BRPI0808772A2 - Inibidores da via de hedgehog - Google Patents

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BRPI0808772A2
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Suley-Man Bahceci
William Bajjalieh
Jeff Chen
Sergey Epshteyn
Timothy Patrick Forsyth
Tai Phat Huynh
Byung Gyu Kim
James W Leahy
Matthew Sangyup Lee
Gary L Lewis
Morrison B Mac
Grace Mann
Charles K Marlowe
Brian Hugh Ridgway
Joan C Sangalang
Xian Shi
Craig Stacy Takeuchi
Zerom Tesfai
Yong Wang
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Description

INIBIDORES DA VIA HEDGEHOG CAWIPO DA INVENÇÃO
Esta invenção relata para métodos de tratamento de câncer com um composto que modula a via Hedgehog e a modulação resultante de atividades celulares 5 (tal como proliferação, diferenciação, morte programada de célula, migração, invasão química e metabolismo) sozinho ou em combinação com agentes anticâncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Proteínas Hedgehog (Hh) são entendidas como uma família de notáveis proteínas segregadas que são responsáveis pela formação de numerosas estruturas em embriogêneses “(J. C. Smith, célula 76 (1994) 193 196, N. Perrimon, cell 80 (1995) 517 520, C. Chiang et al., Nature 83 (1996) 407, M. J. Bitgood et al., Curr. Biol. 6 (1996) 296, A. Vortkamp et al., Science 273 (1996) 613, C. J. Lai et al., Development 121 (1995) 2349) “. Durante sua biossíntese um domínio 20 kD N-terminal e um domínio 25 kD C-terminal são obtidos depois de divisão da seqüência de sinal e divisão de autocatalítica. Na natural ocorrência de proteína o domínio N-terminal é modificado com colesterol e sua C-terminus depois de divisão do domínio C-terminal ” (J. A. Porter et al., Science 274 (1996) 255 259). In higher life-forms the Hh family is composed of at Ieast three members nomely sonic, indian and desert Hh (sHh, IHh, DHh; M. Fletz et al., Development (Suppl.) (1994) 43 51)”. Diferenças na atividade de proteínas hedgehog que foram produzidas recombinantemente foram observadas depois de produção em procariotas e eucariotas “(M. Hynes et al., Neuron 15 (1995) 35 44 and T. Nakamura et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 237 (1997) 485 469)”.
Melhoria na especificidade de agentes usados para tratar vários estados de doenças tais como câncer, doenças metabólicas e inflamatórias é de considerável interesse por causa dos benefícios terapêuticos que podem ser realizados se o efeito colateral associado com a administração destes agentes 30 puder ser reduzido. Tradicionalmente, melhorias dramáticas no tratamento de câncer são associadas com identificação de agentes terapêuticos agindo por mecanismos modernos. Aberrante via de sinalização hedgehog (Hh) foi implicado em malignidades humanas que variam de tumores sem malignidade da pele para cânceres altamente agressivos do cérebro, pulmão, pâncreas, mama, próstata e linfóide hereditária “(Rubin, L. L. and of Sauvage, F. J. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5, 1026-1033)”. Desregulação desta via contribui para 5 proliferação descontrolada, invasão, metástase, evasão de apoptose e resistência para tratamentos quimo terapêuticos através de regulação da família GLI de fatores de transcrição (GLI1-3), que reside no fim periférico da via “(Kasper, M., et. al. Eur J Cancer1 2006, 42, 437-445)”. Há evidência inicial de que aberrante sinalização Hh desempenha um crítico papel em câncer e a 10 iniciação e/ou progressão vem das observações que importantes componentes reguladores de via de componentes são transformados em vários cânceres. Estes incluem mutações de perda de função no receptor 12-transmembrana Hh1 patchedl (PTCH1) e ativação de mutações na 7-transmembrana “GPCRlike” proteína smoothened (SMO) observada em carcinomas basocelular, 15 meduloblastomas e rabdomiossarcomas. “(See Johnson et. al. Science, 272: 1668-1671, 1996; Hahn, et. al. Cell, 85: 841-851, 1996; Unden, et. al. cancer Res1 56: 4562-4565, 1996; and Chidambaram1 et. al. cancer Res, 56: 4599- 4601, 1996)”.
Onde uma esporádica mutação de perda de função no PTCH1 é observada, estes cânceres são implicados: basocelular carcinomas (‘Wolter, M., et. al. Cancer Res, 1997, 57, 2581-2585; Reifenberger, J., et. al. Cancer Res, 1998, 58, 1798-1803; Lam, C. W., et. al. Oncogene, 1999, 18, 833-836; Couve-Privat, S., et. al. Cancer Res, 2002, 62, 7186-7189; Xie, J., et. al. Nature, 1998, 391, 90-92), meduloblastomas (Wolter, M., et. al. Cancer Res, 1997, 57, 2581-2585; Raffel, C., et. al. Cancer Res, 1997, 57, 842-845; Pietsch, T., et. al. Cancer Res, 1997, 57, 2085-2088; Vorechovsky, I., et. al. Oncogene, 1997, 15, 361- 366; Couve-Privat, S., et. al. Cancer Res, 2002, 62, 7186-7189; Xie, J., et. al. Nature, 1998, 391, 90-92), breast carcinomas (Xie, J., et. al. Cancer Res, 1997, 57, 2369-2372), meningiomas (id.), and rhabdomyosarcoma (Calzada-Wack, J., et. al. Hum Mutat, 2002, 20, 233-234 ‘).
Em adição, a atividade do caminho de sinalização Hh foi mostrada para ser crítico para o crescimento e metástase de vários tumores que não contém mutações dentro de qualquer dos componentes de caminho de sinalização definidos, incluindo estes do pâncreas (“Berman, D. et. al. Nature, 425: 846- 851, 2003; Thayer, S. P., et. al. Nature 2003, 425, 851-856; Pasca di Magliano, M., Genes Dev, 20: 3161-3173, 2006; and Gao1 J., et. a\.Gene Ther, 13: 1587- 5 1594, 2006), prostate (Karhadkar, S. S., et. al. Nature, 431: 707-712, 2004; Sanchez, P., et. al. Proc Natl Acad Sci USA, 101:12561-12566, 2004; Sheng, T., et. al. Mol Cancer, 3: 29, 2004; and Fan1 L.,et. al. Endocrinology, 145: 3961- 3970, 2004), digestive tract (Berman, D. et. al. Nature, 425: 846-851, 2003; Thayer, S. P., et. al. Nature 2003, 425, 851-856; Fukaya, M., et. al. 10 Gastroenterology, 131: 14-29, 2006; Ohta, M., et. al. Cancer Res, 65: 10822- 10829, 2005), and small cell Iung cancers (Watkins, D. N., et. al. Nature, 422: 313-317, 2003), and non-small cell Iung cancers (Yuan, Z., et. al. Oncogene, 26:1046-1055, 2007").
Os componentes da via Hh são implicados em câncer esofagiano (Ma, X., et. 15 al. Int J Cancer, 118: 139-148, 2006; Berman, D. et. al. Nature, 425: 846-851, 2003) e são altamente expresso na vasta maioria (87%, n = 43) de espécime de câncer esofagiano resistente à quimoterapia (" Sims-Mourtada1 J. et. al. Clin cancer Res, 12: 6565-6572, 2006”). Outros cânceres em que a via Hh é envolvida inclui cânceres do trato biliar (“Berman, D. et. al. Nature, 425: 846- 20 851, 2003”), melanoma (“Stecca, B., et. al. Proc Natl Acad Sci USA, 104: 5895-5900, 2007”), e câncer estomacal (“Berman, D. et. al. Nature, 425: 846- 851, 2003; Ma, X., et. al. Carcinogenesis1 26: 1698-1705, 2005”). Tumores que contém alta proliferação de "tumor de células tronco" e que represente áreas darapis incluindo cânceres de célula glial (“Clement, V., et. al. Curr Biol, 17: 25 165-172, 2007”), cânceres de próstata (“Li, C., Heidt1 et. al.. câncer Res, 67: 1030-1037, 2007”), cânceres de mama (“Liu, S., et. al. câncer Res, 66: 6063- 6071, 2006”), mielomas múltiplos (“Peacock, C. D., et. al. PNAS, 104: 4048- 4053, 2007”), e cânceres do cólon (“Ricci-Vitiani, L., et. al. Nature, 445: 111- 115, 2007”).
Finalmente, a via Hh é um essencial regulador de “câncer de células tronco (CSC)”, que são populações de células de tumores discretos que exiba sobrevivência altamente aumentada, auto renovação, e propriedades de tumorigenidade (“Beachy, P. A., et. al. Nature, 432: 324-331, 2004!). Ativação da via Hh foi mostrada para ser crítica para CSCs da mama (“Liu, S., et. al. câncer Res, 66: 6063-6071, 2006”), sistema nervoso central (“Clement, V., Curr Biol, 17: 165-172, 2007”) tanto quanto em malignidade hematológica 5 (“Peacock, C. D., PNAS, 104: 4048-4053, 2007!). Estas células, em alguns contextos experimentais, mostraram conferir resistência à quimioterapia usada atualmente (“Bao, S., et. al. Nature, 444: 756-760, 2006; Dean, M., et. al. Nat Rev Cancer, 5: 275-284, 2005”). Além disso, uma via Hh inibidora pode ter larga utilidade em tratamento clínico de uma gama extensiva de malignidade 10 resistente à quimioterapia
Devido ao papel importante da Via Hedgehog em processos biológicos e estados de doença, moduladores desta via são desejados.
O que se segue só resume certos aspectos da invenção e não é para ser 15 limitado em natureza. Estes aspectos e outros aspectos e concretizações estão escritas mais completamente abaixo. Todas as referências citadas nesta especificação são incorporadas neste documento por referência inteiramente. No caso de uma discrepância entre a revelação expressa desta especificação e as referências incorporadas por referência, a revelação expressa desta 20 especificação controlará.
As composições da invenção são usadas para tratar doenças associadas com anormal e ou irregular atividades celulares. Estado de doença que podem ser tratadas pelos métodos e composições fornecidas neste documento inclui câncer. A invenção é direcionada para um composto da Fórmula I e métodos de tratamento destas doenças por administração de um composto da Fórmula
I, sozinho ou em combinação com outros agentes anticâncer.
Um aspecto da Invenção é direcionado para um composto da Fórmula I:
RESUMO DA INVENÇÃO ou um simples isômero deste; onde o composto é opcionalmente como um sal aceitável farmaceuticamente, hidrato, solvato ou combinação destes, caracterizado por:
R1 é alcil, cicloalcil, fenil, heteroaril, ou heterocicloalcil onde o cicloalcil, fenil, heteroaril, e heterocicloalcil são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6;
R2 e R3 juntos com o pirimidinil para o qual eles são ligados formando um quinazolinil opcionalmente substituído como posições 5-, 6-, 7-, e 8- com um ou dois grupos independentemente selecionado de alcil, alcoxi, halo, hidroxi, heterocicloalcilalciloxi, heterocicloalcil, e heterocicloalcil substituído com alcil; ou
R2 e R3 juntos com o pirimidinil para o qual eles são ligados forma um pirido[3,2-c/]pirimidinil, pirido[4,3-c(|pirimidinil, pirido[3,4~e/]pirimidinil, ou pirido[2,3-d]pirimidinil, cada dos quais é opcionalmente substituído a um átomo de carbono às posições 5-, 6-, 7-, e 8- com um ou dois grupos 15 independentemente selecionados de alcil, alcoxi, halo, hidroxi, heterocicloalcilalciloxi, heterocicloalcil, e heterocicloalcil substituído com alcil; ou
R2 e R3 juntos com o pirimidinil para o qual eles são ligados formando um 6,7- diidro-5/-/-ciclopenta[d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetraidroquinazolinil, ou 6,7,8,9- tetraidro-5H-ciclohepta[d]pirimidinil; ou
R2 e R3 juntos com o pirimidinil para o qual eles são ligados formando um
5.6.7.8-tetraidropirido[3,2-c/}pirimidinil, 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-c(]pirimidinil,
5.6.7.8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidinil, ou 5,6,7,8-tetraidropirido[2,3-cf]pirirnidinil, cada um do qual é opcionalmente substituído nas posições 5-, 6-, 7-, e 8- com
um ou dois grupos independentemente selecionados de alcil, alcoxicarbonil, benziloxicarbonil, e opcionalmente substituído fenilalcil;
cada R61 quando R6 está presente, é independentemente selecionado de alcil, alcoxi, amino, alcilamino, dialcilamino, halo, haloalcil, haloalcoxi, halofenil, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, hidroxialcil, alcoxicarbonil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, dialcilaminoalcilamino, alciloxialcilamino, heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil onde o heterocicloalcil, sozinho ou como parte de heterocicloalcilalcil, é opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil;
R40 é hidrogênio ou alcil;
R50 é selecionado de
NR4R4a NR4R4a X7 ,JCi0 (R5)n1 vC\Js (R5)M (R5)M , d18 (R^nlP r20 \ NR18aR18b, xJUCnr19 jcv/ O , \ N NR20aR20b, V0 e I^NR22 R21 (R5)M , <R5)m , 5 n1 é 0,1, ou 2;
cada R51 quando R5 está presente, é independentemente alcil, hidroxi, alcoxi,
amino, alcilamino, dialcilamino, halo, nitro, heterocicloalcil,
heterocicloalcilamino, ou heterocicloalcilalciloxi; onde cada heterocicloalcil,
sozinho ou como parte de outro grupo de R5, é independentemente
opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil;
R4a é hidrogênio ou alcil;
R4 é heteroaril substituído com um R8 e adicionalmente substituído com 1 ou 2
R8a; R4 é fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2
R9a; R4 é cicloalcil opcionalmente substituído com um ou dois grupos
independentemente selecionado de alcil, hidroxi, alcoxi, amino, alcilamino, e dialcilamino; ou R4 é heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil;
R17 é cicloalcil, heterocicloalcil (opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionado de alcil e alcoxicarbonil), fenilalcilamino, fenilalcil, ou fenil; e onde cada fenil, sozinho ou como parte de um grupo de R171 é substituído com 1,2, ou 3 R9a;
R18 é hidrogênio, halo, ou alcil;
R18a é hidrogênio ou alcil;
R18b é heteroaril substituído com 1,2, ou 3 R8a ou R18b é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a;
R19 é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a ou R19 é heteroaril substituído com 1,
2, ou 3 R8a;
R20 é hidrogênio, alcil, alcilcarbonil, alcilsulfonil, ou alcoxicarbonil;
R20a é hidrogênio ou alcil;
R20b é heteroaril substituído com 1, 2, ou 3 R8a ou R20b é fenil substituído com 1,
2, ou 3 R9a;
R21 é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a, ou R21 é heteroaril substituído com 1, 2, ou 3 R8a; ou R21 é heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil;
R22 é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a ou R22 é heteroaril substituído com 1, 2, ou 3 R8a;
cada R8 é independentemente alcil, cicloalcil, fenilalciloxialcil, ou R9b; cada R8a é independentemente hidrogênio, halo, ou R8;
cada R9a é independentemente hidrogênio, R9b, ou R9c;
r29 ^ p9b ou p9c. C0ntant0 qUe r29 ^ p9b qUancj0 p>i q heterocicloalcil, quando R1 não é substituído por fenil, e quando R1 é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R6 independentemente selecionado de alcil, halo, alcoxi, hidroxialcil, aminoalcil, e alcoxicarbonil;
cada R9b1 quando R9b está presente, é independentemente ciano, alcil substituído com um ou dois R11; amino; alcilamino; dialcilamino; opcionalmente substituído heterocicloalcil; opcionalmente substituído heterocicloalcilalciloxi; aminoalciloxi; alcilaminoalciloxi; dialciiaminoalciloxi; opcionalmente substituído heteroaril; ciano; -C(O)R14;
-CR14a(=NR14b); -C(=NR24)R24a; -S(O)2NR13R13a; -NR23C(O)R23a ou -C(O)NR12R12a; cada R9c, quando R9c é presente, é independentemente alcil, haloalcil, hidroxialcil, halo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, ou fenilcarbonil; cada R11 é independentemente selecionado de hidroxi, -NR15R15a, opcionalmente substituído heteroaril, opcionalmente substituído heterocicloalcil, e opcionalmente substituído cicloalcil;
R12 é hidrogênio ou alcil; e R12a é hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, hidroxialcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou opcionalmente substituído heteroaril; ou R12 e R12a juntos com o nitrogênio para 10 os quais eles são ligados formando um heterocicloalcil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados de alcil, hidroxialcil, haloalcil, alcilcarbonil, alcoxicarbonil, opcionalmente substituído cicloalcil, opcionalmente substituído cicloalcilalcil, opcionalmente substituído heteroaril, opcionalmente substituído heteroarilalcil, opcionalmente substituído 15 fenil, e opcionalmente substituído fenilalcil;
R13 é hidrogênio ou alcil;
R13a é alcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, ou dialcilaminoalcil;
cada R14 é independentemente hidrogênio, alcil, hidroxi, alcoxi, opcionalmente
substituído heteroarilalcil, ou opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil;
cada R14a é hidrogênio ou alcil; e R14t3 é alcoxi, amino, alcilamino, dialcilamino, ou opcionalmente substituído heterocicloalcil;
R15 é hidrogênio, alcil, alcoxialcil, hidroxialcil, ou haloalcil;
R15a é hidrogênio, alcil, alcoxialcil, haloalcil, hidroxialcil, carboxialcil, aminocarbonilalcil, alcilaminocarbonilalcil, dialcilaminocarbonilalcil,
opcionalmente substituído cicloalcil, ou opcionalmente substituído fenilalcil;
R23 é hidrogênio ou alcil;
R23a é hidrogênio, alcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, ou opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil; e
R24 é hidrogênio ou alcil, hidroxi, ou alcoxi; R24a é hidroxi, alcoxi, amino, alcilamino, ou dialcilamino.
Um segundo aspecto da invenção é direcionado para um método de preparar compostos da Fórmula I cujo método conclui Reagir um intermediário da fórmula 5, ou um sal destes:
N N
H
NH
5
onde A é CH ou N e R5 é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; com um intermediário da fórmula R17C(O)OH1 R21S(O)2CI1 ou R22CI onde R171 R211 e R22 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I para render um composto da Invenção da Fórmula 6:
onde R é -C(O)R17; -S(O)2R21; ou -R22; e opcionalmente separado isômeros individuais; e opcionalmente modificando qualquer dos R61 R171 R211 e R22 grupos; e opcionalmente formando um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes; ou
H
10
6
Reagindo um intermediário da fórmula 8:
H (R5)M
8 onde AeD são independentemente CH ou N e R6 é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; com um intermediário da fórmula
9:
R29
H9N
(R93^
15
onde R9a e R29 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I para render um composto da Invenção da Fórmula XI:
e opcionalmente separados
(R5)n1
Xl
isômeros individuais ; e opcionalmente modificando qualquer dos grupos R61 R291 e R9a; e opcionalmente formando um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes; ou Reagindo um intermediário da fórmula 8a:
8a
onde A é CH ou N1 R6 e R18 como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; com um intermediário da Fórmula NHR18aR18b para render um composto da Invenção da Fórmula 8d: 8d
onde R18a e R18b são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I e opcionalmente separados isômeros individuais ; e opcionalmente modificando qualquer dos grupos R6, R181 e R18b; e opcionalmente formando um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes; ou
reagindo um intermediário da fórmula 8b:
8b
onde A é CH ou N, R6 e R20 como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; com um intermediário da fórmula NHR20aR20b para render um composto da fórmula 8e
8e
onde R20a e R20b são como definidos no Sumário da Invenção para um
composto da Fórmula I; e opcionalmente separados isômeros individuais; e
opcionalmente modificando qualquer dos grupos R6 e R20b; e opcionalmente 10
15
formando um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes; ou
reagindo um intermediário da Fórmula 11:
11
onde AeD são independentemente CH ou N1 e R9a e R6 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; com um intermediário da fórmula NHR12R12a para render um composto da Invenção de acordo com a fórmula 8f
(R9a)^2
NR12R12a
8f
onde R12 e R12b são como definido no Sumário da Invenção para um composto
da Fórmula I; e opcionalmente separados isômeros individuais opcionalmente modificando qualquer dos grupos R61 R
Ôa
R
12b.
e
e
opcionalmente formando um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes; ou
reagindo um intermediário da fórmula 13: onde AeD são independentemente CH ou N, e R9a e R6 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; com um intermediário da fórmula NHR15R15a para render um composto da Invenção da Fórmula XII:
onde R15 e R15a são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; e opcionalmente separados isômeros individuais; e opcionalmente modificando qualquer dos grupos R61 R9a1 e R15; e opcionalmente formando um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes; ou
reagindo um intermediário da fórmula 15a:
onde AeD são independentemente CH ou N, e R9a e R6 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; com um intermediário da fórmula NH2R15 para render um composto da Invenção da Fórmula XIII:
N N H
NR15aR16
Xll
H (R5)n1
15a H (R5)n1
,15
Xlll
onde R15 é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; e opcionalmente separados isômeros individuais; e opcionalmente 5 modificando qualquer dos grupos R61 R9a, e R15; e opcionalmente formando um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes; ou reagindo um intermediário da fórmula 23:
onde AeD são independentemente CH ou N, e R9a e R6 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; com um intermediário da fórmula R23aC(O)OH ou R23aC(O)CI onde R23a é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I para render um composto da Invenção da Fórmula XIV
(R5)n 1 23
15
(R5)n 1
XIV e opcionalmente separados isômeros individuais ; e opcionalmente modificando
10
qualquer dos grupos R01 R9a1 e R^a; e opcionalmente formando um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes; ou reagindo um intermediário da fórmula 26:
23a.
(R9a)1-S
(R5)m
26
onde AeD são independentemente CH ou N, e R9a e R6 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; com um intermediário da fórmula R”B(OH)2 onde R” é opcionalmente substituído heteroaril para render um composto da Invenção da Fórmula XV:
(R6)0-S
(R9a)i_2
NA|A\
H (R5)M XV
e opcionalmente separados isômeros individuais; e opcionalmente modificando qualquer dos grupos R61 R9a1 e R”; e opcionalmente formando um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes; ou reagindo um intermediário da fórmula 28
*19
28 onde R19 é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; com um intermediário da Fórmula 17
onde R1 é fenil ou heteroaril, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6 onde R6 é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I para render um composto da Invenção da Fórmula Vll
e opcionalmente separados isômeros individuais; e opcionalmente modificando qualquer dos grupos R61 R1, e R19; e opcionalmente formando um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes; ou reagindo um intermediário da fórmula 31
onde R1 é cicloalcil, e D é CH ou N; com um intermediário da fórmula 9 como definido acima para render um composto da Invenção da Fórmula XVI
XVI onde R29 e R9a são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; e opcionalmente separados isômeros individuais; e opcionalmente modificando qualquer dos grupos R61 R1t R9a1 e R29; e opcionalmente formando um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes; ou reagindo um intermediário da Fórmula 33
onde R1 é fenil ou heteroaril cada um do qual é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6 e R é alcil, alcoxicarbonil, benziloxicarbonil, e opcionalmente substituído fenilalcil com um intermediário da fórmula 34
R29
onde R29 e R9a são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I para render um composto da Invenção da Fórmula XVIIa
R29
e opcionalmente separados isômeros individuais; e opcionalmente modificando qualquer dos grupos R, R61 R11 R9a, e R29; e opcionalmente formando um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes.
R1
33
34
15
R'
η (R9a)-I^
XVIIa Um terceiro aspecto da invenção é direcionado para um método de tratar uma doença mediada por uma proteína na Via Hedgehog, o método compreende administrar para um paciente que tem a doença uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula I, ou um isômero simples 5 destes; em que o composto é opcionalmente como um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes, e, opcionalmente, um transportador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Um quarto aspecto da invenção é direcionado para um método de tratar uma doença mediada por uma proteína na Via Hedgehog, o método compreende 10 administrar para um paciente que tem a doença uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula I, ou um isômero simples destes; onde o composto é opcionalmente como um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes e, opcionalmente, um transportador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável, em 15 combinação com um agente anticâncer.
Um quinto aspecto da Invenção é direcionado para um composto da Fórmula
ou um isômero simples destes; em que o composto é opcionalmente como um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes, caracterizado por:
R1 ser alcil, cicloalcil, fenil, heteroaril, ou heterocicloalcil onde o cicloalcil, fenil, heteroaril, e heterocicloalcil são independentemente opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6;
R2 e R3 juntos com os carbonos para os quais são ligados, formando fenil; caracterizado por:
XX:
XX o fenil ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionado de alcil, alcoxi, halo, hidroxi, heterocicloalcilalciloxi, e heterocicloalcil o qual é opcionalmente substituído com alcil;
cada R6, quando R6 está presente, é independentemente selecionado de alcil, alcoxi, amino, alcilamino, dialcilamino, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, dialcilaminoalcilamino, alciloxialcilamino, halo, haloalcil, haloalcoxi, halofenil, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, alcoxicarbonil, e heterocicloalcilalcil, 10 onde o heterocicloalcil é opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil; R40 é hidrogênio ou alcil;
R50 é selecionado de
NR4R4a NR4R4a Γ (R5)M (R5)M (R5)M , d18 (R5)n 1 P R20 \ NR18aR18bl jQcV \ N NR20aR20b] O Vo E r^NR22 r"^N R21 (R5)M1 (R5)n1 , R4 é heteroaril opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R8; fenil substituído com R9 e opcionalmente adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; cicloalcil ou heterocicloalcil, onde o cicloalcil é opcionalmente substituído com alcil, hidroxi, alcoxi, amino, alcilamino, ou dialcilamino e onde o heterocicloalcil é opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil;
R4a é hidrogênio ou alcil; n1 é 0, 1, ou 2;
cada R5, quando R5 está presente, é alcil, hidroxi, alcoxi, amino, alcilamino, dialcilamino, halo, nitro, heterocicloalcil, heterocicloalcilamino, ou heterocicloalcilalciloxi; em que cada heterocicloalcil, sozinho ou como parte de outros grupo em R51 é independentemente opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil;
R17 é fenilalcilamino, cicloalcil, heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil, fenilalcil, ou fenil; e caracterizado por: cada fenil, sozinho ou como parte de um grupo em R17, ser opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R9;
R18 é hidrogênio, halo, ou alcil;
R18a é hidrogênio ou alcil;
R18b é heteroaril opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R8 ou R18b é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R9;
R19 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R9 ou R19 é heteroaril opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R8;
R20 é hidrogênio, alcil, alcilcarbonil, alcilsulfonil, ou alcoxicarbonil;
R20a é hidrogênio ou alcil;
R20b é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R9;
R21 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R9, ou R21 é heteroaril opcionalmente substituído com 1 a 3 R8, ou R21 é heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil;
R22 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R9 ou heteroaril opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R8;
cada R81 quando R8 está presente, é independentemente selecionado de alcil, cicloalcil, hidroxialcil, e fenilalciloxialcil;
cada R9, quando R9 está presente, é independentemente halo; alcoxi; alcil opcionalmente substituído com um ou dois R11; opcionalmente substituído fenilcarbonil; hidroxi; hidroxialcil, amino; alcilamino; dialcilamino; opcionalmente 30 substituído heterocicloalcil; opcionalmente substituído heterocicloalcilalciloxi; aminoalciloxi; alcilaminoalciloxi; dialcilaminoalciloxi; opcionalmente substituído heteroaril; nitro; ciano; -C(O)R14; -C(NR14a)R14b; -S(O)2NR13R13a; -NR16C(O)R16a; ou -C(O)NR12R12a, caracterizado por:
cada R111 quando R11 está presente, é independentemente selecionado de hidroxi, -NR15R15a, opcionalmente substituído heteroaril, opcionalmente substituído heterocicloalcil, e opcionalmente substituído cicloalcil;
R15 é hidrogênio, alcil, alcoxialcil, hidroxialcil, ou haloalcil;
R15a é hidrogênio, alcil, alcoxialcil, haloalcil, hidroxialcil, carboxialcil, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, opcionalmente substituído cicloalcil, ou opcionalmente substituído fenilalcil;
R12 é hidrogênio ou alcil; e R12a é hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alcil, aminoalcil, 10 alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, hidroxialcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou opcionalmente substituído heteroaril; ou R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais são ligados formando um heterocicloalcil opcionalmente substituído com grupos 1, 2, ou 3 independentemente selecionado de alcil, hidroxialcil, 15 haloalcil, alcilcarbonil, alcoxícarbonil, opcionalmente substituído cicloalcilalcil, opcionalmente substituído heteroaril, opcionalmente substituído heteroarilalcil, e opcionalmente substituído fenilalcil;
R13 é hidrogênio ou alcil;
R13a é alcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, ou dialcilaminoalcil;
cada R14 é independentemente hidrogênio, alcil, hidroxi, alcoxi, amino, alcilamino, dialcilamino, opcionalmente substituído heteroarilalcil, ou opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil;
cada R14a é hidrogênio, alcil, hidroxi, alcoxi, ou opcionalmente substituído heterocicloalcil; R14b é alcoxi, amino, alcilamino, dialcilamino, ou opcionalmente substituído heterocicloalcil;
R16 é hidrogênio ou alcil;
R16a é hidrogênio, alcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil ou opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil; e R9a é R9.
Um sexto aspecto da Invenção é direcionado para um composto da Fórmula XXI: R1
XXI
Ou um isômero simples destes; onde o composto é opcionalmente como um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes, caracterizado por;
R1 é alcil, cicloalcil, fenil, heteroaril, ou heterocicloalcil onde o cicloalcil, fenil, heteroaril, e heterocicloalcil são independentemente opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6;
R2 e R3 juntos com os carbonos para os quais são ligados forma um grupo 10 benzo opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionado de alcil, alcoxi, halo, hidroxi, heterocicloalcilalciloxi, heterocicloalcil, e heterocicloalcil substituído com alcil; ou R2 e R3 juntos com os carbonos para os quais são ligados formando um grupo pirido opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionado de alcil, alcoxi, halo, 15 hidroxi, heterocicloalcilalciloxi, heterocicloalcil, e heterocicloalcil substituído com alcil; ou R2 e R3 juntos com os carbonos para os quais são ligados formando um grupo piperidino opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionado de alcil, alcoxicarbonil, benziloxicarbonil, ou fenilalcil
cada R6, quando R6 está presente, é independentemente selecionado de alcil, alcoxi, amino, alcilamino, dialcilamino, halo, haloalcil, haloalcoxi, halofenil, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, hidroxialcil, alcoxicarbonil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, dialcilaminoalcilamino, alciloxialcilamino, heterocicloalcil, e 25 heterocicloalcilalcil onde o heterocicloalcil, sozinho ou como parte de heterocicloalcilalcil, é opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil;
R40 é hidrogênio ou alcil;
R50 é selecionado de NR4R4a NR4R4a R17 (R5)m Zro r^N^o (R5)n1 (R5)n1 , p18 (R^nlP R2O NR18aR18bl ^jCOr19 N NR20aR20b ^ O , ^ oV0 E I^NR22 r^N" R21 (R5)M, (R5)n1 , n1 é O1 1, ou 2;
cada R51 quando R5 está presente, é alcil, hidroxi, alcoxi, amino, alcilamino, dialcilamino, halo, nitro, heterocicloalcil, heterocicloalcilamino, ou heterocicloalcilalciloxi; onde cada heterocicloalcil, sozinho ou como parte de outro grupo em R5, é independentemente opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil;
R4a é hidrogênio ou alcil;
R4 é heteroaril substituído com um R8 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R8a; R4 é fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; R4 é cicloalcil opcionalmente substituído com alcil, hidroxi, alcoxi, amino, alcilamino, ou dialcilamino; ou R4 é heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil;
R17 é cicloalcil, heterocicloalcil (opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil), fenilalcilamino, fenilalcil, ou fenil; e caracterizado por:
cada fenil, sozinho ou como parte de um grupo em R17, ser substituído com 1, 2, ou 3 R9a;
R18 é hidrogênio, halo, ou alcil;
R18a é hidrogênio ou alcil; R18b é heteroaril substituído com 1, 2, ou 3 R8a ou R18b é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a;
R19 é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a ou R19 é heteroaril substituído com 1, 2, ou 3 R8a;
R20 é hidrogênio, alcil, alcilcarbonil, alcilsulfonil, ou alcoxicarbonil;
R20a é hidrogênio ou alcil;
R20b é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a;
R21 é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a, ou R21 é heteroaril substituído com 1, 2, ou 3 R8a1 ou R21 é heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil;
R22 é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a ou R22 é heteroaril substituído com 1, 2, ou 3 R8a;
cada R8 é independentemente alcil, cicloalcil, fenilalciloxialcil, ou R9b; cada R8a é independentemente hidrogênio, halo, ou R8;
cada R9a é independentemente hidrogênio, R9b ou R9c;
R29 é R9b ou R9c contanto que quando R1 é fenil não substituído ou quando R1 é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R6 independentemente selecionado de alcil, halo, alcoxi, hidroxialcil, aminoalcil, e alcoxicarbonil; então R29 é R9b; cada R9b1 quando R9b está presente, é independentemente alcil substituído 20 com um ou dois R11; amino; alcilamino; dialcilamino; opcionalmente substituído heterocicloalcil; opcionalmente substituído heterocicloalcilalciloxi; aminoalciloxi; alcilaminoalciloxi; dialcilaminoalciloxi; opcionalmente substituído heteroaril; ciano; -C(O)R14; -CR14a(=NR14b); -C(=NR24)R24a;
-S(O)2NR13R13a; -NR23C(O)R23a; ou -C(O)NR12R12a;
cada R9c, quando R9c está presente, é independentemente halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alcil, haloalcil, fenilcarbonil, ou -NR16C(O)R16a;
cada R11 é independentemente selecionado de hidroxi, -NR15R15a, opcionalmente substituído heteroaril, opcionalmente substituído heterocicloalcil, e opcionalmente substituído cicloalcil;
R12 é hidrogênio ou alcil; e R12a é hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, hidroxialcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou opcionalmente substituído heteroaril; ou R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais são ligados forma um heterocicloalcil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionado de alcil, hidroxialcil, haloalcil, alcilcarbonil, alcoxicarbonil, opcionalmente substituído cicloalcilalcil, 5 opcionalmente substituído heteroaril, opcionalmente substituído heteroarilalcil, e opcionalmente substituído fenilalcil;
R13 é hidrogênio ou alcil;
R13a é alcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, ou dialcilaminoalcil; cada R14 é independentemente hidrogênio, alcil, hidroxi, alcoxi, opcionalmente substituído heteroarilalcil, ou opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil;
cada R14a é hidrogênio ou alcil; e R14b é alcoxi, amino, alcilamino, dialcilamino, ou opcionalmente substituído heterocicloalcil;
R15 é hidrogênio, alcil, alcoxialcil, hidroxialcil, ou haloalcil;
R15a é hidrogênio, alcil, alcoxialcil, haloalcil, hidroxialcil, carboxialcil, aminocarbonilalcil, alcilaminocarbonilalcil, dialcilaminocarbonilalcil, opcionalmente substituído cicloalcil, ou opcionalmente substituído fenilalcil;
R16 é hidrogênio ou alcil;
R16a é hidrogênio, alcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil ou opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil;
R23 é hidrogênio ou alcil; e R23a é aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, ou opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil; e
R24 é hidrogênio ou alcil, hidroxi, ou alcoxi; R24a é hidroxi, alcoxi, amino, alcilamino, ou dialcilamino.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 25 Os parágrafos seguintes apresentam um número de concretizações de compostos da invenção. Em cada posição a concretização inclui ambos os compostos narrados, tanto quanto simples isômeros destes, tanto quanto farmaceuticamente aceitáveis sal, hidratos, solvatos ou combinações destes. Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I 30 caracterizado por:
R40 ser hidrogênio e todos os outros grupos serem como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, onde R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais são ligados forma um quinazolinil opcionalmente substituído por posições 5-, 6-, 7-, e 8- com um ou dois grupos independentemente selecionado de alcil, alcoxi, halo, hidroxi, 5 heterocicloalcilalciloxi, heterocicloalcil, e heterocicloalcil substituído com alcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R2 e R3 juntos com o pirimidinil os quais são ligados forma um quinazolinil que não é substituído por posições 5-, 6-, 7-, ou 10 8- ou é substituído por posições 5-, 6-, 7-, ou 8- com um grupo selecionado de metil, cloro, metoxi, 4-metil-piperazini-1-il, e 3-(morfolin-4-il)-propiloxi; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles 15 são ligados formam um quinazolinil que não é substituído por posições 5-, 6-, 7-, ou 8- ou é substituído por posições 5-, 6-, 7-, ou 8- com um cloro; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados 20 formam um quinazolinil que não é substituído por posições 5-, 6-, 7-, ou 8- e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um 25 pirido[3,2-cdpirimidinil, pirido[4,3-c/]pirimidinil, pirido[3,4-c/]pirimidinil, ou pirido[2,3-cdpirimidinil, cada de quais é opcionalmente substituído por um átomo de carbono nas posições 5-, 6-, 7-, e 8- com um ou dois grupos independentemente selecionados de alcil, alcoxi, halo, hidroxi, heterocicloalcilalciloxi, heterocicloalcil, e heterocicloalcil substituído com alcil; e 30 todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um pirido[2,3-d]pirimidinil que não é substituído nas posições 5-, 6-, 7-, ou 8-; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R2 5 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um 6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetraidroquinazolinil, ou 6,7,8,9- tetraidro-5H-ciclohepta[d]pirimidinil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R2 e R3 10 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um 6,7-diidro5f/-ciclopenta[d]pirimidinil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um 15 5,6,7,8-tetraidropirido[3,2-c0pirirnidinil, 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-c/lpÍrimÍdinil, ou õ.e./.S-tetraidropirido^.S-c/lpirimidinil, cada dos quais é opcionalmente substituído nas posições 5-, 6-, 7-, e 8- com um ou dois grupos independentemente selecionado de alcil, alcoxicarbonil, benziloxicarbonil, e opcionalmente substituído fenilalcil; e todos os outros 20 grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um 5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-cf]pirimidinil opcionalmente substituído na posição
7- com opcionalmente substituído fenilalcil; e todos os outros grupos são como 25 definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um 5,6,7,8- tetraidropirido[3,4-c/]pirimidinil opcionalmente substituído na posição 7- com benzil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção 30 para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidinil opcionalmente substituído na posição 7- com opcionalmente substituído fenilalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados 5 formam a 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-<^pirimidinil opcionalmente substituído na posição 7- com benzil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é alcil, cicloalcil, fenil, heteroaril, ou heterocicloalcil onde o cicloalcil, fenil, 10 heteroaril, e heterocicloalcil são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, caracterizado por:
R1 ser alcil, cicloalcil, fenil, ou heteroaril onde o cicloalcil, fenil, e heteroaril são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, caracterizado por: R1 é alcil e todos os outros grupos serem como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra 20 concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é metil, etil, ou isopropil e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, caracterizado por:
R1 ser heteroaril opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6 onde R6 e todos os outros grupos serem como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é pirrolil (opcionalmente substituído com alcil), tienil, piridinil, pirazolil (opcionalmente substituído com alcil), furanil, oxazolil 30 (opcionalmente substituído com um ou dois alcil), ou indolil (opcionalmente substituído com alcil) e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é /V-metil-pirroI-2-il, tien
2-il, piridin-2-il, pirazol-4-il, /V-metil-pirazol-4-il, furan-3-il, 3,5-dimetil-1,2-oxazol4-il, ou indol-5-il e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
5 Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, caracterizado por:
R1 ser heterocicloalcil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6 onde R6 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um 10 composto da Fórmula I onde R1 é piperidinil opcionalmente substituído com alcil ou R1 é morfolinil e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é /V-metil-piperidin-4-il, ou morfolin-4-il e todos os outros grupos são como definido no Sumário da 15 Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I1 caracterizado por:
R1 é cicloalcil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6 onde R6 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto 20 da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é ciclopropil ou cicloexil e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é ciclopropil e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção 25 para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê o composto da Fórmula I1 caracterizado por: R1 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6 onde R6 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é não substituído fenil ou fenil substituído com um, dois ou três Re onde cada R6 é independentemente halo ou alcoxi; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é não substituído fenil ou fenil substituído com um ou dois R6 selecionado de fluor, cloro, bromo, e metoxi e todos os outros grupos são como definido no Sumário 5 da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é fenil, 2-fluor-fenil, 3-fluorfenil, 4-fluor-fenil, 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 4-cloro-fenil, 2-bromo-fenil, 3-bromo-fenil, 4-bromo-fenil, 2;6-difluorfenil, 2,4-difluorfenil, 3,5-diflorofenil, 2,3-diclorofenil, 2,4-diclorofenil, 3,4-diclorofenil, 2,5-diclorofenil, 3,5-diclorofenil, 10 2-metoxi-fenil, 3-metoxi-fenil, ou 4-metoxi-fenil e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é não substituído fenil e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é fenil substituído com um, dois ou três R6 onde cada R6 é independentemente haloalcoxi, alcilaminoalcil, ou dialcilaminoalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é 20 fenil substituído com um ou dois R6 selecionado de trifluormetoxi e N,Ndimetilaminometil e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é 4-trifluormetoxifenil, 3-(N,Ndimetilaminometil)-fenil, ou 4-(/V,/V-dimetilaminometil)-fenil e todos os outros 25 grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é fenil substituído com um ou dois R6 onde cada R6 é independentemente amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, 30 dialcilaminocarbonil, heterocicloalcilalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, ou dialcilaminoalcilamino; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é fenil substituído com um ou dois R6 selecionado de amino, metilamino, dimetilamino, isopropilamino, isobutilamino, aminocarbonil, metilaminocarbonil, dimetilaminocarbonil, morfolin-4-metil, A5 metil-piperazin-1-ilmetil, ou 3-(A/,/V-dimetilamino)-propilamino e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R1 é 4-metilamino-fenil, 4-isopropilaminofenil, 4-isobutilamino-fenil, Adimetilamino-fenil, 3-dimetilaminocarbonil)-fenil, 4-(aminocarbonil)-fenil, 3- 10 (morfolin-4-metil)-fenil, 4-(morfolin-4-metil)-fenil, 3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)fenil, ou 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, caracterizado por:
n1 ser 0 ou 1; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde n1 é 0 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, caracterizado por:
cada R5, quando R5 está presente, ser independentemente alcil, alcoxi, amino, halo, heterocicloalcil, heterocicloalcilamino, ou heterocicloalcilalciloxi; onde cada heterocicloalcil, sozinho ou como parte de outro grupo em R5, ser independentemente opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil; e 25 todos os outros grupos serem como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde n1 é 1 e R5 é alcil, metoxi, amino, halo, morfoliniletiloxi, pirrolidiniletiloxi, A/-metilpiperazinil, ou A/-metilpiperidinilamino e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um 30 composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde nl é 1 e R5 é halo, alcil, ou amino e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde n1 é 1 e R5 é bromo, cloro, fluor, metil, ou amino e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, onde R50 é
^ Vim
onde R4, R4a1 R5, n1, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R50 é
NHR4 NHR4
b ΓνίΛ
(R5)M ou Λ
e R41 R5, e n1 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia,
R1
R2
N
H (R5)n1
Ia
onde R1, R2, R3, R4, R4a, R5, e n1 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia onde R4 é cicloalcil opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionado de alcil, hidroxi, alcoxi, amino, alcilamino, e dialcilamino; n1 é 0 ou 1; e R11 R21 R31 R51 R4a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia onde n1 é 0 5 ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; R4a é hidrogênio; R4 é ciclopropil; e R11 R21 R3, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia onde R4 é cicloalcil; n1 é 0; R4a é hidrogênio; R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os 10 quais eles são ligados formam um quinazolinil opcionalmente substituído nas posições 5-, 6-, 7-, ou 8- com um grupo selecionado de halo e alcil; e R11 R5, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia onde R4 é cicloalcil; n1 é 0; R4a é hidrogênio; R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um quinazolinil que não é substituído nas posições 5-, 6-, 7-, ou 8-; e R11 R5, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia, onde 20 R4 é heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil; R1, R21 R3, R5, R4a1 n1, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia onde n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; R4a é hidrogênio; R4 é pirrolidinil opcionalmente 25 substituído com alcil; e R1, R21 R3, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia onde n1 é 0; R4a é hidrogênio; R4 é 4-metil-pirrolidinil; R1, R2, R31 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia1 onde R4 é heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil; n1 é 0; R4a é hidrogênio; R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um quinazolinil opcionalmente substituído nas posições 5-, 6-,
7-, ou 8- com um grupo selecionado de halo e alcil; e R1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
5 Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia1 onde R4 é heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil; n1 é 0; R4a é hidrogênio; R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um quinazolinil que não é substituído nas posições 5-, 6-, 7-, ou
8-; e R1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia, onde R4 é heteroaril substituído com um R8 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R8a1 ou R4 é fenil substituído com R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; e R11 R21 R31 R51 R4a1 n1, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia1 onde R4 é heteroaril substituído com um R8 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R8a; e R11 R21 R31 R51 R4a1 n1, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia, onde R4 é heteroaril substituído com um R8 e adicionalmente substituído com um ou dois R8a; n1 é 0 ou 1; e R11 R21 R3, R51 R4a1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, R4a é hidrogênio; n1 é 0; e R4 é heteroaril substituído com um R8 25 e adicionalmente substituído com um ou dois R8a; R8 é independentemente selecionado de alcil, cicloalcil, fenilalciloxialcil, e R9b onde o R9b é como definido no Sumário da invenção para um composto da Fórmula I; cada R8a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R11 R21 R3, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. 30 Em outra concretização, R4a é hidrogênio; n1 é 0; e R4 é heteroaril substituído com um R8 e adicionalmente substituído com um ou dois R8a; R8 é independentemente selecionado de alcil, cicloalcil, fenilalciloxialcil, e hidroxialcil; R8a é hidrogênio ou metil; e R11 R21 R31 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, R4a é hidrogênio; n1 é 0; R4 é 1,2,3,4- tetraidroísoquinolinil substituído com um R8 e adicionalmente substituído com 5 um ou dois R8a; R8 é alcil, hidroxialcil, ou fenilalciloxialcil; R8a ê hidrogênio ou metil; e R1, R2, R31 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, R4a é hidrogênio; n1 é 0; R4 é tiadiazolil opcionalmente substituído com um R8 onde R8 é cicloalcil; e R1, R21 R31 e todos os outros grupos são como definido no 10 Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, R4a é hidrogênio; n1 é 0; R4 é 2,3,4,5- tetraidrobenzo[f][1,4]oxazepinil opcionalmente substituído com um R8 onde R8 é alcil; e R1, R2, R31 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, R4a é 15 hidrogênio; n1 é 0; R4 é pirazolil opcionalmente substituído com um R8 onde R8 é alcil ou cicloalcil; e R11 R21 R31 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, R4a é hidrogênio; n1 é 0; R4 é 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il,
1.2.3.4-tetraidroisoquinolin-7-il, 2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il, 2-(2- hidróxi-etil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il, 2-(2-(fenilmetiloxi)etil)-1,2,3,4-
tetraidroisoquinolin-5-il, 2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il, 2,3,3-trimetil
1.2.3.4-tetraidroisoquinolin-7-il, 2-ciclopropíl-1,3,4-tiadiazol-5-il, 4-metil-2,3,4,5- tetraidrobenzo[f][1,4]oxazepinil, ou 3-ciclopropil-pirazol-5-il; e R1, R2, R31 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um
composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia, onde R4 é heteroaril substituído com um R8 e adicionalmente substituído com um ou dois R8a; R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um quinazolinil opcionalmente substituído nas posições 5-, 6-, 7-, ou 8- com um 30 grupo selecionado de halo e alcil; e R11 R4a1 n1, e R5 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia1 onde R4 é heteroaril substituído com um R8 e adicionalmente substituído com um ou dois R8a; R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um quinazolinil que não é substituído nas posições 5-, 6-, 7-, ou 8-; e R1, R4a1 5 n1, e R5 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ia onde R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um quinazolinil que não é substituído nas posições 5-, 6-, 7-, ou 8-; R4a é hidrogênio; n1 é 0; R4 é heteroaril substituído com um R8 e adicionalmente substituído com um ou dois R8a; R8 é selecionado de alcil, cicloalcil, fenilalciloxialcil, e R9b onde o R9b é como definido no Sumário da invenção para um composto da Fórmula I; cada R8a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais eles são ligados formam um quinazolinil que não é substituído nas posições 5-, 6-, 7-, ou 8-; R4a é hidrogênio; n1 é 0; R4 é heteroaril substituído com um R8 e adicionalmente substituído com um ou dois R8a; R8 é selecionado de alcil, cicloalcil, fenilalciloxialcil, e hidroxialcil; cada R8a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ib
Ib
onde R11 R4, R4a, R5, e n1 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Ib onde R4 é heteroaril substituído com um R8 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R8a 10
15
20
25
ou R4 é fenil substituído com R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; n1 é 0 ou 1; R11 R51 R4a1 R81 R8a1 R291 R9a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula lb. Em outra concretização, o composto é da Fórmula Ib onde R4 é fenil substituído com R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; n1 é 0 ou 1; e R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; R4a é hidrogênio; e R11 R29, R9a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula Ib.
