CN107427521A - 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供式(I)、(II)或(III)的新的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物。还提供涉及本发明化合物或组合物的方法和试剂盒，其用于在受试者中治疗和/或预防增殖性疾病(例如，癌症(例如，白血病、急性成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、卵巢癌、成神经细胞瘤、肺癌、结肠直肠癌)、良性瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)。使用本发明的化合物或组合物对患有增殖性疾病的受试者进行治疗可在受试者中抑制激酶，如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)(例如，CDK7、CDK12或CDK13)的异常活性，且因此诱导细胞凋亡和/或抑制转录。

Description

细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2015年3月27日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/139,352的优先权，将其在此引入作为参考。

政府支持

本发明是由国立卫生研究院(NIH)颁发的授权号为1R01CA179483-01A1的政府支持下进行的。政府对发明享有一定的权利。

背景技术

周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在细胞增殖方面发挥关键调控作用。目前有20种已知的哺乳动物CDK。尽管CDK7-CDK13已经与转录相关联，但只有CDK1、CDK2、CDK4以及CDK6展示出与细胞周期的可证实的关联。

在哺乳动物CDK当中独特的是，CDK7具有统一的激酶活性，调节细胞周期和转录这两者。在细胞溶质中，CDK7以异三聚体复合体的形式存在并且被认为充当CDK1/2激活激酶(CAK)，借此CDK7对CDK1/2中的保守残基进行的磷酸化是完全催化的CDK活性和细胞周期进展所必需的(Desai等人,“Effects of phosphorylation by CAK on cyclin binding byCDC2 and CDK2.”Mol.Cell Biol.15,345-350(1995)；Kaldis等人,“Analysis of CAKactivities from human cells.”Eur.J.Biochem.267,4213-4221(2000)；Larochelle等人,“Requirements for CDK7 in the assembly of CDK1/cyclin B and activation ofCDK2 revealed by chemical genetics in human cells.”Mol.Cell 25,839-850(2007))。在核中，CDK7形成RNA聚合酶(RNAP)II通用转录因子复合物的激酶核心并且负责将RNAP II的C末端结构域(CTD)磷酸化，这是基因转录起始中的一个必要的步骤(Serizawa.等人,“Association of CDK-activating kinase subunits withtranscription factor TFIIH.”Nature 374,280-282(1995)；Shiekhattar等人,“CDK-activating kinase complex is a component of human transcription factorTFIIH.”Nature 374,283-287(1995)；Drapkin等人,“Human cyclin-dependent kinase-activating kinase exists in three distinct complexes.”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93,6488-6493(1996)；Liu.等人,“Two cyclin-dependentkinases promote RNA polymerase II transcription and formation of the scaffoldcomplex.”Mol.Cell Biol.24,1721-1735(2004)；Akhtar等人,“TFIIH kinase placesbivalent marks on the carboxy-terminal domain of RNA polymerase II.”Mol.Cell34,387-393(2009)；Glover-Cutter等人,“TFIIH-associated CDK7kinase functions inphosphorylation of C-terminal domain Ser7 residues,promoter-proximal pausing,and termination by RNA polymerase II.”Mol.Cell Biol.29,5455-5464(2009))。总之，CDK7的两个功能，即CAK和CTD磷酸化支持了细胞增殖、细胞循环、以及转录的关键方面。

在细胞周期调节剂的cDNA筛选中鉴定出CDK12和CDK13。因为它们的细胞周期蛋白伴侣尚不知道，它们最初被分别命名为CRKRS和CDC2L5(Ko等人，J.Cell Sci.，2001，114，2591-2603；Marqués等人，Biochem Biophys Res Commun.，2000，279(3):832-837)。发现它们分别是1490和1512个氨基酸的蛋白质，具有在其N-和C-末端区域中鉴定的保守的中心CTD激酶结构域和简并的RS结构域(Even等，J Cell Biochem.，2006，99(3)，890-904)。

证据表明CDK12和CDK13在癌症发展中起重要作用。全面的基因组方法将CDK12鉴定为高级别浆液性卵巢癌中最常见的体细胞突变基因之一，这是最致命的疾病形式(Erratum，Nature，2011，474(7353)，609-615)。激酶结构域中的几个鉴定的点突变指出CDK12的激酶活性对于该疾病的发展/进展至关重要。CDK12也被发现有助于乳腺癌的发展。值得注意的是，CDK12位于染色体17上，在包含多个乳腺癌易感性的候选基因的17q21基因座内(Kauraniemi等人，Cancer Res.，2001，61(22)，8235-8240)，并且其与酪氨酸激酶受体ERBB2共扩增，该ERBB2为一种在大约20％的乳腺肿瘤中扩增和过表达的蛋白质。胃癌中也检测到CDK12和ERBB2之间的基因融合(Zang等人，Cancer Res.，2011，71(1)，29-39)。CDK12还涉及通过调节丝裂原活化蛋白激酶途径修饰***阳性乳腺癌中他莫昔芬的敏感性(Iorns等人，Carcinogenesis，2009，30(10):1696-1701)。

由于激酶(例如CDK7、CDK12和CDK13)在细胞周期控制、细胞增殖、分化和凋亡中的重要调节功能，重要的是开发这些激酶活性的调节剂，包括选择性调节剂，用作研究工具以及用于治疗疾病的治疗剂。

发明内容

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如，CDK7、CDK12和CDK13为细胞周期的关键调节剂。它们的连续激活和灭活推动了周期前进。CDK的活性受到多种机制的调节，例如阳性和阴性磷酸化、调节蛋白如细胞周期蛋白和CDK抑制剂的结合。大多数CDK需要位于T环中的苏氨酸残基的磷酸化以获得完全的激酶活性。该苏氨酸残基在细胞周期调控中起作用的所有CDK都是保守的。因此，负责该磷酸化的酶称为CDK-激活-激酶或CAK。已经发现CAK复合物由CDK7、CDK12、CDK13、细胞周期蛋白H和MAT1构成。除了CAK功能之外，CDK7、CDK12和CDK13也在转录中和可能在DNA修复中起作用。这表明CDK7、CDK12和CDK13酶复合物参与细胞中的多种功能，例如细胞周期控制、凋亡、转录调节和DNA修复。

本发明提供式(I)-(III)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物。式(I)-(III)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物，可抑制激酶的活性。本文所述的化合物可选择性抑制具体的CDK亚型，例如，CDK7、CDK12或CDK13。在一些实施方案中，式(I)-(III)的化合物相比于其它激酶对CDK7有选择性。在一些实施方案中，式(I)-(III)的化合物相比于其它激酶对CDK12和/或CDK13有选择性。本发明还提供使用本发明化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物来研究激酶(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13)的抑制和作为预防和/或治疗与激酶(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13)的过表达和/或异常活性相关的疾病的治疗剂的方法。在一些实施方案中，本发明化合物用于在受试者中预防和/或治疗增殖性疾病(例如，癌症(例如，白血病、急性成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、成神经细胞瘤、肺癌、结肠直肠癌)、良性瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)。

由于发现CDK7、CDK12和CDK13的选择性抑制剂受CDK家族成员的激酶结构域的高序列和结构相似性的阻碍，转录性细胞周期蛋白依赖性激酶(tCDK)的选择性抑制剂的发展将允许剖析他们个体对调节转录和评估其治疗潜力的贡献。不希望受任何特定理论的束缚，本发明化合物对CDK7、CDK12和/或CDK13的选择性可能是由于化合物共价修饰这些激酶的特定半胱氨酸残基的能力(例如，CDK7的Cys312，CDK12的Cys1039，CDK13的Cys1017)。

在一方面，本发明提供式(I)的化合物:

及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中R¹、R²、R³、R⁵、环A、环B、L¹和L²如本文所定义。

在一方面，本发明提供式(II)的化合物:

及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中R¹、R²、R³、R⁴、环A、环B、L¹和L²如本文所定义。

在一方面，本发明提供式(III)的化合物:

及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中R¹、R²、R³、R⁴、环A、环B、L¹和L²如本文所定义。

在另一方面，本发明提供包含本文所述的化合物，和任选的药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含治疗或预防性有效量的本文所述的化合物。该药物组合物可用于在有需要的受试者中治疗增殖性疾病，在有需要的受试者中预防增殖性疾病，在受试者、生物样品、组织或细胞中抑制蛋白激酶的活性，和/或诱导细胞凋亡。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为急性炎性疾病。在一些实施方案中，所述急性炎性疾病为类风湿性关节炎、克罗恩病或纤维化。

在另一方面，本发明提供治疗和/或预防增殖性疾病的方法。可治疗的示例性增殖性疾病包括癌症、良性瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。在一些实施方案中，所述癌症为选自以下的一种或多种：胰腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌)、***癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、成神经细胞瘤和结肠直肠癌。

本发明另一方面涉及在生物样品或受试者中抑制激酶(例如，CDK(例如，CDK7、CDK12、CDK13))的活性的方法。在一些实施方案中，该方法涉及选择性抑制CDK7。在一些实施方案中，该方法涉及选择性抑制CDK12。在一些实施方案中，该方法涉及选择性抑制CDK13。

本发明还提供在生物样品或受试者的细胞中抑制一种或多种基因转录的方法。受CDK7的活性影响的基因的转录可通过本发明的化合物抑制。在一些实施方案中，这些基因为选自以下的一种或多种：MYC、RUNX1、MYB、TAL1、GATA3、KLF2、HNRPDL、p21、ASCL1、MYCN、INSM1、NEUROD1、NEUROG1、FOXG1、FOXA1、SOX2、SOX4、BCL11A、OTX2、GAT2、PHOX2B、PLK2、TAF1、CTGF、WEE1、SDIM、JUN、PIM1、IL8、FOS1。受CDK12的活性影响的基因的转录可通过本发明化合物抑制。在一些实施方案中，这些基因为选自以下的一种或多种：BRCA1、FANCI、ATR、FANCD2、APEX1、NEK9、CHEK1、CHEK2、ATM、RAD51C、RAD51D、ORC3L、MDC1、TERF2、ERCC4、FANCF、PARP9、RUNX1、MYB、TAL1、MCL1、MYC、BCL2、ETS1、EWS-FLI。受CDK13的活性影响的基因的转录可通过本发明化合物抑制。在一些实施方案中，所述基因为SNORA38。

本发明还提供在生物样品或受试者中抑制细胞生长的方法。在另一方面，本发明提供在生物样品或受试者中诱导细胞凋亡的方法。

在另一方面，本发明提供式(I)-(III)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物，其用于治疗受试者疾病(例如，增殖性疾病如癌症)。

本发明另一方面涉及试剂盒，其包含含有本文所述的化合物、或其药物组合物的容器。本文所述的试剂盒可包含单剂量或多剂量的化合物或药物组合物。该试剂盒可用于本文所述的方法。在一些实施方案中，该试剂盒还包含使用该化合物或药物组合物的说明书。本文所述的试剂盒还可包含管理机构如美国食品和药物管理局(FDA)要求的信息(例如处方信息)。

本发明提供向有此需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物或其药物组合物的方法。还描述了将细胞与有效量的本文所述的化合物或其药物组合物接触的方法。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括向所述受试者给药其它药物。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括将所述细胞与其它药物接触。本文所述的方法还可包括对受试者进行放射治疗、免疫治疗和/或移植。

本文阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。通过发明详述、实施例和权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。

附图简述

并入并构成本说明书的一部分的附图示出了本发明的多个实施方案，并与说明书一起用于解释本发明的原理。

图1显示了化合物E9、E17和dinaciclib对Jurkat细胞活力的抑制。具体地说，化合物E9和E17不可逆地抑制Jurkat细胞活力。化合物E9和E17的抗增殖作用在冲洗后和没有冲洗的情况下都是存在的，而dinaciclib的作用在冲洗后被消除。用每种化合物处理细胞4小时，且没有冲洗(无冲洗)或通过用培养基洗涤细胞除去化合物(冲洗)。冲洗后六十八(68)小时，测定细胞的抗增殖作用。误差棒表示+/-SD。

图2显示化合物E9和E17以两种浓度与CDK12的结合。化合物E9和E17在1μM和200nM能够阻断细胞周期蛋白K的下拉。具体来说，Jurkat细胞用DMSO、化合物E9、E17和dinaciclib在两个浓度下处理4小时。细胞周期蛋白K与生物素-THZ1的下拉减少表明CDK12结合丧失。细胞周期蛋白H下拉没有受到影响，表明CDK7结合不受影响。

图3显示了化合物E9、E17和Dinaciclib对下游蛋白质靶标的影响。具体地说，在冲洗和不冲洗的情况下化合物E9和E17显示对聚合酶II丝氨酸2磷酸化和MCL1水平的不可逆的影响。Dinaciclib只有当存在于细胞时才有效，其作用通过冲洗被消除。

图4显示在成神经细胞瘤(NB)细胞中示例性化合物的评估。IC50值以nM显示。

图5显示，Dinaciclib和化合物E9、E17和E18抑制Jurkat T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞增殖。化合物E9、E17和E18不可逆地抑制T-ALL细胞增殖，而Dinaciclib作为可逆抑制剂起作用。将Jurkat细胞在96孔板中以25,000个细胞/孔的密度接种。然后以10-pt剂量递增形式用1nM至10μM的指定化合物或DMSO对照处理细胞72小时。72小时后，使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega)测定细胞，通过测量每个样品细胞群体中存在的ATP的量来测定细胞活力，这是细胞代谢活性的指示。结果作为在72小时的DMSO对照的分数图示。所有数据点以生物一式三份进行。误差棒为+/-SD。

图6显示了Dinaciclib和化合物E9、E17和E18对下游蛋白质靶标的作用。具体来说，可逆抑制剂Dinaciclib和共价抑制剂化合物E9、E17和E18可能下调Jurkat T细胞急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞中TAL1、RUNX1和MYB的mRNA转录物。将Jurkat细胞以500万个细胞/10mL的密度接种。然后用200nM或1μM的指定化合物或用DMSO对照处理细胞6小时。使用RNeasy Plus Mini Kit(Qiagen)从500万个细胞中提取总RNA，使用gDNA消除器迷你柱除去基因组DNA。使用SuperScript III First-Strand Synthesis Kit(LifeTechnologies)，使用oligo-dT引物捕获聚腺苷酸化的mRNA，将mRNA逆转录成cDNA。使用具有转录物特异性的Taqman探针(Applied Biosystems)的定量PCR(qPCR)来评估化合物处理对指定的mRNA转录物的表达的影响。所有显示的实验均以生物一式三份进行。每个单独的生物样品以技术一式二份的方式进行qPCR扩增。误差棒为+/-SD。将药物治疗的表达数据归一化为GAPDH探针。

图7显示了在室温下用DMSO处理1小时后，CDK12/CCNK复合物的电喷雾电离质谱图。上图和插图中的零电荷质谱是下图中原始质谱的去卷积的结果。A，CCNK。C，磷酸化CDK12。D，CDK12。

图8显示在室温下用E-9处理1小时后CDK12/CCNK复合物的电喷雾电离质谱。上图和插图中的零电荷质谱是下图中原始质谱信号简化的结果。A，CCNK。B，磷酸化和E-9标记的CDK12。C，E-9标记的CDK12。处理后只有CDK12蛋白质的质量转移。

图9显示了示例性化合物的下拉测定。第一和第二孔分别为1μM和200nM的浓度。

图10显示了化合物E9的KiNativ^TM激酶组分析。

图11显示了示例性下游基因。这些下游基因的转录受CDK7、CDK12和CDK13活性的影响。

图12显示CRISPR介导的将半胱氨酸-丝氨酸突变引入CDK12和CDK13的基因座的策略的概述。显示了Jurkat细胞中在CDK12(左)和CDK13(左)基因座的RNA聚合酶II ChIP-seq信号的基因轨迹。卡通描绘了(1)Cas9/引导RNA构建体，其用于将Cas9介导的DNA切割靶向至具体的CDK12或CDK/13基因座，以及(2)修复构建体，其含有编码CDK12(C1039S)和CDK13(C1017S)中丝氨酸突变的DNA序列，它们一起将所需的半胱氨酸至丝氨酸编码突变引入到这些基因座中。

图13显示野生型(上)CDK12 C1039S/CDK13 C1017S双突变体(底)细胞的基因型。描绘了CDK12(左)和CDK13(右)位点的测序结果。这些推定的抑制剂顽固性突变体的表达预计将拯救由CDK12和CDK13共价抑制引起的化合物诱导的增殖缺陷。对于CDK12 WT位点，TGC编码半胱氨酸；而对于CDK12 C1039S位点，TCC编码丝氨酸。对于CDK13 WT位点，TGT编码半胱氨酸；而对于CDK13 C1017S位点，TCT编码丝氨酸。

图14显示来自野生型和CDK12 C1039S/CDK13 C1017S HAP1细胞的72小时增殖结果。双突变细胞对E17的敏感性为野生型细胞的四分之一，表明CDK12/13抑制诱导的增殖缺陷的拯救。将HAP1细胞以12,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。24小时后，细胞以10-pt剂量递增形式用1nM至10μM的指定化合物或DMSO对照处理细胞72小时。72小时后，使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega)测定细胞，通过测量每个样品细胞群体中存在的ATP的量来测定细胞活力，其为细胞代谢活性的指标。结果作为在72小时的DMSO对照的分数图示。所有数据点以生物一式三份进行。误差棒为+/-SD。

图15显示HAP1细胞增殖测定中E-9和E17的概况。CDK12(C1039S)和CDK13(C1017S)中表达抑制剂-顽固性突变的HAP1细胞对E17的敏感性为对照野生型HAP1细胞的四分之一。该结果表明细胞内E17活性的大部分来自CDK12和/或CDK13的共价抑制。这些靶向半胱氨酸至较少亲核的丝氨酸的突变足以在低于350nM的浓度下拯救显著部分的抗增殖活性。

定义

具体官能团和化学术语的定义在下文中进行更详细地描述。所述化学元素根据元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面)确定，且具体官能团通常按本文所述进行定义。此外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell，Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。该公开不以任何方式受本文所述的取代基的示例性实例的限制。

本文所述化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以各种异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述化合物可为单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和形成并结晶手性盐)从混合物中分离；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel，编辑，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括作为基本上不含其他异构体的单一异构体的本发明化合物，且或者，作为各种异构体的混合物的本发明化合物。

在式中，为单键，其中直接连接的部分的立体化学并没有指定，为不存在或单键，且或为单键或双键。

除非另有说明，本文描述的结构也意在包括仅在一种或多种同位素富集原子存在下不同的化合物。例如，除了通过氘或氚代替氢之外，具有本发明结构的化合物，用¹⁸F替换¹⁹F或用¹³C或¹⁴C替代¹²C在本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物测定中的分析工具或探针。

当列出值的范围时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如“C_1-6”预期涵盖，C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6。

术语“脂肪族”包括饱和和不饱和，直链(即，非支链)、支链、非环状、环状或多环脂肪烃，其可任选地被一个或多个官能团取代。如本领域技术人员将理解地，“脂肪族”在本文中旨在包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基。类似的规则适用于其他通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖取代和未取代基团。在一些实施方案中，“低级烷基”用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基(环状、非环状、取代、未取代、支链或非支链)。

在一些实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基包含1-20个脂族碳原子。在一些其它实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基包含1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基包含1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基包含1-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基包含1-4个碳原子。示例性脂族基因此包括，但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH₂-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH₂-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH₂-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH₂-环己基部分等，它们又可以携带一个或多个取代基。烯基包括，但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基，等。代表性炔基包括，但不限于，乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基，等。

术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基的基团(“C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)。C_1-6烷基的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C₄)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C₅)(例如，正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)、和己基(C₆)(例如，正己基)。烷基的其它实例包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)等。除非另有所述，烷基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，如F)取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，烷基为未取代的C_1-10烷基(如未取代的C_1-6烷基，例如-CH₃)。在一些实施方案中，烷基为取代的C_1-10烷基(如取代的C_1-6烷基，例如，-CF₃)。在一些实施方案中，烷基为未取代的C_1-10烷基(如未取代的C_1-6烷基，例如，-CH₃(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如，未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如，未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在一些实施方案中，烷基为取代的C_1-10烷基(如取代的C_1-6烷基，例如，-CF₃、Bn)。

术语“卤代烷基”为取代的烷基，其中一个或多个氢原子独立地被卤素，例如，氟、溴、氯或碘代替。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C_1-8卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C_1-6卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C_1-4卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C_1-3卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C_1-2卤代烷基”)。卤代烷基的实例包括–CHF₂、-CH₂F、-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、-CF₂CF₂CF₃、-CCl₃、-CFCl₂、-CF₂Cl等。

术语“杂烷基”是指以下烷基，其进一步在母链中包含至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)(即，***在相邻的碳原子之间)和/或该杂原子置于母链的一个或多个末端位置。在一些实施方案中，杂烷基是指在母链中具有1至10个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至9个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至8个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至7个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至6个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C₁烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链中具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_2-6烷基”)。除非另有所述，杂烷基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为未取代的杂C_1-10烷基。在一些实施方案中，杂烷基为取代的杂C_1-10烷基。

“烯基”是指直链或支链的烃基基团，其具有2至20个碳原子，一个或多个碳-碳双键，且无叁键(“C_2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C_2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C₂烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可在内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C_2-4烯基的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基的实例包括上述C_2-4烯基以及戊烯基(C₅)，戊二烯基(C₅)，己烯基(C₆)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除非另有所述，烯基的每种情况独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，烯基为未取代的C_2-10烯基。在一些实施方案中，烯基为取代的C_2-10烯基。在烯基中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH₃或)可为(E)-或(Z)-双键。

术语“杂烯基”是指以下烯基，其进一步在母链中包含至少一个选自氧、氮和硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)(即，***在相邻的碳原子之间)和/或该杂原子置于母链的一个或多个末端位置。在一些实施方案中，杂烯基是指以下基团，其在母链中具有2至10个碳原子，至少一个双键，和1个或多个杂原子(“杂C_2-10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至9个碳原子、至少一个双键，和1个或多个杂原子(“杂C_2-9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至8个碳原子，至少一个双键，和1个或多个杂原子(“杂C_2-8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至7个碳原子，至少一个双键，和1个或多个杂原子(“杂C_2-7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至6个碳原子，至少一个双键，和1个或多个杂原子(“杂C_2-6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至5个碳原子，至少一个双键，和1或2个杂原子(“杂C_2-5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至4个碳原子，至少一个双键，和1或2个杂原子(“杂C_2-4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至3个碳原子，至少一个双键，和1个杂原子(“杂C_2-3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链中具有2至6个碳原子，至少一个双键，和1或2个杂原子(“杂C_2-6烯基”)。除非另有所述，杂烯基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基为未取代的杂C_2-10烯基。在一些实施方案中，杂烯基为取代的杂C_2-10烯基。

“炔基”是指具有2-20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键和任选地一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C_2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-10个碳原子(“C_2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-9个碳原子(“C_2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C₂炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。C_2-4炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。C_2-6烯基的实例包括上述C_2-4炔基以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。除非另外规定，炔基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，所述炔基是未取代的C_2-10炔基。在一些实施方案中，所述炔基是取代的C_2-10炔基。

术语“杂炔基”是指以下炔基，其进一步在母链中包含至少一个选自氧、氮和硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)(即，***在相邻的碳原子之间)和/或该杂原子置于母链的一个或多个末端位置。在一些实施方案中，杂炔基是指以下基团，其在母链中具有2至10个碳原子，至少一个叁键，和1个或多个杂原子(“杂C_2-10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至9个碳原子，至少一个叁键，和1个或多个杂原子(“杂C_2-9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至8个碳原子，至少一个叁键，和1个或多个杂原子(“杂C_2-8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至7个碳原子，至少一个叁键，和1个或多个杂原子(“杂C_2-7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至6个碳原子，至少一个叁键，和1个或多个杂原子(“杂C_2-6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至5个碳原子，至少一个叁键，和1或2个杂原子(“杂C_2-5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至4个碳原子，至少一个叁键，和1个或2个杂原子(“杂C_2-4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至3个碳原子，至少一个叁键，和1个杂原子(“杂C_2-3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有2至6个碳原子，至少一个叁键，和1或2个杂原子(“杂C_2-6炔基”)。除非另有所述，杂炔基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基为未取代的杂C_2-10炔基。在一些实施方案中，杂炔基为取代的杂C_2-10炔基。

“碳环基”或“碳环的”是指具有3-10个环碳原子的非芳香环烃基的基团(“C_3-10碳环基”)且在该非芳香环***中没有杂原子。在一些实施方案中，碳环基具有3-8个环碳原子(“C_3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5-10个环碳原子(“C_5-10碳环基”)。示例性的C_3-6碳环基包括，但不限于，环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。示例性的C_3-8碳环基包括，但不限于，上述C_3-6碳环基以及环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、二环[2.2.1]庚基(C₇)、二环[2.2.2]辛基(C₈)等。示例性的C_3-10碳环基包括，但不限于，上述C_3-8碳环基以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢-1H-茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸基(C₁₀)等。如上述实例所说明，在一些实施方案中，所述碳环基是单环的(“单环碳环基”)或含有稠合、桥接或螺环***，例如二环***(“二环碳环基”)且可为饱和或部分不饱和的。“碳环基”还可包括环***，其中如上文定义的所述碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中所述连接点在该碳环上，且在这种情况下，碳数仍指的是在该碳环环***中的碳的个数。除非另外规定，碳环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，所述碳环基是未取代的C_3-10碳环基。在一些实施方案中，所述碳环基是取代的C_3-10碳环基。

在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C_3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C_3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C_3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C_5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C_5-10环烷基”)。C_5-6环烷基的实例包括环戊基(C₅)和环己基(C₅)。C_3-6环烷基的实例包括上述C_5-6环烷基以及环丙基(C₃)和环丁基(C₄)。C_3-8环烷基的实例包括上述C_3-6环烷基以及环庚基(C₇)和环辛基(C₈)。除非另有所述，环烷基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基为未取代的C_3-10环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基为取代的C_3-10环烷基。

“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-至10-元非芳香环***的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环***，例如二环***(“二环杂环基”)，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基二环环***可在一个或者两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环***，其中如上文所定义的杂环与一个或多个碳环基稠合，其中所述连接点在该碳环或杂环上，或包括环***，其中如上文所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中所述连接点在该杂环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂环***中的环原子个数。除非另外规定，杂环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，所述杂环基是未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基是取代的3-10元杂环基。

在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香环***，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香环***，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香环***，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有一个环杂原子，其选自氮、氧和硫。

含有一个杂原子的示例性的3元杂环基包括，但不限于，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的示例性的4元杂环基包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，***啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基(dithianyl)和二氧杂环己基(dioxanyl)。含有三个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，三嗪烷基(triazinanyl)。含有一个杂原子的示例性的7元杂环基包括，但不限于，氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性的8元杂环基包括，但不限于，氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。与C₆芳基环稠合的示例性的5元杂环基(在本文也称为5,6-二环杂环)包括，但不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)等。与芳基环稠合的示例性的6元杂环基(在本文中也称为6,6-二环杂环)包括，但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。示例性双环杂环基包括、但不限于、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、苯并二氢吡喃基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。

“芳基”是指单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳香环***(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)的基团，其在该芳香环***中具有6-14个环碳原子且无杂原子(“C_6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环***，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述基团或连接点在该芳基环上，且在这种情况下，碳原子数仍指的是在该芳基环***中的碳原子的个数。除非另外规定，芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基是未取代的C_6-14芳基。在一些实施方案中，所述芳基是取代的C_6-14芳基。

“芳烷基”是指被任选取代的芳基基团取代的任选取代的烷基。“芳烷基”为“烷基”的子集且是指被芳基取代的烷基，其中所述连接点在烷基基团上。在一些实施方案中，芳烷基为任选取代的苄基。在一些实施方案中，芳烷基为苄基。在一些实施方案中，芳烷基为任选取代的苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基为苯乙基。

“杂芳基”是指5-10元单环或二环4n+2芳香环***的基团(例如，具有6或10个在环阵列中共享的π电子)，其在该芳香环***中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基二环环***可在一个，或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环***，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述连接点在该杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂芳基环***中的环原子的个数。“杂芳基”还包括环***，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中所述连接点在该芳基或杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数指的是在该稠合的(芳基/杂芳基)环***中的环原子数。在其中一个环不包含杂原子的二环杂芳基中(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，所述连接点可在任一环上，即，在含杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。

在一些实施方案中，杂芳基是5-10元芳香环***，其在该芳香环***中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-8元芳香环***，其在该芳香环***中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元芳香环***，其在该芳香环***中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另外规定，杂芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，所述杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基是取代的5-14元杂芳基。

示例性的包含一个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，***基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的包含四个杂原子的5-元杂芳基包括，但不限于，四唑基。示例性的包含一个杂原子的6-元杂芳基包括，但不限于，吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6-元杂芳基包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性包含三个或四个杂原子的6-元杂芳基分别包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。示例性包含一个杂原子的7-元杂芳基包括，但不限于，氮杂基、氧杂基、和硫杂基。示例性5,6-双环杂芳基包括，但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并***基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、中氮茚基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括，但不限于，萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性三环杂芳基包括，但不限于，菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。

“杂芳烷基”为烷基和杂芳基的子集且是指被任选取代的杂芳基基团取代的任选取代的烷基。

“不饱和”或“部分不饱和”是指包含至少一个双键或叁键的基团。“部分不饱和”环***进一步旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括芳香基团(例如，芳基或杂芳基)。同样地，“饱和”是指不含有双键或叁键的基团，即，只含单键。

术语“不饱和键”是指双键或叁键。

术语“不饱和”或“部分不饱和”是指包含至少一个双键或叁键的部分。

术语“饱和”是指不包含双键或叁键的部分，即，所述部分仅包含单键。

烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，作为二价连接基团，使用前缀亚时，进一步表示，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。因此，亚烷基是烷基的二价部分，亚烯基是烯基的二价部分，亚炔基是炔基的二价部分，杂亚烷基是杂烷基的二价部分，亚杂烯基是杂烯基的二价部分，亚杂炔基是杂炔基的二价部分，亚碳环基是碳环基的二价部分，亚杂环基是杂环基的二价部分，亚芳基是芳基的二价部分，且亚杂芳基是杂芳基的二价部分。

除非另外明确规定，否则本文所述的原子、部分或基团可为未取代的或取代的，只要化合价允许。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。

除非另有说明，基团任选被取代。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。在一些实施方案中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代(例如，“取代”或“未取代的”的烷基、“取代”或“未取代的”的烯基、“取代”或“未取代的”的炔基、“取代”或“未取代的”的碳环基、“取代”或“未取代的”的杂环基、“取代”或“未取代的”的芳基或“取代”或“未取代的”的杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，表示存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢原子被可允许的取代基(例如，经取代形成稳定化合物的取代基，所述化合物不会自发进行转化，如重排、环化、消除或其他反应)取代。除非另外提及，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，且当在任意给定结构中有超过一个位置被取代，则该取代基在各位置相同或不同。术语“取代的”旨在包括用有机化合物所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文所述的任意取代基)进行的取代。本发明包括任意和全部这种组合以得到稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的任意适当的取代基，其满足该杂原子的化合价并形成稳定的基团。在一些实施方案中，所述取代基是碳原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是氮原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是氧原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是硫原子取代基。

示例性碳原子取代基包括，但不限于，卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-N(R^bb)₂、-N(R^bb)₃ ⁺X^-、-N(OR^cc)R^bb、-SH、-SR^aa、-SSR^cc、-C(＝O)R^aa、-CO₂H、-CHO、-C(OR^cc)₂、-CO₂R^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbSO₂R^aa、-SO₂N(R^bb)₂、-SO₂R^aa、-SO₂OR^aa、-OSO₂R^aa、-S(＝O)R^aa、-OS(＝O)R^aa、-Si(R^aa)₃、-OSi(R^aa)₃,-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝S)SR^aa、-SC(＝S)SR^aa、-SC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)SR^aa、-SC(＝O)OR^aa、-SC(＝O)R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂,-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-OP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-NR^bbP(＝O)(R^aa)₂,-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、-NR^bbP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-P(R^cc)₂、-P(OR^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(R^cc)₄、-P(OR^cc)₄、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃ ⁺X^-、-OP(OR^cc)₂、-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-、-OP(R^cc)₄、-OP(OR^cc)₄、-B(R^aa)₂、-B(OR^cc)₂、-BR^aa(OR^cc)、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^dd基团；或碳原子上两个孪位的氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb、或＝NOR^cc；其中X^-为抗衡离子；

R^aa在每种情况下独立地选自C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^aa基团一起形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^bb的每种情况独立地选自氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^bb基团一起形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^dd基团；其中X^-为抗衡离子；

R^cc在每种情况下独立地选自氢、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C₆–₁₄芳基和5–14元杂芳基或两个R^cc基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^dd的每种情况独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^ee、-ON(R^ff)₂、-N(R^ff)₂、-N(R^ff)₃ ⁺X^-、-N(OR^ee)R^ff、-SH、-SR^ee、-SSR^ee、-C(＝O)R^ee、-CO₂H、-CO₂R^ee、-OC(＝O)R^ee、-OCO₂R^ee、-C(＝O)N(R^ff)₂、-OC(＝O)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝O)R^ee、-NR^ffCO₂R^ee、-NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、-C(＝NR^ff)OR^ee、-OC(＝NR^ff)R^ee、-OC(＝NR^ff)OR^ee、-C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffSO₂R^ee、-SO₂N(R^ff)₂、-SO₂R^ee、-SO₂OR^ee、-OSO₂R^ee、-S(＝O)R^ee、-Si(R^ee)₃、-OSi(R^ee)₃、-C(＝S)N(R^ff)₂、-C(＝O)SR^ee、-C(＝S)SR^ee、-SC(＝S)SR^ee、-P(＝O)(OR^ee)₂、-P(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(OR^ee)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3-10元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^gg基团，或两个孪位的R^dd取代基可结合以形成＝O或＝S；其中X^-为抗衡离子；

R^ee在每种情况下独立地选自C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、C_6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

R^ff在每种情况下独立地选自氢、C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、3–10元杂环基、C_6–10芳基和5–10元杂芳基或两个R^ff基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；和

R^gg的每种情况独立地为卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(＝O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(＝O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)NH₂、-C(＝NH)O(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)OC_1-6烷基、-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-C(＝NH)NH₂、-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(NH)NH₂、-NHC(NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂OC_1-6烷基、-OSO₂C_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1-6烷基)、C(＝S)NH₂、-C(＝O)S(C_1-6烷基)、-C(＝S)SC_1-6烷基、-SC(＝S)SC_1-6烷基、-P(＝O)(OC_1-6烷基)₂、-P(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个孪位的R^gg取代基可一起形成＝O或＝S；其中X^-为抗衡离子。

“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与阳离子季铵基团缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。示例性抗衡离子包括卤离子(例如，F^-、Cl^-、Br^-、I^-)、NO₃ ^-、ClO₄ ^-、OH^-、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根等)。示例性的抗衡离子还包括BF₄ ^-、PF₄ ^–、PF₆ ^–、AsF₆ ^–、SbF₆ ^–、B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^–、B(C₆F₅)₄ ^-、BPh₄ ^–、Al(OC(CF₃)₃)₄ ^–和卡硼烷阴离子(例如，CB₁₁H₁₂ ^–或(HCB₁₁Me₅Br₆)^–)。可为多价的示例性的平衡离子包括CO₃ ^2-、HPO₄ ^2-、PO₄ ^3-、B₄O₇ ^2-、SO₄ ^2-、S₂O₃ ^2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和卡硼烷。

