KR20050115252A - 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 - Google Patents

피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 Download PDF

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나오타카 스즈키
도모미 고스기
미노루 이마이
히로아키 마키노
미카 다카쿠와
겐 우노키
아이코 후지노
야스히로 오우에
유코 야마코시
사토시 스기우라
데일 로버트 미첼
도날드 제임스 심슨
클리포드 존 해리스
조엘 레
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

화학식 I 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 탁월한 키나아제 저해 활성을 나타낸다. 따라서, 상기 화합물을 유효 성분으로 포함한 약물은, 키나아제가 관련된 단백질 키나아제 매개 장애, 예컨대 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 암 및/또는 종양 성장에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용할 것으로 예기된다. H, N, R3

Description

피라졸로[1,5-Ａ]피리미딘 유도체 {PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 화합물, 단백질 키나아제들의 저해에서의 이들의 용도, 의약, 특히 염증성 장애, 암, 혈관신생 (angiogenesis), 당뇨병 및 신경계장애를 포함하는 광범위한 다양한 질병의 예방 및/또는 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물의 제조 방법, 이들을 함유한 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.
단백질 키나아제는 단백질 내의 히드록실기의 인산화를 촉진하는 효소의 일군이다. 인간 게놈에 의해 인코딩되는 유전자의 약 2 % 가 단백질 키나아제들을 인코딩하는 것으로 예측되고 있다. 표적 단백질 상의 특정 티로신, 세린, 또는 트레오닌 잔기를 인산화시킬 경우, 효소 활성 활성화 또는 저해, 다른 단백질들을 위한 결합 부위의 생성 또는 차단, 세포내 소기관들의 위치 (subcellular localisation) 변경 또는 단백질 안정성 조절을 포함한 여러 방식으로의 이의 기능이 급격히 변경될 수 있다. 결과적으로, 단백질 키나아제들은, 대사, 증식, 분화 및 생존을 포함하는 광범하게 다양한 세포성 과정들의 조절에 있어서 중추적이다 (Hunter, T. Cell, 1995, 80, 224-236). 단백질 키나아제의 작용을 필요로하는 것으로 알려진 많은 상이한 세포성 작용들 중, 일부는 특정 질병에 대한 치료적 개입을 위한 표적들을 나타낸다 (Cohen, P. Nature Rev. Drug Disc., 2002, 1, 309-315).
여러 질병들이 비정상적인 단백질 키나아제 활성으로부터 발생하거나 또는 이를 포함한다는 것이 공지되어 있다. 인간에 있어서, 단백질 티로신 키나아제는 당뇨병, 암을 포함한 다수의 질병의 발달에 중요한 역할을 가진 것으로 알려져 있으며, 광범하게 다양한 선천성 증후군들과 연결되어 있다 (Robertson, S. C. Trends Genet. 2000, 16, 265-271). 세린/트레오닌 키나아제들 또한 일 부류의 효소들을 대표하며, 이들의 저해제는 암, 당뇨병 및 다양한 염증성 장애의 치료와 관련이 있을 가망성이 있다 (Adams, J. L. 등, Prog. Med. Chem. 2001,38, 1-60).
세포성 조절에 영향을 미치는 주요 기작 중 하나는, 세포막을 통과하여 세포 내의 생화학적 경로를 조정하는 세포외 신호들의 전달을 통해서이다. 단백질 인산화는 세포내 신호가 분자에서 분자로 이동하여 종국에는 세포성 반응을 일으키는 한 과정이다. 이들 신호 전달 캐스캐이드들은 다수의 단백질 키나아제, 뿐만 아니라 포스파타제의 존재에 의해 조절되고, 증명된 바 종종 중복된다. 많은 질병 및/또는 장애들이 키나아제 캐스캐이드들의 분자 성분들의 비정상적인 활성화 또는 저해 중 하나의 결과라는 것이 현재의 통념이다.
지금까지 단백질 키나아제의 저해에 있어서 세 가지의 가능한 기작이 밝혀졌다. 이들에는, 기질 유사물 (pseudo-substrate) 기작, 아데닌 의태 (adenine mimetic) 기작 및, 효소의 활성 부위 외의 표면을 사용하여 효소를 불활성 형태로 고정시키는 것이 있다 (Taylor, S. S. Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 219-226). 지금까지 밝혀진/고안된 대다수의 저해제들은 ATP-결합 부위에 작용한다. 이러한 ATP-경쟁 저해제들은, ATP-결합 부위의 보다 불량하게 보존된 영역을 표적으로 하는 능력을 가짐으로써, 선택성을 가진 것으로 밝혀졌다 (Wang, Z. 등, Structure 1998, 6, 1117-1128).
단백질 키나아제의 저해제들인 추가적인 화합물들을 준비해야할 필요성이 존재한다.
MAPKAP-K2 (미토겐(mitogen)-활성화된 단백질 키나아제-활성화된 단백질 키나아제 2) 는 세린/트레오닌 키나아제로서, 이는 스트레스로 유도된 MAPK 경로에서 p38 키나아제의 하류 (downstream) 를 즉시 작동시킨다 (도 1).
p38 키나아제 경로는 열 충격, UV 광, 세균성 지질다당류 및 염증성 시토카인 등의 스트레스 관련 세포외 자극들의 효과를 전달하는데 관련되어 있다. 이 경로가 활성화되면, 전사 및 개시 인자들의 인산화가 야기되며, 세포 분열, 세포 사멸 (apoptosis), 배양 세포의 침범성 (invasiveness) 및 염증 반응에 작용한다 (Martin-Blanco, Bioessays 22, 637-645 (2000)).
p38 키나아제 자체는, MAPKAP 키나아제가 아닌 다른 다수의 단백질 키나아제, 예컨대 Mnk1/2, PRAK 및 MSK1 (도 1) 을 활성화시킨다. 이들 표적들 중 대다수의 특정 및/또는 중복되는 기능들은 아직 규명되지 않았다. 이 경로는 새로운 소염제의 발견에 있어서 특히 중요해졌다. 이 경로에 개입하는 이전의 전략들은, p38 키나아제에 대한 선택적 저해제를 개발하는 것을 수반하였다. 이러한 저해제들은 만성 염증에 대한 세포-기반 모델 및 동물 모델에서 모두 염증유발 (pro-염증성) 시토카인을 저해하는데 효과적이다 (Lee 등, Immunopharmacology 47, 185-201 (2000)). p38 키나아제 유전자 적중 마우스 (knockout 마우스) 는 태아 치사적이다. 또한, 이러한 태아로부터 유래한 세포들은 기본적인 세포 반응 중 다수가 비정상인 것으로 증명되었다. 이러한 관찰은 p38 키나아제 저해제를 이용한 장기간의 치료시 주의가 요구됨을 암시한다.
소염제 개발을 위한 대안적인 전략은 상기 경로를 MAPKAP-K2 의 수준에서 저해하는 것일 수 있다. 인간 MAPKAP-K2 는 그의 N-말단에 2 개의 프롤린-풍부한 도메인이 있고, 그 다음에 키나아제 도메인 및 C-말단 조절 (regulatory) 도메인이 있다. 이 키나아제는 MAPKAP-K3 및 -K4 를 제외한 기타 세린/트레오닌 키나아제와는 상동성이 낮다. 상기 C-말단 조절 도메인은 이분 (bipartite) 핵 위치 신호 (nuclear localisation signal) 및 핵 방출 신호 (nuclear export signal) 를 포함하고 있다. 불활성 MAPKAP-K2 의 결정 구조가 밝혀졌다 (Meng, W. 등 J. Biol. Chem. 277, 37401-37405 (2002)). p38 키나아제에 의한 MAPKAP-K2 의 활성화는 트레오닌잔기들인 222 및 334 의 선택적 인산화를 거쳐 일어난다 (Stokoe 등, EMBO J. 11, 3985-3994(1992)). MAPKAP-K2 는 그의 C-말단 영역 내에 기질들의 결합을 차단하는 것으로 보이는 양친매성 A-나선구조 모티프가 존재한다. p38 키나아제에 의한 이중의 인산화는 이 모티프의 위치를 바꾸어 촉매 활성을 증강시키는 것으로 제안되었다 (You-Li 등, J. Biol. Chem. 270, 202-206 (1995)). MAPKAP-K2 는 자극받지 않은 세포의 핵에 존재하며, 세포 자극시 세포질로 이동한다. 이 키나아제는 다수의 핵 전사 인자들, 뿐 아니라 열 충격 단백질 및 5-리폭시게나제 (5-lipoxygenase) 등의 세포질 기질 단백질들을 인산화하는 것으로 알려져 있다 (Stokoe 등, FEBS Lett. 313, 307-313 (1992), Werz, 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 5261-5266 (2000), Heidenreich, 등, J. Biol. Chem. 274, 14434-14443 (1999), Tan, 등, EMBO J. 15, 4629-4642 (1996), Neufeld, J. Biol. Chem. 275, 20239-20242 (2000)). 이러한 모든 기질들은 독특한 아미노산 모티프 (XX-Hyd-XRXXSXX, 이때 Hyd 는 부피가 큰 소수성 잔기임) 를 포함하고 있는데, 이는 MAPKAP-K2 에 의한 효율적인 인산화에 필요하다 (Stokoe 등, Biochem. J. 296, 843-849 (1993)).
현재 MAPKAP-K2 는 특정 기능이 밝혀진 유일한 p38 키나아제 기질이다. 염증 반응을 매개함에 있어서 MAPKAP-K2 의 특이적인 역할은 MAPKAP-K2-결핍 마우스 (MAPKAP-K2-/-) 의 표현형에 의해 강하게 암시되었다 (Kotlyarov, 등, Nature Cell Biol. 1, 94-97 (1999)). 이 마우스는 생존가능하고, 염증 반응이 현저히 감소된 것을 제외하고는 정상이다. 또한, 최근 MAPKAP-K2 이 결핍될 경우 허혈성 뇌손상으로부터 신경보호가 두드러지는 것으로 나타났다 (Wang 등, J. Biol Chem. 277, 43968-43972 (2002)). MAPKAP-K2 는 중요한 염증유발 시토카인의 mRNA 들의 번역 및/또는 안정성을 조절하는 것으로 여겨진다. 이는 이들 시토카인들의 미번역 영역 내에서 발견되는 AU-풍부한 요소들에 결합하는 단백질들의 인산화를 거쳐 기능하는 것으로 생각된다. 이들 단백질의 정체는 현재 연구되고 있다.
따라서, MAPKAP-K2 는 상기 염증 반응의 동요에 대한 스트레스-유도된 키나아제 캐스캐이드에서 개입 지점을 나타낸다.
상기 언급한 목적을 성취하기 위해 예의 연구한 결과, 본 발명자들은 하기 화학식 I 로 표시되는 신규한 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 탁월한 키나아제 저해 활성을 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기와 같은 것이 제공된다:
(1) 하기 화학식 I 의 화합물:
[화학식 I]
{식 중, R1 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐이고;
R2 는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R7 [G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R7 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐, -OR8 (R8 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임), -NR9R10 (R9 는 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R10 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬 또는 -OCH3 임), -R11 (R11 은, N, O 및 S 에서 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한 5 내지 7 원의 임의 치환된 포화 헤테로시클릴임), C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고; 단, R7 이 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 경우, G 는 결합이 아님], -NR9C(=O)R12 (R9 는 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; R12 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐임), -NR9C(=X)OR13 (R9 및 R13 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR9C(=X)NR13R14 (R9, R13 및 R14 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR9SO2R13 (R9 및 R13 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -SR9 (R9 는 R8 에 대하여 정의된 바와 동일함) 또는 -S(O)mR9 (R9 는 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; m 은 1 또는 2 임) 이고;
R3 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 비치환된 아릴, C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R15 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐, -OR16 (R16 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일함) 또는 -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함)〕, -NR17C(=O)R19 (R17 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; R19 는 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR17C(=X)OR18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR17C(=X)NR18R20 (R17, R18 및 R20 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR17SO2R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -S(O)mR17 (R17 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임) 및 -SO2NR21R22 (R21 및 R22 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R21 및 R22 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 각 고리가 5 내지 7 원으로 되어 있고 임의로는 상기 질소 외에 N, O 및 S 에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 부가적인 헤테로원자를 포함한 단환식 또는 이환식의 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 단환식 또는 이환식의 헤테로사이클은 임의로는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)], 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R23 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R23 은 R15 에 대하여 정의된 바와 동일함〕, -NR24C(=O)R25 (R24 는 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R25 는 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR24C(=X)OR26 (R24 및 R26 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR24C(=X)NR26R27 (R24, R26 및 R27 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR24SO2R26 (식 중, R24 및 R26 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -S(O)mR24 (R24 는 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임) 및 -SO2NR28R29 (R28 및 R29 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; R28 및 R29 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 각 고리가 5 내지 7 원으로 되어 있고 임의로는 상기 질소 외에 N, O 및 S 에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 부가적인 헤테로원자를 포함한 단환식 또는 이환식의 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 단환식 또는 이환식의 헤테로사이클은 임의로는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)], 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐이고;
R4 는 수소, 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐, -OR30 (R30 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -SR30 (R30 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR30R31 (R30 및 R31 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR30C(=O)R32 (R30 은 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R32 는 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR30C(=X)OR31 (R30 및 R31 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR30C(=X)NR31R33 (R30, R31 및 R33 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임) 또는 -NR30SO2R31 (R30 및 R31 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함) 이고;
R5 는 C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 치환된 시클로알킬 [C3-C8 시클로알킬의 치환기로는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R34 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R34 는 R15 에 대하여 정의된 바와 동일함〕, -NR35C(=O)R36 (R35 는 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R36 은 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR35C(=X)OR37 (R35 및 R37 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR35C(=X)NR37R38 (R35, R37 및 R38 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임) 및 -NR35SO2R37 (R35 및 R37 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함)], 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R39 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R39 는 R15 에 대하여 정의된 바와 동일함〕, -NR40C(=O)R41 (R40 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; R41 은 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR40C(=X)OR42 (R40 및 R42 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR40C(=X)NR42R43 (R40, R42 및 R43 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임) 및 -NR40SO2R42 (R40 및 R42 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함)], 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐또는 -NR44R45 (R44 및 R45 는 동일 또는 상이할 수 있고, C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R44 및 R45 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 임의로는 상기 질소 외에, N, O 및 S 에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 부가적인 헤테로원자를 포함한 5 내지 7 원의 모노 헤테로사이클을 형성하고, 상기 모노 헤테로사이클은 임의로는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 이고;
R6 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬이고;
단:
R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아니고;
R4 가 펜타플루오로페닐이 아니고;
R5 가 하기 (a) 로 대표되는 기가 아니다:
(a) C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 (이때 알킬기 또는 시클로알킬기는 임의로는 페닐 또는 하나 이상의 플루오로 치환기들로 치환될 수 있다)};
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및, 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 (ureide), 용매화물, 수화물, 친화 시약 또는 프로드러그를 포함하는 기타 약학적으로 허용가능한 생체가수분해가능 (biohydrolyzable) 유도체.
(2) 하기 화학식 I-b 의 화합물:
[화학식 I-b]
{식 중, R1b 는 수소, C1-C6 임의 치환된 알킬, C2-C6 임의 치환된 알케닐, C2-C6 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴알키닐이고;
R2b 는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO 또는 -G-R52 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R52 는 C1-C6 임의 치환된 알킬, C2-C6 임의 치환된 알케닐, C2-C6 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로아릴알키닐, -OR53 (R53 은 수소, C1-C6 임의 치환된 알킬, C2-C6 임의 치환된 알케닐, C2-C6 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴알키닐임), -NR54R55, -NR54C(=O)R55, -SR54, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고; 단, R52 가 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 경우, G 는 결합이 아니고; 이때 R54 및 R55 는 동일 또는 상이할 수 있고, R53 에 대하여 정의된 바와 동일하거나; 또는 R54 및 R55 가 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 임의 치환된 고리를 형성한다〕이고;
R3b 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴알키닐이고;
R4b 는 수소, 할로겐, C1-C6 임의 치환된 알킬, C2-C6 임의 치환된 알케닐, C2-C6 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로아릴알키닐, -OR56, -SR56, -NR56R57 또는 -NR56C(=O)R57 이고; 이때 R56 및 R57 은 동일 또는 상이할 수 있고, R53 에 대하여 정의된 바와 동일하거나; 또는 R56 및 R57 은 함께, 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한 임의 치환된 고리를 형성하고;
R5b 는 C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 임의 치환된 알케닐, C2-C6 임의 치환된 알키닐, C3-C8 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬이고;
R6b 는 수소, C1-C6 임의 치환된 알킬, C2-C6 임의 치환된 알케닐, C2-C6 임의 치환된 알키닐 또는 C3-C8 임의 치환된 시클로알킬이고;
단:
R1b, R2b 및 R4b 가 모두 H 는 아니고;
R4b 가 펜타플루오로페닐이 아니고;
R5b 가 하기 (a) 로 대표되는 기가 아니다:
(a) C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 (이때, 알킬기는 임의로는 페닐 또는 하나 이상의 플루오로 치환기로 치환될 수 있다)};
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물, 수화물, 친화 시약 또는 프로드러그를 포함하는 기타 약학적으로 허용가능한 생체가수분해가능 유도체.
(3) (1) 에 있어서, R1 이 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬인 화합물.
(4) (1) 에 있어서, R1 이 수소인 화합물.
(5) (1), (3) 또는 (4) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 -NO2, -OC(=O)R7, -CO2R8 또는 -CONR9R10 이고; R7, R8, R9 및 R10 이 청구항 1 에 정의된 바와 동일한 화합물.
(6) (1), (3) 또는 (4) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 -NR9C(=O)R12, -NR9C(=X)OR13, -NR9C(=X)NR13R14, -NR9SO2R13, -SR9 또는 -S(O)mR9 이고; R9, R12, R13, R14 및 X 가 청구항 1 에 정의된 바와 동일하고; m 이 1 또는 2 인 화합물.
(7) (1), (3) 또는 (4) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴알킬인 화합물.
(8) (1), (3) 또는 (4) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 수소, 할로겐, -CN 또는 -SCH3 인 화합물.
(9) (1), (3) 또는 (4) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 할로겐인 화합물.
(10) (1), (3) 또는 (4) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 F 인 화합물.
(11) (1), (3) 또는 (4) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 수소인 화합물.
(12) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 비치환된 아릴, C6-C14 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로아릴알킬인 화합물.
(13) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴인 화합물.
(14) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴 〔C6-C14 아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15, -NR17C(=O)R19 및 -S(O)mR17 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R15, R17, R19 또는 G 는 청구항 1 에 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임〕인 화합물.
(15) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15 {G 는 결합 또는 -C(=O)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, -OR16 또는 -NR17R18 임}, -NR17C(=O)R19 및 S(O)mR17 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R16, R17, R18 또는 R19 는 청구항 1 에 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임] 인 화합물.
(16) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15 {G 는 결합이고; R15 는 C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, -OR16 또는 -NR17R18 임}, -NR17C(=O)R19 및 S(O)mR17 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R16, R17, R18 또는 R19 는 청구항 1 에 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임] 인 화합물.
(17) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15 {G 는 결합 또는 -C(=O)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, -OR16 또는 -NR17R18 임}, -NR17C(=O)R19 및 S(O)mR17 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R16, R17, R18 또는 R19 는 청구항 1 에 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임] 인 화합물.
(18) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15 {G 는 결합 또는 -C(=O)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, -OR16 또는 -NR17R18 임}, -NR17C(=O)R19 및 S(O)mR17 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R16, R17, R18 또는 R19 는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬이고; m 은 0, 1 또는 2 임] 인 화합물.
(19) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2 및 -G-R15 {G 는 -C(=O)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 또는 -NR17R18 임} 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R16, R17 또는 R18 은 청구항 1 에 정의된 바와 동일하다] 인 화합물.
(20) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 비치환된 헤테로시클릴인 화합물.
(21) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
(22) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 치환된 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R23, -NR24C(=O)R25 및 -S(O)mR24 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R23, R24, R25 또는 G 는 청구항 1 에 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임] 인 화합물.
(23) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 비치환된 이환식 헤테로아릴인 화합물.
(24) (1), (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 치환된 이환식 헤테로아릴 [이환식 헤테로아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R23, -NR24C(=O)R25 및 -S(O)mR24 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R23, R24, R25 또는 G 는 청구항 1 에 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임] 인 화합물.
