MX2007012234A - Compuestos de pirazol biciclico como agentes antibacterianos. - Google Patents

Compuestos de pirazol biciclico como agentes antibacterianos.

Info

Publication number
MX2007012234A
MX2007012234A MX2007012234A MX2007012234A MX2007012234A MX 2007012234 A MX2007012234 A MX 2007012234A MX 2007012234 A MX2007012234 A MX 2007012234A MX 2007012234 A MX2007012234 A MX 2007012234A MX 2007012234 A MX2007012234 A MX 2007012234A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
tetrahydro
methoxy
indazol
benzo
dihydro
Prior art date
Application number
MX2007012234A
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent Gomez
Cheryl A Grice
Brett D Allison
Michael D Hack
Brian J Morrow
Timothy S Motley
Alejandro Santillan
Karen J Shaw
Kimberly L Schwarz
Liu Y Tang
John J M Wiener
Hariharan Venkatesan
Original Assignee
Johnson & Johnson
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson & Johnson filed Critical Johnson & Johnson
Publication of MX2007012234A publication Critical patent/MX2007012234A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Compuestos antibacterianos, composiciones que los contienen, y metodos de uso para la inhibicion de la actividad bacteriana y el tratamiento, la prevencion o inhibicion de una infeccion bacteriana.

Description

COMPUESTOS DE P I RAZOL BICICLICO COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos heterocíclicos, mas particularmente compuestos de pirazol, composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos como agentes antibacterianos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La literatura química y médica describe compuestos que son antibacterianos, es decir, capaces de destruir o suprimir el crecimiento o reproducción de microorganismos tales como las bacterias. Por ejemplo, dichos agentes antibacterianos se describen en "Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control" (M. Greyson, ed., 1982), "The Molecular Basis of Antibiotic Action", 2a ed. (E. Gale y otros, 1981), "Recent Research Developments in Antimicrobial Agents & Chemotherapy" (S.G. Pandalai, ed., 2001), "Quinolone Antimicrobial Agents" (J.S. Wolfson, D.C. Hooper, eds., 1989), y "Antibiotics and Chemotherapy", 7a ed. (F. O'Grady, H.P. Lambert, R.G. Finch, D. Greenwood, M. Dedicoat, 1997). Los mecanismos de acción de estos agentes antibacterianos varían. Sin embargo, pueden funcionar de una o más formas que incluyen: inhibición de la síntesis o reparación de la pared celular; alteración de la permeabilidad de la pared o la membrana celular; inhibición o alteración de la síntesis de proteínas; inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos, o inhibición del metabolismo del folato. Por ejemplo, los agentes antibacterianos ß-lactámicos actúan inhibiendo proteínas de unión de penicilina (PBP's), esenciales en las bacterias para la síntesis de la pared celular. Como otro ejemplo, las quinolonas actúan, por lo menos en parte, inhibiendo la síntesis del ADN, impidiendo así que la célula se duplique. Las características farmacológicas de los agentes antimicrobianos y su adecuación para cualquier uso clínico dado, varían. Por ejemplo, las clases de los agentes antimicrobianos (y los miembros de cada clase) pueden variar en 1) su eficacia relativa contra diferentes tipos de microorganismos, 2) la frecuencia y velocidad de desarrollo de resistencia microbiana, y 3) sus características farmacológicas, tales como su biodisponibilidad y biodistribución. Por consiguiente, la selección de un agente antimicrobiano adecuado en una situación clínica dada, requiere del análisis de muchos factores que incluyen el tipo de organismo involucrado, el modo deseado de administración, la localización de la infección que se quiere tratar y otras consideraciones. Sin embargo, muchos intentos para producir agentes antimicrobianos mejorados producen resultados equivocados. En realidad, se han producido pocos agentes antimicrobianos que sean verdaderamente aceptables clínicamente por su espectro de actividad antimicrobiana, prevención de resistencia microbiana, farmacología y toxicología. De esta manera, existe la necesidad continua de agentes antimicrobianos que sean eficaces contra los microbios resistentes. Esta necesidad ha sido destacada en la literatura relevante; véase por ejemplo C.F. Amábile-Cuevas, "New Antibiotics and New Resistance", American Scientist, vol. 91 , 138-149 (Marzo-Abril, 2003) (que indican que durante casi 20 años, hasta fines de la década de 1990, "no se introdujo a la práctica clínica ningún antibiótico verdaderamente nuevo", mientras que "la resistencia sigue evolucionando y los fármacos pierden rápidamente su eficacia, dando como resultado mayor costo del tratamiento, pérdida de tiempo laboral y desde luego, lo peor de todo, pérdida de vidas"). Se han informado anteriormente ejemplos de infecciones bacterianas resistentes a la terapia con antibióticos; ahora son una amenaza significativa para la salud pública. Por ejemplo, el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) es un tipo de bacteria que es resistente a ciertos antibióticos. Estos antibióticos incluyen meticilina, amoxicílina y ciprofloxacina. Las infecciones estafilocócicas como las de MRSA, tienen una pluralidad de orígenes. Ocurren muy frecuentemente en las personas de los hospitales y centros de salud, tales como sanatorios y centros de diálisis, que tienen sus sistemas inmunes debilitados. Sin embargo, estas infecciones no se limitan a la exposición al medio en los centros de salud o en procedimientos médicos como diálisis, cirugía y catéteres, sino que también son adquiridos por la población en general, de ahí el término MRSA asociado con la comunidad. El desarrollo de resistencia microbiana (quizás como resultado del uso extenso de agentes antibacterianos) es de interés creciente en la ciencia médica). La "resistencia" se puede definir como la existencia de organismos en una población de una especie microbiana dada, que son considerablemente menos susceptibles a la acción de un agente antimicrobiano dado. Esta resistencia es de particular interés en medios tales como hospitales y sanatorios, en donde son comunes las tasas de infección relativamente altas y el uso extenso de agentes antibacterianos; véase por ejemplo W. Sanders, Jr., y otros, "Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for the Use of Newer Cephalosporins", Review of Infectious Diseases, p. 830 (1988). Se sabe que las bacterias patógenas adquieren resistencia mediante distintos mecanismos que incluyen la inactivación del antibiótico por medio de enzimas bacterianas (por ejemplo las ß-lactamasas que hidrolizan la penicilina y las cefalosporinas), ya sea que estas enzimas sean codificadas por genes nativos del organismo o codificadas por genes adquiridos mediante transferencia de una fuente externa (por ejemplo la resistencia a la meticilina en Staphylococcus aureus); la remoción del antibiótico utilizando bombas de expulsión; modificación del blanco del antibiótico por mutación y recombinación genética (por ejemplo resistencia a la penicilina en Neiseria gonorrhoeae). Existen algunos patógenos Gram positivos tales como Enterococcus faecium resistente a la vancomicina, que son resistentes virtualmente a todos los antibióticos disponibles comercialmente. Por lo tanto, los agentes antibacterianos existentes tienen una capacidad limitada para vencer la amenaza de la resistencia. De esta manera, sería ventajoso proveer agentes antibacterianos nuevos que se puedan usar contra los microbios resistentes. La presente invención incluye compuestos de pirazol y derivados de los mismos; el uso de dichos compuestos de pirazol como inhibidores del crecimiento bacteriano; su uso para el tratamiento de la infección bacteriana; y la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la infección bacteriana. Los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus derivados también se pueden usar como compuestos de referencia en pruebas para determinar las características antibacterianas, a la luz de uno o más factores relacionados con la actividad antibacteriana, tales como inhibición del crecimiento bacteriano, toxicidad, biodisponibilidad y capacidad de unión de proteína.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos que tienen la siguiente fórmula general (I): en donde dicha fórmula (I) tiene un sistema de anillo bicíclico que contiene B: y una porción de pirazol fusionada: en donde: cada uno de B1, B5 y B8 es independientemente CRa o N, en donde B1, B5 y B8 no son los tres N; cada uno de Ra, R2, R3, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo de Ci^, -alquenilo de C2-4, -alquinilo de C2- , -cicloalquilo de C3.6, -ORb, -NRcRd, -O(CH2)2-3NRcRd, -SRb, -S(O)Rb, -SO2Rb, ciano, -CF3, halógeno, -NO2, -OCF3, -C(O)Rb, - OC(O)Rb, -C(O)NRcRd y -CO2Rb, en donde cada uno de Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo de C?. , -cicloalquilo de C3-6 y -alquil(C?-2)-cicloalquilo de C3.6-; y en donde cada porción alquilo o cicloalquilo en cualquiera de Ra, R2, R3, R6, R7, Rb, Rc y Rd, está sustituida opcional e independientemente con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -alquilo de C1-3, halógeno, hidroxi, amino y -alcoxi de C?_3; el sistema de anillo bicíclico que contiene B está unido en la posición 1 o 2 de la porción de pirazol fusionado; m es 0 o 1 ; n es 1 o 2; en donde m + n es 2 o 3; X es CH o N; con la condición de que cuando X es N, entonces Y es -C(O)-, -CH2C(O)-, o -(CH2)2.3O- sustituido opcionalmente con -alquilo de C-?-3; y cuando X es CH, entonces Y es -N(Re)Z-; Z se selecciona del grupo que consiste en: -alquileno de C-?.3 sustituido opcionalmente con -alquilo de C-?.3; alquenileno de C3 sustituido opcionalmente con -alquilo de C-?-3; -C(O)-alquenilo de C2- sustituido opcionalmente con -alquilo de C^; -(CH2)0-?C(O)-; -CH2C(O)N(Rf)(CH2)o-?-; - (CH2)2.3O-; y -C(O)C(Rg1)(Rg2)-; en donde Re es -H, -alquilo de C- , bencilo, -C(O)-alquilo de C?-6, -C(0)-fenilo, -C(0)-bencilo, alquil(C1.6)-(C02)-alquilo de C?-6, o -alquil(C?.6)-CO2H; Rf es -H o alquilo de C1- ; y cada uno de Rg1 y Rg2 es independientemente -H o metilo, o Rg1 y Rg2 se toman junto con su carbono de unión para formar un cicloalquilo de C3.7, o el grupo C(Rg1)(Rg2) es el grupo C=O; A es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en: a) fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo sustituido y piridilo sustituido, en donde dicho fenilo sustituido es la porción (M1 ) o la porción (M2) (M1) (M2) y dicho piridilo sustituido es la porción (M3) o la porción (M4) (M3) (M4) en donde Rr(P-q) representa un número de sustituyentes Rr que es por lo menos p y no es mayor de q, y es un disustituyente en dos miembros de carbono adyacentes, dicho disustituyente siendo seleccionado del grupo que consiste en -O- C14AL-O-, -N(Rh)(CH2)2-3S-, -N(Rh)C(0)(CH2)?-2S-, -N(Rh)C(O)C(CH3)2S-, - N(Rh)(CH2)2.3O-, -N(Rh)C(0)(CH2)?.2?-, -N(Rh)(CH2)2.3NH- y -N(Rh)C(O)(CH2)?. 2NH-, en donde dicho C14AL es un alquileno de C1-4 opcionalmente mono- o disustituido con F, en donde cada -Rr se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -alquilo de C?-6, -O-alquilo de d-6, -alquenilo de C2.6, -O-alquenilo de C3-6, -alquinilo de C2-6, -O-alquinilo de C3.6, -CN, -N02, -N(Ry)Rz, -C(O)N(Ry)Rz, -N^C^R1, -N(R,)S02-alquilo de d-6, -C(O)alquik) de d-ß, -S-alquilo de C?.6) -SO2-alquilo de d-6, -SO2N(Ry)Rz, halógeno, -CF3, -OCF3, -CO2H y -CO2-alquilo de d.6; en donde R* es H o alquilo de d-ß; Ry y Rz se seleccionan independientemente de -H y -alquilo de C?.6> o Ry y Rz se toman junto con su nitrógeno de unión para formar pirrolidinilo o piperidinilo; y Rh se selecciona del grupo que consiste en -H, -alquilo de C-?_6, -alquil(C?.6)-CO2H, -álquil(C?.6)-CO2-alquilo de C?-6, y bencilo; b) un grupo heteroaromático monocíclico de cinco miembros que tiene un miembro de carbono que es el punto de unión, que tiene un miembro heteroatómico que es >0, >S, >NH, o >N-a.quilo(d-4). y que tiene hasta un miembro heteroatómico adicional que es -N=, dicho grupo heteroaromático monocíclico de cinco miembros estando opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-, di-, o trisustituida con Rr; y c) un grupo heteroaromático monocíclico de seis miembros que tiene un miembro de carbono que es el punto de unión, que tiene dos miembros heteroatómicos que son -N=, dicho grupo heteroaromático monocíclico de seis miembros estando opcionalmente mono- o disustituido con Rr, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono- o disustituida con Rr; e isómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos. La notación "(p-q)" usada con las porciones (M1)-(M4) indica que la porción (M1) tiene de 1 a 5 sustituyentes Rr seleccionados ¡ndependientemente. La porción (M3) tiene de 1 a 4 sustituyentes Rr seleccionados independientemente. Los sustituyentes Rr seleccionados ¡ndependientemente en la porción (M2) varían de 0 a 3, y los sustituyentes Rr seleccionados ¡ndependientemente en la porción (M4) varían de 0 a 2. Se ha encontrado que los compuestos de esta invención y las. composiciones que contienen estos compuestos, tienen actividad antibacteriana contra una gama de microorganismos patógenos, con ventajas de actividad contra las cepas bacterianas resistentes. Por consiguiente, la presente invención también está dirigida a un método de tratamiento de un sujeto que tiene una condición causada por, o a la que contribuye, una infección bacteriana, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (I), y/o un derivado del mismo. Además, la presente invención está dirigida a un método de prevención en un sujeto que sufre de una condición causada por, o a la que contribuye, una infección bacteriana, que comprende administrar al sujeto una cantidad profilácticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (I), y/o un derivado del mismo. Algunas modalidades de los compuestos de fórmula (I) son agentes antibacterianos. Las modalidades de esta invención comprenden mezclas de compuestos de fórmula (I). La presente invención abarca las formas isoméricas de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables, y la referencia aquí a una de dichas formas isoméricas se refiere a por lo menos una de dichas formas isoméricas. El experto en la materia reconocerá que los compuestos de acuerdo con esta invención pueden existir, por ejemplo, en una forma isomérica individual, mientras que otros compuestos pueden existir en forma de una mezcla regioisomérica. Los compuestos de acuerdo con esta invención también pueden existir, por ejemplo, en una forma atroprisomérica individual, o como una mezcla de atropisómeros. Los atropisómeros son estereoisómeros que se originan de la rotación impedida alrededor de enlaces sencillos cuando la barrera rotacional es suficientemente alta para permitir el aislamiento del confórmero; véase por ejemplo E.L. Eliel y S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", C. 14, Wiley & Sons, Nueva York (1994), y M. Oki, Top. Stereochem. Vol. 14, 1-81 (1984). Ya sea que se afirme o no explícitamente en alguna parte de la descripción y las reivindicaciones, se entiende que cada asignación de sustituyente y miembro en el contexto de esta invención, se hace independientemente cualquier otra asignación de miembro y sustituyente, a menos que se indique de otra manera. Como un primer ejemplo sobre la terminología de sustituyentes, si el sustituyente S1ejempto es uno de Si y S2, y el S2ejemPio es uno de S3 y S , entonces estas asignaciones se refieren a modalidades de esta invención dadas de acuerdo con las elecciones: S1ejempio es o-] y ejemplo es o3, ejemplo ßS y o ejemplo es o4l o ejemplo S o2 y ejemplo es S3; S1ejempio es S2 y S2ejemPio es S ; y equivalentes de cada una de estas elecciones. La terminología mas corta "S1ejempio es uno de Si y S2, y S2ejempio es uno de S3 y S4", se usa consecuentemente en la presente para efectos de brevedad, pero no de modo limitativo. Lo anterior es un primer ejemplo de la terminología de sustituyentes, que en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyente R aquí descritas. La convención dada aquí anteriormente para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros tales como X y Z, y a cualquier índice si fuera aplicable. Además, cuando se da más de una asignación para cualquier miembro o sustituyente, las modalidades de esta invención comprenden las diversas agrupaciones que se pueden hacer de las asignaciones enlistadas, tomadas independientemente, y equivalentes de las mismas. Como un segundo ejemplo sobre la terminología de sustituyentes, si se describe aquí que el sustituyente SejemPio es uno de S-i, S2 y S3, este listado se refiere a las modalidades de esta invención para las cuales Sejem io es S-i; Sejempio es S2; Sejemplo ßS S3¡ Sejemplo ßS Uno de Si y S2; Sejemplo ßS Uno de S-| y S3; Sejemplo ßS uno de S2 y S3; Sejem io es uno de Si, S2 y S3; y SejemPio es cualquier equivalente de cada una de estas elecciones. Consecuentemente, la terminología mas corta "SejemPio es uno de S-i, S2 y S3" se usa en la presente para efectos de brevedad pero no de manera limitativa. El segundo ejemplo anterior sobre la terminología de sustituyentes, que se indica en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyente R aquí descritas. La convención dada aquí anteriormente para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros tales como X y Z, y a cualquier índice si fuera aplicable. La nomenclatura "C,./, con j > i, cuando se aplica aquí a una clase de sustituyentes, se refiere a las modalidades de esta invención que incluyen ¡ndependientemente todos y cada uno de los miembros de carbono de la / a la y, incluyendo /', y y. A manera de ejemplo, el término C?-3 se refiere ¡ndependientemente a modalidades que tienen un miembro de carbono (Ci), modalidades que tienen dos miembros de carbono (C2), y modalidades que tienen 3 miembros de carbono (C3). El término alquilo de Cn.m se refiere a una cadena alifática, recta o ramificada, con un número total de N miembros de carbono en la cadena, que satisface n = = m, con m > n. Cuando cualquier variable que se refiere a un sustituyente, miembro de compuesto o índice ocurre más de una vez, se entiende que la escala completa de asignaciones se aplica a cada ocurrencia, independientemente de las asignaciones específicas en cualquier otra ocurrencia de dicha variable. Para cada ocurrencia de una variable, se entiende que dicha asignación se hace independientemente de otras asignaciones de miembro y sustituyente. De acuerdo con las consideraciones de interpretación anteriores sobre las asignaciones y nomenclatura, se entiende que la referencia explícita a un grupo implica, cuando sea químicamente significativo y a menos que se indique de otra manera, la referencia independiente a las modalidades de dicho grupo y la referencia a todas y cada una de las modalidades posibles de los subgrupos del grupo referido específicamente. Cualquier disustituyente aquí referido abarca las diversas posibilidades de unión cuando se admite más de una de dichas posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, en donde A ? B, se refiere aquí a dicho disustituyente que tiene A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente teniendo A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido. La presente invención también presenta métodos para inhibir la actividad bacteriana con dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y métodos de uso de dichas composiciones en la prevención o tratamiento de condiciones que son mediadas por la actividad bacteriana, tales como infección. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen por lo menos uno de los compuestos de la presente invención. Si se incluye más de uno de dichos compuestos en una composición, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad conjuntamente efectiva. Como son inhibidores de la actividad bacteriana, los compuestos y composiciones de acuerdo con la presente invención son útiles en la prevención, inhibición o tratamiento de la infección bacteriana. La invención también presenta una composición farmacéutica para tratar o prevenir la infección bacteriana en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente antibacteriano seleccionado de los compuestos de fórmula (I), enantiómeros, diasterómeros, racematos, tautómeros, hidratos y solvatos de los mismos, y sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la invención presenta una composición farmacéutica para inhibir la actividad bacteriana o infección en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente antibacteriano seleccionado de los compuestos de fórmula (I), enantiómeros, diasterómeros, racematos, tautómeros, hidratos y solvatos de los mismos, y sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Adicionalmente, la invención presenta una composición antibacteriana o antiinfecciosa que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto antibacteriano seleccionado de los compuestos de fórmula (I), enantiómeros, diasterómeros, racematos, tautómeros, hidratos y solvatos de los mismos, y sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también presenta métodos para el tratamiento o prevención de una condición mediada por bacterias o una infección bacteriana en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente antibacteriano seleccionado de los compuestos de fórmula (I), enantiómeros, diasterómeros, racematos, tautómeros, hidratos y solvatos de los mismos, y sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la invención presenta métodos para inhibir la actividad bacteriana en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente antibacteriano seleccionado de los compuestos de fórmula (I), enantiómeros, diasterómeros, racematos, tautómeros, hidratos y solvatos de los mismos, y sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención presenta métodos para el tratamiento, prevención y/o inhibición de condiciones que están asociadas con, y/o son causadas por, infección bacteriana. Los sujetos sobre los cuales se realizan dichos métodos no están limitados por la naturaleza del hospedero. Características y ventajas adicionales de la invención se harán evidentes de la siguiente descripción detallada, incluyendo los ejemplos y las reivindicaciones anexas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a los compuestos de fórmula (I) como aquí se define, y a enantiómeros, diasterómeros, racematos, tautómeros, hidratos y solvatos de los mismos, y sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos uno de dichos compuestos; métodos de uso que incluyen el tratamiento y/o prevención de condiciones tales como las que son mediadas por la actividad bacteriana; y métodos de preparación de dichas composiciones farmacéuticas. Los siguientes términos se definen mas abajo y según su uso en toda la descripción. "Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena recta y ramificada con al menos un hidrógeno removido para formar un grupo radical. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropílo, butilo, isobutilo, t-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etcétera. El alquilo no incluye cicloalquilo. "Alquenilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada como los anteriores, que tienen por lo menos un enlace doble carbono-carbono (sp2). A menos que sea indicado de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, los alquenilos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1 -enilo, prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo (o 1- metilvinilo), but-1 -enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2,4-dienilo, etcétera. "Alquinilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada como los anteriores que tienen por lo menos un enlace triple carbono-carbono (sp). A menos que sea indicado de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, los alquinilos ¡ncluyen etinilo, propinilos, butinilos y pentinilos. Los radicales hidrocarburo que tienen una mezcla de enlaces dobles y enlaces triples, tales como 2-penten-4-inilo, se agrupan aquí como alquinilos. "Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con un oxígeno terminal que une al grupo alquilo con el resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etcétera. "Aminoalquilo", "tioalquilo" y "sulfonilalquilo" son análogos de alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno terminal del alcoxi con NH (o NR), S y SO2, respectivamente. A menos que sea indicado de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, etcétera. A menos que sea indicado de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros de la estructura cíclica, "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" es un sistema de anillo aromático, saturado o parcialmente saturado, simple o fusionado, de 3 a 8 miembros, que comprende átomos de carbono, en donde los heteroátomos se seleccionan de N, O y S. Los ejemplos de heterociclilos ¡ncluyen tiazoililo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo y morfolinilo. Por ejemplo, los radicales heterociclilo o heterocíclicos preferidos incluyen morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino, cicloheptilimino y, de preferencia, piperidilo. "Arilo" incluye fenilo, naftilo, difenililo, tetrahidronaftilo, etcétera, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. Arilo también incluye grupos arilalquilo tales como bencilo, fenetilo y fenilpropilo. Arilo incluye un sistema de anillo que contiene un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente, dicho sistema puede ser bicíclico, de puente, y/o fusionado. El sistema puede incluir anillos que son aromáticos, o saturados parcial o totalmente. Los ejemplos de sistemas de anillos ¡ncluyen indenilo, pentalenilo, 1-4-dihidronaftilo, indanilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, indolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo, etcétera. A menos que se indique de otra manera, los términos "heteroarilo" o "heteroaromático" se refieren a los heterociclos que son de naturaleza aromática. Ejemplos que ilustran el heteroarilo son tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, piridilo y pirimidinilo. "Halo" y "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor o cloro.
El término "carbonilo" se refiere a una porción >C=O, de tal manera que cuando este término se caracteriza como parte de una cadena o estructura cíclica, el miembro de carbono del grupo carbonilo se toma como uno de los miembros de carbono de dicha cadena o estructura cíclica. Como en la nomenclatura química estándar, el grupo fenilo es referido aquí como "fenil" o como "Ph". Para proveer una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente no son calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que siempre que se use el término "aproximadamente", explícitamente o no, cada cantidad dada se refiere al valor dado real, y también se refiere a un valor aproximado a dicho valor que sería razonablemente inferido según los conocimientos ordinarios en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición de dicho valor dado. Siempre que se da un rendimiento como porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento con respecto a la masa máxima de la misma entidad que pudiera obtenerse bajo las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones en masa, a menos que se indique de forma diferente. Se entiende que las sustituciones y combinaciones de sustituciones aquí citadas, ya sea indicadas explícitamente o no, se refieren a sustituciones que son consistentes con la valencia del miembro sustituido. En este sentido, se utilizan términos tales como "sitio de valencia admitida" "miembro de valencia admitida" y variaciones morfológicas de los mismos. Por ejemplo, "valencia admitida" cuando se aplica a un miembro de carbono se refiere a la tetravalencia de C; se refiere a la trivalencia de N cuando se aplica a un miembro de nitrógeno; y se refiere a la unión de un miembro de nitrógeno que se caracteriza convencionalmente con una carga eléctrica positiva o que esta en forma cuaternaria. La presente invención también abarca compuestos como los aquí descritos y sus equivalentes con al menos un miembro de nitrógeno de valencia admitida, que incluye sin limitación un miembro de nitrógeno cuaternario y un óxido de nitrógeno, cada uno de los cuales se puede preparar de acuerdo con los métodos conocidos (véase J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4a ed., 1991 , p. 411-412, 1200-1201 ; R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 1989, p. 397-400, 421-425; y las referencias ahí citadas). Los compuestos preferidos particulares de la invención comprenden un compuesto de fórmula (I), o un enantiómero, diasterómero, racemato, tautómero, hidrato, o solvato del mismo, o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde B1, B5, B8, Ra, R2, R3, R6, R7, m, n, X, Y, y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente y sus equivalentes, o por lo menos una de las siguientes asignaciones y sus equivalentes. Dichas asignaciones se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades aquí definidas: cada uno de B1, B5 y B8 es CH.