“卤”或“卤素”是指氟(fluoro、-F)、氯(chloro、-Cl)、溴(bromo、-Br)或碘(iodo、-I)。

术语“羟基”或“羟”是指基团-OH。术语“取代的羟基”或“取代的羟基”扩展开来，是指其中直接连接至母体分子的氧原子被除氢以外的基团取代的羟基，且包括选自以下的基团：-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-OC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OS(＝O)R^aa、-OSO₂R^aa、-OSi(R^aa)₃、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃ ⁺X^-、-OP(OR^cc)₂、-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-、-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc)₂和-OP(＝O)(N(R^bb))₂，其中X^-、R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。

术语“氨基”是指基团-NH₂。术语“取代的氨基”，扩展开来，是指单取代的氨基、二取代的氨基、或三取代的氨基。在一些实施方案中，所述“取代的氨基”为单取代的氨基或二取代的氨基基团。

术语“磺酰基”是指选自以下的基团：–SO₂N(R^bb)₂、–SO₂R^aa和–SO₂OR^aa，其中R^aa和R^bb如本文所定义。

术语“亚硫酰基”是指基团–S(＝O)R^aa，其中R^aa如本文定义。

“酰基”是指选自以下的部分：-C(＝O)R^aa、-CHO、-CO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、或-C(＝S)SR^aa，其中R^aa和R^bb如本文所定义。在其它情况下，“酰基”是指具有以下通式的基团：-C(＝O)R^X1、-C(＝O)OR^X1、-C(＝O)-O-C(＝O)R^X1、-C(＝O)SR^X1、-C(＝O)N(R^X1)₂、-C(＝S)R^X1、-C(＝S)N(R^X1)₂、-C(＝S)S(R^X1)、-C(＝NR^X1)R^X1、-C(＝NR^X1)OR^X1、-C(＝NR^X1)SR^X1、或-C(＝NR^X1)N(R^X1)₂，其中R^X1为氢；卤素；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；取代或未取代的酰基、环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的脂族；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的杂脂族；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的烷基；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂族基团氧基(aliphaticoxy)、杂脂族基团氧基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、脂族基团硫氧基(aliphaticthioxy)、杂脂族基团硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、单-或二-脂族基团氨基、单-或二-杂脂族基团氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-杂烷基氨基、单-或二-芳基氨基、或单-或二-杂芳基氨基；或两个R^X1基团一起形成5-至6-元杂环。示例性酰基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO₂H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括，但不限于，本文所述的任一取代基，其导致形成稳定的部分(例如，脂族基团、烷基、烯基、炔基、杂脂族基团、杂环基团、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代(thiooxo)、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、巯基、卤素、脂族基团氨基、杂脂族基团氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族基团氧基、杂脂族基团氧基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、脂族基团硫氧基、杂脂族基团硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰基氧基等，其中每一个可以或可以不被进一步取代)。

术语“羰基”是指以下基团，其中直接连接至母体分子的碳是sp²杂交的，且取代有氧、氮或硫原子，例如，选自以下的基团：酮(–C(＝O)R^aa)、羧酸(–CO₂H)、醛(–CHO)、酯(–CO₂R^aa、–C(＝O)SR^aa、–C(＝S)SR^aa)、酰胺(–C(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-C(＝S)N(R^bb)₂)、和亚胺(–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^bb)OR^aa)、–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂)，其中R^aa和R^bb如本文所定义。

术语“甲硅烷基”是指基团–Si(R^aa)₃，其中R^aa如本文定义。

术语“氧代”是指基团＝O，且术语“硫代”是指基团＝S。

氮原子可为取代的或未取代的，只要原子价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括，但不限于，氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基、或连接至氮原子的两个R^cc基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个R^dd基团，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上定义。

在一些实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基包括，但不限于，-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、C_1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如本文定义。氮保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，将其引入本文作为参考。

例如，氮保护基如酰胺基团(例如，-C(＝O)R^aa)包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、N-丁间酮酰苯胺、(N′-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。

氮保护基如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)OR^aa)包括，但不限于，氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙基酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-和4′-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚硫酰基苄基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲基酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷基乙基酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷基异丙基酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄基酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲基酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲基酯、氨基甲酸叔戊基酯、硫代氨基甲酸S-苄基酯、氨基甲酸对氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对癸基氧基苄基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基)丙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘代乙基酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸对(p′-甲氧基苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环己基酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄基酯、和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。

氮保护基如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)₂R^aa)包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′,8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺、和苯甲酰甲基磺酰胺。

其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N′-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N′-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N′,N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N′-异亚丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。

示例性氧原子取代基包括，但不限于，–R^aa、–C(＝O)SR^aa、–C(＝O)R^aa、–CO₂R^aa、–C(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^bb)OR^aa、–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–S(＝O)R^aa、–SO₂R^aa、–Si(R^aa)₃、–P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X-、-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X-、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂,和-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂,，其中X-、R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。在一些实施方案中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，将其引入本文作为参考。示例性氧保护基包括，但不限于，甲基、叔丁氧羰基(BOC或Boc)、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基(tetrahydrothiofuranyl)、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯环庚基(dibenzosuberyl)、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯乙酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(菊芋糖基(levulinoyl)氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷(disulfuran)-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基(tri-p-xylylsilyl)、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧戊酸酯(乙酰丙酸酯(levulinate))、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯/盐(菊芋糖基二硫代缩醛(levulinoyldithioacetal))、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷基)碳酸乙酯(2-(triphenylphosphonio)ethylcarbonate)(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。

示例性硫原子取代基包括，但不限于，-R^aa、-C(＝O)SR^aa、-C(＝O)R^aa、-CO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-S(＝O)R^aa、-SO₂R^aa、-Si(R^aa)₃、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃、-P(R^cc)₃ ⁺X^-,-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂和-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。在一些实施方案中，存在于硫原子的硫原子取代基是硫保护基团(也称为巯基保护基)。硫保护基是本领域熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons，1999中详细描述的那些，将其并入本文作为参考。

“烃链”是指取代或未取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包括(1)一个或多个就在烃链的两个基团之间的碳原子链；(2)任选在碳原子链上的一个或多个氢原子；和(3)任选在碳原子链上的一个或多个取代基(“非链取代基”，其不为氢)。碳原子链由连续连接的碳原子(“链原子”或“碳单元”)组成且不包括氢原子或杂原子。然而，烃链的非链取代基可包含任何原子，包括氢原子、碳原子和杂原子。例如，烃链–C^AH(C^BH₂C^CH₃)–包含一个链原子C^A、一个在C^A上的氢原子、和非链取代基–(C^BH₂C^CH₃)。术语“C_x烃链”，其中x为正整数，是指在烃链的两个基团之间包含x个链原子的烃链。如果x有多于个可能的值，x的最小可能的值用于烃链的定义。例如，–CH(C₂H₅)–为C₁烃链，而为C₃烃链。当使用一个范围的值时，该范围的含义如本文所述。例如，C_3-10烃链是指紧接在烃链的两个基团之间的碳原子的最短链的链原子个数为3、4、5、6、7、8、9、或10的烃链。烃链可为饱和的(例如，–(CH₂)₄–)。烃链也可为不饱和的且在烃链的任何位置包含一个或多个C＝C和/或C≡C键。例如，-CH＝CH-(CH₂)₂-、-CH₂-C≡C-CH₂-和-C≡C-CH＝CH-都为未取代和不饱和烃链的实例。在一些实施方案中，所述烃链为未取代的(例如，–C≡C–或–(CH₂)₄–)。在一些实施方案中，所述烃链为取代的(例如，–CH(C₂H₅)–和–CF₂–)。烃链上任何两个取代基可一起形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基环。例如， 都为烃链的实例。相反，在一些实施方案中，不在本文所述的烃链的范围内。当C_x烃链的链原子被杂原子替代时，所得基团称为其中链原子被杂原子替代的C_x烃链，这与C_x-1烃链形成对比。例如，为C₃烃链，其中一个链原子被氧原子替代。

术语“离去基团”被赋予其在合成有机化学领域的一般含义且是指能够被亲核试剂置换的原子或基团。合适的离去基团的实例包括，但不限于，卤素(例如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳基氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、9-苯基咕吨-9-基(pixyl)和卤代甲酸酯。在一些情况下，所述离去基团是磺酸酯，例如甲苯磺酸酯(tosylate、–OTs)、甲磺酸酯(mesylate、–OMs)、对溴苯磺酰氧基(对溴苯磺酸酯、–OBs)、–OS(＝O)₂(CF₂)₃CF₃(全氟丁磺酸酯、–ONf)或三氟甲磺酸酯(triflate，–OTf)。在一些情况下，所述离去基团是对溴苯磺酸酯，例如对溴苯磺酰氧基。在一些情况下，所述离去基团是硝基苯磺酸酯(nosylate)，例如2-硝基苯磺酰基氧基。所述离去基团也可为氧化膦(例如，在Mitsunobu反应中形成)或内部离去基团例如环氧化物或环硫酸酯。离去基团的其他非限制性实例是水、氨、醇、醚部分、硫醚部分、卤化锌、镁部分、重氮盐和铜部分。其它示例性离去基团包括，但不限于，活化的取代的羟基(例如，–OC(＝O)SR^aa、–OC(＝O)R^aa、–OCO₂R^aa、–OC(＝O)N(R^bb)₂、–OC(＝NR^bb)R^aa、–OC(＝NR^bb)OR^aa、–OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–OS(＝O)R^aa、–OSO₂R^aa、–OP(R^cc)₂、–OP(R^cc)₃、–OP(＝O)₂R^aa、–OP(＝O)(R^aa)₂、–OP(＝O)(OR^cc)₂、–OP(＝O)₂N(R^bb)₂和–OP(＝O)(NR^bb)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义)。

术语“杂原子”是指不为氢或碳的原子。在一些实施方案中，所述杂原子为氮。在一些实施方案中，所述杂原子为氧。在一些实施方案中，所述杂原子为硫。

如本文所用，术语“盐”是指任何和所有盐，并且包括药学上可接受的盐。术语“盐”是指由酸和碱的中和反应产生的离子化合物。盐由一种或多种阳离子(带正电荷的离子)和一种或多种阴离子(负离子)组成，使得盐是电中性的(无净荷)。本发明的化合物的盐包括衍生自无机和有机酸和无机和有机碱的那些。酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐、马尿酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1–4烷基)₄盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它盐包括使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根与铵、季铵和胺阳离子形成的盐。

术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述的药学上可接受的盐，将其引入本文作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C_1-4烷基)₄-盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括，当合适时，使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，所述抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。

术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂缔合的化合物的形式。这种物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、***等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

术语“水合物”是指与水结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率是确定的。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H₂O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H₂O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H₂O)和六水合物(R·6H₂O)。

术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由至少一种氢原子的形式迁移和至少一种化合价变化(例如，单键到双键，叁键到单键，或反之亦然)引起的两种或多种可互相转化的化合物。互变异构体的确切比率取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可用酸或碱催化。示例性的互变异构化包括酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同烯胺)的互变异构化。

还应理解，具有相同分子式但性质或它们原子的键合顺序或它们的原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。

彼此间不是镜像关系的立体异构体被称为“非对映异构体”而彼此间是非重叠镜像关系的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当它与四个不同的基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征且可用Cahn和Prelog的R-和S-次序规则进行描述，或通过以下方式进行描述，其中该分子在偏振光平面旋转并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单一对映异构体或其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。

术语“多晶型物”是指化合物的(或其盐、水合物或溶剂合物)结晶形式，特别是结晶堆积排列。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。

术语“共结晶”是指由至少两种组分组成的晶体结构。在一些实施方案中，共晶体可以含有本发明的化合物和一种或多种其它组分，包括但不限于原子、离子、分子或溶剂分子。在一些实施方案中，共晶体可以含有本发明的化合物和与所述化合物有关的一种或多种组分，包括但不限于异构体、互变异构体、盐、溶剂合物、水合物、合成前体、合成衍生物、所述化合物的片段或杂质。共结晶可用于改善本发明化合物的性质(例如溶解性、稳定性和配制方便性)。

术语“同位素”是指特定化学元素的变体，使得尽管给定元素的所有同位素在元素的每个原子中共享相同数量的质子，但是这些同位素在中子数量上是不同的。术语“放射性”或“放射性衰变”是指不稳定同位素(例如¹⁸F)的核通过发射电磁辐射的粒子或射线(例如，α粒子、β粒子和γ射线)而失去能量的过程。这种不稳定的同位素或包括不稳定同位素的材料被称为“放射性的”。居里(Ci)是放射性的非SI(非国际单位制)单位，定义为1Ci＝3.7×10¹⁰衰减/秒。术语“比活性”是指材料(例如，本文公开的任何化合物，或其盐、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物(例如¹⁸F标记的衍生物))的单位放射性。在一些实施方案中，术语“比活性”是指每微摩尔(μmol)材料的材料放射性。

术语“同位素标记的衍生物”或“同位素标记的”是指其中化合物(或盐、水合物或溶剂合物的缔合离子或分子)中的一个或多个原子已被相同元素的同位素替代的化合物。对于分子中给定的元素或位置，相对于未标记的变体，同位素将被富集或以该元素的所有原子或该位置的所有原子的更高百分比存在于样品分子中。在一些实施方案中，富集的同位素将是稳定的同位素。在一些实施方案中，富集同位素将是不稳定或放射性同位素(例如，放射性核素)。在一些实施方案中，可通过测量技术检测富集的同位素，包括但不限于核磁共振、质谱、红外光谱或测量放射性衰变的技术。

术语“前药”是指化合物，其具有可断裂基团且通过溶剂分解或在生理条件下成为本文所述化合物，其在体内是药学上活性的。这种实例包括，但不限于，胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本发明化合物的其他衍生物在其酸或酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下通常在溶解度、组织相容性或哺乳动物生物体延迟释放方面提供优势(参见，Bundgard，H.，Designof Prodrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酐类。衍生自本发明化合物上的酸性基团的简单的脂肪族或芳族酯、酰胺和酐是具体的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述化合物的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、芳基、C₇-C₁₂取代的芳基和C₇-C₁₂芳基烷基酯可为优选的。

术语“抑制”或“抑制剂”是指相对于媒介物，化合物降低、减缓、停止或阻止细胞中具体生物过程的活性(例如，溴区和/或含溴区蛋白的活性)的能力。

如本文所用，术语“抑制”在酶的背景下，例如，在CDK(例如，CDK7、CDK12、CDK13)的背景下，是指减少酶活性。在一些实施方案中，该术语是指将酶活性水平，例如，CDK(例如，CDK7、CDK12、CDK13)的活性，减少至统计学显著的低于初始水平的水平，该初始水平可例如为酶活性的基线水平。在一些实施方案中，该术语是指将酶活性，例如，CDK(例如，CDK7、CDK12、CDK13)活性的水平，减少至小于初始水平的75％，小于其50％，小于其40％，小于其30％，小于其25％，小于其20％，小于其10％，小于其9％，小于其8％，小于其7％，小于其6％，小于其5％，小于其4％，小于其3％，小于其2％，小于其1％，小于其0.5％，小于其0.1％，小于其0.01％，小于其0.001％，或小于其0.0001％，该初始水平可例如为酶活性的基线水平。

当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒被称为“选择性地”、“特异性地”或“竞争性地”结合第一蛋白或第一染色质时，所述化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒以比结合第二蛋白或第二染色质更高的结合亲和力(例如，不小于约2倍、不小于约5倍、不小于约10倍、不小于约30倍、不小于约100倍、不小于约1,000倍或不小于约10,000倍)结合第一蛋白或第一染色质，所述第二蛋白或第二染色质与第一蛋白和第一染色质不同。当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒被称为“选择性地”、“特异性地”或“竞争性地”调控(例如，增加或抑制)所述含溴结构域蛋白的活性时，所述化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒相比于调节至少一种不同于所述含溴结构域蛋白的蛋白的活性，将在更大程度上调节含溴结构域蛋白的活性(例如，不小于约2倍，不小于约5倍，不小于约10倍，不小于约30倍，不小于约100倍，不小于约1,000倍或不小于约10,000倍)。

术语“异常活性”是指偏离正常活性的活性，即异常活性。术语“升高的活性”是指高于正常活性的活性。

术语“组合物”和“制剂”可互换使用。

预期实施给药的“受试者”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或其他非人动物。在一些实施方案中，所述非人动物是哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、市售相关的哺乳动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或鸟(例如，市售相关的鸟，例如鸡、鸭、鹅或火鸡)。在一些实施方案中，所述非人动物是鱼、爬行动物或两栖动物。该非人动物可为任意发育阶段的雄性或雌性。该非人动物可为转基因动物或基因工程动物。“患者”是指需要治疗疾病的人受试者。

术语“生物样品”指的是任何样品，包括组织样品(如组织切片和组织的穿刺活检)；细胞样品(例如细胞学涂片(如巴氏涂片(Pap)或血涂片)或通过显微解剖所获得的细胞的样品)；整个生物体的样品(如酵母或细菌的样品)；或细胞级分、片段或细胞器(如通过使细胞裂解并且通过离心或以其它方式分离其组分所获得)。生物样品的其它实例包括血液、血清、尿液、***、粪便物、脑脊髓液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如通过手术活检或穿刺活检所获得)、***抽吸液、乳汁、***液、唾液、拭子(如口腔拭子)、或含有源自于另一生物样品的生物分子的任何物质。

术语“施用”、“给予”或“给药”是指植入、吸收、摄入、注射、吸入、或以其他的方式向受试者引入本申请所述的化合物，或其组合物。

术语“治疗”和“处理”是指逆转、减轻、延迟发作或抑制本文所述疾病的进展。在一些实施方案中，治疗可在该疾病已出现或已观察到一或多种迹象或症状后施用。在其他实施方案中，治疗可在没有该疾病的迹象或症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作前施用至易感受试者(例如，根据症状史和/或根据对病原体的暴露)。治疗也可在症状消失后继续，例如，以延迟或预防复发。

术语“预防”是指对尚未被诊断患有疾病但有发展疾病风险的受试者的预防性治疗。术语“预防”也是指患有疾病或未被诊断患有疾病，但有疾病或复发风险的患者的预防性治疗。在一些实施方案中，受试者处于发展疾病的较高风险，或者疾病复发的风险高于平均健康成员。

术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。

本文所述化合物的“有效量”是指足以引起所需生物学响应(即，治疗该病症)的量。如本领域技术人员将理解的，本文所述化合物的有效量可根据以下因素而变化：预期生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康状况。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防治疗。在一些实施方案中，有效量是在单次剂量中本发明化合物的量。在一些实施方案中，有效量是在多剂量中本发明化合物的组合量。

本文所述化合物的“治疗有效量”是足以提供在治疗病症中的治疗益处或延迟或最小化与该病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合来提供治疗该病症的治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可包括改善整个治疗、减轻或消除该病症的症状、迹象或病因、和/或提高另一治疗剂的疗效的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以抑制CDK(例如，CDK7、CDK12、CDK13)的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以治疗急性炎性疾病(例如，类风湿性关节炎、克罗恩病或纤维化)和/或增殖性疾病(例如，癌症、良性瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病、胰腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌)、***癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、成神经细胞瘤和结肠直肠癌)的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以抑制CDK(例如，CDK7、CDK12、CDK13)和治疗急性炎性疾病(例如，类风湿性关节炎、克罗恩病或纤维化)和/或增殖性疾病(例如，癌症、良性瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病、胰腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌)、***癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、成神经细胞瘤和结肠直肠癌)的量。

本文所述化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与该病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药物组合来提供在预防该病症的预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可包括提高整体预防或提高另一预防剂的预防效果的量。在一些实施方案中，预防性有效量为足以抑制CDK(例如，CDK7、CDK12、CDK13)的量。在一些实施方案中，预防性有效量为足以治疗急性炎性疾病(例如，类风湿性关节炎、克罗恩病或纤维化)和/或增殖性疾病(例如，癌症、良性瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病、胰腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌)、***癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、成神经细胞瘤和结肠直肠癌)的量。在一些实施方案中，预防性有效量为足以抑制CDK(例如，CDK7、CDK12、CDK13)和治疗急性炎性疾病(例如，类风湿性关节炎、克罗恩病或纤维化)和/或增殖性疾病(例如，癌症、良性瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病、胰腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌)、***癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、成神经细胞瘤和结肠直肠癌)的量。

“增殖性疾病”是指由于细胞增生造成的异常生长或扩张所造成的疾病(Walker，Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press：Cambridge，UK，1990)。增殖性疾病可与以下有关：1)正常静止期细胞的病理增生；2)细胞从它们的正常位置的病理迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶(例如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶))的病理表达；或4)在增殖性视网膜病和肿瘤转移中的病理性血管发生。示例性的增殖性疾病包括癌症(即，“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病和自身免疫性疾病。

术语“血管发生(angiogenesis)”是指从早已存在的血管形成新的血管的生理过程。血管发生不同于血管新生(vasculogenesis)，其是从中胚层细胞前体从头形成内皮细胞。在通过血管新生形成发育胚胎的第一血管之后，血管发生在正常或异常发育过程中主要负责绝大多数的血管生长。血管发生在生长和发育，以及伤口愈合和肉芽组织的形成中是重要过程。但是，血管发生也是肿瘤从良性状态转变到恶性状态的基础步骤，从而导致在治疗癌症过程中使用血管发生抑制剂。血管发生可通过血管发生蛋白(例如生长因子(例如，VEGF))进行化学刺激。“病理性的血管发生”是指异常的(例如，过度或不足的)血管发生，其发展成疾病和/或与疾病有关。

术语“瘤”和“肿瘤(tumor)”在本文可互换使用并指的是组织的异常肿块，其中该肿块的生长超过正常组织的生长且不像正常组织的生长那样协调。瘤或肿瘤可为“良性的”或“恶性的”，其取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速度、局部侵害和转移。“良性肿瘤”通常是充分分化的、比恶性肿瘤具有显著慢的生长、并仍局限于起源位置。此外，良性肿瘤不具有渗透、侵入或转移到远距离位置的能力。示例性的良性肿瘤包括，但不限于，脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑痣和皮脂腺增生。在一些情况下，一些“良性”肿瘤可能在以后发展成恶性肿瘤，其可能是由于该肿瘤的肿瘤细胞亚群额外的基因变化所导致的，且这些肿瘤被称为“癌前肿瘤(pre-malignantneoplasm)”。示例性的癌前肿瘤是畸胎瘤。相反，“恶性肿瘤”通常为低分化的(间变(anaplasia))并具有显著地快速生长，伴有进行性渗透、侵入和破坏周围组织。此外，恶性肿瘤通常具有转移到远距离位置的能力。术语“转移”、“转移的”或“迁移”是指癌细胞从原发性或原始肿瘤扩散或转移至另一器官或组织且其通常通过以下进行确定：在继发性(转移性)肿瘤所在的器官或组织中，存在原发性或原始肿瘤的组织类型并且不是所在器官或组织的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞肿块”。例如，已经转移到骨的***癌被称为转移性***癌并包括在骨组织中生长的癌性***癌细胞。

术语“癌症”是指特征为异常细胞的发展的一类疾病，该细胞不受控增殖且具有浸润和破坏正常身体组织的能力。参见，例如，Stedman’s MedicalDictionary，25th ed.；Hensyl ed.；Williams&Wilkins：Philadelphia，1990。示例性癌症包括，但不限于，恶性血液病。其它示例性癌症包括，但不限于，听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；***癌；血管肉瘤(angiosarcoma)(例如，淋巴血管肉瘤、***内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆道癌(例如，胆管上皮癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺***状癌、乳癌、乳腺髓样癌、三阴性乳腺癌(TNBC))；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌症；类癌瘤；***(例如，***)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；***癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头和颈癌(例如，头和颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如，喉头癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤，也称为维尔姆斯肿瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管原癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，***性肥大细胞增多症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明性髓样化生(AMM)，也称为骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、施万瘤病(schwannomatosis))；神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；***状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌(pancreaticandenocarcinoma)、胰腺导管内***状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；***癌(例如，***和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始性神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；类肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)；上皮内肿瘤；***癌(例如，***腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；涎腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，***瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺的***状癌、***状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)；尿道癌；***癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。

术语“恶性血液病”是指影响血液、骨髓和/或***的肿瘤。示例性恶性血液病包括，但不限于，白血病，如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B-细胞ALL、T-细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B-细胞AML、T-细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B-细胞CML、T-细胞CML)、和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL、T-细胞CLL))；淋巴瘤，如Hodgkin淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL、T-细胞HL)和非Hodgkin淋巴瘤(NHL)(例如，B-细胞NHL，如弥漫型大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫型大B-细胞淋巴瘤(DLBCL，例如，活化B-细胞(ABC)DLBCL(ABC-DLBCL)))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B-细胞淋巴瘤(例如，粘膜-相关的淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、结节性边缘区B-细胞淋巴瘤、脾边缘区B-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、巨球蛋白血症(WM、淋巴浆细胞性淋巴瘤)、毛细胞性白血病(HCL)、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经***(CNS)淋巴瘤(例如，原发性CNS淋巴瘤和继发性CNS淋巴瘤)；和T-细胞NHL，如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样真菌病、Sezary综合征)、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T-细胞淋巴瘤、肠病型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎-样T-细胞淋巴瘤、和间变性大细胞淋巴瘤)；免疫豁免部位的淋巴瘤(例如，脑淋巴瘤、眼淋巴瘤、胎盘淋巴瘤、胎儿淋巴瘤、睾丸淋巴瘤)；上述一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；脊髓发育不良；和多发性骨髓瘤(MM)。

术语“炎性疾病”是指由炎症所导致、由炎症引起或造成炎症的疾病。术语“炎性疾病”也可指失调的炎症反应，其导致由巨噬细胞、粒细胞和/或T-淋巴细胞引起的夸大反应，造成异常组织损伤和/或细胞死亡。炎性疾病可为急性或慢性炎性病症且可由感染或非感染性原因导致。炎性疾病包括，但不限于，动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫障碍、多发性硬化、***性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、银屑病、囊性纤维化、骨关节炎、类风湿性关节炎、炎性关节炎、干燥综合征、巨细胞动脉炎、进行性***性硬化(硬皮病)、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、古德帕斯彻病、混合***病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮肤病、常见间质肺炎(UIP)、石棉沉滞症、矽肺、支气管扩张症、铍中毒、滑石病、肺尘症、类肉状瘤病、脱屑性间质性肺炎、淋巴样间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病和脉管炎的相关形式(颞动脉炎和结节性多发性动脉炎)、炎性皮肤病、肝炎、迟发型超敏反应(例如，毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、速发型超敏反应、哮喘、花粉症、过敏、急性过敏反应、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥、宿主抗移植物排斥反应、阑尾炎、动脉炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、***、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、***、***(orchitis)、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、***炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、***(testitis)、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎、外阴炎、外阴***炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎和坏死性小肠结肠炎。

“自身免疫性疾病”是指由于受试者机体对通常存在于所述机体中的物质和组织的不恰当的免疫应答所造成的疾病。换句话说，免疫***错把该机体的一部分当做病原体并攻击其自身的细胞。这可以被限制为特定的器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同位置的特定组织(例如，古德帕斯彻病，其可能影响肺和肾的基底膜)。自身免疫性疾病的治疗通常是用免疫抑制，例如，降低免疫应答的药物。示例性的自身免疫性疾病包括，但不限于，肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、坏死性血管炎、***炎、结节性动脉周围炎、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、***性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、***性硬化症、皮肌炎/多肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关的血管炎(例如，韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis))、葡萄膜炎、干燥综合征、克罗恩病、赖特综合征、强直性脊柱炎、莱姆病、格林-巴利综合征、桥本甲状腺炎和心肌病。

“激酶”是一类从高能供体分子(例如ATP)转移磷酸酯基团至特异性底物(称为磷酸化)的酶。激酶是磷酸转移酶大家族的一部分。最大的一组激酶为蛋白激酶，其作用于和修饰特异性蛋白的活性。激酶在细胞中广泛用于传递信号和控制复杂过程。多种其他激酶作用于小分子，例如脂质、碳水化合物、氨基酸和核苷酸，既用于信号传导又将它们引向代谢途径。激酶常常以它们的底物来命名。在人中已经鉴定了超过500种不同的蛋白激酶。示例性人蛋白激酶包括，但不限于，AAK1、ABL、ACK、ACTR2、ACTR2B、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALK1、ALK2、ALK4、ALK7、AMPKa1、AMPKa2、ANKRD3、ANPa、ANPb、ARAF、ARAFps、ARG、AurA、AurAps1、AurAps2、AurB、AurBps1、AurC、AXL、BARK1、BARK2、BIKE、BLK、BMPR1A、BMPR1Aps1、BMPR1Aps2、BMPR1B、BMPR2、BMX、BRAF、BRAFps、BRK、BRSK1、BRSK2、BTK、BUB1、BUBR1、CaMK1a、CaMK1b、CaMK1d、CaMK1g、CaMK2a、CaMK2b、CaMK2d、CaMK2g、CaMK4、CaMKK1、CaMKK2、caMLCK、CASK、CCK4、CCRK、CDC2、CDC7、CDK10、CDK11、CDK2、CDK3、CDK4、CDK4ps、CDK5、CDK5ps、CDK6、CDK7、CDK7ps、CDK8、CDK8ps、CDK9、CDKL1、CDKL2、CDKL3、CDKL4、CDKL5、CGDps、CHED、CHK1、CHK2、CHK2ps1、CHK2ps2、CK1a、CK1a2、CK1aps1、CK1aps2、CK1aps3、CK1d、CK1e、CK1g1、CK1g2、CK1g2ps、CK1g3、CK2a1、CK2a1-rs、CK2a2、CLIK1、CLIK1L、CLK1、CLK2、CLK2ps、CLK3、CLK3ps、CLK4、COT、CRIK、CRK7、CSK、CTK、CYGD、CYGF、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DCAMKL1、DCAMKL2、DCAMKL3、DDR1、DDR2、DLK、DMPK1、DMPK2、DRAK1、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、EGFR、EphA1、EphA10、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB6、Erk1、Erk2、Erk3、Erk3ps1、Erk3ps2、Erk3ps3、Erk3ps4、Erk4、Erk5、Erk7、FAK、FER、FERps、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT1ps、FLT3、FLT4、FMS、FRK、Fused、FYN、GAK、GCK、GCN2、GCN22、GPRK4、GPRK5、GPRK6、GPRK6ps、GPRK7、GSK3A、GSK3B、Haspin、HCK、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4、HH498、HIPK1、HIPK2、HIPK3、HIPK4、HPK1、HRI、HRIps、HSER、HUNK、ICK、IGF1R、IKKa、IKKb、IKKe、ILK、INSR、IRAK1、IRAK2、IRAK3、IRAK4、IRE1、IRE2、IRR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JNK1、JNK2、JNK3、KDR、KHS1、KHS2、KIS、KIT、KSGCps、KSR1、KSR2、LATS1、LATS2、LCK、LIMK1、LIMK2、LIMK2ps、LKB1、LMR1、LMR2、LMR3、LOK、LRRK1、LRRK2、LTK、LYN、LZK、MAK、MAP2K1、MAP2K1ps、MAP2K2、MAP2K2ps、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K5、MAP2K6、MAP2K7、MAP3K1、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP3K5、MAP3K6、MAP3K7、MAP3K8、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MAPKAPK5、MAPKAPKps1、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、MARKps01、MARKps02、MARKps03、MARKps04、MARKps05、MARKps07、MARKps08、MARKps09、MARKps10、MARKps11、MARKps12、MARKps13、MARKps15、MARKps16、MARKps17、MARKps18、MARKps19、MARKps20、MARKps21、MARKps22、MARKps23、MARKps24、MARKps25、MARKps26、MARKps27、MARKps28、MARKps29、MARKps30、MAST1、MAST2、MAST3、MAST4、MASTL、MELK、MER、MET、MISR2、MLK1、MLK2、MLK3、MLK4、MLKL、MNK1、MNK1ps、MNK2、MOK、MOS、MPSK1、MPSK1ps、MRCKa、MRCKb、MRCKps、MSK1、MSK12、MSK2、MSK22、MSSK1、MST1、MST2、MST3、MST3ps、MST4、MUSK、MYO3A、MYO3B、MYT1、NDR1、NDR2、NEK1、NEK10、NEK11、NEK2、NEK2ps1、NEK2ps2、NEK2ps3、NEK3、NEK4、NEK4ps、NEK5、NEK6、NEK7、NEK8、NEK9、NIK、NIM1、NLK、NRBP1、NRBP2、NuaK1、NuaK2、Obscn、Obscn2、OSR1、p38a、p38b、p38d、p38g、p70S6K、p70S6Kb、p70S6Kps1、p70S6Kps2、PAK1、PAK2、PAK2ps、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PASK、PBK、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、PDGFRa、PDGFRb、PDK1、PEK、PFTAIRE1、PFTAIRE2、PHKg1、PHKg1ps1、PHKg1ps2、PHKg1ps3、PHKg2、PIK3R4、PIM1、PIM2、PIM3、PINK1、PITSLRE、PKACa、PKACb、PKACg、PKCa、PKCb、PKCd、PKCe、PKCg、PKCh、PKCi、PKCips、PKCt、PKCz、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1、PKG2、PKN1、PKN2、PKN3、PKR、PLK1、PLK1ps1、PLK1ps2、PLK2、PLK3、PLK4、PRKX、PRKXps、PRKY、PRP4、PRP4ps、PRPK、PSKH1、PSKH1ps、PSKH2、PYK2、QIK、QSK、RAF1、RAF1ps、RET、RHOK、RIPK1、RIPK2、RIPK3、RNAseL、ROCK1、ROCK2、RON、ROR1、ROR2、ROS、RSK1、RSK12、RSK2、RSK22、RSK3、RSK32、RSK4、RSK42、RSKL1、RSKL2、RYK、RYKps、SAKps、SBK、SCYL1、SCYL2、SCYL2ps、SCYL3、SGK、SgK050ps、SgK069、SgK071、SgK085、SgK110、SgK196、SGK2、SgK223、SgK269、SgK288、SGK3、SgK307、SgK384ps、SgK396、SgK424、SgK493、SgK494、SgK495、SgK496、SIK(例如，SIK1、SIK2)、skMLCK、SLK、Slob、smMLCK、SNRK、SPEG、SPEG2、SRC、SRM、SRPK1、SRPK2、SRPK2ps、SSTK、STK33、STK33ps、STLK3、STLK5、STLK6、STLK6ps1、STLK6-rs、SuRTK106、SYK、TAK1、TAO1、TAO2、TAO3、TBCK、TBK1、TEC、TESK1、TESK2、TGFbR1、TGFbR2、TIE1、TIE2、TLK1、TLK1ps、TLK2、TLK2ps1、TLK2ps2、TNK1、Trad、Trb1、Trb2、Trb3、Trio、TRKA、TRKB、TRKC、TSSK1、TSSK2、TSSK3、TSSK4、TSSKps1、TSSKps2、TTBK1、TTBK2、TTK、TTN、TXK、TYK2、TYK22、TYRO3、TYRO3ps、ULK1、ULK2、ULK3、ULK4、VACAMKL、VRK1、VRK2、VRK3、VRK3ps、Wee1、Wee1B、Wee1Bps、Wee1ps1、Wee1ps2、Wnk1、Wnk2、Wnk3、Wnk4、YANK1、YANK2、YANK3、YES、YESps、YSK1、ZAK、ZAP70、ZC1/HGK、ZC2/TNIK、ZC3/MINK和ZC4/NRK。