(25) (1), (3) 내지 (24) 중 어느 하나에 있어서, R4 가 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, -OR30 이고; 이때 R30 은 청구항 1 에 정의된 바와 동일한 화합물.
(26) (1), (3) 내지 (24) 중 어느 하나에 있어서, R4 가 C1-C8 임의 치환된 알킬인 화합물.
(27) (1), (3) 내지 (24) 중 어느 하나에 있어서, R4 가 메틸인 화합물.
(28) (1), (3) 내지 (24) 중 어느 하나에 있어서, R4 가 수소인 화합물.
(29) (1), (3) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 C3-C8 치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
(30) (1), (3) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 C3-C8 치환된 시클로알킬 [시클로알킬의 치환기로서는 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬 및 -NR17R18 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R17 또는 R18 은 청구항 1 에 정의된 바와 동일하다] 인 화합물.
(31) (1), (3) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 치환된 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬 및 -NR17R18 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R17 또는 R18 은 청구항 1 에 정의된 바와 동일하다] 인 화합물.
(32) (1), (3) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 4-아미노-시클로헥실인 화합물.
(33) (1), (3) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬 및 -NR17R18 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때 R17 또는 R18 은 청구항 1 에 정의된 바와 동일하다] 인 화합물.
(34) (1), (3) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 비치환된 피페리딘-3-일, 비치환된 피페리딘-4-일 또는 비치환된 피롤리딘-3-일인 화합물.
(35) (1), (3) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 치환된 피페리딘-3-일, 치환된 피페리딘-4-일 또는 치환된 피롤리딘-3-일인 화합물.
(36) (1), (3) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 치환된 피페리딘-3-일, 치환된 피페리딘-4-일 또는 치환된 피롤리딘-3-일 [이들의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐 및 C3-C8 임의 치환된 시클로알킬] 인 화합물
(37) (1), (3) 내지 (36) 중 어느 하나에 있어서, R6 이 수소인 화합물.
(38) (1), (3) 내지 (36) 중 어느 하나에 있어서, R6 이 C1-C8 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴알킬인 화합물.
(39) 하기 화학식 II-26 의 화합물:
[화학식 II-26]
{식 중, R1 - R6 은 청구항 1 에 정의된 바와 동일하고; R58 은 C1-C8 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴알킬이고;
단:
R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아니다}.
(40) 하기 화학식 III-01 의 화합물:
[화학식 III-01]
{식 중, R1 - R4 는 청구항 1 에 정의된 바와 동일하고; R58 은 C1-C8 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴알킬이고;
단:
R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아니다}.
(41) 하기 화학식 IV 의 화합물:
[화학식 IV]
{식 중, R1 - R4 는 청구항 1 에 정의된 바와 동일하고;
단:
R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아니고;
R4 가 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이 아니다}.
(42) (39), (40) 또는 (41) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 수소인 화합물.
(43) (39), (40) 또는 (41) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 수소, 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, -OR8 (R8 은 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NR9R10 (R9 및 R10 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임), -C(=O)NR9R10 (R9 및 R10 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -NR9C(=O)R12 (R9 는 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R12 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -NR9C(=O)OR13 (R9 는 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R13 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -NR9C(=O)NR13R14 (R9 및 R13 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R14 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -NR9SO2R13 (R9 는 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R13 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -SR9 (R9 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 또는 -SO2R9 (R9 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 인 화합물.
(44) (39), (40) 또는 (41) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 치환된 페닐 [페닐의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임) 및 -C(=O)NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임)], 비치환된 이환식 헤테로아릴, 치환된 이환식 헤테로아릴 [이환식 헤테로아릴의 치환기로서 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NHC(=O)R19 (R19 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 및 -SR17 (R17 은 C1-C8 임의 치환된 알킬임)] 인 화합물.
(45) (39), (40) 또는 (41) 중 어느 하나에 있어서, R4 가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
(46) (39) 에 있어서, R5 가 바람직하게는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는, 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다], 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는, 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 에서 선택되는 화합물.
(47) (39) 에 있어서, R6 이 수소인 화합물.
(48) (39), (40) 또는 (41) 중 어느 하나에 있어서, R58 이 tert-부틸 또는 벤질인 화합물.
(49) (39) 에 있어서, R1 이 수소이고; R2 가 수소, -CN, -SCH3, -NH2, -COOH 또는 COCF3 이고; R3 가 치환된 페닐 (페닐의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH) 이고; R4 가 수소 또는 -CH3 이고; R5 가 4-아미노-시클로헥실 또는 피페리딘-3-일이고; R6 이 수소이고; R58 이 tert-부틸이고;
단, R1, R2 및 R4 모두가 H 는 아닌 화합물.
(50) (40) 에 있어서, R1 이 수소이고; R2 가 수소, -CN, -SCH3, -NH2, -COOH 또는 COCF3 이고; R3 가 치환된 페닐 (페닐의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH) 이고; R4 가 수소 또는 -CH3 이고; R58 이 tert-부틸이고; 단, R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아닌 화합물.
(51) (41) 에 있어서, R1 이 수소이고; R2 가 수소, -CN, -SCH3, -NH2, -COOH 또는 COCF3 이고; R3 가 치환된 페닐 (페닐의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH) 이고; R4 가 수소 또는 -CH3 이고; 단, R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아닌 화합물.
(52) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II 로부터 Boc 보호기를 제거하는 방법:
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(53) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 III 을 식 R5R6NH 의 화합물과 반응시키는 방법:
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(54) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 IV 를 식 R5R6NH 의 화합물과 반응시키는 방법:
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(55) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 IV 를 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시키는 방법:
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(56) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 V 를 식 R3NH2 또는 R3NH(COCH3) 의 화합물과 반응시키는 방법:
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(57) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 VI 를 포스포러스 옥시클로라이드 또는 페닐 포스폰산 디클로라이드와 반응시키는 방법:
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(58) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 VII 를 식 R4CH(CO2Me)2 또는 R4CH(CO2Et)2 의 화합물과 반응시키는 방법:
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(59) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 V-01 을 할로겐화제, 티오시안화제 또는 아실화제와 반응시키는 방법:
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(60) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 IV-01 을 그리냐드 시약 (Grignard reagent) 과 반응시키는 방법:
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(61) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-01 을 할로겐화제와 반응시키는 방법:
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(62) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-01 을 식 (CF3CO)2O 의 화합물과 반응시키는 방법:
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(63) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-03 을 히드록시드와 반응시켜 에스테르기를 가수분해시키는 방법:
(식 중, R67 은 메틸 또는 에틸임).
(64) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-04 를 펩티드 커플링제의 존재하에서 식 R9R10NH 의 화합물과 반응시키는 방법:
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(65) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-06 을 호프만 재배열 (Hofmann rearrangement) 조건하에서 이소시아네이트 중간체를 거쳐 재배열시킨 후, 카르보네이트를 제거하는 방법:
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(66) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-08 을 R12COCl, R12COOH, R10SO2Cl, R10NCO 또는 R1ONCS 의 화합물과 반응시키는 방법:
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(67) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-13 을 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건하에서 알콜 유도체와 축합시키는 방법:
(식 중, Ar1 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄).
(68) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-15 를, 스즈키-미야우라 (Suzuki-Miyaura) 커플링 조건하에서 금속 촉매작용의 존재하에서 붕소산 (boronic acid) 유도체와 반응시키는 방법:
(식 중, Ar1 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄).
(69) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-15 를 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 조건하, 금속 촉매의 존재하에서 1-알킨과 반응시키는 방법:
(식 중, Ar1 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄).
(70) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-18 을 펩티드 커플링제의 존재하에서 식 R16R17NH 의 화합물과 반응시키는 방법:
(식 중, Ar1 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄).
(71) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-20 을 알킬 리튬 시약과 반응시키는 방법:
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(72) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-22 를 알킬 할라이드와 반응시킨 후, 트리플루오로아세틸기를 제거하는 방법:
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(73) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-08 을 환원제의 존재하에서 알데히드와 반응시키는 방법:
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(74) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-24 를 수소화나트륨의 존재하에서 알킬 할라이드와 반응시키는 방법:
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(75) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 I-26 을 활성탄 (activated carbon) 상의 팔라듐의 존재하에서 수소와 반응시키거나 또는, 클로로포르메이트 및 그 후 메탄올과 반응시키는 방법:
(식 중, R60 은 벤질 또는 p-MeO-벤질이고; n 은 1, 2 또는 3 임).
(76) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 V-04 를 환원제 또는 디올 유도체와 반응시켜 아세탈을 형성시키는 방법:
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(77) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함한 조성물.
(78) (77) 에 있어서, 하나 이상의 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
(79) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 임의로는 부가적인 활성제와 함께 포함한 (77) 또는 (78) 에 정의된 바의 조성물의 제조 방법.
(80) 의약에서의 사용을 위한, (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물, 또는 (77) 또는 (78) 중 어느 하나에 정의된 바의 조성물.
(81) 단백질 키나아제 저해용의, (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물, 또는 (77) 또는 (78) 중 어느 하나에 정의된 바의 조성물.
(82) MAPKAP-K2 에 대한 선택적 저해를 위한, (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물, 또는 (77) 또는 (78) 중 어느 하나에 정의된 바의 조성물.
(83) CDK 에 대한 선택적 저해를 위한, (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물, 또는 (77) 또는 (78) 중 어느 하나에 정의된 바의 조성물.
(84) 단백질 키나아제-매개 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물, 또는 (77) 또는 (78) 중 어느 하나에 정의된 바의 조성물.
(85) (84) 에 있어서, 장애가 신경퇴행성/신경계 장애 (치매 포함), 염증성 질환, 세포사멸과 연계된 장애, 특히 신경세포 사멸 (neuronal apoptosis), 뇌졸중, 패혈증, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 당뇨병, 암, 종양 성장, 감염성 질환, 알레르기, 허혈성 재관류 손상 (ischemia reperfusion injury), 심장마비, 혈관신생 장애, 장기 저산소증 (organ hypoxia), 혈관 과다형성증 (vascular hyperplasia), 심장 비대증 (cardiac hypertrophy) 및/또는 트롬빈-유도된 혈소판 응집인 화합물 또는 조성물.
(86) (84) 에 있어서, 장애가 염증성 질환 및/또는 자가면역 질환인 화합물 또는 조성물.
(87) (84) 에 있어서, 장애가 자가면역 질환인 화합물 또는 조성물.
(88) (87) 에 있어서, 자가면역 질환이 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 사구체신염 (glomerulonephritis), 경피증 (scleroderma), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 소아 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 (psoriatic arthritis), 만성 갑상선염, 그레이브스병 (Graves's disease), 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 (haemolytis) 빈혈, 자가면역 호중구 감소증 (autoimmune neutropaenia), 혈소판 감소증 (thrombocytopenia), 아토피성 피부염, 만성 활동성 간염, 중증성 근무력증 (myasthenia gravis), 다발성 경화증, 궤양성 결장염, 크론병 (Crohn's disease), 건선 (psoriasis) 또는 이식편대 숙주병 (graft vs host disease) 인 화합물 또는 조성물.
(89) (87) 에 있어서, 자가면역 질환이 류머티스성 관절염, 건선, 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 소아 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 크론병인 화합물 또는 조성물.
(90) 개체 내의 단백질 키나아제-매개 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 청구된 바의 화합물 또는 (77) 또는 (78) 에 정의된 바의 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
(91) (90) 에 있어서, 개체가 상기 장애의 치료 또는 예방을 요하는 방법.
(92) (90) 또는 (91) 에 있어서, 장애가 신경퇴행성/신경계장애 (치매 포함), 염증성 질환, 세포사멸과 연계된 장애, 특히 신경세포 사멸, 뇌졸중, 패혈증, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 당뇨병, 암, 종양 성장, 감염성 질환, 알레르기, 허혈성 재관류 손상, 심장마비, 혈관신생 장애, 장기 저산소증, 혈관 과다형성증, 심장 비대증 및/또는 트롬빈-유도된 혈소판 응집인 방법.
(93) (90) 또는 (91) 에 있어서, 장애가 자가면역 질환인 방법.
(94) (93) 에 있어서, 자가면역 질환이 류머티스성 관절염, 건선, 강직성 척추염, 소아 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 크론병인 방법.
(95) (90) 내지 (94) 에 있어서, 상기 화합물을 투여함에 있어서, 상기 개체에 하나 이상의 활성제를 동시에, 이어서 또는 순차적으로 투여하는 방법.
(96) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의, 단백질 키나아제-매개 장애의 예방 또는 치료용 약제 제조에서의 용도.
(97) (96) 에 있어서, 장애가 신경퇴행성/신경계장애 (치매 포함), 염증성 질환, 세포사멸과 연계된 장애, 특히 신경세포 사멸, 뇌졸중, 패혈증, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 당뇨병, 암, 종양 성장, 감염성 질환, 알레르기, 허혈성 재관류 손상, 심장마비, 혈관신생 장애, 장기 저산소증, 혈관 과다형성증, 심장 비대증 및/또는 트롬빈-유도된 혈소판 응집인 용도.
(98) (96) 에 있어서, 장애가 자가면역 질환인 용도.
(99) (98) 에 있어서, 자가면역 질환이 류머티스성 관절염, 건선, 강직성 척추염, 소아 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 크론병인 용도.
(100) (96) 또는 (97) 에 있어서, 상기 화합물을 투여함에 있어서, 상기 개체에 하나 이상의 활성제를 동시에, 이어서 또는 순차적으로 투여하는 용도.
(101) (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 활성 측정용 검정법으로서, 상기 활성의 검정을 위한 시스템을 제공하고 (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물의 활성을 검정하는 것을 포함하는 검정법.
(102) (101) 에 있어서, 상기 검정법이 상기 화합물의 단백질 키나아제 저해 활성용인 검정법.
(103) 단백질 키나아제의 활성 또는 기능을 저해시키는 방법으로서, 단백질 키나아제를 (1), (3) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바의 화합물 또는 (77) 또는 (78) 에 정의된 바의 조성물에 노출시키는 것을 포함하는 방법.
(104) (103) 에 있어서, 연구 모델에서, 시험관내에서, 컴퓨터 시뮬레이션으로 (in silico) 또는 생체내에서 예컨대 동물 모델에서 수행되는 방법.
도면의 간단한 설명
도 1 은 p38 MAPK 캐스캐이드를 보여준다. 도 2 내지 8 은 화학식 I 의 화합물의 제조를 위한 전반적인 반응식을 보여준다.
발명의 실시를 위한 최량의 양식
첫번째 양태에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및, 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 (ureide), 용매화물, 수화물, 친화 시약 또는 프로드러그를 포함하는 기타 약학적으로 허용가능한 생체가수분해가능 유도체를 제공한다:
[화학식 I]
{식 중, R1 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐이고;
R2 는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R7 [G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R7 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐, -OR8 (R8 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임), -NR9R10 (R9 는 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R10 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬 또는 -OCH3 임), -R11 (R11 은, N, O 및 S 에서 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한 5 내지 7 원의 임의 치환된 포화 헤테로시클릴임), C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고; 단, R7 이 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 경우, G 는 결합이 아님], -NR9C(=O)R12 (R9 는 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; R12 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐임), -NR9C(=X)OR13 (R9 및 R13 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR9C(=X)NR13R14 (R9, R13 및 R14 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR9SO2R13 (R9 및 R13 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -SR9 (R9 는 R8 에 대하여 정의된 바와 동일함) 또는 -S(O)mR9 (R9 는 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; m 은 1 또는 2 임) 이고;
R3 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 비치환된 아릴, C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R15 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐, -OR16 (R16 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일함) 또는 -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함)〕, -NR17C(=O)R19 (R17 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; R19 는 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR17C(=X)OR18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR17C(=X)NR18R20 (R17, R18 및 R20 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR17SO2R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -S(O)mR17 (R17 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임) 및 -SO2NR21R22 (R21 및 R22 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R21 및 R22 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 각 고리가 5 내지 7 원으로 되어 있고 임의로는 상기 질소 외에 N, O 및 S 에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 부가적인 헤테로원자를 포함한 단환식 또는 이환식의 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 단환식 또는 이환식의 헤테로사이클은 임의로는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)], 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R23 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R23 은 R15 에 대하여 정의된 바와 동일함〕, -NR24C(=O)R25 (R24 는 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R25 는 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR24C(=X)OR26 (R24 및 R26 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR24C(=X)NR26R27 (R24, R26 및 R27 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR24SO2R26 (식 중, R24 및 R26 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -S(O)mR24 (R24 는 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임) 및 -SO2NR28R29 (R28 및 R29 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; R28 및 R29 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 각 고리가 5 내지 7 원으로 되어 있고 임의로는 상기 질소 외에 N, O 및 S 에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 부가적인 헤테로원자를 포함한 단환식 또는 이환식의 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 단환식 또는 이환식의 헤테로사이클은 임의로는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)], 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐이고;
R4 는 수소, 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐, -OR30 (R30 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -SR30 (R30 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR30R31 (R30 및 R31 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR30C(=O)R32 (R30 은 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R32 는 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR30C(=X)OR31 (R30 및 R31 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR30C(=X)NR31R33 (R30, R31 및 R33 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임) 또는 -NR30SO2R31 (R30 및 R31 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함) 이고;
R5 는 C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 치환된 시클로알킬 [C3-C8 시클로알킬의 치환기로는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R34 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R34 는 R15 에 대하여 정의된 바와 동일함〕, -NR35C(=O)R36 (R35 는 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R36 은 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR35C(=X)OR37 (R35 및 R37 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR35C(=X)NR37R38 (R35, R37 및 R38 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임) 및 -NR35SO2R37 (R35 및 R37 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함)], 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R39 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R39 는 R15 에 대하여 정의된 바와 동일함〕, -NR40C(=O)R41 (R40 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; R41 은 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR40C(=X)OR42 (R40 및 R42 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR40C(=X)NR42R43 (R40, R42 및 R43 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임) 및 -NR40SO2R42 (R40 및 R42 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함)], 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐또는 -NR44R45 (R44 및 R45 는 동일 또는 상이할 수 있고, C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R44 및 R45 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 임의로는 상기 질소 외에, N, O 및 S 에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 부가적인 헤테로원자를 포함한 5 내지 7 원의 모노 헤테로사이클을 형성하고, 상기 모노 헤테로사이클은 임의로는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 이고;
R6 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬이고;
단:
R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아니고;
R4 가 펜타플루오로페닐이 아니고;
R5 가 하기 (a) 로 대표되는 기가 아니다:
(a) C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 (이때 알킬기 또는 시클로알킬기는 임의로는 페닐 또는 하나 이상의 플루오로 치환기들로 치환될 수 있다)}.
본 발명의 목적상, 알킬은, 이에 제한되지는 않으나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 2-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, n-헥실, n-헵틸, 2-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,1-디메틸펜틸, 6-메틸헵틸 및 n-옥틸을 포함하는, 탄소수 1 내지 8 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 양쪽 모두에 관한 것이다.
"시클로알킬" 이라는 용어는, 이에 제한되지는 않으나 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하는 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬 라디칼을 의미한다.
"알케닐" 이라는 용어는, 탄소수가 2 내지 8 이고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 가진 직쇄, 분지쇄 또는 고리 구조의 알케닐 라디칼을 의미하고, 이에 제한되지는 않으나 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 1-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-3-펜테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-헵테닐, 2-옥테닐, 3-시클로펜테닐, 1,3-부타디에닐 및 1,5-헥사디에닐을 포함한다. 이들은 시스 및 트랜스 기하 이성질체들을 가지며, 양 이성질체 모두 포함된다.
"알키닐" 이라는 용어는, 탄소수가 2 내지 8 이고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼을 의미하고, 이에 제한되지는 않으나 에티닐, 2-프로피닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-헥시닐, 3-메틸-1-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 3-펜티닐, 2-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-3-헥시닐, 2-헵티닐 및 2-옥티닐을 들 수 있다.
"아릴" 은 고리가 1 개이거나 또는 하나 이상의 포화 또는 불포화 고리들이 융합되어 있는 6 내지 10 원의 방향족 탄화수소를 의미하고, 이에 제한되지는 않으나, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 5-인다닐 및 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸을 들 수 있다.