Em outra concretização, a invenção provê o composto da Fórmula Id
N
H
JJ
-R29
(R93)I-S
H
Id
onde R11 R291 e R9a são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é não substituído fenil ou é fenil substituído com um ou dois R6 selecionado de alcil, halo, alcoxi, hidroxialcil, aminoalcil, e alcoxicarbonil; e R29 e R9a1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é não substituído fenil ou é fenil substituído com um ou dois R6 selecionado de alcil, halo, alcoxi, hidroxialcil, aminoalcil, e
alcoxicarbonil; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c; e R29 é R9b; e R9c1 R9b, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula ld. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é não substituído fenil ou é fenil substituído com um ou dois R6 selecionado de alcil, halo, alcoxi, hidroxialcil,
aminoalcil, e alcoxicarbonil; um Rsa é hidrogênio e os outros Raa é alcil e R29 é R9b; e R9b e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é não substituído fenil ou é fenil substituído com um ou dois R6 selecionado de alcil, halo, alcoxi, hidroxialcil, aminoalcil, e alcoxicarbonil; um R9a é hidrogênio e os outros R9a é metil e R29 é R9b; e R9b e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um 5 composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é não substituído fenil ou é fenil substituído com um ou dois R6 selecionado de alcil, halo, alcoxi, hidroxialcil, aminoalcil, e alcoxicarbonil; R29 é R9b e R9b é opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído 10 heterocicloalcilalciloxi, aminoalciloxi, alcilaminoalciloxi, dialcilaminoalciloxi, opcionalmente substituído heteroaril, -C(O)R14,
-NR23C(O)R23a, -C(O)NR12R12a, ou alcil substituído com um ou dois R11; e R9a, R14, R231 R23a, R12, R12a, e todos os outros grupos são como definido para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é não substituído fenil ou é fenil substituído com um ou dois R6 selecionado de alcil, halo, alcoxi, hidroxialcil, aminoalcil, e alcoxicarbonil; R29 é R9b e R9b é -NR23C(O)R23a, dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; e cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R23, R23a, R111 e todos os 20 outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é não substituído fenil; R29 é R9b e R9b é -NR23C(O)R23a1 dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R231 R23a1 R11, e todos os outros 25 grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é não substituído fenil; R29 é R9b e R9b é alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R11 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto 30 da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é não substituído fenil; um R9a é hidrogênio e os outros R9a é metil; R29 é R9b e R9b é -NR23C(O)R23a1 dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um R11 onde R11 é opcionalmente substituído heterocicloalcil ou R11 é -NR15R15a e R23 é hidrogênio ou alcil e R23a é dialcilaminoalcil; e R15, R15a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da 5 Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é não substituído fenil; um R9a ê hidrogênio e os outros R9a é metil; R29 é R9b e R9b é -NHC(O)R23a (onde R23a é dialcilaminoalcil), dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um R11 onde R11 é opcionalmente substituído heterocicloalcil ou -NR15R15a onde R15 é hidrogênio, alcil, alcoxialcil, 10 hidroxialcil, ou haloalcil e R15a é hidrogênio, alcil, alcoxialcil, haloalcil, ou hidroxialcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é não substituído fenil; um R9a é hidrogênio e os outros R9a é metil; R29 ê R9b e R9b é alcil substituído com um 15 R11 onde R11 é opcionalmente substituído heterocicloalcil ou -NR15R15a; e R151 R15al e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é não substituído fenil; um R9a é hidrogênio e os outros R9a é metil; R29 é R9b e R9b é alcil substituído com um R11 onde R11 é 20 -NR15R15a e R15 é hidrogênio ou alcil e R15a é hidrogênio ou alcil; em outro exemplo, R15 é alcil e R15a é hidrogênio ou alcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é alcil ou R1 é fenil substituído com 1 ou 2 R6 onde cada R6 é 25 independentemente amino, alcilamino, dialcilamino, haloalcil, haloalcoxi, halofenil, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, dialcilaminoalcilamino, alciloxialcilamino, heterocicloalcil, ou heterocicloalcilalcil onde o heterocicloalcil, sozinho ou como parte de heterocicloalcilalcil, é opcionalmente substituído com 30 alcil ou alcoxicarbonil; e R291 R9a e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é alcil ou R1 é fenil substituído com 1 ou 2 R6 onde cada R6 é independentemente amino, alcilamino, dialcilamino, haloalcil, haloalcoxi, halofenil, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, 5 dialcilaminoalcil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, dialcilaminoalcilamino, alciloxialcilamino, heterocicloalcil, ou heterocicloalcilalcil; e R291 R9a e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é alcil ou R1 é fenil substituído com um R6 selecionado de haloalcoxi, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, heterocicloalcilalcil opcionalmente substituído no anel com alcil, dialcilaminoalcil, dialcilaminoalcilamino, e alciloxialcilamino; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c; e R29 é R9b ou R9c; e R9b, R9c, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é alcil ou R1 é fenil substituído com um R6 selecionado de haloalcoxi, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, heterocicloalcilalcil (opcionalmente substituído no anel com alcil), dialcilaminoalcil, dialcilaminoalcilamino, e alciloxialcilamino; um R9a é hidrogênio e os outros R9a é alcil; e R29 é R9b ou R9c; e R9b, R90, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é alcil ou R1 é fenil substituído com um R6 selecionado de haloalcoxi, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, heterocicloalcilalcil (opcionalmente substituído no anel com alcil), dialcilaminoalcil, dialcilaminoalcilamino, e alciloxialcilamino; um R9a é hidrogênio e os outros R9a é metil; R29 é R9c onde R9c é alcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Id onde R1 é alcil ou R1 é fenil substituído com um R6 selecionado de haloalcoxi, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, heterocicloalcilalcil opcionalmente substituído no anel com alcil, dialcilaminoalcil, dialcilaminoalcilamino e alciloxialcilamino; um R9a é hidrogênio e os outros R9a é metil; R29 é metil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R8 é alcil, cicloalcil, fenilalciloxialcil, ou R9b; e R9b e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R8 é 10 alcil, cicloalcil, fenilalciloxialcil, ou R9b onde R9b é alcil substituído com um ou dois R11 e R11 é hidroxi; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R8 é alcil, cicloalcil, hidroxialcil, ou fenilalciloxialcil; e todos os outros grupos são como 15 definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R8 é metil, ciclopropil, hidroxietil, 2-(fenilmetiloxi)-etil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R8 é metil; e 20 todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde cada R8a é independentemente hidrogênio ou alcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. 25 Em outra concretização, cada R8a é independentemente hidrogênio ou metil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R4 é heteroaril substituído com um R8 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R8a; e R8, R8a1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I onde R8 é alcil ou cicloalcil e cada R8a é independentemente hidrogênio ou alcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R4 é fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído 5 com 1 ou 2 R9a onde cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R4 é fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído 10 com um R9a onde o R9a é R9b; e R291 R9b1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R4 é fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com um R9a; R9a é R9b e o R9b é alcil substituído com um ou dois R11 onde R11 é hidroxi; e R29 e 15 todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R4 é fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com um R9a; o R9a é R9c; e R291 R9c e todos os outros grupos são como definido 20 no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R4 é fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com um R9a; o R9a é R9c e R9c é halo, alcil, ou nitro; e R29 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, R1 é alcil, cicloalcil, ou heteroaril onde o cicloalcil e heteroaril são independentemente opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6; R4 é fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; R29 é R9c; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c; e R6, R9c1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um 30 composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic
Ic
5 onde R11 n1, R51 R291 e R9a são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é alcil; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente; é halo, amino, ou alcil; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c; e R29, R9c e 10 todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, R1 é alcil; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é cloro, fluor, amino, ou metil; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R90; e R29, R9c e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em 15 outra concretização, R1 é alcil; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é cloro, fluor, amino, ou metil; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R90; e R291 e R9c são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da 20 Fórmula Ic onde R1 é alcil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a, dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R111 R23, R23a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um 25 composto da Fórmula Ic onde R1 é alcil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a1 dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; cada R11 é independentemente selecionado de -NR15R15a e opcionalmente substituído heterocicloalcil; R23 é hidrogênio ou alcil; R23a é dialcilaminoalcil; e R151 R15a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
5 Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é metil, etil, ou isopropil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a, dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R11, R231 R23a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto 10 da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é metil, etil, ou isopropil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a, dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a ê independentemente hidrogênio ou alcil; cada R11 é independentemente morfolinil ou -NR15R15a onde R15 é hidrogênio ou alcil e 15 R15a é hidrogênio, alcil, ou opcionalmente substituído fenilalcil; R23 é hidrogênio; R23a é dialcilaminoalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é metil, etil, ou isopropil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é alcil substituído com um ou dois R11; 20 cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e cada R11 é independentemente morfolinil ou -NR15R15a onde R15 é hidrogênio ou metil e R15a é hidrogênio, metil, ou fenilmetil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da 25 Fórmula Ic onde R1 é alcil; n1 é 0; R29 é R9c onde R9c é alcil; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c onde R9c é alcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é alcil; n1 é 0; R29 é metil; um R9a é metil e os 30 outros R9a é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é metil, etil, ou isopropil; n1 é 0; R29 é R9c onde R9c é alcil; e cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c onde R9c é alcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto 5 da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é metil, etil, ou isopropil; n1 é 0; R29 é metil; um R9a é hidrogênio e os outros R9a é metil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou dois R6; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente; é halo, amino, ou alcil; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c; e R61 R29, R9c1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou dois R6; n1 é 0 ou 1 e R51 quando R5 está presente, é cloro, fluor, amino, ou metil; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c; e R61 R291 R9c e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, R1 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou dois R6; n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c; e R6, R29, R9c e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou dois R6; 25 n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a1 dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R6, R11, R231 R23a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é heteroaril 30 opcionalmente substituído com um ou dois R6; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a1 dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R11 é independentemente selecionado de -NR15R15a e opcionalmente substituído heterocicloalcil; R23 é hidrogênio ou alcil; R23a é dialcilaminoalcil; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R61 R151 R15a e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
5 Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é pirrolil, tienil, piridinil, pirazolil, furanil, ou oxazolil, cada dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois R6 onde R6 é alcil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a, dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R11 10 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é pirrolil, tienil, piridinil, pirazolil, furanil, ou oxazolil, cada dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois R6 onde R6 é alcil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a1 15 dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; cada R11 é -NR15R15a onde R15 é hidrogênio ou alcil e R15a é hidrogênio ou alcil; R23 é hidrogênio ou alcil; R23a é dialcilaminoalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção 20 é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é pirrolil, tienil, piridinil, pirazolil, furanil, ou oxazolil, cada dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois R6 onde R6 é alcil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NHC(O)R23a1 dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; cada R11 é -NR15R15a onde R15 é 25 hidrogênio ou metil e R15a é hidrogênio ou metil; R23a é dialcilaminoalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou dois R6; n1 é 0; R29 é R9c onde R9c é alcil; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c onde R9c é alcil; R6 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é heteroaril opcionalmente substituído com um ou dois R6; n1 é 0; R29 é metil; um R9a é metil e os outros R9a é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
5 Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é pirrolil, tienil, piridinil, pirazolil, furanil, ou oxazolil, cada dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois R6 onde R6 é alcil; n1 é 0; R29 é R9c onde R9c é alcil; e cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c onde R9c é alcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da 10 Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é pirrolil, tienil, piridinil, pirazolil, furanil, ou oxazolil, cada dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois R6 onde R6 ê alcil; n1 é 0; R29 ê metil; um R9a é hidrogênio e os outros R9a é metil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da 15 Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é cicloalcil; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo, amino, ou alcil; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c; e R291 R9c, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para 20 um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é cicloalcil; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é cloro, fluor, amino, ou metil; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c; e R2s, R9c1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra 25 concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é cicloalcil; n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c; e R291 R9c1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é cicloalcil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a, dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R111 R23, R23a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é cicloalcil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a1 dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11;
5 cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e cada R11 é independentemente selecionado de -NR15R15a e opcionalmente substituído heterocicloalcil; R23 é hidrogênio ou alcil; R23a é dialcilaminoalcil; e R151 R15a e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é ciclopropil ou cicloexil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a, dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R11, R23, R23a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto 15 da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é ciclopropil ou cicloexil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a, dialcilaminoalciloxi, ou alcil substituído com um ou dois R11; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; cada R11 é opcionalmente substituído heterocicloalcil ou -NR15R15a onde R15 é hidrogênio 20 ou alcil e R15a é hidrogênio ou alcil; R23 é hidrogênio ou alcil; R23a é dialcilaminoalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é ciclopropil ou cicloexil; n1 é 0; R29 é R9b onde R9b é morfolinil, ou R9b é alcil substituído com 25 um R11 onde R11 é -NR15R15a e onde R15 é hidrogênio ou metil e R15a é hidrogênio ou metil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é cicloalcil; n1 é 0; R29 é R9c onde R9c é alcil; cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c onde R9c é alcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é cicloalcil; n1 é 0; R29 é metil; um R9a é metil e os outros R9a é hidrogênio; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da 5 Fórmula Ic onde R1 é ciclopropil ou cicloexil; n1 é 0; R29 é R9c onde R9c é alcil; e cada R9a é independentemente hidrogênio ou R9c onde R9c é alcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ic onde R1 é ciclopropil ou cicloexil; n1 é 0; R29 é metil;
um R9a é hidrogênio e os outros R9a é metil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie
onde R61 quando R6 está presente, é independentemente amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, heterocicloalcilalcil (opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil), aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, ou dialcilaminoalcilamino; R29 é R9c onde 20 R9c é alcil; R9a é hidrogênio ou R9c onde R9c é alcil; e n1, R5, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
H (R5)m
15
Ie Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula If onde um R9a é hidrogênio, e R29 e os outros R9a são independentemente R9c:
onde R1, n1, R51 R9c , e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula If onde R1 é alcil, heteroaril, ou heterocicloalcil, onde os heteroaril e heterocicloalcil são opcionalmente substituído com um ou dois R6; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo, alcil, ou amino; um R9c é hidrogênio, halo, ou alcil e os outros R9c é amino, halo, alcil, nitro, ou ciano; e R6 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula If onde R1 é alcil ou heteroaril; n1 é 0; um R9c é hidrogênio ou metil, e os outros R9c é fluor, cloro, bromo, metil, etil, amino, nitro, ou ciano; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula If onde R1 é alcil ou heteroaril; n1 é 0; cada R9c é metil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula If onde R1 é fenil substituído com um ou dois R6 onde R6 é selecionado de alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, amino, alcilamino, dialcilamino, 25 haloalcil, haloalcoxi, halofenil, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, dialcilaminoalcil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, dialcilaminoalcilamino, alciloxialcilamino, heterocicloalcil, ou heterocicloalcilalcil; n1 é 0 ou I; R51 quando R5 está presente, é halo, alcil, ou amino; um R9c é
5
If hidrogênio, halo, ou alcil e os outros R9c é amino, halo, alcil, nitro, ou ciano; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da 5 Fórmula If onde R1 é fenil substituído com um ou dois R6 onde R6 é selecionado de amino, alcilamino, dialcilamino, haloalcil, haloalcoxi, halofenil, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, dialcilaminoalcil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, dialcilaminoalcilamino, alciloxialcilamino, heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil; n1 é 0; um R9c é hidrogênio ou metil, e os 10 outros R9c é fluor, cloro, bromo, metil, etil, amino, nitro, ou ciano; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula If onde R1 é fenil substituído com um ou dois R6 onde R6 é selecionado de trifluormetoxi, dimetilamino, dímetilaminocarbonil, morfolinilmetil, dimetilaminometil, metilamino, isobutilamino, isopropilamino, e
3-(etiloxi)-propilamino; n1 é 0; e cada R9c é metil. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula If onde R1 é fenil substituído com um ou dois R6 onde R6 é selecionado de dimetilamino, 20 dimetilaminocarbonil, morfolinilmetil, dimetilaminometil, metilamino, isobutilamino, isopropilamino, e 3-(etiloxi)-propilamino; n1 é 0; e cada R9c é metil.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie ou Ig
H (R5)n1
Ig
25
H (R5)n1 Ie onde n1 é 0 ou 1; cada R51 quando R5 está presente, é independentemente halo ou alcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da 5 Fórmula Ig onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ig onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; R29 é R9b; R9b é opcionalmente 10 substituído heterocicloalcil, dialcilaminoalciloxi, heterocicloalcilalciloxi, C(O)NR12R12a,
-S(0)2NR13R13a, -C(O)R14, opcionalmente substituído heteroaril, ou NR23C(O)R23a1 ou alcil substituído com um R11; e R121 R12a, R131 R13a, R14, R23, R23a, R11, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a ê independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção 20 é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; R29 é R9b; R9b é opcionalmente substituído heterocicloalcil, dialcilaminoalciloxi, heterocicloalcilalciloxi, C(O)NR12R12a,
-S(O)2NR13R13a, -C(O)R14, opcionalmente substituído heteroaril, ou NR23C(O)R23a, ou alcil substituído com um R11; e R12, R12a, R13, R13a, R14, R231 R23a, R11, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; R29 é R9b onde R9b é alcil substituído com um ou dois R11; e R11 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; R29 é R9b onde R9b é alcil substituído com um ou dois R11; cada R11 é independentemente hidroxi, -NR15R15a (onde R15 é hidrogênio, alcil, haloalcil, alcoxialcil, ou hidroxialcil e R16a ê hidrogênio, alcil, haloalcil, carboxialcil, aminocarbonilalcil, hidroxialcil, alcoxialcil, cicloalcil, ou fenilmetil), opcionalmente substituído heterocicloalcil, ou opcionalmente substituído heteroaril; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; R29 é R9b onde R9b é metil ou etil substituído com um R11 onde R11 é hidroxi, amino, alcilamino, dialcilamino, haloalcilamino, di-(haloalcil)-amino, hidroxialcilamino, di-(hidróxialcil)-amino, carboxialcilamino, aminocarbonilalcilamino, N-alcil-N-hidróxialcilamino, N-alcilN-haloalcilamino, alcoxialcilamino, di-(alcoxialcil)-amino, heterocicloalcil, heterocicloalcil substituído com alcil, heterocicloalcil substituído com alcilcarbonil, heterocicloalcil substituído com cicloalcilcarbonil, heterocicloalcil substituído com fenilcarbonil, heterocicloalcil substituído com alcoxialcilcarbonil, N-cicloalcilamino, N-alcil-N-cicloalcilamino, N-fenilmetilamino, N-alcil-Nfenilmetilamino, N-(1-fenil-etil)-amino, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-il, ou 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e r29 ^ onc|e ^ hidroximetil, aminometil, metilaminometil, etilaminometil, n-propilaminometil, isopropilaminometil, /so-butilaminometil,
sec-butilaminometil, teAt-butilaminometil, 3-metilbutan-2-aminometil,
2,4,4-trimetilpentan-2-aminometil, 4-metilpentan-2-aminometil,
dimetilaminometil, 1-(dimetilamino)-etil, N,N-dietilaminometil,
di-isopropilaminometil, N-metil-N-etilaminometil, N-metil-N-isopropilaminometil, N-etil-N-isopropilaminometil, 1 -[N-(3,3,3-trifluorpropil)-N-etil-amino]-etil, N-etilN-(2,2,2-trifluoretil)-aminometil, 1 -(bis(3,3,3-trifluorpropil)amino)-etil,
N-(2-hidróxietil)aminometil, N-(2-hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-aminometil,
N,N-di-(2-hidróxietil)aminometil, N-etil-N-(2-hidróxietil)aminometil, N-(2-hidróxi1-hidróximetil-etil)-aminometil, N-(2-hidróxietil)-N-etil-aminometil, N-(2-metoxietil)-aminometil, N-di-(2-metoxi-etil)-aminometil, N-metil
N-(2-hidróxietil)aminometil, carboximetilaminometil,
aminocarbonilmetilaminometil, 3-carboxi-azetidinilmetil, pirrolidinilmetil, morfolinilmetil, 1-(morfolinil)-etil, piperazinilmetil, 4-(metilcarbonil)piperazinilmetil, 4-(isobutilcarbonil)-piperazinilmetil, 4-(ciclopropilcarbonil)piperazinilmetil, 4-(ciclopentilcarbonil)-piperazinilmetil, 4-(fenilcart>onil)piperazinilmetil, 4-(metoximetilcarbonil)-piperazinilmetil, piperidinilmetil,
2,6-dimetilpiperidinilmetil, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmetil, 4-metilpiperazinilmetil, homopiperidinilmetil, 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil, N-ciclopropilaminometil, N-metil-N-cicloexilaminometil, N-fenilmetilaminometil, N-(1 -fenil-etil)-aminometil, N-metil-N-fenilmetilaminometil,
1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ilmetil, ou 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-ilmetil. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie 15 onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é hidroximetil, aminometil, metilaminometil, /so-butilaminometii, dimetilaminometil, dietilaminometil, N-metil-N-etil-aminometil, N-metil-Nisopropil-aminometil, dietilaminometil, N-ciclopropilaminometil, N-metilN-fenilmetilaminometil, pirrolidinilmetil, piperidinilmetil, ou morfolinilmetil.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é opcionalmente substituído heterocicloalcil. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde 25 R9b é morfolinil, piperazinil, ou 4-metil-piperazinil.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é dialcilaminoalciloxi. Em outra concretização, R9b é 2- (d imetilam ino)-etiloxi.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é heterocicloalcilalciloxí. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é 2-(morfolinil)etiloxi ou 3-(morfolinil)-propiloxi.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; R29 é R9b e R9b é -C(O)NR12R12a onde R12 é hidrogênio ou alcil e R12a é hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, hidroxialcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou opcionalmente substituído heteroaril. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b e R9b é -C(O)NR12R12a onde R12 é hidrogênio ou alcil e R12a é hidrogênio, alcil, dialcilaminoalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou hidroxialcil. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é aminocarbonil, dimetilaminocarbonil, 2-(dimetilamino)-etilaminocarbonil,
3-(dimetilamino)-propilaminocarbonil, 3-(morfolinil)-propilaminocarbonil, 8-metil8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilaminocarbonil, (2-morfolin-4-il-1,1-dirnetil-etil)20 aminocarbonil, 2-hidróxietilaminocarbonil, ou 1,2,3,4-tetrazol-5-ilaminocarbonil. Em outra concretização, R9b é dimetilaminocarbonil, 2-(dimetilamino)etilaminocarbonil, 3-(dimetilamino)-propilaminocarbonil, 2-(morfolinil)etilaminocarbonil, ou 3-(morfolinil)-propilaminocarbonil.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da 25 Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é -C(O)NR12R12a e R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados formam um heterocicloalcil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionado de alcil, hidroxialcil, haloalcil, alcilcarbonil, alcoxicarbonil, opcionalmente substituído cicloalcilalcil, 30 opcionalmente substituído heteroaril, opcionalmente substituído heteroarilalcil, e opcionalmente substituído fenilalcil. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é -C(O)NR12R12a e R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados formam um heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil, hidroxialcil, cicloalcilalcil, opcionalmente substituído heteroarilalcil, ou fenilalcil (onde o anel fenil é 5 opcionalmente substituído com halo). Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b e R9b é -C(O)NR12R12a e R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados formam piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-etilpiperazinil, 4-(2-hidróxietil)piperazinil, 10 4-(ciclopropilmetil)-piperazinil, 4-(1-metil-imidazol-2-ilmetii)-piperazinil, 4-(furan
2-ilmetil)-piperazinil, 4-(furan-3-il)-piperazinil, 4-(fenilmetil)-piperazinil, 4-(4-fluorfenilmetil)-piperazinil, 4-(piridin-2-ilmetil)-piperazinil, 4-(piridin-3-ilmetil)piperazinil, 4-(piridin-4-ilmetil)-piperazinil, (/?)-octahidropirrolo[1,2-a]pyrazin-2-il, ou (S)-octahidropirrolo[1,2-a]pyrazin2-il.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada Rsa é independentemente hidrogênio ou alcil; R29 é R9b onde R9b é -S(0)2NR13R13a; e R13 e R13a são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a 20 é independentemente hidrogênio ou alcil; R29 é R9b onde R9b é -S(O)2NR13R13a; R13 é hidrogênio ou alcil; e Ri3a é hidrogênio, alcil, ou dialcilaminoalcil. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é 2-(dimetilamino)-etilaminosulfonil.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é -C(O)R14 e R14 é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é 30 independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é -C(O)R14 e R14 é opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil ou opcionalmente substituído heteroarilalcil. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é morfolinilmetilcarbonil, imidazolilmetil, ou 2-metilimidazolilmetil.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da 5 Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é heteroaril opcionalmente substituído com alcil. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a ê independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é pirazol-1-il, pirazol-2-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, 1,2,3,4-tetrazol-5-il, 10 1,2,4-triazol-5-il, 1-metil-1,2,4,5-tetrazol-3-il, 1-metil-1,3,4,5-tetrazol-2-il, imidazol-1-il, ou imidazol-2-il.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é Rsb onde R9b é -NR23C(O)R23a e R23 e R23a são como definido no Sumário 15 da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a onde R23 é hidrogênio ou alcil e R23a é aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, ou heterocicloalcilalcil. Em outra 20 concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ie onde n1 é 0; cada R9a é independentemente hidrogênio ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é 1-amino-1-metil-etilcarbonilamino, dietilaminometilcarbonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, ou morfolin-4-ilmetilcarbonilamino.
Em outra concretização, a invenção provê o composto da Fórmula I, caracterizado por:
um R9a ser hidrogênio ou alcil; e todos os outros grupos serem como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde cada R9b é independentemente alcil substituído com um R11; opcionalmente substituído heterocicloalcil; dialcilaminoalciloxi; heterocicloalcilalciloxi; -C(O)NR12R12a; -S(O)2NR13R13a; -C(O)R14; opcionalmente substituído heteroaril; ou -NR23C(O)R23a; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é alcil substituído com um ou dois R11; e R11 e todos os 5 outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é alcil substituído com um ou dois R11 e cada R11 é independentemente hidroxi, -NR15R15a (onde R15 é hidrogênio, alcil, haloalcil, alcoxialcil, ou hidroxialcil e R15a é hidrogênio, alcil, haloalcil, 10 carboxialcil, aminocarbonilalcil, hidroxialcil, alcoxialcil, cicloalcil, ou fenilmetil), opcionalmente substituído heterocicloalcil, ou opcionalmente substituído heteroaril; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é metil ou etil substituído 15 com um R11 e R11 é hidroxi, amino, alcilamino, dialcilamino, haloalcilamino, di(haloalcil)-amino, hidroxialcilamino, di-(hidróxialcil)-amino, carboxialcilamino, aminocarbonilalcilamino, N-alcil-N-hidróxialcilamino, N-alcil-N-haloalcilamino, alcoxialcilamino, di-(alcoxialcil)-amino, heterocicloalcil, heterocicloalcil substituído com alcil, heterocicloalcil substituído com alcilcarbonil, 20 heterocicloalcil substituído com cicloalcilcarbonil, heterocicloalcil substituído com fenilcarbonil, heterocicloalcil substituído com alcoxialcilcarbonil, N-cicloalcilamino, N-alcil-N-cicloalcilamino, N-fenilmetilamino, N-alcil-Nfenilmetilamino, N-(1-fenil-etil)-amino, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-il, ou
1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é hidroximetil, aminometil, metilaminometil, etilaminometil, n-propilaminometil, isopropilaminometil, /so-butilaminometil,
sec-butilaminometil, terf-butilaminometil, 3-metilbutan-2-aminometil, 2,4I4-trimetilpentan-2-aminometil, 4-metilpentan-2-aminometil,
dimetilaminometil, 1-(dimetilamino)-etil, Ν,Ν-dietilaminometil,
di-isopropilaminometil, N-metil-N-etilaminometil, N-metil-N-isopropilaminometil, N-etil-N-isopropilaminometil, 1-[N-(3,3,3-trifluorpropiI)-N-etil-arnino]-etil, N-etilN-(2,212-trifluoretil)-aminometil, 1-(bis(3,3,3-trifluorpropil)amino)-etil,
N-(2-hidróxietil)aminometil, N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-aminometil,
N,N-di-(2-hidróxietil)aminometil, N-etil-N-(2-hidróxietil)aminometil, N-(2-hidróxi1-hidróximetil-etil)-aminometil, N-(2-hidróxietil)-N-etil-aminometil, N-(2-metoxietil)-aminometil, N-di-(2-metoxi-etil)-aminometil, N-metil
N-(2-hidróxietil)aminometil, carboximetilaminometil,
aminocarbonilmetilaminometil, 3-carboxi-azetidinilmetil, pirrolidinilmetil, morfolinilmetil, 1-(morfolinil)-etil, piperazinilmetil, 4-(metilcarbonil)piperazinilmetil, 4-(isobutilcarbonil)-piperazinilmetil, 4-(ciclopropilcarbonil)piperazinilmetil, 4-(ciclopentilcarbonil)-piperazinilmetil, 4-(fenilcarbonil)piperazinilmetil, 4-(metoximetilcarbonil)-piperazinilmetil, piperidinilmetil,
2,6-dimetilpiperidinilmetil, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmetil, 4-metil
piperazinilmetil, homopiperidinilmetil, 7-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-7-ilmetil, N-ciclopropilaminometil, N-metil-N-cicloexilaminometil, N-fenilmetilaminometil, N-(1-fenil-etil)-aminometil, N-metil-N-fenilmetilaminometil,
I^.S^-tetraidroisoquinolin^-ilmetil, ou 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-ilmetil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada 20 para um composto da Fórmula I onde R9b é hidroximetil, aminometil, metilaminometil, /so-butilaminometil, dimetilaminometil, dietilaminometil, N-metil-N-etil-aminometil, N-metil-N-isopropil-aminometil, dietilaminometil, N-ciclopropilaminometil, N-metil-N-fenilmetilaminometil, pirrolidinilmetil, piperidinilmetil, ou morfolinilmetil; e todos os outros grupos são como definido 25 no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é opcionalmente substituído heterocicloalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um 30 composto da Fórmula I onde R9b é morfolinil, piperazinil, ou 4-metil-piperazinil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é dialcilaminoalciloxi; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde 5 R9b é 2-(dimetilamino)-etiloxi; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é heterocicloalcilalciloxi; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra 10 concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é 2-(morfolinil)-etiloxi ou 3-(morfolinil)-propiloxi; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é -C(O)NR12R12a onde R12 é hidrogênio ou alcil e R12a é hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, hidroxialcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou opcionalmente substituído heteroaril; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é -C(O)NR12R12a e R12 é hidrogênio ou alcil e R12a é hidrogênio, alcil, dialcilaminoalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou hidroxialcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é aminocarbonil, dimetilaminocarbonil, 2- (dimetilamino)-etilaminocarbonil, 3-(dimetilamino)-propilaminocarbonil,
3-(morfolinil)-propilaminocarbonil, 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
ilaminocarbonil, (2-morfolin-4-il-1,1-dimetil-etil)-aminocarbonil, 2-
hidróxietilaminocarbonil, ou 1,2,3,4-tetrazol-5-ilaminocarbonil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, R9b é dimetilaminocarbonil, 2-(dimetilamino)-etilaminocarbonil, 3-(dimetilamino)-propilaminocarbonil, 2-(morfolinil)-etilaminocarbonil, ou 3-(morfolinil)-propilaminocarbonil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é -C(O)NR12R12a e R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados formam um heterocicloalcil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionado de alcil, hidroxialcil, haloalcil, alcilcarbonil, alcoxicarbonil, opcionalmente substituído cicloalcilalcil, opcionalmente substituído heteroaril, opcionalmente substituído heteroarilalcil, e opcionalmente substituído fenilalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é -C(O)NR12R12a e R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados formam um heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil, hidroxialcil, cicloalcilalcil, opcionalmente substituído heteroarilalcil, ou fenilalcil (onde o anel fenil é opcionalmente substituído com halo); e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é -C(O)NR12R12a e R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados formam piperazinil, 4-metilpiperazinil,
4-etilpiperazinil, 4-(2-hidróxietil)piperazinil, 4-(ciclopropilmetil)-piperazinil, 4-(1- metil-imidazol-2-ilmetil)-piperazinil, 4-(furan-2-ilmetil)-piperazinil, 4-(furan-3-il)piperazinil, 4-(fenilmetil)-piperazinil, 4-(4-fluor-fenilmetil)-piperazinil, 4-(piridin2-ilmetil)-piperazinil, 4-(piridin-3-ilmetil)-piperazinil, 4-(piridin-4-ilmetil)25 piperazinil, (R)-octahidropirrolo[1,2-a]pyrazin-2-il, ou (S)-octahidropirrolo[1,2- a]pyrazin-2-il; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é -S(O)2NR13R13a; e R13, R13a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é -S(O)2NR13R13a onde R13 é hidrogênio ou alcil e R13a é hidrogênio, alcil, ou dialcilaminoalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é 2-(dimetilamino)-etilaminosulfonil; e todos os outros grupos são como definido 5 no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é -C(O)R14 e R14 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde 10 R9b é -C(O)R14 e R14 é opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil ou opcionalmente substituído heteroarilalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto para Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é morfolinilmetilcarbonil, imidazolilmetil, ou 2-metilimidazolilmetil; e todos os 15 outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto para Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é heteroaril opcionalmente substituído com alcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto 20 da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é pirazol-1-il, pirazol-2-il, pirazol-3-il, pirazol-4- il, pirazol-5-il, 1,2,3)4-tetrazol-5-il, 1,2f4-triazol-5-il, 1-metil-1,2,4,5-tetrazol-3-il, 1-metil-1,3,4,5-tetrazol-2-il, imidazol-1-il, ou imidazol-2-il; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da 25 Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é -NR23C(O)R23a e R231 R23a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I 30 onde R9b é -NR23C(O)R23a; R23 é hidrogênio ou alcil; R23a é aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, ou heterocicloalcilalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde R9b é 1-amino-1-metil-etilcarbonilamino, dietilaminometilcarbonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, ou morfolin-4- ilmetilcarbonilamino; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê o composto da Fórmula I caracterizado por:
R4 ser fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; cada R9a ser independentemente hidrogênio ou alcil; R29 e R9b onde R9b é alcil substituído com um ou dois R11; e R11 e todos os outros grupos serem como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê o composto da Fórmula I caracterizado por:
R4 ser fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; cada R9a ser independentemente hidrogênio ou alcil; R29 é R9b onde R9b é opcionalmente substituído heterocicloalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê o composto da Fórmula l caracterizado por:
R4 ser fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; cada R9a ser independentemente hidrogênio ou alcil; R29 e R9b onde R9b é dialcilaminoalciloxi; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê o composto da Fórmula I caracterizado por:
R4 ser fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; cada R9a ser independentemente hidrogênio ou alcil; R29 e R9b onde R9b é heterocicloalcilalciloxi; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê o composto da Fórmula I caracterizado por: R4 ser fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; cada R9a ser independentemente hidrogênio ou alcil; R29 e R9b onde R9b é -C(O)NR12R12a; e R121 R12a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê o composto da Fórmula I caracterizado por:
R4 ser fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; cada R9a ser independentemente hidrogênio ou alcil; R29 e R9b onde R9b é -S(O)2NR13R13a; e R131 R13a1 e todós os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê o composto da Fórmula I caracterizado por:
R4 ser fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; cada R9a ser independentemente hidrogênio ou alcil; R29 e R9b onde R9b é -C(O)R14; e R14 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê o composto da Fórmula I caracterizado por:
R4 ser fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; cada R9a ser independentemente hidrogênio ou alcil; R29 e R9b onde R9b é opcionalmente substituído heteroaril; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê o composto da Fórmula I caracterizado por:
R4 ser fenil substituído com um R29 e adicionalmente substituído com 1 ou 2 R9a; cada R9a ser independentemente hidrogênio ou alcil; R29 é R9b onde R9b é -NR23C(O)R23a; e R23, R23a, todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Il Il
caracterizado por:
n1 ser 0 ou 1; R51 quando R51 é presente, ser halo ou alcil; um R9c ser alcil e os outros R9c serem hidrogênio ou alcil; e R1 ser alcil, R1 ser heteroaril, ou R1 ser fenil substituído com trifluormetoxi, metilamino, isopropilamino, isobutilamino, dimetilamino, dimetilaminocarbonil, aminocarbonil, morfolinilmetil,
4-metilpiperazinilmetil, ou dimetilaminometil. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Il onde n1 é 0 ou 1; R5, 10 quando R5 está presente, é halo ou alcil; ambos os R9c são alcil; e R1 é alcil, R1 é heteroaril, ou R1 é fenil substituído com trifluormetoxi, metilamino, isopropilamino, isobutilamino, dimetilamino, dimetilaminocarbonil, aminocarbonil, morfolinilmetil, 4-metilpiperazinilmetil, ou dimetilaminometil.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ill
onde R1, n1, R5, e R29 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ill onde R1 é alcil ou heteroaril; n1 é 0 ou 1; R51 quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9b ou R9c; e R9b, R9c1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
H (R5)„,
Ill Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ill onde R1 é alcil ou heteroaril; n1 é 0 ou 1; R51 quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9b e R9b é opcionalmente substituído heterocicloalcil, dialcilaminoalciloxi, heterocicloalcilalciloxi, -C(O)NR12R12a, 5 -S(O)2NR13R13a, -C(O)R14, opcionalmente substituído heteroaril, -NR23C(O)R23a1 ou alcil substituído com um R11; onde
R11 é hidroxi, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heteroaril, ou -NR15R15a (onde R15 é hidrogênio, alcil, haloalcil, alcoxialcil, ou hidroxialcil e R15a é hidrogênio, alcil, haloalcil, carboxialcil, aminocarbonilalcil, hidroxialcil, alcoxialcil, cicloalcil, ou
fenilmetil);
R12 é hidrogênio ou alcil e R12a é hidrogênio, alcil, dialcilaminoalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou hidroxialcil; ou R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados formam um heterocicloalcil opcionalmente
substituído com alcil, hidroxialcil, cicloalcilalcil, opcionalmente substituído heteroarilalcil, ou fenilalcil (onde o anel fenil é opcionalmente substituído com halo);
R13 é hidrogênio ou alcil e R13a é hidrogênio, alcil, ou dialcilaminoalcil;
R14 é opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil ou opcionalmente
substituído heteroarilalcil; e
R23 é hidrogênio ou alcil e R23a é aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, ou heterocicloalcilalcil.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ill onde R1 é alcil ou heteroaril; n1 é O ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9c e R9c é alcil, halo, ou alcoxi.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ill onde R1 é fenil substituído com um R6 selecionado de amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, 30 heterocicloalcilalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, e dialcilaminoalcilamino; n1 é O ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9b ou R9c; e R9b, R9c1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um Comnpound da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ill onde R1 é fenil substituído com um R6 selecionado de amino, 5 alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, heterocicloalcilalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, e dialcilaminoalcilamino; n1 é O ou 1; R51 quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9b e R9b é opcionalmente substituído heterocicloalcil, dialcilaminoalciloxi, heterocicloalcilalciloxi, 10 -C(O)NR12R12a, -S(O)2NR13R13a, -C(O)R14, opcionalmente substituído heteroaril, -NR23C(O)R23a, ou alcil substituído com um R11; onde
R11 é hidroxi, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heteroaril, -NR15R15a (onde R15 é hidrogênio, alcil, haloalcil, alcoxialcil, ou hidroxialcil e R15a é hidrogênio, alcil, haloalcil, carboxialcil, aminocarbonilalcil, hidroxialcil, alcoxialcil, cicloalcil, ou fenilmetil);
R12 é hidrogênio ou alcil e R12a é hidrogênio, alcil, dialcilaminoalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou hidroxialcil; ou R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados formam um heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil, hidroxialcil, cicloalcilalcil, opcionalmente substituído
heteroarilalcil, ou fenilalcil (onde o anel fenil é opcionalmente substituído com halo);
R13 é hidrogênio ou alcil e R13a é hidrogênio, alcil, ou dialcilaminoalcil;
R14 é opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil ou opcionalmente substituído heteroarilalcil; e
R23 é hidrogênio ou alcil e R23a é aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, ou heterocicloalcilalcil.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ill onde R1 é fenil substituído com um R6 selecionado de amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, heterocicloalcilalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, e dialcilaminoalcilamino; n1 é O ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9c e R9c é alcil, halo, ou alcoxi.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ill onde R1 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6 5 independentemente selecionado de alcil, halo, alcoxi, hidroxialcil, aminoalcil, e alcoxicarbonil; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula Ill onde R1 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 10 3 R6 independentemente selecionado de alcil, halo, alcoxi, hidroxialcil, aminoalcil, e alcoxicarbonil; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; R29 é R9b; e R9b é opcionalmente substituído heterocicloalcil, dialcilaminoalciloxi, heterocicloalcilalciloxi,
-C(O)NR12R12a, -S(O)2NR13R13a, -C(O)R14, opcionalmente substituído heteroaril, -NR23C(O)R23a1 ou alcil substituído com um R11; onde
20
R11 é hidroxi, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heteroaril, ou -NR15R15a (onde R15 é hidrogênio, alcil, haloalcil, alcoxialcil, ou hidroxialcil e R15a é hidrogênio, alcil, haloalcil, carboxialcil, aminocarbonilalcil, hidroxialcil, alcoxialcil, cicloalcil, ou fenilmetil);
25
R12 é hidrogênio ou alcil e R12a é hidrogênio, alcil, dialcilaminoalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou hidroxialcil; ou R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados formam um heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil, hidroxialcil, cicloalcilalcil, opcionalmente substituído heteroarilalcil, ou fenilalcil (onde o anel fenil é opcionalmente substituído com halo);
R13 é hidrogênio ou alcil e R13a é hidrogênio, alcil, ou dialcilaminoalcil;
30
R14 é opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil ou opcionalmente substituído heteroarilalcil; e
R23 é hidrogênio ou alcil e R23a é aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, ou heterocicloalcilalcil. 10
15
20
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula IV
onde R11 n1, R5, e R29 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula IV onde R1 é alcil ou heteroaril; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9b ou R9c; e R9b1 R9c1 e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula IV onde R1 é alcil ou heteroaril; n1 é 0 ou 1; R51 quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9b e R9b é opcionalmente substituído heterocicloalcil, dialcilaminoalciloxi, heterocicloalcilalciloxi, -C(O)NR12R12a, -S(O)2NR13R13a, -C(O)R141 opcionalmente substituído heteroaril, -NR23C(O)R23a1 ou alcil substituído com um R11; onde
R11 é hidroxi, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heteroaril, ou -NR15R15a (onde R15 é hidrogênio, alcil, haloalcil, alcoxialcil, ou hidroxialcil e R15a é hidrogênio, alcil, haloalcil, carboxialcil, aminocarbonilalcil, hidroxialcil, alcoxialcil, cicloalcil, ou fenilmetil);
R12 é hidrogênio ou alcil e R12a é hidrogênio, alcil, dialcilaminoalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou hidroxialcil; ou R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados, formam um heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil, hidroxialcil, cicloalcilalcil,
R29
(R5)m
IV opcionalmente substituído heteroarilalcil, ou fenilalcil (onde o anel fenil é opcionalmente substituído com halo);
R13 é hidrogênio ou alcil e R13a é hidrogênio, alcil, ou dialcilaminoalcil;
R14 é opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil ou opcionalmente substituído heteroarilalcil; e
R23 é hidrogênio ou alcil e R23a é aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, ou heterocicloalcilalcil.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula IV onde R1 é alcil ou heteroaril; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9c e R9c é alcil, halo, ou alcoxi.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula IV onde R1 é fenil substituído com um R6 selecionado de amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, heterocicloalcilalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil, 15 aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, e dialcilaminoalcilamino; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9b ou R9c; e R9b, R9c, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da 20 Fórmula IV onde R1 é fenil substituído com um R® çelecionado de amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, heterocicloalcilalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, e dialcilaminoalcilamino; n1 é 0 ou 1; R51 quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9b e R9b é opcionalmente 25 substituído heterocicloalcil, dialcilaminoalciloxi, heterocicloalcílalciloxi, -C(O)NR12R12a, -S(O)2NR13R13al -C(O)R14, opcionalmente substituído heteroaril, -NR23C(O)R23a1 ou alcil substituído com um R11; onde
R11 é hidroxi, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heteroaril, ou -NR15R15a (onde R15 é hidrogênio, alcil, haloalcil, alcoxialcil, ou hidroxialcil e R15a é hidrogênio, alcil, haloalcil,
carboxialcil, aminocarbonilalcil, hidroxialcil, alcoxialcil, cicloalcil, ou fenilmetil); R12 é hidrogênio ou alcil e R12a é hidrogênio, alcil, dialcilaminoalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou hidroxialcil; ou R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados formam um heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil, hidroxialcil, cicloalcilalcil, opcionalmente substituído
heteroarilalcil, ou fenilalcil (onde o anel fenil é opcionalmente substituído com halo);
R13 é hidrogênio ou alcil e R13a é hidrogênio, alcil, ou dialcilaminoalcil;
R14 é opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil ou opcionalmente substituído heteroarilalcil; e
R23 é hidrogênio ou alcil e R23a é aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, ou heterocicloalcilalcil.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula IV onde R1 é fenil substituído com um R6 selecionado de amino, 15 alcilamino, díalcilamino, aminocarbonil, alcilamínocarbonil, dialcilaminocarbonil, heterocicloalcilalcil opcionalmente substituído com alcil ou alcoxicarbonil, aminoalcilamino, alcilaminoalcilamino, e dialcilaminoalcilamino; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9c e R9c é alcil, halo, ou alcoxi.
Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula IV onde R1 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6 independentemente selecionado de alcil, halo, alcoxi, hidroxialcil, aminoalcil, e alcoxicarbonil; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é como definido no Sumário da Invenção para um composto da 25 Fórmula I. Em outra concretização, a invenção é direcionada para um composto da Fórmula IV onde R1 é fenil opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6 independentemente selecionado de alcil, halo, alcoxi, hidroxialcil, aminoalcil, e alcoxicarbonil; n1 é 0 ou 1; R5, quando R5 está presente, é halo ou alcil; e R29 é R9b onde R9b é opcionalmente substituído heterocicloalcil, 30 dialcilaminoalciloxi, heterocicloalcilalciloxi,
-C(O)NR12R12a, -S(0)2NR13R13a, -C(O)R14, opcionalmente substituído heteroaril, -NR23C(O)R23a1 ou alcil substituído com um R11; onde R11 é hidroxi, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heteroaril, ou -NR15R15a (onde R15 é hidrogênio, alcil, haloalcil, alcoxialcil, ou hidroxialcil e R15a é hidrogênio, alcil, haloalcil, carboxialcil, aminocarbonilalcil, hidroxialcil, alcoxialcil, cicloalcil, ou fenilmetil);
R12 é hidrogênio ou alcil e R12a é hidrogênio, alcil, dialcilaminoalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, ou hidroxialcil; ou R12 e R12a juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados, formam um heterocicloalcil opcionalmente substituído com alcil, hidroxialcil, cicloalcilalcil,
opcionalmente substituído heteroarilalcil, ou fenilalcil (onde o anel fenil é opcionalmente substituído com halo);
R13 é hidrogênio ou alcil e R13a é hidrogênio, alcil, ou dialcilaminoalcil;
R14 é opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil ou opcionalmente substituído heteroarilalcil; e
R23 é hidrogênio ou alcil e R23a é aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, ou heterocicloalcilalcil.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula V
V
onde R1 é alcil, cicloalcil, fenil, ou heteroaril onde o cicloalcil, fenil, e heteroaril são opcionalmente substituído com um ou dois R6 como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; e R17 é fenil, fenilalcil, fenilalcilamino, heterocicloalcil (opcionalmente substituído com um ou dois 25 grupos selecionados de alcil e alcoxicarbonil), ou cicloalcil onde cada fenil, sozinho ou como parte de um grupo em R17, é substituído com 1, 2, ou 3 R9a onde R9a é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula V onde R1 é alcil, não substituído cicloalcil, não substituído fenil, ou não substituído heteroaril; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula V onde R1 é não substituído fenil e R17 é fenil, fenilalcil, fenilalcilamino, heterocicloalcil (opcionalmente substituído com um alcoxicarbonil), ou cicloalcil onde o fenil, sozinho ou como parte de um grupo em R17, é substituído com um ou dois halo. Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula V onde R1 10 é não substituído fenil e R17 é fenil, 2,6-dicloro-fenil, fenilmetil, 1-feniletil, 2,6- dicloro-fenilmetil, 3,4-diclorofenilmetilamino, /V-(fe/f-butoxicarbonil)-piperidin-3-il, ou cicloexil.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula V, caracterizado por:
R1 ser fenil e R17 ser fenilalcil onde o fenil é opcionalmente substituído com um ou dois halo.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Vl
Vl
onde R1 é alcil, cicloalcil, fenil, ou heteroaril onde o cicloalcil, fenil, e heteroaril são opcionalmente substituído com um ou dois R6 como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; R18 é hidrogênio, halo, ou alcil; e R18b é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a onde R9a é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula VI, caracterizado por:
R1 ser não substituído fenil, R18 ser hidrogênio ou cloro; e R18b ser fenil substituído com um ou dois R9a onde cada R9a é independentemente alcil ou 10
15
R9b1 e R9b é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula VII,
caracterizado por:
R1 ser alcil, cicloalcil, fenil, ou heteroaril onde o cicloalcil, fenil, e heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou dois R6 como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; e R19 é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a onde R9a é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Vll onde R1 é não substituído fenil e R19 é fenil substituído com um ou dois R9a onde cada R9a é independentemente alcil ou R9b, onde R9b é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Vlll
onde R1 é alcil, cicloalcil, fenil, ou heteroaril onde o cicloalcil, fenil, e heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou dois R6 como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; R20 é hidrogênio, alcil, alcilcarbonil, alcilsulfonil, ou alcoxicarbonil; R20a é hidrogênio ou alcil; e R20b é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a onde R9a é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Vll
R20a
Vlll Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula Vlll onde R1 é não substituído fenil; R20 é alcil; R20a é hidrogênio; e R20b é fenil substituído com um ou dois R9a onde cada R9a é independentemente alcil ou R9b1 onde R9b é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula IX.
onde R1 é alcil, cicloalcil, fenil, ou heteroaril onde o cicloalcil, fenil, e heteroaril são opcionalmente substituído com um ou dois R6 como definido no Sumário 10 da Invenção para um composto da Fórmula I; e R21 é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a onde R9a é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I, ou R21 é heteroaril substituído com 1, 2, ou 3 R8a onde R8a é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula IX onde R1 é não substituído fenil e R21 é heteroaril substituído com um ou dois R8a onde cada R8a é alcil.
Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula X
onde R1 é alcil, cicloalcil, fenil, ou heteroaril onde o cicloalcil, fenil, e heteroaril
são opcionalmente substituídos com um ou dois R6 como definido no Sumário
da Invenção para um composto da Fórmula I; e R22 é fenil substituído com 1, 2, ou 3 R9a ou R22 é heteroaril substituído com 1, 2, ou 3 R8a onde R9a e R8a são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
H
IX
R1
H
X Em outra concretização, a invenção provê um composto da Fórmula X, caracterizado por:
R1 ser não substituído fenil e R22 ser heteroaril.
Em outra concretização, a invenção provê um método para tratamento de câncer cujo método compreende administrar para um paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de quaisquer das concretizações acima ou um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes, ou administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de quaisquer das concretizações acima e um transportador, excipiente, ou diluente aceitáveis farmaceuticamente em combinação com gemcitabine ou um agente alquilante, tal como temozolomide. Em outra concretização, o composto é selecionado de um composto da Fórmula I, Ia, lb, lc, ld, Ie1 lf, Ig, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, e X. Em ainda outra concretização, o composto é selecionado de um composto da Fórmula Ia1 lb, lc, le, III, e IV. Em ainda outra concretização, o composto é selecionado de um composto da Fórmula Ia1 lb, lc, le, III, e IV e é administrado em combinação com gemcitabine. Em ainda outra concretização, o composto é selecionado de um composto da Fórmula Ia, lb, lc, le, III, e IV e é administrado em combinação com temozolomide. Em ainda outra concretização, o composto é selecionado de um composto da Tabela 1 e é administrado em combinação com gemcitabine. Em ainda outra concretização, o composto é selecionado de um composto da Tabela 1 e é administrado em combinação com temozolomide.
Compostos Representativos 25 Compostos representativos da Fórmula I são descritos abaixo. Os exemplos são meramente ilustrativos e não limitam de qualquer maneira o escopo da invenção. Compostos da Tabela 1 são nomeados de acordo com regras sistemáticas de aplicação de nomenclatura aceita por “International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), International Union of Biochemistry and 30 Molecular Biology (IUBMB), and the Chemical Abstracts Service (CAS)” usando software ACD/Labs v. 8.08. Estruturas da Tabela 1 foram genadas usando “ISIS Draw”. Tabela 1
Com Estrutura Nome PNo. 1 O O ^ 4-[(6-cloro-4- H fenilquinazolin-2- il)amino]-A/-(2- metilfenil)benzamido 2 H /V-(2,6-dimetilfenil)-4-[(6- metil-4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 3 O 0 ΎΊ] N-( 2,6-d imetilfen il)-4-[(4- COXrVV fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 4 Ύ)?Ι Oa^ 4-{[6,7-bis(metiloxi)-4- H fenilquinazolin-2-il]amino}N-{ 2,6- dimetilfenil)benzamido 5 O 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolinV-O 2-il)amino]-A/-metil-A/IZ fenilbenzamido b Com Estrutura Nome PNo. 6 O ο γ-, 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin0TX^-OaIHj 2-il)(metil)amino]-/V-(2,6- I dimetilfenil)benzamido 7 9 ■* 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolinc'1q I 2-il)amino]-/VH ciclopropilbenzamido 8 XwoW 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolinN N ^ M---v 2-il)amino]-/V-[2-(pirrolidinO 1 -ilmetil)fenil]benzamido Q XwcrV? 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolinN d ry 2-il)amino]-A/-[2-(morfolin-4- ilmeíil)fenil]benzamido 10 'CCnAnXJ n 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolinV 2-il)amino]-A/-(2-morfolin-4- ilfenil)benzamido Com Estrutura Nome PNo. 11 o 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolinyl-Q' 2-il)amino]-/V-(2- fluorofenil)benzamido 12 H A/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[6-(4- metilpiperazin-1 -il)-4- fenilquinazolin-2- il]amino}benzamido 13 U^nXT * 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolinH 2-il)amino]-A/-{3~ [(dimetilamino)metil]fenil}be nzamido 14 -oLo^1 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolinH 2-il)amino]-W-(4- metilpirrolidin-3- il)benzamido CIiAnj^ H Uci A/-[(3,4-diclorofenil)metil]-4- H [(4-feniIquinazolin-2- il)amino]piperidine-1- carboxamido Com Estrutura Nome PNo. 16 civT^Ti N A/-(2-aminofenil)-4-[(6-cloroH 4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 17 Jfl N-[ 1 -(1 H-benzimidazol-2- OCXO ' il)piperidin-4-il]-4- H fenilquinazolin-2-amino 18 CCXixO 4-fenil-/V-[1- H (fenilcarbonil)piperidin-4- il]quinazolin-2-amino 19 0 4-fenil-/V-[1 UXnAn-O (fenilacetil)piperidin-4- H il]quinazolin-2-amino N N ^ Λ/-{1-[(2,6- H diclorofenil)acetil]piperidin4-il}-4-fenilquinazolin-2- amino 21 =Qr A/-(4-metilpirrolidin-3-il)-4- ZI [(4-fenilquinazolin-2- ZI il)amino]benzamido O-Q Com Estrutura Nome PNo. 22 I A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2- H metilfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 23 Jxn rxo 4-fenil-/V-[1-(2- WW T fenilpropanoil)piperidin-4- H il]quinazolin-2-amino 24 0. JQ I /V-{1-[(3,5-dimetilisoxazol-4- OTjl rrx° il)sulfonil]piperidin-4-il}-4- H fenilquinazolin-2-amino H /V-(2,6-dimetilfenil)-4-{[7- (metiloxi)-4-fenilquinazolin2-il]amino}benzamido 26 H /V-(2,6-dimetilfenil)-4-[(7- hidroxi-4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 27 r N O N N /V-(2,6-dimetilfenil)-4-({7-[(3- o morfolin-4-ilpropil)oxi]-4- fenilquinazolin-2- il}amino)benzamido 28 O 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolinytO 2-il)amino]-/\/-(2- XZ etilfenil)benzamido XZ 29 r-o /V-[2-metil-5-(morfolin-4- o j^y ilmetil)fenil]-4-[(4- CCnAnXJ h T fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 9 -Jt^ A/-{2-metil-5-[(4- cxxAV metilpiperazin-1- H il)metiljfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 31 Q-^) N-( 5-{[2- XZ (dimetilamino)etil]oxi}-2- Z--- metilfenil)-4-[(4- / fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 32 c£ A/-{2-metil-5-[(3-morfolin-4- ^ NNv ilpropil)oxi]fenil}-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 33 UInAnU h l A/-(2-clorofenil)-4-[(6-cloroH 4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 34 WaNa^" A/-(2-metilfenil)-5-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]piridina-2- carboxamido 0 O Jb 4-[(4-fenilquinazolin-2- CXXO il)amino]-A/-(1,2,3,4- H tetrahidroisoquinolin-7- il)benzamido 36 9 · r9 A/-(2-metil-1,2,3,4- Cri JOa" ^ tetrahidroisoquinolin-7-il)-4- H [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 37 6 . / A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2- OXjCtVV meti Ifen i l}-4-{[4-(4- H fluorofenil)quinazolin-2- il]amino}benzamido Com Estrutura Nome PNo. 38 cSxM* N-{5-[(dimetilamino)metil]-2- H metilfenil}-4-{[4-(2- fluorofenil)quinazolin-2- il]amino}benzamido 39 O 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolinV-O 2-il)amino]-A/-{5- XZ [(dimetilamino)metil]-2- XZ metilfenil}benzamido / 40 I 4-{[4-(3- /V& bromofenii)quinazolin-2- c&ow il]amino}-A/-{5-. H [(dimetilamino)metil]-2- metilfeniljbenzamido 41 ! 4-{[4-(4- ZX clorofenil)quinazolin-2- % il]amino}-A/-{5- ZX [(dimetilamino)metil]-2- metilfeniljbenzamido 42 Q, „ X' 4-{[4-(2- οσ.χ/»ν clorofenil)quinazolin-2- H il]amino}-A/-{5- [(dimetilamino)metil]-2- metilfeniljbenzamido Com Estrutura Nome PNo. 43 I N-( 3-{[2- ° 'vTiSi (dimetilamino)etil]oxi}-2- Cri JTJaH metilfenil)-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 44 O x° A/-[2-metil-5-(pirrolidin-1 jOC ι^Λν-v1 i I meti l)fenil]-4-[(4- H T fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 45 O ,X A/-{3-[(dimetilamino)metil]-2- ca,x/" meti Ifeni l}-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 46 r «Λ' A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2- axxAr metilfenil}-4-{[4-(1- H metiletil)quinazolin-2- il]amino}benzamido 47 rO-, . £' 4-{[4-(2,6- CÇtXrW difluorofenil)quinazolin-2- H il]amino}-A/-{5- [(dimetilamino)metil]-2- metilfenil}benzamido Com Estrutura Nome PNo. 48 ZX 4-{[4-(2,4- difluorofenil)quinazolin-2- il]amino}-A/-{5- [(dimetilamino)metil]-2- metilfenil}benzamido 49 O /V-{5-[(dimetilamino)metil]-2- r-A Γ^“ metilfenil}-5-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]piridina-2- carboxamido 50 'Kj= A/-[2-(dimetilamino)etil]-4- yq- metil-3-[({4-[(4- ZX fenilquinazolin-2- \ il)amino]fenil}carbonil)amino (>-rt ]benzamido 51 CX . X1' 4-{[4-(2- GXOrW bromofenil)quinazolin-2- H il]amino}-A/-{5- [(dimetilamino)metil]-2- metilfenil}benzamido 52 /7-i N-/ x^7 O N 4-{[4-(2'-bromobifenil-2- (JhQn \ il)quinazolin-2-il]amino}-A/{5-[(dimetilamino)metilj-2- metilfenil}benzamido Com Estrutura Nome PNo. 53 I 4-{[4-(3- ιΓΥα fN^ clorofenil)quinazolin-2- CwCT1IIt , il]amino}-/S/-{5- H [(dimetilamino)metil]-2- metilfeniljbenzamido 54 I 4-{[4-(3,5- οιγ^°Ι diclorofenil)quinazolin-2- CwCrW il]amino}-A/-{5- H [(dimetilamino)metil]-2- metilfenil}benzamido 55 Q -A N-{ 3- eaxr· Λ [(dimetilamino)metil]fenil}-4- H [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 56 α° χ"' 4-{[4-(2,3- O rí^jj diclorofenil)quinazolin-2- OAXlW il]amino}-/V-{5- H [(dimetilamino)metil]-2- metilfenil}benzamido 57 ■'"9 ° Λ” A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2- OXCAY meti Ifen il}-4-{[4-( 1 -metil-1 HH pirrol-2-il)quinazolin-2- il]amino}benzamido Com Estrutura Nome P No. 58 Il I 4-{[4-(2,4- α. - X' diclorofenil)quinazolin-2- OXCrW il]amino}-/\/-{5- H [(dimetilamino)metil]-2- metilfenil}benzamido 59 I /N/,A/,4-trimetil-3-[({4-[(4- CCi fenilquinazolin-2- H il)amino]fenil}carbonil)amino Jbenzamido 60 / N-[ 5-({[2- --- N (dimetilamino)etil]amino}sulf ^ -Vnh onil)-2-metilfenil]-4-[(4- οδ,ο1"^ fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 61 Q ο S-X A/-(5-ciclopropil-1,3,4- ccx.xr»x'" tiad iazol-2-il)-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 62 I1 I 4-{[4-(3,4- A/Cl ^ diclorofenil)quinazolin-2- Y ° Λ il]amino}-A/-{5- OxjCtaIiV [(dimetilamino)metil]-2- H metilfeniljbenzamido Com Estrutura Nome PNo. 63 αγχ Λ 4-{[4-(2,5- oxcAr diclorofenil)quinazolin-2- H il]amino}-A/-{5- [(dimetilamino)metil]-2- metilfenil}benzamido 64 I A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2- O o X' metilfenil}-4-{[4-(2- couAV tienil)quinazolin-2- H il]amino}benzamido 65 ο . x* A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2- CQLrCAV meti Ifen i l}-4-[(4-pi rid i n-2- H ilquinazolin-2- il)amino]benzamido 66 C&xMíx A/-(2-metil-1,2,3,4- H tetrahidroisoquinolin-5-il)-4- [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 67 y -λ1' 4-{[4-(3,5- cçi.xAV difluorofenil)quinazolin-2- H il]amino}-/V-{5- [(dimetilamino)metil]-2- metilfenil}benzamido Com Estrutura Nome P No. 68 9 · A/-{5-[(dietilamino)metil]-2- CXXXrW metilfenil}-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 69 0 „ jf A/-[2-metil-5-(piperidin-1- CÇvCAY ilmetil)fenil]-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 70 9 A/-(5- O o X' {[ciclohexil(meti!)amino]meti Cçi,jCAV l}-2-metilfenil)-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 71 Vf A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{4- Af [(trifluorometil)oxi]fenil}quin I 0 Yl azolin-2-il)amino]benzamido GO1JCAV H 72 dÍLcM* A/-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[4- H (metiloxi)fenil]quinazolin-2- il}amino)benzamido Com Estrutura Nome PNo. 73 CcS-XrW /V-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1- H metiletil)quinazolin-2- il]amino}benzamido 74 doW N-( 2,6-d imeti Ifen il)-4-{[4- H (1 H-pirazol-4-il)quinazolin2-il]amino}benzamido 75 ZX N-(2,6-dimetil-1,2,3,4- ZX tetrahidroisoquinolin-7-il)-4- 0-C5= [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 76 H o-. /V-(2,6-dimetilfenil)-3- (metiloxi)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 77 H ir 3-bromo-/V-(2,6- dimetilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 78 O J? 2-amino-/S/-(2,6-dimetilfenil)H 2 4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 79 cç.joW 3-cloro-A/-(2,6-dimetilfenil)H íl 4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 80 A/-(2,6-dimetilfenil)-3-metil4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 81 ,-O 4-metil-/V-(3-morfolin-4- (ΓΊ °TNH ilpropil)-3-[({4-[(4- cwcAV fenilquinazolin-2- H il)amino]fenil}carbonil)amino Jbenzamido 82 9 /V-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4- OTjdW furan-3-ilquinazolin-2- H il)aminoJbenzamido 83 n °γ% 4-metil-3-[({4-[(4- càxrW fenilquinazolin-2- H il)amino]fenil}carbonil)amino Jbenzoic acid Com Estrutura Nome PNo. 84 0 „"xc N, 4-d imeti l-A/-(metiloxi)-3- H [({4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]fenil}carbonil)amino ]benzamido 85 Π Y'°'H /V-hidroxi-4-metil-3-[({4-[(4- aíLcW fenilquinazolin-2- H il)amino]fenil}carbonil)amino ]benzamido 86 ό A/-[2-metil-5-(4- οχο^1 metilpiperazin-1 -il)fenil]-4- H [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 87 O o Jy0 /V-(4-meti 1-2,3,4,5- OA-O^ tetrahidro-1 ,AH ber»zoxazepin-7-il)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 88 çr A/-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[3- OXO1W (metiloxi)fenil]quinazolin-2- H il}amino)benzamido Com Estrutura Nome PNo. 89 o A/-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[2- W1XrjW (metiioxi)fenil]quinazolin-2- H il}amino)benzamido 90 O 4-metíl-A/-(2-morfolin-4- [f^l 0Tnh iletil)-3-[({4-[(4- CwOi"^ fenilquinazolin-2- H íl)amino]fenil}carbonil)amino Jbenzamido 91 /' /V-[3-(dimetilamino)propil]-4- °γΝΗ metil-3-[({4-[(4- oioW fenilquinazolin-2- H il)amino]fenil}carbonil)amino Jbenzamido 92 C^nXxW 4-({4-[4- H (dimetilamino)feniljquinazoli n-2-il}amino)-A/-(2,6- dimetilfenil)benzamido 93 o HN'hI_ A/-(3-ciclopropil-1 H-pirazolrvíN 5-il)-4-[(4-fenilquinazolin-2- rCNANXJJ H il)amino]benzamido H Com Estrutura Nome PNo. 94 9 X? A/-{5-[(2,6-dimetilpiperidin-1- C^1XjW i I) metil]-2-m eti Ifen i l}-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 95 αχοίό N-{ 1-[(2,6- H diclorofenil)carbonil]piperidi n-4-il}-4-fenilquinazolin-2- amino 96 0 0 I 1,1-dimetiletil 3-({4-[(4- UnAnIj O fenilquinazolin-2- H il)amino]piperidin-1- il}carbonil)piperidine-1 carboxilato 97 O ° J^vJ A/-[2-(2-hidroxietil)-1,2,3,4- Οζί,ΦΎχ, tetrahidroisoquinolin-5-il]-4- H l [(4-fenilquinazolin-2- OH il)amino]benzamido 98 O 3-{2-[(4-{[(2,6- Ά' °ΎΊ dimetilfenil)amino]carbonil}f ax&w enil)amino]quinazolin-4-il}H /\/,A/-dimetilbenzamido Com Estrutura Nome PNo. 99 0 O A/-(2-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}axcmii 1,2,3,4- Vo tetrahidroisoquinolin-5-il)-4- [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 100 0 A2 A/-{2-metil-5-[(2,2,6,6- CÍiXÃV tetrametilpiperidin-1 H il)metil]fenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 101 n °rO> N-{ 5-{[4- I ° M (ciclopropilmetil)piperazin-lOa-OvT il]carbonil}-2-metilfenil)-4- H [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 102 O x°>i /V-[2-metil-5-({4-[(1 -metilipi n fy^u' T 1/-/-imidazol-2- UnAnXJ h t il)metil]piperazin-1 H il}carbonil)fenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 103 H A/-(5-{[4-(furan-2- ilmetil)piperazin-1- il]carbonil}-2-metilfenil)-4- [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 104 n Ycno A/-(2-metil-5-{[4- H (fenilmetil)piperazin-l il]carboni!}fenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 105 O^NH2 4-({4-[4- WjOtW (aminocarbonil)fenil]quinazo H lin-2-il}amino)-/V/-(2]6- dimetilfenil)benzamido 106 9 -Av Λ/-(5-{[(1,1- COXrVY dimetiletil)amino]metil}-2- H metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 107 9 · A N-(5-formil-2-metilfenil)-4- Γί 1v I^iAn T [(4-fenilquinazolin-2- UnAnJU h T il)amino]benzamido H 108 9 · X0 /V-[5-(azepan-1-ilmetil)-2- H metilfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 109 ο χΗ?0< A/-(2-metil-5-{[(1,1,3,3- o&oW tetrametilbutil)amino]metil}f H enil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 110 n N-( 2-metil-5- C&CrW {[(fenilmetil)amino]metil}fenil H )-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 111 I ° A/-[5-(3,4-dihidroisoquinolinrf^V^N r<ÍÍV|f^ μη 2(1 H)'ilmetil)-2-metilfenil]-4- nA« [(4-fenilquinazolin-2- 9> il)amino]benzamido 112 CCXOJr A/-(2-metil-5- {[metil(fenilmetil)amino]metil }fenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 113 Y A/-(2-metil-5-{[(1- 9 · Λ metiíetil)amino]metil}fenil)ΟΓίχΑΥ 4-[(4-fenilquinazolin-2- H ii)amino]benzamido 114 Q A/-(5-{[bis(1- CCUCAV metiletil)amino]metil}-2- H metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 115 9 "λ N-( 5- οχχΛτ {[etil(metil)amino]metil}-2- H metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 116 9 °Ύλ N-( 5-{[etil(1- αχχΛν metiletil)amino]metil}-2- H metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 117 I A/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1 .N metilpiperidin-4- OTlXrW il)quinazolin-2- H il]amino}benzamido Com Estrutura Nome PNo. 118 9 - Λ" /V-{5-[1-(dimetilamino)etil]-2- H metilfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- i!)amino]benzamido 119 O /V-[2-metil-5-(1-morfolin-4- O o X iletil)fenil]-4-[(4- OAxyW fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 120 O A/-[2-metil-5-(morfolin-4- 9 »X ilacetil)fenil]-4-[(4- CCvOW fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 121 0 . χ·ά /V-{2-metil-5-[(2-metil-1 HCaxrvv imidazol-1-il)acetil]fenil}-4- [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 122 9 /V-(2-metil-5-{[(2- axoW metilpropil)amino]metil}fenil) H -4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 123 9 Λ/-( 2-metil-5-{[(1- GixrW feniletil)amino]metil}fenil)-4- H [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 124 9 ο ΛΝΗ N-( 5-{[(1,2- ccíxx4·^ dimetilpropil)amino]metil}-2- H metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 125 η γΌ^ A/-{5-[(4-etilpiperazin-1 Ccixrt-V il)carbonil]-2-metilfenil}-4- H [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 126 O NH A/-[2-metil-5-(piperazin-1- 9 ο Λ ilcarbonil)fenil]-4-[(4- (XiX)W fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 127 X N-( 5-{[4-(2- O hidroxietil)piperazin-1- <> il]carbonil}-2-metiifenil)-4- 0_ [(4-fenilquinazolin-2- J^Q- il)amino]benzamido ZX ZX O-^z Com Estrutura Nome PNo. 128 0 „ X- A/-(5-{1-[etil(3,3,3- οαχΛΥ trifluoropropil)amino]etil}-2- H metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 129 9 ° A/-(5-{1-[bis(3,3,3- c6.üW ' trifluoropropil)amino]etil}-2- H metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamído 130 CrOor. /V-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[3- CCXkXJaSV (morfolin-4- H ilmetil)fenil]quinazolin-2- il}amino)benzamido 131 Cii-OiO A/-[1- H (ciclohexilcarbonil)piperidin4-il]-4-fenilquinazolin-2- amino 132 I /V-(2-metil-5-{[metil(1- O „ Xr metiletil)amino]metil}fenil)CXX 4-[(4-fenilquinazolin-2- N H il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 133 §-Q A/-[5-(3,4-dihidroquinolinXZ 1 (2H)-ilmetil)-2-metilfenil]-4- d3 [(4-fenilquinazolin-2- ! ií)amino]benzamido 134 P - Λν A/-(2-metil-5-{[(1- Γϊτ jCA> metilpropil)amino]metil}fenil) N H -4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 135 fí^l Br /\/-(5-bromo-2-metilfenil)-4- aS,-©1"^ [(4-fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 136 0 0 ΥΊ] A/-(2,6-dimetilfenil)-3-[(2- COXrYr1 morfolin-4-iletil)oxi]-4-[(4- H n fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 137 ο^χτ1=1? Λ/-(2,6-d imeti Ifen il)-4-[(4- H 0^o fenilquinazolin-2-il)amino]3-[(2-pirrolidin-1- iletil)oxi]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 138 O X 2-cloro-A/-[2-metil-5- Sp ci ο Γ^ι) (morfolin-4'ilmetil)fenil]-4- σχΛνν [(4-fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 139 ci ο 2-cloro-A/-(2,6-d imetilfen il)H 4-[(4-fenilquínazolin-2- il)amino]benzamido 140 O-N 4-{[4-(3,5-dimetilisoxazol-4- αχό1»5? il)quinazolin-2-il]amino}-A/H (2,6-dimetilfenil)benzamido 141 W1A1JJr H 4-[(4-fenilquinazolin-2- H i l)a m i n o]-/V-(2,3,3-tri meti I1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7- il)benzamido 142 H o ' 2-(2,6-dimetilfenil)-5-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]1/-/-isoindole-1,3(2/-/)-dione Com Estrutura Nome PNo. 143 n γΟΝ~0.Ρ N-[ 5-({4-[(4- Co. I fluorofenil)metil]piperazin-1 H il}carbonil)-2-metilfenil]-4- [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 144 -OXi . ^ A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{3- οχχΛΥ [(4-metilpiperazin-1 H il)metil]fenil}quinazolin-2- il)amino]benzamido 145 0 CyCTO A/-(2-metil-5-{[4-(piridin-3- OZXfW ilmetil)piperazin-1- H il]carbonil}fenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 146 n ocro A/-(2-metil-5-{[4-(piridin-4- oóuoW ilmetil)piperazin-1- H il]carbonil}fenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 147 'nP ·η 4-[(4-{3- CCvC/fV [(dimetilamino)metil]fenil}qui H nazolin-2-il)amino]-A/-(2,6- dimetilfeniljbenzamido Com Estrutura Nome PNo. 148 O A/-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[4- H (morfolin-4- ilmetil)fenil]quinazolin-2- il}amino)benzamido 149 fN A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{4- H [(4-metilpiperazin-1 il)metil]fenil}quinazolin-2- il)amino]benzamido 150 X 4-[(4-{4- i ° Yl [(dimetilamino)metil]fenil}qui Caxr1Aj nazolin-2-il)amino]-Ã/-(2,6- H dimetilfeniljbenzamido 151 P o Aí A/-(5-amino-2-metilfenil)-4- cwcrW [(4-fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 152 y/O A/-[2-metil-5-(1/-/-pirazol-5- XZ il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolinXZ 2-il)amino]benzamido X Com Estrutura Nome PNo. 153 O „ JÇ /V-(2-metil-5-nitrofenil)-4-[(4- O&JCrW fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 154 λΛν (^Y^hh N-{ 5- __.NH [(ciclopropilamino)metil]-2- metilfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 155 OxcMi N-{5-[(N,NH dimetilglicil)amino]-2- metilfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 156 N y~i 1 -({4-metil-3-[({4-[(4- 0 . λ - fenilquinazolin-2- QXxAY il)amino]fenil}carbonil)amino H ]fenil}metil)azetidine-3- carboxilic acid 157 9 · Aw A/-(5-{[( 2- ΟΟ,χΑτ hidroxietil)amino]metil}-2- H metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 158 I N-( 5-{[(2- o 0 r-H hidroxietil)(metil)amino]metil H }-2-metilfenil)-4-[(4- feniIquÍnazolin-2- il)amino]benzamido 159 Q VkKDn- 4-metil-A/-(8-metil-8- gcLo1^ azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3- H [({4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]fenil}carbonil)amino Jbenzamido 160 caxw A/-(1,1 -dimetil-2-morfolin-4- H iletil)-4-metil-3-[({4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]fenil}carbonil)amino Jbenzamido 161 OH A/-(2-h id roxiet i l)-4-meti I-3- r1 [({4-[(4-fenilquinazolin-2- f^\ Vnh il)amino]fenil}carbonil)amino OQUAt Jbenzamido H 162 Γ' NH A/-[5-(2,5- O Yi diazabiciclo[2.2.1Jhept-2- caoW ilcarbonil)-2-metilfenil]-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)aminoJbenzamido Com Estrutura Nome PNo. 163 H A/-{5-[(etilamino)metil]-2- metilfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 164 câ χΛ' /V-{2-metil-5- N H [(propilamino)metil]fenil}-4- [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 165 N=N A/-[2-metil-5-(1 H-tetrazol-5- HN 'N il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolinO&OW 2-i!)amino]benzamido H 166 cS.x/^Oo A/-{2-metil-5-[(£)-(morfolinH 4-ilimino)metil]fenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 167 ,N=\ A/-[2-metil-5-(1 H-1,2,4- ΗΝγΝ triazol-5-il)fenil]-4-[(4- C&oW fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 168 'r->~ N-( 5-{[(1,3- UL λ JU H 1 dimetilbutil)amino]metil}-2- N N metilfenil)-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 169 0 Γ0 /V-[2-metil-3-(morfolin-4- UnAnIJ h T ilmetil)fenil]-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 170 N /V-(5-ciano-2-metilfenil)-4- H [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 171 H y A/-({4-metil-3-[({4-[(4- OtmJdW fenilquinazolin-2- H il)amino]fenil}carbonil)amino ]fenil}metil)glicine 172 H j? A/-(5-{[(2-amino-2- OT1XrW oxoetil)amino]metil}-2- H metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 173 ^γ^ο'Η A/-[5-({[2-hid roxí-1 ο (hidroximetil)etil]amino}metil α;χΝΧ/« τ )-2-metilfenil]-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 174 9 · X A/-[2-metil-5-({[2- OXOvT (metiloxi)etil]amino}metil)fen H il]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 175 9 · Λν°" A/-(5-{[(2-hidroxi-1,1- COXJaV dimetiletil)amino]metil}-2- H metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 176 ο Jp /V-(2,6-dimetilfenil)-2-[(2- ΐΓ^Ι Ν [^If0 morfolin-4-iletil)oxi]-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 177 O JO A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4- γ-'-'Ν fenilquinazolin-2-íl)amino]2-[(2-pirrolidin-1- iletil)oxi]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 178 ο A/-{5-[(4-acetilpiperazin-1 9 1/j° il)metil]-2-metilfenil}-4-[(4- CxXJCnV fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 179 ZI N-( 5-{[4-(2,2- % dimetilpropanoil)piperazinZI 1 -il]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- 0-^ fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 180 OH A/-(5-{[bis(2- S hidroxietil)amino]metil}-2- 0 "Ti metilfenil)-4-[(4- 0Çx,xrVr fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 181 ^O A/-[5-({bis[2- S (metiloxi)etil]amino}metil)-2- 0 'Tl metilfenil]-4-[(4- Ow1V fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 182 o jp3'° N-( 5-{[4- CCuoVr (ciclopentilcarbonil)piperazi H n-1 -il]metil}-2-metilfenil)-4- [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 183 O /^0 A/-(2-metil-5-{[4- C& JOjW (fenilcarbonil)piperazin-l^ N N il]metil}fenil)-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 184 O /V-[2-metil-5-({4- O A [(metiloxi)acetil]piperazin-1- C$-.x/'jT i IJmeti l)fen i l]-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 185 H A/-[2-metil-5-(1 H-pirazol-4- N-N il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin1Γ 2-il)amino]benzamido h ' H Com Estrutura Nome PNo. 186 ,nV A/-[2-metil-5-(2-metil-2HΓΊ nTn tetrazol-5-il)fenil]-4-[(4- αΧχΜ1 fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 187 UL a JUJ HT^r N A/-[2-metil-4-(1 H- pirazol-1- H il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido 188 HN^ A/-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[4- *Φ 0 ΎΊ (metilamino)fenil]quinazolinca„r/“V 2-il}amino)benzamido H 189 ΗΝ^γ^ A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{4- O ° ΥΊ] [(2- GÇjOrW metilpropil)amino]fenil}quina H zolin-2-il)amino]benzamido 190 ηνΛ' A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{4- H [(1- metiletil)amino]fenil}quinazo lin-2-il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 191 O o 4-{[4-(4-{[3- CCii11JOrVr (dimetilamino)propil]amino}f H enil)quinazolin-2-il]amino}N-( 2,6- dimetilfenil)benzamido 192 n r^F A/-(5-{[etil(2,2,2- C&£rVV trifluoroetil)amino]metil}-2- H metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 193 O 'X$ N-{ 5-(7- CÇUOrW azabiciclo[2.2.1]hept-7- H ilmetil)-2-metiIfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 194 OH A/-(5-{[etil(2- 9 - fC hidroxietil)amino]metil}-2- CCXnJCTaBV metilfenil)-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 195 ιΡί fM"2 A/-[5-(aminometil)-2- oXoW metilfenil]-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 196 δ- /V-{4-[(dimetilamino)metil]-2- ZI metilfenil}-4-[(4- ZI fenilquinazolin-2- Ο-g* il)amino]benzamido i 197 N = N /V-[2-metil-5-(1 -metil-1 HO "X tetrazol-5-il)fenil]-4-[(4- c&xxW fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 198 I 0 N-( 4-{[etil(1- CaxAV^ metiletil)amino]meíil}-2- H metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 199 M 0 N-( 2-metil-4- CÇíXrVr lO {[metil(fenilmetil)amino]metil H }fenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido 200 \ A/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1 N-N metil-1 H-pirazol-4- cXxrt5? il)quinazolin-2- H il]amino}benzamido Com Estrutura Nome PNo. 201 ΗΝ-ί\ A/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4- CCX-GjW (1 H-indol-5-il)quinazolin-2- H il]amino}benzamido 202 La a /V-{2-meti!-5- N NH ι [(metilamino)metil]fenil}-4- οχ" j(4-fenilquinazolin-2- XjV il)amino]benzamido 203 |ί^γ^Ν A/-{4-[(dietilamino)metil]-2- 1^iAnh metilfenil}-4-[(4- JtrCjrr fenilquinazolin-2- i!)amíno]benzamido 204 O A/-[2-metil-4-(morfolin-4- , ilmetil)fenil]-4-[(4- ^-Q-i fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 205 9 - Λ N-( 5-{[4- CQL11JOrxIfV (ciclopropilcarbonil)piperazi H n-1 -i l]metil}-2-meti Ifen il)-4- [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 206 Ul λ JU Hn^n Λ/-[4-(1 /-/-imidazol-1 -il)-2- H metilfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 207 C^xMjx /V-{3-[(dietilamino)metil]-2- N H metilfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 208 Q A/-[3-(azepan-1 -ilmetil)-2- C^“ metilfenil]-4-[(4- ZX fenilquinazolin-2- ZX il)amino]benzamido Ο-Γ/= 209 N = N 4-metil-3-[({4-[(4- HNn^N fenilquinazolin-2- lPl 0Tnh il)amino]fenil}carbonil)amino CaXrVr ]-/V-1 H-tetrazol-5- H ilbenzamido Com Estrutura Nome P No. 210 COljOcVc? A/-(2,6-dimetilfenil)-2- H I (metiloxi)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 211 rN( s° \ /S/-(2,6-dimetilfenil)-1 -metil4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]-1 /-/-imidazole-2- carboxamido 212 G§>th 5-cloro-A/-(2,6-dimetilfenil)4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]tiofene-2- carboxamido 213 caxxW A/-(2,6-dimetilfenil)-2-fluoroH 4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 214 C^XrW N-(2,6-d imetilfen i l)-4-{[4-(4- H {[3- (etiloxi)propil]amino}fenil)qui nazolin-2- il]amino}benzamido Com Estrutura Nome PNo. 215 O i^O A/-{2-metil-5-[(morfolin-4- H ilacetil)amino]fenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 216 O X) /V-(2,6-dimeti!fenil)-2-(4- Ι^Λν metilpiperazin-1-il)-4-[(4- Ον. fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 217 o A/-(2,6-dimetilfenil)-2-[(1- í^l N I^ii0 metilpiperidin-4-il)amino]-4- " Ò [(4-fenilquinazolin-2- I il)amino]benzamido 218 ^1Q5 A/-{2-metil-5-[(2-morfolin-4- cSuaVr* iletil)oxi]fenil}-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 219 ϊ O 4-{[4-(4- 0 X fluorofenil)quinazolin-2- 0 fu il]amino}-A/-[2-metil-5- CliXj « ϊ (morfolin-4- H ilmetil)fenil]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 220 O NH2 4-metil-3-[({4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]fenil}carbonil)amíno Jbenzamido 221 IZ N-{ 5-[(8aR)9~ hexahidropirrolo[1,2- Qs a]pirazin-2(1 H)-ilcarbonil]-2- metilfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 222 j A/-{5-[(8aS)Çb hexahidropirrolo[1,2- yct a]pirazin-2(1 H)-ilcarbonil]-2- ZI metilfenil}-4-[(4- O-C/1 fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 223 0?i.XxW 4-[(4-ciclopropilquinazolinH 2-il)amino]-A/-(2,6- dimetilfenil)benzamido 224 H A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4- metilquinazolin-2- il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 225 ρ /V-[2-metil-5-(morfolin-4- H ilmetil)fenil]-4-[(4- metilquinazolin-2- il)amino]benzamido 226 9 · Λ 2-fluoro-A/-[2-metil-5- CÇx.jOÍ»V (morfolin-4-ilmetil)fenil]-4- H [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 227 9 · A 3-fluoro-/\/-[2-metil-5- CWÇrW (morfolin-4-ilrnetil)fenil]-4- H J [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 228 r N-{ 5- HNvNv/ [(dietilamino)(imino)metil]-2- 9 ° Λ metilfenil}-4-[(4- (XInX)aB V fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 229 hV0- metil 4-metil-3-[({4-[(4- οάχΜ* fenilquinazolin-2- H il)amino]fenil}carbonil)amino ]benzenecarboximidoato Com Estrutura Nome PNo. 230 9 °"λ /V-[2,5-bis(hidroximetil)fenil]O^xrVjj 4-[(4-fenilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 231 J1Jpnr- N-( 4-{[(2- hidroxietil)amino]metil}-2- metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 232 \}~\J W-(4-aetil(2- ■s hidroxietil)amino]metil}-2- ? metilfenil)-4-[(4- 0 fenilquinazolin-2- 1 il)amino]benzamido 233 ο H 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolinVzvy 2-il)amino]-/V-[2-metil-5- ~Ò^ (morfolin-4- O ilmetil)fenil]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 234 CXa 0^ A/-[5-(1 H-imidazol-1-il)-2- H metilfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 235 O0 4-[(4-etilquinazolin-2- ccixAV il)amino]-/\/-[2-metil-5- H (morfolin-4- ilmetil)fenil]benzamido 236 0° 4-[(4-ciclopropilquinazolinOSjOirjT 2-il)amino]-/V-[2-metil-5- H (morfolin-4- ilmetil)fenil]benzamido 237 p 4-{[4-(1-metiletil)quinazolinοΧΧ1'V 2-il]amino}-/V-[2-metil-5- H (morfolin-4- ilmetil)fenil]benzamido 238 X* A/-{2-metil-5-[(2- H-f” metilalanil)amino]fenil}-4- ZX [(4-fenilquinazolin-2- Ü il)amino]benzamido ZX (y~Ó Com Estrutura Nome PNo. 239 O „ λ Ν-[ 2-(h id roximetil)-5- οςχχΛ,χ (morfolin-4-ilmetil)fenil]-4- H [(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 240 Q JLV N-{5-[(N,Nσχ-ο^ dietilglicil)amino]-2- H metilfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 241 P 4-{[4-(1-metiletil)quinazolinY -'λ 2-il]amino}-A/-(2-metil-5- GixrvT {[metil(fenilmetil)amino]metil H }fenil)benzamido 242 J?, ^yCuC? A/-[3-(morfolin-4- H ilmetil)fenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 243 AXs /V-(2-metil-5- {[metil(fenilmetil)amino]metil }fenil)-4-[(4-metilquinazolin2-il)amino]benzamido 244 JJO 4-[(4-etilquinazolin-2- CtixxW il)amino]-A/-(2-metil-5- H {[metil(fenilmetil)amino]metil }fenil)benzamido 245 H 4-[(4-ciclohexilquinazolin-2- il)amino]-A/-(2,6- dimetilfenil)benzamido 246 O A/-[2-metil-5-(morfolin-4- Φ ! Λ ilmetil)fenil]-4-[(4-morfolin-4- (AoW ilquinazolin-2- H il)amino]benzamido 247 O .-T1 A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4- CcXjCAV morfolin-4-ilquinazolin-2- H il)amino]benzamido Com Estrutura Nome PNo. 248 Γ,° A/-[2-metil-5-(morfolin-4- (Ti f ilmetil)fenil]-4-[(4- CClXjriS τ fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2- NNN il)amino]benzamido H 249 cSx/s3? A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4- NNN fenilpirído[2,3-d]pirimídin-2- H il)amino]benzamido 250 o?, rAV A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4- Hn^jInAnAJ h * fenil-5,6,7,8- H tetrahidropirido[3,4- d]pirimidin-2- il)amino]benzamido 251 CiuoSU^ N-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4- H fenil-7-(fenilmetil)-5,6,7,8- tetrahidropirido[3,4- d]pirimidin-2- il]amino}benzamido 252 CXCCa £)rV9 N-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4- H fenil-6-(feni!metil)-5,6,7,8- tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-2- il]amino}benzamido Com Estrutura Nome P No. 253 hCXa XrW N-(2,6-d imeti Ifen i l)-4-[(4- N N fenil-5,6,7,8- H tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-2- il)amino]benzamido 254 oSLorW /V-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4- H fenil-6,7-dihidro-5/-/ciclopenta[d]pirimidin-2- il)amino]benzamido 255 O Xv N-( 5- CCl JÜ1» I {[ciclopropil(metil)amino]met N N il}-2-metilfenil)-4-[(4- H fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 256 aíloV?" /V-[5-(hidroximetil)-2- H metilfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido 257 6 o £ /V-[5-(aminometil)-2- CCx ju κ τ metilfenil]-4-{[4-(4- H clorofenil)quinazolin-2- il]amino}benzamido Com Estrutura Nome PNo. 258 o A> Λ/-{ 5- UnAnU h t [(ciclopentilamino)metil]-2- H metilfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido Em outra concretização da invenção, o composto da Tabela 1 é um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes. Em outra concretização da invenção, o composto da Tabela 1 é um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes, onde o sal farmaceuticamente aceitável é formado com um ou dois ácidos independentemente selecionado de ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e os semelhantes; tanto quanto ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido trifluor acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentano propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmino, 3- (4-hidróxibenzoil)ácido benzóico, ácido mandélico, ácido metasulfônico, ácido etanosulfônico, 1,2-ácido etanodisulfônico, 2-ácido hidróxi etanosulfônico, ácido benzenosulfônico, 4-ácido cloro benzenosulfônico, 2-ácido naftalenosulfônico, 4-ácido toluenosulfônico, ácido cânfora sulfônica, ácido gluco heptonico, 4,4’metilenebis-(3-hidróxi-2-ene-1-ácido carboxilico), 3-ácido fenil propiónico, ácido trimetil acético, terciário ácido butil acético, Iauril ácido sulfúrico, ácido gluconico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, p-ácido toluenosulfônico, e ácido salicílico. Abreviaturas e Definições
As seguintes abreviaturas e termos têm os significados indicados ao longo de:
Abreviatura Significado br Amplo 0C Graus Celsius CBZ CarboBenZoxi = benziloxicarbonil d Dobro dd Dobro de dobro dt Dobro de triplo El lonização de Impacto de Elétron Et Etil g grama(s) GC cromatografia de gás h ou hr hora(s) HATU 2-(1/-/-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronium hexafluorfosfato metanaminium HPLC Cromatografia líquida de alta pressão L litro(s) M molar ou molaridade m Multipleto mg miligrama(s) MHz Megahertz (frequência) Min minuto(s) ml mililitro(s) mM Milimolar mmol milimole(s) mol mole(s) MS Análise de massa espectral N normal ou normalitdade nM Nanomolar NMR Espectros de ressonância magnética Abreviatura Significado q Quarteto TA Temperatura ambiente s Simples S- Secundário t- Terciário t ou tr Triplo TFA trifluorácido acético THF Tetraidrofuran ML microlitro(s) μΜ Micromole(s) ou micromolar Substituintes opcionais, como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I, são localizados nas posições 5-, 6-, 7-, e 8- do anel da quinazolinil formado por R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais R2 e R3 5 são ligados. As posições 5-, 6-, 7-, e 8- são representeadas nas seguintes estruturas (a).
Substituintes opcionais, como definido no Sumário da Invenção para um 10 composto da Fórmula I, localizados nas posições 5-, 6-, 7-, e 8- dos anéis pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[4,3-d]pirimidinil, pirido[3,4-cf]pirimidinil, e pirido[2,3- c/]pirimidinil formado por R2 e R3 juntos com o pirimidinil para os quais R2 e R3 são ligados. As posições 5-, 6-, 7-, e 8- são representeadas nas seguintes estruturas (b), (c), (d), e (e). (b) (c) (d) (e)
É compreendido por qualquer um que tenha habilidade na arte que quando o 5 átomo na posição 5-, 6-, 7-, ou 8- é um nitrogênio então eles não é substituído. O símbolo significa uma ligação simples ‘-"significa uma ligação dupla, “=”significa uma ligação tripla, e “—“significa uma ligação simples e opcionalmente uma ligação dupla. Quando estruturas químicas são representeadas ou descritas, a menos que explicitamente declarado de outra 10 maneira, todos os carbonos são assumido para ter substituição de hidrogênio para conformar para uma valência de quatro.
“Administração” e variantes destes (exemplo, “administrar” um composto) em referência para um composto da invenção significa introduzir o composto ou uma pró droga de um composto em combinação no sistema do animal em 15 necessidade de tratamento. Quando um composto da invenção ou pró droga destes é provido em combinação com um ou mais outros agentes ativo (exemplo, cirurgia, radiação, e quimioterapia, etc.), “administração” e suas variantes são cada entendido.para incluir introdução simultânea e seqüencial de um composto ou pró droga destes e outros agentes.
“Alcem!” significa um radical de hidrocarbono direto ou ramificado ou tendo de 2 a 8 átomo de carbonos e a pelo menos uma ligação dupla e inclui etenil, propenil, 1-but-3-enil, 1-pent-3-enil, 1-hex-5-enil e semelhantes, “alcenil baixo" significa um grupo alcenil tendo um a seis átomos de carbonos.
“Alcenilcarbonil” significa um grupo C(O)R onde R é alcenil, como definido neste documento.
“Alceniloxi” ou “alceniloxi baixo” significa um grupo -OR onde R é alcenil, como definido neste documento. Exemplos representativos incluem metoxi, etoxi, 1- metoxiprop-1-en-3-il, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, cicloexiloxi e semelhantes. “Alcoxi," “alcoxi baixo,” ou “alciloxi” significa um grupo -OR onde R é alcil, como definido neste documento. Exemplos representativos incluem metoxi, etoxi, 1-metoxiprop-1-en-3-il, propoxi, isopropoxi, e semelhantes.
“Alcoxialcil" significa um grupo alcil, como definido neste documento, substituído com um, dois ou três grupos alcoxi, como definido neste documento.
“Alcoxicarbonil” significa um grupo -C(O)OR onde R é alcil, como definido neste documento.
“Alcoxialcilcarbonil” significa um grupo -C(O)R onde R é alcoxialcil como definido neste documento.
“Alcil” significa um grupo de hidrocarbono linear ou em ramos tendo um a oito átomos de carbonos. “Alcil baixo" significa um grupo alcil tendo um a seis átomos de carbonos. Exemplos de grupos de alcil baixo incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, s-butil, f-butil, isobutil, pentil, hexit e semelhantes. Um 15 alcil “C0” (como em “Co-Ce-alcil”) é uma ligação covalente. “Ce alcil” refere se para, por exemplo, n-hexil, /'so-hexil, e semelhantes.
“Alcilamino” significa um radical -NHR onde R é alcil como definido neste documento, ou um derivativo de N-óxido destes, exemplo, metilamino, etilamino, n-, /'so-propilamino, n-, iso-, terf-butilamino, ou metilamino-N-óxido, e semelhantes.
“Alcilaminoalcil" significa um grupo alcil substituído com um ou dois grupo alcilamino, como definido neste documento.
“Alcilaminoalcíloxi" significa um grupo -OR onde R é alcilaminoalcil, como definido neste documento.
“Alcilaminocarbonil” significa um grupo -C(O)R onde R é alcilamino, como definido neste documento.
“Alcilaminocarbonilalcil” significa um grupo alcil, como definido neste documento, substituído com pelo menos um, por exemplo um ou dois, alcilaminocarbonil, como definido néste documento.
“Alcilcarbonil” significa um grupo -C(O)R onde R é alcil como definido neste documento. “Alcilcarbonilamino” significa um grupo -NRC(O)R1 onde R é hidrogênio ou alcil, como definido neste documento, eR’é alcil, como definido neste documento. “Alcilene” refere se para hidrocarbono divalente direto ou em ramos, não contendo não saturação e tendo de dois a oito átomos de carbonos. Exemplos 5 de alcilene inclui et-diil (-CH2CH2-), prop-1,3-diil (-CH2CH2CH2-), 2,2- dimetilprop-1,3-diil (-CH2C(CH3)2CH2-), e semelhantes.
“Alcilsulfonil” significa um grupo -S(O)2R onde R é lakil, como definido neste documento.
“Alcinil” significa um radical de hidrocarbono direto ou em ramos tendo de 2 a 8 átomos de carbonos e pelo menos uma ligação tripla e incluindo etinil, propinil, butinil, pentin-2-il e semelhantes. “Alcinil baixo" significa um grupo alcinil tendo um a seis átomos de carbono.
“Amino” significa um -NH2.
“Aminoalcil” significa um grupo alcil substituído com pelo menos um, por exemplo um, dois ou três, grupos amino.
“Aminoalciloxi” significa um grupo -OR onde R é aminoalcil, como definido neste documento.
“Aminocarbonil” significa um grupo -C(O)NH2.
“Aminocarbonilalcil” significa um grupo alcil, como definido neste documento, substituído pelo menos um, por exemplo, um ou dois, grupo(s) aminocarbonil, como definido neste documento.
“Aril” significa um monovalente de seis a quatorze membros, anel mono ou bicarbocíclico, caracterizado por: 0 anel monocíclico ser aromático e pelo menos um dos anéis no anel bicíclico ser aromático. Exemplos representativos incluem fenil, naftil, e indanil, e semelhantes.
“Arilalcir significa um grupo alcil, como definido neste documento, substituído com um ou dois grupos aril, como definido neste documento. Exemplos incluem benzil, fenetil, fenilvinil, fenilallil e semelhantes.
"Arilalcilamino significa um grupo -NHR onde R é arilalcil como definido neste documento.
"Arilalcil(alcil)amino" significa um grupo -NRR' onde R é alcil como definido neste documento e R' é arilalcil como definido neste documento. "Arilcarbonil" significa um grupo -C(O)R onde R é aril como definido neste documento.
“Ariloxi”significa um grupo -OR onde R é aril como definido neste documento. “Arilalciloxi” significa um grupo -OR onde R é arilalcil como definido neste documento.
“Arilsulfonil” significa um grupo -SO2R onde R é aril como definido neste documento.
“Carboxialcil” significa um grupo alcil, como definido neste documento, substituído com um, dois ou três grupos -C(O)OH.
“Carboxi éster” significa um grupo -C(O)OR onde R é alcil baixo, alcenil baixo, alcinil baixo, cicloalcil, aril ou arilalcil, cada dos quais é definido neste documento. Exemplos representativos incluem metoxicarbonil, etoxicarbonil, e benziloxicarbonil, e semelhantes.
“Cianoalcil” significa um radical alcil, alcenil, ou alcinil, como definido neste documento, substituído com pelo menos um, por exemplo, um, dois ou três grupos ciano.