术语“Src家族激酶”是指非受体酪氨酸蛋白激酶的家族，其包括九个成员：SRCA亚家族，其包括c-SRC(原癌基因酪氨酸-蛋白激酶SRC)、YES(原癌基因酪氨酸-蛋白激酶Yes)、FYN(原癌基因酪氨酸-蛋白激酶FYN)、和FGR(Gardner-Rasheed猫肉瘤病毒(v-FGR)致癌基因同系物)；SRCB亚家族，其包括LCK(淋巴细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶)、HCK(酪氨酸-蛋白激酶HCK、造血细胞激酶)、BLK(酪氨酸-蛋白激酶BLK)、和LYN(酪氨酸-蛋白激酶LYN)；和FRK(Fyn-相关激酶)。

术语“CDK”是指细胞周期蛋白依赖性激酶。CDK结合细胞周期蛋白(例如，细胞周期蛋白H)，其为调节蛋白。CDK在丝氨酸和苏氨酸磷酸化它们的底物。CDK底物的氨基酸序列中磷酸化位点的共有序列为[S/T*]PX[K/R]，其中S/T*为磷酸化的丝氨酸或苏氨酸，P为脯氨酸，X为任何氨基酸，K为赖氨酸，且R为精氨酸。CDK包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13、CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18、CDK19和CDK20。

CDK7，细胞周期蛋白依赖性激酶7，为一种CDK，其中底物为细胞周期蛋白H、MAT1(例如，MNAT1)，或细胞周期蛋白H和MAT1。CDK7替代地称为CAK1、HCAK、MO15、STK1、CDKN7和p39MO15。人CDK7的核苷酸和蛋白质序列的非限制性实例描述于GenBank AccessionNumber NP_001790，在此引入作为参考。该CDK7的氨基酸序列如下：

MALDVKSRAKRYEKLDFLGEGQFATVYKARDKNTNQIVAIKKIKLGHRSEAKDGINRTALREIKLLQELSHPNIIGLLDAFGHKSNISLVFDFMETDLEVIIKDNSLVLTPSHIKAYMLMTLQGLEYLHQHWILHRDLKPNNLLLDENGVLKLADFGLAKSFGSPNRAYTHQVVTRWYRAPELLFGARMYGVGVDMWAVGCILAELLLRVPFLPGDSDLDQLTRIFETLGTPTEEQWPDMCSLPDYVTFKSFPGIPLHHIFSAAGDDLLDLIQGLFLFNPCARITATQALKMKYFSNRPGPTPGCQLPRPNCPVETLKEQSNPALAIKRKRTEALEQGGLPKKLIF

CDK12，细胞周期蛋白依赖性激酶12，为一种CDK，其中底物为细胞周期蛋白K或夫拉平度(Flavopiridol)。CDK12替代地称为Cdc2-相关激酶、CDC2-相关蛋白激酶7、细胞***周期2-相关蛋白激酶7、细胞***蛋白激酶12、CRK7、CRKR、CRKRS、细胞周期蛋白依赖性激酶12、或KIAA0904。人CDK12的核苷酸和蛋白质序列的非限制性实例描述于Uniprot NumberQ9NYV4，将其引入本文作为参考。该CDK12的氨基酸序列如下：

MPNSERHGGKKDGSGGASGTLQPSSGGGSSNSRERHRLVSKHKRHKSKHSKDMGLVTPEAASLGTVIKPLVEYDDISSDSDTFSDDMAFKLDRRENDERRGSDRSDRLHKHRHHQHRRSRDLLKAKQTEKEKSQEVSSKSGSMKDRISGSSKRSNEETDDYGKAQVAKSSSKESRSSKLHKEKTRKERELKSGHKDRSKSHRKRETPKSYKTVDSPKRRSRSPHRKWSDSSKQDDSPSGASYGQDYDLSPSRSHTSSNYDSYKKSPGSTSRRQSVSPPYKEPSAYQSSTRSPSPYSRRQRSVSPYSRRRSSSYERSGSYSGRSPSPYGRRRSSSPFLSKRSLSRSPLPSRKSMKSRSRSPAYSRHSSSHSKKKRSSSRSRHSSISPVRLPLNSSLGAELSRKKKERAAAAAAAKMDGKESKGSPVFLPRKENSSVEAKDSGLESKKLPRSVKLEKSAPDTELVNVTHLNTEVKNSSDTGKVKLDENSEKHLVKDLKAQGTRDSKPIALKEEIVTPKETETSEKETPPPLPTIASPPPPLPTTTPPPQTPPLPPLPPIPALPQQPPLPPSQPAFSQVPASSTSTLPPSTHSKTSAVSSQANSQPPVQVSVKTQVSVTAAIPHLKTSTLPPLPLPPLLPGDDDMDSPKETLPSKPVKKEKEQRTRHLLTDLPLPPELPGGDLSPPDSPEPKAITPPQQPYKKRPKICCPRYGERRQTESDWGKRCVDKFDIIGIIGEGTYGQVYKAKDKDTGELVALKKVRLDNEKEGFPITAIREIKILRQLIHRSVVNMKEIVTDKQDALDFKKDKGAFYLVFEYMDHDLMGLLESGLVHFSEDHIKSFMKQLMEGLEYCHKKNFLHRDIKCSNILLNNSGQIKLADFGLARLYNSEESRPYTNKVITLWYRPPELLLGEERYTPAIDVWSCGCILGELFTKKPIFQANLELAQLELISRLCGSPCPAVWPDVIKLPYFNTMKPKKQYRRRLREEFSFIPSAALDLLDHMLTLDPSKRCTAEQTLQSDFLKDVELSKMAPPDLPHWQDCHELWSKKRRRQRQSGVVVEEPPPSKTSRKETTSGTSTEPVKNSSPAPPQPAPGKVESGAGDAIGLADITQQLNQSELAVLLNLLQSQTDLSIPQMAQLLNIHSNPEMQQQLEALNQSISALTEATSQQQDSETMAPEESLKEAPSAPVILPSAEQTTLEASSTPADMQNILAVLLSQLMKTQEPAGSLEENNSDKNSGPQGPRRTPTMPQEEAAACPPHILPPEKRPPEPPGPPPPPPPPPLVEGDLSSAPQELNPAVTAALLQLLSQPEAEPPGHLPHEHQALRPMEYSTRPRPNRTYGNTDGPETGFSAIDTDERNSGPALTESLVQTLVKNRTFSGSLSHLGESSSYQGTGSVQFPGDQDLRFARVPLALHPVVGQPFLKAEGSSNSVVHAETKLQNYGELGPGTTGASSSGAGLHWGGPTQSSAYGKLYRGPTRVPPRGGRGRGVPY

CDK13，细胞周期蛋白依赖性激酶13，为一种CDK，其中相关的细胞周期蛋白为细胞周期蛋白K且参考抑制剂为泛-CDK抑制剂夫拉平度，且RNA-聚合酶II的c-端结构域(CTD)为生理底物。CDK13替代地称为CHED；CDC2L；CDC2L5；或hCDK13。人CDK12的核苷酸和蛋白质序列的非限制性实例描述于GenBank Accession Number M80629，将其引入本文作为参考。该CDK13的氨基酸序列如下：

MPSSSDTALGGGGGLSWAEKKLEERRKRRRFLSPQQPPLLLPLLQPQLLQPPPPPPPLLFLAAPGTAAAAAAAAAASSSCFSPGPPLEVKRLARGKRRAGGRQKRRRGPRAGQEAEKRRVFSLPQPQQDGGGGASSGGGVTPLVEYEDVSSQSEQGLLLGGASAATAATAAGGTGGSGGSPASSSGTQRRGEGSERRPRRDRRSSSGRSKERHREHRRRDGQRGGSEASKSRSRHSHSGEERAEVAKSGSSSSSGGRRKSASATSSSSSSRKDRDSKAHRSRTKSSKEPPSAYKEPPKAYREDKTEPKAYRRRRSLSPLGGRDDSPVSHRASQSLRSRKSPSPAGGGSSPYSRRLPRSPSPYSRRRSPSYSRHSSYERGGDVSPSPYSSSSWRRSRSPYSPVLRRSGKSRSRSPYSSRHSRSRSRHRLSRSRSRHSSISPSTLTLKSSLAAELNKNKKARAAEAARAAEAAKAAEATKAAEAAAKAAKASNTSTPTKGNTETSASASQTNHVKDVKKIKIEHAPSPSSGGTLKNDKAKTKPPLQVTKVENNLIVDKATKKAVIVGKESKSAATKEESVSLKEKTKPLTPSIGAKEKEQHVALVTSTLPPLPLPPMLPEDKEADSLRGNISVKAVKKEVEKKLRCLLADLPLPPELPGGDDLSKSPEEKKTATQLHSKRRPKICGPRYGETKEKDIDWGKRCVDKFDIIGIIGEGTYGQVYKARDKDTGEMVALKKVRLDNEKEGFPITAIREIKILRQLTHQSIINMKEIVTDKEDALDFKKDKGAFYLVFEYMDHDLMGLLESGLVHFNENHIKSFMRQLMEGLDYCHKKNFLHRDIKCSNILLNNRGQIKLADFGLARLYSSEESRPYTNKVITLWYRPPELLLGEERYTPAIDVWSCGCILGELFTKKPIFQANQELAQLELISRICGSPCPAVWPDVIKLPYFNTMKPKKQYRRKLREEFVFIPAAALDLFDYMLALDPSKRCTAEQALQCEFLRDVEPSKMPPPDLPLWQDCHELWSKKRRRQKQMGMTDDVSTIKAPRKDLSLGLDDSRTNTPQGVLPSSQLKSQGSSNVAPVKTGPGQHLNHSELAILLNLLQSKTSVNMADFVQVLNIKVNSETQQQLNKINLPAGILATGEKQTDPSTPQQESSKPLGGIQPSSQTIQPKVETDAAQAAVQSAFAVLLTQLIKAQQSKQKDVLLEERENGSGHEASLQLRPPPEPSTPVSGQDDLIQHQDMRILELTPEPDRPRILPPDQRPPEPPEPPPVTEEDLDYRTENQHVPTTSSSLTDPHAGVKAALLQLLAQHQPQDDPKREGGIDYQAGDTYVSTSDYKDNFGSSSFSSAPYVSNDGLGSSSAPPLERRSFIGNSDIQSLDNYSTASSHSGGPPQPSAFSESFPSSVAGYGDIYLNAGPMLFSGDKDHRFEYSHGPIAVLANSSDPSTGPESTHPLPAKMHNYNYGGNLQENPSGPSLMHGQTWTSPAQGPGYSQGYRGHISTSTGRGRGRGLPY

本发明一些实施方案的详述

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是细胞周期的关键调节剂。它们的连续激活和灭活推动了周期前进。CDK的活性由多种机制调节，如阳性和阴性磷酸化，调节蛋白如细胞周期蛋白和CDK抑制剂的结合。CDK7在调控RNA聚合酶II介导的蛋白质编码基因的转录中起关键作用。CDK7、CDK12和/或CDK13信号传递的破坏导致转录缺陷。然而，缺乏这些破坏如何影响总转录的完全了解。此外，缺乏CDK7、CDK12和CDK13的选择性抑制剂阻碍了在正常和病理状态下对这些激酶的急性和长期抑制的转录和功能结果的研究。本发明提供了选择性CDK7、CDK12和/或CDK13抑制剂和类似物，其具有共价修饰位于标准激酶结构域外的半胱氨酸残基(即CDK7的Cys312，CDK12的Cys1039，和CDK13的Cys1017)的能力。这些激酶的选择性共价抑制剂可用于治疗各种增殖性疾病，包括癌症。

本发明提供化合物，其抑制激酶的活性，用于预防和/或治疗患有增殖性疾病的受试者。在一些实施方案中，本发明化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性。在一些实施方案中，本发明化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的活性。在一些实施方案中，本发明化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)的活性。在一些实施方案中，本发明化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶13(CDK13)的活性。本发明还提供使用本文所述的化合物，例如，作为生物探针以研究激酶(例如，CDK(例如CDK7、CDK12和/或CDK13))的活性的抑制，和作为治疗剂，例如，以预防和/或治疗与激酶(例如，CDK(例如CDK7、CDK12和/或CDK13))的过表达和/或异常活性相关的疾病的方法。在一些实施方案中，所述疾病为增殖性疾病。可治疗和/或预防的增殖性疾病包括，但不限于，癌症(例如，乳腺癌、白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤)、良性瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。本发明还提供包含本文所述的式(I)的化合物的药物组合物、试剂盒、方法，和用途。

化合物

本发明的一些方面涉及本文所述的化合物。本文所述的化合物为包含嘌呤、吡唑并-三嗪和吡唑并-嘧啶的化合物，其可用于在受试者中治疗和/或预防增殖性疾病，在受试者或生物样品中抑制蛋白激酶的活性(例如，CDK)，和诱导细胞凋亡。在一些实施方案中，本文所述的化合物为式(I)-(III)任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药。在一些实施方案中，本文所述的化合物为式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的化合物为式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的化合物为式(III)的化合物、或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文所述的化合物为式(I):

或其药学上可接受的盐，其中:

R¹为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NR^aR^b、-OR^b、-SR^b、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、或-C(＝O)NR^aR^b，其中R^a和R^b的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或连接至氮时的氮保护基、或连接至氧时的氧保护基、或连接至硫时的硫保护基；或R^a和R^b一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳环；

R³为氢、卤素、或任选取代的C₁-C₆烷基；

R⁵为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

L¹为键、-NR^L1-(CH₂)_t-、-O-、或-S-；

R^L1为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

t为0或1至5的整数，包括端点；

环A为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；

L²为键、任选取代的C_1-4亚烷基、-C(＝O)-、-NR^L2-、-C(＝O)NR^L2-、-NR^L2C(＝O)-、-O-、或-S-，其中R^L2为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

环B不存在，或为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；且

R²为式(i-1)-(i-41)的任一个:

其中:

L³为键或任选取代的C_1-4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替：-C＝O-、-O-、-S-、-NR^L3a-、-NR^L3aC(＝O)-、-C(＝O)NR^L3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR^L3aC(＝S)-、-C(＝S)NR^L3a-、反-CR^L3b＝CR^L3b-、顺-CR^L3b＝CR^L3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR^L3a-、-NR^L3aS(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^L3a-、或-NR^L3aS(＝O)₂-，其中R^L3a为氢、取代或未取代的C_1-6烷基、或氮保护基，且其中R^L3b的每次出现独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个R^L3b基团一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

L⁴为键或任选取代的、支链或非支链的C_1-6烃链；

R^E1、R^E2和R^E3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH₂OR^EE、-CH₂N(R^EE)₂、-CH₂SR^EE、-OR^EE、-N(R^EE)₂、-Si(R^EE)₃和-SR^EE，其中R^EE的每次出现独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个R^EE基团一起形成任选取代的杂环；或R^E1和R^E3、或R^E2和R^E3、或R^E1和R^E2一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

R^E4为离去基团；

R^E5为卤素；

R^E6为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基；

Y的每种情况独立地为O、S或NR^E7，其中R^E7为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基；

a为1或2；且

z的每种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许；且条件是所述化合物不为

在一些实施方案中，本文所述的化合物为式(II):

或其药学上可接受的盐，其中:

R¹为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NR^aR^b、-OR^b、-SR^b、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、或-C(＝O)NR^aR^b，其中R^a和R^b的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或连接至氮时的氮保护基、或连接至氧时的氧保护基、或连接至硫时的硫保护基；或R^a和R^b一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳环；

R³和R⁴每一个独立地为氢、卤素、或任选取代的C₁-C₆烷基；

L¹为键、-NR^L1-(CH₂)_t-、-O-、或-S-；

R^L1为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

t为0或1至5的整数，包括端点；

环A为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；

L²为键、任选取代的C_1-4亚烷基、-C(＝O)-、-NR^L2-、-C(＝O)NR^L2-、-NR^L2C(＝O)-、-O-、或-S-、其中R^L2为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

环B不存在，或为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；且

R²为式(i-1)-(i-41)的任一个:

其中:

L³为键或任选取代的C_1-4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替：-C＝O-、-O-、-S-、-NR^L3a-、-NR^L3aC(＝O)-、-C(＝O)NR^L3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR^L3aC(＝S)-、-C(＝S)NR^L3a-、反-CR^L3b＝CR^L3b-、顺-CR^L3b＝CR^L3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR^L3a-、-NR^L3aS(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^L3a-、或-NR^L3aS(＝O)₂-，其中R^L3a为氢、取代或未取代的C_1-6烷基、或氮保护基，且其中R^L3b的每次出现独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个R^L3b基团一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

L⁴为键或任选取代的、支链或非支链的C_1-6烃链；

R^E1、R^E2和R^E3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH₂OR^EE、-CH₂N(R^EE)₂、-CH₂SR^EE、-OR^EE、-N(R^EE)₂、-Si(R^EE)₃和-SR^EE，其中R^EE的每次出现独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个R^EE基团一起形成任选取代的杂环；

或R^E1和R^E3、或R^E2和R^E3、或R^E1和R^E2一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

R^E4为离去基团；

R^E5为卤素；

R^E6为氢、取代或未取代的C_1-6烷基、或氮保护基；

Y的每种情况独立地为O、S或NR^E7，其中R^E7为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基；

a为1或2；且

z的每种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许。

在一些实施方案中，本文所述的化合物为式(III):

或其药学上可接受的盐，其中:

R¹为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NR^aR^b、-OR^b、-SR^b、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、或-C(＝O)NR^aR^b，其中R^a和R^b的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或连接至氮时的氮保护基、或连接至氧时的氧保护基、或连接至硫时的硫保护基；或R^a和R^b一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳环；

R³和R⁴每一个独立地为氢、卤素、或任选取代的C₁-C₆烷基；

L¹为键、-NR^L1-(CH₂)_t-、-O-、或-S-；

R^L1为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

t为0或1至5的整数，包括端点；

环A为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；

L²为键、任选取代的C_1-4亚烷基、-C(＝O)-、-NR^L2-、-C(＝O)NR^L2-、-NR^L2C(＝O)-、-O-、或-S-，其中R^L2为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

环B不存在，或为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；且

R²为式(i-1)-(i-41)的任一个:

其中:

L³为键或任选取代的C_1-4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替：-C＝O-、-O-、-S-、-NR^L3a-、-NR^L3aC(＝O)-、-C(＝O)NR^L3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR^L3aC(＝S)-、-C(＝S)NR^L3a-、反-CR^L3b＝CR^L3b-、顺-CR^L3b＝CR^L3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR^L3a-、-NR^L3aS(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^L3a-、或-NR^L3aS(＝O)₂-，其中R^L3a为氢、取代或未取代的C_1-6烷基、或氮保护基，且其中R^L3b的每次出现独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个R^L3b基团一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

L⁴为键或任选取代的、支链或非支链的C_1-6烃链；

R^E1、R^E2和R^E3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH₂OR^EE、-CH₂N(R^EE)₂、-CH₂SR^EE、-OR^EE、-N(R^EE)₂、-Si(R^EE)₃和-SR^EE，其中R^EE的每次出现独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个R^EE基团一起形成任选取代的杂环；

或R^E1和R^E3，或R^E2和R^E3，或R^E1和R^E2一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

R^E4为离去基团；

R^E5为卤素；

R^E6为氢、取代或未取代的C_1-6烷基、或氮保护基；

Y的每种情况独立地为O、S或NR^E7，其中R^E7为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基；

a为1或2；且

z的每种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许。

如本文式(I)-(III)中通常所定义，R¹为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NR^aR^b、-OR^b、-SR^b、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、或-C(＝O)NR^aR^b，其中R^a和R^b的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或连接至氮时的氮保护基、或连接至氧时的氧保护基、或连接至硫时的硫保护基；或R^a和R^b一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳环。

在一些实施方案中，R¹为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为未取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的碳环基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、或任选取代的杂芳基烷基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的5-元杂芳基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的6-元杂芳基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的单环杂环基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的5-元杂环基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的6-元杂环基。在一些实施方案中，R¹为-OR^b，其中R^b如本文定义。在一些实施方案中，R¹为-OR^b，其中R^b为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或氧保护基。在一些实施方案中，R¹为-SR^b，其中R^b如本文定义。在一些实施方案中，R¹为-SR^b，其中R^b为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或硫保护基。在一些实施方案中，R¹为-C(＝O)R^b，其中R^b如本文定义。在一些实施方案中，R¹为-C(＝O)R^b，其中R^b为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R¹为-C(＝O)OR^b，其中R^b如本文定义。在一些实施方案中，R¹为-C(＝O)OR^b，其中R^b为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或氧保护基。在一些实施方案中，R¹为C(＝O)NR^aR^b，其中R^a和R^b如本文所定义。在一些实施方案中，R¹为C(＝O)NR^aR^b，其中R^a和R^b的每种情况独立地为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或氮保护基，或R^a和R^b与氮一起以形成任选取代的杂环。在一些实施方案中，R¹为C(＝O)NR^aR^b，其中R^a为氢或任选取代的烷基，且R^b独立地为任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或氮保护基，或R^a和R^b与氮一起以形成任选取代的杂环。

在一些实施方案中，R¹为-NR^aR^b，其中R^a和R^b如本文所定义。在一些实施方案中，R¹为-NR^aR^b，其中R^a和R^b各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、或氮保护基。在一些实施方案中，R¹为-NR^aR^b，其中R^a为氢、任选取代的烷基、或任选取代的碳环基；且R^b独立地为氢、任选取代的烷基、或氮保护基。

在式(I)-(III)的一些实施方案中，R¹为式(n-1):

其中:

R^1a的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氧保护基；且

a1为0或1至6的整数，包括端点。

在一些实施方案中，a1为1。在一些实施方案中，a1为2。在一些实施方案中，a1为3。

在一些实施方案中，R^1a为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1a为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1a为甲基或乙基。在一些实施方案中，R^1a为取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1a为羟基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1a为-CH₂OH。在一些实施方案中，R^1a为

-CH₂CH₂OH。在一些实施方案中，R^1a为-N(R^N1)₂，其中R^N1如本文定义。在一些实施方案中，R^1a为-NHR^N1，其中R^N1如本文定义。在一些实施方案中，R^1a为-NHR^N1，其中R^N1为氢或任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1a为–NH₂。在一些实施方案中，R^1a为-NHR^N1，其中R^N1为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1a为-NHR^N1，其中R^N1为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1a为-NHR^N1，其中R^N1为甲基或乙基。在一些实施方案中，R^1a为–NHCH₃。在一些实施方案中，R^1a为-NHR^N1，其中R^N1为氮保护基。在一些实施方案中，R^1a为–N(CH₃)R^N1，其中R^N1为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1a为–N(CH₃)R^N1，其中R^N1为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1a为–N(CH₃)R^N1，其中R^N1为甲基或乙基。在一些实施方案中，R^1a为–N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R^1a为-N(CH₃)R^N1，其中R^N1为氮保护基。

在式(I)-(III)的一些实施方案中，R¹为-NR^aR^b，其中R^a和R^b一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳环。在一些实施方案中，R¹为下式之一:

其中：

R^NX的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、或氮保护基；

R^1b的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氧保护基；且

b1为0或1至6的整数，包括端点，只要化合价允许。

在一些实施方案中，R¹为式(n-2):

其中:

R^1b的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氧保护基；且

b1为0或1至6的整数，包括端点。

在一些实施方案中，b1为1。在一些实施方案中，b1为2。在一些实施方案中，b1为3。

在一些实施方案中，R^1b为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1b为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1b为甲基或乙基。在一些实施方案中，R^1b为取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1b为羟基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1b为-CH₂OH。在一些实施方案中，R^1b为-CH₂CH₂OH。在一些实施方案中，R^1b为-N(R^N1)₂，其中R^N1如本文定义。在一些实施方案中，R^1b为-NHR^N1，其中R^N1如本文定义。在一些实施方案中，R^1b为-NHR^N1，其中R^N1为氢或任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1b为–NH₂。在一些实施方案中，R^1b为-NHR^N1，其中R^N1为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1b为-NHR^N1，其中R^N1为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1b为-NHR^N1，其中R^N1为甲基或乙基。在一些实施方案中，R^1b为–NHCH₃。在一些实施方案中，R^1b为-NHR^N1，其中R^N1为氮保护基。在一些实施方案中，R^1b为–N(CH₃)R^N1，其中R^N1为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1b为–N(CH₃)R^N1，其中R^N1为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1b为–N(CH₃)R^N1，其中R^N1为甲基或乙基。在一些实施方案中，R^1b为–N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R^1b为-N(CH₃)R^N1，其中R^N1为氮保护基。

在一些实施方案中，R^NX为氢。在一些实施方案中，R^NX为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^NX为未取代的C₁-C₆烷基(例如甲基或乙基)。在一些实施方案中，R^NX为取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^NX为氮保护基。

在式(I)-(III)的一些实施方案中，R¹为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的单环碳环基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的环戊基。在一些实施方案中，R¹为式(n-3)的任选取代的环己基

其中:

R^1c的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氧保护基；且

c1为0或1至6的整数，包括端点。

在一些实施方案中，c1为1。在一些实施方案中，c1为2。在一些实施方案中，c1为3。

在一些实施方案中，R^1c为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1c为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1c为甲基或乙基。在一些实施方案中，R^1c为取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1c为羟基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1c为-CH₂OH。在一些实施方案中，R^1c为-CH₂CH₂OH。在一些实施方案中，R^1c为-N(R^N1)₂，其中R^N1如本文定义。在一些实施方案中，R^1c为-NHR^N1，其中R^N1如本文定义。在一些实施方案中，R^1c为-NHR^N1，其中R^N1为氢或任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1c为–NH₂。在一些实施方案中，R^1c为-NHR^N1，其中R^N1为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1c为-NHR^N1，其中R^N1为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1c为-NHR^N1，其中R^N1为甲基或乙基。在一些实施方案中，R^1c为–NHCH₃。在一些实施方案中，R^1c为-NHR^N1，其中R^N1为氮保护基。在一些实施方案中，R^1c为–N(CH₃)R^N1，其中R^N1为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1c为–N(CH₃)R^N1，其中R^N1为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^1c为–N(CH₃)R^N1，其中R^N1为甲基或乙基。在一些实施方案中，R^1c为–N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R^1c为-N(CH₃)R^N1，其中R^N1为氮保护基。

在式(I)-(III)的一些实施方案中，R¹为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R¹为任选取代的单环芳基。在一些实施方案中，R¹为式(n-4)的任选取代的苯基

其中:

R^1d的每种情况独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、-N₃、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-OR^A、-N(R^B)₂、-SR^A、-C(＝O)R^C、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^C、-C(＝O)N(R^B)₂、-NR^BC(＝O)R^C、-OC(＝O)N(R^B)₂、-NR^BC(＝O)OR^A、-NR^BC(＝O)N(R^B)₂、S(＝O)R^C、-SO₂R^C、-NR^BSO₂R^C、或-SO₂N(R^B)₂；

R^A的每种情况为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、或连接至硫时的硫保护基；

R^B的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氮保护基，或两个R^B基团与它们之间的原子一起形成任选取代的杂环；且

d1为0或1至5的整数，包括端点。

在一些实施方案中，d1为0。在一些实施方案中，d1为1。在一些实施方案中，d1为2。在一些实施方案中，d1为3。

在一些实施方案中，R^1d为氢。在一些实施方案中，R^1d为卤素(例如F、Cl、Br，或I)。在一些实施方案中，R^1d为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R^1d为未取代的烷基。在一些实施方案中，R^1d为甲基或乙基。

如本文式(I)-(III)中通常所定义，R³为氢、卤素、或任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R³为氢。在一些实施方案中，R³为卤素(例如F、Cl、Br，或I)。在一些实施方案中，R³为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R³为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R³为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在一些实施方案中，R³为取代的C₁-C₆烷基。

如本文式(II)-(III)中通常所定义，R⁴为氢、卤素、或任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁴为氢。在一些实施方案中，R⁴为卤素(例如F、Cl、Br、或I)。在一些实施方案中，R⁴为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁴为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁴为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在一些实施方案中，R⁴为取代的C₁-C₆烷基。

如本文式(I)中通常所定义，R⁵为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基。在一些实施方案中，R⁵为氢。在一些实施方案中，R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁵为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁵为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在一些实施方案中，R⁵为取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁵为氮保护基。在一些实施方案中，R⁵为氮保护基。

如本文式(I)-(III)中通常所定义，L¹为键、-NR^L1-(CH₂)_t-、-O-、或-S-，其中R^L1为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基，其中t为0或1至5的整数，包括端点。在一些实施方案中，L¹为键。在一些实施方案中，L¹为-O-。在一些实施方案中，L¹为-S-。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-(CH₂)_t-，其中R^L1为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基。在一些实施方案中，t为0。在一些实施方案中，t为1。在一些实施方案中，t为2。在一些实施方案中，t为3。在一些实施方案中，t为4。在一些实施方案中，t为5。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-，其中R^L1为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基。在一些实施方案中，L¹为-NH-。在一些实施方案中，L¹为-NH-。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-，其中R^L1为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-，其中R^L1为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-，其中R^L1为甲基或乙基。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-，其中R^L1为取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-，其中R^L1为氮保护基(例如Boc)。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-CH₂-，其中R^L1为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基。在一些实施方案中，L¹为-NHCH₂-。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-CH₂-，其中R^L1为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-CH₂-，其中R^L1为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-CH₂-，其中R^L1为甲基或乙基。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-CH₂-，其中R^L1为取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L¹为-NR^L1-CH₂-，其中R^L1为氮保护基(例如Boc)。

如本文式(I)-(III)中通常所定义，L²为键、任选取代的C_1-4亚烷基、-C(＝O)-、-NR^L2-、-C(＝O)NR^L2-、-NR^L2C(＝O)-、-O-、或-S-，其中R^L2为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基。在一些实施方案中，L²为键。在一些实施方案中，L²为-O-。在一些实施方案中，L²为-S-。在一些实施方案中，L²为任选取代的C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，L²为未取代的C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，L²为–CH₂-。在一些实施方案中，L²为–(CH₂)₂-。在一些实施方案中，L²为–(CH₂)₃-。在一些实施方案中，L²为–(CH₂)₄-。在一些实施方案中，L²为-C(＝O)-。在一些实施方案中，L²为-NR^L2-，其中R^L2为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基。在一些实施方案中，L²为-NH-。在一些实施方案中，L²为-NH-。在一些实施方案中，L²为-NR^L2-，其中R^L2为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L²为-NR^L2-，其中R^L2为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L²为-NR^L2-，其中R^L2为甲基或乙基。在一些实施方案中，L²为-NR^L2-，其中R^L2为取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L²为-NR^L2-，其中R^L2为氮保护基(例如Boc)。在一些实施方案中，L²为-C(＝O)NR^L2-，其中R^L2为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基。在一些实施方案中，L²为-C(＝O)NH-。在一些实施方案中，L²为-C(＝O)NR^L2-，其中R^L2为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L²为-C(＝O)NR^L2-，其中R^L2为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L²为-C(＝O)NR^L2-，其中R^L2为甲基或乙基。在一些实施方案中，L²为-C(＝O)NR^L2-，其中R^L2为取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L²为-C(＝O)NR^L2-，其中R^L2为氮保护基(例如Boc)。在一些实施方案中，L²为-NR^L2C(＝O)-，其中R^L2为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基。在一些实施方案中，L²为-NHC(＝O)-。在一些实施方案中，L²为-NR^L2C(＝O)-，其中R^L2为任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L²为-NR^L2C(＝O)-，其中R^L2为未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L²为-NR^L2C(＝O)-，其中R^L2为甲基或乙基。在一些实施方案中，L²为-NR^L2C(＝O)-，其中R^L2为取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，L²为-NR^L2C(＝O)-，其中R^L2为氮保护基(例如Boc)。

在式(I)的一些实施方案中，R³为氢且R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基。在式(I)的一些实施方案中，R³为氢且R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基。在式(I)的一些实施方案中，R³为氢且R⁵为未取代的C₁-C₆烷基。在式(I)的一些实施方案中，R³为氢且R⁵为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。

在式(II)或(III)的一些实施方案中，R³为氢且R⁴为任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R³为氢且R⁴为任选取代的C₁-C₆烷基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R³为氢且R⁴为未取代的C₁-C₆烷基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R³为氢且R⁴为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。

在式(I)的一些实施方案中，R¹为任选取代的碳环基；R³为氢；且R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基。在式(I)的一些实施方案中，R¹为任选取代的环己基；R³为氢；且R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基。在式(I)的一些实施方案中，R¹为单-取代的环己基；R³为氢；且R⁵为未取代的C₁-C₆烷基。在式(I)的一些实施方案中，R¹为任选取代的芳基；R³为氢；且R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基。在式(I)的一些实施方案中，R¹为任选取代的苯基；R³为氢；且R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基。在式(I)的一些实施方案中，R¹为单-取代的苯基；R³为氢；且R⁵为未取代的C₁-C₆烷基。在式(I)的一些实施方案中，R¹为–NR^aR^b，其中R^a和R^b如本文所定义；R³为氢；且R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基。在式(I)的一些实施方案中，R¹为–NR^aR^b，其中R^a为任选取代的碳环基且R^b为氢或任选取代的烷基；R³为氢；且R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基。在式(I)的一些实施方案中，R¹为–NR^aR^b，其中R^a为任选取代的环己基且R^b为氢；R³为氢；且R⁵为未取代的C₁-C₆烷基。在式(I)的一些实施方案中，R¹为–NR^aR^b，其中R^a和R^b一起形成任选取代的杂环；R³为氢；且R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基。在式(I)的一些实施方案中，R¹为–NR^aR^b，其中R^a和R^b一起形成任选取代的哌啶环；R³为氢；且R⁵为未取代的C₁-C₆烷基。在式(I)的一些实施方案中，R¹为–NR^aR^b，其中R^a和R^b一起形成单-取代的哌啶环；R³为氢；且R⁵为未取代的C₁-C₆烷基。

在式(II)或(III)的一些实施方案中，R³为氢且R⁴为任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R³为氢且R⁴为任选取代的C₁-C₆烷基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R³为氢且R⁴为未取代的C₁-C₆烷基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R³为氢且R⁴为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在式(II)或(III)的一些实施方案中，R¹为任选取代的碳环基；R³为氢；且R⁴为任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R¹为任选取代的环己基；R³为氢；且R⁴为任选取代的C₁-C₆烷基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R¹为单-取代的环己基；R³为氢且R⁴为未取代的C₁-C₆烷基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R¹为任选取代的芳基；R³为氢且R⁴为任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R¹为任选取代的苯基；R³为氢；且R⁴为任选取代的C₁-C₆烷基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R¹为单-取代的苯基；R³为氢；且R⁴为未取代的C₁-C₆烷基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R¹为–NR^aR^b，其中R^a和R^b如本文所定义；R³为氢；且R⁴为任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R¹为–NR^aR^b，其中R^a为任选取代的碳环基且R^b为氢或任选取代的烷基；R³为氢且R⁴为任选取代的C₁-C₆烷基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R¹为–NR^aR^b，其中R^a为任选取代的环己基且R^b为氢；R³为氢；且R⁴为未取代的C₁-C₆烷基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R¹为–NR^aR^b，其中R^a和R^b一起形成任选取代的杂环；R³为氢；且R⁴为任选取代的C₁-C₆烷基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R¹为–NR^aR^b，其中R^a和R^b一起形成任选取代的哌啶环；R³为氢；且R⁴为未取代的C₁-C₆烷基。在式(II)或(III)的一些实施方案中，R¹为–NR^aR^b，其中R^a和R^b一起形成单-取代的哌啶环；R³为氢；且R⁴为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。

式(I)-(III)任一项的化合物在连接基L¹和连接基L²之间包含环A。环A可为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，环A为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，环A为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，环A为任选取代的芳基。在一些实施方案中，环A为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，环A为任选取代的苯基。在一些实施方案中，环A为仅被L¹和L²取代的苯基。在一些实施方案中，环A为任选取代的环己基。在一些实施方案中，环A为任选取代的哌啶基。在一些实施方案中，环A为任选取代的哌嗪基。在一些实施方案中，环A为任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，环A为任选取代的嘧啶基。

在式(I)-(III)的一些实施方案中，连接基L¹和L²在环A的“邻位”或1,2位连接。在一些实施方案中，连接基L¹和L²在环A的“间位”或1,3位连接。在一些实施方案中，连接基L¹和L²在环A的“对位”或1,4位连接。

在式(I)-(III)的一些实施方案中，环A为或其中各环原子为任选被取代的。在一些实施方案中，环A为或其中各环原子为任选被取代的。在一些实施方案中，环A为其中各环原子为任选被取代的。在一些实施方案中，环A为或其中各环原子为任选被取代的，且L¹和L²可在任一指示位置连接至环A。在一些实施方案中，环A为或其中各环原子为任选被取代的，且L¹和L²可在任一指示位置连接至环A。在一些实施方案中，环A为或其中各环原子为任选被取代的，且L¹和L²可在任一指示位置连接至环A。在一些实施方案中，环A为或其中各环原子为任选被取代的，且L¹和L²可在任一指示位置连接至环A。

在式(I)-(III)的一些实施方案中，环A为或在一些实施方案中，环A为或在一些实施方案中，环A为在一些实施方案中，环A为或L¹和L²可在任一指示位置连接至环A。在一些实施方案中，环A为或其中L¹连接至位置a且L²连接至位置b。在一些实施方案中，环A为或其中L²连接至位置a且L¹连接至位置b。在一些实施方案中，环A为或其中L¹和L²可在任一指示位置连接至环A。在一些实施方案中，环A为其中L¹和L²可在任一指示位置连接至环A.