"헤테로아릴" 은, 고리가 1 개이거나 또는 하나 이상의 포화 또는 불포화 고리들이 융합되어 있고 N, O 또는 S 에서 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한 5 내지 10 원의 방향족 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 헤테로아릴의 예로서는, 이에 제한되는 것은 아니나, 푸란 (푸란), 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 벤조푸란, 디벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퓨린 (purine), 프테리딘, 페녹사진 및 페노진를 포함하는 1 가의 (monovalent) 기가 있다.
"포화 헤테로시클릴" 은, 고리가 1 개이거나 또는 하나 이상의 포화 고리들이 융합되어 있고 N, O 또는 S 에서 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한 3 내지 10 원의 포화 고리를 의미하고; 상기 포화 헤테로시클릴은 완전히 포화이다. 포화 헤테로시클릴의 예로서는, 이에 제한되는 것은 아니나, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘 및 퀴누클리딘을 포함하는 1 가의 기가 있다.
"헤테로시클릴" 은 N, O 또는 S 에서 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한 3 내지 10 원의 고리계를 의미한다. 상기 헤테로시클릴계는 고리가 1 개이거나 또는 하나 이상의 포화 또는 불포화 고리들이 융합되어 있을 수 있고; 상기 헤테로시클릴은 완전 포화, 부분적 포화, 또는 불포화일 수 있고, 이에 제한되지는 않으나 헤테로아릴 및 포화 헤테로시클릴을 들 수 있으며; 상기 헤테로시클릴은 1 개 또는 2 개의 -(C=O)- 또는 -(C=S)- 기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴의 예로서는, 이에 제한되는 것은 아니나, monovalent group including 푸란,티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 티아디아졸,옥사디아졸, 테트라졸, 피란 (pyran), 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 벤조푸란, 디벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 크로만, 이소크로만, 퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 아제티딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 페녹사진, 페나진, 페노티아진, 퀴누클리딘, 아크리딘, 카르바졸, 신놀린, 디옥산, 디옥소란, 디티안 (di티아n), 디티아진, 디티아졸, 디티오란, 인돌리진, 인다졸, 이소인돌, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사티아졸, 옥사티아졸리딘, 옥사진, 옥사디아진, 프탈라진, 퀴놀리진, 테트라히드로푸란, 테트라진, 티아디아진, 티아트리아졸, 티아진, 티아나프탈렌, 트리아진, 1,3-디옥산, 2,5-디히드로푸란, 옥사졸린, 트리티안, 피페리딘-2-온, 3H-이소벤조푸란-1-온, 엡실론-카프로락탐, 2-푸라논, 2-피롤리돈, 테트라히드로-3H-피라졸-3-온, 피페라진-2-온, 쿠마린, 테트라히드로-2-피리미디논, 글루타리미드 및 모르폴린-3,5-디온.
본원에서 사용된 "아릴알킬" 은 아릴과 알킬의 조합을 포함한 기이다. 이들의 예로서는, 이에 제한되는 것은 아니나, 벤질, 펜에틸, (2-나프틸)-메틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 및 5-(1-나프틸) 펜틸이 있다.
"헤테로시클릴알킬" 은 헤테로시클릴과 알킬의 조합을 포함한 기이다. 이들의 예로서는, 이에 제한되는 것은 아니나, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 3-푸릴메틸, 2-(3-인돌릴)에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-피페리디노에틸, 2-(4-피리딜)-에틸, 3-(1-피페라디닐)-프로필, 3-(2-티에닐)-프로필, 및 2-(1-이미다졸)에틸이 있다.
"아릴알케닐" 은 아릴과 알케닐의 조합을 포함한 기이다. 이들의 예로서는, 이에 제한되는 것은 아니나, 스티릴, 신나밀 및 4-페닐-2-부테닐이 있다. 이들은 시스 및 트랜스 기하 이성질체를 가지며, 양 이성질체 모두 포함된다.
본원에서 사용되는 "헤테로시클릴알케닐" 은 헤테로시클릴과 알케닐의 조합을 포함한 기이다. 이들의 예로서는, 이에 제한되는 것은 아니나, (3-피리딜)비닐, 3-(3-티에닐)프로펜-2-일, 3-(4-모르폴리닐)-1-프로페닐 및 4-(1-피페리딜)-2-부테닐이 있다. 이들은 시스 및 트랜스 기하 이성질체를 가지며, 양 이성질체 모두 포함된다.
본원에서 사용되는 "아릴알키닐" 은 아릴과 알키닐의 조합을 포함한 기이다. 이들의 예로서는, 이에 제한되는 것은 아니나, 페닐에티닐 및 4-페닐-2-부티닐이 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로시클릴알키닐" 은 헤테로시클릴과 알키닐의 조합을 포함한 기이다. 이들의 예로서는, 이에 제한되는 것은 아니나, 4-(4-피리딜)-2-부티닐 및 5-(1-피페라지닐)-2-펜티닐이 있다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I 를 의미한다.
적당한 치환기로는, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, -G-R46 {G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R46 은 임의 치환된 C1-C8 알킬, 임의 치환된 C2-C8 알케닐, 임의 치환된 C2-C8 알키닐, 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의 치환된 C6-C14 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR47 또는 -NR47R48}, -NR47C(=O)R48, -NR47C(=O)OR48, -NR47C(=O)NR48R49, -NR47SO2R48, -S(O)mR47, -NR47SO2R48 또는 -SO2NR47R48 이고; 이때 임의 치환된 C1-C8 알킬은 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, 헤테로시클릴, -OR47, -NR47R48, -NR47C(=O)R48, -COOR47, -CONR47R48 및 -S(O)mR47 로 임의 치환될 수 있는 C1-C8 알킬을 의미하고;
임의 치환된 C2-C8 알케닐은 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, 헤테로시클릴, -OR50, -NR50R51, -NR50C(=O)R51, -COOR50, -CONR50R51 및 -S(O)mR50 으로 임의 치환될 수 있는 C2-C8 알케닐을 의미하고;
임의 치환된 C2-C8 알키닐은 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, 헤테로시클릴, -OR50, -NR50R51, -NR50C(=O)R51, -COOR50, -CONR50R51 및 -S(O)mR50 으로 임의 치환될 수 있는 C2-C8 알키닐을 의미하고;
임의 치환된 C3-C8 시클로알킬은 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, 헤테로시클릴, -OR50, -NR50R51, -NR50C(=O)R51, -COOR50, -CONR50R51 및 -S(O)mR50 으로 임의 치환될 수 있는 C3-C8 시클로알킬이고;
임의 치환된 C6-C14 아릴은 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, 헤테로시클릴, -OR50, -NR50R51, -NR50C(=O)R51, -COOR50, -CONR50R51 및 -S(O)mR50 으로 임의 치환될 수 있는 C6-C14 아릴이고;
임의 치환된 헤테로시클릴은 하나 이상의 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, 헤테로시클릴, -OR50, -NR50R51, -NR50C(=O)R51, -COOR50, -CONR50R51 및 -S(O)mR50 으로 임의 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고;
R47, R48, R49, R50 및 R51 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고; m = 0, 1 또는 2.
R1 은 바람직하게는 수소 또는 C1-C6 임의 치환된 알킬이다. 좀 더 바람직하게는 R1 은 수소이다.
R2 는 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, -OR8 (R8 는 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬), -NR9R10 (R9 및 R10 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임), -C(=O)NR9R10 (R9 및 R10 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -NR9C(=O)R12 (R9 는 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R12 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -NR9C(=O)OR13 (R9 는 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R13 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -NR9C(=O)NR13R14 (R9 및 R13 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R14 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -NR9SO2R13 (R9 는 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R13 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -SR9 (R9 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 또는 -SO2R9 (R9 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 에서 선택된다.
좀 더 바람직하게는 R2 는 수소, 할로겐, -CN 또는 -SCH3 이다. 더욱 더 바람직하게는 R2 는 수소이고;
R3 은 바람직하게는 C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15 {G 는 결합 또는 -C(=O)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임) 또는 -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임)}, -NR17C(=O)R19 (R17 은 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R19 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 및 -S(O)mR17 (R17 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬이고; m 은 0 또는 2 임)], 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -G-R23 {G 는 결합 또는 -C(=O)- 이고; R23 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 또는 -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임)}, -NR24C(=O)R25 (R24 는 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R25 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 및 -S(O)mR24 (R24 는 C1-C8 임의 치환된 알킬 또는 C3-C8 임의 치환된 시클로알킬이고; m 은 0 또는 2 임)] 에서 선택된다.
좀 더 바람직하게는 R3 은 치환된 페닐 [페닐의 치환기로서 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임) 및 -C(=O)NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임)], 비치환된 이환식 헤테로아릴, 치환된 이환식 헤테로아릴 [이환식 헤테로아릴의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NHC(=O)R19 (R19 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 및 -SR17 (R17 은 C1-C8 임의 치환된 알킬임)] 이다.
R4 는 바람직하게는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴에서 선택된다. 좀 더 바람직하게는 R4 는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
R5 는 바람직하게는 C3-C8 치환된 시클로알킬 [C3-C8 시클로알킬의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OR30 (R30 은 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NR30R31 (R30 및 R31 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임) 및 -NHC(=O)R32 (R32 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임)], 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OR16 (R16 는 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임) 및 -NHC(=O)R41 (R41 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임)] 에서 선택된다.
좀 더 바람직하게는 R5 는 바람직하게는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬-OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다], 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는, 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 에서 선택된다.
더욱 더 바람직하게는 R5 는 4-아미노-시클로헥실, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-3-일이다.
R6 은 바람직하게는 수소 및 C1-C8 임의 치환된 알킬에서 선택된다. 좀 더 바람직하게는 R6 은 수소이다.
본 발명에 따른 화학식 I 에서 R1 내지 R6 의 바람직한 예로서 언급되는 기들의 바람직한 조합으로서, 하기 조합 1) 내지 10) 을 들 수 있다.
1) 화학식 I 에서, 식 중 R1 은 수소이고, R2 는 수소이고, R3 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴로 치환된 C6-C14 아릴기 [식 중, R3 으로서의 C6-C14 아릴기는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임)] 이고, R4 는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다], 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 이고, R6 은 수소이다.
2) 화학식 I 에서, 식 중 R1 은 수소이고, R2 는 수소이고, R3 은 -OR16 (R16 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임) 으로 치환된 C6-C14 아릴기 [식 중, R3 으로서의 C6-C14 아릴기는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임)] 이고, R4 는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다], 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 이고, R6 은 수소이다.
3) 화학식 I 에서, 식 중 R1 은 수소이고, R2 는 수소이고, R3 은 -G-R15 {G 는 -(CO)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 (R16 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임) 또는 -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임)임} 로 치환된 C6-C14 아릴기 [식 중, R3 으로서의 C6-C14 아릴기는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임)] 이고, R4 는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다], 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 이고, R6 은 수소이다.
4) 화학식 I 에서, 식 중 R1 은 수소이고, R2 는 수소이고, R3 은 비치환된 이환식 헤테로아릴 또는 치환된 이환식 헤테로아릴 [이환식 헤테로아릴의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NH(CO)R19 (R19 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 및 -SR17 (R17 은 C1-C8 임의 치환된 알킬임)임] 이고, R4 는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다], 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 이고, R6 은 수소이다.
5) 화학식 I 에서, 식 중 R1 은 수소이고, R2 는 F 이고, R3 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴로 치환된 C6-C14 아릴기 [식 중, R3 으로서의 C6-C14 아릴기는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임)], R4 는 수소이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다], 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 이고, R6 은 수소이다.
6) 화학식 I 에서, 식 중 R1 은 수소이고, R2 는 F 이고, R3 은 -OR16 (R16 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임) 으로 치환된 C6-C14 아릴기 [식 중, R3 으로서의 C6-C14 아릴기는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임)] 이고, R4 는 수소이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다], 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 이고, R6 은 수소이다.
7) 화학식 I 에서, 식 중 R1 은 수소이고, R2 는 F 이고, R3 은 -G-R15 {G 는 -(CO)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 (R16 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임) 또는 -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임)임} 로 치환된 C6-C14 아릴기 [식 중, R3 으로서의 C6-C14 아릴기는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임)] 이고, R4 는 수소이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다], 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 이고, R6 은 수소이다.
8) 화학식 I 에서, 식 중 R1 은 수소이고, R2 는 F 이고, R3 은 비치환된 이환식 헤테로아릴 또는 치환된 이환식 헤테로아릴 [이환식 헤테로아릴의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NH(CO)R19 (R19 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 및 -SR17 (R17 은 C1-C8 임의 치환된 알킬임)임] 이고, R4 는 수소이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다], 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 이고, R6 은 수소이다.
9) 화학식 I 에서, 식 중 R1 은 수소이고, R2 는 할로겐, -CN 또는 -SCH3 이고, R3 은 C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 이환식 헤테로아릴이고, R4 는 수소이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다], 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 이고, R6 은 수소이다.
10) 화학식 I 에서, 식 중 R1 은 수소이고, R2 는 할로겐 또는 -CN 이고, R3 는 C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 이환식 헤테로아릴이고, R4 는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 이고, R6 은 수소이다.
상기 첫번째 양태의 화합물은 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염으로서 제공될 수 있다. 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예로서는, 각각 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 히드로클로라이드 및 술페이트 등을 제공하는, 유기산류 예컨대 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔술폰산, 무기산류 예컨대 히드로클로르 산 및 황산 등에서 유래한 것들 또는 예컨대 유기 및 무기 염기 등의 염기에서 유래한 것들이 있다. 본 발명에 있어서 화합물의 염 형성용으로 적당한 무기 염기의 예로서는, 암모니아, 리튬, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 알루미늄, 철, 마그네슘, 아연 등의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염을 들 수 있다. 또한, 염을 적당한 유기 염기를 이용하여 형성시킬 수 있다. 본 발명의 화합물을 이용한 약학적으로 허용가능한 염기 부가염의 형성용으로 적당한 염기로는, 비독성이고 염을 형성시키기에 충분히 강력한 유기 염기를 들 수 있다. 이러한 유기 염기는 당업계에 이미 충분히 공지되어 있으며, 아미노산류 예컨대 아르기닌 및 리신, 모노-, 디- 또는 트리히드록시알킬아민류 예컨대 모노-, 디- 및 트리에탄올아민, 콜린, 모노-, 디- 및 트리알킬아민류, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민 및 트리메틸아민, 구아니딘; N-메틸글루코사민; N-메틸피페라진; 모르폴린; 에틸렌디아민; N-벤질펜에틸아민; 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 등을 들 수 있다.
염은, 당업계에 충분히 공지된 방법들을 사용하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 산 부가염은 본 발명의 유리 염기 화합물을 수용액 또는 알콜 수용액 또는 필요한 산을 함유한 기타 적당한 용매에 용해시켜 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산성 작용기를 포함한 경우, 상기 화합물을 적당한 염기와 반응시켜 상기 화합물의 염기 염을 제조할 수 있다. 상기 산 또는 염기 염은 바로 분리될 수 있고, 또는 예컨대 증발로 상기 용액을 농축시킴으로써 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 용매화 형태 또는 수화 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 언급한 화합물들의 프로드러그 예컨대 이들의 에스테르 또는 아미드로 확장된다. 프로드러그란, 생리학적 조건하에서 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 화합물 중 임의의 것 또는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환될 수 있는 임의의 화합물이다. 프로드러그는 대상체에 투여시 불활성일 수 있으나, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 변환된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 라세미체 및 광학활성체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 트랜스 또는 시스 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 첫번째 양태는 이들 화합물 모두를 포함한다.
상기 화학식 I 의 화합물의 특정예들로서, 하기 표 A 에 나열된 화합물들을 언급할 수 있다.
이때, "Me", "Et", "n-Pr", "i-Pr", "n-Bu", "t-Bu" 및 "Ph" 는 각각 "메틸기", "에틸기", "n-프로필기", "이소프로필기", "n-부틸기", "tert-부틸기" 및 "페닐기"를 의미한다.
제 2 양태에서, 본 발명은 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 합성 중간체로서 유용한 하기 화학식 II-26, III-01 및 IV 의 화합물을 제공한다:
1) 화학식 II-26 의 화합물
[식 중, R1 내지 R6 은 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같고; R45 는 C1-C8 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴알킬이고, 단 Rl, R2 및 R4 는 모두 H 는 아니고; R45 는 바람직하게는 tert-부틸 또는 벤질임].
2) 화학식 III-01 의 화합물
[식 중, R1 내지 R6 은 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같고; R45 는 C1-C8 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴알킬이고, 단 Rl, R2 및 R4 는 모두 H 는 아니고; R45 는 바람직하게는 tert-부틸 또는 벤질임].
3) 화학식 IV 의 화합물
[식 중, R1 내지 R6 은 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같고; 단 Rl, R2 및 R4 는 모두 H 는 아니고; R4 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임].
상기 화학식 I 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체는 하기 화학식 X 및 XI 로 표시되는 호변체 (tautomer) 로 존재한다:
[식 중, R1 내지 R6 는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같다];
[식 중, R1 내지 R6 는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같다].
