CN102083312B - 苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供噻唑磺酰胺和噁唑磺酰胺化合物，包含该化合物的组合物，及其制备方法和它们用作药剂的方法。
Description
发明领域
本发明涉及苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物，包含该化合物的组合物，及其制备方法和使用这种化合物和组合物的方法。
发明背景
受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶都涉及分别通过蛋白中酪氨酸或丝氨酸和苏氨酸残基的羟基的可逆磷酸化控制细胞功能、***、生长、分化和死亡(凋亡)的细胞信号传导路径。信号转导中，例如，细胞外信号通过膜受体激活转导，采用蛋白磷酸化和蛋白去磷酸化事件的复杂的舞蹈术级联进行放大和传播以避免信号传导失控。这些信号传导途径为高度调节的，通常通过其中每种激酶自身可被一种或多种其它激酶和蛋白质磷酸酶调节的复杂和相互结合的激酶途径。这些精细协调的***具有生物学重要性，以至于多种细胞增殖障碍都与一种或多种由酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的各种细胞信号传导途径的缺陷有关。
受体酪氨酸激酶(RTK)催化包括它们自身在内的各种蛋白中的某些酪氨酰氨基酸残基的磷酸化作用，所述蛋白控制细胞生长、增殖和分化。
几种RTK的下游展现几种信号传导路径，其中包括Ras-Raf-MEK-ERK激酶路径。目前认为响应生长因子、激素、细胞因子等的Ras GTPase蛋白活化刺激了Raf激酶的磷酸化和活化。这些激酶接着使细胞内蛋白激酶MEK1和MEK2磷酸化并活化，所述MEK1和MEK2依次使其它蛋白激酶ERK1和2磷酸化并活化。这种信号传导路径，也已知为丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)路径或胞质级联，介导细胞响应生长信号。这样的最终作用是将细胞膜处的受体活性与胞质或核的靶标的修饰相连，所述胞质或核的靶标控制细胞增殖、分化和存活。业已确认多种Ras GTPas和B-Raf激酶的突变能导致MAPK路经的持续和组成型活化，最终产生提高的细胞***和存活。因而，这些突变与多种人类癌症的形成、发展和进展非常相关。Raf激酶，具体地，B-Raf在信号转导中的生物学作用已在以下文献中描述：Davies，H.，等人，Nature(2002)9：1-6；Garnett，M.J.&Marais，R.，Cancer Cell(2004)6：313-319；Zebisch，A.& Troppmair，J.，Cell.Mol.Life Sci.(2006)63：1314-1330；Midgley，R.S.& Kerr，D.J.，Crit.Rev.Onc/Hematol.(2002)44：109-120；Smith，R.A.，等人，Curr.Top.Med.Chem.(2006)6：1071-1089；和Downward，J.，Nat.Rev.Cancer(2003)3：11-22。
已在很大比例的人黑素瘤(Davies(2002)同前)和甲状腺癌(Cohen等人，J.Nat.Cancer Inst.(2003)95(8)625-627和Kimura等人Cancer Res.(2003)63(7)1454-1457)中发现激活MAPK路经信号传导的B-Raf激酶的天然突变，其还以稍低，但仍明显频率存在于以下癌中：
Barret’s腺癌(Garnett等人，Cancer Cell(2004)6313-319和Sommerer等人，Oncogene(2004)23(2)554-558)、
胆道癌(Zebisch等人，Cell.Mol.Life Sci.(2006)631314-1330)、
乳腺癌(Davies(2002)同前)、
***(Moreno-Bueno等人，Clin.Cancer Res.(2006)12(12)3865-3866)、
胆管癌(Tannapfel等人，Gut(2003)52(5)706-712)、
中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤和室管膜细胞瘤(Knobbe等人，Acta Neuropathol.(Berl.)(2004)108(6)467-470，Davies(2002)同前，和Garnett等人，Cancer Cell(2004)同前)和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)、
结直肠癌，包括大肠结肠癌(Yuen等人，Cancer Res.(2002)62(22)6451-6455，Davies(2002)同前和Zebisch等人，Cell.Mol.Life Sci.(2006)、
胃癌(Lee等人，Oncogene(2003)22(44)6942-6945)、
头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌(Cohen等人，J.Nat.Cancer Inst.(2003)95(8)625-627和Weber等人，Oncogene(2003)22(30)4757-4759)、
血液***癌，包括白血病(Garnett等人，Cancer Cell(2004)同前，尤其是急性淋巴细胞性白血病(Garnett等人，Cancer Cell(2004)同前和Gustafsson等人，Leukemia(2005)19(2)310-312)、急性骨髓性白血病(AML)(Lee等人，Leukemia(2004)18(1)170-172和Christiansen等人Leukemia(2005)19(12)2232-2240)、骨髓增生异常综合征(Chrstiansen等人Leukemia(2005)同前)和慢性骨髓性白血病(Mizuchi等人Biochem.Biophys.Res.Commun.(2005)326(3)645-651)；何杰金氏淋巴瘤(Figl等人Arch.Dermatol.(2007)143(4)495-499)，非何杰金氏淋巴瘤(Lee等人Br.J.Cancer(2003)89(10)1958-1960)、巨核细胞白血病(Eychene等人Oncogene(1995)10(6)1159-1165)和多发性骨髓瘤(Ng等人Br.J.Haematol.(2003)123(4)637-645)、
肝细胞癌(Garnett等人，Cancer Cell(2004)、
肺癌(Brose等人，Cancer Res.(2002)62(23)6997-7000，Cohen等人，J.Nat.Cancer Inst.(2003)同前和Davies(2002)同前)，包括小细胞肺癌(Pardo等人，EMBO J.(2006)25(13)3078-3088)和非小细胞肺癌(Davies(2002)同前)、
卵巢癌(Russell & McCluggage J.Pathol.(2004)203(2)617-619和Davies(2002)同前)、子宫内膜癌(Garnett等人，Cancer Cell(2004)同前和Moreno-Bueno等人，Clin.Cancer Res.(2006)同前)、
胰腺癌(Ishimura等人，Cancer Lett.(2003)199(2)169-173)、
垂体腺瘤(De Martino等人，J.Endocrinol.Invest.(2007)30(1)RC1-3)、
***癌(Cho等人，Int.J.Cancer(2006)119(8)1858-1862)、
肾癌(Nagy等人，Int.J.Cancer(2003)106(6)980-981)、
肉瘤(Davies(2002)同前)，和
皮肤癌(Rodriguez-Viciana等人，Science(2006)311(5765)1287-1290和Davies(2002)同前)。
已将c-Raf的过度表达与AML(Zebisch等人，Cancer Res.(2006)66(7)3401-3408，和Zebisch(Cell.Mol.Life Sci.(2006))和红白血病(Zebisch等人，Cell.Mol.Life Sci.(2006))相联系。
根据Raf家族激酶在这些癌症中所起的作用和对大量临床前期和治疗药剂(包括选择性地靶向B-Raf激酶活性抑制(King A.J.，等人，(2006)Cancer Res.66：11100-11105)的那种)的探索研究，公认一种或多种Raf家族激酶的抑制剂可用于治疗与Raf激酶有关的这些癌症或其它病症。
B-Raf的突变还与其它病症有关，包括心面皮肤综合征(Rodriguez-Viciana等人，Science(2006)311(5765)1287-1290)和多囊肾病(Nagao等人，Kidney Int.(2003)63(2)427-437)。
发明概述
本发明的第一方面提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
a为0、1、2或3；
各R1相同或不同且独立选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR6、-CO2R6、-NR6R7和-CN；
A环选自C3-6环烷基、苯基、5-6元杂环和5-6元杂芳基，所述杂环和所述杂芳基各自具有1个或2个选自N、O和S的杂原子；
Q1、Q2、Q3和Q4各自为CH、C-R2或N，其中Q1、Q2、Q3和Q4中至多一个为N；
各R2相同或不同且独立选自卤素、烷基、卤代烷基和-OR6；
W选自-O-和-S-；
R3选自H、烷基、卤代烷基-、-亚烷基-OH、-NR6R7、-C3-6环烷基、-亚烷基-C(O)-OH、-亚烷基-NH2和Het；
其中所述R3C3-6环烷基被1个或2个取代基任选取代，所述取代基相同或不同且独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、氧代、S(C1-3烷基)、SO2、NH2、N(H)C1-3烷基和N(C1-3烷基)2；
Het为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且被1个或2个取代基任选取代的5-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、CN和-CH2CN；
R4选自H、烷基、卤代烷基、链烯基、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het、-R5-C(O)-Het、-N(H)R8、-N(CH3)R8和-R5-NR6R7；各R5相同或不同且独立为C1-4亚烷基；
各R6和各R7相同或不同且独立选自H、烷基、卤代烷基、-C(O)-烷基和-C(O)-环烷基；
R8选自H、烷基(被-OH任选取代)、卤代烷基、C3-6环烷基、-R5-C3-6环烷基、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6、-R5-CN和-R5-N(H)S(O)2R6；
其中所述R8C3-6环烷基被1个或2个取代基任选取代，所述取代基相同或不同且独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、氧代、S(C1-3烷基)、SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基和N(C1-3烷基)2，和N(H)SO2C1-3烷基；和
Het2为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且被1、2、3、4或5个C1-3烷基或1个或2个取代基任选取代的4-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、N(H)SO2C1-3烷基、C(O)(C1-3烷基)、CO2(C1-4烷基)、CN和-CH2CN；
且R9和R10独立选自H和烷基。
本发明的第二方面提供了式(I-i)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中Q4为CH或C-R2且所有其它变量如上所定义。
本发明的第三方面提供了式(I-i-b)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中所有变量如上所定义。
本发明的第四方面提供了式(I-iii-a)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中Q4为CH或C-R2且所有其它变量如上所定义。
本发明的第五方面提供了式(I-iii-b)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中Q4为CH或C-R2且所有其它变量如上所定义。
本发明的第六方面提供了式(I-iv)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中Q4为CH或C-R2且所有其它变量如上所定义。
本发明的第七方面提供了式(I-v)化合物及其药学上可接受的盐：
其中Q4为CH或C-R2且所有其它变量如上所定义。
本发明的第八方面提供了式(I-vii)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中Q4为CH或C-R2且所有变量如上所定义。
本发明的第九方面提供了选自如下的化合物及其药学上可接受的盐：
更具体而言，提供了选自如下的化合物及其药学上可接受的盐：
本发明的第十方面提供了选自如下的化合物及其药学上可接受的盐：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺。
本发明的另一方面提供了N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
及其药学上可接受的盐。尤其该化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
及其药学上可接受的盐。尤其该化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
及其药学上可接受的盐。尤其该化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺酰胺
及其药学上可接受的盐。尤其该化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺
及其药学上可接受的盐。尤其该化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了包含式(I)(包括本文中描述的任何具体的亚属式)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的一个方面提供了包含下面任一种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；或
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺。尤其任一上述化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了治疗有需要的哺乳动物的敏感性瘤的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的式(I)(包括本文中描述的任何具体的亚属式)的化合物或其药学上可接受的盐。敏感性瘤包括，例如Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；***；胆管癌；中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液***癌，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；***癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；和甲状腺癌。
本发明的另一方面提供了治疗有需要的哺乳动物，尤其人的乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌或甲状腺癌方法，包括给予该哺乳动物(例如人)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供治疗有需要的哺乳动物，尤其人的敏感性瘤的方法，包括给予该哺乳动物(例如人)治疗有效量的选自如下的化合物：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺；和其药学上可接受的盐，尤其选自如下的化合物：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
其药学上可接受的盐。尤其任何所述化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了治疗有需要的哺乳动物，尤其是人的乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌或甲状腺癌的方法，包括给予该哺乳动物(例如人)治疗有效量的如下化合物：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；或
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。尤其任何所述化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了治疗有需要的人的胆管癌、结直肠癌、黑素瘤或甲状腺癌的方法，包括给予该人治疗有效量的如下化合物：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；或
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。尤其任何所述化合物的游离碱。
本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法。所述方法包括使式(VIII)化合物：
其中R10为卤素或硫甲基；
与以下的一种化合物反应来制备式(I)化合物：
i)分子氢，或
ii)烷基金属试剂或链烯基金属试剂，或
iii)醇，或
iv)式(IX)化合物：N(Ra)-R8，其中Ra为H或CH3而R8如上所定义。
本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法。所述方法包括使式(XVIII)化合物：
与式(VII)化合物反应：
本发明的另一方面提供了用于治疗的式(I)(包括本文中描述的任何具体的亚属式)的化合物或药学上可接受的盐。
另一方面提供了式(I)(包括本文中描述的任何具体的亚属式)的化合物或药学上可接受的盐用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的敏感性瘤(例如Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；***；胆管癌；中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)；结直肠癌包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液***癌，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；***癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；和甲状腺癌)。
另一方面提供了用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌或甲状腺癌的式(I)(包括本文中描述的任何具体的亚属式)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面提供了选自如下的化合物：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯
基}-3-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-3-呋喃磺酰胺；和
其药学上可接受的盐(尤其游离碱形式)，用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的敏感性瘤(例如Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；***；胆管癌；中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液***癌，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；***癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；和甲状腺癌)。
另一方面提供了
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；或
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺；
或其药学上可接受的盐(尤其任何所述化合物的游离碱)用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌或甲状腺癌。
本发明的另一方面提供了式(I)(包括本文中描述的任何具体的亚属式)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的敏感性瘤(例如Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；***；胆管癌；中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液***癌，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；***癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；和甲状腺癌)的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了式(I)(包括本文中描述的任何具体的亚属式)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌或甲状腺癌的药物中的用途。
本发明的另一方面提供选自如下的化合物用于制备用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的敏感性瘤(例如Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；***；胆管癌；中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液***癌，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；***癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌包括黑素瘤；和甲状腺癌)的药物的用途：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺；和
其药学上可接受的盐(尤其是游离碱形式)。
本发明的另一方面提供了选自如下的化合物用于制备用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌或甲状腺癌的药物的用途：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺；和
其药学上可接受的盐(尤其是游离碱形式)。
本发明的另一方面提供了包含式(I)(包括本文中描述的任何具体的亚属式)的化合物或其药物学上可接受的盐的药物组合物用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的敏感性瘤(例如Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；***；胆管癌；中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液***癌，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；***癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌包括黑素瘤；和甲状腺癌)。
本发明的另一方面提供了用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌或甲状腺癌的包含式(I)(包括本文中描述的任何具体的亚属式)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的另一方面提供了用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的敏感性瘤(例如Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；***；胆管癌；中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液***癌，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；***癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；和甲状腺癌)的包含选自如下的化合物的药物组合物：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺；和
其药学上可接受的盐(尤其是游离碱形式)。
本发明的另一方面提供了用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌或甲状腺癌的药物组合物，其包含选自如下的化合物：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺；和
其药学上可接受的盐(尤其是游离碱形式)。
在下面的详述和实施例中对本发明的这些和其它方面进行进一步描述。
附图简述
图1是N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的特定固态形式的X-射线粉末衍射图谱。该XRD图谱以2θ角表示并按照本文中描述的步骤用装备有衍射光束镍过滤片、采用铜KαX-辐射的PANalytical衍射仪获得。
图2是N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的特定固态形式的差示扫描量热法(DSC)温谱图。该DSC在TA仪DSC Q100***按照本文中所述的步骤以10℃/分钟的升温速率、采用0.4-1.5mg的样品大小进行。
图3是N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的特定固态形式的X-射线粉末衍射图谱。该XRD图谱以2θ角表示并按照本文中描述的步骤用装备有衍射光束镍过滤片、采用铜KαX-辐射的PANalytical衍射仪获得。
图4是N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的特定固态形式的差示扫描量热法(DSC)温谱图。该DSC在TA仪DSC Q100***按照本文中所述的步骤以10℃/分钟的升温速率、采用0.4-1.5mg的样品大小进行。
图5是N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺的特定固态形式的X-射线粉末衍射图谱。该XRD图谱以2θ角表示并按照本文中描述的步骤用装备有衍射光束镍过滤片、采用铜KαX-辐射的PANalytical衍射仪获得。
图6是N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺的特定固态形式的差示扫描量热法(DSC)温谱图。该DSC在TA仪DSC Q100***按照本文中所述的步骤以10℃/分钟的升温速率、采用0.4-1.5mg的样品大小进行。
发明详述
本文中所用的术语“Raf家族激酶”是指Raf激酶，包括A-Raf、B-Raf和c-Raf(也称为Raf-1)。本文中除非进行区分，该术语是指野生型及其突变体。
本文中所用的“式(I)化合物”是指具有如提供的变量定义所定义的结构式(I)的任何化合物、其可能的溶剂化物包括水合物，和无定形和晶体形式，包括一种或多种多晶型及其混合物。如果是具有一个或多个手性中心的式(I)的化合物，所述化合物可为外消旋混合物，或一种或多种异构体富集的或纯的立体异构体，包括其对映体和非对映异构体。这种实施方案中，“式(I)化合物”包括外消旋体及富集的或纯的对映体和非对映异构体。对映异构体富集的或纯的化合物将根据存在的主要异构体采用常规命名法命名，包括标记+、-、R、S、d、l、D和L。当本发明化合物包含链烯基或亚链烯基时，也可能出现顺式(E)和反式(Z)异构。在这种实施方案中，“式(I)化合物”包括本发明化合物的各立构异构体，其可采用常规顺式/反式命名法表示。还应该理解式(I)化合物可以不同于该式中所示的互变异构形式存在且替代的互变异构形式也包含于“式(I)化合物”中。
本文中所用的“本发明化合物”是指式(I)的化合物(如上所定义)的任何变体，即作为游离碱或其药学上可接受的盐。任何变体的化合物可为任何形式，包括无定形或各种晶形、特定多晶型、溶剂合物，包括水合物(例如，一水合物、二水合物和半水合物)及各种形式的混合物。
中间体也可作为盐存在。因此，当提及中间体时，短语“式(数字)的化合物”是指具有该结构式的化合物或其药学上可接受的盐。
本文中所用的术语“烷基”，除非指明不同数目的原子，是指具有1-8个碳原子的直链或支链烃链。本文中所用的“烷基”的实例包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、仲丁基、异丁基和叔丁基。术语“烷基”及其变体(即，“C1-4烷基”)将独立地描述该类的各成员。类似地，术语“亚烷基”，除非指明不同数目的原子，是指包含1-8个碳原子的直链或支链二价烃链。本文中所用的“亚烷基”的实例包括但不局限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和异亚丁基。术语“亚烷基”及其变体(即，“C1-3亚烷基”)将独立地描述该类的各成员。
本文中所用的术语“链烯基”，除非指明不同数目的原子，是指具有2-8个碳原子和至少一个和多达三个碳-碳双键的直链或支链烃链。本文中所用的“链烯基”的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。术语“链烯基”及其变体(即，“C2-4链烯基”)将独立地描述该类的各成员。
本文中所用的术语“环烷基”，除非指明不同数目的原子，是指具有3-8个碳原子的饱和单环碳环。“环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选的环烷基包括取代的和未取代的C3-6环烷基。术语“环烷基”及其变体(即，“C3-6环烷基”)将独立地描述该类的各成员。
术语“卤代(halo)”和“卤素”是同义的，是指氟、氯、溴和碘。在特定实施方案中，“卤素”是指氟和氯。
本文中所用的“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子氟、氯、溴或碘取代的如上定义的烷基。当所述卤代烷基具有不到8个碳原子时，所述基团中碳原子的数目表示成，例如“卤代C1-3烷基”，其表明所述卤代烷基具有1、2或3个碳原子。本文中所用的卤代烷基的实例包括但不局限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基等。术语“卤代烷基”及其变体(即，“卤代C1-3烷基”)将独立地描述该类的各成员。
本文中所用的术语“氧代”是指直接与烃环(例如，环烷基或环链烯基)的碳原子或杂环或杂芳基环的C、N或S相连产生氧化物、N-氧化物、砜和亚砜的＝O基团。
本文中所用的术语“杂环”和“杂环的”是同义的，是指具有4-6元(除非指明不同的元数)并包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子(除非指明不同数目的杂原子)的单环的饱和或不饱和的非芳香族基团。在其中所述杂环包含2个或更多个杂原子的所有实施方案中，所述杂原子可相同或不同并独立选自N、O和S。在其中式(I)的化合物包含两个或更多个杂环基团的所有实施方案中，所述杂环基团可相同或不同且是独立选定的。具体的杂环基团的实例包括但不局限于四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吡喃、硫杂环丁烷(thietane)、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、1，3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、噻唑烷、噁唑烷、四氢硫代吡喃、四氢噻吩等。术语“杂环”及其变体(即，“N-杂环”)将独立地描述该类的各成员。
本文中所用的术语“N-杂环”是指具有4-6个成员、包括至少一个N和任选1个或2个选自N、O和S的其它杂原子(除非指明不同数目的其它杂原子)的单环的饱和的或不饱和的非芳香族基团。“其它杂原子”是指除了N-杂环环中已经指明的N外的1个或2个杂原子。在其中所述杂环包含1个或多个其它杂原子的所有实施方案中，所述杂原子可相同或不同并独立选自N、O和S。N-杂环包括通过N-杂环的N结合的基团和通过N-杂环的C或S结合的基团。在其中式(I)的化合物包含两个或更多个N-杂环基团的所有实施方案中，所述N-杂环基团可相同或不同且是独立选定的。N-杂环的实例包括哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉等。
本文中所用的术语“杂芳基”是指具有5或6个成员(除非指明不同的成员数)、包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子(除非指明不同数目的杂原子)的芳族单环基团。在其中所述杂芳基包含2个或更多个杂原子的所有实施方案中，所述杂原子可相同或不同并独立选自N、O和S。其中式(I)的化合物包含两个或更多个杂芳基的所有实施方案中，所述杂芳基可相同或不同且是独立选定的。具体杂芳基的实例包括但不局限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、***、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶和三嗪。术语“杂芳基”及其变体(即，“N-杂芳基”)将独立地描述该类的各成员。
本文中所用的术语“N-杂芳基”是指具有5或6个成员(除非指明不同的成员数)、至少一个N和任选1个或2个选自N、O和S的其它杂原子(除非指明不同数目的杂原子)的芳族单环基团。“其它杂原子”是指除了N-杂芳基环中已经指明的N外的1个或2个杂原子。在其中所述杂芳基包含1个或多个其它杂原子的所有实施方案中，所述杂原子可相同或不同并独立选自N、O和S。N-杂芳基包括通过N-杂芳基的N结合的基团和通过N-杂芳基的C或S结合的基团。在其中式(I)的化合物包含两个或更多个N-杂芳基的所有实施方案中，所述N-杂芳基可相同或不同且是独立选定的。N-杂芳基的实例包括吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噁唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶和三嗪。
本文中所用的杂环和杂芳基上下文中的术语“成员”(及其变体，例如“元”)是指环原子(包括碳和杂原子N、O和/或S)的总数。因此，6元杂环的一个实例是哌啶而6元杂芳基环的一个实例是吡啶。
本文中所用的术语“任选取代的”是指未取代的基团或环(例如，环烷基、杂环和杂芳基环)和被一个或多个特定的取代基取代的环。
本说明书中，一系列的供选物，如上文和下文中提供的那些，将单独地具体描述供选物清单内各类及一类或多类的子组(例如“或其子集”)。
本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
a为0、1、2或3；
各R1相同或不同且独立选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR6、-CO2R6、-NR6R7和-CN；
A环选自C3-6环烷基、苯基、5-6元杂环和5-6元杂芳基，所述杂环和所述杂芳基各自具有1个或2个选自N、O和S的杂原子；
各Q1、Q2、Q3和Q4为CH、C-R2或N，其中Q1、Q2、Q3和Q4中至多一个为N；
各R2相同或不同且独立选自卤素、烷基、卤代烷基和-OR6；
W选自-O-和-S-；
R3选自H、烷基、卤代烷基-、-亚烷基-OH、-NR6R7、-C3-6环烷基、-亚烷基-C(O)-OH、-亚烷基-NH2和Het；
其中所述R3C3-6环烷基被1个或2个取代基任选取代，所述取代基相同或不同且独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、氧代、S(C1-3烷基)、SO2、NH2、N(H)C1-3烷基和N(C1-3烷基)2；
Het为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且被1个或2个取代基任选取代的5-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、CN和-CH2CN；
R4选自H、烷基、卤代烷基、链烯基、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het、-R5-C(O)-Het、-N(H)R8、-N(CH3)R8和-R5-NR6R7；各R5相同或不同且独立为C1-4亚烷基；
各R6和各R7相同或不同且独立选自H、烷基、卤代烷基、-C(O)-烷基和-C(O)-环烷基；
R8选自H、烷基(任选被-OH取代)、卤代烷基、C3-6环烷基、-R5-C3-6环烷基、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6、-R5-CN和-R5-N(H)S(O)2R6；
其中所述R8C3-6环烷基被1个或2个取代基任选取代，所述取代基相同或不同且独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、氧代、S(C1-3烷基)、SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基和N(C1-3烷基)2，和N(H)SO2C1-3烷基；和
Het2为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且被1、2、3、4或5个C1-3烷基或1个或2个取代基任选取代的4-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、N(H)SO2C1-3烷基、C(O)(C1-3烷基)、CO2(C1-4烷基)、CN和-CH2CN；
且R9和R10独立选自H和烷基。
为了最清楚地区别定义以上变量R3和R8的环烷基，表述“R3C3-6环烷基”用来指定义变量R3的环烷基而“R8C3-6环烷基”是指定义变量R8的环烷基。
以常规方式采用变量代表一些可能的取代基或基团来对本发明化合物进行描述。本文中描述的变量的最初的、具体的和优选的定义等同地适用于式(I)化合物和本发明化合物。为了简洁，以下说明书将广泛地涉及“本发明化合物”而不是两者，因为本发明化合物包括所有式(I)化合物。例如，本领域中的普通有机化学师会理解-N(H)CH2F、-N(H)CH2NH2、-OCH2NH2等部分产生潜在的不稳定的乙缩醛、缩醛胺或亚胺离子。同样，应如此理解本发明从而以避免这种实施方案的方式定义所述变量。
一个具体实施方案中定义了本发明化合物，其中a为0、1或2。在另一具体实施方案中，a为1或2。在一个具体实施方案中，a为1。在另一个具体实施方案中，a为2。在其中A环为苯基的那些实施方案中，定义了其中a为1或2，更具体地为2的具体的实施方案。在其中A环为5-6元杂环或杂芳基的实施方案中，定义了其中a为0或1，更具体地为0的具体的实施方案。在其中A环为环烷基的那些实施方案中，定义了其中a为0的具体实施方案。
在其中a为1、2或3的那些本发明化合物实施方案中，各R1可通过A环的任何合适碳原子或杂原子与A环结合(来提供，例如N-甲基、N-氧化物或砜)。在某些实施方案中，其中a为1、2或3中任一个，各R1相同或不同且独立选自卤素(具体为F或Cl)、烷基、卤代烷基和-OR6，或其任何子集。在其中R1为-OR6，R6为H的那些实施方案中，将理解的是当A环为杂环或杂芳基时，本发明化合物包括其中所述杂环或杂芳基A环被氧代取代的互变异构体。定义R1的基团的具体实例包括但不局限于F、Cl、Br、CH3、CF3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、OCH3、OCF3、OCH2CH3和OCH2CH2CH3。在一个具体实施方案中，各R1相同或不同且独立选自F、Cl、C1-3烷基、CF3和OC1-3烷基，或其任何子集。在一个具体实施方案中，各R1相同或不同且独立为F、Cl、CH3、CF3或OCH3，或其任何子集。在一个优选实施方案中，各R1相同或不同且独立为F、Cl或CH3，或其任何子集。在一个具体的优选实施方案中，各R1相同或不同且独立为F或Cl。在一个具体的优选实施方案中，各R1为F。在一个优选实施方案中，a为1且R1为F。在另一个优选实施方案中，a为2而两个R1都为F。
式(I)中的在本文中称为“A环”。A环选自C3-6环烷基、苯基、具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环和具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，或其任何子集。A环可通过A环的任何合适碳原子或杂原子与磺酰基结合。在一个实施方案中，A环选自苯基、5-6元杂环和5-6元杂芳基，或其任何子集。在一个具体实施方案中，A环为苯基或具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基。在一个实施方案中，A环为苯基或5-6元N-杂芳基。所述5-6元N-杂芳基可没有或具有1个选自N、O和S的其它杂原子。在一个优选实施方案中，A环为苯基。在另一个具体实施方案中，A环为5-6元杂芳基，尤其是任选具有1个选自N、O和S的其它杂原子的N-杂芳基。在另一个优选实施方案中，A环为5-元杂芳基，尤其是具有仅一个选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基。
定义A环的基团的具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、吡喃基、硫代苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基。在一个实施方案中，A环选自这些具体基团或或其任何子集。在另一个具体实施方案中，A环选自环丙基、环己基、苯基、吗啉基、呋喃基、硫代苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，或其任何子集。在一个优选实施方案中，A环选自苯基、吗啉基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和吡啶基，或其任何子集。在一个优选实施方案中，A环为苯基、呋喃基、硫代苯基、噻唑基或吡啶基，或其任何子集。在一个优选实施方案中，A环为苯基、呋喃基、噻唑基或吡啶基，或其任何子集。在一个具体的优选实施方案中，A环为苯基、呋喃基或吡啶基。在一个优选实施方案中，A环为苯基。在另一个优选实施方案中，A环为呋喃基。在另一个优选实施方案中，A环为吡啶基。
定义为的环为苯基或吡啶基环，其中，当所述环为吡啶基时，吡啶基环的N可在Q1、Q2、Q3和Q4表示的位置中的任一个。在一个实施方案中，Q1、Q2、Q3和Q4各自为CH、C-R2或N，其中Q1、Q2、Q3和Q4中的至多一个为N且Q1、Q2、Q3和Q4中的至少两个为CH。在一个实施方案中，Q1、Q2、Q3和Q4各自为CH、C-R2或N，其中Q1、Q2、Q3和Q4中的至多一个为N且Q1、Q2、Q3和Q4中的至多一个为C-R2。在一个优选实施方案中，Q1、Q2、Q3和Q4各自为CH或C-R2，因此，所述环为苯环或取代的苯环。在该实施方案的一个具体形式中，Q1、Q2、Q3和Q4中的至少两个为CH，因此，所述环为未取代的苯基或被1个或2个取代基R2取代的苯基。在一个实施方案中，Q1、Q2、Q3和Q4中的一个为C-R2，其它三个为CH。在一个优选实施方案中，Q1、Q2和Q3各自为CH而Q4为C-R2。在另一个优选实施方案中，Q1、Q2和Q4各自为CH而Q3为C-R2。
在另一实施方案中，Q1、Q2、Q3和Q4中的一个为N，因此所述环为吡啶基或取代的吡啶基环。在该实施方案的一个形式中，Q1、Q2、Q3和Q4中的至少两个为CH。在一个具体实施方案中，Q1、Q2、Q3和Q4中的一个为N，而Q1、Q2、Q3和Q4中余下的为CH。在一个具体实施方案中，Q3为N，Q1、Q2和Q4为CH。在另一个具体实施方案中，Q4为N，Q1、Q2和Q3为CH。
通过式(I-i)和(I-ii)对本发明化合物的具体的特别实施方案进行说明：
其中Q4为CH或C-R2，所有其它变量如本文中所定义。因此，本发明化合物包括式(I-i)和(I-ii)的化合物及其药学上可接受的盐。其中Q1、Q2、Q3和Q4如上所述的式(I)化合物的其它具体实施方案对本领域中的技术人员而言将是显而易见的。
在一个优选实施方案中，本发明化合物选自式(I-i-a)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中所有变量如本文中所定义。
在其中Q1、Q2、Q3和Q4中的一个或多个为C-R2的那些实施方案中，各R2相同或不同且独立为卤素、烷基、卤代烷基或-OR6，或其任何子集。在一个实施方案中，各R2相同或不同且独立为卤素或C1-3烷基(即，甲基、乙基、丙基或异丙基中的任一个)，或其任何子集。在一个实施方案中，定义R2的“卤素”为F或Cl。在一个实施方案中，各R2相同或不同且独立为卤素。在一个具体实施方案中，各R2相同或不同且独立为F或Cl。在一个优选实施方案中，各R2为F。
本发明具体化合物定义为其中Q1、Q2和Q3各自为CH而Q4为C-F或C-Cl(大致如以上式(I-i-a)所示，其中R2为F或Cl)。在该实施方案的一个形式中，Q4为C-F。在另一实施方案中，本发明化合物定义为其中Q1、Q2和Q4各自为CH而Q3为C-F或C-Cl。在该实施方案的一个形式中，Q3为C-F。
在一个具体实施方案中，式(I)化合物定义为其中A环为苯基，Q1、Q2和Q3都是CH而Q4为C-R2的。该实施方案如式(I-i-b)所示：
其中所有变量如本文中所定义。
在一个实施方案中，本发明化合物定义为其中W为O。在一个优选实施方案中，本发明化合物定义为其中W为S。通过式(I-iii)说明该实施方案：
其中所有变量如本文中所定义。
在一个具体实施方案中，W为S，Q1、Q2和Q3各自为CH而Q4为CH或C-R2。通过式(I-iii-a)说明该实施方案：
其中Q4为CH或C-R2而所有其它变量如本文中所定义。
在该实施方案的一个具体的优选形式中，A环为苯基。通过式(I-iii-b)说明该实施方案：
其中Q4为CH或C-R2而所有变量如本文中所定义。
通过式(I-iii-c)、(I-iii-d)和(I-iii-e)说明本发明化合物实施方案的其它实例：
其中Q4为CH或C-R2而所有其它变量如本文中所定义。
在一个实施方案中，本发明化合物定义为其中R3为烷基、卤代烷基、未取代的C3-6环烷基或Het，或其任何子集。在一个具体实施方案中，R3选自烷基或Het，或其任何子集。在一个具体实施方案中，R3为Het，尤其通过N结合的Het。在一个优选实施方案中，R3为烷基。本发明化合物的一个具体实施方案定义为其中R3选自烷基(尤其C1-6烷基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，或其任何子集。在该实施方案中，所述杂环基团可如“Het”的定义中所述是未取代的或取代的。在一个具体实施方案中，R3选自C3-6烷基(例如丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(二甲基乙基)、戊基和己基)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，或其任何子集。所述哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基可如“Het”的定义中所述是未取代的或取代的。
在一个优选实施方案中，R3为烷基，尤其支链C3-6烷基(尤其异丙基、仲丁基、异丁基或叔丁基，或其任何子集)。在一个具体的优选实施方案中，R3为异丙基或叔丁基。在一个具体实施方案中，R3为异丙基。在一个具体实施方案中，R3为叔丁基。在一个具体实施方案中，R3为四氢吡喃基。在一个具体实施方案中，R3是取代的或未取代的吗啉基，尤其未取代的吗啉基。
Het(如R3的定义中所用的)为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子并被1个或2个取代基任选取代的5-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、CN和-CH2CN，或其任何子集。在一个实施方案中，R3定义中的Het为任选具有1个选自N、O和S的其它杂原子并如上所述被任选取代的5-6元N-杂环。在一个具体实施方案中，Het为没有其它杂原子且如上所述被1个取代基任选取代的5-6元N-杂环。在一个具体实施方案中，Het为通过N结合，任选具有1个选自N、O和S的其它杂原子并如上所述被1个取代基任选取代的5-6元N-杂环。在一个实施方案中，Het选自任选取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，或其任何子集，其中任选的取代基如上所述。在一个具体实施方案中，R3定义中的Het为取代的或未取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，或其任何子集。在一个具体实施方案中，R3为四氢吡喃基。在一个具体实施方案中，R3是取代的或未取代的吗啉基。
本发明化合物定义为，其中R4为H、烷基、卤代烷基、链烯基、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het、-N(H)R8、-N(CH3)R8或-R5-NR6R7，或其任何子集。在一个实施方案中，R4为H、烷基、链烯基、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-N(H)R8、-N(CH3)R8或-R5-NR6R7，或其任何子集。在一个实施方案中，R4为-R5-Het，其中R5为C1-3亚烷基而Het为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且被1个或2个取代基任选取代的6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、CN和-CH2-CN，或其任何子集。在一个具体实施方案中，R4为-R5-Het，其中R5为C1-3亚烷基而Het为任选具有1个选自N、O和S的其它杂原子并被1个或2个取代基任选取代的6元N-杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自C1-3烷基、OH和氧代，或其任何子集。在一个实施方案中，所述N-杂环通过N结合。在一个实施方案中，R4为-R5-NR6R7，其中R5为C1-3亚烷基而R6和R7各自独立为H或烷基，尤其是H或C1-3烷基。
在一个实施方案，R4为H、烷基、N(H)R8或N(CH3)R8，或其任何子集。在一个具体实施方案中，R4为H、烷基或N(H)R8，或其任何子集。
通过式(I-iv)说明其中R4为H的本发明化合物：
其中所有变量如本文中所定义。
在该实施方案中，通过式(I-iv-a)、(I-iv-b)、(I-iv-c)、(I-iv-d)和(I-iv-e)说明其中R4为H的本发明化合物的具体实施方案：
其中Q4为CH或C-R2而所有其它变量如本文中所定义。
根据以上描述和提供的实施例，本领域技术人员容易想象说明其中R4为H的本发明化合物的结构式。
在另一个具体实施方案中，定义了其中R4为烷基的本发明化合物。通过式(I-v)说明该实施方案：
其中所有变量如本文中所定义。
该实施方案中，通过式(I-v-a)、(I-v-b)、(I-v-c)、(I-v-d)和(I-v-e)说明其中R4为烷基的本发明化合物的具体实施方案：
其中Q4为CH或C-R2而所有其它变量如本文中所定义。
根据以上描述和提供的实施例，本领域技术人员容易想象说明其中R4为烷基的本发明化合物的结构式。
在一个实施方案中，R4为C1-4烷基(即，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)。在一个优选实施方案中，R4为甲基。
在一个具体实施方案中，R4为N(H)R8或N(CH3)R8。在一个优选实施方案中，如式(I-vi)所示R4为N(H)R8：
该实施方案中，通过式(I-vi-a)、(I-vi-b)、(I-vi-c)、(I-vi-d)、(I-vi-e)、(I-vi-f)、(I-vi-g)、(I-vi-h)、(I-vi-j)和(I-vi-k)说明其中R4为N(H)R8的本发明化合物的具体实施方案：
其中式(I-vi-a)、(I-vi-b)、(I-vi-f)、(I-vi-g)、(I-vi-h)、(I-vi-j)和(I-vi-k)中，Q4为CH或C-R2，而所有其它变量如本文中所定义。
本发明化合物定义为其中R8选自H、烷基、卤代烷基、C3-6环烷基、-R5-C3-6环烷基、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6和-R5-N(H)S(O)2R6，或其任何子集；
其中所述R8C3-6环烷基被1个或2个取代基任选取代，所述取代基相同或不同且独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、氧代、S(C1-3烷基)、SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基和N(C1-3烷基)2，和N(H)SO2C1-3烷基；和
Het2为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且被1、2、3、4或5个C1-3烷基或1个或2个取代基任选取代的4-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、N(H)SO2C1-3烷基、C(O)(C1-3烷基)、CO2(C1-4烷基)、CN和-CH2CN；
在一个实施方案中，R8选自H、烷基、卤代烷基、C3-6环烷基、-R5-C3-6环烷基、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O(CH2)2OR6、R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)CH2OH、-R5-C(O)2R6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6和-R5-N(H)S(O)2R6，或其任何子集。
在另一个具体实施方案中，R8选自H、烷基、卤代烷基、未取代的环丙基、任选取代的环己基、-R5-C3-6环烷基、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-NR6R7和-R5-S(O)2R6，或其任何子集。在一个具体实施方案中，R8选自H、烷基、卤代烷基、未取代的环丙基、任选取代的环己基、-R5-Het2、-R5-OR6和-R5-S(O)2R6，或其任何子集。
在一个具体实施方案中，本发明化合物定义为其中R8选自H、烷基、卤代烷基、C3-6环烷基、-R5-C3-6环烷基、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6和-R5-N(H)S(O)2R6或其任何子集。
在一个具体实施方案中，R8选自H、烷基、卤代烷基、C3-6环烷基、-R5-C3-6环烷基、-R5-OR6、-R5-O(CH2)2OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)CH2OH、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6、-R5-N(H)S(O)2R6，或其任何子集。
在另一实施方案中，R8选自H、烷基、卤代烷基、未取代的环丙基、任选取代的环己基、-R5-C3-6环烷基、-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-NR6R7和-R5-S(O)2R6，或其任何子集。
在一个具体实施方案中，R8选自H、烷基、卤代烷基、未取代的环丙基、任选取代的环己基、-R5-OR6和-R5-S(O)2R6，或其任何子集。
在一个实施方案中，R8C3-6环烷基为任选取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基或其任何子集，其中任选的取代基如上所定义。在一个具体实施方案中，R8C3-6环烷基为未取代的环丙基、未取代的环丁基或任选取代的环己基。在一个具体实施方案中，R8C3-6环烷基为未取代的环丙基、未取代的环丁基、未取代的环己基或被N(H)S(O)2CH3取代一次的环己基。
在另一实施方案中，R8为Het2或-R5-Het2，或其任何子集。在一个具体实施方案中，R8为-R5-Het2，如CH2-Het2或(CH2)2-Het2。
在一个实施方案中，定义了R8，其中Het2(包括如R5-Het2)为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子和任选被1、2、3、4或5个C1-3烷基(它们相同或不同)或1个或2个取代基取代的5-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、N(H)SO2C1-3烷基、C(O)(C1-3烷基)、CO2(C1-4烷基)、CN和-CH2CN。
更具体而言，Het2为被1、2、3、4或5个甲基或乙基，更具体为甲基任选取代的5-6元杂环。在另一实施方案中，Het2为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且被1个或2个取代基任选取代的5-6元杂环，所述取代基相同或不同且独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、N(H)SO2C1-3烷基、C(O)(C1-3烷基)、CO2(C1-4烷基)、CN和-CH2CN或其任何子集。
在本发明某些实施方案中，Het2基团为未取代的。在其中Het2被1个或2个如上所述的取代基取代的某些实施方案中，定义了具体实施方案，其中所述取代基选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、C(O)(C1-3烷基)和CH2-CN，或其任何子集。在一个更具体的实施方案中，Het2上的任选取代基选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、C(O)(C1-3烷基)和C1-3亚烷基-CN，或其任何子集。在一个具体实施方案中，Het2上的任选取代基选自C1-3烷基、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、C(O)(C1-3烷基)和CO2(C1-4烷基)，或其任何子集。在一个具体实施方案中，Het2为任选包含1个选自N、O和S的其它杂原子且被1个或2个如上定义的取代基任选取代的5-6元N-杂环。
定义R8定义中的Het2(包括R5-Het2)的基团的具体实例包括但不局限于：
或其任何子集。如果是R5-Het2，与胺(NH)或C1-4亚烷基(R5)连接的点用空心键(unfilled bond)表示。
在一个优选实施方案中，本发明化合物定义为其中R8为H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。在一个优选实施方案中，R8为H。在另一个优选实施方案中，R8为C1-4烷基，包括各甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一个具体的优选实施方案中，R8为异丙基或异丁基。在另一个优选实施方案中，R8为卤代C1-4烷基，尤其是氟C1-4烷基或氯C1-4烷基，更具体为氟C1-4烷基。氟C1-4烷基的具体实例包括氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和乙基三氟甲基。
R5表示的亚烷基可为直链或支链的。在一个实施方案中，本发明化合物定义为其中R5为亚甲基或亚乙基，包括-CH(CH3)-
在一个实施方案中，本发明化合物定义为其中R6和R7相同或不同且各自独立选自H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或其任何子集。在一个实施方案中，R6和R7相同或不同且各自独立选自H、C1-3烷基。
在一个优选实施方案中，本发明化合物是式(I-vii)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Q4为CH或C-R2而所有其它变量如本文中所定义。
在一个优选实施方案中，本发明化合物是式(I-viii)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Q4为CH或C-R2而所有其它变量如本文中所定义。
在一个优选实施方案中，本发明化合物是式(I-ix)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Q4为CH或C-R2而所有其它变量如本文中所定义。
在一个优选实施方案中，本发明化合物是式(I-x)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Q4为CH或C-R2而所有其它变量如本文中所定义。
应理解本发明包括上文中定义的具体和/或优选基团的所有组合和子集。
本发明化合物的具体实例包括下面实施例中列举的那些及作为游离碱的实施例化合物的药学上可接受的盐和作为盐的实施例的那些化合物的其它药学上可接受的盐。
优选的式(I)化合物选自：
及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，上述化合物为游离碱形式。
具体而言，优选的式(I)化合物包括但不局限于：
及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，上述化合物为游离碱形式。
更优选的式(I)化合物的一个实例为N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物为游离碱。在另一实施方案中，所述化合物为其药物学上可接受的盐，其选自所述化合物的甲磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐和钠盐。
更优选的式(I)化合物的另一实例为N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物为游离碱。在另一实施方案中，所述化合物为其药物学上可接受的盐，其选自所述化合物的甲磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐和钠盐。
更优选的式(I)化合物的另一实施为N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物为游离碱。在另一实施方案中，所述化合物为其药物学上可接受的盐，其选自所述化合物的甲磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐和钠盐。
针对以上讨论的式(I-iv-k)的化合物：
所述化合物的特别优选实施方案是(I-iv-k1)和(I-iv-k2)的那些：
根据本发明的一个实施方案，提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
a为0、1、2或3；
各R1相同或不同且独立选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR6、-CO2R6、-NR6R7和-CN；
A环选自C3-6环烷基、苯基、5-6元杂环和5-6元杂芳基，所述杂环和所述杂芳基各自具有1个或2个选自N、O和S的杂原子；
各Q1、Q2、Q3和Q4为CH、C-R2或N，其中Q1、Q2、Q3和Q4中至多一个为N；
各R2相同或不同且独立选自卤素、烷基、卤代烷基和-OR6；
W为-O-或-S-；
R3为H、烷基、卤代烷基、亚烷基-OH、NR6R7、C3-6环烷基或Het；
其中所述R3C3-6环烷基任选被1个或2个取代基取代，所述取代基相同或不同且独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、氧代、S(C1-3烷基)、SO2、NH2、N(H)C1-3烷基和N(C1-3烷基)2；
Het为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且任选被1个或2个取代基取代的5-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、CN和-CH2CN；
R4为H、烷基、卤代烷基、链烯基、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het、-N(H)R8、-N(CH3)R8和-R5-NR6R7；
各R5相同或不同且独立为C1-4亚烷基；
各R6和各R7相同或不同且独立选自H、烷基或卤代烷基；和
R8选自H、烷基、卤代烷基、C3-6环烷基、-R5-C3-6环烷基、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6和-R5-N(H)S(O)2R6；
其中所述R8C3-6环烷基任选被1个或2个取代基取代，所述取代基相同或不同且独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、氧代、S(C1-3烷基)、SO2、NH2、N(H)C1-3烷基和N(C1-3烷基)2和N(H)SO2C1-3烷基；和
Het2为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且任选被1、2、3、4或5个C1-3烷基或1个或2个取代基取代的4-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、N(H)SO2C1-3烷基、C(O)(C1-3烷基)、CO2(C1-4烷基)、CN和-CH2CN。
本领域技术人员将理解式(I)化合物可以其药物学上可接受的盐形式使用。式(I)化合物的药学上可接受的盐包括从药学可接受(即无毒的)无机或有机酸或碱形成的常规盐和季铵盐。代表性的盐包括：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙醇胺、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐(resorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、葡甲胺盐(N-methylglucamine)、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐、三甲基铵盐和戊酸盐。其它盐，如草酸盐和三氟乙酸盐(其本身不是药物学上可接受的盐)，可用于制备在获得本发明化合物过程中用作中间体的盐，并且这些构成了本发明的另一方面。在一个实施方案中，所述式(I)化合物为游离碱形式。在一个实施方案中，所述式(I)化合物为甲磺酸盐形式。在一个实施方案中，所述式(I)化合物为硫酸盐形式。在一个实施方案中，所述式(I)化合物为盐酸盐形式。在一个实施方案中，所述式(I)化合物为钠盐形式。所述化合物的某些盐形式可为溶剂化物，尤其水合物。在一个实施方案中，所述式(I)化合物或其药物学上可接受的盐为一水合物、二水合物、三水合物或半水合物的形式。
制备化合物如式(I)化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域的常规方法。参见，如Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery第5版，Vol 1：Principles And Practice。本领域技术人员明白，在下面描述的式(I)化合物制备方法中，某些中间体可为化合物的药学上可接受的盐形式。制备中间体的药物学上可接受的盐的方法为本领域已知，类似于制备其它化合物如式(I)化合物的药学上可接受盐的方法。
据信本发明化合物抑制一种或多种激酶，尤其是一种或多种Raf家族激酶(“Raf抑制剂”)。本发明化合物还可抑制一种或多种其它激酶，尤其酪氨酸激酶。本发明某些化合物可抑制B-Raf(“B-Raf抑制剂”)。已经记录：据信Raf抑制剂包括B-Raf抑制剂可用作抗癌药剂和抗肿瘤药剂。参见例如，Davies(2002)同前，Garnett(2004)同前和Zebisch(2006)同前。目前认为这些激酶抑制剂的抗癌和抗肿瘤作用来自于对一种或多种Raf家族激酶的抑制和这种抑制对细胞系的作用，所述细胞系的生长和/或存活率依赖于Raf家族激酶的激酶活性。
本发明化合物可为Raf抑制剂且任选还抑制一种或多种ErbB家族激酶(即EGFR、ErbB2和ErbB4)。本发明某些化合物可抑制B-Raf且还抑制一种或多种ErbB家族激酶(即EGFR、ErbB2和ErB4)。
一些本发明化合物可为Raf家族激酶的选择性抑制剂(“选择性Raf抑制剂”)，意味着对一种或多种Raf家族激酶的优选抑制明显大于任何数目的其它激酶，例如以5倍或更多的倍数。
然而，本发明不局限于是一种或多种Raf家族激酶的选择性抑制剂的化合物，而是，本发明明显地考虑：本发明某些化合物可具有抵抗多种激酶(包括不是Raf家族激酶的激酶)的活性。例如，本发明的具体化合物可具有抵抗多种其它激酶的活性，所述激酶包括但不局限于EGFR、ErbB2、ErbB4、IGF-1R、IR、IRR、Src、VEGFR、PDGFR、Met、Lyn、Lck、Alk5、Aurora A和B、JNK、Syk、p38、BTK、FAK、Abl、CK1、cKit、Epherin受体(例如EphB4)、FGFR、Flt、Fyn、Hck、JAK、MLK、PKCμ、Ret、Yes及BRK。可认为本发明的具体化合物是无选择性(unselective)或非选择性的，意味着本领域技术人员不认为它们对任何特定激酶相对于其它激酶具有选择性。
本文中所用的Raf抑制剂是在下述Raf抑制酶测定中展示抵抗至少一种Raf家族激酶的大于约6的pIC50和/或在下述的亚甲基蓝和/或CellTiter-Glo细胞增殖测定中展示抵抗至少一种表达突变的B-Raf激酶(例如A375P、Colo205、HT-29、SK-MEL-3、SK-MEL-28)的细胞系的不超过约5μM功效的IC50的化合物。在一个具体实施方案中，Raf抑制剂是指在下述Raf抑制酶测定中展示抵抗至少一种Raf家族激酶的大于约6.5的pIC50和在下述的亚甲基蓝和/或CellTiter-Glo细胞增殖测定中展示抵抗至少一种表达突变的B-Raf激酶的细胞系的不超过约500nM功效的IC50的本发明化合物。
“B-Raf抑制剂”是指是在下述Raf抑制酶测定中展示抵抗B-Raf(包括B-Raf突变体)的大于约6.5的pIC50和/或在下述的亚甲基蓝和/或CellTiter-Glo细胞增殖测定中展示抵抗至少一种表达突变的B-Raf激酶的细胞系的不超过约500nM功效的IC50的本发明化合物。
本发明提供了用于有需要的哺乳动物例如人的药物治疗的化合物。本发明提供了治疗有需要的哺乳动物的几种病症的方法，所有方法包括给予治疗有效量的本发明化合物的步骤。本文中所述的所有方法可适用于哺乳动物，尤其是适用于人。
本文中所用的治疗方法上下文中的术语“治疗”是指缓解已患病者的具体病症、消除或减少所述病症的症状、减慢或消除所述病症的进展、入侵或转移性扩散和预防或延迟所述病症的再发。本发明还提供本发明化合物用于制备用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的几种疾病的药物的用途。
更具体而言，本发明提供用于治疗有需要的哺乳动物由至少一种Raf家族激酶(例如B-Raf)介导的病症的化合物。本发明提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人)由至少一种Raf家族激酶(例如B-Raf)介导的病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了用于调节、调整、结合或抑制哺乳动物的一种或多种Raf家族激酶(例如B-Raf)的化合物。本发明还提供了通过给予治疗有效量的本发明化合物来调节、调整、结合或抑制至少一种Raf家族激酶(例如B-Raf)的方法。“调节、调整、结合或抑制至少一种Raf家族激酶”是指调节、调整、结合或抑制至少一种Raf家族激酶的活性，及调节、调整、结合或抑制至少一种Raf家族激酶的上游调节子的过度表达以抑制其信号传递能力的细胞功效。
在一个具体实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物由一种或多种Raf家族激酶(例如B-Raf)的不适当活性或一种或多种Raf家族激酶的上游激活子介导的病症的化合物。本发明还提供了治疗有需要的哺乳动物由一种或多种Raf家族激酶(尤其B-Raf)的不适当活性介导的病症的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。本发明的另一方面提供了本发明化合物用于制备用于治疗哺乳动物由一种或多种Raf家族激酶(尤其B-Raf)的不适当活性介导的病症的药物的用途。由一种或多种Raf家族激酶的不适当活性介导的病症的一个实例包括肿瘤。
“不适当活性”是指在具体哺乳动物中偏离Raf家族激酶的预期活性或Raf家族激酶的上游激活子的预期活性的Raf家族激酶活性。Raf家族激酶的不适当活性可产生于A-Raf、B-Raf或c-Raf或Raf家族激酶的上游激活子的一种或多种。不适当的Raf家族激酶活性可为，例如，活性异常增加，或Raf家族激酶活性时间和/或控制异常。这种不适当的活性可能由，例如导致相应激酶或受体不适当或失控活化的激酶、上游激活子、受体或配体的过度表达或突变引起。此外，还应了解不希望的Raf家族激酶活性可能源于异常来源如瘤中。因此，当活性来自异常来源的情况下，Raf家族激酶活性水平不必为异常才被认为不适当，所述异常来源包括但不局限于上游激活子(例如，激活的变体Ras GTPases)或肿瘤。在不是源于Raf家族激酶的突变或过度表达的不适当Raf家族激酶活性的一个实例中，Ras GTPase的不适当活性可能源于Ras GTPase的突变或过度表达，例如KRas2中的G13D突变，且可能导致Raf家族激酶活性介导的MAPK通路的过度激活。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有需要的哺乳动物由Raf家族激酶的突变或Raf家族激酶的过度表达，或Raf家族激酶的上游激活子的突变或Raf家族激酶的上游激活子的过度表达直接或间接引起的病症的化合物。本发明提供了治疗有需要的哺乳动物由Raf家族激酶的突变或Raf家族激酶的过度表达，或Raf家族激酶的上游激活子的突变或Raf家族激酶的上游激活子的过度表达直接或间接引起的病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。本发明的另一方面提供了本发明化合物用于制备用于治疗有需要的哺乳动物由Raf家族激酶的突变或Raf家族激酶的过度表达，或Raf家族激酶的上游激活子的突变或Raf家族激酶的上游激活子的过度表达直接或间接引起的病症的药物的用途。由至少一种Raf家族激酶介导的病症，尤其由一种或多种Raf家族激酶的不适当活性介导的病症，包括由Raf家族激酶的突变或Raf家族激酶的过度表达，或Raf家族激酶的上游激活子的突变或Raf家族激酶的上游激活子的过度表达直接或间接引起的那些在本领域中是已知的且包括但不局限于肿瘤。
本发明化合物还可用于治疗通过抑制Raf家族激酶(尤其B-Raf)减弱的病症。还提供了治疗有需要的哺乳动物通过抑制Raf家族激酶(尤其B-Raf)减弱的病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。还提供了本发明化合物用于制备用于治疗哺乳动物通过抑制Raf家族激酶(尤其B-Raf)减弱的病症的药物的用途。通过抑制Raf家族激酶(尤其B-Raf)减弱的病症包括但不局限于肿瘤。
因此，本发明化合物可用于治疗哺乳动物的肿瘤，尤其敏感性肿瘤(癌症或肿瘤)。本发明还提供了治疗有需要的哺乳动物的肿瘤，尤其敏感性肿瘤的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。本发明还提供了本发明化合物用于制备用于治疗哺乳动物的肿瘤，尤其敏感性肿瘤的药物的用途。
本文中所用的“敏感性肿瘤”是指对使用激酶抑制剂的治疗敏感的肿瘤，尤其是对使用Raf抑制剂的治疗敏感的肿瘤。与一种或多种Raf家族激酶的不适当活性有关的肿瘤，尤其是表现Raf家族激酶的突变、Raf家族激酶的过度表达，或Raf家族激酶的上游激活子的突变或Raf家族激酶的上游激活子的过度表达，且因此对使用Raf抑制剂的治疗敏感的肿瘤在本领域中是已知的，包括原发性和转移性肿瘤和癌症。参见，Catalogue of Somatic Mutations in Cancer(COSMIC)，the Wellcome Trust Sanger Institute，http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/及背景技术中引用的那些参考文献。
本发明范围内的敏感肿瘤的具体实例包括但不局限于：
Barret’s腺癌；
胆道癌；
乳腺癌；
***；
胆管癌；
中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(包括多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)；
结直肠癌，包括大肠结肠癌；
胃癌；
头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；
血液***癌症，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；
肝细胞癌；
肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；
卵巢癌；
子宫内膜癌；
胰腺癌；
垂体腺瘤；
***癌；
肾癌；
肉瘤；
皮肤癌，包括黑素瘤；和
甲状腺癌。
上述清单用于单独公开各列举的肿瘤。在一个具体实施方案中，所述敏感性肿瘤是表现BRaf内突变的瘤。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物(如人)的以下任一种病症的方法：Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；***；胆管癌；中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(例如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液***癌症，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；***癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；和甲状腺癌，或其任何子集。所述方法包括给予所述哺乳动物(例如人)治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌或甲状腺癌或其任何子集的方法。
在一个具体实施方案中，本发明提供了治疗胆管癌、结直肠癌、黑素瘤或甲状腺癌或其任何子集的方法。
在一个优选实施方案中，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人)的结直肠癌的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物(例如人)治疗有效量的式(I)化合物。在一个优选实施方案中，所述化合物选自：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
及其药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人)的黑素瘤的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物(例如人)治疗有效量的式(I)化合物。在一个优选实施方案中，所述化合物选自：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
及其药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人)的胆管癌的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物(例如人)治疗有效量的式(I)化合物。在一个优选实施方案中，所述化合物选自：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
及其药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人)的甲状腺癌的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物(例如人)治疗有效量的式(I)化合物。在一个优选实施方案中，所述化合物选自：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
及其药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人)的乳腺癌的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物(例如人)治疗有效量的式(I)化合物。在一个优选实施方案中，所述化合物选自：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