式(I)-(III)的化合物在连接基L²和基团R²之间包含环B。在一些实施方案中，连接基L²为键，使得环B直接连接至环A。环B可不存在，或为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，环B不存在，使得L²直接连接至R²。在一些实施方案中，环B不存在且连接基L²为键，使得环A直接连接至R²。在一些实施方案中，环B为任选取代的碳环基。在一些实施方案中，环B为任选取代的杂环基。在一些实施方案中，环B为任选取代的芳基。在一些实施方案中，环B为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，环B为任选取代的苯基。在一些实施方案中，环B为任选取代的环己基。在一些实施方案中，环B为任选取代的哌啶基。在一些实施方案中，环B为任选取代的哌嗪基。在一些实施方案中，环B为任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，环B为任选取代的嘧啶基。

在式(I)-(III)的一些实施方案中，连接基L²和基团R²在环B上彼此在“邻位”或1,2位连接。在一些实施方案中，连接基L²和基团R²在环B上彼此在“间位”或1,2位连接。在一些实施方案中，连接基L²和R²在环B上彼此在“对位”或1,4位连接。

在式(I)-(III)的一些实施方案中，环B为或其中各环原子为任选被取代的。在一些实施方案中，环B为或其中各环原子为任选被取代的。在一些实施方案中，环B为其中各环原子为任选被取代的。在一些实施方案中，环B为或其中各环原子为任选被取代的，且L²和R²可在任一指示位置连接至环B。在一些实施方案中，环B为或其中各环原子为任选被取代的，且L²和R²可在任一指示位置连接至环B。在一些实施方案中，环B为或其中各环原子为任选被取代的，且L²和R²可在任一指示位置连接至环B。在一些实施方案中，环B为或其中各环原子为任选被取代的，且L²和R²可在任一指示位置连接至环B。

在式(I)-(III)的一些实施方案中，环B为或在一些实施方案中，环B为或在一些实施方案中，环B为在一些实施方案中，环B为或L²和R²可在任一指示位置连接至环B。在一些实施方案中，环B为 或其中L²和R²可在任一指示位置连接至环B。在一些实施方案中，环B为其中L²和R²可在任一指示位置连接至环B。

式(I)-(III)的化合物包括连接至环B的R²。在一些实施方案中，环B不存在，使得R²直接连接至连接基L²。在一些实施方案中，环B不存在且L²为键，使得R²直接连接至环A。在一些实施方案中，R²包括亲电部分。在一些实施方案中，R²包括Michael受体部分。该亲电部分(例如，Michael受体部分)可与激酶(例如，CDK(例如，CDK7))的半胱氨酸残基反应以允许化合物共价连接至激酶。在一些实施方案中，该亲电部分(例如，Michael受体部分)可与激酶(例如，CDK(例如，CDK7))的半胱氨酸残基反应。在一些实施方案中，该亲电部分(例如，Michael受体部分)可与CDK7的Cys312残基反应。在一些实施方案中，所述共价连接是不可逆的。在一些实施方案中，所述共价连接是可逆的。

如本文式(I)-(III)中通常所定义，R²可为式(i-1)-(i-41)的任一个。在一些实施方案中，R²为式(i-1)：在一些实施方案中，R²为式(i-2)：在一些实施方案中，R²为式(i-3)：在一些实施方案中，R²为式(i-4)：在一些实施方案中，R²为式(i-5)：在一些实施方案中，R²为式(i-6)：在一些实施方案中，R²为式(i-7)：在一些实施方案中，R²为式(i-8)： 在一些实施方案中，R²为式(i-9)：在一些实施方案中，R²为式(i-10)：在一些实施方案中，R²为式(i-11)：(i-11)。在一些实施方案中，R²为式(i-12)：在一些实施方案中，R²为式(i-13)：在一些实施方案中，R²为式(i-14)：在一些实施方案中，R²为式(i-15)：在一些实施方案中，R²为式(i-16)：在一些实施方案中，R²为式(i-17)：在一些实施方案中，R²为式(i-18)：在一些实施方案中，R²为式(i-19)：在一些实施方案中，R²为式(i-20)：在一些实施方案中，R²为式(i-21)：在一些实施方案中，R²为式(i-22)：在一些实施方案中，R²为式(i-23)：在一些实施方案中，R²为式(i-24)：在一些实施方案中，R²为式(i-25)： 在一些实施方案中，R²为式(i-26)：在一些实施方案中，R²为式(i-27)：在一些实施方案中，R²为式(i-28)：在一些实施方案中，R²为式(i-29)：在一些实施方案中，R²为式(i-30)：在一些实施方案中，R²为式(i-31)：在一些实施方案中，R²为式(i-32)： 在一些实施方案中，R²为式(i-33)：在一些实施方案中，R²为式(i-34)：在一些实施方案中，R²为式(i-35)：在一些实施方案中，R²为式(i-36)：在一些实施方案中，R²为式(i-37)：在一些实施方案中，R²为式(i-38)：在一些实施方案中，R²为式(i-39)：在一些实施方案中，R²为式(i-40)：在一些实施方案中，R²为式(i-41)：

在一些实施方案中，R²为式(i-1a)：在一些实施方案中，R²为式(i-1b)：在一些实施方案中，R²为式(i-1c)： 在一些实施方案中，R²为式(i-1d)：在一些实施方案中，R²为式(i-1e)：在一些实施方案中，R²为式(i-1f)： 在一些实施方案中，R²为式(i-1g)：在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为式(i-1h)： 在一些实施方案中，R²为或

在一些实施方案中，R²为式(i-1a)：在一些实施方案中，R²为式(i-1b)：在一些实施方案中，R²为式(i-1c)：

在一些实施方案中，R²为式(i-18a)：在一些实施方案中，R²为式(i-18b)：在一些实施方案中，R²为式(i-18c)：

在一些实施方案中，R²为式(i-15a)：在一些实施方案中，R²为式(i-15b)：在一些实施方案中，R²为式(i-15c)：

R²可包含连接基L³或L⁴。在一些实施方案中，L³为键。L³为任选取代的C_1-4烃链。在一些实施方案中，L³为任选取代的C_1-4烃链，其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替：-C(＝O)-、-O-、-S-、-NR^L3a-、-NR^L3aC(＝O)-、-C(＝O)NR^L3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR^L3aC(＝S)-、-C(＝S)NR^L3a-、反-CR^L3b＝CR^L3b-、顺-CR^L3b＝CR^L3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR^L3a-、-NR^L3aS(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^L3a-、或-NR^L3aS(＝O)₂-。在一些实施方案中，L³为任选取代的C_1-4烃链，其中烃链的一个碳单元被-NR^L3a-(例如，-NH-)代替。在一些实施方案中，L³具有式：-(CH₂)_1-4-NR^L3a-(例如，-(CH₂)_1-4-NH-)或-NR^L3a-CH₂)_1-4-(例如，-NH-CH₂)_1-4-)。在一些实施方案中，L³为-NR^L3a-。在一些实施方案中，L³为-NR^L3a(C＝O)-。在一些实施方案中，L³为-(C＝O)NR^L3a-。在一些实施方案中，L³为-NH-。在一些实施方案中，L³为-(C＝O)-。在一些实施方案中，L³为-NH(C＝O)-。在一些实施方案中，L³为-(C＝O)NH-。在一些实施方案中，L³为-O-。在一些实施方案中，L³为-S-。在一些实施方案中，L⁴为键。在一些实施方案中，L⁴为任选取代的C_1-4烃链.

连接基L³可包含基团R^L3a或R^L3b。在一些实施方案中，R^L3a为氢。在一些实施方案中，R^L3b的至少一种情况为氢。在一些实施方案中，R^L3b的每种情况为氢。在一些实施方案中，R^L3b的至少一种情况为-Cl、-Br或-I。在一些实施方案中，R^L3b的每种情况为-Cl、-Br或-I。在一些实施方案中，R^L3b的至少一种情况为-F。在一些实施方案中，R^L3b的每种情况为-F。在一些实施方案中，R^L3b的至少一种情况为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，两个R^L3b基团一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。

R²可包含基团R^E1、R^E2和/或R^E3。在一些实施方案中，R^E1为氢。在一些实施方案中，R^E2为氢。在一些实施方案中，R^E3为氢。在一些实施方案中，R^E1为-Cl、-Br或-I。在一些实施方案中，R^E2为-Cl、-Br或-I。在一些实施方案中，R^E3为-Cl、-Br或-I。在一些实施方案中，R^E1为-F。在一些实施方案中，R^E2为-F。在一些实施方案中，R^E3为-F。在一些实施方案中，R^E1为任选取代的烷基(例如，取代或未取代的C_1-6烷基)。在一些实施方案中，R^E2为任选取代的烷基(例如，取代或未取代的C_1-6烷基)。在一些实施方案中，R^E3为任选取代的烷基(例如，取代或未取代的C_1-6烷基)。在一些实施方案中，R^E1为任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH₂OR^EE、-CH₂N(R^EE)₂、-CH₂SR^EE、-OR^EE、-N(R^EE)₂、-Si(R^EE)₃、或-SR^EE。在一些实施方案中，R^E2为任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH₂OR^EE、-CH₂N(R^EE)₂、-CH₂SR^EE、-OR^EE、-N(R^EE)₂、-Si(R^EE)₃、或-SR^EE。在一些实施方案中，R^E3为任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH₂OR^EE、-CH₂N(R^EE)₂、-CH₂SR^EE、-OR^EE、-N(R^EE)₂、-Si(R^EE)₃、或-SR^EE。在一些实施方案中，R^E1为-N(R^EE)₂。在一些实施方案中，R^E2为-N(R^EE)₂。在一些实施方案中，R^E3为-N(R^EE)₂。在一些实施方案中，R^E1为-N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R^E2为-N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R^E3为-N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R^E1为-CH₂N(R^EE)₂。在一些实施方案中，R^E2为-CH₂N(R^EE)₂。在一些实施方案中，R^E3为-CH₂N(R^EE)₂。在一些实施方案中，R^E1为-CH₂N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R^E2为-CH₂N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R^E3为-CH₂N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R^E1为-CN。在一些实施方案中，R^E2为-CN。在一些实施方案中，R^E3为-CN。

在一些实施方案中，R^E1和R^E3一起形成任选取代的碳环。在一些实施方案中，R^E1和R^E3一起形成任选取代的杂环。在一些实施方案中，R^E2和R^E3一起形成任选取代的碳环。在一些实施方案中，R^E2和R^E3一起形成任选取代的杂环。在一些实施方案中，R^E1和R^E2一起形成任选取代的碳环。在一些实施方案中，R^E1和R^E2一起形成任选取代的杂环。

R²可包含基团R^E4，其中R^E4为离去基团。在一些实施方案中，R^E4为-Cl、-Br或-I。在一些实施方案中，R^E4为-F。在一些实施方案中，R^E4为-OS(＝O)R^E4a或-OS(＝O)₂R^E4a，其中R^E4a为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R^E4为-OR^E4a。在一些实施方案中，R^E4为-OMs、-OTf、-OTs、-OBs、或2-硝基苯磺酰基氧基。在一些实施方案中，R^E4为-OR^E4a。在一些实施方案中，R^E4为-OMe、-OCF₃、或-OPh。在一些实施方案中，R^E4为-OC(＝O)R^E4a。在一些实施方案中，R^E4为-OC(＝O)Me、-OC(＝O)CF₃、-OC(＝O)Ph、或-OC(＝O)Cl。在一些实施方案中，R^E4为-OC(＝O)OR^E4a。在一些实施方案中，R^E4为-OC(＝O)OMe或-OC(＝O)O(t-Bu)。

R²可包含基团R^E5，其中R^E5为卤素。在一些实施方案中，R^E5为-Cl、-Br或-I。在一些实施方案中，R^E5为-F。

R²可包含基团R^E6。在一些实施方案中，R^E6为氢。在一些实施方案中，R^E6为取代或未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^E6为氮保护基。

在一些实施方案中，a为1。在一些实施方案中，a为2。

在一些实施方案中，z为0。在一些实施方案中，z为1。在一些实施方案中，z为2。在一些实施方案中，z为3、4、5或6。

R²可包含基团Y。在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为S。在一些实施方案中，Y为NR^E7。在一些实施方案中，Y为NH。

式(I)的化合物可作为互变异构体或其式(I-a)和(I-b)的混合物存在:

在各互变异构体中，在各式的化合物中R⁵连接至不同的咪唑氮。在一些实施方案中，R⁵在标记为9的位置连接至氮，如同式(I-a)。在一些实施方案中，R⁵在标记为7的位置连接至氮，如同式(I-b)。在一些实施方案中，式(I)的化合物可作为式(I-a)和(I-b)化合物的混合物存在，在这种情况下，对于对应于式(I-a)的混合物的组分，R⁵在标记为9的位置连接至氮，且于对应于式(I-b)的混合物的组分，R⁵在标记为7的位置连接至氮。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-1):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中L¹、L²、环A、环B、R²、R⁵、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-1-a):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R⁵、R^L1、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-1-a-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R⁵、R^L1、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-1-b):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R⁵、R^L1、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-1-b-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R⁵、R^L1、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-1-b-ii):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R⁵、R^L1、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-1-c):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R⁵、R^L1、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-1-c-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R⁵、R^L1、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-2):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、L¹、环A、环B、R⁵、R^1b和b1如本文所定义

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-2-a):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁵、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-2-a-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁵、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-2-b):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁵、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-2-b-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁵、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-2-b-ii):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁵、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-3):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、L¹、环A、环B、R⁵、R^1c和c1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-3-a):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L¹、R⁵、R^1c和c1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-3-a-1):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L¹、R⁵、R^1c和c1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I-3-b):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L¹、R⁵、R^1c和c1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(I-3-b-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L¹、R⁵、R^1c和c1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为下式之一

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-1):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L¹、L²、环A、环B、R⁴，R^b，R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-1-a):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-1-a-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-1-b):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-1-b-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-1-c):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-2):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L¹、L²、环A、环B、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-2-a):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-2-b):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-2-c):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-2-d):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-2-d-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-2-d-ii):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为下式之一:

在一些实施方案中，式(II)的化合物为下式之一:

在一些实施方案中，式(II)的化合物为下式:

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为下式:

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-1):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、L¹、环A、环B、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-1-a):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-1-a-ii):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-1-b):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-1-b-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-1-c):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-1-c-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-1-c-ii):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁴、R^b、R^1a和a1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-2):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L¹、L²、环A、环B、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-2-a):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-2-a-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-2-a-ii):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-2-b):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-2-b-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-2-c):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-2-d):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-2-d-i):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为式(III-2-d-ii):

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，其中R²、L²、R^L1、R⁴、R^1b和b1如本文所定义。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为下式之一:

在一些实施方案中，式(III)的化合物为下式之一:

在一些实施方案中，式(III)的化合物为下式:

在一些实施方案中，式(III)的化合物为下式:

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为下式:

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药。

在一些实施方案中，式(I)的化合物为下式:

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为下式:

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药。

在一些实施方案中，式(II)的化合物为下式:

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为下式:

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药。

在一些实施方案中，式(III)的化合物为下式:

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药。

药物组合物、试剂盒和给药

本文所述的药物组合物可用于在受试者中治疗和/或预防增殖性疾病(例如，癌症(例如，白血病、急性成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、成神经细胞瘤、肺癌、结肠直肠癌)、良性瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)。本文所述的组合物也用于在受试者、生物样品、组织或细胞中抑制蛋白激酶的活性(例如，CDK(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13))。本文所述的组合物也用于诱导细胞凋亡。

本发明提供药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如，式(I)-(III)任一项的化合物)，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，和任选的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包括本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，以有效量在药物组合物中提供。

在一些实施方案中，所述有效量为治疗有效量(例如，在有需要的受试者中有效治疗增殖性疾病的量)。在一些实施方案中，有效量为在有需要的受试者中有效抑制蛋白激酶的活性(例如，CDK(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13))的量。在一些实施方案中，有效量为在细胞中有效抑制蛋白激酶的活性(例如，CDK(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13))的量。在一些实施方案中，有效量为有效诱导细胞凋亡的量。在一些实施方案中，有效量为预防性有效量(例如，在有需要的受试者中有效预防增殖性疾病和/或保持有此需要的受试者的增殖性疾病缓解的量)。

在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为CDK。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13、CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18、CDK19、或CDK20。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为CDK7。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为CDK12。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为CDK13。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为Src家族激酶。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为SRC。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为FGR。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为BUB1B。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为CHEK2。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为HIPK4。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为PRKCQ。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为RET。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为MELK。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为IRAK1、IRAK4、BMX、或PI3K。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为ABL、ARG、BLK、CSK、EphB1、EphB2、FGR、FRK、FYN、SRC、YES、LCK、LYN、MAP2K5、NLK、p38a、SNRK、或TEC。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为ABL1(H396P)-磷酸化、ABL1-磷酸化、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、FGR、JAK3(JH1域-催化)、KIT、KIT(L576P)、KIT(V559D)、PDGFRB、SRC、YES、ABL1(H396P)-非磷酸化、ABL1(Y253F)-磷酸化、ABL1-非磷酸化、FRK、LYN、ABL1(Q252H)-非磷酸化、DDR1、EPHB1、ERBB4、p38-α、ABL2、ABL1(Q252H)-磷酸化、SIK、EPHA8、MEK5、ABL1(E255K)-磷酸化、ABL1(F317L)-非磷酸化、FYN、LCK、EPHA2、ABL1(M351T)-磷酸化、TXK、EGFR(L858R)、EGFR(L861Q)、ERBB2、ERBB3、EPHA5、ABL1(F317I)-非磷酸化、EGFR(L747-E749del、A750P)、CSK、EPHA1、ABL1(F317L)-磷酸化、BRAF(V600E)、EGFR、KIT-自身抑制、或EGFR(E746-A750del)。在一些实施方案中，本文所述的蛋白激酶为ABL1(F317L)-非磷酸化、ABL1(H396P)-非磷酸化、ABL1(H396P)-磷酸化、ABL1-磷酸化、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、JAK3(JH1域-催化)、KIT、KIT(L576P)、KIT(V559D)、LYN、PDGFRB、SRC、YES、ABL1-非磷酸化、ABL1(Y253F)-磷酸化、ERBB3、FGR、FRK、p38-α、ABL1(F317I)-非磷酸化、DDR1、EPHA2、ABL1(Q252H)-磷酸化、MEK5、ABL1(Q252H)-非磷酸化、ABL2、FYN、EPHB1、ABL1(E255K)-磷酸化、ABL1(F317L)-磷酸化、EPHA1、ABL1(M351T)-磷酸化、ERBB4、TXK、LCK、EPHA8、SIK、EPHA5、EGFR(L861Q)、CSF1R-自身抑制、BRAF(V600E)、BRK、CSK、KIT(D816V)、KIT-自身抑制、EGFR(L747-T751del,Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L747-E749del、A750P)、或CSF1R。

在一些实施方案中，有效量为有效抑制蛋白激酶的活性(例如，CDK(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13))达至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、或至少约98％的量。在一些实施方案中，有效量为有效抑制蛋白激酶的活性(例如，CDK(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13))达不超过10％、不超过20％、不超过30％、不超过40％、不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、不超过90％、不超过95％、或不超过98％的量。在一些实施方案中，有效量为有效抑制蛋白激酶的活性(例如，CDK(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13))达该段落所述的百分比至该段落所述的另一百分比之间的范围(包括端点)的量。

本文所述药物组合物可通过药理学领域任何已知的方法制备。通常，这种制备方法包括将本文所述化合物(即，所述“活性成分”)与载体或赋形剂，和/或一种或多种其他助剂组合，然后，如果必须和/或需要，将该产物成型和/或包装成所需的单-或多剂量单位。

药物组合物可以单一单位剂量和/或多个单一单位剂量进行制备、包装和/或散装出售。“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量(discrete amount)。所述活性成分的量通常等于将给药至受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的简单分数，例如，该剂量的二分之一或三分之一。

在本发明药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任意额外的成分的相对量将根据所治疗的受试者的特性、体型和/或病症而变化且进一步地根据该组合物的给药途径而变化。该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。

在制备所提供的药物组合物中所用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂(例如可可脂和栓剂蜡)、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于该组合物中。

示例性的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。

示例性的造粒剂和/或分散剂包括土豆淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘浆、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。

示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，***胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、皂土(例如，膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基(carboxypolymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇(60)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(80)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(40)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(60)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(65)、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯(80)、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚(30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯，月桂基硫酸钠、F-68、泊洛沙姆P-188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。

示例性的粘合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然和合成树胶(例如，***胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔胶(panwar Rum)、茄替胶(ghatti gum)、车前子壳粘胶(mucilage of isabgol husk)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝和落叶松***半乳聚糖(larch arabogalactan))、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、乙醇和/或其混合物。

示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、乙醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方案中，所述防腐剂是螯合剂。

示例性的抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟苯甲醚、丁羟甲苯、硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。

示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸单水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、和酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。

示例性的抗真菌防腐剂包括对羟苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。

示例性的醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、三氯叔丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。

示例性的酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。

其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁胺、西曲溴铵、丁羟茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、Plus、对羟苯甲酸甲酯、115、II、 和

示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇及其混合物。

示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。

示例性的天然油包括杏仁(almond)油、苦杏仁(apricot kernel)油、鳄梨油、巴西棕榈树(babassu)油、佛手柑油、黑加仑种子油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芸苔油、香菜油、腊棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻子油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻酸异丙酯油、荷荷巴油油、夏威夷核油(kukui nut)、杂交熏衣草(lavandin)油、薰衣草(lavender)油、柠檬油、荜澄茄油、夏威夷果(macademia nut)油、锦葵油、芒果核油、白芒花籽(meadowfoam seed)油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼(orange roughy)油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟子油、南瓜子油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花(sasquana)油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油树脂油、有机硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿(tsubaki)油、岩石草油、胡桃油和麦芽油。示例性的合成油包括，但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲基硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。

用于口服和胃肠外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分，所述液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物)。除了惰性稀释剂，该口服组合物可包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在胃肠外给药的一些实施方案中，将本发明的缀合物与增溶剂混合，所述增溶剂例如醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其混合物。

可注射制剂，例如，无菌注射水性或油性混悬液可根据本领域已知的方法，使用适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。所述无菌注射制剂可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒介物和溶剂是水、U.S.P.林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，任意刺激性小的不挥发油均可被采用，包括合成的单-或二-甘油酯。此外，脂肪油(例如油酸)可用于制备注射剂。

所述可注射制剂可通过以下进行灭菌，例如，通过细菌截留过滤器(bacterial-retaining filter)过滤或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其在使用前可被溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。

为了延长药物疗效，通常期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物的液体悬浮液来实现。该药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外施用的药物形式的延迟吸收可通过将该药物溶解或悬浮于油性媒介物中而实现。

直肠或***给药的组合物通常为栓剂，其可通过将本发明的缀合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，其在常温为固体，但在体温为液体，并因此在直肠或***腔中融化并释放活性成分)混合进行制备。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，将该活性成分与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或(a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，(c)湿润剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物进行混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶衣和药理学领域熟知的其他包衣)进行制备。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂。

所述活性成分可与一种或多种上述赋形剂形成微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶包衣、控释包衣和在药物制剂领域熟知的其他包衣)进行制备。在该固体剂型中，可将所述活性成分与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这种剂型可包含，如一般实践，除惰性稀释剂之外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包封剂的实例包括聚合物质和蜡。

用于局部和/或透皮施用本发明化合物的剂型可包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，将该活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂和/或任意所需防腐剂和/或需要的缓冲剂混合。此外，本发明可以使用透皮贴剂，其通常具有将活性成分可控地递送至机体的附加优势。这种剂型可例如通过将该活性成分溶解和/或分散于适当的介质中进行制备。或者或此外，所述速率可通过提供速率控制膜和/或将活性成分分散于聚合物基质和/或凝胶中进行控制。

用于递送本文所述皮内药物组合物的合适的装置包括短针装置。皮内组合物可用限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置进行给药。或者或此外，常规注射器可用于皮内给药的经典mantoux法。通过液体喷射注射器和/或通过刺穿角质层并产生到达真皮的射流的针将液体制剂递送至真皮的快速注射装置是合适的。使用压缩气体以加速粉末形式的化合物穿过皮肤外层到真皮的发射性粉末(Ballistic powder)/颗粒递送装置是合适的。

适用于局部给药的制剂包括，但不限于，液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂例如乳膏剂、软膏剂和/或糊剂，和/或溶液和/或混悬液。局部给药的制剂可，例如，包含约1％至约10％(w/w)的活性成分，但该活性成分的浓度可高达该活性成分在该溶剂中的溶解度极限。用于局部给药的制剂还可包含一种或多种本文所述的额外的成分。

可将本发明药物组合物以适用于通过口腔进行肺部给药的制剂进行制备、包装和和/或出售。这种制剂可包括干颗粒，其包含活性成分且其具有约0.5至约7纳米或约1至约6纳米范围的直径。这种组合物以干粉剂的形式方便地进行给药，其使用包括干粉贮存器的装置，将推进剂流引导至所述干粉贮存器中以分散该粉末，和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器，例如包含在密闭容器中溶于和/或悬浮于低沸点推进剂中的活性成分的装置。这种粉剂包括颗粒，其中按重量计至少98％的颗粒具有大于0.5纳米的直径且按数量计至少95％的颗粒具有小于7纳米的直径。或者，按重量计至少95％的颗粒具有大于1纳米的直径和按数量计至少90％的颗粒具有小于6纳米的直径。干粉组合物可包括固体细粉稀释剂(例如糖)且以单位剂量形式方便地提供。

低沸点推进剂通常包括在大气压下具有低于65°F沸点的液体推进剂。通常，该推进剂可构成50-99.9％(w/w)的所述组合物，且所述活性成分可构成0.1至20％(w/w)的所述组合物。该推进剂可进一步包含额外的成分，例如液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或固体稀释剂(其可与包含活性成分的颗粒具有同量级的颗粒大小)。

用于肺部递送的本发明药物组合物可提供溶液和/或混悬液液滴形式的活性成分。这种制剂可作为水性和/或稀醇溶液和/或混悬液进行制备、包装和/或出售(任选地无菌)，其包含活性成分，且可使用任意喷雾和/或雾化装置方便地进行施用。这种制剂还可包含一种或多种额外的成分，包括，但不限于，调味剂(例如糖精钠)、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂(例如羟基苯甲酸甲酯)。通过这一给药途径提供的液滴可具有约0.1至约200纳米范围的平均直径。

将本文所述用于肺部递送的制剂用于鼻内递送本申请所述的药物组合物。另一适用于鼻内给药的制剂是粗粉，其包含活性成分并具有约0.2至500微米的平均粒径。这种制剂是通过从保持在鼻孔附近的粉末容器中快速吸入鼻道内进行给药的。

经鼻给药的制剂可，例如，包含约至少0.1％(w/w)至至多100％(w/w)的活性成分，并可包含一种或多种本文所述的额外的成分。本申请所述的药物组合物可以口腔给药制剂进行制备、包装和/或出售。这种制剂可，例如，为使用常规方法制备的片剂和/或锭剂形式，且可包含，例如，0.1至20％(w/w)的活性成分、包含口服溶解和/或降解的组合物的余量和任选地一种或多种本文所述的额外的成分。或者，口腔给药的制剂可包括含有活性成分的粉末和/或气溶胶化和/或雾化溶液和/或混悬液。当这种粉末状、气溶胶化和/或气溶胶化制剂分散时，其可具有约0.1至约200纳米范围的平均颗粒和/或液滴尺寸，且可进一步包含一种或多种本文所述的额外的成分。

本申请所述的药物组合物可以眼部给药制剂进行制备、包装和/或出售。这种制剂可，例如，为滴眼剂的形式，其包含，例如，0.1-1.0％(w/w)活性成分在水性或油性液体载体或赋形剂中的溶液和/或混悬液。这种滴剂还可包含缓冲剂、盐和/或一种或多种本文所述的其他额外的成分。其他有用的眼部施用制剂包括包含微晶形式和/或脂质体制剂形式的活性成分的那些。滴耳剂和/或滴眼剂也旨在涵盖在本发明公开的范围内。

尽管对本文所提供的药物组合物的描述主要涉及适用于给药至人的药物组合物，但这种组合物通常适用于给药至各种动物。修改适用于给药至人的药物组合物以使得该组合物适用于给药至各种动物是熟知的，且本领域普通兽医可设计和/或用普通的试验实施这种修改。

本文提供的化合物通常配制成易于给药且剂量均一的剂量单位形式。但是，将理解，本发明组合物的总的每日剂量将由医生在合理的医学判断范围内来决定。对任意具体受试者或生物体而言的具体治疗有效量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病和该疾病的严重性；所采用的具体活性成分的活性；所采用的具体组合物；该受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的具体活性成分的***速率；治疗的持续时间；与所采用的具体活性成分组合使用或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似的因素。

本文提供的化合物和组合物可通过任意途径进行给药，包括肠内(例如，口服)、胃肠外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、直肠、***内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、乳膏剂和/或滴剂)、经粘膜、经鼻、口腔、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾、鼻喷雾和/或气雾剂。特别考虑的途径是口服给药、静脉内给药(例如，全身性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供给的区域性给药、和/或直接给药至患处。通常，最合适的给药途径将取决于各种因素，包括药剂的性质(例如，在胃肠道环境中的稳定性)，和/或受试者的病症(例如，所述受试者是否能忍受口服给药)。在一些实施方案中，本申请所述的化合物或药物组合物适合局部给药至受试者的眼睛。

需要达到有效量的化合物的确切量因受试者而异，取决于，例如，受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或障碍的严重性、具体化合物的特性、给药方式等。有效量可以包括在单剂量(例如，单一口服剂量)或多剂量(例如，多个口服剂量)中。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞时，所述多剂量的任意两个剂量包括不同量或实质相同量的本申请所述的化合物。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞时，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天三剂、一天两剂、一天一剂、隔天一剂、每三天一剂、每周一剂、每两周一剂、每三周一剂或每四周一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天两剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天三剂。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞时，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、生物样品、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为三个月、六个月或一年。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为受试者、生物样品、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，本发明所述的剂量(例如，单剂量或多剂量的任意剂量)独立地包括0.1μg和1μg之间、0.001mg和0.01mg之间、0.01mg和0.1mg之间、0.1mg和1mg之间、1mg和3mg之间、3mg和10mg之间、10mg和30mg之间、30mg和100mg之间、100mg和300mg之间、300mg和1,000mg之间或1g和10g之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括1mg和3mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括3mg和10mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括10mg和30mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括30mg和100mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。

在一些实施方案中，用于每天一次或多次给药至70kg成人的化合物的有效量包括每单位剂型约0.0001mg至约3000mg，约0.0001mg至约2000mg，约0.0001mg至约1000mg，约0.001mg至约1000mg，约0.01mg至约1000mg，约0.1mg至约1000mg，约1mg至约1000mg，约1mg至约100mg，约10mg至约1000mg，或约100mg至约1000mg的化合物。

在一些实施方案中，本发明的化合物以足以每天递送约0.001mg/kg至约100mg/kg，约0.01mg/kg至约50mg/kg，优选约0.1mg/kg至约40mg/kg，优选约0.5mg/kg至约30mg/kg，约0.01mg/kg至约10mg/kg，约0.1mg/kg至约10mg/kg，且更优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平口服或肠胃外给药，每天一次或多次，以得到所需治疗效果。

本文所述的剂量范围为将所提供的药物组合物给药至成人提供指导。给药至例如儿童或青少年的量可由医生或本领域技术人员确定且可比施用至成人的量稍低或相同。

本文所述的化合物或组合物，可与用于治疗和/或预防增殖性疾病的一种或多种其它药物(例如，治疗和/或预防活性剂)组合给药。所述化合物或组合物可与其它药物组合给药，所述其它药物提高它们在有需要的受试者中治疗增殖性疾病中、在有需要的受试者中预防增殖性疾病，和/或在受试者、生物样品、组织或细胞中抑制蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13)))的活性(例如，活性(例如，效力和/或功效)，在受试者、生物样品、组织或细胞中改善生物利用度、改善安全性、减少耐用性、减少和/或修饰代谢、抑制***、和/或修饰分布。还应当理解，应用的治疗可以对相同病症取得所需效果，和/或可以取得不同的效果。在一些实施方案中，包含本发明化合物和其他药物的本发明药物组合物显示出与包含所述化合物或其他药物之一而非二者的药物组合物协同作用。

可将化合物或组合物与一种或多种额外的药剂同时给药、在所述一种或多种额外的药剂之前或之后给药，其可用作，例如，治疗和/或预防增殖性疾病的组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括小的有机分子，例如药物化合物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(CFR)中的人或兽用化合物)、肽类、蛋白、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、连接蛋白的小分子、糖蛋白、甾类、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在一些实施方案中，所述额外的药物为用于治疗增殖性疾病的药物。在一些实施方案中，所述额外的药物为用于预防增殖性疾病的药物。在一些实施方案中，所述额外的药物为用于在受试者、生物样品、组织或细胞中抑制蛋白激酶的活性(例如，CDK(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13))的药物。在一些实施方案中，所述额外的药物为用于诱导细胞凋亡的药物。在一些实施方案中，所述额外的药物为管理机构(例如，US FDA)批准的用于治疗和/或预防增殖性疾病的药物。各额外的药剂可以该药剂确定的剂量和/或时间表进行给药。所述额外的药剂也可彼此一起和/或与本申请所述的化合物或组合物一起，以单一剂量进行给药或以不同剂量分别进行给药。在该方案中所采用的具体组合将考虑本申请所述的化合物与额外的药剂的相容性和/或将实现的所需的治疗和/或预防效果。通常，预期所述额外的药剂在组合使用时所采用的水平是以不超过它们单独使用时的水平。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于它们单独使用时的水平。