상기 호변체들은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
제 3 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II, III, IV, V, VI, VII, V-01, IV-01, II-01, II-03, II-04, II-06, II-08, II-13, II-15, II-18, II-20, II-22, II-24, I-26, I-28 또는 V-04 의 화합물 [식 중, R1 내지 R6 는 상기에 정의된 바와 같다] 의 반응에 의한 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공한다:
1) 화학식 II 의 화합물:
을 화합물의 t-부톡시카르보닐기를 제거하기 위하여 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 반응시키는 것 (예컨대, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판, John Wiley & Sons Inc] 에 기재된 바와 같음);
2) 화학식 III 의 화합물:
을 예컨대 버크월드 (Buchwald) 조건 하, 전이금속 촉매의 비존재 또는 존재 하에서 화학식 R5R6NH 의 화합물과 반응시키는 것 (예컨대, J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 7901. 에 기재된 바와 같음);
3) 화학식 IV 의 화합물:
을 화학식 R5R6NH 의 화합물과 반응시키는 것;
4) 화학식 IV 의 화합물:
을 화학식 디 t-부틸 디카르보네이트의 화합물과 반응시키는 것 (예컨대, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판, John Wiley & Sons Inc] 에 기재된 바와 같음);
5) 화학식 V 의 화합물:
을 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 수소화나트륨의 존재 하에서 화학식 R3NH2 또는 R3NHAc 의 화합물과 반응시키는 것;
6) 화학식 VI 의 화합물:
을 할로겐화제, 예컨대 포스포러스 옥시클로라이드 또는 페닐 포스폰산 디클로라이드와 반응시키는 것 (예컨대, US 3907799 (CA 1975, 84,4998p), J.Med. Chem. 1977, 20, 296, Monatsh Chem. 1986, 117, 1305. 에 기재된 바와 같음);
7) 화학식 VII 의 화합물:
을 화학식 R4CH(CO2Me)2 또는 R4CH(CO2Et)2 의 화합물과 반응시키는 것 (예컨대, J. Med. Chem. 1976, 19, 296 및 J. Med. Chem. 1977, 20, 296. 에 기재된 바와 같음) ;
8) 화학식 V-01 의 화합물:
을 할로겐화제, 예컨대 할로겐화제, 예컨대 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (예컨대, J. Med. Chem. 1976, 19, 517. 에 기재된 바와 같음) 또는 요오딘 모노클로라이드와 반응시키는 것;
9) 화학식 V-01 의 화합물:
을 티오시안화제, 예컨대 포타슘 티오시아네이트 및 브롬의 배합물과 반응시키는 것;
10) 화학식 V-01 의 화합물:
을 아실화제, 예컨대 디메틸 포름아미드/포스포러스 옥시클로라이드 또는 아세틸 클로라이드/알루미늄 트리클로라이드와 반응시키는 것;
11) 화학식 IV-01 의 화합물:
을 그리냐드 시약, 예컨대 메틸 마그네슘 클로라이드와 반응시키는 것;
12) 화학식 II-01 의 화합물:
을 아실화제, 예컨대 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시키는 것;
13) 화학식 II-01 의 화합물:
을 불소화제, 예컨대 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1996, 2069.) 와 반응시키는 것;
14) 화학식 II-03 의 화합물:
을 화합물 (R67 은 메틸 또는 에틸임) 중의 에스테르기의 가수분해를 위한 수성 수산화나트륨과 반응시키는 것;
15) 화학식 II-04 의 화합물:
을 펩티드 커플링제, 예컨대 에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디아미드 히드로클로라이드, N-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 및 트리에틸아민의 존재 하에서 아민 유도체와 반응시키는 것;
16) 화학식 II-06 의 화합물:
을 벤질 알콜 (예컨대, J. Org. Chem. 1979, 44, 1746 및 Synthesis 1981, 266 에 기재된 바와 같음) 의 존재 하에서, 호프만 재배열반응용 산화제, 예컨대 요오도소벤젠 디아세테이트와 반응시킨 다음, 탄소 상의 팔라듐 (예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판, John Wiley & Sons Inc 에 기재된 바와 같음) 의 존재 하에서 가수소분해(hydrogenolysis)시킴으로써 벤질옥시 카르보닐기를 제거하는 것;
17) 화학식 II-08 의 화합물:
을 화학식 R12COCl, R12COOH, R10SO2Cl, R10NCO 또는 R10NCS 의 화합물과 반응시키는 것;
18) 화학식 II-13 의 화합물:
을 예컨대 미츠노부(Mitsunobu) 조건 (예컨대, Synthesis 1981, 1 에 기재된 바와 같음) 하, 예컨대 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀의 존재 하에서 알콜 유도체와 반응시키는 것;
19) 화학식 II-15 의 화합물:
(Ar1 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄) 를 예컨대 스즈키(Suzuki) 커플링 조건 (예컨대, Chem. Rev. 1995, 95, 2457 에 기재된 바와 같음) 하, 전이금속 촉매의 존재 하에서 보론산 유도체와 반응시키는 것;
20) 화학식 II-15 의 화합물:
(Ar1 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄) 을 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 조건 (Synthesis 1980, 627, 및 Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, p. 521,1991.) 하, 전이금속 촉매의 존재 하에서 1-알킨과 반응시키는 것;
21) 화학식 II-18 의 화합물:
(Ar1 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄) 을 펩티드 커플링제의 존재 하에서 화학식 R16R17NH 의 화합물과 반응시키는 것;
22) 화학식 II-20 의 화합물:
을 웨인렙 (Weinreb) 조건 (예컨대, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815. 에 기재된 바와 같음) 하, 알킬 리튬, 예컨대 n-부틸 리튬과 반응시키는 것;
23) 화학식 II-22 의 화합물:
을 염기의 존재 하에서 알킬 할라이드, 예컨대 요오드화 메틸과, 그 후 트리플루오로아세트산 및 수산화 나트륨과 반응시켜 화합물로부터 t-부톡시카르보닐 및 트리플루오로아세틸기를 각각 제거하는 것;
24) 화학식 II-08 의 화합물:
을 환원제, 예컨대 소듐 아세톡시보로하이드리드의 존재 하에서 알데히드, 예컨대 벤질 알데히드와 반응시키는 것;
25) 화학식 II-24 의 화합물:
을 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서 알킬 할라이드, 예컨대 요오드화 메틸과 반응시키는 것;
26) 화학식 I-26 의 화합물:
(R60 은 벤질 또는 p-MeO-벤질이고, n 은 1, 2 또는 3 임) 을 Pd(OH)2-C 또는 알파-클로로에틸 클로로포르메이트의 존재 하에서 H2 와, 그 후 메탄올과 반응시켜 화합물로부터 R60 기를 제거하는 것 (예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판, John Wiley & Sons Inc 에 기재된 바와 같음);
27) 화학식 I-28 의 화합물:
을 할로겐화제, 예컨대 요오딘 모노클로라이드와 반응시키는 것;
28) 화학식 V-04 의 화합물:
을 환원제, 예컨대 소듐 보로하이드리드, 또는 디올 유도체, 예컨대 프로판 1,3-디올 및 에탄 1,2-디올과 반응시켜 아세탈을 형성하는 것.
화학식 I 의 화합물은 하나 또는 그 이상의 반응을 수행하여, 화학식 I 의 상이한 화합물을 제공할 수 있다. 예컨대, 화합물에 대하여 환원, 산화, 제거, 치환 및/또는 첨가 반응을 수행할 수 있다.
도 2 내지 8 은 화학식 I 의 화합물의 제조를 위한 일반적 반응 도식을 나타낸다.
화학식 V, VI, VII 및 VIII 의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 유사한 공지 화합물의 제조를 위해 공지된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
출발물질 및 중간체 제조를 위한 다른 방법이 존재함은 당업자에게는 자명할 것이다. 실시예는 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 출발물질 및 중간체들의 제조를 위한 다양한 방법을 또한 나타낸다.
제 4 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 배합된 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 항염증제 (예컨대, p38 저해제, 글루타민산염 수용체 안타고니스트, 또는 칼슘 채널 안타고니스트), 화학요법 제제 및/또는 세포 증식 억제제와 같은 추가적 활성제를 하나 이상 함유할 수 있다.
적절한 담체 및/또는 희석제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 약학 등급의 전분, 만니톨, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스 (또는, 기타 당), 마그네슘 카르보네이트, 젤라틴, 오일, 알콜, 세정제, 유화제 또는 물 (바람직하게는 멸균수)를 포함한다. 상기 조성물은 조성물의 혼합 제제일 수 있으며, 동시, 분리 또는 순차적 사용 (투여 포함) 을 위한 배합 제제일 수 있다
상기 언급된 사항에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물은 임의의 간편한 방법, 예컨대 경구 (흡입 포함), 비경구, 근육 (예컨대, 구강, 설하, 코), 직장 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있으며, 상기 조성물은 자동적으로 적응된다.
경구 투여에서, 상기 조성물은 액체 또는 고체, 예컨대 용액, 시럽, 현탁액 또는 에멀션, 정제, 캡슐 및 마름모형 정제 (lozenges) 로 제형화될 수 있다.
액체 제형은 통상적으로 적절한 수성 또는 비수성 액체 담체(들), 예컨대 물, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중의 상기 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어진다. 상기 제형은 추가로 현탁제, 보존제, 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 제형을 제조하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 적절한 약학적 담체(들)을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 담체의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토오스, 수크로오스 및 미결정 셀룰로오스를 들 수 있다.
캡슐 형태의 조성물은 통삭적인 캡슐화 과정을 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 활성 성분을 함유하는 분말, 과립 또는 펠릿을 표준 담체를 이용하여 제조한 다음, 경질의 젤라틴 캡슐내에 채울 수 있는데; 대안적으로, 분산제 또는 현탁제를 임의의 적절한 약학적 담체(들), 예컨대 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 이용하여 제조한 다음, 연질의 젤라틴 캡슐내에 채울 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 예컨대 정제 또는 캡슐 상에 제형을 외부 코팅함으로써, 소화관을 통해 통과할 때 활성 성분이 분해되는 것이 방지되도록 설계될 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 멸균 수성 또는 비수성 담체 또는 비경구적으로 허용가능한 오일, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 낙화생유 또는 참기름 중의 상기 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 대안적으로, 상기 용액을 동결건조할 수 있고 이를 투여 직전에 적절한 용매로 재구성할 수 있다.
비강 또는 경구 투여를 위한 조성물은 에어로솔, 점적제, 겔 및 분말로서 간편하게 제형화될 수 있다. 에어로솔 제형은 전형적으로 생리학적으로 허용가능한 수성 또는 비수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 함유하고, 통상적으로 미세화 장치와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 보충재의 형태를 취할 수 있는 밀봉된 용기 내에 멸균된 형태의 단일 또는 다수 투여 분량으로 존재한다. 대안적으로, 상기 밀봉된 용기는 단일 투여 비강용 흡입기 또는 용기의 내용물이 고갈된 경우의 처분을 목적으로 하는 조절 벨브가 부착된 에어로솔 분무기와 같은 단일 분배 장치일 수 있다. 투여 형태가 에어로솔 분배기를 포함하는 것이면, 생리학적으로 허용가능한 추진체를 함유할 것이다. 상기 에어로솔 투여 형태는 또한 펌프-미립화제의 형태를 취할 수 있다.
구강 또는 설하 투여를 위한 조성물은 활성 성분이 당 및 아카시아, 트래거캔스 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 함께 제형화된 정제, 마름모형 정제 및 향정 (pastilles)을 포함한다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 편리하게는 좌약 (코코아 버터와 같은 통상의 좌약 기재를 포함함) 질좌약, 질정, 발포제 또는 관장제의 형태이다.
경피 투여를 위한 조성물은 연고, 겔, 반창고 및 분말 주사제를 포함하는 주사제를 포함한다.
간편하게는, 상기 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 투여 형태이다.
제 5 양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 혼합하는 것을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 당업계에 잘 알려진 표준 기술에 의해 수행될 수 있으며, 본 발명의 제 1 양태에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 배함하는 것을 포함한다. 상기 조성물은 정제, 액체, 캡슐 및 분말을 포함하는 임의의 형태, 또는 식품, 예컨대 기능성 식품의 형태일 수 있다. 후자의 경우, 식품 그 자체가 학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있다.
제 6 양태에서, 본 발명은 의약품으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (mitogen-activated protein kinases), 특히 미토겐-활성화 단백질 키나아제-활성화 단백질 키나아제 2 (MAPKAP-K2) 또는 사이클린 의존성 키나아제 (CDK) 예컨대, CDK1 및 CDK2 와 같은 단백질 키나아제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 MAPKAP-K2 또는 CDK를 선택적으로 저해한다 (즉, 본 발명의 화합물은 하나의 키나아제에 대하여 다른 것에 비해 높은 활성을 나타낸다). 본 발명의 목적을 위한 저해제는 단백질 키나아제의 활성을 저감 또는 방해하는 임의의 화합물이다.
따라서, 상기 화합물은 단백질 키나아제의 저해가 유리한 조건을 위해 유용하다. 이에 따라, 바람직하게는, 본 양태는 단백질 키나아제-매개 질병의 예방 또는 치료를 위한, 본 발명의 제 1 양태의 화합물, 또는 제 3 양태의 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 제 1 양태의 화합물은 단백질 저해용으로 사용될 수 있다.
"단백질 키나아제-매개 질병" 은 단백질 키나아제가 담당하는 임의의 질병 또는 유해한 상태이다. 예로는 신경성 질환 (치매를 포함), 염증성 질병, 세포사멸 관련 질환, 특히 신경세포의 세포사멸, 뇌졸중, 패혈증, 자가면역질병, 파괴적 골질환, 증식성 질환, 암, 종양성장, 감염성 질병, 알러지, 허혈성 재관류 손상, 심장마비, 혈관신생 질병, 장기 저산소증, 혈관 증식, 심비대증 및 트롬빈 유도성 혈소판 응집을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 신경퇴행성질환의 예방 또는 치료에 특히 유용하다. 특히, 신경퇴행성질환은 세포사멸 및/또는 염증에 기인하는 것이다. 신경퇴행성질환의 예는 하기와 같다: 알츠하이머병; 파킨슨병; 근위축성 측색 경화증 (Amyotrophic Lateral Sclerosis); 헌팅턴병 (Huntington's Disease); 노인 무도병 (senile chorea); 무도증 (Sydenham's chorea); 저혈당증; 외상성 두부 손상을 포함하는 두부 및 척수 외상; 급성 및 만성 통증; 간질 및 발작; 올리브교 소뇌 치매 (olivopontocerebellar dementia); 신경세포 사멸; 저산소-관련 뇌질환; 급성 저산소증; 글루탐산형 신경독성을 포함하는 글루탐산형 독성; 뇌허혈증; 수막염 및/또는 신경증과 연결된 치매; 뇌혈관 치매; 또는 HIV-감염 환자의 치매.
본 발명의 화합물은 또한 염증에 기인한 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 이는 예컨대 염증성 장 질환, 기관지염, 천식, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 다양한 형태의 알러지 및 가능하게는 알츠하이머병을 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해 또한 치료 또는 예방될 수 있는 자가면역 질병은 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 쉐그렌 증후군, 건선성 관절염, 사구체신염, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구 감소증, 혈소판 감소, 아토피성 피부염, 만성 활동성 간염, 중증근무력증, 다발성경화증, 궤양성 결장염, 크론씨병, 건선 또는 이식편대 숙주병을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 항염증제, 예컨대 p38 저해제, 글루탐산 수용체 안타고니스트, 칼슘 채널 안타고니스트, 화학요법제 또는 세포 증식 억제제와 같은 기타 활성제와 동시, 연속 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 예컨대, 급성 치료제를 위해, p38 억제제를 본 발명의 화합물을 투여하기 전에 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 I 의 화합물, 또는 유리 염기로서 추산된 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 예컨대, 1 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 30 mg 내지 1000 mg, 예컨대 10 내지 250 mg 의 경구 투여, 또는 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 50 mg, 예컨대 1 내지 25 mg 의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여의 일일 투여 처방 (성인 환자를 위한) 에 따라 통상적으로 투여할 것이며, 상기 화합물은 일일 1 내지 4 회 투여될 것이다. 적절하게는, 상기 화합물은 예컨대 1 주 이상의 연속 치료의 기간동안 투여될 것이다.
제 7 양태에서, 본 발명은 개체의 단백질 키나아제-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 개체에 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 활성 화합물은 바람직하게는 누적 유효량으로 투여된다. 상기 개체는 치료 또는 예방을 필요로 할 수 있다. 상기 제 5 양태와 관련된 것으로 열거된 임의 단백질 키나아제-매개 질환은 상기 제 6 양태에 따른 치료 또는 예방의 과제일 수 있다. 상기 화합물의 투여를 위해 하나 이상의 활성제를 상기 개체에 동시, 연속 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 다른 활성제는 p38 저해제와 같은 항염증제, 글루타민산염 수용체 안타고니스트, 칼슘 채널 안타고니스트, 화학요법 제제 또는 세포 증식 억제제일 수 있다.
제 8 양태에서, 본 발명은 단백질 키나아제-매개 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 상기 의약품은 상기 제 5 양태와 관련하여 열거된 임의의 단백질 키나아제-매개 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 p38 저해제와 같은 기타 하나 이상의 활성제와 동시, 연속 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
제 9 양태에서, 본 발명은 활성을 검정하기 위한 시스템을 제공하고, 상기 화합물을 검정하는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위한 검정법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 검정법은 상기 화합물의 단백질 키나아제 활성 저해를 위한 것이다. 본 발명의 화합물은 시험관 내, 생체 내, 실리코 내 (in silico) 또는 1 차 세포 배양액 또는 세포주 내에서 검정될 수 있다. 시험관 내 검정법은 활성화된 단백질 키나아제의 키나아제 활성의 저해도를 측정하는 검정법을 포함한다. 대안적으로, 시험관 내 검정법은 단백질 키나아제를 결합시키는 화합물의 능력을 정량할 수 있으며, 또한 결합시키기 전에 상기 화합물을 방사선 표지한 다음, 저해제/단백질 키나아제 착물을 단리하여 방사선 표지된 결합을 측정하거나, 또는 새로운 저해제를 공지된 방사선 리간드에 결합된 단백질 키나아제와 함께 배양하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정할 수 있다. 사용될 수 있는 검정법의 예는 바람직하게는 방사선 표지된 ATP를 사용하는 Scintillation Proximity Assay (SPA) 일 수 있다. 또 다른 예는 ELISA 이다. 단백질 키나아제의 임의의 형태 또는 이성질 형태가 이러한 검정법에 사용될 수 있다.
제 10 양태에서, 본 발명은 단백질 키나아제를 본 발명의 화합물 또는 조성물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질 키나아제의 활성 또는 기능을 저해하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 조사 모델 내, 시험관 내, 실리코 내, 또는 동물 모델과 같은 생체 내에서 수행될 수 있다. 적절한 동물 모델은 래트 또는 마우스 중의 카이닉산(kainic acid) 모델, 래트 중의 외상성 뇌손상(traumatic brain injury) 모델, 또는 퇴행성 신경질환을 위한 마우스 중의 MPTP 및 래트 또는 마우스 중의 콜라겐 유발성 관절염 모델, 마우스 중의 제 II 형 콜라겐 유발성 관절염 모델 또는 염증성 질병을 위한 마우스 중의 LPS 유발성 내독소성 쇼크 모델일 수 있다.
각 상기 양태의 모든 특징은 필요한 변경을 가하여 모든 다른 양태에 적용된다.
본 발명은 이제 하기 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명될 것이며, 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 의해 결코 제한되지 않는다는 것은 자명하다. 번호는 상기 표 A 중에 측정예로서 열거된 화합물의 화합물 번호에 대응하는 실시예 중의 각 화합물을 나타낸다. 단리된 신규한 화합물의 구조는 1H MMR 및/또는 다른 적절한 분석에 의해 결정되었다.
화합물들은 전자분무원을 갖는 단일 4중 기기를 이용하는 질량분석법에 의해 특징지어질 수 있다. M+H 은 양성자 (H) 획득을 포함하는 화합물 분자질량 (M) 및 양성자 (H) 손실을 포함하는 M-H 화합물 분자질량 (M)을 얻기 위한 값을 나타낸다. 융점 (mp) 는 하기와 같이 부정확하다; (d) 는 융점 또는 그 근처에서의 분해를 나타낸다. 고체가 아닌 화합물은 검이다. 본 발명의 선택된 화합물의 1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6 또는 CDC13) 이 측정되었다. 화학적 이동 (d : ppm) 및 결합 상수 (J: Hz) 의 데이터를 나타내었다. 실시예에서 합성된 화합물에 대한 "HPLC 보유시간" 데이터는 하기 조건 하에서 수행된 HPLC 분석 중의 화합물에 대한 보유시간이다.
HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 조건
시스템 : Hewlett-Packard 1100 HPLC
칼럼 : Cadenza CD-C18 (Imtakt) 100 mm x 4.6 mmf
[방법 A]
용매 : A: H2O/아세토니트릴 = 95/5
0.05% TFA (트리플루오로아세트산)
B : H2O/아세토니트릴 =5/95
0.05% TFA (트리플루오로아세트산)
유속 : 1.0 mL/분
구배 :
0-1 분, 용매 B : 10% 용매 A :90%
1-13 분, 용매 B :10% → 70% 용매 A: 90% → 30%
13-14 분, 용매 B :70% → 100% 용매 A: 30% → 0%
14-16 분, 용매 B : 100% 용매 A: 0%
16-19 분, 용매 B :100% → 10% 용매 A: 0% → 90%
순도 계산 : UV 흡수 (254 nm) 의 면적 %
[방법 B]
용매 : A : H2O/아세토니트릴 =95/5
0.05% TFA (트리플루오로아세트산)
B : H2O/아세토니트릴 =5/95
0.05% TFA (트리플루오로아세트산)
유속 : 1.0 mL/분
구배 :
0-1 분, 용매 B : 5% 용매 A : 95%
1-13 분, 용매 B : 5% → 55% 용매 A :95% → 45%
13-14 분, 용매 B : 55% → 100% 용매 A: 45% → 0%
14-17 분, 용매 B : 100% 용매 A : 0%
17-18 분, 용매 B : 100% → 5% 용매 A : 0% → 95%
순도 계산 : UV 흡수 (254 nm) 의 면적 %
[방법 C]
용매 : A : H2O/아세토니트릴 = 95/5
0.05% TFA (트리플루오로아세트산)
B : H2O/아세토니트릴 = 5/95
0.05% TFA (트리플루오로아세트산)
유속 : 1.5 mL/분
구배 :
0-1 분, 용매 B : 2% 용매 A : 98%
1-9 분, 용매 B : 2% → 30% 용매 A : 98% → 70%
9-13 분, 용매 B : 30% → 100% 용매 A : 70% → 0%
13-16 분, 용매 B : 100% 용매 A : 0%
16-17.5 분, 용매 B : 100% → 2% 용매 A : 0% → 98%
순도 계산 : UV 흡수 (254 nm) 의 면적 %
[방법 D]
용매 : A : H2O/아세토니트릴 =95/5
0.1% NEt3 (트리에틸아민)
B : H2O/아세토니트릴 =5/95
0.1% NEt3 (트리에틸아민)
유속 : 1.5 mL/분
구배 :
0-1 분, 용매 B : 10% 용매 A : 90%
1-14 분, 용매 B :10% → 100% 용매 A : 90% → 0%
14-16 분, 용매 B : 100% 용매 A : 0%
16-17 분, 용매 B :100% → 10% 용매 A : 0% → 90%
17-20 분, 용매 B : 10 용매 A : 90%
순도 계산 : UV 흡수 (254 nm) 의 면적 %
실시예 1
[일반식 (VI) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차]
교반 하, 에탄올 (100 mL) 중의 소듐 에톡시드 (50 mmol) 의 용액에 적절하게 2-치환된 말론산 디에스테르 (20 mmol) 및 적절하게 치환된 3-아미노피라졸 (VII) (20 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18 시간 환류하에서 가열하였는데, 이 동안 침전물이 형성되었다.* 상기 반응을 실온으로 냉각하고, 그 혼합물을 A4 신터 (sinter) (소량의 차가운 에탄올로 세정하면서) 를 통해 여과하였다. 잔류물을 진공 하에서 건조하였다. 건조된 침전물을 물 (약 100 mL) 에 용해시키고, 생성된 용액을 진한 HCl 로 산성화 (pH 2) 하였다. 이것으로 연백색 침전물 (VI) 을 수득하고, 이를 여과 및 건조하였다. 전형적으로 최적화되지 않은 수율은 20-40% 였다.