B1esN, B5esN, y B8 es CH; B1esN, B5esCH, yB8esCH; B1 es CH, B5 es N, y B8 es CH; Ra, R2, R3, R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, de -H, -alquilo de d.3, -O-alquilo de d.3l halógeno, o -CF3; Ra es -H o -CF3; R2 es -H, -CH3, o -CF3; R6 es -H, -O-alquilo de C?.3 o halógeno; R6 es -O-alquilo de d-3; R6 es -H, -OCH3, o -F; R6 es -OCH3; R7 es -H o -Cl; regioisómero unido a N2; m = n = 1; n es 2 y m es 1 ; XesN; XesCH; X es CH, y Y es -N(bencil)CH2-, -N(CH2CO2-tBu)CH2-, -N(CH2CO2H)CH2-, -NHCH2-, -NH(CH2)3-, -NHCH2CHCH-, -NHCH2C(Me)CH-, -NHC(O)-, -NHC(O)CHCH-, -NHCH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)NHCH2-, -NHCH2C(O)-, -NHC(O)C(O)-, -NH(CH2)2O-, o -NHC(0)C(Rg1)(Rg2)-; X es CH, y Z es uno de alquileno de d-3, alquenileno de C-?.3, - C(0)-alquenilo de C2-, -(CH2)0-?C(O)-, -(CH2)2.30-, y -C(0)C(Rg1Rg2)-; X es CH, Re es H y Z es C=O; R6 es -O-alquilo de d.3, X es CH, B8 es CH, B1 es N y B5 es CH, m = n = 1 , regioisómero unido a N2, y A es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en a), b) y c), como se define para el compuesto de fórmula (I); R6 es -O-alquilo de d.3l X es CH, B8 es CH, B1 es N y B5 es N, m = n = 1 , regioisómero unido a N2, y A es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en a), b) y c), como se define para el compuesto de fórmula (I); A es fenilo, 4-metilfenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-nitrofenilo, 5-fluoro-2-trifluorometilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 4-piperidin-1 -ilfenilo, 4-pirrolidin-1-ilfenilo, 2-fluoro-4,5-dimetoxifenilo, 2-cloro-5-nitrofenilo, 2-fluoro-3-ciano-4-dimetilaminofenilo, piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, o piridin-2-ilo; A es 4-metil-3-nitrofenilo, 2-fluoro-4-nitrofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 5-acetilamino-2-bromofenilo, o 2,4-dicloro-5-fluorofenilo; A es 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]-tiazin-6-ilo, 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 3-oxo-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-4H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilo, 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, o 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-7-ilo; A es 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 6-cloro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 5,7-difluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]-tiazin-6-ilo, 3-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilo, 2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 7-etoxicarbonil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]-tiazin-6-ilo, o 7-carboxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo; y A es 4,6-difluoro-1 H-indol-2-ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo, 1 H-indol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, 4-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilo, benzofuran-2-ilo, tiofen-2-ilo, quinoxalin-2-ilo, 5-bromo-tiofen-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, 5,6-difluoro-1 H-indol-2-ilo, 5-met¡l-1 H-indol-2-ilo, 5-bromo-1 H-indol-2-ilo, o 5-cloro-1H-indol-2-ilo. Los compuestos de fórmula (I) comprenden compuestos que satisfacen cualquiera de las combinaciones de definiciones que se dan en la presente y sus equivalentes. Se entiende que algunos compuestos referidos en la presente son quirales o tienen centros isoméricos geométricos, por eiemplo, los isómeros E y Z. La presente invención abarca todos estos isómeros ópticos, incluyendo diasteroisómeros y mezclas racémicas, atropisómeros e isómeros geométricos, que tienen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención. Además, algunos compuestos aquí referidos pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. Se entiende que esta invención abarca todas estas formas solvatadas y no solvatadas que tienen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención. También están dentro del alcance de la presente invención los compuestos de acuerdo con la presente que han sido modificados para ser detectables mediante alguna técnica analítica. Un ejemplo de dichos compuestos es un compuesto marcado isotópicamente, tal como un compuesto marcado isotópicamente con 18F, que se puede usar como una sonda en técnicas de detección o imagografía, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) y tomografía computada de emisión de un solo fotón (SPECT). Otro ejemplo de tales compuestos es un compuesto marcado isotópicamente, tal como un compuesto marcado con deuterio o tritio, que se puede usar en estudios de cinética de reacción. La presente invención incluye dentro de su alcance los profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento de varios trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente, o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de su administración al paciente. Procedimientos convencionales para seleccionar y preparar profármacos adecuados se describen por ejemplo en "Design of Prodrugs", H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985. La referencia aquí a un compuesto representa una referencia a cualquiera de: (a) la forma citada de dicho compuesto, y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en el que se considera el compuesto cuando se le nombra. Por ejemplo, la referencia aquí a un compuesto tal como R-COOH, abarca una referencia a cualquiera R-COOH(S), R-COOH(SOi) y R-COO"(Soi). En este ejemplo, R-COOH(S) se refiere al compuesto sólido, como podría estar por ejemplo en una tableta o en alguna otra composición o preparación farmacéutica sólida; R-COOH(SOi) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un disolvente como agua; y R-COO"(SOi) se refiere a la forma disociada del compuesto en un disolvente, tal como la forma disociada del compuesto en un medio acuoso, ya sea que dicha forma disociada derive de R-COOH, de una sal del mismo, o de cualquier otra entidad que produce R-COO" por disociación en el medio considerado. En otro ejemplo, una expresión como "exponer una entidad al compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de dicha entidad a la forma o formas del compuesto R-COOH que existen en el medio en el que ocurre la exposición. A este respecto, si dicha entidad es por ejemplo un medio acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en ese mismo medio y por lo tanto la entidad está expuesta a especies tales como R-COOH(ac) y/o R-COO (ac), en donde el subíndice "(ac)" representa "acuoso", de acuerdo con su significado convencional en química y bioquímica. En estos ejemplos de nomenclatura se ha elegido un grupo funcional de ácido carboxílico; sin embargo, esta elección no es una limitación sino únicamente una ilustración. Se entiende que se pueden dar ejemplos análogos para otros grupos funcionales que incluyen, sin limitación, hidroxilo, miembros de nitrógeno básicos como los de las aminas, y cualquier otro grupo que interacciona con el medio que contiene el compuesto o que se transforma en dicho medio, de acuerdo con las formas conocidas. Dichas interacciones y transformaciones incluyen, sin limitación, disociación, asociación, tautomerismo, solvólisis que incluye hidrólisis, solvatación que incluye hidratación, protonación y desprotonación. No se dan más ejemplos a este respecto porque estas interacciones y transformaciones en un medio dado son conocidas por cualquiera con conocimientos medios en la materia. Las modalidades de esta invención se hacen de acuerdo con los métodos sintéticos que se describen en los esquemas A-C; han mostrado tener actividad antibacteriana y se seleccionan de: Nombre del compuesto 1 [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6)7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-carboxílico; 2 [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-carboxílico; 3 [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-indazol-5-il]-amida; del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-7-carboxílico; . [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 5 [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6)7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 6 [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡l]-amida del ácido 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del 7 ácido 4,6-difluoro-1 H-indol-2-carboxílico; g [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 1 H-benzoimidazol-2-carboxílico; g 2-(1 H-lndol-2-il)-?/-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-il]-2-oxo-acetamida; Q ?/-[2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-3-fen¡l- acrilamida; ! 1 3-(3,5-Difluoro-fenil)-N-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 2H-indazol-5-il]-acrilamida; 2 3-(3-Cloro-fenil)-?/-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4>5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-il]-acrilamida; 3 3-(4-Fluoro-fenil)-?/-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-il]-acrilam¡da; 14 ?/-[2-(6-Metoxi-[1 I5]naft¡r¡din-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-3-(3- nitro-fenil)-acrilamida; 6-[2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1 ,2,6-triaza- 15 azuleno-6-carbonil]-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; 1 ß [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-carboxílico; 17 [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-¡l]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 18 [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; Ej. Nombre del compuesto [1-(6-Metoxi-qu¡nolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-indazol-5-il]-amida del 19 ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; _n [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 I4]tiazin-6-carboxílico; 21 [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 1 -/-indol-2-carboxílico; _2 [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,617-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 4,6-difluoro-1 H-indol-2-carboxílico; „„ [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del 24 ácido 4-fluoro-benzo[¿>]tiofeno-2-carboxílico; [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del 25 ácido benzofuran-2-carboxílico; 2ß 2-(1H-lndol-2-il)-?/-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol- 5-il]-2-oxo-acetamida; 27 [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-6-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 2fi [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-6-il]-amida del ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 2g ?/-[2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-3-fenil- acrilamida; 30 ?/-[2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-3-tiofen-2-il- acrilamida; 31 (2-Quinolin-8-il-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il)-amida del ácido 3-oxo- 3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; „ (2-Quinolin-8-il-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il)-amida del ácido 7-fluoro- 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiaz¡n-6-carboxílico; -„ (2-Naftalen-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il)-amida del ácido 7-fluoro- 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; r. . (2-Naftalen-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-amida del ácido 3-oxo- 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 35 6-Dimetilamino-2-fluoro-3-{[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7- tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino]-met¡l}-benzonitr¡lo; Ej. Nombre del compuesto 36 (3,4-Dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amina; 37 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 2 -/-indazol-5-il]-amina; 38 (2,2-Difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-[2-(6-metox¡-[1 ,5]naftiridin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-il]-amina; „Q (4-Dimetilamino-bencil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 2 -/-indazol-5-il]-amina; 7-Fluoro-6-{[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5- 40 ilamino]-metil}-4 - -benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; 41 6-{[2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamino]- metil}-4/-/-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; 42 (2.3-Dinidro-benz°[ ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina; .« (7-Fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin- 4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-il]-amina; 44 6-{[2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamino]- metil}-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-3-ona; 45 [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(3-fenil- propil)-amina; 46 [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(3-fenil- alil)-amina; 47 [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftir¡din-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡l]-(3-piridin- 3-il-alil)-amina; 48 [3-(3,4-Dicloro-fenil)-propil]-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7- tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina; 4g [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(3-p-tolil- propil)-amina; ^ (2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina; 51 (7-Fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)- 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina; 52 6-{[2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-¡ndazol-5-ilamino]-metil}- 4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; Ej. Nombre del compuesto ,.„ 7-Fluoro-6-{[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5- ilamino]-metil}-4/-/-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; y . 6-{[2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamino]-metil}- 4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-3-ona; 55 ^-(ß-Metoxi-quinolin^-i ^.S.ß^-tetrahidro^H-indazol-S-ilj-ÍS-fenil-alil)- amina; ,-g [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(2-metil-3-fenil- alil)-amina; [3-(4-Fluoro-fenil)-alil]-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-il]-amina; 58 ?/-(3,5-Difluoro-fenil)-2-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 2 -/-indazol-5-ilamino]-acetamida; 5g 2-[2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamino]- ?/-fenil-acetamida; RQ 2-[2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamino]- ?/-p-tolil-acetamida; 61 ?/-(3,5-Difluoro-fenil)-2-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/- indazol-5-ilamino]-acetamida; 62 ?/-(3,4-Dicloro-fenil)-2-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-ilamino]-acetamida g3 6-{2-[2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilam¡no]- acetil}-4/-/-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; ß4 6-{2-[2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- acetil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; g5 [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-íl)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(2-fenoxi- etil)-amina; ßß 6-({Bencil-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naft¡ridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5- il]-amino}-metil)-4 -/-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; Ester fer-butílico del ácido [[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-67 tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilmetil)- aminoj-acético; 6g Acido [[2-(6-metoxi-[1.djnaftiridin^-i ^.d.e -tetrahidro^H-indazol-d-ilj-ÍS- oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-acético; ß9 [2-(6-Metoxi-[1 ^Jnaftiridin^-i ^.d.ej-tetrahidro^H-indazol-S-ilj-amida del ácido 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2 - -benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; Ej. Nombre del compuesto 70 [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; 71 ^-(e-Metoxi-quinolin^-i ^.d.ßJ-tetrahidro^H-indazol-d-ilj-amida del ácido 1 H-benzoimidazol-2-carboxílico; 7„ [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido d-bromo-tiofeno-2-carboxílico; 73 [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-d-il]-amida del ácido d-acetil-tiofeno-2-carboxílico; 74 ^-(e-Metoxi-quinolin^-i ^.d.e^-tetrahidro^H-indazol-d-ilj-amida del ácido 5,6-difluoro-1 /-/-indol-2-carboxílico; 7c [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 5-metil-1 /-/-indol-2-carboxílico; [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-d-il]-amida del 76 ácido 5-bromo-1 H-indol-2-carboxílico; [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del 77 ácido 5-cloro-1 /-/-indol-2-carboxílico; 7g 2-Cloro-?/-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]- nicotinamida; 7q [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-d-il]-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2 -/-benzo[1 ,4]oxazin-7-carboxílico; fin [2-(6-Metoxi-quinolin-4-¡l)-4,d,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-d-il]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-ciclopentanocarboxílico; fi1 [2-(7-Cloro-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrah¡dro-2/-/-indazol-d-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; fi [2-(6-Fluoro-2-metil-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-d-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dih¡dro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; g3 2-[2-(6-Metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-ilamino]- ?/-(3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-il)-acetamida; g4 ?/-Bencil-2-[2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d- ilaminoj-acetamida; 85 (4-Dietilamino-bencil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2/-/- indazol-d-il]-amina; 86 [2-(6-Metoxi-[1 Id]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-(4- piperidin-1-il-bencil)-amina; Ej. Nombre del compuesto [2-(6-Metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-(4- pirrolidin-1-il-benzil)-amina; 88 (2-Fluoro-4,d-dimetoxi-bencil)-[2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7- tetrahidro-2/-/-indazol-d-il]-amina; 8g [2-(6-Metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d>6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-[3-(2- nitro-fenil)-alil]-amina; 90 3-(4-Cloro-fenil)-?/-[2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H- indazol-d-il]-acrilamida; Q1 [3-(d-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-alil]-[2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-d-il]-amina; g2 3-(3,4-Dicloro-fenil)-?/-[2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro- 2H-indazol-d-il]-acrilamida; 93 3-(3.4-Difluor°-fenil)-?/-[2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro- 2H-indazol-d-il]-acrilamida; g4 3-(2-Cloro-d-nitro-fenil)-?/-[2-(6-metoxi-[1 ,d]naftirid¡n-4-il)-4,d,6,7- tetrahidro-2/-/-indazol-d-il]-acrilamida; g5 ?/-[2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-3- piridin-2-il-acrilamida; gfi [1-(2,8-bis-Trifluorometil-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-1/-/-indazol-d-il]- amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2 -benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; g7 [1 -(2-Trifluorometil-quinolin-4-il)-4,d,6I7-tetrahidro-1 H-indazol-d-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2/- -benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [l-íß-Metoxi-quinolin^-i ^.d.ßJ-tetrahidro-IH-indazol-d-ilj-amida del 98 ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; qq [1-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-1/- -indazol-d-il]-am¡da del ácido 3-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 100 (8-Fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-d-il]-amina; 1 (11 (8-Fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin- 4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amina; 1 Q2 3,4-Dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7- tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amina; . „„ (7-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)- 4,d,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-d-il]-amina; 1 n4 (7-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin- 4-il)-4,d,6I7-tetrahidro-2 -/-indazol-d-il]-amina; Ej. Nombre del compuesto 105 [2-(3-Amino-piridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-(6-cloro- benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amina; 1 fifi (7-Fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-quinolin-il)- 4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amina; .0? (7-Fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi- [1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amina; . nfi [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,617-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido d,7-difluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 1og [2-(6-Metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amida del ácido d,7-d¡fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; N-[2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-4-metil-3-111 nitro-benzamida; 1 .2 [2-(6-Metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amida del ácido 3-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 1 13 [2-(6-Metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amida del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; .14 [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrah¡dro-2H-indazol-d-il]-amida del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; A A c [2-(6-Metox¡-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; ? A ß [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-carboxílico; - . -j [2-(6-Metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-carboxílico; - 18 2-Fluoro-N-[2-(6-metox¡-quinol¡n-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-4- nitro-benzamida; z.1 g 4-Metoxi-N-[2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d- il]-3-nitro-benzamida; 120 3-(2,4-Difluoro-fenil)-N-[2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro- 2H-indazol-d-il]-acrilamida; 121 [2-(3Id-Difluoro-fenox¡)-etil]-{2-[1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1- metil-etil}-amina; 122 2-[2-(6-Metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-ilamino]- N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida; Ej. Nombre del compuesto 123 N-ÍS-Cloro-feni ^-^-íß-metoxi-Il .djnaftiridin^-i ^.d.e -tetrahidro^H- ¡ndazol-d-ilamino]-acetamida; 1 4 5-Acetilamino-2-bromo-N-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro- 2H-indazol-d-il]-benzamida; 125 2,4-Dicloro-d-fluoro-N-[2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-d 2H-indazol-d-il]-benzamida; 126 6-Dimetilamino-2-fluoro-3-{[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H- indazol-d-ilamino]-metil}-benzonitrilo; 127 [2-(6-Metoxi-[1 >d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amida del ácido 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-carboxílico; 1 fi [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amida del ácido 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-carboxílico; 12q ^-(?-Metoxi-quinolin^-i ^.d.ß -tetrahidro^H-indazol-d-ilj-amida del o ácido 2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 130 [2-(6-Metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amida del ácido 7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 131 [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 30 [l-íß-Metoxi-quinolin^-ilH.d.ßJ-tetrahidro-I H-indazol-d-ilj-amida del ácido 7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 133 [2-(6-Metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amida del - 5 ácido 7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 134 [2-(3,5-Difluoro-fenoxi)-et¡l]-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,d,6,7- tetrahidro-2H-indazol-d-il]-amina; 1 ,- Ester etílico del ácido 6-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-d-ilcarbamo¡l]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-7-carboxílico; Acido 6-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d- 136 ilcarbamoil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-7-carboxílico, sal de potasio; Ester etílico del ácido 0 137 2H-indazol-d-ilcarbamoi carboxílico; 13g Acido 6-[2-(6-metox¡-[1 ,d]naftir¡din-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-¡ndazol-d- ilcarbamoil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-7-carboxílico; y 139 ^~^ "(2-Trifluorometil-quinolin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-d- ilamino]-metil}-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden hacer de acuerdo con los procedimientos conocidos, o de acuerdo con los procedimientos de esta invención, como los que se describen en los esquemas y ejemplos siguientes, y por medio de métodos de matriz y d combinatorios. Para obtener los diversos compuestos de la presente, se pueden usar materiales de partida que lleven los sustituyentes finalmente deseados a través de la reacción, con o sin protección según sea apropiado. Los materiales iniciales se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden sintetizar mediante los métodos conocidos. Alternativamente, en 0 lugar del sustituyente finalmente deseado, puede ser necesario usar un grupo adecuado que puede ser llevado a través de la reacción y reemplazado conforme sea apropiado con el sustituyente deseado. Los expertos en la materia serán capaces de modificar y adaptar las guías aquí provistas para preparar los compuestos de acuerdo con la presente invención. d Las modalidades de los procedimientos aquí ilustrados incluyen, cuando sean químicamente significativos, uno o más pasos tales como hidrólisis, halogenación, protección y desprotección. Estos pasos se pueden realizar a la luz de las enseñanzas aquí provistas y con la habilidad técnica ordinaria. 0 Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Además, los compuestos de esta invención se pueden modificar usando grupos protectores; tales compuestos, precursores o profármacos también están dentro del alcance de la invención. Esta modificación se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales como los que se describen en "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, ed., Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa subsiguiente conveniente utilizando los métodos conocidos.
CUADRO DE ACRONIMOS ESQUEMA A A1 A2 Haciendo referencia al esquema A, los alcoholes bicíclicos A1 pueden estar disponibles comercialmente, o se pueden preparar como se describe en los ejemplos siguientes. La conversión de los alcoholes A1 a los bromuros correspondientes (no mostrados) se puede lograr usando varios reactivos de bromación, tales como PBr3 PBr5, o HBr, puros o en un disolvente adecuado como DMF. Preferiblemente se usa PBr3 en DMF. Las hidrazinas A2 se pueden preparar a partir de los bromuros por tratamiento con hidrazina, en un disolvente polar como 1-metil-2-pirrolidinona, EtOH, o 2-metoxietanol, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente. Los disolventes preferidos incluyen 1 -metil-2 pirrolidinona y EtOH. Las temperaturas elevadas pueden servir para aumentar la velocidad de la reacción deseada y reducir la incidencia de reacciones secundarias. Entonces se pueden condensar las hidrazinas A2 con las cetonas A3, en donde G es >NPro o >C(H)-NHPro, para formar los compuestos A4. La variable "Pro" se refiere a un grupo protector de nitrógeno adecuado, que incluye ter-butilcarbamoilo (Boc), bencilo, o bencilo sustituido. La reacción de condensación se puede realizar en presencia de un ácido como ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, o HCl, en un disolvente adecuado como THF, EtOH, o CH3OH. Alternativamente, la reacción puede ocurrir sin ácido, en un disolvente prótico como EtOH o CH3OH. Preferiblemente, las reacciones se realizan usando ácido p-toluenosulfónico en THF. El grupo protector de los compuestos de fórmula A4 se puede remover usando los métodos conocidos para el experto en la materia para formar las aminas de fórmula A5. Por ejemplo, cuando se usa un grupo Boc, este se puede remover usando HCl, TFA, o ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente como CH3OH, dioxano, o CH2CI2. Preferiblemente, un grupo Boc se remueve con HCl en dioxano. Cuando se usa un grupo bencilo, este se puede remover por medio de condiciones de hidrogenación catalítica, que incluyen un catalizador como negro de paladio o Pd/C, una fuente de hidrógeno como ciclohexadieno, formiato de amonio o H2 gaseoso, en un disolvente como CH3OH, EtOH, o EtOAc. Alternativamente, el grupo bencilo se puede remover usando un ácido de Lewis, tal como AICI3, en un disolvente como benceno. Preferiblemente la hidrogenación se realiza usando Pd/C y formiato de amonio en un disolvente como EtOH.
ESQUEMA B B6 B3 Haciendo referencia al esquema B, se muestran las reacciones empezando con los compuestos de fórmula A5 en donde X es CH y R es NH2, pero se entiende que se pueden realizar en compuestos de fórmula A5 en donde X es N y R es H, para formar los compuestos de fórmula (I). Las aminas de fórmula Ad se pueden convertir en las amidas de fórmula B2 por reacción con derivados de acilo de fórmula B1 en donde LG es OH, mediante métodos estándares de acoplamiento de amida tales como HOBT/EDC, en un disolvente como DMF. Alternativamente, la acilación puede ocurrir por reacción con un compuesto de fórmula B1 en donde LG es cloruro, en presencia de una base de amina terciaria adecuada, tal como Et3N, en un disolvente como CH2CI2. El grupo carbonilo en las amidas Ad se d puede reducir al metileno usando un agente reductor apropiado como BH3l para formar las aminas B3. Alternativamente, las aminas B3 se pueden preparar directamente de las aminas Ad mediante aminación reductiva con un aldehido de fórmula B4. La aminación reductiva se puede realizar con o sin la adición de un agente activador, tal como tamices moleculares, AcOH, o 0 Ti(OiPr) , seguido por un agente reductor como NaBH3CN, NaB(OAc)3H, o NaBH4, en un disolvente como CH3OH, DMF, dicloroetano, o THF. Las condiciones preferidas incluyen NaB(OAc)3H, en presencia de ácido acético catalítico, en un disolvente como dicloroetano; NaBH4 en un disolvente como CH3OH; o NaBH y Ti(O¡Pr)4 en un disolvente como CH3OH. d Las aminas Ad también se pueden alquilar con halogenuros adecuados Bd (en donde HAL es Cl, Br, OTs, o I), para formar las aminas B6 en donde Z es alquileno de C1.3, alquenileno de C3, o CH?CíO), en donde el CH2 en este grupo CH2C(O) está unido al grupo HAL. La alquilación se puede realizar en presencia de una base como K2C03, Et3N, NaHCO3, DIEA, con o 0 sin Nal catalítico, en un disolvente como DMF, acetona, CH3CN, EtOH, o THF, a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. Preferiblemente, la alquilación emplea Et3N, o K2C03 con Nal catalítico, en un disolvente como DMF, aproximadamente a dO°C.
Los compuestos de las fórmulas B2, B3 y B6 representan compuestos de fórmula (I) en donde Re es -H.
ESQUEMA C C1 Haciendo referencia al esquema C, los compuestos de fórmula B2, B3, o B6, se pueden alquilar, aminar reductivamente o acilar usando los métodos conocidos para el experto en la materia, para instalar el sustituyente Re y formar los compuestos de fórmula C1. Los compuestos de fórmula C1 representan compuestos de fórmula (I) en donde Re no es -H. Cuando los procedimientos de preparación de los compuestos de acuerdo con la invención producen una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante las técnicas convencionales, tales como resolución, por ejemplo por formación de sales diasteroméricas, resolución cinética que incluye sus variantes, tales como resolución dinámica, cristalización preferencial, biotransformación, transformación enzimática y cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales ya sea por síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo en sus enantiómeros componentes, mediante técnicas estándares como la formación de pares diasteroméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico, y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico, seguida por cristalización fraccionada y d regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver por formación de aminas, esteres o amidas diasteroméricas, seguida por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden separar usando una columna de HPLC quiral. Las mezclas regioisoméricas también se pueden separar en sus regioisómeros 0 constituyentes mediante las técnicas convencionales. Similarmente, los compuestos de la presente invención pueden existir en formar atropisoméricas, y dichas formas se pueden separar usando los métodos convencionales. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente d invención son aquellas que son farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, también se pueden usar las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean o no farmacéuticamente aceptables, se incluyen en el ámbito de la presente 0 invención. Las sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la presente invención, se refieren a aquellas formas de sal, éster y amida de los compuestos de la presente invención que serían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, las que son inocuas y que afectan favorablemente las propiedades farmacocinéticas de dichos compuestos de la presente invención. Los compuestos que tienen propiedades farmacocinéticas favorables serían evidentes para el químico d farmacéutico, es decir, las que son inocuas y que tienen propiedades farmacocinéticas tales que proveen una palatabilidad, absorción, distribución, metabolismo y excreción adecuados. Otros factores de naturaleza más práctica que también son importantes en la selección, son el costo de las materias primas, la facilidad de cristalización, rendimiento, estabilidad, 0 higroscopicidad y fluidez del fármaco a granel resultante. Los ejemplos de ácidos que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, d ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-alcanforico, ácido alcanforsulfonico, ácido (+)-(1S)-alcanfor-1 O-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido 0 fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D- glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebásico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico. Los compuestos de la presente invención que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas de sal de adición de metal o amina inocuas, terapéuticamente activas, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio; las sales de metal alcalino y alcalinotérreo (por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, que se pueden preparar por ejemplo por tratamiento con hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio); y sales de amina hechas con bases orgánicas (por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas, primarias, secundarias y terciarias, tales como L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)- morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2- hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, ?/-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol y trometamina). Véase, por ejemplo, S.M. Berge y otros, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que d se incorpora en la presente como referencia. "Sal" también comprende los hidratos y formas de adición de disolvente que los compuestos de la presente invención pueden formar. Los ejemplos de dichas formas son los hidratos, alcoholatos y en general los solvatos. 0 Los ejemplos de esteres adecuados incluyen esteres de alquilo de C-?- , cicloalquilo de Cs- , fenilo, fenilo sustituido y fenil-alquilo de C-?_6. Los esteres preferidos incluyen esteres de metilo. Además, los ejemplos de esteres adecuados incluyen esteres en donde uno o más sustituyentes carboxilo están reemplazados con p-metoxibenciloxi-carbonilo, 2,4,6-d trimetilbenciloxicarbonilo, 9-antriloxicarbonilo, CH3SCH2COO-, tetra hid rof ur-2- iloxicarbonilo, tetrahidropiran-2-iloxi-carbonilo, fur-2-iloxi-carbonilo, benzoilmetoxicarbonilo, p-nitrobenciloxi-carbonilo, 4-piridilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, t- amiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, trifenilmetoxi-carbonilo, 0 adamantiloxicarbonilo, 2-benciloxifeniloxicarbonilo, 4-metiltio-feniloxicarbonilo, o tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo. Ya sea que se haga referencia aquí explícitamente o no, cada uno de los términos "sales farmacéuticamente aceptables", "esteres farmacéuticamente aceptables" y "amidas farmacéuticamente aceptables", incluyen las sales, esteres y amidas, respectivamente, que no cambian las propiedades intrínsecas del ingrediente activo. Véase por ejemplo Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 704 (20a ed., 2000). d "Sujeto" o "paciente" se refiere a organismos eucarióticos e incluye mamíferos tales como seres humanos y animales (por ejemplo perros, gatos, caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos), en necesidad de observación, experimentación, tratamiento o prevención con respecto a la enfermedad o condición relevante. Preferiblemente el paciente o sujeto es un 0 ser humano. Una "composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, incluyendo las cantidades efectivas, así como también cualquier producto que resulte directa o indirectamente de las combinaciones de los ingredientes especificados en d las cantidades especificadas. La administración de por lo menos un compuesto de fórmula (I) y/o derivado del mismo, se refiere a la administración de dicho compuesto en una forma de administración adecuada, como dicho compuesto mismo, o como parte de una composición farmacéutica adecuada. 0 Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" y términos gramaticalmente relacionados, significan aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema in vitro, un sistema de tejido, un animal o un ser humano, que es buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, en donde la respuesta medicinal incluye sin limitación el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado. Análogamente, términos tales como "cantidad inhibidora", "cantidad antimicrobiana", "cantidad d antiinfecciosa", "cantidad antibacteriana", "cantidad profilácticamente efectiva", y términos gramaticalmente relacionados, se refieren a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta referida, tal como inhibición y efecto antibacteriano, en el sistema estudiado, ya sea en un sistema in vitro, un animal o un ser humano, que es buscada por el 0 investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, en donde la respuesta medicinal incluye sin limitación el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado. La práctica de las pruebas de laboratorio y el criterio para determinar los efectos aquí referidos a la luz de dichas pruebas, son muy conocidos y son parte de la práctica normal en este campo, y por lo d tanto no se proveen aquí explícitamente. Similarmente, se pueden hacer por experimentación de rutina selecciones específicas de las modalidades de esta invención de acuerdo con sus efectos determinados en dichas pruebas, usando dichas pruebas y las enseñanzas aquí provistas. Los efectos de las modalidades de esta invención se manifiestan contra las bacterias en una 0 pluralidad de organismos eucarióticos. Por consiguiente, el hospedero específico en el cual se manifiesta el efecto antibacteriano no es una limitación de la presente invención. Además de la medicina, los campos de uso de las modalidades de esta invención incluyen aplicaciones veterinarias que abarcan áreas tales como la acuacultura. Las modalidades de esta invención incluyen métodos para inhibir la actividad bacteriana. Los efectos de inhibición incluyen, sin limitación, inhibición de por lo menos una ADN girasa, topoisomerasa 4, MRSA, MRSA d resistente a la ciprofloxacina (CipR), y combinaciones de las mismas. Como se usa aquí, "tratar" un trastorno, y los términos gramaticalmente relacionados, significa eliminar o disminuir de otra manera la causa y/o efectos del mismo. Términos tales como "inhibir" y términos gramaticalmente relacionados, el inicio de un trastorno o evento, y "prevenir" 0 un trastorno o condición y términos gramaticalmente relacionados, significan prevenir, retrasar o reducir la probabilidad de dicho inicio. Los términos "dosis unitaria" y sus formas gramaticales equivalentes se usan aquí para hacer referencia a unidades físicamente separadas, adecuadas como dosis unitarias para los pacientes humanos y d otros animales, cada unidad conteniendo una cantidad farmacológica efectiva predeterminada del ingrediente activo, calculada para producir el efecto farmacológico deseado. Las especificaciones de las formas de dosis unitarias novedosas de esta invención son determinadas por las características del ingrediente activo y dependen directamente del mismo, y por las limitaciones 0 inherentes en la técnica de composición de dicho ingrediente activo para uso terapéutico en humanos y otros animales. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (humanos y otros mamíferos) con trastornos que ¡ncluyen actividad bacteriana. En particular, los compuestos de la presente invención se pueden usar en composiciones farmacéuticas para tratar la infección bacteriana. La presente invención presenta composiciones farmacéuticas d que contienen dichos compuestos, y métodos de uso de dichas composiciones en el tratamiento o prevención de condiciones que son mediadas por la actividad bacteriana. Por consiguiente, la presente invención también contempla una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con esta invención, preferiblemente en un 0 vehículo farmacéuticamente aceptable. El compuesto de acuerdo con esta invención está presente en dicha composición en una cantidad suficiente para inhibir la actividad bacteriana. Más particularmente, el compuesto de acuerdo con esta invención está presente en dicha composición en una cantidad antibacteriana. d Por consiguiente, también se contempla en la presente una composición farmacéutica que comprende una cantidad antibacteriana de por lo menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición comprende una dosis unitaria del compuesto de acuerdo con esta invención. En la práctica preferida, el 0 compuesto de acuerdo con la presente invención que está comprendido en la composición farmacéutica, es capaz de inhibir la actividad bacteriana en la cantidad en la que está presente en la composición farmacéutica, cuando esa composición farmacéutica se introduce como una dosis unitaria en un paciente o sujeto apropiado. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando los excipientes farmacéuticos y las técnicas de composición convencionales. Los ejemplos de las formas de dosis unitarias adecuadas son las tabletas, d cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, granulos, obleas y similares, múltiplos segregados de cualquier forma de dosis unitaria, así como también soluciones líquidas y suspensiones. Las formas de dosis orales pueden ser elíxires, jarabes, cápsulas, tabletas y similares. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen los materiales empleados usualmente en la fabricación de pildoras o 0 tabletas, tales como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, manitol y similares, espesantes tales como tragacanto y metilcelulosa USP, SiO2 finamente dividido, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio y similares. Los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. Todos los excipientes se pueden d mezclar conforme sea necesario con diluentes inertes (por ejemplo carbonato de sodio y calcio, fosfatos de sodio y calcio, y lactosa), desintegrantes (por ejemplo almidón de maíz y ácido algínico), diluentes, agentes de granulación, lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico y talco), aglutinantes (por ejemplo almidón y gelatina), espesantes (por ejemplo 0 parafina, ceras y petrolato), agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores y similares, mediante las técnicas convencionales conocidas para el experto en la preparación de formas dosificadas. Pueden estar presentes recubrimientos e incluyen por ejemplo monoestearato de glicerilo y/o diestearato de glicerilo. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas duras de gelatina, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluente sólido, y cápsulas blandas de gelatina en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o aceite, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o d aceite de oliva. Se pueden preparar formas de dosis parenterales usando agua u otro vehículo estéril. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención serán provistos generalmente en soluciones o suspensiones acuosas estériles, amortiguadas a un pH e 0 isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Las suspensiones acuosas pueden incluir agentes de suspensión, tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma de tragacanto, y un agente de mojado tal como lecitina. Los conservadores adecuados para suspensiones d acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo. Las formulaciones parenterales incluyen soluciones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones, emulsiones y polvos estériles para la preparación de las mismas. Los ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales y esteres orgánicos 0 inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez se puede mantener usando un recubrimiento como lecitina, un agente tensioactivo, o manteniendo el tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para las formas de dosis sólidas incluyen a) rellenos o extensores, b) aglutinantes, c) humectantes, d) agentes desintegrantes, e) retardadores de solución, f) aceleradores de absorción, g) adsorbentes, h) lubricantes, i) agentes amortiguadores y j) propulsores. Para ayudar a la disolución se pueden incluir en las composiciones ingredientes adecuados tales como ciclodextrinas. Las ciclodextrinas (CD) apropiadas son a-, ß-, ?-ciclodextrinas, o éteres y éteres mixtos de las mismas, en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo de C-?-6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo ß-CD metilada aleatoriamente; hidroxialquilo de C?_6, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxi-alquilo de C-?_6, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquil-carbonilo de C-?-6, particularmente acetilo. Son especialmente notables como formadoras de complejo y/o solubilizantes las ß-CD, ß-CD metilada aleatoriamente, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxipropil-ß-CD y (2-carboximetoxi)propil-ß-CD, y en particular 2-hidroxípropil-ß-CD (2-HP-ß-CD). El término éter mixto denota derivados de ciclodextrina en donde por lo menos dos grupos hidroxi de ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos, tales como por ejemplo hidroxipropilo e hidroxietilo. Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes y agentes de dispersión; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como azúcar o cloruro de sodio; agentes que prolongan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes incrementadores de absorción. Los vehículos fisiológicamente aceptables son muy conocidos. Los ejemplos de vehículos líquidos son soluciones en las cuales los d compuestos de acuerdo con la presente invención forman soluciones, emulsiones y dispersiones. En composiciones sólidas y liquidas pueden estar presentes antioxidantes compatibles, tales como metilparabeno y propilparabeno, igual que edulcorantes. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente 0 invención pueden incluir los emulsionantes adecuados usados normalmente en la composición de emulsiones. Dichos emulsionantes se describen en publicaciones estándares, tales como H.P. Fiedler, 1989, "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete", Cantor ed., Aulendorf, Alemania, y en "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 1986, d American Pharmaceutical Association, Washington, DC, y Pharmaceutical Society of Great Britain, Londres, Reino Unido, que se incorporan aquí como referencia. Los ejemplos de emulsionantes se dan en la patente de EE. UU. No. 6,3d2,998, cois. 4-d. También se pueden agregar a las composiciones de acuerdo con esta invención agentes gelificantes. Los derivados de ácido 0 poliacrílico, tales como carbómeros, son los ejemplos de agentes gelificantes, y más particularmente varios tipos de carbopol, que se usan normalmente en cantidades de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 2%. Se pueden preparar suspensiones como una crema, ungüento, incluyendo ungüento libre de agua, emulsión de agua en aceite, emulsión de aceite en agua, gel en emulsión o gel. Se anticipa que los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral, que incluye administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica, y por inhalación. Para administración oral, los compuestos de la invención se proveerán generalmente en forma de tabletas, cápsulas, o como una solución o suspensión. Otros métodos de administración incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos y parches dérmicos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus mezclas proveen modalidades de sustancia activa en composiciones farmacéuticas que se pueden hacer con excipientes e ingredientes y con la habilidad ordinaria en la técnica. En las referencias estándares se tienen disponibles listas de excipientes e ingredientes para composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, un texto estándar como "The Science and Practice of Pharmacy", A.R. Gennaro, ed, provee 20 capítulos en la parte d, paginas 669-1 OdO, sobre la fabricación farmacéutica, incluyendo listas de ingredientes para fabricar composiciones farmacéuticas tales como soluciones (que incluye aguas aromáticas, ácidos acuosos, duchas, enemas, gargarismos, enjuagues bucales, jugos, soluciones nasales, soluciones óticas, soluciones para irrigación, jarabes, mieles, mucílagos, gelatinas, colodiones, elíxires, glicerina, inhaladores, linimentos, preparaciones oleosas, espíritus y gotas), emulsiones (que incluyen emulsiones múltiples y microemulsiones), suspensiones (que incluyen geles, lociones, suspensiones formuladas en tableta, magmas y leches, mezclas y suspensiones oficiales), extractos, preparaciones parenterales, preparaciones intravenosas, preparaciones oftálmicas, preparaciones tópicas, formas de dosis sólidas orales, d recubrimientos, sistemas de suministro de fármaco de liberación controlada, aerosoles, materiales de envase, antioxidantes, conservadores, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes diluentes, vehículos, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, bases para ungüento, disolventes farmacéuticos y auxiliares farmacéuticos misceláneos, incluyendo las técnicas 0 y dispositivos para fabricar dichas preparaciones. Las dosis efectivas de los compuestos de la presente invención pueden ser determinadas mediante los métodos convencionales. La dosis específica requerida para cualquier paciente particular dependerá de varios factores que incluyen la severidad de la condición, el tipo de síntomas que d requieren de tratamiento, la vía de administración, el peso, edad y condición general del paciente, y la administración de otros medicamentos. En general, se anticipa que la dosis diaria (administrada como una sola dosis o como dosis divididas), estará en la escala de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día, usualmente 0 de 1 mg a aproximadamente dOO mg por día, usualmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg por día. Expresada como dosis por peso unitario corporal, una dosis típica será de entre aproximadamente 0.0001 mg/kg y aproximadamente 1d mg/kg, en especial entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 7 mg/kg, y en especial entre aproximadamente 0.1d mg/kg y 2.d mg/kg. Las escalas de dosis oral anticipadas incluyen de aproximadamente 0.01 mg/kg a dOO mg/kg, diariamente, de preferencia de d aproximadamente O.Od mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, tomada en 1-4 dosis separadas. Algunos compuestos de la invención se pueden dosificar por vía oral en la escala de aproximadamente O.Od mg/kg a aproximadamente dO mg/kg, diariamente, mientras que otros se pueden dosificar de aproximadamente O.Od mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, diariamente. 0 Las dosis de infusión pueden variar de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 1.0 x 104 µg/(kg min) de inhibidor, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un periodo que varía de algunos minutos a varios días. Para administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una d concentración de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10% de fármaco a vehículo. Las cápsulas, tabletas u otras formulaciones (tales como líquidos y tabletas recubiertas con películas), pueden ser de entre 0.5 mg y 200 mg, por ejemplo 1 , 3, 5, 10, 1d, 2d, 3d, dO, 60 y 100 mg, y se pueden administrar de acuerdo con los métodos descritos. Se contempla que las 0 dosis diarias pueden ser por ejemplo de entre 10 mg y dOOO mg para un ser humano adulto de peso normal. También se contempla un método de tratamiento de una condición o infección bacteriana en un paciente que exhibe una condición o infección bacteriana, o es susceptible a la misma. Los métodos comprenden administrar a ese paciente una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que incluye una dosis unitaria de un ingrediente activo, que es por lo menos uno de los compuestos de acuerdo con esta invención, disperso d en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la invención. Estos 0 ejemplos no limitan la invención. Se considera que ilustran las modalidades de la invención. Los expertos en la materia encontrarán modalidades adicionales a la luz de las enseñanzas y ejemplos aquí provistos, modalidades adicionales que se consideran dentro del alcance de esta invención. d Detalles experimentales generales: Se obtuvieron espectros de RMN en un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz), DPXdOO (dOO MHz), o DPX600 (600 MHz). El formato de los datos de RMN de 1H que se dan mas abajo es: desplazamiento químico en ppm debajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, 0 constante de acoplamiento J en Hz, integración). Se obtuvieron espectros de masa en un aparato Agilent serie 1100 MSD, usando ionización de electroaspersión (ESI) en modo positivo o negativo según se indique.