在一些实施方案中，所述额外的药物为抗增殖剂(例如，抗癌剂)。在一些实施方案中，所述额外的药物为抗白血病药物。在一些实施方案中，所述额外的药物为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ADE、阿霉素RDF(盐酸多柔比星)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、ARRANON(奈拉滨)、ARZERRA(奥伐木单抗)、BOSULIF(博舒替尼)、BUSULFEX(白消安)、CAMPATH(阿仑单抗)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CLAFEN(环磷酰胺)、CLOFAREX(氯法拉滨)、CLOLAR(氯法拉滨)、CVP、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、ERWINAZE(门冬酰胺酶菊欧文氏菌(Asparaginase Erwinia Chrysanthemi))、FLUDARA(磷酸氟达拉滨)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、GAZYVA(奥妥珠单抗)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、Hyper-CVAD、ICLUSIG(帕纳替尼盐酸盐)、IMBRUVICA(依鲁替尼)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、MARQIBO(硫酸长春新碱脂质体)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌、MUSTARGEN(氮芥盐酸盐)、MYLERAN(白消安)、NEOSAR(环磷酰胺)、ONCASPAR(培门冬酶)、PURINETHOL(疏基嘌呤)、PURIXAN(疏基嘌呤)、Rubidomycin(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、SYNRIBO(高三尖杉酯碱)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TASIGNA(尼洛替尼)、TREANDA(苯达莫司汀盐酸盐)、TRISENOX(三氧化二砷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZYDELIG(艾代拉里斯)、或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药物为抗淋巴瘤药物。在一些实施方案中，所述额外的药物为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS(brentuximab vedotin)、ADRIAMYCIN PFS(盐酸多柔比星)、ADRIAMYCIN RDF(盐酸多柔比星)、AMBOCHLORIN(苯丁酸氮芥)、AMBOCLORIN(苯丁酸氮芥)、ARRANON(奈拉滨)、BEACOPP、BECENUM(卡莫司汀)、BELEODAQ(贝利司他)、BEXXAR(托西莫单抗和碘I 131托西莫单抗)、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CHOP、CLAFEN(环磷酰胺)、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN(环磷酰胺)、DEPOCYT(脂质体阿糖胞苷)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EPOCH、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLOTYN(普拉曲沙)、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA(依鲁替尼)、INTRON A(重组干扰素α-2b)、ISTODAX(罗米地辛)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、洛莫司汀、MATULANE(盐酸丙卡巴肼)、ETHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、MOPP、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(盐酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、OEPA、ONTAK(地尼白介素)、OPPA、R-CHOP、REVLIMID(来那度胺)、RITUXAN(利妥昔单抗)、STANFORD V、TREANDA(苯达莫司汀盐酸盐)、VAMP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZEVALIN(替伊莫单抗)、ZOLINZA(伏立诺他)、ZYDELIG(艾代拉里斯)、或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药物为抗脊髓发育不良药物。在一些实施方案中，所述额外的药物为REVLIMID(来那度胺)、DACOGEN(地西他滨)、VIDAZA(阿扎胞苷)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、IDAMYCIN(伊达比星)、CERUBIDINE(柔红霉素)，或其组合。

在一些实施方案中，所述额外的药物为抗巨球蛋白血症药物。在一些实施方案中，所述额外的药物为LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、FLUDARA(氟达拉滨)、LEUSTATIN(克拉屈滨)、或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药物为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABRAXANE(紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂)、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS(盐酸多柔比星)、ADRUCIL(氟尿嘧啶)、AFINITOR(依维莫司)、AFINITORDISPERZ(依维莫司)、ALDARA(咪喹莫特)、ALIMTA(培美曲塞二钠)、AREDIA(帕米膦酸盐二钠)、ARIMIDEX(阿那曲唑)、AROMASIN(依西美坦)、阿瓦斯丁(贝伐单抗)、BECENUM(卡莫司汀)、BEP、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CAF、CAMPTOSAR(盐酸伊立替康)、CAPOX、CAPRELSA(凡德他尼)、卡铂-紫杉醇、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CASODEX(比卡鲁胺)、CEENU(洛莫司汀)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CERVARIX(重组HPV二价疫苗)、CLAFEN(环磷酰胺)、CMF、COMETRIQ(卡博替尼-s-苹果酸盐)、COSMEGEN(放线菌素D)、CYFOS(异环磷酰胺)、CYRAMZA(雷莫芦单抗)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、DACOGEN(地西他滨)、地加瑞克、DOXIL(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星、DOX-SL(盐酸多柔比星脂质体)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EFUDEX(氟尿嘧啶)、ELLENCE(盐酸表柔比星)、ELOXATIN(奥沙利铂)、ERBITUX(西妥昔单抗)、ERIVEDGE(维莫德吉)、ETOPOPHOS(磷酸依托泊苷)、EVACET(盐酸多柔比星脂质体)、FARESTON(托瑞米芬)、FASLODEX(氟维司群)、FEC、FEMARA(来曲唑)、FLUOROPLEX(氟尿嘧啶)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL(重组人***状瘤病毒(HPV)四价疫苗)、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR(吉西他滨盐酸盐)、GILOTRIF(阿法替尼马来酸氢盐)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、GLIADEL(卡莫司汀植入物)、GLIADELWAFER(卡莫司汀植入物)、HERCEPTIN(曲妥单抗)、HYCAMTIN(盐酸拓扑替康)、IFEX(异环磷酰胺)、IFOSFAMIDUM(异环磷酰胺)、INLYTA(阿西替尼)、INTRON A(重组干扰素α-2b)、IRESSA(吉非替尼)、IXEMPRA(伊沙匹隆)、JAKAFI(磷酸卢索替尼)、JEVTANA(卡巴他赛)、KADCYLA(ado-trastuzumab emtansine)、KEYTRUDA(派姆单抗)、KYPROLIS(卡非佐米)、LIPODOX(盐酸多柔比星脂质体)、LUPRON(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-3MONTH(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-4MONTH(醋酸亮丙瑞林)、LUPRONDEPOT-PED(醋酸亮丙瑞林)、MEGACE(乙酸甲地孕酮)、MEKINIST(曲美替尼)、METHAZOLASTONE(替莫唑胺)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX(丝裂霉素c)、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(氮芥盐酸盐)、MUTAMYCIN(丝裂霉素c)、MYLOSAR(阿扎胞苷)、NAVELBINE(酒石酸长春瑞滨)、NEOSAR(环磷酰胺)、NEXAVAR(索拉非尼甲苯磺酸盐)、NOLVADEX(柠檬酸他莫昔芬)、NOVALDEX(柠檬酸他莫昔芬)、OFF、PAD、PARAPLAT(卡铂)、PARAPLATIN(卡铂)、PEG-INTRON(聚乙二醇干扰素α-2b)、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA(帕妥珠单抗)、PLATINOL(顺铂)、PLATINOL-AQ(顺铂)、POMALYST(泊马度胺)、***、PROLEUKIN(阿地白介素)、PROLIA(狄诺塞麦)、PROVENGE(西普鲁塞-t)、REVLIMID(来那度胺)、RUBIDOMYCIN(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、STIVARGA(瑞戈非尼)、SUTENT(舒尼替尼苹果酸盐)、SYLATRON(聚乙二醇干扰素α-2b)、SYLVANT(司妥昔单抗)、SYNOVIR(沙利度胺)、TAC、TAFINLAR(达拉菲尼)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TARCEVA(埃罗替尼盐酸盐)、TASIGNA(尼洛替尼)、TAXOL(紫杉醇)、TAXOTERE(多西紫杉醇)、TEMODAR(替莫唑胺)、THALOMID(沙利度胺)、TOPOSAR(依托泊苷)、TORISEL(西罗莫司脂化物)、TPF、TRISENOX(三氧化二砷)、TYKERB(拉帕替尼二甲苯磺酸盐)、VECTIBIX(帕尼单抗)、VEIP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VEPESID(依托泊苷)、VIADUR(醋酸亮丙瑞林)、VIDAZA(阿扎胞苷)、VINCASARPFS(硫酸长春新碱)、VOTRIENT(帕唑帕尼盐酸盐)、WELLCOVORIN(亚叶酸钙)、XALKORI(克唑替尼)、XELODA(卡培他滨)、XELOX、XGEVA(狄诺塞麦)、XOFIGO(镭223二氯化物)、XTANDI(恩杂鲁胺)、YERVOY(易普利单抗)、ZALTRAP(ziv-阿柏西普)、ZELBORAF(威罗菲尼)、ZOLADEX(乙酸戈舍瑞林)、ZOMETA(唑来膦酸)、ZYKADIA(色瑞替尼)、ZYTIGA(乙酸阿比特龙)、或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药物为蛋白激酶抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)。在一些实施方案中，所述额外的药物为Src家族激酶的抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK7抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK12抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK13抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为选自以下的一种或多种蛋白激酶的抑制剂：IRAK1、IRAK4、BMX和PI3K。在一些实施方案中，所述额外的药物为选自以下的一种或多种蛋白激酶的抑制剂：BUB1B、CDK2、CDK9、CHEK2、FGR、HIPK4、PRKCQ、RET、SRC、或MELK。在一些实施方案中，所述额外的药物为选自以下的一种或多种蛋白激酶的抑制剂：ABL、ARG、BLK、CSK、EphB1、EphB2、FGR、FRK、FYN、SRC、YES、LCK、LYN、MAP2K5、NLK、p38a、SNRK和TEC。在一些实施方案中，所述额外的药物为选自以下的一种或多种蛋白激酶的抑制剂：ABL1(H396P)-磷酸化、ABL1-磷酸化、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、FGR、JAK3(JH1域-催化)、KIT、KIT(L576P)、KIT(V559D)、PDGFRB、SRC、YES、ABL1(H396P)-非磷酸化、ABL1(Y253F)-磷酸化、ABL1-非磷酸化、FRK、LYN、ABL1(Q252H)-非磷酸化、DDR1、EPHB1、ERBB4、p38-α、ABL2、ABL1(Q252H)-磷酸化、SIK、EPHA8、MEK5、ABL1(E255K)-磷酸化、ABL1(F317L)-非磷酸化、FYN、LCK、EPHA2、ABL1(M351T)-磷酸化、TXK、EGFR(L858R)、EGFR(L861Q)、ERBB2、ERBB3、EPHA5、ABL1(F317I)-非磷酸化、EGFR(L747-E749del、A750P)、CSK、EPHA1、ABL1(F317L)-磷酸化、BRAF(V600E)、EGFR、KIT-自身抑制和EGFR(E746-A750del)。在一些实施方案中，所述额外的药物为选自以下的一种或多种蛋白激酶的抑制剂：ABL1(F317L)-非磷酸化、ABL1(H396P)-非磷酸化、ABL1(H396P)-磷酸化、ABL1-磷酸化、BLK、EPHA4、EPHB2、EPHB3、EPHB4、JAK3(JH1域-催化)、KIT、KIT(L576P)、KIT(V559D)、LYN、PDGFRB、SRC、YES、ABL1-非磷酸化、ABL1(Y253F)-磷酸化、ERBB3、FGR、FRK、p38-α、ABL1(F317I)-非磷酸化、DDR1、EPHA2、ABL1(Q252H)-磷酸化、MEK5、ABL1(Q252H)-非磷酸化、ABL2、FYN、EPHB1、ABL1(E255K)-磷酸化、ABL1(F317L)-磷酸化、EPHA1、ABL1(M351T)-磷酸化、ERBB4、TXK、LCK、EPHA8、SIK、EPHA5、EGFR(L861Q)、CSF1R-自身抑制、BRAF(V600E)、BRK、CSK、KIT(D816V)、KIT-自身抑制、EGFR(L747-T751del,Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L747-E749del、A750P)和CSF1R。在一些实施方案中，所述额外的药物为抗血管发生剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗细菌剂、抗病毒剂、心血管剂、降胆固醇剂、抗糖尿病剂、抗过敏剂、疼痛缓解剂、或其组合。在一些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可与抗癌治疗包括，但不限于，移植(例如，骨髓移植、干细胞移植)、外科手术、放射治疗、免疫治疗和化疗组合施用。

本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。提供的试剂盒可包括本申请所述的药物组合物或化合物，以及容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配包装，或其他合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可任选包括第二容器，其包括药物赋形剂，用于稀释或悬浮本申请所述的药物组合物或化合物。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物或化合物提供在第一容器中，且组合第二容器以形成单位剂型。

在一些实施方案中，本文所述的试剂盒包括第一容器，其包含本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的试剂盒可用于在有需要的受试者中治疗增殖性疾病(例如，癌症(例如，白血病、急性成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、成神经细胞瘤、肺癌、结肠直肠癌)、良性瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)，在有需要的受试者中预防增殖性疾病，在受试者、生物样品、组织或细胞中抑制蛋白激酶的活性(例如，CDK(例如，CDK7、CDK12或CDK13))，和/或诱导细胞凋亡。

在一些实施方案中，本发明所述的试剂盒还包括使用所述试剂盒中包含的化合物或药物组合物的说明书。本发明所述的试剂盒还可包括管理机构(例如美国食品和药品管理局(FDA))要求的信息。在一些实施方案中，包括在试剂盒中的所述信息为处方信息。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供在有需要的受试者中治疗增殖性疾病，在有需要的受试者中预防增殖性疾病，在受试者、生物样品、组织或细胞中抑制蛋白激酶的活性(例如，CDK(例如，CDK7、CDK12或CDK13))，和/或诱导细胞凋亡。本发明所述的试剂盒可包括一种或多种本发明所述的额外的药剂作为单独的组合物。

治疗和使用方法

本发明还提供治疗或预防增殖性疾病(例如，癌症(例如，白血病、急性成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、成神经细胞瘤、肺癌、结肠直肠癌)、良性瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)的方法。

本文所述的化合物可具有激酶抑制活性；抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的能力；抑制细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的能力；抑制细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)，而不抑制另一细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的能力；抑制细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)的能力；抑制细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)，而不抑制另一细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的能力；抑制细胞周期蛋白依赖性激酶13(CDK13)的能力；抑制细胞周期蛋白依赖性激酶13(CDK13)，而不抑制另一细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的能力；抑制细胞周期蛋白依赖性激酶12和13(CDK12和CDK13)的能力；抑制细胞周期蛋白依赖性激酶12和13(CDK12和CDK13)，而不抑制另一细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的能力；癌症治疗中的治疗效果和/或预防效果；治疗Myc依赖性癌症中的治疗效果和/或预防效果；和/或优于现有化疗剂的治疗性质(例如，最佳安全性和疗效)。

不希望受任何具体理论束缚，本文所述的化合物能够结合(例如，共价修饰)本文所述的蛋白激酶。在一些实施方案中，本文所述的化合物的R²基团能够结合(例如，共价修饰)至蛋白激酶。在一些实施方案中，本文所述的化合物的R²基团能够共价结合蛋白激酶的半胱氨酸残基。在一些实施方案中，本文所述的化合物的R²基团能够共价结合CDK7的Cys312残基。在一些实施方案中，本文所述的化合物的R²基团能够共价结合CDK12的CysCys1039残基。在一些实施方案中，本文所述的化合物的R²基团能够共价结合CDK13的Cys1017残基。

在另一方面，本发明提供在受试者中抑制蛋白激酶的活性的方法，该方法包括向所述受试者给药有效量(例如，治疗有效量)的本文所述的化合物或其药物组合物。

在另一方面，本发明提供在生物样品中抑制蛋白激酶的活性的方法，该方法包括将所述生物样品与有效量的本文所述的化合物或其药物组合物接触。

在另一方面，本发明提供在组织中抑制蛋白激酶的活性的方法，该方法包括将组织与有效量的本文所述的化合物或其药物组合物接触。

在另一方面，本发明提供在细胞中抑制蛋白激酶的活性的方法，该方法包括将细胞与有效量的本文所述的化合物或其药物组合物接触。

在一些实施方案中，治疗的受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为人。在一些实施方案中，所述受试者为家养动物，如狗、猫、牛、猪、马、羊、或山羊。在一些实施方案中，所述受试者为宠物动物如狗或猫。在一些实施方案中，所述受试者为家畜动物如牛、猪、马、羊、或山羊。在一些实施方案中，所述受试者为动物园动物。在另一实施方案中，所述受试者为研究动物如啮齿动物、狗、或非人灵长类。在一些实施方案中，所述受试者为非人转基因动物如转基因小鼠或转基因猪。

在一些实施方案中，本文所述的生物样品为乳腺组织、骨髓、***、脾、或血液。

在一些实施方案中，本文所述的细胞是体外的。在一些实施方案中，本文所述的细胞是离体的。在一些实施方案中，本文所述的细胞是体内的。在一些实施方案中，本文所述的细胞为恶性细胞(例如，恶性血细胞)。在一些实施方案中，本文所述的细胞为恶性造血干细胞(例如，恶性骨髓细胞或恶性淋巴样细胞)。在一些实施方案中，本文所述的细胞为恶性淋巴细胞(例如，恶性T-细胞或恶性B-细胞)。在一些实施方案中，本文所述的细胞为恶性红细胞、恶性白细胞、或恶性血小板。在一些实施方案中，本文所述的细胞为恶性中性粒细胞、恶性巨噬细胞、或恶性血浆细胞。在一些实施方案中，本文所述的细胞为癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的细胞为癌乳腺细胞。在一些实施方案中，本文所述的细胞为肉瘤细胞。在一些实施方案中，本文所述的细胞为肉瘤乳腺细胞。

使用本文所述的化合物治疗或预防的增殖性疾病可与激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK))的过度表达有关。真核细胞***的过程大致地分为称作G1、S、G2和M的一系列连续阶段。贯穿细胞周期的各个阶段的正确的进展已经显示出严重依赖于蛋白质家族的空间和时序调节，该蛋白质家族以细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和一系列称作细胞周期蛋白的多样的同源蛋白配偶体而闻名。CDK是CDC2(也称作CDK1)同源的丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白质，其能够在依赖序列的环境中利用作为多种多肽的磷酸化作用中的底物的ATP。细胞周期蛋白是以同源区为特征的蛋白质家族，该同源区含有约100个氨基酸，被称作“细胞周期蛋白盒”，其用于结合特异的CDK伴侣蛋白并且限定其选择性。

贯穿细胞周期的多种CDK和周期蛋白的表达水平、降解速率、蛋白质水平以及活性水平的调节导致一系列CDK/细胞周期蛋白复合物的循环形成，其中CDK具有酶活性。这些复合物的形成控制传递通过离散的细胞周期检查点并且因此能够使细胞***过程持续。在给出的细胞周期检查点未能满足必要的生化指标，即，未能形成所需的CDK/细胞周期蛋白复合物，可以导致细胞周期停滞和/或细胞凋亡。异常的细胞增殖经常可以归咎于正确细胞周期控制的缺失。因此CDK酶活性的抑制提供了一种方法，通过该方法异常***的细胞可以使其***停滞和/或死亡。CDK和CDK复合物的多样性，以及它们在介导细胞周期上的关键作用，提供了以定义的生物化学的基本原理为基础选择的潜在的广谱治疗靶标。

CDK7(CDK家族的成员)最初作为三聚CDK-活化激酶(CAK)复合物的催化亚单位被分离。由CDK7、细胞周期蛋白H以及MAT1组成的该复合物，负责有丝***促进因子在体外的活化。CDK7也是基础转录修复因子IIH(TFIIH)的成分的发现暗示了CDK7在转录方面作为TFIIH的部分并且在细胞周期控制方面作为三聚CAK复合物的双重身份。TFIIH是鉴定为RNA聚合酶II(RNAP II)-催化转录必需的因子的多亚基蛋白质复合物，随后发现该复合物在核苷酸切除修复中发挥关键作用。CDK7是至少三种复合物的组分，即，三聚CAK复合物、具有XPD(或ERCC2，一种涉及转录-偶联核苷酸切除修复的蛋白质)的四元复合物以及九-亚基TFIIH复合物。CDK7在CAK和CTD磷酸化中的两种功能支持细胞增殖、细胞循环以及转录的关键方面。CDK7的过度表达可抑制细胞凋亡，促进转录和细胞增生，和/或破坏DNA修复，并且因此引起增殖性疾病。在一些实施方案中，使用本文所述的化合物治疗或预防的增殖性疾病可以与CDK(例如，CDK7)的过表达相关。

Cdk12和Cdk13是在其激酶结构域中共有92％同一性的Cdc2相关蛋白(Chen等人，Exp.Neurol.，2014，261，10-21)。CDK12在细胞过程中起关键作用，例如，通过稳定RNAPII和DNA相互作用来调节转录和剪接机制，并通过调节DDR基因的表达来调节DNA损伤反应(DDR)和维持基因组稳定性。已经发现CDK12的过度表达在转录和蛋白质水平方面都与乳腺癌疾病的病理学参数相关。

增殖性疾病可以与CDK(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13)的异常活性相关。CDK(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13)的异常活性可以是CDK的升高的和/或不适当的活性。细胞周期进程的失调是增殖性疾病的特征，并且大多数增殖性疾病在CDK(例如，CDK7、CDK12和/或CDK13)的一些组分中频繁地通过升高的和/或不适当的CDK激活而具有异常活性。CDK7、CDK12和/或CDK13的催化活性的抑制期望是通过阻断细胞周期CDK的磷酸化而抑制细胞周期进程，并且此外会抑制细胞***的效应物的转录。在一些实施方案中，CDK7不是过度表达的，并且CDK7的活性是升高的和/或不适当的。在一些其他的实施方案中，CDK7是过度表达的，并且CDK7的活性是升高的和/或不适当的。在一些实施方案中，CDK12不是过度表达的，且CDK12的活性是升高的和/或不适当的。在一些实施方案中，CDK12是过度表达的，且CDK12的活性是升高的和/或不适当的。在一些其它实施方案中，CDK13不是过度表达的，且CDK13的活性是升高的和/或不适当的。在一些其它实施方案中，CDK13是过度表达的，且CDK13的活性是升高的和/或不适当的。本文所述的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物，可抑制CDK7的活性且可用于治疗和/或预防增殖性疾病。本文所述的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物，可抑制CDK12和/或CDK13的活性且可用于治疗和/或预防增殖性疾病。

增殖性疾病也可与在生物样品或受试者中的细胞凋亡的抑制相关。在此描述的或本领域已知的所有类型的生物样品预期在本发明的范围内。细胞凋亡是细胞程序化死亡的过程。细胞凋亡的抑制可以导致不受控制的细胞增殖并且因此可导致增殖性疾病。细胞周期CDK(CDK1、CDK2、CDK4以及CDK6)通过CDK7/细胞周期蛋白H(也称作CAK)的磷酸化进行活化。因此CDK7的抑制可在细胞周期的多个点导致细胞周期停滞，这是由于未能活化细胞周期CDK。CDK7通过磷酸化RNAPII的CTD激活转录。CTD磷酸化的抑制已经显示抑制转录和减少短寿蛋白质的表达，包括涉及细胞凋亡调节的那些蛋白质。在本领域应当认识到RNA聚合酶的停止可以激活p53(也称作蛋白质53或肿瘤蛋白质53，在人类中通过TP53基因编码的肿瘤阻抑蛋白)，导致细胞凋亡。因此，预期CDK7活性的抑制通过诱导凋亡导致细胞毒性。本文所述的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物，可诱导凋亡，因此，可用于治疗和/或预防增殖性疾病。

如表达微阵列所示，CycK/Cdk12复合物调节RNA聚合酶II的C-末端结构域中的Ser2的磷酸化和人类基因的一小部分的表达。通过调节DNA损伤反应基因(即致癌基因)的表达，CycK/Cdk12保护细胞免受基因组不稳定性的影响。在一些实施方案中，所述DNA损伤反应基因为BRCA1、BRCA2、HER1、HER2、ATR、FANCI、或FANCD2。在一些实施方案中，所述DNA损伤反应基因为BRCA1、HER2、ATR、FANCI和FANCD2。在一些实施方案中，所述DNA损伤反应基因为BRCA1。在一些实施方案中，所述DNA损伤反应基因为HER2。

在一些实施方案中，使用本文所述的化合物治疗或预防的增殖性疾病为癌症。在此披露的或本领域已知的所有类型的癌症预期在本发明的范围内。在一些实施方案中，该增殖性疾病是与依赖BCL-2抗凋亡蛋白(例如，MCL-1和/或XIAP)相关的癌症。在一些实施方案中，该增殖性疾病是与依赖BCL-2抗凋亡蛋白(例如，MCL-1和/或XIAP)相关的癌症。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为与MYC(编码转录因子的基因)的过表达相关的癌症。在一些实施方案中，所述癌症为MYC依赖性癌症。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为与BRCA1的扩增相关的癌症。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为与HER2的扩增相关的癌症。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为恶性血液病。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为血液癌症。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为恶性血液病。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为白血病。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为T-细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为慢性髓细胞性白血病(CML)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为急性骨髓性白血病(AML)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为急性单核细胞白血病(AMoL)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为淋巴瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为伯基特淋巴瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为黑素瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为结肠直肠癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为乳腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为复发的乳腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为突变乳腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为HER2+乳腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为HER2-乳腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为骨癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为骨肉瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为尤因肉瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为脑癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为成神经细胞瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为肺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为良性瘤。本文公开的或本领域已知的所有类型的良性肿瘤被认为在本发明的范围内。在一些实施方案中，增殖性疾病与血管发生相关。本文公开的或本领域已知的所有类型的血管发生都被认为在本发明的范围内。在一些实施方案中，增殖性疾病是炎性疾病。本文公开或本领域已知的所有类型的炎性疾病都被认为在本发明的范围内。在一些实施方案中，炎性疾病是类风湿性关节炎。

在一些实施方案中，所述增殖性疾病为急性炎性疾病。在一些实施方案中，所述急性炎性疾病为类风湿性关节炎、克罗恩病或纤维化。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为自身炎性疾病。本文公开或本领域已知的所有类型的自身炎性疾病都被认为在本发明的范围内。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为自身免疫性疾病。本文公开或本领域已知的所有类型的自身免疫性疾病都被认为在本发明的范围内。

本发明另一方面涉及在生物样品或受试者中抑制激酶的活性的方法。在一些实施方案中，所述激酶为CDK。在一些实施方案中，所述激酶为CDK7。在一些实施方案中，所述激酶为CDK12。在一些实施方案中，所述激酶为CDK13。在一些实施方案中，所述激酶的活性为激酶的异常活性。在一些实施方案中，激酶活性的抑制是不可逆的。在其它实施方案中，所述激酶的活性的抑制为可逆的。在一些实施方案中，抑制激酶活性的方法包括将本文所述的化合物连接至激酶。

本发明还提供在生物样品或受试者中抑制基因转录的方法。在一些实施方案中，可通过CDK7、CDK12和/或CDK13的活性抑制其转录的基因列于图11。在一些实施方案中，受CDK7的活性影响的基因的转录可通过本发明的化合物抑制。在一些实施方案中，可通过CDK7的活性抑制其转录的基因为选自以下的一种或多种：MYC、RUNX1、MYB、TAL1、GATA3、KLF2、HNRPDL、p21、ASCL1、MYCN、INSM1、NEUROD1、NEUROG1、FOXG1、FOXA1、SOX2、SOX4、BCL11A、OTX2、GAT2、PHOX2B、PLK2、TAF1、CTGF、WEE1、SDIM、JUN、PIM1、IL8和FOS1。在一些实施方案中，可通过CDK7的活性抑制其转录的基因包括MYC、KLF2、E2F2、CDK6、CCND3、E2F3、HNRPDL、TET1、IL7R、BRCA1、BRCA2、HER1和HER2。在一些实施方案中，受CDK12的活性影响的基因的转录可通过本发明的化合物抑制。在一些实施方案中，可通过CDK12的活性抑制其转录的基因为选自以下的一种或多种：BRCA1、FANCI、ATR、FANCD2、APEX1、NEK9、CHEK1、CHEK2、ATM、RAD51C、RAD51D、ORC3L、MDC1、TERF2、ERCC4、FANCF、PARP9、RUNX1、MYB、TAL1、MCL1、MYC、BCL2、ETS1和EWS-FLI。在一些实施方案中，受CDK13的活性影响的基因的转录可通过本发明的化合物抑制。在一些实施方案中，可通过本文化合物抑制其转录的基因为SNORA38。

本发明还提供在生物样品或受试者中抑制细胞生长的方法.

在另一方面，本发明提供在生物样品或受试者中诱导细胞凋亡的方法。

在一些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者给药或将生物样品接触有效量的本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、或前药，或其药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者给药或将生物样品接触有效量的本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。在一些实施方案中，所述化合物与生物样品接触。在一些实施方案中，所述化合物给药于受试者。在一些实施方案中，所述化合物与本文所述的一种或多种其它药物组合给药。所述额外的药物可为抗增殖剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为抗癌剂。所述额外的药物也可为激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK7抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK7的选择性抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK7的非选择性抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK12的抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK12的选择性抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK12的非选择性抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK13的抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK13的选择性抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为CDK13的非选择性抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为另一CDK的抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为另一CDK的选择性抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为另一CDK的非选择性抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为夫拉平度、雷公藤甲素、SNS-032(BMS-387032)、PHA-767491、PHA-793887、BS-181、(S)-CR8、(R)-CR8、或NU6140。在一些实施方案中，所述额外的药物为促***原-激活的蛋白激酶(MAPK)的抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为糖原合酶激酶3(GSK3)的抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为AGC激酶的抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为钙调蛋白依赖性激酶(CaM激酶)的抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为酪蛋白激酶1的抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为STE激酶的抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药物为酪氨酸激酶的抑制剂。

在一些实施方案中，所述额外的药物为拓扑异构酶抑制剂、MCL1抑制剂、BCL-2抑制剂、BCL-xL抑制剂、BRD4抑制剂、BRCA1抑制剂、BRCA2抑制剂、HER1抑制剂、HER2抑制剂、CDK9抑制剂、Jumonji组蛋白脱甲基酶抑制剂、或DNA损害诱导物。在一些实施方案中，所述额外的药物为依托泊苷、奥巴克拉(obatoclax)、navitoclax、JQ1、4-(((5’-氯-2’-(((1R,4R)-4-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)环己基)氨基)-[2,4’-联吡啶]-6-基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈、JIB04、或顺铂。在一些实施方案中、所述额外的药物为依托泊苷、obatoclax、或navitoclax，且治疗的疾病为乳腺癌，例如，三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、HER2阴性乳腺癌、ER-阳性乳腺癌、ER-阴性乳腺癌、或ER/PR-阳性乳腺癌。在一些实施方案中、所述额外的药物为依托泊苷、JIB04、或顺铂，且治疗的疾病为尤因肉瘤。在一些实施方案中，所述额外的药物为JQ1或NVP2，且治疗的疾病为白血病，例如，急性骨髓性白血病，成髓细胞白血病，前髓细胞性白血病，粒单核细胞白血病，单核细胞白血病，单核细胞白血病，或巨核细胞白血病。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物进一步包括本文所述额外的药物的组合。

本发明的化合物或组合物可在生物样品或受试者中协同增加由该额外的一种或多种药物诱发的CDK7的抑制。本发明的化合物或组合物可在生物样品或受试者中协同增加由该额外的一种或多种药物诱发的CDK12和/或CDK13的抑制。因此，发明的化合物或组合物与该额外的一种或多种药物的组合可用于治疗对使用所述额外的药物而不使用本发明化合物或组合物的治疗有抗性的增殖性疾病。

在一些实施方案中，蛋白激酶的活性被本文所述的化合物或药物组合物非选择性抑制。在一些实施方案中，相比于不同蛋白质(例如，不同蛋白激酶)的活性，本文所述的蛋白激酶的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。在一些实施方案中，相比于不同蛋白质的活性，CDK(例如，CDK7、CDK12或CDK13)的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。在一些实施方案中，相比于不同CDK蛋白的活性，CDK7的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。在一些实施方案中，相比于CDK12的活性，CDK7的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。在一些实施方案中，相比于CDK13的活性，CDK7的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。在一些实施方案中，相比于CDK12和CDK13的活性，CDK7的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。在一些实施方案中，相比于CDK7的活性，CDK12的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。在一些实施方案中，相比于CDK7的活性，CDK13的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。在一些实施方案中，相比于CDK7的活性，CDK12的活性和CDK13的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。

本文所述的化合物或药物组合物在抑制蛋白激酶活性方面相对于不同蛋白质(例如，不同蛋白激酶)的选择性可以通过所述化合物或药物组合物抑制所述不同蛋白质的活性的IC₅₀值除以所述化合物或药物组合物抑制所述蛋白激酶活性的IC₅₀值的商而测量。本文所述的化合物或药物组合物对于蛋白激酶相对于不同蛋白质的选择性也可以通过所述化合物或药物组合物与所述不同的蛋白质的加和的K_d值除以所述化合物或药物组合物和所述蛋白激酶的加和的K_d值的商来测量。在一些实施方案中，所述选择性为至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少30倍、至少100倍、至少300倍、至少1,000倍、至少3,000倍、至少10,000倍、至少30,000倍、或至少100,000倍。在一些实施方案中，所述选择性不超过100,000倍，不超过10,000倍，不超过1,000倍，不超过100倍，不超过10倍或不超过2倍。上述参考范围(例如，至少2倍和不超过10,000倍)的组合也在本公开的范围内。

实施例

为了更充分地理解本文所述的发明，列出了以下实施例。本申请中描述的合成和生物实施例被提供以说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并不以任何方式解释为限制其范围。

化合物的合成

本文提供的化合物可以使用以下通用方法和操作从容易获得的起始材料制备。反应通过薄层色谱法(TLC)使用0.25mm E.Merck预涂覆硅胶板(60F₂₅₄)和Waters LCMS***(Waters 2489UV/可见光检测器，Waters 3100Mass，Waters 515HPLC泵，Waters 2545二元梯度模块，Waters Reagent Manager，Waters 2767Sample Manager)监测，其使用SunFire^TMC18柱(4.6x50mm，5μm粒度)：溶剂梯度＝在0分钟95％A，在5min 0％A；溶剂A＝0.5％TFA水溶液；溶剂B＝甲醇；流速：1.5mL/min。反应产物的纯化通过快速色谱法进行，其使用具有Teledyne IscoRf High Performance Gold或Silicycle SiliaSep^TM高性能柱(4g，12g，24g，40g，80g或120g)的Rf或通过具有C18柱的Waters制备型HPLC***：溶剂梯度＝在0分钟100％A，在15min 0％A；溶剂A＝0.5％TFA水溶液；溶剂B＝甲醇；流速：20mL/min。所有化合物的纯度超过95％且使用Waters LCMS***分析。¹H NMR和¹³CNMR谱使用Varian Inova-600或400MHz分光计获得。化学位移相对氯仿(δ＝7.24)(对于¹HNMR)或二甲基亚砜(δ＝2.50)(对于¹H NMR)和二甲基亚砜(δ＝39.51)(对于¹³C NMR)报告。数据报告为(br＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰)。

实施例1.4-丙烯基酰胺基-N-(3-((2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(THZ-4-124-1)

THZ-4-124-1的合成遵循合成方案1。用于合成的试剂和条件为：(1)NMP，DIPEA，100℃(2)吡啶，80℃(3)NMP，135℃(4)SnCl₂，乙酸乙酯和甲醇(5)丙烯基氯，乙腈，0℃。

合成方案1.