* 치환기가 알킬 사슬인 일부 경우에, 침전은 적게 형성되거나 생성되지 않았다. 이러한 경우, 에탄올을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분할하였다. 수층을 진한 HCl 로 산성화 (pH 2) 하고, 에틸 아세테이트로 후추출하였다. 유기층을 세정 (물 및 포화 NaCl 수용액) 하고, 건조 (MgSO4) 하여, 목적하는 비스-히드록시 화합물 (VI)를 수득하였다.
실시예 2
[일반식 (V) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차]
N,N-디메틸아닐린 (2 mL) 중의 비스-히드록시 화합물 (VI) (2 g) 의 현탁액에 포스포러스 옥시클로라이드 (또는 페닐 포스포닉 디클로라이드) (20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하, 18 시간 가열하고, 과량의 포스포러스 옥시클로라이드 (또는 페닐 포스포닉 디클로라이드)를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 얼음 (50g) 에 붓고, CH2Cl2 (5 x) 으로 추출하였다. 유기층을 중성 (활성 I) 알루미나 상에 흡착시키고, 크로마토그래피하였다 (전형적으로, 용출액으로서 휘발유 → 30% 에틸 아세테이트/휘발유 사용). 적절히 치환된 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 중간체 (V)를 약 40 % 의 수율로 수득하였다.
실시예 3
[일반식 (V-02) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차]
클로로포름 (50 mL) 중의 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (V-01) (0.01 mol) 의 용액을 실온에서 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 요오딘 모노클로라이드 (0.011 mol) 로 처리하였다. 상기 혼합물을 모든 고체가 용해되고 출발물질이 남아있지 않을 때까지 (TLC 에 의함), 환류 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 얼음/물에 붓고, 유기층을 분리, Na2CO3 수용액으로 세정, MgSO4 를 통해 건조, 및 진공 하에서 용매를 제거하였다. 잔류 물질을 실리카겔을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-할로-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (V-02)를 수득하였다.
실시예 4
[일반식 (V-03) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차]
{5,7-디클로로(피라졸로[1,5-a]피라미딘-7-일)}티오카르보니트릴의 합성
10∼15 ℃ 의 온도를 유지하면서, 아세트산 (20 mL) 중의 분말화된 포타슘 티오시아네이트 (2.66 g) 의 용액에 아세트산 (3 mL) 중의 브롬 (0.72 mL) 용액을 서서히 첨가하였다. 아세트산 (30 mL) 중의 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.5 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 15 ℃에서 30 분간 교반한 다음, 실온에서 3 시간 교반하고, 그 후 용매를 감압 하에서 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3x) 로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조 (Na2SO4) 하고, 증발시키고, 후레쉬 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 수득하였다 (780 mg, 1H-NMR 에 의한 73 % 순도); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm) : 8.27 (1H, s, 2-H), 7.10 (1H, s, 6-H).
실시예 5
[일반식 (V-04) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차]
5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르발데히드의 합성
질소 하, 실온에서, N,N-디메틸 포름아미드 (9 mL) 에 POCl3 (3mL)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 5 분간 교반하였다. 5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (5g)을 서서히 첨가하고, 생성된 걸쭉한 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 가열하였다. 상기 혼합물을 얼음에 붓고, 수산화 나트륨 (5g) 으로 염기화하였다. 잔류물을 여과하고, 건조된 침전물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (CH2Cl2 → 20 % 에틸 아세테이트/CH2Cl2 로 용출), 표제 화합물 (3. 74 g; 융점 137-139 ℃)을 수득하였다.
실시예 6
[일반식 (V-05) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차]
{5,7-디클로로-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)}메탄올의 합성
에탄올 (20 mL) 중의 5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르발데히드 (200 mg) 에 소듐 보로하이드리드 (70mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 포화 NH4Cl (1 mL) 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 분간 교반한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3x) 로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 세정 (물, 포화된 NaCl 수용액) 하고, 건조 (MgSO4) 하여, 표제 화합물 (150mg)을 수득하였다; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm) : 8.22 (1H, s, 2-H), 4.90 (1H, s, CH2OH).
실시예 7
[일반식 (V-06) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차]
2-{5,7-디클로로-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)}-1,3-디옥산의 합성
톨루엔 (40 mL) 중의 5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르발데히드 (290 mg) 에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (60 mg) 및 프로판-1,3-디올을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하, 2 시간 가열한 다음, 물을 공비제거하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출액으로서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 2/3을 이용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물 (310 mg)을 백색 고체로서 수득하였다; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm) : 8.32 (1H, s, 2-H), 5.97 (IH, s, CHO 2 R), 4.25 (2H, br dd, OCHeq), 4.05 (2H, br t, OCHax), 2.50 (3H, s, 6-Me), 2.25(1H, m, CCHeq HC), 1. 48(1H, br d, CCHHaxC).
실시예 8
[일반식 (IV) 및 (IV-01) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차]
a) 2-프로판올 (20 mL) 중의 (적절히 치환된) 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (V) 또는 {5,7-디클로로(피라졸로[1,5-a]피라미딘-7-일)}티오카르보니트릴 및 트리에틸아민 (2 당량) 의 용액에 아민 R3NH2 (1 또는 1.1 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 및 CH2C12 로 분할하였다. 유기층을 물로 2 회 세정하고, 합쳐진 수층을 CH2C12 로 후추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, Na2SO4 를 통해 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 전구체 (IV) 를 수득하였다 [수행된 정제 - 통상적으로 생성물은 어떠한 추가의 정제를 필요로 하지 않았으며, 만약 필요한 경우, 재결정하였다. 수행된 분석 - 1H-NMR, HPLC 및 MS].
상기 실온 반응이 만족스럽게 일어나지 않는다면, 하기를 적용할 수 있다:
b) N,N-디이소프로필에틸아민 (2 당량)을 포함하는, 2-프로판올 (25 mL) 중의 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (V) (2 g) 의 용액에 아민 R3NH2 (1.2 당량)을 첨가하였다. 상기 반응을 80 ℃ 로 하룻밤 가열하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물과 CH2Cl2 로 분할하고, 유기층을 물, 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여, 생성물 (IV)을 수득하였다.
c) 교반 하, N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 수소화나트륨 (50 mmol) 현탁액에 적절히 치환된 아닐린 유도체 (25 mmol), 그 후 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 적절히 치환된 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (V) (25 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 교반하였다. 상기 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 종결시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합쳐진 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 를 통해 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 미정제 표제 화합물 (IV)를 수득하였다. d)에 대한 전형적으로 최적화되지 않은 수율은 60 내지 80 % 이다.
d) 실온에서, 톨루엔 (3 mL) 중의 2-클로로아세트아닐리드 (2.2 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (3 mmol)을 첨가한 후, 거품이 가라앉고 용액이 균일해 질 때까지 상기 혼합물을 가열하였다. 적절히 치환된 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (V) (1 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 시간 가열환류하였다 (이 시간 동안 용액이 불균일해짐). 냉각하고, 아세트산 (1 mL) 및 물 (1 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분간 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류 아세트산을 톨루엔 (3x) 과 공비증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 분할하였다. 유기층을 세정 (물 및 포화 NaCl) 하고, 전조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여, 목적하는 화합물 (IV) 을 수득하였다. c)에 대한 전형적으로 최적화되지 않은 수율은 50 내지 70 % 이다. 출발물질 (V) 및 생성물 (IV) 의 Rf 는 크로마토그래피로 구별될 수 없으므로, 반응이 완료되었는지 결정하기 어렵다. 중요한 반응이 일어나기 위해 필요한 시간은 5 시간 이상인 것으로 여겨진다.
실시예 9
[일반식 (IV-02) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차]
(3-클로로-4-플루오로페닐){5-클로로-3-메틸티오(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}아민의 합성
0 내지 4 ℃ 의 온도에서 2 시간동안 유지하면서, 메틸 마그네슘 클로라이드 (0.25 mL, 3M 용액) 을 건조 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 {5-클로로-7-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)}티오카르보니트릴 (100 mg) 의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 아세트산 (2 당량)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3x) 로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조 (Na2SO4) 하고, 증발시켜, 표제 화합물 (98 mg)을 수득하였다 ; 융점 156-158 ℃.
실시예 10
[일반식 (III) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차]
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 상기 형성된 전구체 (IV) (2 g) 의 용액에 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2 당량) 의 용액, 그 후 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 하룻밤 교반하고, 만약 출발물질이 TLC 에 의해 검출되는 경우에는 반응을 더 길게 방치하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축한 다음, 잔류물을 물과 CH2Cl2 로 분할하였다. 유기층을 10% 시트르산, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하고, Boc 로 보호된 중간체 (III)를 수득하였다. [수행된 정제 - 칼럼으로 여과하여 잔류 4-디메틸아미노피리딘을 모두 제거함. 수행된 분석 - 1H-NMR, HPLC 및 MS].
실시예 11
[일반식 (II) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성을 위한 일반적 절차]
a) 상기 혼합물 (III) (100 mg) 및 아민 (HNR5R6) (1.5 g)을 함께 80 내지 85 ℃에서 18 시간 가열한 다음 냉각시켰다. 다음으로, 상기 미정제 물질을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 분할하였다. 유기층을 분리한 다음, 물로 세정하고, MgSO4 를 통해 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 다음으로 상기 미정제 물질을 실리카겔을 통해 크로마토그래피하였다. 용출액으로서 CH2Cl2, 그 후 95% CH2Cl2 이하 + 5% (메탄올 중의 10 M NH3) 를 구배 용출액으로 사용하였다. 전형적인 정제 수율은 20 mg 이다.
b) DMSO (0.8 mL) 중의 Boc 중간체 (III) (0.248 mmol), 아민 (HNR5R6) (0.496 mmol), 요오드화 구리 (0.496 mmol) 및 탄산칼륨 (0.496 mmol) 의 용액을 85 ℃에서 2 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 포화 NH4Cl 수용액으로 반응을 종결시켰다. 상기 혼합물을 Et2O 로 추출하였다. 협쳐진 추출물을 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5∼10% MeOH-CH2Cl2) 로 정제하여, 표제 화합물 (II)를 수득하였다.
c) 4-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시-페닐)-아미노]-6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노}-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 합성
DMSO (0.8 mL) 중의 Boc 중간체 (0. 248 mmol), (S)-4-아미노 L-프롤린 (114 mg, 0.496 mmol), 요오드화 구리 (94.4 mg, 0.496 mmol) 및 탄산칼륨 (68.5 mg, 0.496 mmol) 의 용액을 85 ℃에서 2 일간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 포화 NH4Cl 수용액으로 반응을 종결시켰다. 상기 혼합물을 Et2O 로 추출하였다. 협쳐진 추출물을 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5∼10% MeOH-CH2Cl2) 로 정제하여, 커플링 화합물 (66.0 mg, 44. 6%)을 수득하였다. 표제 화합물을 수득하였다.
상기 화합물의 1H-NMR 은 하기에 나타내었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d (ppm) : 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.34 (s, 18H), 1.95 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.89 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.74 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.68 (s, 1H).
실시예 12
[일반식 (I) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
a) Boc 중간체 (III) (100 mg) 와 아민 (HNR5R6) (1.5 g) 의 친밀 혼합물을 80-85 ℃ 에서 90 분간 함께 가열한 후, 냉각시켰다. 이어서, 미정제 물질을 CH2Cl2 와 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분할하였다. 다음에, 유기상을 분리하고, 물로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 CH2Cl2 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 와 CH2Cl2 사이에서 분할하고, 유기상을 분리하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 용출액으로서 CH2Cl2 를 사용한 후, 95% CH2Cl2 + 5% (메탄올 중 10 M NH3) 까지 구배 용출시켰다. 전형적인 정제 수율 20 mg.
b) Boc 중간체 (III) (0.1 mmol) 을 톨루엔 (1 ml) 에 용해시키고, 아민 (HNR5R6) (1.2 당량) 을 첨가하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (2 mol %), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (4 mol %) 및 나트륨 tert-부톡시드 (1.2 당량) 을 질소 분위기 하에서 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 80 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열 진탕한 후, 반응액을 0.45 마이크론 필터를 통해 여과하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (0.2 mL) 에 재현탁시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.8 mL) 을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 진공하에서 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 에 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC 로 정제하여 생성물 (I) 을 산출하였다. [수행한 분석 - LC/MS].
실시예 13
[일반식 (I-01) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
1-{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-7-[(4-요오도페닐)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)}-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (화합물 번호: 417) 의 합성.
1,2-디클로로에탄 (1.8 mL) 중의 N-{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}(tert-부톡시)-N-(4-요오도페닐)카르복스아미드 (50 mg) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.8 mL) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (1.25 mL) 에 용해시켰다. 이 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.53 mL) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (1.6 mL) 및 메탄올 (0.18 mL) 에 용해시켰다. 이 교반 용액에 2 몰/ℓ 수성 NaOH (0.18 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 수성 1N HCl 로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 다음, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 33.0 mg, 수율 41%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.38-1.56(m, 4H), 1.79(s, 3H), 1.97-2.12(m, 4H), 3.04(brs, 1H), 4.09(brs, 1H), 6.73(d, J=8.52Hz, 2H), 7.11(d, J=7.32Hz, 1H), 7.57(d, J=8.04Hz, 2H), 7.86(brs, 3H), 8.34(s, 1H), 9.27(s, 1H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 14.7 분.
ESI/MS: 559.3 (M+H, C21H22F3IN6O).
실시예 14
[일반식 (I-02) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-3-플루오로-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}(4-요오도페닐)아민 (화합물 번호: 441) 의 합성.
N-{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}(tert-부톡시)-N-(4-요오도페닐)카르복스아미드 (20 mg) 를 테트라히드로푸란 (300 uL) 에 용해시켰다. 이 용액에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2,2,2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (63 mg) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 ℃ 에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 NaHCO3 로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 Boc 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (2.0 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (0.2 mL) 을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.5 mg, 9 % 수율) 을 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d(ppm): 1.25(m, 2H), 1.36(m, 2H), 1.72(s, 3H), 1.99(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.72(m, 1H), 4.14(m, 1H), 6.73(m, 2H), 7.32(brs, 1H), 7.60(m, 2H), 7.69(d, J=3.40Hz, 1H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 12.9 분.
ESI/MS: 481.4 (M+H, C19H23FIN6).
실시예 15
[일반식 (II-04) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-7-[(tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르보닐아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 합성.
2-프로판올 (136 mL) 중의 에틸 5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-7-[(tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르보닐아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (5.55 g) 의 교반 현탁액에 2 몰/ℓ 수성 NaOH (34 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 40 시간, 이어서 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 몰/ℓ 수성 HCl 로 산성화 (pH 4) 시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (150 mL) 에 현탁시키고, 1 시간 동안 서서히 교반하였다. 침전물을 여과하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (5.35 g, 수율 78 %) 을 백색 고체로서 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.19-1.28(br, 4H), 1.29(t, J=7.08Hz, 3H), 1.38(s, 18H), 1.73-1.86(br, 2H), 1.86-2.04(br, 5H), 3.15-3.33(m, 1H), 3.97(q, J=7.08Hz, 2H), 4.02-4.08(m, 1H), 6.43(brs, 1H), 6.82(d, J=8.80Hz, 1H), 6.86(d, J=8.76Hz, 2H), 7.20(d, J=7.80Hz, 2H), 7.93(brs, 1H).
ESI/MS: 625.5 (M+H, C32H44N6O7).
실시예 16
[일반식 (II-05) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-7-[(tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르보닐아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-7-[(tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르보닐아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (1.25 g) 의 교반 용액에 에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.92 g), N-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (0.31 g), 트리에틸아민 (2.8 mL) 및 암모니아 (5.0 mL, 메탄올 중 2.0 몰/ℓ) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 NaCl 로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 합쳐진 유기층을 물로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 표제 화합물 (1.25 g) 을 백색 고체로서 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 이 화합물의 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
ESI/MS: 624.6 (M+H, C32H45N7O6).
실시예 17
[일반식 (II-07) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
N-[5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-7-[(tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르보닐아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)](페닐메톡실)카르복스아미드의 합성.
벤질 알콜 (5.0 mL) 중의 미정제 5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-7-[(tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르보닐아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (1.25 g) 의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.561 g) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분, 이어서 0 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 이 교반 용액에 요오도벤젠 디아세테이트 (0.773 g) 를 첨가하고, 0 ℃ 에서 10 분간 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 NaCl 로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 표제 화합물 (1.46 g) 을 담적색 오일로서 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 이 화합물의 1H-MMR 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (4OOMHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.18-1.30(brs, 4H), 1.29(t, J=7.08Hz, 3H), 1.38(s, 18H), 1.75-1.86(m, 2H), 1.87-1.97(m, 2H), 2.00(brs, 3H), 3.15-3.28(m, 1H), 3.97(t, J=7.08Hz, 2H), 3.85-4.10(m, 1H), 5.12(s, 2H), 6.43-6.53(m, 1H), 6.75(d, J=7.56Hz, 2H), 6.86(d, J=8.80Hz, 2H), 7.15-7.50(m, 7H), 7.83(brs, 1H), 8.86(brs, 1H).
ESI/MS: 730.7 (M+H, C39H51N7O7).
실시예 18
[일반식 (II-08) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
N-[3-아미노-5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)](tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르복스아미드의 합성.
에탄올 (100 mL) 및 아세트산 (0.46 mL) 중의 미정제 N-[5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-7-[(tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐]카르보닐아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)](페닐메톡실)카르복스아미드 (1.46 g) 의 교반 용액에 Pd/C (0.29 g, 탄소 상 10%) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 2 일간 교반하고, Pd/C 를 여과 제거하였다. 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 3/1 으로 용출) 로 정제하여 표제 화합물 (0.560 g, 2 단계의 수율 47%) 을 담황색 고체로서 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.20-1.35(brs, 4H), 1.29(t, J=7.08Hz, 3H), 1.38(s, 18H), 1.75-1.90(brs, 3H), 1.90-2.05(m, 4H), 3.22(brs, 1H), 3.92-4.00(m, 3H), 6.21(brs, 1H), 6.77(d, J=8.04Hz, 1H), 6.83-6.87(m, 3H), 7.20(brs, 3H), 7.45(brs, 1H).
ESI/MS: 596.6 (M+H, C31H45N7O5).
실시예 19
[일반식 (I-09) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
N-{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-7-[(4-에톡시페닐)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)}아세트아미드 (화합물 번호: 378) 의 합성.
아세틸 클로라이드 (7.1 ㎕) 에, CH2Cl2 (250 ㎕) 및 트리에틸아민 (13.9 ㎕) 중의 N-[3-아미노-5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)](tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르복스아미드 (14.9 mg) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 NaCl 로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 디-Boc 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (175 ㎕) 에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (75 ㎕) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 9.04 mg, 수율 46 %) 을 백색 고체로서 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.30(t, J=6.84Hz, 3H), 1.32-1.55(m, 4H), 1.63(s, 3H), 1.85-2.05(m, 4H), 2.05(s, 3H), 3.00(brs, 1H), 3.97(q, J=6.80Hz, 2H), 4.05(brs, 1H), 6.24(brs, 1H), 6.85(d, J=9.00Hz, 2H), 6.90(d, J=8.80Hz, 2H), 7.78(brs, 3H), 8.00(s, 1H), 8.54(brs, 1H), 9.40(brs, 1H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 8.4 분.