及其药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人)的卵巢癌的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物(例如人)治疗有效量的式(I)化合物。在一个优选实施方案中，所述化合物选自：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
及其药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物(例如人)的非小细胞肺癌的方法。所述方法包括给予所述哺乳动物(例如人)治疗有效量的式(I)化合物。在一个优选实施方案中，所述化合物选自：
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺；和
N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；和
N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺；
及其药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方案中，所述方法包括给予N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺的游离碱或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(例如人)的如下病症的式(I)化合物：Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；***；胆管癌；中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(例如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液***癌症，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；***癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；和甲状腺癌，或其任何子集。
本发明还提供了式(I)化合物用于制备用于治疗哺乳动物(例如人)的如下病症的药物的用途：Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；***；胆管癌；中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(例如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液***癌症，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；***癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；和甲状腺癌，或其任何子集。
如本领域所熟知的，肿瘤可从肿瘤的第一或原发灶转移到一种或多种其它身体组织或部位。具体而言，肿瘤和癌(如乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肾癌和结直肠癌)转移到中枢神经***(即继发性CNS肿瘤)，特别是脑(即脑转移瘤)是有明确记录的。本文中所用的治疗对象的“瘤”、“肿瘤”或“癌”的用途或方法包括治疗原发性瘤、肿瘤或癌的用途和方法，合适时，还包括治疗转移瘤(即转移性肿瘤生长)的用途和方法。
在另一实施方案中，所述敏感性肿瘤是结直肠癌且本发明提供了用于治疗哺乳动物(例如人)的结直肠癌的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物(例如人)的结直肠癌的药物的用途。
在另一实施方案中，所述敏感性肿瘤是黑素瘤且本发明提供了用于治疗哺乳动物(例如人)的黑素瘤的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物(例如人)的黑素瘤的药物的用途。
在另一实施方案中，所述敏感性肿瘤是胆管癌且本发明提供了用于治疗哺乳动物(例如人)的胆管癌的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物(例如人)的胆管癌的药物的用途。
在另一实施方案中，所述敏感性肿瘤是甲状腺癌且本发明提供了用于治疗哺乳动物(例如人)的甲状腺癌的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物(例如人)的甲状腺癌的药物的用途。
在一个具体实施方案中，所述敏感性肿瘤是乳腺癌且本发明提供了用于治疗哺乳动物(例如人)的乳腺癌的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物(例如人)的乳腺癌的药物的用途。
在另一实施方案中，所述敏感性肿瘤是卵巢癌且本发明提供了用于治疗哺乳动物(例如人)的卵巢癌的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物(例如人)的卵巢癌的药物的用途。
在另一实施方案中，所述敏感性肿瘤是非小细胞肺癌且本发明提供了用于治疗哺乳动物(例如人)的非小细胞肺癌的化合物和这种化合物用于制备用于治疗哺乳动物(例如人)的非小细胞肺癌的药物的用途。
本发明化合物可单独用于治疗上述各病症或可用于与某些现有化学疗法、放射、生物或免疫疗法(包括单克隆抗体)和疫苗一起提供附加的或潜在的协同作用。本发明化合物可用于恢复某些现有化学疗法和放射的功效和/或提高对某些现有化学疗法和/或放射的敏感性。
除了治疗敏感性肿瘤外，本发明化合物还可用于治疗通过抑制Raf家族激酶减弱的其它病症，如心面皮肤综合征和多囊肾。
本发明的一方面提供了治疗有需要的哺乳动物的敏感性肿瘤的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)分析所述肿瘤的样品以确定激活突变是否存在于所述瘤细胞中B-Raf的编码序列中；
(b)选定具有B-Raf的编码序列中存在激活突变的肿瘤的哺乳动物；和
(c)给予步骤(b)中选定的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。
在某些实施方案中，存在于BRAF的编码序列中的激活突变产生具有选自如下的氨基酸置换的BRAF：R462I、I463S、G464V、G464E、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、D594V、F595L、G596R、L597V、L597R、T599I、V600E、V600D、V600K、V600R、T119S和K601E。参见例如，Halilovic和Solvit(2008)Current Opinion in Pharmacology 8：419-26的图2。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物的敏感性肿瘤的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)分析所述肿瘤的样品以确定编码V600E氨基酸置换的突变是否存在于所述瘤细胞中B-Raf的编码序列中；
(b)选定具有B-Raf中存在编码V600E氨基酸置换的突变的肿瘤的哺乳动物；和
(c)给予步骤(b)中选定的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。
B-Raf中的V600E氨基酸置换已在例如，Kumar等人，(2004)J InvestDermatol.122(2)：342-8中描述。这种突变通常源于人B-Raf的编码序列中的T1799A突变。因此，本发明的一个实施方案中，分析所述肿瘤的样品以确定编码V600E氨基酸置换的突变是否存在于B-Raf的编码序列中的步骤通过确定所述瘤细胞中B-Raf的编码序列是否包含T1799A突变来进行。
所述肿瘤可选自Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；***；胆管癌；中枢神经***肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(例如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经***外的中枢神经***转移瘤)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液***癌症，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；***癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；和甲状腺癌。
在具体实施方案中，所述肿瘤选自乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和甲状腺癌。在一个优选实施方案中，所述肿瘤为黑素瘤。
在一个实施方案中，所述哺乳动物是人。
在一个实施方案中，本发明化合物为N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。一个具体实施方案中，本发明化合物为N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐。一个替代实施方案中，本发明化合物为N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺。
待分析B-raf激活突变的存在的肿瘤样品可源自于许多来源，包括但不局限于单细胞、一批细胞、组织、细胞培养、骨髓、血液或其它体液。所述组织或细胞源可包括组织活检样品、细胞分选群落、细胞培养或单细胞。选定样品过程中，应考虑样品占瘤细胞的百分比。在一些实施方案中，在分析激活突变的存在之前，采用防腐剂固定所述肿瘤样品。
分析肿瘤样品以确定激活突变是否存在于所述瘤细胞中B-Raf的编码序列中的步骤可采用本领域中已知的任何方法进行。例如，可分析样品细胞中B-raf的编码序列来确定它是否包含导致激活的B-Raf的表达的突变。检测这种突变的方法在本领域中是熟知的。参见，例如，Whitcombe等人(1999)NatureBiotechnology 17：804-7，Gibson(2006)Clinica Chimica Acta 363：32-47，Kim andMisra(2007)Annual Review of Biomedical Engineering 9：289-320，和美国专利号6,326,145和6,270,967)。或者，B-Raf中的激活突变可通过采用选择性地结合激活B-raf的试剂(例如抗体)直接检测激活的B-raf蛋白来确定。
本文中所用的术语“治疗有效量”是指在给予其的对象中足以引起例如研究者或临床医生正在寻找的细胞培养、组织、***、哺乳动物(包括人)的生物或药物响应的本发明化合物的量。所述术语的范围还包括有效提高正常生理机能的量。例如，用于治疗由至少一种Raf家族激酶介导的病症的本发明化合物的治疗有效量是足以治疗具体对象的量。类似地，用于治疗敏感性肿瘤的本发明化合物的治疗有效量是足以治疗对象的具体敏感性肿瘤的量。在本发明的一个实施方案中，本发明化合物的治疗有效量是足以调节、调整、结合或抑制至少一种Raf家族激酶的量。更具体而言，在这种实施方案中，本发明化合物的治疗有效量是足以调节、调整、结合或抑制B-Raf的量。
本发明化合物的精确治疗有效量将取决于许多因素。存在所述化合物固有的变量，包括但不局限于以下：分子量、对目标激酶的抑制活性、吸收率、生物利用率、体内的分布、组织穿透性、半衰期、代谢、蛋白结合和***。这些变量确定需要给药什么剂量的化合物从而以足够百分比和足够量的时间以抑制靶激酶，从而在待治疗的病症(例如瘤)上产生所需效果。总的来说，目标将是尽可能长的时间抑制靶激酶50％或更多。药物暴露的时间仅受到化合物半衰期和需要停止给药的治疗副作用的限制。给予的化合物的量将还取决于与患者和疾病有关的因素，包括但不局限于以下：被治疗的对象的年龄、体重、合并用药和身体状况、需要治疗的精确病症及其严重度、制剂的性能和给药路经。最终，剂量将由巡诊医生或兽医确定。通常，将给予如下量的本发明化合物来进行治疗：每天或每剂量或每治疗周期0.01-30mg/kg接受者(哺乳动物)体重，更通常地，每天或每剂量或每治疗周期0.1-10mg/kg体重。因此，对于需要治疗由至少一种Raf家族激酶介导或与之有关的疾病的70kg的成人，每天或每剂或每治疗周期的实际量通常为1-2000mg且该量可以每天或每剂或每治疗周期单剂量或多剂量给予。给药方案将显著变化且根据化合物应用的临床经验而决定和改变。可采用从连续给药(采用每日剂量)到间断给药的整个范围的给药方案。治疗有效量的式(I)化合物的药学上可接受的盐可按照式(I)化合物游离碱的治疗有效量的比例确定。预计对于治疗上述敏感性肿瘤，相似的剂量会是合适的。
尽管为了用于治疗，可能以未加工化学品给予治疗有效量的本发明化合物，它通常作为药物组合物或制剂的有效成分提供。因此，本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。所述载体、稀释剂和/或赋形剂在与制剂的其它成分相容和对其接受者不是有害的方面必须是可以接受的。本发明的另一方面还提供了制备药物制剂的方法，所述方法包括将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物制剂混合。
药物制剂可以每单位剂量包含预定量的活性成分的单位制剂提供。根据待治疗的病症、给药路径和患者的年龄、体重和身体状况，这种单位制剂包含，例如0.5mg-1g，优选1mg-700mg，更优选5mg-100mg的本发明化合物(作为游离碱、溶剂化物(包括水合物)或盐，以任何形式)。优选的单剂量制剂是包含日剂量、周剂量、月剂量、分次剂量(sub-dose)或其合适部分的活性成分的那些。此外，这种药物制剂可通过制药领域中熟知的任何方法制备。
药物制剂可适合于通过任何合适路径给药，例如通过口服(包括胶囊、片剂、充液胶囊、崩解片、即释、缓释和控释片剂、口服条(oral strip)、溶液、糖浆、口腔和舌下含服)、直肠、经鼻、吸入、局部(包括经皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉或皮内)路径。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备，例如通过将活性成分与载体、赋形剂或稀释剂混合。总的来说，所述药物制剂中所用的载体、赋形剂或稀释剂是“无毒的”(意味着认为它/它们以所述药物组合物中输送的量消耗是安全的)和“惰性的”(意味着它/它们完全不会与活性成分反应或对所述的治疗活性产生不需要的影响)。
适合于口服给药的药物制剂可以离散的单位提供，例如充液或固体胶囊；即释、缓释或控释片；粉剂或颗粒剂；在含水或非水液体中的溶液剂或悬浮剂；可食泡沫剂或搅拌剂(whips)；水包油液体乳液剂、油包水液体乳液剂或口服条，如浸渍胶条。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，可将活性药物组分与口服药学上可接受的载体如乙醇、甘油、水及类似物混合。粉末剂通过将所述化合物研细到合适大小并与同样研细的药物载体如可食碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。也可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
固体胶囊通过如上所述制备粉末混合物，填充到成形的明胶鞘中来制备。在填充操作前，可向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂如胶体硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠来提高胶囊被摄入时药物的利用度。
此外，如果需要或必需，还可向混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如***胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜂蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过制备粉末混合物、制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂并压制成片来制备片剂。粉末混合物通过将所述适当研细的化合物、稀释剂或如上所述的基质(base)混合，并任选与粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液延缓剂如石蜡，再吸收促进剂如季铵盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备。粉末混合物可通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、***胶浆或纤维质或聚合物材料的溶液混合润湿，然后过筛来制粒。可替代的制粒方法为，使粉末混合物通过压片机，结果成型不好的预压片破碎成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油的方法润滑所述颗粒以防止其粘附到压片冲模上。然后将润滑的混合物压成片。本发明化合物还可与自流惰性载体混合，然后直接压成片剂，无需经过制粒或预压片步骤。可提供由虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣和蜂蜡抛光包衣组成的透明或不透明保护性包衣。可向这些包衣中加入染料以区分不同的单位剂型。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可制成单位剂型，从而给定量包含预定量的所述化合物。溶液和糖浆可通过将所述化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用药学上可接受的醇类载体制备。悬浮剂可通过将化合物分散于药学上可接受的载体中来制备。也可加入增溶剂和乳化剂如乙氧化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、调味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。
如果合适，用于口服给药的剂量单位制剂可制成微胶囊。所述制剂还可例如通过包衣或将微粒材料包埋入聚合物、蜂蜡等制成延长释放或持续释放剂型。
本发明化合物还可以脂质体递送***形式给药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可从各种磷脂类化合物制备，如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
还可采用单克隆抗体作为化合物分子偶合的个体载体来递送式(I)化合物。所述化合物还可与可溶性聚合物偶合作为可靶向的药物载体。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸(polyethyleneoxidepolylysine)。此外，所述化合物可被偶合到一类可用于实现药物受控释放的生物可降解的聚合物上，如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可为能与接受者的表皮直接接触较长时间的不连续贴剂。例如，活性成分可通过Pharmaceutical Research(1986)，3(6)，318中大致描述的离子电渗透入法从贴剂递送。
适于局部给药的药物制剂可制成软膏、霜剂、悬浮剂、洗液、粉末剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。为了治疗外部组织，如皮肤，所述制剂可用作局部软膏或霜剂。当被制成软膏时，活性成分可与石蜡或水可混溶性软膏基质一起使用。或者，活性成分可被制成具有水包油霜剂基质或油包水基质的霜剂。适于眼睛局部给药的药物制剂包括滴眼液，其中活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其水溶剂中。适于口腔局部给药的药物制剂包括锭剂、含片(pastilles)和漱口液。
适于直肠给药的药物制剂可为栓剂或灌肠剂。
其中载体为固体的适于鼻内给药的药物制剂包括具有粒径为如20-500微米的粗粉，其通过鼻吸入方式给药，即通过鼻道从靠近鼻子的装粉末的容器中快速吸入。其中载体为液体的作为鼻腔喷雾或滴鼻剂给药的合适的制剂包括活性成分的水或油溶液。
适于吸入给药的药物制剂包括超细颗粒粉末或气雾，其可通过各种类型的定量加压气雾剂、定量剂量吸入器、干粉吸入器、喷雾器或吹入器产生。
适于***给药的药物制剂可为***栓剂、塞剂、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水和非水无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和赋予制剂以预期的接受者血液的药学上可接受的张力的溶质；以及水和非水无菌混悬液，其可包括助悬剂和增稠剂。所述制剂可在单位剂量或多剂量容器中，如密封的安瓿和小管，可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，临用前仅需加入无菌液体载体如注射用水。临配注射液和混悬液可采用无菌粉末、颗粒和片剂制备。
应了解除上面具体提到的成分外，所述制剂还包括与所讨论的制剂类型有关的本领域其它常规试剂，如适于口服给药的那些可包括调味剂。
在上述治疗方法和应用中，本发明化合物可单独使用、与一种或多种其它本发明化合物联用或与其他治疗方法或药物联用。具体而言，在治疗通过抑制至少一种Raf家族激酶而改善的疾病的方法和治疗敏感性肿瘤的方法中，考虑与其它化疗、生物、激素、抗体和支持性护理剂联用及与外科疗法和放射治疗联用。支持性护理剂包括镇痛药、止吐药和用于治疗血液副作用如嗜中性白细胞减少症的药剂。镇痛剂在本领域中是熟知的。止吐药包括但不限于5HT3拮抗剂如昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼等；普鲁氯嗪；甲氧氯普胺(metaclopromide)；苯海拉明；异丙嗪；***；劳拉西泮；卤代哌啶醇；屈***酚(dronabinol)；奥氮平(Olanzapine)；和神经激肽-1拮抗剂如阿瑞吡坦(aprepitant)、福沙吡坦(fosaprepitant)和卡索匹坦(casopitant)，单独或以各种组合给药。
本文中所用的术语“化疗药物”是指任何对给药对象具有治疗效果的化学药物。“化疗药物”包括但不限于抗肿瘤药。本文中所用的“抗肿瘤药”包括细胞毒性药物和细胞生长抑制药物，包括生物、免疫和疫苗治疗。因此，本发明联合治疗包括给予至少一种本发明化合物和使用至少一种其它治疗方法。在一个实施方案中，本发明联合治疗包括给予至少一种本发明化合物和外科治疗。在一个实施方案中，本发明联合治疗包括给予至少一种本发明化合物和放射治疗。在一个实施方案中，本发明联合治疗包括给予至少一种本发明化合物和至少一种支持性护理剂(例如至少一种止吐药)。在一个实施方案中，本发明联合治疗包括给予至少一种本发明化合物和至少一种其它化疗剂。在一个具体实施方案中，本发明包括给予至少一种本发明化合物和至少一种抗肿瘤药。
另一方面，本发明提供了上述治疗方法和应用，其包括给予本发明的化合物和至少一种化疗药物。在一个具体的实施方案中，所述化疗药物为抗肿瘤药。在另一实施方案中，本发明提供了如上所述的药物组合物，其还包含至少一种其它化疗药物，更具体而言，所述化疗药物为抗肿瘤药。本发明还提供如上所述的治疗方法和用途，其包括给予本发明化合物与至少一种支持性护理剂(例如止吐药)。
本发明的化合物和至少一种其它抗肿瘤或支持疗法可以任何治疗上的适当联合方法同时或相继联合。本发明化合物与一种或多种其它抗肿瘤药物可根据本发明通过同时给药的方式联合给药，以包含两种或所有化合物的单一药物组合物或两种或更多种单独的药物组合物(每种包含一种或多种化合物)的方式。所述联合的组分可以相继的方式分别给药，其中一种活性成分先给药，再给予其它药物或反之亦然。所述相继给药可在短时间内给药或较长时间后给药。
当本发明的化合物与抗肿瘤和/或支持性护理药物联用时，每种化合物的剂量与化合物单独使用时不同。本领域技术人员很容易了解适当剂量。为了达到所需联合治疗效果，要选择本发明化合物和其它治疗活性药物的适当剂量和给药的相对时序，这都在主治临床医生的专业知识和考虑范围内。
通常，对所治疗的敏感性肿瘤具有活性的任何化疗药物都可与本发明化合物联用，条件是所述具体药物在临床上与使用本发明化合物的治疗相容。可用于本发明的典型抗肿瘤药包括但不限于：烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗有丝***剂、拓扑异构酶I和II抑制剂、激素和激素类似物、类视黄醇、信号转导途径抑制剂(包括细胞生长或生长因子功能抑制剂)、血管发生抑制剂和丝氨酸/苏氨酸或其它激酶抑制剂；细胞周期调节蛋白依赖性激酶抑制剂；反义治疗药物和免疫治疗药物，包括单克隆、疫苗和其它生物药剂。
烷化剂是非时相特异性抗肿瘤药和强亲电子试剂。通常，烷化剂通过烷化经DNA分子的亲核部分如磷酸根、氨基和羟基与DNA形成共价连接。这种烷化扰乱了核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合使用。烷化剂的实例包括但不限于：氮芥类如环磷酰胺、替莫唑胺、美法仑和苯丁酸氮芥；氧氮磷环类(oxazaphosphorine)；烷基磺酸酯类如白消安；亚硝基脲类如卡莫司汀；三氮烯类如达卡巴嗪；和铂金属配位络合物如顺铂、奥沙利铂和卡铂。
抗代谢抗肿瘤药为通过抑制DNA合成或通过抑制嘌呤或嘧啶碱合成并由此限制DNA合成而在细胞周期的S相(DNA合成)起作用的时相特异性抗肿瘤药。不连续S相的最终结果为细胞死亡。抗代谢抗肿瘤药可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合使用。抗代谢抗肿瘤药的实例包括但不局限于嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物，更具体而言，包括羟基脲、胞嘧啶、***糖苷、雷替曲塞、替加氟、氟尿嘧啶(如5FU)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤和硫鸟嘌呤。
抗肿瘤抗生素是非时相特异性药剂，其与DNA结合或***其中。通常，这种行为扰乱了核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗肿瘤抗生素可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合使用。抗肿瘤抗生素的实例包括但不限于放线菌素如更生霉素；蒽环类抗生素如柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌；丝裂霉素C和博来霉素。
抗微管剂或抗有丝***剂是在细胞周期的M或有丝***相有效抵抗肿瘤细胞的微管的时相特异性药剂。抗有丝***剂可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合使用。抗有丝***剂的实例包括但不限于二萜类化合物、长春花生物碱类、polo样激酶(PLK)抑制剂和CenpE抑制剂。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉醇。长春花生物碱类的实例包括但不限于长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。Plk抑制剂在下面进一步讨论。
拓扑异构酶抑制剂包括拓扑异构酶II抑制剂和拓扑异构酶I抑制剂。拓扑异构酶II抑制剂如表鬼臼毒素，是源于曼德拉草植物的抗肿瘤药，通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物来影响细胞周期S和G2相中的细胞，导致DNA链断裂。链断裂物聚集，然后细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不局限于依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。喜树碱类，包括喜树碱及喜树碱衍生物，作为拓扑异构酶I抑制剂可获得或正在研发中。喜树碱类的实例包括但不局限于安吖啶、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)和7-(4-甲基哌嗪-亚甲基)-10，11-乙烯二氧-20-喜树碱的各种光学形式。拓扑异构酶抑制剂可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合使用。
激素和激素类似物是可用于治疗其中激素与癌的生长和/或不生长存在关系的癌症的化合物。抗肿瘤激素和激素类似物可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合使用。认为可用于***的激素和激素类似物的实例包括但不限于：抗***药如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、iodoxyfene和屈洛昔芬；抗雄激素药如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和醋酸环丙孕酮；肾上腺皮质类固醇类如***和***龙；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、vorazole和依西美坦；孕激素(progestrin)如醋酸甲地孕酮；5α-还原酶抑制剂如非那雄胺和度他雄胺；和促性腺素释放激素(GnRH)及其类似物如促黄体激素释放激素(Leutinizing Hormone-releasingHormone)(LHRH)激动剂和拮抗剂如戈舍瑞林、亮脯利特、亮丙瑞林和布舍瑞林。
类视黄醇(retinoid)是结合并激活选自RARα、RARβ和RARγ的至少一种视黄酸受体的化合物和/或结合并激活RARα、RARβ和RARγ中至少一种和至少一种视黄酸X受体(RXR)，包括RXRα、RXRβ和RXRγ的化合物。用于本发明的类视黄醇通常对RAR，特别是RARα和/或RARβ具有亲和性。然而，某些合成的类视黄醇如9-顺式-视黄酸也对RAR和RXR两者具有亲和性。在一个实施方案中，类视黄醇对RARα(和RARα激动剂)具有亲和性。
可与本发明化合物联合使用的具体类视黄醇的实例包括：视黄酸；全反式-视黄酸(“ATRA”也称为“维A酸”)；他米巴罗汀(tamibarotene，“Am80”)；9-顺式-视黄酸((2E，4E，6Z，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)壬-2，4，6，8-四烯酸)(也称为“9-顺式维甲酸”)(产自Sigma)；异维A酸((2Z，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)壬-2，4，6，8-四烯酸)(也称为“13-顺式视黄酸”)(ACCUTANE)；Am580(4-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘酰胺)苯甲酸)，参见M.Gianni，Blood 1996 87(4)：1520-1531；TTNPB(4-[E-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸)(也称为“Ro 13-7410”)，参见M.F.Boehm等人，J.Med.Chem.199437：2930和R.P.Bissonnette等人，Mol.Cell.Biol.199515：5576；和BMS753(4-[[(2，3-二氢-1，1，3，3-四甲基-2-氧代-1H-茚-5-基)羰基]氨基]苯甲酸)，参见USPN 6184256。本领域中已知的其它RARα激动剂也可用于本发明。
信号转导通路抑制剂是那些阻断或抑制诱发胞内变化的化学过程的抑制剂。本文中所用的这些变化包括但不局限于，细胞增殖或分化或存活。可用于本发明的信号转导通路抑制剂包括但不局限于，受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3-OH激酶、肌醇信号传导和Ras癌基因的抑制剂。信号转导通路抑制剂可在上述组合物和方法中与本发明化合物联合使用。
几种蛋白酪氨酸激酶催化各种蛋白中参与细胞生长调节的特定酪氨酸残基的磷酸化。这种蛋白酪氨酸激酶可大致分类为受体或非受体激酶。
可与本发明化合物联合的受体酪氨酸激酶抑制剂包括参与细胞生长调节的那些，其中受体酪氨酸激酶有时称为“生长因子受体”。生长因子受体抑制剂的实例包括但不局限于以下物质的抑制剂：胰岛素生长因子受体(IGF-1R、IR和IRR)；上皮生长因子家族受体(EGFR、ErbB2和ErbB4)；血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、具有免疫球蛋白样和上皮细胞生长因子同源性结构域(TIE-2)的酪氨酸激酶、巨噬细胞集落刺激因子(c-fms)、c-kit、c-met、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、肝细胞生长因子受体(HGFR)、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin(Eph)受体和RET原癌基因。
几种生长因子受体抑制剂正在研发中，包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸和和适体。任何这些生长因子受体抑制剂都可与本发明化合物在任何本文描述的组合物和方法/用途中联用。曲妥单抗(Herceptin)为生长因子功能的抗-erbB2抗体抑制剂的实例。生长因子功能的抗-erbB1抗体抑制剂的一个实例为西妥昔单抗(ErbituxTM，C225)。贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是抗VEGFR的单克隆抗体。上皮生长因子受体的小分子抑制剂的实例包括但不限于拉帕替尼(lapatinib，TykerbTM)和厄洛替尼(erlotinib，TARCEVA)。伊马替尼(Imatinib，GLEEVEC)为PDGFR抑制剂的一个实例。VEGFR抑制剂的实例包括帕唑帕尼(pazopanib)、ZD6474、AZD2171、PTK787、舒尼替尼(sunitinib)和索拉非尼(sorafenib)。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗以上列举的各种病症中的任一种的方法，所述方法包括给予与EGFR或ErbB抑制剂联合的本发明化合物。在一个具体实施方案中，本发明方法包括给予与拉帕替尼联合的本发明化合物。在一个具体实施方案中，本发明方法包括给予与曲妥珠单抗(trastuzumab)联合的本发明化合物。在一个具体实施方案中，本发明方法包括给予与厄洛替尼联合的本发明化合物。在一个具体实施方案中，本发明方法包括给予与吉非替尼(gefitinib)联合的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗以上列举的各种病症中的任一种的方法，所述方法包括给予与VEGFR抑制剂联合的本发明化合物。在一个具体实施方案中，本发明方法包括给予与帕唑帕尼联合的本发明化合物。
不是跨膜生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被称为非受体或细胞内酪氨酸激酶。非受体酪氨酸激酶抑制剂有时称为“抗转移药”，且适用于本发明。抗转移药的靶标或潜在靶标包括但不局限于c-Src、Lck、Fyn、Yes、Jak、Abl激酶(c-Abl和Bcr-Abl)、FAK(黏着斑激酶)和Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)。Sinha，S.和Corey，S.J.，(1999)J.Hematother.Stem Cell Res.8：465-80；和Bolen，J.B.和Brugge，J.S.，(1997)Annu.Rev.of Immunol.15：371-404中描述了抑制非受体酪氨酸激酶功能的非受体激酶和药物。
SH2/SH3结构域阻滞剂为破坏结合于各种酶或衔接蛋白的SH2或SH3结构域的药物，所述酶或衔接蛋白包括但不限于PI3-K p85亚单位、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。Src抑制剂的实例包括但不限于达沙替尼(dasatinib)和BMS-354825(J.Med.Chem(2004)47：6658-6661)。
丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂也可在任何上述组合物与方法中与本发明化合物联用。也可与本发明化合物联用的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的实例包括但不局限于polo样激酶抑制剂(Plk家族如Plk1、Plk2和Plk3)，其在细胞周期的调节过程中起重要作用，包括进入有丝***和从其中出来；MAP激酶级联阻滞剂，其包括其它Ras/Raf激酶抑制剂、促细胞***原或细胞外调节激酶(MEK)和细胞外调节激酶(ERK)；Aurora激酶抑制剂(包括Aurora A和Aurora B抑制剂)；蛋白激酶C(PKC)家族成员阻滞剂，包括PKC亚型(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、θ)的抑制剂；kappa-B(IkB)激酶家族(IKK-α、IKK-β)的抑制剂；PKB/Akt激酶家族抑制剂；和TGF-β受体激酶抑制剂。公开号WO04/014899和WO07/03036的PCT中描述了Plk抑制剂的实例。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的其它实例在本领域中是已知的。在另一实施方案中，本发明提供了治疗以上列举的各种病症中的任一种的方法，所述方法包括联合给予本发明化合物与Plk抑制剂。在一个具体实施方案中，本发明方法包括联合给予本发明化合物与5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺。
尿激酶，也被称为尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)，是丝氨酸蛋白酶。丝氨酸蛋白酶纤溶酶的激活触发蛋白水解级联，其参与溶栓或细胞外基质降解。已将尿激酶和纤溶酶原激活***的几种其它组分的较高表达与恶性肿瘤关联，包括癌症生物学的几个方面如细胞粘附、迁移及细胞有丝***通路。尿激酶表达抑制剂可在上述组合物和方法中与本发明化合物联用。
Ras癌基因的抑制剂也可用于与本发明化合物联用。这种抑制剂包括但不局限于以下物质的抑制剂：法尼基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和CAAX蛋白酶，及反义寡核苷酸、核酶和免疫治疗。这种抑制剂在含突变体Ras的细胞中表现出阻断Ras激活，从而作为抗增殖剂。
与IGF-1R信号传导轴有关的激酶抑制剂也可与本发明化合物联用。这种抑制剂包括但不局限于JNK1/2/3、PI3K、AKT和MEK的抑制剂，和14.3.3信号传导抑制剂。AKT抑制剂的实例已在2007年5月24日公开的PCT公开号WO2007/058850(其对应2006年11月9日提交的PCT申请号PCT/US2006/043513)中描述。其中公开的一种具体AKT抑制剂为4-(2-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-乙基-7-{[(3S)-3-哌啶基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇。
细胞周期信号传导抑制剂，包括细胞周期调节蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，也可与本发明化合物在上述组合物和方法中联用。细胞周期调节蛋白依赖性激酶(包括CDK2、CDK4和CDK6)及其抑制剂已在例如Rosania G.R.，等人，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10：215-230中描述。
受体激酶血管发生抑制剂也可用于本发明。上面就信号转导抑制剂讨论了与VEGFR和TIE-2(都为受体酪氨酸激酶)有关的血管发生抑制剂。其它抑制剂也可与本发明化合物联用。例如抗-VEGF抗体，其不能识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但可与配体结合；可抑制血管发生的整合素(αvβ3)的小分子抑制剂；内皮抑素和制管张素(非-RTK)也证明可与本发明化合物联用。VEGFR抗体的一个实例为贝伐单抗(AVASTIN)。
包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku阻滞剂的磷脂酰肌醇-3-OH激酶家族成员抑制剂也可与本发明联用。
还可能与本发明化合物联用的药物为肌醇信号传导抑制剂如磷脂酶C阻滞剂和肌醇类似物。
siRNA、RNAi、锁定核酸多核苷酸和反义治疗也可与本发明化合物联用。这种反义治疗的实例包括直接指向上述靶标如ISIS 2503的那些和基因疗法如采用胸苷激酶或胞嘧啶脱氨酶的那些。用于免疫治疗给药方案的药物也可与本发明的化合物联用。免疫治疗给药方案包括增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法如用细胞因子(如IL-2、IL-4、GMCFS和MCFS)转染、增加T-细胞活性的方法、用转染的免疫细胞的方法和用抗独特型抗体的方法。另一潜在可用的免疫治疗方案是具有野生型Fc受体的单克隆抗体，其可引发宿主细胞中的免疫应答(例如IGF-1R单克隆抗体)。
用于促凋亡给药方案的药物(如Bcl-2反义寡核苷酸)也可与本发明化合物联用。蛋白的Bcl-2家族成员阻滞细胞凋亡。因此，Bcl-2的上调与化学抗性有关。研究表明，上皮生长因子(EGF)刺激Bcl-2家族中的抗凋亡成员(即mcl-1)。因此，设计了下调Bcl-2在肿瘤中的表达的策略，该策略已被证明有临床益处，现在已处于II/III期临床试验，称为Genta′s G3139 bcl-2反义寡核苷酸。针对Bcl-2采用反义寡核苷酸策略的这种促凋亡策略已在Water，J.S.，等人J.Clin.Oncol.(2000)18：1812-1823；和Kitada，S.，等人Antisense Res.Dev.(1994)4：71-79中讨论。
可用下面描述的方法制备本发明化合物。在所有下述方案中，应了解，当需要时，可按照本领域熟练技术人员已知的通用原则使用保护基团，如，参见Green，T.W.和Wuts，P.G.M.(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons。具体保护基团的选择和保护基团的设置与除去属于本领域技术人员的技能。保护基团的设置与除去方法的选择及其进行的反应条件及顺序应与本发明化合物的制备一致。
本发明化合物可方便地通过下面方案1中列出的方法制备。
方案1
其中：
R10为卤素(优选氯)或硫代甲基；
E为合适的羧酸酯或羧酸酯等同物，特别是甲酯、乙酯或Weinreb酰胺；
Ra为H或CH3；
alk为烷基或链烯基；和
所有其它变量如上所定义。
在本反应方案和随后的反应方案中，NBS为N-溴丁二酰亚胺。
按照方案1(所有式和所有变量已在前面定义)制备本发明化合物的方法包括如下步骤：
a)使式(II)化合物与式(VII)化合物反应以制备式(X)化合物；
b)使式(X)化合物与式(III)的取代嘧啶缩合以制备式(XI)化合物；
c)使式(XI)化合物与合适的溴化剂反应，然后与以下之一反应以制备式(VIII)的化合物：
i)硫脲；
ii)甲酰胺；
iii)酰胺；
iv)硫代酰胺，或
v)脲；
d)使式(VIII)化合物与以下之一反应以制备式(I)化合物：
i)分子氢
ii)烷基金属试剂或链烯基金属试剂
iii)醇，或
iv)式(IX)化合物：N(Ra)-R8，其中Ra为H或CH3；
e)任选将所述式(I)化合物转化成其药学上可接受的盐；和
f)任选将所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐转化成不同的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
上述步骤的顺序对于本发明方法而言不是关键的且本发明方法可采用任何合适的步骤顺序进行。
其中R4为H的式(I)化合物可通过使式(VIII)化合物与分子氢源在过渡金属催化剂存在下反应来制备：
其中所有变量如上所定义。
还原反应的合适条件对本领域技术人员而言显而易见且包括氢氧化钯炭、钯炭、硫化钯炭或兰尼镍，采用甲酸铵或其它合适的分子氢源或可替代地在氢气气氛下。该反应可在大气压或较高压力下在惰性溶剂中进行。该反应可在约25℃-80℃，优选50-70℃下进行。合适的惰性溶剂包括但不局限于乙醇、甲醇和乙酸乙酯。
其中R4为烷基、卤代烷基、链烯基、-R5-OR6、R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het或-R5-NR6R7的式(I)化合物可通过使式(VIII)的化合物与烷基或链烯基金属试剂如式AlknMXm或XmMR5-CO2R6的化合物反应来制备：
其中Alk为烷基或链烯基；
n为1、2、3或4；
M为过渡金属如Zn、B或Sn；
X为卤素，特别是Cl或Br；
m为0、1或2；且
所有其它变量如上所定义。
其中：
R4a为烷基、卤代烷基、链烯基、-R5-OR6或R5-CO2R6；且
所有其它变量如上所定义。
合适的烷基或链烯基金属试剂的具体实例包括但不限于二烷基锌、卤化烷基锌、烷基硼烷、链烯基硼烷、链烯基硼酸酯和链烯基锡烷，可商业购得或可由本领域技术人员通过常规手段制备。
具体而言，该反应在合适的惰性溶剂中在钯源、任选膦配位体和任选碱存在下进行。合适的钯源的实例包括但不局限于二(三-叔丁基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)或乙酰基(2’-二-叔丁基膦基-1，1’-二苯-2-基)钯(II)。合适的膦配位体的实例包括但不局限于9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨和三苯基膦。合适的碱的实例包括但不局限于乙酸钾、碳酸铯、甲醇钠和三乙胺。合适的惰性溶剂的实例包括但不局限于THF、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二噁烷，或在链烯基硼酸酯的情况下为异丙醇。该反应可在约25℃-100℃下进行。
其中R4为链烯基的式(I2)化合物可通过与合适的亲核试剂反应转化成其中R4为-R5-SO2R6、-R5-Het或-R5-NR6R7的式(I)化合物。例如其中R4为-R5-SO2R6或-R5NR6R7的式(I)化合物可通过使其中R4为链烯基的式(I2)化合物分别与硫醇或胺反应来制备。这种转化的反应条件对本领域技术人员而言是已知的。
其中R4为-OR6的式(I)化合物通过使式(VIII)化合物与合适的醇反应来制备。
其中所有变量如上所定义。
合适的醇的具体实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇。该反应可任选在碱存在下进行，所述碱例如但不局限于碳酸铯、甲醇钠和三乙胺。
该反应通常在约50-120℃、大气压或较高压力下并任选在微波炉中进行。
其中R4为N(H)R8的式(I)化合物(即式(I4)化合物)通过使式(VIII)的化合物与式(IX)化合物反应来制备。
其中Ra为H或CH3且所有其它变量如上所定义。
本领域技术人员将认识到以上反应所需的条件将根据R10的定义而不同。当R10为卤素(优选氯)时，该反应通常在溶剂中或以纯态进行。合适的溶剂包括但不局限于异丙醇、甲醇、1，4-二噁烷、乙醇、二甲基乙酰胺、三氟乙醇和N，N-二甲基甲酰胺。该反应通常在约30-约120℃的温度下进行，或任选在微波仪器中进行。在其中R4为NH2的实施方案中，该反应采用氨源(例如在甲醇中的氨或优选氢氧化铵)进行。该反应通常不加入其它溶剂、在约60℃-约120℃的温度下、在密封反应容器或任选微波仪器中进行。正如对有机化学领域技术人员显而易见的，也可希望在使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应之前设置合适的保护基团。例如在其中R4为包含侧基伯胺或仲胺的实施方案中，加成反应优选在侧基胺受到保护时进行，例如作为其对应的氨基甲酸叔丁酯或三氟乙酰胺。反应的合适保护基团的选择、设置和除去在本领域中是常规的。式(IX)化合物可商购到或可采用本领域中的常规技术合成。
当R10为硫代甲基时，该硫代甲基可首先转化成更合适的离去基团，例如亚砜、砜或氯化物。该硫代甲基可通过在合适溶剂(例如二氯甲烷、甲醇或水)中通过用合适的氧化剂(例如过硫酸氢钾、高碘酸钠或间氯过苯甲酸)氧化来转化成亚砜或砜。本领域技术人员将认识到这将产生其中R10为亚砜或砜的式(VIII)化合物的类似物。所得氧化产物接着可与式(IX)化合物反应以制备式(I)化合物。
这些反应通常在合适溶剂例如2-丙醇、二甲基乙酰胺或二噁烷中，任选加入酸例如盐酸，在25-110℃，优选70-90℃下进行，或在微波反应器中在90-220℃，优选160-190℃下进行。
或者，嘧啶基亚砜或砜可通过与合适的含水酸例如盐酸或乙酸在25-110℃，优选70-90℃下反应转变为对应的羟基嘧啶。所述羟基嘧啶接着可采用合适的氯化剂例如三氯氧磷或亚硫酰氯，任选在溶剂例如二氯甲烷中，在25-120℃，优选60-80℃下转变为氯化物。本领域技术人员将认识到该方法将产生其中R10为氯的式(VIII)化合物，其可与如上所述的式(IX)化合物反应。
式(VIII)化合物可通过使式(XI)化合物与合适的溴化剂，特别是溴或NBS反应，然后与以下物质之一反应：1)硫脲，2)甲酰胺，3)酰胺，4)硫代酰胺或5)脲反应来制备，其取决于期望是噻唑还是噁唑及何种特定的取代基R3。
其中所有变量如上所定义。
在此方案和随后的方案中，针对这类反应提及硫脲、甲酰胺、酰胺、硫代酰胺或脲是指未取代的硫脲、甲酰胺、酰胺、硫代酰胺或脲和其取代类似物。具体而言，所述硫脲、甲酰胺、酰胺、硫代酰胺或脲可用所需基团R3取代。硫脲、甲酰胺、酰胺、硫代酰胺或脲的合适取代类似物可商购或可采用常规技术制备。
当需要氨基噻唑(即其中W为S而R3为-NR6R7或Het的式(VIII)化合物)时，该反应可通过在溶剂如乙酸或NBS中采用合适溴化剂例如溴，将式(XI)化合物初始溴化来完成。
该反应通常在合适溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，在25-50℃，特别是25℃下进行。然后所得溴化的类似物(即式(XI-A)化合物)与合适的取代硫脲反应。
其中W为S，R3a为-NR6R7或Het且所有其它变量如上所定义。
该反应通常在合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷或乙腈中，任选在合适碱例如碳酸镁或碳酸氢钠存在下，在25-90℃，具体为5-50℃下进行。本领域技术人员将认识到所述硫脲可为未取代的，因此产生式(VIII)化合物，其中R3为NH2；或所述硫脲在一个氮原子上可带有一个或多个其它取代基。
在此反应和随后反应中，化合物如其中R3为氨基(即-NR6R7)的式(VIII)化合物可采用本文中描述的技术和本领域中的常规技术进一步转变为其中R3不是氨基(或取代氨基)的对应化合物。
例如，其中R3为氨基的式(VIII-A)氨基噻唑化合物可采用本领域技术人员熟悉的方法来转变为未取代的噻唑(即其中R3为H的式(VIII)化合物)。例如所述噻唑可通过使氨基噻唑与合适的试剂，例如亚硝酸叔丁酯，在合适溶剂例如四氢呋喃中和35-75℃，特别是40-60℃下反应制备。
当需要取代的噻唑时，可按照本领域技术人员熟悉的方法将式(VIII)的氨基噻唑改性。例如，式(VIII-A)的氨基噻唑化合物可通过与试剂反应转变为式(VIII-B)化合物，所述试剂能用卤化物，优选溴化物代替氨基。
其中Hal为卤素，优选Br；且所有其它变量如上所定义。
转变为式(VIII-B)的卤代噻唑可通过与例如亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)在合适溶剂，如四氢呋喃或乙腈中在-10℃-50℃，优选0℃-25℃下反应进行。式(VIII-B)的卤代噻唑接着可在本领域技术人员已知的许多条件下反应以制备式(VIII-C)的不同的噻唑化合物，其中R3可为与式(I)化合物中R3的定义一致的大量取代基。
这种反应的一个实例类似于J.Tsuji“Palladium Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis”，Wiley，Chichester，UK，1995中的方法，包括式(VIII-B)的卤代噻唑与能进行钯基偶联的试剂反应以制备其中R3c为烷基、卤代烷基或链烯基的式(VIII-C)化合物。
其中Hal为卤素；
R3为烷基、卤代烷基或烷基-OH；和
所有其它变量如上所定义。
例如式(VIII-B)的卤代噻唑可与硼酸、硼酸酯、烷基锡、烷基锌或格氏(Grignard)试剂在合适溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺中，在能诱导这种转化的催化剂，特别是钯催化剂，例如二(三苯基膦)二氯化钯存在下、在25-150℃，优选25-60℃下反应。本领域技术人员将认识到这些偶合反应将通常需要加入合适的碱，如碳酸钠水溶液、碳酸铯或三乙胺和/或加入合适的钯类配位体，例如三烷基膦或三芳基膦例如三苯基膦。
这种反应的另一实例包括式(V-B)的卤代噻唑与能替代溴化物的试剂，例如胺，如哌啶、甲胺、甲基哌嗪反应。
其中Hal为卤素；
R3d为-NR6R7；且
所有其它变量如上所定义。
如果使式(VIII-B)的卤代噻唑与胺或取代的胺(例如二甲胺)反应，该反应通常通过使式(V-B)化合物与胺或取代的胺任选在合适的溶剂，如2-丙醇、二噁烷或二甲基甲酰胺中、在25℃-150℃，优选50-90℃下，任选在合适的酸例如盐酸存在下反应。
根据制备式(VIII)的取代的噻唑的另一方法，式(XI-A)化合物与硫代酰胺例如硫代乙酰胺反应以制备其中R3d为烷基的式(VIII-D)化合物。
其中所有变量如上所定义。
用于此方法中的烷基取代的硫代酰胺类可商购或可采用常规技术制备。通常，该反应在合适溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或乙腈，特别是二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，任选在合适的碱，例如碳酸镁或碳酸氢钠存在下，在35-100℃，优选50-80℃的温度下进行。
在期望其中R3为H的式(VIII)的噁唑的实施方案中，该反应可通过使式(XI-A)化合物与甲酰胺在酸，例如硫酸存在下，在60-150℃，优选90-130℃的温度下反应来完成。
其中所有变量如上所定义。
式(VIII-F)的取代的噁唑可由式(XI-A)化合物制备。
其中R3e为Het或-NR6R7且所有其它变量如上所定义。
该反应可通过使式(XI-A)化合物与脲或取代的脲在合适的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷或乙腈中，任选在合适的碱，例如碳酸镁或碳酸氢钠存在下，在25-170℃，特别是60-150℃的温度下反应，或在微波反应器中在100-190℃，特别是120-160℃的温度下反应来进行。本领域技术人员将预期取代的脲可用于以上方法中来制备其中R3e如上所定义的式(VIII-F)化合物。用于此方法中的取代的脲的一个实例是1-吡咯烷甲酰胺。合适的取代的脲可商购或可采用本领域技术人员已知的技术制备。
式(VIII-G)的取代的噁唑可由式(XI-A)化合物制备。
其中R3f为烷基或卤代烷基且所有其它变量如上所定义。
通常，该反应可通过使式(XI-A)化合物与酰胺(即式R3f-C(O)NH2化合物)，例如乙酰胺在合适的溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈，特别是二甲基甲酰胺中或以纯态，任选在合适的碱，例如碳酸镁或碳酸氢钠存在下，在35-170℃，优选60-150℃的温度下反应，或在微波反应器中在100-190℃，特别是130-170℃的温度下反应来进行。用于此反应中的合适酰胺对于本领域技术人员是显然的且可商购或可采用常规技术制备。
正如本领域技术人员将理解的，式(VIII-H)的溴取代噁唑，
其中所有其它变量如上所定义；
也可通过采用本领域技术人员已知的技术(包括上述那些)将式(VIII-F)的噁唑(其中R3为胺或取代氨基)转变为溴类似物来制备。
本领域技术人员将认识到以上描述的一些反应可能与其中R10为氯化物的式(VIII)化合物不相容。在这种实施方案中，上述反应可采用其中R10为硫代甲基的式(XI)化合物进行，随后采用本领域中的常规技术(包括以上描述的那些)将硫代甲基转变为更合适的离去基团，如亚砜、砜或氯化物。
式(XI)化合物可通过使式(X)化合物与式(III)的取代的嘧啶反应制备，
其中所有变量如上所定义。
该反应通常通过使式(X)化合物与式(III)化合物在能使式(III)化合物去质子化的合适碱，例如六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠或二异丙氨基锂，特别是LiHMDS存在下、在合适的溶剂如THF中，在约-78℃-约25℃，特别约0℃-约25℃的温度下反应来进行。
式(X)化合物可通过使式(II)化合物与式(VII)化合物反应制备。
该反应可采用本领域中这种偶合反应的常规条件进行，包括采用溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷或二氯甲烷在室温或从约40℃加热到约100℃下进行。本领域技术人员将认识到可能期望在合适的碱例如吡啶或三乙胺存在下进行该反应。式(VII)化合物可商购或可采用本领域中的常规技术合成。
其中Q1、Q2、Q3和Q4为CH的式(II)化合物是可商购的。其中Q1、Q2、Q3和Q4之一为C-R2的式(II)化合物可通过还原式(XIII)的化合物来制备。合适的还原反应条件对于本领域技术人员而言将会是显然的并包括在氢气气氛下的钯炭、氢气气氛下的硫化铂炭或在乙酸中的铁粉。在一个实施方案中，该还原可采用兰尼镍在氢气气氛下进行。该反应可在惰性溶剂中在大气压或较高压力下进行。合适的惰性溶剂包括但不局限于乙醇、甲醇和乙酸乙酯。
式(XIII)化合物可通过采用合适的氧化剂，如但不限于三氧化铬或高锰酸钾氧化式(XX)化合物以产生式(XXI)化合物来制备。在一个实施方案中，该反应采用三氧化铬在强酸性条件如在硫酸存在下进行。该反应可在约80℃-100℃的温度下进行。式(XXI)化合物接着可转变为式(XIII)化合物，其通过这种转化的标准条件，特别在甲醇中在催化性硫酸存在下将酸官能团酯化。
其中所有变量如上所定义。
或者，其中Q1、Q2、Q3和Q4之一为C-R2的式(II)化合物可通过式(XV)化合物与氮源如二苯甲酮亚胺或氨基甲酸叔丁酯采用本领域中Buchwald交联反应的常规条件反应来制备。具体而言，在钯源，任选膦配位体，和碱存在下，在合适的惰性溶剂中。合适的钯源的实例包括但不局限于三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)或(2’-二叔丁基膦-1，1’-二苯-2-基)乙酰钯(II)。合适膦配位体的实例包括但不局限于9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨和三苯基膦。合适的碱的实例包括但不局限于乙酸钾、碳酸铯、甲醇钠和三乙胺。合适的惰性溶剂的实例包括但不局限于甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二噁烷。该反应可在约80℃-150℃的温度下，任选在微波炉中进行。
其中X为卤素，特别是Br；
P为受保护的氮，特别是二苯甲酮亚胺或氨基甲酸叔丁酯，且所有其它变量如上所定义。
式(XVI)化合物转变为式(II)化合物可通过与强酸在合适的有机溶剂中采用常规酸脱保护技术反应来实现。用于这种转化中的合适酸包括但不局限于盐酸。用于这种转化的合适溶剂包括但不局限于四氢呋喃和1，4-二噁烷。参见，Kocienski，P.J.Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994；和Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第二版)，J.Wileyand Sons，1991。
如上所述，上述步骤的顺序对于本发明实践而言不是关键的。在另一实施方案中，本发明化合物还可通过方案2制备，其展示了方案1的步骤的另一替代顺序。
方案2
其中：
R10为卤素(优选氯)或硫代甲基；
E是合适的羧酸酯或酯等同物，特别是甲酯、乙酯或Weinreb酰胺；
Alloc为氯甲酸烯丙酯；
Bu3SnH为三正丁基氢化锡；和
所有其它变量如上所定义。
方案2的方法包括如下步骤：
a)在式(II)化合物上设置保护基团如氯甲酸烯丙酯以制备式(II-A)化合物；
b)使式(II-A)化合物与式(III)的取代的嘧啶化合物缩合以制备式(IV)化合物；
c)使式(IV)化合物与合适的溴化剂反应，然后与以下物质之一反应以制备式(V)化合物：
i)硫脲，
ii)甲酰胺，
iii)酰胺
iv)硫代酰胺，或
v)脲；
d)使式(V)化合物在钯催化剂存在下反应以制备式VI化合物；
e)使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应以制备式(VIII)化合物；
f)使式(VIII)化合物与以下物质之一反应以制备式(I)化合物：
i)分子氢
ii)烷基金属试剂或链烯基金属试剂
iii)醇，或
iv)式(IX)化合物；
g)任选将所述式(I)化合物转变为其药学上可接受的盐；和
h)任选将所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐转变为不同的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
所述Alloc保护基团的设置和除去可采用常规手段实现。例如，式(II)化合物可采用对于本领域技术人员而言常规的酰化条件与氯甲酸烯丙酯反应以设置氨基甲酸酯保护基团。保护基团的除去可通过式(V)化合物与三丁基氢化锡在Pd催化剂和弱酸存在下反应来实现。在一个实施方案中，使用二(三苯基膦)二氯化钯(II)与乙酸。可使用各种溶剂，包括但不局限于二氯甲烷、甲苯、二***、丙酮和N，N-二甲基甲酰胺。参见，Kocienski，P.J.Protecting Groups，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，1994；和Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protecting Groups inOrganic Synthesis(第二版)，J.Wiley and Sons，1991。
该反应的剩下步骤通常可以上述方案1中类似步骤的方式进行。
作为改变步骤顺序的另一实例，本发明化合物也可按照方案3制备。
方案3
其中R10为卤素(优选氯)或硫代甲基，而所有其它变量如上所定义。
通常，根据方案3(所有式和所有变量已在前面定义)制备本发明化合物的方法包括如下步骤：
a)使式(V)化合物与以下物质之一反应以制备式(XVIII)化合物：
i)分子氢
ii)烷基或链烯基金属试剂
iii)醇，或
iv)式(IX)化合物；
b)使式(XVII)化合物在钯催化剂存在下反应以制备式(XVIII)的化合物；
c)使式(XVIII)化合物与式(VII)化合物反应以制备式(I)化合物；
d)任选将所述式(I)化合物转化成其药学上可接受的盐；和
e)任选将所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐转化成不同的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
各上述步骤可采用上述类似反应的技术用不同原料进行。
本领域技术人员将理解用于制备具体的本发明化合物的反应次序的最佳选择可能取决于需要的具体本发明化合物及原料的优选性和可获得性。
正如对本领域技术人员显然的，可采用本领域中已知的技术将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物。例如，可采用常规技术将式(I)化合物改性以将变量R3定义的基团改性或改变，从而提供不同的式(I)化合物。具体而言，可通过用丙酮和氰基硼氢化钠将胺还原氨化以将式(I-1)化合物(其中R3为-NH2)转化成式(I-2)化合物。
其中所有变量如上所定义。
式(I-1)化合物也可通过与甲磺酰氯反应转化成式(I-3)化合物。
其中所有变量如上所定义。
根据本文中的公开内容和其中包含的实施例，本领域技术人员能容易地将式(I)化合物或其药学上可接受的盐转化成不同的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供放射性标记的式(I)化合物和生物素化的式(I)化合物及其固体载体结合形式(solid-support-bound)，即有放射性标记或生物素结合到其上的式(I)化合物。放射性标记的式(I)化合物和生物素化的式(I)化合物可用常规技术制备。例如，放射性标记的式(I)化合物可通过使式(I)化合物与氚气在合适催化剂存在下反应以产生放射性标记的式(I)化合物来制备。在一个实施方案中，式(I)化合物是氚化的。
放射性标记的式(I)化合物和生物素化的式(I)化合物可用于鉴定抑制至少一种Raf家族激酶的化合物、鉴定用于治疗能用Raf抑制剂治疗的病症(例如用于治疗对Raf抑制剂治疗敏感的肿瘤)的化合物的检测中。本发明还提供鉴定这种化合物的检测方法，所述方法包括使放射性标记的本发明化合物或生物素化的本发明化合物特异性地结合到靶蛋白或细胞匀浆的步骤。更具体而言，合适的检测方法将包括竞争结合检测。放射性标记的本发明化合物和生物素化的本发明化合物及其固体载体结合形式也可用于本领域常规方法的检测中。
以下实施例仅用于说明，而非对本发明范围进行限制。本发明通过所附的权利要求书定义。
实施例
在本文的方法、方案和实施例中所用的符号和惯例与同时代的科学文献所用的那些一致，如Journal of the American Chemical Society或Journal of BiologicalChemistry。除非另有说明，通常采用标准单字母或三字母缩写用来命名氨基酸残基，假定其为L-构型。除非另有说明，所有的起始原料来自商业供应商，且使用时未经进一步纯化。具体而言，下面的缩写可用于实施例和整个说明书中：
atm(大气压)； DCE(二氯乙烷)；
g(克)； DCM(CH2Cl2；二氯甲烷)；
mg(毫克)； DIEA(N，N-二异丙基乙胺)；
h(小时)； DMA(二甲基乙酰胺)；
min(分钟)； DMAP(4-二甲氨基吡啶)；
Hz(赫兹)； DME(1，2-二甲氧基乙烷)；
MHz(兆赫)； DMEM(Dulbecco’s改良Eagle培养
i.v.(静脉内)； 基)；
L(升)； DMF(N，二甲基甲酰胺)；
mL(毫升)； DMSO(二甲亚砜)；
μL(微升)； EDC(乙基碳二亚胺盐酸盐)；
M(摩尔浓度)； EDTA(乙二胺四乙酸)；
mM(毫摩尔浓度)； Et(乙基；-CH2CH3)
mol(摩尔)； EtOH(乙醇)；
mmol(毫摩尔)； EtOAc(乙酸乙酯)；
mp(熔点)； FBS(胎牛血清)；
psi(磅/平方英寸)； FMOC(9-芴基甲氧基羰基)；
rt(室温)； HATU 2-(7-氮杂苯并***-1-
TLC(薄层色谱法)； 基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
Tr(保留时间)； HCl(盐酸)
RP(反相)； HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)；
H2(氢气)； Hex(己烷)；
N2(氮气) HOAc(乙酸)；
Ac(乙酰基)； HPLC(高压液相色谱法)；
ACN(乙腈)； i-PrOH(异丙醇)；
Ac2O(乙酸酐)； K2CO3(碳酸钾)；
ATP(三磷酸腺苷)； KOH(氢氧化钾)；
BOC(叔丁氧羰基)； LiHMDS(六甲基二硅基氨基锂)；
BSA(牛血清白蛋白) LiOH(氢氧化锂)；
CHCl3(氯仿)； LiOH·H2O(氢氧化锂一水合物)；
mCPBA(间氯过氧苯甲酸)； Me(甲基；-CH3)
DCC(二环己基碳化二亚胺)； MeOH(甲醇)；
MgCO3(碳酸镁)； PdCl2(dppf)([1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]
MgSO4(硫酸镁)； 二氯化钯二氯甲烷加合物(adduct)；
Na2CO3(碳酸钠)； TBAF(四丁基氟化铵)；
NaHCO3(碳酸氢钠)； TEA(三乙胺)；
NaH(氢化钠) TFA(三氟乙酸)；
Na2SO4(硫酸钠)； THF(四氢呋喃)；
NaHSO4(硫酸氢钠)； TIPS(三异丙基甲硅烷基)；
NBS为N-溴代琥珀酰亚胺； TMS(三甲基甲硅烷基)；和
NH4OH(氢氧化铵)； TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)；和
Pd(PPh3)2Cl2(二(三苯基膦)氯化钯 TsOH(对甲苯磺酸)。
(II))；
所有提及***都是指二***；盐水指NaCl的饱和水溶液。除非另外指出，所有温度用℃(摄氏度)表示。除非另外注示，所有反应都在惰性气氛、室温下进行。
1H-NMR光谱用Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400仪器、General Electric QE-300、Bruker 300或Bruker 400记录。化学位移用百万分率表示(ppm，δ单位)。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。***模式描述明显的多样性，被指定为s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或br(宽峰)。
低分辨质谱(MS)用Agilent LCMS、JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、SCIEX-APIiii、Finnegan MSQ、Waters SQD、Waters ZQ或Finnegan LCQ分光光度计记录；高分辨MS采用JOEL SX-102A分光光度计获得。所有质谱都在电喷雾离子化(ESI)、化学电离(CI)、电子碰撞(EI)或通过快原子袭击(FAB)法获得。所有反应都用UV光、5％乙醇磷钼酸或对甲氧基苯甲醛溶液可视化的0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)上通过薄层色谱法或质谱(电喷雾或AP)监控。快速柱色谱在硅胶(230-400mesh，Merck)上或采用自动化硅胶色谱(Isco，Inc.Sq16x或100sg Combiflash)进行。报道的HPLC保留时间(RT)在连接到读数为210-500nm的Waters 996二极管阵列检测器上的Waters 2795仪器上获得。所用的柱为#00B-4337-B0型Synergi Max-RP(50x2mm)。溶剂梯度为6min内从15％MeOH∶水到100％MeOH(0.1％甲酸)。流速为0.8mL/min。进样体积为3μL。
中间体1：2-甲基硫代丙酰胺
将2-甲基硫代丙酰胺(6.53g，75.0mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物(15.17g，37.51mmol)在THF(100mL)中的溶液加热回流4h。然后将反应混合物冷却到室温并倒入饱和NaHCO3水溶液(200mL)中。用***(4x 100mL)萃取该混合物。将所得有机馏分合并，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(20％EtOAc∶己烷类)纯化得到4.77g(62％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(brs，1H)，6.90(brs，1H)，2.88(m，1H)，和1.27(d，6H，J＝6.8Hz)。
中间体2：1-吡咯烷硫代甲酰胺
为了获得标题化合物，在N2下边搅拌边将吡咯烷(1.5g，21mmol)放入圆底烧瓶中。加入THF(4mL)，然后逐滴加入4N在二噁烷(5.3mL，21mmol)中的HCl。接着，将硫氰酸钾(2.0g，21mmol)一次性加入吡咯烷盐酸盐的搅拌溶液中。然后在室温下搅拌该混合物30min，之后在100℃下加热2h。接着将反应冷却到rt，加入MeOH(50mL)，并将保持的固体过滤掉。随后浓缩MeOH/反应溶液，得到3.0g粗1-吡咯烷硫代甲酰胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(brs，2H)，3.07(m，4H)，和1.82(m，4H)。
中间体3：2，2-二甲基硫代丙酰胺
通过类似于中间体1的方法采用2，2-二甲基丙酰胺(7.59g，75.0mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(15.17g，37.51mmol)制备标题化合物(3.2g，36％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(brs，1H)，7.03(brs，1H)，和1.38(s，9H)。
中间体4：四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺
将四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(9.47g，73.3mmol)和劳森试剂(Lawesson′sreagent)(14.83g，36.7mmol)在THF(98mL)中的溶液加热回流6h。将反应冷却到rt，倒入饱和NaHCO3水溶液(200mL)中并用***(4x100mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余固体在1∶1 EtOAc∶己烷(100mL)中磨碎并经过过滤以收集固体。将滤出液浓缩并采用相同条件再经过研磨和过滤。将合并的固体真空干燥，得到白色固体状的四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(4.91g，32.1mmol，43.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.49(br.s.，1H)，6.84(br.s.，1H)，3.94-4.32(m，2H)，3.31-3.62(m，2H)，2.52-3.03(m，1H)，1.81-1.93(m，4H)。
中间体5：N-{3-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸乙酯
0℃下向3-氨基苯甲酸乙酯(50mL，333mmol)和2，6-二氟苯磺酰氯(44.2mL，333mmol)在DCM(300mL)中的溶液中加入吡啶(32.2mL，400mmol)。将反应混合物升温到rt，搅拌36h，并用2mL NH3(7M，在MeOH中)淬火。用10％NaHSO4洗涤所得悬浮液，将有机萃取物合并并使之通过短硅胶柱。用10％MeOH/EtOAc将残余物从柱上冲洗下来。将所得有机萃取物合并，减压下除去溶剂，得到107.9g(95％)步骤A的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.20(s，1H)，7.77(s，1H)，7.71(t，J＝7.4Hz，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35-7.49(m，2H)，7.29(t，J＝9.3Hz，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，和1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：N-{3-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
0℃下向3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸乙酯(47.9g，140mmol)在100mL无水THF中的搅拌溶液中加入1M在THF中的LiHMDS(421mL，421mmol)。30分钟内将2-氯-4-甲基嘧啶(19.9g，154mmol)在100mL无水THF中的溶液加入反应混合物中并升温到rt。该反应混合物用50mL MeOH淬火并真空浓缩成黑色固体。残余物在DCM和10％NaHSO4之间分层。含水和悬浮固体用DCM萃取2次，合并的有机萃取物经硅藻土垫过滤、浓缩并通过短硅胶柱(用THF洗脱)，得到57g(96％)步骤B的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.03-11.34(m，1H)，8.49-8.91(m，1H)，7.79(d，J＝7.4Hz，1H)，7.65-7.76(m，2H)，7.55-7.63(m，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35-7.47(m，1H)，7.22-7.34(m，2H)，6.43(s，1H)，和4.60(s，1H)；ES-LCMS m/z 423.93(M+H)。
中间体6：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-吡咯烷基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟
苯磺酰胺
向N-{3-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(1.0g，2.36mmol，1.0eq)在DCM(～5mL)中的搅拌悬浮液中加入NBS(0.44g，2.48mmol，1.05eq)。形成红色溶液(～10分钟)后，将反应混合物浓缩成固体并溶解到二噁烷(10mL)中。向该溶液中先后加入MgCO3(0.38g)和1-吡咯烷硫代甲酰胺(0.384g，2.95mmol，1.25eq)。搅拌3h后，用水(50mL)和1N HCl(10mL)使反应混合物淬火并搅拌0.25h。将所得混合物过滤，所得固体在EtOAc/己烷中磨碎，得到0.52g(41％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.11(s，1H)，8.14(d，J＝5.7Hz，1H)，7.65-7.74(m，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18-7.29(m，5H)，6.44(d，J＝5.5Hz，1H)，3.45-3.52(m，4H)，和1.98-2.05(m，4H)。
中间体7：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-
二氟苯磺酰胺
按照与中间体6中描述的方法类似的方法采用N-{3-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(1.00g，2.36mmol)和2，2-二甲基硫代丙酰胺(0.277g，2.36mmol)，得到标题化合物(690mg，53.3％产率)。MS(ESI)：521.1[M+H]+。
中间体8：N-{3-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
步骤A：3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
按照与中间体5步骤A中描述的方法类似的方法采用在DCM(150mL)中的3-氨基苯甲酸甲酯(16g，105.9mmol)和2，5-二氟苯-1-磺酰氯(24.7g，116.5mmol)，得到标题化合物(25.6g，73.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.06-11.13(br，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.52-7.77(m，4H)，7.78-7.80(m，1H)，3.88(s，3H)。
步骤B：N-{3-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与中间体5，步骤B中描述的方法类似的方法采用3-(2，5-二氟苯基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(20.5g，62.7mmol)和2-氯-4-甲基嘧啶(8.8g，68.9mmol)，得到标题化合物(22.6g，85.3％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm13.40-13.50(br s)，10.95-11.12(br s)，8.72-8.80(m)，8.57-8.63(m)，7.77-7.82(m)，7.36-7.72(m)，7.22-7.30(m)，6.43(s)，4.52(s)；m/z(ES+)：424[M+H]+。
中间体9：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-
二氟苯磺酰胺
向N-{3-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(1.0g，2.4mmol)在25mL DMA中的溶液中加入NBS(0.420g，2.4mmol)，rt下搅拌所得溶液15分钟。然后加入2，2-二甲基硫代丙酰胺(0.277g，2.359mmol)，将反应混合物在80℃下加热2h。反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤3次。所得有机层经MgSO4干燥并过滤。将有机溶液蒸发到硅胶上并层析(0-50％EtOAc，在DCM中)，得到标题化合物(1.01g，81％产率)。ES-LCMS m/z 521.1(M+H)。
中间体10：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟
苯磺酰胺
通过类似于中间体9的方法采用N-{3-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(1.5g，3.54mmol)、NBS(0.630g，3.54mmol)和4-吗啉硫代甲酰胺(0.517g，3.54mmol)制备标题化合物。获得黄色固体状的标题化合物(1.8g，90％产率)。ES-LCMS m/z 549.7(M+H)。