Se indican los tiempos de retención de HPLC analítica en minutos, usando los siguientes métodos y condiciones: Instrumento: Agilent HP-1100; Disolvente: acetonithlo/H2O (20 mM de NH4OH); Temperatura: 30 °C; Longitud de onda: detección doble a 220 nm y 2d4 nm; Método: Columna d Xterra RP 18 (3.d µm, 4.6 x 100 mm), a 1 mIJmin con una rampa de gradiente lineal de 10 min de 1% de H2O a 99% de H2O. Se realizó HPLC preparativa bajo condiciones acidas o básicas: Condiciones acidas: Instrumento: Gilson; Disolvente: Acetonitrilo/H2O (0.1% de TFA); Temperatura: 30 °C; Longitud de onda: 0 detección doble a 220 nm y 2d4 nm; Método: Columna Xterra RP 18 (d µm, 30 x 7d mm), a 20 mIJmin con una rampa gradiente de 1% de H2O a 99% de H2O. Condiciones básicas: Instrumento, Temperatura y Longitud de onda: igual que arriba; Disolvente: Acetonitrilo/H2O (20 mM de NH4OH); d Método: Fenomenex Synergi Max (21.2 x 150 mm), a 20 mIJmin con una rampa gradiente de 1% de H2O a 99% de H2O. Se realizó cromatografía en columna de vaporización instantánea usando el sistema ISCO Foxi 200, y una de las siguientes columnas preempacadas disponibles comercialmente: Biotage 40L (Si02; 120 0 g), Biotage 65M (Si02; 300 g) o ISCO Redisep (SiO2; 4, 12, 40, 120, o 330 g). Cromatografía de fluido supercrítico (SFC): Instrumento: Thar Technologies SFC-dO; Disolvente: 15% de CH3OH (0.02% de Et3N) /CO2; Temperatura: 30 °C; Presión: 100 bar; Método: YMC-pack, columna DIOL-120 NP (s-5 µm, 12 nm, 1d0 x 20 mm), a 38 mlJmin. Cuando se dice que las soluciones se "concentran", las soluciones se concentran generalmente bajo presión reducida usando un evaporador rotativo.
EJEMPLO A 2-í6-Metoxi-í1,51naftiridin-4-¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5-¡lamina A, d-r(6-Metoxi-piridin-3-¡lamino)-met¡len1-2,2-d¡metil-f1.3l-dioxano-4,6-diona. A una solución de d-amino-2-metoxipiridina (37.2 g, 0.300 mol) en EtOH (22d mL), se le agregó 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum; d1 g, 3d0 mmol) y ortoformiato de trietilo (44. d g, 0.300 mol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. La suspensión resultante se enfrió a t.a. y se filtró; se lavó con EtOH (200 mL) y se secó al vacío, para dar 7d g (90%) del compuesto del título como un sólido de color canela. 1H RMN (dOO MHz, DMSO-d6): 11.26 (d, J = 14.6, 1H), 8.4d (d, J = 14.6, 1H), 8.38 (d, J = 2.9, 1 H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.9, 1 H), 6.88 (d, J = 8.9, 1 H), 3.86 (s, 3H), 1.67 (s, 6H).
B. 6-Metoxi-[1 ,d1naftiridin-4-ol. A un matraz de tres cuellos equipado con un condensador de aire, termopar y un embudo, se le agregó Dowtherm A (26.d:73.d difenil/óxido de dífenilo) (140 mL), y el disolvente se calentó a 260 °C. Al Dowtherm A se le agregó d-[(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-metilen]-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxano-4,6-diona (34.8 g, 125 mmol) durante un periodo de 10 min, manteniendo la temperatura por arriba de 250 °C. El embudo se enjuagó con Dowtherm A (20 mL). La mezcla de reacción se calentó 4 min más y después se retiró de la fuente de calor. La suspensión resultante se enfrió a t.a. y se trató con Et20 (200 mL). El sólido se filtró y se lavó con Et2O (300 mL) y hexano (500 mL), y se secó al vacío para dar 18.8 g (8d%) del compuesto del título como un sólido de color canela. 1H RMN (dOO MHz, DMSO-de): 11.88 (br s, 1H), 8.13 (br s, 2H), 7.17 (s, 1 H), 6.22 (br s, 1 H), 3.93 (s, 3H).
C. 8-Bromo-2-metoxi-f 1 ,d"|naftiridína. A una suspensión de 6-metoxi-[1 ,d]naft¡rid¡n-4-ol (8.8 g, O.OdO mol) en DMF (167 mL), se le agregó PBr3 (4.7 mL, O.OdO mol) a 4d °C. La suspensión se hizo homogénea y después se formó una suspensión durante 20 min. La mezcla se enfrió a t.a. y el sólido se filtró y se lavó con Et2O (100 mL). Precipitaron sólidos del filtrado y se recogieron. Al sólido se le agregó agua (dO mL) y la suspensión se basificó con NaOH 1 N (200 mL). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 d x 2d0 mL), se lavó con salmuera (1d0 mL), se secó (MgS04) y se concentró. El residuo resultante se purificó sobre SiO2 (EtOAc 0-60% /hexano) para dar 8.9 g (75%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H7BrN20, 237.97; m/z encontrada, 239.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.57 (d, J = 4.7, 1H), 8.27 (d, J = 9.0, 1 H), 8.05 0 (d, J = 4.7, 1H), 7.30 (d, J = 9.0, 1 H), 4.04 (s, 3H).
D. (6-Metoxi-[1 ,51naftiridín-4-il)-hidraz¡na. A una solución de 8-d bromo-2-metoxi-[1 ,d]naftiridina (d.1 g, 21 mmol) en EtOH (64 mL), se le agregó hidrazina (1.3 mL, 42 mmol). Esta solución se calentó a 78 °C y se agitó durante 6 días, al cabo de los cuales la solución se hizo heterogénea. La suspensión se enfrió a t.a. y se concentró. El sólido resultante se disolvió en CH2CI2 (100 mL) y se lavó con solución acuosa de NaOH al 10% (100 mL). 0 La fase acuosa se volvió a extraer con CH2CI2 (2 x 100 mL). El extracto orgánico combinado se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, para producir 3.4 g (83%) de un sólido pardo. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H?0N4O, 190.09; m/z encontrada, 191.3 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): .51 (d, J = 5.2, 1 H), 8.11 (d, J = 9.1 , 1H), 7.08 (d, J = 9.1 , 1H), 6.92 (d, J .2, 1 H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (d, J = 2.8, 2H).
E. Ester ter-butílico del ácido í2-(6-metoxi-[1 ,51naftiridin-4-il)-4,d,617-tetrah¡dro-2r7-indazol-d-il1-carbámico. A una solución del éster terbutílico del ácido (4-oxo-ciclohexil)-carbámico (d.00 g, 23.2 mmol) en THF (116 mL), se le agregó ter-butoxi-bis(dimetilamino)metano (9.6 mL, 46 mmol). La solución se calentó a 6d °C y se agitó durante 24 h. La solución se enfrió a t.a., se le agregó HCl acuoso al 10% (100 mL), y la mezcla se agitó durante 3.5 h. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x 200 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con HCl acuoso al 10% (150 mL), se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró, para producir d.4 g de un aceite pardo, éster ter-butílico del ácido (3-hidroximetilen-4-oxo-ciclohexil)-carbámico, que se usó sin mayor purificación en el siguiente paso y los ejemplos posteriores. A este aceite (3.4 g, 14 mmol) se le agregó (6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-hidrazina (3.23 g, 16.7 mmol), seguido por THF (44.4 mL). La solución se agitó a t.a. durante 4 h. Se le agregó ácido p-toluenosulfónico (7.9 g, 42 mmol) y la solución de color rojo intenso se agitó a t.a. durante 13 h. La solución se vació en solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mL) y se extrajo con CH2CI (4 x 1d0 mL). El extracto orgánico se secó (Na2SO ), se filtró, y se concentró hasta dejar un aceite crudo, que se purificó sobre SiO? (EtOAc 0-100% /hexano), para dar 2.7d g (d0%) de un aceite pardo. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H25N503, 39d.20; m/z encontrada, 396.d [M+H]+. 1H RMN (dOO MHz, CDCI3): 9.11 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 5.1 , 1 H), 8.27 (d, J = 9.1 , 1 H), 8.16 (d, J = 5.1 , 1 H), 7.19 (d, J = 9.1 , 1 H), 4.67-4.66 (m, 1 H), 4.10 (s, 3H), 4.07-4.03 (m, 1 H), 3.13-3.09 (m, 1 H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.d8-2.d4 (m, 1 H), 2.1d-2.10 (m, 1 H), 1.99-1.90 (m, 1 H), 1.d5 (s, 9H). F. A una solución del éster ter-butílico del ácido [2-(6-metox¡-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-d-il]-carbámico (317 mg, 0.800 mmol) en CH2CI2 (3.6 mL) se le agregó HCl 4 M en dioxano (3.40 mL, 13.7 mmol) y la solución se agitó a t.a. durante 3.d h. La solución se concentró para producir un sólido crudo, que se disolvió en CH3OH (10 mL). Se le agregó resina de intercambio aniónico (ddO A OH, 100 mg) y la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla se filtró y la resina se lavó con CH3OH (30 mL). El filtrado se concentró para producir 234 mg (99%, crudo) del compuesto del título como un aceite pardo. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H17N5O, 29d.14; m/z encontrada, 296.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.08 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 5.1 , 1H), 8.26 (d, J = 9.1 , 1 H), 8.1d (d, J = d.1 , 1 H), 7.18 (d, J = 9.1 , 1 H), 4.10 (s, 3H), 3.29-3.27 (m, 1 H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1 H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.11-2.0d (m, 1 H), 1.82-1.64 (m, 3H).
EJEMPLO B 2-(6-Metoxi-M,5lnaft¡rid¡n-4-¡l)-2,4,5,6.7,8-hexahidro-1,2,6-tr¡aza-azuleno A. Ester ter-butílico del ácido 4-hidroximet¡len-d-oxo-azepano-1-carboxilico. A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-azepano-1-carboxílico (1.0 g, 4.7 mmol) en THF (16 mL), se le agregó ter-butoxibis(dimetilamino)metano (2.0 mL, 9.4 mmol), y la reacción se calentó a 65 °C durante 12 h. Después de enfriar a t.a., la reacción se diluyó con HCl 1 N (10 mL) y se agitó durante 3 h a la misma temperatura. La reacción se diluyó con Et,2? (30 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con NaOH 1 N (40 mL) y salmuera (20 mL), se secó (MgSO ), se filtró y se concentró, para producir 1.1 g (100%, crudo) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido, que estaba constituido de una mezcla inseparable de isómeros. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 14.88 (br s, 0.2H), 14.40 (d, J = 9.2, 0.8H), 7.81-7.62 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 1.80-1.7d (m, 2H), 1.46-1.3d (m, 9H). d B. Ester ter-butílico del ácido 2-(6-metoxi-[1 ,d1naft¡ridin-4-il)- 4,d,7,8-tetrahidro-2 -/-1 ,2,6-triaza-azuleno-6-carboxíl¡co. A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-hidroximetilen-d-oxo-azepano-1 -carboxílico (dOO mg, 2.0 mmol) en THF (7 mL), se le agregó (6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)- hidrazina (480 mg, 2.4 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 4 h. 0 Después se le agregó ácido p-toluenosulfónico (600 mg, 6.0 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 12 h más. La reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mL) y NaOH 1 N (40 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con NaOH 1 N (dO mL) y salmuera (30 mL), se secó (MgSO ), se filtró y se d concentró. El residuo se purificó sobre SiO2 (EtOAc 60% /hexano) para producir 610 mg (6d%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (mezcla de isómeros 7:3; dOO MHz, CDCI3): 9.2d-9.22 (m, 0.7H), 9.14 (s, 0.3H), 8.7d (d, J = d.0, 1 H), 8.27-8.12 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1 H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 0 2.81-2.79 (m, 0.7H), 1.90-1.87 (m, 1.3H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (s, 6H). (X Este compuesto se preparó de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo A, paso F. El compuesto del título era una espuma amarilla pálida (mezcla de isómeros). MS (ESI): masa exacta calculada para C?6H?7N5O, 29d.14; m/z encontrada, 296.30 [M+H]+.
EJEMPLO C 2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamina A. d-f(4-Metoxi-fenilamino)-metilen1-2,2-dimetil-[1 ,31dioxano-4,6-diona. Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo A, paso A. H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.26 (d, J = 14.3, 1 H), 8.d7 (d, J = 14.3, 1 H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.78 (s, 6H).
B. 4-Bromo-6-metoxi-quinolina. El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo A, pasos B y C, para dar un sólido crudo. En el paso C, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C en lugar de 4d °C. La recristalización dio 2.02 g (36%) de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.d3 (d, J = 4.7, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.66 (d, J = 4.7, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 3.98 (s, 3H).
C. (6-Metoxi-quinolin-4-il)-h¡drazina. A una solución de 4-bromo-6-metoxi-quinolina (d.4 g, 28 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (27 mL), se le agregó hidrazina (1.d2 mL, 33.6 mmol). La reacción se calentó a 150 °C durante 12 h. La reacción se enfrió entonces a t.a. y se añadió a gotas a una solución de éter (700 mL), a t.a. El precipitado blanco se recogió por filtración, se lavó con Et2O (80 mL) y se secó bajo presión reducida. El sólido resultante se disolvió en CH2CI2 (100 mL) y se lavó con NaOH 1 N (100 mL). La capa acuosa se volvió a extraer con CH2CI2 (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con NaOH 1 N (dO mL) y salmuera (30 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, para producir 4.3 g (82%, crudo) de un sólido pardo. HPLC: Rt = 4.22 min. MS (ESI): masa exacta calculada para C?oHnN3O, 189.1 ; m/z encontrada, 190.4 [M+H]+. 1H RMN (dOO MHz, CDCI3): 8.26 (d, J = 6.5, 1H), 7.75 (d, J = 9.2, 1H), 7.52 (d, J = 2.5, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2, 2.6, 1 H), 7.19 (d, J - 6.5, 1H), 3.9d (s, 3H).
D. Ester ter-butílico del ácido f2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-d-il1-carbámico. La reacción se realizó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo A, paso E. El residuo crudo se purificó sobre SiO2 (20% (2.5% (CH3OH/EtOAc)/CH2CI2), para producir 510 mg (6d%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H26N4?2, 394.20; m/z encontrada, 39d.39 [M+H]+. 1H RMN (mezcla de isómeros 3:2; dOO MHz, CDCI3): 8.84 (d, J = 4.6, 0.4H), 8.79 (d, J = 4.7, 0.6H), 8.08-8.06 (m, 1 H), 7.64-7.62 (m, 1 H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J = 4.7, 0.6H), 7.30 (d, J = 4.6, 0.4H), 7.01 (s, 1 H), 4.75-4.6d (m, 1H), 4.13-4.01 (m, 1 H), 3.91 (s, 2H), 3.83 (s, 1 H), 3.82 (t, J = 7.0, 1 H), 2.84-2.80 (m, 1 H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.0, 1 H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.62 (s, 3.6H), 1.48 (s, 5.4H). E. El compuesto objetivo se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo A, paso F, para obtener una espuma de color amarillo pálido. MS (ESI): masa exacta calculada para C? H?ßN4O, 294.15; m/z encontrada, 295.31 [M+H]+. 1H RMN (mezcla de isómeros 3:2; 500 MHz, CDCI3): 8.82-8.81 (m, 0.4H), 8.76-8.75 (m, 0.6H), 8.06-8.05 (m, 1 H), 7.68-7.6d (m, 1 H), 7.42 (d, J = 9.1 , 1 H), 7.34 (d, J = 7.3, 1 H), 7.30 (d, J = 5.7, 0.6H), 7.08-7.07 (m, 0.4H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 1 H), 3.38 (t, J = 7.0, 1 H), .3d-3.28 (m, 1 H), 3.01-2.81 (m, 1 H), 2.6 (br s, 1 H), 2.48-2.3d (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1 H).
EJEMPLO D 2-(6-Metoxi-quinolin-4-íl)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-6-ilamina A. Ester ter-butílico del ácido [2-(6-metoxi-qu¡nolin-4-il)-4.5,6,7-tetrah¡dro-2H-indazol-6-¡n-carbám¡co. Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo A, paso E. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H26N403, 394.20; m/z encontrada, 395.8 [M+H]+. 1H RMN (mezcla de isómeros 2:1; 500 MHz, CDCI3): 8.77-8.76 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.86 (br s, O.dH), 7.64 (br s, O.dH), 7.62 (br s, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1 H), 4.87 (br s, 1H), 4.72 (br s, O.dH), 4.12-4.00 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (dd, J - 16.1 , 4.9, O.dH), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 16.0, 8.2, O.dH), 2.1d-2.08 (m, 1 H), 2.02-1.9d (m, 1.5H), 1.94-1.74 (m, 1.5H), 1.73-1.61 (m, 0.6H), 1.60-1.64 (m, 0.2H), 1.45 (s, 9.5H), 1.25-1.21 (m, 0.6H).
B^ El compuesto objetivo se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo A, paso F. El producto crudo se usó sin mayor purificación.
EJEMPLO E 6-Metoxl-4-f4,5.6,7-tetrahidro-pírazolor4,3-clpiridin-2-il)-quinolina A. Ester bencílico del ácido 3-h¡droximetilen-4-oxo-piperidin-1-carboxílico. La reacción se realizó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo B, paso A, para obtener un aceite amarillo pálido (mezcla de isómeros) que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.48 (br s, 0.7H), 7.3d-7.2d (m, dH), d.1d (s, 1.5H), 5.11 (s, O.dH), 4.34 (s, 1.5H), 4.17 (s, O.dH), 3.74-3.72 (m, O.dH), 3.67-3.64 (m, 1.dH), 2.49-2.44 (m, 1.5), 1.85-1.83 (m, O.dH). d B. Ester bencílico del ácido 2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2, 4.6.7- tetrahidro-pirazolof4,3-c1piridin-d-carboxilico. Esta reacción se realizó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo B, paso B. El residuo crudo se purificó sobre SiO2 ((CH3OH 2.d% /EtOAc) 20% /CH2CI2), para producir 700 mg (8d%) del compuesto del título como un aceite amarillo 0 pálido. 1H RMN (mezcla de isómeros 3:2; dOO MHz, CDCI3): 8.84-8.82 (m, 0.6H), 8.79-8.77 (m, 0.4H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, dH), 7.26-7.26 (m, 0.6H), 7.12 (s, 0.4H), d.19 (s, 2H), 4.72 (s, 0.8H), 4.62 (s, 1.2H), 3.88 (s, 2H), 3.82-3.78 (m, 3H), 3.36 (td, J = 6.9, 3.3, 0.6H), 2.96 (s, 0.4H), 2.67 (s, 1H), 2.34 (t, J = 7.9, 0.6H). d (X A una solución de éster bencílico de ácido 2-(6-metoxi- quinolin-4-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-d-carboxílico (300 mg, 0.7 mmol) en EtOH (3 mL), se le agregó HCO2NH (70 mg, 1 mmol) y Pd 10% /C (300 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla cruda se filtró a través de tierra diatomea, lavando con EtOH (10 mL), y el filtrado se concentró 0 para producir 203 mg (100%, crudo) del compuesto del título como una espuma de color amarillo pálido. MS (ESI): masa exacta calculada para C16H16N4O, 280.13; m/z encontrada, 281.32 [M+H]+. 1H RMN (mezcla de isómeros 3:2; dOO MHz, CDCI3): 8.80-8.79 (m, 0.6H), 8.78-8.76 (m, 0.4H), .08-8.05 (m, 1 H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 0.6H), 7.11 (s, 0.4H), 5.00 s, 2H), 4.68 (s, 0.8H), 4.52 (s, 1.2H), 3.61-3.58 (m, 3H), 3.01 (td, J = 6.9, 3.3, .6H), 2.54 (s, 0.4H), 2.38 (s, 1H), 2.02 (t, J = 7.9, 1H).
EJEMPLO F 2-Quinolin-8-il- .5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamina A. Ester ter-butilico del ácido (2-quinol¡n-8-il-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-d-il)-carbámico. La reacción se realizó de acuerdo con los métodos que se descpben en el ejemplo A, paso E. El residuo crudo se purificó sobre SiO2 (EtOAc 40% /hexano), para producir 320 mg (42%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (dOO MHz, CDCI3): 8.96 (dd, J = 4.1 , 1.7, 1 H), 8.4d (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.3, 1.7, 1 H), 8.13 (dd, = 7.5, 1.2, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.3, 1.2, 1 H), 7.62 (t, J = 7.5, 1 H), 7.46 (dd, J = 4.1 , 4.1 , 1 H), 4.71 (br s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.08 (dd, J = 1 d.0, 5.0, 1H), 2.91 (t, J = 2.4, 2H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1 H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). B. Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo A, paso F. El producto crudo se usó sin mayor purificación. MS (ESI): masa exacta calculada para Ci6H16N ) 264.16; m/z encontrada, 266.30 [M+H]+.
EJEMPLO G 2-Naftalen-1-íl-4,5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamina Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo A, pasos E y F. El producto crudo se usó sin mayor purificación. MS (ESI): masa exacta calculada para C? H-? N3, 263.14; m/z encontrada, 264.3 [M+H]+. 1H RMN (mezcla de isómeros 9:1 ; dOO MHz, CDCI3): 7.93-7.89 (m, 3.dH), 7.dd-7.46 (m, 7H), 3.30-3.27 (m, 1 H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 1 H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1 H), 1.95-1.87 (m, 0.6H), 1.81-1.77 (m, 1 H).
EJEMPLO H 3-Oxo-3,4-dihidro-2 7-benzori,41tiazin-6-carbaldehído A. Acido 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,41tiazin-6-carboxílico. A una solución de éster metílico del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico (1.5 g, 6.7 mmol) en una mezcla THF/H2O (1 :1 , 63 mL), se le agregó LiOH 4 N (8.0 mL, 32 mmol) y la solución resultante se agitó a t.a. durante 24 h. La solución se concentró parcialmente y se diluyó con H2O (50 mL). La solución se acidificó con HCl concentrado y precipitó un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con H O y se secó al vacío, para dar 0.79 g (60%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H7NO3S, 209.01 ; m/z encontrada, 210.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.65-7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 , 1H), 3.48 (s, 2H).