“Cicloalcil” significa um radical de hidrocarbono monocíclico ou policíclico tendo três a treze átomos de carbonos. O cicloalcil pode ser saturado ou parcialmente não saturado, mas não pode conter um anel aromático. Cicloalcil inclui sistemas de anel fundido, em ponte e espiral. Exemplos de tais radicais inclui ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e cicloexil.
“Cicloalcilalcil” significa grupo alcil substituído com um ou dois grupo(s) cicloalci, como definido neste documento. Exemplos representativos incluem ciclopropilmetil e 2-ciclobutil-etil, e semelhantes.
“Cicloalcilcarbonil” significa um grupo -C(O)R onde R é cicloalcil como definido neste documento.
“Dialcilamino” significa um radical -NRR’ onde ReR1 são independentemente alcil como definido neste documento, ou um derivativo N-óxido, ou um derivativo protetor destes, exemplo, dimetilamino, dietilamino, N1Nmetilpropilamino ou Λ/,/V-metiletilamino, e semelhantes.
“Dialcilaminoalcil” significa um grupo alcil substituído com pelo menos um, por exemplo, um ou dois, grupos dialcilamino, como definido neste documento. “Dialcilaminoalciloxi" significa um grupo -OR onde R é dialcilaminoalcil, como definido neste documento.
“Dialcilaminocarbonil” significa um grupo -C(O)R onde R é dialcilamino, como definido neste documento.
5 “Dialcilaminocarbonilalcil” significa um grupo alcil, como definido neste documento, substituído com pelo menos um, por exemplo, um ou dois, dialcilaminocarbonil, como definido neste documento.
"Di(arilalcil)amino" significa um grupo -NRR' onde ReR' são arilalcil como definido neste documento.
“Sistema de anel fundido” e “anel fundido” referem se para um sistema de anel policíclico que contenha anéis em ponte ou fundido; isto é, onde dois anéis têm mais que um átomo compartilhado em suas estruturas de anel. Nesta aplicação, policíclicos fundidos e sistemas de anel fundido não são necessariamente todos os sistemas de anel aromático. Tipicamente, mas não 15 necessariamente, policíclicos fundidos compartilham vicinal conjunto de átomos, por exemplo, naftaleno ou 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno. Um sistema de anel aspirai não é um policíclico fundido para esta definição, mas Sistema de anel policíclico fundido da invenção pode ele próprio ter anéis aspirais ligados através de um anel de átomo simples do policíclico fundido. Em alguns 20 exemplos, como apreciado por um experiente na matéria, dois grupos adjacentes sobre um sistema aromático podem ser fundidos juntos para formar uma estrutura de anel. A estrutura de anel fundido pode conter heteroátomos e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos. Deve adicionalmente ser notado que carbonos saturados de tais grupos fundidos 25 (isto é, estruturas de anel saturado) podem conter duas substituições de grupos.
“Haloalcoxi” significa um grupo -OR’ onde R’ é haloalcil como definido neste documento, exemplo, trifluormetoxi ou 2,2,2-trifluorethoxi, e semelhantes. “Haloalcoxialcil” significa um grupo alcil, como definido neste documento, substituído com um, dois ou três haloalcoxi, como definido neste documento. “Halógeno” ou “halo” significa fluor, cloro, bromo e iodo. “Haloalcenil significa um grupo âlcenil, como definido neste documento, substituído com um ou mais halógenos, por exemplo, um a cinco átomos de halo.
“Haloalcil” significa um grupo alcil, como definido neste documento, substituído 5 com um ou mais halógenos, por exemplo, um, dois, três, quatro, ou cinco átomos de halo. Exemplos representativos incluem 2,2-difluoretil, trifluormetil, e 2-cloro-1-fluoretil, e semelhantes.
“Heteroaril” significa um monocíclico, bicíclico fundido, ou tricíclico fundido, radical monovalente de 5 a 14 átomos no anel contendo um ou mais, por 10 exemplo um, dois, três, quatro heteroátomos no anel independentemente selecionado de -O-, -S(O)n- (n é O1 1, ou 2), -N-, -N(Rx)-, e o átomo remanesceste no anel sendo carbono, caracterizado por: o anel compreendendo um radical monocíclico ser aromático e caracterizado por:
pelo menos um dos anéis fundido compreendendo um radical bicíclico ou tricíclico ser aromático. Um ou dois átomos de carbono do anel de qualquer dos anéis não aromáticos incluírem um radical bicíclico ou tricíclico podendo ser substituído por um grupo -C(O)-, -C(S)-, ou -C(=NH)-. Rx é hidrogênio, alcil, hidroxi, alcoxi, acil, ou alcilsulfonil. Radical bicíclico fundido inclui sistema de 20 anel em ponte. A menos que declarado de modo contrário, a valência pode ser localizada sobre qualquer átomo de qualquer anel do grupo heteroaril, regras de valência permitem. Em particular, quando o ponto de valência é localizado no nitrogênio, Rx está ausente. Mais especificamente, o termo heteroaril inclui, mas não limita para, 1,2,4-triazolil, 1,3,5-triazolil, ftalimidil, piridinil, pirrolil, 25 imidazolil, tienil, furanil, indolil, 2,3-diidro-1H-indolil (incluindo, por exemplo, 2,3-diidro-1H-indol-2-il ou 2,3-diidro-1 /-/-indol-5-il, e semelhantes), isoindolil, indolinil, isoindolinil, benzimidazolil, benzodioxol-4-il, benzofuranil, cinolinil, indolizinil, naftiridin-3-il, ftalazin-3-il, ftalazin-4-il, pteridinil, purinil, quinazolinil, quinoxalinil, tetrazoil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, 30 isooxazolil, oxadiazolil, benzoxazolil, quinolinil, isoquinolinil, tetraidroisoquinolinil (incluindo, por exemplo, tetraidroisoquinolin-4-il ou tetraidroísoquinolin-6-il, e semelhantes), pirrolo[3,2-c]piridinil (incluindo, por exemplo, pirrolo[3,2-c]piridin-2-il ou pirrolo[3,2-c]piridin-7-il, e semelhantes), benzopiranil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, benzotienil, e os derivados destes, ou N-óxido ou um derivado protetor destes.
“Hetereoarilalcil” significa um grupo alcil substituído com um ou dois grupos 5 heteroaril como definido neste documento.
“Heterocicloalcil” significa um saturado ou parcialmente não saturado grupo monovalente monocíclico de 3 a 9 átomos no anel ou um saturado ou parcialmente não saturado grupo monovalente bicíclico fundido de 5 a 12 átomos no anel no qual um ou mais, por exemplo um, dois, três, ou quatro 10 heteroátomos no anel independentemente selecionado de -O-, -S(O)n- (n é 0, 1, ou 2), -N=, -N(Ry)- (onde Ry é hidrogênio, alcil, hidroxi, alcoxi, acil, ou alcilsulfonil), os remanescentes átomos do anel são carbono. Um ou dois átomo de carbonos do anel pode ser substituído por um grupo -C(O)-, -C(S)-, ou -C(=NH)-. Radical bicíclico fundido inclui sistema de anel em ponte. A 15 menos que declarado ao contrário, a valência do grupo pode ser localizada em qualquer átomo de qualquer anel dentro do radical, regras de valência permitem. Em particular, quando o ponto de valência é localizado sobre um átomo de nitrogênio, Ry está ausente. Mais especificamente o termo heterocicloalcil inclui, mas não limita para, azetidinil, pirrolidinil, 2-oxopirrolidinil, 20 2,5-diidro-1AY-pirrolil, piperidinil, 4-piperidonil, morfolinil, piperazinil, 2- oxopiperazinil, tetraidropiranil, 2-oxopiperidinil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, perhidroazepinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, diidropiridinil, tetraidropiridinil, oxazolinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, quinuclidinil, isotiazolidinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, 25 decahidroisoquinolil, tetraidrofuril, e tetraidropiranil, e os derivados destes e Nóxido ou um derivado protetor destes.
"Heterocicloalcilalcir significa um grupo alcil, como definido neste documento, substituído com um ou dois grupo(s) heterocicloalcil, como definido neste documento.
"Heterocicloalcilaleiloxi" significa um grupo onde R é heterocicloalcilalcil como definido neste documento. “Hidróxialcir significa um radical alcil, como definido neste documento, substituído com pelo menos um, por exemplo, um, dois ou três, grupo(s) hidroxi contanto que se dois grupos de hidroxi são presentes não são ambos do mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos inclui, mas não são 5 limitado para, hidroximetil, 2-hidróxietil, 2-hidróxipropil, 3-hidróxipropil,
1-(hidróximetíl)-2-metilpropil, 2-hidróxibutil, 3-hidróxibutil, 4-hidróxibutil, 2,3-diidroxipropil, 1-(hidróximetil)-2-hidróxietil, 2,3-diidroxibutil, 3,4-diidroxibutil e
2-(hidróximetil)-3-hidróxipropil, 2-hidróxietil, 2,3-diidroxipropil, ou
1-(hidróximetil)-2-hidróxietil, e semelhantes.
“Hidróxiamino" significa um grupo -NH(OH).
“Opcional" ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o dito evento ou circunstância ocorre e exemplos no qual não ocorre. Um experiente na matéria pode entender que com respeito para 15 qualquer molécula descrita contendo um ou mais substitutos opcional, só compostos praticado histericamente e/ou sinteticamente possível tem significado para ser incluído. “Opcionalmente substituído” refere-se para todas as modificações subseqüentes em um termo. Assim, por exemplo, no termo “opcionalmente substituído arilC^.s alcil-' ambas as porções de “C-j.g ajcj|” e a 20 porção “aril” da moléculas pode ou não pode ser substituído. Uma lista de exemplares substituições opcionais é apresentada abaixo na definição de “substituído.”
“Opcionalmente substituído alcil” significa um radical alcil, como definido neste documento, opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s), por exemplo 25 um, dois, três, quatro ou cinco grupos, independentemente selecionado de alcilcarbonil, alcenilcarbonil, cicloalcilcarbonil, alcilcarboníloxi, alcenilcarboniloxi, amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, ciano, cianoalcilaminocarbonil, alcoxi, alceniloxi, hidroxi, hidroxialcoxi, carboxi, alcilcarbonilamino, alcilcarboníloxi, alcil-S(O)0-2-, alcenil30 S(O)tw-, aminosulfonil, alcilaminosulfonil, dialcilaminosulfonil, alcilsulfonil-NRc(onde Rc é hidrogênio, alcil, opcionalmente substituído alceníl, opcionalmente substituído alcinil, hidroxi, alcoxi, alceniloxi, ou cianoalcil), alcilaminocarboniloxi, dialcilaminocarboniloxi, alcilaminoalciloxi, dialcilaminoalciloxi, alcoxicarbonil, alceniloxicarbonil, alcoxicarbonilamino, alcilaminocarbonilamino,
dialcilaminocarbonilamino, alcoxialciloxi, e -C(O)NRaRb (onde Ra e Rb são independentemente hidrogênio, alcil, opcionalmente substituído alcenil, 5 opcionalmente substituído alcinil, hidroxi, alcoxi, alceniloxi, ou cianoalcil).
“Opcionalmente substituído alcenil” significa um radical alcenil, como definido neste documento, opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s), por exemplo, um, dois ou três grupos, independentemente selecionado de alcilcarbonil, alcenilcarbonil, cicloalcilcarbonil, alcilcarboníloxi, alcenilcarboniloxi, 10 amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, ciano, cianoalcilaminocarbonil, alcoxi, alceniloxi, hidroxi, hidroxialcoxi, carboxi, alcilcarbonilamino, alcilcarboníloxi, alcil-S(0)o-2-> alcenilS(O)m-, aminosulfonil, alcilaminosulfonil, dialcilaminosulfonil, alcilsulfonil-NRc(onde Rc é hidrogênio, opcionalmente substituído alcil, opcionalmente 15 substituído alcinil, hidroxi, alcoxi, ou alceniloxi), alcilaminocarboniloxi, dialcilaminocarboniloxi, alcilaminoalciloxi, dialcilaminoalciloxi, alcoxicarbonil, alceniloxicarbonil, alcoxicarbonilamino, alcilaminocarbonilamino,
dialcilaminocarbonilamino, alcoxialciloxi, e -C(O)NRaRb (onde Ra e Rb são independentemente hidrogênio, opcionalmente substituído alcil, alcenil, opcionalmente substituído alcinil, hidroxi, alcoxi, ou alceniloxi).
“Opcionalmente substituído aril” significa um grupo aril como definido neste documento, que é opcionalmente substituído com um, dois ou três, quatro, ou cinco grupos selecionado de halo, haloalcil, haloalcoxi, hidroxi, alcil baixo, alcenil baixo, alcinil baixo, alcoxi, carboxi, carboxi éster, amino, alcilamino, 25 dialcilamino, opcionalmente substituído cicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heteroaril, -C(O)NR1R" (onde R' é hidrogênio ou alcil e R” é hidrogênio, alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil), -NR1C(O)R" (onde R’ é hidrogênio ou alcil e R” é alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil), e -NHS(O)2R' (onde R' é alcil, aril, ou heteroaril).
“Opcionalmente substituído cicloalcil” significa um grupo cicloalcil, como definido neste documento, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco grupos selecionado de halo, haloalcil, haloalcoxi, hidroxi, oxo, alcil baixo, alcenil baixo, alcinil baixo, alcoxi, opcionalmente substituído heterocicloalcil, cicloalcil, opcionalmente substituído fenil, opcionalmente substituído heteroaril, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, alcilcarbonil, carboxi, alcoxicarbonil, -C(0)NR’R” (onde R' é hidrogênio ou alcil e R” é hidrogênio, 5 alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil), -NR’C(0)R” (onde R’ é hidrogênio ou alcil e R" é alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil), amino, alcilamino, dialcilamino, e -NHS(O)2R1 (onde R’ é alcil, aril, ou heteroaril).
“Opcionalmente substituído cicloalcílalcil" significa um grupo alcil substituído com um ou dois opcionalmente substituídos grupos cicloalcil como definido neste documento.
“Opcionalmente substituído heteroaril’' significa um grupo heteroaril, como definido neste documento, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco grupos selecionado de halo, haloalcil, haloalcoxi, alcil baixo, alcenil baixo, alcinil baixo, alcoxi, hidroxi, oxo (regras de valência permitem), 15 alcilcarbonil, carboxi, alcoxicarbonil, amino, alcilamino, dialcilamino, opcionalmente substituído cicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, heteroaril, opcionalmente substituído aril, -C(0)NR’R” (onde R’ é hidrogênio ou alcil e R” é hidrogênio, alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil), -NR1C(O)R" (onde R’ é hidrogênio ou alcil e R” é alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil), e 20 -NHS(0)2R’ (onde R1 é alcil, aril, ou heteroaril).
Opcionalmente substituído heteroarilalcil” significa um grupo alcil substituído com um opcionalmente substituído heteroaril como definido neste documento. “Opcionalmente substituído heterocicloalcil” significa um heterocicloalcil, como definido neste documento, opcionalmente substituído com um, dois, três, 25 quatro ou cinco grupos selecionados de halo, haloalcil, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialcil, oxo, alcil baixo, alcenil baixo, alcinil baixo, alcoxi, opcionalmente substituído cicloalcil, opcionalmente substituído cicloalcílalcil, heterocicloalcil, opcionalmente substituído aril, opcionalmente substituído heteroaril, opcionalmente substituído heteroarilalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, 30 alcilcarbonil, cicloalcilcarbonil, fenilcarbonil, carboxi, alcoxicarbonil, alcoxialcilcarbonil, -C(0)NR’R” (onde R’ é hidrogênio ou alcil e R" é hidrogênio, alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil), -NR’C(0)R” (onde R' é hidrogênio ou alcil e R” é alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil), amino, alcilamino, dialcilamino, e -NHS(0)2R’ (onde R’ é alcil, aril, ou heteroaril).
“Opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil” significa um grupo alcil substituído com um opcionalmente substituído grupo heterocicloalcil, como 5 definido neste documento.
“Opcionalmente substituído heterocicloalcilalciloxi" significa um grupo -OR onde R é opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, como definido neste documento.
“Opcionalmente substituído fenil” significa um grupo fenil o qual é 10 opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro, de cinco grupos selecionados de halo, haloalcil, haloalcoxi, hidroxi, alcil baixo, alcenil baixo, alcinil baixo, alcoxi, alcilcarbonil, carboxi, alcoxicarbonil, amino, alcilamino, dialcilamino, opcionalmente substituído cicloalcil, opcionalmente substituído heterocicloalcil, opcionalmente substituído heteroaril, -C(0)NR’R” (onde R’ é 15 hidrogênio ou alcil e R” é hidrogênio, alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil), -NR’C(0)R” (onde R’ é hidrogênio ou alcil e R” é alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil), e -NHS(O)2R' (onde R’ é alcil, aril, ou heteroaril). “Opcionalmente substituído fenilalcil" significa um grupo alcil substituído com um opcionalmente substituído fenil como definido neste documento.
“Fenilalcil" significa um grupo alcil substituído com um ou dois fenil grupos.
“Fenilalciloxialcil” significa um grupo alcil substituído com um grupo -OR onde R é fenilalcil como definido neste documento.
“Sistema de anel em ponte saturado” refere se para um sistema de anel bicíclico ou policíclico que não é aromático. Tal sistema pode conter não 25 saturados isolados ou conjugados, mas não anéis aromáticos ou heteroaromáticos em sua estrutura de núcleo (mas pode ter aromática substituição nestes). Por exemplo, hexaidro-furo[3,2-b]furan, 2,3,3a,4,7,7ahexaidro-1H-indene, 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano, e 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octaidronaftaleno são todos incluídos na classe “sistema de anel em ponte saturado.” 30 “Espirocíclilo” ou “anel espirocíclico” refere se para um anel originário de um particular carbono anular de outro anel. Por exemplo, como descrito abaixo, um [átomo de anel de um sistema de anel em ponte saturado (anéis C e C’), mas não um átomo de cabeça de ponte, pode ser um átomo compartilhado entre o sistema de anel em ponte saturado e a espirocíclico (anel D) ligado. Um espirocíclico pode ser carbocíclico ou heteroalicíclico
“Aminoalcilamino" significa um grupo -NHR onde R é aminoalcil como definido neste documento.
“Alcilaminoalcilamino" significa um grupo -NHR onde R é alcilaminoalcil como definido neste documento.
“Dialcilaminoalcilamino" significa um grupo -NHR onde R é dialcilaminoalcil como definido neste documento.
“Alciloxialcil” significa um grupo alcil, como definido neste documento, substituído com um, dois ou três grupos alciloxi como definido neste documento.
“Alciloxialcilamino" significa um grupo -NHR onde R é alciloxialcil como definido neste documento.
“Halofenil” significa um grupo fenil substituído com 1,2,3, 4, ou 5 grupos halo. “Heterocicloalcilamino” significa um grupo -NHR onde R é heterocicloalcil como definido neste documento.
“Fenilalcilamino" significa um grupo -NHR onde R é fenilalcil como definido neste documento.
“Fenilcarbonil” significa um grupo -C(O)R onde R é fenil.
“Opcionalmente substituído fenilcarbonil” significa um grupo -C(O)R onde R é opcionalmente substituído fenil como definido neste documento.
“Câncer” refere-se a estados de doença celular proliferativo, incluindo, mas não 25 limitado para: Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, Iipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico de célula escamosa, células pequenas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, 30 condromatose hamartoma, mesotelioma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma
P de célula escamosa, adenocarcinoma, Ieiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Kaposi, 5 leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); trato geniturinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), 10 testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóide, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Osso: sarcoma osteogênico (osteosarcoma), 15 fibrosarcoma, histiocitoma de fibras malignas, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula reticular), mieloma múltiplo, tumor de célula gigante maligno cordoma, osteocondroma (osteocartilaginoso exostoses), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteóide e tumores de célula gigante; Sistema Nervoso: crânio (osteoma, 20 hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforma, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos, medula espinhal, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); 25 Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), colo do útero (carcinoma cervical, displasia de pré-tumor cervical), ovários (carcinoma de ovário) cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula tecal granulosa, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula 30 escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrióide (embrional rabdomiosarcoma], trompa de Falópio (carcinoma); Hematológico: sangue (leucemia mielóide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crônica, doença mieloproliferativa, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, doença de Hodgkin1 linfoma não Hodgkin [linfoma maligno]; Pele: melanoma maligno, 5 carcinoma basocelular, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi1 verruga de nervo displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóides, psoríase; Glândula Adrenal: neuroblastoma; e mama. Deste modo, o termo “células cancerosas” como providas neste documento, inclui uma célula afligida por qualquer uma das condições acima identificadas.
“Metabólito” refere-se para o produto de repartição ou final de um composto ou seus sais produzidos por metabolismo ou biotransformação no animal ou corpo humano; por exemplo, biotransformação para uma molécula mais polar tal como por oxidação, redução, ou hidrólises, ou para um conjugado (ver “Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th 15 Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990” para uma discussão de biotransformação). Como usado neste documento, o metabólito de um composto da invenção ou seus sais podem ser a forma biologicamente ativa de um composto no corpo. Em um exemplo, uma pró droga pode ser usada tal como uma forma biologicamente ativa, um metabólito, é liberado in vivo. Em 20 outra exemplo, um metabólito biologicamente ativo é descoberto por acidente afortunado, isto é, o projeto de pró droga foi por si só empreendido. Um ensaio para atividade de um metabólito de um composto da presente invenção é conhecido para um experiente na matéria à Iuz da presente descoberta. “Paciente” para o propósito da presente invenção inclui humanos e outros 25 animais, particularmente mamíferos, e outros organismos. Deste modo os métodos são aplicáveis para ambas as terapias humanas e aplicações veterinárias. Em outra concretização o paciente é um mamífero, e em outra concretização o paciente é humano.
Um “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a desejada atividade farmacológica do composto original. É entendido que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos. Informações adicionais sobre adequados sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados no “Remington’s Farmacêutica Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA1 1985”, o qual é incorporado neste documento por referência ou “S. M. Berge, et al., “Farmacêutica Salts,” J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19” ambos dos quais 5 incorporados neste documento por referência. É também entendido que o composto pode ter um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis associado com ele.
Exemplos de farmaceuticamente aceitável ácido adicionado a sais incluem esses formados com ácidos inorgânicos tal como ácido hidroclórico, ácido 10 hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; tanto quanto ácidos orgânicos tal como ácido acético, trifluorácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ciclopentaneácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 15 benzóico, ácido cinâmino, 3-(4-hidróxibenzoil)ácido benzóico, ácido mandélico, ácido metasulfônico, ácido etanosulfônico, 1,2-ácido etanodisulfônico,
2-hidróxiácido etanosulfônico, ácido benzenosulfônico, 4-cloroácido benzenosulfônico, 2-ácido naftalenosulfônico, 4-ácido toluenosulfônico, ácido cânfora sulfônica acid, ácido gluco heptonico, 4,4’-metilenebis-(3-hidróxi-2-ene20 1-ácido carboxilico), 3-ácido fenil propiónico, ácido trimetil acético, terciário ácido butil acético, Iauril ácido sulfúrico, ácido gluconico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, p-ácido toluenosulfônico, e ácido salicílico e semelhantes.
Exemplos de um farmaceuticamente aceitável base adicionada a sais inclui 25 esses formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon metal, tal como sais de sódio, potássio, lítio, amônia, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Preferíveis sais são os sais de amônia, potássio, sódio, cálcio, e magnésio. Sais derivados de farmaceuticamente aceitáveis bases orgânicas não tóxicas 30 inclui, mas não são limitadas para, sais de aminas primária, secundária, e terciária, aminas substituídas incluem naturalmente ocorrendo aminas substituídas, aminas cíclicas e resinas de troca íon básico. Exemplos de bases orgânicas incluem isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicicloexilamina, Iisina1 arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilenediamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, 5 purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, trometamina, A/-metilglucamina, poliamina resinas, e semelhantes. Exemplarmente bases orgânicas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, dicicloexilamina, colina, e cafeína.
"Pró droga” refere se para compostos que são transformados (tipicamente rapidamente) in vivo para render o composto original da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Exemplos comuns incluem, mas não são limitados para, éster e formas de amida de um composto tendo uma forma ativa de referência uma porção de molécula de ácido carboxilico. Exemplos de farmaceuticamente aceitáveis ésteres de um composto desta invenção inclui, mas não são limitados para, alcil ésteres (por exemplo, com entre cerca de um a seis carbonos) o grupo alcil é uma cadeia linear ou em ponte. Aceitáveis ésteres também incluem cicloalcil ésteres e arilalcil ésteres tal como, mas não são limitados para benzil. Exemplos de farmaceuticamente aceitável amidas de uns compostos desta invenção inclui, mas não são limitadas para amidas primárias e secundárias e alcil amidas terciárias (por exemplo, com entre cerca de um e seis carbonos). Amidas e ésteres de um composto da presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos convencionais. Uma discussão completa de pró drogas é apresentado em “T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol 14 da A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Transportadores in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Farmacêutica Association and Pergamon Press, 1987”, ambos dos quais são incorporados neste documento por referência para todos os propósitos.
“Quantidade Terapeuticamente efetiva” é uma quantidade de um composto da invenção, que quando administrado para um paciente, melhora um sintoma da doença. A quantidade de um composto da invenção a qual constitui uma “quantidade terapeuticamente efetiva” variará dependendo do composto, o estado da doença e sua severidade, a idade do paciente para ser tratado, e semelhantes. A quantidade terapeuticamente efetiva pode ser determinada rotineiramente por qualquer experiente na matéria, tendo em consideração seus conhecimentos para esta revelação.
5 “Tratar” ou “tratamento” de uma doença, desordem, ou síndrome, como usado neste documento, inclui (i) prevenir a doença, desordem, ou síndrome da ocorrência em um humano, isto é, causando os sintomas clínicos da doença, desordem, ou síndrome não ser desenvolvido em um animal que pode ser exposto ou predisposto para esta doença, desordem, ou síndrome, mas ainda 10 não experimenta ou apresenta sintomas da doença, desordem, ou síndrome; (ii) inibir a doença, desordem, ou síndrome, isto é, prendendo seu desenvolvimento; e (iii) aliviando a doença, desordem, ou síndrome, isto é., causando regressão da doença, desordem, ou síndrome. Como é conhecido na matéria, ajustes para sistêmico versus entrega localizada, idade, peso do 15 corpo, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, interação da droga e a severidade da condição pode ser necessária, e será acertada com experimentação rotineira por qualquer experiente na matéria.
Administração Geral Em um aspecto, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um modulador da Via Hedgehog de acordo com a invenção e um farmaceuticamente aceitável transportador, excipiente, ou diluente. Em certas outras concretizações, administração pode ser por via oral. A administração de um composto da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em forma pura ou em uma apropriada composição farmacêutica, pode ser transportada via qualquer dos modos aceitáveis de administração ou agentes para servir utilidades semelhantes. Além disso, administração pode ser, por exemplo, oralmente, nasalmente, parenteralmente (intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), topicalmente, transdermalmente, intravaginalmente, intravesicalmente, intracistemalmente, ou retalmente, na forma de sólido, semisólido, pó liofilizado, ou forma de dosagem líquida, tal como, por exemplo, tabletes, supositórios, pílulas, elástico soft e cápsulas de gelatina dura, pó, soluções, suspensões, ou aerossóis, ou semelhantes, em forma de dosagem única adequada para administração simples de dosagens precisas. Quando tratamento de cânceres de cérebro inclui glioblastomas, a administração pode ser por colocar um gliadel, um material dissolvível que contenha a droga de quimioterapia (em particular BCNU), diretamente dentro de tumores do cérebro durante uma operação.
As composições incluirão um composto da Fórmula I ou Il como o/um agente ativo e pode incluir um transportador ou excipiente farmacêutico convencional e em adição pode incluir outros agentes medicinais e agentes farmacêuticos que são geralmente administrados para um paciente sendo tratado para câncer.
Adjuvantes incluem agentes preservantes, umidificantes, suspensões, adoçantes, sabores, perfumes, emulsificantes, e dispersantes. Prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifungo, por exemplo, parabéns, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e semelhantes. Pode também ser desejável incluir agentes isotônico, 15 por exemplo, açúcar, cloreto de sódio, e semelhantes. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pelo uso de agentes de absorção retardada, por exemplo, alumínio monostearato e gelatina.
Se desejado, uma composição farmacêutica da invenção pode também conter quantidade menor de substância auxiliar tal como agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes tampão de pH, antioxidantes, e semelhantes, tal como, por exemplo, ácido cítrico, sorbitan monolaurate, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilatado, etc.
A escolha de formulação depende de vários fatores, tal como o modo de administração da droga (exemplo, por administração oral, formulações na 25 forma de tablete, pílulas ou cápsulas) e a biodisponibilidade da substância da droga. Atualmente, formulações farmacêutica foi especialmente desenvolvido para drogas que mostram pobre biodisponibilidade baseada sobre os princípios que biodisponibilidade pode ser aumentada por aumentar a área de superfície, isto é, diminuindo o tamanho da partícula. Por exemplo, U.S. Pat. No. 30 4,107,288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas de tamanho variando de 10 to 1.000 nm na qual o material ativo é suportado sobre uma matriz cruzada de macromoléculas. U.S. Pat. No. 5,145,684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica na qual a substância da droga é pulverizada para nano partículas (tamanho médio da partícula de 400 nm) na presença de uma modificada superfície e então dispersa em um meio líquido para dar uma formulação farmacêutica que exibe notavelmente alta 5 biodisponibilidade.
Adequada composições para injeção parenteral pode incluir aquoso estéril fisiologicamente aceitável ou soluções não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões, e pó estéril para reconstituição dentro de soluções estéreis ou dispersões injetáveis. Exemplos de adequados transportadores aquosos e não 10 aquoso, diluentes, solventes ou veículo inclui água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, e semelhantes), adequada misturas destes, óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetável tal como oleato de etil. Propriedade de fluidez pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de uma cobertura tal como lecitina, para a manutenção do requerido 15 tamanho de partícula no caso de dispersões e para o uso de surfactantes.
Uma via de administração é oral, usando um conveniente regime de dose diária que pode ser ajustado de acordo com o grau de severidade do estado da doença a ser tratada.
Dosagem sólida para forma de administração oral inclui cápsulas, pílulas, pills, pó, e granulados. Em tal forma de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente inerte habitual (ou transportador) tal como citrato sódio ou dicálcio fosfáto ou (a) fileres ou extenderes, como por exemplo, amidos, lactose, sucrose, glucose, manitol, e ácido silícico, (b) tampão, como por exemplo, celulose derivativa, amido, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrose, e goma de acácia, (c) umectantes, como por exemplo, glicerol, (d) agentes disintegrantes, como por exemplo, agar-agar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, sódio de croscarmelose, silicatos complexos, e carbonato de , sódio (e) solução retarder como por exemplo parafina, (f) absorções aceleradas, como por exemplo, compostos de amônia quaternário, (g) agentes umidificantes, como por exemplo, álcool cetil, e monostearato de glicerol, estearato de magnésio e semelhantes (h) adsorventes, como por exemplo, caolin e bentonita, e (i) lubrificantes, como por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, glicóis de polietileno sólido, sulfato de sódio lauril, ou misturas destes. No case de cápsulas, pílulas, e pills, a forma de dosagem pode também compreender agentes tampão.
5 Formas de dosagem sólida como descrito acima pode ser preparado com coberturas e cascas, tal como coberturas entéricas e outras bem conhecidas na matéria. Eles podem conter agentes de pacificação, e pode também ser de tal composição que eles liberem o composto ou compostos ativos em certa parte do trato intestinal em uma maneira retardada. Exemplos de composições 10 incorporadas podem ser usadas são substância polimérica e ceras. Os compostos ativos podem também ser na forma micro encapsulada, se apropriada, com um ou mais dos excipientes acima mencionado.
Forma de dosagem líquida para administração inclui farmaceuticamente aceitável emulsões, soluções, suspensões, xaropes, e elixires. Tais formas de dosagem são preparadas, por exemplo, por dissolução, dispersão, etc., um composto(s) da invenção, ou um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes, e opcionais adjuvantes farmacêuticos em um transportador, tal como, por exemplo, água, salina, dextrose aquoso, glicerol, etanol e semelhantes; agentes de solubilização e emulsificantes, como por exemplo, etil álcool, álcool isopropil, etil carbonato, acetato de etila, álcool benzil, benzil benzoato, propileneglicol, 1,3-butileneglicol, dimetilformamida; óleos, em particular, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de milho, óleo de oliva, óleo de mamona e óleo de sesame, glicerol, álcool tetraidrofurfuril, polietilenoglicois e ácido graxo ésteres de sorbitan; ou misturas dessas substâncias, e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão.
Suspensão, em adição para os compostos ativos, pode conter agentes de, como por exemplo, alcoóis isostearil etoxilatado, suspensão de sorbitol de polioxietileno e ésteres de sorbitan, celulose micro cristalina, metaidroxido de alumínio, bentonite, agar-agar e tragacante, ou misturas dessas substâncias, e semelhantes. Composições para administrações retal são, por exemplo, supositórios que pode ser preparado por misturar os compostos da presente invenção com, por exemplo, adequada excipientes ou transportadores não irritante tal como manteiga de cacau polietilenoglicol ou um supositório de cera, os quais são 5 sólidos à temperatura normal, mas líquido a temperatura do corpo e consequentemente derretem quando em uma adequada cavidade do corpo e libera o componente ativo neste.
Formas de dosagem para administração tópica de um composto desta invenção incluem unguentos, pó, sprays e inalantes. O componente ativo é 10 misturado sob condições estéril com um transportador fisiologicamente aceitável e quaisquer preservativos, tampões, ou propelantes que podem ser requeridos. Formulações oftálmicas, pomada de olho, pó e soluções são também contémpladas como estando dentro do escopo desta invenção.
Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta invenção em forma aerossol, Gases inertes adequados para este propósito são nitrogênio, dióxido de carbono, etc.
Geralmente, dependendo do modo pretendido de administração, as composições farmaceuticamente aceitáveis contém cerca de 1% a 99% Por peso de um composto(s) da invenção, ou um farmaceuticamente aceitável sal, 20 hidrato solvato ou combinação destes, e 99% a 1% por peso de um excipiente farmacêutico adequada. Em um exemplo, as composições serão entre cerca de 5% a 75% por peso de um composto(s) da invenção, ou um farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes, com o resto sendo excipientes farmacêuticos adequado.
Métodos atuais de preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão apreciados, para estes experientes na matéria; por exemplo, ver “Remington's Farmacêutica Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)”. A composição para ser administrada, em qualquer evento, contém uma quantidade efetiva terapeuticamente de um composto da invenção, ou um 30 farmaceuticamente aceitável sal, hidrato, solvato ou combinação destes, para tratamento de um estado da doença de acordo com o ensinomento desta invenção. Os compostos da invenção, ou seus farmaceuticamente aceitáveis sal, hidratos, solvatos ou combinações destes, são administrados em uma quantidade terapeuticamente efetiva a qual vária dependendo de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, 5 a estabilidade metabólica e a extensão da ação de um composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, razão de excreção, combinação de droga, a severidade do particular estado da doença, e o anfitrião que sofre a terapia. Os compostos da presente invenção podem ser administrado para um paciente a níveis de dosagem no intervalo de cerca 10 de 0,1 a 1.000 mg por dia. Para um humano adulto normal tendo um peso corporal de cerca de 70 kilogramas, uma dosagem no intervalo de cerca de 0,01 a 300 mg por kilograma de peso corporal por dia é um exemplo. Em outro exemplo o intervalo da dose é 3-100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem específica usada, entretanto, pode variar. Por exemplo, a dosagem 15 pode depender de um número de fatores incluindo os requerimento do paciente, a severidade da condição a ser tratada, e a atividade farmacológica do composto que está sendo usado. A determinação da dosagem ótima para um particular paciente é bem conhecida para qualquer experiente na matéria. Se formulada como uma dose fixa, tal combinação de produtos emprega os 20 compostos desta invenção dentro do intervalo de dosagem descrito acima e os outros agente(s) farmaceuticamente ativo dentro de intervalo de dosagem aprovado. Compostos imediatos da invenção podem alternativamente serem usados seqüencialmente como conhecido agente(s) farmaceuticamente aceitável quando a combinação formulação é inapropriada.
Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da Fórmula I ou Il são descritos abaixo nos exemplos de Composição Farmacêutica.
Utilidade
Certos compostos da Fórmula I foi testado usando o ensaio descrito nos Exemplos Biológicos 1 e 2 e foram determinados para ser moduladores da Via Hedgehog. Como tais compostos da Fórmula I são úteis para tratamento de doenças, particularmente câncer na qual a atividade da Via Hedgehog contribui para a patologia e/ou sintomalogia da doença. Por exemplo, câncer na qual atividade de Via Hedgehog contribui para sua patologia e/ou sintomalogia inclui carcinomas basocelular, meduloblastomas, rabdomiossarcomas, carcinomas de mama, meningiomas, cânceres pancreático, cânceres de estomago, 5 cânceres esofagiano, cânceres do trato biliar, cânceres da próstata, cânceres de célula pequena do pulmão, cânceres de célula não pequena do pulmão, cânceres de célula glial, melomas múltiplos, e cânceres do colon, e semelhantes.
Ensaios adequados in vitro para medir atividade da Via Hedgehog e a inibição destes por compostos são conhecidos. Por exemplo, ver “Chen et ai, Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99,14071-14076”. Ver também “Chen et. al. Genes Dev 2002, 16, 2743-2748”. Para maiores detalhes de ensaios in vitro para medir atividade celular, ver Exemplos Biológicos 1, 2, 3, 4, e 5, abaixo. Modelos adequados in vivo de câncer são conhecidos por qualquer experiente na matéria. Para maiores detalhes de ensaios in vivo ver Exemplos Biológicos 6- 9, abaixo. Um ensaio farmacodinâmico é descrito no Exemplo Biológico 10. Modelos de Eficácia são descritos nos Exemplos 11-12 Seguindo os exemplos descobertos neste documento, como também descobertas na matéria, uma pessoa de conhecimento comum na matéria pode determinar a habilidade de um composto desta invenção para modular Atividade da Via Hedgehog.
Preparações dos Intermediários e Compostos da Invenção Pró drogas podem ser preparadas por técnicas conhecidas por um experiente na matéria. Estas técnicas geralmente modificam grupos funcionais apropriados em uma determinada combinação. Estes modificam grupos 25 funcionais e regeneram grupos funcionais originais através de manipulação rotineira ou in vivo. Amidas e ésteres de um composto da presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos convencionais. Uma discussão completa de pró drogas é apresentada em “T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol 14 da A.C.S. Symposium Series”, e no 30 “Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987", ambos dos quais são incorporados neste documento por referência para todos os propósitos. Os compostos da invenção, ou seus farmaceuticamente aceitáveis sais, hidratos, solvatos ou combinações destes, pode ter átomo de carbonos assimétricos ou átomos de nitrogênio quarterizado em suas estruturas. Compostos da Fórmula I que pode ser preparado através da síntese descrita 5 neste documento pode existir como esteroisômeros simples, racematos, e como misturas de enantiômeros e diastereomeros. Os compostos podem também existir como isômeors geométrico. Todos tais esteroisômeros simples, racematos e misturas destes, e isômeros geométrico são pretendido para estar dentro do escopo desta invenção. Quando o termo “ísômero simples” é usado, 10 incluem os termos esteroisômero, enantiômero, diastereoisômero, isômero geométrico e atropisômero.
Alguns compostos da invenção podem existir como tautômeros. Por exemplo, onde uma cetona ou aldeído é presente, as moléculas podem existir na forma de enol onde uma amida é presente, as moléculas podem existir como o ácido imídico; e onde uma enamina é presente, as moléculas podem existe como uma imina. Todos destes tautômeros estão dentro do escopo da invenção.
A presente invenção também inclui derivativo de N-óxido e protector derivativo de compostos da Fórmula I. Por exemplo, quando compostos da Fórmula I contém um átomo de nitrogênio oxidável átomo de nitrogênio pode ser 20 convertido para um N-óxido por métodos bem conhecidos na matéria. Quando compostos da Fórmula I contém grupos tal como hidroxi, carboxi, tiol ou qualquer grupo contendo um átomo(s) de nitrogênio, esses grupos podem ser protegido com um adequado “grupo de proteção” ou “grupo protetor". Uma ampla lista de adequados grupos protetores pode ser encontrada em “T.W. 25 Greene, Protective grupos in Orgânica Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991”, a revelação dos quais é incorporada neste documento por refência em seu inteiro. Os derivativos protetores de compostos da Fórmula I podem ser preparados por métodos bem conhecidos na matéria.
Métodos para a preparação e/ou separação e isolação de esteroisômeros simples de misturas racêmicas ou não racêmicas de esteroisômeros são bem conhecidos na matéria. Por exemplo, opticamente ativo (R)- e (S)- isômeros podem ser preparados usando sintomas quiral ou reagentes quiral, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Enantiômeros (R- e S-isômeros) podem ser resolvidos por métodos conhecidos para qualquer experiente na matéria, por exemplo, por formação de sais ou complexos diaesteroismérico que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; via formação de derivativos diaesteroisomérico que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, reação seletiva de um enantiômero com um reagente específico de enantiômero, por exemplo, oxidação ou redução enzimática, seguido por separação de enantiômeros modificados ou não modificados; cromatografia líquida ou gás líquido em um ambiente quiral, por exemplo, sobre um suporte quiral, tal como sílica com uma ligação ligando quiral ou na presença de um solvente quiral. Será apreciado que quando um desejado enantiômero é convertido dentro de outra entidade química por um procedimento de separação descrito acima, um passo adicional pode ser requerido para liberar a desejada forma de enantiomérica. Alternativamente, específico enantiômero pode ser sintetizado por síntese assimétrica usando reagentes opticamente ativos, substrato, catálise ou solventes ou convertendo de um enantiômeros para o outro, por transformação assimétrica. Para uma mistura de enantiômeros, enriquecido em um enantiômero particular, o maior enantiômero componente pode ser também enriquecido (com perda concomitante em rendimento) por recristalização.
Em adição, os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas como também em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tal como água, etanol, e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes para as formas não solvatadas para o propósito da presente invenção.
Os compostos da Fórmula I podem ser preparados usando métodos conhecidos para qualquer experiente na matéria. Quando não especificado de outra maneira para ser contrário, as reações descritas neste documento são realizadas a pressão atmosfera e a temperatura no intervalo de cerca de -78° C 30 a 150° C, em outro exemplo de cerca de O0 C a 125° C e em outro exemplo a temperatura aproximada da temperatura ambiente (ou ambiente) temperatura, exemplo cerca de 20 0C. Quando não especificado de outra maneira manifestada (como no caso de uma hidrogenação), todas as reações são realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio.
Um composto da Fórmula I onde R1 é fenil ou piridinil, onde o fenil e piridinil são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R61 R50 é
NR22
Γ °v°
'ν"Ή> r21
*aaj x
(R5)m , (R5)n1 ,OU
e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Um intermediário da Fórmula 3 onde R1 é fenil ou piridinil, onde o fenil e piridinil são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R61 pode ser preparado usando 10 o seguinte esquema para preparar um composto da Fórmula I onde todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Esquema A
H2N NH2 HOAC
A — CH or N g 1
A cetona 1 (onde A é CH ou N) reage com uréia na presença de ácido acético a uma temperatura de cerca de 105 -110 0C e é permitida para reagir por cerca de 18 horas para render 2 como um sólido que é então opcionalmente lavado e seco. Intermediário 2 é então reagido com a agente de cloração tal como POCI3 e semelhantes conduzindo aproximadamente ao refluxo por cerca de 30 20 min. A mistura da reação é então, opcionalmente, trabalhada até verter em mistura de gelo/água e filtrada para coletar o sólido resultante.
Um intermediário da Fórmula 5 onde R1 é fenil ou piridinil, onde o fenil e piridinil são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R61 e R50 é (R5)n1 , (R5)ni ,OU
(R5)n1
onde R171 R211 R221 R5, e n1 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado usando os seguintes Esquemas Be C.
-O Intermediário 3 é tratado com intermediário 4 em um solvente tal como nbutanol. Depois da remoção de n-butanol sobre um evaporador rotativo, um solvente tal como diclorometano é acrescentado e a suspensão é levada a 10 sonicação e filtrada, seguido por remoção do solvente. O produto pode ser purificado por cromatografia de coluna e é então tratado com 4 N HCI em 1,4- dioxane a uma temperatura de cerca de 100° C para cerca de 1 h para render intermediário 5 (onde A é CH ou N e R6 é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I).
Esquema C
O intermediário da Fórmula 5 pode ser reagido com um intermediário da Fórmula R17C(O)OH1 onde R17 é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I1 em um solvente tal como DMF1 e na presença de a reagente de ligação tal como HATU e uma base tal como trietilamina.
5
Esquema B
3
H
5
5
onde R é -C(O)R17; -S(O)2R21; or -R22 6 Alternativamente, o intermediário da Fórmula 5 pode ser reagido com um intermediário da Fórmula R21S(O)2CI onde R21 como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I usando condições conhecida para qualquer experiente na matéria. Alternativamente, o intermediário da Fórmula 5 pode ser reagido com um intermediário da Fórmula R22CI onde R22 como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I usando condições conhecidas para qualquer experiente na matéria.
Um composto da Fórmula I onde R1 é fenil ou piridinil, onde o fenil e piridinil são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R61 R50 é
NR4R4a NR4R4a
-N
"Ό
(R°)n1 OU
e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Esquema D
ΐΓ^-ίρβν.- .D^co2H jf^J-(R6)o-3 Zr29
XT " .. Y , ri
3
><
Um intermediário da Fórmula 3 (onde A é CH ou N e R6 é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I), preparado como descrito acima no esquema A, é reagido com um intermediário da Fórmula 7 (onde D é CH ou N e R5 e n1 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I) em um solvente tal como isopropanol a aproximadamente o refluxo por cerca de 4 h para render um intermediário da Fórmula 8.
8 é então reagido com uma anilina da Fórmula 9 (onde R29 e R9a são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I) em um 5 solvente tal como DMF1 na presença de um agente de ligação tal como HATU e uma base tal como A/,/V-dietil-A/-isopropil-amina para render um composto da Invenção da Fórmula XI. Alternativamente, 8 é tratado com um agente de cloração tal como SOCb, em um solvente tal como DMF temperatura ambiente para render o cloreto de ácido que é então tratado com uma anilina como 10 descrito acima para render um composto da Invenção da Fórmula XI.
Um composto da Fórmula I onde R1 é fenil ou piridinil, onde o fenil e piridinil são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6 e R50 é
onde R61 R181 R18a, R18bl R201 R20a1 e R20b são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado de acordo com esquema S.
Esquema S 10
15
No esquema S, intermediário 3 onde A é CH ou N e R6 é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I1 preparado como descrito acima no esquema A, pode ser tratado usando as condições no esquema D, exceto que intermediário 7 no esquema D é substituído com intermediário 7a ou 7b e o intermediário da Fórmula 9 no esquema D é trocado com intermediários da Fórmula NHR18aR18b ou NHR20aR20b para render um composto da Invenção da Fórmula I onde R18al R18bl R20a1 R20b1 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I.
Um composto da Fórmula I onde R1 é fenil ou piridinil, onde o fenil e piridinil são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R61 R50 é
NR4R4a NR4R4a
(R5)n1 OU
e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Esquema E
(R9a)l-2
MeONHMe-HCl
2) NaOH
(R9a)I-Z
]) 7N cIv Agente de redução
(R9a)I-Z
NR15aR15
O intermediário 8, preparado como descrito no esquema D1 é 1) tratado com uma anilina da Fórmula 10 (onde R9a é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I) na presença de uma base tal como base de Hunig e um agente de ligação tal como HATU em um solvente tal como DMF a uma temperatura de cerca de 60 0C por aproximadamente toda noite, 2) trabalhado e colocado em uma mistura de THF e ACN1 e 3) saponificado com 5 uma base tal como NaOH a cerca de 70° C para cerca de 3 h para render o ácido livre da Fórmula 11 (onde AeD são independentemente CH ou N1 e n1, R51 e R6 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula Ί).
O Intermediário 11 é então tratado com Λ/,Ο-dimetilhidroxilamina hidrocloreto 10 na presença de um agente de ligação tal como HATU e uma base tal como Base de Hunig em um solvente tal como DMF por cerca de 2 horas temperatura ambiente e subsequentemente trabalhado para render a amida Weinreb 12. O Intermediário 12 é então tratado com um agente de redução tal como Dibal em um solvente tal como DCM a uma temperatura de cerca de -78° 15 C para render um intermediário da Fórmula 13. Metanol e então água é acrescentada cuidadosamente na mistura da reação com agitação vigorosa. 1 N ácido hidroclórico é então acrescentado e os precipitados que formaram são coletados.
Aminação redutiva é conduzida sobre o intermediário 13 na presença de ácido acético e THF e um agente de redução tal como NaBH(OAc)3 em um solvente tal como DCM por aproximadamente toda noite para render um composto da Invenção da Fórmula Xll (onde R15 e R15a são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I).
Um composto da Fórmula I onde R1 é fenil ou piridinil, onde o fenil e piridinil são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R61 R50 é
NR4R4a onde R4 é fenil substituído com R29 que é R9b que é alcil substituído com um R11 onde R11 é -NR15R15a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção pode ser preparado como segue.
Esquema F
(R9a>« <R9a)i-2
<R9a)i-2
agente de cloração
oh 1) SOQ2
2) NHR15R15a
8
H (R5)nI
(R9a)i-2
NHR15
H
(R5)Hl
5
Xlll
O Intermediário 8, preparado como descrito no esquema D, é tratado com um reagente de cloração tal como cloreto de tionil em um solvente tal como diclorometano (50 ml) e na presença de uma quantidade catalítica de DMF a temperatura ambiente para render o cloreto de ácido que é então tratado com 10 uma anilina da Fórmula 14 (onde R9a é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I) na presença de uma base tal como trietilamina para render um intermediário da Fórmula 15 (onde AeD são independentemente CH ou N1 R9a é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I). 15 é então tratado com um agente de 15 cloração tal como cloreto de tionil em um solvente tal como DCM a uma temperatura de cerca de 0 0C para cerca de 2 horas, seguido por concentração, e tratamento com uma amina da Fórmula NHR15R15a (onde R15 e R15a são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I) em um solvente tal como THF a cerca de 0 °C.