中间体11：2-丙烯-1-基{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]苯基}氨基甲酸酯
步骤A：3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯
将3-氨基苯甲酸乙酯(25.0g，151.33mmol)在DCM(500mL)中的溶液冷却到0℃。将2，6-卢剔啶(19.46g，181.60mmol)加入所得溶液中，然后加入氯代碳酸(chloridocarbonate)2-丙烯-1-酯(20.07g，166.46mmol)。加入后，将反应物从冰浴中移出并在rt下搅拌30min。用饱和NaHCO3使反应物淬火并分离各层。混合物用DCM萃取3次，合并的有机物用10％HCl/H2O洗涤3次，经MgSO4干燥并除去溶剂，得到步骤A的标题化合物(38.80g，80％产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，8.15(s，1H)，7.66-7.72(m，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，5.94-6.04(m，1H)，5.37(dd，J＝17.4和1.7Hz，1H)，5.24(dd，J＝10.6和1.5Hz，1H)，4.63(d，J＝5.5Hz，2H)，4.31(q，J＝7.3Hz，2H)，和1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；ES-LCMS m/z 250(M+H)。
步骤B：{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
将3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯(20.0g，80.24mmol)溶解于在THF(260mL)中的1M LiHMDS并冷却到0℃。将包含2-氯-4-甲基嘧啶(10.32g，80.24mmol)在20mL无水THF中的溶液加入反应混合物中。将反应物在0℃下搅拌2h，用MeOH(100mL)淬火，直接干燥到二氧化硅上，通过快速层析法(EtOAc/CH2Cl20-100％梯度运行60min)纯化。合并所需的馏分并除去溶剂，得到标题化合物(13.6g，51％产率)；ES-LCMS m/z 332(M+H)。
中间体12：{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}氨基甲酸
2-丙烯-1-酯
按照与中间体6中描述的方法类似的方法采用{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(10.0g，30.14mmol)和通过类似于中间体1的方法制备的硫代丙酰胺(3.73g，36.17mmol)，获得5.74g标题化合物。MS(ESI)：415[M+H]+。
中间体13：3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯胺
向包含{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(5.3g，12.77mmol)和DCM(225mL)的溶液中先后加入三正丁基氢化锡(5.95g，20.43mmol)、反式-二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.53g，0.64mmol)和HOAc(1.84g，30.65mmol)。反应结束时，加入二氧化硅并在减压下除去挥发物。残余物通过快速柱色谱(84％DCM，15％MeOH和1％NH4OH)：DCM 0％-100％)纯化，得到3.4g标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，6.72-6.75(m，1H)，6.64-6.69(m，1H)，6.60-6.63(m，1H)，5.28(s，2H)，3.27-3.40(m，1H)，和1.38(d，J＝7.0Hz，6H)。MS(ESI)：331[M+H]+。
中间体14：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二
氟苯磺酰胺
向3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯胺(1.0g，3.0mmol)和吡啶(360μL，4.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入2，6-二氟苯磺酰氯(620μL，4.5mmol)在DCM(25mL)中的溶液。将反应物在rt下搅拌48h。将反应混合物浓缩，吸收到硅胶并通过快速层析法采用0-50％EtOAc/DCM纯化，得到1.39g(91％产率)白色粉末状的标题化合物。ES-LCMS m/z 507(M+H)。
中间体15：N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：3-溴-2-氟苯甲酸甲酯
向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-2-氟苯甲酸(10.4g，47.5mmol)、MeOH(100mL，2472mmol)和硫酸(6mL，113mmol)。使反应混合物回流1hr。冷却到rt后，减压下除去MeOH并将酸性残余物倒入冰水和EtOAc中，分离各层，用EtOAc萃取含水层。将有机层合并，用盐水洗涤，经NaSO4干燥并减压浓缩，得到10.02g 3-溴-2-氟苯甲酸甲酯。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(ddd，J＝8.1，6.4，和1.7Hz，1H)，7.82-7.87(m，1H)，7.26(t，J＝7.9Hz，1H)，和3.86(s，3H)。
步骤B：3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯
在500mL烧瓶中放入氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(6.03g，51.5mmol)、3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(10g，42.9mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(0.89g，0.86mmol)、呫吨(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)(1.49g，2.57mmol)和碳酸铯(16.8g，51.5mmol)。用橡胶隔片密封该烧瓶，放在高真空下，加入甲苯(200mL)。进行三次高真空/N2循环，在90℃下搅拌反应混合物过夜。反应物通过硅藻土垫过滤、用EtOAc洗涤并浓缩。向残余物先后加入DCM(200mL)和TFA(50mL，649mmol)，rt下搅拌所得混合物1h。减压下除去挥发物，使残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。所得有机层经NaSO4干燥，汽提(strip)到二氧化硅上，在硅胶上采用5％-50％EtOAc∶己烷进行柱层析，得到5.53g(76％)步骤B的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.92-7.01(m，3H)，5.37(s，2H)，和3.81(s，3H)。MS(ESI)：170[M+H]+。
步骤C：3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯
在500mL烧瓶中放入3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(5.5g，32.5mmol)和DCM(100mL)，加入吡啶(2.9mL，35.8mmol)。通过滴液漏斗逐滴加入在DCM(50mL)中的2，6-二氟苯磺酰氯(7.6g，35.8mmol)，rt下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物汽提到二氧化硅上并在二氧化硅上采用5％-100％EtOAc∶己烷进行柱层析，得到9.75g(87％)步骤C的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，7.64-7.82(m，3H)，7.46-7.61(m，1H)，7.29(t，J＝8.8Hz，2H)，和3.81(s，3H).MS(ESI)：346[M+H]+。
步骤D：N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
在1000mL烧瓶中放入3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯(9.64g，27.9mmol)并加入THF(200mL)。将烧瓶放入冰/水浴中并加入LiHMDS(90mL，90mmol)。通过滴液漏斗逐滴加入在THF(60mL)中的2-氯-4-甲基嘧啶(4.5g，35.0mmol)。加入完成后，1h内使反应物升温到20℃。将THF体积在减压下减少到一半，然后用6N HCl处理。加入EtOAc并将各层分离。含水层用EtOAc萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤一次，经NaSO4干燥并浓缩。将残余物在EtOAc/***中磨碎，得到8.71g(71％)步骤D的标题化合物。MS(ESI)：442[M+H]+。
制备3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的替代方法(以上中间体15的步骤B)
步骤A：2-氟-3-硝基苯甲酸
将浓硫酸(195ml)小心地搅拌加入2-氟-3-硝基甲苯(100g，645mmol)在乙酸(1000ml)中的溶液中。将所得混合物升温到95℃并在2h内边搅拌边逐滴三氧化铬(226g，2.25mol)在水(200ml)中的溶液。加入后，继续边搅拌边加热所得混合物3h，使之冷却到室温并倒入水(3L)中。混合物用乙酸乙酯(3x 1L)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到淡绿色固体，其用二氯甲烷(3x300ml)洗涤并真空干燥，得到淡黄色固体状的标题化合物(75g，62.8％)。1HNMR(300MHz，DMSO)δppm 8.27(m，1H)，8.15(m，1H)，7.48(m，1H)。
步骤B：2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯
将2-氟-3-硝基苯甲酸(75g)溶解于300ml甲醇中，然后加入20ml浓H2SO4。将所得混合物在70℃下搅拌过夜并冷却到rt，将所得固体过滤并用水(3x200ml)洗涤，向滤出物加水(400ml)，将所得沉淀物过滤并用水(2x100ml)洗涤，得到另一批产物。将该固体合并并真空干燥，得到淡黄色固体状的标题化合物(78g，96％)。
步骤C：3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯
向2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(78g)在THF(400ml)和甲醇(100ml)中的溶液中加入兰尼镍(40g)，将所得混合物加热到70℃，然后逐滴加入25ml肼水合物(N2H4·H2O，85％)。通过TLC监控反应，当原料全部消耗后，停止加入肼。将所得混合物冷却到rt并过滤，将滤出液真空浓缩，留下褐色油，其通过层析法(SiO2，300-400目，PE∶EtOAc＝11∶2)纯化，得到黄色油状的标题化合物(45g，68％)。1HNMR(300MHz，DMSO)δppm 6.96(m，3H)，5.36(s，2H)，3.81(s，3H)。
中间体16：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(5.00g，11.3mmol)在DMA(47.2mL)中的溶液中加入NBS(2.115g，11.88mmol)。将反应物在rt下搅拌30min，然后加入四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(2.137g，14.71mmol)。将反应物在rt下搅拌16h。将反应混合物倒入水(500mL)中，导致固体沉淀。固体通过真空过滤收集，再溶解于EtOAc(200mL)中并浓缩到硅胶上。通过ISCO层析法(20-100％EtOAc∶己烷)纯化，得到浅澄色固体状的标题化合物(3.58g，5.87mmol，51.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(s，1H)，8.55(d，J＝5.3Hz，1H)，7.58-7.79(m，1H)，7.38-7.52(m，2H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(t，J＝9.1Hz，2H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，3.84-4.00(m，2H)，3.41-3.54(m，2H)，3.31-3.39(m，1H)，1.92-2.13(m，2H)，1.66-1.91(m，2H)；m/z(ESI)：567.03[M+H]+。
中间体17：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
在250mL烧瓶中放入N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(4g，9.05mmol)和DMF(60mL)。加入NBS(1.62g，9.10mmol)，在rt下搅拌40min后，加入通过类似于中间体1的方法制备的2-甲基硫代丙酰胺(1.4g，13.6mmol)。在rt保持4h后，将反应混合物倒入800mL EtOAc中并用250mLH2O洗涤4次，用200mL盐水洗涤一次，经NaSO4干燥。加入硅胶并在减压下除去挥发物。用10％-60％EtOAc∶己烷进行柱层析，得到2.15g(45％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，9.06(d，J＝5.3Hz，1H)，8.12-8.30(m，1H)，7.93-8.06(m，2H)，7.84(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75(t，J＝9.2Hz，2H)，7.37(d，J＝5.3Hz，1H)，3.77-3.93(m，1H)，和1.89(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：524[M]+。
中间体18：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(2.0g，4.53mmol)在40mL DMA中的溶液中加入1.0eq.NBS(0.806g，4.53mmol)并在rt下搅拌所得溶液15min。接着在rt下加入2，2-二甲基硫代丙酰胺(0.531g，4.53mmol)。将反应物加热到60℃，保持2小时。通过LC-MS检测到反应不完全。接着将反应混合物加热80℃，再保持一个小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并的EtOAc洗涤物用水洗涤3次以除去DMA，经MgSO4干燥、过滤并浓缩到硅胶上。粗材料在己烷中的10-80％EtOAc中层析，得到1.6g(64％)所需产物。MS(ESI)：539.1[M+H]+。
中间体19：N-(3-(2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酰基)-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
步骤A：3-(2，5-二氟苯基亚磺酰氨基)-2-氟苯甲酸甲酯
向3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(21.8g，129mmol)在DCM(300mL)中的溶液中加入吡啶(30.6g，387.6mmol)和催化量的DMAP。将所得混合物冷却到0℃。将在DCM(20mL)中的2，5-二氟苯-1-磺酰氯(28.8g，136mmol)逐滴加入所得混合物中。将反应物在rt下搅拌过夜。反应混合物用水(300mL)洗涤并用DCM(2x200mL)萃取。所得有机层用盐水洗涤，经无水NaSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，其用石油醚洗涤，得到步骤A的标题化合物。(16g，35.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.71-10.91(br，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.48-7.62(m，4H)，7.20-7.28(m，1H)，3.77(s，3H)。
步骤B：N-(3-(2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酰基)-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
-10℃下向3-(2，5-二氟苯基亚磺酰氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(44g，128mmol(多个如上所述制备的批量)在无水THF(500mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(1M，在THF中，448mmol，448mL)，将所得溶液在0℃下搅拌1h。接着在0℃下20min内将2-氯-4-甲基嘧啶(19.4g，154mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴加入该酯和碱的溶液中。将所得溶液在rt下搅拌1h。TLC显示反应已经完成。0℃下通过加入饱和NH4Cl水溶液(300mL)使反应淬火。反应混合物用EtOAc(500mLx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，其通过快速层析法在硅胶(用DCM洗脱)上纯化。将所得溶液蒸发，得到固体。该橙色固体用小量EtOAc磨碎并过滤，用***漂洗，得到标题化合物(18.6g，33.2％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm13.70-13.74(br，1H)，8.59(d，J＝5.29Hz，0.3H)，8.42(d，J＝5.51Hz，1H)，7.75-7.79(m，0.3H)，7.51-7.66(m，3.6H)，7.12-7.28(m，6.6H)，6.91(d，J＝5.51Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.37(s，0.6H)。MS(ES+)：442[M+H]+
中间体20：{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
步骤A：3-(烯丙氧基羰基氨基)-2-氟苯甲酸甲酯
向3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(200.0g，1183mmol，1eq)在THF(500mL)中的溶液中加入饱和NaHCO3(1600mL)。接着在0℃下逐滴加入氯代碳酸2-丙烯-1-酯(170.0g，1420mmol，1.2eq)。将所得混合物在rt下搅拌2h。所得溶液用EtOAc(1L×3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物(260g，86.9％产率)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 9.66(s，1H)，7.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝6.4Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，6.07-6.00(m，1H)，5.43(dd，J＝1.6，17.6Hz，1H)，5.30(dd，J＝1.2，10.4Hz，1H)4.67(d，J＝5.6Hz，2H)，3.91(s，3H)。
步骤B：{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
-10℃下向3-(烯丙氧基羰基氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(86.7g，342mmol，1eq)在无水THF(500mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(1M，在THF中，1198mmol，1198mL，3.5eq)，然后将所得溶液在0℃下搅拌1h。接着在0℃下20min内将嘧啶氯(48.0g，376mmol，1.2eq)在THF(200mL)中的溶液逐滴加入该酯和碱的溶液中。将所得溶液在rt下搅拌1h。TLC显示反应已经完成。通过加入0℃的饱和NH4Cl水溶液(800mL)使反应淬火。反应混合物用EtOAc(1L x 3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，其通过快速层析法在硅胶上纯化，用DCM漂洗。将所得溶液蒸发，得到固体。该橙色固体用小量EtOAc磨碎并过滤，用***漂洗，得到标题化合物(240.1g，67.0％，合并的三批)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 13.70(s，1H)，8.52(dd，J＝0.8，4.8Hz，0.3H)，8.34(dd，J＝0.8，5.2Hz，1H)，8.27(s，0.4H)，8.10(s，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1.4H)，7.22-7.12(m，1.8H)，6.96(s，1.4H)，6.85(d，J＝4.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.97-5.86(m，1.4H)，5.32(d，J＝15.6Hz，1.4H)，5.24(d，J＝6.4Hz，1.4H)，4.64(d，J＝6.0Hz，2.8H)，4.38(d，J＝2.8Hz，0.8H)。
中间体21：{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基
甲酸2-丙烯-1-酯
将{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(10g，28.6mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(50mL)混合并用重结晶NBS(5.11g，28.7mmol)处理。将反应混合物在rt下搅拌15min，接着加入2-甲基硫代丙酰胺(3.54g，34.3mmol)。将反应混合物加热到55℃，保持30min，接着倒入500mL水中。将水滗析掉并将固体残余物溶解于EtOAc中。将残余物加入到EtOAc溶液中，浓缩并在硅胶[100％DCM-60％(3∶1 DCM∶EtOAc)]上纯化。合并的澄清馏分用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并的EtOAc层经Na2SO4干燥、过滤、浓缩并用置于真空泵过夜。将来自第一柱的合并的未澄清馏分和来自水萃取的残余物浓缩到硅胶上。残余物通过硅胶层析法(采用100％DCM-60％(3∶1 DCM∶EtOAc)洗脱)纯化。将来自层析法和最初得到的合并的澄清馏分在***研磨并过滤，得到浅褐色固体(2.1g)。将***滤出液浓缩，用EtOH研磨并过滤，得到黄色固体(1.3g)。将EtOH滤出液浓缩并再次在***研磨并过滤，得到浅黄色固体(1.0g)。三批量得到4.4g标题化合物(35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 9.50(s，1H)8.57(d，J＝5.4Hz，1H)7.72-7.87(m，1H)7.20-7.36(m，2H)7.00(d，J＝5.3Hz，1H)5.80-6.03(m，1H)5.31(dd，J＝17.3，1.1Hz，1H)5.18(dd，J＝10.5，0.9Hz，1H)4.56(d，J＝5.3Hz，2H)3.20-3.49(m，1H)1.35(d，J＝6.9Hz，6H)。
中间体22：3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-异丙基噻唑-4-基)-2-氟苯胺
向{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(15g，34.7mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入HOAc(5g，83.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.5g，0.69mmol)。接着在0℃下将三正丁基氢化锡(15g，52mmol)逐滴加入所得混合物。将混合物在rt下搅拌30min。通过缓慢加入饱和NaHCO3(200mL)使反应淬火。将两层分离。含水层用DCM(1L×2)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，用石油醚(200mL)将其洗涤，得到标题化合物(10.5g，87.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.89-6.85(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，5.29(br.s.，2H)，3.38-3.30(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)。
中间体23：{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}
氨基甲酸2-丙烯-1-酯
向{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(30g，85.9mmol)(中间体20)在DMA(300mL)中的溶液中加入NBS(15.3g，85.9mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。接着在0℃下加入的2，2-二甲基硫代丙酰胺(11.0g，94.5mmol)。将所得混合物在rt下搅拌2h。将该混合物倒入水中并用EtOAc(200mLx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(DCM∶石油醚 2∶1)将其纯化，得到标题化合物(11g，35.4％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.29(d，J＝5.27Hz，1H)，8.12-8.19(m，1H)，7.12-7.25(m，2H)，6.80-6.88(m，2H)，5.85-5.98(m，1H)，5.20-5.37(m，2H)，4.61-4.67(m，2H)。MS(ES+)：447[M+H]+。
中间体24：3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
在圆底烧瓶中，将{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(800mg，1.79mmol)溶解于DCM(30mL)和水(0.5ml)中。先后加入三正丁基氢化锡(0.480mL，1.79mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(103mg，0.090mmol)。将该混合物在rt下搅拌3h。通过TLC检测到所有原料用完。将反应物浓缩至干。接着将粗产物溶解到小量DCM中并注到25g硅胶柱上。用EtOAc和己烷洗脱该柱。得到标题化合物(0.594g，1.47mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(d，J＝5.3Hz，1H)，6.96-7.08(m，2H)，6.91(t，J＝8.2Hz，1H)，6.64(t，J＝6.7Hz，1H)，5.33(s，2H)，1.44(s，9H)。
中间体25：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
向3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(30g，82.8mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入吡啶(19.6g，248mmol)。将所得混合物冷却到0℃。将在DCM(20mL)中的2，5-二氟苯-1-磺酰氯(17.6g，82.8mmol)逐滴加入混合物中。将反应物在rt下搅拌过夜。接着该反应物用水(300mL)洗涤，用DCM(2x400mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水NaSO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(石油醚∶EtOAc∶DCM为20∶1∶5)上将其纯化，得到标题化合物(20.4g，45.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，7.60-7.66(m，1H)，7.51-7.60(m，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.17-7.30(m，3H)，7.07-7.17(m，1H)，6.68(d，J＝5.3Hz，1H)，1.45(s，9H).MS(ES+)：539[M+H]+。
中间体26：{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲
酸2-丙烯-1-酯
向{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(20g，57mmol)(中间体20)在DMA(300mL)中的溶液中加入NBS(10.2g，57mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。接着加入0℃的吗啉-4-硫代甲酰胺(9.2g，63mmol)。将混合物在rt下搅拌2h。将所得混合物倒入水中并用EtOAc(1Lx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经干燥Na2SO4、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(DCM∶石油醚 2∶1)上将其纯化，得到标题化合物(20g，83.5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.20-8.27(m，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，6.92-6.98(br，1H)，6.62(d，J＝5.5Hz，1H)，5.90-6.03(m，1H)，5.25-5.41(m，2H)，5.65-5.70(m，2H)，3.57-3.63(m，4H)，3.77-3.86(m，4H)。m/z(ES+)：476[M+H]+
中间体27：3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-吗啉代噻唑-4-基)-2-氟苯胺
向{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(57g，120mmol)(通过类似于针对中间体26描述的方法)在DCM(500mL)中的溶液中加入HOAc(17.3g，288mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.68g，2.4mmol)。接着0℃下将三正丁基氢化锡(38.4g，132mmol)逐滴加入所得混合物中。将混合物在rt下搅拌30min。通过加入缓慢饱和NaHCO3(300mL)使反应物淬火。将两层分离。含水层用DCM(1Lx2)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经干燥Na2SO4、过滤并减压浓缩，得到粗产物，用石油醚(500mL)将其洗涤，得到标题化合物(43g，91.6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.15(d，J＝5.5Hz，1H)，6.95-7.07(m，1H)，6.83-6.92(m，1H)，6.74-6.80(m，1H)，6.70(d，J＝5.5Hz，1H)，3.57-3.63(m，4H)，3.75-3.88(m，4H)。
中间体28：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-
二氟苯磺酰胺
向3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-吗啉代噻唑-4-基)-2-氟苯胺(35g，89.5mmol)在吡啶(400mL)中的溶液中逐滴加入2，6-二氟苯-1-磺酰氯(20.9g，98.5mmol)。将反应物在rt下搅拌2h。接着反应物用水(400mL)洗涤并用DCM(2x400mL)萃取。所得有机层用水、盐水洗涤，经无水NaSO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(石油醚∶DCM 1∶2)上将其纯化，得到标题化合物(18.5g，36.4％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.03(d，J＝5.3Hz，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.25-7.30(br，1H)，7.18-7.23(m，2H)，6.88-6.98(m，2H)，6.38(d，J＝5.3Hz，1H)，3.72-3.80(m，4H)，3.50-3.58(m，4H)；m/z(ES+)：568[M+H]+。
中间体29：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-
二氟苯磺酰胺
向3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-吗啉代噻唑-4-基)-2-氟苯胺(35g，89.5mmol)(中间体27)在吡啶(400mL)中的溶液中逐滴加入2，5-二氟苯-1-磺酰氯(20.9g，98.5mmol)。将反应物在rt下搅拌2h。接着该反应物用水(400mL)洗涤并用DCM(2x400mL)萃取。所得有机层用水、盐水洗涤，经无水NaSO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(石油醚∶DCM 1∶2)上将其纯化，得到标题化合物(22.7g，44.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.75-10.83(br，1H)，8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，7.28-7.60(m，6H)，6.48(d，J＝5.3Hz，1H)，3.65-3.80(m，4H)，3.50-3.65(m，4H)；m/z(ES+)：568[M+H]+。
中间体30：{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
0℃下向{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(85g，243mmol)在DMA(700mL)中的溶液中加入NBS(43.2g，243)mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。接着在rt下加入四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(42.3g，291.6mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌1.5h。将该混合物倒入水中并用EtOAc(400mLx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(DCM∶石油醚 2∶1)上将其纯化，得到标题化合物。(40g，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.48-9.54(br，1H)，8.58(d，J＝5.3Hz，1H)，7.76-7.83(m，1H)，7.23-7.32(m，2H)，7.02(d，J＝5.3Hz，1H)，5.87-5.98(m，1H)，5.27-5.36(m，1H)，5.16-5.21(m，1H)，4.54-4.60(m，2H)，3.87-3.94(m，2H)，3.41-3.50(m，2H)，3.27-3.37(m，1H)，1.97-2.04(m，2H)，1.69-1.82(m，2H)。
中间体31：3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
向{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(28g，59mmol)在DCM(300mL)中的溶液中加入HOAc(8.5g，141.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.827g，1.18mmol)。接着0℃下将三正丁基氢化锡(27g，88.5mmol)逐滴加入所得混合物中。将混合物在rt下搅拌30min。通过缓慢加入饱和NaHCO3(200mL)使反应物淬火。将两层分离。含水层用DCM(300mLx2)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，其用石油醚(200mL)洗涤，得到标题化合物，其直接用于下一步骤。(22.5g，97.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.35(d，J＝5.3Hz，1H)，7.01-7.08(m，1H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)，6.85-6.92(m，1H)，6.79-6.85(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.79-3.86(br，2H)，3.51-3.59(m，2H)，3.23-3.34(m，1H)，2.07-2.15(m，2H)，1.89-2.01(m，2H)。
中间体32：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
向3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(1.24g，3.17mmol)在DCM(31.7mL)中的溶液中加入吡啶(0.269mL，3.33mmol)和2，5-二氟苯磺酰氯(0.448mL，3.33mmol)。将反应物在rt下搅拌18h。将反应混合物浓缩到硅胶上。通过层析法(5-100％EtOAc∶DCM)纯化，得到灰白色固体状的标题化合物(1.21g，2.13mmol，67.3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.79(s，1H)，8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，7.37-7.67(m，5H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝5.3Hz，1H)，3.93(dd，J＝11.4，2.0Hz，2H)，3.39-3.58(m，2H)，3.26-3.40(m，1H)，1.98-2.09(m，2H)，1.63-1.86(m，2H).MS(ESI)：567.06[M+H]+。
中间体33：N-{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-4-氟苯甲酸乙酯
向3-氨基-4-氟苯甲酸乙酯(5.47g，30mmol)和吡啶(2.55mL，33mmol)在DCM(150mL)中的溶液中加入2，6-二氟苯磺酰氯(4.45mL，33mmol)。将反应物在rt下搅拌过夜。16h后，将反应混合物浓缩，用***研磨并真空干燥，生成7.87g(66％产率)白色粉末状的步骤A的产物。MS(ESI)：360(M+H)。
步骤B：N-{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-4-氟苯甲酸乙酯(5.0g，13.9mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入在THF(34.8mL，34.8mmol)中的1.0M LiHMDS。在30min内逐滴加入2-氯-4-甲基嘧啶(2.7g，20.9mmol)在THF(100mL)中的溶液并将反应物在rt下搅拌过夜。反应物用10mL MeOH淬火并浓缩，残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分层。含水层用2x50mL EtOAc萃取，合并的有机层通过硅胶垫、浓缩并吸收到硅胶上。粗产物通过快速层析法采用0-100％EtOAc/DCM纯化，生成3.07g(50％产率)白色粉末状的标题化合物。MS(ESI)：443(M+H)。
中间体34：N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向N-{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(1.0g，2.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(0.49g，2.8mmol)。Rt下搅拌45min后，加入2-甲基硫代丙酰胺(0.35g，3.4mmol)并在rt下搅拌该反应物。4h后，反应混合物在***和饱和NaHCO3水溶液之间分层。有机层用盐水洗涤，经无水NaSCO4干燥、过滤并浓缩，生成0.49g(41％产率)黄色粉末。MS(ESI)525(M+H)。
中间体35：N-{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
步骤A：3-(2，5-二氟苯基亚磺酰氨基)-4-氟苯甲酸甲酯
向3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(25g，149mmol)在DCM(150mL)中的溶液中加入吡啶(35.3g，446mmol)和催化量的DMAP(1.8g，14.9mmol)。将所得混合物冷却到0℃。将在DCM(20mL)中的2，5-二氟苯-1-磺酰氯(34.7g，212mmol)逐滴加入该混合物中。将反应物在rt下搅拌过夜。接着该反应物用水洗涤(300mL)并用DCM(2x 400mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水NaSO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，其用石油醚洗涤，得到步骤A的标题化合物(48.2g，94.5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.12-8.18(m，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.10-7.25(m，1H)，7.00-7.07(m，1H)，3.86(s，3H)。
步骤B：N-(5-(2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酰基)-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
-10℃下向3-(2，5-二氟苯基亚磺酰氨基)-4-氟苯甲酸甲酯(40g，116mmol)在无水THF(500mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(1M，在THF中，406mmol，406mL)，将所得溶液在0℃下搅拌1h。接着在0℃下20min内将2-氯-4-甲基嘧啶(17.8g，139mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴加入该酯和碱的溶液。将所得溶液在rt下搅拌1h。TLC显示反应完成。通过加入0℃的饱和NH4Cl(300mL)水溶液使反应物淬火。反应混合物用EtOAc(500mL×3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过快速层析法在硅胶(采用DCM洗脱)上将其纯化。将该溶液蒸发，得到固体。该橙色固体用少量EtOAc研磨并过滤，用***漂洗，得到步骤B的标题化合物(31g，60.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 13.72-13.77(br，1H)，8.57-8.61(m，0.4H)，8.38-8.42(m，1H)，8.13-8.19(m，0.4H)，7.97-8.02(m，1H)，7.78-7.82(m，0.4H)，7.57-7.63(m，1H)，7.52-7.57(1.4H)，7.02-7.30(m，4.2H)，6.91-6.93(m，1H)，5.93(s，1H)，4.40(s，1H)。MS(ES+)：442[M+H]+。
中间体36：N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
向N-{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.910g，2.06mmol)(以类似于中间体35的方法制备)在DMA(8.24mL)中的溶液中加入NBS(0.385g，2.16mmol)。将反应物在rt下搅拌30min，接着加入四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(0.389g，2.68mmol)。将反应物在rt下搅拌16h。将反应混合物倒入水(150mL)中，导致固体沉淀。通过真空过滤收集该固体，将其再溶剂于EtOAc(50mL)中并浓缩到硅胶上。通过层析法纯化(20-100％EtOAc∶己烷)，得到黄色固体状的标题化合物(690mg，1.21mmol，58.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.86(s，1H)，8.58(d，J＝5.3Hz，1H)，7.45-7.69(m，4H)，7.42(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝10.1，8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝5.3Hz，1H)，3.95(dd，J＝11.7，2.0Hz，2H)，3.40-3.56(m，2H)，3.25-3.41(m，1H)，2.02(dd，J＝12.9，1.6Hz，2H)，1.65-1.86(m，2H)。MS(ESI)：567.09[M+H]+。
中间体37：{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
步骤A：4-氟-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
向3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(109g，644mmol)在THF(2000mL)中的溶液中加入饱和NaHCO3(68g，805mmol)。接着0℃下逐滴加入氯代碳酸2-丙烯-1-酯(93g，773mmol)。将混合物在rt下搅拌2h。所得溶液用EtOAc(500mLx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物(160g，98％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.72-8.81(m，1H)，7.71-7.79(m，1H)，7.09-7.16(m，1H)，6.87-6.94(br，1H)，5.91-6.03(m，1H)，5.41(d，J＝17.1Hz，1H)，5.28(d，J＝10.5，1H)，4.70(d，J＝10.5Hz，1H)，4.70(d，J＝5.5Hz，2H)，3.90(s，3H)。
步骤B：{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
-10℃下向4-氟-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(60g，237mmol)在无水THF(500mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(1M，在THF中，735mmol，735mL)并将该溶液在0℃下搅拌1h。接着在0℃下20min内将2-氯-4-甲基嘧啶(30.5g，237mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴加入该酯和碱的溶液中。将所得溶液在rt下搅拌1h。TLC显示反应完成。通过加入0℃的饱和NH4Cl水溶液(200mL)使反应物淬火。反应混合物用EtOAc(500mLx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过快速层析法在硅胶(用DCM洗脱)上将其纯化。使该溶液蒸发，得到固体。橙色固体用少量EtOAc研磨并过滤，用***漂洗，得到标题化合物(69.8g，81.6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 13.66(br，0.55H)，8.79-8.83(m，0.36H)，8.53-8.61(m，0.91H)，8.33-8.37(m，0.59H)，7.65-7.72(m，0.40H)，7.50-7.57(m，0.59H)，7.26-7.30(m，0.35H)，7.08-7.19(m，1H)，6.92-7.12(br，1H)，6.87-6.92(m，0.64H)，5.90-6.21(m，1.5H)，5.39(d，J＝18.1Hz，1H)，5.29(d，J＝10.4Hz，1H)，4.70(d，J＝5.5Hz，2H)，4.44(s，1H)。
中间体38：{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}
氨基甲酸2-丙烯-1-酯
向{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(35g，100.3mmol)在DMA(500mL)中的溶液中加入NBS(17.8g，100.3mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。接着0℃下加入2，2-二甲基硫代丙酰胺(13g，111mmol)。将所得混合物在80℃搅拌2h。将该混合物倒入水中并用EtOAc(1Lx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(DCM∶石油醚 2∶1)上将其纯化，得到标题化合物(36g，80.5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.24-8.31(m，2H)，7.09-7.18(m，2H)，7.01(d，J＝5.5Hz，1H)，6.92-6.98(br，1H)，5.87-5.97(m，1H)，5.31-5.37(m，1H)，5.24-5.28(m，1H)，4.61-4.65(m，2H)，1.46(s，9H)。
中间体39：5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
向{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(35g，78.4mmol)在DCM(400mL)中的溶液中加入HOAc(11.3g，188mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.1g，1.57mmol)。接着将0℃下三正丁基氢化锡(34.2g，117mmol)逐滴加入该混合物。将混合物在rt下搅拌30min。通过缓慢加入饱和NaHCO3(400mL)使反应物淬火。将两层分离。含水层用DCM(500mLx2)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，其用石油醚(200mL)洗涤，得到标题化合物(18.3g，64.4％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.31(d，J＝5.5Hz，1H)，6.96-7.03(m，3H)，6.78-6.83(m，1H)，2.30-2.60(br，2H)，1.48(s，9H)。
中间体40：N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(13g，36mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入吡啶(8.5g，107mmol)。将所得混合物冷却到0℃。将在DCM(20mL)中的2，6-二氟苯-1-磺酰氯(9.1g，43mmol)逐滴加入该混合物中。将反应物在rt下搅拌过夜。接着该反应物用水(100mL)洗涤并用DCM(2x200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水NaSO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(石油醚∶DCM 1∶2)上将其纯化，得到标题化合物(12g，62.2％产率，两批合并)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.95-11.05(br，1H)，8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，7.67-7.79(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22-7.37(m，3H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，1.42(s，9H)。MS(ES+)：539[M+H]+。
中间体41：{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基
甲酸2-丙烯-1-酯
在类似于中间体6的方法中，采用{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(2.8g，8mmol)(中间体37)制备1.5g(43％产率){5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯。MS(ESI)：432.82(M+H)+。
中间体42：5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
在类似于中间体13的方法中，采用{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(1.5g，3.5mmol)(中间体41)制备1.1g(92％产率)标题化合物。MS(ES+)MS：349.27(M+H)+。
中间体43：N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
在类似于中间体14的方法中，采用5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(23g，66.1mmol)和2，5-二氟苯-1-磺酰氯(15.4g，72.7mmol)，得到标题化合物(19.6g，62.2％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.2，7.7Hz，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.34-7.37(br，1H)，7.14-7.34(m，3H)，7.08(dd，J＝8.4，9.7Hz，1H)，6.92(d，J＝5.3Hz，1H)，3.32(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ES+)：525[M+H]+。
中间体44：N-{2-氯-3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰
胺
步骤A：2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯
向2-氯-3-硝基苯甲酸(100g，495mmol)在MeOH(600mL)中的悬浮液中加入TsOH(20g，10％)。接着，将所得混合物加热回流过夜。除去溶剂。残余物用EtOAc(1L)稀释。接着通过逐渐加入饱和的NaHCO3将pH调整约9。将有机层分离。含水层用EtOAc(1Lx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到标题化合物(96g，90.6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(dd，J＝1.8Hz，7.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.5Hz，7.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.7Hz，7.9Hz，1H)，3.94(s，1H)。
步骤B：3-氨基-2-氯苯甲酸甲酯
向2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(25g，116mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入兰尼镍(3g)。将所得混合物在H2气氛(50psi，25℃)下搅拌3.5h。过滤掉催化剂，将滤出液减压浓缩至干，得到粗产物，通过在EtOAc中重结晶将其纯化，得到标题化合物(69g，83.5％产率，四批合并)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.70-7.25(m，3H)，4.40-4.50(br，2H)，3.87(s，3H)。
步骤C：2-氯-3-(2，6-二氟苯基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯
按照类似于中间体5，步骤A的方法采用在DCM(200mL)中的3-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(39g，211mmol)，加入吡啶(51g，633mmol)和2，6-二氟苯-1-磺酰氯(49.1g，232mmol)，得到标题化合物(62g，81.6％产率)。1H MR(400MHz，CDCl3)δppm 7.87(dd，J＝1.8Hz，8.38Hz，1H)，7.72-7.79(br，1H)，7.56(dd，J＝1.8Hz，7.94Hz，1H)，7.45-7.53(m，1H)，7.28(dd，J＝7.9Hz，8.4Hz，1H)，6.95-7.01(m，2H)，3.89(s，3H)。
步骤D：N-{2-氯-3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与中间体5，步骤B的方法类似的方法，采用2-氯-3-(2，6-二氟苯基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(31g，85.9mmol)和2-氯-4-甲基嘧啶(12.2g，94.5mmol)，得到标题化合物(33g，73.5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm13.47-13.52(br，0.96H)，8.50-8.56(m，0.13H)，8.38(d，J＝5.3Hz，1H)，7.78-7.82(m，0.15H)，7.62-7.73(m，2H)，7.40-7.50(m，1.18H)，7.17-7.30(m，1.77H)，6.90-6.97(m，2.29H)，6.83(d，J＝5.3Hz，1H)，5.65(s，1H)，4.28(s，0.26H)。MS(ES+)：458[M+H]+。
中间体45：N-{2-氯-3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰
胺
向3-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(16.3g，88mmol)在吡啶(150mL)中的溶液中逐滴加入2，5-二氟苯磺酰氯(13.0ml，97mmol)。将所得溶液在rt下搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩至约一半，加入～200mL水。红色油从该混合物中沉淀出来。将该油分离，静置结晶。该晶体通过真空过滤收集，用醚洗涤，真空干燥，产生16.8g(46.4mmol，52.8％产率)白色粉末。LC/MS表明产物为所需产物与二磺酰胺的～2∶1混合物。将该白色粉末溶解于THF(100mL)中，加入LiHMDS在THF(100mL，100mmol)中的1M溶液。在15分钟内逐滴加入2-氯-4-甲基嘧啶(8.0g，62.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得溶液在20℃搅拌另外20分钟，接着用MeOH(5mL)使反应物淬火。用旋转蒸发仪除去溶剂，残余物在EtOAc和水之间分层。用饱和氯化铵水溶液将含水层酸化到pH＜9并用EtOAc萃取。合并的有机层经无水NaSO4干燥、过滤并浓缩到～50mL。使褐色溶液通过硅胶垫(用EtOAc洗脱)并将其浓缩，生成黄色粉末状的标题化合物(6.78g，14.8mmol，16.8％产率)。MS(ESI)：458.0[M+H]+。
实施例1：2，6-二氟-N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.30mmol)和2-氨乙基-甲砜(0.20g，1.62mmol)的纯混合物在60℃下加热过夜。反应混合物用1M HCl稀释并用DCM萃取两次。所得有机层经MgSO4干燥并蒸发到硅胶上。通过ISCO层析法(0-40％1∶9 MeOH∶在DCM中的EtOAC)纯化，得到白色固体状的标题化合物(74mg，40.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.04(s，1H)，8.06(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65-7.75(m，1H)，7.46(t，J＝5.7Hz，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.30(m，5H)，6.09(br.s.，1H)，3.60-3.73(m，2H)，3.34-3.38(m，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.02(s，3H)，1.36(d，J＝6.9Hz，6H)。MS(ESI)：594.2[M+H]+。
实施例2：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.08g，0.15mmol)，获得42mg(43％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.05(s，1H)，8.06(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65-7.77(m，1H)，7.45(t，J＝5.7Hz，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.31(m，5H)，6.06-6.20(m，1H)，3.59-3.74(m，2H)，3.33-3.40(m，2H)，3.02(s，3H)，1.42(s，9H)。MS(ESI)：608.2[M+H]+。
实施例3：N-[3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑
-4-基)苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺
将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(150mg，0.288mmol)和异丁基胺(1mL，10.06mmol)的悬浮液在rt下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释并用稀的HCl水溶液洗涤。所得DCM萃取物经MgSO4干燥、过滤、蒸发到硅胶并层析(0-20％在DCM中的MeOH)。得到黄色固体状的标题化合物(75mg，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.87(s，1H)，7.96(d，J＝5.2Hz，1H)，7.40-7.62(m，3H)，7.23-7.33(m，2H)，7.20(s，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，2H)，6.00(br.s.，1H)，2.85-3.11(m，2H)，1.67-1.87(m，1H)，1.36(s，9H)，0.82(d，J＝6.4Hz，6H)。MS(ESI)：558.0[M+H]+。
实施例4：N-{5-[5-(2-{[2-(乙氧基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-2(1-甲基乙基)-1，3-噻唑
-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.150g，0.286mmol)和2-乙氧基乙胺(0.5mL，4.77mmol)，获得标题化合物(64mg，36％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.92(s，1H)，8.08(d，J＝5.1Hz，1H)，7.66-7.77(m，1H)，7.36-7.46(m，2H)，7.20-7.32(m，4H)，6.19(s，1H)，3.35-3.51(m，6H)，3.24-3.30(m，1H)，1.36(d，J＝6.9Hz，6H)，1.10(q，J＝6.7Hz，3H)。MS(ESI)：578.2[M+H]+。
实施例5：2，6-二氟-N-[2-氟-5-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(四氢-2-呋喃基甲基)氨
基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.150g，0.286mmol)和四氢糠胺(0.5mL，4.84mmol)，得到白色固体状的标题化合物(71mg，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(s，1H)，8.08(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67-7.76(m，1H)，7.43(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.23-7.32(m，4H)，6.19(br.s.，1H)，3.93-4.01(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.35-3.41(m，1H)，3.26-3.32(m，2H)，1.74-1.93(m，3H)，1.51-1.62(m，1H)，1.36(d，J＝6.9Hz，6H)。MS(ESI)：590.2[M+H]+。
实施例6：N-{5-[5-{2-[(环丙基甲基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-
基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法所采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(60mg，0.11mmol)和1-环丙基甲胺(0.1mL，约1.4mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(25mg，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.90(s，1H)，8.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.59-7.79(m，1H)，7.33-7.44(m，3H)，7.20-7.29(m，3H)，6.15(br.s.，1H)，3.00-3.15(m，2H)，2.42-2.45(m，1H)，1.34(d，J＝7.0Hz，6H)，0.94-1.06(m，1H)，0.34-0.42(m，2H)，0.16-0.22(m，2H)。MS(ESI)：560.1[M+H]+。
实施例7：2，6-二氟-N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-4-
嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(80mg，0.15mmol)和3-(4-吗啉基)-1-丙胺(0.10mL，约6.9mmol)，得到白色固体状的标题化合物(85mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52-7.67(m，1H)，7.36(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.21-7.32(m，2H)，7.07-7.21(m，3H)，6.14(br.s.，1H)，3.57(br.s.，4H)，3.20-3.36(m，8H)，2.36-2.41(m，1H)，1.65(br.s.，2H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：633.5[M+H]+。
实施例8：2，6-二氟-N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-
嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(3.0g，5.71mmol)和2-氨乙基-甲砜(2.82g，22.86mmol)，得到白色固体状的标题化合物(1.9g，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(s，1H)，8.14(d，J＝5.0Hz，1H)，7.67-7.77(m，1H)，7.48(t，J＝5.5Hz，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.28(q，J＝9.2Hz，3H)，6.22-6.31(m，1H)，3.62-3.73(m，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.02(s，3H)，1.36(d，J＝6.9Hz，6H)。MS(ESI)：612.2[M+H]+。
实施例9：N-{5-[5-[2-(乙氨基)-4-嘧啶基]-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.150g，0.286mmol)和在THF(2mL，4.00mmol)中的2.0M乙胺，得到灰白色固体状的标题化合物(74mg，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.92(s，1H)，8.07(d，J＝5.0Hz，1H)，7.65-7.80(m，1H)，7.44(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.21-7.33(m，4H)，6.17(br.s.，1H)，3.16-3.31(m，3H)，1.36(d，J＝6.9Hz，6H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ESI)：534.2[M+H]+。
实施例10：N-{5-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶
基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.149g，0.276mmol)和2-氨乙基甲砜(0.3g，2.4mmol)，得到白色固体状的标题化合物(75mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.95(s，1H)，8.14(d，J＝5.0Hz，1H)，7.65-7.79(m，1H)，7.36-7.53(m，3H)，7.22-7.34(m，3H)，6.28(br.s.，1H)，3.60-3.75(m，2H)，3.35-3.40(m，2H)，3.02(s，3H)，1.42(s，9H)。MS(ESI)：626.2[M+H]+。
实施例11：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨
基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.100g，0.190mmol)和2-氨乙基-甲砜(0.100g，0.812mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(53mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.87(s，1H)，8.09(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62-7.74(m，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.33-7.39(m，1H)，7.20-7.32(m，3H)，5.89-6.05(m，1H)，3.63(br.s.，2H)，3.34-3.39(m，2H)，3.25-3.31(m，1H)，2.99-3.04(m，3H)，1.35(d，J＝6.9Hz，6H)。MS(ESI)：613.2[M+H]+。
实施例12：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲磺酰基)丙基]氨基}-4-嘧啶
基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(110mg，0.204mmol)和[3-(甲硫基)丙基]胺(200mg，1.90mmol)，得到步骤A的标题化合物(124mg，90％产率)。MS(ESI)：608.1[M+H]+。
步骤B：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲磺酰基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向过硫酸氢钾(oxone)(376mg，0.612mmol)在水(5mL)中的0℃溶液中逐滴加入N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(124mg，0.204mmol)在90％EtOH(10mL)中的溶液。将所得溶液在rt下搅拌1hr。反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。所得有机层经MgSO4干燥、过滤、蒸发到硅胶上并层析(0-40％1∶9 MeOH∶在DCM中的EtOAc)。得到白色固体状的标题化合物(30mg，22％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.88(s，1H)，8.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.58-7.77(m，2H)，7.32-7.51(m，2H)，7.13-7.34(m，3H)，5.87-6.07(m，1H)，3.19-3.30(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，2.97(s，3H)，1.82-2.01(m，2H)，1.40(s，9H)。MS(ESI)：640.2[M+H]+。
实施例13：N-[3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[(1，1-二氧桥四氢-2H-硫代吡喃-4-基)
氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-(3-{2-(1，1-二甲基乙基)-5-[2-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基氨基)-4-嘧啶基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(100mg，0.186mmol)和四氢-2H-硫代吡喃-4-胺(100mg，0.853mmol)，得到黄色粗泡沫状的标题化合物并直接用于下一步骤。MS(ESI)：620.2[M+H]+。
步骤B：N-[3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[(1，1-二氧桥四氢-2H-硫代吡喃-4-基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例12，步骤B中描述的方法类似的方法采用粗N-(3-{2-(1，1-二甲基乙基)-5-[2-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基氨基)-4-嘧啶基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺和过硫酸氢钾(342mg，0.557mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(30mg，两步总产率24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.88(s，1H)，8.08(d，J＝5.1Hz，1H)，7.60-7.75(m，1H)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32-7.44(m，2H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(t，J＝9.1Hz，2H)，6.01(br.s.，1H)，3.07-3.24(m，4H)，1.91-2.19(m，5H)，1.41(s，9H)。MS(ESI)：652.1[M+H]+。
实施例14：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(4-
吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.101g，0.178mmol)和2-氨乙基-甲砜(0.30g，2.436mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(72mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.87(s，1H)，7.93(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62-7.75(m，1H)，7.36-7.51(m，1H)，7.17-7.36(m，5H)，5.72(d，J＝5.3Hz，1H)，3.71(t，J＝4.6Hz，4H)，3.59-3.68(m，2H)，3.46(t，J＝4.6Hz，4H)，3.34(s，2H)，3.02(s，3H)。MS(ESI)：655.2[M+H]+。
实施例15：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-{[3-(甲磺酰基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(4-
吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
步骤A：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(150mg，0.264mmol)和3-(甲硫基)-1-丙胺(300mg，2.85mmol)，得到黄色粗泡沫状的标题化合物并直接用于下一步骤。MS(ESI)：637.2[M+H]+。
步骤B：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-{[3-(甲磺酰基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例12，步骤B中描述的方法类似的方法采用粗2，6-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺和过硫酸氢钾(527mg，0.857mmol)，得到白色固体状的标题化合物(83mg，两步总产率46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.87(s，1H)，7.88(d，J＝5.4Hz，1H)，7.59-7.76(m，1H)，7.42(td，J＝7.3，2.3Hz，1H)，7.16-7.33(m，5H)，5.67(br.s.，1H)，3.63-3.77(m，4H)，3.39-3.51(m，4H)，3.22-3.31(m，2H)，3.08-3.19(m，2H)，2.96(s，3H)，1.82-2.00(m，2H)。MS(ESI)：669.2[M+H]+。