B. 6-Hidroximetil-4/-/-benzo[1 ,41tiazin-3-ona. A una suspensión a 0 °C de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico (400 mg, 2 mmol) en THF (19 mL), se le agregó Et3N (0.32 mL, 2 mmol), y la solución resultante se trató con cloroformiato de iso-butilo (0.3 mL, 2 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 2 h y se filtró; el sólido se lavó con THF. El filtrado se enfrió 0 °C, se trató con NaBH4 (1d0 mg, 4.3 mmol) y se trató lentamente con H2O (10 mL). La suspensión resultante se calentó a t.a. y se agitó durante 18 h. La suspensión se neutralizó con HCl 1 N y se diluyó con H2O (100 mL). La capa orgánica se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó sobre SiO2 (CH3OH 0-10% /CH2CI2) para dar 330 mg (89%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H9NO2S, 196.04; m/z encontrada, 196.1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD): 7.26 (d, J = 7.9, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.dd (s, 2H), 3.40 (s, 2H). C, A una solución de 6-hidroximetil-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona (360 mg, 1.8 mmol) en THF/CHCI3 (2:1 , 18 mL), se le agregó MnO2 (1.6 g, 18 mmol), y la suspensión resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante 4 h. La suspensión se filtró a través de tierra diatomea y el filtrado se concentró. El sólido resultante se trituró con EtOAc/hexano (1 :1) y una cantidad mínima de CH3OH, para dar 200 mg (66%) del compuesto del título como un sólido de color canela. MS (ESI): masa exacta calculada para C H7NO2S, 193.02; m/z encontrada, 194.1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 9.94 (s, 1 H), 8.78 (br s, 1H), 7.64-7.49 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.6, 1H), 3.62 (s, 2H).
EJEMPLO I 3,4-Dih¡dro-2H-b A. (3,4-Dihidro-2H-benzoí1 ,41tiazin-6-il)-metanol. A una solución de éster metílico de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2 -/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico (760 mg, 3.4 mmol) en Et2O (32 mL), se le agregó LiAIH (240 mg, 6.3 mmol), y la suspensión resultante se agitó a t.a. durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió 0 °C y se trató con H2O (O.d mL), NaOH acuoso al 15% (0.5 mL), y H2O (1.5 mL). La suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró para dar 340 mg (58%) del compuesto del título, como un aceite ámbar. MS (ESI): masa exacta calculada para CgH-nNOS, 181.06; m/z encontrada, 182.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 6.96 (d, J = 7.9, 1 H), 6.60 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 6.49 (d, J = 7.9, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H). B^ Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo H, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H9NOS, 179.04; m/z encontrada, 180.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.79 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.6, 1 H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H).
EJEMPLO J 7-Fluoro-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzo|i.41tiazin-ß-carbaldeh¡do A. Ester etílico del ácido 2,4-difluoro-benzoico. En una solución de ácido 2,4-difluorobenzoico (36.0 g, 228 mmol) en EtOH (250 mL) se burbujeó HCI(g) durante 15 min. La solución se calentó a 80 °C y se agitó durante 24 h. La solución se concentró parcialmente y se diluyó con H2O (300 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, para dar 27.2 g (76%) del compuesto del título como un aceite transparente. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H8F2O2, 186.05; m/z no encontrada. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.01-7.95 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 , 2H), 1.39 (t, J = 7.1 , 3H).
B. Ester etílico del ácido 2.4-difluoro-5-nitro-benzoico. Al éster etílico del ácido 2,4-difluoro-benzoico (6.4 g, 34 mmol), a 0 °C, se le agregó HNO3/H SO4 (1 :1 , 10 mL). La solución resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se dividió entre H2O y CH2CI2 (400 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 mL), se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para dar 7.0 g (88%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H7F NO , 231.03; m/z no encontrada. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.78 (dd, J = 8.3, 7.3, 1 H), 7.14 (t, J = 9.9, 1 H), 4.44 (q, J = 7.2, 2H), 1.42 (t, J = 7.2, 3H).
C. Ester etílico del ácido 4-etoxicarbonilmet¡lsulfanil-2-fluoro-5-nitro-benzoico. A una solución del éster etílico del ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (7.0 g, 0.030 mol) en CH2CI2 (125 mL), se le agregó Et3N (5.0 mL, 36 mmol) a 0 °C. Después de la adición de 2-mercaptoacetato de etilo (3.30 mL, 30.3 mmol), la solución se calentó a t.a. y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se dividió entre H2O y CH2CI2 (400 mL). La capa orgánica se lavó con HCl 0.05 M (200 mL) y salmuera (200 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, para dar 9.6 g (96%) del compuesto del título como un sólido de color canela. MS (ESI): masa exacta calculada para C?3H?4FNOeS, 331.05; m/z no encontrada. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.88 (d, J = 6.9, 1 H), 7.14 (d, J = 11.4, 1 H), 4.41 (q, J = 7.2, 2H), 4.29 (q, J = 7.2, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.40 (t, J = 7.2, 3H), 1.29 (t, J = 7.2, 3H). -»5s,t D. Ester etílico del ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzof 1 ,41tiazin-6-carboxilico. A una solución del éster etílico del ácido 4-etoxicarbonilmetilsulfanil-2-fluoro-d-nitro-benzoico (2.7 g, 8.2 mmol) en ácido acético (60 mL), se le agregó fierro (4.8 g, 86 mmol) y la suspensión se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se dividió entre H2O y EtOAc (1 x 200 mL; 2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, para dar 1.7 g (82%) del compuesto del título como un sólido de color canela. MS (ESI): masa exacta calculada para CHH10FNO3S, 266.04; m/z encontrada, 266.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.75 (br s, 1 H), 7.46 (d, J = 6.1 , 1 H), 7.12 (d, J = 10.4, 1 H), 4.40 (q, J = 7.1 , 2H), 3.48 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 , 3H).
E. Acido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-benzof1 ,41tiazin-6-carboxílico. Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se descp'ben en el ejemplo H, paso A. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H6FNO3S, 227.01 ; m/z encontrada, 228.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 13.25 (br s, 1 H), 10.72 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.7, 1H), 7.38 (d, J = 10.6, 1 H), 3.55 (s, 2H).
F. 7-Fluoro-6-hidroximetil-4/-/-benzo[1 ,41tiazin-3-ona. Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo H, paso B. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H8FN?2S, 213.03; m/z no encontrada. 1H RMN (600 MHz, CDCI3/CD3OD, 9:1): 6.94 (d, J = 7.8, 1 H), 6.92 (d, J = 5.1 , 1 H), 4.61 (s, 2H), 3.33 (s, 2H). G^ Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo H, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para CgHeFNOzS, 211.01 ; m/z encontrada, 212.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 10.78 (br s, 1 H), 10.09 (br s, 1 H), 7.49 (d, J = 10.5, 1 H), 7.32 (d, J = 6.3, 1H), 3.56 (s, 2H).
EJEMPLO K Acido 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof1,41tiazin-6-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo J, pasos A a E, empezando con ácido 2-cloro- -fluoro-benzoico.
A. Ester etílico del ácido 2-cloro-4-fluoro-benzoico. MS (ESI): masa exacta calculada para CgH8CIFO2, 202.02; m/z no encontrada. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.89 (dd, J= 8.8, 6.2, 1H), 7.19 (dd, J= 8.5, 2.5, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.39 (q,J= 7.1, 2H), 1.40 (t, J= 7.1, 3H).
B. - Efstear etílicor del ácido 2-cloro-4-fluoro-5-nitro-benzoico. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H CIFNO , 247.00; m/z no encontrada. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.48 (d, J = 8.0, 1H), 7.36 (d, J = 10.3, 1H), 4.31 (q, J=7.1,2H), 1.31 (t, J = 7.1, 3H).
C. Ester etílico del ácido 2-cloro-4-etoxicarbonilmetilsulfanil-5-nitro-benzoico. MS (ESI): masa exacta calculada para C?3H14CIN?6S, 347.02; m/z no encontrada. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.78 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.1, 2H), 4.26 (q, J = 7.1, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.41 (t, J = 7.1, 3H), 1.30 (t, J= 7.1, 3H).
D. Ester etílico del ácido 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzof 1 ,41tiazin-6-carboxílico. MS (ESI): masa exacta calculada para CnH10CIN?3S, 271.01; m/z no encontrada. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.14 (s, 1 H), 7.41 (s, 2H), 4.40 (q, J = 6.9, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.40 (t, J = 6.9, 3H). E, Acido 7-cloro-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzof 1 ,4]tiazin-6-carboxílico. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H6CINO3S, 242.98; m/z no encontrada. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.67 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 3.49 (s, 2H).
EJEMPLO L 3-Oxo-3,4-dih¡dro-2H-p¡r¡dof3,2-b1f1.41oxazin-6-carbaldehído A. 6-Bromo-2-n¡tro-piridin-3-ol. A una solución de 3-hidroxi-2-nitropiridina (20 g, 140 mmol) en CH3OH (400 mL), se le agregó una solución de NaOCH3 al 25% en CH3OH (33.0 mL, 153 mmol). Después de agitar a t.a. durante 30 min, la mezcla de reacción se enfrió 0 °C y se le agregó lentamente Br2 (7.2 mL, 140 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y después se inactivo con ácido acético glacial (2.6 mL). El disolvente se removió bajo presión reducida. Una porción del material crudo se purificó sobre SÍO2 (60% EtOAc/hexano), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C5H3BrN2?3, 217.93; m/z no encontrada. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.24 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.6, 1H), 7.54 (d, J = 8.6, 1 H).
B. Ester etílico del ácido (6-bromo-2-nitro-pirid¡n-3-¡loxi)-acético.
A una suspensión de 6-bromo-2-nitro-piridin-3-ol (3.07 g, 14.0 mmol) en acetona (20 mL), se le agregó K2CO3 (3.93 g, 28.0 mmol) y bromoacetato de etilo (1.55 mL, 14.0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 20 h. La suspensión resultante se enfrió a t.a., se diluyó con Et2O (100 mL) y se filtró. El filtrado se concentró para producir 3.14 g (74%) del compuesto del título, que se usó sin mayor purificación. MS (ESI): masa exacta calculada para CgHgBrNzOs, 303.97; m/z encontrada, 305.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.67 (d, J = 8.6, 1 H), 7.35 (d, J = 8.7, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 , 2H), 1.30 (t, J = 8.5, 3H). H C. 6-Bromo-4/-/-piridoí3.2-b1f 1 ,41oxazin-3-ona. A una solución de éster etílico de ácido (6-bromo-2-nitro-piridin-3-iloxi)-acético (3.14 g, 10.3 mmol) en ácido acético glacial (12.4 mL) se le agregó fierro en polvo (1.67 g, 29.9 mmol). La suspensión se calentó a 90 °C y se agitó durante 6 h, después de las cuales se enfrió a t.a. y se diluyó con EtOAc (50 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de SiO y el filtrado se concentró. La recristalización de CH3OH dio 1.32 g (57%) del compuesto del título como un sólido. MS (ESI): masa exacta calculada para C7H5BrN2?2, 227.95; m/z encontrada, 228.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.98 (d, J = 5.3, 1 H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 4.9, 1H), 4.68 (d, J = 1.4, 2H).
D. 6-Estiril-4H-piridof3,2-b1f 1 ,41oxazin-3-ona. A una solución de 6-bromo-4H-piridof3,2-b][1 ,4]oxazin-3-ona (3.2 g, 14 mmol) en 1 ,4-dioxano (80 mL), se le agregó ácido frar.s-2-fenilvinilborónico (2.1 g, 14 mmol). Después de que la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno, se le agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.129 g, 0.112 mmol) y una solución de K2CO3 (3.7 g, 27 mmol) en H2O (10.7 mL). La reacción se calentó a reflujo durante 17 h, se enfrió a t.a., y se diluyó con EtOAc (300 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (300 mL) y salmuera (300 mL), se secó (Na2S0 ), y se concentró. El residuo sólido se purificó sobre SiO? (EtOAc 5- 10% /CHCI3), para dar 1.6 g (43%) del compuesto del título como un sólido. MS (ESI): masa exacta calculada para C15Hi2N2O2, 262.09; m/z encontrada, 253.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.53-7.00 (m, 9H), 4.66 (d, J = 6.9, 2H). E. Una solución de 6-estiril-4/-/-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-3-ona (757 mg, 3.00 mmol) en CH2CI2 (128 mL) se burbujeó con ozono a -78 °C, con agitación, hasta que apareció un color azul pálido. El exceso de ozono se removió burbujeando oxígeno a través de la mezcla de reacción durante 15 min. Se le agregó Mß2S (1.0 mL, 14 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 3 h y después a t.a. durante 24 h. El disolvente se concentró y el residuo se trituró con Et2? (100 mL). El sólido se recogió de la filtración de la suspensión, se lavó con más Et2O y se secó al vacío para dar 340 mg (63%, crudo) de un sólido, que se usó sin mayor purificación. MS (ESI): masa exacta calculada para C8H6N2O3, 178.04; m/z encontrada, 179.2 [M+H]+.
EJEMPLO M 7-Fluoro-2,3-dihidro A-benzof1,4]dioxin-6-carbaldehído A una solución de 6-fluoroveratraldehído (1.2 g, 6.2 mmol) en CH2CI2 (62 mL) se le agregó BBr3 (6.2 mL, 62 mmol), y la solución se agitó a t.a. durante 4 h. La solución se enfrió entonces a 0 °C, se diluyó con EtOAc (120 mL) y se trató lentamente con H2O (60 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 mL), se secó, se filtró y se concentró, para dar el intermediario de catecol deseado como un sólido pardo oscuro (1.0 g, 6.4 mmol). Este sólido se trató inmediatamente con 1 ,2-dibromoetano (0.60 mL, 7.1 mmol) y se calentó a 100 °C. La suspensión se trató con NaOH (0.50 g, 13 mmol) en H2O (30 mL), gota a gota durante 1 h, y se agitó a 100 °C durante 2 días. Después se filtró la suspensión. El sólido recogido se volvió a suspender en CHCI3 y se filtró. El filtrado se concentró para dar 0.22 g (19%) del compuesto del título como un sólido de color canela. MS (ESI): masa exacta calculada para CgH7F?3, 182.04; m/z no encontrada. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 10.21 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 6.7, 1 H), 6.66 (d, J = 10.9, 1 H), 4.33 (m, 2H), 4.25 (m, 2H).
EJEMPLO N Acido 7-fluoro-2.3-dihidro-benzon .41dioxin-6-carboxílico A una solución de KMnO4 (0.35 g, 2.2 mmol) en H2O (11 mL) a 80 °C, se le agregó 7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-carbaldehído (0.20 g, 1.1 mmol). La suspensión resultante se agitó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con H2O (30 mL). El filtrado se acidificó con HCl concentrado, con lo que se formó un precipitado blanco que se recogió, se lavó con H2O y se secó al vacío, para dar 0.12 g (57%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H7FO4, 198.03; m/z no encontrada. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12.96 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.2, 1 H), 6.87 (d, J = 11.6, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H).
EJEMPLO O 8-Fluoro-2.3-dihidro-benzo|i .41dioxin-6-carbaldehído Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo M. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.78 (d, J = 2.0, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 2H), 4.33-4.35 (m, 2H).
EJEMPLO P Acido 8-fluoro-2,3-dihidro-benzoM .41dioxin-6-carboxílico Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo N. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12.98 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 11.0, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 4.31-4.36 (m, 4H). 7-Cloro-2,3-dihidro-benzori,41dioxin-6-carbaldehído Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo M. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 10.21 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 4.31-4.33 (m, 2H), 4.26-4.28 (m, 2H).
EJEMPLO R Acido 5,7-difluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof1,41tiazin-6-carboxílico A. 2,4,6-Trifluorobenzoato de etilo. Una suspensión de ácido 2,4,6-trifluorobenzoico (4.93 g, 28.0 mmol) en cloruro de tionilo (15 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, el cloruro de tionilo se removió al vacío; los últimos vestigios del cloruro de tionilo se removieron azeotrópicamente con CH CI2, dejando el cloruro de ácido como un líquido amarillo pálido. A una solución de EtOH (3.3 mL, 66 mmol) y piridina (4.5 mL, 56 mmol) en CH2CI2 (20 mL), a t.a., se le agregó por medio de una pipeta una solución del cloruro de ácido en CH2CI2 (d mL). La mezcla se dejó agitando 2 h a t.a. y después se vació en HCl 1 N y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (1x) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (2x). La capa orgánica se secó (Na2SO ) y se concentró, para dar 3.93 g (69%) del compuesto del título como un líquido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.72 (m, 1 H), 4.41 (q, J = 7.2, 2H), 1.39 (t, J = 7.2, 3H).
B. 3-Nitro-2,4,6-trifluorobenzoato de etilo. A una suspensión de 2,4,6-trifluorobenzoato de etilo (3.93 g, 19.2 mmol) en H2SO conc. a 0 °C, se le agregó HN03 conc. (HN03 70%), gota a gota por medio de una pipeta.
Después de terminar la adición, la reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 4 h. La mezcla bifásica se vació en H2O y se extrajo con CH2CI2 (3x).
La capa orgánica combinada se secó (Na SO4) y se concentró, para dar 4.71 g (98%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.96 (ddd, J = 9.2, 9.2, 2.2, 1 H), 4.46 (q, J = 7.2, 2H), 1.40 (t, J = 7.2, 3H).
C. Ester etílico del ácido 4-etoxicarbonilmetilsulfanil-2,6-difluoro-3-nitro-benzoico. Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo J, paso C. MS (ESI): masa exacta calculada para C13H?3F2NO6S, 349.0; m/z encontrada, 350 fM+H]+, 372 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.17 (dd, J = 10.0, 1.9, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 , 2H), 4.24 (q, J = 7.2, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.39 (t, J = 7.1, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 , 3H).
D A. Ester extílico° del ácido 5,7-d¡fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof 1 ,41tiazin-6-carboxílico. Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo J, paso D. MS (ESI): masa exacta calculada para CnHgFzNOaS, 273.0; m/z encontrada, 274 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.89 (br s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8, 1H), 4.42 (q, J = 7.0, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.39 (t, J = 7.0, 3H). E. Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo H, paso A. El producto crudo se usó sin mayor purificación. MS (ESI): masa exacta calculada para CgH5F2NO3S, 245.0; m/z encontrada, 246 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.10 (dd, J = 9.3, 1.8, 1H), 3.52 (s, 2H).
EJEMPLO S Acido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzoH ,41oxazin-6-carboxílico A. Ester metílico del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof1.41-oxazin-6-carboxílico. A una suspensión del éster metílico del ácido 4-hidroxi- 3-nitro-benzoico (10.0 g, 50.7 mmol) en acetona (72 mL), se le agregó K2CO3 (14.0 g, 101 mmol) seguido por bromoacetato de etilo (5.60 mL, 50.7 mmol).
La mezcla se calentó a 55 °C y se agitó durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a., se diluyó con Et2O (75 mL) y se filtró. El filtrado se concentró para dar 14.9 g de un sólido, que se disolvió en ácido acético glacial (63 mL).
A esta solución se le agregó Fe en polvo (8.50 g, 151 mmol). La mezcla se calentó a 117 °C y se agitó durante d.d h, al cabo de las cuales se enfrió a t.a. y se diluyó con EtOAc (70 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de SÍO2, eluyendo con EtOAc. El filtrado se concentró para dar un sólido que se recristalizó de MeOH para dar 9.2 g (84%) del compuesto del título como un sólido de color canela. MS (ESI): masa exacta calculada para C?0HgNO4, 207.05; m/z encontrada, 208.2 [M+H]+. H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.06 (br s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.4, 7.7, 1H), 7.51 (d, J = 1.9, 1H), 7.00 (d, J = 8.4, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). B. A una solución del éster metílico del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-carboxílico (3.13 g, 15.1 mmol) en THF/H20 (3:1; 76 mL), se le agregó LiOH (4 M en H2O; 19.0 mL, 75.5 mmol), y la solución se agitó a t.a. durante 24 h. La solución se concentró, se diluyó con H20 (50 mL), y se acidificó a pH < 1 con HCl concentrado. El precipitado resultante se recogió por filtración produciendo 7.6 g del compuesto del título, contaminado con un exceso de HCl y H?O. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H7NO4, 193.04; m/z encontrada, 194.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-efe): 10.85 (br s, 1 H), 7.50-7.47 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3, 1 H), 4.63 (s, 2H).
EJEMPLO T Acido 3-oxo-7-trifluorometil-3.4-dihidro-2H-benzori.41tiazin-6-carboxílico Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo H, paso A. El producto crudo se usó sin mayor purificación. MS (ESI): masa exacta calculada para C-?oH6F3NO3S, 277.0; m/z encontrada, 278.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.91 (br s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 3.46 (s, 2H).
EJEMPLO U Acido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof 1 ,41tiazin-6-carboxílico A. Ester metílico del ácido 2-bromo-4-fluoro-benzoico. A una solución de ácido 2-bromo-4-fluoro-benzoico (10.96 g, 50 mmol) en tolueno/MeOH (3:1 ; 200 mL), se le agregó trimetilsilildiazometano (2 M en hexano; 36 mL, 71.7 mmol) a t.a. durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 mL) y se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó (MgSO ) y se concentró, para dar 11.5 g (99%) del material crudo que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.86 (dd, J = 8.8, 6.0, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 2.5, 2H), 7.08-7.05 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H).
B. Ester metílico del ácido 2-bromo-4-fluoro-5-nitro-benzoico. A H2SO4 concentrado fumante (8 mL), a 0 °C, se le agregó HNO3 concentrado fumante (8 mL), y la mezcla se dejó reposar 6 min. A una solución del éster metílico del ácido 2-bromo-4-fluoro-benzoico (9.32 g, 40 mmol) a 0 °C, se le agregó a gotas durante 30 min la mezcla de ácidos. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 18 h. La mezcla se vació en agua de hielo, se diluyó con EtOAc y se trató con NaOH 6 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 mL), se secó (MgSO4) y se concentró. El material crudo se purificó sobre SiO2 (EtOAc 0-25% /hexano) para dar 4.9 g (43%) del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.61 (d, J = 8.0, 1 H), 7.66 (d, J = 10.0, 1 H), 3.91 (s, 3H).
C. Ester metílico del ácido 2-bromo-4-etoxicarbonilmetilsulfanil-5-nitro-benzoico. A una solución a 0 °C del éster metílico del ácido 2-bromo-4-fluoro-5-nitro-benzoico (4.8 g, 17.3 mmol) en CH2CI2 (87 mL) se le agregó Et3N, seguido por éster etílico de ácido mercapto-acético, y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (250 mL), se lavó con salmuera (50 mL), se secó (MgSO ), y se concentró. El material crudo se purificó sobre SiO2 (EtOAc 0-35% /hexano) para dar 5 g (77%) del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.2, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.2, 3H).
D. Ester metilico del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof 1 ,41tiazin-6-carboxílico. Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo J, paso D, para dar 2.26 g (94%) como material crudo que se usó sin mayor purificación. MS (ESI): masa exacta calculada para C10H8BrNO3S, 300.94; m/z encontrada, 302.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.15 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.46 (s, 2H). E. Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo H, paso A, para dar 0.17 g (60%) del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C9H6BrNO3S, 286.93; m/z encontrada, 285.8 [M-H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13.35 (br s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.51 (s, 2H).
EJEMPLO 1 r2-(6-Metox¡-f1,51naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ill-amida del ácido 2,3-dihidro-benzon,4]dioxin-6-carboxílico A una solución de ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-carboxílico (44 mg, 0.24 mmol) y 2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamina (48 mg, 0.16 mmol) en DMF (1 mL), se le agregó HOBT (1-hidroxibenzotriazol; 33 mg, 0.24 mmol) y EDC (47 mg, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con CH3OH y se purificó directamente por HPLC de fase inversa para dar 22 mg (30%) del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H23N5O4, 457.18; m/z encontrada, 458.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.14 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.1 , 1H), 8.25 (d, J = 9.1 , 1H), 8.16 (d, J = 5.1 , 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.1 , 1H), 6.86 (d, J = 8.4, 1 H), 6.13 (d, J = 7.7, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.5, 5.1 , 1H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 15.5, 7.7, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H). Los compuestos de los ejemplos 2-32 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 , con los ajustes indicados.
EJI EMPLO 2 f2-(6-Metoxi-f1,5lnaftiridin-4-il .5,6,7-tetrah¡dro-2H-indazol-5-¡ll-amida del ácido 7-fluoro-2l3-dih¡dro-benzoM.41dioxin-6-carboxílico Una vez que se terminó la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y NaOH 1 N (10 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El producto crudo se purificó sobre SÍO2 (EtOAc 0-100% /hexano) para dar 64 mg (69%) del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H22FN O , 475.17; m/z encontrada, 476.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.15 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 5.1 , 1 H), 8.26 (d, J = 9.1 , 1H), 8.17 (d, J = 5.0, 1H), 7.62 (d, J = 7.6, 1 H), 7.19 (d, J = 9.1 , 1H), 6.77 (dd, J = 14.2, 7.4, 1H), 6.61 (d, J = 12.5, 1 H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.25-4.24 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 15.4, 5.1 , 1 H), 3.00 (t, J = 6.6, 2H), 2.69 (dd, J = 15.6, 8.0, 1 H), 2.26-2.20 (m, 1 H), 2.09-2.02 (m, 1H).
EJEMPLO 3 r2-(6-Metoxi-ri.51naftiridin-4-il)-4,5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 3,4-dihidro-2H-benzorbl[1,4]dioxepin-7-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H25N5O4, 471.19; m/z encontrada, 472.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.15 (s, 1H), 8.77 (d, J= 5.1, 1H), 8.25 (d, J= 9.1, 1H), 8.17 (d, J = 5.1, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J= 9.1, 1H), 6.96 (d,J= 8.3, 1H), 6.12 (d, J=7.8, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.5, 5.0, 1H), 2.99-2.97 ( , 2H), 2.67 (dd, J= 15.5,7.5, 1H), 2.22-2.17 (m, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H).
EJEMPLO 4 r2-(6-Metox¡-f1,5lnaftiridin-4-¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-¡ndazol-5-in-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzoM,41tiazin-6-carboxílico HPLC: Rt = 6.29 min. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H22N603S, 486.15; m/z encontrada, 487.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 10.13 (s, 1H), 9.72 (d, = 5.1, 1H), 9.22 (d, J= 9.1, 1H), 9.12 (d, J = 5.1, 1H), 8.96 (brs, 1H), 8.34 (d, J= 1.7, 1H), 8.30 (d, J= 8.1, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.7, 1H), 8.19 (d, J = 9.1, 1H), 7.13 (d, J = 7.1, 1H), 5.56-5.62 (m, 1H), .03 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.17 (dd, J = 15.5, 4.9, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.68- .63 (m, 1H), 3.18-3.12 (m,2H).
EJEMPLO 5 r2-(6-Metoxi-p,51naftiridin-4-il)-4,5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 7-fluoro-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzof1 ,4]tiazin-6-carboxílico Una vez terminada la reacción, se agregó a la mezcla de reacción NaOH 1N (10 mL) y se formó un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con HCl 1 N, NaOH 1N, y H2O. Por secado al vacío se obtuvieron 42 mg (76%) del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H21FN6O3S, 504.14; m/z encontrada, 505.3 fM+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 10.66 (brs, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.76 (d, J = 5.1, 1H), 8.38 (d, J = 6.6, 1H), 8.31 (d, J= 9.1, 1H), 8.08 (d, J= 5.1, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.17 (d, J = 6.6, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 15.4, 5.1, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 16.4, 9.4, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H).
EJEMPLO 6 r2-(6-Metoxi-ri.51naft¡ridin-4-il)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-¡ndazol-5-in-am¡da del ácido 7-cloro-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzof1 ,4]tiazin-ß-carboxílico El material crudo se purificó sobre SiO2 (CH3OH 0-10% /CH2CI2, después EtOAc 50-100% /hexano). MS (ESI): masa exacta calculada para C25H21CIN6O3S, 520.11 ; m/z encontrada, 521.3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe): 10.72 (br s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.77 (d, J = 5.0, 1 H), 8.60 (d, J = 7.7, 1H), 8.32 (d, J = 9.1 , 1H), 8.09 (d, J = 5.0, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 , 1H), 6.96 (s, 1 H), 4.18-4.13 (m, 1 H), 4.06 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.04 (dd, J = 16.0, 5.0, 1 H), 2.93-2.88 (m, 1 H), 2.84-2.77 (m, 1 H), 2.62-2.60 (m, 1 H), 2.06-2.05 (m, 1 H), 1.91-1.83 (m, 1 H).
EJEMPLO 7 f2-(6-Metoxi-ri,51naftirid¡n-4-¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ill-amida del ácido 4.6-difluoro-1H-indol-2-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C25H20F2N6O2, 474.16; m/z encontrada, 475.3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 9.43 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.0, 1H), 8.28 (d, J = 9.1, 1H), 8.19 (d, J = 5.1, 1H), 7.21 (d, J= 9.1, 1H), 6.94 (d, J= 8.8, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (dt, J= 9.9, 1.8, 1H), 6.25 (d, J = 7.7, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 15.4, 5.1, 1H), 3.03 (dd, J= 6.5, 6.5, 2H), 2.74 (dd, J= 15.3, 7.6, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H).
EJEMPLO 8 f2-(6-Metoxi-ri.51naftiridin-4-¡l)-4,5.6.7-tetrah¡dro-2H-¡ndazol-5-ill-amida del ácido 1H-benzoimidazol-2-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C24H2?N7O2, 439.18; m/z encontrada, 440.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3 con una gota de CD3OD): 9.16 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.1, 1H), 8.26 (d, J = 9.1, 1H), 8.15 (d, J = 5.1, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.36 (br s, 2H), 7.26 (d, J = 9.1, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.13 (t, 3H), 3.25 (dd, J = 15.5, 5.2, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.84 (dd, J= 15.6, 8.7, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H).
EJEMPLO 9 2-f1H-lndol-2-in-?/-r2-(6-metoxi-ri,51naftiridin-4-iH-4.5.6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-ill-2-oxo-acetamida MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22N6?3, 466.18; m/z encontrada, 467.3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 9.16 (s, 1H), 9.14 (d, =3.1, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.80 (d,J= 5.0, 1H), 8.42 (d, J = 7.9, 1H), 8.28 (d, J = 9.1, 1H), 8.18 (d, J = 5.0, 1H), 7.68 (d, J = 8.0, 1H), 7.47 (d, J = 7.5, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9.1, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 15.4, 5.2, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 15.4, 8.2, 1H), 2.27-2.21 (m,1H), 2.12-2.05 (m, 1H).