Um intermediário da Fórmula 17 onde R1 é fenil ou heteroaril, onde o fenil e heteroaril são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R61 pode ser preparado como segue e subsequentemente usado para preparar um composto da Invenção. Esquema G
R1
N Cl
R1B(OH)2
N Cl
R1 é fenil ou heteroaril
cada um do qual é opcionalmente
substituído com 1,2 ou 3 R6
16
R1 é fenil ou heteroaril
cada um do qual é opcionalmente
substituído com 1,2 ou 3 R6
17
Um intermediário da Fórmula 16 é tratado com um ácido bórico da Fórmula R1B(OH)2 na presença de um catalítico tal como dicloro-((bis5 difenilfosfino)ferrocenil)-paládio (II) (complexo com cloreto de metilene), e uma base tal como trietilamina em um solvente(s) tal como dimetoxietano/água a uma temperatura de cerca de 80° C por cerca de 14 h para render um intermediário da Fórmula 17.
Um intermediário da Fórmula 19, que é proveitoso na síntese de um composto da Invenção da Fórmula I, onde R9a é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I e R29 é -OR onde R é opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, ou dialcilaminoalcil pode ser preparado usando o seguinte esquema.
18 é reagido com um intermediário da Fórmula ROH onde R é opcionalmente substituído heterocicloalcilalcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, ou dialcilaminoalcil em um solvente tal como diclorometano, na presença de trifenilfosfina e diisopropilazo dicarboxilato a temperatura ambiente sob nitrogênio pór cerca de 20 1 h, e então é tratado com H2 na presença de um catalítico tal como paládio sobre carbono e uma gora de ácido hidroclórico concentrado em um solvente tal como etanol para render um intermediário da Fórmula 19.
Esquema H
18
R é opcionalmente substituído heterocicloalcil, aminoalcil· alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil
15 Um intermediário da Fórmula 21, que é comum na síntese de um composto da Invenção, onde R9a é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I e R29 é um opcionalmente substituído heteroaril pode ser preparado usando o seguinte esquema.
Esquema J
O primeiro passo é realizado na presença de uma base tal como carbonato de potássio e em um solvente tal como DMF a uma temperatura de cerca de 100 0C. O segundo passo é realizado com H2 na presença de um catalítico tal como paládio sobre carbono em um solvente tal como etanol.
Um composto da Fórmula I onde R1 é fenil ou piridinil, onde o fenil e piridinil são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R61 R50 é
onde R4 é fenil substituído com R29 que é R9b que é -NHC(O)R23a, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Esquema K
20
21
onde R e R juntos com o nitrogênio para o qual eles estão ligados forma um opcionalmente substituído anel heteroaril
NR4R4a
NR4R4a
Z02
-Tj—(R9a)]-2 redução
(R5)n1 23
/NH2
Tr-(R9a)I-Z
HO R23a 1.
XIV Um intermediário da Fórmula 22 é preparado como descrito no esquema D. Ele é então tratado com ácido fórmico, formato de potássio, e um catalítico tal como platina sobre carbono em um solvente(s) tal como tetraidrofuran/etanol e é aquecido para aproximadamente refluxo por cerca de 1 h para render o 5 intermediário da Fórmula 23. O Intermediário 23 é então tratado com um ácido da Fórmula R23aC(O)OH na presença de uma base tal como Base de Hunig em um solvente tal como dimetilformamida e um agente de ligação tal como HATU e é aquecido para cerca de 80 0C para cerca de 1 h. Para render um composto da Fórmula XIV.
Um composto da Fórmula I onde R1 é fenil ou piridinil, onde o fenil e piridinil são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R61 R50 é
onde R4 é fenil substituído com R29 que é R9b que é opcionalmente substituído heteroaril, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Esquema L
O Intermediário da Fórmula 24 pode ser preparado como descrito no esquema D onde o cloreto de ácido 24 é preparado do ácido de intermediário da Fórmula 8. Ele é então tratado com uma anilina da Fórmula 25 na presença de uma
NR4R4a
NR4R4a
R
RB(OH)2
R é opcionalmente substituído heteroaril base tal como Base de Hunig em um solvente tal como THF temperatura ambiente para render um intermediário da Fórmula 26. 26 é então tratado com um ácido barénico da Fórmula RB(OH)2 na presença de uma base tal como K2CO3 e um catalítico tal como Pd(PPh3)4 em um solvente tal como dioxano e é 5 aquecido para cerca de 110 0C para render um composto da Fórmula XV.
Alternativamente, um intermediário da Fórmula 26 pode ser tratado com um intermediário da Fórmula RR’NH, onde ReR' juntos com o nitrogênio para os quais eles são ligados formam um opcionalmente substituído heteroaril, na presença de cobre (I) iodeto e uma base tal como carbonato de césio em um 10 solvente tal como DMF sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido para cerca de 110 0C para render um composto da Fórmula XV.
Um composto da Fórmula I onde R1 e R19 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Esquema M
(
Λ 1) R19NH2, AcOH 10 17
o
O2N
27
Uma mistura do intermediário 27 (onde n1 e R5 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I) e um intermediário da Fórmula R19NH2 em ácido acético são aquecidos a cerca de 100 0C aproximadamente toda a noite. O produto é dissolvido em um solvente tal como etanol, e tin (II) 20 cloreto é acrescentado. A mistura é aquecida a cerca de refluxo por aproximadamente 5 h. A mistura da reação é resfriada e tomada básica por adição, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso 2 N. O produto é então extraído dentro de um solvente orgânica tal como acetato de etil , lavado com água e cloreto de sódio saturado, seco sobre um agente de secagem tal como 25 sulfato de sódio anidrido, filtrado e concentrado sob vácuo para dar intermediário 28 que pode ser usado sem purificação adicional.
Uma mistura do intermediário da Fórmula 28 e um intermediário da Fórmula 17 em um solvente tal como n-butanol é aquecido a cerca de 120 0C até todo o solvente evaporar. Adicional solvente é acrescentado e o processo é repetido duas vezes. Depois a mistura da reação é resfriada, água é acrescentada. Um precipitado que foi formado é coletado por filtração de sucção. W,/V-Dimetilacetamida é acrescentado para dissolver o sólido que pode então ser purificado por fase reversa de preparativo HPLC.
Um composto da Fórmula I onde R1 é cicloalcil, D é carbono ou nitrogênio, e R9a e R29 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Esquema N
jN DRiMgCI (29) ■?’ 1) agente de cloração
2) MeO2CCl fJj 2) intermediário 7
onde R cicloalcil opcionalmente substituído com 1,2 ou 3RS
(9), coupling agent, base
, <Rs)m
10 Para um frasco de fundo redondo seco contendo um intermediário da Fórmula 29 em um solvente tal como anidrido éter é acrescentado conta gota uma solução de 2-aminobenzonitrile em um solvente tal como éter anidrido. A mistura é agitada a temperatura ambiente por aproximadamente 2 h, então resfriada a cerca de O 0C. Uma solução de metil cloroformato em um solvente 15 tal como éter seco é acrescentado. A mistura da reação é retornada para a temperatura ambiente e agitada por aproximadamente 2 dias. A reação é extinta com um ácido tal como 1 N ácido hidroclórico e agitada por aproximadamente 30 min para dar um intermediário da Fórmula 30.
Uma mistura de intermediário 30 e um agente de cloração tal como oxicloreto 20 fosforoso é aquecido por aproximadamente refluxo por cerca de 1 h. Os voláteis podem ser removidos sob pressão reduzida e então o resíduo pode ser tratado com água gelada e extraído em acetato de etila. Para estes são acrescentado intermediário 7, uma base tal como trietilamina, e um solvente tal como n-butanol. Esta mistura é aquecida para cerca de 140° C por aproximadamente 25 min. A mistura é resfriada para temperatura ambiente e triturada com um solvente tal como éter. O residual sólido é coletado por filtração a vácuo, lavada com um solvente tal como éter, e secado para 31.
Para uma mistura agitada de intermediário 31, um agente de ligação tal como HATU1 uma base tal como Base de Hunig, e um solvente tal como dimetilformamida é acrescentado um intermediário da Fórmula 9. A reação é aquecido para cerca de 50° C por aproximadamente durante a noite. A mistura é resfriada, diluída com um solvente tal como água, e extraído em um solvente tal como acetato de etila. Os combinados orgânicos extraídos podem ser lavados com uma solução tal como 1 N bicarbonato de sódio e uma solução aquosa 5% de cloreto se lítio. O produto pode então ser extraído em um solvente tal como 1 N ácido hidroclórico. Os combinados ácidos lavados são neutralizados com uma base tal como 1 N hidróxido de sódio e extraído em um solvente tal como diclorometano. Estes combinados orgânicos extraídos são secados, filtrados, e concentrados sob vácuo. O resíduo obtido pode ser purificado por recristalização de um solvente tal como metanol para dar um composto da Invenção da Fórmula XVI.
Um composto da Fórmula XVIIa onde R1 é fenil ou heteroaril cada um do qual é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6; R é alcil, alcoxicarbonil, benziloxicarbonil, ou opcionalmente substituído com fenilalcil; e R9a e R29 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Esquema P
Rf
33
H
32
31
onde R é fenil ou heteroaril cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1,2 ou 3 grupos R6 Uma solução de intermediário 31 (que é comercialmente disponível ou pode ser preparado usando procedimentos conhecidos para qualquer experiente na matéria), e um agente de cloração tal como oxicloreto de fósforo é agitado a cerca de 110° C por aproximadamente 18 h. A mistura da reação é resfriada, 5 concentrada, e tratado com uma base tal como hidróxido de amônia concentrado até básico. O produto pode ser extraído em acetato de etila e lavado com uma solução tal como cloreto de sódio saturado, seco, e concentrado sob pressão reduzida para dar o intermediário da Fórmula 32 que pode ser usado sem purificação adicional.
Para um frasco de fundo redondo contendo intermediário 32 é acrescentado R1B(OH)2, um catalítico tal como dicloro-((b/s-difenilfosfino)ferrocenil)-paládio (II) (complexo com cloreto de metileno), uma base tal como trietilamina, dimetoxietano e água. A mistura da reação é aquecida para cerca de 80° C por aproximadamente 14 h, então resfriada para temperatura ambiente e diluída 15 com um solvente tal como acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma solução tal como bicarbonato de sódio saturado, seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material pode ser purificado por cromatografia de coluna “flash" para fornecer intermediário 33.
Para um frasco de fundo redondo contendo intermediário 33 é acrescentado 20 um intermediário da Fórmula 34 (que é comercialmente disponível ou pode ser preparado usando procedimentos conhecido para qualquer experiente na matéria) um catalítico tal como diacetoxipaládio (II), um ligando tal como di-fe/fbutil(fenil)fosfina, uma base tal como carbonato de césio, e um solvente tal como tolueno. Uma mistura da reação é aquecida por cerca de 100° C para 25 aproximadamente 14 h, então resfriada e diluída com um solvente tal como acetato de etila. A camada orgânica pode ser lavada com uma solução tal como bicarbonato de sódio saturado, seco, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O material pode ser purificado por cromatografia de coluna ”flash“ para fornecer um composto da Fórmula XVIIa.
Um composto da Fórmula XVIIb onde R1 é fenil ou heteroaril cada um de qual é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 R6; e R9a e R29 são como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Um composto da Fórmula XVIIa onde R é um grupo benzil, preparado como descrito no esquema P, pode ser tratado com 1,4-ciclohexadiene, na presença de um catalítico tal como 10% paládio sobre carbono, em um solvente tal como etanol para remover o grupo benzil. A reação é aquecida para cerca de 80 0C 10 por aproximadamente toda noite. Ao resfriar, a mistura da reação é filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante pode ser purificado por preparativo de fase reversa HPLC para dar um composto da Fórmula XVilb.
Alternativamente, um composto da Fórmula XVIIb pode ser usado para fazer um composto da Fórmula XVIIa onde R é alcil, alcoxicarbonil, benziloxicarbonil, ou opcionalmente substituído fenilalcil por reação com o reagente apropriado, conhecido para qualquer experiente na matéria.
Um intermediário da Fórmula 42 (onde R1 é fenil ou heteroaril e o fenil e heteroaril são opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos R6), que é útil na preparação de um composto da Fórmula I, pode ser preparado usando as condições no esquema R.
Uma solução de intermediário 39, uréia, e ácido hidroclórico (37%, aquoso) em um solvente tal como EtOH é aquecido para cerca de 80° C por aproximadamente 24 h. A mistura é resfriada para temperatura ambiente, e o precipitado é coletado por filtração e seco para fornecer intermediário 40.
Esquema Q
R'
N N H
proteção
Hl
XVlla
XVIIb
5
Esquema R
aaente de cloração
Cl
cat., base,R1B(OH)2 solvente.
Cl
39 40
41
42 Uma mistura agitada de intermediário 40 e um agente de cloração tal como fósforo oxicloreto é aquecido a cerca de 105 0C por aproximadamente 30 min. A mistura da reação é resfriada para temperatura ambiente e lentamente vertida em cima de uma mistura de gelo/água. O sólido que forma é coletado 5 por filtração, lavado com água (50 ml) e seco sob pressão reduzida para dar intermediário 41.
Para um frasco de fundo redondo contendo intermediário 41 são acrescentados R1B(OH)2, um catalítico tal como dicloro-((b/s-difenilfosfino)ferrocenil)-paládio (Il) (complexo com cloreto de metileno), uma base tal como trietilamina, e uma 10 mistura de solvente tal como dimetilformamida e água. A mistura da reação é aquecida para cerca de 80° C por aproximadamente 14 h, então resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma solução tal como bicarbonato de sódio saturado, seca, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material pode ser purificado por 15 cromatografia de coluna “flash" para fornecer intermediário 42.
Um intermediário para fórmula 35, que é útil na preparação de um composto da Fórmula I1 pode ser preparado de acordo com esquema T onde R1 é como definido no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I
Esquema T
1) R1MgBr CN 2) CIC(O)OCH3
20
3) agente de cloração N NH2
Usando condições similares para aquelas no esquema N. Analogamente, intermediários da Fórmula 36, 37, e 38,
36 37 38
que são útil na preparação de um composto da Fórmula I, pode ser preparado usando procedimentos similares para aquela no esquema T. intermediários da Fórmula 35, 36, 37, 38, e 42 podem então ser usados no lugar de intermediário 3 no esquema B1 continuando com o intermediário resultante através do passo no esquema C. Em adição, intermediários da Fórmula 35, 36, 37, 38, e 42 podem ser usado no lugar de intermediário 3 no esquema D, continuando com 5 o intermediário resultante através dos passos no Esquema E, F1 K, e L. Em adição, intermediários da Fórmula 35, 36, 37, 38, e 42 podem ser usados no lugar de intermediário 17 no esquema M.
Um composto da Fórmula I onde R1, R21 R31 R401 e R50 são descritos no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Esquema U
NHR40R50
Um intermediário da Fórmula 44 onde Z é um grupo de partida é tratado com um intermediário da Fórmula NHR40R50 usando condições conhecidas para qualquer experiente na matéria.
Um composto da Fórmula I onde R11 R2, R3, R4, e R4a são descritos no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Esquema V
where A is CH or N 45
XVIII
Um intermediário da Fórmula 45 onde A é CH ou N e Z é, por exemplo, OH ou halo é tratado com um intermediário da Fórmula NHR4R4a usando condições conhecidas para qualquer experiente na matéria Um composto da Fórmula I onde R11 R21 R31 R171 R211 e R22 são descritos no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Esquema W
R1 R17C(O)Z; R1
H H
onde R é -C(O)R17; -S(O)2R21; ou -R22 46 XIX
Um intermediário da Fórmula 45 onde A é CH ou N e Z é, por exemplo, OH ou halo é tratado com um intermediário da Fórmula NHR4R4a usando condições conhecidas para qualquer experiente na matéria.
Um composto da Fórmula I onde R11 R21 R3, R181 R18a, e R18b são descritos no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Esquema X
47
Um intermediário da Fórmula 47 onde Z é, por exemplo, OH ou halo é tratado com um intermediário da Fórmula NHR18aR18b usando condições conhecidas para qualquer experiente na matéria.
Um composto da Fórmula I onde R11 R21 R31 R201 R20a1 e R20b são descrito no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I pode ser preparado como segue.
Esquema Y
R20 o R20
,0
Cx xVf XaXnM'
R3 "n^N N z R3 N^N N N R20aR20b
H H
48 Um intermediário da Fórmula 48 onde Z é, por exemplo, OH ou halo é tratado com um intermediário da Fórmula NHR20aR20b usando condições conhecidas para qualquer experiente na matéria.
A síntese de compostos representativos desta invenção é descrita em detalhes nos procedimentos abaixo. Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos são disponíveis de fornecedores comerciais tais como “Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)”, ou “Bachem (Torrance, Calif.)”, ou são preparado por métodos conhecidos para esses experiente na matéria, procedimentos seguintes partiram de referências tais como “Fieser and Fieser’s Reagents para Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (EIsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions1 Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock’s Comprehensive Organie Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)”. Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos para que o compostos desta invenção possa ser sintetizado, e várias modificações destes esquemas podem ser feitas e será sugerida por um experiente na matéria tendo como referência esta revelação. Os materiais de partida e os intermediários da reação podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo, mas não sendo limitadas para filtração, destilação, cristalização, cromatografia e semelhantes. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
Cada um dos seguintes compostos pode ser preparado como um 25 farmaceuticamente aceitável sal, solvato, e/ou hidrato. Em particular, o farmaceuticamente aceitável sal pode ser formado com um ou dois ácidos independentemente selecionados de ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórieo, e semelhantes; tanto quanto ácidos orgânica tais como ácido acético, trifluorácido acético, ácido propiónico, 30 ácido hexanóico, ciclopentaneácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmino, 3- (4-hidróxibenzoil)ácido benzóico, ácido mandélico, ácido metasulfônico, ácido etanosulfônico, 1,2-ácido etanodisulfônico, 2-hidróxiácido etanosulfônico, ácido benzenosulfônico, 4-cloroácido benzenosulfônico, 2-ácido naftalenosulfônico, 4-ácido toluenosulfônico, ácido cânfora sulfônica, ácido gluco heptonico, 4,4’5 metilenebis-(3-hidróxi-2-ene-1-ácido carboxilico), 3-ácido fenil propiónico, ácido trimetil acético, terciário ácido butil acético, Iauril ácido sulfúrico, ácido gluconico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, p-ácido toluenosulfônico, e ácido salicílico.
Exemplo 1
Esquema 1
Exemplo 1: /V/-[1-(cicloexilcarbonil)piperidin-4-il]-4-fenilquinazolin-2-amina.
Uma solução de 2-aminobenzofenone (100 g, 0,51 mol), uréia (55 g, 0,93 mol) e ácido acético (300 ml) foi agitado a 110 0C por 18 h. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi lavado com água e seco sob pressão reduzida. 4-Fenilquinazolin-2(1W)-um foi isolado como um sólido amarelo e foi usado sem purificação adicional.
Um frasco foi carregado com 4-fenilquinazolin-2(1H)-um (110 g, 0,51 mol) e 20 fósforo oxicloreto (300 ml), e a mistura foi agitado a 105 0C por 30 min. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente e lentamente vertida sobre uma mistura de gelo/água. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água (50 ml) e seco sob pressão reduzida. O produto, 2-cloro-4- fenilquinazolina, foi isolado como um sólido esbranquiçado (110 g, 91 %). Uma solução de 2-cloro-4-fenilquinazoline (1,38 g, 5,75 mmol), e terf-butil 4- aminopiperidine-1-carboxilato (2,81 g, 14,1 mmol) foi aquecido a refluxo em nbutanol (20 ml) por 4 h. Depois removido da n-butanol sob um evaporador rotativo, diclorometano (100 ml) foi acrescentado e a suspensão foi levada uma 5 sonicação por 30 min e filtrada. A solução foi então concentrada sob um evaporador rotativo para dar um resíduo marrom. Este resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (95:5 hexanes/acetato de etila) para render um óleo verde que foi tratado com 4M HCI in 1,4-dioxane (100 ml) a 100° C por 1 h. O solvente foi removido sobre um evaporador rotativo para 10 dar 4-fenil-A/-(piperidine-4-il)quinazolin-2-amina (2,05 g, 90%) como um sólido amarelo escuro.
Para uma solução de 4-fenil-/V-(piperidine-4-il)quinazolin-2-amina (0,34 g, 1,0 mmol), ácido cicloexano carboxilico (0,15 g, 1,2 mmol), e trietilamina (1,38 ml, 10 mmol) em dimetilformamida (15 ml) foi acrescentado 0-(7-azabenzotriazol15 1-iloxi)-/V,A/,A/’,/V’-tetrametiluronium hexafluorfosfáto (HATU, 0,57 g, 1,5 mmol) e a solução foi agitado a temperatura ambiente por 16 h. Uma solução aquoso 5% de cloreto de lítio (100 ml) foi acrescentada e o sólido resultante foi filtrada e recristalizado em metanol/metil-terf-butil éter para render A/-[1- (cicloexilcarbonil)piperidin-4-il]-4-fenilquinazolin-2-amina (0,32g, 77%) como um 20 sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 11,81 (d, 1H), 7,70-7,65 (m, 4H), 7,56-7,53 (m, 3H), 7,21-7,16 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,34-4,28 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,28 (t, 1H), 2,94 (t, 1H), 2,51 (tt, 2H), 2,29-2,16 (m, 2H), 1,83-1,69 (m, 5H), 1,57-1,44 (m, 4H), 1,30-1,26 (m, 2H). MS (EI) para C26H30N4O: 415,3 (MH+).
Usando procedimentos descrito no esquema 1, os seguinte compostos foram preparados.
Exemplo 2: A/-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]piperidine
1-carboxamida. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 7,82 (d, 1H), 7,70-7,66 (m, 4H), 7,55 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 5,26 (d, 1H),4,89 (t, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,52 (m, 2H). MS (EI) para C27H25CI2N5O: 506,0 (MH+). Exemplo 3: A/-[1-(1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-4-fenilquinazolin-2-amina. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 11.,3 (s, 1H), 7,72-7,54 (m, 8H), 7,21 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,11 (d, 2H), 2,08 (br d, 2H), 1,65 (m, 2H). MS (EI) para C26H24N6: 421,2 (MH+). Exemplo 4: 4-fenil-A/-[1-(fenilcarbonil)piperidin-4- 5 il]quinazolin-2-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (m, 4H) 7,69 (m, 5H), 7,47 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 4,21 (br s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,60 (br s, 1H), 3,35 (br s, 1H), 3,18 (br s, 1H), 2,00 (br d, 2H), 1,50 (br s, 2H). MS (EI) para C26H24N4O: 409,2 (MH+).
Exemplo 5: 4-fenil-A/-[1-(fenilacetil)piperidin-4-il]quinazolin-2-amina. 1H NMR 10 (400 MHz1 DMSO-de): δ 7,70 (m, 3H), 7,67-7,50 (m, 5H), 7,33 (t, 2H), 7,24-7,16 (m, 4H), 4,30 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,30 (t, 1H), 2,85 (t, 1H), 1,95 (br s, 2H), 1,40 (m, 2H). MS (EI) para C27H26N4O: 423.2 (MH+). Exemplo 6: 4-fenil-/\/-[1-(2-fenilpropanoil)piperidin-4-il]quinazolin-2-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 7,81 (t, 1H), 7,79-7,59 (m, 4H), 7,52 (m, 3H), 15 7,33 (m, 2H), 7,26-7,13 (m, 3H), 5,31 (d, 1/2 H), 5,02 (d, 1/2 H), 4,67 (d, 1/2 H),
4,45 (m, 1/2 H), 4,20 (m, 1H), 3,95-3,79 (m, 2H), 3,19-2,83 (m, 2H), 2,14 (d, 1H),
1,97 (d, 1H), 1,84 (d, 2H), 1,46 (m, 3H), 1,31 (m, 1H), 0,50 (m, 1H). MS (EI) para C28H28N4O: 437,2 (MH+).
Exemplo 7: /V-{1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]piperidin-4-il}-4-
fenilquinazolin-2-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,82 (d, 1H), 7,70-7,62 (m, 4H), 7,54 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 5,23 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,71 (m, 2H),
2,88 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,74 (m, 1H). MS (EI) para C24H25N5O3S: 464,2 (MH+).
Exemplo 8: A/-{1-[(2,6-diclorofenil)carbonil]piperidin-4-il}-4-fenilquinazolin-2- 25 amina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,77 (d, 1H), 7,72-7,67 (m, 3H), 7,62- 7,54 (m, 4H), 7,49-7,39 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,34- 4,27 (m, 1H), 3,46-3,44 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 1H), 2,12-2,09 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 3H). MS (EI) para C26H22CI2N4O: 477,1 (MH+).
Exemplo 9: 1,1-dimetiletil 3-({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amíno]piperidin-1- il}carbonil)piperidíne-1-carboxilate. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 8,03 (s, 1H), 7,81 (m, 1 Η), 7,67 (m, 4Η), 7,44 (m, 3Η), 7,18 (t, 1Η), 4,65-3,95 (m, 8Η), 3,29 (m, 1Η), 2,98-1,68 (m, 9Η), 1,41 (s, 9Η). MS (EI) para C30H37N5O3: 516,4 (MH+).
Exemplo 10 Esquema 2
HATU, I-PrNEt2 H H
Exemplo 10: A/-(5-ciano-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida.
Para uma solução de 2-cloro-4-fenilquinazoline (9,6 g, 40 mmol) em 2-propanol 10 (130 ml) foi acrescentado 4-ácido amino benzóico (8,2 g, 60 mmol) e a mistura foi agitado a refluxo por 4 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com 2-propanol. O produto, 4-(4-fenilquinazolin-2-ilamino)ácido benzóico, foi isolado como um sólido amarelo (12,9 g, 95 %).
Para uma mistura agitado de 4-(4-fenilquinazolin-2-ilamino)ácido benzóico (1,37 g, 4,02 mmol), 3-amino-4-metilbenzonitrile (529 mg, 4,01 mmol), e Base de Hunig (2,1 ml, 12 mmol) em dimetilformamida (10 ml) foi acrescentado HATU (3,04 g, 8,00 mmol). A mistura agitada foi aquecida a 80 0C toda noite, então resfriada pata temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato 20 de etila e extraído com água. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e concentrada sobre um evaporador rotativo. O resíduo foi levado a sonicação com acetonitrila e filtrada para dar um sólido amarelo claro, que foi outra vez lavado com água, acetonitrila, e seco sob pressão reduzida para dar A/-(5-ciano-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazoiin-2-il)amino]benzamida 25 (1,18 g, 65%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,91-7,78 (m, 6H), 7,66- 7,62 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 2,36 (s, 3H). MS (EI) para C29HziN5O: 456,1 (MH+). Usando os procedimentos descrito no esquema 2, os seguintes compostos foram preparados.
Exemplo 11: /V-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,88-7,79 (m, 5H), 7,64 (t, 3H), 7,41 (t, 1H), 7,13 (s, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C29H24N4O: 445,2 (MH+).
Exemplo 12: /V-(4-metilpirrolidin-3-il)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.,4 (s, 1H), 8,18-8,08 (dd, 3H), 7,87-7,79 (m, 7H), 7,64 (d, 3H), 7,40 (t, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,09 (q, 2H), 2,68 (q, 1H), 2,37 (q, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,01 (d, 3H). MS (EI) para C26H25N5O: 424.1 (MH+).
Exemplo 13: A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,63-7,61 15 (m, 3H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,24 (s,3H), 2,13 (m,6H). MS (EI) para CsiH29N5O: 488,3 (MH+). Exemplo 14: 4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7- il)benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,56 (m, 6H), 7,45 (br s, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,78 (d, 2H), 3,75 (d, 2H), 2,90 (t, 2H), 20 2,59 (t, 2H). MS (EI) para C30H25N5O: 472,2 (MH+).
Exemplo 15: A/-(2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,24 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,65-7,62 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,34 (s, 3H). MS (EI) para C3IH27N5O: 486,4 (MH+).
Exemplo 16: N-[5-({[2-(dimetilamino)etil]amino}sulfonil)-2-metilfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 6H), 7,65-7,40 (m, 7H), 2,83 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (t, 2H), 2,07 (s, 6H). MS (EI) para C32H32N6O3S: 581,2 (MH+). Exemplo 17: A/-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 12,70 (s, 1H), 10,40 (s, 2H), 8,15 (m, 4H), 7,85 (m, 5H), 7,60 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,15 (m, 2H), 1,00 (m, 2H). MS(EI)ParaC26H20N6OS: 465,2 (MH+).
Exemplo 18: /V-(2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,92-7,78 (m, 5H), 7,64-7,62 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,57 (br s, 2H), 2,80 (app t, 2H), 2,64 (br s, 2H), 2,38 (s, 3H). MS (EI) para CsiH27N5O: 486,2 (MH+).
Exemplo 19: A/-(2,6-dimetil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il)-4-[(4-fenilquinazolin -2-il)amino]benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,94-7,88 (m, 5H), 7,64-7,60 (m, 3H), 7,40 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS(EI)ParaC32H29N5O: 500,2 (MH+).
Exemplo 20: A/-[2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 3H), 7,88-7,78 (m, 6H), 7,64 (m, 4H), 7,41 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 9,96 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 3,90 (t, 4H), 2,47 (t, 4H), 2,23 (s, 6H). MS (EI) para C33H32N6O: 529,3 (MH+).
Exemplo 21: /V-(4-metil-2,3,4,5-tetraidro-1,4-benzoxazepin-7-il)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,88-7,79 (m, 5H), 7,65-7,63 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,65 (s, 2H),
2,89 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). MS (EI) para C31H27N5O2: 502,3 (MH+).
Exemplo 22: A/-(3-ciclopropil-1/-/-pirazol-5-il)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,15 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,90-7.70 (m, 5H), 7,65 (m, 3H), 7,40 (t, 1H), 6,30 (s, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,95 (d, 2H), 0,75 (d, 2H). MS (EI) para C27H22N6O: 447,2 (MH+).
Exemplo 23: A/-[2-(2-hidróxietil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il]-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s,1H), 9,61 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,91-7,76 (m, 5H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,41 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (t,1H), 6,97 (d, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,17 (s,1H), 2,76 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,56 (t, 2H). MS (EI) para C32H29N5O2:
517.0 (MH+).
Exemplo 24: A/-(2-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s,1H), 9,61 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,91-7,76 (m, 5H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,74-7,22 (m, 7H), 7,16 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,65 (m,4H), 2,72 (m, 6H). MS (EI) para C39H35N5O2: 607,0 (MH+).
Exemplo 25: W-[2-metil-5-(morfolin-4-ilacetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,88-7,78 (m, 5H), 7,63 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,57 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,22 (s, 3H). MS (EI) para C34H31N5O3: 559,0 (MH+).
Exemplo 26: W-{2-metil-5-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)acetil]fenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,32 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,02-6,67 (m, 18H), 3,97 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS(EI)ParaC34H28N6O2: 554,0 (MH+).
Exemplo 27: 4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]-A/-(2,3,3-trimetil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-7-il)benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-de): δ 10,32 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,02-7,00 (m, 16H), 3,60 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),
1.00 (s,6H). MS (EI) para C33H3IN5O: 515,0 (MH+).
Exemplo 28: /N/-[2,5-bis(hidróximetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,25- 7,07 (m, 16H), 5,66 (t, 1H), 5,25 (t, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,51 (d, 1H). MS (EI) para C29H24N4O3: 477,0 (MH+). Exemplo 29 Esquema 3
Exemplo 29: 4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonÍI)aminoj 5 ácido benzóico.
Para uma solução agitada de 4-(4-fenilquinazolin-2-ilamino)ácido benzóico (1,02 g, 2,99 mmol), preparado como descrito no Exemplo 10, metil 3-amino-4- metilbenzoato (496 mg, 3,01 mmol), e Base de Hunig (1,57 ml, 9,01 mmol) em dimetilformamida (15 ml) foi acrescentado HATU (1,14 g, 3,00 mmol). A 10 mistura agitada foi aquecida para 60 0C toda a noite, então resfriada para temperatura ambiente. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com 2 N hidróxido de sódio aquoso. A camada orgânica foi então seca em cima de sulfato de sódio e concentrada sobre um evaporador rotativo. O resíduo foi levado a uma sonicação com acetonitrila e filtrado para dar um sólido amarelo 15 claro que foi suspenso em uma mistura de metanol (22 ml) e tetraidrofuran (11 ml). Uma 1 N solução aquosa de hidróxido de sódio (11 ml) foi acrescentada e a mistura agitada foi aquecida para 70° C por 3 h. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada sobre um evaporador rotativo e redissolvido em água, que foi então tornada ácida com 1 N ácido 20 hidroclórico aquoso até o pH da solução alcançar 5. O precipitado que formou foi coletado e seco em vácuo para fornecer 4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]fenil}carbonil)amino]ácido benzóico (1,23 g, 86%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): .610,34 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,90-7,78 (m, 5H), 7,72 (dd, 1H), 7,66-7,64 (m, 3H), 7,42 (ddd, 1H), 7,36 (d, 1H), 2,31 (s, 3H). MS (EI) para C29H22N4O3: 5 475,3 (MH+).
Exemplo 30: A/,4-dimetil-A/-(metiloxi)-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil} carbonil)amino]benzamida. Para uma mistura de 4-metil-3-[({4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)-amino]ácido benzóico (1,10 g, 2,32 mmol), /V.O-dimetilhidroxilamina hidrocloreto (226 mg, 2,32 mmol), e Base de Hunig (1,62 ml, 9,30 mmol) em dimetilformamida (15 ml) foi acrescentado HATU (882 mg, 2,32 mmol) e a mistura foi agitado a temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com 2 N hidróxido de sódio. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio, concentrada sobre um evaporador rotativo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna "flash” curta para dar /V,4-dimetil-/\/-(metiloxi)-3-[({4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino]benzamida (1,16 g, 97%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,67-7,63 (m, 4H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS (EI) para C31H27N5O3: 518,3 (MH+).
Exemplo 31: /V-(5-formil-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. A solução agitada de A/,4-dimetil-A/-(metiloxi)-3-[({4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino]benzamida (1,16 g, 2,24 mmol) em diclorometano (150 ml) foi resfriada para -78 0C sob nitrogênio e um 1 M 25 solução de hidreto de diisobutilaluminio em diclorometano (6,7 ml, 6,7 mmol) foi acrescentada a conta gota durante 30 min. A solução resfriada foi agitado por uma hora adicional, então excesso de acetato de etila foi acrescentado para extinguir a reação. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi aquecida para 0 0C usando um banho de gelo. Metanol (2 ml) e então água (2 30 ml) foram acrescentados cuidadosamente na mistura da reação com agitação vigorosa. Uma solução de 1 N ácido hidroclórico (20 ml) foi então acrescentada e os precipitados formados foram coletados. Os filtrados foram separados e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os combinados extraídos orgânicos foram seco em sulfato de sódio e concentrado sobre um evaporador rotativo para dar sólido amarelo que foi combinado com o precipitado previamente coletado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para dar 5 A/-(5-formil-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (791 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,98 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,06 (d, 2H),
7,98 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,78 (q, 3H), 7,03 (m, 1H), 7,76 (t, 3H),
7,46 (d, 1H), 2,43 (s, 3H). MS (EI) para Ci9H22N4O2: 459,0 (MH+).
Exemplo 32: /\/-{5-[(ciclopropilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. Uma mistura de W-(5-formil-2-metilfenil)-4-(4- fenilquinazolin-2-ilamino)benzamida (250 mg, 0,546 mmol), ciclopropilamina (238 μΙ_, 3,44 mmol), diclorometano (10 m:), tetraidrofuran (2 gotas) e ácido acético (2 gotas) foi agitada a temperatura ambiente por1 h. triacetoxiboroidreto de sódio (275 mg, 1,30 mmol) foi acrescentado e a mistura foi agitada toda noite. A reação bruta foi diluída com diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado e seca com sulfato de sódio. A solução foi concentrada sobre um evaporador rotativo e purificada por HPLC para dar um sólido amarelo (143 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,17-8,16 (d, 2H), 8,00-7,98 (s, 2H), 7,90-7,86 (m, 3H), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,65-7,64 (m, 3H), 7,44-7,40 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20-7,18 (d, 1H), 7,12-7.10 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,22 (s. 3H), 2,05 (m, 1H), 0,35-0,32 (m, 2H), 0,27-0,25 (m, 2H). MS (EI) para C32H29N5O: 500,2 (MH+).
Usando os procedimentos descritos no esquema 3, os seguinte compostos foram preparados.
Exemplo 33: /V-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il) amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,70 (s, 1H),
8,18 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,88-7,79 (m, 5H), 7,65 (m, 3H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,57 (t, 4H), 3,44 (s. 2H), 2,36 (br s, 4H), 2,23 (s, 3H). MS (EI) para C33H3IN5O2: 530,3 (MH+). Exemplo 34: A/-{2-metil-5-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin
2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,65-7,63 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,34 (br s, 8H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS (EI) para C34H34N6O: 543,3 (MH+).
Exemplo 35: /V-[2-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il) amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,70 (s, 1H),
8.18 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,65-7,63 (m, 3H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,43 (t, 4H), 2,23 (s,
3H), 1,69 (m, 4H). MS (EI) para C33HsiN5O: 514,3 (MH+).
Exemplo 36: /V-{3-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il) amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,75 (s, 1H),
8.19 d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,88-7,79 (m, 5H), 7,65-7,63 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 6H).
MS (EI) para C3iH29N5O: 488,2 (MH+).
Exemplo 37: A/-[2-(dimetilamino)etil]-4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il) amino]fenil}carbonil)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,34 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,41 (t, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,88-7,79 (m, 6H), 7,68-7,63 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 6H). MS(EI)ParaC33H32N6O2: 545,3 (MH+).
Exemplo 38: A/-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-ii) amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,91-7,62 (m, 9H), 7,42 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,16 (s, 6H). MS (EI) para C30H27N5O: 475,0 (MH+). 25 Exemplo 39: A/,/V,4-trimetil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil) aminojbenzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,79 (s, 1H),
8.19 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,90-7,78 (m, 5H), 7,64 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,30 (s, 3H). MS (EI) para CsiH27N5O2: 502,2 (MH+).
Exemplo 40: A/-{5-[(dietilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il) amino]benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.,32 (s, 1H), 9,70 (s, 1Η), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,66-7,64 (m, 3H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,46 (q, 4H), 2,20 (s, 3H), 0,98 (t, 6H). MS(EI)ParaC33H33N5O: 516,4 (MH+).
Exemplo 41: A/-[2-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- 5 il)amino]benzamida. 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): S 10,32 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,66-7,64 (m, 3H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,32 (bs, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,50-1,47 (m, 4H), 1,39-1,38 (m, 2H). MS (EI) para C34H33N5O: 528,4 (MH+).
Exemplo 42: A/-(5-{[cicloexil(metil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin -2-il)amino]benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,78 (m, 5H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,43-2,37 (m,1H), 2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,73 (m, 4H), 1,59-1,56 (m, 1H), 1,31- 15 1,14 (m, 4H), 1,12-1,06 (m, 1H). MS (EI) para C36H37N5O: 556,4 (MH+).
Exemplo 43: 4-metil-A/-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il) amino]fenil}carbonil)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,36 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,88-7,79 (m, 5H), 7,66 (m, 4H), 7,43 (m, 2H), 3,74 (m, 6H), 3,36 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,31 (s, 20 3H), 2,22 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,86 (m, 2H). MS (EI) para C36H36N6O3: 601,0 (MH+).
Exemplo 44: A/-hidróxi-4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil} carbonil)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,22 (br s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,91-7,78 (m, 5H), 7,66-7,64 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,35 (d, 1H), 2,29 (s, 3H). MS(EI)ParaC29H23N6O3: 490,3 (MH+).
Exemplo 45: 4-metil-/V-(2-morfolin-4-iletil)-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] fenil}carbonil)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,35 (br s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,91-7,79 (m, 5H), 7,66 (m, 4H), 7,48 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 6H), 2,51 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 1,91 (s, 3H). MS (EI) para C35H34N6O3: 587,0 (MH+). Exemplo 46: /V-[3-(dimetilamino)propil]-4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il) amino]fenil}carbonil)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSOd6): δ 10,41 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,26 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 7,96-7,79 (m, 5H), 7,74 (m, 4H), 7,43 (m, 2H), 3,11 (m, 2H) 2,95 (m, 4H), 2,57 (m, 6H), 1,96 (m, 3H), 1,29 (br s, 2H). MS (EI) para C34H34N6O2: 559,0 (MH+).
Exemplo 47: /V-{5-[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)metil]-2-metilfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,00-7,78 (m, 4H), 7,62 (m, 3H),
7.42 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,00 (s, 4H). MS (EI) para C36H37N5O: 556,3 (MH+).
Exemplo 48: A/-{2-metil-5-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)metil]fenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSOnd6): δ 10,33 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 7,88-7,79 (m, 5H), 7,64 (m, 3H),
7.42 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,54-1.47 (m, 6H), 098 (s, 12H). MS (EI) para C38H4IN5O: 584,4 (MH+).
Exemplo 49: /V-(5-{[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1 -il]carbonil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,07 (m, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,42 (s, 1H),
7,34 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,67 (br s, 4H), 2,79 (br s, 4H), 2,48 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H), 0,89 (m, 1H), 0,55 (d, 2H), 0,16 (d, 2H). MS (EI) para C37H36N6O2: 597,3 (MH+).
Exemplo 50: N-[2-metil-5-({4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]piperazin-1- il}carbonil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,13 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,84-7,79 (m, 4H), 7,63- 25 7,60 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,74 (s, 5H), 3,56 (s, 2H), 2,50 (d, 4H), 2,37 (s, 3H). MS (EI) para C38H36N8O2: 635,3 (MH+).
Exemplo 51: A/-(5-{[4-(furan-2'ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 CD3OD): δ 8,14 (m, 2H), 8,00 (m, 3H), 7,80 (m, 4H), 7,62 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 1 Η), 6,60 (s, 1Η), 6,50 (s, 1Η), 4,20 (br s, 2H), 3,80 (br s, 4H), 3,02 (br s, 4H), 2,38 (s, 3H). MS (EI) para C38H34N6O3: 623,3 (MH+).
Exemplo 52: A/-(2-metil-5-{[4-(fenilmetil)piperazin-1 -il]carbonil}fenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,64 (m, 3H),
7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 3,51 (m, 6H), 2,40 (br s, 4H), 2,30 (s, 3H). MS (EI) para C40H36N6O2: 633,3 (MH+).
Exemplo 53: A/-[5-(azepan-1-ilmetil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il) amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,04 (d, 2H), 8,00 (br s, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,88 (d 1H), 7,85 (d, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,35 (dt, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,90 (t, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,64 (m, 4H). MS (EI) para C35H35N5O: 542,2 (MH+).
Exemplo 54: A/-(2-metil-5-{[(1,1,3,3-tetrametilbutil)amino]metil}fenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,03 (d, 2H), 7,92 (m, 4H), 7,88 (d, 2H), 7,76 (m, 4H), 7,66 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,16 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,15 (br s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,05 (s, 9H). MS(EI)ParaC37H4IN5O: 572,2 (MH+).
Exemplo 55: A/-(2-metil-5-{[(fenilmetil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,02 (t, 3H), 7,93 (m, 4H), 7,78 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (t, 3H), 7,34 (q, 5H), 7,22 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 3,83 (d, 4H), 2,35 (s, 3H). MS (EI) para C36HsiN5O: 550,1 (MH+).
Exemplo 56: A/-[5-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-ilmetil)-2-metilfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,87-7,78 (m, 5H), 7,65-7,63 (m, 25 3H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,11-7,10 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). MS(EI)ParaC38H33N5O: 576,4 (MH+).
Exemplo 57: /V-(2-metil-5-{[metil(fenilmetil)amino]metil}fenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7,85 (m, 3H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,38-7,32 (m, 5H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). MS (EI) para C37H33N5O: 564,2 (MH+).
Exemplo 58: A/-(2-metil-5-{[(1-metiletil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,75 (m, 5H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,33 (br s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,73 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.01 (d, 6H). MS (EI) para C32H31N5O: 502,0 (MH+).
Exemplo 59: A/-(5-{[bis(1-metiletil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin -2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,70 (m, 5H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,32 (br s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,20 (s, 2H), 1,00 (d, 12H). MS (EI) para C35H37N5O: 544,0 (MH+).
Exemplo 60: A/-(5-{[etil(metil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,30 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,40 (q, 2H), 2,22 (s, 3H), 1.02 (t, 3H). MS (EI) para C32H31N5O: 502.2 (MH+).
Exemplo 61: A/-(5-{[etil(1-metiletil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin -2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,92 (q, 1H), 2,40 (q, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,00 (m, 9H). MS (EI) para C34H35N5O:
530,2 (MH+).
Exemplo 62: Λ/-{5-[1 -(dimetilamino)etil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,97 (br s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,91-7,79 (m, 5H), 7,66-7,64 (m, 3H), 7,44-7,29 (m, 3H), 2,70-2,55 (m, 4H), 2,29 (s, 6H), 1,58 (s, 3H). MS (EI) para C32H31N5O: 502,0 (MH+).
Exemplo 63: A/-[2-metil-5-(1-morfolin-4-iletil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il) amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,30 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,42 (dt, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 3,34-3,31 (m, 4H), 2,34-2,31 (m, 8H), 1,28 (s, 3H). MS (EI) para C34H33N5O2: 544,0 (MH+).
Exemplo 64: N-(2-metil-5-{[(2-metilpropil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin -2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-de): δ 10,30 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,30 (d, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 0,88 (d, 6H). MS (EI) para C33H33N5O:
516,2 (MH+).
Exemplo 65: A/-(2-metil-5-{[(1-feniletil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- 10 il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,70 (q, 1H), 3,48 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.26 (d, 3H). MS (EI) para C37H33N5O: 564.2 (MH+). Exemplo 66: N-( 5-{[(1,2-dimetilpropil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- 15 fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,89-7,78 (m, 5H), 7,64 (m, 3H),
7,40 (t, 1H), 7,19 (s. 1H), 7,13 (dd, 2H), 3,63 (dd, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.83 (t, 6H). MS (EI) para C34H35N5O: 530.3 (MH+).
Exemplo 67: /V-{5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-2-metilfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)aminoJbenzamida. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,06-7,93 (m, 4H), 7,82 (m, 5H), 7,64-7,49 (m, 5H), 7,36 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 3,52 (br s, 2H), 3,35 (br s, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,18 (q, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,29 (t, 3H). MS(EI)ParaC35H34N6O2: 571,2 (MH+).
Exemplo 68: /\/-[2-metiI-5-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-
il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.07 (m, 3H), 7,98 (m, 3H), 7,89 (m, 3H), 7,69-7,62 (m, 3H), 7,56 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 3 89 (br s, 4H), 3 30 (s, 4H), 2,38 (s, 3H). MS (EI) para C33H30N6O2: 543,3 (MH+). Exemplo 69: A/-(5-{[4-(2-hidróxietil)piperazin-1-il]carbonil}-2-metilfenil)-4-[(4- 30 fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,88-7,79 (m, 5H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (m, 2Η), 7,33 (d, 1H), 4,45 (t, 1H), 3,60 (br s, 2H), 3,51 (q, 2H), 3,40 (br s, 2H), 2,43 (m, 6H), 2,30 (s, 3H). MS (EI) para C35H34N6O3: 587,4 (MH+). Exemplo 70: A/-(5-{1-[etil(3,3,3-trifluorpropil)amino]etil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,14 (m, 5 2H), 8,00 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,85-7,78 (m, 4H), 7,61 (m, 3H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 2H), 3,84 (q, 1H), 2,82-2,53 (m, 4H), 2,51 (m, 5H), 1,38 (d, 3H), 1,04 (t, 3H). MS (EI) para C35H34F3N5O: 598,3 (MH+).
Exemplo 71: A/-(5-{1-[bis(3,3,3-trifluorpropil)amino]etil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 10 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,89 (q, 1H), 2,76-2,71 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (d, 3H): MS(EI)ParaC36H33F6N5O: 666,3 (MH+).
Exemplo 72: /V-(2-metil-5-{[metil(1-metiletil)amino]metil}fenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 8,10 (d, 2H), 7,94 (m, 5H), 7,76 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,34 (br t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (br d, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,21 (d, 6H). MS (EI) para C33H33N5O: 516,4 (MH+).
Exemplo 73: /V-[5-(3,4-diidroquinolin-1 (2H)-ilmetil)-2-metilfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,23-7,70 (m, 13H), 7,58 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,30-6,93 (m, 2H), 6,58-6,49 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,05 (m, 2H). MS (EI) para C38H33N5O: 576,0 (MH+).
Exemplo 74: A/-(2-metil-5-{[(1 -metilpropil)amino]metil}fenil)-4-[(4-
fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,92-7,72 (m, 12H), 7,61 (br s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 4,51 ( br s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,58 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 0,92 (d, 5H). MS(EI)ParaC33H33N5O: 516,4 (MH+).
Exemplo 75: A/-[5-({4-[(4-fluorfenil)metil]piperazin-1 -il}carbonil)-2-metilfenil]-4- [(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
10,34 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,64 (m, 3Η), 7,44-7,33 (m, 5Η), 7,17 (q, 3H), 3,61 (br s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,39 (br s, 4H), 2,39 (br s, 4H), 2,.29 (s, 3H). MS (EI) para C40H35FN6O2: 651,3 (MH+). Exemplo 76: /\/-(2-metil-5-{[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,51 (s, 5 1H), 8,44 (d, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,00-7,93 (q, 3H), 7,86-7,79 (m, 5H), 7,60 (t, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,62 (s, 2H),
3,57 (s, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,37 (s, 3H). MS (EI) para C39H35N7O2:
634,3 (MH+).