ESI/MS: 438.4 (M+H, C23H31N7O2).
실시예 20
[일반식 (I-10) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-7-(4-에톡시페닐)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)}(메틸술포닐)아민 (화합물 번호: 386) 의 합성.
메탄술포닐 클로라이드 (11.5 mg) 에, CH2Cl2 (250 ㎕) 및 트리에틸아민 (13.9 ㎕) 중의 N-[3-아미노-5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)](tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르복스아미드 (14.9 mg) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 NaCl 로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 디-Boc 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (175 ㎕) 에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (75 ㎕) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 2.43 mg, 수율 12 %) 을 백색 고체로서 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.26(t, J=7.08Hz, 3H), 1.30-1.45(m, 4H), 1.60(s, 3H), 1.87-2.03(m, 4H), 2.93(brs, 1H), 3.06(s, 3H), 3.85-3.98(m, 3H), 6.24(d, J=7.32Hz, 1H), 6.81(d, J=9.28Hz, 2H), 6.86(d, J=9.04Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.72(brs, 3H), 8.56(s, 1H), 8.75(s, 1H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 10.5 분.
ESI/MS: 474.4 (M+H, C22H31N7O3S).
실시예 21
[일반식 (I-11) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
N-{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-7-[(4-에톡시페닐)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)}(페닐아미노)카르복스아미드 (화합물 번호: 389) 의 합성.
페닐 이소시아네이트 (11.9 mg) 에, CH2Cl2 (250 ㎕) 및 트리에틸아민 (13.9 ㎕) 중의 N-[3-아미노-5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)](tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르복스아미드 (14.9 mg) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 NaCl 로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 디-Boc 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (175 ㎕) 에 용해시켰다. 이 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (75 ㎕) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 6.59 mg, 수율 31 %) 을 백색 고체로서 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.30(t, J=7.08Hz, 3H), 1.36-1.47(m, 4H), 1.65(s, 3H), 1.90-2.10(m, 4H), 2.98(brs, 1H), 3.97(q, J=7.08Hz, 2H), 4.03(brs, 1H), 6.13(brs, 1H), 6.82-6.96(m, 5H), 7.25(t, J=8.28Hz, 2H), 7.45(d, J=7.60Hz, 2H), 7.76(brs, 3H), 7.86(brs, 1H), 7.95(s, 1H), 8.58(brs, 1H), 8.76(brs, 1H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 10.9 분.
ESI/MS: 515.6 (M+H, C28H34N802).
실시예 22
[일반식 (I-12) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
({5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-7-[(4-에톡시페닐)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)}아미노)(메틸아미노)메탄-1-티온 (화합물 번호: 390) 의 합성.
메틸 티오이소시아네이트 (7.3 mg) 에, CH2Cl2 (250 ㎕) 및 트리에틸아민 (13.9 ㎕) 중의 N-[3-아미노-5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)](tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르복스아미드 (14.9 mg) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 NaCl 로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 디-Boc 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (175 ㎕) 에 용해시켰다. 이 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (75 ㎕) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 8.32 mg, 수율 41%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.30(t, J=6.84Hz, 3H), 1.33-1.50(m, 4H), 1.64(s, 3H), 1.88-2.05(m, 4H), 2.91(d, J=4.40Hz, 3H), 2.98(brs, 1H), 3.88(brs, 1H), 3.97(q, J=6.80Hz, 2H), 6.27(d, J=7.08Hz, 1H), 6.80-6.95(m, 4H), 7.67(s, 1H), 7.70-7.90(m, 4H), 8.61(s, 1H), 9.06(s, 1H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 10.3 분.
ESI/MS: 469.4 (M+H, C23H32N8OS).
실시예 23
[일반식 (I-14) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}[4-(메틸에톡시)페닐]아민 (화합물 번호: 197) 의 합성.
메탄올 (140 mL) 중의 N-{5-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸-(8-히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}(tert-부톡시)-N-[4-(페닐메톡시)페닐]카르복스아미드 (3.68 g) 및 Pd/C (0.78 g, 탄소 상 10%) 용액을 수소 분위기 하에서 23 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 중간체 (2.93 g) 를 담갈색 고체로서 산출하였다. 이 미정제 중간체를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 미정제 중간체 (22.7 mg), 2-프로판올 (19 ㎕) 및 중합체-지지된 트리페닐포스핀 수지 (3.0 mmol/g, 83.5 mg) 의 현탁액을 실온에서 0.5 시간 동안 진탕시켰다. 이 현탁액에, CH2Cl2 (1.1 mL) 중의 디이소프로필아조디카르복실레이트 (39.3 ㎕) 용액을 첨가하고, 실온에서 10 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류 수지를 CH2Cl2 (3 x 1.0 mL) 로 세정하였다. 합쳐진 여과액을 진공하에서 증발시켜 미정제 Boo 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (1.0 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (0.87 mL) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.3 시간 동안 교반하고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 7.3 mg, 37 % 수율) 을 산출하였다. 이 화합물의 HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
HPLC 보유 시간 (방법 A): 7.6 분.
ESI/MS: 395.0 (M+H, C22H30N6O).
{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}[3-(2-피페라지닐에톡시)페닐]아민 (화합물 번호: 259) 의 합성
메탄올 (150 mL) 중의 N-{5-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸(8-히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}(tert-부톡시)-N-[3-(페닐메톡시)페닐]카르복스아미드 (11.6 g) 및 Pd/C (0.62 g, 탄소 상 10%) 용액을 수소 분위기 하에서 23 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 중간체 (10.7 g) 를 담갈색 고체로서 산출하였다. 이 미정제 중간체를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
CH2Cl2 (1.75 mL) 중의 미정제 중간체 (33.9 mg), 4-(2-히드록시에틸)피페라진카르복실레이트 (86.4 mg) 및 중합체-지지된 트리페닐포스핀 수지 (3.0 mmol/g, 125 mg) 현탁액을 실온에서 0.5 시간 동안 진탕시켰다. 이 현탁액에, CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 디이소프로필아조디카르복실레이트 (59.0 ㎕) 용액을 첨가한 후, 실온에서 17.5 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류 수지를 CH2Cl2 (3 x 1.0 mL) 로 세정하였다. 합쳐진 여과액을 진공하에서 증발시켜 미정제 Boc 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (1.0 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (0.87 mL) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.3 시간 동안 교반하고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 20.6 mg, 34% 수율) 을 산출하였다. 이 화합물의 HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
HPLC 보유 시간 (방법 B): 2.3 분.
ESI/MS: 465.7 (M+H, C25H36N8O).
실시예 24
[일반식 (I-16) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}(4-페닐페닐)아민 (화합물 번호: 284) 의 합성.
n-프로판올 (1.08 mL) 및 H2O (0.217 mL) 중의 N-{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}(tert-부톡시)-N-(4-요오도페닐)카르복스아미드 (30 mg), 페닐붕산 (7.2 mg), Na2CO3 (67.8 mg), 팔라듐 (II) 아세테이트 (3.6 mg) 및 트리페닐포스핀 (12.5 mg) 의 혼합물을 19.3 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 증발시켜 미정제 Boc 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (1.0 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (0.87 mL) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.8 시간 동안 교반하고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 9.1 mg, 23% 수율) 을 산출하였다. 이 화합물의 HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
HPLC 보유 시간 (방법 B): 10.8 분.
ESI/MS: 413.3 (M+H, C25H28N6).
{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}(3-(3-피리딜)페닐)아민 (화합물 번호: 450) 의 합성.
N-{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}(tert-부톡시)-N-(3-요오도페닐)카르복스아미드, 피리딘-3-붕산, Na2CO3 팔라듐 (II) 아세테이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 상기와 동일한 방식으로 표제 화합물 및 Boc 보호된 중간체를 합성하였다. 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 6.1 mg, 15% 수율) 을 수득하였다. 이 화합물의 HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
HPLC 보유 시간 (방법 A): 6.0 분.
ESI/MS: 414.1 (M+H, C24H27N7).
실시예 25
[일반식 (I-17) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}[4-(2-페닐에티닐)페닐]아민 (화합물 번호: 375) 의 합성.
테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중의 N-{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}(tert-부톡시)-N-(4-요오도페닐)카르복스아미드 (30 mg), 팔라듐 (II) 아세테이트 (6.0 mg), 트리페닐포스핀 (7.0 mg) 의 혼합물에 에티닐벤젠 (17.6 ㎕) 및 트리에틸아민 (26 ㎕) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분간 교반하였다. 이 혼합물에 요오드화 구리 (I) (3.0 mg) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 증발시켜 미정제 Boc 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (1.0 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (0.87 mL) 을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 11.4 mg, 27% 수율) 을 산출하였다. 이 화합물의 HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
HPLC 보유 시간 (방법 A): 12.7 분.
ESI/MS: 437.2 (M+H, C27H28N6).
실시예 26
[일반식 (I-19) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
4-({5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}아미노)페닐 피롤리디닐 케톤 (화합물 번호: 792) 의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중의 4-{(tert-부톡시)-N-[5-{(트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)]카르보닐아미노}벤조산 (50 mg) 의 교반 용액에 카르보닐디이미다졸 (69 mg) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 생성된 혼합물을 피롤리딘 (100 ㎕) 에 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 NaCl 로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 디-Boc 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (700 ㎕) 에 용해시켰다. 이 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (300 ㎕) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 39.43 mg, 수율 59%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.37-1.53(m, 4H), 1.73-1.88(m, 7H), 1.92-2.07(m, 4H), 2.95-3.05(m, 1H), 3.43(t, J=6.60Hz, 4H), 3.89-4.00(m, 1H), 6.07(s, 1H), 6.49(brs, 1H), 6.86(d, J=8.28Hz, 2H), 7.45(d, J=8.56Hz, 2H), 7.73-7.91(m, 4H), 9.18(brs, 1H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 6.9 분.
ESI/MS: 434.1 (M+H, C24H31N7O).
실시예 27
[일반식 (I-21) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
1-{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-7-[(4-에톡시페닐)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)}펜탄-1-온 (화합물 번호: 362) 의 합성.
(tert-부톡시)-N-[5-({트랜스-4-(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-3-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)]-N-(4-에톡시페닐)카르복스아미드 (33.4 mg) 를 테트라히드로푸란 (500 ㎕) 에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 5 분간 -78 ℃ 에서 교반하였다. 이 교반 용액에 n-부틸 리튬 (61.5 ㎕, n-헥산 중 2.44 M) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시킨 후, 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 NH4Cl 로 중지시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 디-Boc 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (175 ㎕) 에 용해시켰다. 이 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (75 ㎕) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 2 단계에 대해 2.93 mg, 수율 6%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 0.91(t, J=7.32Hz, 3H), 1.30(t, J=7.04Hz, 3H), 1.32-1.52(m, 6H), 1.57-1.67(m, 5H), 1.90-2.15(m, 4H), 2.96-3.06(m, 3H), 3.92-4.03(m, 3H), 6.57(d, J=7.32Hz, 1H), 6.85(d, J=9.04Hz, 2H), 6.92(d, J=9.00Hz, 2H), 7.75-7.90(m, 3H), 8.14(s, 1H), 8.78(s, 1H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 14.2 분.
ESI/MS: 465.2 (M+H, C26H36N602).
실시예 28
[일반식 (I-23) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-6-메틸-[3-벤질아미노](피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}(4-에톡시페닐)아민 (화합물 번호: 436) 의 합성.
수소화나트륨 (1.2 mg) 에, 테트라히드로푸란 (300 ㎕) 중의 N-[5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-7-[(tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르보닐아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (20.8 mg) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이 용액에 벤질 브로마이드 (4.3 ㎕) 를 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 NaCl 로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (210 ㎕) 에 용해시켰다. 이 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (90 ㎕) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (300 ㎕) 에 용해시켰다. 이 교반 용액에 수성 2 몰/ℓ NaOH (75 ㎕) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 수성 NaCl 로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 12.79 mg, 수율 52%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.30(t, J=7.08Hz, 3H), 1.38-1.55(m, 4H), 1.65(s, 3H), 1.95-2.13(m, 4H), 3.02(brs, 1H), 3.92-4.05(m, 3H), 4.62(s, 2H), 6.50(d, J=7.02Hz, 1H), 6.85(d, J=9.28Hz, 2H), 6.89(d, J=9.28Hz, 2H), 7.38-7.46(m, 5H), 7.80(s, 1H), 7.88-7.97(m, 3H), 8.73(s, 1H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 11.2 분.
ESI/MS: 486.4 (M+H, C28H35N7O).
[5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-3-({[3-(디플루오로메톡시)페닐]메틸}아미노)-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)](4-에톡시페닐)아민 (화합물 번호: 791) 의 합성.
1,2-디클로로에탄 (340 ㎕) 및 아세트산 (35 ㎕) 중의 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (5.1 mg) 용액에 N-[3-아미노-5-({트랜스-4-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]시클로헥실}아미노)-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)](tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르복스아미드 (22.4 mg) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 이 용액에 나트륨 테트라히드로보레이트 (20 mg) 를 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응액을 물로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 디-Boc 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (280 ㎕) 에 용해시켰다. 이 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (120 ㎕) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (3-트리플루오로아세트산 염으로서 15.58 mg, 수율 46%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.30(t, J=6.84Hz, 3H), 1.35-1.52(m, 4H), 1.65(s, 3H), 1.95-2.12(m, 4H), 3.01(m, 1H), 3.92-4.00(m, 3H), 4.63(s, 2H), 6.40-6.47(m, 1H), 6.82-6.90(m, 4H), 7.16-7.30(m, 4H), 7.45(t, J=8.04Hz, 1H), 7.76(brs, 1H), 7.85(brs, 3H), 8.69(brs, 1H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 10.9 분.
ESI/MS: 552.1 (M+H, C29H35F2N702).
실시예 29
[일반식 (I-25) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
{7-[(4-에톡시페닐)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)}메틸-3-피페리딜아민 (화합물 번호: 340) 의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중의 tert-부틸 3-({7-[(tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르보닐아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)}메틸아미노)피페리딘카르복실레이트 (22.3 mg) 용액에 수소화나트륨 (오일 중 >60 % w/w, 3.1 mg) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 이 용액에 메틸 요오다이드 (3.7 ㎕) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 중지시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 디-Boc 보호된 중간체를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
미정제 생성물을 CH2Cl2 (1.0 mL) 에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (0.87 mL) 을 첨가하고, 5.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC 로 정제하여 표제 화합물 (14.6 mg, 64% 수율) 을 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.42(t, 3H), 1.78(s, 3H), 1.81(m, 3H), 1.96(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.86(s, 3H), 2.89(m, 1H), 3.08(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.99(q, 2H), 5.30(brs, 1H), 6.24(d, J=2.2Hz, 1H), 6.91(m, 2H), 6.98(m, 2H), 7.68(brs, 1H), 7.85(d, J=2.2Hz, 1H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 9.8 분.
ESI/MS: 381.2 (M+H, C21H28N6O).
실시예 30
[일반식 (I-27) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
{5-[((3S)(3-피페리딜))아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}(4-에톡시페닐)아민 (화합물 번호: 193) 의 합성.
CH2Cl2 (2 mL) 중의 N-(5-{[(3S)-1-벤질(3-피페리딜)]아미노}-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일))(tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)카르복스아미드 (272 mg) 의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 에 붓고, CH2Cl2 로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액으로서 96% CH2Cl2 + 4% (메탄올 중 2 M NH3) 을 사용하고, 이어서 90% CH2Cl2 + 10% (메탄올 중 2.0 M NH3) 까지 구배 용출시킴) 중간체 (237 mg) 를 산출하였다.
에탄올 (2 mL) 중의 상기 중간체 용액을 Pd(OH)2/C (125 mg, 탄소 상 10%) 존재하에 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (96% CH2Cl2 + 4% (메탄올 중 2.0 M NH3)) 로 정제하여 표제 화합물 (107 mg, 60%) 을 산출하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d(ppm): 7.76(d, J=2.2Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.00(d, J=9.OHz, 2H), 6.85(d, J=8.8Hz, 2H), 6.11(d, J=2.2Hz, 1H), 4.95(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.02(q, J=7.1Hz, 2H), 3.20(m, 1H), 2.83(m, 2H), 2.71(dd, J=6.2Hz, 11.4Hz, 1H), 1.87(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.71(s, 3H), 1.56(m, 1H), 1.49(t, J=7.1Hz, 3H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 8.O 분.
ESI/MS: 367.4 (M+H, C20H26N6O).
[5-(아자퍼히드로에핀-3-일아미노)-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)](4-에톡시페닐)아민 (화합물 번호: 272) 의 합성.
CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 (tert-부톡시)-N-(4-에톡시페닐)-N-(6-메틸-5-{[1-벤질아자퍼히드로에핀-3-일]아미노}(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일))카르복스아미드 (6.6 mg) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC 상에서 정제하여 중간체 (5.0 mg, 91 %) 를 산출하였다.
CH2Cl2 (0.3 mL) 중의 상기 중간체 (2.0 mg) 의 교반 용액에 α-클로로에틸 클로로포르메이트 (2 ㎕) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3 를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (0.5 mL) 에 용해시켰다. 4 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (90% CH2Cl2 + 10% (메탄올 중 2.0 M NH3)) 상에서 정제하여 표제 화합물 (0.9 mg, 59%) 을 산출하였다. 이 화합물의 HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
HPLC 보유 시간 (방법 A): 4.4 분.
ESI/MS: 381.4 (M+H, C21H28N6O).
실시예 31
[일반식 (I-29) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
{5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노]-3-요오도(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}[(3-클로로페닐)메틸]아민 (화합물 번호: 297) 의 합성.
CH2Cl2 (565 ㎕) 중의 {5-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)아미노](피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}[(3-클로로페닐)메틸]아민 (41.8 mg) 의 교반 용액에 ICI (169 ㎕, CH2Cl2 중 1.0 M) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 암흑속에서 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 포화 수성 Na2S2O3 로 중지시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집하였다. 여과액을 CH2Cl2 로 추출한 후, 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하였다. 이 용액에 상기 수집한 침전물을 용해시키고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하고, 표제 화합물을 함유한 분획을 포화 수성 NaHCO3 로 염기성화 (pH 9) 시켰다. CH2Cl2 로 추출한 후, 합쳐진 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 표제 화합물 (23.11 mg, 41% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다. 이 화합물의 1H-NMR, HPLC 보유 시간 및 ESI/MS 데이터를 하기에 나타낸다.
1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) d(ppm): 1.00-1.40(m, 4H), 1.70-2.00(m, 4H), 2.71(m, 1H), 3.65(m, 1H), 4.44(brs, 2H), 5.10(s, 1H), 6.76(d, J=7.83Hz, 1H), 7.10-7.50(m, 4H), 7.81(s, 1H), 8.05(brs, 1H).
HPLC 보유 시간 (방법 A): 7.6 분.
ESI/MS: 497.4 (M+H, C19H22ClIN6).
실시예 32
[일반식 (I-31) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 일반적 합성 절차]
테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 피라졸로[l,5-α]피리미딘 (I-30) (50 mg) 용액에 시클로헥사논 (1.1 당량) 을 첨가하고, 반응액을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물에 나트륨 시아노보로히드라이드 (5 당량) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 용출액은 CH2Cl2 였고, 이어서 95% CH2Cl2 + 5% (메탄올 중 10 M NH3) 까지 구배 용출하여 화학식 (I-31) 의 피라졸로[1,5-a]피리미딘을 산출하였다.
실시예 33
7-N-(4-에톡시-페닐)-6-메틸-5-N-(4-프로필-피페리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민 (화합물 번호: 814) 의 합성.
테트라히드로푸란 (31 mL) 중의 4-알릴 3-옥소피페리딘 (3.39 g, 12.4 mmol) 의 교반 용액에 테트라히드로푸란 (15 mL, 1M 용액) 중의 리튬 트리스 sec-부틸 히드로보레이트 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. -78 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1 N HCl 로 산성화시키고, AcOEt 로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 포화 수성 NaHCO3 로 세정하고, 이어서 포화 수성 NaCl 로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (20 % AcOEt-헥산) 로 정제하여 4-알릴-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (3.12 g) 를 산출하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d(ppm): 7.35(m, 5H), 5.79(m, 1H), 5.13(m, 2H), 5.09(m, 1H), 5.04(m, 1H), 4.22(br, 2H), 3.83(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.77(br, 1H), 2.21(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.48(br, 1H).