EJEMPLO 10 ?f-r2-(6-Metoxi-p,51naftiridin^-il)-4.5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-3-fen¡l- acrilamida El material crudo se purificó sobre SiO2 (CH3OH 0-10% /EtOAc) para dar 37 mg (46%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H23N5O2, 426.19; m/z encontrada, 426.8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.07 (br s, 1 H), 8.68 (d, J = 5.2, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 , 1 H), 8.07 (d, J = 5.2, 1 H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.22 (d, J = 9.1 , 1 H), 6.59 (d, J = 15.7, 1 H), 4.32-4.29 (m, 1 H), 4.08 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 15.3, 5.2, 1 H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 15.5, 9.1 , 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H).
EJEMPLO 11 3-(3,5-Difluoro-fenil)- V-r2-í6-metoxi-ri,51naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 2H-indazol-5-in-acrilamida La mezcla de reacción se agitó durante la noche en lugar de 1.5 h. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H2iF2N5?2, 461.17; m/z encontrada, 462.3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 9.10 (s, 1H), 8.74 (d, J= 5.1, 1H), 8.25 (d, J= 9.1, 1H), 8.14 (d, J= 5.1, 1H), 7.55 (d, J = 15.5, 1H), 7.18 (d, J = 9.1, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.42 (d, J = 15.5, 1H), 6.02 (d, J = 7.9, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 15.3, 4.7, 1H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.66 (dd, J= 15.6, 6.8, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H).
EJEMPLO 12 3-(3-Cloro-fenil)-?/-r2-(6-metoxi-ri,51naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-in-acrilamida La mezcla de reacción se agitó durante la noche en lugar de 1.5 h. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H22CIN5O2, 459.15; m/z encontrada, 460.3 fM+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3 con una gota de CD3OD): 9.09 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.1, 1H), 8.25 (d, J = 9.1, 1H), 8.12 (d, J = 6.1, 1H), 7.65 (d, J= 9.3, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.1, 1H), 6.53 (d, J = 15.7, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.4, 5.2, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 15.6, 8.0, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H).
EJEMPLO 13 3-(4-Fluoro-fenil)-?/-r2-(6-metox¡-f1,5lnaft¡ridin-4-¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-in-acrilamida La mezcla de reacción se agitó durante la noche en lugar de 1.5 h. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H22FN5O2, 443.18; m/z encontrada, 444.3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3 con una gota de CD3OD): 9.12 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.4, 1H), 8.26 (d, J = 9.0, 1 H), 8.13 (d, J = 5.4, 1H), 7.58 (d, J = 16.6, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.25 (d, J = 9.0, 1 H), 7.07 (t, J = 8.4, 2H), 6.46 (d, J = 15.6, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.0, 4.8, 1 H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 15.6, 8.4, 1H), 2.19-2.18 (m, 1 H), 2.03-2.02 (m, 1 H).
EJEMPLO 14 /V-r2-(6-Metoxi-f1.51naft¡ridin-4-in-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-indazol-5-ill-3-(3- nitro-feniQ-acrilamida La mezcla de reacción se agitó durante la noche en lugar de 1.5 h. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H22N6O ) 470.17; m/z encontrada, 471.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3 con una gota de CD3OD): 9.11 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.9, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 9.1, 1H), 8.19 (d,J= 8.2, 1H), 8.12 (d, J = d.1, 1H), 7.83 (d, J = 3.9, 1H), 7.66 (d, J = 16.7, 1H), 7.68 (t, J = 8.0, 1H), 7.24 (d, J= 9.1, 1H), 6.71 (d, J= 16.8, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.17 (dd, J= 16.7, 5.1, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H).
EJEMPLO 15 6-r2-(6-Metoxi-ri.51naft¡rid¡n-4-il)^,5,7,8-tetrah¡dro-2H-1,2,6-tr¡aza- azuleno-6-carbonill-4H-benzoH,41tiazin-3-ona HPLC: Rt = d.8d min. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H22N6O3S.486.15; m/z encontrada, 487.4 fM+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.26-9.16 (m, 1H), 8.79-8.76 (m, 1H), 8.28 (d, J = 9.0, 1H), 8.22-8.12 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.20 (d, J= 9.1, 1H), 7.08 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 6.92 (d, J = 1.6, 1H), 4.12-4.06 (m, 3H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H).
EJEMPLO 16 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 2,3-dihidro-benzoH ,41dioxin-ß-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H24N4O4, 456.18; m/z encontrada, 457.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.80 (d, J = 4.7, 1H), 8.08 (d, J = 9.2, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.8, 1H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 7.36 (d,J= 4.7, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.4, 1H), 6.11 (d, J = 7.8, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.21 (dd, J= 15.5, 5.1, 1H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 15.6, 7.9, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H).
EJEMPLO 17 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il .5.6 -tetrahidro-2H-indazol-5-ill-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,4]tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H23N5O3S, 485.15; m/z encontrada, 486.8 [M+H]\ 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.01 (d, J = 5.6, 1H), 8.39 (d,J= 9.4, 1H), 8.13 (d, J = 2.5, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 6.17 (d, J = 7.6, 1H), 4.55-4.63 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.27 (dd, J = 15.7, 5.7, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H).
EJEMPLO 18 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-ill-am¡da del ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41tiazin-6-carboxilico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22FN5O3S, 503.14; m/z encontrada, 604.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.59 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 4.7, 1 H), 8.08 (d, J = 9.2, 1 H), 8.01 (d, J = 7.0, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 2.8, 1H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 7.37 (d, J = 4.7, 1H), 7.09 (d, J = 11.5, 1 H), 7.00 (dd, J = 14.7, 7.8, 1 H), 4.80-4.76 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 15.7, 5.0, 1 H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 15.7, 7.3, 1H), 2.30-2.25 (m, 1 H), 2.18-2.09 (m, 1 H).
EJEMPLO 19 [1 -(6-Metoxi-quinolin-4-il)- ,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-ill-amida del ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo| ,41tiazin-6-carboxílico Este compuesto era un producto secundario de la reacción del ejemplo 18. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22FN5O3S, 603.14; m/z encontrada, 604.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.85 (d, J = 4.6, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 9.2, 1 H), 7.86 (d, J = 6.9, 1H), 7.67 (s, 1 H), 7.43 (dd, = 9.2, 2.8, 1 H), 7.31 (d, J = 4.6, 1 H), 7.11 (d, J = 11.5, 1 H), 7.07 (d, J = 2.8, 1H), 6.90 (dd, J = 14.6, 7.9, 1 H), 4.74-4.70 (m, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.18 (dd, J = 15.6, 5.1 , 1 H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.19-2.16 (m 1 H), 2.06-1.99 (m, 1 H).
EJEMPLO 20 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo|i .41tiazin-6-carboxílico El material crudo se purificó sobre SiO2 (CH3OH 0-10% /CH2CI2, después EtOAc 50-100% /hexano). MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22CIN5O3S, 519.11 ; m/z encontrada, 520.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): 8.79 (d, J = 4.7, 1 H), 8.07 (d, J = 9.2, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.8, 1H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34-7.33 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.9, 1 H), 4.63-4.60 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 15.6, 4.8, 1 H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 15.7, 7.1 , 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H).
EJEMPLO 21 [2-(6-Metox¡-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 1AY-lndol-2 -carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C25H23N5O2, 437.19; m/z encontrada, 438.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.37 (s, 1H), 8.80 (d, J= 4.7, 1H), 8.08 (d, J= 9.2, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 4.7, 1H), 7.29 (dd, J = 7.1, 1.0, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 0.9, 1H), 6.87 (d, J= 1.3, 1H), 6.31 (d, J=7.9, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 15.5, 5.2, 1H), 3.05 (dd, J = 6.7, 6.7, 2H), 2.72 (dd, J = 15.6, 8.1, 1H), 2.31-2.25 (m,1H), 2.15-2.07 (m, 1H).
EJEMPLO 22 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5.6.7-tetrahidro-2/-indazol-5-in-amida del ácido 4,6-difluoro-1 H-indol-2-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H21F2N5O2, 473.17; m/z encontrada, 474.3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 9.77 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.7, 1H), 8.09 (d, J = 9.2, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.7, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 7.37 (d, J = 4.7, 1H), 6.96 (d, J = 8.7, 1H), 6.93 (d, J = 2.0, 1H), 6.66 (dt, J = 10.0, 1.9, 1H), 6.31 (d, J = 8.0, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (dd, J= 15.5, 5.1, 1H), 3.06 (dd, J= 6.6, 6.6, 2H), 2.74 (dd, J = 15.6, 8.1, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H).
EJEMPLO 23 r2-f6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ill-amida del ácido benzorb]tiofeno-2-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22N4O2S, 454.15; m/z encontrada, 456.3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.80 (d, J = 4.7, 1H), 8.08 (d, J = 9.2, 1H), 7.85 (dd, J = 16.8, 7.9, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 2.7, 2.7, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.36 (d, J = 4.7, 1H), 6.29 (d, J = 7.7, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 16.4, 5.1, 1H), 3.04 (dd, J = 6.3, 6.3, 2H), 2.73 (dd, J = 15.5, 8.1, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H).
EJEMPLO 24 r2-(6-Metox¡-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ill-amidadel ácido 4-fluoro-benzor-b1tiofeno-2-carboxílico La mezcla de reacción se agitó durante la noche en lugar de 1.5 h. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H2iFN O2S, 472.14; m/z encontrada, 473.3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.80 (d, J = 4.7, 1H), 8.08 (d, J = 9.2, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.7, 1H), 7.63 (d, J = 7.6, 1H), 7.43 (dd, J= 9.2, 2.8, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.7, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 1.7, 1H), 6.37 (d, J = 7.7, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 15.5, 5.1, 1H), 3.04 (dd, J = 6.3, 6.3, 2H), 2.74 (dd, J = 15.5, 8.2, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H).
EJEMPLO 25 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5.6 -tetrahidro-2H-indazol-5-ill-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22N4O3, 438.17; m/z encontrada, 439.3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.81 (d, J = 4.7, 1 H), 8.09 (d, J = 9.2, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7, 1H), 7.67 (d, J = 2.7, 1H), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.45-7.42 (m 2H), 7.38 (d, J = 4.7, 1 H), 7.31 (dd, J = 7.8, 7.8, 1 H), 6.76 (d, J = 8.0, 1H), 4.63-4.58 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 15.5, 5.2, 1 H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 15.5, 8.3, 1 H), 2.33-2.28(m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1 H).
EJEMPLO 26 2-(1H-lndol-2-il)-^-r2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol- 5-¡n-2-oxo-acetamida MS (ESI): masa exacta calculada para C27H23N5O3, 465.18; m/z encontrada, 466.3 [M+H]+. H RMN (600 MHz, CDCI3): 9.21 (s, 1 H), 9.14 (d, J = 3.0, 1 H), 8.81 (d, J = 4.7, 1H), 8.42 (d, J = 7.3, 1H), 8.08 (d, J = 9.2, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.65 (d, J = 2.7, 1 H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.5, 5.1 , 1 H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 15.6, 7.9, 1H), 2.28-2.22 (m, 1 H), 2.14-2.08 (m, 1 H).
EJEMPLO 27 f2-(6-Metoxi-quinol¡n-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-6-ill-am¡da del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzoM ,41tiazin-6-carboxílico El material crudo se purificó por cromatografía de fluido supercrítico para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H23N5O3S, 486.15; m/z encontrada, 486.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.79 (d, J = 4.7, 1H), 8.73 (br s, 1 H), 8.07 (d, J = 9.3, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 2.8, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 2.8, 9.3, 1 H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.33 (d, J = 7.9, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 5.3, 16.1 , 1H), 3.44 (s, 2H), 2.91-2.80 (m, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1 H).
EJEMPLO 28 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-6-ill-amida del ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazip-6-carboxílico El material crudo se purificó por cromatografía de fluido supercrítico para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22FN5O3S, 503.14; m/z encontrada, 504.8 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.95 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 4.7, 1 H), 8.08 (d, J = 9.2, 1 H), 7.89 (d, J = 6.8, 1H), 7.69 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 2.8, 1 H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.8, 1 H), 7.35 (d, J = 4.7, 1 H), 7.11 (d, J = 11.4, 1H), 6.94 (dd, J = 14.7, 7.9, 1 H), 4.82-4.79 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.36 (dd, J = 16.1 , 5.3, 1 H), 2.96-2.92 (m, 1 H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 1 H), 2.04-1.97 (m, 1 H).
EJEMPLO 29 A/-r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4.5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il1-3-fenil- acrilamida MS (ESI): masa exacta calculada para C26H24N4O2, 424.19; m/z encontrada, 425.8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.79 (d, J = 4.7, 1 H), 8.08 (d, J = 9.2, 1 H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.8, 1 H), 7.38-7.33 (m, 4H), 6.44 (d, J = 15.6, 1H), 5.91 (d, J = 7.9, 1 H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 15.6, 5.1 , 1 H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 16.6, 7.6, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1 H).
EJEMPLO 30 V-r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-3-tiofen-2-il- acrilamida MS (ESI): masa exacta calculada para C24H22N402S, 430.15; m/z encontrada, 431.3 [M+H]+. H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.80 (d, J = 4.7, 1H), 8.08 (d, J = 9.2, 1H), 7.80 (d, J= 15.2, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 9.2,2.8, 1H), 7.35 (d,J = 4.7, 1H), 7.32 (d, J= 5.1, 1H), 7.23 (d, J= 3.6, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.2, 1H), 5.72 (d, J = 7.9, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (dd, J= 15.5, 5.2, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H).
EJEMPLO 31 (2-Qu¡nolin-8-il- ,5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-amida del ácido 3-oxo- 3.4-dih¡dro-2A7-benzoM,41tiazin-6 -carboxílico HPLC: Rt = 8.00 min. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H21N5O2S, 456.14; m/z encontrada, 456.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.96 (dd, J = 4.1, 1.6, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.3, 1.6, 1H), 8.14 (d, J = 7.5, 1H), 7.76 (d, J = 8.1, 1H), 7.62 (t, J = 7.8, 1H), 7.47 (dd, J = 4.1, 4.1, 1H), 7.38 (d, J = 1.4, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.30 (d, J = 7.9, 1H), .62-4.60 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 15.0, 5.0, 1H), 2.99-2.93 (m, 2H), .74 (dd, J = 15.0, 5.0, 1 H), 2.15-2.12 (m, 2H).
EJEMPLO 32 (2-Quinolin-8-il-4.5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-amida del ácido 7- fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzori,41tiazin-6 -carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C25H20FN5O2S, 473.13; m/z encontrada 474.3 [M+H]+. 1H RMN: 8.96 (dd, J = 3.6, 1.8, 1 H), 8.51 (br s, 1 H), 8.48 (br s, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.3, 1.8, 1 H), 8.16 (dd, J = 7.6, 1.4, 1 H), 7.75-7.76 (m, 1 H), 7.74 (br s, 1 H), 7.62 (t, J = 7.9, 1 H), 7.47 (q, J = 4.2, 1 H), 7.08 (d, J = 11.3, 1H), 6.89 (dd, J = 13.3, 7.7, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.21 (dd, J = 15.6, 6.1 , 1H), 2.93-3.07 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 15.4, 7.1 , 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1 H).
EJEMPLO 33 (2-Naftalen-1-il-4,5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-amida del ácido 7- fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzoM,41t¡azin-6 -carboxílico A una solución de ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico (17 mg, 0.076 mmol), 2-naftalen-1-il-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-ilamina (18 mg, 0.069 mmol), y HOBT (24.0 mg, 0.103 mmol) en DMF (1 mL), se le agregó EDC (20.0 mg, 0.103 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a t.a. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y NaOH 1 N (d mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con HCl 1 N (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC acida de fase inversa. La sal de TFA del compuesto del título se diluyó en CH3OH (10 mL) y se trató con una resina de intercambio aniónico (550A, OH). La mezcla se agitó a t.a. durante 20 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró, para producir 2.8 mg (8%) del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H2-?FN4?2S, 472.14; m/z encontrada, 473.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.76 (br s, 1 H), 7.91-7.84 (m, 4H), 7.54-7.49 (m, 5H), 7.11 (d, J = 11.4, 1 H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 4.73-4.71 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 15.5, 5.0, 1 H), 3.08-3.02 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 15.5, 7.0, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H).
EJEMPLO 34 (2-Naftalen-1-il-4,5,6.7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5-il)-am¡da del ácido 3-oxo- 3.4-dihidro-2H-benzo|i.41tíazin-6-carboxílico Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo 33. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22N402S, 454.15; m/z encontrada, 455.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.94-7.86 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 6H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.35-6.31 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.18 (dd, J = 15.7, 4.9, 1 H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 15.6, 7.1 , 1 H), 2.25-2.19 (m, 1 H), 2.14-2.07 (m, 1 H).
EJEMPLO 35 6-D¡metilamino-2-f1uoro-3- r2-(6-metox¡-ri,51naftir¡din-4-¡l)-4.5.6,7- tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino]-metil}-benzonitrilo A una solución de 6-dimetilamino-2-fluoro-3-formil-benzonitrílo (69 mg, 0.36 mmol) en CH3OH (7 mL), se le agregó 2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamina (11 mg, 0.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a t.a. Después se le agregó NaBH4 (19 mg, O.dO mmol) y la suspensión se agitó durante 30 min a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con unas gotas de H20 y el disolvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se purificó por fase inversa básica, para dar 70 mg (44%) del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H26FN7O, 471.22; m/z encontrada, 472.6 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 9.09 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.1 , 1H), 8.26 (d, J = 9.1 , 1 H), 8.14 (d, J = 5.1 , 1H), 7.38 (t, J = 8.7, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 , 1H), 6.58 (d, J = 8.7, 1H), 4.75 (br s, 1 H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.08 (s, 6H), 3.02-2.97 (m, 3H), 2.84-2.77 (m, 1 H), 2.52 (dd, J = 16.6, 9.9, 1 H), 2.15-2.11 (m, 1 H). Los compuestos de los ejemplos 36-43 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 35.
EJEMPLO 36 (3,4-Dihidro-2H-benzof1,41tiazin-6-¡lmetil)-r2-(6-metoxi-f1,5lnaftiridin-4-¡h- 4.5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C25H26N6OS, 468.19; m/z encontrada, 469.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.08 (s, 1H), 8.75 (d, J= 5.1, 1H), 8.26 (d, J= 9.1, 1H), 8.14 (d, J = 6.1, 1H), 7.18 (d, J= 9.1, 1H), 6.94 (d, J= 7.9, 1H), 6.60 (dd, J= 7.9, 1.7, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (br s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.62-3.61 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 5H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.53 (dd, J= 15.0,8.8, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H).
EJEMPLO 37 Benzof1,31dioxol-5-¡lmetil-r2-(6-metoxi-p,51naft¡r¡din-4-¡l)-4,5.6,7- tetrahidro-2tf-indazol-5-il]-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C24H23N5?3, 429.18; m/z encontrada, 430.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.09 (s, 1H), 8.75 (d, J= 5.1, 1H), 8.25 (d, J=9.1, 1H), 8.14 (d, J= 5.1, 1H), 7.18 (d, J=9.1, 1H), 6.86 (d, J = 1.6, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 6.75 (d, J = 7.9, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.51 (dd, J= 15.3, 8.3, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H).
EJEMPLO 38 (2.2-Dif1uoro-benzori,31d¡oxol-5-ilmet¡l)-f2-(6-metoxi-f1,51naftiridin-4-¡p- 4,5,6,7-tetrahidro-2fí-indazol-5-il1-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C24H2iF2N5O3, 465.16; m/z encontrada, 466.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.1, 1H), 8.25 (d, J = 9.1, 1H), 8.14 (d, J = 5.1, 1H), 7.18 (d, J = 9.1, 1H), 7.13 (d,J= 1.5, 1H), 7.04 (dd, J= 8.1, 1.5, 1H), 6.98 (d, J= 8.1, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.06-2.96 (m, 3H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 15.0, 8.1, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.34 (brs, 1H).
EJEMPLO 39 (4-Dimetilamino-bencil)-f2-(6-metoxi-f1,5lnaftiridin-4-il)-4,5.6.7-tetrahidro- 2H-indazol-5-il1-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C25H28N6O, 428.23; m/z encontrada, 451.8 [M+Na]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.08 (s, 1H), 8.75 (d, J= 5.1, 1H), 8.25 (d, J = 9.1, 1H), 8.13 (d,J= 5.1, 1H), 7.22 (d, J= 8.7, 2H), 7.17 (d, J= 9.1, 1H), 6.70 (d, J= 8.7, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.11-3.06 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H).
EJEMPLO 40 7-Fluoro-6 r2-(6-metox¡-ri.51naftir¡din-4-¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-indazol- 5-ilamino1-metil)-4H-benzori.4]tiazin-3-ona MS (ESI): masa exacta calculada para C25H23FN6O2S, 490.16; m/z encontrada, 491.7 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 9.07 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.8, 1H), 8.23 (d, J = 8.6, 1H), 8.07 (d, J = 4.8, 1H), 7.26 (d, J = 9.2, 1H), 7.05 (d,J= 9.2, 1H), 6.99 (d, J = 6.4, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.06-2.95 (m, 3H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 14.6, 8.5, 1H), .22-2.17 (m, 1 H), 1.82-1.77 (m, 1 H).
EJEMPLO 41 6-fr2-(6-Metoxi-ri.51naftir¡din-4-¡l)-4,5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilaminol- metil)-4H-benzoH .41tiazin-3-ona Se usó DMF en lugar de CH3OH. HPLC: Rt = 6.16 min. MS (ESI): masa exacta calculada para C2sH24N6?2S, 472.17; m/z encontrada, 473.5 fM+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.11 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 5.0, 1 H), 8.26 (d, J = 9.1 , 1H), 8.16 (d, J = 5.0, 1H), 7.77 (br s, 1 H), 7.27 (d, J = 7.9, 1 H), 7.19 (d, J = 9.1 , 1 H), 7.02 (dd, J = 7.9, 1.4, 1H), 6.86 (d, J = 1.4, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.01-2.97 (m, 3H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H).
EJEMPLO 42 (2,3-Dihidro-benzof1,41dioxin-6-ilmetil)-r2-(6-metoxi-f1,51naftiridin-4-il)- 4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-il1-amina Se usó DMF en lugar de CH3OH. HPLC: R, = 6.85 min. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H25N5O3, 443.2; m/z encontrada, 444.6 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.09 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.0, 1 H), 8.26 (d, J = 9.1 , 1 H), 8.14 (d, J = 5.0, 1 H), 7.18 (d, J = 9.1 , 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.82 (s, 2H), 4.26 (s, 4H), 4.41 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.83-2.77 (m, 1 H), 2.56-2.51 (m, 1 H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.88-1.80 (m, 1H).
EJEMPLO 43 (7-Fluoro-2.3-dihidro-benzof1.41dioxin-6-ilmetiH-r2-(6-metoxi- ri,51naftiridin-4-il)-4.5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amina Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL), se lavó con salmuera (20 mL), se secó (MgS04) y se concentró. El material crudo se purificó sobre SiO2 (EtOAc 0-100% /hexano) para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H24FN5O3, 461.19; m/z encontrada, 462.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.08 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.9, 1H), 8.25 (d, J = 9.1 , 1 H), 8.14 (d, J = 5.1 , 1 H), 7.17 (d, J = 9.0, 1 H), 6.84 (d, J = 7.2, 1 H), 6.56 (d, J = 10.5, 1 H), 4.24-4.19 (m, 5H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.06-2.96 (m, 3H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 1 H), 2.14-2.11 (m, 1 H), 1.86-1.81 (m, 1 H).
EJEMPLO 44 6-ff2-(6-Metoxi-ri.51naftiridin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino1- metil H-piridor3,2-bl[1.41oxazin-3-ona A una solución de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-carbaldehído (153 mg, 0.858 mmol) en DMF (1.36 mL), se le agregó 2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-ílamina (84.4 mg, 0.286 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a t.a. Después se le agregó NaBH (37.6 mg, 0.572 mmol) y la suspensión se agitó durante 1 h a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con CH3OH y se vació en NaOH 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (4 x), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por HPLC básica de fase inversa para dar 4.6 mg (3.5%) del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C24H23N O3, 457.19; m/z encontrada, 458.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.09 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 5.1 , 1 H), 8.25 (d, J = 9.1 , 1 H), 8.14 (d, J = 5.1 , 1 H), 7.19 (d, = 8.0, 1 H), 7.17 (d, J = 9.1 , 1 H), 6.95 (d, J = 8.0, 1 H), 4.62 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.09-2.98 (m, 3H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 14.6, 7.9, 1 H), 2.17-2.14 (m, 1 H), 1.89-1.82 (m, 1 H), 1.24 (s, 1 H). EJEMPLO 45 r2-(6-Metoxi-f1,5lnaftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ill-(3-fenil- propip-amina A una solución agitada de 2-(6-metoxi-[1 ,d]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/- -indazol-5-ilamina (50 mg, 0.17 mmol) y 3-fenilpropionaldehído (20 mg, 0.2 mmol) en dicloroetano (2 mL), se le agregó NaB(OAc)3H (37 mg, 0.17 mmol) y ácido acético (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a t.a. Después se le agregó agua (5 mL) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 16 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El material crudo se purificó sobre SiO2 (CH3OH 0-5% /CH2CI2), para dar 24 mg (36%) del compuesto del título como un aceite transparente. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H27N5O, 413.22;- m/z encontrada, 414.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.07 (s, 1H), 8.72-8.70 (m, 1 H), 8.25-8.23 (m, 1 H), 8.08-8.07 (m, 1 H), 7.30-7.21 (m, 5H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 4.09 (s, 3H), 3.06-2.90 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, 5H), 2.46-2.40 (m, 1 H), 2.19-2.16 (m, 1 H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1 H).
EJEMPLO 46 r2-(6-Metoxi-f1,5lnaftiridin-4-il)-4,5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ill-(3-fenil- alil)-amina A una suspensión de 2-(6-metoxi-[1 ,5]naftir¡din-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamina (60 mg, 0.17 mmol) y frans-cinamaldehído (20 mg, 0.16 mmol) en Ti(O¡Pr)4 (0.074 mL, 0.25 mmol), se le agregó CH3OH (1 mL). La suspensión se agitó durante 3 h a t.a. Se le agregó NaBH (9.0 mg, 0.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó otros 10 min, seguido por la adición de NaOH 3 N (5 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó sobre Si02 (CH3OH 0-6% /CH2CI2) para dar 30 mg (50%) del compuesto del título como un aceite transparente. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H25N5O, 411.21; m/z encontrada, 412.4 (M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 9.10 (s, 1H), 8.76 (d, J= d.1, 1H), 8.26 (d, J= 9.1, 1H), 8.15 (d, J= 5.1, 2H), 7.37 (d, J = 7.4, 2H), 7.30 (d,J= 7.4, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J = 9.1, 1H), 6.57 (d, J = 15.9, 1H), 6.34 (dt, J = 15.9, 6.4, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.4, 2H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.99 (t, J = 5.3, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.63 (q, J = 8.6, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H).
EJEMPLO 47 f2-(6-Metox¡-ri,51naftiridin-4-il)-4,5,6J-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-(3- piridin-3-il-alil)-amina Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C2 H2 N60, 412.20; m/z encontrada, 413.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.07 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.0, 1H), 8.56 (d, J = 2.0, 1H), 8.42-8.41 (m, 1H), 8.22 (d, .7=9.0, 1H), 8.11 (d, J = d.0, 1H), 7.66 (d, J = 8.0, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0, 1H), 6.53 (d, J = 15.0, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (d, J = 5.0, 2H), 3.10-3.08 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.13-2.12 (m, 1H), 1.82-1.81 (m, 1H).
EJEMPLO 48 r3-(3,4-D¡cloro-fenil)-propin-r2-(6-metox¡-n.51naftirid¡n-4-¡l)-4,5,6.7- tetrahidro-2H-indazol-5-iH-amina A. 3-(3,4-Dicloro-fenil)-?/-f2-(6-metoxi-f1 ,5lnaft¡ridin-4-il)-4.5.6,7-tetrah¡dro-2/-/-indazol-5-¡n-propionamida. A una solución de ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)propiónico (30 mg, 0.1 mmol) en DMF (1 mL), se le agregó HOBT (28 mg, 0.21 mmol), EDC (40 mg, 0.2 mmol), y una solución de 2-(6-metoxi- [1,d]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-ilamina (60 mg, 0.2 mmol) en DMF (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a t.a. Se le agregó agua (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 mL), se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó sobre SiO2 (CH3OH 0-5% /CH2CI2), para dar un aceite amarillo. El aceite se lavó entonces con NaOH 1 N (3 x 10 mL), salmuera (10 mL), se secó (MgSO4), y se filtró, para dar 50 mg (72%) de un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H23CI2N5O2, 495.12; m/z encontrada, 496.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb): 9.13 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 5.1 , 1 H), 8.27 (d, J = 9.1 , 1 H), 8.16 (d, J = 5.1 , 1 H), 7.34 (d, J = 8.2, 1 H), 7.31 (d, J = 2.0, 1 H), 7.20 (d, J = 9.1 , 1 H), 7.05 (dd, J = 8.2, 2.0, 1 H), 6.43 (d, J = 7.6, 1 H), 4.40-4.34 (m, 1 H), 4.10 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 16.6, 5.1 , 1 H), 2.97-2.80 (m, 4H), 2.51-2.41 (m, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H). B. r3-(3,4-Dicloro-fenil)-propin-f2-(6-metoxi-f1 ,51naftiridin-4-¡n-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina. Una solución de 3-(3,4-dicloro-fenil)-?/-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-il]-propionamida (20 mg, 0.04 mmol) en CH2CI2 (2 mL), se trató con DIBAL-H (solución 1 M en THF, 0.4 mL, 0.4 mmol) a -78 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se agitó durante 20 min; después se agitó a t.a. durante 3 h. La solución se volvió a enfriar (-78 °C) y se trató con más DIBAL-H (0.4 mL, 0.4 mmol). La solución se agitó a -78 °C durante 30 min, seguido por 20 min a 0 °C. A la mezcla de reacción se le agregó una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (d mL), a -30 °C. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 2 h. Se le agregó agua (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (16 mL), se secó (MgSO ), se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó sobre SiO2 (CH3OH 0-6% /CH2CI ), para dar 10 mg (60%) del compuesto del título como un aceite transparente. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H25CI2N5O, 481.14; m/z encontrada, 482.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.11 (s, 1 H), 8.77 (d, J = 5.1 , 1H), 8.26 (d, J = 9.1 , 1H), 8.16 (d, J = 5.1 , 1H), 7.34 (d, J = 8.2, 1H), 7.30 (d, J = 2.0, 1H), 7.19 (d, J = 9.1 , 1 H), 7.03 (dd, J = 8.2, 2.0, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 3H), 2.8d-2.74 m 3?)7"2T68-2T65 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1 H), 1.87-1.78 (m, 4H).