N1-(2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺

向6-氯-2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤(214mg)在NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)中的溶液中添加苯-1,3-二胺(130mg，1.2当量)和二异丙基乙基胺(129mg，1.0当量)。将溶液在100℃加热2h。冷却的溶液用100mL乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤。用CH₂Cl₂/甲醇(10/1)通过硅胶分离，得到产物(225mg，79％)。

N-(3-((2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺

向上述产物(225mg，0.80mmol)在10mL吡啶中的搅拌溶液中添加4-硝基苯甲酰氯(219mg，1.5当量)且所得溶液加热至80℃。将反应混合物搅拌2h且在减压下浓缩。粗产物使用CH₂Cl₂/甲醇(10/1)通过硅胶纯化，得到产物(285mg，82％)。

N-(3-((2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺

将上述反应所得的硝基化合物(285mg，0.65mmol)溶于3mL NMP，然后添加2-(哌啶-2-基)乙醇(170mg，2.0当量)。将溶液加热至135℃保持2h，然后冷却至室温。产物通过HPLC纯化，得到产物(105mg，30％)。

4-氨基-N-(3-((2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)苯甲酰胺

将步骤3的硝基化合物(105mg，0.19mmol)悬浮于5mL乙酸乙酯/甲醇(5:1)且用SnCl₂(91mg，2.5当量)处理。在80℃搅拌2h后，将该反应混合物冷却至室温且倒入饱和NaHCO₃水溶液。将该混合物搅拌10分钟且水相然后用30mL氯仿和2-丙醇(4:1)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，通过硅藻土垫过滤且在减压下浓缩。将所得粗产物通过快速柱色谱法使用CH₂Cl₂/甲醇(10/1)纯化，得到标题化合物(68mg，70％)。

4-丙烯基酰胺基-N-(3-((2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)苯甲酰胺

向以上获得的苯胺(26mg，0.05mmol))在5mL乙腈中的溶液中添加二异丙基乙基胺(13mg，2.0当量)。将该反应混合物冷却至0℃，然后用CH₂Cl₂中的4-氯丁-2-烯酰氯(15mg，3.0当量)处理。在0℃搅拌10分钟后，然后将该反应用饱和NaHCO3淬灭且用30mL氯仿和2-丙醇(4:1)萃取。在减压去除溶剂且粗物质用HPLC纯化，得到最终产物THZ-4-124-1(15mg，55％)MS 569(M+1)，¹H NMR(DMSO-d6):10.42(s,1H)，10.15(s，1H)，9.53(s，1H)，8.40(d，J＝12.0Hz，2H)，7.93(d，J＝7.2Hz，2H)，7.79(d，J＝7.2Hz，2H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.43(m，1H)，6.28(d，J＝15Hz，1H)，5.78(d，J＝9.6Hz，1H)，4.99(s，1H)，4.65(m，2H)，3.45(m，2H)，2.88(t，J＝6.8Hz，1H)，1.85(m，1H)，1.72(m，1H)，1.52(s，6H)，1.61-1.30(m，12H)。

实施例2.4-丙烯基酰胺基-N-(3-((2-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(THZ-5-38-1)

合成方案2

THZ-4-124-1的合成遵循合成方案2。用于合成的试剂和条件为：(1)吡啶，80℃(2)NMP，135℃(3)SnCl₂，乙酸乙酯和甲醇(4)丙烯基氯，乙腈，0℃

N-(3-((2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺

向N1-(2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺(286mg，1.0mmol)在10mL吡啶中的搅拌溶液中添加4-硝基苯甲酰氯(277mg，1.5当量)且所得溶液加热至80℃。将反应混合物搅拌2h且在减压下浓缩。粗产物通过硅胶使用CH₂Cl₂/甲醇(10/1)纯化，得到产物(326mg，75％)

N-(3-((2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺

将上述反应所得的硝基化合物(326mg，0.75mmol)溶于3mL NMP，然后添加反-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(213mg，2.0当量)。溶液加热至135℃保持2h，然后冷却至室温。产物通过HPLC纯化，得到产物(208mg，50％)。

4-氨基-N-(3-((2-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)苯甲酰胺

将步骤2(208mg，0.37mmol)的硝基化合物悬浮于5mL乙酸乙酯/甲醇(5:1)且用SnCl₂(177mg，2.5当量)处理。在80℃搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温且倒入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌10分钟且水相然后用30mL氯仿和2-丙醇(4:1)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，通过硅藻土垫过滤且在减压下浓缩。所得粗产物通过快速柱色谱法使用CH₂Cl₂/甲醇(10/1)纯化，得到标题化合物(126mg，65％)。

4-丙烯基酰胺基-N-(3-((2-((反-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)苯甲酰胺

向以上获得的苯胺(26mg，0.05mmol))在5mL乙腈中的溶液中添加二异丙基乙基胺(13mg，2.0当量)。将反应混合物冷却至0℃，然后用CH₂Cl₂中的4-氯丁-2-烯酰氯(15mg，3.0当量)处理。在0℃搅拌10分钟后，然后将该反应用饱和NaHCO3淬灭且用30mL氯仿和2-丙醇(4:1)萃取。减压去除溶剂且粗物质用HPLC纯化，得到最终产物(17mg，60％)MS 582(M+1)，¹H NMR(DMSO-d6):10.45(s,1H)，10.17(s，1H)，9.63(br，1H)，9.43(br，1H)，8.26(br，1H)，8.25(s，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.79(d，J＝7.2Hz，2H)，7.65(br，1H)，7.45(br，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.28(d，J＝15Hz，1H)，5.78(d，J＝9.6Hz，1H)，4.62(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.55(s，6H)，2.22-1.65(m，4H)，1.51(d，J＝6.6Hz，6H)，1.55-1.25(m，4H)。

实施例3.4-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)-N-(3-((2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(THZ-3-49-1)

合成方案3

向以上获得的苯胺(53mg)在10mL乙腈中的溶液中添加二异丙基乙基胺(26mg，2.0当量)。将反应混合物冷却至0℃，然后用CH₂Cl₂中的4-氯丁-2-烯酰氯(54mg，3.0当量)处理。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后用二甲基胺在THF中的溶液(3mL，1M)处理。然后将反应混合物温热至室温，搅拌1h且在减压下浓缩。所得粗产物通过制备型HPLC纯化，得到最终产物(28.8mg，45％)。MS 639(M+1)。

实施例4.(E)-N-(3-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰胺(THZ-4-119-1)

THZ-4-119-1的合成按照合成方案4。用于合成的试剂和条件为：(1)NMP，135℃(2)SnCl₂，乙酸乙酯和甲醇(3)a)4-溴丁-2-烯酰氯，CH₃CN，NHMe₂，0℃-RT b)TFA，CHCl₃。

合成方案4

(1-(9-异丙基-6-((3-(4-硝基苯甲酰胺基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯

向N-(3-((2-氟-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺(435mg)在NMP(3mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(300mg，1.5当量)，然后将所得溶液加热至130℃保持6h。冷却至室温后，然后将该溶液用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。去除溶剂后得到粗产物，然后直接用于下一步。

(1-(6-((3-(4-氨基苯甲酰胺基)苯基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯

将步骤1的粗产物悬浮于5mL乙酸乙酯/甲醇(5:1)中并用SnCl₂(562mg，2.5当量)处理。在80℃搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温且倒入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌10分钟且水相然后用30mL氯仿和2-丙醇(4:1)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，通过硅藻土垫过滤且在减压下浓缩。所得粗产物通过快速柱色谱法使用CH₂Cl₂/甲醇(10/1)纯化，得到产物(230mg，40％，源自两步)。

(E)-N-(3-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰胺

向以上获得的苯胺(58mg)在10mL乙腈中的溶液中添加二异丙基乙基胺(26mg，2.0当量)。将反应混合物冷却至0℃，然后用CH₂Cl₂中的4-氯丁-2-烯酰氯(54mg，3.0当量)处理。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后用二甲基胺在THF中的溶液(3mL，1M)处理。然后将反应混合物温热至室温，搅拌1h且在减压下浓缩。所得粗产物然后溶于CHCl3(3mL)和TFA(1mL)。然后将溶液搅拌2h。去除溶剂后，粗物质通过制备型HPLC纯化，得到最终产物(24.8mg，35％)。MS 597(M+1)¹H NMR(DMSO-d6):10.64(s,1H)，10.20(s，1H)，10.01(br，1H)，9.56(s，1H)，8.60(s，1H)，8.17(s，1H)，8.02(m，3H)，7.95(d，J＝7.2Hz，2H)，7.80(d，J＝7.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(m，1H)，6.50(d，J＝15Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，3.96(d，J＝7.2Hz，2H)，3.37-3.25(m，4H)，2.83(s，6H)，1.97(m，1H)，1.76(m，1H)，1.59-1.55(m，2H)，1.50(d，J＝6.6Hz，6H)。

实施例5.(E)-N-(3-((5-(3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苯基)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰胺(THZ-4-128-1)

THZ-4-128-1的合成遵循合成方案5。用于合成的试剂和条件为:(1)a)NMP，DIPEA，100℃b)TFA，CHCl₃(2)吡啶，80℃(3)NMP，DIPEA,135℃(4)SnCl₂，乙酸乙酯和甲醇(5)a)4-溴丁-2-烯酰氯，CH₃CN，NHMe₂，0℃-RT b)TFA，CHCl₃。

合成方案5

N1-(5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯-1,3-二胺

向5,7-二氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(215mg)在NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)中的溶液中添加(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(230mg，1.1当量)和二异丙基乙基胺(129mg，1.0当量)。将溶液在100℃加热2h。冷却的溶液用100mL乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤。去除溶剂后，得到粗物质，将其溶于CHCl₃(3mL)和TFA(1mL)。所得溶液搅拌1h，然后减压去除溶剂。粗物质然后通过硅胶使用CH₂Cl₂/甲醇(10/1)纯化，得到产物(215mg，75％)。

N-(3-((5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺

向上述产物(215mg，0.75mmol)在10mL吡啶中的搅拌溶液中添加4-硝基苯甲酰氯(210mg，1.5当量)且所得溶液加热至80℃。将反应混合物搅拌2h且在减压下浓缩。粗产物通过硅胶使用CH₂Cl₂/甲醇(10/1)纯化，得到产物(212mg，65％)。

(1-(3-乙基-7-((3-(4-硝基苯甲酰胺基)苯基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯

向步骤2的产物(212mg)在NMP(3mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(145mg，1.5当量)，然后将所得溶液加热至130℃保持6h。冷却至室温后，溶液然后用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤且用Na₂SO₄干燥。去除溶剂后得到粗产物，然后直接用于下一步。

(1-(7-((3-(4-氨基苯甲酰胺基)苯基)氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯

将步骤3的粗物质悬浮于5mL乙酸乙酯/甲醇(5:1)且用SnCl₂(281mg，2.5当量)处理。在80℃搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温且倒入饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌10分钟，水相然后用30mL氯仿和2-丙醇(4:1)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，通过硅藻土垫过滤且在减压下浓缩。所得粗产物通过快速柱色谱法使用CH₂Cl₂/甲醇(10/1)纯化，得到产物(82mg，30％，源自两步)。

(E)-N-(3-((5-(3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苯基)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰胺

向以上获得的苯胺(57mg)在10mL乙腈中的溶液中添加二异丙基乙基胺(26mg，2.0当量)。将反应混合物冷却至0℃，然后用CH₂Cl₂中的4-氯丁-2-烯酰氯(54mg，3.0当量)处理。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后用二甲基胺在THF中的溶液(3mL，1M)处理。然后将反应混合物温热至室温，搅拌1h且在减压下浓缩。所得粗产物然后溶于CHCl3(3mL)和TFA(1mL)。然后将溶液搅拌2h。去除溶剂后，粗物质通过制备型HPLC纯化，得到最终产物(15mg，25％)。MS 582(M+1)¹H NMR(DMSO-d6):10.64(s，1H)，10.32(s，1H)，10.09(br，1H)，9.44(s，1H)，8.03(m，1H)，7.98(br，2H)，7.95(d，J＝7.2Hz，2H)，7.80(d，J＝7.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(m，1H)，6.50(d，J＝15Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.31(m，1H)，3.96(d，J＝7.2Hz，2H)，3.86(m，1H)，3.20-3.10(m，3H)，2.79(s，6H)，2.59(q，J＝8.4Hz，2H)，1.97(m，1H)，1.76(m，1H)，1.59(m，2H)，1.23(d，J＝7.8Hz，3H)。

实施例6.4-丙烯基酰胺基-N-(3-(3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)苯甲酰胺(SB1-E-24)

合成方案6

4-丙烯基酰胺基-N-(3-(3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)苯甲酰胺(SB1-E-24)

将SB1-E-23-1(100mg，0.263mmol)、SB1-E-22-1(100mg，0.523mmol)、HATU(200mg，0.526mmol)、DIPEA(0.5mL)和DMF(5mL)的混合物在室温搅拌过夜。完成后，混合物通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝15/1)和制备型-HPLC(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到SB1-E-24(灰白色固体，23mg，16％)。HPLC：99％(254nm)；LCMS(m/z)：554[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ10.45(s，1H)，10.27(s,1H)，9.63(bs，1H)，8.01(s，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.83(m，3H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(t，J＝8.5Hz，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，6.48(dd，J₁＝16.5Hz，J₂＝10.5Hz，1H)，6.31(d，J＝16.5Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.81(d，J＝10.5Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.17(m，1H)，3.33-3.43(m，2H)，2.99(m，1H)，2.55-2.60(m，2H)，1.18-1.89(m，12H)。

实施例7.4-丙烯基酰胺基-N-(3-(5-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)苯甲酰胺(SB1-E-25)

合成方案7

2-甲酰基-3-甲基丁烷腈(SB1-E-25-1)

在-78℃向SM-25-1(10.0g，120mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢添加LDA(2M，60ml,120mmol)。完成后，在-78℃将混合物添加至甲酸乙酯(9.0g，121.5mmol)在THF(40ml)中的溶液中。完成后，将混合物在0℃搅拌3h。去除溶剂，然后添加水(100mL)，且所得混合物用Et₂O萃取(200mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(100mL×2)，用硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩，得到粗物质SB1-E-25-1(无色油状物，12.5g，94％产率)。粗产物直接用于下一步而不用进一步纯化。

4-异丙基-1H-吡唑-5-胺(SB1-E-25-2)

向SB1-E-25-1(12.5g，112mmol)在EtOH(200mL)中的溶液中，添加肼水合物(28g，560mmol)和AcOH(26.9g，448mmol)。将混合物在80℃搅拌4h。去除溶剂，然后添加水(200ml)，且所得混合物用DCM萃取(300mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(100mL×2)，用硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(DCM/MeOH＝15/1至8/1)，得到SB1-E-25-2(黄色固体，13.3g，95％产率)。LCMS(m/z)：126[M+H]⁺。

3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(SB1-E-25-3)

向SB1-E-25-2(1.7g，13.6mmol)在CH₃OH(20ml)中的溶液中，添加SM-25-2(5.4g，40.8mmol)和甲醇钠(3.7g，68mmol)。将混合物在70℃搅拌4h。完成后，去除溶剂，添加水(200ml)，然后添加1M HCl水溶液(40mL)以将pH调节至3。过滤混合物且将过滤残余物在减压下蒸发至干，得到粗物质SB1-E-25-3(灰白色固体，2.5g，95％产率)。LCMS(m/z)：194[M+H]⁺。

5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(SB1-E-25-4)

向SB1-E-25-3(2.4g，12.4mmol)在CH₃CN(30ml)中的溶液中，添加POCl₃(9.4g，62mmol)和N,N-二甲基苯胺(4.5g，37.2mmol)。将混合物在80℃搅拌8h。将混合物浓缩且添加水(40mL)。过滤混合物且浓缩以去除溶剂。残余物用水(100ml)洗涤，然后在减压下蒸发至干，得到粗物质SB1-E-25-4(棕色固体，2.7g，85％产率)。LCMS(m/z)：230[M+H]⁺。

N¹-(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯-1,3-二胺(SB1-E-25-5)

向SB1-E-25-4(2.6g，11.3mmol)在i-PrOH(20mL)中的溶液中，添加1.3-二氨基苯(1.47g，13.6mmol)和DIPEA(2.92g，22.6mmol)。将混合物在110℃搅拌8h。将混合物浓缩，添加水(20mL)，且所得混合物用DCM萃取(30mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(20mL×2)，用硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(PE/乙酸乙酯＝8/1至4/1)，得到SB1-E-25-5(灰白色固体，2.2g，65％产率)。LCMS(m/z)：302[M+H]⁺。

N7-(3-氨基苯基)-N5-((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺(SB1-E-25-6)

将SB1-E-25-5(350mg，1.16mmol)、SB1-E-21-3(200mg，1.41mmol)、KF(400mg，6.88mmol)和NMP(2mL)的混合物在170℃搅拌8h，完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到SB1-E-25-6(浅棕色固体，130mg，产率28％)。LCMS(m/z)：408[M+H]⁺。

4-丙烯基酰胺基-N-(3-(5-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)苯甲酰胺(SB1-E-25)

将SB1-E-25-5(40mg，0.0981mmol)、SB1-E-24-1(35mg，0.183mmol)、HATU(75mg，0.197mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温搅拌过夜。完成后，混合物通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝8/1)和制备型-HPLC(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到SB1-E-25(灰色固体，15mg，产率26％)。HPLC：97％(254nm)；LCMS(m/z)：581[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ10.44(s，1H)，10.26(s,1H)，9.07(s，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.64(t，J＝4.0Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(d，J＝7.0Hz，1H)，6.47(dd，J₁＝17.0Hz，J₂＝10.5Hz，1H)，6.31(d，J＝17.0Hz，1H)，5.81(d，J＝10.5Hz，1H)，3.63(s，1H)，3.00(m，1H)，1.77-2.17(m，11H)，1.09-1.29(m，10H)。

实施例8.4-丙烯基酰胺基-N-(3-(5-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)苯甲酰胺(SB1-E-22)

合成方案8

4-丙烯基酰胺基苯甲酸(SB1-E-22-1)

向SM-22-1(500mg，3.65mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(500mg，5.52mmol)，将混合物在室温搅拌过夜，完成后，将混合物倒入冰-水(20mL)中，过滤，固体用H₂O洗涤，干燥，得到SB1-E-22-1(淡黄色固体，600mg，产率86％)。LCMS(m/z)：192[M+H]⁺。

4-丙烯基酰胺基-N-(3-(5-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)苯甲酰胺(SB1-E-22)

将SB1-E-21-7(50mg，0.127mmol)、SB1-E-22-1(45mg，0.235mmol)、HATU(88mg，0.231mmol)、DIPEA(0.3mL)和DMF(2mL)的混合物在室温搅拌过夜，完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝10/)和制备型-HPLC(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到SB1-E-22(浅灰色固体，7mg，产率10％)。HPLC：95％(214nm)；LCMS(m/z)：567[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ10.44(s，1H)，10.25(s，1H)，9.06(s,1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85(d，J＝5.0Hz，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(t，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，1H)，6.61(d，J＝7.5Hz，1H)，6.47(dd，J₁＝16.5Hz，J₂＝9.5Hz，1H)，6.31(d，J＝16.5Hz，1H)，5.81(d，J＝9.5Hz，1H)，5.63(s，1H)，3.68(s，1H)，2.54(q，J＝7.5Hz，2H)，2.15(s，6H)，1.77-2.15(m，5H)，1.11-1.27(m，7H)。

实施例9.4-丙烯基酰胺基-N-(3-(8-乙基-2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺(SB1-E-19)

合成方案9

4-丙烯基酰胺基-N-(3-(8-乙基-2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺(SB1-E-19)

将SB1-E-18-08(70mg，0.18mmol)、4-丙烯基酰胺基苯甲酸(52mg，0.27mmol)、HATU(68mg，0.18mmol)和三乙胺(54mg，0.54mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，通过制备型-HPLC纯化(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％TFA)，得到SB1-E-19，在此也称为E19和E-19(白色固体，25mg，产率：25％)。HPLC：100％(254nm)；LCMS(m/z)：555[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ：10.45(s,1H)，10.19(s,1H)，8.49(s,1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝16.5,10Hz，1H)，6.32(d，J＝17.0Hz，1H)，5.82(d，J＝10.0Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.66(d，J＝10.0Hz，1H)，2.91(t，J＝13.0Hz,1H)，2.50-2.54(m,2H)，1.56-1.71(m，8H)，1.38-1.40(m，1H)，1.20-1.23(m，4H)。

实施例10.N-(3-(2-((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)苯基)丙烯酰胺(SB1-E-14)

合成方案10

(1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(SB1-E-14-2)

向SB1-E-14-1(1.0g，4.67mmol)、MeOH(30mL)和HCHO(600mg，20.0mmol)的溶液中添加NaBH₃CN(1.5g，23.9mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。完成后，浓缩以去除溶剂，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，有机相用H₂O(50mL)、盐水(50mL×2)洗涤，用Na₂SO₄干燥。过滤，浓缩以去除溶剂，残余物通过硅胶纯化(DCM/MeOH＝10/1，4/1)，得到SB1-E-14-2(浅棕色固体，800mg，产率71％)。LCMS(m/z)：243[M+H]⁺。

(1s,4s)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(SB1-E-14-3)

将SB1-E-14-2(350mg，1.44mmol)、DCM(3mL)和TFA(3mL)的混合物在室温搅拌3h。完成后，浓缩去除溶剂，得到SB1-E-14-3(淡黄色粘稠油状物，200mg，产率98％)。LCMS(m/z)：143[M+H]⁺。

2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(SB1-E-14-4)

向SM-14-2(3.0g，15.3mmol)和2-丙醇(2.75g，45.9mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加PPh₃(8.02g，30.6mmol)。将混合物在室温搅拌10min。然后添加DIEA(6.18g，30.6mmol)。最终混合物在70℃搅拌3h。完成后，浓缩以去除溶剂，添加水(30mL)，所得混合物用DCM萃取(50mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL×2)，用硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯/丙酮＝20/1至10/1)，得到SB1-E-14-4(灰白色固体，2.34g，66％产率)。

N1-(2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)苯-1,3-二胺(SB1-E-14-5)

将SB1-E-14-4(1.2g，5.19mmol)、SM-14-3(850mg，7.86mmol)、n-BuOH(30mL)和DIPEA(2mL)的混合物在115℃搅拌4h。完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过硅胶纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到SB1-E-14-5(浅棕色固体，1.2g，产率76％)。LCMS(m/z)：303[M+H]⁺。

N6-(3-氨基苯基)-N2-((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2,6-二胺(SB1-E-14-6)

将SB1-E-14-5(370mg，1.22mmol)、SB1-E-14-3(200mg，1.41mmol)、KF(360mg，6.20mmol)和NMP(2mL)的混合物在172℃搅拌8h。完成后，混合物通过硅胶纯化(DCM/MeOH＝10/1，8/1，6/1)，得到SB1-E-14-6(棕色固体，150mg，产率30％)。LCMS(m/z)：409[M+H]⁺。

N-(3-(2-((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)苯基)丙烯酰胺(SB1-E-14)

向SB1-E-14-6(60mg，0.147mmol)、DIPEA(0.5mL)在CH₃CN(4mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(20mg，0.221mmol)在CH₃CN(1mL)中的溶液，将混合物在0℃搅拌2h。完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝30/1)和制备型-HPLC(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到SB1-E-14(灰白色固体，20mg，产率29％)。HPLC：100％(254nm)；LCMS(m/z)：463[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ10.04(s，1H)，9.38(s，1H)，8.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.47(dd，J₁＝16.8Hz，J₂＝9.6Hz，1H)，6.26(d，J＝16.8Hz，1H)，5.75(d，J＝9.6Hz，1H)，4.59(m，1H)，3.95(m，1H)，2.20(s，6H)，2.07(m，1H)，1.48-1.76(m，14H)。

实施例11.N-(3-(2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)环己基)丙烯酰胺(SB1-E-15)

合成方案11

3-(2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(SB1-E-15-2)

将SB1-E-15-1(520mg，2.25mmol)、SM-15-2(490mg，2.29mmol)、n-BuOH(15mL)和DIPEA(1mL)的混合物在100℃搅拌过夜，完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过硅胶纯化(PE/乙酸乙酯＝2/1)，得到SB1-E-15-2(浅棕色固体，380mg，产率41％)。LCMS(m/z)：409[M+H]⁺。

3-(2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(SB1-E-15-3)

将SB1-E-15-2(180mg，0.440mmol)、4(150mg，1.05mmol)、KF(110mg，1.89mmol)和n-BuOH(1.5mL)的混合物在135℃搅拌过夜，完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝6/1)，得到SB1-E-15-3(浅棕色固体，25mg，产率11％)。LCMS(m/z)：515[M+H]⁺。

N6-(3-氨基环己基)-N2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2,6-二胺(SB1-E-15-4)

将SB1-E-15-3(25mg，0.0486mmol)、DCM(3mL)和TFA(3mL)的混合物在室温搅拌过夜。完成后，浓缩以去除溶剂，得到SB1-E-15-4(light棕色粘稠油状物，20mg，产率95％)。LCMS(m/z)：415[M+H]⁺。

N-(3-(2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)环己基)丙烯酰胺(SB1-E-15)

向SB1-E-15-4(20mg，0.0482mmol)、CH₃CN(4mL)和DIPEA(0.5mL)的溶液中滴加丙烯酰氯(7mg，0.0773mmol)在CH₃CN(1mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌过夜。完成后，混合物通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝8/1)和制备型-HPLC(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到SB1-E-15(白色固体，5mg，产率24％)。HPLC：100％(254nm)；LCMS(m/z)：469[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ8.03(m，1H)，7.79(s，1H)，6.79(s，1H)，6.34(dd，J₁＝17.0Hz，J₂＝12.0Hz，1H)，6.07(d，J＝17.0Hz，1H)，5.56(d，J＝12.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.07(s，1H)，3.61(s，1H)，2.22(s，7H)，2.00(s，2H)，1.81(m，5H)，1.19-1.65(m，17H)。

实施例12.N-(3-(2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)苄基)丙烯酰胺(SB1-E-16)

合成方案12

3-(2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(SB1-E-16-3)

将SB1-E-16-2(500mg，2.16mmol)、SB1-E-16-1(490mg，2.20mmol)、n-BuOH(20mL)和DIPEA(1mL)的混合物在90℃搅拌过夜，完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过硅胶纯化(PE/乙酸乙酯＝2/1)，得到SB1-E-16-3(灰白色固体，360mg，产率40％)。LCMS(m/z)：417[M+H]⁺。

3-(2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(SB1-E-16-4)

将SB1-E-16-3(210mg，0.504mmol)、4(150mg，1.05mmol)、KF(90mg，1.55mmol)和n-BuOH(2mL)的混合物在135℃搅拌2天，完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到SB1-E-16-4(淡黄色固体，90mg，产率34％.LCMS(m/z)：523[M+H]⁺。

N6-(3-(氨基甲基)苯基)-N2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2,6-二胺(SB1-E-16-5)

将SB1-E-16-4(50mg，0.0957mmol)、DCM(5mL)和TFA(3mL)的混合物在室温搅拌过夜，完成后，浓缩以去除溶剂，得到SB1-E-16-5(浅棕色固体，40mg，95％)。LCMS(m/z)：423[M+H]⁺。

N-(3-(2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)苄基)丙烯酰胺(SB1-E-16)

向SB1-E-16-5(40mg，0.0947mmol)、CH₃CN(9mL)和DIPEA(1mL)的溶液中滴加丙烯酰氯(13mg，0.144mmol)在CH₃CN(1mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌过夜，完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝8/1)和制备型-HPLC(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到SB1-E-16(白色固体，4.5mg，产率10％)。HPLC：95％(214nm)；LCMS(m/z)：477[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ9.40(s，1H)，8.60(d，1H)，7.94(s，1H)，7.88(d，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝7.5Hz，1H)，6.30(dd，J₁＝17.0Hz，J₂＝10.0Hz，1H)，6.14(d，J＝17.0Hz，1H)，5.62(d，J＝10.0Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，1.84-2.36(m，10H)，1.49(s，3H)，1.46(s，3H)，1.23-1.34(m，5H)。

实施例13.N-(3-((2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(THZ-4-134-1)

合成方案13

2-(1-(6-((3-氨基苯基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-2-基)乙-1-醇

将SB1-E-14-5(1.1g，3.72mmol)、SM-23-1(800mg，6.19mmol)、KF(1.0g，17.2mmol)和NMP(3mL)的混合物在168℃搅拌12h，完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过硅胶纯化(PE/乙酸乙酯＝2/1，1/1)，得到所需产物(1.2g，产率81％)。LCMS(m/z)：396[M+H]⁺。

N-(3-((2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(THZ-4-134-1)

向上述反应所得的游离胺(30mg，0.076mmol)、DIPEA(0.7mL)在CH3CN(12mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(11mg，0.12mmol)在CH₃CN(2mL)中的溶液，将混合物在0℃搅拌3h。完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝30/1)和制备型-HPLC(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到THZ-4-134-1(灰白色固体，23mg，产率70％)。HPLC：98％(254nm)；LCMS(m/z)：450[M+H]⁺；¹HNMR(DMSO-d₆，600MHz)：δ10.42(s，1H)，9.50(s,1H)，8.34(s，1H)，7.25(s，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.16(m，2H)，6.45(dd，J₁＝17.2Hz，J₂＝10.0Hz，1H)，6.27(d，J＝17.2Hz，1H)，5.77(d，J＝10.0Hz，1H)，4.97(br，1H)，4.61(m，1H)，3.34-3.38(m，3H)，2.87(t，J＝12Hz，1H)，1.83(m，1H)，1.74(m，1H)，1,69(m，3H)，1.60-1.50(m，9H)，1.34(m，1H)。

实施例14.N-(3-(2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物SB1-E-17)

合成方案14

N4-(3-氨基苯基)-N2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺(SB1-E-17-01)

向SB1-E-18-07(60mg，0.14mmol)和SB1-E-21-3(30mg，0.21mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的搅拌混合物中添加KF(24mg，0.42mmol)。该混合物在170℃加热3h，冷却至室温，过滤，通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝6/1)纯化，得到SB1-E-17-01(白色固体，40mg，产率：73％)。MS(ESI)：m/z395[M+H]⁺。

N-(3-(2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物SB1-E-17)

向SB1-E-17-01(40mg，0.10mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(14mg，0.15mmol)和三乙胺(30mg，0.30mmol)，在室温搅拌2h。完成后，反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过制备型-HPLC(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到SB1-E-17，在此也称为E17和E-17(白色固体，4mg，产率：11％)。MS(ESI)：m/z449[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ：9.98(s,1H)，9.65(s,1H)，8.14(s,1H)，7.76(s,1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(t，J＝8.1Hz,1H)，6.64(s，1H)，6.42-6.51(m，1H)，6.23-6.29(m，1H)，5.70-5.74(m，1H)，3.69-3.72(m，1H)，2.51-2.56(m，2H)，2.36(s,6H)，2.03-2.06(m,2H)，1.86-1.90(m，2H)，1.18-1.37(m，8H)。

实施例15.N-(3-(8-乙基-2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺(SB1-E-18)

合成方案15

N-[(4-乙基-1H-吡唑-5-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯(SB1-E-18-01)

在室温向SM-18-1(2.8g，25.2mmol)在乙醇(50.0mL)中的溶液中一次性添加乙氧基羰基异硫氰酸酯(3.3g，25.2mL)。将混合物在80℃搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速柱色谱法纯化(PE/乙酸乙酯＝3/1)，得到SB1-E-18-01(白色固体，4g，产率：65％)。LCMS(m/z)：243[M+H]⁺。

8-乙基-2-硫代-2,3-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(1H)-酮(SB1-E-18-02)

在室温向SB1-E-18-01(3.9g，16.1mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中一次性添加K₂CO₃(6.67g，48.3mmol)。混合物在85℃加热过夜，冷却，用AcOH酸化。将固体过滤掉，得到SB1-E-18-02(黄色固体，2.1g，产率：66％)。LCMS(m/z)：197[M+H]⁺。

8-乙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3H)-酮(SB1-E-18-03)

向SB1-E-18-02(2.1g，10.7mmol)和NaOH(0.86g，21.4mmol)在二噁烷/H₂O(30/8mL)中的搅拌混合物中添加碘甲烷(1.52g，10.7mol)。该混合物在室温搅拌1h，用盐酸酸化，浓缩以去除溶剂，残余物通过硅胶纯化(DCM/MeOH＝30/1)，得到SB1-E-18-03(白色固体，2.0g，产率：89％)。LCMS(m/z)：211[M+H]⁺。

4-氯-8-乙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(SB1-E-18-04)

在氩气下向SB1-E-18-03(2.0g，9.5mmol)和N,N-二甲基苯胺(2.3g，19.0mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中添加POCl₃(20ml，219mol)。该混合物在85℃加热过夜，冷却，反应混合物在减压下浓缩，得到残余物SB1-E-18-04(白色固体，2.2g，产率：100％，在下一步直接使用)。LCMS(m/z)：229[M+H]⁺。

N1-(8-乙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)苯-1,3-二胺(SB1-E-18-05)

向搅拌混合物SB1-E-18-04(2.2g，9.5mmol)中添加苯-1,3-二胺(1.23g，11.4mmol)和NaHCO₃(130.4mg，0.95mmol)在乙腈(25mL)中的溶液。该混合物在75℃加热过夜，冷却，过滤且浓缩以去除溶剂，残余物通过硅胶纯化(PE/乙酸乙酯＝3/1至1/1)，得到SB1-E-18-05(白色固体，1.1g，产率：38％)。LCMS(m/z)：301[M+H]⁺。

3-(8-乙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(SB1-E-18-06)

在室温向SB1-E-18-05(1.1g，3.67mmol)在MeOH(20.0mL)中的溶液中一次性添加二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.5mmol)和TEA(1.1g，11.0mmol)。将反应在室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，通过快速柱色谱法纯化(PE/乙酸乙酯＝3/1)，得到SB1-E-18-06(白色固体，1.26g，产率：86％)。LCMS(m/z)：401[M+H]⁺。

3-(8-乙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(SB1-E-18-07)

在室温向SB1-E-18-06(600mg，1.5mmol)在DCM(15mL)中的溶液中一次性添加3-氯过苯甲酸(776mg，4.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h。反应混合物用饱和Na₂S₂O₃溶液(10mL)淬灭，用DCM(50mL)稀释且用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到SB1-E-18-07(黄色固体，620mg，产率：96％)，直接用于下一步。LCMS(m/z)：433[M+H]⁺。

2-(1-(4-(3-氨基苯基氨基)-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-2-基)乙醇(SB1-E-18-08)

向SB1-E-18-07(360mg，0.84mmol)和2-(哌啶-2-基)乙醇(215mg，1.67mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的搅拌混合物中添加KF(146mg，2.51mmol)。该混合物在170℃加热3h，冷却，过滤，粗物质通过硅胶纯化(PE/乙酸乙酯＝2/1)，得到SB1-E-18-08(黄色固体，150mg，产率：47％)。LCMS(m/z)：382[M+H]⁺。

N-(3-(8-乙基-2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺(SB1-E-18)

向SB1-E-18-08(70mg，0.18mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(18mg，0.20mmol)和三乙胺(54mg，0.54mmol)，在室温搅拌2h。完成后，反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过制备型-HPLC(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到SB1-E-18，在此也称为E-18和E18(白色固体,13mg，产率：16％)。HPLC：100％(254nm)；LCMS(m/z)：555[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ：10.17(s,1H)，10.07(s,1H)，8.34(s,1H)，7.84(s,1H)，7.51(s，1H)，7.30-7.34(m，2H)，6.46(dd，J＝17，10.0Hz，1H)，6.28(d，J＝17Hz，1H)，5.77(d，J＝11.5Hz，1H)，4.98(s，1H)，4.65(d，J＝13Hz，1H)，4.56(s，1H)，2.88(t，J＝12.5Hz,1H)，2.47-2.50(m,2H)，1.56-1.88(m，8H)，1.36-1.38(m，1H)，1.19-1.23(m，4H)。