实施例16：N-(5-{2-(1，1-二甲基乙基)-5-[2-({反式-4[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨
基)-4-嘧啶基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：{4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将反式-N-boc-1，4-环己二胺(1.00g，4.67mmol)溶解于DCM(50mL)中。接着，加入TEA(1.301mL，9.33mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.397mL，5.13mmol)。将反应物在rt下搅拌22h。反应混合物在DCM(100mL)和水(25mL)之间分层。将各相分离，水相用DCM(50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥20h过夜。过滤并蒸发至干，得到固体状的步骤A的标题化合物(0.924g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.32(s，8H)，2.89(s，3H)，1.83-1.91(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，1.37(s，9H)。
步骤B：N-(4-氨基环己基)甲磺酰胺
将{4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.922g，3.15mmol)溶解于DCM(50mL)中。加入TFA(2.429mL，31.5mmol)并将反应物在rt下搅拌1h。蒸发掉挥发物并加入DCM(50mL)，然后蒸发挥发物。将DCM加入/蒸发重复几次，得到褐紫色的半固体。残余的半固体用***(10mL)处理，之后将所得悬浮液进行超声处理和研磨，然后过滤。固体用更多的***(10mL)进行研磨。将产物抽干，得到浅粉色固体状的步骤B的标题化合物(0.938g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.80(br.s.，2H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，3.33(s，2H)，3.01-3.14(m，1H)，2.78-3.01(m，2H)，1.80-2.02(m，4H)，1.17-1.47(m，4H)。
步骤C：N-(5-{2-(1，1-二甲基乙基)-5-[2-({反式-4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基)-4-嘧啶基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺
将N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(50mg，0.093mmol)和N-(4-氨基环己基)-甲磺酰胺(19.62mg，0.102mmol)溶解于正丁醇(1mL)中并加入TEA(0.052mL，0.371mmol)。将所得反应物在90℃下在密闭容器中搅拌18h。将反应混合物冷却到rt并除去溶剂。将残余物通过Gilson Acidic HPLC(10-90％梯度，乙腈/H2O+TFA；C18柱)纯化。合并所需馏分并除去溶剂，得到白色固体状的标题化合物(0.006g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.95(s，1H)，8.09(d，J＝5.0Hz，1H)，7.67-7.78(m，1H)，7.41(d，J＝3.5Hz，1H)，7.28(q，J＝8.7Hz，2H)，7.00(dt，J＝2.6，1.3Hz，1H)，6.10-6.28(m，1H)，3.56-3.70(m，1H)，3.41-3.52(m，1H)，3.09(td，J＝4.2，1.7Hz，1H)，2.92(s，3H)，1.83-1.98(m，4H)，1.21-1.50(m，13H)。MS(ESI)：695[M+H]+。
实施例17：2，6-二氟-N-{3-[5-[2-({反式-4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基)-4-嘧啶
基]-2-(1-吡咯烷基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
在rt下将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-吡咯烷基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺溶于正丁醇中并加入N-(4-氨基环己基)甲磺酰胺(27.0mg，0.140mmol)，然后加入TEA(52.2μl，0.375mmol)。将反应加热到60℃，保持12h。通过Gilson Acidic HPLC(10-0％梯度，乙腈/H2O+TFA；C18 column)纯化。合并所需馏分并用NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，除去溶剂，得到黄色固体状的标题化合物(0.010g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.73(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38-7.55(m，1H)，7.11-7.31(m，2H)，6.93-7.10(m，3H)，6.72-6.88(m，1H)，6.42-6.48(m，1H)，6.28-6.35(m，1H)，5.79-5.88(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.29-3.45(m，6H)，3.05-3.16(m，1H)，2.91(s，3H)，1.77-2.02(m，6H)，1.19-1.42(m，4H)。MS(ESI)：690[M+H]+。
实施例18：N-{2-氯-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
在冰浴中将重结晶的NBS(1.56g，8.8mmol)加入N-{2-氯-3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(4.02g，8.80mmol)在DMA(15mL)中的悬浮液中。立即将反应物从冰浴中移出并使之在0.5h内升温到rt。加入四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺(1.27g，8.80mmol)并在油浴中将反应物升温(rt-65℃)。该反应物用水(100mL)稀释，这导致黄色固体沉淀出来。接着通过加入EtOAc(100mL)使固体溶解，各相分离。水相用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机相通过Whatman 1PS(相分离)纸分离并真空浓缩成粗的橙色残余物。该残余物通过硅胶层析法(采用0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到亮黄色固体状的步骤A的标题化合物(2.56g；50.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.88(s，1H)，8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，7.62-7.74(m，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.22(t，J＝9.1Hz，2H)，6.54(d，J＝5.3Hz，1H)，3.92(d，J＝11.0Hz，2H)，3.41-3.51(m，2H)，2.03(br.s.，2H)，1.69-1.83(m，J＝12.1，12.1，11.9，4.2Hz，2H)。
步骤B：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
在密封容器中将N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.26mmol)和异丁胺(0.15g，2.01mmol)在i-PrOH(3mL)中混合并在80℃下加热16h。将反应物浓缩成黄色固体，将所述黄色固体溶解于DCM中并在预包装(5g)SiO2盒顶上输送。残余物通过硅胶层析法采用在DCM中的0-100％DCM∶MeOH∶NH4OH/84∶15∶1洗脱纯化。所得的黄色粗产物用DCM(10mL)溶解，加入己烷使黄色固体状的标题化合物沉淀出来，将其收集并风干(0.100g，58.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(s，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62-7.73(m，1H)，7.50(s，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝6.6Hz，2H)，7.21(t，J＝9.0Hz，2H)，5.66(br.s.，1H)，3.91(ddd，J＝9.6，2.0，1.8Hz，2H)，3.41-3.50(m，2H)，3.22-3.31(m，1H)，2.97-3.09(m，2H)，1.98(dd，J＝12.8，1.9Hz，2H)，1.84(dt，J＝13.5，6.8Hz，1H)，1.65-1.78(m，2H)，0.87(d，J＝6.7Hz，6H)。MS(ESI)620.2[M+H]+。
实施例19：N-[2-氯-3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶
基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤A中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(4.03g，8.80mmol)和2，2-二甲基硫代丙酰胺(1.03g，8.80mmol)，得到亮黄色固体状的标题化合物(2.25g；43.7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.87(s，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63-7.73(m，1H)，7.42-7.57(m，3H)，7.22(t，J＝9.2Hz，2H)，6.53(d，J＝5.3Hz，1H)，1.42(s，9H)。
步骤B：N-[2-氯-3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.28mmol)和异丁胺(0.15g，2.01mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(0.078g，45.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.81(s，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62-7.71(m，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.39(m，2H)，7.21(t，J＝9.1Hz，2H)，5.65(d，1H)，3.03(br.s.，2H)，1.84(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.40(s，9H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ESI)592.2[M+H]+。
实施例20：N-{2-氯-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑
-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤A中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(4.05g，8.83mmol)和4-吗啉硫代甲酰胺(1.29g，8.83mmol)，得到亮黄色固体状的标题化合物(2.61g；48％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 10.87(s，1H)，8.29(d，J＝5.5Hz，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.46-7.56(m，2H)，7.39(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，7.23(t，J＝9.1Hz，2H)，6.19(d，J＝5.5Hz，1H)，3.71(t，J＝4.6Hz，4H)，3.54(t，J＝4.3Hz，4H)。
步骤B：N-{2-氯-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.16g，0.27mmol)和异丁胺(0.15g，2.01mmol)，得到浅黄色固体状的标题化合物(0.026g；14.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.79(s，1H)，7.84(d，J＝5.3Hz，1H)，7.60-7.72(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝6.9Hz，1H)，7.21(t，J＝9.1Hz，2H)，7.12(d，J＝0.5Hz，1H)，5.42(d，J＝4.9Hz，1H)，3.70(t，J＝4.6Hz，4H)，3.44(t，J＝4.6Hz，4H)，3.02(t，J＝6.2Hz，2H)，0.87(d，J＝6.7Hz，9H)。MS(ESI)621.2[M+H]+。
实施例21：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
在压力容器中放入N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(300mg，0.513mmol)并加入NH4OH(2mL)和1，4-二噁烷(2mL)。将该容器密封并在100℃下加热18h。将反应混合物冷却、浓缩到二氧化硅上并将残余物进行柱层析，得到标题化合物(0.10g，35％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 10.81(br.s.，1H)，7.81(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62-7.73(m，1H)，7.39-7.52(m，2H)，7.28-7.34(m，1H)，7.21(t，J＝9.1Hz，2H)，6.55(s，2H)，5.44(d，J＝5.3Hz，1H)，3.70(t，J＝4.7Hz，4H)，3.44(t，J＝4.6Hz，4H)。MS(ES+)：566[M+H]+。
实施例22：N-{2-氯-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑
-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤A中描述的方法类似的方法采用NBS(0.41g，2.29mmol)、N-{2-氯-3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(1.0g，2.18mmol)和4-吗啉硫代甲酰胺(0.35g，2.40mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(1.27g；95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.74(s，1H)，8.31(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28-7.75(m，8H)，6.20(d，J＝5.5Hz，1H)，3.71(t，J＝4.7Hz，4H)，3.54(t，J＝4.6Hz，4H)。
步骤B：N-{2-氯-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.26mmol)和异丁胺(0.19g，2.57mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(0.132g，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.70(br.s.，1H)，7.84(d，J＝4.9Hz，1H)，7.38-7.62(m，6H)，7.29(d，J＝7.1Hz，1H)，5.42(d，J＝4.9Hz，1H)，3.70(br.s.，4H)，3.44(br.s.，4H)，3.02(d，J＝5.8Hz，2H)，1.83(ddd，J＝12.8，6.7，6.5Hz，1H)，0.87(d，J＝6.5Hz，6H)。m/z(ESI)621.2[M+H]+。
实施例23：N-[2-氯-3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶
基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
向N-{2-氯-3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(3.0g，6.55mmol)在DMA(25mL)中的溶液中加入NBS(1.165g，6.55mmol)。在rt下搅拌1h后，加入2，2-二甲基硫代丙酰胺(0.767g，6.55mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌2h。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用水萃取5次。有机层经无水NaSO4干燥，吸收到硅胶上并通过柱层析法(用0-50％EtOAc/DCM洗脱)纯化。将所需馏分合并并浓缩，生成1.31g(2.36mmol，36.0％产率)黄色粉末状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.74(s，1H)，8.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.41-7.58(m，6H)，6.57(d，J＝5.4Hz，1H)，1.42(s，9H)。MS(ESI)：555.0[M+H]+。
步骤B：N-[2-氯-3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.10g；0.18mmol)和异丁胺(0.13g；1.81mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(0.050g，44.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.70(br.s.，1H)，8.00(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40-7.60(m，5H)，7.28-7.37(m，2H)，5.65(d，1H)，3.01(br.s.，2H)，1.76-1.89(m，J＝13.3，6.7，6.7，6.7，6.7Hz，1H)，1.39(s，9H)，0.87(d，J＝6.7Hz，6H)。MS(ESI)592.2[M+H]+。
实施例24：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-
呋喃磺酰胺
步骤A：2-氯-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
0℃下向3-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(29g，0.162mol)在THF(50mL)和饱和NaHCO3(200mL)中的溶液中逐滴加入氯代碳酸2-丙烯-1-酯(24g，0.194mol)。将反应混合物升温到rt，保持2h。反应物用EtOAc(2x200mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥并除去溶剂，得到步骤A的粗产物，其直接用于下一步骤。(42g，96.3％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.30-8.37(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.35-7.43(br，1H)，7.28-7.33(m，1H)，5.90-6.06(m，1H)，5.25-5.41(m，2H)，4.68-4.70(m，2H)，3.91(s，3H)。
步骤B：{2-氯-3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
按照与中间体5，步骤B中描述的方法类似的方法采用2-氯-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(30g，0.11mol)和2-氯-4-甲基嘧啶(15.8g，0.12mol)制备步骤B的标题化合物(29g，79.6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 13.52-13.58(br，0.9H)，8.41-8.42(m，1H)，8.22-8.27(m，1H)，7.28-7.35(m，2.2H)，7.21-7.24(m，1.2H)，6.85-6.88(m，1H)，5.91-6.02(m，1H)，5.73(s，1H)，5.23-5.40(m，2H)，4.66-4.70(m，2H)。
步骤C：{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
按照与实施例18，步骤A中描述的方法类似的方法采用{2-氯-3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(3.00g，8.19mmol)、NBS(1.531g，8.60mmol)和4-吗啉硫代甲酰胺(1.677g，11.47mmol)，得到橙色固体状的步骤C的标题化合物(4.03g，7.86mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(s，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，7.67-7.84(m，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.41(d，J＝5.5Hz，1H)，5.83-6.08(m，1H)，5.36(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.23(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，4.62(d，J＝5.3Hz，2H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，3.57(t，J＝4.8Hz，4H).MS(ESI)：491.98[M+H]+。
步骤D：{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}胺
按照与中间体13中描述的方法类似的方法采用{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(2.50g，5.08mmol)，得到黄色固体状的步骤D的标题化合物(2.08g，4.99mmol，98％产率)。MS(ESI)：407.97[M+H]+。
步骤E：N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}胺(1.03g，2.52mmol)和2-呋喃磺酰氯(0.588g，3.53mmol)，得到灰白色固体状的步骤E的标题化合物(430mg，0.735mmol，29.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.53(s，1H)，8.38(d，J＝5.5Hz，1H)，7.91(d，J＝0.9Hz，1H)，7.43-7.58(m，2H)，7.31-7.43(m，1H)，7.08(d，J＝3.5Hz，1H)，6.55(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.18(d，J＝5.5Hz，1H)，3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，3.55(t，J＝4.7Hz，4H)。MS(ESI)：537.96[M+H]+。
步骤F：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2-呋喃磺酰胺
按照与实施例21中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺(0.100g，0.186mmol)和氢氧化铵(1.21mL，9.29mmol)，在微波反应器加热到120℃并保持20min，得到白色固体状的标题化合物(54mg，0.104mmol，56.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.47(s，1H)，7.90(d，J＝5.5Hz，2H)，7.43(d，J＝3.8Hz，2H)，7.30(d，J＝3.3Hz，1H)，7.03(d，J＝3.3Hz，1H)，6.43-6.62(m，3H)，5.47(d，J＝5.3Hz，1H)，3.71(t，J＝4.7Hz，4H)，3.45(t，J＝4.7Hz，4H)。MS(ESI)：519.00[M+H]+。
实施例25：N-{2-氯-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-
基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐
使N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.16g；0.27mmol)在含有PdCl2(dppf)(0.055g，0.075mmol)的1，4-二噁烷(4mL)中的溶液脱气5min。向该混合物中加入在甲苯(0.4mL，0.80mmol)中的2.0M二甲基锌。将反应混合物加热到80℃。2h后，用MeOH(25mL)使反应物缓慢淬火。反应物进一步用DCM(50mL)稀释，通过尼龙膜过滤并蒸发成黄色粗残余物。用C-18反相柱(运行10-90％MeCN/H2O(+0.1％TFA)14min)进行纯化，得到象牙色固体状的标题化合物(0.051g；27.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.84(s，1H)，8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.61-7.73(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，7.21(t，J＝9.1Hz，2H)，6.35(d，J＝5.4Hz，1H)，3.92(ddd，J＝9.6，2.0，1.8Hz，2H)，3.46(td，J＝11.5，1.9Hz，2H)，3.25-3.35(m，1H)，2.58(s，3H)，2.01(dd，J＝12.7，2.0Hz，2H)，1.68-1.81(m，2H)。MS(ESI)563.1[M+H]+。
实施例26：N-{2-氯-3-[5-(4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.26mmol)和甲酸铵(0.17g，2.6mmol)在EtOAc(7mL)和MeOH(7mL)中的溶液中加入20％氢氧化钯炭(0.17g，0.24mmol)。将反应混合物加热到60℃，保持2h。采用尼龙膜过滤掉钯。将滤出液真空浓缩成黄色粗固体。残余物通过硅胶层析法(采用0-100％EtOAC/己烷洗脱)纯化。将所得固体溶解于DCM(5mL)中并加入己烷，得到浅黄色固体状的标题化合物(58mg，38.3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.85(s，1H)，9.11(d，J＝1.3Hz，1H)，8.57(d，J＝5.4Hz，1H)，7.60-7.73(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.20(t，J＝9.1Hz，2H)，6.56(dd，J＝5.4，1.3Hz，1H)，3.92(ddd，J＝9.6，2.0，1.9Hz，2H)，3.46(td，J＝11.6，1.9Hz，2H)，2.00(dd，J＝12.8，1.9Hz，2H)，1.68-1.80(m，2H)，*注：THP(四氢-2H-吡喃-4-基)基团的次甲基(-H)峰在3.33ppm处隐没于水峰下方，导致变宽。MS(ESI)549.1[M+H]+。
实施例27：N-{2-氯-3-[2-(4-吗啉基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟
苯磺酰胺
向N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.26mmol)和甲酸铵(0.16g，2.6mmol)在EtOAc(7mL)和MeOH(7mL)中的溶液中加入20％氢氧化钯炭(0.16g，0.23mmol)。将反应混合物加热到60℃，保持2h。采用尼龙膜过滤掉钯。将滤出液真空浓缩成黄色粗固体。残余物通过硅胶层析法(采用0-100％EtOAC/己烷洗脱)纯化，得到亮黄色固体状的标题化合物(0.045g；29.7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.85(s，1H)，8.96(d，J＝1.3Hz，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.62-7.75(m，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.38(d，J＝6.1Hz，1H)，7.22(t，J＝9.1Hz，2H)，6.25(dd，J＝5.6，1.3Hz，1H)，3.66-3.76(m，4H)，3.46-3.54(m，4H)。MS(ESI)550.1[M+H]+。
实施例28：N-{2-氯-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
使N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.26mmol)在含有PdCl2(dppf)(0.047g，0.064mmol)的1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中脱气5min。向该混合物中加入在甲苯(0.39mL，0.77mmol)中的2.0M二甲基锌/。将反应混合物加热到80℃。2h后，用MeOH(15mL)使反应物缓慢淬火，然后进一步用DCM(50mL)稀释，通过尼龙膜过滤并蒸发成黄色粗残余物。残余物通过硅胶层析法(先后用0-100％EtOAC/己烷和10％EtOH/EtOAc洗脱)纯化。将所得固体溶解于DCM(10mL)中并加入己烷(20mL)，得到黄色固体状的标题化合物(0.02g；13.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.72(s，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51-7.60(m，2H)，7.40-7.50(m，3H)，7.32-7.39(m，1H)，6.07(d，J＝5.5Hz，1H)，3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，3.48-3.53(m，4H)*注：2-Me基在2.5ppm处隐没于水峰下方。MS(ESI)564.1[M+H]+。
实施例29：2，4-二氟-N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨
基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
步骤A：N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，4-二氟苯磺酰胺
向5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(12g，34.4mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入吡啶(8.2g，103mmol)。将所得混合物冷却到0℃。将在DCM(30mL)中的2，4-二氟苯-1-磺酰氯(7.32g，34.4mmol)逐滴加入该混合物中。将反应物在rt下搅拌4h。接着该反应物用水(200mL)洗涤并用DCM(2x200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水NaSO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(石油醚∶DCM 1∶1)上将其纯化，得到标题化合物(9.0g，49.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.63-10.70(br，1H)，8.55(d，J＝5.3Hz，1H)，7.71-7.82(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.24-7.32m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.08(d，J＝5.3，1H)，3.27-3.37(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ES+)：525[M+H]+。
步骤B：2，4-二氟-N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
将[2-(甲磺酰基)乙基]胺(352mg，2.86mmol)和N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，4-二氟苯磺酰胺(150mg，0.286mmol)合并并加热到55℃过夜。将异丙醇(1mL)加到该反应混合物并搅拌另外30min。让反应混合物冷却到rt并在DCM和10％HCl水溶液之间分层。将有机层分离并经MgSO4干燥、过滤并经硅胶浓缩。将粗产物在硅胶上层析(用100％DCM-6∶4[DCM∶(9∶1 EtOAc∶MeOH)]洗脱)。将澄清馏分合并并浓缩，得到白色泡沫状的标题化合物(82.1mg；45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm10.65(s，1H)8.14(d，J＝4.2Hz，1H)7.72(q，J＝7.6Hz，1H)7.54(t，J＝9.7Hz，1H)7.47(br.s.，1H)7.30-7.42(m，2H)7.11-7.30(m，2H)6.23(d，J＝1.2Hz，1H)3.64(d，J＝0.9Hz，2H)3.20-3.40(m，2H范围包括水峰)2.99(s，3H)1.33(d，J＝6.7Hz，6H)。MS(ESI)：612.2[M+H]+。
实施例30：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-
噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯胺(3g，9.1mmol)和呋喃-2-磺酰氯(1.81g，10.9mmol)，得到标题化合物(2.0g，48.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.74-10.87(br，1H)，8.53(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.10-7.13(m，1H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)，6.57-6.60(m，1H)，3.23-3.35(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ES+)：661[M+H]+。
步骤B：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺
将[2-(甲磺酰基)乙基]胺(267mg，2.169mmol)和N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺(100mg，0.217mmol)混合并加热到56℃过夜。反应混合物冷却到rt并用DCM和10％HCl水溶液稀释。将各层分离并用DCM再萃取水层两次。合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到油。将所得油在硅胶上层析(用100％DCM-4∶6[DCM∶(9∶1EtOAc∶MeOH)]洗脱)。将澄清馏分合并并浓缩，得到油。将***加入所得油中并浓缩，得到浅褐色固体状的标题化合物(25.1mg，20％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6 heated to 60℃)ppm 10.53-10.65(m，1H)8.06-8.16(m，1H)7.88(s，1H)7.30-7.42(m，1H)7.16-7.30(m，4H)7.05(d，J＝3.6Hz，1H)6.53-6.65(m，1H)6.14-6.27(m，1H)3.59-3.74(m，2H)3.24-3.43(m，3H)2.97(br.s.，3H)1.36(dd，J＝6.6，2.7Hz，6H)。MS(ESI)：548.0[M+H]+。
实施例31：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-
噻唑-4-基]苯基}-2-噻吩磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-噻吩磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯胺(600mg，1.8mmol)和噻吩-2-磺酰氯(331mg，1.1mmol)，得到标题化合物(760mg，87.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.27(d，J＝5.3Hz，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.29-7.38(m，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.13-7.17(br，1H)，6.98-7.03(m，1H)，6.88(d，J＝5.3Hz，1H)，3.27-3.37(m，1H)，1.43(d，J＝7.1Hz，6H)。MS(ES+)：477[M+H]+。
步骤B：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-噻吩磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用2-氨乙基-甲砜(258mg，2.096mmol)和N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-噻吩磺酰胺(100mg，0.210mmol)，得到浅黄色固体状的标题化合物(20mg，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 10.49(s，1H)8.07(d，J＝4.9Hz，1H)7.82-7.92(m，1H)7.46-7.52(m，1H)7.37-7.46(m，1H)7.28-7.36(m，1H)7.12-7.25(m，3H)7.04-7.12(m，1H)6.04-6.14(m，1H)3.55-3.69(m，2H)3.30-3.37(m，3H)2.97(s，3H)1.32(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：564.1[M+H]+。
实施例32：2，6-二氟-N-{3-[5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(1-吡咯
烷基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用2-氨乙基-甲砜(923mg，7.49mmol)和N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-吡咯烷基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(400mg，0.749mmol)，得到白色固体状的标题化合物(27mg，4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.87-11.12(m，1H)7.75(d，J＝5.4Hz，1H)7.55-7.72(m，1H)7.24-7.38(m，1H)7.10-7.25(m，4H)7.08(d，J＝7.8Hz，1H)5.57-5.85(m，1H)3.54-3.70(m，2H)3.29-3.43(m，7H)2.88-3.05(m，4H)1.86-2.04(m，3H)。MS(ESI)：621.1[M+H]+。
实施例33：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-
噻唑-4-基]苯基}-3-吡啶磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-吡啶磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯胺(3g，9.1mmol)和吡啶-3-磺酰氯(1.93g，10.9mmol)，得到标题化合物(3.1g，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.57-10.63(br，1H)，8.84(d，J＝2.2Hz，1H)，8.74-8.78(m，1H)，8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，8.07-8.12(m，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.17-7.28(m，3H)，6.92(d，J＝5.3Hz，1H)，3.24-3.34(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ES+)：472[M+H]+。
步骤B：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-吡啶磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用2-氨乙基-甲砜(391mg，3.18mmol)和N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-吡啶磺酰胺(150mg，0.318mmol)，得到白色泡沫状的标题化合物(72mg，41％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.60(s，1H)8.84(d，J＝1.8Hz，1H)8.76(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)8.02-8.13(m，2H)7.58(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)7.46(t，J＝5.3Hz，1H)7.32(t，J＝8.2Hz，1H)7.12-7.27(m，3H)5.98-6.16(m，1H)3.64(dd，J＝2.4，1.3Hz，2H)3.31-3.37(m，2H)3.16-3.29(m，1H)2.99(s，3H)1.33(d，J＝6.9Hz，6H)。MS(ESI)：559.0[M+H]+。
实施例34：N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺三氟乙酸盐
步骤A：N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺酰胺
将5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺(524mg，1.50mmol)溶解于DCM(20mL)中并用吡啶(0.243mL，3.00mmol)处理。5min后，在rt下加入2-呋喃磺酰氯(250mg，1.501mmol)过夜。反应混合物用2N HCl水溶液稀释并用DCM萃取。所得DCM层用盐水洗涤并经NaSO4干燥、过滤、加入硅胶并浓缩。将粗产物在硅胶(用1∶1 己烷∶(6∶4∶0.5 己烷∶DCM∶EtOAc)洗脱)上层析。得到标题化合物(88mg，12％产率)。MS(ESI)：479.1[M+H]+。
步骤B：N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺三氟乙酸盐
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺酰胺(85mg，0.177mmol)和2-氨乙基-甲砜(250mg，2.03mmol)，通过Gilson Acidic HPLC(10-90％梯度，乙腈/H2O+TFA；C18柱)纯化后得到白色泡沫状的标题化合物(35mg，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.59(s，1H)，8.14(d，J＝4.9Hz，1H)，7.83-8.01(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.33(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.26(t，J＝9.3Hz，1H)，6.97(d，J＝3.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝3.4，1.7Hz，1H)，6.25(d，J＝4.5Hz，1H)，3.60-3.74(m，2H)，3.15-3.40(m，3H)，2.97(s，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)。MS(ESI)游离碱：567.2[M+H]+。
实施例35：1-甲基-N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-1H-吡唑-4-磺酰胺三氟乙酸盐
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯胺(600mg，1.8mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.49g，2.7mmol)，得到标题化合物(500mg，58.6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.31(d，J＝5.3Hz，1H)，7.72(d，J＝0.9Hz，1H)，7.65(d，J＝0.9Hz，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，6.94(S，1H)，6.92(d，J＝5.3Hz，1H)，3.86(S，3H)，3.31-3.41(m，1H)，1.44(d，J＝6.8，6H)。MS(ES+)：475[M+H]+。
步骤B：1-甲基-N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-1H-吡唑-4-磺酰胺三氟乙酸盐
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(100mg，0.211mmol)和2-氨乙基-甲砜(259mg，2.105mmol)，通过Gilson Acidic HPLC(10-90％梯度，乙腈/H2O+TFA；C18柱)纯化后得到黄色泡沫状的标题化合物(75mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.21(s，1H)，8.18(s，1H)，8.07(d，J＝5.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.45(br.s.，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，6.15(d，J＝4.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.51-3.69(m，2H)，3.17-3.36(m，3H)，2.97(s，3H)，1.32(d，J＝6.9，6H)。MS(ESI)游离碱：562.1[M+H]+。
实施例36：N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲磺酰基)丙基]氨基}-4-嘧啶
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
步骤A：N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
将{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺(160mg，0.459mmol)溶解于DMF(3mL)中并加入吡啶(0.074mL；0.917mmol)。将反应物搅拌5min并加入1-甲基咪唑-4-磺酰氯(83mg，0.459mmol)。将反应混合物在45℃加热两天。将反应混合物冷却到rt，加入硅胶并浓缩。所得粗产物在硅胶上层析(用100％DCM-100％EtOAc洗脱)，得到白色固体状的标题化合物(150mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 10.12(br.s.，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.52-7.83(m，2H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28-7.43(m，1H)，7.25(t，J＝9.3Hz，1H)，7.05(d，J＝5.3Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.00-3.23(m，1H)，1.35(d，J＝6.9Hz，6H)。
步骤B：N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(75mg，0.152mmol)和[3-(甲硫基)丙基]胺(86mg，0.817mmol)，得到金色油状的步骤B的标题化合物(76mg，89％产率)。MS(ESI)：561.4[M+H]+。
步骤C：N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲磺酰基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
按照与实施例12，步骤B中描述的方法类似的方法采用过硫酸氢钾(208mg，0.34mmole)和N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺[76mg，0.135mmole(以类似于步骤B的方法制备的多批合并得到)]，得到白色固体状的标题化合物(40mg；50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.07(s，1H)，8.06(d，J＝5.2Hz，1H)，7.66(d，J＝6.3Hz，2H)，7.39-7.55(m，1H)，7.37(t，J＝5.6Hz，1H)，7.11-7.31(m，2H)，6.06-6.22(m，1H)，3.57(s，3H)，3.30-3.39(m，2H)，3.20-3.26(m，1H)，3.04-3.16(m，2H)，2.92(s，3H)，1.85-1.97(m，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)。MS(ESI)：593.9[M+H]+。
实施例37：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-
噻唑-4-基]苯基}-4-吗啉磺酰胺三氟乙酸盐
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-4-吗啉磺酰胺
向3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯胺(1.5g，4.5mmol)在吡啶(15mL)中的溶液中加入吗啉-4-磺酰氯(1.26g，6.8mmol)。将反应物在rt下搅拌12h。接着该反应物用水(50mL)洗涤并用DCM(2x50mL)萃取。所得有机层用盐水洗涤，经无水NaSO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，在硅胶(DCM∶EtOAc 60∶1)上通过柱层析法将其纯化，得到步骤A的标题化合物(297mg，13.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.27-7.36(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)，3.58-3.64(m，4H)，3.22-3.33(m，1H)，3.14-3.21(m，4H)，1.40(d，J＝7.0Hz，6H)。MS(ES+)：480[M+H]+。
步骤B：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-4-吗啉磺酰胺三氟乙酸盐
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-4-吗啉磺酰胺(92mg，0.192mmol)和2-氨乙基-甲砜(189mg，1.533mmol)，通过Gilson Acidic HPLC(10-90％梯度，乙腈/H2O+TFA；C18柱)纯化后得到浅黄色固体状的标题化合物(79mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.09(s，1H)，8.12(d，J＝4.9Hz，1H)，7.46(br.s.，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.28(d，J＝4.8Hz，1H)，3.63(d，J＝6.0Hz，2H)，3.41-3.53(m，4H)，3.21-3.40(m，3H)，2.99-3.05(m，4H)，2.98(s，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)。MS(ESI)游离碱：566.2[M+H]+。
实施例38：5-氟-N-[3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-
噻唑-4-基)苯基]-2-(甲氧基)苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-5-氟-2-(甲氧基)苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯胺(309mg，0.934mmol)和5-氟-2-(甲氧基)苯磺酰氯(210mg，0.934mmol)，得到白色固体状的步骤A的标题化合物(381mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.34(s，1H)，8.42(d，J＝5.3Hz，1H)，7.39-7.54(m，2H)，7.23-7.37(m，1H)，7.09-7.23(m，4H)，6.87(d，J＝5.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)。
步骤B：5-氟-N-[3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2-(甲氧基)苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-5-氟-2-(甲氧基)苯磺酰胺(89mg，0.171mmol)和异丁胺(0.172mL，1.715mmol)，得到黄色泡沫状的标题化合物(58mg，61％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.27(s，1H)，7.92(d，J＝5.1Hz，1H)，7.36-7.52(m，2H)，7.29(t，J＝5.9Hz，1H)，7.09-7.26(m，4H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，5.92(dd，J＝6.6，0.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.15-3.27(m，1H)，2.99(d，J＝0.9Hz，2H)，1.71-1.87(m，1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，0.82(d，J＝6.7Hz，6H)。MS(ESI)：556.0[M+H]+。
实施例39：N-[2-氟-3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-
噻唑-4-基)苯基]-2-甲基苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-甲基苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-异丙基噻唑-4-基)-2-氟苯胺(350mg，1.003mmol)和2-甲基苯磺酰氯(0.145mL，1.00mmol)，得到黄色固体状的步骤A的标题化合物(140mg，28％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(s，1H)，8.35-8.65(m，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.50(m，6H)，6.73(d，J＝5.2Hz，1H)，3.35-3.41(m，1H)，2.54(s，3H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)。
步骤B：N-[2-氟-3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2-甲基苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-甲基苯磺酰胺(70mg，0.139mmol)和异丁胺(0.140mL，1.39mmol)，得到浅黄色固体状的标题化合物(45mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(s，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67-7.85(m，1H)，7.41-7.59(m，1H)，7.28-7.42(m，4H)，7.15-7.28(m，2H)，5.64-5.89(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，2.88-3.13(m，2H)，2.57(s，3H)，1.72-1.91(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，0.86(d，J＝6.1Hz，6H)。MS(ESI)：540.0[M+H]+。
实施例40：N-{2-氟-3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-4-嘧
啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-1，3-噻唑-2-磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1，3-噻唑-2-磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-异丙基噻唑-4-基)-2-氟苯胺(2.5g，7.2mmol)和噻唑-2-磺酰氯(1.45g，7.88mmol)，得到步骤A的标题化合物(1.05g，30.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.01(br.s.，2H)，8.58(d，J＝5.2Hz，1H)，8.09(d，J＝3.2Hz，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49-7.40(m，1H)，7.31-7.25(m，1H)，6.88(d，J＝5.6Hz，1H)，3.35-3.30(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ES+)：496[M+H]+。
步骤B：N-{2-氟-3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-1，3-噻唑-2-磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1，3-噻唑-2-磺酰胺(70mg，0.141mmol)和1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(126mg，0.706mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(43mg，48％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 10.96(d，J＝1.6Hz，1H)，8.08(d，J＝4.3Hz，1H)，7.71-8.02(m，2H)，7.39-7.49(m，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95-7.23(m，2H)，5.90-6.23(m，1H)，3.64-3.94(m，1H)，3.37-3.64(m，3H)，3.24(br.s.，0H)，2.65-2.93(m，5H)，1.79-2.00(m，2H)，1.39-1.59(m，2H)，1.24-1.40(m，6H)。MS(ESI)：638.1[M+H]+。
实施例41：N-{2-氟-3-[5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-吗啉代噻唑-4-基)-2-氟苯胺(3.0g，7.6mmol)和呋喃-2-磺酰氯(1.4g，8.4mmol)，得到步骤A的标题化合物(2.5g，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.07(d，J＝5.5Hz，1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.42-7.75(br，1H)，7.13-7.20(m，2H)，7.02(d，J＝5.5Hz，1H)，6.93-6.98(m，1H)，6.37-6.42(m，2H)，3.50-3.57(m，4H)，3.72-3.78(m，4H)。MS(ES+)：522[M+H]+。
步骤B：N-{2-氟-3-[5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺酰胺(91.2mg，0.175mmol)和1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(249mg，1.398mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(55mg，48％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.57(s，1H)，7.82-8.02(m，2H)，7.34(td，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.17-7.29(m，2H)，6.95-7.15(m，2H)，6.54(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H)，5.71(s，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.36-3.55(m，6H)，2.64-2.95(m，5H)，1.86(d，J＝10.3Hz，2H)，1.48(d，J＝10.4Hz 2H)。MS(ESI)：664.2[M+H]+。
实施例42：N-[2-氟-3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-
噻唑-4-基)苯基]-3-吡啶磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-异丙基噻唑-4-基)-2-氟苯胺(3g，8.6mmol)和吡啶-3-磺酰氯(1.68g，9.5mmol)，得到步骤A的标题化合物(2.1g，75.3％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.97-9.01(br，1H)，8.76-8.79(m，1H)，8.35(d，J＝5.3Hz，1H)，8.08-8.12(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.22-7.34(m，3H)，6.69(d，J＝5.3Hz，1H)，3.29-3.38(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ES+)：490[M+H]+。
步骤B：N-[2-氟-3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-3-吡啶磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺酰胺(150mg，0.306mmol)和异丁胺(0.307mL，3.06mmol)，得到白色固体状的标题化合物(105mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.53(s，1H)，8.83(d，J＝2.2Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.8，1.0Hz，1H)，8.03-8.13(m，1H)，7.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.1，4.9Hz，1H)，7.31-7.41(m，1H)，7.09-7.33(m，3H)，5.67-5.93(m，1H)，3.14-3.25(m，1H)，2.84-3.09(m，2H)，1.69-1.87(m，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)，0.81(d，J＝5.3Hz，6H)。MS(ESI)：527.2[M+H]+。
实施例43：N-{2-氟-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑
-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺酰胺(150mg，0.287mmol)和异丁胺(0.288mL，2.87mmol)，得到浅黄色固体状的标题化合物(88mg，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.56(s，1H)，7.77-7.91(m，2H)，7.30-7.41(m，1H)，7.16-7.32(m，2H)，7.10(d，J＝1.1Hz，1H)，7.03(d，J＝3.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，3.66(t，J＝4.6Hz，4H)，3.41(t，J＝4.5Hz，4H)，2.97(br.s.，2H)，1.78(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，0.73-0.87(m，7H)。MS(ESI)：559.0[M+H]+。
实施例44：2，6-二氟-N-[3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶
基}-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基)苯基]苯磺酰胺
步骤A：2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯
向2-羟基-3-硝基苯甲酸(25g，136mmol)在DMF(125mL)中的溶液中加入K2CO3(37.8g，273mmol)。接着在rt下将硫酸二甲酯(48.2g，382mmol)逐滴加入该混合物中。将所得混合物rt下搅拌过夜。接着通过加入0℃的饱和NH4Cl(800mL)水溶液使反应物淬火。反应混合物用EtOAc(500mLx2)萃取。合并的有机层用水依次洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到步骤A的标题化合物(26.8g，99.6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10-8.18(m，2H)，7.97-8.03(br，1H)，6.95-7.03(m，1H)，4.00(s，3H)。
步骤B：2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯
向2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(26.8g，136mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入K2CO3(61g，440mmol)。接着在rt下将碘甲烷(62g，436mmol)逐滴加入混合物中。将该混合物在45℃下搅拌5h。接着将该混合物冷却到rt并加入水。反应混合物用EtOAc(500mLx2)萃取。合并的有机层用水依次洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到步骤B的标题化合物(28.4g，98.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(dd，J＝1.8Hz，8.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝1.3Hz，8.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.2Hz，8.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)。
步骤C：3-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(28.4g，134mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入兰尼镍(3g)。将所得混合物在H2气氛(50psi/25℃)下搅拌3.5h。过滤掉催化剂，并将滤出液减压浓缩至干，得到粗产物，其通过在EtOAc中重结晶纯化，得到步骤C的标题化合物，3-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(23.5g，96.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.80-6.93(m，3H)，5.10-5.25(br，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)。
步骤D：2-(甲氧基)-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
向3-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(94g，580mmol)(如上所述制备的批量合并)在THF(1800mL)中的溶液中加入饱和NaHCO3(60.9g，725mmol)。接着逐滴加入0℃下的氯代碳酸2-丙烯-1-酯(83.7g，696mmol)。将混合物在rt下搅拌2h。所得溶液用EtOAc(700mLx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到步骤D的标题化合物(123g，80％产率)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.25-8.35(m，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.36-7.42(br，1H)，7.10-7.18(m，1H)，5.91-6.07(m，1H)，5.75-5.90(m，2H)，4.63-4.70(m，2H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)。
步骤E：[3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸2-丙烯-1-酯
-10℃下向2-(甲氧基)-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(123g，464mmol，)在无水THF(800mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(1M，在THF中，1440mmol，1440mL)并将所得溶液在0℃搅拌1h。接着在0℃下20min内将2-氯-4-甲基嘧啶(72g，560mmol)在THF(150mL)中的溶液逐滴加入该酯和碱的溶液中。将溶液在rt下搅拌1h。TLC显示反应完成。通过加入0℃的饱和NH4Cl水溶液(800mL)使反应物淬火。反应混合物用EtOAc(1Lx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过快速柱层析法在硅胶(用DCM洗脱)上将其纯化。使该溶液蒸发，得到固体。所得橙色固体用少量EtOAc研磨并过滤，用***漂洗，得到步骤E的标题化合物(109.9g，67.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 13.64-13.68(br，1H)，8.38(d，J＝5.3Hz，1H)，8.15-8.21(m，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.15-7.18(m，1H)，6.87(d，J＝5.3Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.92-6.15(m，1H)，5.23-5.40(m，2H)，4.66-4.70(m，2H)，3.76(s，3H)。
步骤F：[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸2-丙烯-1-酯
向[3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸2-丙烯-1-酯(15.4g，42mmol)在DCM(150mL)中的溶液中加入NBS(7.6g，42mmol)并将溶液在rt下搅拌30min。接着将反应混合物真空浓缩，所得油用DMSO(150mL)稀释并马上加入2-甲基硫代丙酰胺(6.6g 63.8mmol)。Rt下搅拌1h后完成反应。反应混合物用EtOAc稀释，有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(DCM∶石油醚 2∶1)上将其纯化，得到步骤F的标题化合物(12.1g，63.8％产率)，其直接用于下一步骤。
步骤G：3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯胺
向[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸2-丙烯-1-酯(12.1g，22.5mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入乙酸(3.8mL，66.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.45g，0.56mmol)。接着将三正丁基氢化锡(8.5mL，33mmol)逐滴加入0℃的该混合物中。将混合物在rt下搅拌30min。通过缓慢加入饱和NaHCO3(200mL)使反应物淬火。将两层分离。含水层用DCM(200mLx2)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，其用石油醚(500mL)洗涤，得到步骤G的标题化合物(10g，60.8％产率)，其直接用于下一步骤。
步骤H：N-[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺
向3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯胺(10g，28mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入吡啶(6.6g，83.7mmol)并将混合物冷却到0℃。将在DCM(100mL)中的2，6-二氟苯-1-磺酰氯(5.9g，27.9mmol)逐滴加入该混合物中。将反应物在rt下搅拌4h。接着该反应物用水(200mL)洗涤并用DCM(2x200mL)萃取。所得有机层用盐水洗涤，经无水NaSO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶上将其纯化(石油醚∶DCM 1∶1)，得到步骤H的标题化合物(8.7g，58.2％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.21(d，J＝5.6Hz，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.63-7.67(br，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.15-7.19(m，2H)，6.95-7.03(m，2H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，3.35-3.40(m，4H)，1.44(d，J＝6.4Hz，6H)。m/z(ES+)：537[M+H]+。
步骤I：2，6-二氟-N-[3-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基)苯基]苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺(150mg，0.279mmol)和异丁胺(0.140mL，1.397mmol)，得到灰白色泡沫状的标题化合物(86.3mg，27％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(s，1H)，7.94(d，J＝4.9Hz，1H)，7.54-7.73(m，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.15-7.32(m，3H)，6.99-7.17(m，2H)，5.74(dd，J＝2.2，1.1Hz，1H)，3.24-3.28(m，1H)，3.12(s，3H)，3.01(br.s.，2H)，1.81(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，0.85(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ESI)：574.2[M+H]+。
实施例45：N-{2-氟-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑
-4-基]苯基}-3-吡啶磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-吗啉代噻唑-4-基)-2-氟苯胺(3g，7.7mmol)和吡啶-3-磺酰氯(1.49g，8.4mmol)，得到步骤A的标题化合物(2.9g，71.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.55-10.60(br，1H)，8.82-8.86(m，1H)，8.72-8.76(m，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，8.07-8.13(m，1H)，7.51-7.52(m，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.27-7.40(m，2H)，6.47(d，J＝5.3Hz，1H)，3.47-3.57(m，4H)，3.67-3.75(m，4H)。MS(ES+)：533[M+H]+。