EJEMPLO 49 r2-(6-Metoxi-f1,51naftirid¡n-4-¡l)-4.5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-(3-p-tolil- propiD-amina A, ?/-f2-(6-Metoxi-ri ,51naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-ill-3-p-tolil-propionamida. Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo 48, paso A. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H27N5O2, 441.22; m/z encontrada, 442.5 fM+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.1 , 1H), 8.27 (d, J = 9.1 , 1 H), 8.15 (d, J = 5.1 , 1 H), 7.20 (d, J = 9.1 , 1 H), 7.09 (s, 4H), 5.44 (d, J = 7.9, 1H), 4.39-4.31 (m, 1 H), 4.09 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 16.6, 5.1 , 1 H), 2.96-2.86 (m, 3H), 2.83-2.77 (m, 1 H), 2.51-2.45 (m, 3H), 2.32-2.29 (m, 3H), 2.04-2.00 (m, 1 H), 1.93-1.86 (m, 1 H). B. f2-(6-Metox¡-ri ,51naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-d-ilM3-p-tolil-propil)-amina. Una solución de ?/-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,d,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-3-p-tolil-propionamida (0.020 g, 0.046 mmol) en CH2CI2 (2 mL), se trató con DIBAL-H (solución 1 M en THF, 0.46 mL, 0.45 mmol), a -78 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a O °C y se agitó durante 20 min; después a t.a. durante 1 h. Se le agregó una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (5 mL), a -30 °C. La solución se calentó a t.a. y se agitó durante 1 h. Se le agregó agua (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 mL), se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó sobre SiO (CH3OH 0-5% /CH2CI2) para dar 10 mg (63%) del compuesto del título como un aceite transparente. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H2gN50, 427.24; m/z encontrada, 428.6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.1 , 1H), 8.26 (d, J = 9.1 , 1 H), 8.15 (d, J = 5.1 , 1 H), 7.19 (d, J = 9.1 , 1 H), 7.09 (s, 4H), 4.10 (s, 3H), 3.03-2.95 (m, 3H), 2.84-2.76 (m, 3H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 1 H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.13 (m, 1 H), 1.91-1.80 (m, 4H).
EJEMPLO 50 (2,3-Dih¡dro-benzoM.41diox¡n-6-¡lmetil)-f2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4.5.6.7- tetrahidro-2H-indazol-5-ill-amina Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo 35, usando DMF en lugar de CH3OH. HPLC: Rt = 6.45 min. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H26N4O3, 442.5; m/z encontrada, 443.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.78 (d, J = 4.7, 1H), 8.06 (d, J = 9.2, 1H), 7.69 (d, J = 2.8, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 7.32 (d, J = 4.7, 1H), 6.88 (s, 1 H), 6.83 (s, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.92, (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.11-2.78 (m, 3H), 2.85-2.78 (m, 1 H), 2.54-2.49 (m, 1 H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.88-1.83 (m, 2H).
EJEMPLO 51 (7-Fluoro-2,3-dihidro-benzori,41dioxin-6-ilmetil)-f2-(6-metoxi-quinolin-4- il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-amina Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo 43. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H25FN4?3, 460.19; m/z encontrada, 461.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.77 (d, J = 4.7, 1H), 8.05 (d, J = 9.2, 1H), 7.69 (d, J = 2.8, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.0, 2.8, 1H), 7.32 (d, J = 4.7, 1H), 6.84 (d, J = 7.2, 1 H), 6.60 (d, J = 10.4, 1 H), 4.24-4.20 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.84-2.78 (m, 1 H), 2.52 (dd, J = 15.1 , 8.2, 1H), 2.15-2.12 (m, 1 H), 1.86-1.81 (m, 1 H).
EJEMPLO 52 6-(r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5-¡lamino1- metil iV-benzoM ,41tiazin-3-ona Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo 35, usando DMF en lugar de CH3OH. HPLC: Rt = 5.86 min. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H25N5O2S, 471.17; m/z encontrada, 472.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.78 (d, J = 4.7, 1 H), 8.06 (d, J = 9.2, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 2.7, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.7, 1 H), 7.32 (d, J = 4.7, 1 H), 7.27 (d, J = 7.9, 1 H), 7.02 (dd, J = 7.9, 1.5, 1 H), 6.88 (d, J = 1.4, 1 H), 3.92-3.81 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.11-2.98 (m, 3H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H).
EJEMPLO 53 7-Fluoro-6 f2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5- ilamino]-metil)-4AY-benzo[1,4ltiazin-3-ona Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo 35, usando DMF en lugar de CH3OH. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H24FNs?2S, 489.16; m/z encontrada, 490.8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.78 (d, J = 4.7, 1 H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.69 (d, J = 2.8, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.8, 1 H), 7.33 (d, J = 4.7, 1H), 7.05 (d, J = 9.3, 1H), 6.92 (d, J = 6.3, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.05-3.00 (m, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 14.4, 7.6, 1 H), 2.19-2.16 (m, 1 H), 1.91-1.82 (m, 1 H).
EJEMPLO 54 6-{r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)"4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilaminol- metil)-4H-piridor3.2-bHi.41oxazin-3-ona Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo 44. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H24N6?3, 456.19; m/z encontrada, 457.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.77 (d, J = 4.7, 1 H), 8.06 (d, J = 9.2, 1 H), 7.69 (d, J = 2.8, 1 H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 7.31 (d, J = 4.7, 1H), 7.21 (d, J = 8.0, 1H), 6.96 (d, J = 8.1, 1 H), 4.63 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 15.0, 8.3, 1 H), 2.58-2.54 (m, 1 H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.66 (br s, 1 H).
EJEMPLO 55 f2-(6-Metoxi-quinolin-4-il .5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-(3-fenil-al¡l)- amina A una solución de írans-cinamaldehído (0.0275 mL, 0.218 mmol) en DMF (0.74 mL), se le agregó 2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamina (45.7 mg, 0.155 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a t.a. Después se le agregó NaBH4 (11.7 mg, 0.31 mmol) y la suspensión se agitó durante 30 min a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con CH3OH y se purificó directamente por HPLC acida de fase inversa para dar 23.8 mg de la sal de TFA del compuesto del título. A esta sal, en CH3OH, se le agregó resina de intercambio aniónico (550 A, OH). La mezcla se agitó a t.a. durante 20 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para producir 13.6 mg (21%) del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H26N4O, 410.21; m/z encontrada, 411.8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.78 (d, J = 4.7, 1H), 8.06 (d, J = 9.2, 1H), 7.70 (d, J = 2.8, 1H), 7.65 (s, 1 H), 7.43-7.20 (m, 8H), 6.58 (d, J = 15.9, 1H), 6.36 (dt, J = 15.9, 6.4, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (d, J = 6.1 , 2H), 3.19-3.12 (m, 1 H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 1 H), 2.53 (dd, J = 15.3, 8.5, 1 H), 2.20-2.17 (m, 1 H), 1.90-1.81 (m, 1 H).
EJEMPLO 56 r2-(6-Metox¡-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-(2-metil-3- fenil-alil)-amina Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C27H28N4O, 424.23; m/z encontrada, 425.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.78 (d, J = 4.7, 1 H), 8.06 (d, J = 9.2, 1 H), 7.71 (d, J = 2.7, 1 H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.8, 1 H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.23-7.20 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.13-2.99 (m, 3H), 2.89-2.85 (m, 1 H), 2.54 (dd, J = 15.0, 8.3, 1 H), 2.20-2.17 (m, 1 H), 1.95 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 1 H), 1.28-1.25 (m, 1 H).
EJEMPLO 57 r3-(4-Fluoro-fenil)-alin-r2-(6-metoxi-qu¡nolin-4-il)-4,5.6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-ip-amina Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H25FN4O, 428.20; m/z encontrada, 429.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.76 (d, J = 4.7, 1 H), 8.05 (d, J = 9.2, 1 H), 7.68 (d, J = 2.8, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 9.2, 2.8, 1 H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.53 (d, J = 15.9, 1 H), 6.28-6.23 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (d, J = 6.4, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 1 H), 2.52 (dd, J = 5.3, 8.5, 1H), 2.18-2.15 (m, 1 H), 1.86-1.81 (m, 1 H).
EJEMPLO 58 /V-f3.5-Difluoro-fenil -2-r2-f6-metoxi-n,51naftiridin-4-il)-4,5.6.7-tetrahidro- 2H-indazol-5-ilamino]-acetamida A. 2-Cloro-/V-(3,5-difluoro-fenil)-acetam¡da. A una solución de 3,5-difluoroanilina (390 mg, 3.0 mmol) en CH2CI2 (30 mL), a 0 °C, se le agregó diisopropiletilamina (0.63 mL, 3.6 mmol), seguida por cloruro de cloroacetilo (0.263 mL, 3.3 mmol), y la mezcla se dejó calentar a t.a. durante 3 h. La mezcla se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL), y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 25 mL), se lavó con salmuera (25 mL), se secó (MgSO ), y se concentró. El residuo resultante se purificó sobre Si02 (EtOAc 20-60% /hexano), para dar 600 mg (97%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.27 (br s, 1 H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 1 H), 4.18 (s, 2H). B^ A una solución de 2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-2 -/-indazol-5-ilamina (30 mg, 0.1 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó K2CO3 (40 mg, 0.3 mmol) y 2-cloro-?/-(3,5-difluoro-fenil)-acetamida (20 mg, 0.1 mmol), y la mezcla se agitó durante 15 h. Se le agregó una cantidad catalítica de Nal y la mezcla se calentó a 50 °C durante 15 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 mL), se lavó con salmuera (4 x 10 mL), se secó (MgS0 ) y se concentró. El residuo resultante se purificó sobre Si02 (CH3OH 0-5% /CH2CI2), para dar 30 mg (64%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS (ESI): masa exacta calculada para C24H22F2N6O2, 464.18; m/z encontrada, 465.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.30 (br s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 9.2, 1 H), 8.24 (d, J = 5.9, 1H), 8.19 (d, J = 5.1 , 1H), 7.15 (d, J = 9.1 , 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.26 (tt, J = 8.9, 2.3, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (d, J = 17.7, 1 H), 3.36 (d, J = 17.7, 1H), 3.26-3.23 (m, 1 H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 15.7, 5.7, 1 H), 2.12-2.08 (m, 1 H), 2.00-1.96 (m, 1 H). Los compuestos de los ejemplos 59-62 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 58.
EJEMPLO 59 2-r2-(6-Metoxi-f1.51naftir¡din^-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino1- W-fenil-acetamida MS (ESI): masa exacta calculada para C24H24N6?2, 428.20; m/z encontrada, 429.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.19 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.1, 1H), 8.25 (d, J = 9.1, 1H), 8.19 (d, J = 5.1, 1H), 7.35 (d, J= 5.6, 2H), 7.14 (d, J = 9.1, 1H), 7.05 (t, J = 5.6, 2H), 6.86 (t, J = 8.5, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (d, J = 17.5, 1H), 3.36 (d, J = 17.5, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 15.6, 6.3, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H).
EJEMPLO 60 2-r2-(6-Metoxi-ri,51naftiridin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡lamino1- -p-tolil-acetamida MS (ESI): masa exacta calculada para C25H26N6O2, 442.21; m/z encontrada, 443.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.10 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.78 (d,J= 5.1, 1H), 8.25 (d, J= 9.1, 1H), 8.19 (d, J= 5.1, 1H), 7.22 (d, J = 8.4, 2H), 7.14 (d, J = 9.1 , 1 H), 6.81 (d, J = 8.3, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (d, J = 7.4, 1H), 3.36 (d, J = 17.4, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.92- .86 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 15.7, 6.2, 1H), 2.15-2.10 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, H).
EJEMPLO 61 <V-(3.5-Difluoro-fenil)-2-r2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-ilaminol-acetamida El material crudo se purificó por HPLC básica de fase inversa para dar 30 mg (31%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H23F2N5O2, 463.18; m/z encontrada, 464.8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.44 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 4.8, 1H), 8.08 (d, J= 9.2, 1H), 7.66 (d, J = 2.7, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.51 (tt, J = 8.9, 2.3, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (d, J= 17.6, 1H), 3.46 (d, J= 17.6, 1H), 3.21-2.92 (m, 4H), 2.61 (dd, J= 15.6, 7.0, 1H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H).
EJEMPLO 62 /V-f3.4-D¡cloro-fen8l)-2-r2-f6-metoxi-quinolin^4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-ilaminol-acetamida MS (ESI): masa exacta calculada para C25H23CI2N5O2, 495.12; m/z encontrada, 496.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.77 (d, J = 4.7, 1H), 8.08 (d, J = 9.2, 1H), 7.74 (t, J = 2.6, 1H), 7.67 (d, J = 2.8, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.20 (d, J = 4.7, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (d, J = 17.5, 1H), 3.45 (d, J = 17.5, 1H), 3.22-3.21 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 15.6, 6.84, 1H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H).
EJEMPLO 63 6-{2-r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4.5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino1- acetilMfí-benzoH ,41oxazin-3-ona A una solución de 2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamina (50 mg, 0.2 mmol) en DMF (0.5 mL) se le agregó 6-(2-cloro-acetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (0.05 g, 0.22 mmol) y Et3N (0.033 mL, 0.22 mmol). La reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 12 h. El producto crudo se purificó directamente por HPLC básica de fase inversa, para producir 0.8 mg (10%) del compuesto del título. HPLC: Rt = 5.50 min. MS (ESI): masa exacta calculada para C27H25N5O4, 483.19; m/z encontrada, 484.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.78 (d, J = 4.7, 1H), 8.06 (d, J = 9.1, 1 H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.42 (d, J = 2.6, 1 H), 7.40 (dd, J = 9.1 , 2.6, 1 H), 7.32 (d, J = 4.7, 1 H), 7.04 (d, J = 8.9, 1 H), 4.70 (s, 2H), 4.21 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.11-2.80 (m, 5H), 2.62-2.58 (m, 1 H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H).
EJEMPLO 64 6-f2-r2-(6-Metox¡-quinol¡n-4-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolof4.3-c1piridin-5- il]-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo 63. HPLC: Rt = 5.49 min. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H23N50 , 469.18; m/z encontrada, 470.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.93-8.89 (m, 1 H), 8.21-8.19 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.59-7.32 (m, 5H), 7.03-7.01 (m, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.66-4.63 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H).
EJEMPLO 65 r2-(6-Metoxi-f1,5lnaftir¡din-4-¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-(2- fenoxi-etil)-amina A. Ester ter-butílico del ácido f2-(6-metoxi-f1 ,51naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡p-(2-fenoxi-etil)-carbámico. A una solución de éster ter-butílico del ácido [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftirid¡n-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 2H-indazol-5-il]-carbámico (104 mg, 0.260 mmol) en DMF (2.6 mL), se le agregó NaH (60% en aceite mineral, 27 mg, 0.66 mmol), a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 30 min. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C, se le agregó ß-bromofenetol (78 mg, 0.39 mmol). La mezcla se calentó a t.a. y se trató con más NaH (31 mg, 1.3 mmol) y ß-bromofenetol (261 mg, 1.30 mmol). Después de 30 h se agregó a la mezcla de reacción H2O (30 mL) y EtOAc (40 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mL), se secó (MgSO ), se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó sobre SiO2 (EtOAc 0-100% /hexano) para dar 65 mg (48%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C2gH33N5O4, 515.25; m/z encontrada, 516.4 [M+H]+. H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.09 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 5.0, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 , 1H), 8.15 (d, J = 5.0, 1 H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 , 1 H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.8, 2H), 4.16-4.04 (m, 6H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.92 (br s, 3H), 2.11 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H). B. r2-(6-Metoxi-f1 ,5lnaftiridin-4-¡l)-4,5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡p-(2-fenoxi-etil)-amina. A una solución de éster ter-butílico del ácido [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-(2-fenoxi-etil)-carbámico (60 mg, 0.1 mmol) en CH2CI2 (4 mL), se le agregó TFA (1 mL). Después de agitar a t.a. durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró. Al residuo se le agregó CH3OH (5 mL) y resina de intercambio aniónico (550A OH, 50 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró, para producir 46 mg (96%) del compuesto del título como un sólido de color canela. MS (ESI): masa exacta calculada para C24H25N5?2, 415.20; m/z encontrada, 416.4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.11 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.1 , 1H), 8.26 (d, J = 9.1 , 1H), 8.15 (d, J = 5.1 , 1 H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 , 1 H), 6.96-6.91 (m, 3H), 4.16-4.10 (m, 5H), 3.74-3.69 (m, 1 H), 3.16-3.06 (m, 3H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 1 H), 2.51 (d, J = 8.5, 1 H), 2.17-2.15 (m, 1 H), 1.87-1.79 (m, 1 H).
EJEMPLO 66 6-((Bencil-f2-(6-metoxi-f1.51naftirid¡n-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5- ill-amino)-metil)-4H-benzo[1,41tiazin-3-ona A una mezcla de 6-{[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-ilamino]-metil}-4H-benzo[1 ,4)tiazin-3-ona (30 mg, 0.06 mmol) y tamices moleculares de 4A (30 mg), se le agregó dicloroetano (0.4 mL) y benzaldehído (13 µL, 0.13 mmol). La solución se agitó durante 1 h, después de lo cual se le agregó NaB(OAc)3H (27 mg, 0.13 mmol). Después de agitar durante la noche a t.a., la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 7 h. Después se le agregó DMF (0.5 mL), NaBH (30 mg, 0.8 mmol) y CH2CI2 (0.2 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó directamente por HPLC básica de fase inversa para producir 2 mg (5%) del compuesto del titulo. MS (ESI): masa exacta calculada para C32H30N6O2S, 562.22; m/z encontrada, 563.5 [M+H)+.
EJEMPLO 67 Ester ter-butílico del ácido ff2-(6-metoxi-F1,51naftiridin-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-2H-indazol-5-il1-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzon.41tiazin-6- ¡lmetil)-amino]-acético A una solución de 6-{f2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamino]-metil}-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona (50 mg, 0.1 mmol) en DMF (600 µL), se le agregó Et3N (19 µL, 0.13 mmol) y bromoacetato de ter-butilo (19 µL, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. El producto crudo se purificó directamente por HPLC básica de fase inversa para producir 15 mg (24%) del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C3?H34N6O S, 586.24; m/z encontrada, 587.23 [M+H]+.
EJEMPLO 68 Acido rr2-(6-metox¡-ri,51naft¡ridin-4-il)-4,5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-ill- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof1.41tiazin-6-ilmetil)-amino1-acético Una solución de éster ter-butílico del ácido f[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-acético (5 mg, 0.009 mmol) en HCl 4 M en Et O (1 mL), se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 4.5 mg (100%) del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C27H26N6O4S, 530.17; m/z encontrada, 531.08 fM+H]+. Los compuestos de los ejemplos 69-97 se prepararon como se describe en los ejemplos anteriores.
EJEMPLO 69 r2-f6-Metoxi-ri.51naft¡ridin-4-il)-4,5,6.7-tetrahidro-2 -indazol-5-¡n-amida del ácido 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H24N6O3S, 500.16; m/z encontrada, 501.3 [M+H]+.
EJEMPLO 70 r2-(6-Metoxi-ri.51naftiridin-4-il)-4,5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C25H2?N7O2, 451.18; m/z encontrada, 452.5 [M+H]+.
EJEMPLO 71 r2-(6-Metox¡-quinolin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-amida del ácido 1 H-benzoimidazol-2 -carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C25H22N6O2, 438.18; m/z encontrada, 439.4 [M+H]\ EJEMPLO 72 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)- ,5.6.7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5-il]-amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C22H19BrN4O2S, 482.04; m/z encontrada, 483.2 [M+H]+.
EJEMPLO 73 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5.6,7-tetrahidro-2H-8ndazol-5-in-amida del ácido 5-acetil-tiofeno-2-carboxHico MS (ESI): masa exacta calculada para C24H22N4O3S, 446.14; m/z encontrada, 447.3 [M+H]+.
EJEMPLO 74 r2-(6-Metoxí-qu¡nolin-4-il)-4,5.6.7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5-in-am¡da del ácido 5,6-difluoro-1 H-indol-2 -carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H2?F2N5?2, 473.17; m/z encontrada, 474.3 [M+H]+.
EJEMPLO 75 f2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 5-metil-1 H-indol-2-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C27H25N5?2, 451.20; m/z encontrada, 452.4 [M+H]+.
EJEMPLO 76 r2-f6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 5-bromo-1 H-indol-2 -carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22BrN5?2, 515.10; m/z encontrada, 518.2 [M+H]+.
EJEMPLO 77 r2-(6-Metoxi-qu¡nolin-4-ip-4,5,6.7-tetrahidro-2 Y-indazol-5-in-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22CIN5?2, 471.15; m/z encontrada, 472.3 [M+H]+.
EJEMPLO 78 2-Cloro-?/-r2-(6-metoxi-quinolin-4-il)^,5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n- nicotinamida MS (ESI): masa exacta calculada para C23H2oCIN5O2, 433.13; m/z encontrada, 434.3 [M+H]+.
EJEMPLO 79 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6.7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5-¡n-amida del ácido 4-metil-3.4-dihidro-2H-benzo[1 ,41oxazin-7 -carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C27H27N5?3, 469.21 ; m/z encontrada, 470.4 fM+H]+.
EJEMPLO 80 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-amida del ácido 1 -(4-cloro-fenil)-ciclopentanocarboxilico MS (ESI): masa exacta calculada para C2gH29CIN4O2, 500.20; m/z encontrada, 501.4 [M+H]+.
EJEMPLO 81 r2-(7-Cloro-quinolin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2 V-benzoH ,41tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C25H20CIN5O2S, 489.10; m/z encontrada, 490.30 [M+H]+.
EJEMPLO 82 r2-f6-Fluoro-2-metil-quinolin-4-il)-4,5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzoM.41tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22FN5O2S, 487.15; m/z encontrada, 488.3 [M+H]+.
EJEMPLO 83 2-r2-f6-Metoxi-ri.51naftiridin-4-il)-4,5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino1- W-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1.41tiazin-6-il)-acetam¡da MS (ESI): masa exacta calculada para C26H25N7O3S, 515.17, m/z encontrada, 516.3 [M+H]+.
EJEMPLO 84 ?/-Bencil-2-r2-(6-metoxi-ri.51naftiridin-4-il)-4.5.6,7-tetrahidro-2ry-indazol-5- ilaminol-acetamida MS (ESI): masa exacta calculada para C25H26N6O2, 442.21 ; m/z encontrada, 443.4 [M+H]+.
EJEMPLO 85 (4-Dietilamino-bencilM2-(6-metoxi-f1.51naftiridin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro- 2H-indazol-5-ip-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C27H32N6O, 456.26; m/z encontrada, 455.4 [M-2+H]+.
EJEMPLO 86 r2-í6-Metoxi-ri.51naftiridin-4-il)-4.5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-(4- piperidin-1-il-bencil)-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C28H32N6O, 468.26; m/z encontrada, 467.4 [M-2+H]+.
EJEMPLO 87 r2-(6-Metox¡-f1,5lnaft¡r¡d¡n-4-il)-4,5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-(4- pirrolidin-1 -il-bencíl)-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C27H30N6O, 454.25; m/z encontrada, 453.4 [M-2+H]+.
EJEMPLO 88 (2-Fluoro-4.5-dimetoxi-bencil)-r2-(6-metoxi-n.51naftiridin-4-il)-4.5.6.7- tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amína MS (ESI): masa exacta calculada para C25H26FN5O3, 463.20; m/z encontrada, 464.4 [M+H]+.
EJEMPLO 89 r2-(6-Metoxi-f1.51naftiridin-4-il)^.5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ill-f3-(2- nitro-fen¡l)-al¡n-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C25H24N6?3, 456.19; m/z encontrada, 457.4 [M+H]+.
EJEMPLO 90 3-(4-Cloro-fen¡l)-/V-f2-(6-metoxi-p.51naftiridin-4-il)-4,5.6.7-tetrahidro-2H- indazol-5-in-acrilamida MS (ESI): masa exacta calculada para C25H22CIN5?2, 459.15; m/z encontrada, 460.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDC.3/CD3OD): 9.11 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.1 , 1H), 8.26 (d, J = 9.1 , 1H), 8.12 (d, J = 5.1 , 1H), 7.56 (d, J = 15.6, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.26 (d, J = 9.1 , 1H), 6.55 (d, J = 15.5, 1 H), 4.40-4.38 (m, 1 H), 4.11 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.3, 5.1 , 1 H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 15.4, 8.6, 1 H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H).
EJEMPLO 91 3-(5-Fluoro-2-trifluoromet¡l-fenil)-/V-f2-(6-metoxi-f1,51naft¡ríd¡n-4-il)-4.5.6.7- tetrahidro-2H-indazol-5-ín-acrilamida MS (ESI): masa exacta calculada para C26H2iF4N5?2, 51 1.16; m/z encontrada, 512.3 [M+H]+.
EJEMPLO 92 3-(3,4-D¡cloro-fenil)-JV-r2-(6-metox¡-f1.51naft¡ridin-4-¡I .5.6.7-tetrah¡dro- 2H-indazol-5-il1-acrilamida MS (ESI): masa exacta calculada para C25H21CI2N5O2, 493.11 ; m/z encontrada, 494.3 [M+H]+.
EJEMPLO 93 3-(3.4-Difluoro-fenil)-?/-r2-(6-metoxi-ri.51naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 2H-indazol-5-il]-acrilam¡da MS (ESI): masa exacta calculada para C25H21F2N5O2, 461.17; m/z encontrada, 462.3 fM+H]+.
EJEMPLO 94 3-(2-Cloro-5-nitro-fenin-?/-r2-f6-metoxi-p.51naftiridin-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-2H-indazol-5-i-l-acrilamida MS (ESI): masa exacta calculada para C25H2?CIN604, 504.13; m/z encontrada, 505.3 [M+H]+.
EJEMPLO 95 ?/-r2-í6-Metoxi-ri.51naftiridin-4-il)-4,5.6,7-tetrahidro-2ry-indazol-5-in-3- piridin-2-il-acrilamida MS (ESI): masa exacta calculada para C24H22N6?2, 426.18; m/z encontrada, 427.3 [M+H]+.
EJEMPLO 96 f1-(2,8-bis-Trifluorometil-quinolin-4-ip-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-5-in- amida del ácido 3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzo|i.4]tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C27H? F6N5?2S, 591.12; m/z encontrada, 592.3 [M+H]+.
EJEMPLO 97 f1-f2-Trifluorometil-quinolin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro-1 -indazol-5-in-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzori,41tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H2oF3N5O2S, 523.13; m/z encontrada, 524.80 [M+H]+.
EJEMPLO 98 H -(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6.7-tetrahidro-1 H-indazol-5-ill-amida del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,41tiazin-6-carboxilico Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo 1. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (10 mL), H2O (4 x 20 mL) y salmuera (10 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo crudo se diluyó con CH3OH y se purificó por HPLC básica de fase inversa. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22BrN5?3S, 563.06; m/z encontrada, 564.0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.85 (d, J = 4.6, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 9.2, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.7, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 4.6, 1 H), 7.06 (d, J = 2.7, 1 H), 6.47 (d, J = 7.9, 1H), 4.67-4.62 (m, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 15.4, 5.0, 1 H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1 H), 2.19-2.13 (m, 1 H), 2.12-2.06 (m, 1 H).
EJEMPLO 99 M -(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5.6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-benzof1,41tiazin-6-carboxílico Este compuesto se preparó de acuerdo con los métodos que se describen en el ejemplo 1. MS (ESI): masa exacta calculada para C27H22F3N5O3S, 553.14; m/z encontrada, 554.1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.85 (d, J = 4.6, 1H), 8.38 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 9.2, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 7.09 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 2.8, 1H), 5.93 (d, J = 8.1 , 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.15 (dd, J = 15.2, 5.1 , 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 1 H), 1.99-1.94 (m, 1H). Los compuestos de los ejemplos 100-107 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 35.
EJEMPLO 100 (8-Fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,41dioxin-6-ilmetil)-r2-(6-metoxi-quinolin-4- il)-4,5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-il1-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C26H25FN4O3, 460.51 ; m/z encontrada, 461.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.78 (d, J = 4.7, 1H), 8.06 (d, J = 9.2, 1H), 7.69 (d, J = 2.8, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2, 2.8, 1 H), 7.33 (d, J = 4.7, 1H), 6.72 (dd, J = 11.1 , 2.0, 1H), 6.68 (br s, 1H), 4.31-4.27 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.08-2.97 (m, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 15.2, 8.4, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H).
EJEMPLO 101 (8-Fluoro-2,3-d¡h¡dro-benzori,4ld¡oxin-6-ilmetil)-f2-(6-metoxi-f1.5l- naftiridin-4-i»-4,5,6,7-tetrahidro-2fí-¡ndazol-5-in-am¡na MS (ESI): masa exacta calculada para C25H24FN5?3, 461.50; miz encontrada, 462.1 [M+H]+, 484.1 [M+Na]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.09 (brs, 1H), 8.76 (d,J= 5.1, 1H), 8.25 (d, J= 9.1, 1H), 8.15 (d, J= 5.1, 1H), 7.18 (d, J= 9.1, 1H), 6.71 (dd, J= 11.1, 1.9, 1H), 6.67 (br s, 1H), 4.30-4.26 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.07-2.96 (m, 3H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.51 (dd, J= 14.9, 8.1, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H).
EJEMPLO 102 3,4-D¡h¡dro-2H-benzori.41t¡azin-6-ilmetil)-f2-(6-metoxi-quinolin-4-¡l)- 4.5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C26H27N5OS, 457.59; m/z encontrada, 458.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.74 (d, J = 4.8, 1H), 8.01 (d, J = 9.2, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.7, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.8, 1H), 6.58 (dd, J = 7.8, 1.7, 1H), 6.54 (d, J = 1.7, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 5H), 2.78 (ddd, J = 16.7, 11.0, 5.7, 1 H), 2.50 (dd, J = 14.4, 8.5, 1 H), 2.23-2.20 (m, 1 H), 1.83-1.75 (m, 1H).