4-알릴-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (293 mg, 1.06 mmol) 의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (362 mg, 1.38 mmol), 톨루엔 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 용액 (0.6 mL, 1.38 mmol; 40 % 용액) 및 DPPA (297 ㎕, 1.38 mmol) 를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (15% AcOEt-헥산) 로 정제하여 4-알릴-3-아지도-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 산출하였다.
테트라히드로푸란 (3.5 mL) - H2O (0.35 mL) 중의 상기 잔류물의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (417 mg, 1.59 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류하에서 교반하고, NaSO4 를 첨가하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-알릴-3-아미노-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2 단계에서 118 mg, 41 %) 를 산출하였다.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) d(ppm): 7.2(m, 5H), 5.71(m, 1H), 5.00(s, 2H), 4.99(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.96(m, 1H), 2.70(br, 1H), 2.47(br, 1H), 2.39(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.24(m, 1H), 1.04(m, 1H).
실시예 12 에 의해서 4-알릴-3-[7-(4-에톡시페닐아미노)-6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노]피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 제조하였다.
EtOH (1.5 mL) 중의 4-알릴-3-[7-(4-에톡시-페닐아미노)-6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노]피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (3.1 mg) 용액을 10 % 팔라듐/탄소 (7.5 mg) 존재하에서 45 분간 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드 (a pad of Celite) 를 통해서 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.4 mg) 를 산출하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d(ppm): 7.77 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.01 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.86(d, J=9.04Hz, 2H), 6.10(d, J=2.2Hz, 1H), 4.45(br, 1H), 4.05(m, 1H), 4.02(q, J=6.84Hz, 2H), 3.47(dd, 1H), 3.09(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.91-1.43(m, 3H), 1.69(s, 3H), 1.42(t, J=6.84Hz, 3H), 1.26(m, 2H), 0.89(t, J=7.08Hz, 3H).
실시예 34
상응하는 출발 물질 및 반응물을 사용하여 실시예 1 내지 33 의 각 방법에 따라서 하기 표 B 에 나열한 본 발명의 화합물을 합성하였다. 표 B 에서 각 화합물에 할당된 번호는 상기 표 A 에서 특정 실시예로서 나열한 화합물의 화합물 번호에 상응한다. 화합물은 전기분무원을 갖는 단일 사중극 기기를 사용하는 질량 분석법에 의해서 특징지어진다. M+H 는 프로톤 (H) 획득을 갖는 화합물 분자 질량 (M) 에 대해서 수득되는 값을 나타내고, M-H 는 프로톤 (H) 상실을 갖는 화합물 분자 질량 (M) 에 대해서 수득되는 값을 나타낸다. 융점 (mp) 은 교정되지 않으며; (d) 는 융점 또는 융점 근처에서의 분해를 나타낸다. 고체가 아닌 화합물은 검 (gum) 이다. 본 발명의 선택된 화합물의 1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6 또는 CDCl3) 을 측정하였다. 화학적 이동 (d: ppm) 및 커플링 상수 (J: Hz) 의 데이터를 표 B 에 나타낸다. "HPLC 보유 시간" 은 상기 방법 A, B, C 또는 D 의 조건하에서 수행된 HPLC 분석에서의 화합물의 보유 시간이다. 표 B 에서의 "제조 방법" 은 화합물을 합성한 상응하는 방법의 실시예 수이다.
실시예 35
[MAPKAP-K2 효소 활성 저해 측정의 일반적인 절차]
(화합물 제조)
화합물을 10 mM 의 농도로 DMSO 에 용해시키고, -20 ℃ 에서 부분표본 (aliquot) 으로 저장하였다. 이들 저장 (stock) 부분표본들로부터의 DMSO 중의 화합물들을 DMSO 중에 희석하여 요구되는 범위의 30x 저장 용액을 제조하였다. 이들 저장 용액들을 그 후, 1:3 희석하여 요구되는 범위의 10x 저장 용액을 제조하고, 50 ㎕ 반응 당 각 용액 5 ㎕ 씩을 사용하였다. 화합물 용해도를 최대로 하기 위하여 모든 일련의 화합물 희석액을 통틀어 최종 3% 의 DMSO 농도를 유지하였다. 화합물들을 300 μM 내지 0.001 μM 의 최종 농도 범위에서 통상적인 방식으로 테스트하였으나, 이들의 활성에 따라서 그보다 낮은 농도에서도 테스트하였을 수 있다.
(MAPKAP-K2 검정)
둥근 바닥의 폴리프로필렌 96-웰 플레이트에서 키나아제 반응을 수행하였다. MAPKAP-키나아제 2 를 희석제 완충액 (50 mM 트리스/HCl. pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1% (v/v) β-메르캅토에탄올, 1 mg/mL BSA) 으로 0.5 mU/㎕ 로 희석하였다. 각 웰에 5 ㎕ 화합물 또는 30% DMSO 를 첨가한 후, 25 ㎕ 기질 칵테일을 첨가하였다(최종 농도: 50 mM 트리스 pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 1O mM Mg-아세테이트 및 0.1% β-메르캅토에탄올 중에서 10 μM ATP, 30 μM 펩티드 (KKLNRTLSVA), 0.5 μCi 33P-γ-ATP). 웰당 20 ㎕ 효소 용액 또는 효소가 없는 20 ㎕ 희석제 완충액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 상기 플레이트를 10 초간 흔든 후, 실온에서 30 분간 방치하였다. 50 ㎕ 의 150 mM 인산으로 반응을 종료시켰다. 그런 다음, 90 ㎕ 의 반응 혼합물을 96-웰 P81 필터 플레이트 (Whatmann) 로 옮기고, 실온에서 5 분간 인큐베이션하였다. 상기 필터 플레이트를 그 후, 플레이트 진공 다기관 (plate vacuum manifold, Millipore) 상에서 웰당 200 ㎕ 의 75 mM 인산으로 4 회 세척하고, 오븐에서 2 내지 3 시간동안 건조시켰다. 그 후, 각 웰에 Packard MicroScint '0' (30 ㎕) 를 첨가하고, 플레이트를 30 분간 혼합한 후, Packard TopCount 상에서 액체섬광계수 (liquid scintillation counting) 를 수행하였다.
용매로서 5% 디메틸술폭시드를 사용하여 5 ㎕ 의 상기 테스트 화합물에 25 ㎕ 의 펩티드 기질 용액 [60 μM 기질 펩티드, 20 μM ATP, 50 mM 트리스 완충액 (pH 7.5), 0.1 mM EGTA, 0.1 % β-메르캅토에탄올, 20 mM 마그네슘 아세테이트, 0.1 μCi [γ-33P] ATP (특이적 활성: 대략 110 TBq/mmol)] 을 첨가한 후, 20 ㎕ 의 MAPKAP-K2 효소 용액 [10 mU 재조합 인간 MAPKAP-K2, 50 mM 트리스 완충액 (pH 7.5), 0.1 mM EGTA, 0.1 % β-메르캅토에탄올, 0.1 % BSA] 을 추가로 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 30 분간 상기 반응을 수행한 후, 1 당량 부피의 200 mM 인산 용액을 첨가하여 상기 반응액을 현탁시키고, MultiScreen PH 플레이트 (Millipore) 상으로 90 ㎕ 의 반응 생성물을 흡수시킨 후, 100 mM 인산 용액으로 린스하였다. 상기 플레이트를 건조시킨 후, 30 ㎕ 의 MicroScint-O (Packard BioScience) 를 첨가하고, 섬광 계수기로 cpm 를 측정하여 저해 활성을 결정하였다. 기질 펩티드는 Lys-Lys-Leu-Asn-Arg-Thr-Leu-Ser-Val-Ala 이다.
(해석)
% 컨트롤 = (X-B)/(Tot-B) x 100
저해율 (%) = 100 - % 컨트롤
X = 테스트 화합물 웰들의 cpm
B = 효소가 없는 웰들의 cpm
Tot = DMSO 운반체만이 있는 웰들의 cpm
(MAPKAP-K2 저해 활성)
표 A 중의 화합물들의 MAPKAP-K2 에 대항한 효능은 하기 표 C 에 나와 있다.
(상기 활성은 +, ++ 또는 +++ 로 표시되며, 이는, 전형적으로 1 내지 100 μM 에서 수행된 검정을 기준으로 활성임, 보다 활성임 및 매우 활성임을 나타낸다).
20
실시예 36
[CDK-1 효소 활성 저해 측정의 일반적인 절차]
(화합물 제조)
화합물을 10 mM 의 농도로 DMSO 에 용해시키고, -20 ℃ 에서 부분표본으로 저장하였다. 이들 저장 부분표본들로부터의 DMSO 중의 화합물들을 DMSO 중에 희석하여 요구되는 범위의 30x 저장 용액을 제조하였다. 이들 저장 용액들을 그 후, 1:3 희석하여 요구되는 범위의 10x 저장 용액을 제조하고, 반응 50 ㎕ 당 각 용액 5 ㎕ 씩을 사용하였다. 화합물 용해도를 최대로 하기 위하여 모든 일련의 화합물 희석액을 통틀어 최종 3% 의 DMSO 농도를 유지하였다. 화합물들을 300 μM 내지 0.001 μM 의 최종 농도 범위에서 통상적인 방식으로 테스트하였으나, 이들의 활성에 따라서 그보다 낮은 농도에서도 테스트하였을 수 있다.
(CDK-1 검정)
둥근 바닥의 폴리프로필렌 96-웰 플레이트에서 키나아제 반응을 수행하였다. CDK-1 을 희석제 완충액 (50 mM 트리스/HCl. pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1% (v/v) β-메르캅토에탄올, 1 mg/mL BSA) 으로 0.5 U/㎕ 로 희석하였다. 각 웰에 5 ㎕ 화합물 또는 30% DMSO 를 첨가한 후, 25 ㎕ 기질 칵테일을 첨가하였다(최종 농도: 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 10 mM MgCl2, 0.01% Brij-35 중에서 10 μM ATP, 50 μM 펩티드 (HSTPPKKKAK), 0.5 μCi 33P-γ-ATP). 웰당 20 ㎕ 효소 용액 또는 효소가 없는 20 ㎕ 희석제 완충액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 상기 플레이트를 10 초간 흔든 후, 실온에서 15 분간 방치하였다. 50 ㎕ 의 150 mM 인산으로 반응을 종료시켰다. 그런 다음, 90 ㎕ 의 반응 혼합물을 96-웰 P81 필터 플레이트 (Whatmann) 로 옮기고, 실온에서 5 분간 인큐베이션하였다. 상기 필터 플레이트를 그 후, 플레이트 진공 다기관 (Millipore) 상에서 웰당 200 ㎕ 의 75 mM 인산으로 4 회 세척하고, 오븐에서 2 내지 3 시간동안 건조시켰다. 그 후, 각 웰에 Packard MicroScint '0' (30 ㎕) 를 첨가하고, 플레이트를 30 분간 혼합한 후, Packard TopCount 상에서 액체섬광계수를 수행하였다.
(해석)
% 컨트롤 = (X-B)/(Tot-B) x 100
저해율 (%) = 100 - % 컨트롤
X = 테스트 화합물 웰들의 cpm
B = 효소가 없는 웰들의 cpm
Tot = DMSO 운반체만이 있는 웰들의 cpm
(CDK-1 저해 활성)
CDK-1 을 저해하는 (IC50 < 100 μM) 화합물은 하기이다: 2, 7, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35 및 36.
실시예 37
[CDK-2 효소 활성 저해 측정의 일반적인 절차]
(화합물 제조)
화합물을 10 mM 의 농도로 DMSO 에 용해시키고, -20 ℃ 에서 부분표본으로 저장하였다. 이들 저장 부분표본들로부터의 DMSO 중의 화합물들을 DMSO 중에 희석하여 요구되는 범위의 30x 저장 용액을 제조하였다. 이들 저장 용액들을 그 후, 1:3 희석하여 요구되는 범위의 10x 저장 용액을 제조하고, 반응 50 ㎕ 당 각 용액 5 ㎕ 씩을 사용하였다. 화합물 용해도를 최대로 하기 위하여 모든 일련의 화합물 희석액을 통틀어 최종 3% 의 DMSO 농도를 유지하였다. 화합물들을 300 μM 내지 0.001 μM 의 최종 농도 범위에서 통상적인 방식으로 테스트하였으나, 이들의 활성에 따라서 그보다 낮은 농도에서도 테스트하였을 수 있다.
(CDK-2 검정)
a) 둥근 바닥의 폴리프로필렌 96-웰 플레이트에서 키나아제 반응을 수행하였다. CDK-2 를 희석제 완충액 (50 mM 트리스/HCl. pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1% (v/v) β-메르캅토에탄올, 1 mg/mL BSA) 으로 0.5 ng/㎕ 로 희석하였다. 각 웰에 5 ㎕ 화합물 또는 30% DMSO 를 첨가한 후, 25 ㎕ 기질 칵테일을 첨가하였다(최종 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 10 mM MgCl2, 0.01% Brij-35 중에서 10 μM ATP, 0.1 ㎎/㎖ 히스톤형 III-S, 0.2 μCi 33P-γ-ATP). 웰당 20 ㎕ 효소 용액 또는 효소가 없는 20 ㎕ 희석제 완충액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 상기 플레이트를 10 초간 흔든 후, 실온에서 60 분간 방치하였다. 50 ㎕ 의 150 mM 인산으로 반응을 종료시켰다. 그런 다음, 90 ㎕ 의 반응 혼합물을 96-웰 P81 필터 플레이트 (Whatmann) 로 옮기고, 실온에서 5 분간 인큐베이션하였다. 상기 필터 플레이트를 그 후, 플레이트 진공 다기관 (Millipore) 상에서 웰당 200 ㎕ 의 75 mM 인산으로 4 회 세척하고, 오븐에서 2 내지 3 시간동안 건조시켰다. 그 후, 각 웰에 Packard MicroScint '0' (30 ㎕) 를 첨가하고, 플레이트를 30 분간 혼합한 후, Packard TopCount 상에서 액체섬광계수를 수행하였다.
용매로서 5% 디메틸술폭시드를 사용하여 5 ㎕ 의 상기 테스트 화합물에, 25 ㎕ 의 기질 용액 [0.2 ㎎/㎖ 히스톤형 III-S, 20 μM ATP, 100 mM 트리스 완충액 (pH 7.5), 2 mM EGTA, 4 mM DTT, 0.02 % 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (23 라우릴 에테르; Brij 35), 20 mM 마그네슘 클로라이드, 0.2 μCi [γ-33P]ATP (특이적 활성: 대략 110 TBq/mmol)] 을 첨가한 후, 20 ㎕ 의 CDK2 효소 용액 [2.5 mU 재조합 인간 CDK2/사이클린 A, 50 mM 트리스 완충액 (pH 7.5), 0.1 mM EGTA, 0.1 % β-메르캅토에탄올, 0.1 % BSA] 을 추가로 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 15 분간 상기 반응을 수행한 후, 1 당량 부피의 70% 트리클로로아세트산 (TCA) 용액을 첨가하여 상기 반응액을 현탁시키고, MultiScreen HV 플레이트 (Millipore) 상으로 90 ㎕ 의 반응 생성물을 흡수시킨 후, 25% TCA 용액으로 린스하였다. 상기 플레이트를 건조시킨 후, 30 ㎕ 의 MicroScint-O (Packard BioScience) 를 첨가하고, 섬광 계수기로 cpm 를 측정하여 저해 활성을 결정하였다.
(해석)
% 컨트롤 = (X-B)/(Tot-B) x 100
저해율 (%) = 100 - % 컨트롤
X = 테스트 화합물 웰들의 cpm
B = 효소가 없는 웰들의 cpm
Tot = DMSO 운반체만이 있는 웰들의 cpm
(CDK-2 저해 활성)
CDK-2 를 저해하는 (IC50 < 100 μM) 화합물은 하기이다: 1, 2, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 23, 28, 31, 32, 35, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 68, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 80, 81, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, 93, 95, 97, 98, 102, 103, 105, 107, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 125, 126, 128, 129, 131, 137, 140, 148, 149, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 175, 176, 178, 179, 191, 193, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 208, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 219, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 231, 234, 237, 238, 239, 240, 243, 246, 247, 248, 250, 251, 252, 253, 254, 256, 267, 274, 282, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 297, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 333, 335, 340, 341, 343, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 362, 366, 368, 371, 410, 411, 412, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 425, 437, 441, 442, 443, 444, 445, 460, 463, 511, 514, 762, 764, 765, 772, 773, 776, 778 및 785.
화학식 I 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 탁월한 키나아제 저해 활성 (특히 MAPKAP-K2 저해 활성) 을 나타낸다. 따라서, 상기 화합물을 유효 성분으로 포함한 약물은, 키나아제가 관련된 단백질 키나아제 매개 장애, 예컨대 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 암 및/또는 종양 성장에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용할 것으로 예기된다.

Claims (104)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및, 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 (ureide), 용매화물, 수화물, 친화 시약 또는 프로드러그를 포함하는 기타 약학적으로 허용가능한 생체가수분해가능 (biohydrolyzable) 유도체:
    [화학식 I]
    {식 중, R1 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐이고;
    R2 는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R7 [G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R7 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐, -OR8 (R8 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임), -NR9R10 (R9 는 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R10 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬 또는 -OCH3 임), -R11 (R11 은, N, O 및 S 에서 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한 5 내지 7 원의 임의 치환된 포화 헤테로시클릴임), C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고; 단, R7 이 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 경우, G 는 결합이 아님], -NR9C(=O)R12 (R9 는 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; R12 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐임), -NR9C(=X)OR13 (R9 및 R13 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR9C(=X)NR13R14 (R9, R13 및 R14 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR9SO2R13 (R9 및 R13 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -SR9 (R9 는 R8 에 대하여 정의된 바와 동일함) 또는 -S(O)mR9 (R9 는 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; m 은 1 또는 2 임) 이고;
    R3 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 비치환된 아릴, C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R15 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐, -OR16 (R16 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일함) 또는 -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함)〕, -NR17C(=O)R19 (R17 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; R19 는 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR17C(=X)OR18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR17C(=X)NR18R20 (R17, R18 및 R20 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR17SO2R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -S(O)mR17 (R17 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임) 및 -SO2NR21R22 (R21 및 R22 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R21 및 R22 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 각 고리가 5 내지 7 원으로 되어 있고 임의로는 상기 질소 외에 N, O 및 S 에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 부가적인 헤테로원자를 포함한 단환식 또는 이환식의 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 단환식 또는 이환식의 헤테로사이클은 임의로는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)], 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R23 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R23 은 R15 에 대하여 정의된 바와 동일함〕, -NR24C(=O)R25 (R24 는 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R25 는 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR24C(=X)OR26 (R24 및 R26 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR24C(=X)NR26R27 (R24, R26 및 R27 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR24SO2R26 (식 중, R24 및 R26 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -S(O)mR24 (R24 는 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임) 및 -SO2NR28R29 (R28 및 R29 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; R28 및 R29 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 각 고리가 5 내지 7 원으로 되어 있고 임의로는 상기 질소 외에 N, O 및 S 에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 부가적인 헤테로원자를 포함한 단환식 또는 이환식의 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 단환식 또는 이환식의 헤테로사이클은 임의로는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)], 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐이고;
    R4 는 수소, 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐, -OR30 (R30 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -SR30 (R30 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR30R31 (R30 및 R31 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR30C(=O)R32 (R30 은 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R32 는 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR30C(=X)OR31 (R30 및 R31 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR30C(=X)NR31R33 (R30, R31 및 R33 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임) 또는 -NR30SO2R31 (R30 및 R31 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함) 이고;
    R5 는 C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 치환된 시클로알킬 [C3-C8 시클로알킬의 치환기로는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R34 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R34 는 R15 에 대하여 정의된 바와 동일함〕, -NR35C(=O)R36 (R35 는 R8 에 대하여 정의된 바와 같고; R36 은 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR35C(=X)OR37 (R35 및 R37 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR35C(=X)NR37R38 (R35, R37 및 R38 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임) 및 -NR35SO2R37 (R35 및 R37 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함)], 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R39 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R39 는 R15 에 대하여 정의된 바와 동일함〕, -NR40C(=O)R41 (R40 은 R8 에 대하여 정의된 바와 동일하고; R41 은 R12 에 대하여 정의된 바와 동일함), -NR40C(=X)OR42 (R40 및 R42 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임), -NR40C(=X)NR42R43 (R40, R42 및 R43 은 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 같고; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 임) 및 -NR40SO2R42 (R40 및 R42 는 동일 또는 상이할 수 있고, R8 에 대하여 정의된 바와 동일함)], 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로시클릴알키닐또는 -NR44R45 (R44 및 R45 는 동일 또는 상이할 수 있고, C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R44 및 R45 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 임의로는 상기 질소 외에, N, O 및 S 에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 부가적인 헤테로원자를 포함한 5 내지 7 원의 모노 헤테로사이클을 형성하고, 상기 모노 헤테로사이클은 임의로는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 이고;
    R6 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬이고;
    단:
    R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아니고;
    R4 가 펜타플루오로페닐이 아니고;
    R5 가 하기 (a) 로 대표되는 기가 아니다:
    (a) C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 (이때 알킬기 또는 시클로알킬기는 임의로는 페닐 또는 하나 이상의 플루오로 치환기들로 치환될 수 있다)}.