步骤B：N-{2-氟-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-吡啶磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺酰胺(155mg，0.291mmol)和异丁胺(0.292mL，2.91mmol)，得到黄色泡沫状的标题化合物(83mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.53(s，1H)，8.83(d，J＝2.3Hz，1H)，8.73(dd，1H)，8.03-8.13(m，1H)，7.83(d，J＝5.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.1，4.9Hz，1H)，7.31-7.44(m，1H)，7.17-7.34(m，2H)，7.09(d，J＝1.4Hz，1H)，5.39-5.65(m，1H)，3.66(t，J＝4.6Hz，4H)，3.36-3.49(m，4H)，2.82-3.14(m，2H)，1.77(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ESI)：570.1[M+H]+。
实施例46：N-[5-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻
唑-4-基)-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(200mg，0.371mmol)和异丁胺(0.372mL，3.71mmol)，得到灰白色泡沫状的标题化合物(90mg，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.88(s，1H)，8.03(d，J＝5.1Hz，1H)，7.61-7.78(m，1H)，7.26-7.42(m，3H)，7.14-7.27(m，3H)，6.04-6.22(m，1H)，2.89-3.07(m，2H)，1.72-1.85(m，1H)，1.37(s，9H)，0.82(d，J＝6.4Hz，6H)。MS(ESI)：576.2[M+H]+。
实施例47：2，6-二氟-N-{2-(甲氧基)-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(4-
吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
步骤A：[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸2-丙烯-1-酯
向[3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸2-丙烯-1-酯(30g，82.9mmol)在DCM(300mL)中的溶液中加入NBS(14.8g，82.9mmol)并将溶液在rt下搅拌30min。接着在rotovap(冷凝器)上将反应混合物浓缩，所得油用DMSO(240mL)稀释并马上加入4-吗啉硫代甲酰胺(14.8g，101mmol)。在rt下搅拌1h后，反应完成。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(DCM∶石油醚 2∶1)上将其纯化，得到步骤A的产物(40g，98.8％产率)，其直接用于下一步骤。
步骤B：3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯胺
向[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]氨基甲酸2-丙烯-1-酯(40g，99mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入乙酸(11.3mL，197mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.3g，1.64mmol)。接着在0℃下将三正丁基氢化锡(37.3mL，145mmol)逐滴加入该混合物中。将混合物在rt下搅拌30min。通过缓慢加入饱和的NaHCO3(200mL)使反应物淬火。将两层分离。含水层用DCM(400mLx2)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，其用石油醚(500mL)洗涤，得到步骤B的标题化合物(26.1g，79.1％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10(d，J＝5.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.5Hz，8.1Hz，1H)，6.83(dd，J＝1.5Hz，8.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝1.5Hz，7.5Hz，1H)，6.61(d，J＝5.5Hz，1H)，3.86-3.95(br，2H)，3.78-3.82(m，4H)，3.58-3.63(m，4H)，3.56(s，3H)。
步骤C：N-[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-吗啉代噻唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(26.1g，64.7mmol)和2，6-二氟苯-1-磺酰氯(13.8g，64.7mmol)，得到步骤C的标题化合物(10.2g，27.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.23(d，J＝5.5Hz，1H)，7.62-7.71(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.15-7.30(m，4H)，6.40(d，J＝5.5Hz，1H)，3.67-3.78(m，4H)，3.50-3.61(m，4H)，3.18(s，3H)。MS(ES+)：580[M+H]+。
步骤D：2，6-二氟-N-{2-(甲氧基)-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基)苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺(150mg，0.259mmol)和异丁胺(0.259mL，2.59mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(17.8mg，11％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.31(s，1H)，7.78(d，J＝5.3Hz，1H)，7.59-7.70(m，1H)，7.33(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.20(t，J＝9.1Hz，2H)，6.97-7.15(m，3H)，5.53(d，J＝5.3Hz，1H)，3.66(t，J＝4.7Hz，4H)，3.40(t，J＝4.6Hz，4H)，3.20(s，3H)，2.99(t，J＝6.3Hz，2H)，1.64-1.85(m，1H)，0.83(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ESI)：617.2[M+H]+。
实施例48：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}环
己烷磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}环己烷磺酰胺
将3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-吗啉代噻唑-4-基)-2-氟苯胺(200mg，0.510mmol)悬浮于吡啶(2mL)并在5min后，加入环己烷磺酰氯(0.148mL 1.021mmol)。将所得混合物搅拌过夜。加入另外的环己烷磺酰氯(0.100mL 0.69mmol)并搅拌过夜。将反应混合物加入硅胶并浓缩。粗产物在硅胶上层析(DCM和9∶1(EtOAc∶MeOH)洗脱)。所得的产物再次用9∶1 己烷∶EtOAc增加到1∶1梯度层析。将澄清馏分浓缩，得到步骤A的标题化合物(102mg，37％产率)。进行相同规模的第二次反应(46mg，17％产率)并合并，得到步骤A的标题化合物(148mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.70(s，1H)8.34(d，J＝5.5Hz，1H)7.55(td，J＝7.6，2.0Hz，2H)7.14-7.38(m，3H)6.65(d，J＝5.5Hz，1H)3.68(t，J＝4.7Hz，4H)3.52(t，J＝4.6Hz，4H)2.79-3.04(m，1H)2.01(d，J＝11.4Hz，2H)1.69(d，J＝13.0Hz，3H)1.47-1.63(m，2H)1.26-1.42(m，3H)0.84(t，J＝7.4Hz，1H)。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}环己烷磺酰胺
将N-[3-(5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-{乙基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]环己烷磺酰胺(148mg，0.275mmol)悬浮于NH4OH(4mL)中并在微波反应器中在120℃加热48min。所得反应物用水稀释并用5％HCl水溶液中和，形成固体。固体用DCM和水稀释。所得有机层经Na2SO4干燥、过滤、加入硅胶并浓缩。粗产物在硅胶上层析(用100％DCM-1∶1[DCM∶(9∶1 EtOAC∶MeOH)]洗脱)。将澄清馏分合并并浓缩。所得产物在***中研磨并过滤，得到黄色粉末状的标题化合物(58mg，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.67(s，1H)，7.87(d，J＝5.3Hz，1H)，7.43-7.62(m，1H)，7.09-7.41(m，2H)，6.35-6.74(m，2H)，5.80(d，J＝5.3Hz，1H)，3.68(t，J＝4.6Hz，4H)，3.43(t，J＝4.6Hz，4H)，2.81-3.02(m，1H)，1.69(d，J＝12.5Hz，2H)，1.51(br.s.，1H)，1.33(qd，J＝12.1，2.2Hz，2H)，0.89-1.22(m，5H)。MS(ESI)：518.9[M+H]+。
实施例49：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-
哌啶磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-哌啶磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-吗啉代噻唑-4-基)-2-氟苯胺(200mg，0.510mmol)和1-哌啶磺酰氯(0.201mL，1.531mmol)，得到黄色泡沫状的步骤A的标题化合物(193mg，41％和29％产率，重复两次)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.72(s，1H)，8.15-8.44(m，1H)，7.45-7.67(m，1H)，7.22-7.42(m，2H)，6.61(d，J＝5.4Hz，1H)，3.68(t，J＝4.7Hz，4H)，3.52(t，J＝4.7Hz，4H)，3.03(t，J＝5.0Hz，4H)，1.24-1.66(m，6H)。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-哌啶磺酰胺
按照与实施例21中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-哌啶磺酰胺(190mg，0.352mmol)和NH4OH(4mL)，在微波反应器中120℃保持75min，得到灰白色固体状的标题化合物(75mg，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.69(s，1H)7.83(d，J＝5.3Hz，1H)7.51(td，J＝7.4，2.2Hz，1H)7.05-7.38(m，2H)6.54(s，2H)5.79(d，J＝5.3Hz，1H)3.68(t，J＝4.7Hz，4H)3.43(t，J＝4.6Hz，4H)，3.01(t，J＝5.0Hz，4H)1.33-1.52(m，6H)。MS(ESI)：520.0[M+H]+。
实施例50：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-4-
吗啉磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-4-吗啉磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-吗啉代噻唑-4-基)-2-氟苯胺(150mg，0.383mmol)和4-吗啉磺酰氯(142mg，0.766mmol)，得到黄色泡沫状的步骤A的标题化合物(96mg，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.78-10.01(m，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，7.58(td，J＝7.4，2.4Hz，1H)，7.17-7.41(m，2H)，6.57-6.68(m，1H)，3.68(t，J＝4.7Hz，4H)，3.42-3.63(m，8H)，2.91-3.11(m，4H)。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-4-吗啉磺酰胺
按照与实施例21中描述的方法类似的方法采用在NH4OH(4mL)中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-4-吗啉磺酰胺(96mg，0.177mmol)，120℃下在微波反应器中加热40min，得到黄色固体状的标题化合物(20mg，22％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.86(s，1H)，7.87(d，J＝5.3Hz，1H)，7.54(td，J＝6.8，3.5Hz，1H)，7.19-7.31(m，2H)，6.54(s，2H)，5.80(d，J＝5.3Hz，1H)，3.68(t，J＝4.4Hz，4H)，3.48-3.55(m，4H)，3.43(t，J＝4.4Hz，4H)，2.96-3.03(m，4H)。MS(ESI)：521.8[M+H]+。
实施例51：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}环
丙烷磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}环丙烷磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-吗啉代噻唑-4-基)-2-氟苯胺(150mg，0.383mmol)和环丙烷磺酰氯(0.039mL，0.383mmol)，得到黄色固体状的步骤A的标题化合物(125mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.71(s，1H)，8.27-8.39(m，1H)，7.54(td，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.22-7.42(m，2H)，6.62-6.72(m，1H)，5.30(s，1H)，3.68(t，J＝4.7Hz，4H)，3.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.59-2.70(m，1H)，0.75-0.93(m，3H)。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}环丙烷磺酰胺
将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}环丙烷磺酰胺(125mg，0.252mmol)和7M氨水在MeOH(7mL，49mmol)中的悬浮液在密封管中加热到80℃，保持2天。将反应物用DCM稀释，加入硅胶并浓缩。粗产物在硅胶上层析(用100％DCM-1∶1[DCM∶(9∶1 EtOAc∶MeOH)]洗脱)。将澄清馏分浓缩，得到黄色固体状的粗产物(62mg)。所得粗产物通过反相HPLC(梯度为乙腈∶水，两者中都有0.1％TFA)再纯化。将合并的澄清馏分浓缩并在DCM和饱和NaHCO3之间分层。将DCM层分离并经Na2SO4干燥。得到黄色固体状的标题化合物(26mg，21％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.67(s，1H)，7.86(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49(td，J＝7.4，2.2Hz，1H)，7.11-7.38(m，2H)，6.53(s，2H)，5.84(d，J＝5.3Hz，1H)，3.68(t，J＝4.7Hz，4H)，3.43(t，J＝4.7Hz，4H)，2.53-2.68(m，1H)，0.74-0.92(m，4H)。MS(ESI)：477.0[M+H]+。
实施例52：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-
噻唑-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯胺(1.0g，3.03mmol)和环丙烷磺酰氯(465mg，3.32mmol)，得到步骤A的标题化合物(1.24g，94.4％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.01(d，J＝5.3Hz，1H)，6.91-6.93(br，1H)，3.29-3.40(m，1H)，2.46-2.53(m，1H)，1.44(d，J＝7.0Hz，6H)，1.12-1.18(m，2H)，093-1.01(m，2H)。MS(ES+)：435[M+H]+。
步骤B：N-{3-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用2-氨乙基-甲砜(396mg，3.22mmol)和N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺(140mg，0.322mmol)，得到白色固体状的标题化合物(41mg，23％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.84(s，1H)，8.17(d，J＝4.0Hz，1H)，7.48(br.s.，1H)，7.37(s，2H)，7.33(s，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，6.34(d，J＝3.5Hz，1H)，3.67(d，J＝5.5Hz，2H)，3.35-3.44(m，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.02(s，3H)，2.54-2.64(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)，0.92(d，J＝6.2Hz，4H)。MS(ESI)：522.2[M+H]+。
实施例53：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺
步骤A：4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺
在微波反应容器中，将3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(590mg，1.626mmol)和NH4OH 28-30％(15mLl，385mmol)与1，4-二噁烷(4mL)混合。在该微波反应容器中将所得混合物在130℃加热40min。接着粗产物用水(100mL)稀释，然后用EtOAc(100mL)萃取。所得EtOAc层用盐水洗涤，接着经Na2SO4干燥。然后将有机物过滤并浓缩至干。将粗材料溶解于DCM(2mL)中，注到硅胶柱顶部，接着采用EtOAc和己烷纯化。将所需馏分浓缩至干，得到米色粉末状的步骤A的标题化合物(490mg，1.355mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(d，J＝5.1Hz，1H)，6.97(t，J＝7.8Hz，1H)，6.86(t，J＝8.2Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.58(t，J＝6.2Hz，1H)，6.15(d，J＝5.1Hz，1H)，5.26(s，2H)，1.42(s，9H)。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(0.082g，0.239mmol)和2-甲基5-氟苯磺酰氯(0.055g，0.263mmol)，得到标题化合物(57mg，0.11mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.48(s，1H)，7.91(d，J＝5.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.29-7.42(m，3H)7.16-7.29(m，2H)，6.71(s，2H)，5.73(d，J＝5.1Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.35(s，9H)。MS(ES+)：516[M+H]+。
实施例54：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2-氟苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(0.082g，0.239mmol)和2-氟苯磺酰氯(0.051g，0.263mmol)，得到标题化合物，N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-氟苯磺酰胺(66mg，0.125mmol，52.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.57(s，1H)，7.98(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63-7.74(m，2H)，7.36-7.46(m，2H)，7.32(t，J＝7.4Hz，2H)，7.20-7.29(m，1H)，6.75(s，2H)，5.79(d，J＝5.1Hz，1H)，1.40(s，9H)。MS(ES+)：502[M+H]+。
实施例55：N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}胺(283mg，0.811mmol)和环丙烷磺酰氯(114mg，0.811mmol)，得到白色固体状的标题化合物(247mg，67％产率)。MS(ESI)：453.3[M+H]+。
步骤B：N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}环丙烷磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}环丙烷磺酰胺(80mg，0.177mmol)和2-氨乙基-甲砜(174mg，1.413mmol)，得到白色固体状的标题化合物(49mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.70(s，1H)，8.13(d，J＝4.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.44(t，J＝4.9Hz，1H)，7.25-7.41(m，2H)，6.33(d，J＝4.5Hz，1H)，3.62(d，J＝5.5Hz，2H)，3.32(br.s.，2H)，3.22-3.27(m，1H)，2.97(s，3H)，2.52-2.68(m，1H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，0.71-0.96(m，4H)。MS(ESI)：540.1[M+H]+。
实施例56：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
在密封管中将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(200mg，0.352mmol)和氨水在MeOH 7M(7ml，49.0mmol)中的悬浮液在80℃下加热48h。将反应混合物蒸发到硅胶上并层析(0-50％1∶9 丙酮∶在EtOAc中的CHCl3)。将所得固体在MeOH中研磨，得到标题化合物(54mg，27％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.70(br.s.，1H)，7.78(d，J＝5.3Hz，1H)，7.40-7.59(m，3H)，7.37(td，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.14-7.31(m，2H)，6.52(s，2H)，5.58(d，J＝5.2Hz，1H)，3.66(t，J＝4.6Hz，4H)，3.40(t，J＝4.6Hz，4H)。MS(ESI)：549.1[M+H]+。
实施例57：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例51，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(200mg，0.371mmol)和在MeOH 7M中的氨水(6ml，42.0mmol)并加热到80℃过夜，得到灰白色固体状的标题化合物(158mg，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.70(s，1H)，7.93(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40-7.56(m，3H)，7.35-7.41(m，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.20-7.28(m，1H)，6.71(s，2H)，5.79(d，J＝5.1Hz，1H)，1.35(s，9H)。MS(ESI)：520.2[M+H]+。
实施例58a：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例51，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(196mg，0.364mmol)和在甲醇7M中的氨水(8ml，56.0mmol)并加热到90℃，保持24h，得到标题化合物N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(94mg，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.83(s，1H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55-7.70(m，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.31(t，J＝6.3Hz，1H)，7.14-7.27(m，3H)，6.70(s，2H)，5.79(d，J＝5.13Hz，1H)，1.35(s，9H)。MS(ESI)：519.9[M+H]+。
实施例58b：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
室温下，在2-mL小瓶中将19.6mg N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(可按照实施例58a制备)与500μL乙酸乙酯混合。将所得浆液在0-40℃进行48hr温度循环。让所得浆液冷却到室温并通过真空过滤收集固体。所得固体经过Raman、PXRD、DSC/TGA分析，所述分析显示了与以上实施例58a所得的晶型不同的晶型。
实施例58c：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯
将3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(50g，1eq)和二氯甲烷(250mL，5vol)先后投入反应器中。搅拌容纳物并将其冷却到～15℃，加入吡啶(26.2mL，1.1eq)。加入吡啶之后，将反应器容纳物调节到～15℃并开始通过加料漏斗加入2，6-二氟苯磺酰氯(39.7mL，1.0eq)。加入过程中的温度保持＜25℃。完全加入后，将反应器内容物升温到20-25℃并保持过夜。加入乙酸乙酯(150mL)并通过蒸馏除去二氯甲烷。蒸馏完成后，反应混合物再次用乙酸乙酯(5vol)稀释并浓缩。反应混合物用乙酸乙酯(10vol)和水(4vol)稀释并边搅拌边将内容物加热到50-55℃直到所有固体溶解。使各层沉积并分离。有机层用水(4vol)稀释并将内容物加热到50-55，保持20-30min。使各层沉积，然后分离，将乙酸乙酯层减压蒸发至～3倍体积。再次加入乙酸乙酯(5vol.)，再次减压蒸发到～3倍体积。然后将环己烷(9vol)加入反应器中并将内容物加热回流30min，然后冷却到0℃。过滤出固体并用环己烷(2x 100mL)清洗。将固体风干过夜，得到3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯(94.1g，91％)。
步骤B：N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
将大致按照以上步骤A制备的3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯(490g，1当量)溶解于THF(2.45L，5倍容积)中，搅拌并冷却到0-3℃。将1M双(三甲基硅烷基)氨基锂在THF(5.25L，3.7当量)中的溶液加入反应混合物中，然后加入在THF(2.45L，5倍容积)中的2-氯-4-甲基嘧啶(238g，1.3当量)。然后将反应物搅拌1hr。用4.5M HCl(3.92L，8倍容积)使反应物淬火。将含水层(底层)移走并丢弃。将有机层减压浓缩到～2L。将IPAC(乙酸异丙酯)(2.45L)加入反应混合物中，随后将其浓缩到～2L。加入IPAC(0.5L)和MTBE(2.45L)并在N2下搅拌过夜。过滤出固体。将固体和母滤出液一起加回去并搅拌几小时。将固体过滤并用MTBE(～5vol)洗涤。将固体放入50℃的真空烘箱过夜。将固体在真空烘箱中在30℃下干燥整个周末以得到N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(479g，72％)。
步骤C：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向反应容器中先后加入N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(30g，1eq)和二氯甲烷(300mL)。将反应浆料冷却到～10℃并以3等份(大致相等)加入N-溴丁二酰亚胺(“NBS”)(12.09g，1eq)，每次加入之间搅拌10-15分钟。最后次加入NBS后，将反应混合物升温到～20℃并搅拌45min。接着将水(5vol)加到反应容器中，搅拌混合物，接着将各层分离。再将水(5vol)加到二氯甲烷层，搅拌混合物，将各层分离。将二氯甲烷层浓缩到～120mL。将乙酸乙酯(7vol)加入反应混合物并浓缩到～120mL。接着将二甲基乙酰胺(270mL)加入反应混合物中并冷却到～10℃。将2，2-二甲基硫代丙酰胺(1.3g，0.5eq)以2等份加入反应器容纳物中，添加反应物之间搅拌～5分钟。将反应物升温到20-25℃。45min后，将容器容纳物加热到75℃并保持1.75小时。然后将反应混合物冷却到5℃并缓慢加入水(270ml)以保持温度低于30℃。接着加入乙酸乙酯(4vol)，搅拌混合物并将各层分离。将乙酸乙酯(7vol)再加入到含水层，搅拌容纳物并分离。将乙酸乙酯(7vol)再加入含水层，搅拌容纳物并分离。将有机层合并并用水(4vol)洗涤4次，在20-25℃搅拌过夜。接着将有机层加热浓缩并真空浓缩到120mL。然后将容器容纳物加热到50℃并缓慢加入庚烷(120mL)。加入庚烷后，将容器容纳物加热回流，然后冷却到0℃并保持～2hr。过滤出固体并用庚烷清洗(2x2vol)。接着将固体产物在30℃下真空干燥，得到N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(28.8g，80％)。
步骤D：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
在1gal压力反应器中，将按照以上步骤C制备的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(120g)和氢氧化铵(28-30％，2.4L，20vol)的混合物在该密封的压力反应器中加热到98-103
℃并在该温度下搅拌2小时。将反应物缓慢冷却到室温(20℃)并搅拌过夜。将固体过滤出来，用最少量的母液洗涤并真空干燥。将固体加入EtOAc(15vol)/水(2vol)混合物中并在60-70℃加热以完全溶解，移出含水层并丢弃。向EtOAC层中加入水(1vol)并用aq.HCl中和到～pH 5.4-5.5.，加入水(1vol)。在60-70℃下将含水层移走并丢弃。用60-70℃的水(1vol)洗涤有机层，移走含水层并丢弃。在60℃下将有机层过滤并浓缩到3倍体积。将EtOAc(6vol)加入所得混合物中，72℃下加热并搅拌10min，接着冷却到20℃并搅拌过夜。通过真空蒸馏除去EtOAc以将反应混合物浓缩到～3倍体积。将反应混合物在～65-70℃保持～30min。加入在庚烷浆液中的具有与以上实施例58b中制备的(和可按照实施例58b制备的)那些相同的晶型的产物晶体。在65-70℃下缓慢加入庚烷(9vol)。将所得浆液在65-70℃搅拌2-3小时，然后缓慢冷却到0-5℃。将产物过滤、用EtOAc/庚烷(3/1v/v，4vol)并在45℃下真空干燥，得到N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(102.3g，88％)。
实施例58d：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐
向N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(204mg，0.393mmol)在异丙醇(2mL)中的溶液中加入甲磺酸(0.131mL，0.393mmol)并将溶液在室温下搅拌3小时。形成白色沉淀物，将浆料过滤并用***清洗，得到白色结晶固体状的标题产物(210mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.85(s，1H)7.92-8.05(m，1H)7.56-7.72(m，1H)6.91-7.50(m，7H)5.83-5.98(m，1H)2.18-2.32(m，3H)1.36(s，9H)。MS(ESI)：520.0[M+H]+。
实施例58e：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐
将N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(如可按照实施例58a制备)(2.37g，4.56mmol)和预过滤的乙腈(5.25vol，12.4mL)混合。20℃下加入介子酸(mesic acid)(1.1eq.，5.02mmol，0.48g)在H2O(0.75eq.，1.78mL)中的预过滤溶液。将所得混合物的温度升至50-60℃同时保持低的搅拌速度。该混合物温度达到50-60℃后，加入N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐(1.0％w/w，在0.2vol预过滤的乙腈成浆)的种子浆料，所得混合物熟化同时以足够防止固体在50-60℃下沉积的速度搅拌2hr。接着将混合物以0.25℃/min冷却到0-5℃并在0-5℃保持6hr。将混合物过滤，湿饼用预过滤的乙腈洗涤两次。第一洗涤液由14.2ml(6vol)预过滤的乙腈组成而第二洗涤液由9.5ml(4vol)预过滤乙腈组成。将湿固体在50℃真空干燥，得到2.39g(85.1％产率)产物。
实施例59：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例51，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(250mg，0.440mmol)和在MeOH 7M中的氨水(7ml，49.0mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(187mg，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(br.s.，1H)，7.78(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55-7.71(m，1H)，7.31-7.43(m，1H)，7.10-7.30(m，4H)，6.52(s，2H)，5.59(d，J＝5.2Hz，1H)，3.66(t，J＝4.3Hz，4H)，3.40(d，J＝4.5Hz，4H)。MS(ESI)：549.1[M+H]+。
实施例60：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例51，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧定基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(200mg，0.381mmol)和在MeOH 7M中的氨水(6ml，42.0mmol)并加热到45℃过夜，得到浅黄色固体状的标题化合物(128mg，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.84(s，1H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55-7.70(m，1H)，7.34-7.43(m，1H)，7.30(t，J＝6.3Hz，1H)，7.13-7.27(m，3H)，6.71(s，2H)，5.79(d，J＝5.1Hz，1H)，3.17-3.27(m，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)。MS(ESI)：506.1[M+H]+。
实施例61：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-
吡啶磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺酰胺
向3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-吗啉噻唑-4-基)-2-氟苯胺(3g，7.7mmol)在吡啶(15mL)中的溶液中，将吡啶-3-磺酰氯(1.49g，8.4mmol)逐滴加入混合物中。将反应物在rt下搅拌过夜。反应物用水(100mL)洗涤并用DCM(2x100mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(石油醚∶EtOAc 5∶1)上将其纯化，得到步骤A的标题化合物(2.9g，71.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.55-10.60(br，1H)，8.82-8.86(m，1H)，8.72-8.76(m，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，8.07-8.13(m，1H)，7.51-7.52(m，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.27-7.40(m，2H)，6.47(d，J＝5.3Hz，1H)3.47-3.57(m，4H)，3.67-3.75(m，4H)。MS(ES+)：533[M+H]+。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺酰胺
在密封管中将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-吡啶磺酰胺(195mg，0.366mmol)和在i-PrOH 2M中的氨水(8mL，16.0mmol)的悬浮液在100℃下加热过夜。将反应混合物蒸发到硅胶上并层析(10-100％1∶9 MeOH∶在DCM中的EtOAc)。在***中研磨后得到黄色固体状的标题化合物(88mg，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.56(s，1H)，8.84(d，J＝1.7Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.7，1.0Hz，1H)，7.99-8.15(m，1H)，7.82(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.9，5.0Hz，1H)，7.33-7.46(m，1H)，7.24(d，J＝6.3Hz，2H)，6.55(br.s.，2H)，5.56(d，J＝5.2Hz，1H)，3.59-3.72(m，4H)，3.34-3.49(m，4H)。MS(ESI)：514.1[M+H]+。
实施例62：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-
呋喃磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺酰胺
向3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-吗啉噻唑-4-基)-2-氟苯胺(3g，7.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入吡啶(10mL)。将所得混合物冷却到0℃。将呋喃-2-磺酰氯(1.4g，8.4mmol)/DCM(5mL)逐滴加入该混合物中。将反应物在rt下搅拌过夜。接着该反应物用水(100mL)洗涤并用DCM(2x100mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(石油醚∶EtOAc 4∶1)上将其纯化，得到步骤A的标题化合物(2.5g，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(d，J＝5.5Hz，1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.42-7.75(br，1H)，7.13-7.20(m，2H)，7.02(d，J＝5.5Hz，1H)，6.93-6.98(m，1H)，6.37-6.42(m，2H)，3.50-3.57(m，4H)，3.72-3.78(m，4H)。MS(ES+)：522[M+H]+。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺酰胺
将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺酰胺(150mg，0.287mmol)和NH4OH(5mL，128mmol)的悬浮液在微波反应器中在120℃下加热40min。对所需产物而言，LC-MS看起来良好。反应混合物用5N HCl中和并用DCM x 2萃取。将粗混合物蒸发到硅胶上并层析(10-50％1∶9 MeOH∶在DCM中的EtOAc)。在MeOH中研磨后得到黄色固体状的标题化合物(102mg，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.57(s，1H)，7.78-7.94(m，2H)，7.34(td，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.14-7.30(m，2H)，7.03(d，J＝3.5Hz，1H)，6.44-6.61(m，3H)，5.64(d，J＝5.3Hz，1H)，3.67(t，J＝4.7Hz，4H)，3.41(t，J＝4.6Hz，4H)。MS(ESI)：502.2[M-H]-。
实施例63：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}环己烷磺酰胺
步骤A：{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
将{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(535mg，1.197mmol)和在MeOH 7N中的氨水(6ml，42.0mmol)中的溶液加热到80℃，保持24h。将粗反应混合物蒸发到硅胶上并层析(0-15％在DCM中的MeOH)，得到黄色泡沫状的标题化合物(233mg，41％产率)。MS(ESI)：428.1[M+H]+。
步骤B：4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺
将在TBAF(1mL，1.0mmol)中的{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(220mg，0.515mmol)在1MTHF中的溶液在微波反应器在130℃下加热10min。将粗反应混合物蒸发到硅胶并层析(1∶9∶90 NH4OH∶MeOH∶DCM，DCM 10-80％)。得到白色固体状的标题化合物(100mg，56％产率)。MS(ESI)：344.1[M+H]+。
步骤C：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}环己烷磺酰胺
向4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(100mg，0.291mmol)在DCM(2ml)中的溶液中先后加入吡啶(0.4mL，4.95mmol)和环己基磺酰氯(0.042mL，0.291mmol)。将所得溶液在rt下搅拌24h。除去溶剂并让浓缩残余物在rt下静置过夜。然后将残余物蒸发到硅胶并层析(1∶9 MeOH∶在DCM中的EtOAc)。在***中研磨后得到标题化合物(50mg，33％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.65(s，1H)，8.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33(t，J＝6.4Hz，1H)，7.26(t，J＝7.9Hz，1H)，6.72(s，2H)，6.01(d，J＝5.1Hz，1H)，2.79-2.92(m，1H)，1.92-2.05(m，2H)，1.68(d，J＝12.6Hz，2H)，1.47-1.57(m，1H)，1.38(s，9H)，1.22-1.36(m，2H)，1.07-1.24(m，3H)。MS(ESI)：490.2[M+H]+。
实施例64：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
在钢反应器中将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(20.7g，36.5mmol)和氢氧化铵(500mL)的悬浮液加热到100℃。3h后，反应物冷却并用HPLC检测。将反应混合物浓缩。反应混合物用CH2Cl2(300mL)和水(300mL)洗涤，然后用6N HCl酸化到pH＝1。所得混合物用在CH2Cl2(4x)中的1％MeOH萃取。CH2Cl2层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩到400mL。将乙醇(400mL)加入反应混合物中并浓缩至干。再将乙醇(400mL)加入反应混合物并浓缩至干。将乙醇(500mL)加入反应混合物中并回流。4h后，反应混合物冷却到0℃、过滤并用EtOH洗涤。所得产物在60℃下真空干燥2天。得到灰白色固体状的标题化合物(17g，85％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.90(br.s.，1H)，7.98(d，J＝5.3Hz，1H)，7.56-7.84(m，1H)，6.93-7.54(m，5H)，6.77(br.s.，2H)，5.85(d，J＝4.6Hz，1H)，3.92(d，J＝9.9Hz，2H)，3.46(t，J＝11.2Hz，2H)，3.20-3.32(m，1H)，1.90-2.06(m，2H)，1.57-1.81(m，2H)。MS(ESI)：548.10[M+H]+。
实施例65：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
向N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(200mg，0.371mmol)和四(三苯基膦)钯(8.6mg，7.4mol)在THF(5mL)中的悬浮液中加入甲基氯化锌在THF(0.371mL，0.742mmol)中的2M溶液。将悬浮液在60℃下搅拌16h。反应混合物在水和EtOAc之间分层，含水层用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩并通过柱层析法(用0-100％在DCM中的EtOAc洗脱)纯化。将所需馏分合并并浓缩，得到90mg(0.174mmol，46.8％产率)白色粉末状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.75(s，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，6.64(d，J＝5.3Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.42(s，9H)。MS(ESI)：520.0[M+H]+。
实施例65(替代的)：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-
基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
用氩气使N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(21.54g，40mmol)在1，4-二噁烷(300mL)中的悬浮液鼓泡10min。在氩气气氛下，反应混合物用在甲苯(40mL，80mmol)中的2N二甲基锌处理。反应混合物用PdCl2(dppf)·CH2Cl2加成物(0.326g，0.400mmol)处理并加热到80℃。2h后，用HPLC检测反应物。将反应物冷却到室温并缓慢加入MeOH直到反应物淬火。淬火后，反应混合物用NaHCO3(饱和的)(200mL)稀释并用EtOAc(3x，200mL)萃取。将EtOAc层和活性炭一起(darco G-60，100目，粉末)搅拌1h。反应混合物通过SiO2垫(3”x3”)过滤并用EtOAc洗涤。将反应混合物浓缩。将IPA(350mL)加入反应混合物中并加热回流。2h后，将反应混合物冷却到室温，过滤并用IPA和水(200mL)洗涤。将所得产物在60℃下真空干燥2天。得到灰白色固体状的标题化合物(17.5g，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.75(s，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，6.64(d，J＝5.3Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.42(s，9H)。MS(ESI)：519[M+H]+。
实施例66：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-
二氟苯磺酰胺
向N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(100mg，0.186mmol)和TEA(52μL，0.371mmol)在EtOH(5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入10％(w/w)钯炭(50mg，0.048mmol)。将所得悬浮液转移到氢化瓶中，装在Fisher-Porter氢化仪中。向该瓶中充入H2(50psi)并在rt下搅拌72h。将反应混合物通过C盐过滤并浓缩，生成90mg(0.178mmol，96％)白色粉末状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.75(s，1H)，9.10(s，1H)，8.60(d，J＝5.3Hz，1H)，7.53-7.57(m，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝5.3Hz，1H)，1.43(s，9H)。MS(ESI)：504.6[M+H]+。
实施例67：2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(四氢-2H-
吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.150g，0.265mmol)和异丁胺(1.052mL，10.58mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(108mg，0.166mmol，62.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.77(s，1H)，8.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.44-7.64(m，3H)，7.31-7.44(m，3H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，5.68-6.07(m，1H)，3.83-3.96(m，2H)，3.38-3.55(m，2H)，3.21-3.32(m，1H)，2.87-3.18(m，2H)，1.92-2.06(m，2H)，1.61-1.92(m，3H)，0.74-0.99(m，6H)。MS(ESI)：604.20[M+H]+。
实施例68：N-{5-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例51，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.120g，0.212mmol)和氨水(在MeOH中的7N溶液，4.54mL，31.7mmol)，得到白色固体状的标题化合物(71mg，0.13mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.80(s，1H)，8.06(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45-7.71(m，3H)，7.34-7.45(m，2H)，7.23-7.34(m，1H)，6.80(s，2H)，6.19(d，J＝5.1Hz，1H)，3.88-4.03(m，2H)，3.40-3.56(m，2H)，3.21-3.31(m，1H)，1.92-2.07(m，2H)，1.63-1.82(m，2H)。MS(ESI)：548.11[M+H]+。
实施例69：2，5-二氟-N-{2-氟-5-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(四氢-2H-
吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(120mg，0.212mmol)和异丁胺(1.1mL，11mmol)，得到浅橙色固体状的标题化合物(94mg，0.16mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.81(br.s.，1H)，7.83-8.30(m，1H)，7.43-7.71(m，3H)，7.30-7.43(m，3H)，7.15-7.30(m，1H)，5.97-6.36(m，1H)，3.73-4.07(m，2H)，3.47(t，J＝11.0Hz，2H)，3.20-3.31(m，1H)，2.94-3.16(m，2H)，1.93-2.08(m，2H)，1.61-1.89(m，3H)，0.75-0.93(m，6H)。MS(ESI)：604.19[M+H]+。
实施例70：2，5-二氟-N-{2-氟-5-[5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-4-嘧啶
基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用在THF(1mL)中的N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(120mg，0.212mmol)和1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(377mg，2.12mmol)，得到浅黄色固体状的标题化合物(89mg，0.12mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.83(s，1H)，8.14(d，J＝4.9Hz，1H)，7.46-7.73(m，3H)，7.34-7.45(m，3H)，7.22-7.34(m，1H)，5.99-6.51(m，1H)，3.95(dd，J＝11.4，2.0Hz，2H)，3.41-3.58(m，4H)，3.18-3.33(m，1H)，2.69-2.93(m，5H)，1.81-2.06(m，5H)，1.66-1.81(m，2H)，1.42-1.65(m，2H)。MS(ESI)：709.18[M+H]+。
实施例71：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-3-呋喃基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：四氢-3-呋喃羧酸甲酯
向四氢-3-呋喃羧酸(10.00g，86.0mmol)在MeOH(172mL)中的溶液中加入硫酸(13.8mL，258mmol)。将反应物加热回流18h。然后将反应物冷却到rt并浓缩。残余物在水(500mL)和DCM(200mL)之间分层。将各相分离并用DCM(200mL)萃取含水馏分。合并的有机馏分用饱和NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到浅黄色油状的四氢-3-呋喃羧酸甲酯(10.1g，78mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.99(t，J＝8.4Hz，1H)，3.86-3.95(m，2H)，3.76-3.86(m，1H)，3.71(s，3H)，3.01-3.18(m，1H)，2.03-2.32(m，2H)。
步骤B：四氢-3-呋喃甲酰胺
将四氢-3-呋喃羧酸甲酯(10.1g，78mmol)在氨水(在MeOH中的7N溶液，55.5mL，388mmol)中的溶液加热到80℃，保持72h。然后将反应混合物浓缩并高真空干燥16h，得到灰白色固体状的四氢-3-呋喃甲酰胺(7.73g，67.1mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.12-6.10(m，2H)，3.86-4.05(m，3H)，3.74-3.86(m，1H)，2.84-3.04(m，J＝7.1，6.8，6.6，6.6Hz，1H)，2.00-2.31(m，2H)。
步骤C：四氢-3-呋喃硫代甲酰胺
将四氢-3-呋喃甲酰胺(7.73g，67.1mmol)和劳森试剂(13.6g，33.6mmol)在THF(90mL)中的溶液加热回流16h。将反应物冷却到rt，倒入饱和NaHCO3水溶液(250mL)中并用***(4x100mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过层析法(20-100％EtOAc∶己烷)纯化，得到白色固体状的四氢-3-呋喃硫代甲酰胺(3.78g，28.8mmol，42.9％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.35(br.s.，2H)，3.95-4.30(m，2H)，3.70-3.94(m，2H)，3.40-3.69(m，1H)，2.28-2.52(m，1H)，2.14-2.28(m，1H)。
步骤D：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-3-呋喃基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤A中描述的方法类似的方法采用N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(1.00g，2.26mmol)、NBS(0.423g，2.38mmol)和四氢-3-呋喃硫代甲酰胺(0.386g，2.94mmol)，得到橙色固体状的步骤D的标题化合物(890mg，1.42mmol，62.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.94(s，1H)，8.56(d，J＝5.5Hz，1H)，7.59-7.83(m，1H)，7.40-7.55(m，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(t，J＝9.1Hz，2H)，6.87(d，J＝5.3Hz，1H)，3.98-4.09(m，1H)，3.71-3.99(m，4H)，2.35-2.48(m，1H)，2.09-2.28(m，1H)。MS(ESI)553.03[M+H]+。
步骤E：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-3-呋喃基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例51，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-3-呋喃基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.100g，0.181mmol)和氨水(在MeOH中的7N溶液，3.88mL，27.1mmol)，得到浅黄色固体状的标题化合物(53mg，0.099mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.90(s，1H)，7.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62-7.79(m，1H)，7.40-7.49(m，1H)，7.36(t，J＝6.1Hz，1H)，7.17-7.33(m，3H)，6.78(br.s.，2H)，5.84(d，J＝5.1Hz，1H)，3.96-4.09(m，1H)，3.73-3.95(m，4H)，2.34-2.47(m，1H)，2.05-2.22(m，1H)。MS(ESI)534.10[M+H]+。
实施例72：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-环丁基-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，6-
二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-环丁基-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤A中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(1.2g，2.5mmol)、NBS(0.45g，2.5mmol)和环丁烷硫代甲酰胺(0.29g，2.5mmol)，得到白色固体状的标题化合物(0.75g，1.6mmol，54％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.92-10.69(m，1H)，8.32-8.85(m，1H)，7.83-7.57(m，1H)，7.59-7.31(m，3H)，7.33-7.07(m，2H)，6.49(d，J＝5.3Hz，1H)，3.89(quin，J＝8.5Hz，1H)，2.67-2.14(m，4H)，2.14-1.79(m，2H)。MS(ESI)：553[M+H]+。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-环丁基-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例51，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-环丁基-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.20g，0.36mmol)和在MeOH中的7N氨水(10ml，70mmol)，得到标题化合物(0.030g，0.056mmol，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.80(s，1H)，7.95(d，J＝5.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝14.3，2.0Hz，1H)，7.55-7.38(m，2H)，7.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.18(t，J＝9.1Hz，2H)，6.72(br，2H)，5.61(d，J＝5.1Hz，1H)，3.83(quin，J＝8.4Hz，1H)，3.45-3.19(m，1H)，2.38(q，J＝8.5Hz，1H)，2.24(quin，J＝9.1Hz，1H)，2.10-1.92(m，1H)，1.86(q，J＝9.4Hz，1H)，1.06(t，J＝7.0Hz，1H)。MS(ESI)：534[M+H]+。
实施例73：2，5-二氟-N-{2-氟-5-[5-[2-(甲氨基)-4-嘧啶基]-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻
唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.10g，0.190mmol)和在THF中的甲胺(1.0mL，2.0mmol)，得到标题化合物(0.082g，0.16mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(1H，s)，8.08-8.00(m，1H)，7.59-7.40(m，3H)，7.39-7.30(m，2H)，7.27-7.11(m，2H)，6.16(br.s.，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.71(br，3H)，1.31(d，J＝7.0Hz，6H)。MS(ESI)：520[M+H]+。
实施例74：2，5-二氟-N-[2-氟-5-(2-(1-甲基乙基)-5-{2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)
氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.10g，0.19mmol)和2，2，6，6-四甲基-4-哌啶胺(0.30g，1.9mmol)，得到标题化合物(0.035g，0.054mmol，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.88(s，1H)，8.95-8.72(m，1H)，8.20(d，J＝4.9Hz，1H)，7.95-7.72(m，1H)，7.72-7.20(m，6H)，6.43-6.20(m，1H)，2.05(d，J＝12.8Hz，2H)，1.75-1.27(m，22H)。MS(ESI)：645[M+H]+。
实施例75：2，5-二氟-N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]
氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.30g，0.57mmol)、1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(0.3g，1.7mmol)和THF(1mL)，得到标题化合物(0.32g，048mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(s，1H)，8.13(d，J＝5.0Hz，1H)，7.71-7.44(m，3H)，7.45-7.32(m，3H)，7.29(t，J＝9.2Hz，1H)，6.30(m，1H)，3.50(m，2H)，3.30-3.24(m，1H)，2.86(s，3H)，2.83-2.64(m，2H)，1.90(m，2H)，1.67-1.44(m，2H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：667[M+H]+。
实施例76：2，5-二氟-N-(2-氟-5-{2-(1-甲基乙基)-5-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-
嘧啶基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.10g，0.19mmol)和在THF(1mL)中的四氢-2H-吡喃-4-胺(0.19g，1.90mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(0.094g，0.16mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(d，J＝5.2Hz，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.55-7.38(m，1H)，7.38-7.28(m，1H)，7.28-7.11(m，3H)，7.11-6.88(m，2H)，6.22(d，J＝5.2Hz，1H)，5.06(d，J＝7.8Hz，1H)，4.02-3.92(m，4H)，3.56-3.46(m，2H)，3.29(quin，J＝6.9Hz，1H)，2.00(d，J＝13.2Hz，2H)，1.41(d，J＝7.0Hz，6H)。MS(ESI)：590[M+H]+。
实施例77：N-{5-[5-{2-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(1-甲基乙基)-1，3-
噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.10g，0.19mmol)和在THF(1mL)中的1-乙酰基-4-哌啶胺(0.27g，1.9mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(0.075g，0.12mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(s，1H)，8.12(d，J＝5.0Hz，1H)，7.68-7.43(m，3H)，7.44-7.17(m，5H)，4.33-4.18(m，1H)，3.83-3.73(m，1H)，3.44-3.20(m，2H)，2.66-2.32(m，4H)，1.99(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)，1.35-1.10(m，2H)。MS(ESI)：631[M+H]+。
实施例78：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-4-嘧
啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.10g，0.19mmol)和在2，2，2-三氟乙醇(2mL)中的1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(0.30g，1.7mmol)，得到标题化合物(0.026g，0.038mmol，20％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.84(s，1H)，8.03(br.s.，1H)，7.72-7.54(m，1H)，7.47-7.06(m，7H)，3.53-3.38(m，2H)，2.83(s，3H)，2.83-2.72(m，3H)，1.91-1.73(m，2H)，1.58-1.32(m，2H)，1.36(s，9H)。MS(ESI)：681[M+H]+。
实施例79：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-4-嘧啶
基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.107g，0.188mmol)和在2，2，2-三氟乙醇(2mL)中的1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(0.3g，1.68mmol)，得到标题化合物(0.020g，0.028mmol，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.83(s，1H)，7.85(d，J＝5.1Hz，2H)，7.70-7.57(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，7.30-7.03(m，4H)，5.47-5.86(m，1H)3.72-3.31(m，11H)，2.91-2.73(m，5H)，1.92-1.77(m，2H)，1.58-1.40(m，2H)。MS(ESI)：710[M+H]+。
实施例80：N-{5-[2-环丁基-5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-
噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-环丁基-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤A中描述的方法类似的方法采用N-{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(1.34g，3.03mmol)、NBS(0.540g，3.03mmol)、环丁烷硫代甲酰胺(0.349g，3.03mmol)，得到步骤A的标题化合物(0.5g，0.931mmol，30.7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.74(s，1H)，8.52(d，J＝5.3Hz，1H)，7.58-7.33(m，6H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，6.83(d，J＝5.3Hz，1H)，3.89(quin，J＝8.6Hz，1H)，2.43-2.19(m，4H)，2.08-1.92(m，1H)，1.92-1.78(m，1H)。MS(ESI)：537[M+H]+。
步骤B：N-{5-[2-环丁基-5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-环丁基-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.10g，0.19mmol)，加入1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(0.33g，1.9mmol)和THF(2mL)，得到标题化合物(0.12g，0.18mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.77(s，1H)，8.08(d，J＝5.1Hz，1H)，7.64-7.19(m，7H)，6.34-6.01(m，1H)，3.83(quin，J＝8.5Hz，1H)，3.72-3.40(m，2H)，2.91-2.64(m，5H)，2.43-2.15(m，6H)，2.08-1.77(m，3H)，1.63-1.33(m，2H)。MS(ESI)：679[M+H]+。
实施例81：N-{3-[2-环丁基-5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-
噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-环丁基-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤A中描述的方法类似的方法采用N-(3-(2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酰基)-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺(1.1g，2.5mmol)、NBS(0.44g，2.5mmol)、环丁烷硫代甲酰胺(0.29g，2.5mmol)，得到步骤A的标题化合物(0.30g，0.56mmol，22％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.80(s，1H)，8.52(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63-7.22(m，6H)，7.07(d，J＝5.3Hz，1H)，3.89(quin，J＝8.5Hz，1H)，2.44-2.34(m，2H)，2.34-2.19(m，2H)2.13-1.94(m，1H)，1.94-1.80(m，1H)。MS(ESI)：537[M+H]+。
步骤B：N-{3-[2-环丁基-5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-环丁基-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.10g，0.19mmol)和在THF(2mL)中的1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(0.33g，1.9mmol)，得到标题化合物(0.075g，0.11mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.72(s，1H)，8.08-7.97(m，1H)，7.59-7.18(m，7H)，6.17-5.73(m，1H)，3.84(quin，J＝8.4Hz，1H)，3.60-3.39(m，2H)，2.93-2.62(m，7H)，2.43-2.12(m，4H)，2.10-1.68(m，3H)，1.64-1.29(m，2H)，m/z(ESI)：679[M+H]+。
实施例82：2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氨基}-4-嘧啶
基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.2g，0.352mmol)和在THF(1mL)中的1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(0.314g，1.76mmol)，得到白色固体状的标题化合物(0.14g，0.197mmol，56.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.75(s，1H)，7.90(d，J＝5.2Hz，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.45-7.63(m，3H)，7.36-7.45(m，1H)，7.21-7.35(m，2H)，7.05-7.20(m，1H)，3.38-3.78(m，5H)，3.32(s，3H)，2.56-3.18(m，4H)，1.38-2.43(m，8H)。MS(ESI)：710[M+H]+。
实施例83：2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-{2-[(1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(4-吗啉
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.20g，0.35mmol)和异丙胺(2mL)，得到黄色固体状的标题化合物(0.15g，0.25mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.28(br.s.，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84(s，1H)7.67-7.51(m，2H)，7.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.33-7.07(m，3H)，5.90(d，J＝6.6Hz，1H)，4.08(dq，J＝13.3，6.7Hz，1H)，3.88-3.73(m，4H)，3.71-3.52(m，4H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H)。MS(ESI)：591[M+H]+。
实施例84：N-{5-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-3-氟苯磺酰胺