EJEMPLO 103 (7-Cloro-2.3-d¡hidro-benzoM.41d¡oxin-6-ilmetil)-r2-(6-metoxi-qu¡nolin-4-ih- 4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C26H25CIN O3, 476.97; m/z encontrada, 477.1 fM+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 8.77 (d, J = 4.7, 1H), 8.05 (d, J = 9.2, 1H), 7.69 (d, J = 2.8, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 7.32 (d, J = 4.7, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.91-3.89 (m, 5H), 3.08-2.98 (m, 3H), 2.85-2.78 (m, 1 H), 2.54 (dd, J = 15.0, 8.2, 1 H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.88-1.83 (m, 1H).
EJEMPLO 104 (7-Cloro-2,3-dihidro-benzof1,41dioxin-6-ilmetil)-f2-(6-metoxi-f1,51naftiridin- 4-il ,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C25H24CIN5?3, 477.95; m/z encontrada, 478.1 fM+H]+, 500.1 [M+Na]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.09 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 5.1 , 1 H), 8.26 (d, J = 9.1 , 1 H), 7.18 (d, J = 9.1 , 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.92 (s, 1H), 6.89 (s, 1 H), 4.23 (s, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.06-2.98 (m, 3H), 2.84-2.77 (m, 1 H), 2.54 (dd, J = 15.3, 8.6, 1 H), 2.17-2.12 (m, 1 H), 1.85-1.80 (m, 1 H).
EJEMPLO 105 r2-í3-Amino-piridin-4-il)-4.5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-f6-cloro- benzoli,31dioxol-5-ilmetil)-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C2 H22CIN5?3, 463.93; m/z encontrada, 464.2 [M+H]+, 500.1 [M+Na]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.10 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.1 , 1H), 8.26 (d, J = 9.1 , 1H), 8.15 (d, J = 5.1 , 1H), 7.18 (d, J = 9.1 , 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.07-2.98 (m, 3H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 15.3, 8.5, 1H), .17-2.14 (m, 1 H), 1.88-1.81 (m, 1 H).
EJEMPLO 106 (7-Fluoro-3,4-dihidro-2H-benzori.41tiazin-6-ilmetil)-í2-(6-metoxi-quinolin- il)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5-in-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C26H26FN5OS, 475.58; m/z encontrada, 476.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.74 (d, J = 4.8, 1H), 8.01 (d, J = 9.3, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.8, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 6.66 (d, J = 10.2, 1H), 6.56 (d, J = 6.7, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 5H), 2.79 (ddd, J = 16.6, 10.8, 5.8, 1H), 2.51 (dd, J = 14.9, 8.8, 1H), 2.23-2.20 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1 H).
EJEMPLO 107 (7-Fluoro-3,4-dihidro-2H-benzof1.4ltiazin-6-ilmetil)-f2-(6-metoxi- ri,51naftiridin-4-il) 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-iri -amina MS (ESI): masa exacta calculada para C25H25FN6OS, 476.57; m/z encontrada, 477.2 [M+H]+. H RMN (500 MHz, CD3OD): 9.31 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.4, 1H), 8.33 (d, J = 9.2, 1H), 8.27 (d, J = 5.4, 1H), 7.41 (d, J = 9.2, 1H), 6.84 (d, J = 10.1, 1H), 6.63 (d, J= 6.6, 1H), 4.27 (d, J= 5.1, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.42 (dd, J= 15.1, 5.0, 1H), 3.10 (ddd, J= 17.1, 5.4, 3.5, 1H), 3.05-3.04 (m, 2H), 2.94 (ddd, J = 17.2, 11.4, 5.8, 1H), 2.85 (dd, J= 15.1, 10.3, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H). Los compuestos de los ejemplos 108-120 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1.
EJEMPLO 108 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 5.7-difluoro-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzori.41tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H21F2N5O3S, 521.1; m/z encontrada, 522 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.80 (d, J = 4.7, 1 H), 8.80 (d, J = 9.2, 1 H), 7.69 (br s, 2H), 7.63 (d, J = 2.7, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 2.8, 1 H), 7.34 (d, J = 4.7, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 1.8, 1H), 6.05 (d, J = 7.9, 1 H), 4.67-4.56 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 15.7, 5.0, 1 H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 15.8, 7.7, 1 H), 2.29-2.20 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 1 H). HPLC (fase inversa, columna Waters Xterra RP18 5 µ, 4.6x100 mm, gradiente de elución de acetonitrilo 1% a 99% en agua con 20 mM de NH OH, 1.5 mIJmin): RT = 4.50 min.
EJEMPLO 109 r2-(6-Metoxi-ri.51naftirid¡n-4-¡l)-4.5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-am¡da del ácido 5.7-difluoro-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzof1.41tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C25H20F2N6O3S, 522.1 ; m/z encontrada, 523 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.17 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 5.0, 1 H), 8.27 (d, J = 9.1 , 1 H), 8.17 (d, J = 5.0, 1H), 7.75-7.68 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 9.1 , 1 H), 6.94 (dd, J = 8.9, 1.7, 1 H), 6.07 (d, J = 7.4, 1 H), 4.66-4.57 (m, 1 H), 4.10 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.22 (dd, J = 15.8, 5.0, 1 H), 3.09-2.92 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 15.8, 7.1 , 1H), 2.30-2.08 (m, 2H). HPLC (fase inversa, columna Waters Xterra RP18 5 µ, 4.6x100 mm, gradiente de elución acetonitrilo 1% a 99% en agua con 20 mM de NH4OH, 1.5 mIJmin): Rt = 4.64 min.
EJEMPLO 110 N-r2-(6-Metoxi-ri,51naftiridin-4-il)-4,5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-il - metil-3-nitro-benzamida MS (ESI): masa exacta calculada para C24H22NeO4, 458.17; m/z encontrada, 459.1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 9.20 (s, 1H), 8.79 (d, J= 5.1, 1H), 8.33 (d,J= 1.6, 1H), 8.28 (d, J=9.1, 1H), 8.19 (d,J= 5.0, 1H), 7.95 (d, J = 9.6, 1H), 7.45 (d, J = 8.1, 1H), 7.21 (d, J = 9.1, 1H), 6.22 (d, J = 7.2, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 15.3,4.9, 1H), 3.03 (dd, J = 7.8, 7.8, 2H), 2.73 (dd, J = 15.3, 7.6, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.16-2.10 (m,1H).
EJEMPLO 111 N-r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ill-4-metil-3- nitro-benzamida MS (ESI): masa exacta calculada para C25H23NsO4, 457.18; m/z encontrada, 458.1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.80 (d, J = 4.7, 1 H), 8.35 (d, J = 1.6, 1 H), 8.08 (d, J = 9.2, 1 H), 7.98 (d, J = 9.6, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 2.7, 1 H), 7.46 (d, J = 8.0, 1 H), 7.44 (dd, J = 9.2, 2.8, 1 H), 7.36 (d, J = 4.7, 1 H), 6.29 (d, J = 7.8, 1 H), 4.61-4.56 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 15.4, 5.0, 1 H), 3.04 (dd, J = 6.9, 6.9, 2H), 2.72 (dd, J = 15.4, 8.3, 1 H), 2.67 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 1 H), 2.14-2.08 (m, 1 H).
EJEMPLO 112 f2-(6-Metoxi-M,51naftirid¡n-4-il)-4.5,6.7-tetrah¡dro-2H-¡ndazol-5-¡n-amida del ácido 3-oxo-7-trifluorometil-3.4-dihidro-2H-benzori ,41tiazin-ß- carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H2?F3N6?3S, 554.13; m/z encontrada, 555.1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMF-d7): 9.30 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.0, 1H), 8.58 (d, J = 7.7, 1 H), 8.38 (d, J = 9.1 , 1 H), 8.22 (d, J = .0, 1H), 7.77 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 9.1 , 1H), 7.25 (s, 1 H), 4.35-4.29 (m, 1 H), .17 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 1 H), 3.68 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 15.3, 5.3, 1 H), 3.06- .98 (m, 1 H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1 H), 2.06-1.97 (m, 1 H).
EJEMPLO 113 r2-(6-Metoxi-ri.51naftíridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5-in-amida del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C25H2iBrNeO3S, 565.44; m/z encontrada, 566.4 fM+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 9.16 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.0, 1H), 8.27 (d, J = 9.0, 1 H), 8.16 (d, J = 5.0, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 9.0, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.31 (d, J = 8.5, 1 H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 15.5, 5.1 , 1H), 3.01 (dd, J = 6.6, 6.6, 2H), 2.76 (dd, = 15.0, 6.7, 1 H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H).
EJEMPLO 114 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6.7-tetrah¡dro-2H-¡ndazol-5-¡n-amida del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof 1 ,41tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22BrN503S, 564.45; m/z encontrada, 565.4 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 10.75 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 4.7, 1H), 8.63 (d, J = 7.6, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 9.2, 1 H), 7.87 (d, J = 2.8, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 4.8, 1 H), 7.51 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.22-4.16 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 15.4, 5.2, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 15.7, 9.1 , 1H), 2.13-2.10 (m, 1 H), 1.93-1.87 (m, 1 H).
EJEMPLO 115 r2-f6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 3-oxo-7-trifluorometil-3.4-dihidro-2H-benzori.41tiazin-6-carboxilico MS (ESI): masa exacta calculada para C27H22F3N5O3S, 553.14; m/z encontrada, 554.1 fM+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.80 (d, J = 4.7, 1H), 8.30 (br s, 1 H), 8.08 (d, J = 9.2, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.8, 1 H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.8, 1 H), 7.34 (d, J = 4.7, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.95 (d, J = 8.2, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 15.7, 4.9, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 15.5, 7.7, 1H), 2.27-2.22 (m, 1 H), 2.13-2.05 (m, 1 H).
EJEMPLO 116 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-amida del ácido 3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-benzo|i ,4]oxazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H23N5O , 469.18; m/z encontrada, 470.2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.80 (d, J = 4.7, 1H), 8.61 (br s, 1 H), 8.08 (d, J = 9.2, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 2.7, 1 H), 7.58 (d, J = 1.3, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 2.1 , 1 H), 7.36 (d, J = 4.7, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 6.99 (d, J = 8.3, 1 H), 6.21 (d, J = 7.8, 1 H), 4.67 (s, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 15.5, 5.0, 1 H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 15.5, 7.8, 1 H), 2.29-2.23 (m, 1 H), 2.14-2.07 (m, 1 H).
EJEMPLO 117 r2-(6-Metoxi-ri,51naftiridin-4-il)-4.5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzo[ ,41oxazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C25H22N6?4, 470.17; m/z encontrada, 471.1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 9.20 (s, 1H), 8.79 (d, J= 5.1, 1H), 8.28 (d, J= 9.9, 1H), 8.19 (d, J = 5.0, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 9.8, 1H), 6.99 (d, J = 8.3, 1H), 6.14 (d, J = 8.0, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 15.1, 5.2, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 15.5, 7.5, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H).
EJEMPLO 118 2-Fluoro-N-r2-(6-metox¡-quinolin-4-il)-4,5,6.7-tetrah¡dro-2H-indazol-5-ill-4- nitro-benzamida MS (ESI): masa exacta calculada para C2 H20FN5O .461.15; m/z encontrada, 462.1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 8.81 (d, J = 4.7, 1H), 8.33 (dd, J= 8.12, 8.12, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 8.09 (d, J = 9.2, 1H), 8.02 (dd, J= 11.1,2.1, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.8, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 7.36 (d, J = 4.7, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (dd, J= 15.6, 5.1, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.75 (dd, J= 15.5, 7.9, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H).
EJEMPLO 119 4-Metox¡-N-f2-(6-metoxi-f1,51naftiridin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5- ill-3-nitro-benzamida MS (ESI): masa exacta calculada para C24H22NeO5, 474.17; m/z encontrada, 475.1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCI3): 9.17 (s, 1H), 8.78 (d, J= 5.0, 1H), 8.27 (d, J = 9.1, 1H), 8.24 (d, J = 2.3, 1H), 8.17 (d,J= 5.0, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.3, 1H), 7.19 (d, J = 9.1, 1H), 7.14 (d, J = 8.8, 1H), 6.27 (d, J = 7.6, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 15.4, 5.1, 1H), 3.01 (dd, J = 6.6, 6.6, 2H), 2.72 (dd, J = 15.4,7.7, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H).
EJEMPLO 120 3-(2,4-Difluoro-fenil)-N-r2-f6-metoxi-ri,51naftiridin-4-il)-4.5,6.7-tetrahidro- 2H-indazol-5-il]-acrilamida MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22F2N O2, 461.17; m/z encontrada 462.3, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.09 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.1, 1H), 8.23 (d, J = 9.1, 1H), 8.11 (d, J = 5.1, 1H), 7.62 (d, J = 15.8, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.1, 1H), 6.87-6.78 (m, 2H), 6.49 (d, J = 15.8, 1H), 6.26 (d, J = 7.0, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 15.5, 5.0, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 15.6, 7.2, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H).
EJEMPLO 121 T2-f 3,5-Difluoro-fenoxi)-etilH2-p -(6-metoxi-quinolin-4-il)-1 H-pirazol-4-¡n-1 - metil-etil)-amina A una solución de 2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamina (160 mg, 0.54 mmol) en DMF (3 mL), se le agregó 1-(2-bromo-etoxi)-3,5-difluoro-benceno (154 mg, 0.65 mmol), Cs C03 (267 mg, 0.82 mmol) y Nal catalítico (25 mg, 0.002 mmol). Después de 48 h a 50 °C, la mezcla se concentró; el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H20, se secó (MgSO ), y se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC básica de fase inversa para dar 53.8 mg (29%) del compuesto del título, como una goma parda. MS (ESI): masa exacta calculada para C25H24F2N4?2, 450.48; m/z encontrada, 451.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.74 (d, J = 4.9, 1 H), 8.01 (d, J = 9.2, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 2.7 1 H), 7.50-7.48 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 9.2, 2.1 , 2H), 6.52 (tt, J = 9.2, 2.2, 1 H), 4.14 (t, J = 5.3, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 4H), 3.00-2.96 (m, 1 H), 2.83 (ddd, J = 16.6, 10.7, 5.8, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H). Los compuestos de los 122-123 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 58.
EJEMPL0 122 2-r2-(6-Metoxi-f1,51naftiridin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilaminol- N-(3-trifluorometil-fenii)-acetamida MS (ESI): masa exacta calculada para C25H23F3N6?2, 496.18; m/z encontrada, 497.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.37 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J= 5.0, 1H), 8.24 (d, J= 7.8, 1H), 8.2 (d, J= 5.0, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0, 1H), 7.15 (d, J = 9.0, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (d, J= 17.8, 1H), 3.43 (d, J = 17.8, 1H), 3.29-3.20 (m,1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 15.7, 9.0, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H).
EJEMPLO 123 N-(3-Cloro-fenil)-2-r2-(6-metoxi-ri,51naftiridin- -il)-4,5.6,7-tetrahidro-2H- indazol-5-ilaminol-acetamida MS (ESI): masa exacta calculada para C2 H23CIN6?2, 462.16; m/z encontrada, 463.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 9.22 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.78 (d,J= 5.0, 1H), 8.25 (d, J= 9.1, 1H), 8.21 (d,J=5.0, 1H), 7.37 (t, J = 1.8, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.0, 1H), 6.89 (t, J = 8.0, 1H), 6.80-6.78 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (d, J = 17.5, 1 H), 3.37 (d, J = 17.5, 1 H), 3.27-3.25 (m,1 H), 3.10-3.05 (m, 1 H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 15.8, 5.6, 1 H), 2.14-2.11 (m, 1 H), 2.02-1.99 (m, 1 H). Los compuestos de los ejemplos 124-134 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos precedentes.
EJEMPLO 124 5-Acetilamino-2-bromo-N-r2-(6-metoxi-ri.51naftiridin-4-il)-4.5.6.7- tetrahidro-2H-indazol-5-il]-benzamida MS (ESI): masa exacta calculada para C25H23BrN6?3, 534.10; m/z encontrada, 535.1 [M+H]+.
EJEMPLO 125 2,4-Dicloro-5-fluoro-N-f2-(6-metoxi-f1,51naftiridin^-il)-4,5.6,7-tetrahidro- 2H-indazol-5-in-benzamida MS (ESI): masa exacta calculada para C23H18CI2FN5O2, 485.08; m/z encontrada, 486.1 fM+H]+.
EJEMPLO 126 6-Dimetilamino-2-fluoro-3-fr2-í6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5.6,7-tetrahidro- 2H-indazol-5-ilam¡no]-metil)-benzonitrilo MS (ESI): masa exacta calculada para C27H27FN6O, 470.22; m/z encontrada, 471.2 [M+H]+.
EJEMPLO 127 í2-f6-Metoxi-ri,51naftiridin-4-il)-4,5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,41dioxin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C25H22 N504, 475.17; m/z encontrada, 476.2 [M+H]+.
EJEMPLO 128 r2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5.6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡n-amida del ácido 8-f1uoro-2.3-dihidro-benzoM .41dioxin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H23FN4O4, 474.17; m/z encontrada, 475.2 fM+H]+.
EJEMPLO 129 [2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ill-amida del ácido 2.2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzori.41tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C28H27N5O3S, 513.18; m/z encontrada, 514.2 [M+H]+.
EJEMPLO 130 f2-(6-Metoxi-ri.51naftir¡din-4-il)-4.5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡ll-amida del ácido 7-metoxi-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzori ,41tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H24N6O S, 516.16; m/z encontrada, 517.2 [M+H]+.
EJEMPLO 131 f2-(6-Metoxi-quinolin-4-il)- ,5,6.7-tetrahidro-2H-indazol-5-in-amida del ácido 7-metil-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzof 1 ,41tiazin-6-carbox¡lico MS (ESI): masa exacta calculada para C27H25N503S, 499.17; m/z encontrada, 500.2 [M+H]+.
EJEMPLO 132 [1-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6.7-tetrah¡dro-1H-indazol-5-¡n-amida del ácido 7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof1.41tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C27H25N5O3S, 499.17; m/z encontrada, 500.2 [M+H]+.
EJEMPLO 133 r2-(6-Metox¡-n,51naftirid¡n-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5-¡ll-amida del ácido 7-metil-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzon .41tiazin-6-carboxílico MS (ESI): masa exacta calculada para C26H24N603S, 500.16; m/z encontrada, 501.2 [M+H]+.
EJEMPLO 134 r2-(3.5-Difluoro-fenoxi)-etin-r2-(6-metoxi-ri,51naftiridin-4-¡l)-4,5.6.7- tetrahidro-2H-indazol-5-in-amina MS (ESI): masa exacta calculada para C24H23F2N5?2, 451.18; m/z encontrada, 452.2 [M+H]+.
EJEMPLO 135 Ester etílico del ácido 6-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)- ,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilcarbamo¡p-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzori -41tiazin-7 -carboxílico A. Ester 7-etilo, 6-metilo del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41tiazin-6,7-dicarboxílico. El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo H. MS (ESI): masa exacta calculada para C13H13NO5S, 295.05; m/z encontrada, 296.1 fM+H]+. B. Ester 7-etilo del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41tiazin- 6,7-dicarboxílico. A una suspensión de trimetílsilanolato de potasio (16 mg, 0.125 mmol) en CH2CI2 seco (0.78 mL), se le agregó el éster 7-etilo, 6-metilo del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6,7-dicarboxílico (37 mg, 0.125 mmol), y la mezcla se agitó a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla se diluyó con HCl 1 N (20 mL) y se extrajo con EtOAc (1 x 20 mL). La capa orgánica se lavó con H2O (2 x 20 mL) y una solución acuosa saturada de NaCI (1 x 20 mL); después se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró, para producir el compuesto del título, que se usó sin mayor purificación. MS (ESI): masa exacta calculada para C-12H11NO5S, 281.04; m/z encontrada, 282.0 [M+H]+. C^ El compuesto del título se preparó como se describe en los ejemplos precedentes. MS (ESI): masa exacta calculada para C2 H27N5?5S, 557.17; m/z encontrada, 558.2 [M+H]+.
EJEMPLO 136 Acido 6-r2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-5- ilcarbamoil]-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzo[1 ,41tiazin-7-carboxílico, sal de potasio A una solución de éster etílico del ácido 6-[2-(6-metoxi- [1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilcarbamoil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-7-carboxílico (5.9 mg, 0.011 mmol) en isopropanol (0.5 mL), se le agregó KOH (0.21 M en H20; 50 µL, 1 eq. KOH). Después de agitar a t.a. durante 3 h, la mezcla se concentró, se volvió a disolver en acetonitrilo caliente, y se enfrió a -78 °C. La muestra congelada resultante se secó en un liofilizador para producir 5.8 mg (100%) del compuesto del título como la sal de carboxilato de potasio. MS (ESI): masa exacta calculada para C27H23N5?5S, 529.14; m/z encontrada, 530.1 [M+H]+.
EJEMPL0 137 Ester etílico del ácido 6-f2-(6-metoxi-f1.51naftiridin-4-il)^4,5,6.7-tetrahidro- 2H-indazol-5-ilcarbamoin-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzori.4]tiazin-7- carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 135. MS (ESI): masa exacta calculada para C28H26N6O5S, 558.17; m/z encontrada, 559.2 [M+H]+.
EJEMPLO 138 Acido 6-r2-(6-metoxi-ri,51naftiridín-4-il)-4,5.6,7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5- ilcarbamoip-3-oxo-3,4-d»hidro-2H-benzori.41tiazin-7 -carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 136. MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22 6O5S, 530.14; m/z encontrada, 531.1 [M+H]+.
EJEMPLO 139 6 ri-(2-Trifluorometil-quinolin-4-il)-4.5,6.7-tetrahidro-1H-indazol-5- ilamino1-metil>-4H-benzori.41tiaz¡n-3-ona MS (ESI): masa exacta calculada para C26H22F3N5OS, 509.15; m/z encontrada, 510.8 [M+H]+. Las modalidades de los compuestos de acuerdo con la presente invención comprenden elementos estructurales con la estructura (FM): Se obtienen modalidades ilustrativas adicionales de esta invención por combinaciones de sustituyentes en (FM) y combinaciones de asignaciones para B1, B5, B8, n, m, y X, así como también para los enlaces de N1 o N2, que no son indicadas explícitamente en la presente, pero que el experto en la materia podría preparar a la luz de las enseñanzas aquí provistas. Ejemplos adicionales de esta invención son las formas de sal, éster y amida de los compuestos aquí ejemplificados y sus equivalentes. A manera de ilustración, el grupo carboxílico de compuestos tales como el del ejemplo 68, puede formar sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables; el miembro de nitrógeno básico de compuestos como los de los ejemplos 1-99, puede formar sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables; y el grupo de ácido carboxílico de compuestos tales como el del ejemplo 68, pueden formar amidas, en donde dichas sales, esteres y amidas se forman por medio de los métodos conocidos.
Métodos de prueba Los resultados de prueba aquí provistos son resultados ilustrativos de las pruebas realizadas para los compuestos de esta invención.
EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Actividad antibacteriana in vitro (prueba CIM) La concentración inhibidora mínima (CIM) ha sido un indicador de la actividad antibacteriana usado ampliamente. La actividad antibacteriana in vitro de los compuestos se determinó por medio del método de microdilución de caldo descrito por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) en el documento de NCCLS M7-A5, Vol. 20, No. 2, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically", quinta edición, que se incorpora aquí como referencia.
En este método, se añade a los pocilios de placas de microdilución una alícuota del compuesto de prueba, de una serie de 11 puntos de diluciones en serie de 2 veces de los compuestos en DMSO 100%. Los organismos de prueba se prepararon ajustando la turbidez de cultivos de caldo en crecimiento activo, de tal manera que la concentración final del organismo de prueba después de la adición a los pocilios, con o sin compuestos, fue de aproximadamente 5 x 105 CFU/ml. Después de inocular las placas de microdilución, las placas se incubaron a 35 °C durante 16-24 h, y después se calificó el crecimiento bacteriano. La CIM se define como la concentración más baja de compuesto de prueba que inhibe completamente el crecimiento visible del organismo de prueba. La cantidad de crecimiento en los pocilios que contienen el compuesto de prueba se comparó con la cantidad de crecimiento en los pocilios de control de crecimiento (sin compuesto de prueba) en cada placa, y con la cantidad de crecimiento en los pocilios que contienen compuestos de control (tales como ciprofloxacina). Los compuestos de la presente invención se probaron contra varias cepas bacterianas. Los valores de CIM (en µg/mL) se presentan en el cuadro 1 para bacterias Gram-negativas (E. coli KL-16 (GSC cepa 4245); los datos marcados como (*) se obtuvieron con E. coli ATCC25922), y bacterias Gram-positivas (S. aureus ATCC13709; S. pneumoniae ATCC49619).
EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Prueba de inhibición de ADN girasa Se determinó la inhibición de la actividad de superenrollamiento de ADN girasa de E. coli, usando enzimas, amortiguadores y substratos de John Innes Enterprises Ltd. (John Innes Centre, Reino Unido). Las reacciones se hicieron de acuerdo con las instrucciones del fabricante, con las siguientes modificaciones. Las reacciones de superenrollamiento de ADN se hicieron en un volumen total de reacción de 20 µL conteniendo 250 ng de pBR322 relajado, 35 mM de Tris-HCl (pH 7.5), 24 mM de KCl, 4 mM de MgCI2, 2 mM de ditiotreitol, 1.8 mM de espermidina, 1 mM de ATP, 6.5% de glicerol y 100 µg/mL de albúmina. Los compuestos diluidos en 10% de DMSO se añadieron la mezcla de reacción para alcanzar una concentración final de 0.5% de DMSO. La enzima se diluyó a 0.08 unidades/µL en una solución de 50 mM de Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM de KCl, 2 mM de ditiotreitol, 1 mM de EDTA, y 50% de glicerol. A cada reacción se añadió la enzima diluida (0.2 unidades). Las reacciones se incubaron a 37 °C durante 30 min. Después, las reacciones se enfriaron a 0 °C, seguido por la adición de 3 µL de 40% de glicerol, 100 mM de Tris-HCl (pH 7.5), 50 mM de EDTA, 0.5% de SDS y 0.1 % de azul de bromofenol. Las muestras se separaron sobre geles de agarosa al 1.0%. Los geles se tiñeron con bromuro de etidio y se fotografiaron con un Stratagene Eagle Eye II. Se determinaron los valores de Cl50 (en µg/mL) por inspección visual de las fotografías, y se muestran en el cuadro 1.
CUADRO 1 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) NP = No probado EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Prueba de inhibición de topoisomerasa IV Se determinó la inhibición de la actividad de relajación de topoisomerasa IV de E. coli usando enzimas, amortiguadores y substratos recibidos de John Innes Enterprises Ltd. (John Innes Centre, Reino Unido). Las reacciones se hicieron de acuerdo con las instrucciones del fabricante, con las siguientes modificaciones. Se hicieron reacciones de relajación de ADN en un volumen total de reacción de 20 µL, conteniendo 300 ng de pBR322 superenrollado, 40 mM de HEPES-KOH (pH 7.6), 100 mM de glutamato de potasio, 10 mM de Mg(OAc)2, 10 mM de DTT, 4 µg/mL de ARNt, 2 mM de ATP, y 50 µg/mL de BSA. Los compuestos, diluidos en 10% de DMSO, se añadieron a la mezcla de reacción para alcanzar una concentración final de 0.5% de DMSO. La enzima se diluyó a 0.45 unidades/µL en una solución de 40 mM de HEPES- KOH (pH 7.6), 150 mM de glutamato de potasio, 1 mM de DTT, 1 mM de EDTA, y 40% de glicerol. A cada reacción se le añadió la enzima diluida (0.9 unidades). Las reacciones se incubaron a 37 °C durante 45 min. Después, las reacciones se enfriaron a 0 °C, seguido por la adición de 3 µL de 40% de glicerol, 100 mM de Tris-HCl (pH 7.5), 50 mM de EDTA, 0.5% de SDS y 0.1 % de azul de bromofenol. Se separaron muestras sobre geles de agarosa al 1.0%. Los geles se tiñeron con bromuro de etidio y se fotografiaron con un Stratagene Eagle Eye II. Los valores de Cl50 (en µg/mL) se determinaron por inspección visual de las fotografías y se indican en el cuadro 2.
CUADRO 2 CUADRO 2 (Continuación) EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Pruebas de cepas resistentes La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención contra cepas bacterianas susceptibles y resistentes se comparó con la actividad de agentes antibacterianos conocidos. Se siguieron los protocolos de prueba de NCCLS para pruebas de microdilución de caldo. En el cuadro 3 se presentan los valores de CIM en µg/mL para las siguientes cepas: Columna A: MSSA ATCC13709 (Smith); Columna B: MSSA ATCC 29213; Columna C: MRSA OC3726 (COL); Columna D: MRSA OC2878.
CUADRO 3 En el cuadro 4A se presentan valores de CIM para las siguientes cepas: Columna E: CipR MRSA OC3946; Columna F: CipR MRSA OC4159; Columna G: CipR MRSA OC4222; Columna H: CipR MRSA OC5273.
CUADRO 4A CUADRO 4A (Continuación) En el cuadro 4B se muestran datos adicionales obtenidos para CipR MRSA OC4222.