实施例16.N-(3-(3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(SB1-E-23)

合成方案16

2-(1-(7-(3-氨基苯基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-2-基)乙醇(SB1-E-23-1)

将SB1-E-21-6(1.1g，3.82mmol)、SM-23-1(800mg，6.19mmol)、KF(1.0g，17.2mmol)和NMP(3mL)的混合物在168℃搅拌12h，完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过硅胶纯化(PE/乙酸乙酯＝2/1，1/1)，得到SB1-E-23-1(浅棕色固体，1.0g，产率69％)。LCMS(m/z)：381[M+H]⁺。

N-(3-(3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(SB1-E-23)

向SB1-E-23-1(150mg，0.394mmol)、DIPEA(0.7mL)在CH3CN(12mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(54mg，0.597mmol)在CH₃CN(2mL)中的溶液，将混合物在0℃搅拌3h。完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝30/1)和制备型-HPLC(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到SB1-E-23，在此也称为E-9和E9(灰白色固体，15mg，产率9％)。HPLC：98％(254nm)；LCMS(m/z)：435[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ10.23(s，1H)，9.29(s,1H)，7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.16-7.19(m，1H)，6.45(dd，J₁＝17.2Hz，J₂＝10.0Hz，1H)，6.27(d，J＝17.2Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.77(d，J＝10.0Hz，1H)，4.58(m，2H)，4.26(m，1H)，3.34-3.38(m，1H)，2.87(t，1H)，2.54(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28-1.84(m，8H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。

实施例17.N-(3-(5-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(SB1-E-21)

合成方案17

(1r,4r)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯(SB1-E-21-1)

向SM-21-1(2.0g，17.5mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中滴加(Boc)₂O(1.1g，5.04mmol)在MeOH(60mL)中的溶液持续30分钟，将混合物在室温搅拌过夜。完成后，浓缩以去除溶剂，向残余物添加H₂O(50mL)，进一步在室温搅拌20分钟，然后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(120mL×2)，有机相用盐水洗涤(50mL×2)，用Na₂SO₄干燥。过滤，浓缩以去除溶剂，得到SB1-E-21-1(灰白色固体，900mg，产率83％)。

(1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(SB1-E-21-2)

向SB1-E-21-1(850mg，3.97mmoL)和HCHO(600mg，20.0mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加NaBH₃CN(1.1g，17.5mmol)，将混合物在室温搅拌过夜，完成后，浓缩以去除溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，有机相用盐水洗涤(50mL×2)，用Na₂SO₄干燥。过滤，浓缩以去除溶剂，残余物通过硅胶纯化(DCM/MeOH＝10/1，5/1)，得到SB1-E-21-2(浅棕色固体，800mg，产率83％)。LCMS(m/z)：243[M+H]⁺。

(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(SB1-E-21-3)

将SB1-E-21-2(350mg，1.44mmol)、DCM(3mL)和TFA(3mL)的混合物在室温搅拌3h，完成后，浓缩以去除溶剂，得到SB1-E-21-3(淡黄色粘稠油状物，200mg，产率98％)。LCMS(m/z)：143[M+H]⁺。

3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(SB1-E-21-4)

将SM-21-2(5.0g，24.8mmol)、丙二酸二甲酯(10mL，87.0mmol)、MeOH(80mL)和NaOMe(7.0g，129.6mmol)的混合物在65℃搅拌过夜，完成后，浓缩以去除溶剂，向残余物添加H₂O(10mL)、2M HCl以使得PH<7，然后过滤，固体用H₂O(50mL)洗涤，干燥，得到SB1-E-21-4(淡黄色固体，2.6g，产率58％)。LCMS(m/z)：180[M+H]⁺。

5,7-二氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(SB1-E-21-5)

向SB1-21-4(2.6g，14.5mmol)在CH₃CN(20mL)中的悬浮液中滴加N,N-二甲基苯胺(3.6g，29.7mmol)、POCl₃(11.5g，75.0mmol)，将混合物在85℃搅拌过夜。完成后，冷却至0℃，添加H₂O(50mL)以淬灭反应，过滤，固体用H₂O(50mL)洗涤，干燥，得到SB1-E-21-5(浅棕色固体，2.7g，86％)。LCMS(m/z)：216[M+H]⁺

N1-(5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯-1,3-二胺(SB1-E-21-6)

将SB1-E-21-5(2.6g，12.0mmol)、SM-21-3(1.5g，13.9mmol)、DIPEA(5mL)和i-PrOH(30mL)的混合物在85℃搅拌6h，完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过硅胶纯化(DCM/MeOH＝200/1)，得到SB1-E-21-6(棕色固体，2.8g，产率81％)。LCMS(m/z)：288[M+H]⁺。

N7-(3-氨基苯基)-N5-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺(SB1-E-21-7)

在封闭管中将SB1-E-21-6(400mg，1.39mmol)、SB1-E-21-3(200mg，1.41mmol)、KF(400mg，6.88mmol)和NMP(1.5mL)的混合物在145℃搅拌10h。完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过制备型-TLC纯化(DCM/MeOH＝6/1)，得到SB1-E-21-7(浅棕色固体，160mg，产率29％)。LCMS(m/z)：394[M+H]⁺。

N-(3-(5-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(SB1-E-21)

向SB1-E-21-7(60mg，0.152mmol)和DIPEA(0.3mL)在CH₃CN(3mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(25mg，0.276mmol)在CH₃CN(1mL)中的溶液，将混合物在0℃搅拌3h。完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝10/1)和制备型-HPLC(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到SB1-E-21，在此也称为E-21和E21(灰白色固体，7mg，产率10％)。HPLC：99％(254nm)；LCMS(m/z)：448[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ10.26(s，1H)，9.07(s,1H)，7.69(s，2H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(t，J＝8.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.0Hz，1H)，6.63(d，J＝7.0Hz，1H)，6.46(dd，J₁＝17.5Hz，J₂＝12.0Hz，1H)，6.28(d，J＝17.5Hz，1H)，5.78(d，J＝12.0Hz，1H)，5.62(s，1H)，2.55(m，4H)，2.17(s，6H)，1.78-2.13(m，4H)，1.12-1.27(m，8H)。

实施例18.N-(3-(5-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(SB1-E-26)

合成方案18

N-(3-(5-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(SB1-E-26)

向SB1-E-25-6(70mg，0.172mmol)和DIPEA(0.5mL)在CH₃CN(5mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(30mg，0.331mmol)在CH₃CN(1mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌15h，完成后，浓缩以去除溶剂，残余物通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝10/1)和制备型-HPLC(C18柱，CH₃CN/H₂O，包含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到SB1-E-26，在此也称为E-26和E26(白色固体，12mg，产率15％)。HPLC：100％(254nm)；LCMS(m/z)：462[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ10.26(s,1H)，9.06(s，1H)，7.70(s，1H)，7.67(s，H)，7.54(d，J＝6.5Hz，1H)，7.36(t，J＝6.5Hz，1H)，7.08(d，J＝1.5Hz，1H)，6.62(d，J＝6.0Hz，1H)，6.45(dd，J₁＝16.0Hz，J₂＝9.5Hz，1H)，6.28(d，J＝16.0Hz，1H)，5.78(d，J＝9.5Hz，1H)，5.62(s，1H)，3.00(m，1H)，2.18(s，7H)，2.06(d，J＝10.5Hz，1H)，1.80(d，J＝10.5Hz，1H)，1.12-1.29(m，11H)。

实施例19.N-((1R,4s)-4-((3-乙基-5-((S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)环己基)丙烯酰胺(MFH-1-169-1)

合成方案19

(1s,4s)-N1-(5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环己烷-1,4-二胺(MFH-1-153-1)

将SM-1-49-1(300mg，1.388mmol)、SM-1-167-1(182mg，1.6mmol)、DIPEA(270mg)和i-PrOH(8mL)的混合物在85℃搅拌2h。完成后，去除溶剂且残余物通过硅胶纯化(NH₃/MeOH(1.75N)/DCM＝0-20％)，得到MFH-1-153-1(240g，产率59％)。LCMS(m/z)：294[M+H]⁺。

2-((S)-1-(7-((1s,4R)-4-氨基环己基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-2-基)乙醇(MFH-1-159-1)

将MFH-1-153-1(230mg，0.783mmol)、SM-1-49-3(182mg，1.41mmol)、KF(205mg，3.5235mmol)、K₂CO₃(194mg，1.41mmol)和NMP(2mL)的混合物在170℃搅拌48h。完成后，残余物用氯仿/异丙醇(4/1)萃取且有机相用盐水洗涤(50mL×2)，且用Na₂SO₄干燥。去除溶剂后的残余物通过硅胶纯化(NH₃/MeOH(1.75N)/DCM＝0-20％)，得到MFH-1-159-1(50mg，产率16.5％)。LCMS(m/z)：387[M+H]⁺。

N-((1R,4s)-4-(3-乙基-5-((S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环己基)丙烯酰胺(MFH-1-169-1)

向MFH-1-159-1(25mg，0.06468mmol)和DIPEA(0.2mL)在CH₃CN(2mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(8mg，0.0841mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1h。完成后，去除溶剂且残余物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-1-169-1(灰白色固体，4.8mg，产率16％)。HPLC：97％(254nm)；LCMS(m/z)：441[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz，DMSO)δ7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.44(s，1H)，6.30(dd，J＝17.1，10.2Hz，1H)，6.09(dd，J＝17.1，2.1Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.59(dd，J＝10.2，2.1Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.15(d，J＝12.3Hz，1H)，3.98–3.79(m，3H)，3.08(t，J＝12.4Hz，2H)，2.61–2.52(m，2H)，1.95(dd，J＝18.6，10.5Hz，1H)，1.84(dt，J＝12.9，7.4Hz，2H)，1.79–1.57(m，10H)，1.56–1.44(m，1H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。

实施例20.N-((1S,4r)-4-((3-乙基-5-((S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)环己基)丙烯酰胺(MFH-1-175-1)

合成方案20

(1r,4r)-N1-(5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环己烷-1,4-二胺(MFH-1-161-1)

将SM-1-49-1(300mg，1.388mmol)、SM-1-175-1(250mg，2.19mmol)、DIPEA(270mg)和i-PrOH(8mL)的混合物在85℃搅拌1h。完成后，去除溶剂且残余物通过硅胶纯化(NH₃/MeOH(1.75N)/DCM＝0-20％)，得到MFH-1-161-1(230g，产率56％)。LCMS(m/z)：294[M+H]⁺。

2-((S)-1-(7-((1r,4S)-4-氨基环己基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-2-基)乙醇(MFH-1-163-1)

将MFH-1-161-1(230mg，0.783mmol)、SM-1-49-3(182mg，1.41mmol)、KF(205mg，3.5235mmol)、K₂CO₃(194mg，1.41mmol)和NMP(2mL)的混合物在170℃搅拌48h。完成后，残余物用氯仿和2-丙醇(4:1)萃取且有机相用盐水洗涤(50mL×2)且用Na₂SO₄干燥。去除溶剂后的残余物通过硅胶纯化(NH₃/MeOH(1.75N)/DCM＝0-20％)，得到MFH-1-163-1(30mg，产率10％)。LCMS(m/z)：387[M+H]⁺。

N-((1S,4r)-4-(3-乙基-5-((S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环己基)丙烯酰胺(MFH-1-175-1)

向MFH-1-163-1(30mg，0.07762mmol)和DIPEA(0.2mL)在CH₃CN(2mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(9mg，0.101mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1h。完成后，去除溶剂且残余物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-1-175-1(灰白色固体，12.8mg，产率37％)。HPLC：97％(254nm)；LCMS(m/z)：441[M+H]⁺；.¹H NMR(500MHz，DMSO)δ8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，6.24(dd，J＝17.1，10.1Hz，1H)，6.08(dd，J＝17.1，2.2Hz，1H)，5.77(d，J＝10.8Hz，1H)，5.58(dd，J＝10.1，2.3Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.14(d，J＝12.4Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.62–3.49(m，2H)，3.43–3.34(m，1H)，3.11(t，J＝13.0Hz，1H)，2.57(dt，J＝9.8，4.9Hz，2H)，2.07–1.82(m，5H)，1.83–1.56(m，8H)，1.53(d，J＝11.8Hz，1H)，1.39(td，J＝12.9，3.6Hz，2H)，1.25–1.13(m，3H)。

实施例21.(S)-N-(4-((3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(MFH-1-187-1)

合成方案21

4-(5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(MFH-1-177-1)

将SM-1-49-1(500mg，2.314mmol)、SM-1-187-1(520mg，2.5mmol)、DIPEA(898mg)和i-PrOH(8mL)的混合物在85℃搅拌6h。完成后，去除溶剂且残余物通过硅胶色谱法纯化(MeOH/DCM＝0-20％)，得到MFH-1-177-1(898g，产率100％)。LCMS(m/z)：388[M+H]⁺。

(S)-2-(1-(7-(4-氨基苯基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-2-基)乙醇(MFH-1-183-1)

将MFH-1-177-1(449mg，1.157mmol)、SM-1-49-3(240mg，1.8512mmol)、KF(303mg，5.2mmol)和NMP(2mL)的混合物在170℃搅拌10h。完成后，溶液用氯仿和2-丙醇(4:1)萃取且有机相用盐水洗涤(50mL×2)且用Na₂SO₄干燥。去除溶剂且残余物通过硅胶色谱法纯化(MeOH/DCM＝0-20％)，得到MFH-1-183-1(400mg，产率91％)。LCMS(m/z)：381[M+H]⁺。

(S)-N-(4-(3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(MFH-1-187-1)

向MFH-1-183-1(80mg，0.21mmol)和DIPEA(0.2mL)在CH₃CN(2mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(25mg，0.273mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1h。完成后，去除溶剂且残余物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-1-187-1(灰白色固体，33.6mg，产率36.8％)。HPLC：96％(254nm)；LCMS(m/z)：435[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz，DMSO)δ10.26(s，1H)，9.83(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76(t，J＝13.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，2H)，6.46(dd，J＝17.0，10.1Hz，1H)，6.28(dd，J＝17.0，1.9Hz，1H)，5.84–5.68(m，2H)，4.42(s，1H)，4.02(s，2H)，3.32(ddd，J＝10.9，8.2，4.9Hz，2H)，3.00(dd，J＝24.6，11.8Hz，1H)，2.64–2.55(m，2H)，1.90(td，J＝13.5，5.1Hz，1H)，1.76–1.51(m，6H)，1.49–1.33(m，1H)，1.27–1.17(m，3H)。

实施例22.N-(3-(((2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(MFH-2-67-1)

合成方案22

(1r,4r)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯(MFH-2-61-1)

向SM-2-67-1(2.0g，17.5mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中滴加(Boc)₂O(1.1g，5.04mmol)在MeOH(60mL)中的溶液持续30分钟。混合物在室温搅拌过夜。完成后，去除溶剂且向残余物中添加H₂O(50mL)且进一步在室温搅拌20分钟，然后过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(120mL×2)且有机相用盐水洗涤(50mL×2)且用Na₂SO₄干燥。溶液然后在减压下浓缩，得到MFH-2-61-1(灰白色固体，900mg，产率83％)。

(1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(MFH-2-62-1)

向MFH-2-61-1(850mg，3.97mmoL)和HCHO(600mg，20.0mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加NaBH₃CN(1.1g，17.5mmol)且混合物在室温搅拌过夜。完成后，去除溶剂且残余物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，且有机相用盐水洗涤(50mL×2)且用Na₂SO₄干燥。去除溶剂后的残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1，5/1)，得到MFH-2-62-1(浅棕色固体，800mg，产率83％)。LCMS(m/z)：243[M+H]⁺。

(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(MFH-2-64-1)

向化合物MFH-2-62-1(350mg，1.44mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中添加4N HCl/二噁烷(10mL)且在室温搅拌3h。将混合物浓缩且粗混合物直接用于下一步。LCMS(m/z)：143[M+H]⁺。

3-((8-乙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(MFH-2-55-1)

将MFH-2-34-1(220mg，0.962mmol)、3-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(214mg，0.962mmol)和NaHCO₃(121mg，1.443mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌混合物在75℃加热过夜，然后冷却至室温。将溶液过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/乙酸乙酯＝3:1至1:1)，得到MFH-2-55-1(白色固体，210mg，产率：52％)。LCMS(m/z)：415[M+H]⁺。

3-((8-乙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(MFH-2-65-1)

在室温向MFH-2-55-1(110mg，0.2654mmol)在DCM(3mL)中的溶液中一次性添加3-氯过苯甲酸(137mg，0.7961mmol)且搅拌1h。反应混合物用饱和Na₂S₂O₃溶液(10mL)淬灭，用DCM(50mL)稀释，用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，且浓缩，得到MFH-2-65-1(黄色固体，118mg，产率：100％)，其直接用于下一步。LCMS(m/z)：447[M+H]⁺。

N4-(3-氨基苄基)-N2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺(MFH-2-66-1)

向MFH-2-65-1(118mg，0.2654mmol)和MFH-2-64-1(98mg，0.4554mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的搅拌混合物中添加KF(46mg，0.7962mmol)。该混合物在170℃加热3h，然后冷却且过滤。粗混合物通过硅胶色谱法纯化(MeOH/DCM＝0-20％)，得到MFH-2-66-1(黄色固体，30mg，产率：28％)。LCMS(m/z)：409[M+H]⁺。

N-(3-((2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(MFH-2-67-1)

向MFH-2-66-1(30mg，0.07343mmol)在CH₃CN(2mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(9mg，0.1mmol)和DIPEA(0.2mL)。将反应在室温搅拌2h。完成后，反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)洗涤，且用无水硫酸钠干燥。去除溶剂后的残余物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-2-67-1(灰白色固体，11.3mg，产率28％)。HPLC：97％(254nm)；LCMS(m/z)：463[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz，DMSO)δ10.16(s，1H)，9.81(s，1H)，9.53(s，1H)，8.75(s，1H)，7.95(d，J＝40.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.64–7.48(m，1H)，7.30(s，1H)，6.42(dd，J＝16.9，10.1Hz，1H)，6.31–6.14(m，1H)，5.75(d，J＝11.4Hz，1H)，4.64(d，J＝6.1Hz，2H)，3.17(d，J＝8.6Hz，2H)，2.94–2.56(m，6H)，2.48(s，1H)，1.99(dd，J＝87.3，31.8Hz，4H)，1.51(s，2H)，1.39–0.96(m，6H)。

实施例23.N-(3-((2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)环己基)丙烯酰胺(MFH-2-78-1)

合成方案23

N1-(8-乙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)环己烷-1,3-二胺(MFH-2-56-1)

将MFH-2-34-1(220mg，0.96mmol)和环己烷-1,3-二胺(330mg，2.88mmol)溶于乙腈(5mL)。混合物在75℃加热过夜。然后在减压下去除溶剂。粗混合物通过硅胶色谱法纯化(NH₃/MeOH(1.75N)/DCM＝0-20％)，得到MFH-2-56-1(白色固体，193mg，产率：65％)。LCMS(m/z)：307[M+H]⁺。

3-(8-乙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(MFH-2-58-1)

向MFH-2-56-1(193mg，0.63mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(206mg，0.94mmol)和TEA(191mg 1.89mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。该反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过快速柱色谱法纯化(MeOH/DCM＝0-20％)，得到MFH-2-58-1(210mg，产率：82％)。LCMS(m/z)：407[M+H]⁺。

3-(8-乙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(MFH-2-69-1)

向MFH-2-58-1(210mg，0.51mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(268mg，1.55mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用饱和Na₂S₂O₃溶液(5mL)淬灭。该反应混合物用DCM萃取(50mL)且有机层用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到MFH-2-69-1(226.6mg，产率：100％)粗产物，其直接用于下一步。LCMS(m/z)：439[M+H]⁺。

3-(2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(MFH-2-70-1)

向MFH-2-69-1(226.6mg，0.51mmol)和MFH-2-64-1(118mg，0.83mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的搅拌混合物中添加KF(90mg，1.551mmol)。该混合物在170℃加热3h，然后冷却且过滤。粗混合物然后通过硅胶色谱法纯化(NH₃/MeOH(1.75N)/DCM＝0-20％)，得到MFH-2-70-1(120mg，产率：47％)。LCMS(m/z)：501[M+H]⁺。

N4-(3-氨基环己基)-N2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺(MFH-2-77-1)

向化合物MFH-2-70-1(60mg，xx mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中添加4N HCl/二噁烷(5mL)且将溶液在室温搅拌3h。混合物在减压下浓缩且粗混合物直接用于下一步。LCMS(m/z)：401[M+H]⁺。

N-(3-(2-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)环己基)丙烯酰胺(MFH-2-78-1)

向MFH-2-77-1(48mg，0.12mmol)在CH₃CN(2mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(14mg，0.156mmol)和DIPEA(0.2ml)。将反应混合物在室温搅拌2h。完成后，反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(10mL×2)洗涤，且用水(10mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩且残余物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-2-78-1(白色固体,25.2mg，产率：46％)。HPLC：97％(254nm)；LCMS(m/z)：455[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz，DMSO)δ9.51(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74(s，1H)，6.20(dd，J＝16.9，9.9Hz，1H)，6.15–6.03(m，1H)，5.58(d，J＝9.8Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.75(d，J＝4.9Hz，6H)，2.49(d，J＝2.3Hz，1H)，2.47(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，2.23–1.91(m，5H)，1.90–1.71(m，3H)，1.45(ddd，J＝45.3，44.9，21.3Hz，8H)，1.15(s，4H)。

实施例24.(S)-N-(3-(((3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(MFH-1-49-1)

合成方案24

3-((5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(MFH-1-39-1)

将SM-1-49-1(400mg，1.85mmol)、SM-1-49-2(452.6mg，2.0364mmol)、DIPEA(718mg)和i-PrOH(5mL)的混合物在85℃搅拌6h。然后反应混合物在减压下浓缩且残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝0-50％)，得到MFH-1-39-1(白色固体，0.66g，产率88.7％)。LCMS(m/z)：402[M+H]⁺。

(S)-2-(1-(7-(3-氨基苄基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-2-基)乙醇(MFH-1-43-1)

将MFH-1-39-1(660mg，1.6422mmol)、SM-1-49-3(318mg，2.4633mmol)、KF(429mg，7.4mmol)和NMP(2mL)的混合物在170℃搅拌10h。完成后，残余物用氯仿和异丙醇(4:1)萃取且有机相用盐水洗涤(50mL×2)且用Na₂SO₄干燥。将溶液过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(MeOH/DCM＝0-20％)，得到MFH-1-43-1(396.3mg，产率61％)。LCMS(m/z)：395[M+H]⁺。

(S)-N-(3-((3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(MFH-1-49-1)

向MFH-1-43-1(60mg，0.15mmol)和DIPEA(0.2mL)在CH₃CN(2mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(18mg，0.20mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。混合物然后在0℃搅拌1h。反应完成后，将反应浓缩以去除溶剂且残余物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-1-49-1(灰白色固体，8.6mg，产率12.6％)。HPLC：96％(254nm)；LCMS(m/z)：449[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz，DMSO)δ10.14(s，1H)，8.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，6.41(dd，J＝17.0，10.1Hz，1H)，6.22(dd，J＝17.0，1.7Hz，1H)，5.73(dd，J＝10.1，1.7Hz，1H)，5.66(s，1H)，4.62(d，J＝6.3Hz，2H)，4.41(s，1H)，3.96(d，J＝11.7Hz，2H)，3.06(t，J＝12.6Hz，1H)，2.60–2.51(m，2H)，1.96(d，J＝5.0Hz，1H)，1.73–1.58(m，5H)，1.53(s，1H)，1.43(d，J＝11.6Hz，2H)，1.12(t，J＝7.5Hz，3H)，1.08(s，1H)。

实施例25(R)-N-(3-((3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(MFH-1-56-1)

合成方案25

(R)-2-(1-(7-(3-氨基苄基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-2-基)乙醇(MFH-1-47-1)

将MFH-1-39-1(330mg，0.8211mmol)、SM-1-56-1(248.6mg，1.3884mmol)、KF(242mg，4.1652mmol)和NMP(1mL)的混合物在170℃搅拌10h。完成后，残余物用氯仿和2-丙醇(4:1)萃取。有机相用盐水(50mL×2)洗涤且用Na₂SO₄干燥。去除溶剂且残余物通过硅胶色谱法纯化(MeOH/DCM＝0-20％)，得到MFH-1-56-1(259mg，产率80％)。LCMS(m/z)：395[M+H]⁺。

(R)-N-(3-((3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺(MFH-1-56-1)

向MFH-1-47-1(60mg，0.152mmol)和DIPEA(0.2mL)在CH₃CN(2mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(18mg，0.198mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。混合物然后在0℃搅拌1h。完成后，溶液浓缩且残余物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-1-56-1(灰白色固体，10mg，产率14.6％)。HPLC：98％(254nm)；LCMS(m/z)：449[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz，DMSO)δ10.16(s，1H)，9.04(s，1H)，7.93(s，1H)，7.76(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，6.42(dd，J＝17.0，10.1Hz，1H)，6.24(dd，J＝17.0，1.7Hz，1H)，5.75(dd，J＝10.1，1.7Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.65(d，J＝6.3Hz，2H)，4.42(s，1H)，3.98(d，J＝11.7Hz，2H)，3.09(t，J＝12.6Hz，1H)，2.61–2.54(m，2H)，1.96(d，J＝5.0Hz，1H)，1.76–1.60(m，5H)，1.58(s，1H)，1.44(d，J＝11.6Hz，2H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，1.10(s，1H)。

实施例26(R)-N-(3-(3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(MFH-1-143-1)

合成方案26

(R)-2-(1-(7-(3-氨基苯基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-2-基)乙醇(MFH-1-121-1)

将SM-1-141-1(250mg，0.869mmol)、SM-1-56-3(168mg，1.3mmol)、KF(227mg，3.9mmol)和NMP(2mL)的混合物在170℃搅拌10h。完成后，残余物用氯仿和2-丙醇(4:1)萃取。有机相用盐水洗涤(50mL×2)且用Na₂SO₄干燥。去除溶剂且残余物通过硅胶色谱法纯化(MeOH/DCM＝0-20％)，得到MFH-1-43-1(220mg，产率66.5％)。LCMS(m/z)：381[M+H]⁺。

(R)-N-(3-(3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(MFH-1-143-1)

向MFH-1-121-1(50mg，0.13141mmol)和DIPEA(0.2mL)在CH₃CN(2mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(15mg，0.17mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1h。完成后，去除溶剂且残余物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-1-143-1(灰白色固体，18mg，产率31.5％)。HPLC：96％(254nm)；LCMS(m/z)：435[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz，DMSO)δ10.29(s，1H)，9.89(s，1H)，7.92(d，J＝11.7Hz，2H)，7.43–7.34(m，2H)，7.24–7.15(m，1H)，6.46(dd，J＝17.0，10.1Hz，1H)，6.28(dd，J＝17.0，1.9Hz，1H)，5.94(s，1H)，5.79(dd，J＝10.1，1.9Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.07(s，1H)，3.48–3.40(m，2H)，3.35–3.31(m，1H)，3.02(t，J＝12.8Hz，1H)，2.63–2.55(m，2H)，1.92(td，J＝13.6，5.2Hz，1H)，1.76–1.60(m，5H)，1.58(s，1H)，1.44(d，J＝11.9Hz，1H)，1.28–1.08(m，4H)。

实施例27N-(3-(3-乙基-5-((S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环己基)丙烯酰胺(MFH-1-167-1)

合成方案27

N1-(5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)环己烷-1,3-二胺(MFH-1-151-1)

将SM-1-49-1(300mg，1.388mmol)、SM-1-167-1(500mg，4.442mmol)、DIPEA(270mg)和i-PrOH(5mL)的混合物在85℃搅拌2h。完成后，将反应浓缩以去除溶剂且残余物通过硅胶纯化(NH₃/MeOH(1.75N)/DCM＝0-20％)，得到MFH-1-155-1(230g，产率56％)。LCMS(m/z)：294[M+H]⁺。

2-((S)-1-(7-(3-氨基环己基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-2-基)乙醇(MFH-1-157-1)

将MFH-1-155-1(230mg，0.783mmol)、SM-1-49-3(152mg，1.1745mmol)、KF(205mg，3.5235mmol)和NMP(2mL)的混合物在170℃搅拌10h。完成后，残余物用氯仿和2-丙醇(4:1)萃取，有机相用盐水洗涤(50mL×2)，且用Na₂SO₄干燥。将溶液过滤，浓缩以去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法纯化(NH₃/MeOH(1.75N)/DCM＝0-20％)，得到MFH-1-157-1(100mg，产率33％)。LCMS(m/z)：387[M+H]⁺。

N-(3-(3-乙基-5-((S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)环己基)丙烯酰胺(MFH-1-167-1)

向MFH-1-157-1(30mg，0.07762mmol)和DIPEA(0.2mL)在CH₃CN(2mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(9mg，0.101mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1h。完成后，将反应浓缩以去除溶剂且残余物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-1-167-1(灰白色固体，13mg，产率38％)。HPLC：96％(254nm)；LCMS(m/z)：441[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，8.14(dd，J＝18.8，7.9Hz，1H)，8.05(d，J＝7.3Hz，1H)，7.97–7.83(m，2H)，6.41–6.29(m，1H)，6.21(ddd，J＝17.1，10.1，2.0Hz，1H)，6.09(dddd，J＝12.3，10.2，3.9，2.2Hz，2H)，5.83(d，J＝9.4Hz，1H)，5.69–5.51(m，3H)，4.49(s，2H)，4.12(d，J＝4.8Hz，2H)，3.88–3.81(m，2H)，3.11(dd，J＝22.2，12.4Hz，2H)，2.60–2.56(m，2H)，2.01–1.96(m，2H)，1.69(d，J＝12.3Hz，6H)，1.54(s，2H)，1.48(d，J＝11.4Hz，2H)，1.10(dd，J＝24.9，12.8Hz，1H)。

实施例28(S)-N-(3-(8-乙基-2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺(MFH-2-53-1)

合成方案28

N-[(4-乙基-1H-吡唑-5-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯(MFH-1-113-1)

在室温向SM-2-53-1(2.8g，25.2mmol)在乙醇(50.0mL)中的溶液中一次性添加乙氧基羰基异硫氰酸酯(3.3g，25.2mL)。将混合物在80℃搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，其通过快速柱色谱法纯化(PE/乙酸乙酯＝3:1)，得到MFH-1-113-1(白色固体，4g，产率：65％)。LCMS(m/z)：243[M+H]⁺。

8-乙基-2-硫代-2,3-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(1H)-酮(MFH-1-135-1)

在室温向MFH-1-113-1(3.9g，16.1mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中一次性添加K₂CO₃(6.67g，48.3mmol)。混合物在85℃加热过夜，冷却，然后用AcOH酸化。过滤所得固体，得到MFH-1-135-1(黄色固体，2.1g，产率：66％)。LCMS(m/z)：197[M+H]⁺。

8-乙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3H)-酮(MFH-1-149-1)

向MFH-1-135-1(2.1g，10.7mmol)和NaOH(0.86g，21.4mmol)在二噁烷/H₂O(30/8mL)中的搅拌混合物中添加碘甲烷(1.52g，10.7mol)。该混合物在室温搅拌1h，用盐酸酸化，浓缩以去除溶剂，且残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝30:1)，得到MFH-1-149-1(白色固体，2.0g，产率：89％)。LCMS(m/z)：211[M+H]⁺。

4-氯-8-乙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(MFH-2-34-1)

在氩气下向MFH-1-149-1(2.0g，9.5mmol)和N,N-二甲基苯胺(2.3g，19.0mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中添加POCl₃(20ml，219mol)。该混合物在85℃加热过夜。然后反应混合物在减压下浓缩，得到残余物MFH-2-34-1(白色固体，2.2g，产率：100％，在下一步直接使用)。LCMS(m/z)：229[M+H]⁺。

3-(8-乙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(MFH-2-45-1)

将MFH-2-34-1(2.2g，9.5mmol)、3-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(2.37g，11.4mmol)和NaHCO₃(130.4mg，0.95mmol)在乙腈(25mL)中的搅拌混合物在75℃加热过夜，然后冷却至室温。去除溶剂且残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/乙酸乙酯＝3/1至1/1)，得到MFH-2-45-1(白色固体，2.52g，产率：67％)。LCMS(m/z)：401[M+H]⁺。

3-(8-乙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(MFH-2-50-1)

在室温向MFH-2-45-1(600mg，1.5mmol)在DCM(15mL)中的溶液中一次性添加3-氯过苯甲酸(776mg，4.5mmol)且搅拌1h。反应混合物用饱和Na₂S₂O₃溶液(10mL)淬灭，用DCM(50mL)稀释，用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩，得到MFH-2-50-1(黄色固体，620mg，产率：96％)，其直接用于下一步。LCMS(m/z)：433[M+H]⁺。

(S)-2-(1-(4-(3-氨基苯基氨基)-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-2-基)乙醇(MFH-2-51-1)

向MFH-2-50-1(360mg，0.84mmol)和(S)-2-(哌啶-2-基)乙醇(215mg，1.67mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的搅拌混合物中添加KF(146mg，2.51mmol)。该混合物在170℃加热3h，冷却，且过滤。粗混合物通过硅胶色谱法纯化(MeOH/DCM＝0-20％)，得到MFH-2-51-1(黄色固体，150mg，产率：47％)。LCMS(m/z)：382[M+H]⁺。

(S)-N-(3-(8-乙基-2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺(MFH-2-53-1)

向MFH-2-51-1(70mg，0.18mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(18mg，0.20mmol)和三乙胺(54mg，0.54mmol)。将反应在室温搅拌2h。完成后，反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩且粗混合物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-2-53-1(白色固体,13mg，产率：16％)。HPLC：97％(254nm)；LCMS(m/z)：436[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ：10.17(s,1H)，10.07(s,1H)，8.34(s,1H)，7.84(s,1H)，7.51(s，1H)，7.30-7.34(m，2H)，6.46(dd，J＝17，10.0Hz，1H)，6.28(d，J＝17Hz，1H)，5.77(d，J＝11.5Hz，1H)，4.98(s，1H)，4.65(d，J＝13Hz，1H)，4.56(s，1H)，2.88(t，J＝12.5Hz，1H)，2.47-2.50(m,2H)，1.56-1.88(m，8H)，1.36-1.38(m，1H)，1.19-1.23(m，4H)。

实施例29N-(3-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(MFH-3-140-1)

合成方案29

1-(7-(3-氨基苯基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(MFH-3-130-1)

向SM-1-141-1(150mg，0.5213mmol)和SM-3-140-1(157mg，0.782mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的搅拌混合物中添加KF(136mg，2.3458mmol)。在150℃加热10h后，将反应混合物冷却且过滤。去除溶剂后，粗混合物通过硅胶色谱法纯化(MeOH/DCM＝0-20％)，得到MFH-3-130-1(110mg，产率：47％)。LCMS(m/z)：452[M+H]⁺。

1-(7-(3-丙烯基酰胺基苯基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(MFH-3-139-1)