步骤A：N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(12g，34.5mmol)和3-氟苯磺酰氯(8.72g，44.8mmol)，得到步骤A的标题化合物(9.3g，53.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.35(d，J＝5.3Hz，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.52-7.60(m，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.20-7.37(m，1H)，7.04-7.12(m，1H)，6.83-7.00(m，2H)，3.30-3.40(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ES+)：507[M+H]+。
步骤B：N-{5-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟苯磺酰胺
按照与实施例51，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟苯磺酰胺(100mg，0.20mmol)和在MeOH中的7N氨水(2mL)，得到白色粉末状的标题化合物(46mg，0.09mmol，47.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm δ10.48(s，1H)，8.07(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62(t，J＝6.8Hz，1H)，7.50-7.55(m，3H)，7.34-7.39(m，2H)，7.26(t，J＝10.4Hz，1H)，6.78(s，2H)，6.17(d，J＝5.1Hz，1H)，3.25-3.30(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：487.8[M+H]+。
实施例85：N-{4-[4-(3-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑
-5-基]-2-嘧啶基}甘氨酸
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯胺(1.0g，3.0mmol)和3-氟苯磺酰氯(0.60mL，4.5mmol)，得到步骤A的标题化合物(1.46g，2.99mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.56(s，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.48-7.65(m，4H)，7.37(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.28(m，3H)，6.97(d，J＝5.1Hz，1H)，3.30-3.37(m，1H)，1.38(d，J＝7.0Hz，6H)。MS(ESI)：489.1[M+H]+。
步骤B：N-{4-[4-(3-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}甘氨酸
向N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟苯磺酰胺(100mg，0.20mmol)在1-丁醇(5mL)中的溶液中加入甘氨酸(153mg，2.0mmol)和K2CO3(566mg，4.0mmol)。将反应物在60℃下搅拌16h，然后在水和EtOAc之间分层。用1N HCl将含水层的pH调节到4以下，含水层用EtOAc萃取。该有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到白色粉末状的标题化合物(24mg，0.05mmol，22.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(d，J＝4.5Hz，1H)，7.46-7.64(m，5H)，7.33(t，J＝8.1Hz，1H)，7.18-7.24(m，3H)，6.07(s，1H)，3.89(s，2H)，3.25-3.29(m，1H)，1.36(d，J＝6.7Hz，6H)。MS(ESI)：528.1[M+H]+。
实施例86：3-氟-N-{3-[5-[2-(甲氨基)-4-嘧啶基]-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]
苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟苯磺酰胺(100mg，0.20mmol)、甲胺(在THF中的2.0M，2.0mL，4.0mmol)和在1-丁醇(5mL)中的K2CO3(283mg，2.0mmol)，得到白色粉末状的标题化合物(100mg，0.21mmol，100％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.51(s，1H)，8.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.57-7.65(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.22(m，4H)，6.04(s，1H)，3.23-3.30(m，1H)，2.76(s，3H)，1.36(d，J＝6.7Hz，6H)；m/z(ESI)：485.3[M+H]+。
实施例87：N
2
-{4-[4-(3-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑
-5-基]-2-嘧啶基}甘氨酰胺
按照与实施例86，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟苯磺酰胺(100mg，0.20mmol)和甘氨酰胺盐酸盐(225mg，2.0mmol)和在1-丁醇(5mL)中的K2CO3(566mg，4.0mmol)，得到白色粉末状的标题化合物(29mg，27.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.51(s，1H)，8.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.57-7.65(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.22(m，4H)，6.04(s，1H)，3.23-3.30(m，1H)，2.76(s，3H)，1.36(d，J＝6.7Hz，6H)。MS(ESI)：527.1[M+H]+。
实施例88：N-{3-[5-(2-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-
噻唑-4-基]苯基}-3-氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟苯磺酰胺(100mg，0.20mmol)、N，N-二甲基-1.3-丙二胺(260μL，2.0mmol)和在1-丁醇(5mL)中的K2CO3(283mg，2.0mmol)，得到白色粉末状的标题化合物(84mg，0.15mmol，75.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45-7.63(m，4H)，7.28-7.32(m，2H)，7.15-7.20(m，3H)，6.04(s，1H)，3.24-3.31(m，3H)，2.31(t，J＝7.1Hz，2H)，2.17(s，6H)，1.66(t，J＝7.0Hz，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：555.3[M+H]+。
实施例89：N-{3-[5-[2-(环丙基氨基)-4-嘧啶基]-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯
基}-3-氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-氟苯磺酰胺(100mg，0.20mmol)和环丙胺(141μL，2.0mmol)和在1-丁醇(5mL)中的K2CO3(283mg，2.0mmol)，得到白色粉末状的标题化合物(43mg，0.08mmol，42.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.51(s，1H)，8.05(d，J＝5.0Hz，1H)，7.48-7.65(m，5H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，7.19-7.23(m，3H)，6.09(d，J＝4.7Hz，1H)，3.25-3.30(m，1H)，2.67(bs，1H)，1.35(d，J＝7.0Hz，6H)，0.63(d，J＝4.7Hz，2H)，0.46(bs，2H)。MS(ESI)：510.4[M+H]+。
实施例90：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-
二氟苯磺酰胺
按照与实施例51，步骤B中描述的方法类似的方法采用在MeOH(2mL)中的7N氨水中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(200mg，0.39mmol)，得到白色粉末状的标题化合物(0.16g，0.328mmol，84.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，7.95(d，J＝5.1Hz，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18-7.28(m，5H)，6.76(s，2H)，6.00(d，J＝5.1Hz，1H)，3.25-3.31(m，1H)，1.36(d，J＝7.0Hz，6H)。MS(ESI)：488.1[M+H]+。
实施例91：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(4-吗啉
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(100mg，0.176mmol)和异丁胺(2mL)，得到黄色粉末状的标题化合物(90mg，0.149mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.87(s，1H)，7.86(d，J＝5.3Hz，1H)，7.67(t，J＝6.1Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.31(m，4H)，7.14(bs，1H)，5.62(bs，1H)，3.71(t，J＝4.7Hz，4H)，3.45(t，J＝＝4.8Hz，4H)，3.02(bs，2H)，1.78-1.86(m，1H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ESI)：603[M-H]-。
实施例92：N-[3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻
唑-4-基)-2-氟苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(100mg，0.186mmol)和异丁胺(2mL)，得到白色粉末状的标题化合物(52mg，48.7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.76(s，1H)，8.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.35-7.57(m，6H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，5.84(bs，1H)，2.95(bs，2H)，1.80(bs，1H)，1.40(s，9H)，0.86(d，J＝5.5Hz，6H)。MS(ESI)：574[M-H]-。
实施例93：N-{5-[5-{2-[(2，2-二氟乙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑
-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(100mg，0.190mmol)和2，2-二氟乙胺(300μL，3.92mmol)，得到白色粉末状的标题化合物(57mg，0.100mmol，52.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.94(s，1H)，8.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65-7.75(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)，7.27(q，J＝7.5Hz，3H)，6.30(bs，1H)，3.63(bs，2H)，3.27-3.31(m，1H)，1.36(d，J＝7.0Hz，6H)。MS(ESI)：569.9[M+H]+。
实施例94：N-[3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-
噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例18，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(100mg，0.190mmol)和2，2，2-三氟乙胺(0.5ml，0.190mmol)，得到白色粉末状的标题化合物(70mg，0.116mmol，62.7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.78(s，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.37-7.51(m，4H)，7.21-7.29(m，2H)，6.72(d，J＝5.2Hz，1H)，4.85(q，J＝8.9Hz，2H)，1.42(s，9H)。MS(ESI)：602.9[M+H]+。
实施例95：2，6-二氟-N-{2-氟-5-[2-(1-甲基乙基)-5-(2-{[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙
基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{5-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.29mmol)和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.60ml，4.3mmol)，得到标题化合物(0.070g，37％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.92(s，1H)，8.08(d，J＝5.0Hz，1H)，7.65-7.79(m，1H)，7.35-7.49(m，2H)，7.19-7.34(m，4H)，6.11-6.26(m，1H)，3.22(t，J＝6.8Hz，4H)，2.21(t，J＝8.1Hz，2H)，1.91(quin，J＝7.6Hz，2H)，1.63-1.74(m，2H)，1.36(d，J＝6.9Hz，6H)。MS(ES+)：631[M+H]+。
实施例96：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-{[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-4-
嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.20g，0.37mmol)和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.52ml，3.7mmol)，得到标题化合物(0.20g，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.75(s，1H)，8.03(d，J＝5.1Hz，1H)，7.15-7.64(m，7H)，5.81-5.98(m，1H)，3.21(t，J＝6.6Hz，2H)，3.07-3.16(m，2H)，2.21(t，J＝8.0Hz，2H)，1.92(quin，J＝7.4Hz，2H)，1.66(br.s.，2H)，1.40(s，9H)。MS(ES+)：645[M+H]+。
实施例97：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-{[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]氨基}-4-
嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.28mmol)、1-(2-氨乙基)-2-吡咯烷酮(0.18g，0.83mmol)和DIEA(0.10ml，0.56mmol)在MeOH(0.5ml)中的混合物在50℃加热2h。LCMS分析显示：反应进行非常缓慢，加入另外等量的胺和DIEA并将反应物加热过夜。LCMS分析显示：反应仍然没有进行足够快，从而将反应物再加热过夜。LCMS分析显示：反应已足够进行，从而将反应混合物浓缩到硅胶并通过快速层析法纯化，得到无色泡沫。将产物溶解于DCM中并用HCl(10％Aq.)洗涤以除去一些残余DIEA，有机物经MgSO4干燥、过滤并将滤出液真空浓缩，得到标题化合物(0.12g，67％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.77(s，1H)，8.07(d，J＝5.1Hz，1H)，7.22-7.65(m，7H)，3.21-3.45(m，6H)，2.11-2.22(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，1.41(s，9H)。MS(ES+)：631[M+H]+。
实施例98：N-[2-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基
乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}氨基)乙基]-2-羟基乙酰胺
步骤A：[2-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}氨基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
按照与实施例1中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.30g，0.56mmol)、(2-氨乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.089g，0.56mmol)，得到步骤A的标题化合物(0.34g，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.75(s，1H)，8.03(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13-7.67(m，7H)，6.85(br.s.，1H)，5.80-6.02(m，1H)，3.16-3.28(m，2H)，2.99-3.13(m，2H)，1.40(s，9H)，1.37(s，9H)；m/z(ES+)：663[M+H]+。
步骤B：N-{3-[5-{2-[(2-氨乙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
rt下将HCl在1，4-二噁烷(1.7ml，7.1mmol)中的4N溶液加入[2-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}氨基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.31g，0.47mmol)(前面步骤中所述的复合批料)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中。加入MeOH(1ml)以增加溶解度。将反应物在rt下搅拌3h。将挥发物除去并将残余物真空干燥，得到步骤B的标题化合物的盐酸盐(0.31g，定量产率)，其未经过进一步纯化使用；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.77(s，1H)，7.93-8.18(m，4H)，7.20-7.69(m，7H)，3.37-3.53(m，2H)，2.96(d，J＝5.1Hz，2H)，1.41(s，9H)。MS(ES+)：563[M+H]+。
步骤C：N-[2-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}氨基)乙基]-2-羟基乙酰胺
将乙醇酸(0.040g，0.50mmol)、HATU(0.19g，0.50mmol)和DIEA(0.09ml，0.50mmol)在DMF(1mL)中的混合物加入N-{3-[5-{2-[(2-氨乙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.25mmol)和DIEA(0.09ml，0.50mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中。将反应物搅拌1h。LCMS分析显示约50％转化成产物。加入另外2.0当量的活性乙醇酸并将反应物搅拌另外1h。LCMS分析显示原料仍没有完全消耗，所以加入另外2.0当量的活性乙醇酸，将反应物搅拌另外1h。反应物用EtOAc稀释，用水(x5)和饱和盐水溶液(x2)洗涤。有机层经MgSO4干燥、过滤，将滤出液浓缩到硅胶上并通过快速层析法纯化，得到标题化合物(0.072g，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.75(br.s.，1H)，8.04(d，J＝5.1Hz，1H)，7.77-7.98(m，1H)，7.15-7.65(m，7H)，5.81-6.01(m，1H)，5.49(t，J＝5.2Hz，1H)，3.80(d，J＝5.3Hz，2H)，3.29(br.s.，2H)，1.40(s，9H)。MS(ES+)：621[M+H]+。
实施例99：N-(3-{5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3-噻唑-4-
基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
步骤A：4-(氨基硫代甲酰基(aminocarbonothioyl))-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
用在二噁烷(32.2mL，129mmol))中的4N HCl处理在THF(1L)中的1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(24g，129mmol)并加入溶解于最少量水中的硫氰酸盐(12.52g，129mmol)。rt下搅拌过夜，减压除去挥发物。使残余物溶解于MeOH中并过滤以除去无机盐，真空除去溶剂并重复该循环三次。接着在DCM中吸收两次，过滤并浓缩，得到步骤A的标题化合物(29g，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.74(br.s.，2H)，3.50(br.s.，4H)，3.07(t，J＝5.0Hz，4H)，1.40(s，9H)。
步骤B：4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
Rt下将NBS(0.21g，1.2mmol)加入N-(3-(2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酰基)-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺(0.50g，1.13mmol)在DMA(5.5ml)中的搅拌溶液中。将反应物搅拌15min，接着加入4-(氨基硫代甲酰基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.55g，2.26mmol)并将反应物搅拌1h。LCMS分析表明反应已经充分进行，将反应物倒入水中并通过过滤收集亮黄色沉淀物。将滤饼溶解于DCM中，经MgSO4干燥、过滤并将滤出液浓缩到硅胶上。通过快速层析法纯化，得到黄色固体状的步骤B的标题化合物(0.36g，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.79(s，1H)，8.32(d，J＝5.5Hz，1H)，7.25-7.64(m，6H)，6.47(d，J＝5.5Hz，1H)，3.53-3.58(m，4H)，3.43-3.51(m，4H)，1.42(s，9H)。
步骤C：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-哌嗪基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
Rt下将HCl在1，4-二噁烷(1.1ml，4.3mmol)中的4N溶液加入4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.36g，0.54mmol)在DCM(8mL)和MeOH(1mL)中的搅拌溶液中。将反应物搅拌过夜。LCMS分析表明原料完全消耗。真空除去挥发物，得到步骤C的所需产物的HCl盐(0.40g，100％产率)，其未经进一步纯化而进行下一步骤。MS(ES+)：568[M+H]+。
步骤D：N-(3-{5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
Rt下将甲磺酰氯(0.05mL，0.7mmol)加入N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-哌嗪基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.40g，0.66mmol)和在DCM(10mL)中的TEA(0.32mL，2.3mmol)的搅拌溶液中。LCMS分析表明完全转化成产物。反应物用水淬火并整体用DCM萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并将滤出液浓缩到硅胶上。通过快速层析纯化，得到步骤D的标题化合物(0.14g，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.80(s，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，7.25-7.63(m，5H)，6.50(d，J＝5.3Hz，1H)，3.69(br.s.，4H)，3.27(br.s.，4H)，2.93(s，3H)。
步骤E：N-(3-{5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
将N-(3-{5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺(0.14g，0.22mmol)在NH4OH(2.5mL，65mmol)中的溶液密封于微波瓶并在140℃下照射12min。LCMS分析显示完全转化成产物。将反应混合物转入含有DCM和MeOH的圆底烧瓶中。在真空除去挥发物时形成沉淀物并通过真空过滤将其收集。将所得浅黄色固体真空干燥，得到标题化合物(0.14g，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.76(br.s.，1H)，7.84(d，J＝5.3Hz，1H)，7.46-7.61(m，3H)，7.38-7.46(m，1H)，7.22-7.34(m，2H)，6.59(br.s.，2H)，5.64(d，J＝5.1Hz，1H)，3.60(br.s.，4H)，3.26(br.s.，4H)，2.92(s，3H)。MS(ES+)：626[M+H]+。
实施例100：N-(3-{5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3-噻唑-4-
基}-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
按照类似于中间体6的方法采用N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(2.00g，4.53mmol)、NBS(0.85g，4.75mmol)和4-(氨基硫代甲酰基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(2.22g，9.05mmol)，得到步骤A的标题化合物(1.16g，38％产率)。1H MR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(s，1H)，8.30(d，J＝5.49Hz，1H)，7.62-7.76(m，1H)，7.46(td，J＝7.46，1.28Hz，1H)，7.38(t，J＝6.09Hz，1H)，7.32(t，J＝7.78Hz，1H)，7.25(t，J＝9.11Hz，2H)，6.46(d，J＝5.40Hz，1H)，3.56(br.s.，4H)，3.47(br.s.，4H)，1.42(s，9H)。m/z(ES+)：668[M+H]+。
步骤B：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-哌嗪基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
Rt下用TFA(20mL)处理在DCM(20mL)中的4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(1.13g，1.694mmol)30min。将反应混合物浓缩并将残余物在DCM和己烷研磨，得到(1.10g，95％产率)步骤B的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 10.95(br.s.，1H)，9.04(br.s.，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，7.63-7.76(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.38(t，J＝6.1Hz，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.26(t，J＝9.2Hz，2H)，6.52(d，J＝5.4Hz，1H)，3.77(d，J＝4.8Hz，4H)，3.27(br.s.，4H)。m/z(ES+)：568[M+H]+。
步骤C：N-(3-{5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺
用甲磺酰氯(0.074mL，0.954mmol)处理在DCM(10mL)中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-哌嗪基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.50g，0.734mmol)并在rt下搅拌3h。加入二氧化硅并浓缩。采用EtOAc/DCM将残余物柱层析，得到步骤C的标题化合物(0.38g，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(s，1H)，8.32(d，J＝5.5Hz，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.42-7.50(m，1H)，7.39(t，J＝6.1Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.25(t，J＝9.1Hz，2H)，6.49(d，J＝5.4Hz，1H)，3.63-3.76(m，4H)，3.27(t，J＝4.7Hz，4H)，2.93(s，3H)。m/z(ES+)：646[M+H]+。
步骤D：N-(3-{5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺
按照类似于实施例51，步骤B的方法采用N-(3-{5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺(0.140g，0.217mmol)和在MeOH中的7M氨水(25mL)，得到标题化合物(0.041g，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.88(br.s.，1H)，7.84(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63-7.73(m，1H)，7.37-7.48(m，1H)，7.17-7.34(m，4H)，6.58(br.s.，2H)，5.65(d，J＝5.2Hz，1H)，3.60(br.s.，4H)，3.26(br.s.，4H)，2.92(s，3H).m/z(ES+)：626[M+H]+。
实施例101：N-(3-{5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1，3-噻唑-4-
基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
步骤A：4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
按照类似于中间体6的方法采用N-(3-(2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酰基)-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺(4.80g，10.86mmol)和4-(氨基硫代甲酰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(3.19g，13.04mmol)，得到步骤A的标题化合物(4.31g，60％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.78(s，1H)，8.57(d，J＝5.3Hz，1H)，7.36-7.68(m，5H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝5.3Hz，1H)，4.01(d，J＝11.4Hz，2H)，3.20-3.34(m，1H)，2.92(d，J＝12.6Hz，2H)，2.07(d，J＝11.3Hz，2H)，1.52-1.70(m，2H)，1.40(s，9H)。m/z(ES+)：667[M+H]+。
步骤B：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照类似于实施例100，步骤B的方法采用4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(2.00g，3.00mmol)，得到步骤B的标题化合物(1.80g，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.81(s，1H)，8.86(d，J＝9.6Hz，1H)，8.48-8.66(m，2H)，7.38-7.65(m，5H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝5.2Hz，1H)，3.32-3.54(m，2H)，2.97-3.15(m，2H)，2.26(d，J＝12.2Hz，2H)，1.80-1.97(m，2H)。m/z(ES+)：567[M+H]+。
步骤C：N-(3-{5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
Rt下向在DCM(5mL)中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.30g，0.441mmol)中加入甲磺酰氯(0.038mL，0.485mmol)并搅拌3h。用二氧化硅将反应混合物浓缩并层析，得到磺酰胺化合物(0.17g，0.261mmol)，其经NH4OH(6mL，154mmol)处理并在130℃下微波照射30min。将反应物浓缩到二氧化硅上并柱层析，得到标题化合物(0.12g，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.77(s，1H)，7.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.20-7.62(m，6H)，6.78(s，2H)，5.85(d，J＝5.1Hz，1H)，3.63(d，J＝12.1Hz，2H)，3.10-3.23(m，1H)，2.84-2.96(m，5H)，2.18(d，J＝11.1Hz，2H)，1.66-1.82(m，2H)。m/z(ES+)：625[M+H]+。
实施例102：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二氧桥-4-硫代吗啉基)-1，3-噻唑-4-
基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二氧桥-4-硫代吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照类似于中间体6的方法采用N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(1.5g，3.40mmol)、NBS(0.60g，3.40mmol)和4-硫代吗啉硫代甲酰胺1，1-二氧化物(0.80g，4.12mmol)，得到步骤A的标题化合物(1.88g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.94(br.s.，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.59-7.78(m，1H)，7.37-7.52(m，2H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25(t，J＝9.1Hz，2H)，6.55(d，J＝4.9Hz，1H)，4.04(br.s.，4H)，3.32(br.s.，4H)。m/z(ES+)：617[M+H]+。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二氧桥-4-硫代吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照类似于实施例51，步骤B的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二氧桥-4-硫代吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.30g，0.487mmol)和7M氨水(20mL)，得到标题化合物(0.11g，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.88(br.s.，1H)，7.85(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63-7.75(m，1H)，7.42(td，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.19-7.36(m，4H)，6.60(br.s.，2H)，5.68(d，J＝5.1Hz，1H)，3.97(br.s.，4H)，3.29(br.s.，4H)。m/z(ES+)：597[M+H]+。
实施例103：N-(3-{5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-1，3-噻
唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-(3-{5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
向N-(3-(2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酰基)-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺(1.5g，3.40mmol)中加入DMA(10mL)和NBS(0.61g，3427mmol)。Rt下搅拌10min后，加入(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉硫代甲酰胺(0.800g，4.59mmol)并继续搅拌2h。加入水并通过过滤收集固体，干燥两天，得到步骤A的标题化合物(1.80g，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.80(s，1H)，8.31(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49-7.63(m，3H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝6.4Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，6.46(d，J＝5.3Hz，1H)，3.88(d，J＝11.4Hz，1H)，3.66(br.s.，1H)，2.94(s，2H)，2.78(s，2H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)。m/z(ES+)：597[M+H]+。
步骤B：N-(3-{5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
在压力容器中放入N-(3-{5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺(0.30g，0.503mmol)并加入NH4OH(3mL，77mmol)和1，4-二噁烷(3mL)。将容器密封并在100℃下加热18h。将反应物冷却，浓缩到二氧化硅上并将残余物柱层析，得到标题化合物(0.22g，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.77(br.s.，1H)，7.82(d，J＝5.3Hz，1H)，7.46-7.65(m，3H)，7.37-7.46(m，1H)，7.27(t，J＝6.7Hz，2H)，6.54(br.s.，2H)，5.62(d，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝12.2Hz，2H)，3.60-3.73(m，2H)，2.73(t，J＝11.6Hz，2H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)。m/z(ES+)：577[M+H]+。
实施例104：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-环己基-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-
二氟苯磺酰胺
步骤A：环己烷硫代甲酰胺
将在THF(50mL)中的环己烷甲酰胺(1g，7.86mmol)和劳森试剂(2g，4.94mmol)在70℃下加热3h。加入二氧化硅并减压除去挥发物。采用EtOAc/DCM将残余物柱层析，得到环己烷硫代甲酰胺(0.557g，49％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.67(br.s.，1H)，6.91(br.s.，1H)，2.56(tt，J＝11.8，3.3Hz，1H)，1.90-2.02(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，1.71(d，J＝12.0Hz，1H)，1.51(qd，J＝12.3，2.8Hz，2H)，1.16-1.40(m，3H)，e/z(ES+)：144[M+H]+。
步骤B：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-环己基-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照类似于中间体6的方法采用N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.45g，1.019mmol)和环己烷硫代甲酰胺(0.18mg，1.23mmol)，得到步骤B的标题化合物(0.38g，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.92(s，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61-7.75(m，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(t，J＝9.1Hz，2H)，6.86(d，J＝5.3Hz，1H)，2.96-3.12(m，1H)，2.09(d，J＝10.6Hz，2H)，1.78(dd，J＝9.7，3.2Hz，2H)，1.68(d，J＝12.5Hz，1H)，1.47-1.61(m，2H)，1.33-1.45(m，2H)，1.21-1.32(m，1H)。m/z(ES+)：566[M+H]+。
步骤C：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-环己基-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照类似于实施例21的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-环己基-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.10g，0.177mmol)和NH4OH(3mL)，得到标题化合物(0.055g，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.88(br.s.，1H)，7.97(br.s.，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.09-7.57(m，5H)，6.75(br.s.，2H)，5.84(br.s.，1H)，2.98(d，J＝0.5Hz，1H)，2.06(br.s.，2H)，1.59-1.91(m，3H)，1.06-1.59(m，5H)。m/z(ES+)：546[M+H]+。
实施例105：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
步骤A：2，6-二氟苯甲酸甲酯
向羧酸(50g，316mmol)在MeOH(800mL)中的悬浮液加入TsOH(6g，10％)，将所得混合物加热回流过夜。TLC表明反应完成。减压除去溶剂。将残余物溶解于EtOAc中并依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到2，6-二氟苯甲酸甲酯(41g，75.9％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.37-7.46(m，1H)，6.91-6.98(m，2H)，3.95(s，3H)。
步骤B：2，6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯
将发烟硝酸(11g，174mmol)加入0℃下2，6-二氟苯甲酸甲酯(25g，145mmol)在浓硫酸(50mL)中的溶液中，在0℃下将反应物搅拌30min。将反应混合物倒在冰-水上。通过抽滤将沉淀物过滤出来，得到步骤B的所需产物(25.1g，80.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.13-8.20(m，1H)，7.02-7.10(m，1H)，3.93(s，3H)。
步骤C：3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯
向2，6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(25g，115mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入5％钯炭(2.5g)。将混合物在H2气氛(50psi/25℃)下搅拌12h。将晶体过滤，将滤出液减压浓缩至干，得到步骤C的产物(20g，93.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.95-7.10(m，2H)，3.86(s，3H)。
步骤D：2，6-二氟-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
向3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(75g，401mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入饱和NaHCO3(1400mL)。接着在0℃下逐滴加入氯代碳酸2-丙烯-1-酯(67.0g，561mmol)。将混合物在rt下搅拌2h。所得溶液用EtOAc(500mLx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到步骤D的标题化合物(92.5g，85.6％产率)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.05-8.20(br，1H)，6.88-6.95(m，1H)，5.86-6.01(m，1H)，5.21-5.40(m，2H)，4.54-4.69(m，2H)，3.92(s，3H)。
步骤E：{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
按照与中间体11中描述的方法类似的方法采用2，6-二氟-3-{[(2-丙烯-1-基氧代)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(80g，295mmol)和2-氯-4-甲基嘧啶(41.6g，324mmol)，得到步骤E的标题化合物(65g，60.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49-9.60(m，1H)，8.72-8.77(m，0.3H)，8.58-8.64(m，0.6H)，7.57-7.83(m，2H)，7.15-7.25(m，1H)，5.89-6.01(m，1H)，5.75-5.82(m，0.6H)，5.20-5.40(m，2H)，4.55-4.62(m，2H)，m/z(ES+)：368[M+H]+。
步骤F：{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
按照与中间体6中描述的方法类似的方法采用{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(4.0g，10.88mmol)、NBS(2.033g，11.42mmol)和4-吗啉硫代甲酰胺(1.749g，11.97mmol)，得到黄色固体状的步骤F的标题化合物(5.11g，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.56(br.s.，1H)，8.41-8.51(m，1H)，7.83(d，J＝5.9Hz，1H)，7.27(t，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝5.3Hz，1H)，5.88-6.03(m，1H)，5.34(d，J＝17.2Hz，1H)，5.22(d，J＝10.1Hz，1H)，4.61(d，J＝5.1Hz，2H)，3.70-3.76(m，4H)，3.57(d，J＝4.4Hz，4H)。MS(ESI)：493[M+H]+。
步骤G：3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯胺
按照与中间体13中描述的方法类似的方法采用{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(5.11g，10.35mmol)，得到浅黄色固体状的步骤G的标题化合物(2.71g 64％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，6.90-7.00(m，2H)，6.73(d，J＝5.5Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.71-3.76(m，4H)，3.54-3.60(m，4H)。MS(ESI)：409[M+H]+。
步骤H：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯胺(900mg，2.196mmol)和2，5-二氟苯磺酰氯(0.355mL，2.64mmol)，得到浅黄色固体状的步骤H的标题化合物(774mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(d，J＝5.5Hz，1H)，7.48-7.57(m，4H)，7.29(t，J＝8.8Hz，1H)，6.57(d，J＝5.5Hz，1H)，3.70-3.74(m，4H)，3.52-3.55(m，4H)。MS(ESI)：585[M+H]+。
步骤I：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例21中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(150mg，0.256mmol)和NH4OH(2.5mL，17.97mmol)，在130℃下在微波反应器加热30min，得到浅黄色固体状的标题化合物(127mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.74(br.s.，1H)，7.90(d，J＝5.3Hz，1H)，7.46-7.58(m，4H)，7.25(t，J＝8.8Hz，1H)，6.62(br.s.，2H)，5.61(d，J＝5.1Hz，1H)，3.69-3.74(m，4H)，3.42-3.47(m，4H)。MS(ESI)：566[M+H]+。
实施例106：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯胺(900mg，2.196mmol)和2，6-二氟苯磺酰氯(0.357mL，2.64mmol)，得到浅黄色固体状的步骤A的标题化合物(857mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.89(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.64-7.72(m，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.21-7.32(m，3H)，6.55(d，J＝5.3Hz，1H)，3.70-3.74(m，4H)，3.52-3.55(m，4H)。MS(ESI)：585[M+H]+。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例21中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(150mg，0.256mmol)和NH4OH(2.5mL，17.97mmol)，在微波炉中在130℃下加热15min，得到浅黄色固体状的标题化合物(124mg，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.85(br.s.，1H)，7.90(d，J＝5.3Hz，1H)，7.60-7.74(m，1H)，7.49(td，J＝8.7，6.1Hz，1H)，7.16-7.34(m，3H)，6.62(s，2H)，5.63(d，J＝5.3Hz，1H)，3.67-3.74(m，4H)，3.40-3.48(m，4H)。MS(ESI)：566[M+H]+。
实施例107：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-
二氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
按照与中间体6中描述的方法类似的方法采用{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(10g，27.2mmol)、NBS(5.08g，28.6mmol)和2，2-二甲基硫代丙酰胺(3.51g，29.9mmol)，得到步骤A的标题化合物(2.15g，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(br.s.，1H)，8.67(d，J＝5.3Hz，1H)，7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，7.27(t，J＝8.9Hz，1H)，7.16(d，J＝5.3Hz，1H)，5.89-6.01(m，1H)，5.34(d，J＝17.2Hz，1H)，5.22(d，J＝10.4Hz，1H)，4.60(d，J＝5.3Hz，2H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)：464[M+H]+。
步骤B：{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}胺
按照与中间体13中描述的方法类似的方法采用{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(2.962g，6.37mmol)(如上所述制备的复合批料)，得到步骤B的标题化合物(1.96g，81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.67(d，J＝5.3Hz，1H)，7.09(d，J＝5.3Hz，1H)，6.88-7.02(m，2H)，5.23(s，2H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)：380[M+H]+。
步骤C：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}胺(500mg，1.313mmol)和2，6-二氟苯磺酰氯(0.214mL，1.575mmol)，得到浅黄色固体状的步骤C的标题化合物(653mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.88(s，1H)，8.63(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63-7.74(m，1H)，7.52(td，J＝8.7，6.0Hz，1H)，7.17-7.35(m，3H)，6.99(d，J＝5.3Hz，1H)，1.42(s，9H)。MS(ESI)：556[M+H]+。
步骤D：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例21中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(150mg，0.269mmol)和NH4OH(2.5mL，17.97mmol)，在微波炉中在130℃下加热15min，得到浅黄色固体状的标题化合物(135mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.86(s，1H)，8.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62-7.73(m，1H)，7.44-7.59(m，1H)，7.17-7.34(m，3H)，6.79(br.s.，2H)，5.83(d，J＝5.1Hz，1H)，1.39(s，9H)。MS(ESI)：537[M+H]+。
实施例108：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯
基}-2，6-二氟苯横酰胺
步骤A：5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯
0℃下向5-氨基-2-氟苯甲酸(89.6g，577mmol)在MeOH(1000mL)中的溶液中逐滴加入二氯化硫(82.4g，692mmol)。接着将所得混合物加热回流过夜。除去溶剂。残余物用EtOAc(1L)稀释。接着通过逐渐加入饱和NaHCO3将pH调节到约9。将有机层分离。含水层用EtOAc(500Lx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到步骤A的标题化合物(79.8g，81.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.16-7.20(m，1H)，6.90-6.98(m，1H)，6.75-6.82(m，1H)，3.89(s，3H)，3.51-3.70(br，2H)。
步骤B：5-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯
按照与实施例5，步骤A中描述的方法类似的方法采用5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(10g，59.2mmol)和2，6-二氟苯-1-磺酰氯(13.2g，62.2mmol)，得到步骤B的标题化合物(21g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.58-7.60(m，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.10-7.15(br，1H)，6.89-6.97(m，2H)，6.97-7.06(m，1H)，3.85(s，3H)。
步骤C：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
-10℃下向5-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯(21g，60.8mmol)在无水THF(250mL)中的溶液中逐滴加入LIHMDS(1M，在THF中，213mmol，213mL)并将所得溶液在0℃下搅拌1h。接着在0℃下20min内将嘧啶氯(9.3g，73mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴加入该酯和碱的溶液中。将溶液在rt下搅拌1h。TLC显示反应完成。通过加入0℃的饱和NH4Cl水溶液(200mL)使反应物淬火。反应混合物用EtOAc(100mLx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，在硅胶上通过冲洗柱(用DCM清洗)将其纯化。将该溶液浓缩，得到固体。所得橙色固体用少量EtOAc研磨并过滤，用***清洗，得到N-(3-(2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酰基)-4-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺(13g，50.5％)。在DMA(150mL)中将N-(3-(2-(2-氯嘧啶-4-基)乙酰基)-4-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺(13g)稀释。加入NBS(5.5g，30.7mmol)并将反应混合物在rt下搅拌1h。接着在0℃下加入2-甲基硫代丙酰胺(4.8g，33.8mmol)。将混合物在rt下搅拌2h。将该混合物倒入水重并用EtOAc(500mLx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶上将其纯化(DCM∶石油醚 2∶1)，得到步骤C的标题化合物(7.5g，2步的总产率22％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.11(d，J＝5.5Hz，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.40-7.48(br，1H)，7.26-7.38(m，2H)，7.07-7.14(m，1H)，6.92-7.04(m，2H)，6.51(d，J＝5.5Hz，1H)，3.80-3.88(m，4H)，3.58-3.65(m，4H)，m/z(ES+)：468[M+H]+。
步骤D：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例21中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(150mg，0.264mmol)和NH4OH(3mL)，在微波炉中在120℃下加热15min，得到黄色固体状的标题化合物(67mg，0.122mmol，46.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.99(s，1H)，7.78(d，J＝5.3Hz，1H)，7.59-7.75(m，1H)，7.18-7.30(m，4H)，7.15(d，J＝5.8Hz，1H)，6.57(s，2H)，5.59(d，J＝5.2Hz，1H)，3.64-3.77(m，4H)，3.40-3.47(m，4H)。m/z(ES+)：549[M+H]+。
实施例109：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：2-氟-5-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
向5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(67g，396mmol)在THF(400mL)中的溶液中加入饱和NaHCO3(1200mL)。接着逐滴加入0℃的氯代碳酸2-丙烯-1-酯(57g，476mmol，)。将混合物在rt下搅拌2h。该溶液用EtOAc(500mLx3)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到步骤A的标题化合物(102g，100％产率)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δppm 7.75-7.78(m，1H)，7.57-7.67(m，1H)，6.98-7.07(m，1H)，6.67-6.70(m，5.83-5.97)，5.83-5.97(m，1H)，5.17-7.35(m，2H)，4.60-4.65(m，2H)，3.85(s，1H)。
步骤B：{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-4-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
采用与中间体11中描述的方法的类似方法的多步相互作用(multipleinteration)，采用2-氟-5-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(104g，411mmol)和2-氯-4-甲基嘧啶(59g，493mmol)，得到步骤B的标题化合物(100g，69.9％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 13.67-13.75(br，1H)，8.50-8.53(m，0.3H)，8.31-8.38(m，1H)，7.50-7.82(m，2.6H)，6.56-7.20(m，3.5H)，6.20-6.25(m，1H)，5.82-6.01(1.3H)，5.20-5.40(m，2.6H)，4.50-4.61(m，2.6H)，4.31-4.41(m，0.9H)。
步骤C：{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
按照与中间体6中描述的方法类似的方法采用{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-4-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(20g，57.3mmol)、NBS(10.2g，57.3mmol)和2-甲基硫代丙酰胺(7.4g，63mmol)，得到步骤C的标题化合物(11g，44.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.90-9.98(br，1H)，8.61(d，J＝5.3Hz，1H)，7.65-7.72(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.10(d，J＝5.3Hz，1H)，5.90-6.05(m，1H)，5.20-5.40(m，2H)，4.58-4.63(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤D：3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯胺
向{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(11g，24.6mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入HOAc(3.6g，59.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(345mg，0.5mmol)。接着将三正丁基氢化锡(8.6g，29.6mmol)逐滴加入0℃的该混合物中。将混合物在rt下搅拌30min。通过缓慢加入饱和NaHCO3(100mL)使反应物淬火。将两层分离。含水层用DCM(100mLx2)萃取。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，用石油醚(200mL)洗涤，得到粗产物3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯胺(7.62g，85.3％产率)，将其中的7.4g直接用于下一步骤。
步骤E：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯胺(7.4g，20.4mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入吡啶(4.85g，61.3mmol)并冷却到0℃。将在DCM(10mL)中的2，6-二氟苯-1-磺酰氯(4.76g，22.5mmol)逐滴加入到该混合物中。将反应物在rt下搅拌过夜。接着该反应物用水(200mL)洗涤并用DCM(2x100mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(石油醚∶EtOAc 5∶1)上将其纯化，得到步骤E的标题化合物(2.3g，7.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.56(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62-7.75(m，1H)，7.20-7.32(m，5H)，6.92(d，J＝5.3Hz，1H)，1.40(s，9H)。m/z(ES+)：539[M+H]+。
步骤F：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例21中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-4-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(150mg，0.278mmol)和NH4OH(3mL)，在微波反应器中在120℃下加热20min，得到灰白色固体状的标题化合物(135mg，0.260mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.01(br.s.，1H)，7.93(d，J＝5.1Hz，1H)，7.54-7.76(m，1H)，7.10-7.30(m，5H)，6.71(s，2H)，5.81(d，J＝5.0Hz，1H)，1.36(s，9H)。m/z(ES+)：520[M+H]+。
实施例110：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1-吡咯烷基)-1，3-噁唑-4-基]苯基}-2，6-
二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-吡咯烷基)-1，3-噁唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与中间体6中描述的方法类似的方法采用N-{3-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(2.0g，4.72mmol)、NBS(0.924g，5.19mmol)和1-吡咯烷甲酰胺(1.077g，9.44mmol)，加热到90℃，保持24h，得到橙色固体状的步骤A的标题化合物(0.980g)。MS-ESI m/z 518(M+H)。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1-吡咯烷基)-1，3-噁唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例21中描述的方法类似的方法采用-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-吡咯烷基)-1，3-噁唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.100g，0.193mmol)和NH4OH(2mL)，在微波反应器中在120℃下加热10min，得到黄色固体状的标题化合物(0.010g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.92(s，1H)，8.14(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86-8.02(m，2H)，7.59-7.70(m，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.26(m，3H)，6.50-6.60(m，3H)，3.50(t，J＝6.4Hz，4H)，1.88-1.99(m，4H)。MS-ESI m/z 499(M+H)。
实施例111：2，6-二氟-N-{3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(1-吡咯烷
基)-1，3-噁唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
在8mL小瓶中，使N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1-吡咯烷基)-1，3-噁唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.100g，0.193mmol)溶解于异丁胺(2mL)中，得到黄色溶液。将小瓶盖上盖子并加热到45℃，保持2h。除去溶剂并通过Gilson AcidicHPLC(10-90％梯度，乙腈/H2O+TFA；C18柱)将残余物纯化。所需馏分用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并除去溶剂，得到黄色固体状的标题化合物(0.074g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(s，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.81(br.s.，1H)，7.59-7.73(m，2H)，7.24(t，J＝9.1Hz，3H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.97(t，J＝5.7Hz，1H)，6.57(d，J＝1.6Hz，1H)，3.52(t，J＝6.3Hz，4H)，2.76-2.90(m，1H)，1.92-2.01(m，4H)，0.55-0.94(m，6H)。MS-ESI m/z 555(M+H)。
实施例112：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(二甲氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二
氟苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(二甲氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向在25mL DMA中中N-{3-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(2.0g，4.72mmol)加入NBS(0.88g，4.95mmol)。将所得混合物在rt下搅拌30min。加入N，N-二甲基硫脲(0.6g，5.66mmol)并将混合物加热到40℃过夜。将该混合物倒入300mL冰水上并通过过滤收集粗产物。接着该粗产物通过快速层析法纯化，得到步骤A的标题化合物(0.6g，1.18mmol，25％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.09(s，1H)，8.14(d，J＝5.5Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(ddd，J＝17.3，8.5，8.2Hz，5H)，6.47(d，J＝5.5Hz，1H)，3.12(s，6H)。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(二甲氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
使N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(二甲氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.1g，0.2mmol)溶解于2mL 30％NH4OH(aq)中并微波反应器在140℃下加热20min。减压除去溶剂，使残余物溶解于EtOAc中并用2mL 0.1N HCl(aq)洗涤。所得有机层经Na2SO4干燥并蒸发到硅胶上。通过快速层析法(0-40％EtOAC/DCM)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(30mg，0.061mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.98(s，1H)，7.59-7.70(m，2H)，7.26-7.35(m，1H)，7.15-7.25(m，4H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，6.48(s，2H)，5.68(d，J＝5.3Hz，1H)，3.03(s，6H))。MS(ESI)：489[M+H]+。
实施例113：N-[3-(2-(二甲氨基)-5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-
基)苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺
使N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(二甲氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.1g，0.2mmol)溶解于2mL异丁胺中并加热到35℃过夜。减压除去溶剂并使残余物溶解于EtOAc中并用2mL 0.1N HCl(aq)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并蒸发，得到黄色固体状的标题化合物(36mg，0.066mmol，33.6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).ppm 11.01(s，1H)，7.74(d，J＝5.3Hz，1H)，7.67(ddd，J＝14.6，8.4，6.1Hz，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.18-7.28(m，4H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(t，J＝5.5Hz，1H)，5.68(s，1H)，3.06(s，6H)，3.02(t，J＝6.3Hz，2H)，1.82(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，0.86(d，J＝6.8Hz，6H)。MS(ESI)：545[M+H]+。