Exemplo 77: /V-(2-rnetil-5-{[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,85 (d, 2H), 8,08 (m, 5H), 7,98 (m, 3H), 7,89 (m, 3H), 7,69-7,62 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,85 (br s, 4H), 3,04 (br s, 4H), 2,38 (s, 3H). MS(EI)ParaC39H35N7O2: 634,3 (MH+).
Exemplo 78: 1 -({4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}
carbonil)aminoJfenil}metil)azetidine-3-ácido carboxilico. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-de): δ 12,50 (br s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,89-7,75 (m, 5H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,27 (br s, 1H),
7,19 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 4H),
2,22 (s, 3H). MS (EI) para C33H29N5O3: 544,0 (MH+).
Exemplo 79: /V-(5-{[(2-hidróxietil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,75 (m, 5H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,52 (br t, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (EI) para C3IH29N5O2: 504,0 (MH+). 25 Exemplo 80: /V-(5-{[(2-hidróxietil)(metil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,32 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,75 (m, 5H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,31 (br s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,40 (br t, 1H), 3,55-3,40 (m, 4H), 2,44 (t, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). MS (EI) para 30 C32H31N5O2: 518,0 (MH+). Exemplo 81: 4-metil-/V-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-[({4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,31 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,82-7,76 (m, 5H), 7,62 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,26 (m, 4H), 1,73 (m, 6H), 1,21 (br s, 2H). MS (EI) para C37H36N6O2:
597.0 (MH+).
Exemplo 82: Λ/-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-iletil)-4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]fenil}carbonil)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,30 (br s, 1H), 9,81 (br s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,85-7,78 (m, 5H), 7,62 (m, 4H), 7,57 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 3,22 (br s, 2H), 2,62 (br s, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,31 (s, 3H). MS (EI) para C37H38N6O3: 615,0 (MH+).
Exemplo 83: A/-(2-hidróxietil)-4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] fenil}carbonil)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (br s, 1H), 9,84 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,88-7,79 (m, 5H), 7,68-7,63 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). MS(EI)ParaC31H27N5O3: 518,0 (MH+).
Exemplo 84: A/-[5-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil)-2-metilfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,34 (br s, 1H), 9,78 (br s, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,65 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,23 (br s, 1H). MS (EI) para C34H30N6O2:
555.0 (MH+).
Exemplo 85: A/-{5-[(etilamirio)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-femlquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 8 20-7 82 (m, 8H), 7 80-7,71 (m, 4H), 7,58 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,90 (br s, 1H), 2,72 (q, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,18 (t, 3H). MS (EI) para C31H29N5O:
488,2 (MH+).
Exemplo 86: /V-{2-metil-5-[(propilamino)metil]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 8,02-7,89 (m, 8H), 7,80-7,72 (m, 4H), 7,62 (br s, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,62 (t, 2Η), 2,25 (s, 3Η), 1,58 (m, 2Η), 0,94 (t, 3Η). MS (EI) para C32H31N5O:
502,2 (MH+).
Exemplo 87: A/-{2-metil-5-[(E)-(morfolin-4-ilimino)metil]fenil}-4-[(4-
fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,33 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,18-8,16 (d, 2H), 8,01-7,99 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H),
7,70 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 4H), 7,44-7,40 (t, 1H), 7,38-7,35 (d, 1H), 7,28-7,25 (d, 1H), 3,78-3,76 (t, 4H), 3,10-3,08 (t, 4H), 2,25 (s, 3H). MS (EI) para C33H30N6O2: 543,4 (MH+).
Exemplo 88: N-{ 5-{[(1,3-dimetilbutil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,90-7,77 (m, 5H), 7,65 (m, 3H),
7,40 (dt, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (dd, 2H), 3,68 (dd, 2H), 2,60 (q, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,08 (m 1H), 0,98 (d, 3H), 0,82 (d, 6H). MS (EI) para C35H37N5O: 544,3 (MH+).
Exemplo 89: /V-[2-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,64 (m, 3H), 7,41 (dt, 1H),
7,26 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). MS(EI)ParaC33H31N5O2: 530,3 (MH+).
Exemplo 90: /V-[5-({[2-hidróxi-1-(hidróximetil)etil]amino}metil)-2-metilfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,75 (m, 5H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,43 (br t, 1H), 7,34 (br s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,45-3,30 (m, 4H), 2,57 (m, 1H), 2,22 (s, 3H). MS (EI) para 25 C32H31N5O3: 534,0 (MH+).
Exemplo 91: A/-[2-metil-5-({[2-(metiloxi)etil]amino}metil)fenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,75 (m, 5H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,52 (br s, 1H), 7,42 (brt, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,97 (br t, 2H), 2,27 (s, 3H). MS (EI) para C32H31N5O2:
518,.0 (MH+). Exemplo 92: A/-(5-{[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,75 (m, 5H), 7,66-7,60 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,33 (br s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,58 (br t, 5 1H), 3,61 (s, 2H), 3,24 (d, 2H), 2,21 (s, 3H), 1.00 (s, 6H). MS (EI) para C33H33N5O2: 532,0 (MH+).
Exemplo 93: A/-{5-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-
fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,84 (m, 5H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,42 (m, 4H),
2,38 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). MS (EI) para C35H34N6O2: 571,3 (MH+).
Exemplo 94: A/-(5-{[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]metil}-2-metilfenil)-4- [(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,84 (m, 5H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,17 (s, 9H). MS (EI) para C38H40N6O2:
613,3 (MH+).
Exemplo 95: A/-(5-{[bis(2-hidróxietil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- 20 fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,16 (d, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,05 (q, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,20 (t, 4H). MS (EI) para C33H33N5O3: 548,2 (MH+). Exemplo 96: A/-[5-({bis[2-(metiloxi)etil]amino}metil)-2-metilfenil]-4-[(4- 25 fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,42 (t, 4H), 3.20 (s, 6H), 2,64 (t, 4H), 2,22 (s, 3H). MS (EI) para C35H37N5O3: 576,2 (MH+).
Exemplo 97: A/-(5-{[4-(ciclopentilcarbonil)piperazin-1-il]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1Η), 9,70 (s, 1Η), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,86 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 3,47 (m, 6H), 2,94 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,78-1,45 (m, 8H). MS (EI) para C39H40N6O2: 625,4 (MH+).
5 Exemplo 98: A/-(2-metil-5-{[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-il]metil}fenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,87 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,44 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,10 (m, 1H),
3,62 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,33 (br s, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,23 (s, 3H). MS (EI) ParaC40H36N6O2: 633,3 (MH+).
Exemplo 99: A/-[2-metil-5-({4-[(metiloxi)acetil]piperazin-1 -il}metil)fenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,87 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 15 3,47 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,27 (d, 3H), 2,35 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). MS(EI)ParaC36H35N6O3: 601,3 (MH+).
Exemplo 100: N-(5-{[etil(2,2,2-trifluoretil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,75 (m, 5H), 7,80-7,60 (m, 3H), 7,42 (br t, 1H), 7,30 (br s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,26 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 2,22 (s, 3H), 0,99 (t, 3H). MS (EI) para C33H30F3N5O:
570,0 (MH+).
Exemplo 101: A/-[5-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil)-2-metilfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 25 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,80-7,75 (m, 5H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,50-7,35 (m, 1H), 7,33 (br s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,20-3,16 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,75-1,62 (m, 4H), 1,28-1,20 (m, 4H). MS (EI) para C35H33N5O: 540,0 (MH+).
Exemplo 102: /V-(5-{[etil(2-hidróxietil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,70 (m, 5H), 7,65-7,63 (m, 3Η), 7,42 (m, 1Η), 7,31 (s, 1Η), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,35 (brt, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,48 (q, 2H), 2,55-2,45 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 0,98 (t, 3H). MS (EI) para C33H33N5O2: 532,0 (MH+).
Exemplo 103: N-[5-(aminometil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,75 (m, 5H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,20 (br s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,23 (s, 3H). MS (EI) para C29H25N5O: 460,0 (MH+).
Exemplo 104: /V-{4-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,75 (m, 5H), 7,65-7,43 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 6H). MS(EI)ParaC31H29N5O: 488,0 (MH+).
Exemplo 105: /V-(4-{[etil(1-metiletil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-
fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,32 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,90-7,78 (m, 5H), 7,64 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,42 (q, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,00 (d, 6H), 0,97 (t, 3H). MS (EI) para C34H35N5O: 530,3 (MH+).
Exemplo 106: A/-(2-metil-4-{[metil(fenilmetil)amino]metil}fenil)-4-[(4- fenílquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,32 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.85-7.78 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.36-7,32 (m, 6H), 6,24 (m, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). MS(EI)ParaC37H33N5O: 564,3 (MH+).
Exemplo 107: A/-{4-[(dietilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,18-8,16 (d, 2H), 7,99-7,97 (d, 2H), 7,88-7,79 (m, 5H), 7,.65-7,63 (m, 3H),
7,44-7,39 (t, 1H), 7,30-7,28 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16-7,14 (d, 1H), 3,50 (s, 2H),
2,46 (q, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,00 (t, 6H). MS (EI) para C33H33N5O: 516,4 (MH+). Exemplo 108: A/-[2-metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,65 (s, 1 Η), 8,18-8,16 (d, 2Η), 7,99-7,97 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,65-7,64 (m, 3H),
7,44-7,40 (t, 1H), 7,33-7,31 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16-7,14 (d, 1H), 3,60-3,57 (t, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). MS (EI) para C33H3IN5O2: 530,4 (MH+).
Exemplo 109: N-(5-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]metil}-2-metilfenil)-4- [(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
10,33 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,86 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 3,67 (br s, 2H), 3,48 (m, 4H), 2,41 (s, 2H), 2,33 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 0,70 (m, 4H). MS (EI) para C37H36N6O2: 597,3 (MH+).
Exemplo 110: A/-{3-[(dietilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,24 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,82 (m, 5H), 7,61 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,22 (m, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,02 (t, 6H). MS (EI) para C33H33N5O: 516,4 (MH+).
Exemplo 111: A/-[3-(azepan-1 -ilmetil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,24 (br s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,88-7,80 (m, 5H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,25-7,15 (m, 3H), 3,62 (br s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,43 (br s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,62 (br s, 8H). MS (EI) para C35H35N5O: 542,0 (MH+).
Exemplo 112: 4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino]/\/-1H-tetrazol-5-ilbenzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,29 (brs, 1H), 9,84 (br s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,87-7,73 (m, 5H), 7,59 (m, 4H), 7,36 (m, 2H), 6,50 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). MS (EI) para C30H23N9O2: 542,0 (MH+).
Exemplo 113: 4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,22 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,.86 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,46 (d, 2H), 3,90 (br s, 2H), 2,36 (s, 3H). MS (EI) para C29H23N5O2: 474,1 (MH+).
Exemplo 114: A/-{5-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pyrazin-2(1/-/)-ilcarbonil]-2- metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,27 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,82-7,72 (m, 5H), 7,58 (m, 4H), 7,36 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 1H). MS(EI)ParaC36H34N6O2: 583,0 (MH+).
Exemplo 115: A/-{5-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-ilcarbonil]-2- 5 metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,27 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,78-7,73 (m, 5H), 7,59 (m, 4H), 7,36 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 1H). MS(EI)ParaC36H34N6O2: 583,0 (MH+).
Exemplo 116: A/-(4-{[(2-hidróxietil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin -2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,18-8,16 (d, 2H), 8,00-7,98 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,66-7,64 (m, 3H),
7,44-7,40 (t, 1H), 7,30-7,28 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17-7,15 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,69-3,67 (d, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,60-2,55 (q, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,99 (m, 1H). MS(EI)ParaC3IH29N5O2: 504,4 (MH+).
Exemplo 117: A/-(4-{[etil(2-hidróxietil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,18-8,16 (d, 2H), 8,00-7,98 (d, 2H), 7,89-7,79 (m, 5H),
7,66-7,64 (m, 3H), 7,44-7,40 (t, 1H), 7,31-7,29 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17-7,15 20 (d, 1H), 4,39-4,37 (t, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,50-3,46 (q, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,01-0,98 (t, 3H). MS (EI) para C33H33N5O2: 532,4 (MH+). Exemplo 118: A/-[2-(hidróximetil)-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,24-7,07 (m, 16H), 5,67 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 25 2,38 (m,4H). MS (EI) para C33H3,N5O3: 546,0 (MH+).
Exemplo 119: A/-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,24- 6,96 (m, 17H), 3,60 (m, 4H), 3,46(s, 2H), 2,38 (m, 4H). MS (EI) para C32H29N5O2: 516,0 (MH+).
Exemplo 120: A/-(5-{[ciclopropil(metil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,33 10
(s, 1 Η), 9,72 (s, 1Η), 8,18 (d, 2Η), 8,00 (d, 2H), 7,88-7,79 (m, 5H), 7,65 (m, 3H),
7,43 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,22 (s, 3H),
2,16 (s, 3H), 1,73 (m, 1H), 0,47 (m, 2H), 0,36 (m, 2H). MS (EI) para C33H31N5O:
514,3 (MH+).
Exemplo 121: A/-[5-(hidróximetil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,89-7,76 (m, 5H), 7,61 (s, 3H), 7,40 (t, 1H), 7,31 (s, 1H),
7,22 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,47 Μ, 2H), 2,21 (s, 3H). MS (EI) ParaC29H24N4O2: 461,2 (MH+).
Esquema 4 Exemplo 122
'τχχτ*
CO2H
OH
Exemplo 122: /V-{2-metil-5-[(metilamino)metil]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il) amino]benzamida
Para uma suspensão agitada de 4-(4-fenilquinazolin-2-ilamino)ácido benzóico (1,19 g, 3,49 mmol), preparada como descrito no Exemplo 10, em diclorometano (50 ml) foi acrescentado uma quantidade catalítica de dimetilformamida (100 μΐ_) e cloreto de tionil (1,50 ml, 20,6 mmol), e a mistura 20 resultante foi agitada a temperatura ambiente toda a noite. O sólido foi filtrado, lavado com hexanes, e seco sob pressão reduzida (vácuo alto) para dar o produto (4-(4-fenilquinazolin-2-ilamino)benzoil cloreto) como um sólido amarelo (1,21 g, 97%). Este material foi então acrescentado porção adequada em uma solução de álcool 3-amino-4-metilbenzil (600 mg, 4,37 mmol) comercialmente 25 disponível, e trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) em diclorometano (50 ml) que foi resfriada para 0 0C em um banho de gelo. A mistura foi permitida para aquecer para temperatura ambiente toda a noite, então o sólido foi coletado por filtração, lavado com bicarbonato de sódio saturado e água e seco sob pressão reduzida para dar Λ/-( 5- hidroximetil-2-metilfenil)-4-(4-fenilquinazolin-2- ilamino)benzamida como um sólido amarelo puro(1,3 g, 86%).
Para uma suspensão de A/-(5-hidroximetil-2-metilfenil)-4-(4-fenilquinazolin-2- ilamino)benzamida (1,88 g, 4,08 mmol) em diclorometano (50 ml) que foi resfriada para 0 0C em um banho de gelo foi acrescentado lentamente cloreto de tionil (475 μΙ_, 6,54 mmol), e a mistura foi agitado a 0 0C por 2 h. Excesso de cloreto de tionil e diclorometano foram removidos sobre um evaporador rotativo. O resíduo foi agitado com éter, filtrado, lavado com éter, e seco para dar A/-(5-clorometil-2-metilfenil)-4-(4-fenilquinazolin-2-ilamino)benzamida como um sólido amarelo (2,15 g, 100%). Este material foi então acrescentado em uma solução 1,6 M de metilamina em tetraidrofuran (20 ml, 32 mmol) que foi resfriada para 0 0C em um banho de gelo. A mistura agitada foi para aquecer para temperatura ambiente toda noite e então foi concentrada sobre um evaporador rotativo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano, lavado com bicarbonato de sódio saturado e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi então removido sobre um evaporador rotativo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna “flash” para dar A/-{2-metil-5-[(metilamino)metil]-fenil}
4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (1,12 g, 57%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,89-7.79 (m, 5H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (s, 1H),
7,21 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS (EI) para C30H27N5O: 474,2 (MH+).
Usando os procedimentos descrito no esquema 4, os seguinte compostos foram preparados.
Exemplo 123: A/-(5-{[(1,1-dimetiletil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-de): δ 10,33 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,78 (m, 5H), 7,66-7,62 (m, 3H), 7,44-7,39 (dt, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,14-7,11 (dd, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,22 (s,3H), 1,10 (s,9H). MS(EI)ParaC33H33N5O: 516,0 (MH+).
Exemplo 124: A/-{5-[(ciclopentilamino)metií]-2-metilfenil}-4-[(4-fenílquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,71 (s, 1Η), 8,17 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,78 (m, 5H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,44-7,39 (dt, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,14-7,10 (dd, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,76-1,57 (m, 4H), 1,48-1,30 (m, 4H). MS (EI) para C34H33N5O: 528,0 (MH+).
5 Exemplo 125
Esquema 5
Exemplo 125: A/-(2,6-dimetilfenil)-3-metil-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida.
Uma mistura de 2-cloro-4-fenilquinazoline (200 mg, 0,83 mmol) e metil 4- amino-3-metilbenzoato (137 mg, 0.83 mmol) em n-butanol foi aquecido a 160 0C por 1 h e então resfriada para temperatura ambiente. Água (10 ml) foi acrescentada e o produto coletado por filtração para dar o metil 3-metil-4-(4- 15 fenilquinazolin-2-ilamino)benzoato (244 mg, 79%), que foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de água e metanol (10 ml) contendo hidróxido de sódio (100 mg,
2.5 mmol). A mistura foi aquecida para 60 0C toda a noite. Acetato de etila (100 ml) foi acrescentado e as fases foram separadas. A camada aquosa foi tornada ácida com 10% ácido hidroclórico aquoso e extraído com acetato de 20 etila. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sobre um evaporador rotativo para dar 3-metil-4-(4- fenilquinazolin-2-ilamino)ácido benzóico (188 mg, 80%).
Uma solução agitado de 2,6-dimetilanilina (130 μ!_, 1,06 mmol), 3-metil-4-(4- fenilquinazolin-2-ilamino)ácido benzóico (188 mg, 0,53 mmol), HATU (433 mg, 25 1,13 mmol) e Base de Hunig (350 ÕL, 2,00 mmol) em dimetilacetamida (10 ml) foi aquecida para 70 0C toda noite . A mistura da reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e extraído com uma solução aquosa 10% de cloreto de lítio e uma solução de hidróxido de sódio 1 N. As fases orgânicas combinadas foram seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sobre um evaporador rotativo. O produto foi purificado por preparativo de fase reversa HPLC (CH3CN/H2O). Acetonitrila foi removida da fração pura isolada sobre um evaporador rotativo e o remanescente aquoso foi Iiofilizado para dar N-(2,6- dimetilfenil)-3-metil-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida como um sólido 5 branco(114 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,68 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,65 (m, 4H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C30H26N4O:
459,0 (MH+).
Exemplo 126: Seguindo passo 1 no esquema 5, e substituindo metil 4-amino3-metilbenzoato com 5-amino-2-(2,6-dimetilfenil)isoindoline-1,3-dione, o seguinte composto foi preparado: 2-(2,6-dimetilfenil)-5-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]-1/-/-isoindole-1,3(2H)-dione. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,88 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,85 (m, 1H),
7,.81 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 2,10 (s, 6H). MS (EI) para C30H22N4O2: 471 (MH+).
Usando os procedimentos nos passos 1-3 no esquema 5, os seguintes compostos no Exemplos 127-146 foram preparados.
Exemplo 127: A/-(2-rnetilfenil)-5-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]piridine-2- carboxamide. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,76 (q, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,93 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 2,34 (s, 3H). MS (EI) para C27H2IN5O: 432,2 (MH+).
Exemplo 128: /V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-5-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]piridine-2-carboxamide. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,44 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,96-7,59 (m, 9H),
7,47 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,00 (s,1H), 3,36 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 6H). MS (EI) para C30H28N6O: 490,0 (MH+).
Exemplo 129: A/-(2,6-dimetilfenil)-3-(metiloxi)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,72 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,80 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,44 (m, 1H),
7,14 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,22 (s, 6H). MS (EI) para C30H26N4O2: 475,0 (MH+). Exemplo 130: 3-bromo-/V-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 9,83 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,80 (m, 3H),
7,65 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,15 (s, 2H), 2,54 (s, 6H). MS (EI) para C29H23BrN4O: 524,0 (MH+).
Exemplo 131: 2-amino-N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHzt DMSO-d6): δ 9,98 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,78 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,13 (m, 1H),
7,10 (s, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C29H25N5O: 460,0 (MH+).
Exemplo 132: 3-cloro-A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,80 (m, 3H), 7,65 (m, 4H), 7,45 (m, 1H),
7,15 (s, 2H), 2,28 (s, 6H). MS (EI) para C29H23CIN4O: 479,0 (MH+).
Exemplo 133: A/-(2,6-dimetilfenil)-3-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,67 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,64 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,14 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,48 (m, 4H),
2,20 (m, 6H). MS (EI) para C35H35N5O3: 574,0 (MH+).
Exemplo 134: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilquinazolín-2-il)amino]-3-[(2- pirrolidin-1-iletil)oxi]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 9,68 (s, 1H),
9,26 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,64 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,14 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 1,67 (m, 4H). MS (EI) para C35H35N5O2: 558,0 (MH+).
Exemplo 135: 2-cloro-A/-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,80 (m, 3H), 7,64 (m, 4H), 7,44 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 3,58 (br s, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,37 (br s, 4H), 2,28 (s, 3H). MS (EI) para C33H30CIN5O2: 565,0 (MH+).
Exemplo 136: 2-cloro-/V-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,32 (m, 1 Η), 8,10 (m, 1Η), 7,87 (m, 3Η), 7,70 (m, 3Η), 7,64 (m, 3Η), 7,44 (m, 1 Η),
7,13 (s, 3Η), 2,28 (s. 6Η). MS (EI) para C29H23CIN4O2: 479,0 (MH+).
Exemplo 137: /V-(2,6-dimetilfenil)-2-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,83 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,14 (s, 3H), 4,40 (m, 2H), 3,05 (br s, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,34 (br s, 4H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C35H35N5O3: 574,0 (MH+).
Exemplo 138: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]-2-[(2- pirrolidin-1-iletil)oxi]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,38 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 4,39 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,20 (m, 6H), 1,20 (m, 4H). MS (EI) para C35H35N5O2: 558,0 (MH+).
Exemplo 139: A/-(2,6-dimetilfenil)-2-(metiloxi)-4-[(4-feniiquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8.,33 (m, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,72 (m, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,42 (m, 1H),
7,12 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 2,22 (s, 6H). MS (EI) para C30H26N4O2: 475,0 (MH+).
Exemplo 140: A/-(2,6-dimetilfenil)-1-metil-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]-1/-/imidazole-2-carboxamide. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 9,86 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 7,63 (m, 3H), 7,34 (m, 1H),
7,32 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,.20 (s, 6H). MS (EI) para C27H24N6O: 449,0 (MH+).
Exemplo 141: 5-cloro-A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] tiofene-2-carboxamide. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,00 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,15 (s, 3H), 2,22 (s, 6H). MS (EI) para C27H2iCIN4OS: 486,0 (MH+). Exemplo 142: A/-(2,6-dimetilfenil)-2-fluor-4-[(4-fenilquinazolin-2-
il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,50 (s, 1H), 9,50 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,80 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,12 (s, 3H), 2,23 (s, 6H). MS (EI) para C29H23FN4O: 463,0 (MH+). Exemplo 143: A/-(2,6-dimetilfenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 11,30 (brs, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,80 (m, 4H), 7,64 (m, 3H),
7,43 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,25 (s, 6H). MS(EI)ParaC34H34N6O: 543,0 (MH+).
Exemplo 144: A/-(2,6-dimetilfenil)-2-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,85 (m, 7H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (m, 2H),
7,40 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 2,88 (brs, 1H), 2,28 (br s, 4H), 2,08 (brs, 4H), 1,.98 (s, 6H), 1.50 (br s, 3H). MS (EI) para C35H36N6O: 557,0 (MH+).
Exemplo 145: 2-fluor-/V-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,52 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,90-7,76 (m, 7H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,57 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,26 (s, 3H). MS(EI)ParaC33H30FN5O2: 548,0 (MH+).
Exemplo 146: 3-fluor-A/-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,88 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,43 (t, 1H), 7,90-7,75 (m, 7H), 7,64-7,63 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 3,57 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,22 (s, 3H). MS (EI) para C33H30FN5O2: 548,0 (MH+).
Exemplo 147 Esquema 6
ca
B(OH)2
Ϊ
Ni5^QI Pd (d ppf )C I2 {10 mol %), N Et3
jcr
CO2H
í
n*S i n-Bu0H Exemplo 147: W-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1H-indol-5-il)quinazolin-2-il]amino} benzamida
Para um frasco de fundo redondo contendo 2,4-dicloroquinazaline (800 mg,
4,02 mmol) foi acrescentado indol-5-ácido bórico (647 mg, 4.02 mmol), dicloro5 ((bis-difenilfosfina)-ferrocenil)-paládio (II) (com cloreto de metileno complexo, 235 mg, 0,32 mmol), trietilamina (1,5 ml, 10 mmol), dimetoxietano (20 ml), e água (0,5 ml). A mistura da reação foi aquecida a 80 0C por 14 h, então resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de 10 sódio, filtrada e concentrada sobre um evaporador rotativo. O material foi purificado por cromatografia de coluna “flash” para fornecer 2-cloro-4-(1/-/-indol
5-il)quinazoline como um sólido marrom (740 mg, 66%).
Para um tubo contendo 2-cloro-4-(1/-/-indol-5-il)quinazoline (740 mg, 2,65 mmol) foi acrescentado 4-aminoácido benzóico (363 mg, 2,65 mmol) e n15 butanol (10 ml). A mistura foi aquecida a refluxo por 1 h enquanto deixava o solvente ferver, então resfriada para temperatura ambiente. Dietil éter foi acrescentado e a mistura foi filtrada para coletar 4-(4-(1/-/-indol-5-il)quinazolin2-ilamino)ácido benzóico como um sólido amarelo (869 mg, 86%).
Para um frasco de fundo redondo contendo 4-(4-(1H-indol-5-il)quinazolin-2- ilamino)-ácido benzóico (428 mg, 1,13 mmol) foi acrescentado 2,6-dimetilanilina (137 mg, 1,13 mmol), HATU (428 mg, 1,13), Base de Hunig (400 μΐ_, 2,3 mmol), e dimetilacetamida (4 ml). A mistura agitada foi aquecida para 50 0C por14 h, diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 5% cloreto de lítio aquoso e cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado sobre um a evaporador rotativo. O material bruto foi purificado por preparativo de fase reversa HPLC para fornecer A/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1/-/-indol-5-il)quinazolin2-il]amino}benzamida como um sólido amarelo (24 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,45 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,02 (m, 4H), 7,83 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,13 (s, 3H), 6,63 (m, 1H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) C31H25N5O: 484,2 (MH+). Exemplos 148-189
Usando os procedimentos descritos no esquema 6, os seguintes compostos foram preparados .
Exemplo 148: A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-{[4-(4-fluorfenil) quinazolin-2-il]amino}benzamida. 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,90-7.50 (m, 5H), 7,50-7,41 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 6H). MS (EI) para C31H28FN5O: 506,0 (MH+).
Exemplo 149: /V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metiifenil}-4-{[4-(2-fluorfenil) quinazolin-2-il]amino}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,40 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,91-7,84 (m, 2H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,57-7,39 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,68 (br, 2H), 2,36 (br, 6H),
2,26 (s, 3H). MS (EI) para C31H28FN5O: 506,0 (MH+).
Exemplo 150: 4-{[4-(3-bromofenil)quinazolin-2-il]amino}-A/-{5-[(dimetilamino) metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H),
9,70 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,02-7,97 (m, 3H), 7,91-7,78 (m, 5H), 7,60 (t, 1H),
7,43 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,24 (s, 3H),
2,18 (s,6H). MS(EI)ParaC31H28BrN5O: 566,1 (MH+).
Exemplo 151: 4-{[4-(4-clorofenil)quinazolin-2-il]amino}-A/-{5-[(dimetilamino) metil]-2-metiIfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7.80 (m, 5H), 7,70 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 6H). MS(EI)ParaC31H28CIN5O: 522,2 (MH+).
Exemplo 152: 4-{[4-(2-clorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/V-{5-[(dimetilamino) metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,44 (s, 1H),
9.72 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,88-7,86 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,67- 7,59 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,37 (s, 2H),
2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 6H). MS (EI) para C31H28CIN5O: 522,4 (MH+).
Exemplo 153: 4-{[4-(2,6-difluorfenil)quinazolin-2-il]amino}-A/-{5-[(dimetilamino)
metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H),
9.72 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,50 (m, 1 Η), 7,40 (m, 4Η), 7,24 (d, 1Η), 7,11 (d, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,23 (s, 3H). MS(EI)ParaC3IH27F2N5O: 524,4 (MH+).
Exemplo 154: 4-{[4-(2,4-difluorfenil)quinazolin-2-il]amino}-/V-{5-[(dirnetilamino) metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,39 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,82 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 6H). MS (EI) para C31H27F2N5O: 524,4 (MH+).
Exemplo 155: 4-{[4-(2-bromofenil)quinazolin-2-il]amino}-A/-{5-[(dimetilamino) metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz1 CD3OD): δ 8,12 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,85-7,78 (m, 3H), 7,60-7,46 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,33-7,26 (m, 3H),
7,16 (d, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), MS (EI) para C3IH28BrN5O: 566,1 (MH+).
Exemplo 156: 4-{[4-(2'-bromobifenil-2-il)quinazolin-2-il]amino}-A/-{5- [(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,25 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,74-7,60 (m, 5H), 7,57-
7,48 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (br, 1H), 7,15-7,07 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,24 (s, 3H). MS (EI) para C37H32BrN5O:
642,2 (MH+).
Exemplo 157: 4-{[4-(3-clorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/V-{5-[(dimetil-amino) metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H),
9,70 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,92-7,83 (m, 4H), 7,78-7,64 (m, 3H),
7,42 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,24 (s, 3H),
2,15 (s,6H). MS (EI) para C3IH28CIN5O: 522,2 (MH+).
Exemplo 158: 4-{[4-(3,5-diclorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/V-{5-[(dimetilamino) metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,85 (m, 6H), 7,43 (m, 1H), 7,28 (s, 1H),
7,19 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,12 (s, 3H). MS (EI) para C3IH27CI2N5O: 556,3 (MH+).
Exemplo 159: 4-{[4-(2,3-diclorofenil)quinazolin-2-il]amino}-A/-{5-[(dimetilamino) metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H),
9,72 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,92-7,83 (m, 3H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,40 (m, 3Η), 7,25 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,24 (s, 3H). MS (EI) para C3IH27CI2N5O: 556,2 (MH+).
Exemplo 160: /V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-{[4-(1-metil-1H-pirrol-2- il)quinazolin-2-il]amino}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,00 (s, 5 1H), 9,70 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,82 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 6H). MS (EI) ParaC30H30N6O: 491,4 (MH+).
Exemplo 161: 4-{[4-(2,4-diclorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/V-{5-[(dimetilarriino) metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H),
9,70 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,92-7,83 (m, 3H), 7,72-7,68 (m, 2H),
7.42-7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 6H). MS (EI) para CsiH27CI2N5O: 556,0 (MH+).
Exemplo 162: 4-{[4-(3,4-diclorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/\/-{5-
[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ
10,38 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,92-7,78 (m, 5H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 6H). MS (EI) para C31H27CI2N5O: 556,1 (MH+).
Exemplo 163: 4-{[4-(2,5-diclorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/S/-{5-[(dimetilamino) metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,45 (s, 1H),
9,79 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,92-7,83 (m, 3H), 7,78-7,70 (m, 2H),
7.42-7,37 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), MS (EI) para C31H27CI2N5O: 556,3 (MH+).
Exemplo 164: A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-{[4-(2-tienil)quinazolin25 2-il]amino}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,13 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,87 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 2,52 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,14 (s, 6H). MS (EI) para C29H27N5OS: 494,2 (MH+).
Exemplo 165: 4-{[4-(3,5-difluorfenil)quinazolin-2-il]amino}-A/-{5-[(dimetilamino) metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,38 (s, 1H), 9,70 (s, 1 Η), 8,18 (d, 2Η), 8,02 (d, 2H), 7,91-7,82 (m, 3H), 7,60-7,52 (m, 3H),
7.42 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,24 (s, 3H),
2,15 (s,6H). MS(EI)ParaC3IH27F2N5O: 524,2 (MH+).
Exemplo 166: N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{4-[(trifluormetil)oxi]fenil}quinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,91-7,82 (m, 3H), 7,63 (d, 2H),
7.42 (t, 1H), 7,12 (s, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C30H23F3N4O2: 529,2 (MH+).
Exemplo 167: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[4-(metiloxi)fenil]quinazolin-2-il}amino) benzamida. 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,26 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,88-7,76 (m, 4H), 7,40 (t, 1H), 7,20 (d, 2H),
7,12 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C30H26N4O2: 475,2 (MH+). Exemplo 168: /\/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1 H-pirazol-4-il)quinazolin-2-il]amino} benzamida. 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,13 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,58 15 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,95 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,10 (s, 3H), 2,17 (s, 6H). MS (EI) para C26H22N6O: 435,3 (MH+).
Exemplo 169: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-furan-3-ilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,14 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,97 (m, 3H), 7,85 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (s, 3H), 2,17 (s, 6H). MS (EI) para C27H22N4O2: 435,1 (MH+).
Exemplo 170: /V-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[3-(metiloxi)fenil]quinazolin-2-il}amino) benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,03 ( d, 2H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C3oH26N402:475,2 (MH+).
Exemplo 171: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[2-(metiloxi)fenil]quinazolin-2-il}amino) benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,12 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C30H26N4O2. 475,3 (MH+).
Exemplo 172: 4-({4-[4-(dimetilamino)fenil]quinazolin-2-il}amino)-A/-(2,6- dimetilfenil)benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,14 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,04-8,00 (m, 3H), 7,84-7,70 (m, 4H), 7,40 (t, 1H), 7,12 (s, 3H), 6,90 (d, 2H), 3,05 (s, 6H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C31H29N5O: 488,3 (MH+).
Exemplo 173: 3-{2-[(4-{[(2,6-dimetilfenil)amino]carbonil}fenil)amino]quinazolin4-il}-A/,N-dimetilbenzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,90-7,80 (m, 5H), 7,72-7,65 (m, 2H),
7,42 (t, 1H), 7,12 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C32H29N5O2: 516,4 (MH+).
Exemplo 174: 4-({4-[4-(aminocarbonil)fenil]quinazolin-2-il}amino)-/V-(2,6- dimetilfenil)benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-de): δ 10,36 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,91-7,82 (m, 5H),
7,58 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,22 (s, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C30H25N5O2:
488,3 (MH+).
Exemplo 175: /V-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]quinazolin-2- il}amino)benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,30 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,90-7,88 (m, 3H), 7,73-7,63 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,12 (s, 3H), 3,60 (m, 6H), 2,42 (t, 4H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C34H33N5O2: 544,4 (MH+).
Exemplo 176: 4-{[4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quinazolin-2-il]amino}-A/-(2,6- dimetilfenil)benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,15 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,87 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,11 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 6H). MS (EI) para C28H25N5O2: 464,3 (MH+).
Exemplo 177: /V-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil} quinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,72-7,65 (m, 2Η), 7,60-7,53 (m, 2Η), 7,40 (t, 1Η), 7,12 (s, 3Η), 3,61 (s, 2Η), 3,34 (br s, 2H),
2,44 (br s, 6H), 2,20 (s, 9H). MS (EI) para C35H36N6O: 557,3 (MH+).
Exemplo 178: 4-[(4-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}quinazolin-2-il)amino]-/V-(2,6- dimetiffenil)benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): õ 10,32 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,12 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,19 (s, 6H). MS (EI) para C32H3IN5O: 502,4 (MH+).
Exemplo 179: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]quinazolin-2- il}amino)benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ 10,28 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 7,56 (d, 2H),
7.40 (t, 1H), 7,12 (s, 3H), 3,64-3,59 (m, 6H), 2,42 (t, 4H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C34H33N5O2: 544,3 (MH+).
Exemplo 180: /V-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]fenil} quinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,29 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,12 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,50-2,30 (m, 8H), 2,20 (s, 6H), 2,16 (s, 3H). MS(EI)ParaC35H36N6O: 557,5 (MH+).
Exemplo 181: 4-[(4-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}quinazolin-2-il)amino]-/\/-(2,6- dimetilfenil)benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,54 (d, 2H),
7.40 (t, 1H), 7,12 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,19 (s, 6H). MS (EI) para C32H3IN5O: 502,4 (MH+).
Exemplo 182: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[4-(metilamino)fenil]quinazolin-2-il} amino)benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,10 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,05-7,98 (m, 3H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,39 (t, 1H),
7,12 (s, 3H), 6,73 (d, 2H), 6,38 (q, 1H), 2,79 (d, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C30H27N5O: 474,2 (MH+).
Exemplo 183: W-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{4-[(2-metilpropil)amino]fenil}quinazolin2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-de): δ 10,10 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,06-8,00 (m, 3H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,38 (t, 1 Η), 7,12 (s, 3Η), 6,78 (d, 2Η), 6,46 (t, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 0,99 (d, 6H). MS (EI) para C33H33N5O: 516,2 (MH+).
Exemplo 184: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{4-[(1-metiletil)amino]fenil}quinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,10 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,03 (t, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,82-7,72 (m, 2H), 7,64 (d, 2H),
7,38 (t, 1H), 7,12 (s, 3H), 6,75 (d, 2H), 6,20 (d, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,20 (s, 6H),
1,20 (d, 6H). MS(EI)ParaC32H31N5O: 502,3 (MH+).
Exemplo 185: 4-{[4-(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}fenil)quinazolin-2-il] amino}-A/-(2,6-dimetilfenil)benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,10 10 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,05-7,98 (m, 3H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,12 (s, 3H), 6,75 (d, 2H), 6,36 (t, 1H), 3,14 (q, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,16 (s, 6H), 1,74 (s, 2H). MS (EI) para C34H36N6O: 545,3 (MH+).
Exemplo 186: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1-metil-1/7-pirazol-4-il)quinazolin-2-il] amino}benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,08 (s, 1H), 9,60 (s, 1H),
8,62 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,13 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C27H24N6O: 449,3 (MH+).
Exemplo 187: W-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(4-{[3-(etiloxi)propil]amino}fenil) 20 quinazolin-2-il]amino}benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,10 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,05-7,98 (m, 3H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,22 (s, 3H), 6,76 (d, 2H), 6,32 (t, 1H), 3,50 (t, 2H), 3,44 (q, 2H), 3,18 (q, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,83 (s, 2H), 1,14 (t, 3H). MS (EI) para C34H35N5O2: 546,4 (MH+).
Exemplo 188: 4-{[4-(4-fluorfenil)quinazolin-2-il]amino}-A/-[2-metil-5-(morfolin-4- ilmetil)fenil]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,91-7,83 (m, 6H), 7,50-7,31 (m, 4H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,57 (t, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,36 (br s, 4H), 2,23 (s, 3H). MS (EI) para C33H30FN5O2: 548,3 (MH+).
Exemplo 189: A/-[5-(aminometil)-2-metilfenil]-4-{[4-(4-clorofenil)-quinazolin-2- il]amino}benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 9,72 (s, 1Η), 8,16 (m, 2Η), 7,98 (m, 2Η), 7,88 (m, 1Η), 7,84 (m, 4Η), 7,72 (m, 2Η), 7,42 (m, 1Η), 7,32 (br s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (EI) para C29H24CIN5O: 495,0 (MH+).
Exemplo 190 Esquema 7
NH2
Q ácido acético s.
-I * η2Λη2 -1'
JCT
CO2H
n-BuOH
H2N
UOT
CO2H
χητ
HATU, IPr2NEt
^tjI PQCI3 >
N 'N'
kX a Λ 11 H
N N
H
Exemplo 190: /V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-piridin-2-ilquinazolin2-il)amino]benzamida Uma solução de 2-aminofenil-2-piridil cetona (0,95 g, 4,8 mmol), uréia (500 mg,
8,3 mmol) e ácido acético (10 ml) foi agitado a 110 0C por 18 h. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi lavado com água e seco sob pressão reduzida para dar 4-(piridin-2-il)quinazolin-2(1 H)um como um sólido amarelo (0,83 g, 78%), que foi dissolvido em oxicloreto 15 fosforoso (3 ml) e a mistura foi agitado a refluxo por 30 min. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente e lentamente colocada em cima de mistura de gelo/água. A mistura foi filtrada e o sólido foi seco sob pressão reduzida para dar 2-cloro-4-(piridin-2-il)quinazoline como um sólido marfim (56 mg, 6%).
Para uma solução de 2-cloro-4-(piridin-2-il)quinazoline (60 mg, 0,25 mmol) em butanol foi acrescentado 4-aminoácido benzóico (36 mg, 0,26 mmol) e a mistura agitada foi aquecida para refluxo por 20 min, depois do tempo que a mistura de reação foi esfriada resfriada e o solvente removido sobre um evaporador rotativo. O resíduo foi redissolvido em dimetilformamida (20 ml) e 25 5-((dimeti-amino)metil)-2-metilanilina (50 mg, 0,30 mmol), HATU (170 mg, 0,45 mmol) e Base de Hunig (150 j^L, 0,87 mmol) foram acrescentados na solução. A mistura agitada foi aquecida para 70 0C por 18 h, então diluída com acetato de etila e a solução foi extraída com 10 % cloreto de lítio aquoso e 1 N ácido hidroclórico. Os combinados ácidos lavados foram feito básico com 5 bicarbonato de sódio saturado e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram então secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sobre um evaporador rotativo. O produto foi purificado por preparativo de fase reversa HPLC para dar A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2- metilfenil}-4-[(4-piridin-2-ilquinazolin-2-il)amino]benzamida como um sólido 10 amarelo (39 mg, 16 % de rendimento). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ
11.,30 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 1H), 8,49-8,47 (d, 1H), 8,16-8,09 (m, 3H), 8,16-8,09 (m, 2H), 7,99-7,.97 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 1H),
7,37 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 3,43 (br s, 2H), 2,22 (s. 6H), 2,20 (s, 3H). MS (EI) para C30H28N6O: 489,3 (MH+).
Exemplo 191 Esquema 8
I
Exemplo 191: N-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)quinazolin-2-i(] amino}benzamida
A uma suspensão de magnésio (1,8 g, 74 mmol) em THF (50 mí) seco, em frasco de fundo redondo seco à chama sob nitrogênio foi acrescentado 4-cloro
1-metilpiperidine (9,0 g, 68 mmol). Um cristal de iodo e uma quantidade catalítica de cloreto de cicloexilmagnésio foram acrescentados e a mistura foi aquecida para refluxo por 2 h. Um precipitado cinza formado, que foi removido via filtração a vácuo sob uma atmosfera de nitrogênio. Ao filtrado foi acrescentado uma solução de 2-aminobenzonitrile (1,6 g, 14 mmol) em THF 5 (15ml) seco. A mistura agitada foi aquecida para 45 0C por 2 h. Gelo foi acrescentado e a reação foi extinta com 1 M ácido sulfúrico. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada ácida aquosa foi então neutralizada com 1 N hidróxido de sódio, concentrada sobre um evaporador rotativo e extraída com acetato de etila. Os combinados orgânicos foram seco sobre 10 sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer (2-aminofenil)(1- metilpiperidin-4-il)metanone como um óleo amarelo (1,0 g, 7%).
Uma mistura agitada de (2-aminofenil)(1-metilpiperidin-4-il)metanona (1.10 g, 4,58mmol), uréia (550 mg, 9,17mmol) e ácido acético (15 ml) foi aquecido por toda noite . A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, neutralizada 15 com 1 N hidróxido de sódio e concentrada para aproximadamente 10 ml sobre um evaporador rotativo. O resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila e os combinados orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sobre um evaporador rotativo para fornecer 4-(1-metilpiperidin-4- il)quinazolin-2(1/7)-um como um sólido amarelo (1,10 g, 97%).
Uma mistura agitada de 4-(1-metilpiperidin-4-il)quinazolin-2(1H)-um (500 mg,
2,29 mmol) e oxicloreto fosforoso (5 ml, 56 mmol) foram aquecidos para refluxo por 3 h. A reação foi então concentrada sobre um evaporador rotativo e tratado com água gelada. A mistura aquosa foi então extraída com acetato de etila, e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados 25 e concentrados sobre um evaporador rotativo. O resíduo foi tratado com 4- aminoácido benzóico (534 mg, 3,90 mmol), trietilamina (660 μΐ_, 4,58 mmol) e n-butanol (5 ml) e a mistura foi aquecida para 140 0C por 25 min. A mistura foi resfriada e o solvente removido sobre um evaporador rotativo. Este material foi então tratado com HATU (1,63 g, 4,29 mmol) e Base de Hunig (1,1 ml, 6,3 30 mmol) em dimetiIformamida (10 ml) e a mistura agitada até se tornar homogênea. A esta mistura foi acrescentado 2,6-dimetilanilina (620 mg, 5,12 mmol) e a reação foi aquecida até 50 0C toda noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. Os combinados orgânicos extraídos foram lavados com 1 N bicarbonato de sódio e uma solução aquosa 5% de cloreto de lítio, então foi extraída com 1 N ácido hidroclórico. Os combinados ácidos lavados foram neutralizados com 1 N 5 hidróxido de sódio e extraído com diclorometano. Estes combinados orgânicos extraídos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sobre um evaporador rotativo. A purificação destes materiais via preparativo de fase reversa HPLC deu /V-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)quinazolin-2- il]amino}benzamida como um sólido branco (19,7 mg, 2%). 1H NMR (400 MHz1 10 CDCI3): δ 8,02-7,95 (m, 5H), 7,85-7,72 (m, 3H), 7,44-7,32 (m, 2H), 7,18-7,08 (m, 3H), 4,20-3,65 (brs, 3H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,20 (d, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,39- 2,18 (m, 10H), 2,07 (s, 2H), 1,99 (d, 2H). MS (EI) para C29HsiN5O: 466,0 (MH+).
Exemplos 192-224
Usando os procedimentos descritos no esquema 8, os seguintes compostos foram preparado.
Exemplo 192: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-(2-metilfenil) benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,45 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7,79 (m. 5H), 7,63 (m, 5H), 7,38-7,16 (m, 5H), 2,25 (s, 3H). MS (EI) para C28H2ICIN4O: 465,2 (MH+).
Exemplo 193: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(6-metil-4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,23 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,79-7,75 (m, 4H), 7,64 (m, 4H), 7,13 (s, 3H), 2,41 (s, 3H),
2,20 (s, 6H). MS (EI) para C30H26N4O: 459,2 (MH+).
Exemplo 194: 4-{[6,7-bis(metiloxi)-4-fenilquinazolin-2-il]amino}-N-(2,6- dimetilfenil)benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,05 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,13 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,19 (s, 6H). MS (EI) para CaiH28N4O3: 505,2 (MH+).
Exemplo 195: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-metil-/\/
fenilbenzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,23 (s, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,80 (m, 1 Η), 7,74 (m, 3Η), 7,62 (m, 3Η), 7,29 (t, 2Η), 7,23 (d, 2Η), 7,18 (d, 3H),
3,38 (s, 3H). MS (EI) para C28H2ICIN4O: 465,0 (MH+).
Exemplo 196: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)(metil)amino]-/S/-(2,6-dimetilfenil) benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 9,76 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (m, 3H),
7,13 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,19 (s, 6H). MS (EI) para C30H25CIN4O: 493,1 (MH+).
Exemplo 197: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-A/-ciclopropilbenzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,90- 7,75 (m, 7H), 7,66-7,64 (m, 3H), 2.84 (q, 1H), 0,71-0,67 (m, 2H), 0,57-.0,55 (m, 2H). MS (EI) para C24Hi9CIN4O: 415 (MH+).
Exemplo 198: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-[2-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,80 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,92-7,78 (m, 8H), 7,65 (m, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,58 (s, 4H), 1,85 (s, 4H). MS (EI) para C32H28CIN5O: 534,2 (MH+).
Exemplo 199: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-[2-(morfolin-4-ilmetil) fenil]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,24 (s, 1H), 10,49 (s, 1H),
8,33 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,97-7,78 (m, 7H), 7,66 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,66 (t, 4H), 2,48 (br s, 4H). MS (EI) para C32H28CIN5O2: 550,2 (MH+).
Exemplo 200: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-A/-(2-morfolin-4-ilfenil) benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,51 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,21 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 2H), 7,82-7,77 (m, 3H), 7,66 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 3,82 (t, 4H), 2,88 (t, 4H). MS (EI) para C31H26CIN5O2: 534,3 (MH+).
Exemplo 201: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-(2-fluorfenil) benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,47 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,01 (s, 2H), 7,92 (m, 1H), 7,86-7,77 (m, 3H), 7,67-7,60 (m, 4H), 7,32- 7,20 (m, 3H). MS (EI) para C27H18CIFN4O: 469,1 (MH+). Exemplo 202: /V-{1-[(2,6-diclorofenil)acetil]piperidin-4-il}-4-fenilquinazolin-2- amina. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 7,70 (m, 5H), 7,60 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,15 (t, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,05 (d, 1H), 2,00 (d, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,45 (m, 1H). MS (EI) para 5 C27H24CI2N4O: 491,1 (MH+).
Exemplo 203: N-(2,6-dimetilfenil)-4-{[6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-fenilquinazolin2-il]amino}benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,15 (s, 1H), 9,65 (br s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,84-7,78 (m, 4H), 7,65-7|62 (m, 3H), 7,15-7,13 (m, 4H), 3,81 (d, 2H), 3,25 (d, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). MS(EI)ParaC34H34N6O-C2H3O2: 541,4 (MH+).