向MFH-3-130-1(110mg，0.24mmol)在CH₃CN(2mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(28mg，0.3167mmol)和DIPEA(0.2ml)。将反应在室温搅拌2h，然后用二氯甲烷(10ml)稀释。溶液用饱和NaHCO₃(10mL×2)和水(10mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残余物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-3-139-1(56.6mg，产率：46％)。LCMS(m/z)：506[M+H]⁺。

N-(3-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(MFH-3-140-1)

向化合物MFH-3-139-1(56.6mg)在DCM(5mL)中的混合物中添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1h。混合物在减压下浓缩且残余物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-3-140-1(20mg，产率：44％)。LCMS(m/z)：406[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，DMSO)δ10.32(s，1H)，9.48(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(s，2H)，7.84(s，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，6.46(dd，J＝17.0，10.2Hz，1H)，6.28(dd，J＝17.0，1.8Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.80(dd，J＝10.1，1.8Hz，1H)，4.30(s，1H)，3.85(s，1H)，3.22(s，1H)，3.13(dd，J＝12.6，9.2Hz，2H)，2.66–2.57(m，2H)，1.98(s，1H)，1.81–1.74(m，1H)，1.56(dd，J＝16.8，9.0Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。

实施例30(S)-N-(3-(3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(MFH-1-141-1)

合成方案30

(S)-2-(1-(7-(3-氨基苯基氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-2-基)乙醇(MFH-1-119-1)

将SM-1-141-1(250mg，0.87mmol)、SM-1-49-3(168mg，1.3mmol)、KF(227mg，3.9mmol)和NMP(2mL)的混合物在170℃搅拌10h。完成后，残余物用氯仿和异丙醇(4:1)萃取。有机相用盐水(50mL×2)洗涤且用Na₂SO₄干燥。过滤混合物，在减压下浓缩以去除溶剂，且通过硅胶色谱法纯化(MeOH/DCM＝0-20％)，得到MFH-1-43-1(250mg，产率75.6％)。LCMS(m/z)：381[M+H]⁺。

(S)-N-(3-(3-乙基-5-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯基)丙烯酰胺(MFH-1-141-1)

向MFH-1-119-1(50mg，0.13mmol)和DIPEA(0.2mL)在CH₃CN(2mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(15mg，0.17mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1h。完成后，反应在减压下浓缩，且残余物通过制备型-HPLC纯化(C18柱，MeOH/H₂O，包含0.05％TFA)，得到MFH-1-141-1(灰白色固体，33.7mg，产率59％)。HPLC：96％(254nm)；LCMS(m/z)：435[M+H]⁺。

化合物的生物测试

下拉测试

Jurkat细胞用DMSO、1uM或200nM的化合物E9、E17或dinaciclib处理(图2)。处理6小时后，通过重新悬浮在裂解缓冲液(50mM Hepes pH 7.4,150mM NaCl，1％NP-40,5mMEDTA，蛋白酶和磷酸酶抑制剂)中洗涤细胞并收集，并在冰上裂解30分钟。通过以15,000rpm离心30分钟来清洁裂解物。将生物素标记的THZ1以1uM加入到裂解物中，并在4℃下旋转过夜。洗涤抗生蛋白链菌素-琼脂糖珠，并向每个裂解物中加入30μL浆液，并在4℃下旋转1小时。将珠子用裂解缓冲液洗涤5次，并向每个样品中加入50μL 2XLDS缓冲液。将样品煮沸并将等体积的蛋白质加载到凝胶上。将凝胶转移到硝基纤维素上并对细胞周期蛋白K和细胞周期蛋白H进行印迹试验。

我们得出结论，用化合物E9、E17或dinaciclib但不是DMSO预处理细胞，阻止生物素-THZ1结合CDK12的能力，其阻断细胞周期蛋白K的下拉。这表明化合物E9能够以1uM和200nM连接细胞中的CDK12，并阻断bio-THZ1的结合。我们没有观察到细胞周期蛋白H下拉的类似损失，表明E9和E17不能结合CDK7并阻断其与bio-THZ1的结合。

Jurkat增殖测试

将Jurkat细胞以25,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。然后以10-pt剂量递增形式用1nM至10μM的指定化合物或DMSO对照处理细胞72小时。72小时后，使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega)测定细胞，通过测量每个样品细胞群体中存在的ATP的量来测定细胞活力，其为细胞代谢活性的指示。结果作为在72小时的DMSO对照的分数图示。所有数据点以生物一式三份进行。误差棒为+/-SD。

这些结果表明，dinaciclib对Jurkat细胞具有最强的抗增殖作用，IC50低于10nM。然而，共价抑制剂E9、E17和E18都显示出有效的活性，IC50值在低于100nM的范围。

生长测试

用1μM的化合物E9、E17、Dinaciclib或DMSO对照处理Jurkat细胞。处理4小时后，细胞未处理或用RPMI培养基洗涤三次以除去所有化合物。细胞重新铺板并使其生长68小时。使用celltiter glo(Promega)测定细胞，以通过测量存在的ATP的量来测定细胞活力，其为细胞代谢活性的指标。结果作为发光值绘制(图1)。

我们可以得出结论，即使在化合物被除去之后，化合物E9和E17的共价性能允许在细胞中长期的作用。相反，当dinaciclib保持在培养物中时，其对细胞活力具有强烈的影响，然而，一旦去除，细胞就能重新开始生长。总而言之，这表明E9和E17的共价特性具有短给药期转化为长期效应的优点。

清洗表达测定

用1uM化合物E9、E17、Dinaciclib或DMSO对照处理Jurkat细胞(图3)。处理4小时后，细胞未处理或用RPMI培养基洗涤三次以除去所有化合物。细胞重新铺板并使其生长68小时。收集细胞，用PBS洗涤3次，并重悬于RIPA缓冲液(25mM Tris-HCl(pH7.6)，150mMNaCl，1％NP-40，1％脱氧胆酸钠，0.1％SDS)中。将等量的蛋白质加载到凝胶上并对Pol IISer2(Millipore 04-1571)、总pol II(Santa Cruz 17798)、微管蛋白(CellSignaling11H10)或MCL1(Cell Signaling 4572S)进行印迹试验。

我们可以观察到，当我们用任何化合物处理时，Ser2磷酸化和MCL1水平降低。然而，当我们冲洗化合物时，只有我们的共价化合物能够在冲洗后具有效果，而dinaciclib不能继续这种作用。

表A1.示例化合物的生物评价(IC50值/nM)

表A2.其它示例化合物的生物评价(IC50值s/nM)

实施例31.KiNativ^TM激酶组(kinome)分析

将Jurkat细胞以1亿个细胞/50mL的密度接种。用E9(1μM)或DMSO对照处理细胞6小时。细胞用冷磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤两次。将PBS洗涤的细胞沉淀物快速冷冻，并在ActivX Biosciences，Inc.根据其说明书使用它们的脱硫生物素-ATP探针进行KiNativ^TM激酶组分析。表A4中所示的肽序列属于指示的激酶，且在通过抗生蛋白链菌素下拉和后续蛋白水解富集生物素化蛋白后，通过质谱(MS)在DMSO对照条件下检测。由反应性脱硫生物素-ATP探针标记的激酶表明，所述激酶可用于脱硫生物素-ATP探针结合。显示的结果对这些配对的DMSO对照进行归一化，数字表示指示的激酶序列丢失的MS信号的百分比(与DMSO对照相比)，例如接近100％的数字表明测试化合物在与激酶结合方面有效地胜过脱硫生物素ATP探针，导致代表该激酶的肽的标记和富集减少。该结果表明E9在Jurkat细胞中主要结合CDK12和CDK13(图10)

实施例32.Jurkat基因表达分析

将Jurkat细胞以500万个细胞/10mL的密度接种。然后用200nM或1μM所示化合物或DMSO对照处理细胞6小时。使用RNeasy Plus Mini Kit(Qiagen)从500万个细胞中提取总RNA，用gDNA消除器迷你柱除去基因组DNA。使用SuperScript III First-StrandSynthesis Kit(Life Technologies)，使用oligo-dT引物捕获聚腺苷酸化的mRNA，将mRNA逆转录成cDNA。使用具有转录物特异性的Taqman探针(Applied Biosystems)的定量PCR(qPCR)来评估化合物处理对指定的mRNA转录物的表达的影响。所有显示的实验均以生物一式三份进行。每个单独的生物样品以技术一式二份的方式进行qPCR扩增。误差棒为+/-SD。将药物治疗的表达数据归一化为GAPDH探针。

这些结果表明共价抑制剂E9、E17和E18以及Dinaciclib(图6)(可逆抑制剂)，以200nM的剂量有效地下调关键的T-ALL转录因子TAL1、RUNX1和MYB。抑制剂E21和E26在200nM以更小的程度下调这些因子，并且仅在1μM下有效地减少这些转录物。此外，这些抑制剂在200nM下调这些转录因子的表达的量级与其对Jurkat T-ALL细胞增殖的有效IC50相关。例如，Dinaciclib和E18在200nM将这些转录因子基因下调至少80％，并具有小于20nM的IC50。E9和E17在200nM将这些转录因子基因下调至少40％，且具有小于100nM的IC50。最后，E21和E26下调这些基因在0-60％之间，并具有大于300nM的IC50。这表明这些转录因子基因表达的降低的程度可以作为对抑制剂的整体表型反应的指标。

实施例33.突变发生分析

基因组编辑：CRISPR/Cas9体系用于使内源性CDK12和CDK13座突变，以编码CDK12C1039S和CDK13 C1017S，两者都是推定的CDK12/13抑制剂-顽固性突变体。将目标特异性寡核苷酸克隆至pX330，其携带密码子优化版本的Cas9，并进一步修饰以表达GFP以鉴定转染子。将细胞与以下共同转染(X-tremeGENE 9(Roche))，1)表达Cas9和CDK12靶向引导RNA的pX330，以及2)具有1500bp修饰的CDK12参考基因组*的pUC57-AMP构建体，该修饰的CDK12参考基因组以CDK12中CRISPR靶向位点为中心。转染后两天，使用GFP作为转染细胞的标记物分选细胞，并将细胞再铺板5天。然后将细胞以低密度重新铺板以便于分离个体克隆。使用突变特异性PCR引物分离、扩增和PCR基因分型各个克隆。在初始PCR筛选后，将各个克隆进行Sanger测序以确认所需突变的存在。蛋白质印迹证实了完整的CDK12激酶的存在。用Cas9/sgRNA构建体依次重复该过程以靶向和替代CDK13遗传基因座。随后的实验使用CDK12C1039S/CDK13 C1017S克隆和野生型对照克隆进行，该野生型对照克隆在整个CRISPR方案携带，但是通过Sanger测序证实是CDK12和CDK13的野生型T。与克隆至pX330并用于基因组编辑实验中的CDK12定向的引导RNA互补的基因组序列是：GGCAGGATTGCCATGAGTTG。与克隆至pX330并用于基因组编辑实验中的CDK13定向的引导RNA互补的基因组序列是：GGCAAGATTGTCATGAGTTA。*用作CDK12和CDK13 CRISPR修复模板的参照基因组序列被编辑为1)引入编码丝氨酸的DNA，2)引入突变以去除CRISPR/Cas9靶向的PAM位点(NGG)或引入足够的摆动突变使得引导RNA不能识别修复模板，因此不能被CRISPR/Cas9切割，和3)引入可以允许突变和野生型特异性PCR扩增的突变。

HAP1细胞增殖测试：将HAP1野生型和双突变体细胞以12,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。24小时后，细胞以10-pt剂量递增形式用1nM至10μM的指定化合物或DMSO对照处理细胞72小时。72小时后，使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega)测定细胞，通过测量每个样品细胞群体中存在的ATP的量来测定细胞活力，其为细胞代谢活性的指标。结果作为在72小时的DMSO对照的分数图示。所有数据点以生物一式三份进行。误差棒为+/-SD。

CDK12(C1039S)和CDK13(C1017S)中表达抑制剂-顽固性突变的HAP1细胞对E17的敏感性为对照野生型HAP1细胞的四分之一。该结果表明细胞内E17活性的大部分来自CDK12和/或CDK13的共价抑制。这些靶向半胱氨酸至较少亲核的丝氨酸的突变足以在低于350nM的浓度下拯救大部分的抗增殖活性。

等效物和范围

在权利要求中，例如“一个”、“该”和“所述”可能是指一个或一个以上，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。对于在一或多个组成员之间包含“或”的权利要求或说明书，如果所述组的一个、一个以上或全部成员均存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关，则被认为是令人满意的，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。本发明包括实施方案，其中该组中仅有一个成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。本发明包括实施方案，其中该组中一个以上或全部成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。

此外，本发明包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、要素、字句和描述性术语被引入到另一权利要求中。例如，从属于另一权利要求的任意权利要求可被修改以包括从属于同一基础权利要求的任意其他权利要求中可见的一种或多种限定。当要素以列表呈现，例如，以马库什组形式，该要素的各子集也均被公开，且任意要素可从该组中除去。应理解，在一般情况下，当本发明或本申请所述的各方面被指定包括具体要素和/或特征时，本申请所述的一些实施方案或本申请所述的各方面由这种要素和/或特征组成，或基本上由这种要素和/或特征组成。出于简明的目的，那些实施方案在本文中并没有用文字具体提及。还应注意，术语“包括”和“包含”旨在是开放性的且允许包括其他要素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或在上下文和本领域技术人员的理解中有其他明确指示，用范围表达的值可采用在本申请所述的不同实施方案中所陈述的范围内的任意具体值或子范围，至该范围的下限单位的十分之一，除非上下文中另有明确说明。

本申请是指各种出版的专利、公开的专利申请、期刊和其他出版物，将其全部引入本文作为参考。如果在所引用的任意参考文献和本申请之间存在冲突，应以本说明书为准。此外，落入现有技术中的本发明的任意具体实施方案可从任一项或多项权利要求中明确排除。因为这种实施方案被认为是本领域技术人员已知的，即使该排除在本文中未明确提及，它们也可被排除。本申请所述的任意具体实施方案可出于任意原因从任意权利要求中排除，无论是否涉及现有技术的存在。

本领域技术人员将理解或能够通过使用不超出常规的实验确定出许多与本文所述具体实施方案相当的内容。本文所述的具体实施方案的范围不旨在被上述说明书所限定，而是在所附权利要求中提及。那些本领域技术人员将理解，在不背离本发明的精神或范围内可对本说明书进行各种变化和修饰，如权利要求所限定的那样。

Claims (161)

1.式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中:

R¹为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NR^aR^b、-OR^b、-SR^b、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、或-C(＝O)NR^aR^b，其中R^a和R^b的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或连接至氮时的氮保护基、或连接至氧时的氧保护基、或连接至硫时的硫保护基；或R^a和R^b一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳环；

R³为氢、卤素、或任选取代的C₁-C₆烷基；

R⁵为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

L¹为键、-NR^L1-(CH₂)_t-、-O-、或-S-；

R^L1为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

t为0或1至5的整数，包括端点；

环A为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；

L²为键、任选取代的C_1-4亚烷基、-C(＝O)-、-NR^L2-、-C(＝O)NR^L2-、-NR^L2C(＝O)-、-O-、或-S-，其中R^L2为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

环B不存在，或为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；且

R²为式(i-1)-(i-41)的任一个:

其中:

L³为键或任选取代的C_1-4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替：-C＝O-、-O-、-S-、-NR^L3a-、-NR^L3aC(＝O)-、-C(＝O)NR^L3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR^L3aC(＝S)-、-C(＝S)NR^L3a-、反-CR^L3b＝CR^L3b-、顺-CR^L3b＝CR^L3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR^L3a-、-NR^L3aS(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^L3a-、或-NR^L3aS(＝O)₂-，其中R^L3a为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基，且其中R^L3b的每次出现独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个R^L3b基团一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

L⁴为键或任选取代的、支链或非支链的C_1-6烃链；

R^E1、R^E2和R^E3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH₂OR^EE、-CH₂N(R^EE)₂、-CH₂SR^EE、-OR^EE、-N(R^EE)₂、-Si(R^EE)₃和-SR^EE，其中R^EE的每次出现独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个R^EE基团一起形成任选取代的杂环；

或R^E1和R^E3，或R^E2和R^E3，或R^E1和R^E2一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

R^E4为离去基团；

R^E5为卤素；

R^E6为氢、取代或未取代的C_1-6烷基、或氮保护基；

Y的每种情况独立地为O、S或NR^E7，其中R^E7为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基；

a为1或2；且

z的每种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许；且

条件是所述化合物不为

2.式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中:

R¹为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NR^aR^b、-OR^b、-SR^b、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、或-C(＝O)NR^aR^b，其中R^a和R^b的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或连接至氮时的氮保护基、或连接至氧时的氧保护基、或连接至硫时的硫保护基；或R^a和R^b一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳环；

R³和R⁴每一个独立地为氢、卤素、或任选取代的C₁-C₆烷基；

L¹为键、-NR^L1-(CH₂)_t-、-O-、或-S-；

R^L1为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

t为0或1至5的整数，包括端点；

环A为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；

L²为键、任选取代的C_1-4亚烷基、-C(＝O)-、-NR^L2-、-C(＝O)NR^L2-、-NR^L2C(＝O)-、-O-、或-S-，其中R^L2为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、或氮保护基；

环B不存在，或为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；且

R²为式(i-1)-(i-41)的任一个:

其中:

L³为键或任选取代的C_1-4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替：-C＝O-、-O-、-S-、-NR^L3a-、-NR^L3aC(＝O)-、-C(＝O)NR^L3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR^L3aC(＝S)-、-C(＝S)NR^L3a-、反-CR^L3b＝CR^L3b-、顺-CR^L3b＝CR^L3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR^L3a-、-NR^L3aS(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^L3a-、或-NR^L3aS(＝O)₂-，其中R^L3a为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基，且其中R^L3b的每次出现独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个R^L3b基团一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

L⁴为键或任选取代的、支链或非支链的C_1-6烃链；

R^E1、R^E2和R^E3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH₂OR^EE、-CH₂N(R^EE)₂、-CH₂SR^EE、-OR^EE、-N(R^EE)₂、-Si(R^EE)₃和-SR^EE，其中R^EE的每次出现独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个R^EE基团一起形成任选取代的杂环；

或R^E1和R^E3、或R^E2和R^E3、或R^E1和R^E2一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

R^E4为离去基团；

R^E5为卤素；

R^E6为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基；

Y的每种情况独立地为O、S或NR^E7，其中R^E7为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基；

a为1或2；且

z的每种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许。

3.式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中:

R¹为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NR^aR^b、-OR^b、-SR^b、-C(＝O)R^b、-C(＝O)OR^b、或-C(＝O)NR^aR^b，其中R^a和R^b的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或连接至氮时的氮保护基、或连接至氧时的氧保护基、或连接至硫时的硫保护基；或R^a和R^b一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳环；

R³和R⁴每一个独立地为氢、卤素、或任选取代的C₁-C₆烷基；

L¹为键、-NR^L1-(CH₂)_t-、-O-、或-S-；

R^L1为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基；

t为0或1至5的整数，包括端点；

环A为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；

L²为键，任选取代的C_1-4亚烷基、-C(＝O)-、-NR^L2-、-C(＝O)NR^L2-、-NR^L2C(＝O)-、-O-、或-S-，其中R^L2为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基；

环B不存在，或为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；且

R²为式(i-1)-(i-41)的任一个:

其中:

L³为键或任选取代的C_1-4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替：-C＝O-、-O-、-S-、-NR^L3a-、-NR^L3aC(＝O)-、-C(＝O)NR^L3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR^L3aC(＝S)-、-C(＝S)NR^L3a-、反-CR^L3b＝CR^L3b-、顺-CR^L3b＝CR^L3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NR^L3a-、-NR^L3aS(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^L3a-、或-NR^L3aS(＝O)₂-，其中R^L3a为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基，且其中R^L3b的每次出现独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个R^L3b基团一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

L⁴为键或任选取代的、支链或非支链的C_1-6烃链；

R^E1、R^E2和R^E3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH₂OR^EE、-CH₂N(R^EE)₂、-CH₂SR^EE、-OR^EE、-N(R^EE)₂、-Si(R^EE)₃和-SR^EE，其中R^EE的每次出现独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个R^EE基团一起形成任选取代的杂环；

或R^E1和R^E3、或R^E2和R^E3、或R^E1和R^E2一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；

R^E4为离去基团；

R^E5为卤素；

R^E6为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基；

Y的每种情况独立地为O、S或NR^E7，其中R^E7为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基；

a为1或2；且

z的每种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许。

4.权利要求1-3任一项的化合物，其中环A包括任选取代的苯环。

5.权利要求1-3任一项的化合物，其中环A包括任选取代的环己基环。

6.权利要求1-3任一项的化合物，其中环A包括任选取代的哌啶环。

7.权利要求6所述的化合物，其中环A为：

其中L¹连接至碳原子，且各个碳原子可任选进一步被取代。

8.权利要求1-7任一项的化合物，其中L¹为-NR^L1-。

9.权利要求1-7任一项的化合物，其中L¹为-NH-。

10.权利要求1-7任一项的化合物，其中L¹为-NR^L1-(CH₂)_t-；且t为1至5的整数，包括端点。

11.权利要求1-7任一项的化合物，其中L¹为-NR^L1-CH₂-。

12.权利要求1-7任一项的化合物，其中L¹为-NH-CH₂-。

13.权利要求1-12任一项的化合物，其中L²为-(C＝O)-。

14.权利要求1-12任一项的化合物，其中L²为-NR^L2(C＝O)-。

15.权利要求1-12任一项的化合物，其中L²为键。

16.权利要求1-15任一项的化合物，其中环B不存在。

17.权利要求1-15任一项的化合物，其中环B为任选取代的苯环。

18.权利要求1-15任一项的化合物，其中环B为任选取代的哌啶环。

19.权利要求1-15任一项的化合物，其中环B为：

其中L¹连接至碳原子，且各个碳原子可任选进一步被取代。

20.权利要求1-19任一项的化合物，其中R^a和R^b各自独立地为氢或任选取代的烷基。

21.权利要求20所述的化合物，其中R¹为式(n-1):

其中:

R^1a的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氧保护基；且

a1为0或1至6的整数，包括端点。

22.权利要求21所述的化合物，其中a1为1。

23.权利要求22所述的化合物，其中R^1a为任选取代的C₁-C₆烷基。

24.权利要求23所述的化合物，其中R^1a为取代的C₁-C₆烷基。

25.权利要求24所述的化合物，其中R^1a为羟基C₁-C₆烷基。

26.权利要求24所述的化合物，其中R^1a为–CH₂CH₂OH。

27.权利要求22所述的化合物，其中R^1a为-N(R^N1)₂。

28.权利要求27所述的化合物，其中R^1a为–NH₂。

29.权利要求27所述的化合物，其中R^1a为-N(CH₃)₂。

30.权利要求20所述的化合物，其中R^a和R^b一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳环。

31.权利要求30所述的化合物，其中R¹为式(n-2):

其中:

R^1b的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氧保护基；且

b1为0或1至6的整数，包括端点。

32.权利要求31所述的化合物，其中b1为1。

33.权利要求32所述的化合物，其中R^1b为任选取代的C₁-C₆烷基。

34.权利要求33所述的化合物，其中R^1b为取代的C₁-C₆烷基。

35.权利要求34所述的化合物，其中R^1b为羟基C₁-C₆烷基。

36.权利要求35所述的化合物，其中R^1b为–CH₂CH₂OH。

37.权利要求32所述的化合物，其中R^1b为-N(R^N1)₂。

38.权利要求37所述的化合物，其中R^1b为-NH₂。

39.权利要求37所述的化合物，其中R^1b为-N(CH₃)₂。

40.权利要求1-19任一项的化合物，其中R¹为式(n-3):

其中:

R^1c的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氧保护基；且

c1为0或1至6的整数，包括端点。

41.权利要求1-19任一项的化合物，其中R¹为式(n-4):

其中:

R^1d的每种情况独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、-N₃、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-OR^A、-N(R^B)₂、-SR^A、-C(＝O)R^C、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^C、-C(＝O)N(R^B)₂、-NR^BC(＝O)R^C、-OC(＝O)N(R^B)₂、-NR^BC(＝O)OR^A、-NR^BC(＝O)N(R^B)₂、S(＝O)R^C、-SO₂R^C、-NR^BSO₂R^C、或-SO₂N(R^B)₂；

R^A的每种情况为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、或连接至硫时的硫保护基；

R^B的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氮保护基，或两个R^B基团与它们之间的原子一起形成任选取代的杂环；且

d1为0或1至5的整数，包括端点。

42.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I-1):

或其药学上可接受的盐，其中

R^1a的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氧保护基；且

a1为0或1至6的整数，包括端点。

43.权利要求42所述的化合物，其中所述化合物为式(I-1-a):

或其药学上可接受的盐。

44.权利要求42所述的化合物，其中所述化合物为式(I-1-a-i):

或其药学上可接受的盐。

45.权利要求42所述的化合物，其中所述化合物为式(I-1-b):

或其药学上可接受的盐。

46.权利要求45所述的化合物，其中所述化合物为式(I-1-b-i):

或其药学上可接受的盐。

47.权利要求45所述的化合物，其中所述化合物为式(I-1-b-ii):

或其药学上可接受的盐。

48.权利要求52所述的化合物，其中所述化合物为式(I-1-c):

或其药学上可接受的盐。

49.权利要求47所述的化合物，其中所述化合物为式(I-1-c-i):

或其药学上可接受的盐。

50.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I-2):

或其药学上可接受的盐，其中:

R^1b的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氧保护基；且

b1为0或1至6的整数，包括端点。

51.权利要求49所述的化合物，其中所述化合物为式(I-2-a):

或其药学上可接受的盐。

52.权利要求49所述的化合物，其中所述化合物为式(I-2-a-i):

或其药学上可接受的盐。

53.权利要求49所述的化合物，其中所述化合物为式(I-2-b):

或其药学上可接受的盐。

54.权利要求53所述的化合物，其中所述化合物为式(I-2-b-i):

或其药学上可接受的盐。

55.权利要求53所述的化合物，其中所述化合物为式(I-2-b-ii):

或其药学上可接受的盐。

56.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I-3):

或其药学上可接受的盐，其中

R^1c的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氧保护基；且

c1为0或1至6的整数，包括端点。

57.权利要求56所述的化合物，其中所述化合物为式(I-3-a):

或其药学上可接受的盐。

58.权利要求56所述的化合物，其中所述化合物为式(I-3-a-1):

或其药学上可接受的盐。

59.权利要求56所述的化合物，其中所述化合物为式(I-3-b):

或其药学上可接受的盐。

60.权利要求56所述的化合物，其中所述化合物为式(I-3-b-i):

或其药学上可接受的盐。

61.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为式(II-1):

或其药学上可接受的盐，其中:

R^1a的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氧保护基；且

a1为0或1至6的整数，包括端点。

62.权利要求61所述的化合物，其中所述化合物为式(II-1-a):

或其药学上可接受的盐。

63.权利要求61所述的化合物，其中所述化合物为式(II-1-a-i):

或其药学上可接受的盐。

64.权利要求61所述的化合物，其中所述化合物为式:

或其药学上可接受的盐。

65.权利要求61所述的化合物，其中所述化合物为式(II-1-b):

或其药学上可接受的盐。

66.权利要求61所述的化合物，其中所述化合物为式(II-1-b-i):

或其药学上可接受的盐。

67.权利要求61所述的化合物，其中所述化合物为式:

或其药学上可接受的盐。

68.权利要求61所述的化合物，其中所述化合物为式(II-1-c):

或其药学上可接受的盐。

69.权利要求61所述的化合物，其中所述化合物为下式:

或其药学上可接受的盐。

70.权利要求61所述的化合物，其中所述化合物为下式:

或其药学上可接受的盐。

71.权利要求61所述的化合物，其中所述化合物为下式:

或其药学上可接受的盐。

72.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为式(II-2):

或其药学上可接受的盐，其中:

R^1b的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氧保护基；且

b1为0或1至6的整数，包括端点。

73.权利要求72所述的化合物，其中所述化合物为式(II-2-a):

或其药学上可接受的盐。

74.权利要求72所述的化合物，其中所述化合物为式(II-2-b):

或其药学上可接受的盐。

75.权利要求72所述的化合物，其中所述化合物为式(II-2-c):

或其药学上可接受的盐。

76.权利要求72所述的化合物，其中所述化合物为式(II-2-d):

或其药学上可接受的盐。

77.权利要求76所述的化合物，其中所述化合物为式(II-2-d-i):

或其药学上可接受的盐。

78.权利要求76所述的化合物，其中所述化合物为式(II-2-d-ii):

或其药学上可接受的盐。

79.权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为式(III-1):

或其药学上可接受的盐，其中:

R^1a的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氧保护基；且

a1为0或1至6的整数，包括端点。

80.权利要求79所述的化合物，其中所述化合物为式(III-1-a):

或其药学上可接受的盐。

81.权利要求79所述的化合物，其中所述化合物为式(III-1-a-ii):

或其药学上可接受的盐。

82.权利要求79所述的化合物，其中所述化合物为式(III-1-b):

或其药学上可接受的盐。

83.权利要求79所述的化合物，其中所述化合物为式(III-1-b-i):

或其药学上可接受的盐。

84.权利要求79所述的化合物，其中所述化合物为式(III-1-c):

或其药学上可接受的盐。

85.权利要求79所述的化合物，其中所述化合物为式(III-1-c-i):

或其药学上可接受的盐。

86.权利要求79所述的化合物，其中所述化合物为式(III-1-c-ii):

或其药学上可接受的盐。

87.权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为式(III-2):

或其药学上可接受的盐，其中:

R^1b的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、-N(R^N1)₂、或-OR^O1；

R^N1的每种情况独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氮保护基；

R^O1独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基或氧保护基；且

b1为0或1至6的整数，包括端点。

88.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物为式(III-2-a):

或其药学上可接受的盐。

89.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物为式(III-2-a-i):

或其药学上可接受的盐。

90.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物为式(III-2-a-ii):

或其药学上可接受的盐。

91.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物为下式:

或其药学上可接受的盐。

92.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物为下式:

或其药学上可接受的盐。

93.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物为下式:

或其药学上可接受的盐。

94.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物为式(III-2-b):

或其药学上可接受的盐。

95.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物为式(III-2-b-i):

或其药学上可接受的盐。

96.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物为式(III-2-c):

或其药学上可接受的盐。

97.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物为式(III-2-d):

或其药学上可接受的盐。

98.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物为式(III-2-d-i):

或其药学上可接受的盐。

99.权利要求87所述的化合物，其中所述化合物为式(III-2-d-ii):

或其药学上可接受的盐。

100.权利要求1-99任一项的化合物，其中R²包括二甲基氨基基团。

101.权利要求99所述的化合物，其中R²为式(i-1):

102.权利要求99所述的化合物，其中R²为：

103.化合物，其为表A1和A2中化合物的任一个，及其药学上可接受的盐。

104.药物组合物，其包含权利要求1-103任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的赋形剂。

105.权利要求104所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的用于在有需要的受试者中治疗增殖性疾病的化合物。

106.在有需要的受试者中治疗增殖性疾病的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-103任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求104或105任一项的药物组合物。

107.权利要求106所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物。

108.权利要求106所述的方法，其中所述受试者为人。

109.权利要求106-108任一项所述的方法，其中所述增殖性疾病与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的异常活性相关。

110.权利要求109所述的方法，其中所述增殖性疾病与细胞周期蛋白依赖性激酶的过表达相关。

111.权利要求109-110任一项所述的方法，其中所述CDK为CDK 7。

112.权利要求109-110任一项所述的方法，其中所述CDK为CDK 12。

113.权利要求109-110任一项所述的方法，其中所述CDK为CDK 13。

114.权利要求106-108任一项所述的方法，其中所述增殖性疾病与抑制凋亡相关。

115.权利要求106-114任一项所述的方法，其中所述增殖性疾病为癌症。

116.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病与Myc蛋白的过表达相关。

117.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为白血病。

118.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。

119.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。

120.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为黑素瘤。

121.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为伯基特淋巴瘤。

122.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为多发性骨髓瘤。

123.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为骨癌。

124.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为结肠直肠癌。

125.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为骨肉瘤。

126.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为乳腺癌。

127.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为三阴性乳腺癌(TNBC)。

128.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为尤因肉瘤。

129.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为脑癌。

130.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为成神经细胞瘤。

131.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为肺癌。

132.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为小细胞肺癌(SCLC)。

133.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为非小细胞肺癌(NSCLC)。

134.权利要求115所述的方法，其中所述增殖性疾病为良性瘤。

135.权利要求106-108任一项所述的方法，其中所述增殖性疾病与血管发生相关。

136.权利要求106-108任一项所述的方法，其中所述增殖性疾病为炎性疾病。

137.权利要求106-108任一项所述的方法，其中所述增殖性疾病为类风湿性关节炎。

138.权利要求106-108任一项所述的方法，其中所述增殖性疾病为自身炎性疾病。

139.权利要求106-108任一项所述的方法，其中所述增殖性疾病为自身免疫性疾病。

140.在生物样品或受试者中抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性的方法，该方法包括向该受试者给药或将该生物样品接触治疗有效量的权利要求1-103任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求104或105任一项的药物组合物。

141.权利要求140所述的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶为细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)。

142.权利要求140所述的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶为细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)。

143.权利要求140所述的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶为细胞周期蛋白依赖性激酶13(CDK13)。

144.权利要求141所述的方法，其中所述化合物能够共价修饰CDK7的Cys312。

145.权利要求142所述的方法，其中所述化合物能够共价修饰CDK12的Cys1039。

146.权利要求143所述的方法，其中所述化合物能够共价修饰CDK13的Cys1017。

147.在生物样品或受试者中抑制转录的方法，该方法包括:

向该受试者给药或将该生物样品接触治疗有效量的权利要求1-103任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求104或105任一项的药物组合物。

148.权利要求142所述的方法，其中MYC、KLF2、E2F2、CDK6、CCND3、E2F3、HNRPDL、TET1、或IL7R的转录被抑制。

149.在生物样品或受试者中抑制细胞生长的方法，该方法包括:

向该受试者给药或将该生物样品接触治疗有效量的权利要求1-103任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求104或105任一项的药物组合物。

150.在生物样品或受试者中诱导细胞凋亡的方法，该方法包括:

向该受试者给药或将该生物样品接触治疗有效量的权利要求1-103任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求104或105任一项的药物组合物。

151.权利要求106-150任一项所述的方法，还包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种药物与所述化合物、其药学上可接受的盐、或所述药物组合物的组合。

152.权利要求106-150任一项所述的方法，还包括向受试者给药或将所述生物样品接触治疗有效量的一种或多种药剂与所述化合物、其药学上可接受的盐、或所述药物组合物的组合。

153.权利要求151或152所述的方法，其中所述药剂为抗增殖剂。

154.权利要求151或152所述的方法，其中所述药剂为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂。

155.权利要求154所述的方法，其中所述药剂为细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂。

156.权利要求154所述的方法，其中所述药剂为细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)的抑制剂。

157.权利要求154所述的方法，其中所述药剂为细胞周期蛋白依赖性激酶13(CDK13)的抑制剂。

158.权利要求155所述的方法，其中所述药剂能够共价修饰CDK7的Cys312。

159.权利要求156所述的方法，其中所述药剂能够共价修饰CDK12的Cys1039。

160.权利要求157所述的方法，其中所述药剂能够共价修饰CDK13的Cys1017。

161.一种试剂盒，包含:

权利要求1-103任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求104或105任一项的药物组合物；和

用于向所述受试者给药或将生物样品接触所述化合物或其药学上可接受的盐、或所述药物组合物的说明书。