实施例114：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[2-氨基-5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向在40mL DMA中的N-{3-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟乙烯基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(2.0g，4.72mmol)加入NBS(0.88g，4.95mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min。加入硫脲(0.36g，4.72mmol)并将混合物加热到80℃，保持1h。将混合物倒入300mL冰水中并通过过滤收集产物。接着通过快速层析法将粗产物纯化，得到步骤A的标题化合物(1.61g，3.35mmol，67.5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.05(s，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，7.94(s，2H)，7.64-7.75(m，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16-7.29(m，5H)，6.52(d，J＝5.6Hz，1H)。
步骤B：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
通过注射器向在10mL THF中的N-{3-[2-氨基-5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.8g，1.67mmol)加入亚硝酸叔丁酯(0.4mL，4mmol)。将所得混合物在rt下搅拌1h。加入更多的亚硝酸叔丁酯(0.2mL，2mmol)并将所得混合物加热80℃，保持1h。将混合物冷却，用100mL EtOAc稀释，用20mL水洗涤，通过Whatman 1PS(相分离)纸过滤并真空浓缩。接着通过快速层析法将粗产物纯化，得到步骤B的标题化合物(0.53g，1.14mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.07(s，1H)，9.37(s，1H)，8.55(d，J＝5.3Hz，1H)，7.65-7.75(m，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.32(m，5H)，7.03(d，J＝5.3Hz，1H)。
步骤C：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
使N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.1g，0.2mmol)溶解于2mL NH4OH中并在微波反应器加热到140℃，保持20min。减压除去溶剂并使残余物溶解于EtOAc中，用2mL 0.1N HCl(aq)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并蒸发到硅胶上。通过ISCO层析法(0-50％EtOAC/DCM)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(62mg，0.139mmol，64.7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.00(s，1H)，9.16(s，1H)，7.94(d，J＝5.1Hz，1H)，7.59-7.69(m，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.27(m，5H)，6.78(s，2H)，5.99(d，J＝5.3Hz，1H)。MS(ESI)：446[M+H]+。
实施例115：2，6-二氟-N-[3-(5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)苯
基]苯磺酰胺
使N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.1g，0.2mmol)溶解于2mL异丁胺中并加热到35℃过夜。真空除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc中并用2mL 0.1N HCl(aq)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并蒸发，得到黄色固体状的标题化合物(65mg，0.130mmol)，60.2％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.00(s，1H)，9.15(s，1H)，7.98(d，J＝5.1Hz，1H)，7.60-7.69(m，1H)，7.37(t，J＝5.9Hz，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.15-7.24(m，4H)，5.93-6.05(m，1H)，2.95-3.06(m，2H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(ESI)：501[M+H]+。
实施例116：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
在密封管中将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(150mg，0.288mmol)和2M氨水在异丙醇(8.0mL，16.0mmol)中的悬浮液在100℃下加热过夜。将反应混合物蒸发到硅胶上并层析(10-100％1∶9 MeOH∶在DCM中的EtOAc)。回收米色固体状的标题化合物(38mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.89(s，1H)，7.95(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.68(m，3H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，2H)，6.74(s，2H)，6.01(d，J＝5.1Hz，1H)，1.38(s，9H)。MS(ESI)：502.1[M+H]+。
实施例117-217
采用与上述类似的方法制备以下化合物。
实施例218：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-3-氟苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(65mg，0.189mmol)和3-氟苯磺酰氯(0.030mL，0.227mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(64mg，67％产率)。MS(ESI)：502.2[M+H]+。
实施例219：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}苯磺酰胺
按照与中中间体14描述的方法类似的方法采用4-4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(65mg，0.189mmol)和苯磺酰氯(0.029mL，0.227mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(60mg，65％产率)。MS(ESI)：484[M+H]+。
实施例220：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-
二氟苯基}-3-氟苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-3-氟苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}胺(500mg，1.313mmol)和3-氟苯磺酰氯(0.210mL，1.575mmol)，得到黄色泡沫状的标题化合物(690mg，98％产率)。
步骤B：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-3-氟苯磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-3-氟苯磺酰胺(100mg，0.186mmol)和二甲基锌(0.186mL，0.371mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(90mg，94％产率)。MS(ESI)：519.1[M+H]+。
实施例221：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯
基}-3-氟苯磺酰胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-3-氟苯磺酰胺(150mg，0.278mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(85mg，60％产率)。MS(ESI)：505.1[M+H]+。
实施例222：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-3-氟苯磺酰胺
步骤A：3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
步骤A：3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(1.0g，2.76mmol)和二甲基锌(2.76mL，5.51mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(0.8g，85％产率)。MS(ESI)：343[M+H]+。
步骤B：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟苯磺酰胺
将3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(70mg，0.204mmol)、3-氟苯磺酰氯(40mg，0.204mmol)和吡啶(0.162mg，2.04mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。搅拌2h后，将反应混合物放在硅胶上并层析(0-30％EtOAc/己烷，25min.内)，得到N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟苯磺酰胺(83mg，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.41(s，1H)，8.42(d，J＝5.49Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.39-7.31(m，2H)，7.24(t，J＝7.87Hz，1H)，6.57(d，J＝5.31Hz，1H)，2.52(s，3H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)；499(M-H)-。
实施例223：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-
氟苯磺酰胺
步骤A：3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(964mg，2.66mmol)，得到固体状的标题化合物(764mg，88％产率)。MS(ESI)：329[M+H]+。
步骤B：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-氟苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(70mg，0.213mmol)和3-氟苯磺酰氯(124mg，0.639mmol)，得到固体状的标题化合物(76mg，73％产率)。MS(ESI)：488[M+H]+。
实施例224：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2-
氟苯磺酰胺
按照与实施例223，步骤A中描述的方法类似的方法采用3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(70mg，0.213mmol)和2-氟苯磺酰氯(0.124mg，0.639mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(60mg，57％产率)。MS(ESI)：488[M+H]+。
实施例225：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-2-氟苯磺酰胺
按照与实施例222，步骤A中描述的方法类似的方法采用3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯胺(70mg，0.204mmol)和2-氟苯磺酰氯(0.119mL，0.613mmol)，得到固体状的标题化合物(77mg，75％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 10.53(s，1H)，8.42(d，J＝5.31Hz，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.31-7.39(m，3H)，7.25(dt，J＝15.29，7.74Hz，2H)，6.51(d，J＝5.31Hz，1H)，2.53(s，3H)，1.37(s，9H)。MS(ESI)：502.2[M+H]+。
实施例226：3-{4-[4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙
基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}丙酸乙酯
RT下向固体N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(1g，1.85mmol)加入3-乙氧基-3-氧代丙基溴化锌在THF(31.5ml，15.77mmol)中的0.5M溶液。将二(三叔丁基膦)钯(0)(0.095g，0.186mmol)加入反应混合物中。将反应物在rt下搅拌几小时。通过LCMS检测反应。在饱和NH4Cl中使反应混合物淬火并搅拌几小时。过滤白色/灰色沉淀物。将EtOAc加入滤出液中。将EtOAc与水层分离。水层再用EtOAc洗涤，将有机萃取物合并，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到橙色油。将粗产物加到硅胶柱并用EtOAc和DCM(20％-60％)洗提，收集馏分，得到3-{4-[4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}丙酸乙酯(1.12g，64％)。MS(ESI)：605[M+H]+。
实施例227：2，5-二氟-N-{2-氟-3-[2-(4-吗啉基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}
苯磺酰胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(109mg，0.192mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(83mg，81％产率)。MS(ESI)：534.1[M+H]+。
实施例228：N-{2-氯-3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(100mg，0.180mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(45mg，48％产率)。MS(ESI)：521[M+H]+。
实施例229：N-{2-氯-3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]
苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(200mg，0.360mmol)和在甲苯中的二甲基锌(0.360mL，0.720mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(161mg，84％产率)。MS(ESI)：535.0[M+H]+。
实施例230：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-3-吡啶磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(100mg，0.291mmol)和3-吡啶磺酰氯(94mL，0.430mmol)，得到棕褐色固体状的标题化合物(34mg，24％产率)。MS(ESI)：485.0[M+H]+。
实施例231：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-2-呋喃磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(100mg，0.291mmol)和呋喃-2-磺酰氯(72mg，0.437mmol)，得到白色固体状的标题化合物(87mg，63％产率)。MS(ESI)：474[M+H]+。
实施例232：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-2-噻吩磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(100mg，0.291mmol)和噻吩-2-磺酰氯(80mg，0.437mmol)，得到白色固体状的标题化合物(93mg，65％产率)。MS(ESI)：489.9[M+H]+。
实施例233：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-3-噻吩磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(80mg，0.233mmol)和3-噻吩磺酰氯(47mg，0.256mmol)，得到白色固体状的标题化合物(68mg，56％产率)。MS(ESI)：490.0[M+H]+。
实施例234：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(80mg，0.233mmol)和3-呋喃磺酰氯(43mg，0.256mmol)，得到白色固体状的标题化合物(71mg，61％产率)。MS(ESI)：474.0[M+H]+。
实施例235：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-4-甲基-2-噻吩磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(80mg，0.233mmol)和4-甲基-2-噻吩磺酰氯(50mg，0.256mmol)，得到白色固体状的标题化合物(59mg，47％产率)。MS(ESI)：504[M+H]+。
实施例236：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯
苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(156mg，0.281mmol)和在异丙醇中的氨水(15mL，30mmol)，得到白色固体状的标题化合物(56mg，35％产率)。MS(ESI)：536[M+H]+。
实施例237：N-{2-氯-3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(152mg，0.274mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(37mg，25％产率)。MS(ESI)：521[M+H]+。
实施例238：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氯苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(156mg，0.267mmol)和在甲醇中的氨水(10mL，70mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(53mg，33％产率)。MS(ESI)：564[M+H]+。
实施例239：N-{2-氯-3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]
苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(150mg，0.270mmol)和在甲苯中的2N二甲基锌(0.27mL，0.540mmol)，得到固体状的标题化合物(75mg，47％产率)。MS(ESI)：535[M+H]+。
实施例240：N-{2-氯-3-[2-(4-吗啉基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟
苯磺酰胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(150mg，0.257mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(65mg，43％产率)。MS(ESI)：550[M+H]+。
实施例241：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯
苯基-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(100mg，0.180mmol)和氢氧化铵(3mL，77mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(88mg，87％产率)。MS(ESI)：536[M+H]+。
实施例242：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氯苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(150mg，0.257mmol)和氢氧化铵(3mL，77mmol)，得到棕褐色固体状的标题化合物(47mg，31％产率)。MS(ESI)：565[M+H]+。
实施例243：N-{2-氯-3-[5-(4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(150mg，0.257mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(62mg，42％产率)。MS(ESI)：549[M+H]+。
实施例244：2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑
-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(150mg，0.265mmol)和甲酸铵(89mg，2.65mmol)，得到浅黄色固体状的标题化合物(89mg，63％产率)。MS(ESI)：533.1[M+H]+。
实施例245：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.150g，0.265mmol)和在甲醇中的7N氨水(5.67mL，39.7mmol)，得到白色固体状的标题化合物(93mg，64％产率)。MS(ESI)：548[M+H]+。
实施例246：2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(150mg，0.265mmol)和在甲苯中的2N二甲基锌(0.265mL，0.529mmol)，得到固体状的标题化合物(116mg，73％产率)。MS(ESI)：547[M+H]+。
实施例247：N-(3-{2-(1，1-二甲基乙基)-5-[2-(3-羟丙基)-4-嘧啶基]-1，3-噻唑-4-
基}-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺
向2-丙-1-醇(0.038ml，0.557mmol)在四氢呋喃(1ml)中的0℃悬浮液中加入9-BBN(3.34ml，1.670mmol)。将反应混合物从冰浴中取出并搅拌2h，加入N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.278mmol)、K2CO3(0.742ml，2.226mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(0.014g，0.028mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液并搅拌30分钟。将反应混合物加热到50℃。4h后，反应物用EtOAc和饱和NH4Cl稀释。所得混合物用EtOAc萃取2次，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗混合物放在硅胶(0-80％DCM/MeOH，梯度)上并层析，得到标题化合物(157mg，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 10.88(s，1H)，8.47(d，J＝5.49Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.43(m，2H)，7.31(t，J＝7.78Hz，1H)，7.23(t，J＝9.06Hz，2H)，6.62(d，J＝5.31Hz，1H)，4.51(m，1H)，3.46(m，2H)，2.86(m，2H)，1.87(m，2H)，1.41(m，9H)；MS(ESI)：563[M+H]+。
实施例248：2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-嘧啶基]-2-(4-吗啉
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例247中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.2g，0.352mmol)和2-甲基-3-丁-2-醇(0.110ml，1.056mmol)，得到固体状的标题化合物(83mg，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 10.76(s，1H)，8.28(d，J＝5.49Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.43(m，1H)，7.35(d，J＝6.04Hz，1H)，7.29(t，J＝7.69Hz，1H)，6.31(d，J＝5.49Hz，1H)，4.28(s，1H)，3.71(m，4H)，3.50(m，4H)，2.81(m，2H)，1.77(m，2H)，1.12(s，6H)；MS(ESI)：620[M+H]+。
实施例249：N-(3-{2-(1，1-二甲基乙基)-5-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-嘧啶基]-1，3-
噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例247中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.278mmol)和2-甲基-3-丁-2-醇(0.087ml，0.835mmol)，得到固体状的标题化合物(86mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 10.88(s，1H)，8.47(dd，J＝5.31，1.46Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.43(m，2H)，7.31(t，J＝8.15Hz，1H)，7.23(t，J＝9.61Hz，2H)，6.63(d，J＝4.94Hz，1H)，4.29(s，1H)，2.87(m，2H)，1.78(d，J＝8.42Hz，2H)，1.43(d，J＝1.46Hz，9H)，1.13(d，J＝1.28Hz，6H)；MS(ESI)：591[M+H]+。
实施例250：N-(3-{2-(1，1-二甲基乙基)-5-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-嘧啶基]-1，3-
噻唑-4-基}-2-氟苯基)-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例247中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.278mmol)和2-甲基-3-丁-2-醇(0.087ml，0.835mmol)，得到固体状的标题化合物(164mg，57％产率)；1H MR(400MHz，DMSO-d6)ppm 10.75(s，1H)，8.48(d，J＝5.31Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.46(m，4H)，7.30(t，J＝8.33Hz，1H)，6.64(d，J＝5.31Hz，1H)，4.29(s，1H)，2.87(m，2H)，1.76(m，2H)，1.42(s，9H)，1.12(s，6H)；MS(ESI)：592[M+H]+。
实施例251：N-[3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[2-(甲磺酰基)乙基]-4-嘧啶基}-1，3-
噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-乙烯基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
在螺纹口样品瓶中将在正丙醇(7.81ml)中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.421g，0.781mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.262g，1.953mmol)、PdCl2(dppf)2(0.057g，0.078mmol)和三乙胺(1.089ml，7.81mmol)在100℃下加热过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc清洗硅藻土。合并的有机部分用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将粗混合物放在硅胶(0-80％DCM/EtOAc，梯度)上并层析，得到标题化合物(350mg，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 10.88(s，1H)，8.56(d，J＝5.31Hz，1H)，7.67(ddd，J＝14.28，8.15，6.13Hz，1H)，7.43(t，J＝7.60Hz，2H)，7.31(t，J＝7.69Hz，1H)，7.22(t，J＝9.25Hz，2H)，6.74(m，2H)，6.44(dd，J＝17.58，1.65Hz，1H)，5.75(dd，J＝10.62，2.01Hz，1H)，1.43(m，9H)；MS(ESI)：531[M+H]+。
步骤B：N-[3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[2-(甲磺酰基)乙基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺
在螺纹口样品瓶中将N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-乙烯基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.15g，0.283mmol)和甲亚磺酸钠盐(0.144g，1.414mmol)在乙酸(1.5ml)和乙醇(1.5ml)中、在RT下搅拌过夜。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。EtOAc萃取液用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗混合物放在硅胶(0-80％DCM/EtOAc，梯度)上并层析，得到标题化合物(173mg，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm10.87(s，1H)，8.54(d，J＝5.31Hz，1H)，7.68(ddd，J＝14.56，8.42，6.13Hz，1H)，7.43(t，J＝7.32Hz，2H)，7.32(t，J＝7.97Hz，1H)，7.23(t，J＝9.06Hz，2H)，6.75(d，J＝5.31Hz，1H)，3.53(m，2H)，3.29(m，2H)，3.03(s，3H)，1.44(m，9H)；MS(ESI)：611[M+H]+。
实施例252：N-[2-氯-3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[2-(甲磺酰基)乙基]-4-嘧啶
基}-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例251中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-乙烯基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.135g，0.247mmol)和甲亚磺酸钠盐(0.126g，1.234mmol)，得到固体状的标题化合物(127mg，82％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 10.72(s，1H)，8.54(d，J＝5.49Hz，1H)，7.52(m，3H)，7.44(m，2H)，6.48(d，J＝5.49Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.28(m，2H)，3.04(s，3H)，1.42(s，9H)；MS(ESI)：627[M+H]+。
实施例253：N-{3-[2-(1，1-二氧桥-4-硫代吗啉基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-
基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二氧桥-4-硫代吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与中间体9中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二氧桥-4-硫代吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(1.5g，3.40mmol)和4-硫代吗啉硫代甲酰胺1，1-二氧化物(0.792mL，4.07mmol)，得到固体状的标题化合物(2.06mg，98％产率)。MS(ESI)：616[M+H]+。
步骤B：-{3-[2-(1，1-二氧桥-4-硫代吗啉基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二氧桥-4-硫代吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(200mg，0.325mmol)和在甲苯中的2N二甲基锌(0.325mL，0.649mmol)，得到固体状的标题化合物(110mg，59％产率)。MS(ESI)：596[M+H]+。
实施例254：N-[3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-4-嘧啶
基}-1，3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺
使3-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}丙酸(200mg，0.347mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2ml)中。加入HATU(0.158g，0.416)、DIEA(0.134g，1.041mmol)和吗啉(0.060g，0.694)。30min后，将反应混合物浓缩并通过Gilson Acidic HPLC(10-90％梯度，乙腈/H2O+TFA；C18柱)将残余物纯化，得到白色固体状的标题化合物(147mg，53％)。MS(ESI)：646[M+H]+。
实施例225：N-[3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[3-(1，1-二氧桥-4-硫代吗啉基)-3-氧代
丙基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑-4-基)-2-氟苯基]-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例254中描述的方法类似的方法采用3-{4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}丙酸(200mg，0.347mmol)和硫代吗啉1，1-二氧化物(0.094g，0.694mmol)，得到白色固体状的标题化合物(108mg，36％产率)。MS(ESI)：694[M+H]+。
实施例256：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-
呋喃磺酰胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(77mg，0.156mmol)和甲酸铵(98mg，1.562mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(23mg，30％产率)。MS(ESI)：459[M+H]+。
实施例257：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-乙基-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二
氟苯磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-乙基-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(100mg，0.196mmol)和氢氧化铵(3mL，77mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(52mg，51％产率)。MS(ESI)：492[M+H]+。
实施例258：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-
二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(75mg，0.135mmol)和氢氧化铵(3mL)，得到灰白色固体状的标题化合物(50mg，69％产率)。MS(ESI)：538[M+H]+。
实施例259：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯
苯基}-2-呋喃磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺(75mg，0.147mmol)和氢氧化铵(3mL)，得到灰白色固体状的标题化合物(49mg，68％产率)。MS(ESI)：490[M+H]+。
实施例260：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(75mg，0.135mmol)和甲酸铵(85mg，1.347mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(21mg，29％产率)。MS(ESI)：523[M+H]+。
实施例261：N-{2-氯-3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-
呋喃磺酰胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺(75mg，0.147mmol)和甲酸铵(93mg，1.47mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(23mg，34％产率)。MS(ESI)：475[M+H]+。
实施例262：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-
二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2，4-二氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(150mg，0.269mmol)和在甲苯中的二甲基锌(0.269mL，0.539mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(105mg，72％产率)。MS(ESI)：537[M+H]+。
实施例263：N-{2-氯-3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]
苯基}-2-呋喃磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2-呋喃磺酰胺(150mg，0.294mmol)和在甲苯中的二甲基锌(0.294mL，0.589mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(113mg，78％产率)。MS(ESI)：489[M+H]+。
实施例264：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯
苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺(130mg，0.255mmol)和氢氧化铵(3mL)，得到灰白色固体状的标题化合物(48mg，38％产率)。MS(ESI)：490[M+H]+。
实施例265：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氯苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺(95mg，0.177mmol)和氢氧化铵(4mL)，得到灰白色固体状的标题化合物(59mg，61％产率)。MS(ESI)：519[M+H]+。
实施例266：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯基}-3-
呋喃磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺(114mg，0.212mmol)和氢氧化铵(4mL)和1，4-二噁烷(1mL)，得到灰白色固体状的标题化合物(82mg，70％产率)。MS(ESI)：519[M+H]+。
实施例267：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-
呋喃磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(100mg，0.192mmol)和氢氧化铵(4mL)和1，4-二噁烷(1mL)，得到灰白色固体状的标题化合物(65mg，64％产率)。MS(ESI)：503[M+H]+。
实施例268：N-{2-氯-3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-
呋喃磺酰胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺(130mg，0.255mmol)和甲酸铵(161mg，2.55mmol)，得到白色固体状的标题化合物(50mg，39％产率)。MS(ESI)：474[M+H]+。
实施例269：N-{2-氯-3-[2-(4-吗啉基)-5-(4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺
酰胺
按照与实施例26中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺(114mg，0.212mmol)和甲酸铵(134mg，2.11mmol)，得到白色固体状的标题化合物(33mg，29％产率)。MS(ESI)：503[M+H]+。
实施例270：N-{2-氯-3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]
苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺(130mg，0.255mmol)和在甲苯中的二甲基锌(0.255mL，0.510mmol)，得到固体状的标题化合物(35mg，26％产率)。MS(ESI)：489[M+H]+。
实施例271：N-{2-氯-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-
呋喃磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺(115mg，0.214mmol)和在甲苯中的二甲基锌(0.214mL，0.427mmol)，得到固体状的标题化合物(60mg，51％产率)。MS(ESI)：519[M+H]+。
实施例272：N-{2-氟-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-
呋喃磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(100mg，0.192mmol)和在甲苯中的二甲基锌(0.192mL，0.383mmol)，得到固体状的标题化合物(50mg，49％产率)。MS(ESI)：502[M+H]+。
实施例273：2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-4-嘧啶基)-2-(4-
吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
步骤A：N-{3-[5-(2-氰基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(3.54g，6.23mmol)、氰化锌(0.805g，6.86mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.720g，0.623mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(27.1ml)中、在80℃下搅拌过夜。将反应混合物逐滴加入水中，得到固体。将该固体过滤并在真空烘箱中干燥过夜。将DCM和MeOH(5∶1)加到固体上并在60℃下加热。将所得混合物冷却并过滤，得到N-{3-[5-(2-氰基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(2.06，60％)。MS(ESI)：559[M+H]+。
步骤B：N-{3-[5-[2-(氨甲基)-4-嘧啶基]-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
向N-{3-[5-(2-氰基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(2.12g，3.80mmol)在二氯甲烷(DCM)(38.0ml)中的-78℃悬浮液中加入DIBAL-H(18.98ml，18.98mmol)。将黄色悬浮液缓慢升温到RT并搅拌1hr。用Rochelle盐使反应物淬火并搅拌约1hr。加入4N HCl来使乳液澄清。所得HCl溶液用DCM(3x)萃取。使含水相通过硅藻土并用6N NaOH中和。在中和过程中形成固体，过滤得到N-{3-[5-[2-(氨甲基)-4-嘧啶基]-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(1.57g，73％)。MS(ESI)：563[M+H]+。
步骤C：2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
向N-{3-[5-[2-(氨甲基)-4-嘧啶基]-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.1g，0.178mmol)在二氯甲烷(0.500ml)中的悬浮液中加入吡啶(0.036ml，0.444mmol)和甲磺酰氯(0.025g，0.222mmol)在二氯甲烷(0.2ml)中的溶液并搅拌过夜。将反应物浓缩。将粗产物加到硅胶柱上并用DCM和MeOH(0％-10％)层析，收集馏分，得到粗产物。粗产物用EtOAc和己烷处理并经超声处理，形成白色固体。将该固体过滤，得到白色固体状的2，5-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺(38mg，33％)。MS(ESI)：641[M+H]+。
实施例274：N-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(4-吗啉
基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}甲基)环戊烷甲酰胺
向N-{3-[5-[2-(氨甲基)-4-嘧啶基]-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.1g，0.178mmol)在二氯甲烷(1.270ml)中的悬浮液中加入三乙胺(0.062ml，0.444mmol)。逐滴加入环己烷甲酰氯(0.024g，0.178mmol)在二氯甲烷(0.508ml)中的溶液并搅拌。反应物用水淬火，用DCM萃取两次，有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物加到硅胶柱上并用DCM与MeOH(0％-10％)洗脱，收集馏分，得到固体状的标题化合物(30mg，25％产率)。MS(ESI)：659[M+H]+。
实施例275：N-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(4-吗啉
基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}甲基)-2-甲基丙酰胺
向N-{3-[5-[2-(氨甲基)-4-嘧啶基]-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.1g，0.178mmol)在二氯甲烷(1.778ml)中的悬浮液中加入HATU(0.084g，0.222mmol)和2-甲基丙酸(0.047g，0.533mmol)。将反应混合物在55℃搅拌并加热。16h后，反应混合物用水淬火，用DCM(2x)萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物加到硅胶柱上并用DCM与在DCM(5％-40％)中的10％MeOH洗脱，收集馏分，得到固体状的标题化合物(48mg，42％产率)。MS(ESI)：633[M+H]+。
实施例276：N-({4-[4-(3-{[(2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-2-(4-吗啉
基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶基}甲基)乙酰胺
按照与实施例275中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-[2-(氨甲基)-4-嘧啶基]-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.1g，0.178mmol)和乙酸(0.053g，0.889mmol)，得到固体状的标题化合物(30mg，27％产率)。MS(ESI)：605[M+H]+。
实施例277：N-{3-[5-(2-乙烯基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例251中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(0.82g，1.444mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(0.483g，3.61mmol)，得到固体状的标题化合物(481mg，59％产率)。MS(ESI)：588[M-H]-。
实施例278：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-2-吡啶磺酰胺
向2-吡啶亚磺酸钠(48.4mg，0.291mmol)在二氯甲烷(3ml)中的悬浮液中加入N-氯丁二酰亚胺(38.9mg，0.291mmol)。1小时后，通过短的硅藻土塞将反应混合物过滤。向粗的磺酰氯溶液中加入4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(50mg，0.146mmol)和吡啶(0.035ml，0.437mmol)，将所得混合物在环境温度下搅拌3小时。3小时后，反应物用甲醇淬火，将粗反应混合物浓缩，再溶解于甲醇中并通过反相HPLC层析法(用30-60％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)纯化。将所需馏分合并，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕褐色固体状的标题化合物(8.8mg，12％)。MS(ESI)：485[M+H]+。
实施例279：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基}-2-吡啶磺酰胺
按照与实施例278中描述的方法类似的方法采用4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(100mg，0.269mmol)和2-吡啶亚磺酸钠(224mg，1.346mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(58mg，42％产率)。MS(ESI)：513[M-H]+。
实施例280：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基-2-吡嗪磺酰胺
按照与实施例278中描述的方法类似的方法采用4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]-2-嘧啶胺(100mg，0.269mmol)和2-吡嗪亚磺酸钠(135mg，0.808mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(30mg，21％产率)。MS(ESI)：514[M-H]+。
实施例281：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(1.03gx3，5.95mmol)和氢氧化铵(15mL)，得到白色固体状的标题化合物(1.86g，61％产率)。MS(ESI)：502[M+H]+。
实施例282：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰胺盐酸盐
在钢反应器(steal reactor)中将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰胺(530mg，1.04mmol)和氢氧化铵(26％，15ml)加热到100℃，保持3h。将反应混合物冷却并减压浓缩，将残余物溶解于甲醇中并通过Pre-HPLC(A＝10m MNH4HCO3/H2O，B＝乙腈)纯化，接着将得到的白色固体溶解于EtOAc中，用HCl(g)处理30min。将混合物减压浓缩，接着将残余物悬浮于***(20ml)中，用超声波处理3min，过滤，将固体再次悬浮于***(20ml)中，用超声波处理3min，过滤，得到白色固体状的标题化合物(142mg，26％)。1HNMR(MEOD-d4)：δppm 8.05(br s，1H)，7.61-7.65(ddd，J1＝7.7Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.32-7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，6.70-6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，6.25-6.27(d，J＝6.4Hz，1H)，4.04(s，3H)，1.50(s，9H)。MS：488.2[M+H]+。
实施例283：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
按照与实施例282中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(750mg，1.47mmol)和氢氧化铵(12ml)，得到白色固体状的标题化合物(183mg，23％)。1HNMR(DMSO-d6)：δppm 10.13(s，1H)，8.23(s，1H)，8.11(br s，1.5H)，7.68(s，1.5H)，7.46-7.49(dd，J1＝7.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.35(br s，1H)，7.27-7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，6.06(br s，2H)，3.82(s，3H)，1.42(s，9H)；MS：488[M+H]+。
实施例284：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺盐酸盐
按照与实施例282中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺(230mg，0.45mmol)和氢氧化铵(5ml)，得到白色固体状的标题化合物(130mg，54.8％)。1HNMR(DMSO-d6)：δppm 9.80(s，1H)，8.13-8.15(d，J＝5.6Hz，1H)，7.87(br s，2H)，7.47-7.51(dd，J1＝7.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.23-7.29(m，3H)，6.80-6.82(t，J＝2.4Hz，1H)，6.23-6.24(dd，J1＝2.0H，J2＝2.8Hz，1H)，6.13-6.14(d，J＝6.0Hz，1H)，3.61(s，3H)，1.42(s，9H)；MS：487.1[M+H]+。
实施例285：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基}-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺盐酸盐
按照与实施例282中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺(260mg，0.487mmol)和氢氧化铵(10ml)，得到白色固体状的标题化合物(132mg，49.2％)。1HNMR(MEOD-d4)：δppm 7.92-7.93(d，J＝6.4Hz，1H)，7.50-7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.12(s，1H)，6.31-6.64(t，J＝2.4Hz，1H)，6.30-6.32(d，J＝6.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.94-3.97(dd，J1＝11.4Hz，J2＝2.4Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.47-3.53(t，J1＝11.4Hz，2H)，3.26-3.28(m，1H)，1.98-2.01(dd，J1＝11.8Hz，J2＝1.2Hz，2H)，1.76-1.86(dd，J1＝12.1Hz，J2＝4.4Hz，2H)；MS：515.2[M+H]+。
实施例286：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
按照与实施例282中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(720mg，1.34mmol)和氢氧化铵(15ml)，得到白色固体状的标题化合物(122mg，16％)。1HNMR(MEOD-d4)：δppm 7.95-7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.29-7.32(t，J＝6.0Hz，1H)，7.21-7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，6.32-6.33(d，J＝6.4Hz，1H)，3.92-3.96(dd，J1＝11.8Hz，J2＝3.2Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.45-3.51(dd，J1＝11.4Hz，J2＝1.2Hz，2H)，3.23-3.31(m，1H)，1.97-1.99(d，J＝11.2Hz，2H)，1.75-1.85(dd，J1＝12.2Hz，J2＝4.0Hz，2H)；MS：516[M+H]+。
实施例287：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺盐酸盐
按照与实施例282中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺(560mg，1.10mmol)和氢氧化铵(15ml)，得到白色固体状的标题化合物(156mg，27％)。1HNMR(MEOD-d4)：δppm 8.06(br s，1H)，7.66(s，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.44(s，1H)，7.36-7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，6.47-6.51(m，1H)，4.06(s，3H)，1.50(s，9H)。MS：488[M+H]+。
实施例288：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟
苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺盐酸盐
按照与实施例282中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(760mg，1.50mmol)和氢氧化铵(15ml)，得到白色固体状的标题化合物(130mg，54％)。1HNMR(MEOD-d4)：δppm 7.94-7.96(d，J＝6.4Hz，1H)，7.60-7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.44-7.49(dd，J1＝7.7Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.27-7.30(t，J＝6.4Hz，1H)，7.15-7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.56-6.56(t，J＝2.4Hz，1H)，6.41-6.43(d，J＝6.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.39(s，9H)；MS：488[M+H]+：
实施例289：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺盐酸盐
按照与实施例282中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(640mg，1.19mmol)和氢氧化铵(15ml)，得到白色固体状的标题化合物(340mg，51.5％)。1HNMR(MEOD-d4)：δppm 7.93-7.95(d，J＝6.0Hz，1H)，7.59-7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46-7.50(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.24-7.28(dd，J1＝6.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.15-7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，6.54-6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，6.32-6.34(d，J＝6.0Hz，1H)，3.92-3.96(dd，J1＝11.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.45-3.51(dd，J1＝11.6Hz，J2＝2.0Hz，2H)，3.21-3.28(m，1H)，1.96-2.00(dd，J1＝12.8Hz，J2＝2.4Hz，2H)，1.75-1.85(dd，J1＝12.2Hz，J2＝4.4Hz，2H)；MS：516[M+H]+。
实施例290：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-
噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
Rt、氮气气氛下向5mL微波管中加入N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(250mg，0.464mmol)和在甲苯(3mL)中的(R)-(-)-1-基-2-丙醇(348mg，4.64mmol)以得到无色溶液。将密封的反应混合物在90℃下微波加热30min。将反应混合物浓缩。将残余物在硅胶柱上层析并用CH2Cl2与氯仿/甲醇/氢氧化铵(90∶9∶1)(5％-75％)洗涤，收集馏分，得到产物的铵盐。用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)将该铵盐稀释并搅拌。加入1N HCl直到pH＝6。搅拌后，将EtOAc层与水层分离。EtOAc层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(180mg，65.8％产率)。MS(ESI)：578[M+H]+。
实施例291：N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}-4-嘧啶基)-1，3-
噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例291中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(250mg，0.464mmol)和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(348mg，4.64mmol)，得到灰白色固体状的标题化合物(40mg，14％)。MS(ESI)：578[M+H]+。
实施例292：N-{3-[5-{2-[(2-氰乙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑
-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
Rt、氮气气氛下向5mL微波管中加入在二甲基亚砜(3.00mL)中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(250mg，0.464mmol)和3-氨基丙腈(163mg，2.319mmol)和CsF(70.5mg，0.464mmol)以得到黄色溶液。将密封反应混合物在90℃微波加热30min。第二次，将密封反应混合物在100℃微波加热1h。反应物用水稀释，形成白色固体。将反应物过滤并用水洗涤。将粗产物在硅胶柱上层析并用CH2Cl2与氯仿/甲醇/氢氧化铵(90∶9∶1)(5％-100％)洗脱，收集馏分。将水和DCM加到固体上并达到pH＝6，用DCM(3x)萃取。CH2Cl2层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到N-{3-[5-{2-[(2-氰乙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(35mg，12％)。MS(ESI)：573[M+H]+。
实施例293：N-[3-(2-(1，1-二甲基乙基)-5-{2-[(2-羟乙基)氨基]-4-嘧啶基}-1，3-噻唑
-4-基)-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例290中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(250mg，0.464mmol)和2-氨基乙醇(142mg，2.31mmol)，得到白色固体状的标题化合物(110mg，39％)。MS(ESI)：564[M+H]+。
实施例294：N-{3-[5-[2-(环丙氨基)-4-嘧啶基]-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-
基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例290中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(250mg，0.464mmol)和环丙胺(0.163mL，2.31mmol)，得到白色固体状的标题化合物(40mg，14％)。MS(ESI)：560[M+H]+。
实施例295：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-
基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：3-羟基-2，2-二甲基硫代丙酰胺
室温下将在THF中的1M-叔丁基氯化铵(2mL 1M)加入3-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙酰胺(按照Eur.J.Org.Chem.，2007，934制备)(150mg，0.404mmol)在THF(2mL)中的悬浮液中。将混合物加热以使所有固体溶解并在环境温度下将所得溶液搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物在EtOAc(50mL)和水(25mL)之间分层。将分开的有机相干燥(MgSO4)，过滤并将滤出液蒸发成清澈的胶(clear gum)，将其快速层析，得到白色固体状的标题化合物(49mg，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(br s，1H)，8.70(br s，1H)，4.86(t，J＝14Hz，1H)，3.45(d，J＝14Hz)，1.42(s，6H).MS(ESI)134.1[M+H]+。
步骤B：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与针对中间体9描述的方法类似的方法采用N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(750mg，1.7mmol)、NBS(317mg，1.782mmol)和3-羟基-2，2-二甲基硫代丙酰胺(248mg，1.86mmol)，得到黄色泡沫状的标题化合物(460mg，45％)。使一部分样品从乙酸乙酯-己烷中结晶出来。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.92(s，1H)8.54(d，J＝5.31Hz，1H)7.64-7.74(m，1H)7.41-7.50(m，2H)7.31-7.36(m，1H)7.24(t，J＝8.97Hz，2H)6.87(d，J＝5.31Hz，1H)5.2-5.4(br s，1H)3.54(s，2H)1.36(s，6H)。MS(ESI)：555.0[M+H]+。
步骤C：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
在微波反应器中将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(450mg，0.811mmol)和饱和氢氧化铵水溶液(6.0mL)加热到90℃，保持90分钟。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯使溶液分层并将混合物的pH调节到7，得到胶状残余物。将液体滗析并放在一旁，将所得胶溶解于温的乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇的混合物中并将溶液加入之前的液体中。将该混合物的pH再调节到7.0。将有机相分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到橙色泡沫，将其溶解于乙酸乙酯(5mL)中。将该溶液逐滴加入快速搅拌的己烷(100mL)中，得到奶油状的白色悬浮液，将其过滤，用新鲜己烷洗涤过滤垫，然后风干，得到浅黄色固体状的标题化合物(370mg，81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 10.88(s，1H)7.97(d，J＝5.05Hz，1H)7.64-7.77(m，1H)7.40-7.48(m，1H)7.33-7.39(m，1H)7.18-7.32(m，4H)6.75(s，2H)5.84(d，J＝5.05Hz，1H)5.09(t，J＝5.43Hz，1H)3.51(d，J＝5.31Hz，2H)1.33(s，6H)。MS(ESI)：536.0[M+H]+。
实施例296：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟
苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：{3-[溴(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
向{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(5g，14.30mmol)在DMA(100ml)中的搅拌混合物中加入NBS(2.54g，14.30mmol)并将混合物在25℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(400ml)中并用EtOAc(100mlx3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发，得到黄色油状的标题化合物(6.1g，99％)。MS(ES)：427[M+H]+。
步骤B：{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯
将{3-[溴(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(6.1g，14.23mmol)和2，2-二甲基丙酰胺(2.16g，21.35mmol)在DMA(200ml)中的搅拌混合物加热到80℃，保持2天。冷却后，将反应混合物倒入水(500ml)中并用EtOAc(100mlx5)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物加到硅胶柱上并用石油醚与EtOAc(10％-16％)洗脱，收集馏分，得到黄色固体状的标题化合物(1.21g，19％)。MS(ES)：431[M+H]+。
步骤C：3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟苯胺
按照与中间体13中描述的方法类似的方法采用{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(1.2g，2.78mmol)和三正丁基氢化锡(1.21g，4.17mmol)，得到黄色固体状的标题化合物(530mg，55％)。MS(ESI)：347[M+H]+。
步骤D：N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与中间体14中描述的方法类似的方法采用3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟苯胺(150mg，0.433mmol)和2，6-二氟苯磺酰氯(184mg，0.865mmol)，得到白色固体状的标题化合物(135mg，59％)。MS(ES)：522[M+H]+。
步骤E：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(94mg，0.179mmol)和氢氧化铵(5mL)，得到白色固体状的标题化合物(30mg，33％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 10.34(br s，1H)，8.18-8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，7.65(br s，1H)，7.30-7.34(t，J＝7.4Hz，2H)，7.21-7.24(m，3H)，6.56(br s，2H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H)，1.40(s，9H)；MS：504[M+H]+。
实施例297：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟
苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(135mg，0.258mmol)和氢氧化铵(5mL)，得到灰白色固体状的标题化合物(75mg，58％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 10.74(br s，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45-7.61(m，4H)，7.28-7.37(m，1H)，6.63-7.26(m，1H)，6.62(d，J＝5.6Hz，1H)，1.40(s，9H)；MS：504[M+H]+。
实施例298：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟
苯基}-2-呋喃磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-2-呋喃磺酰胺(72mg，0.151mmol)和氢氧化铵(5mL)，得到白色固体状的标题化合物(62mg，89％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 10.57(br s，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(m，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.23-7.32(m，2H)，7.08(m，1H)，6.63(m，1H)6.57(d，J＝5.2Hz，1H)，1.41(s，9H)；MS：458[M+H]+。
实施例299：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟
苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例52，步骤B中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(85mg，0.178mmol)和氢氧化铵(5mL)，得到灰白色固体状的标题化合物(74mg，91％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 10.25(br s，1H)，8.27(s，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，7.83(t，J＝2.0Hz，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.63(br s，2H)，6.50(d，J＝5.2Hz，1H)，1.41(s，9H)；MS：458[M+H]+。
实施例300：N-{2-氟-3-[5-{2-[(2-羟乙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺
向N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(110mg，0.211mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中加入乙醇胺(64.5mg，1.056mmol)并将反应混合物在微波炉中在140℃下加热30min。加入甲醇(1ml)，溶液通过层析法(100％EtOAc-20％MeOH∶EtOAc)纯化。分离得到白色固体状的N-{2-氟-3-[5-{2-[(2-羟乙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺(53mg，43.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.74(qd，J＝12.19，4.48Hz，2H)，2.01(dd，J＝12.66，2.12Hz，2H)，3.21-3.34(m，4H)，3.42-3.57(m，4H)，3.93(dt，J＝9.58，2.22Hz，2H)，4.67(t，J＝6.00Hz，1H)，6.66(t，J＝1.29Hz，1H)，7.17(t，J＝5.75Hz，1H)，7.24-7.40(m，2H)，7.46(td，J＝7.69，1.99Hz，1H)，7.82(t，J＝1.80Hz，1H)，8.08(d，J＝5.18Hz，1H)，8.28(t，J＝1.20Hz，1H)，10.31(s，1H)；MS(ESI)：546.1[M+H]+。