  2. 하기 화학식 I-b 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물, 수화물, 친화 시약 또는 프로드러그를 포함하는 기타 약학적으로 허용가능한 생체가수분해가능 유도체:
    [화학식 I-b]
    {식 중, R1b 는 수소, C1-C6 임의 치환된 알킬, C2-C6 임의 치환된 알케닐, C2-C6 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴알키닐이고;
    R2b 는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO 또는 -G-R52 〔G 는 결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고; R52 는 C1-C6 임의 치환된 알킬, C2-C6 임의 치환된 알케닐, C2-C6 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로아릴알키닐, -OR53 (R53 은 수소, C1-C6 임의 치환된 알킬, C2-C6 임의 치환된 알케닐, C2-C6 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴알키닐임), -NR54R55, -NR54C(=O)R55, -SR54, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고; 단, R52 가 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 경우, G 는 결합이 아니고; 이때 R54 및 R55 는 동일 또는 상이할 수 있고, R53 에 대하여 정의된 바와 동일하거나; 또는 R54 및 R55 가 함께, N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 임의 치환된 고리를 형성한다〕이고;
    R3b 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴알키닐이고;
    R4b 는 수소, 할로겐, C1-C6 임의 치환된 알킬, C2-C6 임의 치환된 알케닐, C2-C6 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 헤테로아릴알키닐, -OR56, -SR56, -NR56R57 또는 -NR56C(=O)R57 이고; 이때 R56 및 R57 은 동일 또는 상이할 수 있고, R53 에 대하여 정의된 바와 동일하거나; 또는 R56 및 R57 은 함께, 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함한 임의 치환된 고리를 형성하고;
    R5b 는 C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 임의 치환된 알케닐, C2-C6 임의 치환된 알키닐, C3-C8 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬이고;
    R6b 는 수소, C1-C6 임의 치환된 알킬, C2-C6 임의 치환된 알케닐, C2-C6 임의 치환된 알키닐 또는 C3-C8 임의 치환된 시클로알킬이고;
    단:
    R1b, R2b 및 R4b 가 모두 H 는 아니고;
    R4b 가 펜타플루오로페닐이 아니고;
    R5b 가 하기 (a) 로 대표되는 기가 아니다:
    (a) C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬 (이때, 알킬기는 임의로는 페닐 또는 하나 이상의 플루오로 치환기로 치환될 수 있다)}.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소인 화합물.
  5. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 -NO2, -OC(=O)R7, -CO2R8 또는 -CONR9R10 이고; R7, R8, R9 및 R10 이 제 1 항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  6. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 -NR9C(=O)R12, -NR9C(=X)OR13, -NR9C(=X)NR13R14, -NR9SO2R13, -SR9 또는 -S(O)mR9 이고; R9, R12, R13, R14 및 X 가 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고; m 이 1 또는 2 인 화합물.
  7. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴알킬인 화합물.
  8. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소, 할로겐, -CN 또는 -SCH3 인 화합물.
  9. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 할로겐인 화합물.
  10. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 F 인 화합물.
  11. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소인 화합물.
  12. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 비치환된 아릴, C6-C14 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로아릴알킬인 화합물.
  13. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴인 화합물.
  14. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴 〔C6-C14 아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15, -NR17C(=O)R19 및 -S(O)mR17 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R15, R17, R19 또는 G 는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임〕인 화합물.
  15. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15 {G 는 결합 또는 -C(=O)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, -OR16 또는 -NR17R18 임}, -NR17C(=O)R19 및 S(O)mR17 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R16, R17, R18 또는 R19 는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임] 인 화합물.
  16. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15 {G 는 결합이고; R15 는 C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, -OR16 또는 -NR17R18 임}, -NR17C(=O)R19 및 S(O)mR17 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R16, R17, R18 또는 R19 는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임] 인 화합물.
  17. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15 {G 는 결합 또는 -C(=O)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, -OR16 또는 -NR17R18 임}, -NR17C(=O)R19 및 S(O)mR17 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R16, R17, R18 또는 R19 는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임] 인 화합물.
  18. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15 {G 는 결합 또는 -C(=O)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, -OR16 또는 -NR17R18 임}, -NR17C(=O)R19 및 S(O)mR17 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R16, R17, R18 또는 R19 는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬이고; m 은 0, 1 또는 2 임] 인 화합물.
  19. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 C6-C14 치환된 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2 및 -G-R15 {G 는 -C(=O)- 이고; R15 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 또는 -NR17R18 임} 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R16, R17 또는 R18 은 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다] 인 화합물.
  20. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 비치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  21. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  22. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 치환된 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R23, -NR24C(=O)R25 및 -S(O)mR24 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R23, R24, R25 또는 G 는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임] 인 화합물.
  23. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 비치환된 이환식 헤테로아릴인 화합물.
  24. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 치환된 이환식 헤테로아릴 [이환식 헤테로아릴의 치환기로서는 할로겐, -CN, -NO2, -G-R23, -NR24C(=O)R25 및 -S(O)mR24 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R23, R24, R25 또는 G 는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고; m 은 0, 1 또는 2 임] 인 화합물.
  25. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, -OR30 이고; 이때 R30 은 제 1 항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  26. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 C1-C8 임의 치환된 알킬인 화합물.
  27. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 메틸인 화합물.
  28. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소인 화합물.
  29. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 C3-C8 치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  30. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 C3-C8 치환된 시클로알킬 [시클로알킬의 치환기로서는 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬 및 -NR17R18 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R17 또는 R18 은 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다] 인 화합물.
  31. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 치환된 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬 및 -NR17R18 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때, R17 또는 R18 은 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다] 인 화합물.
  32. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 4-아미노-시클로헥실인 화합물.
  33. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 비치환된 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬 및 -NR17R18 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있고; 이때 R17 또는 R18 은 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다] 인 화합물.
  34. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 비치환된 피페리딘-3-일, 비치환된 피페리딘-4-일 또는 비치환된 피롤리딘-3-일인 화합물.
  35. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 치환된 피페리딘-3-일, 치환된 피페리딘-4-일 또는 치환된 피롤리딘-3-일인 화합물.
  36. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 치환된 피페리딘-3-일, 치환된 피페리딘-4-일 또는 치환된 피롤리딘-3-일 [이들의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알케닐 및 C3-C8 임의 치환된 시클로알킬] 인 화합물
  37. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 수소인 화합물.
  38. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 C1-C8 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴알킬인 화합물.
  39. 하기 화학식 II-26 의 화합물:
    [화학식 II-26]
    {식 중, R1 - R6 은 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고; R58 은 C1-C8 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴알킬이고;
    단:
    R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아니다}.
  40. 하기 화학식 III-01 의 화합물:
    [화학식 III-01]
    {식 중, R1 - R4 는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고; R58 은 C1-C8 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴알킬이고;
    단:
    R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아니다}.
  41. 하기 화학식 IV 의 화합물:
    [화학식 IV]
    {식 중, R1 - R4 는 제 1 항에 정의된 바와 동일하고;
    단:
    R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아니고;
    R4 가 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이 아니다}.
  42. 제 39 항, 제 40 항 또는 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 수소인 화합물.
  43. 제 39 항, 제 40 항 또는 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소, 할로겐, -CN, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, -OR8 (R8 은 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NR9R10 (R9 및 R10 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임), -C(=O)NR9R10 (R9 및 R10 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -NR9C(=O)R12 (R9 는 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R12 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -NR9C(=O)OR13 (R9 는 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R13 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -NR9C(=O)NR13R14 (R9 및 R13 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R14 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -NR9SO2R13 (R9 는 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬이고; R13 은 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임), -SR9 (R9 는 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 또는 -SO2R9 (R9 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 인 화합물.
  44. 제 39 항, 제 40 항 또는 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 치환된 페닐 [페닐의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, C2-C8 임의 치환된 알키닐, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임) 및 -C(=O)NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임)], 비치환된 이환식 헤테로아릴, 치환된 이환식 헤테로아릴 [이환식 헤테로아릴의 치환기로서 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -NO2, C1-C8 임의 치환된 알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, -OR16 (R16 은 수소, C1-C8 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클릴알킬임), -NR17R18 (R17 및 R18 은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8 임의 치환된 알킬임), -NHC(=O)R19 (R19 는 C1-C8 임의 치환된 알킬, C3-C8 임의 치환된 시클로알킬, C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴임) 및 -SR17 (R17 은 C1-C8 임의 치환된 알킬임)] 인 화합물.
  45. 제 39 항, 제 40 항 또는 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  46. 제 39 항에 있어서, R5 가 바람직하게는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로서는, 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다], 비치환된 포화 헤테로시클릴 또는 치환된 포화 헤테로시클릴 [헤테로시클릴의 치환기로는, 할로겐, C1-C8 임의 치환된 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다] 에서 선택되는 화합물.
  47. 제 39 항에 있어서, R6 이 수소인 화합물.
  48. 제 39 항, 제 40 항 또는 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, R58 이 tert-부틸 또는 벤질인 화합물.
  49. 제 39 항에 있어서, R1 이 수소이고; R2 가 수소, -CN, -SCH3, -NH2, -COOH 또는 COCF3 이고; R3 가 치환된 페닐 (페닐의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH) 이고; R4 가 수소 또는 -CH3 이고; R5 가 4-아미노-시클로헥실 또는 피페리딘-3-일이고; R6 이 수소이고; R58 이 tert-부틸이고;
    단, R1, R2 및 R4 모두가 H 는 아닌 화합물.
  50. 제 40 항에 있어서, R1 이 수소이고; R2 가 수소, -CN, -SCH3, -NH2, -COOH 또는 COCF3 이고; R3 가 치환된 페닐 (페닐의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH) 이고; R4 가 수소 또는 -CH3 이고; R58 이 tert-부틸이고; 단, R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아닌 화합물.
  51. 제 41 항에 있어서, R1 이 수소이고; R2 가 수소, -CN, -SCH3, -NH2, -COOH 또는 COCF3 이고; R3 가 치환된 페닐 (페닐의 치환기로서는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다: 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH) 이고; R4 가 수소 또는 -CH3 이고; 단, R1, R2 및 R4 가 모두 H 는 아닌 화합물.
  52. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II 로부터 Boc 보호기를 제거하는 방법:
    .
  53. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 III 을 식 R5R6NH 의 화합물과 반응시키는 방법:
    .
  54. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 IV 를 식 R5R6NH 의 화합물과 반응시키는 방법:
    .
  55. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 IV 를 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시키는 방법:
    .
  56. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 V 를 식 R3NH2 또는 R3NH(COCH3) 의 화합물과 반응시키는 방법:
    .
  57. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 VI 를 포스포러스 옥시클로라이드 또는 페닐 포스폰산 디클로라이드와 반응시키는 방법:
    .
  58. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 VII 를 식 R4CH(CO2Me)2 또는 R4CH(CO2Et)2 의 화합물과 반응시키는 방법:
    .
  59. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 V-01 을 할로겐화제, 티오시안화제 또는 아실화제와 반응시키는 방법:
    .
  60. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 IV-01 을 그리냐드 시약 (Grignard reagent) 과 반응시키는 방법:
    .
  61. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-01 을 할로겐화제와 반응시키는 방법:
    .
  62. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-01 을 식 (CF3CO)2O 의 화합물과 반응시키는 방법:
    .
  63. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-03 을 히드록시드와 반응시켜 에스테르기를 가수분해시키는 방법:
    (식 중, R67 은 메틸 또는 에틸임).
  64. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-04 를 펩티드 커플링제의 존재하에서 식 R9R10NH 의 화합물과 반응시키는 방법:
    .
  65. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-06 을 호프만 재배열 (Hofmann rearrangement) 조건하에서 이소시아네이트 중간체를 거쳐 재배열시킨 후, 카르보네이트를 제거하는 방법:
    .
  66. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-08 을 R12COCl, R12COOH, R10SO2Cl, R10NCO 또는 R1ONCS 의 화합물과 반응시키는 방법:
    .
  67. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-13 을 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건하에서 알콜 유도체와 축합시키는 방법:
    (식 중, Ar1 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄).
  68. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-15 를, 스즈키-미야우라 (Suzuki-Miyaura) 커플링 조건하에서 금속 촉매작용의 존재하에서 붕소산 (boronic acid) 유도체와 반응시키는 방법:
    (식 중, Ar1 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄).
  69. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-15 를 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 조건하, 금속 촉매의 존재하에서 1-알킨과 반응시키는 방법:
    (식 중, Ar1 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄).
  70. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-18 을 펩티드 커플링제의 존재하에서 식 R16R17NH 의 화합물과 반응시키는 방법:
    (식 중, Ar1 은 C6-C14 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타냄).
  71. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-20 을 알킬 리튬 시약과 반응시키는 방법:
    .
  72. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-22 를 알킬 할라이드와 반응시킨 후, 트리플루오로아세틸기를 제거하는 방법:
    .
  73. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-08 을 환원제의 존재하에서 알데히드와 반응시키는 방법:
    .
  74. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 II-24 를 수소화나트륨의 존재하에서 알킬 할라이드와 반응시키는 방법:
    .
  75. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 I-26 을 활성탄 (activated carbon) 상의 팔라듐의 존재하에서 수소와 반응시키거나 또는, 클로로포르메이트 및 그 후 메탄올과 반응시키는 방법:
    (식 중, R60 은 벤질 또는 p-MeO-벤질이고; n 은 1, 2 또는 3 임).
  76. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화합물 V-04 를 환원제 또는 디올 유도체와 반응시켜 아세탈을 형성시키는 방법:
    .
  77. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함한 조성물.
  78. 제 77 항에 있어서, 하나 이상의 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  79. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 임의로는 부가적인 활성제와 함께 포함한 제 77 항 또는 제 78 항에 정의된 바의 조성물의 제조 방법.
  80. 의약에서의 사용을 위한, 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물, 또는 제 77 항 또는 제 78 항에 정의된 바의 조성물.
  81. 단백질 키나아제 저해용의, 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물, 또는 제 77 항 또는 제 78 항에 정의된 바의 조성물.
  82. MAPKAP-K2 에 대한 선택적 저해를 위한, 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물, 또는 제 77 항 또는 제 78 항에 정의된 바의 조성물.
  83. CDK 에 대한 선택적 저해를 위한, 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물, 또는 제 77 항 또는 제 78 항에 정의된 바의 조성물.
  84. 단백질 키나아제-매개 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물, 또는 제 77 항 또는 제 78 항에 정의된 바의 조성물.
  85. 제 84 항에 있어서, 장애가 신경퇴행성/신경계 장애 (치매 포함), 염증성 질환, 세포사멸과 연계된 장애, 특히 신경세포 사멸 (neuronal apoptosis), 뇌졸중, 패혈증, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 당뇨병, 암, 종양 성장, 감염성 질환, 알레르기, 허혈성 재관류 손상 (ischemia reperfusion injury), 심장마비, 혈관신생 장애, 장기 저산소증 (organ hypoxia), 혈관 과다형성증 (vascular hyperplasia), 심장 비대증 (cardiac hypertrophy) 및/또는 트롬빈-유도된 혈소판 응집인 화합물 또는 조성물.
  86. 제 84 항에 있어서, 장애가 염증성 질환 및/또는 자가면역 질환인 화합물 또는 조성물.
  87. 제 84 항에 있어서, 장애가 자가면역 질환인 화합물 또는 조성물.
  88. 제 87 항에 있어서, 자가면역 질환이 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 사구체신염 (glomerulonephritis), 경피증 (scleroderma), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 소아 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 (psoriatic arthritis), 만성 갑상선염, 그레이브스병 (Graves's disease), 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 (haemolytis) 빈혈, 자가면역 호중구 감소증 (autoimmune neutropaenia), 혈소판 감소증 (thrombocytopenia), 아토피성 피부염, 만성 활동성 간염, 중증성 근무력증 (myasthenia gravis), 다발성 경화증, 궤양성 결장염, 크론병 (Crohn's disease), 건선 (psoriasis) 또는 이식편대 숙주병 (graft vs host disease) 인 화합물 또는 조성물.
  89. 제 87 항에 있어서, 자가면역 질환이 류머티스성 관절염, 건선, 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 소아 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 크론병인 화합물 또는 조성물.
  90. 개체 내의 단백질 키나아제-매개 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 청구된 바의 화합물 또는 제 77 항 또는 제 78 항에 정의된 바의 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  91. 제 90 항에 있어서, 개체가 상기 장애의 치료 또는 예방을 요하는 것인 방법.
  92. 제 90 항 또는 제 91 항에 있어서, 장애가 신경퇴행성/신경계장애 (치매 포함), 염증성 질환, 세포사멸과 연계된 장애, 특히 신경세포 사멸, 뇌졸중, 패혈증, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 당뇨병, 암, 종양 성장, 감염성 질환, 알레르기, 허혈성 재관류 손상, 심장마비, 혈관신생 장애, 장기 저산소증, 혈관 과다형성증, 심장 비대증 및/또는 트롬빈-유도된 혈소판 응집인 방법.
  93. 제 90 항 또는 제 91 항에 있어서, 장애가 자가면역 질환인 방법.
  94. 제 93 항에 있어서, 자가면역 질환이 류머티스성 관절염, 건선, 강직성 척추염, 소아 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 크론병인 방법.
  95. 제 90 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 투여함에 있어서, 개체에 하나 이상의 활성제를 동시에, 이어서 또는 순차적으로 투여하는 방법.
  96. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의, 단백질 키나아제-매개 장애의 예방 또는 치료용 약제 제조에서의 용도.
  97. 제 96 항에 있어서, 장애가 신경퇴행성/신경계장애 (치매 포함), 염증성 질환, 세포사멸과 연계된 장애, 특히 신경세포 사멸, 뇌졸중, 패혈증, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식 장애, 당뇨병, 암, 종양 성장, 감염성 질환, 알레르기, 허혈성 재관류 손상, 심장마비, 혈관신생 장애, 장기 저산소증, 혈관 과다형성증, 심장 비대증 및/또는 트롬빈-유도된 혈소판 응집인 용도.
  98. 제 96 항에 있어서, 장애가 자가면역 질환인 용도.
  99. 제 98 항에 있어서, 자가면역 질환이 류머티스성 관절염, 건선, 강직성 척추염, 소아 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 크론병인 용도.
  100. 제 96 항 또는 제 97 항에 있어서, 화합물을 투여함에 있어서, 개체에 하나 이상의 활성제를 동시에, 이어서 또는 순차적으로 투여하는 용도.
  101. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 활성 측정용 검정법으로서, 상기 활성의 검정을 위한 시스템을 제공하고 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 활성을 검정하는 것을 포함하는 검정법.
  102. 제 101 항에 있어서, 검정법이 화합물의 단백질 키나아제 저해 활성용인 검정법.
  103. 단백질 키나아제의 활성 또는 기능을 저해시키는 방법으로서, 단백질 키나아제를 제 1 항, 제 3 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물 또는 제 77 항 또는 제 78 항에 정의된 바의 조성물에 노출시키는 것을 포함하는 방법.
  104. 제 103 항에 있어서, 연구 모델에서, 시험관내에서, 컴퓨터 시뮬레이션으로 (in silico) 또는 생체내에서 예컨대 동물 모델에서 수행되는 방법.
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