Exemplo 204: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-{3-[(dirnetilamino) metil]feníl}benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,46 (s, 2), 10,16 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,92-7,80 (m, 6H), 7,72-7,65 (m, 4H), 7,37 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,44 (s, 6H). MS (EI) para C30H26CIN5O: 508,2 (MH+).
Exemplo 205: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-(4-metilpirrolidin-3- il)benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,08 (d, 2H) 7,87-7,75 (m, 7H), 7,65 (m, 3H), 3,91 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,38 (q, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,03 (d, 3H). MS (EI) para C26H24CIN5O: 458,2 (MH+).
Exemplo 206: W-(2-aminofenil)-4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,18-
8,16 (d, 2H), 8,07-7,99 (m, 3H), 7,91-7,99 (m, 4H), 7,67-7,66 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 7,03-7.01 (m, 1H). MS (EI) para C27H20CIN5O: 466 (MH+).
Exemplo 207: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[7-(metiloxi)-4-fenilquinazolin-2-il]amino} benzamida. 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,20 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,64-7,58 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (s, 3H), 7,02 (dd,1H), 3,97 (s, 3H), 2,20 (s, 6H). MS (EI) para C30H26N4O2: 475,2 (MH+). Exemplo 208: /V-(2,6-dimetilfenil)-4-[(7-hidróxi-4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,10 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,76-7,68 (m, 3H), 7,62-7,58 (m, 3H), 7,12 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 2,19 (s, 6H). MS (EI) para C29H24N4O2: 461,4 (MH+).
Exemplo 209: A/-(2,6-dirnetilfenil)-4-({7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]-4- fenilquinazolin-2-il}amino)benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,18 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,64-7,59 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,38 (t, 4H), 2,20 (s, 6H), 1,96 (m, 2H). MS (EI) para C36H37N5O3: 588,3
(MH+).
Exemplo 210: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-A/-(2-etilfenil)benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,40 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,91-7,77 (m, 5H), 7,68-7,76 (m, 3H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 2H), 2,64 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). MS (EI) para C29H23CIN4O: 479,0 (MH+).
Exemplo 211: /V-(2-clorofenil)-4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,50 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,82-7,77 (m, 3H), 7,67-7,63 (m, 4H), 7,56 (dd, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H). MS (EI) para C27H18CI2N4O: 487,1 (MH+).
Exemplo 212: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-{5-[(dimetilamino) metil]-2-metilfenil}benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,44 (s,1H), 9,71 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,91-7,63 (m, 8H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,07 (d,1H), 3,36 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15(s, 6H). MS (EI) para C31H28CIN5O: 523,0 (MH+).
Exemplo 213: /V-{5-[(dímetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-{[4-(1-metiletil) quinazolin-2-il]amino}benzamida. 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 9,98 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,37 (d, 6H). MS (EI) para C28H3IN5O: 454,4 (MH+).
Exemplo 214: /\/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1-metiletil)quinazolin-2-il]amino} benzamida. 1H-NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 9,96 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,40 (m, 1H),
7,11 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 2,16 (s, 6H), 1,36 (d, 6H). MS (EI) para C26H26N4O:
411,4 (MH+).
Exemplo 215: 4-[(4-ciclopropilquinazorm-2-il)amino]-/V-(2,6-dimetilfenil) benzamida. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,27 (d, 1H), 8,06-7,96 (m, 4H), 7,79-7,68 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,13 (s, 3H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,41-1,36 (m, 2H), 1,26-1,20 (m, 2H). MS (EI) para C26H24N4O: 409,0 (MH+).
Exemplo 216: /V-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-metilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,03-7,91 (m, 5H), 7,83-7,73 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,30 (s, 6H). MS (EI) para C24H22N4O: 383,0 (MH+).
Exemplo 217: /V-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-metilquinazolin-2-il) aminojbenzamida. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,47 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09-7,88 (m, 5H), 7,86-7,77 (m, 2H), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,48-7,37 (m, 1H),
7,33 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,27 (br s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,94 (br s, 2H), 3,31 (br s, 2H), 2,91 (m, 5H), 2,39 (s, 3H). MS (EI) para C28H29N5O2: 468,4 (MH+). Exemplo 218: 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-[2-metil-5-(nnorfolin-4- ilmetil)fenil]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,45 (s, 1H), 9,72 (s, 20 1H), 8,16-8,14 (d, 2H), 8,00-7,98 (d, 2H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,88-7,77 (m, 3H), 7,68-7,65 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,23-7,21 (d, 1H), 7,10-7,08 (d, 1H), 3,58-3,56 (t, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,22 (s, 3H). MS (EI) para C33H30CIN5O2:
564,0 (MH+).
Exemplo 219: 4-[(4-etilquinazolin-2-il)amino]-/\/-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil) feniljbenzamida. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,13-8,06 (m, 3H), 7,97 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,69 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,30-3,23 (m, 2H), 2,51 (br s, 4H), 2,30 (s, 3H),
1,48-1,42 (dt, 3H). MS(EI)ParaC29H3IN5O2: 482,0 (MH+).
Exemplo 220: 4-[(4-ciclopropilquinazolin-2-il)amino]-A/-[2-metil-5-(morfolin-4- ilmetil)fenil]benzamida. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, 1H), 8,10-7,93 (m, 4H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,69 (t, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,50 (br s, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,42-1,37 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 2H). MS (EI) para C30H3IN5O2: 494,0 (MH+).
Exemplo 221: 4-{[4-(1-metiletil)quinazolin-2-il]amino}-A/-[2-metil-5-(morfolin-4- ilmetil)fenil]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 8,06-7,89 (m, 6H), 7,83-
7,65 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,41-7,34 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,92-
3,81 (m, 1H), 3,77-3,66 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 2,59-2,42 (m, 4H), 2,35 (s, 3H),
1.47-1,39 (m, 6H). MS (EI) pâra C30H33N5O2: 496,0 (MH+).
Exemplo 222: 4-{[4-(1-metiletil)quinazolin-2-il]amino}-/V-(2-metil-5-{[metil (fenilmetil)amino]metil}fenil)benzamida. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 8,06-7,88 (m, 6H), 7,83-7,73 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,29 (m, 5H), 7,25-
7,13 (m, 2H), 3,92-3,81 (m, 1H), 3,66-3,45 (m 4H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H),
1.48-1,41 (m, 4H). MS(EI)ParaC34H35N5O: 530,0 (MH+).
Exemplo 223: A/-(2-metil-5-{[metil(fenilmetil)amino]metil}fenil)-4-[(4- metilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,16 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,17-8,14 (d, 2H), 8,13-8,10 (d, 1H), 8,00-7,97 (d, 2H), 7,85-7,81 (t, 1H), 7,74-7,72 (d, 1H), 7,45-41 (t, 1H), 7,38-7,31 (m, 3H), 7,29-
7,22 (m, 2H), 7,15-7,13 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). MS (EI) para C32H3iN50: 502,0 (MH+).
Exemplo 224: 4-[(4-etilquinazolin-2-il)amino]-/V-(2-metil-5-{[metil(fenilmetil) amino]metil}fenil)benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,10 (s, 1H),
9,70 (s, 1H), 8,20-8,10 (m, 3H), 8,00-7,95 (d, 2H), 7,85-7,70 (m, 2H), 7,46-7,10 (m, 9H), 3,49 (d, 4H), 3,30-3,21 (q, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,38 (í, 3H). MS(EI)ParaC33H33N5O: 516,3 (MH+).
Exemplo 225 Esquema 9
1 JHOCH2CH2NMe2, PPh3t DIAD
2) H2-PdZC Exemplo 225: /V-(5-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida.
Para uma solução de 4-metil-3-nitrofenol (250 mg, 1,6 mmol) em diclorometano (50 ml) foi acrescentado trifenilfosfina (542 mg, 2,45 mmol), N1N5 dimetiletanolamina (246 μΐ_, 2,45 mmol) e diisopropilazo dicarboxilato (475 μΙ_,
2,45 mmol), e a reação foi agitado a temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 h. A solução foi concentrada sobre um evaporador rotativo e purificada por cromatografia de coluna “flash” para dar um sólido amarelo (286 mg, 80%). Este material foi dissolvido em etanol (50 ml) e colocado em um vaso de 10 hidrogenização com 5% paládio sobre carbono (100 mg) e uma gota de ácido hidroclórico concentrado. A reação foi agitada sobre um equipamento de Parr sob uma atmosfera hidrogênio (aproximadamente 45 ppm) por 1 h, então filtrada através de Celite e lavada com metanol. O solvente foi removido sobre um evaporador rotativo para dar 5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-metilanilina (262 15 mg, 100%), que foi usado sem purificação adicional. Este material foj dissolvido em tetraidrofuran (100 ml), e Base de Hunig (300 μΙ_, 1.7 mmol) e 4-(4- fenilquinazolin-2-ilamino)benzoil cloreto (530 mg, 1,48 mmol, ver acima) foram acrescentados. A mistura foi agitada a temperatura ambiente toda noite , então concentrada sobre um evaporador rotativo e purificada por preparativo de fase 20 reversa HPLC para dar A/-(5-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida como um sólido amarelo (76 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,18 (d, 1H),
7,06 (d, 1H), 6,79 (m, 1H), 4,10 (t, 2H), 2,86 (br s, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,19 (s, 3H). MS(EI)ParaC32H3IN5O2: 518,4 (MH+).
Usando os procedimentos descritos no esquema 9, os seguintes compostos foram preparados.
Exemplo 226: A/-{2-metil-5-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90-7,78 (m, 5H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (m, 1H),
7,17 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,58 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H), 1,89 (br s, 2H). MS (EI) para C35H35N5O3: 574,3 (MH+). 10
15
20
Exemplo 227: A/-(3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,90-7,79 (m, 5H), 7,64 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,07 (s, 3H). MS (EI) para C32H3IN5O2: 518,4 (MH+).
Exemplo 228: /V-{2-metil-5-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamída. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,88-7,76 (m, 5H), 7,63-7,61 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,02 (br s, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,05 (br s, 2H), 3,57 (br s, 4H), 2,67 (br s, 2H), 2,46 (br s, 2H), 2,16 (s, 3H). MS (EI) para C34H33N5O3: 560,3 (MH+).
Exemplo 229 Esquema 10
N=N
Mel, K2CO3
NNv ^ N
H H
Exemplo 229: A/-[2-metil-5-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida
Uma mistura de A/-(5-ciano-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida (273 mg, 0,600 mmol), preparado como descrito no Exemplo 10, trimetilsililazide (160 μΐ-, 1,2 mmol), e oxido de dibutiltin (36 mg, 0,060 mmol) em dimetoxietano (6 ml) foi reagido em reator de micro onda (120 0C, 100 psi, 2). A reação foi então concentrada sobre um evaporador rotativo e o resíduo foi purificado por preparativo de fase reversa HPLC para dar /V-[2-metil-5-(1Htetrazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (242 mg, 81%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,91-7,79 (m, 5H), 7,67-7,63 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 2,36 (s, 3H). MS (EI) para C29H22N8O: 499,3 (MH+).
5 Exemplo 230: /V-[2-metil-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. Para uma solução agitada de A/-[2-metil-5-(1/-/-tetrazol-5- il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (100 mg, 0,20 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foi acrescentado carbonato de potássio (83 mg, 0,60 mmol) e metil iodeto (100 μΙ_, 1,6 mmol) e a mistura foi permitida para ser 10 agitada a temperatura ambiente toda noite. A mistura foi purificado por preparativo de fase reversa HPLC para dar /V-[2-metil-5-(2-metil-2/-/-tetrazol-5- il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (51 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,91-7,78 (m, 5H), 7,66-7,64 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 4,43 15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). MS(EI)ParaC30H24N8O: 513,3 (MH+).
Exemplo 231: A/-[2-metil-5-(1-metil-1 W-tetrazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. Da mesma reação acima, a purificação de HPLC também proveu /V-[2-metil-5-(1 -metil-1 /-/-tetrazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il) aminojbenzamida (7,1 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz1 DMSO-de): δ 10,35 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,90-7,79 (m, 5H),
7,67-7,64 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 4,20 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (EI)ParaC30H24N8O: 513,2 (MH+).
Exemplo 232
Esquema 11 Exemplo 232: Metil 4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino]benzenecarboximidoato
Gás de anidrido ácido hidroclórico foi borbulhado em uma suspensão de N-(5- ciano-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (273 mg, 0,60 5 mmol), preparada como descrito no Exemplo 10, em etanol absoluto (5 ml) por 10 min e o frasco foi juntado com um tubo secante e permitida para permanecer no refrigerador toda noite. A reação foi concentrada sobre um evaporador rotativo para dar metil 4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]fenil}carbonil)amino]benzenecarboximidoate como um sólido amarelo 10 (311 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,90 (br s, 1H), 11,20 (br s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,20 (t, 2H), 8,03 (t, 2H), 7,87 (m, 3H), 7,82 (m, 3H), 7,65 (t, 3H), 7,43 (dt, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,30 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). MS (EI) para C30H25N5O2: 488,1 (MH+).
Exemplo 233: A/-[2-metil-5-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. Uma mistura de metil 4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]fenil}carbonil)amino]benzenecarboximidoate (50 mg, 0,10 mmol), formilidrazine (30 mg, 0,5 mmol) e Base de Hunig (17 μ1_, 0,20 mmol) em etanol (2 ml) foi aquecido para 150 0C em um tubo selado toda noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sobre um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por preparativo de fase reversa HPLC para dar A/-[2-metil-5-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida (10,9 mg, 22%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,34 (s, 1H), 9,84-9,82 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,06-7,99 (m, 3H), 7,90-7,78 (m, 5H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,42 (ddd, 1H), 7,36 (d, 1H), 2,36 (s, 3H). MS (EI) para C30H23N7O: 498,2 (MH+).
Exemplo 234: usando os procedimentos descritos no esquema 11, o seguinte composto foi preparado. A/-{5-[(dietilamino)(imino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,08 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,65 30 (d, 1H), 7,46 (dt, 1H), 7,38 (m, 1H), 3,68 (q, 2H), 3,45 (q, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,23 (t, 3H). MS (El) para C33H32N6O: 529,2 (MH+). Exemplo 235 Esquema 12
P 1)Hrç K2CO3 N
2) H2, Pd/C H2N
5 Exemplo 235: A/-[2-metil-4-(1/-/-pirazol-1-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida
Para uma solução de 5-fluor-2-nitrotolueno (1,27 g, 8,20 mmol) e pirazole (1,3 g, 19,3 mmol) em dimetilformamida (32 ml) foi acrescentado carbonato de potássio (1,3 g, 9,7 mmol), e a mistura foi aquecida para 100 0C toda noite. A reação foi resfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila. Os combinados orgânicos extraídos foram lavados com 10% cloreto de lítio aquoso, água e cloreto de sódio saturado, então seco sobre sulfato de sódio e concentrados sobre um evaporador rotativo para dar 1-(3-metil-4-nitrofenil)-1Hpirazole (1,78 g, 100%). Este material foi dissolvido em etanol (50 ml) e, depois adição de 5% paládio sobre carbono (100 mg), a reação foi agitado sob um balão de hidrogênio toda noite. A mistura foi filtrada através de Celite e lavada com etanol. O solvente foi removido sobre um evaporador rotativo para dar 2- metil-4-(1/-/-pirazol-1-il)anilina. Uma porção deste material (52 mg, 0,30 mmol) foi acrescentada para uma solução de 4-(4-fenilquinazolin-2-ilamino)benzoil cloreto (110 mg, 0,30 mmol) e Base de Hunig (157 μί_, 0,90 mmol) em tetraidrofuran (2 ml) e a reação foi permitida mexer a temperatura ambiente toda noite. A mistura foi concentrada sobre um evaporador rotativo e purificada por cromatografia de coluna “flash” para dar /V-[2-metil-4-(1/-/-pirazol-1-il)fenil]4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (90 mg, 60%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,50 (d,
1H), 8,20 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,86 (m, 3H), 7,80 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,64 (t, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,58 (t, 1H), 2,30 (s, 3H). MS (EI)ParaC3IH24N6O: 497,4 (MH+). Exemplo 236: Usando os procedimentos descritos no esquema 12, foi preparado /V-[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,82 (m, 3H), 5 7,64 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 2,34 (s, 3H). MS (EI) para C3IH24N6O: 497,2 (MH+).
Exemplo 237 Esquema 13
Exemplo 237: /V-(2-metil-5-nitrofenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida Para uma solução de 4-(4-fenilquinazolin-2-ilamino)benzoil cloreto (1,56 g, 4,35 mmol) e Base de Hunig (1,3 ml, 7,5 mmol) em tetraidrofuran (50 ml) e diclorometano (10 ml) foi acrescentado 2-metil-5-nitroanilina (726 mg, 4,78 mmol), e a reação foi permitido mexer a temperatura ambiente toda noite. A 15 mistura foi concentrada sobre um evaporador rotativo e purificada por cromatografia de coluna “flash” para dar A/-(2-metil-5-nitrofenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (522 mg, 58%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,49 (d, 1H),
8,27 (d, 2H), 8,10 (d, 3H), 7,80 (m, 5H), 7,73 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7,50 (dt, 1H), 2,50 (s, 3H). MS (EI) para C28H2IN5O3: 476,0 (MH+).
Exemplo 238: /V-(5-amino-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-i!)amino] benzamida. Uma mistura agitada de A/-(2-metil-5-nitrofenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (500 mg, 1,05 mmol), ácido fórmico (140 pL, 3,71 mmol), formato de potássio (312 mg, 3,71 mmol) e 5% platina sobre carbono (150 mg, catalítico) em tetraidrofuran (10 ml) e etanol (10 ml) foi aquecido para refluxo por 1 h. A mistura foi filtrada enquanto quente por Celite e lavada com etanol quente. Água foi acrescentada até a mistura ficar nublada, então os solventes voláteis foram removidos sobre um evaporador rotativo. O 5 sólido foi coletado por filtração para dar A/-(5-amino-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (397 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz1 DMSO-de): δ 10,20 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,84 (m, 5H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 2,08 (s, 3H). MS (EI) para C28H23N5O: 446,1 (MH+).
Exemplo 239: A/-{5-[(/V,/V-dimetilglicil)amino]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida. Para um mistura agitada de A/-(5-amino-2-metilfenil)-4- [(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (200 mg, 0,45 mmol), N1Ndimetilglicina (70 mg, 0,68 mmol) e Base de Hunig (365 õL, 2,1 mmol) em dimetilformamida (1 ml) foi acrescentado HATU (310 mg, 0,82 mmol). A 15 mistura agitada foi aquecida para 80° C por 1 h, resfriada para temperatura ambiente e purificada por preparativo de fase reversa HPLC para dar N-{5- [(A/,/V-dimetilglicil)amino]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (83 mg, 35%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ
10,32 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,85 (m, 6H), 7,65 (m, 3H), 7,45 (dq, 2H), 7,18 (d, 1H), 3,06 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,0 (s, 3H). MS (EI) ParaC32H30N6O2: 531,1 (MH+).
Usando os procedimentos descritos no esquema 13, os seguintes compostos foram preparados.
Exemplo 240: A/-{2-metil-5-[(morfolin-4-ilacetil)amino]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,30 (s, 1H), 9,70 (s, 2H), 8,18 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,84 (m, 5H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 3,64 (t, 4H), 3,02 (s, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,20 (s, 3H). MS (EI) para C34H32N6O3: 573,2 (MH+).
Exemplo 241: A/-{2-metil-5-[(2-rnetilalanil)amino]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,38 (brt, 1H), 9,86 (br s, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,90-7,62 (m, 9H), 7,42 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 3,42 (br s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,32 (s, 6H). MS (EI) para C32H30N6O2: 531,0 (MH+).
Exemplo 242: A/-{5-[(A/,/V-dietilglicil)amino]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,73 (s, 5 1H), 9,63 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (s, 3H), 7,42 (q, 2H), 7,20 (d, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,60 (q, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,02 (t, 6H). MS (EI) para C34H34N6O2: 559,28 (MH+). Exemplo 243 Esquema 14
Exemplo 243: A/-(5-bromo-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida.
Para uma solução de 4-(4-fenilquinazolin-2-ilamino)benzoil cloreto (1,0 g, 2,8 mmol) e Base de Hunig (600 μΙ_, 3,4 mmol) em tetraidrofuran (25 ml) foi 15 acrescentado 5-bromo-2-metilanilina (600 mg, 3,2 mmol), e a reação foi permitida para mexer a temperatura ambiente toda noite. A mistura foi concentrada sobre um evaporador rotativo e purificada por cromatografia de coluna “flash” para dar /V-(5-bromo-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida (1,0 g, 70%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, 20 DMSO-de): δ 10,34 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,18 (d, 2), 7,98 (d, 2H), 7,82 (m, 6H),
7,65 (m, 4H), 7,41 (dt, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 2,24 (s, 3H). MS (EI) para C28H2iBrN4O: 511,2 (MH+).
Exemplo 244: A/-[2-metil-5-(1 H-pirazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida. Uma mistura de A/-(5-bromo-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamida (116 mg, 0.228 mmol), pirazole-2-ácido bórico (218 mg, 1,9 mmol), carbonato de potássio (1,4 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (27 mg, 0,023 mmol) em dioxano (2 ml) foi aquecido para 110 0C toda noite. A reação foi resfriada, concentrada sobre um evaporador rotativo e purificado por 5 preparativo de fase reversa HPLC para dar /V-[2-metil-5-(1/-/-pirazol-5-il)fenil]-4- [(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (78 mg, 69%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,33 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,86 (m, 3H), 7,80 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,60 (dd, 1H), 7,42 (dt, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 2,50 (s, 3H). MS (EI) para 10 C3IH24N6O: 497,1 (MH+).
Exemplo 245: Usando os procedimentos descritos no esquema 14, o seguinte composto foi preparado. N-[2-metil-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamída. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,22 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,86 (t, 2H), 7,82 (m, 3H), 7,64 (t, 3H), 7,62 (d, 15 1H), 7,42 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). MS (EI) para CaiH24N6O: 497,0 (MH+).
Exemplo 246 Esquema 15
20
Exemplo 246: A/-[5-(1H-imidazol-1-il)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il) amino]benzamida
Uma mistura de /\/-(5-bromo-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamida (198 mg, 0,39 mmol), preparado como descrito no Exemplo 14, 25 cobre (I) iodeto (90mg, 0,47mmol), 1S,2S-N1,N2-dimetilcicloexano-1,2-diamina (25 mg, 0,17 mmol), carbonato de césio (270 mg, 0,83 mmol) e imidazole (40 mg, 0,59 mmol) em dimetilformamida (400 μί) foram combinados em um tubo selado sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecidos para 110 0C toda noite. Ao esfriar para temperatura ambiente, a mistura da reação foi dividida entre bicarbonato de sódio saturado e acetato de etila. O material Insolúvel foi filtrado e as duas camadas do filtrado foram separadas. A fase aquosa foi também extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas 5 foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de sódio e concentrada sobre um evaporador rotativo. O resíduo resultante foi purificado por preparativo de fase reversa HPLC para dar /\/-[5-(1H-imidazol-1-il)-2- metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida (31 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,37 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 10 8,02 (d, 2H), 7,90-7.70 (m, 8H), 7,65 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 2,30 (s, 3H). MS(EI)ParaC31H24N6O: 497,2 (MH+).
Exemplo 247
Esquema 16
Exemplo 247: 2-(2,6-dimetilfenil)-5-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]-1H-isoindole1,3(2H)-dione
Uma mistura de 5-nitroftalic anidrido (1,0 g, 5,2 mmol) e 2,6-dimetilanilina (0,65 ml, 5,3 mmol) em ácido acético (50 ml) foi aquecida a 100 0C toda noite (14 h). A mistura da reação foi resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com 20 bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidrido, filtrada e concentrada. O produto foi dissolvido em etanol (50 ml), tin (II) cloreto (1,4 g, 6,2 mmol) foi acrescentado e a mistura foi aquecida para refluxo por 5 h. A mistura da reação foi resfriada e tornada básica por adição de
2 N hidróxido de sódio aquoso. Acetato de etila foi acrescentado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio anidrido, filtrada e concentrada sobre um evaporador rotativo para dar 5-amino-2-(2,6-dimetilfenil)isoindoline-1,3-dione (0,93 g, 67%), que foi usado sem purificação adicional. Uma mistura de 2-cloroquinazoline (0,62 g, 2,6 mmol) e 5-amino-2-(2,6- dimetilfenil)isoindoline-1,3-dione (0,69 g, 2,6 mmol) em n-butanol (10 ml) foi aquecida a 120 0C até todo o butanol ser evaporado. Butanol (10 ml) adicional foi acrescentado e o processo repetido duas vezes. Depois a mistura da 5 reação foi resfriada, água foi acrescentada (20 ml). Um precipitado que foi formado foi coletado por filtração de sucção. N,/V-Dimetilacetamida (5 ml) foi acrescentado para dissolver o sólido que foi purificado por preparativo de fase reversa HPLC para dar 2-(2,6-dimetilfenil}-5-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]-1Hisoindole-1,3(2H)-dione (0,26 g, 21%). 1H NMR (400 MHz1 DMSOd6): δ 10,88 10 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,85 (m, 1H),
7,81 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 2,10 (s, 6H). MS(EI)ParaC30H22N4O2: 471,0(MH+).
Exemplo 248
Esquema 17
Exemplo 248: 4-[(4-cicloexilquinazolin-2-il)amino]-A/-(2,6-dimetilfenil) benzamida
Para um frasco seco de fundo redondo contendo cicloexilmagnésío cloreto (26 ml, 51 mmol) em éter anidrido (10 ml) foi acrescentada a conta gota uma 20 solução de 2-aminobenzonitrile (2,0 g, 17 mmol) em éter anidrido. A mistura foi agitado a temperatura ambiente por 2 h, então resfriada para 0 0C1 e uma solução de metil cloroformato (2,6 ml, 34 mmol) em éter seco (10 ml) foi acrescentada. A mistura da reação foi retornada para temperatura ambiente e agitada por 2 d. A reação foi extinta com 1 N ácido hidroclórico e agitada por 25 30 min. O precipitado que formou foi coletado por filtração á vácuo, lavado com acetato de etila e seco para dar 4-cicloexilquinazolin-2(1H)-um (545mg, 14%) como um sólido bronzeado.
Uma mistura de 4-cicloexilquinazolin-2(1/-/)-um (500 mg, 2,2 mmol) e oxicloreto de fosforoso (10 ml, 111 mmol) foi aquecido para refluxo por 1 hora. Os 5 voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e então o resíduo foi tratado com água gelada e extraído com acetato de etila. Os combinados orgânicos extraídos foram lavados com cloreto de sódio saturado e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sobre um evaporador rotativo, e para este resíduo foi acrescentado 4-aminoácido benzóico (300 mg, 2,2 mmol), 10 trietilamina (435 μ!_, 3,0 mmol) e n-butanol (5 ml). A mistura foi aquecido para 140 0C por 25 min. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e triturada com éter. O residual sólido foi coletado via filtração á vácuo, lavada com éter e seca para fornecer 4-(4-cicloexilquinazolin-2-ilamino)ácido benzóico (370 mg, 48%) como um sólido esbranquiçado.
Para uma mistura agitada de 4-(4-cicloexilquinazolin-2-ilamino)ácido benzóico (300 mg, 0,86 mmol), HATU (327 mg, 0,86 mmol) e Base de Hunig (555 pL, 4,3 mmol) em dimetilformamida (1 ml) foi acrescentado 2,6-dimetilanilina (620 mg,
5.12 mmol) e a reação foi aquecido para 50 0C toda noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. Os combinados orgânicos extraídos foram lavados com 1 N bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de lítio 5%, então foi extraída com 1 N ácido hidroclórico. Os combinados ácidos lavados foram neutralizados com 1 N hidróxido de sódio e extraído com diclorometano. Estes combinados orgânicos extraídos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sobre um evaporador rotativo. O resíduo obtido foi purificado por recristalização para metanol para dar 4-[(4-cicloexilquinazolin-2-il)amino]-A/(2,6-dimetilfenil)benzamida como um sólido branco (99,8 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 8,06-7,94 (m, 5H), 7,82-7,71 (m, 2H), 7,58-7,49 (brs, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 3H), 3,53-3,44 (m, 1H), 2,65-2,59 (s, 5H), 2,31 (s, 6H), 2,04-1,91 (m, 4H), 1,89-1,70 (m, 3H), 1,60-1,31 (m, 3H). MS (EI) para C29H30N4O: 451,0 (MH+). Exemplo 249 Esquema 18
o
:i
NH pOCb >
Cl
PdldppOCI2CH2CI2, NEl3 _ PhB(OH)2
'Cl Pd(OAc)2, P(Ph)((-Bu)2, Cs2CO3
H
Exemplo 249:
A/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-fenil-7-(fenilmetil)-5,6,7,8-
tetraidropirido[3,4-a^piridin-2-il]amino}benzamida
Uma solução de comercialmente disponível de 7-benzil-5,6,7,8- tetraidropirido[3,4-aí]pirimidina-2,4(1/-y,3/-/)-dium (2,18 g, 8,5 mmol), e oxicloreto de fósforo (25 ml, 0,27 mol) foi agitado a 110 0C por 18 h. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sobre um evaporador 10 rotativo. O resíduo foi tratado com hidróxido de amônia concentrado até básico, extraído com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de sódio e concentradas sobre um evaporador rotativo para dar 7-benzil-2,4-dicloro5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-c/|pirimidina como um sólido cinza que foi usado sem 15 purificação adicional.
Para um frasco de fundo redondo contendo 7-benzil-2,4-dicloro-5,6,7,8- tetraidropirido[3,4-c/)pirimidina (578 mg, 1,96 mmol) foi acrescentado fenilácido bórico (260 mg, 2,13 mmol), dicloro-((ò/s-difenilfosfina)ferrocenil)-paládio (II) (complexo com cloreto de metileno, 160 mg, 0,32 mmol), trietilamina (600 pL, 20 4,3 mmol), dimetoxietano (20 ml), e água (0.5 ml). A mistura da reação foi aquecida para 80 0C por 14 h, então resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sobre um evaporador rotativo. O material foi purificado por cromatografia de coluna 25 “flash” para fornecer 7-benzil-2-cloro-4-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-a,J pirimidina (210 mg, 32%). Para um frasco de fundo redondo contendo 7-benzil-2-cloro-4-fenil-5,6,7,8- tetraidropirido[3,4-cQpirimidina (73 mg, 0,22 mmol) foi acrescentado comercialmente disponível 4-amino-A/-(2,6-dimetilfenil)benzamida (56 mg, 0,23 mmol), diacetoxipaládio (II), (12 mg, 0,05 mmol) di-te/f-butil(fenil)fosfina (39 mg, 5 0,13 mmol), carbonato de césio (125 mg, 0.38 mmol), e tolueno (5 ml). A mistura da reação foi aquecida para 100 0C por 14 h, então resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, seco sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sobre um evaporador rotativo. O material foi purificado por 10 cromatografia de coluna “flash” para fornecer A/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-fenil-7- (fenilmetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-c(]piridin-2-il]amino}benzamida (60 mg, 50%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,93 (m, 4H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,29 (m, 5H),
7,11 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,17 (s, 6H). MS(EI)ParaC35H33NsO: 540,3 (MH+).
Exemplo 250:
Esquema 19
Exemplo 250: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]piridin2-il)amino]benzamida
Uma mistura de /V-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-fenil-7-(fenilmetil)-5,6,7,8- tetraidropirido[3,4-d]piridin-2-il]amino}benzamida (60 mg, 0,11 mmol), preparado como descrito no Exemplo 249, 1,4-ciclohexadiene (11 μΙ_, 0.11 mmol) e 10% paládio sobre carbono (8 mg) em etanol (2 ml) foram aquecidos 25 para 80 0C toda noite Até esfriar para temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada através de celite e concentrada sobre um evaporador rotativo. O resíduo resultante foi purificado por preparativo de fase reversa HPLC para dar N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]piridin2-il)amino]benzamida (31 mg, 62%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-de): δ 9,87 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,11 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,17 (s, 6H).
MS (EI) para C28H27N5O: 450,2 (MH+).
Usando os procedimentos descritos nos Exemplos 249 e 250, os seguintes compostos foram feito.
Exemplo 251: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-fenil-6-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetraidropirido [4,3-af]piridin-2-il]amino}benzarnida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,16 (s, 1H), 10,05 (m, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,93 (m, 4H), 7,69-7,29 (m, 9H), 7,11 (m, 3H), 4,57-4,26 (m, 2H), 3,76-3,56 (m, 2H), 2,92-2,62 (m, 4H), 2,17 (s, 6H). MS (EI) ParaC35H33N5O: 540,3 (MH+).
Exemplo 252: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]piridin
2-il)amino]benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,67 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,11 (m, 3H), 3,87 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.17 (s, 6H). MS (EI) para C28H27N5O: 450,1 (MH+).
Exemplo 253 Esquema 20
Exemplo 253: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]piridin-2- il)amino]benzamida
Uma solução de etil 2-oxociclopentanecarboxilato (15,6 g, 0,10 mol), uréia (9,0 g 0,15 mol) e ácido hidroclórico (37%, aquoso, 5 ml) em EtOH (100 ml) foi aquecida para 80 0C por 24 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer 6,7- diidro-1/-/-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3/-/,5H)-dione (11,1 g, 73%) como um 25 sólido branco.
Pd(Clppf)Cl2CH2Cl2. NEt3 ^ PhB(OH)2
H
HATU, I-Pr2NEt Uma mistura agitado de 6,7-diidro-1/-/-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3/-/,5H)-dione (10,0 g, 0,66 mol) e oxicloreto de fósforo (300 ml) foi aquecido para 105 0C por 30 min. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente e lentamente vertido em cima de uma mistura gelo/água. O sólido que formou foi 5 coletado por filtração, lavado com água (50 ml) e seco sob pressão reduzida para dar 2,4-dicloro-6,7-diidro-5/-/-ciclopenta[d]pirimidina (8.5 g, 74%) como um sólido esbranquiçado.
Para um frasco de fundo redondo contendo 2,4-dicloro-6,7-diidro-5Hciclopenta[d]pirimidina (1,85 g, 10,5 mmol) foi acrescentado fenilácido bórico 10 (1,43 g, 11,8 mmol), dicloro-((b/s-difenilfosfina)ferrocenil)-paládio (II) (complexo com cloreto de metileno), (800 mg, 0,98 mmol), trietilamina (4,1 ml, 29 mmol), dimetilformamida (30 ml), e água (2 ml). A mistura da reação foi aquecida para 80°C por 14 h, então resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio 15 saturado, seco sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sobre um evaporador rotativo. O material foi purificado por cromatografia de coluna “flash” para fornecer 2-cloro-4-fenil-6,7-diidro-5/V-ciclopenta[d]pirimidina (1.25 g, 52%) como um sólido esbranquiçado.
Para uma mistura agitada de 2-cloro-4-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina (1,3 g, 5,4 mmol) em 2-propanol (30 ml) foi acrescentado 4- aminoácido benzóico (0,82 g, 6,0 mmol) e a mistura foi aquecida para refluxo por 4 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado foi coletado por filtração, lavada com 2-propanol e seca para dar o ácido benzóico intermediário como um sólido amarelo (1,5 g, 84%). Uma porção deste intermediário (1,3 g, 3,9 mmol) foi tratada com 2,6-dimetilanilina (498 mg, 4,12 mmol), trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) e HATU (1,91 g, 5,00 mmol) em dimetilformamida (10 ml). A mistura agitada foi aquecida para 80 0C toda noite , então resfriada para temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila e extraída com água. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e concentrada sobre um evaporador rotativo. O resíduo resultante foi purificado por preparativo de fase reversa HPLC para dar N-{2,6- dimetilfenil)-4-[(4-fenil-6,7-diidro-5/7-ciclopenta[d]piridín-2-il)amino]benzamida (1,18 g, 69%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,98 (m, 6H), 7,56 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,17 (m, 2H). MS(EI)ParaC28H26N4O: 435,2 (MH+).
Exemplo 254 Esquema 21
0 . ... i O
IlQi.
2) ^CO2H
N Cl
* cA πΛη - còx
HATU· μΡΓ2ΝΕ*
.jy
A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-morfolin-4-ilquinazolin-2-il)amino]benzamida Uma mistura de 2,4-dicloroquinazoline (200 mg, 1,00 mmol) e morfolina (131 mg, 1,50 mmol) em dimetilformamida (1 ml) foi agitada a temperatura ambiente 10 por 5 min. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado e 5% cloreto de lítio aquoso e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sobre um evaporador rotativo para dar um sólido branco. Uma mistura deste material e 4-aminoácido benzóico (119 mg, 0,868 mmol) em n-butanol (2.5 ml) foi aquecida para 135 0C até o butanol foi 15 evaporado. O resíduo sólido foi coletado e lavado com água para dar 4-(4- morfolinoquinazolin-2-ilamino)ácido benzóico (303 mg, 100%) como sólido esbranquiçado que foi usado sem purificação adicional. Este material foi combinado com 2,6-dimetilanilína (210 mg, 1,73 mmol), Base de Hunig (300 pL, 1,72 mmol) e HATU (329 mg, 0,865 mmol) em DMF (5 ml), e a mistura foi 20 aquecida para 65 0C toda noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e extraída com água. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e concentrada sobre um evaporador rotativo. O resíduo resultante foi purificado por preparativo de fase reversa HPLC para dar N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-morfolin-4-ilquinazolin-2- 25 il)amino]benzamida (120 mg, 26%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,50 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,05-8,01 (m, 3H), 7,83-7,79 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,13 (s, 3H), 3,97 (bs, 4H), 3,84-3,82 (m, 4H), 2,19 (s, 6H). MS(EI)ParaC27H27N5O2: 454,0 (MH+). Exemplo 255: Usando procedimentos descritos no Exemplo 254, A/-[2-metil-5- (morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-morfolin-4-ilquinazolin-2-il)amino]benzamida foi preparado. 1H NMR (400 MHz, CD3GD): δ 7,94 (s, 4H), 7,86 (d, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,19-7,17 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 4H), 5 3,77-3,75 (m, 4H), 3,70-3,68 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 2,55 (bs, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,97 (s, 2H). MS (EI) para C3IH34N6O3: 539,0 (MH+).
Exemplo 255
Esquema 22
HATU, I-Pr2NEt
Exemplo 255: A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilpirido[2,3-d]piridin-2-il)amino] benzamida. Para uma solução agitada de fenilmagnésio bromide (8,46 ml, 3,0 M em éter, 25,4 mmol) em tetraidrofuran anidrido (10 ml) a temperatura ambiente foi acrescentado lentamente uma solução de 2-aminonicotinonitrile (1,01 g, 8,46 mmol) em tetraidrofuran anidrido (10 ml). A mistura foi agitada a 15 temperatura ambiente por 2 h, então resfriada para 0°C em um banho de água/gelo. Para esta mistura foi acrescentado lentamente uma solução de metil cloroformato (1,31 ml, 16,9 mmol) em tetraidrofuran anidrido (10 ml) tal que a temperatura interna nunca subiu acima de 0 0C. Até completar a adição, a mistura foi permitida aquecer para temperatura ambiente toda noite, então 20 extinta com 3N ácido hidroclórico. A mistura foi neutralizada com 2 N hidróxido de sódio aquoso e extraído com acetato de etila. Os combinados orgânicos extraídos foram lavados com cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de sódio e concentrados sobre um evaporador rotativo para dar o intermediário (215 mg, 11%) como um sólido amarelo que foi usado sem purificação 25 adicional. Este material foi combinado com oxicloride de fósforo (5 ml) e a mistura foi aquecida para 110 0C por 1 h. Os voláteis foram removidos sobre um evaporador rotativo para fornecer 2-cloro-4-fenilpirido[2,3-d]pirimidina (233 mg, 100%) como um sólido amarelo.
Uma mistura de 2-cloro-4-fenilpirido[2,3-cdpirimidina (233 mg, 0,965 mmol), Aaminoácido benzóico (133 mg, 0,965 mmol), Base de Hunig (300 pL, 1,72 mmol) e n-butanol (5 ml) foi aquecida para 138 0C por 30 min. O solvente foi removido sobre um evaporador rotativo para dar o intermediário ácido como um óleo preto que foi tratado com 2,6-dimetilanilina (88 mg, 0,73 mmol), Base de Hunig (100 pL, 0,57 mmol) e HATU (137 mg, 0,36 mmol) in DMF (1 ml). A mistura foi aquecida para 60°C toda noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e purificada por preparativo de fase reversa HPLC para dar N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilpirido[2,3-c/lpiridin-2-il)amino]benzamida (29.6 mg, 18%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3DD): δ 8,96 (d, 1H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H), 7,13 (s, 3H), 2,27 (s, 6H). MS (EI) para C28H23N5O: 446,0 (MH+).
Exemplo 256: usando os procedimentos descritos no Exemplo 255, W-[2-metil
5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilpirido[2,3-c(]piridin-2-il)amino]benzamida foi preparado. 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ 10,60 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,68-7,64 20 (m, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,11-7,10 (m, 1H), 3,58 (bs, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,26 (bs, 4H), 2,23 (s, 3H). MS (EI) para C32H30N5O2: 531,0 (MH+).
Exemplos Biológicos
Exemplo Biológico 1 Ensaio de Luz Il
O ensaio SHh-Smo é um ensaio celular baseado em repórter no SHh Luz Il linha de célula (NIH-3T3), disponível pela “American Tissue Culture Center" (ATCC). Esta linha de célula abriga um Gli-Iuciferase (firefly) repórter que expõe 6-14-desdobramentos induzidos se estimulado com o fragmento N30 terminal de proteína recombinante hedgehog ou como agonista de moléculas pequenas HhAg1,5 (“Frank-Kamenetsky, et. al. J Bio, 2002, 1, 10”.). Em adição, esta linha de célula contém um repórter de Iuciferase de renila (via CMV promoter) constitutivamente expressado que pode ser usado como uma leitura para detectar qualquer efeito de composto não especificado, incluindo citotoxicidade.
Compostos de teste foram serialmente diluídos em DMSO e 1,5 pL alíquotas 5 foram transferidas para 384-placas boas de não Iigandos. Compostos foram diluídos com 85 pL do meio de ensaio (DMEM + 0,5% FBS, 5mM Hepes, 1% NEAA, 1% PenStrep, 0,8% Geneticin). Placas de célula foram preparadas por adição de 50 pL do meio de ensaio (240 células/pL) para branco TC coberto 384-placas boas (concentração final de célula é 12.000 células/boas). Placas
de células foram incubadas toda noite a 37 0C.
O Meio foi removido das placas de célula e 30 pL de composto no meio de ensaio + rSHh (1,5 pg/boas) foi acrescentado para a placa de célula. Placas foram incubadas a 37 0C por 24 horas. Seguindo incubação toda noite, meio foi aspirado das placas de célula e 20 μL de meio de Iuciferase (“Bright-glo, 15 Promega”) foi acrescentado à célula. Células foram incubadas por 5 minutos e medidas sobre uma placa de leitura Envision™ (“Perkn Elmer”) usando o protocolo de detecção luciferase. Valores de IC50 foram calculados como uma porcentagem de sinal de inibição de luciferase de rSHh células estimuladas comparadas com células não estimuladas.
Compostos da invenção foram testados neste ensaio e demonstrada a habilidade para modular Atividade da Via Hedgehog. Os compostos descritos na Tabela 1 foram todos testados neste ensaio e teve atividade de menos que cerca de 2 pM. As concretizações seguintes são dirigidas para compostos como também o uso deles em um método de tratamento. Por exemplo, em 25 uma concretização da invenção, o modulador da Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio Light Il de cerca de 2000 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador da Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio Light Il de cerca de 250 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador 30 da Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio Light Il de cerca de 100 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador da Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio Light Il de cerca de 30 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador da Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio Light Il de cerca de 20 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador da Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio Light
Il de cerca de 10 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador da Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio Light Il de cerca de 5 nM ou menos.
Dados Biológicos Representativos Nome do Composto Atividade no Ensaio Light Il (nM) 3-fluor-/V-[2-rnetil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4- 6,2 fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida /V-[2-(dimetilamino)etil]-4~rnetil-3-[({4-[(4- 16,4 fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino] benzamida A/-(2-metil-5-{[metil(fenilmetil)amino]metil}fenil)-4- 3,4 [(4-metilquinazolin-2-il)amino]benzamida A/-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin- 6,1 2-il)amino]benzamida A/-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-fenil-6-(fenilmetil)-5,6,7,8- 155,9 tetraidropirido[4,3-d]piridin-2-il]amino}benzamida A/-(2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il)-4-[(4- 5,8 fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida A/-[2-metil-5-(1H-pirazol-5-il)fenil]-4-[(4- 6,3 fenilquinazolin-2-íl)amino]benzamida 5-cloro-/V-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- 166,3 il)amino]tiofene-2-carboxamide /V-{2-metil-5-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]fenil}-4-[(4- 6,2 fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilpirido[2,3-d]piridin-2- 3,6 il)amino]benzamida Λ/-(2,6-d i meti Ife n i l)-4-[ (4-fe n i I-6,7-d i id ro-5/-/- 25,8 ciclopenta[d]piridin-2-il)amino]benzamida 4-fenil-/V-[1-(fenilcarbonil)piperidin-4-il]quinazolin-2- 68,4 amina /V-{5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-2-metilfenil}-4- 23,9 [(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamida 4-[(4-ciclopropilquinazolin-2-il)amino]-A/-(2,6- 2,8 dimetilfenil)benzamida A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-{[4-(2- 21,0 tienil)quinazolin-2-il]amino}benzamida 4-{[4-(1-metiletil)quinazolin-2-il]amino}-A/-[2-rnetil-5- 17,8 (morfolin-4-ilmetil)fenil]benzamida Exemplo Biológico 2 Ensaio Daoy-Glil
Daoy é uma linha de meduloblastoma humano que responde para hedgehog sônico por indução de numerosos genes incluindo os componentes da via Gli 1 5 e PTCH1. Este ensaio mede a indução específica Hh de um endógeno gene alvo em um tumor humano de linha de célula. Mutações ativadas no GPCR como receptor Smoothened (Smo) são encontradas em cerca de 40% de BCC esporádico (6, 12-14) e 25% de tumores neuroectodérmico primitivo (12, 14). Expressão forçada de receptores mutantes Smo na linha de célula de 10 meduloblastoma Daoy (W353L e S533N) resulta em elevada atividade da via que não é adicionomente induzida pela dição de rSHh-N. Estes criaram linha de células, Daoy_Smo_W535L e Daoy_Smo_S533N, foram usadas para avaliar a habilidade dos compostos para inibir, patologicamente, a função de um relevante receptor de mutante. Células Daoy foram colocadas a 3 x 104 células/boas em 96-placas boas em MEM/10% FCS, e no dia seguinte células foram privadas de soro em MEM/0,05% FCS ppor 24 horas. Células foram subsequentemente tratadas por
24 horas com 50 pg/ml rSHh-N em MEM/0,05% FCS/0.3% DMSO mais ou menos compostos. KAAD-ciclopamina foi o antagonista de controle. A dose de partida foi 1000 nM para os Compostos da Invenção. Tratamento de compostos foi feito triplicado como doses de seis pontos com quatro desdobramentos de diluição serial. Seguindo tratamento de composto, isolação de mRNA, síntese de cDNA, e reações de TaqMan® reações foram feita com os seguinte kits: “mRNA Catcher™ (Invitrogen)” e “TaqMan® (Applied Biosystems)”. Reações TaqMan® foram em quadruplicidade usando sonda duplicada para Glil (target) e p2-macroglobulin (controle). Indução de Glil por rSHh é geralmente dez desdobramentos para inter desdobramento usando este protocolo. Compostos da invenção foram testados neste ensaio e demonstrada a habilidade para modular Atividade da Via Hedgehog. As seguintes concretizações são direcionadas para os compostos tanto quanto para seus usos em um método de tratamento. Por exemplo, em uma concretização da invenção, o modulador de Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio de Daoy-Glil de cerca de 2800 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador de Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio de Daoy-Glil de cerca de 1000 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador de Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio de Daoy-Glil de cerca de 450 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador de Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio de Daoy-Glil de cerca de 200 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador de Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio de Daoy-Glil de cerca de 50 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador de Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio de Daoy-Glil de cerca de 20 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador de Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio de Daoy-Glil de cerca de 10 nM ou menos. Em outra concretização, o modulador de Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio de Daoy-Glil de cerca de 6 nM ou menos. Em outra concretização, o 5 modulador de Via Hedgehog é selecionado dos compostos na Tabela 1 tendo atividade celular no ensaio de Daoy-Glil de cerca de 4 nM ou menos.
Exemplo Biológico 3
Leitura baseada em célula Hedgehog: Tempo Real PCR (Taqman®) ensaio em células KYSE-180
KYSE-180 é um linha de câncer esofagiano humano mostrado para ser responsável para estimulação de SHh como medido por indução de numerosos genes responsável Hh1 incluindo a via GIM e PTCH1. Este ensaio mede a indução específica de Hh de um gene alvo de endógeno em uma linha de célula de tumor humano.
Células KYSE-180 foram colocadas a 1,4 x106 células em RPM1/10% FCS em 96 placas boas. No dia seguinte células foram privadas de soro em MEM/ 0,05% FCS por 24 horas. Células foram subsequentemente tratadas por 24 horas em MEM/ 0,05% FCS / 0,3% DMSO mais ou menos compostos. Tratamentos de composto foram feitos em triplicidade como resposta de dose 20 de seis pontos com quatro desdobramentos de diluições seriais. Seguindo tratamento do composto, isolação de mRNA, síntese de cDNA e reações de TaqMan® foram feita com os seguinte kits: “mRNA Catcher™ (Invitrogen)” e “TaqMan® (Applied Biosystems)”. Reações TaqMan® foram feira em quadruplicidade usando sondas duplicadas para GIM (target) e 52- 25 macroglobulina (controle). Indução de Gli 1 por rSHh é geralmente cinco desdobramentos para dez desdobramentos para células KYSE-180 usando este protocolo.
Exemplo Biológico 4
Leitura baseada em célula Hedgehog: Acumulação de proteínas Gli1, GI2 e Gli3
Ambas Glil e Gli2 foi mostrado para funcionar principalmente como um ativador transcripcional e elevado Hh que sinaliza resultado na acumulação das proteínas ativas Gli 1 e Gli2. Por outro lado, Gli3 possui ambos ativador transcripcional e funções de repressor. Na ausência de sinalização de Hh, o maior ativador de Gli3 (GIÍ3A, 190 kDa) é processado para a menor foram de repressor (GIÍ3R, 85 kDa), enquanto estimulação da via resulta na acumulação 5 de GIÍ3A a gasto de Gli3R. Avaliando os níveis dessas leituras proximais em linha de células suscetíveis Hh- in vitro e in vivo (de tumor xenográfico) provê uma leitura direta para ativação da via.
Exemplo Biológico 5
Leitura baseada em célula Hedgehog: Acumulação de proteína Gli1, GI2 e Gli3 Imunoprecipitação (IP) protocolo Western
Três pg de anticorpo de captura (anti-Glil (Sistemas AF3324, R&D, anti-Gli2 (sc-28674, “Santa Cruz Biotechnology”) ou anti-Gli3 (sc-20688, “Santa Cruz Biotechnology”) foram independentemente incubados com 2000 pg de proteína total de Iisado limpo (de tumores ou estudos baseados em células) foram 15 usado toda noite a 4 0C na presença de 20 pL de proteína “G-coated Sepharose beads” (Amersham). As contas foram lavadas quatro vezes com tampão Iise (50 mM Tris-HCI, pH 8,0, 150 mM NaCI, 1% Triton X-100,
0,1%SDS, 0,5% sódio desoxicólico, 1 mM EDTA, 50 mM NaF1 1 mM sódio pirofosfáto, 1 mM sódio ortovanadato, 2 mM fenilmetilsulfonil fluoreto, 10 Mg/ml aprotinin, 5 pg/ml Ieupeptin e 5 pg/ml pepstatin A). Contas capturadas foram misturadas com 20 pL LDS amostra tampão e reagente de redução e aquecidas a 75°C por 10 minutos. Amostras foram carregadas sobre Critério 4- 12% Bis-Tris gels (Biorad), e proteínas foram transferidas para membranas de nitro celulose. Proteínas Gli foram detectadas por “blotting” com anticorpo primário ("anti-Glil (sc-20687, Santa Cruz Biotechnology, anti-Gli2 (sc-28674, Santa Cruz Biotechnology) ou anti-Gli3 (sc-20688, Santa Cruz Biotechnology))’’ a diluição de 1:200 em 5% de leite sem gordura /TBST toda noite a 4 0C. 1BIotsn foram lavadas três vezes em TBST e "blotted” com conjugado HRP anticorpo de anti-coelho em 5% leite sem gordura/TBST) por 60 min usando o kit “ReliaBLOT (WB120, Betil Labs)”. Membranas foram sondadas por 5 min a temperatura ambiente com “kit SuperSignaI West Pico kit (Pierce)” e exposto para filme. Quantificação foi feira usando ImageQuant TL. Exemplos Biológicos 6-9
Modelos Farmacodinâmicos de tumor xenográfico Linha de célula de meduloblastoma humano Daoy
Linha de célula de meduloblastoma humano Daoy foi criada para em cima de 5 expressar o domínio de N-terminal de hedgeghog sônico (SHh-N). Um clone simples (clone4) desta linha com níveis elevados de SHh (verificado por análise de Taqman®) foi escolhido baseado em níveis altos de expressão de Glil in vitro e Ptchl mRNA. Além disso, análise deste clone crescido como um xenográfico em ratos atímicos femininos revelou níveis elevados de ambos os 10 genes responsivos Hh de humano e rato (GIM e Ptchl) quando comparado com tumores incluídos da linha de célula parental Daoy como avaliado em ensaios de tempo real PCR (Taqman®) com espécies primers específicos. Consequentemente, esta linha de célula foi utilizada para verificar a habilidade de inibidores de via Hedgehog para modular a atividade da via in vivo.
Tumores Intradermal (ID) foram gerados por implantação de 5x106 células (em HBSS) + 50% Matrigel (em HBSS) no flanco posterior de rato e laboratório. Compostos foram administrados para procedimento de tumor de rato por gavagem oral (po). Os Tumores foram coletados a pontos de tempo diferentes seguidos por isolação de RNA1 síntese de cDNA e reações de TaqMan® com 20 os kits: “mRNA Catcher™ (Invitrogen)” e “TaqMan® (Applied Biosystems)”, respectivamente. Reações de TaqMan® foram feiras em quadruplicidade usando sondas duplas para Glil (alvo) e GAPDH (controle). Adicionalmente, totalidade do sangue foi coletada e plasma preparado para análise bioanalítica dos compostos. Análise bioanalítica de tumores brutos Iisados foi também feita. 25 Linha de célula de câncer pancreático humano Panc-1
Células de carcinoma pancreático ductal humano de Panc-1 foram encontrados para expressar o ligando de SHh. Os genes de ratos responsivos Hh (Gli1 e Pteh 1) foram encontrados para ser regulado para cima do compartimento do estômago do rato no Panc-1 crescimento de tumores hospedeiro de rato de 30 laboratório fêmea e administração de Hh via inibidores reduziram o nível de expressão de rato Glil e Ptchl. Em contraste, nenhuma inibição significativa de genes responsivos de humano Hh seguindo administração de inibitor Hh em ratos abrigando tumores Panc-1 foi observada. Além disso, tumores xenográficos Panc-1 representa modelo clinicamente relevante de tumores pancreático que segrega SHh e regula a atividade da via Hh no compartimento estomacal que suporta crescimento de tumor. A maioria de adenocarcinomas 5 de pancreático humano e suas lesões precursoras anormalmente expressa SHh. Em adição, a forçada expressão de SHh em um modelo de tumor prostático xenográfico foi mostrada para aumentar crescimento de tumor. Para implantação in vivo, 3 x 106 células em 100 μΐ_ de solução salina de Hanks balanceada fria foram injetadas no flanco posterior direito de fêmea de rato de 10 laboratório.
Linha de célula de câncer de cólon humano HT-29
Células HT29 representam diferenciado aednocarcinoma de cólon humano. Esta linha de célula foi informada na literatura para responder a exógeno estimulação de SHh. A análise revelou sobre expressão de Iigandos de SHh e IHh. Os genes responsivos de rato Hh (Gli1 e Ptchl) são regulados para cima no compartimento do estroma do rato na Panc-1 crescimento de tumor no hospedeiro de rato de laboratório (fêmea) e administração de inibidores da via Hh, reduzem o nível de expressão Gli 1 e Ptchl de rato. Em contraste, nenhuma inibição foi observada de genes responsivos de humano Hh seguindo administração de inibidor Hh em rato abrigando tumores HT-29. Portanto, tumores xenográfico HT-29 representa modelo clinicamente relevante de tumores de comum que segrega SHh e regula a atividade da via Hh no compartimento estromal que suporta crescimento de tumor. Foi informado na literatura que desregulação de via SHh é muito frequentemente encontrada cânceres colo retal em humano. Em adição, a expressão forçada de SHh em um modelo de tumor prostático xenográfico foi mostrado para aumentar crescimento de tumor. Portanto, tumores xenográfico HT-29 são um modelo relevante para investigar o efeito de inibidores de via SHh em adenocarcinoma coloretal em humanos. Para implantação in vivo, 2 x 106 células em 100 pL de solução salina de Hanks balanceada fria foram injetadas no flanco direito posterior do rato de laboratório (fêmea). Linha de célula de glioblastoma humana U-87MG
Linha de célula U-87MG foi previamente descrita na literatura para ser sensível para tratamento de inibidor Smo1 ambos os estudos in vitro e in vivo. Em adição, esta linha de célula foi apresentada para expressar um número de genes “stemness”, indicando presença de tumor de células tronco, que pode ser responsável para tumor “self-renewal" e “regrowth” depois de seguidas quimioterapia. A significância de células-tronco para estudo clínico de glioblastomas aparece para ser bem estabilizado, e atingindo esta população de célula com inibidores de via de Hh pode prover vantagem terapêutica. Deste modo, globlastoma xenográficos U-87MG pode apresentar um valioso e relevante modelo animal a para testar o efeito de inibidores de via Hh sobre célula tronco “driven regrowth" e resistência química de tumores de CNS para implantação in vivo, 2 x 106 células em 100 μΙ solução salina de Hanks balanceada fria foram injetadas no flanco posterior direito do rato de laboratório (fêmea).
Exemplo Biológico 10
Estudo de Protocolo Farmacodinâmico
Tumores subcutâneos xenográfico foram gerados em rato de laboratório como descrito acima. Compostos foram administrados para tumor de referência em 20 rato por “gavage’’ oral (po) em formulações que foram especificadas para cada estrutura de manipulação química, as quais variam de soluções para suspensões homogêneas. Tumores foram coletados a pontos diferentes do tempo seguindo por isolação de RNA, síntese de cDNA e reações de TaqMan® com os kits: “mRNA Catcher™ (Invitrogen)" e “TaqMan® (Applied Biosystems)", 25 respectivamente. Reações de TaqMan® foram feita em quadruplicidade usando especificas espécies de sonda para rato e humano Gli 1, Ptchl e GAPDH (controle). Totalidade do sangue e tumor bruto Iisados foram coletados e preparados para análise bioanalítica para determinar a concentração dos compostos de teste. Exemplo Biológico 11-12: Protocolos de Estudo Eficácia Tratamento de Agente Simples
O projeto experimental padrão para estes estudos envolvem administração oral de inibidores de Smo a intervalos de dose esperada para modular a sinalização 5 de via de Hh baseado sobre estudos de PD. O regime de dosagem é iniciado quando os tumores sólidos existentes alcançarem aproximadamente 100 mg. Exploração de regimes alternativos de dose foi também realizada para administração dos compostos em um modo cíclico (q2d ou q3d). Durante o período de dosagem 14 dias, o tamanho do tumor foi medido duas vezes 10 semanalmente e peso corporal foi medido diariamente. Tolerância foi monitorada nestes estudos por medição diária de peso corporal. Amostras de plasma de sangue foram coletadas para química clínica e análise de hematológica e para determinar perfil de plasma da concentração do composto.
Tratamento Combinado e/ou Seqüencial com Padrões Quimioterapêuticos
Cânceres de células troncos são definidos como populações de células discretas que expressam marcadores de superfície de célula e exibem altamente aumentada a sobrevivência, auto renovação, e propriedades de tumorigenidade. Este câncer de células-tronco, em alguns contextos 20 experimentais descritos na literatura, mostrou conferir resistência para quimioterapia atualmente usada. Na literatura, a via Hedgehog foi mostrada ser essencial para renovação de célula tronco em tumores do peito, sistema nervoso central, e em mieloma múltiplo. Também, regular para cima a sinalização de Hh foi descrito na literatura seguindo quimioterapia em modelo 25 de esofagiano. Câncer pancreático e gliomas estão entre as maiores malignidades humana quimioresistente e perfil de expressão de gene “stemness” (“stemness signature") foi descrito em amostra clinica tanto quanto em modelos xenográficos de ambos os tipos de tumor na literatura. Estes modelos de tumores são usados para dirigir se inibidores de via Hh podem 30 potencializar a eficácia de agentes químicos terapêuticos padrões quando administrados em tratamento combinado ou adiar crescimento de tumor quando usado seqüencialmente depois da administração de uma quimioterapia. Tratamentos antimetabólito, tal como gemcitabine, são usados em combinação em câncer pancreático Panc-1 e temozolomide, um agente alquilante, são usados em modelo de tumor glioblastoma xenográfico U-87MG. Em tratamento de combinação simultâneo, inibidores de via Hh são 5 administrados em combinação com os agentes padrões (gemcitabine ou temozolomide). Tratamentos de agente simples são administrados para avaliar aditivo potencial ou efeito sinergético quando os compostos são administrados em combinação. O regime de dosagem é iniciado quando tumores sólidos existentes alcançarem aproximadamente 100 mg. Ao longo do período de 10 dosagem de 14 dias, O tamanho do tumor foi medido duas vezes semanalmente e o peso corporal foi medido diariamente. Tolerância foi monitorada nestes estudos por medição diária de peso corporal. Amostras de plasma de sangue foram coletadas para química clínica e análise de hematológica e para determinar perfil de plasma da concentração do composto. 15 Em regimes seqüenciais, agentes simples de quimioterápicos padrões (gemcitabine ou temozolomide) são administrados por um período de 14 dias para inibir crescimento do tumor e/ou induzir regressão do tumor. Subsequente para o tratamento quimioterápico padrão, inibidores de Hh são dosados para determinar seus efeitos sobre o crescimento do tumor. Tratamento com 20 inibidores de Hh pode ser iniciado imediatamente depois de completada a quimioterapia padrão ou depois de certo período “sem tratamento”, dependendo do projeto de estudo. O regime de dosagem é iniciado quando os tumores sólidos existentes alcançarem aproximadamente 100 mg. Ao longo do período de dosagem de 14 dias, o tamanho do tumor foi medido duas vezes 25 semanalmente e peso corporal foi medido diariamente. Tolerância foi monitorada nestes estudos por medição diária de peso corporal. Amostras de plasma de sangue foram coletadas para química clínica e análise de hematológica e para determinar perfil de plasma da concentração do composto. Imunoistoquímica.
Para a conclusão do estudo de eficácia, tumores foram cortados e examinados histologicamente por indução de apoptose (TUNEL), densidade de micro vasos (coloração de CD31), células proliferadas (coloração de Ki67) e necroses (coloração de hematoxilin/eosin). Adicionalmente, seções de tumor foram colorados para expressão da via SHh(Gli1, SHh1 Smo) e biomarcador de câncer de células tronco (exemplo. Nestin1 CD131, ALDH). Tolerância foi monitorada nestes estudos por medida diária de peso corporal. Amostras de 5 plasma de sangue foram coletadas para química clínica e análise de hematológica e para determinar perfil de plasma da concentração do composto. A invenção precedente foi descrita em algum detalhe por via de ilustração e exemplo, para propósito de claridade e entendimento. Será óbvio para experientes na matéria que trocas e modificações podem ser praticadas dentro 10 da extensão das reivindicações juntadas. Então, será entendido que é pretendido que a anterior descrição seja ilustrativa e não restritiva. A extensão da invenção deve, então, não está determinada com referência à anterior descrição, mas deverão ser determinadas com referência as seguintes reivindicações anexadas, junto com o completo escopo de equivalentes para as 15 quais são intituladas tais reivindicações. Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citados neste pedido são por este meio incorporada por referência inteiramente para todos os propósitos para a mesma extensão como se cada patente individual, pedido de patente e publicação fossem assim denotadas individualmente.

Claims (38)

1. Um composto da Fórmula I <formula>formula see original document page 257</formula> ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos, caracterizado por: R1 ser alquil, cicloalquil, fenil, ou heteroaril onde cicloalquil, fenil, e heteroaril são opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 R6; R2 e R3 juntamente com o pirimidinil ao qual são agrupados formam um quinazolinil opcionalmente substituído por nas 5-, 6-, 7-, e 8-posições por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre alquil, alcóxi, halo, hidróxido, heterocicloalquilalquilóxi, heterocicloalquil, e heterocicloalquil substituído por alquil; ou R2 e R3 juntamente com pirimidinil ao qual são agrupados formam pirido[3,2- djpirimidinil, pirido[4,3-cflpirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, ou pirido[2,3- djpirimidinil, cada um deles podendo ser opcionalmente substituído por um átomo de carbono nas 5-, 6-, 7-, e 8-posições por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre alquil, alcóxi, halo, hidróxido, heterocicloalquilalquilóxi, heterocicloalquil, e heterocicloalquil substituído por alquil; ou R2 e R3 juntamente com pirimidinil ao qual são agrupados formam um 6,7- dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinil, ou6,7,8,9- tetrahidro-5H-ciclohepta[d]pirimidinil; ou R2 e R3 juntamente com pirimidinil ao qual são agrupados formam5,6,7,8-tetrahidropÍrido[3,2-cí]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahÍdropirido[4,3-c(]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-djpirimidinil, ou 5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3- c/Jpirimidinil, cada um deles podendo ser opcionalmente substituído nas 5-,6-, 7-, e 8-posições por um ou dois grupos independentemente seiecionados dentre alquil, alcoxicarbonil, benziloxicarbonil, e opcionalmente substituido porfenilalquil; cada R6, quando R6 esta presente, ser independentemente selecionado dentre alquil, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, halo, haloalquil, haloalcdxi, halofenil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, hidroxidoalquil, alcoxicarbonil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilamino-alquil, aminoalquilamino, alquilaminoalquiiamino, dialquilaminoalquilamino, alquiloxialquilamino, heterocicloalquil, e heterocicloalquilalquil; onde cada heterocicloalquil; quer isolado quer parte do heterocicloalquilalquil, e opcionalmente substituido por alquil ou alcoxicarbonil; R50 ser selecionado dentre ser hidrogenio ou alquil; <formula>formula see original document page 258</formula> n1 ser 0, 1, ou 2; cada R5, quando R5 esta presente, ser independentemente alquil, hidroxido, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, halo, nitro, heterocicloalquil, heterocicloalquilamino, ou heterocicloalquilalquiloxi; onde cada heterocicloalquil, quer isolado quer parte de outro grupo em R5, e independentemente opcionalmente substituido por alquil ou alcoxicarbonil; R4a ser hidrogenio ou alquil; R4 ser heteroarilsubstituido por um R8 e adicionalmente substituido por 1 ou 2 R8a; R4 ser fenil substituido por um R29 e adicionalmente substituido por 1 ou 2 R9a; R4 ser cicloalquilopcionalmente substituidos por um ou dois grupos independentemente seiecionados dentre alquil, hidroxido, alcoxi, amino, alquilamino, e dialquílamino; ou R4 ser heterocicloalquil opcionalmente substituído por alquil ou alcóxicarbonil; R17 ser cicloalquil, heterocicloalquil (opcionalmente substituído por um ou dois grupos selecionados dentre alquil e alcóxicarbonil), fenilalquílamino, fenilalquil, ou fenil; onde cada fenil, quer isolado ou parte de um grupo em R17, é substituído por 1, 2, ou 3 R9a; R18Ser hidrogênio, halo, ou alquil; R18a ser hidrogênio ou alquil; R18b ser heteroaril substituído por 1, 2, ou 3 R8a1 ou R18b ser fenil substituído por 1,2, ou 3 R9a; R19 ser fenil substituído por 1, 2, ou 3 R9a, ou R19 ser heteroaril substituído por 1.2, ou 3 R8a; R20 ser hidrogênio, alquil, alquilcarbonil, alquilsulfonil, ou alcóxicarbonil; R20a ser hidrogênio ou alquil; R20b ser heteroaril substituído por 1, 2, ou 3 R8a, ou R20b ser fenil substituído por 1.2, ou 3 R9a; R21 ser fenil substituído por 1, 2, ou 3 R9a1 ou R21 ser heteroaril substituído por 1, 2, ou 3 R8a, ou R21 ser heterocicloalquil opcionalmente substituído por alquil ou alcóxicarbonil; R22 ser fenil substituído por 1, 2, ou 3 R9a, ou R22 ser heteroaril substituído por 1.2, ou 3 R8a; cada R8 ser independentemente alquil, cicloalquil, fenilalquilóxialquil, ou R9b; cada R8a ser independentemente hidrogênio, halo, ou R8; cada R9a ser independentemente hidrogênio, R9b, ou R9c; R29 ser R9b ou R9c; desde que R29 seja R9b quando R1 é fenil insubstituível e quando R1 é fenil substituído por 1, 2, ou 3 R6 independentemente selecionados dentre alquil, halo, alcóxi, hidróxidoalquil, aminoalquil, e alcóxicarbonil; cada R9b, quando R9b está presente, ser independentemente amino, alquilamino, dialquílamino, opcionalmente substituído por heterocicloalquil, opcionalmente substituído por heterocicloalquilalquilóxi, aminoalquilóxi, alquilaminoalquilóxi, dialquilaminoalquilóxi, opcionalmente substituído por heteroaril, ciano, -C(O)R14, -CR14a(=NR14b), -C(=NR24)R24a, -S(O)2NR13R13a, -NR23C(O)R23a -C(O)NR12R'23, ou alquil substituído por um ou dois R11; cada R90, quando R9c está presente, ser independentemente alquil, haloalquil, hidróxidoalquil, halo, hidróxido, alcóxi, ciano, nitro, ou fenilcarbonil; cada R11 ser independentemente selecionado dentre hidróxido, -NR15R15a, opcionalmente substituído por heteroaril, opcionalmente substituído por heterocicloalquil, e opcionalmente substituído por cicloalquil; R12 ser hidrogênio ou alquil e R12a ser hidrogênio, hidróxido, alcóxi, alquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, hidróxidoalquil, opcionalmente substituído por heterocicloalquil, opcionalmente substituído por heterocicloalquilalquil, ou opcionalmente substituído por heteroaril; ou r12 e Ri2a juntamente com nitrogênio ao qual são agrupados formam heterocicloalquil opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados dentre alquil, hidróxidoalquil, haloalquil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, opcionalmente substituído por cicloalquil, opcionalmente substituído por cicloalquílalquil, opcionalmente substituído por heteroaril, opcionalmente substituído por heteroarilalquil, opcionalmente substituído por fenil, e opcionalmente substituído porfenilalquil; R13 ser hidrogênio ou alquil; R13a ser alquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, ou dialquilaminoalquil; cada R14 ser independentemente hidrogênio, alquil, hidróxido, alcóxi, opcionalmente substituído por heteroarilalquil, ou opcionalmente substituído por heterocicloalquilalquil; cada R14aser hidrogênio ou alquil; R14b ser alcóxi, amino, alquilamino, dialquílamino, ou opcionalmente substituído por heterocicloalquil; R15 ser hidrogênio, alquil, alcóxialquil, hidróxidoalquil, ou haloalquil; R15a ser hidrogênio, alquil, alcóxialquil, haloalquil, hidróxidoalquil, carboxialquil, aminocarbonilalquil, alquilaminocarbonilalquil, dialquilaminocarbonilalquil, opcionalmente substituído por cicloalquil, ou opcionalmente substituído por fenilalquil; R23 ser hidrogênio ou alquil; R23a ser hidrogênio, alquil, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, ou opcionalmente substituído por heterocicloalquilalquil; R24ser hidrogênio ou alquil, hidróxido, ou alcóxi; e R24a ser hidróxido, alcóxi, amino, alquilamino, ou dialquílamino.
2. O composto da reivindicação 1 caracterizado por: selecionado dentre A/-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4- fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]benzamido; A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenil6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)amino]benzamido; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
3. O composto da reivindicação 1 caracterizado por: R40 ser hidrogênio e R2 e R3 juntamente com pirimidinil ao qual são agrupados formam quinazolinil opcionalmente substituído nas posições 5-, 6-, 7-, e 8- por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre alquil, alcóxi, halo, e hidróxido; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
4. O composto da reivindicação 3 caracterizado por: ser selecionado dentr4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]~/V-ciclopropilbenzamido;4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-[2-(pirrolidin1-ilmetil)fenil]benzamido; 4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-[2-(morfolin4-ilmetil)fenil]benzamido;4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-(2-rnorfolin4-ilfenil)benzamido;4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}benzamido;4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/N/-(4-metilpirrolidin-3-il)benzamido; /V-(2-aminofenil)-4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido;4-[(6-cloro-4-fenilquinazolín-2-il)amino]-/V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-meti!feni!} benzamido;4-[(6-cloro-4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-[2-metil-5-(morfolin4-ilmetil)fenil] benzamido; e ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
5. O composto da reivindicação 3 caracterizado por: R2 e R3 juntamente com pirimidinil ao qual são agrupados formam quinazolinil que não pode ser substituído nas posições 5-, 6-, 7-, ou 8-; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
6. O composto da reivindicação 5 caracterizado por: R1 ser alquil; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
7. O composto da reivindicação 5 caracterizado por; R1 ser heteroaril opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 R6; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
8. O composto da reivindicação 5 caracterizado por: R1 ser cicloalquilopcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 R6; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
9. O composto da reivindicação 5 caracterizado por: R1 ser fenil substituído por um ou dois R6 onde cada R6 ser independentemente amino, alquilamino, dialquílamino, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, heterocicloalquilalquil (opcionalmente substituídos por alquil ou alcóxicarbonil), aminoalquilamino, alquilaminoalquilamino, ou dialquilaminoalquilamino; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
10. O composto da reivindicação 5 caracterizado por: R1 ser fenil insubstituível; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmacêuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
11. O composto da reivindicação 10 caracterizado por: ser selecionado dentre: A/-[(3,4-diclorofenil)metil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]piperidina1-carboxamido; /V-[1-(1/-/-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-4-fenilquinazolin-2-amino;4-fenil-A/-[1-(fenilcarbonil)piperidin-4-il]quinazolin-2-amino; 4-fenil-/\/-[1-(fenilacetil)piperidin-4-il]quinazolin-2-amino; A/-{1-[(2,6-diclorofeníl)acetil]piperidin-4-il}-4-fenilquinazolin-2-amino;4-fenil-A/-[1-(2-fenilpropanoil)piperidin-4-il]quinazolin-2-amino; N-{1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]piperidin-4-il}4-fenilquinazolin2-amino; N-{ 1 -[(2,6-diclorofenil)carbonil]piperidin-4-il}-4-fenilquinazolin-2-amino; 1,1 -dimetiletíl 3-({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]piperidin1-il}carbonil)piperidina-1-carboxilato; N-[1-(ciclohexilcarbonil)piperidin-4-il]-4-fenilquinazolin-2-amino;2-(2,6-dimetilfenil)-5-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]-1H-isoindole-1,3(2H)-diona; N-(2,6-dimetilfenil)-1-metil-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]-1/N-imídazole-2- carboxamido; 5-cloro-A/-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]tiofene2-carboxamido; N-(4-metilpirrolidin-3-il)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-5-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]piridina-2- carboxamido; e um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
12. O composto da reivindicação 5 caracterizado por: R50 ser NHR4 (R5)0-I ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
13. O composto da reivindicação 1 de acordo com a Fórmula <formula>formula see original document page 264</formula> ou um simples isômero do mesmo; caracterizado por: o composto ser opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
14. O composto da reivindicação 12 ou 13, caracterizado por: R4 ser heteroaril substituído por um R8; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
15. O composto da reivindicação 14 caracterizado por: ser selecionado dentre N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-íl)-4-[(4-fenílquinazolin-2-il)amino] benzamido; W-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-(2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-(4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-7-il)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; A/-(3-ciclopropil-1/-/-pirazol-5-il)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-[2-(2-hidróxidoetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; W-(2-{2-[(fenilmetil)oxiIetil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquÍnolin-5-il)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido;4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]-/V-(2,3,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- il) benzamido; e um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
16. O composto da reivindicação 12 ou 13, caracterizado por: R4 ser fenil substituído por R29 e adicionalmente substituído por 1 ou 2 R9a; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
17. O composto da reivindicação 16 caracterizado por: cada R9a ser independentemente hidrogênio ou alquil; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
18. O composto da reivindicação 5 caracterizado por: R1 ser alquil, cicloalquil, ou heteroaril, onde cicloalquile heteroaril são opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 R6; R50 ser <formula>formula see original document page 265</formula> (R5)0-I ou (R5)0-I ; R4 ser fenil substituído por um R29 e adicionalmente substituído por 1 ou 2 R9a; R29 ser R9c; e cada R9a ser independentemente hidrogênio ou R9c; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
19. O composto da reivindicação 1 de acordo com a Fórmula <formula>formula see original document page 265</formula> ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
20. O composto da reivindicação 19 caracterizado por: ser selecionado dentre /V-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(4-{[3-(etilóxi)propil]amino}fenil)quinazolin2-il]amino} benzamido;4-[(4-ciclopropilquinazolin-2-il)amino]-/V-(2,6-dimetilfenil)benzamido; /V-[2,5-bis(hidróxidometil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; A/-[2-(hidróxidometil)-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)arnino] benzamido;4-[(4-ciclohexilquinazolin-2-il)amino]-A/-(2,6-dimetilfenil)benzamido; e um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
21. O composto da reivindicação 19 caracterizado por: R1 ser alquil ou heteroaril opcionalmente substituído por um R6; R29 ser R9c onde R9c ser alquil; e cada R9a ser independentemente hidrogênio ou R9c1 onde R9c ser alquil; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
22. O composto da reivindicação 19 caracterizado por: R1 ser fenil substituído por um ou dois R6 onde cada Rs, ser independentemente alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, amino, alquilamino, dialquílamino, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, heterocicloalquilalquil (opcionalmente substituídos por alquil ou alcóxicarbonil), aminoalquilamino, alquilaminoalquilamino, ou dialquilaminoalquilamino; R29 ser R9c onde R9c ser alquil; e R9a ser hidrogênio ou R9c, onde R9c ser alquil; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
23. O composto da reivindicação 19 caracterizado por: R1 ser fenil insubstituível; cada Rsa ser independentemente hidrogênio ou alquil; e R29 ser R9b; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
24. O composto da reivindicação 22 ou 23, caracterizado por: R9b ser opcionalmente substituído por heterocicloalquil, dialquilaminoalquilóxi, heterocicloalquilalquilóxi, -C(O)NR12R12a, -S(0)2NR13R13a, -C(O)R14, opcionalmente substituído por heteroaril, -NR23C(O)R23a, ou alquil substituído por um R11; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
25. O composto da reivindicação 24 caracterizado por: selecionado dentre A/-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; A/-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; e um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
26. O composto da reivindicação 1 de acordo com a Fórmula <formula>formula see original document page 267</formula> caracterizado por: R1 ser alquil; R1 ser heteroaril opcionalmente substituído por um ou dois alquil; ou R1 ser fenil substituído por um metilamino, isopropilamino, isobutilamino, dimetilamino, dimetilaminocarbonil, aminocarbonil, morfolinilmetil,4-metilpiperazinilmetil, ou dimetilaminometil; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
27. O composto da reivindicação 26 caracterizado por: ser selecionado dentre N-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1-metiletil)quinazolin-2-il]amino}benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-2-il]amino}benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-furan-3-ilquinazolin-2-il)amino]benzamido; 4-({4-[4-(dimetilamino)fenil]quinazolin-2-il}amino)-/V-(2,6-dimetilfenil)benzamido; . 3-{2-[(4-{[(2,6-dimetilfenil)amino]carbonil}fenil)amino]quinazolin-4-il}-N,N-dimetilbenzamido; 4-({4-[4-(aminocarbonil)feníl]quinazolin-2-il}amino)-/V-(2,6-dimetilfenil) benzamido; 5N-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]quinazolin-2-il}amino)benzamido;4-{[4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)quínazolin-2-il]amino}-/V-(2,6-dimetilfenil)benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{3-[(4-metilpiperazín1-il)metil]fenil}quinazolin-2- il)amino]benzamido; 4-[(4-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}quinazolin-2-il)amino]-N-(2,6-dimetilfenil)benzamido; W-(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]quinazolin2-ii}amino)benzamido; N(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]fenil}quinazolin-2- il)amino]benzamido;4-[(4-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}quinazolin2-il)amino]-N-(216-dimetilfeni!) benzamido; N(2,6-dimetilfenil)-4-({4-[4-(metilamino)fenil]quinazolin2-il}amino)benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{4-[(2-metilpropil)amino]fenil}quinazolin-2-il)amino] benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-{4-[(1-metiletil)amino]fenil}quinazolin2-il)amino] benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-2-il]amino} benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1H-indol-5-il)quinazolin-2-il]amino}benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-metilquinazolin-2-il)amino]benzamido; e um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
28. O composto da reivindicação 1 de acordo com a Fórmula <formula>formula see original document page 269</formula> ou um simples isômero do mesmo; caracterizado por: o composto ser opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
29. O composto da reivindicação 28 caracterizado por: ser selecionado dentre /V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfeníl}-4-{[4-(4-fluorofenil)quinazolin-2-il]amino} benzamido; /V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-{[4-(2-fluorofenil)quinazolin-2-il]amino} benzamido; 4-{[4-(3-bromofenil)quinazolin-2-il]amino}-/N/-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil} benzamido; 4-{[4-(4-clorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/\/-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil} benzamido; 4-{[4-(2-clorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil} benzamido; /V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-{[4-(1-metiletil)quinazolin-2-il]arnino} benzamido; 4-{[4-(2,6-difluorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}benzamido; 4-{[4-(2,4-difluorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}benzamido; 4-{[4-(2-bromofenil)quinazolin-2-il]amino}-/V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil} benzamido; 4-{[4-(2'-bromobifenil-2-il)quinazolin-2-il]amino}-/\/-{5-[(dimetilamino)metil]-2- metilfeniljbenzamido; 4-{[4-(3-clorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}benzamido; 4-{[4-(3,5-diclorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/V-{5-[(dimetilamino)metil]-2- met i Ifen i l}be nza m id ο ; 4-{[4-(2,3-diclorofenil)quínazolin-2-il]amino}-/V-{5-[(dimetilamino)metil]-2- metilfeniljbenzamido; /V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-{[4-(1-metil-1/-/-pirrol-2-il)quinazolin-2- il]amino}benzannido; 4-{[4-(2,4-diclorofenil)quinazolin-2-il]amino}-A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2- metilfeniljbenzamido; 4-{[4-(3,4-diclorofenil)quinazolin-2-il]amino}-A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2- metilfenil}benzamido; 4-{[4-(2,5-diclorofenil)quinazolin-2-il]amino}-A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2- metilfeniljbenzamido; A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-{[4-(2-tienil)quinazolin-2-il]amino} benzamido; /V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-piridin-2-ilquinazolin-2-il)amino] benzamido; 4-{[4-(3,5-difluorofenil)quinazolin-2-il]amino}-A/-{5-[(dimetilamino)metil]-2- metilfenil}benzamido; 4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino]benzoicoácido; A/,4-dimetil-A/-(metilóxi)-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino] benzamido; A/-hidróxido-4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino] benzamido; A/-(5-amino-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; /V-{2-metil-5-[(£)-(morfolin-4-ilimino)metil]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; A/-(5-ciano -2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; 4-{[4-(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}fenil)quinazolin-2-il]amino}-/\/-(2,6- dimetilfenil)benzamido; 4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino]-/V-1H-tetrazol-5- ilbenzamido; 4-{[4-(4-fluorofenil)quinazolin-2-il]amino}-/\/-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil] benzamido; A/-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-metilquinazolin2-il)amino]benzamido; A/-{5-[(dietilamino)(imino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; metil 4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino] benzenecarboximidoato;4-[(4-etilquinazolin-2-il)amino]-A/-[2-metil5-(morfolin4-ilmetil)fenil]benzamido;4-[(4-ciclopropilquinazolin-2-il)amino]-/V-[2-metil-5-(morfoIin4-ilmetil)fenil] benzamido; 4-{[4-(1-metiletil)quinazolin-2-il]amino}-/V-[2-metil-5-(morfolin4-ilmetil)fenil] benzamido;4-{[4-(1-metiletil)quinazolin-2-il]amino}-/V-(2-metil5-{[metil(fenilmetil)amino] metil}fenil)benzamido; N-(2-metil-5-{[metil(fenilmetil)amino]metil}fenil)-4-[(4-metilquinazolin2-il)amino] benzamido; 4-[(4-etilquinazolin-2-il)amino]-/V-(2-metii5-{[metil(fenilmetil)amino]metil}fenil) benzamido; N-[5-(aminometil)-2-metilfenil]-4-{[4-(4-clorofenil)quinazolin-2-il]amino} benzamido; N-(5-formil-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido;2-fluoro-/V-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido;3-fluoro-A/-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido;2-cloro-A/-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; e um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
30. O composto da reivindicação 28 caracterizado por; R1 ser fenil insubstituível; n1 ser 0; e R29 ser R9b onde R9b ser opcionalmente substituído por heterocicloalquil, dialquilaminoalquilóxi, heterocicloalquilalquilóxi, -C(O)NR12R12a, -S(0)2NR13R13a, -C(O)R141 opcionalmente substituído por heteroaril, -NR23C(O)R23a, ou alquil substituído por um R11; e onde R11 ser hidróxido, -NR15R15a (onde R15 é hidrogênio, alquil, haloalquil, alcóxialquil, ou hidróxidoalquil e R15a é hidrogênio, alquil, haloalquil, carboxialquil, aminocarbonilalquil, hidróxidoalquil, alcóxialquil, cicloalquil, ou fenilmetil), opcionalmente substituído por heterocicloalquil, ou opcionalmente substituído por heteroaril; R12 ser hidrogênio ou alquil e R12a ser hidrogênio, alquil, dialquilaminoalquil, opcionalmente substituído por heterocicloalquil, opcionalmente substituído por heterocicloalquilalquil, ou hidróxidoalquil; ou R12 e R12a juntamente com nitrogênio ao qual são agrupados de um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um alquil, hidróxidoalquil, cicloalquilalquil, opcionalmente substituído por heteroarilalquil, ou fenilalquil (onde ciclo fenil ser opcionalmente substituído por um halo); R13 ser hidrogênio ou alquil; R13a ser hidrogênio, alquil, ou dialquilaminoalquil; R14 ser opcionalmente substituído por heterocicloalquilalquil ou opcionalmente substituído por heteroarilalquil; R23 ser hidrogênio ou alquil; e R23a ser aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, ou heterocicloalquilalquil; ou um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
31. O composto da reivindicação 30 caracterizado por: ser selecionado dentre /V-{5-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; /V-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; /V-{2-metil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; /V-(5-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; /V-{2-metil-5-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; /V-(3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; A/-[2-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; /V-{3-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; /S/-[2-(dimetilamino)etil]-4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil) amino]benzamido; A/,/V,4-trimetil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil)amino] benzamido; A/-[5-({[2-(dimetilamino)etil]amino}sulfonil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; A/-{5-[(dietilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; /V-[2-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; A/-(5-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; 4-metil-A/-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil} carbonil)amino]benzamido; A/-[2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; 4-metil-A/-(2-morfolin-4-iletil)-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil) amino]benzamido; /V-[3-(dimetilamino)propil]-4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil} carbonil) amino]benzamido; /\/-{5-[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; A/-{2-metil-5-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)metil]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; A/-(5-{[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; A/-[2-metil-5-({4-[(1 -metil-1 /-/-imidazol-2-il)metil]piperazin-1 -il}carbonil)fenil]-4- [(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; A/-(5-{[4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; /V-(2-metil-5-{[4-(fenilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; A/-(5-{[(1,1 -dimetiletil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; A/-[5-(azepan-1-ilmetil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; /V-(2-metil-5-{[(1,1,3,3-tetrametilbutil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; A/-(2-metil-5-{[(fenilmetil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; /V-[5-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1A/)-ilmetil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; /V-(2-metil-5-{[metil(fenilmetil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; A/-(2-metil-5-{[(1-metiletil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; /\/-(5-{[bis(1-metiletil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; A/-(5-{[etil(metil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; A/-(5-{[etil(1-metiletil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; A/-{5-[1-(dimetilamino)etil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; /V-[2-metil-5-(1-morfolin-4-iletil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; /V-[2-metil-5-(morfolin-4-ilacetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-{2-metil-5-[(2-metil-1N-imidazol-1-il)acetil]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino] benzamido; N-(2-metil-5-{[(2-metilpropil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-(2-metil-5-{[(1-feniletil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-(5-{[(1,2-dimetilpiOpil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino] benzamido; N-{5-[(4-etilpiperazin-1 -il)carbonil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-[2-metil-5-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-(5-{[4-(2-hidróxidoetil)piperazin-1-il]carbonil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-(5-{1-[etil(3,3,3-trifluoropropil)amino]etil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; N-(5-{1-[bis(3,3,3-trifluoropropil)amino]etil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; N-(2-metil-5-{[metil(1-metiletil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-[5-(3,4-dihidroquinolin-1(2N)-ilmetil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- i!)amino] benzamido; N-(2-metil-5-{[(1-metilpropil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-[5-({4-[(4-fluorofenil)metil]piperazin-1-il}carbonil)-2-metilfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-(2-metil-5-{[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-(2-metil-5-{[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-[2-metil-5-(1/7-pirazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-{5-[(ciclopropilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-{5-[(N,/N/-dimetilgli cil)amino]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido;1 -({4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil) amino]fenil}metil) azetidina-3-carboxilicoácido; N-(5-{[(2-hidróxidoetil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-(5-{[(2-hidróxidoetil)(metil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; 4-metil-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-[({4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] fenil}carbonil)amino]benzamido; N-( 1,1 -dimetil-2-morfolin-4-iletil)-4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] fenil}carbonil)amino]benzamido; N-(2-hidróxidoetil)-4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]fenil}carbonil) amino] benzamido; N-[5-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; N-{5-[(etilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-{2-metil-5-[(propilamino)metil]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; N-[2-metil-5-(1N-tetrazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-[2-metil-5-(1W-1,2,4-triazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; N-(5-{[(1,3-dimetilbutil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-[2-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-[5-({[2-hidróxido-1-(hidróxidometil)etil]amino}metil)-2-metilfenil]-4-[(4- fenilquinazolin-2-il) aminojbenzamido; N-[2-metil-5-({[2-(metilóxi)etil]amino}metil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-(5-{[(2-hidróxido-1,1-dimetiletil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-{5-[(4-acetilpiperazín-1 -il)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-(5-{[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-(5-{[bis(2-hidróxidoetil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino] benzamido; N-[5-({bis[2-(metilóxi)etil]amino}metil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino] benzamido; N-(5-{[4-(ciclopentilcarbonil)piperazin-1-il]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-(2-metil-5-{[4-(fenilcarbonil)piperazin-1 -il]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; N-[2-metil-5-({4-[(metilóxi)acetil]piperazin-1 -il}metil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; N-[2-metil-5-(1N-pirazol-4-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-[2-metil-5-(2-metil-2N-tetrazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-[2-metil-4-(1N-pirazol-1-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-(5-{[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; N-[5-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino] benzamido; N-(5-{[etil(2-hidróxidoetil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino] benzamido; N-[5-(aminometil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-{4-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino]benzamido; N-[2-metil-5-(1-metil-1fy-tetrazol-5-il)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; N-(4-{[etil(1-metiletil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; /S/-(2-metil-4-{[metil(fenilmetil)amino]metil}fenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-{2-metil-5-[(metilamino)metil]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-{4-[(dietilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-[2-metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-(5-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]metil}-2-metilfenil)-4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-[4-(1N-imidazol-1-il)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-{3-[(dietilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-[3-(azepan-1-ilmetil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-{2-metil-5-[(morfolin-4-ilacetil)amino]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-{2-metil-5-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido;4-metil-3-[({4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]fenil}carbonil)amino]benzamido; N-{5-[(8aR)-hexahídropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1N)-ilcarbonil]2-metilfenil}4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-{5-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 N)-ilcarbonil]2-metilfenil}4-[(4- fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-(4-{[(2-hidróxidoetil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin--il)amino] benzamido; N-(4-{[etil(2-hidróxidoetil)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2- il)amino] benzamido; N-[5-(1H-imidazol-1-il)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-{2-metil-5-[(2-metilalanil)amino]fenil}-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino] benzamido; N-{5-[(N,N-dietilgli cil)amino]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-(5-{[ciclopropil(metÍI)amino]metil}-2-metilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-[5-(hidróxidometil)-2-metilfenil]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino]benzamido; N-{5-[(ciclopentilamino)metil]-2-metilfenil}-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; e um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
32. Um composto selecionado dentreN-(2-metil-5-nitrofenil)-4- [(4-fenilquinazolin-2-il)amino]benzamido;4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]-N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)quinazolin-2-il]amino}benzamido; N-[2-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-4-[(4-morfolin-4-ilquinazolin-2-il)amino] benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-morfolin-4-ilquinazolin-2-il)amino]benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenil-5,6)7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin2-il)amino] benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-fenil-7-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4- d]pirimidin-2-il]amino}benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-{[4-fenil-6-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-2-il]amino}benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin2-il)amino] benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-2-[(1-rnetilpiperidin-4-il)amino]-4-[(4-fenilquinazolin2- il)amino]benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-2-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]-2-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi] benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-3-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]-4-[(4-fenilquinazolin2-il)amino] benzamido; N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(4-fenilquinazolin-2-il)amino]-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi] benzamido; /V-(2,6-dimetilfenil)-4-({7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]-4-fenilquinazolin2-il}amino) benzamido; e um simples isômero do mesmo; onde o composto é opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
33. Um método para preparação de um composto de quaisquer das reivindicações de 1 a 32, caracterizado por: compreender as etapas de: a. reagir um intermediário da fórmula 8, ou um sal, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos: <formula>formula see original document page 280</formula> onde AeD são independentemente CH ou N; com um intermediário da fórmula 9: <formula>formula see original document page 280</formula> para chegar a um composto da Fórmula XI: <formula>formula see original document page 280</formula> e opcionalmente separar isômeros individuais; e opcionalmente modificar quaisquer dos grupos R6, R29, e R9a; e opcionalmente formar um sal, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos; ou b. reagir um intermediário da fórmula 11 ou um sal, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos: <formula>formula see original document page 281</formula> onde AeD são independentemente CH ou N; com um intermediário da fórmula NHR12R12a para chegar a um composto da Fórmula 8f <formula>formula see original document page 281</formula> e opcionalmente separar isômeros individuais; e opcionalmente modificar quaisquer dos grupos R6, R9a, e R12b; e opcionalmente formar um sal, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos; ou c. reagir um intermediário da fórmula 13 ou um sal, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos: <formula>formula see original document page 281</formula> onde AeD são independentemente CH ou N; com um intermediário da fórmula NHR15R15a para chegar a um composto da Fórmula XII: <formula>formula see original document page 282</formula> e opcionalmente separar isômeros individuais; e opcionalmente modificar quaisquer dos grupos R61 R9a1 e R15; e opcionalmente formar um sal, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos; ou d. reagir um intermediário da fórmula 15a, ou um sal, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos: <formula>formula see original document page 282</formula> onde AeD são independentemente CH ou N; com um intermediário da fórmula NH2R15 para chegar a um composto da Fórmula XIII: <formula>formula see original document page 282</formula> e opcionalmente separar isômeros individuais; e opcionalmente modificar quaisquer dos grupos R6, R9a, e R15; e opcionalmente formar um sal, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos; ou e. reagir um intermediário da fórmula 23, ou um sal, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos: <formula>formula see original document page 283</formula> onde AeD são independentemente CH ou N; com um intermediário da fórmula R23aC(O)OH ou R23aC(O)CI para chegar a um composto da Fórmula XIV <formula>formula see original document page 283</formula> e opcionalmente separar isômeros individuais; e opcionalmente modificar quaisquer dos grupos R6, R9a1 e R23a; e opcionalmente formar um sal, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos; ou f. reagir um intermediário da fórmula 26, ou um sal, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos: <formula>formula see original document page 283</formula> onde AeD são independentemente CH ou N; com um intermediário da fórmula R”B(0H)2 onde R” ser opcionalmente substituído por heteroaril para chegar a um composto da Fórmula XV: <formula>formula see original document page 284</formula> e opcionalmente separar isômeros individuais; e opcionalmente modificar quaisquer dos grupos R61 R9a1 e R12b; e opcionalmente formar um sal, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos; ou g. reagir um intermediário da fórmula 31, ou um sal, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos, <formula>formula see original document page 284</formula> onde R1 ser cicloalquil, e D ser CH ou N; com um intermediário da fórmula 9 como definido acima para chegar a um composto da invenção da Fórmula XVI <formula>formula see original document page 284</formula> onde R29 e R9a são como definidos no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I; e opcionalmente separar isômeros individuais; e opcionalmente modificar quaisquer dos grupos R6, R11 R9a1 e R29; e opcionalmente formar um sal, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos; ou h. reagir um intermediário da fórmula 33, ou um sal, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos, <formula>formula see original document page 285</formula> onde R1 ser fenil ou heteroaril cada um deles podendo ser opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 R6 e R ser alquil, alcóxicarbonil, benzilóxicarbonil, e opcionalmente substituído porfenilalquil; com um intermediário da fórmula 34, ou um sal, hidrato, solvato ou combinação dos mesmos, <formula>formula see original document page 285</formula> onde R29 e R9a são como definidos no Sumário da Invenção para um composto da Fórmula I para chegar a um composto da invenção da Fórmula XVIIa <formula>formula see original document page 285</formula> e opcionalmente separar isômeros individuais; e opcionalmente modificar quaisquer dos grupos R, R6, R1, R9a, e R29; e opcionalmente formar um sal, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.
34. Uma composição compreendendo um composto acordo com de quaisquer das reivindicações de 1 a 32, ou um simples isômero do mesmo, caracterizado por: o composto ser opcionalmente um sai, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos, e um portador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
35. Um método de tratamento de uma enfermidade mediada por uma proteína na via de Hedgehog, compreendendo a administração a um paciente com a dita enfermidade uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 32 ou um simples isômero do mesmo; caracterizado por: o composto ser opcionalmente um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinação dos mesmos, e um portador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
36. O método da reivindicação 35 caracterizado por: a enfermidade ser poliferativa.
37. O método da reivindicação 35 caracterizado por. a enfermidade ser câncer.
38. O método da reivindicação 37 caracterizado por: o câncer ser qualquer dentre carcinoma celular basal, meduloblastoma, câncer de tecidos conectivos, câncer de pâncreas, carcinoma de mama, meningioma, glioblastoma, melanoma, câncer de estômago, câncer de esôfago, câncer do trato bilial, câncer de próstata, câncer de pequenas células de pulmão, câncer de outras células do pulmão, câncer de células gliais, mieloma múltiplo, e câncer de cólon.
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