实施例301：N-{3-[5-(2-{[2-(二乙氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-
基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例300中描述的方法类似的方法采用在1，4-二噁烷(2mL)中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(110mg，0.211mmol)、N，N-二乙基-1，2-乙二胺(123mg，1.056mmol)，得到黄色泡沫状的标题化合物(30mg，22.47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(t，J＝6.44Hz，6H)，1.65-1.83(m，2H)，2.01(dd，J＝12.76，1.89Hz，2H)，2.58-2.73(m，6H)，3.27-3.41(m，5H)，3.42-3.58(m，2H)，3.93(dt，J＝9.54，2.18Hz，2H)，5.78-6.17(m，1H)，6.60(d，J＝1.26Hz，1H)，6.97-7.28(m，3H)，7.43(td，J＝7.77，1.64Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.96-8.30(m，2H)；MS(ESI)：601.2[M+H]+。
实施例302：N-{2-氟-3-[5-(2-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃
-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例300中描述的方法类似的方法采用在1，4-二噁烷(2mL)中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(110mg，0.211mmol)、(R)-(-)-1-氨基丙醇(79mg，1.056mmol)，得到黄色泡沫状的标题化合物(48mg，0.081mmol，38.6％)。1H MR(400MHz，DMSO-d6)ppm 0.93-1.12(m，3H)，1.75(qd，J＝12.13，4.29Hz，2H)，2.02(d，J＝1.77Hz，1H)，3.00-3.24(m，2H)，3.24-3.33(m，1H)，3.40-3.59(m，2H)，3.78(dt，J＝10.67，5.65Hz，1H)，3.93(dd，J＝11.24，2.15Hz，2H)，4.69(d，J＝1.26Hz，1H)，5.79-6.06(m，1H)，6.66(d，J＝1.26Hz，1H)，7.13(t，J＝5.81Hz，1H)，7.20-7.40(m，2H)，7.40-7.53(m，1H)，7.81(t，J＝1.77Hz，1H)，8.08(d，J＝5.05Hz，1H)，8.27(s，1H)，10.30(br.s.，1H)；MS(ESI)：560.1[M+H]+。
实施例303：N-{2-氟-3-[5-(2-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃
-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例300中描述的方法类似的方法采用在1，4-二噁烷(2mL)中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(110mg，0.211mmol)、(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(79mg，1.056mmol)，得到白色泡沫状的标题化合物(44mg，0.075mmol，35.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.05(d，J＝6.32Hz，3H)，1.75(qd，J＝l2.13，4.04Hz，2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.98-3.24(m，2H)，3.29(tt，J＝11.49，3.92Hz，1H)，3.39-3.53(m，2H)，3.78(dt，J＝11.31，5.84Hz，1H)，3.93(dd，J＝11.49，2.15Hz，2H)，4.69(br s.，1H)，5.94(d，J＝1.26Hz，1H)，6.66(d，J＝1.01Hz，1H)，7.13(t，J＝5.81Hz，1H)，7.23-7.39(m，2H)7.46(t，J＝6.95Hz，1H)，7.82(t，J＝1.77Hz，1H)，8.08(d，J＝5.05Hz，1H)，8.28(s，1H)，10.32(s，1H)；MS(ESI)：560.0[M+H]+。
实施例304：N-{2-氟-3-[5-{2-[(2-甲基丙基)氨基]-4-嘧啶基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例300中描述的方法类似的方法采用在1，4-二噁烷(2mL)中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(110mg，0.211mmol)、异丁胺(77mg，1.056mmol)，得到黄色泡沫状的标题化合物(28mg，0.048mmol，22.59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 0.87(d，J＝6.57Hz，7H)，1.76(td，J＝12.00，3.79Hz，3H)，1.94-2.06(m，2H)，3.25-3.34(m，2H)，3.41-3.50(m，2H)，3.93(dt，J＝9.66，2.12Hz，2H)，5.79-6.04(m，1H)，6.66(d，J＝1.26Hz，1H)，7.20-7.41(m，3H)，7.41-7.56(m，1H)，7.81(t，J＝1.77Hz，1H)，8.08(d，J＝5.30Hz，1H)，8.28(s，1H)，10.31(s，1H)；MS(ESI)：558.0[M+H]+。
实施例305：N-(2-氟-3-{2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-
嘧啶基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例300中描述的方法类似的方法采用在1，4-二噁烷(2mL)中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(110mg，0.211mmol)、4-氨基四氢吡喃(107mg，1.056mmol)，得到褐色泡沫状的标题化合物(20mg，0.032mmol，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.33-1.63(m，2H)，1.75(qd，J＝11.96，4.29Hz，4H)，1.99-2.05(m，2H)，3.19-3.39(m，5H)，3.47(td，J＝11.62，1.77Hz，2H)，3.78-3.90(m，2H)，3.90-3.98(m，2H)，6.66(d，J＝1.26Hz，1H)，7.23-7.38(m，3H)，7.45(t，J＝6.95Hz，1H)，7.82(t，J＝1.77Hz，1H)，8.11(d，J＝4.55Hz，1H)，8.28(s，1H)，10.32(s，1H)；MS(ESI)：586.0[M+H]+。
实施例306：N-{2-氟-3-[5-(2-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-
吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例300中描述的方法类似的方法采用在1，4-二噁烷(2mL)中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(110mg，0.211mmol)、[2-(1-吡咯烷基)乙基]胺(121mg，1.056mmol))，得到白色泡沫状的标题化合物(30mg，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.58-1.87(m，6H)，2.01(dd，J＝12.88，2.02Hz，2H)，2.54-2.88(m，6H)，3.12-3.43(m，3H)，3.47(td，J＝11.62，2.02Hz，2H)，3.93(dt，J＝9.47，2.21Hz，2H)，5.77(s，1H)，5.91-6.31(m，1H)，6.56(d，J＝1.26Hz，1H)，6.92(br.s.，1H)，7.07(t，J＝7.71Hz，1H)，7.18(br.s.，1H)，7.41(td，J＝8.02，1.64Hz，1H)，7.70(t，J＝1.77Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.11(d，J＝5.05Hz，1H)；MS(ESI)：599.1[M+H]+。
实施例307：N-{2-氟-3-[5-(2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡
喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例300中描述的方法类似的方法采用在1，4-二噁烷(2mL)中的N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(110mg，0.211mmol)、[2-(4-吗啉基)乙基]胺(137mg，1.056mmol)，得到白色泡沫状的标题化合物(35mg，25.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.62-1.83(m，2H)，2.01(dd，J＝12.76，2.15Hz，2H)，2.35-2.47(m，7H)，3.23-3.32(m，2H)，3.47(td，J＝11.56，1.89Hz，2H)，3.57(t，J＝4.42Hz，4H)，3.93(dt，J＝9.35，2.27Hz，2H)，5.81-6.11(m，1H)，6.64(s，1H)，7.13(t，J＝5.31Hz，1H)，7.24(d，J＝5.56Hz，2H)，7.44(dt，J＝9.66，3.76Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.09(d，J＝5.30Hz，1H)，8.23(s，1H)，10.32(d，J＝1.01Hz，1H)；MS(ESI)：615.1[M+H]+。
实施例308和实施例309：2-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]
氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酸和2-[5-(2-氨基-4-嘧啶
基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酰胺
步骤A：3-羟基-2，2-二甲基硫代丙酰胺
将在异丙醇(150mL)中的2-氰基-2-甲基丙酸乙酯(2.5g，17.71mmol)和二苯基二硫代膦酸(8.86g，35.4mmol)加热回流过夜，然后冷却到室温。将混合物转移到冷冻器中，保持50分钟并快速过滤(留下冷冻器储存过程中产生的白色沉积物)。将滤出液蒸发，将残余物溶解于DCM(250mL)中，所得溶液依次用水、1N-NaOH和饱和碳酸氢钠水溶液各100mL洗涤。干燥(MgSO4)后，将溶液过滤，将滤出液蒸发，得到澄清液体，在硅胶柱上将其快速层析，得到黄色液体状的标题化合物(0.43g，14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 9.73(br s，1H)8.82(br s，1H)3.96-4.15(q，J＝7.07Hz，2H)1.40(s，6H)1.16(t，J＝7.07Hz，3H)，MS(ESI)175.0[M+H]+。
步骤B：2-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酸乙酯
按照与针对中间体9描述的的方法类似的方法采用N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(962mg，2.18mmol)和3-羟基-2，2-二甲基硫代丙酰胺(394mg，2.26mmol)，得到白色泡沫状的标题化合物(940mg，72％产率)。一部分样品从乙酸乙酯-己烷中结晶出来。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)dppm 10.93(s，1H)，8.58(d，J＝5.31Hz，1H)，7.63-7.76(m，1H)，7.41-7.52(m，2H)，7.29-7.38(m，1H)，7.24(t，J＝8.97Hz，2H)，6.91(d，J＝5.31Hz，1H)，4.14(q，J＝7.07Hz，2H)，1.67(s，6H)，1.15(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ESI)：597.0，598.5[M+H]+。
步骤C：2-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酸和2-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酰胺
在微波反应器中将2-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酸乙酯溶液(75mg，0.126mmol)和饱和氢氧化铵水溶液(16.0mL)加热到90℃，保持15分钟。
将反应混合物浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯(6x25mL)和氯仿(1x25mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)、过滤并将滤出液蒸发；将残余物放置在一旁。用1N-NaOH(总体积～8mL)将水相的pH调节到～13并使溶液通过“DiaionHP20SS”树脂(先后用水、丙酮-水混合物洗脱)。将含产物馏分(1LCMS检测)浓缩，调节到pH 12并冻干，得到2-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酸二钠盐(4.9mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(d，J＝5.05Hz，1H)7.30-7.40(m，1H)7.21-7.28(m，1H)6.92-7.03(m，2H)6.80(t，J＝7.83Hz，1H)6.58(s，2H)6.46-6.52(m，1H)6.09(d，J＝4.55Hz，1H)1.44(s，6H)。MS(ESI)：550.0[M+H]+。
将来自以上运作的有机残余物在硅胶上层析(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。第二次洗脱的馏分为2-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酰胺。将含有该材料的馏分合并并蒸发成白色泡沫(35mg)，其从乙酸乙酯-己烷结晶。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.03(d，J＝5.31Hz，1H)，7.72-7.80(m，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.15(br s，1H)，7.02(t，J＝8.46Hz，2H)，6.16(d，J＝5.05Hz，1H)，5.35(br.s.，1H)，5.07(br.s，2H)，1.77(s，6H).MS(ESI)：549.0[M+H]+。
实施例310：N-{3-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：(2-氨基-1，1-二甲基-2-硫氧乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将N2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基丙氨酰胺(3.87g，19.13mmol)、劳森试剂(7.74g，19.13mmol)和四氢呋喃(THF)(100mL)加热到50℃，保持3小时。将反应物浓缩，加入150cc EtOAc并用饱和NaHCO3(3x100cc)、水和盐水洗涤。将EtOAc层浓缩，残余物通过在硅胶上层析(用Hex-1∶1 Hex/EtOAc洗脱)来纯化，得到标题化合物(2.04g，48％产率)。
步骤B：(3-{5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-[1-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-甲基乙基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)氨基甲酸2-丙烯-1-酯
将N-溴丁二酰亚胺(0.763g，4.29mmol)加入{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(1.5g，4.29mmol)在二氯甲烷(DCM)(50mL)中的溶液中。搅拌1h后，将(2-氨基-1，1-二甲基-2-硫氧乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.936g，4.29mmol)加入反应混合物并加热到80℃，保持2h。将反应混合物用150cc EtOAc稀释并用水(5x100cc)洗涤。EtOAc层经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(采用Hex-在Hex中的25％EtOAc)上通过层析法纯化，得到标题化合物(1.28g，54％产率)。MS(ESI)：548.3[M+H]+
步骤C：{1-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
向(3-{5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-[1-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-甲基乙基]-1，3-噻唑-4-基}-2-氟苯基)氨基甲酸2-丙烯-1-酯(1.28g，2.336mmol)、三正丁基氢化锡(0.624mL，2.336mmol)在二氯甲烷(DCM)(50mL)中的溶液中先后加入四(三苯基-膦)钯(0)(0.135g，0.117mmol)和水(0.2mL)。30min后，将反d应物浓缩。将残余物在硅胶上通过层析法纯化，得到标题化合物(0.81g 74％产率)。MS(ESI)：464.1[M+H]+
步骤D：{1-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
向{1-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(400mg，0.862mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中逐滴加入2，6-二氟苯磺酰氯(238mg，1.121mmol)。4h后，将2，6-二氟苯磺酰氯(0.20g)加入反应混合物中并在rt下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物在硅胶上通过层析法纯化，得到标题化合物(330mg 59％产率)。MS(ESI)：639.9[M+H]+
步骤E：N-{3-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
将N-{3-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺溶解于1，4-二噁烷(40mL)中并脱气10分钟。向该溶液中先后加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.017g，0.020mmol)和二甲基锌(0.406mL，0.812mmol)并加热到80℃，保持3小时。通过加入1mlMeOH使反应混合物淬火。反应物用50mlDCM和50ml水稀释，过滤并分离各相。水相用50cc DCM(2x)萃取。合并的有机相用水洗涤。DCM层经干燥MgSO4、过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(Hex∶EtOAc)上层析。将残余物溶解于3ml DCM中并加入3ml TFA，在rt下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于10ml MeOH中。将浓HCl(2cc)加入反应混合物中并真空浓缩。将残余物溶解于MeOH中，加入HCl并浓缩得到产物的浓HCl盐。通过将饱和NaHCO3(22cc)加入该HCl盐中来得到游离碱并用DCM(3x30cc)萃取。DCM萃取物用盐水洗涤并经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物(43mg 20％产率)。MS(ESI)：520.1[M+H]+
实施例311：N-{3-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基}-3-呋喃磺酰胺
步骤A：[1-(5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
向{1-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(400mg，0.862mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中加入3-呋喃磺酰氯(144mg，0.862mmol)(在5cc DCM中)。4h后，将3-呋喃磺酰氯(0.20g)加入反应混合物中并在rt下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。残余物通过Biotage(3∶1-Hex/EtOAc；25M硅胶柱)纯化，得到标题化合物(460mg 90％产率)。MS(ESI)：594.2[M+H]+
N-{3-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺
将[1-(5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(310mg，0.522mmol)溶解于1，4-二噁烷(40mL)中并脱气10分钟。向该溶液中先后加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物(21.31mg，0.026mmol)和二甲基锌(0.522mL，1.044mmol)并加热到80℃，保持3小时。通过加入1ml MeOH使反应混合物淬火。反应混合物用50ml DCM和50ml水稀释，过滤并分离各相。含水层用50ccDCM(2x)萃取。合并的有机相用水洗涤并经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶(Hex∶EtOAc)上层析。将残余物溶解于3ml DCM中并加入3mlTFA，在rt下搅拌30分钟。将反应物真空浓缩。将残余物溶解于10ml MeOH中并加入3cc浓HCl，真空浓缩。将残余物溶解于MeOH中，加入HCl并浓缩得到产物的浓HCl盐。通过将20cc的饱和NaHCO3加入该HCl盐中来得到游离碱并用DCM(3x30cc)萃取。DCM萃取物用盐水洗涤并经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物(68mg 24％产率)。MS(ESI)：574.1[M+H]+
实施例312：N-{3-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氨基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基}-3-呋喃磺酰胺
将[1-(5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(100mg，0.168mmol)和氢氧化铵(2ml，51.4mmol)在90℃下微波加热3小时。在打开微波烧瓶之前将反应物在冰水中冷却以释放压力。将反应物真空浓缩至干。残余物用50ml DCM和50ml水稀释并通过加入1N HCl将pH调节到4-5，分离各相。水相用50cc DCM(3x50cc)萃取。合并的DCM相用水洗涤并经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶解于3ml DCM中并加入3ml TFA，在rt下搅拌30分钟。将反应物真空浓缩。将残余物溶解于10ml MeOH中并加入3cc浓HCl，真空浓缩。将残余物再溶解于MeOH中，加入浓HCl并真空浓缩得到产物的浓HCl盐。通过将20cc饱和NaHCO3加入该HCl盐中来得到游离碱并用DCM(3x30cc)萃取。DCM萃取物用盐水洗涤并经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物(48mg 60％产率)。MS(ESI)：474.8[M+H]+
实施例313：N-{3-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氨基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
按照与实施例312中描述的方法类似的方法采用{1-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-甲基乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(100mg，0.156mmol)和氢氧化铵(2mL，51.4mmol)，在90℃保持3小时，得到固体状的标题化合物(37mg 45％产率)。MS(ESI)：521.2[M+H]+
实施例314：N-{2-氟-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-
基]苯基}-3-呋喃磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺(200mg，0.384mmol)mmol)和二甲基锌(384μl，0.768mmol)，在80℃保持3小时，得到固体状的标题化合物(60mg，31％产率)。MS(ESI)：500.8[M+H]+
实施例315：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(300mg，0.529mmol)和二甲基锌(529μl，1.058mmol)，在80℃保持3小时，得到固体状的标题化合物(60mg，31％产率)。MS(ESI)：547.1[M+H]+
实施例316：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[2-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶
基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
按照与实施例25中描述的方法类似的方法采用N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(200mg，0.360mmol)和二甲基锌(0.360mL，0.721mmol)，在80℃保持3小时，得到固体状的标题化合物(8mg，4％产率)。MS(ESI)：534.9[M+H]+
实施例317：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[2-(4-甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-
噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
步骤A：4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(2-氟-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
向{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}氨基甲酸2-丙烯-1-酯(0.738g，2.110mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(8mL)中的溶液中加入NBS(0.376g，2.110mmol)，将反应混合物搅拌1.5h。加入4-(氨基硫代甲酰基)-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.545g，2.110mmol)并将混合物加热到80℃，保持30min。将反应混合物冷却，用水(20mL)淬火并用EtOAc(3x)萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。采用柱层析法(己烷/EtOAc，0-100％)将残余物纯化，得到标题化合物(670mg)。MS(ESI)：588.2[M+1]+。
步骤B：4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
向4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(2-氟-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(670mg，1.139mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入三丁基锡烷(332mg，1.139mmol)、四(65.8mg，0.057mmol)和水(66μl，3.66mmol)。将反应混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩并采用柱层析法(己烷/EtOAc，0-100％)将残余物纯化，得到标题化合物(482mg)。MS(ESI)：504.2[M+1]+。
步骤C：4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
向4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(200mg，0.397mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中加入2，6-二氟苯磺酰氯(130mg，0.612mmol)并将反应混合物搅拌5h。反应混合物用水(5mL)淬火并用EtOAc(3x)萃取。将萃取物干燥、过滤并浓缩。采用柱层析法(40-100％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到标题化合物(220mg)。MS(ESI)：680.4[M+1]+。
步骤D：4-[4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
将4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(150mg，0.221mmol)溶解于1，4-二噁烷(3mL)中并将溶液脱气10min。接着加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9.00mg，0.011mmol)和二甲基锌(0.221mL，0.441mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h。反应混合物用甲醇(3mL)和水(10mL)淬火并用EtOAc(3X)萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。采用柱层析法(40％-100％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到标题化合物(75mg)。MS(ESI)：660.5[M+1]+。
步骤E：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[2-(4-甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
向4-[4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(72mg，0.109mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，6.49mmol)并将反应混合物搅拌1h。将反应物浓缩并采用RP-HPLC将残余物纯化。将所得TFA盐中和，得到标题化合物(38mg)。MS(ESI)：560.0[M+1]+。
实施例318：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯
基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：4-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
将密封于5-mL微波管中的、4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(39mg，0.057mmol)在氢氧化铵溶液(28％，2mL，51.4mmol)中的悬浮液在90℃、微波条件下加热3h。将所得混合物浓缩并高真空干燥，得到标题化合物(40mg)。MS(ESI)：661.4[M+1]+。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向4-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(94mg，0.145mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，6.49mmol)并将反应混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩并采用RP-HPLC将残余物纯化。将所得TFA盐中和，得到标题化合物(56mg)。MS(ESI)：547.1[M+1]+。
实施例319：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-甲基-4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-
氟苯基}-3-呋喃磺酰胺
步骤A：4-(5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
向4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(280mg，0.556mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入3-呋喃磺酰氯(139mg，0.833mmol)并将反应混合物搅拌3h。反应混合物用水(5mL)淬火并用EtOAc(3x)萃取。萃取物经干燥、过滤并浓缩。采用柱层析法(40-100％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到标题化合物(310mg)。MS(ESI)：634.1[M+1]+。
步骤B：4-(5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
将密封于5-mL微波管中的4-(5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(65mg，0.103mmol)在氢氧化铵溶液(28％，2mL，51.4mmol)中的悬浮液在90℃、微波条件下加热3h。将所得混合物浓缩并高真空干燥，得到标题化合物(64mg)。MS(ESI)：558.6[M+1-56]+。
步骤C：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-甲基-4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺
向4-(5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(64mg，0.104mmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液中加入TFA(500μl，6.49mmol)并将反应混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩并采用RP-HPLC将残余物纯化。将所得TFA盐中和，得到标题化合物(37mg)。MS(ESI)：515.2[M+1]+。
实施例320，N-{2-氟-3-[2-(4-甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]
苯基}-3-呋喃磺酰胺
步骤A：4-[4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
将4-(5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(130mg，0.205mmol)溶解于1，4-二噁烷(3mL)中并将溶液脱气10min。接着向反应混合物中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(8.37mg，10.25μmol)和二甲基锌(0.205mL，0.410mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h。反应混合物用甲醇(3mL)和水(10mL)淬火并用EtOAc(3X)萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。采用柱层析法(40％-100％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到标题化合物(100mg)。MS(ESI)：557.7[M+1]+。
步骤B：N-{2-氟-3-[2-(4-甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺
向4-[4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-4-甲基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(98mg，0.160mmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，6.49mmol)并将反应混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩并采用RP-HPLC将残余物纯化。将所得TFA盐中和，得到标题化合物(26mg)。MS(ESI)：514.2[M+1]+。
实施例321：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-
基]苯基}苯磺酰胺
步骤A：4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(2-氟-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
向{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-氨基甲酸2-丙烯-1-酯(1.43g，4.09mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(15mL)中的溶液中加入NBS(0.728g，4.09mmol)并将反应混合物搅拌1h。加入4-(氨基硫代甲酰基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.999g，4.09mmol)并将反应混合物加热到80℃，保持25min。将反应混合物冷却，用水(30mL)淬火并用EtOAc(3x)萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。采用柱层析法(己烷/EtOAc，0-100％)将残余物纯化，得到1.34g标题化合物。MS(ESI)：574.2[M+1]+。
步骤B：4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
将4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(2-氟-3-{[(2-丙烯-1-基氧基)羰基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(855mg，1.489mmol)溶解于二氯甲烷(DCM)(8mL)中。向该溶液中加入三丁基锡烷(433mg，1.489mmol)、四(86mg，0.074mmol)和水(0.083mL，4.62mmol)，将反应混合物搅拌1h并浓缩。采用柱层析法(0-100％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到690mg标题化合物。MS(ESI)：490.1[M+1]+。
步骤C：4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
向4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(300mg，0.612mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入2，6-二氟苯磺酰氯(130mg，0.612mmol)并将反应混合物搅拌3h。反应混合物用水(5mL)淬火并用EtOAc(3x)萃取。将萃取物干燥、过滤并浓缩。采用柱层析法(40-100％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到324mg标题化合物。MS(ESI)：610.1[M+1-56]+。
步骤D：4-[4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
将4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(167mg，0.251mmol)溶解于1，4-二噁烷(3mL)中并将溶液脱气10min。将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.24mg，0.013mmol)和二甲基锌(0.051mL，0.501mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在80℃搅拌1h。反应物用甲醇(3mL)和水(10mL)淬火并用EtOAc(3X)萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。采用柱层析法(40％-100％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到标题化合物(120mg)。MS(ESI)：646.3[M+1]+。
步骤D：2，6-二氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}苯磺酰胺
向4-[4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(60mg，0.093mmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5μL，6.49μmol)并将反应混合物搅拌1h。将反应物浓缩并采用RP-HPLC将残余物纯化。将所得TFA盐中和，得到32mg标题化合物。MS(ESI)：546.1[M+1]+。
实施例322：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
步骤A：4-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
将密封于5-mL微波管中的、4-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(110mg，0.165mmol)在氢氧化铵溶液(28％，2mL，51.4mmol)中的悬浮液在90℃、微波条件下加热3h。将所得混合物浓缩并高真空干燥，得到98mg标题化合物。MS(ESI)：647.3[M+1]+。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺
向4-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(3-{[(2，6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(94mg，0.145mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，6.49mmol)并将反应混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩并采用RP-HPLC将残余物纯化。将所得TFA盐中和，得到52mg标题化合物。MS(ESI)：547.1[M+1]+。
实施例323：N-{2-氟-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺
步骤A：4-(5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
向4-[4-(3-氨基-2-氟苯基)-5-(2-氯-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(300mg，0.612mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入3-呋喃磺酰氯(153mg，0.918mmol)并将反应混合物搅拌3h。反应混合物用水(5mL)淬火并用EtOAc(3x)萃取。萃取物经干燥、过滤并浓缩。采用柱层析法(40-100％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到310mg标题化合物。MS(ESI)：620.2，622.2[M+1]+。
步骤B：4-[4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
将4-(5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)-氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(150mg，0.242mmol)溶解于1，4-二噁烷(3mL)中并将溶液脱气10min。将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13.83mg，0.017mmol)和二甲基锌(0.242mL，0.484mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在80℃搅拌1h。反应物用甲醇(3mL)和水(10mL)淬火并用EtOAc(3X)萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。采用柱层析法(40％-100％EtOAc/己烷)将残余物纯化，得到标题化合物(118mg)。MS(ESI)：600.3[M+1]+。
步骤C：N-{2-氟-3-[5-(2-甲基-4-嘧啶基)-2-(4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-3-呋喃磺酰胺
向4-[4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(115mg，0.192mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(0.015mL，0.192mmol)并将反应混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩并采用RP-HPLC将残余物纯化。将所得TFA盐中和，得到62mg标题化合物。MS(ESI)：500.3[M+1]+。
实施例324：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-
呋喃磺酰胺
步骤A：4-(5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
将密封于5-mL微波管中的4-(5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(53mg，0.085mmol)在氢氧化铵溶液(28％，2mL，51.4mmol)中的悬浮液在90℃、微波条件下加热3h。将所得混合物浓缩并高真空干燥，得到49mg标题化合物。MS(ESI)：501.1[M+1]+。
步骤B：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-3-呋喃磺酰胺
向4-(5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-{2-氟-3-[(3-呋喃基磺酰基)氨基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(46mg，0.077mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，6.49mmol)并将反应混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩并采用RP-HPLC将残余物纯化。将所得TFA盐中和，得到22mg标题化合物。MS(ESI)：501.1[M+1]+。
实施例325：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氯苯
基}-2，5-二氟苯磺酰胺
在1L容量Parr反应器中将N-{2-氯-3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(4-吗啉基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺(20g，34.3mol)和饱和氢氧化铵(275mL)的悬浮液在120℃和195-200psi下加热18hr。将所得混合物冷却到环境温度并通过过滤收集固体，用乙醇洗涤并干燥，得到目标化合物的铵盐(18.22g)。所得混合物悬浮于乙酸乙酯(1L)和水(0.5L)之间，在60℃下(先后用6N-HCl和1N-HCl)将搅拌混合物的pH小心地调节到～6.5并在混合物仍是热的的情况下过滤混合物。分离的有机相用水洗涤，干燥并过滤。将滤出液减压浓缩到约1/3初始体积，在此过程中许多固体析出(crashed out)；将浅黄色固体过滤出来，用更多乙酸乙酯洗涤并干燥，得到浅黄色固体状的标题化合物(12g，21.2mol，62％产率)。(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.76(br.s.，1H)，7.91(d，J＝6.5Hz，1H)，7.60-7.40(m，5H)，7.47-7.52(m，3H)，7.39(dd，J＝5.8，3.5Hz，1H)，6.56(br.s，2H)，5.60(d，J＝6.5Hz，1H)，3.68-3.77(m，4H)，3.55(d，J＝4.3Hz，4H)，MS(ESI)：565.0[M+H]+。
生物学实施例
在底物磷酸化检测和细胞增殖检测中对本发明化合物的B-Raf蛋白激酶抑制活性进行测试。
A.B-Raf酶测定：
在B-Raf Accelerated MEK ATPase(腺苷三磷酸酶)测定(BRAMA)中对本发明化合物的B-Raf蛋白丝氨酸激酶抑制活性进行测试。该BRAMA测定中采用杆状病毒表达His6标记的全长BRAFV600E(氨基酸2-766)。BRAMA测定是高敏感测定，它通过将ADP的形成与通过丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶进行的NADH氧化偶联来测定从下游ERK磷酸化解偶联的内在MEK-介导的ATP水解。当通过加入催化量的激活Raf酶和未磷酸化MEK引发ADP产生时，观察到旺盛的ADP产生同时伴随有Raf介导的MEK磷酸化。该方法在C.Rominger，M.Schaber，E.May.Assay for B-Raf activity Based on Intrinsic MEK ATPase activity(根据内在MEKATPase活性测定B-Raf活性).Statutory Invention Registration 11/084,993(March，2005)中公开，但包括以下变化：1)该测定采用最终MEK浓度为150nM进行，和2)该测定记录单端点而不是动力学记录。
从所得数据确定MEK ATPase活性的促进作用并将其与抑制剂浓度作图，得到浓度响应曲线，按照标准pIC50拟合方法从该曲线得到pIC50值。
在所述测定(A)中运行实施例1-217的许多实施例化合物。结果报道于下表1a中，其中测定的各化合物的一次或多次运行的最高pIC50按照说明分类。下表中：
“+”表示抗B-Raf的pIC50测定不超过6
“++”表示至少一次抗B-Raf的pIC50测定超过6但没有pIC50测定超过为7；和
“+++”表示至少一次抗B-Raf的pIC50测定超过7。
表1a --B-Raf活性
以上表1a所示测试运行的一段时间后，再运行实施例1-217的许多实施例化合物，在所述测定(A)中实施例218-325的许多实施例化合物运行一次或多次。结果报道于下表1b中，其中各测定化合物的一次或多次运行的平均pIC50值按照说明分类。下表中：
实施例化合物的pIC50值通过B-Raf的相对抑制分类。结果总结在下表中。
B.细胞测定-细胞生长抑制测定
在含有10％FBS和1％青霉素-链霉素的RPMI(Mediatech 50-020-PB)中培养人结肠癌细胞(Colo205)。在含有10％FBS、1％丙酮酸钠(JT Baker 3354-04)和1％青霉素-链霉素和非必需氨基酸的EMEM(Mediatech 50-011-PB)中培养人黑素瘤癌细胞(SK-MEL-28)。所有细胞系都保持在37℃、湿化的5％CO2，95％空气培养器中。采用胰蛋白酶/EDTA(Invitrogen 25200)收获细胞、采用血球计计数并平板培养。就96孔测定而言(采用白色全区域NUNC板目录号#136102)，将细胞以如下密度(细胞/孔)平板培养于105μL中：Colo205，500；SK-MEL-28，500。就384孔培养而言(白色全区域NUNC板，目录号#781080)，将细胞以如下密度(细胞/孔)平板培养于48μL中：Colo205，500；SK-MEL-28，500。
第二天，按照如下稀释化合物：就96孔测定而言，采用在9μL DMSO中的4.5μL的9个连续的1∶3稀释液稀释在DMSO中的13.5μL化合物。将培养基(含有10％FBS和1％青霉素-链霉素的270μL/孔RPMI)加到该板。在最终测定中将等分试样(7μL)加到细胞中，使得最终DMSO浓度为0.2％。就384孔测定而言，采用在10μL DMSO中的5μL的9个连续的1∶3稀释液稀释在DMSO中的15μL化合物，然后采用95μL培养基将5μL化合物进一步稀释，在最终测定中将其中的2μL加入细胞中，使得最终DMSO浓度为0.2％。将细胞在37℃、5％CO2孵育3天。
采用CellTiter-Glo试剂(Promega G7571)测定总的ATP(作为细胞数目的替代估计)。简单地讲，将板从孵育器移出并让之平衡到室温，保持30分钟。将CellTiter-Glo(对84孔或96孔测定而言，分别为25μL或55μL)试剂加入各孔中并在轨道板振荡器上将板摇晃2分钟。将板无振荡孵育另外30分钟并在积分时间为0.5秒/孔的光度计模式的LJL Analyst GT阅读器上读数。相对DMSO载体处理的对比孔计算细胞增长的百分抑制率。采用4参数拟合对载体处理的对照细胞增长产生50％抑制率所需的化合物浓度(IC50)进行内推以采用以下等式确定IC50：Y＝A+((B-A)/(1+((C/X)^D)))其中X＝IC50。
在所述测定中运行实施例1-217的许多化合物并将结果报道于下表2a中，下表中：
“+”表示该化合物在Colo205癌细胞中的活性＞1μM；
“++”表示该化合物在Colo205癌细胞中活性在100Nm-1μM之间；和
“+++”表示该化合物在Colo205癌细胞中的活性不到100nM。
表2a-在Colo205癌细胞中的活性
以上表2a所示测试运行一段时间后，再运行实施例1-217的许多实施例化合物，在所述测定(B)中实施例218-325的许多实施例化合物运行一次或多次。结果报道于下表2b中，其中各测定化合物的一次或多次运行的平均抑制率按照说明分类。下表中：
选定实施例化合物的IC50(nM)值通过细胞增殖的相对抑制分类。结果总结在下表中。
在所述测定中运行实施例1-217的许多化合物并将结果报道于下表3a中，下表中：
“+”表示该化合物在SK-MEL-28癌细胞中的活性＞1μM；
“++”表示该化合物在SK-MEL-28癌细胞中活性在100Nm-1μM之间；和
“+++”表示该化合物在SK-MEL-28癌细胞中的活性不到100nM。
表3a--在SK-MEL-28癌细胞的活性
| 187 | +++ |
| 188 | +++ |
| 189 | +++ |
| 190 | +++ |
| 191 | +++ |
| 192 | ++ |
| 193 | ++ |
| 194 | +++ |
| 195 | +++ |
| 196 | +++ |
| 197 | +++ |
| 198 | ++ |
| 199 | +++ |
| 200 | ++ |
| 201 | +++ |
| 202 | ++ |
| 203 | +++ |
| 204 | +++ |
| 205 | ++ |
| 206 | +++ |
| 207 | +++ |
| 208 | +++ |
| 209 | +++ |
| 210 | +++ |
| 211 | +++ |
| 212 | +++ |
| 213 | +++ |
| 214 | +++ |
| 215 | +++ |
| 216 | NT |
| 217 | NT |
以上表3a所示测试运行一段时间后，再运行实施例1-217的许多实施例化合物，在所述测定(B)中实施例218-325的许多实施例化合物运行一次或多次。结果报道于下表3b中，其中各测定化合物的一次或多次运行的平均抑制率按照说明分类。下表中：
选定实施例化合物的IC50(nM)值通过细胞增殖的相对抑制分类。结果总结在下表中。
C.突变型癌细胞系
在3天的增殖测定中，对大致按照细胞培养基供应商American Type CultureCollection，Manassas，VA提供的说明书培养的、编码B-Raf V600E突变的22种癌细胞系对实施例58a的化合物的敏感性进行测试。数据显示：编码B-RafV600E的22种癌细胞系中的16种对该化合物敏感(gIC50＜100nM)，22种的2种显示了中等响应(gIC50≥100nM且＜1000nM)，22种中的4种不敏感(gIC50＞1000M)。实施例58a化合物抗B-Raf V600E突变型癌细胞系的活性显示于表4中。
表4
(+++)gIC50＜100nM
(++)gIC50≥100nM且＜1000nM
(-)gIC50≥1000nM
D.体内试验
1.采用实施例58a化合物的剂量依赖性肿瘤抑制
在加有10％胎牛血清、1％青霉素-链霉素和1％丙酮酸钠的RPMI 1640培养基中培养A375P F11。在第1天将肿瘤细胞(2x106 A375P F11)皮下植入无胸腺小鼠的右胁。为了促进它们的增长，在植入前将A375P F11细胞悬浮于在磷酸盐缓冲液中1∶1稀释的Matrigel中。当肿瘤体积达到近200mm3(第19-22天)时，将带肿瘤的小鼠随机分成研究组(n＝7或8)。对动物每日一次或两次口服给药14天。实施例58a化合物以0.5％HPMC/0.2％ Tween 80 pH 7-8载体给药。在研究期间采用卡尺每周两次测定肿瘤增长。按照生长物的(长度x宽度x宽度)/2的乘积计算肿瘤体积并采用中间值比较各组。完全消失(CR)定义为三次连续肿瘤测定≤13.5mm3。部分消失定义为三次连续测定≤起始肿瘤体积的50％。肿瘤生长延迟根据处理组和对照组达到1000mm3(T-C1000)所花时间之差定义。
在下表中：
“-”表示无响应
“+”表示生长延迟(1-2x倍增)
“++”表示生长延迟(＞2x倍增)
“+++”表示稳定疾病
“++++”部分消失
“+++++”表示完全消失
表5-体内评价
| 肿瘤细胞系 | 剂量 | 响应 |
| A375P F11 | 300mg/kg bid | ++++(+) |
| A375P F11 | 300mg/kg qd | ++++(+) |
| A375P F11 | 100mg/kg bid | ++++(+) |
| A375P F11 | 100mg/kg qd | ++++(+) |
| A375P F11 | 10mg/kg qd | ++(+) |
| A375P F11 | 1mg/kg qd | + |
| A375P F11s | 0.1mg/kg qd | - |
2.各化合物的药效作用
对选定实施例化合物的体内抗A375PF11(编码B-Raf V600E突变的黑素瘤细胞系)移植瘤小鼠模型的活性进行测试。通过限度稀释采用A375P人黑素瘤细胞系(来自ATCC，目录号# CRL-1619)亚克隆编码BRAFV600E突变的A375PF11细胞系并在3天增殖测定中根据对BRAF抑制剂SB-590885(可商购)的高敏感度(90％)进行选择。分离选定的克隆体(A375P F11)并再确认B-Raf中编码V600E氨基酸变化的突变(T1799A)。
这些研究中使用8-10周龄的雌性CD-1nu/nu小鼠；所有小鼠都来自CharlesRiver Laboratories(Wilmington，DE)。将动物容纳于无病原体条件下并用无菌技术处理。通过在培养瓶中暴露于37℃下的0.25％胰蛋白酶/EDTA 5min来收获A375P F11。收集脱落细胞、离心分离(1500rpm，5min，4℃)并清洗以除去胰蛋白酶溶液。将细胞再悬浮于无镁或钙的PBS中并计数。如前面旋转细胞以除去PBS并在50％Matrigel∶50％PBS(v∶v)或100％PBS中产生单细胞悬浮液以使100μL皮下注射液输送给每只小鼠所需数目的细胞。用Matrigel以4百万细胞/小鼠注射A375P F11黑素瘤细胞系。在注射后2-4周内所有细胞系都形成肿瘤(～150-300mm3)。
在0.5％HPMC/0.2％TWEEN 80ph 7-8或20％encapsin/1％DMSO中制备实施例24、25、26、57、58、59、64、65、66和156化合物的制剂。将这些制剂以100mg/kg的单口服剂量口服给药给小鼠。
口服给予化合物2h后，采用二氧化碳将小鼠无痛致死。小心地切割肿瘤，使用Medimachine(BD Bioscience)采用1ml裂解液(25mM Tris-HCl(pH 7.5)、2mM EDTA(pH 8.0)、2mM EGTA(pH 8.0)、1％Triton X-100、0.1％SDS，50mMNa-B-PO4、2mM NaVO4、4mM Na-Pyr-PO4、2x磷酸酶抑制剂混合液使之匀化。将粗匀浆转移到含有1.5ml裂解液的12ml聚丙烯管中并保持在冰上。所有样品匀化后，将1ml匀浆转移到微量离心管中并在4℃下以14,000rpm离心分离15min。将500微升澄清的裂解液转移到新管子中，速冻并处理以采用Western蛋白质免疫印迹或Elisa(MSD)测定对pERK和tERK进行定量。在确定pERK/tERK比之前且为了确保线性范围，通过进行连续的1/3倍稀释以达到20、13.3、8.9、5.9、3.9、2.6、1.7、1.2、0.8、0.5，0μg/μl的浓度来获得BSA标准曲线。将BioRad染料加入BSA稀释液中并稀释测试裂解物。室温下孵育样品15min并在SpectraMax酶标仪上595nM处读数。与标准曲线比较，得到蛋白浓度的相对测定。为了通过Western蛋白质免疫印迹测定确定pERK/tERK比，在Invitrogen 4-12％bis-Tris HCl SDS-PAGE上对50μg肿瘤裂解物进行电泳。采用iBlot转移器将凝胶转移到硝基纤维素膜上，然后将其封闭并用不同的初级抗体在4℃孵育过夜。采用LI-COR Odyssey酶标仪扫描两用探刺pERK和tERK的Western蛋白质免疫印迹。计算获得的pERK/tERK的免疫荧光密度比并表达成与对照未处理样品的比例(百分比)。为了通过ELISA确定pERK/tERK比，按照厂家说明书使用MesoScale Discovery(MSD)(目录号#K15107)板。简单而言，在200μl洗涤缓冲液洗涤4次之前用150μl/孔封闭缓冲液封闭MSD板1hr。将30微升(30μl)连续稀释的样品加入各孔并在4℃、缓慢搅拌(～500rpm)将板孵育过夜。在200μl 1X Tris洗涤液中洗涤各板4次并将25μl检测抗体溶液加入所有孔中并在室温下孵育1hr(～500rpm)。在200μl洗涤液中洗涤各板4次并将150μl读取缓冲液(read buffer)加入所有孔中。在MSD.SI6000上进行读数。在该测定中，在4种不同稀释比下对载体和化合物处理的样品进行测试以让线性范围覆盖该测定。从pERK和tERK信号，减去背景(BSA信号)，确定pERK/tERK比并将其归一化到未处理的载体样品(任意地设定在100％)。
通过B-Raf抑制剂抑制pERK是BRAF抑制的良好药效标记(PD标记)。实施例24、25、26、57、58、59、64、65、66和156的化合物展示了等于或大于30％的pERK(pERK/tERK)抑制率。
3.小鼠的体内功效研究
以上C.2中进行pERK抑制率测试的10种化合物中，类似于以上研究D.1在功效研究中对8种化合物(实施例24、26、58、59、64、65、66和156中描述的化合物)进行测试。结果显示：与载体处理的动物相比，8种测试化合物中的6种引起肿瘤消失(14天后平均肿瘤体积小于初始肿瘤体积)或稳定疾病(14天处理后平均肿瘤体积类似于初始平均肿瘤体积)。
药物制剂实施例--制备本发明化合物(游离碱)的胶囊：
各胶囊中的成分：
＝60mg活性药物成分(API)+60mg Avicel+13mg SSG。
■0#尺寸硬胶囊中共133mg粉末。Avicel/SSG重量可合理地接近。
步骤：
1.适当地/根据需要将硬胶囊分成两半并对每一半进行标记/确认。
2.将底部半胶囊放入胶囊填充机中，使得填充漏斗在顶部。
3.将各组分(Avicel、羧甲淀粉钠(SSG)、API)称重到薄称重纸上(每次称重之间在分析天平上涂焦油)。
4.记录各组分的重量。
5.用小刮铲在薄称重纸上将干粉小心而彻底地混合。
6.通过漏斗将混合好的粉末小心地转移到胶囊中。
7.将顶部半胶囊放在胶囊上并使之靠近直到关紧，摇晃胶囊以混合/分散各成分。
8.如果粉末开始靠近胶囊顶部，轻轻地敲打胶囊，粉末会沉降。
9.将该胶囊放入合适标记的小瓶(但足够大以便容易移动)。
药物制剂实施例--制备包含本发明化合物(游离碱)的片剂：
步骤：
1.筛选乳糖、二氧化硅、交聚维酮和一半的聚维酮。
2.加入API。
3.在高剪切造粒机中采用包含溶解于纯净水中的聚山梨醇酯80和另一半聚维酮的造粒溶液造粒。
4.采用Comil 197，0.375”筛辗磨。
5.采用流化床干燥器干燥。
6.采用Comil 197，0.075”筛辗磨。
7.加入交聚维酮(Crospofidone)、硬脂酸镁。
8.混合5分钟
9.压片
10.含水膜包片
实施例58、64和65的X-射线晶体测定：
1型的实施例58、64和65的X-射线粉末衍射图谱可采用分析化学和物理表征领域技术人员已知的常规技术和设备确定。图1、3和5的衍射图谱通过使用铜KX-辐射并装备有自动发散夹缝、镍过滤器和实时多条探测器的PANalytical衍射仪获得。将用于产生X-射线粉末衍射数据的粉末样品装在零背景硅板上。在图1、3和5中，以2θ角(°，x-轴)与峰强度(y-轴)作图。各种形态的实施例58、64和65的XRD图谱对于该具体形态而言是独特的，显示了一组独特衍射峰，其可表示成2θ角()、晶面间距和/或相对峰强度。
2θ角和晶面间距分配中可能存在一些误差幅度，为了确定样品的具体形态而比较XRD图谱的一些优选方法是将未知样品的XRD图谱重叠在已知形态的XRD图谱上。例如，本领域技术人员可将实施例58的未知样品的XRD图谱(采用本文中描述的方法获得的)重叠在图1上并采用本领域的专业技能和知识容易地确定未知样品的XRD图谱是否本质上与1型的实施例58的XRD图谱相同。如果该XRD图谱本质上与图1相同，那么可以容易、准确地确定以前未知的形态为实施例58的1型。可采用同样的方法来比较未知形态的实施例64和65的样品与图3和5。
尽管2θ角或晶面间距是确定具体晶型的主要方法，比较相对峰强度也是可取的。如前面所述，相对峰强度可根据采用的具体衍射仪和分析者的样品制备技术而变化。报道的峰强度为相对最强峰的峰强度的强度。XRD图谱上的强度单位为次/秒(cps)。绝对次数＝次数/时间x计数时间＝次/秒x10秒。
1型的实施例58、64和65的差示扫描量热测定
在TA仪DSC Q100 DSC***上进行差示扫描量热测定。加热速率为10℃/分。样品大小为0.4-1.5mg。热分析图分别在图2、4和6中提供。
本发明的另一些方面提供了一种具体的固态形式(确定为“1型”)的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺；一种具体的固态形式(确定为“1型”)的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺，以及一种具体的固态形式(确定为“1型”)的N-{3-[2-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲基-4-嘧啶基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，5-二氟苯磺酰胺。
Claims (31)
1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
a为0、1、2或3；
各R1相同或不同且独立选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR6、-CO2R6、-NR6R7和-CN；
A环选自苯基；
各Q1、Q2、Q3和Q4为CH或C-R2；
各R2相同或不同且独立选自卤素、烷基、卤代烷基和-OR6；
W选自-S-；
R3选自H、烷基、卤代烷基-、-亚烷基-OH、-NR6R7、-C3-6环烷基、-亚烷基-C(O)-OH、-亚烷基-NH2和Het；
其中当所述R3是C3-6环烷基时，该C3-6环烷基被1个或2个取代基任选取代，所述取代基相同或不同且独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、氧代、S(C1-3烷基)、SO2、NH2、N(H)C1-3烷基和N(C1-3烷基)2；
Het为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且被1个或2个取代基任选取代的5-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、CN和-CH2CN；
R4选自H、烷基、卤代烷基、链烯基、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、 -R5-SO2R6、-R5-Het、-R5-C(O)-Het、-N(H)R8、-N(CH3)R8和-R5-NR6R7；
各R5相同或不同且独立为C1-4亚烷基；
各R6 和各R7相同或不同且独立选自H、烷基、卤代烷基、-C(O)-烷基和–C(O)-环烷基；
R8选自H、烷基(被-OH任选取代)、卤代烷基、C3-6环烷基、-R5-C3-6环烷基、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6、-R5-CN和-R5-N(H)S(O)2R6；
其中所述R8C3-6环烷基被1个或2个取代基任选取代，所述取代基相同或不同且独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、氧代、S(C1-3烷基)、SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基和N(C1-3烷基)2，和N(H)SO2C1-3烷基；和
Het2为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且被1、2、3、4或5个C1-3烷基或1个或2个取代基任选取代的4-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、N(H)SO2C1-3烷基、C(O)(C1-3烷基)、CO2(C1-4烷基)、CN和-CH2CN；
且R9和R10独立选自H和烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中各R1相同或不同且独立选自卤素、烷基、卤代烷基和-OR6。
3.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中Q1、Q2、Q3和Q4各自为CH或C-R2, 其中Q1、Q2、Q3和Q4中的至少两个为CH。
4.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中各R2相同或不同且独立为卤素或C1-3烷基。
5.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中Q1、Q2和Q3各自为CH而Q4为C-F或C-Cl。
6.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a为0、1、2或3；
各R1相同或不同且独立选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR6、-CO2R6、-NR6R7和-CN；
A环选自苯基；
Q1、Q2、Q3和Q4各自为CH或C-R2；
各R2相同或不同且独立为卤素、烷基、卤代烷基或-OR6；
W为-S-；
R3为H、烷基、卤代烷基、亚烷基-OH、NR6R7、C3-6环烷基或Het；
其中当所述R3是C3-6环烷基时，该C3-6环烷基被1个或2个取代基任选取代，所述取代基相同或不同且独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、氧代、S(C1-3烷基)、SO2、NH2、N(H)C1-3烷基和N(C1-3烷基)2；
Het为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且被1个或2个取代基任选取代的5-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、CN和-CH2CN；
R4为H、烷基、卤代烷基、链烯基、-OR6、-R5-OR6、-R5-CO2R6、-R5-SO2R6、-R5-Het、-N(H)R8、-N(CH3)R8或-R5-NR6R7；
各R5相同或不同且独立为C1-4亚烷基；
各R6和各R7相同或不同且独立为H、烷基或卤代烷基；和
R8选自H、烷基、卤代烷基、C3-6环烷基、-R5-C3-6环烷基、Het2、-R5-Het2、-R5-OR6、-R5-O-R5-OR6、-R5-C(O)2R6、-R5-C(O)NR6R7、-R5-N(H)C(O)-R6、-R5-N(H)C(O)-R5-OR6、-R5-N(H)C(O)2-R6、-R5-NR6R7、-R5-S(O)2R6和-R5-N(H)S(O)2R6；
其中所述R8C3-6环烷基被1个或2个取代基任选取代，所述取代基相同或不同且独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、氧代、S(C1-3烷基)、SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基和N(C1-3烷基)2，和N(H)SO2C1-3烷基；和
Het2为具有1个或2个选自N、O和S的杂原子且被1、2、3、4或5个C1-3烷基或1个或2个取代基任选取代的4-6元杂环，所述取代基相同或不同且各自独立选自卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3烷基、OH、C1-3亚烷基-OH、氧代、SO2(C1-3烷基)、C1-3亚烷基-SO2(C1-3烷基)、NH2、N(H)C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、N(H)SO2C1-3烷基、C(O)(C1-3烷基)、CO2(C1-4烷基)、CN和-CH2CN。
7.根据权利要求1-2和6中的任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(I-iii-a)的化合物：
其中Q4为CH或C-R2。
8.根据权利要求1-2和6中的任一项所述的化合物，其中R4为N(H)R8。
9.N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。
10.N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐。
11.N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺。
12.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-11中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
13.制备根据权利要求1-11中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括使式(VIII)化合物：
其中R10为卤素或硫甲基；
与以下的一种化合物反应来制备式(I)化合物：
i) 分子氢
ii) 烷基金属试剂或链烯基金属试剂
iii) 醇，或
iv) 式(IX)化合物：N(Ra)-R8，其中Ra为H或CH3。
14.制备根据权利要求1-11中任一项所述的化合物的方法，包括使式(XVIII)化合物：
与式(VII)化合物反应来制备式(I)的化合物：
。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物在制备用于治疗有需要的哺乳动物的与B-Raf激酶有关的敏感性瘤的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤选自Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；***；胆管癌；中枢神经***肿瘤；结直肠癌；胃癌；头颈癌；血液***癌；肝细胞癌；肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；***癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌；和甲状腺癌。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤选自乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和甲状腺癌。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述哺乳动物为人。
19.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤为黑素瘤。
20.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤为原发性CNS肿瘤。
21.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤为继发性CNS肿瘤。
22.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤为胶质母细胞瘤。
23.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤为星形细胞瘤。
24.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤为多形性成胶质细胞瘤。
25.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤为室管膜细胞瘤。
26.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤为大肠结肠癌。
27.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤为头颈部鳞状细胞癌。
28.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤选自白血病和淋巴瘤。
29.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤选自急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病。
30.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
31.根据权利要求15所述的用途，其中所述敏感性瘤为黑素瘤。
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