CUADRO 4B Los documentos citados en esta especificación se incorporan como referencia. Habiendo descrito la invención en detalle específico, y habiendo ejemplificado la manera en que se puede practicar, los expertos en la materia apreciarán que se pueden hacer muchas variaciones, aplicaciones, modificaciones y extensiones de los principios básicos implicados, sin apartarse de su espíritu o alcance. Se entiende que lo anterior es únicamente ejemplar y que la presente invención no se limita a la forma específica o disposición de partes aquí descritas y mostradas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): en donde dicha fórmula (I) tiene un sistema de anillo bicíclico que contiene B: y una porción de pirazol fusionado: en donde: cada uno de B1, B5 y B8 es independientemente CRa o N, en donde B1, B5 y B8 no son los tres N; cada uno de Ra, R2, R3, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo de C- , -alquenilo de C2-?, -alquinilo de Cz^, -cicloalquilo de C3.6, -ORb, -NRcRd, - O(CH2)2-3NRcRd, -SRb, -S(O)Rb, -SO2Rb, ciano, -CF3, halógeno, -NO2, -OCF3, -C(0)R , -OC(O)Rb, -C(O)NRcRd y -CO2Rb, en donde cada uno de Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo de C^, -cicloalquilo de C3-e y -alquil(C?-2)-cicloalquilo de C3.6-; y en donde cada porción alquilo o cicloalquilo en cualquiera de Ra, R2, R3, R6, R7, Rb, Rc y Rd, está sustituida opcional e independientemente con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -alquilo de C1-3, halógeno, hidroxi, amino y -alcoxi de C?_3; el sistema de anillo bicíclico que contiene B está unido en la posición 1 o 2 de la porción de pirazol fusionado; m es 0 o 1 ; n es 1 o 2; en donde m + n es 2 o 3; X es CH o N; con la condición de que cuando X es N, entonces Y es -C(O)-, -CH2C(O)-, o -(CH2)2-3?- sustituido opcionalmente con -alquilo de C-?.3; y cuando X es CH, entonces Y es -N(Re)Z-; Z se selecciona del grupo que consiste en: -alquileno de C?.3 sustituido opcionalmente con -alquilo de C?.3; alquenileno de C3 sustituido opcionalmente con -alquilo de C^; -C(O)-alquenilo de C2- sustituido opcionalmente con -alquilo de C-|.3; -(CH2)o-?C(0)-; -CH2C(0)N(Rf)(CH2)o-?-; -(CH2)2-3?-; y -C(O)C(Rgl)(Rg2)-; en donde Re es -H, -alquilo de C- , bencilo, -C(O)-alquilo de C-?.6, -C(O)-fenilo, -C(O)-bencilo, alquil(C1-6)-(CO2)-alquilo de C^, o -alqui C^-CO?H; Rf es -H o alquilo de CL ; y cada uno de Rg1 y Rg2 es independientemente -H o metilo, o Rg y Rg2 se toman junto con su carbono de unión para formar un cicloalquilo de C3.7, o el grupo C(Rg1)(Rg2) es el grupo C=0; A es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en: (a) fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo sustituido y piridilo sustituido, en donde dicho fenilo sustituido s la porción (M1) o la porción (M2) y dicho piridilo sustituido es la porción (M3) o la porción (M4) (M3) (M4) en donde Rr<p-q) representa un número de sustituyentes Rr que es por lo menos p y no es mayor de q, y x D es un disustituyente en dos miembros de carbono adyacentes, dicho disustituyente siendo seleccionado del grupo que consiste en -O-C14AL-O-, -N(Rh)(CH2)2-3S-, -N(Rh)C(O)(CH2)?-2S-, -N(Rh)C(O)C(CH3)2S-, -N(Rh)(CH2)2-30-, -N(Rh)C(O)(CH2)?-2O-, -N(Rh)(CH2)2-3NH- y -N(Rh)C(0)(CH2)?. 2NH-, en donde dicho C14AL es un alquileno de C1.4 opcionalmente mono- o disustituido con F, en donde cada -Rr se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -alquilo de C?-6, -O-alquilo de C-i-ß, -alquenilo de C2-6, -O-alquenilo de C3.6, -alquinilo de C2-6, -O-alquinilo de C3-6, -CN, -N02, -N(Ry)R2, -C(O)N(Ry)R2, -N^C^R1, -NíR'jSO?-alquilo de d.6, -C(O)alquilo de Ci^, -S-alquilo de d-e, -SO2-alquilo de d.6, -SO2N(Ry)Rz, halógeno, -CF3, -OCF3, -CO2H y -CO2-alquilo de d-6; en donde Rf es -H o -alquilo de d.6; Ry y R2 se seleccionan independientemente de -H y -alquilo de d-6. o Ry y R2 se toman junto con su nitrógeno de unión para formar pirrolidinilo o piperidinilo; y Rh se selecciona del grupo que consiste en -H, -alquilo de d-6, -alquil(C?-6)-C02H, -alquil(C?-6)-C?2-alquilo de d.6, y bencilo; (b) un grupo heteroaromático monocíclico de cinco miembros que tiene un miembro de carbono que es el punto de unión, que tiene un miembro heteroatómico que es >O, >S, >NH, o >N-alquilo(C1.4), y que tiene hasta un miembro heteroatómico adicional que es -N=, dicho grupo heteroaromático monocíclico de cinco miembros estando opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-, di-, o trisustituida con Rr; y (c) un grupo heteroaromático monocíclico de seis miembros que tiene un miembro de carbono que es el punto de unión, que tiene dos miembros heteroatómicos que son -N=, dicho grupo heteroaromático monocíclico de seis miembros estando opcionalmente mono- o disustituido con Rr, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono- o disustituida con Rr; un isómero, racemato, tautómero, hidrato, solvato y sal, éster y amida farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- Un compuesto de fórmula (I): en donde dicha fórmula (I) tiene un sistema de anillo bicíclico que contiene B: y una porción de pirazol fusionado: en donde: cada uno de B1, B5 y B8 es independientemente CRa o N, en donde B1, B5 y B8 no son los tres N; cada uno de Ra, R2, R3, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo de d-4, -alquenilo de C2- , -alquinilo de C2-A, -cicloalquilo de C3_6, -ORb, -NRcRd, -O(CH2)2-3NRcRd, -SRb, -S(O)Rb, -SO2Rb, ciano, -CF3, halógeno, -NO2, -OCF3, -C(0)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)NRcRd y -CO2Rb, en donde cada uno de Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo de C1.4, -cicloalquilo de C3-6 y -alqu¡l(C?.2)-c¡cloalqu¡lo de C3.6-; y en donde cada porción alquilo o cicloalquilo en cualquiera de Ra, R2, R3, R6, R7, Rb, Rc y Rd, está sustituida opcional e independientemente con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -alquilo de C-?-3, halógeno, hidroxi, amino y -alcoxi de C?.3; el sistema de anillo bicíclico que contiene B está unido en la posición 1 o 2 de la porción de pirazol fusionado; m es 0 o 1 ; n es 1 o 2; en donde m + n es 2 o 3; X es CH o N; con la condición de que cuando X es N, entonces Y es -C(O)-, -CH2C(0)-, o -(CH2)2-3?- sustituido opcionalmente con -alquilo de C?-3; y cuando X es CH, entonces Y es -N(Re)Z-; Z se selecciona del grupo que consiste en: -alquileno de C1.3 sustituido opcionalmente con -alquilo de d-3; alquenileno de C3 sustituido opcionalmente con -alquilo de d-3; -C(O)-alquenilo de C2- sustituido opcionalmente con -alquilo de C1-3; -(CH2)o--?C(0)-; -CH2C(O)N(Rf)(CH2)o-?-; -(CH2)2-3O-; y -C(O)C(Rg1)(Rg2)-; en donde Re es -H, -alquilo de C1- , bencilo, -C(O)-alquilo de C?-e, -C(O)-fenilo, -C(0)-bencilo, alquil(C1.6)-(CO2)-alquilo de C?.6, o -alqu¡l(C?-6)-CO2H; Rf es -H o alquilo de d. 4; y cada uno de Rg1 y Rg2 es independientemente -H o metilo, o Rg1 y Rg2 se toman junto con su carbono de unión para formar un cicloalquilo de C . , o el grupo C(Rg1)(Rg2) es el grupo C=O; A es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en: (a) fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo sustituido y piridilo sustituido, en donde dicho fenilo sustituido es la porción (M1) o la porción (M2) y dicho piridilo sustituido es la porción (M3) o la porción (M4) (M3) (M4) en donde Rr(P q) representa un número de sustituyentes Rr que es por lo menos p y no es mayor de q, y x D es un disustituyente en dos miembros de carbono adyacentes, dicho disustituyente siendo seleccionado del grupo que consiste en -O-C14AL-O-, -N(Rh)(CH2)2-3S-, -N(Rh)C(O)(CH2)?-2S-, -N(Rh)(CH2)2-30-, -N(Rh)C(O)(CH2)?-2O-, -N(Rh)(CH2)2-3NH- y -N(Rh)C(O)(CH2)?-2NH-, en donde dicho C14AL es un alquileno de C1- opcionalmente mono- o disustituido con F, en donde cada -Rr se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -alquilo de d-6, -O-alquilo de C?-6, -alquenilo de C2-6, -O-alquenilo de C3-e, -alquinilo de C2-6, -O-alquinilo de C3-e, -CN, -NO2, -N(Ry)R2, -C(0)N(Ry)Rz, -NÍR^CÍO)^, -N^SOs-alquilo de C1.6, -C(0)alquilo de d-e, -S-alquilo de d.6, -SO2-alquilo de d-e, -SO2N(Ry)Rz, halógeno, -CF3, -OCF3, -CO2H y -CO2-alquilo de C?-6; en donde R* es -H o -alquilo de d_6; Ry y Rz se seleccionan independientemente de -H y -alquilo de C-?-6, o Ry y R2 se toman junto con su nitrógeno de unión para formar pirrolidinilo o piperidinilo; y Rh se selecciona del grupo que consiste en -H, -alquilo de C?-6, -alqu¡l(d-6)-C02H, -a.qu¡l(C?-6)-C0 -alquilo de C?-6, y bencilo; (b) un grupo heteroaromático monocíclico de cinco miembros que tiene un miembro de carbono que es el punto de unión, que tiene un miembro heteroatómico que es >O, >S, >NH, o >N-alqu¡lo(C-?- ), y que tiene hasta un miembro heteroatómico adicional que es -N=, dicho grupo heteroaromático monocíclico de cinco miembros estando opcionalmente mono- o disustituido con Rr y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono-, di-, o trisustituida con Rr; y (c) un grupo heteroaromático monocíclico de seis miembros que tiene un miembro de carbono que es el punto de unión, que tiene dos miembros heteroatómicos que son -N=, dicho grupo heteroaromático monocíclico de seis miembros estando opcionalmente mono- o disustituido con Rr, y opcionalmente benzofusionado o piridofusionado, en donde opcionalmente la porción benzofusionada o piridofusionada está mono- o disustituida con Rr; un isómero, racemato, tautómero, hidrato, solvato y sal, éster y amida farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque cada uno de B1, B5 y B8 es CH. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque B1 es N, B5 es N, y B8 es CH. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque B1 es N, B5 es CH, y B8 es CH. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque B1 es CH, B5 es N, y B8 es CH. 7 '.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ra, R2, R3, R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, de -H, -alquilo de C?_3, -O-alquilo de C-1.3, halógeno, o -CF3. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ra es -H o -CF3. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es -H, -CH3, o -CF3. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R6 es -H, -O-alquilo de C1-3, o halógeno. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R6 es -O-alquilo de C1-3. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R6 es -H, -OCH3, o -F. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R6 es -OCH3. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R7 es -H o -Cl. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el sistema de anillo bicíclico que contiene B está unido en la posición 2 de la porción de pirazol fusionado. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque m = n = 1. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque n es 2 y m es 1. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es N. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es CH. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque Y es -N(bencil)CH2-, -N(CH2CO2tBu)CH2-, -N(CH2CO2H)CH2-, -NHCH2-, -NH(CH2)3-, -NHCH2CHCH-, NHCH2C(Me)CH-, -NHC(O)-, -NHC(O)CHCH-, -NHCH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)NHCH2-, -NHCH2C(O)-, -NHC(O)C(O)-, -NH(CH2)2O-, o -NHC(0)C(Rg1)(Rg2)-. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es CH, y Z es uno de alquileno de C1-3, alquenileno de C3, -C(O)-alquenilo de C2-, -(CH2)o-?C(0)-, CH2C(0)N(Rf)(CH2)o-?-, -(CH2)2^0- y -C(O)C(Rg1)(Rg2)-. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es CH, Re es -H, y Z es C=O. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R6 es -O-alquilo de d.3, X es CH, B8 es CH, B1 es N, y B5 es CH, m = n = 1 , el sistema de anillo bicíclico que contiene B está unido en la posición 2 de la porción de pirazol fusionado, y A es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en los anillos de (a), (b) y (c) como se definen para el compuesto de fórmula (I). 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R6 es -O-alquilo de C1-3, X es CH, B8 es CH, B1 es N, y B5 es N, m = n = 1 , el sistema de anillo bicíclico que contiene B está unido en la posición 2 de la porción de pirazol fusionado, y A es un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en los anillos de (a), (b) y (c) como se definen para el compuesto de fórmula (I). 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A es fenilo, 4-metilfenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-nitrofenilo, 5-fluoro-2-trifluorometilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 4-piperidin-1-ilfenilo, 4-pirrolidin-1 -ilfenilo, 2-fluoro-4,5-dimetoxifenilo, 2-cloro-5-nitrofenilo, 2-fluoro-3-ciano-4-dimetilaminofenilo, piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, o piridin-2-ilo. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A es 4-metil-3-nitrofenilo, 2-fluoro-4-nitrofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 5-acetilamino-2-bromofenilo, o 2,4-dicloro-5-fluorofenilo. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A es 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 7-cloro-3-oxo-3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluoro- benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 3-oxo-4H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-4H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilo, 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, o 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-7-ilo. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A es 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 6-cloro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 5,7-difluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilo, 2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo, 7-etoxicarbonil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]-tiazin-6-ilo, o 7-carboxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilo. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A es 4,6-difluoro-1 H-indol-2-ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo, 1 H-indol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, 4-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilo, benzofuran-2-ilo, tiofen-2-ilo, quinoxalin-2-ilo, 5-bromo-tiofen-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, 5,6-difluoro-1 H-indol-2-ilo, 5-metil-1 H-indol-2-ilo, 5-bromo- 1 H-indol-2-ilo, o 5-cloro-1H-indol-2-ilo. 30.- Un compuesto seleccionado de: [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin- 4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2 - -indazol-5-il]-amida del ácido 2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7- tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 7-fluoro-2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-am¡da del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[b)[1 ,4]dioxepin-7-carboxílico; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-[1 , 5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxílico; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 1H-benzoimidazol-2-carboxílico; 2-(1H-indol-2-il)-?/-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-2-oxo-acetamida; ?/-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naft¡ridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-3-fenil-acrilamida; 3-(3,5-difluoro-fenil)-N-[2-(6-metox¡-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-acrilam¡da; 3-(3-cloro-fenil)-?/-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-acrilamida; 3-(4-fluoro-fenil)-?/-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-acrilamida; ?/-[2-(6-metoxi- [1,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-3-(3-nitro-fenil)-acrilamida; 6-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2/-/-1 ,2,6-triaza-azuleno-6- carbonil)-4/-/-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amída del ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6- carboxílico; [2-(6-metox¡-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metox¡-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [1 -(6-metoxi-quinolin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 1H-indol-2-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxílico; [2-(6-metox¡-quinolin-4-¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2 -/-indazol-5-il]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 4-fluoro-benzo[D]tiofeno-2-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-¡l]-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico; 2-(1H-indol-2-il)-?/-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-2-oxo-acetamida; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-6-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-6-il]-amida del ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; ?/-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-il]-3-fenil-acrilamida; ?/-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-3-tiofen-2-il-acrilamida; (2-quinolin-8-il-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il)-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2 -/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; (2-quinolin-8-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-amida del ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro- 2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; (2-naftalen-1-¡l-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il)-amida del ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; (2-naftalen-1-il-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il)-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 6-dimetilamino-2-fluoro-3-{[2-(6-metoxi-[1 ,5]naft¡ridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamino]-metil}-benzonitrilo; (3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2 - -indazol-5-il]-amina; benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina; (2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-¡l)-4, 5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-il]-amina; (4-d¡metilamino-bencil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amina; 7-fluoro-6-{[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamino]-metil}-4 -/-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; 6-{[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamino]-metil}-4 -/-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina; (7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡l]-amina; 6-{[2-(6-metoxi-II .SJnaftiridin^-ilH.S.TJ-tetrahidro^H-indazol-d-ilaminoj-metil}^ -/-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-3-ona; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(3-fenil-propil)-amina; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-inda^ . _ [2-(6-metoxi- [1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(3-piridin-3-il-alil)-amina; [3-(3,4-dicloro-fenil)-prop¡l]-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftirid¡n-4-¡l)-4,5,6,7-tetrahidro- 2/-/-indazol-5-il]-amina; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(3-p-tolil-propil)-amina; (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-il]-amina; (7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina; 6-{[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino]-metil}-4/-/-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; 7-fluoro-6-{[2-(6-metox¡-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-ilamino]-metil}-4/-/-benzo[1 ,4]-tiazin-3-ona; 6-{[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-ilamino]-metil}-4/-/-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-3-ona; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-(3-fenil-al¡l)-amina; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-(2-metil-3-fenil-alil)-amina; [3-(4-fluoro-fenil)-alil]-[2-(6-metoxi-quinolin-4-¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amina; ?/-(3,5-difluoro-fenil)-2-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino]-acetamida; 2-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-ilamino]-?/-fenil-acetamida; 2-[2-(6-metoxi- [1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino]-?/-p-tolil-acetamida; ?/-(3,5-difluoro-fenil)-2-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamino]-acetamida; ?/-(3,4-dicloro-fenil)-2-[2-(6-metoxi-qu¡nolin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino]-acetamida; 6-{2-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-ilamino]-acetil}-4/-/-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-{2-[2-(6-metoxi-qu¡nol¡n-4-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-acetil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-indazol-5-il]-(2-fenoxi-etil)-amina; 6-({bencil-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amino}-metil)-4/-/-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona; éster fer-butílico del ácido [[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-acético; ácido [[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-(3-oxo-3,4-dihidro-2 -/-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-acético; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/- -indazol-5-il]-amida del ácido 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2 -/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi- [1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 1/-/-benzoimidazol-2-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 5-acetil-tiofeno-2-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 5,6-difluoro-1H-indol-2-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 5-metil-1H-indol-2-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico; [2- (6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 5- cloro-1H-indol-2-carboxílico; 2-cloro-?/-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-nicotinamida; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4, 5,6,7- tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 4-metil-3,4-dihidro-2/-/- benzo[1 ,4]oxazin-7-carboxilico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 2H-indazol-5-il]-amida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-ciclopentanocarboxílico; [2-(7- cloro-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2 - -indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-fluoro-2-metil-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; 2-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-ilamino]-?/-(3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-il)-acetamida; ?/-bencil-2-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2A7-indazol-5-ilamino]-acetamida; (4-dietilamino-bencil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il)-amina; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(4-piperidin-1-il-bencil)-amina; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-(4-pirrolidin-1-il-bencil)-amina; (2-fluoro-4,5-dimetoxi-bencil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2/- -indazol-5-il]-amina; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-[3-(2-nitro-fenil)-alil]-amina; 3-(4-cloro-fenil)-?/-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-acrilamida; [3-(5-fluoro-2-trifluorometíl-fenil)-alil]-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina; 3-(3,4-dicloro-fenil)-?/-[2-(6-metoxi-[1 ,5]-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-acrilamida; 3-(3,4-difluoro-fenil)-?/-[2-(6-metox¡-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-acrilamida; 3-(2-cloro-5-nitro-fenil)-?/-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-acrilamida; ?/-[2-(6-metox¡-[1 ,5]naftir¡din-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-¡ndazol-5-il]-3-piridin-2-il-acrilamida; [1-(2,8-bis-trifluorometil-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-¡ndazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [1 -(2-trifluorometil-quinolin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il]-amida del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2/-/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; y [1 -(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2 -/-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico. 31.- Un compuesto seleccionado de: (8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amina; (8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/-/-indazol-5-il]-amina; 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrah¡dro-2H-¡ndazol-5-il]-amina; (7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2 -/-indazol-5-il]-am¡na; (7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]diox¡n-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2/- -indazol-5-il]-amina; [2-(3-amino-piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-(6-cloro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amina; (7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiaz¡n-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-quinolin-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina; (7-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-ilmetil)-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 5,7-difluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi- [1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 5,7-difluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; N-[2-(6-metoxi- [1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-4-metil-3-nitro-benzamida; N-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-4-metil-3-nitro-benzamida; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metox¡-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-carboxílico; 2-fluoro-N-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-4-nítro-benzamida; 4-metoxi-N-[2-(6-metoxi- [1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-¡l]-3-nitro-benzamida; 3-(2,4-difluoro-fenil)-N-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-acrilamida; [2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-{2-[1 -(6-metoxi-quinolin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1-metil-etil}-amina; 2-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino]-N-(3-trifluorometil-fen¡l)-acetamida; N-(3-cloro-fenil)-2-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino]-acetamida; 5-acetilam¡no-2-bromo-N-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-benzamida; 2,4-Dicloro-5-fluoro-N-[2-(6-metox¡- [1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-benzamida; 6-dimetilamino-2-fluoro-3-{[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilamino]-metil}-benzonitrilo; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [1 -(6-metoxi-quinolin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il]-amida del ácido 7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(6-metoxi-[1 , 5]naftiridin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amida del ácido 7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxílico; [2-(3,5-difluoro-fenoxi)-etil]-[2-(6-metoxi- [1,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-il]-amina; éster etílico del ácido 6-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilcarbamoil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-7-carboxílico; ácido 6-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilcarbamoil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-7-carboxílico, sal de potasio; éster etílico del ácido 6-[2-(6-metoxi-[1 ,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilcarbamoil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-7-carboxílico; ácido 6-[2-(6-metoxi- [1,5]naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-ilcarbamoil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazin-7-carboxílico; y 6-{[1-(2-trifluorometil-quinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-ilamino]-metil}-4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-ona. 32.- Un método para inhibir la actividad bacteriana, que comprende exponer bacterias a una cantidad inhibidora de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1. 33.- El uso de una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para prevenir, inhibir o tratar una condición bacteriana en un sujeto. 34.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde dicha condición bacteriana es una infección bacteriana. 35.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1. 36.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para prevenir, inhibir o tratar una infección bacteriana en un sujeto. 37.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho sujeto es un ser humano. 38.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, en donde dicho sujeto es un ser humano. 39.- El método que se reclama en la reivindicación 32, en donde se inhibe la ADN girasa. 40.- El método que se reclama en la reivindicación 32, en donde se inhibe la topoisomerasa IV. 41.- El método que se reclama en la reivindicación 32, en donde se inhibe el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). 42.- El método que se reclama en la reivindicación 32, en donde se inhibe el MRSA resistente a la ciprofloxacina.
MX2007012234A 2005-03-31 2006-03-30 Compuestos de pirazol biciclico como agentes antibacterianos. MX2007012234A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66719805P 2005-03-31 2005-03-31
PCT/US2006/011631 WO2006105289A1 (en) 2005-03-31 2006-03-30 Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007012234A true MX2007012234A (es) 2008-03-18

Family

ID=37053715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007012234A MX2007012234A (es) 2005-03-31 2006-03-30 Compuestos de pirazol biciclico como agentes antibacterianos.

Country Status (9)

Country Link
US (4) US7842810B2 (es)
EP (1) EP1863483A4 (es)
JP (1) JP5023054B2 (es)
CN (1) CN101184487B (es)
AU (1) AU2006230364B2 (es)
CA (1) CA2603322C (es)
MX (1) MX2007012234A (es)
NZ (1) NZ562034A (es)
WO (1) WO2006105289A1 (es)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7691850B2 (en) 2004-06-15 2010-04-06 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP2001887B1 (en) 2006-04-06 2010-09-15 Glaxo Group Limited Pyrrolo-quinoxalinone derivatives as antibacterials
CL2008001003A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
US8389524B2 (en) 2007-04-20 2013-03-05 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds as antibacterial agents
WO2009034546A2 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Trans-decahydroisoquinoline derivatives
EP2080761A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Compounds
WO2009100120A2 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Neurogen Corporation Pyridinyl-substituted piperazinyl oxoethyl tetrahydropyrazolopyridines
AU2009239778B2 (en) 2008-04-24 2014-03-13 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
WO2010043714A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
ES2561631T3 (es) 2009-01-15 2016-02-29 Glaxo Group Limited Compuestos de naftiridin-2(1H)-ona útiles como agentes antibacterianos
WO2010083436A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Benzo [c] phenanthridines as antimicrobial agents
EP2389376A1 (en) 2009-01-21 2011-11-30 Basilea Pharmaceutica AG Novel bicyclic antibiotics
EP2400845B1 (en) * 2009-02-27 2017-02-22 Siga Technologies, Inc. Thienopyridine derivatives for the treatment and prevention of dengue virus infections
WO2010127307A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
CA2780006A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Basilea Pharmaceutica Ag Tricyclic antibiotics
US8933096B2 (en) 2010-06-09 2015-01-13 Rugers, The State University of New Jersey Antimicrobial agents
US9102617B2 (en) 2010-06-25 2015-08-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2012171860A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Basilea Pharmaceutica Ag Tricyclic antibiotics
PL2772484T3 (pl) 2011-10-18 2017-10-31 Astellas Pharma Inc Bicykliczny związek heterocykliczny
WO2013076590A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Oxygen Healthcare Research Pvt. Ltd Benzothiazine compounds as h3 receptor ligands
WO2013080156A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,7-disubstituted octahydro-2h-pyrido[4,3-e][1,3]oxazin-2-one antibiotics
WO2013106756A2 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
AU2013235038A1 (en) 2012-03-21 2014-10-09 Malvika Kaul Antimicrobial agents
JP6112724B2 (ja) * 2013-10-31 2017-04-12 日本化薬株式会社 １，５−ナフチリジン誘導体およびそれを有効成分として含んでなる殺虫剤
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
CN106659717B (zh) 2014-08-22 2019-09-06 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于治疗淋病奈瑟球菌感染的三环含氮化合物
CN107207470B (zh) 2014-11-21 2019-12-03 F2G有限公司 抗真菌剂
MA41169A (fr) 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
CN105801556A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 上海药谷药业有限公司 一种2,3-二氢-1,4-苯并二烷-6-羧酸化合物的制备方法
EP3419967A4 (en) 2016-02-25 2019-10-16 Taxis Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND INTERMEDIARIES FOR SYNTHESIS
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
EP3468970A1 (en) 2016-06-08 2019-04-17 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R. New antibacterial compounds
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
IL292977A (en) 2016-09-09 2022-07-01 Incyte Corp Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2018183917A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
SG11202003746UA (en) 2017-11-02 2020-05-28 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
MD3755703T2 (ro) 2018-02-20 2022-10-31 Incyte Corp Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
CA3104928A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
CA3147918A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Incyte Corporation Solid forms of an hpk1 inhibitor
CN114957056A (zh) * 2021-02-20 2022-08-30 帕潘纳(北京)科技有限公司 制备3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯及其中间体的方法
CN114478474B (zh) * 2022-01-18 2023-06-30 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种酰胺类化合物及其制备方法
CN114605409B (zh) * 2022-04-01 2024-04-02 苏州睿尔思科技有限公司 一种4-羟基-1,5-萘啶类配体的生产制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169966A (en) * 1961-01-24 1965-02-16 Ciba Geigy Corp Aminopyrazoles
TW343965B (en) * 1994-03-30 1998-11-01 Hoffmann La Roche Novel mono- and bicyclic DNA gyrase inhibitors
JP3717128B2 (ja) * 1995-07-07 2005-11-16 第一製薬株式会社 ピラゾロインドリウム誘導体
GB9822440D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6403610B1 (en) 1999-09-17 2002-06-11 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation and the compositions which comprise them
MXPA03000708A (es) 2000-07-26 2003-06-04 Smithkline Beecham Plc Aminopiperidin quinolinas y sus analogos azaisostericos con actividad antibacteriana.
US20070117785A1 (en) * 2000-08-14 2007-05-24 Butler Christopher R Substituted pyrazoles and methods of treatment with substituted pyrazoles
AU2002218192A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0031086D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
US7312212B2 (en) 2002-01-29 2007-12-25 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
JP4508650B2 (ja) 2002-01-29 2010-07-21 グラクソ グループ リミテッド アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物
FR2842807A1 (fr) 2002-07-23 2004-01-30 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, procede et intermediaires de preparation et compositions les renfermant
FR2844270B1 (fr) 2002-09-11 2006-05-19 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
EP1398726B1 (en) * 2002-09-11 2008-07-30 Samsung Electronics Co., Ltd. Apparatus and method for recognizing character image from image screen
EP2239260A1 (de) 2002-10-10 2010-10-13 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
ATE479683T1 (de) 2002-11-05 2010-09-15 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
AU2003290734A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-23 Eli Lilly And Company Novel compounds as pharmaceutical agents
TW200427688A (en) 2002-12-18 2004-12-16 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
TW200507841A (en) 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
DE10316081A1 (de) 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
JP2005261488A (ja) * 2004-03-16 2005-09-29 Omron Healthcare Co Ltd 体組成計

Also Published As

Publication number Publication date
US7842810B2 (en) 2010-11-30
CA2603322C (en) 2014-12-16
WO2006105289A1 (en) 2006-10-05
US20060223810A1 (en) 2006-10-05
CN101184487B (zh) 2010-11-03
US8242275B2 (en) 2012-08-14
JP2008534605A (ja) 2008-08-28
CA2603322A1 (en) 2006-10-05
EP1863483A1 (en) 2007-12-12
US20100274004A1 (en) 2010-10-28
US8232391B2 (en) 2012-07-31
AU2006230364B2 (en) 2012-09-13
CN101184487A (zh) 2008-05-21
AU2006230364A1 (en) 2006-10-05
US20100280240A1 (en) 2010-11-04
NZ562034A (en) 2009-10-30
US20100274005A1 (en) 2010-10-28
JP5023054B2 (ja) 2012-09-12
EP1863483A4 (en) 2010-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007012234A (es) Compuestos de pirazol biciclico como agentes antibacterianos.
US7875715B2 (en) Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
CA2888210C (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
CA2455181C (en) Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
CA2732797C (en) Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
AU2018204589A1 (en) Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
KR20180022833A (ko) 항균성 화합물
TW200409637A (en) Compounds
EP2526092B1 (en) Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
JP2018039805A (ja) ＳｙｋチロシンキナーゼインヒビターおよびＧＣＮ２セリンキナーゼインヒビターとしての８−置換２−アミノー［１，２，４］トリアゾロ［１，５−Ａ］ピラジン類
WO2004033463A1 (ja) ２，３−ジヒドロ−６−ニトロイミダゾ[２，１−ｂ]オキサゾール化合物
CA2905751A1 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
TW201309673A (zh) 雙環雜環化合物及其治療用途
TW200305568A (en) N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
CA2927182A1 (en) Quinolinyl modulators of ror.gamma.t
JP2009521464A (ja) ニトロイミダゾール化合物
HUT72309A (en) Piperazine and piperidine derivatives, having antipsychotic activity pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
EP3774739B1 (en) Fused cyclic urea derivatives as crhr2 antagonist
AU2006334820B2 (en) Diazepinones
CA3203205A1 (en) Pharmaceutical combinations of sos1 inhibitors for treating and/or preventing cancer
AU2021356875B2 (en) HETEROCYCLIC SUBSTITUTED FUSED γ-CARBOLINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR, INTERMEDIATE THEREOF AND USE THEREOF
TW202321232A (zh) 小分子sting拮抗劑
TR2022017135T2 (tr) Kinaz inhibitörleri.
NZ739695B2 (en) Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration