JP2002538157A - ピラゾロピリジン - Google Patents

ピラゾロピリジン

Info

Publication number
JP2002538157A
JP2002538157A JP2000602234A JP2000602234A JP2002538157A JP 2002538157 A JP2002538157 A JP 2002538157A JP 2000602234 A JP2000602234 A JP 2000602234A JP 2000602234 A JP2000602234 A JP 2000602234A JP 2002538157 A JP2002538157 A JP 2002538157A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
pyrazolo
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000602234A
Other languages
English (en)
Inventor
イアン、バクスター、カンプベル
ポール、フランシス、ランベス
アラン、ネイラー
ニール、アンソニー、ペッグ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9904506.4A external-priority patent/GB9904506D0/en
Priority claimed from GBGB9920904.1A external-priority patent/GB9920904D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JP2002538157A publication Critical patent/JP2002538157A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)で示される化合物、および医薬上許容されるその誘導体を提供する： 【化１】 （上記式中、Ｒ０およびＲ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または１個以上のフッ素原子によって置換されたＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、またはＮＨＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ３はＣ１〜６アルキルまたはＮＨ２であり、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、または（ハロゲン、Ｃ １〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくは１個以上のフッ素原子によって置換されたＣ１〜６アルコキシから選択された）１個以上の原子もしくは基によって置換されたフェニルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和４〜８員環を形成する）。式(I)の化合物は、COX-2の強力かつ選択的な阻害剤であり、様々な疾病および疾患の痛み、発熱、炎症の治療に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、それらの製造方法、それ
らを含む医薬組成物、およびそれらの医学における使用に関する。
【０００２】 シクロオキシゲナーゼ（COX）という酵素は、COX-1およびCOX-2の二種類のア
イソフォームで存在することが最近見いだされた。COX-1は最初に同定された構
成的酵素に相当し、COX-2はマイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイト
カインおよび増殖因子などの多数の因子によって速やかにかつ容易に誘導可能で
ある。COXの作用によって生成するプロスタグランジンは、生理学的および病理
学的役割を有する。一般に、COX-1は消化器の保全および腎血流の維持などの重
要な生理機能に関与すると考えられている。対照的に、誘導的形態であるCOX-2
はプロスタグランジンの病理学的作用に関与し、炎症性因子、ホルモン、増殖因
子およびサイトカインのような因子に応答して酵素の速やかな誘導が起きると考
えられている。従って、COX-2の選択的阻害剤は、抗炎症、解熱および鎮痛特性
を有し、COX-1の阻害に関連した潜在的副作用はない。本発明者らは、COX-2の強
力かつ選択的阻害剤である新規な化合物群を見いだした。
【０００３】 従って、本発明は、式(I)で示される化合物、および医薬上許容されるその誘
導体を提供する。
【化１１】 （上記式中、 Ｒ０およびＲ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、
または１個以上のフッ素原子によって置換されたＣ１〜６アルコキシから独立し
て選択され、 Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキ
ル、またはＮＨＳＯ２Ｒ４であり、 Ｒ３はＣ１〜６アルキルまたはＮＨ２であり、 Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、（ハロゲン、Ｃ１〜６ アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくは１個以上のフッ素原子によって置換さ
れたＣ１〜６アルコキシから選択された）１個以上の原子もしくは基によって置
換されたフェニルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素
原子と一緒になって飽和４〜８員環を形成する）
【０００４】 医薬上許容される誘導体とは、式(I)の化合物の任意の医薬上許容される塩、
溶媒和物またはエステル、またはそのようなエステルの塩または溶媒和物、また
は受容者に投与したときに式(I)の化合物またはその活性代謝物または残基を（
直接的または間接的に）提供することができる任意の他の化合物を意味する。
【０００５】 当業者であれば、式(I)の化合物を改変し、この化合物の官能基のいずれかに
おける医薬上許容されるその誘導体を提供することができることが理解できよう
。このような誘導体として特に興味深いものは、ベンゼンスルホンアミド官能基
において改変して代謝的に不安定なベンゼンスルホンアミドを提供する化合物で
ある。
【０００６】 アシル化ベンゼンスルホンアミド誘導体が、特に興味深い。このようなベンゼ
ンスルホンアミド誘導体の例としては、 Ｎ−アルキルカルボニルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−アルコキシアルキルカルボニルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−アルコキシカルボニルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−アリールカルボニルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−アルコキシカルボニルアルキルカルボニルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−カルボキシルアルキルカルボニルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−アルキルアミノアルキルカルボニルベンゼンスルホンアミド、および Ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボニルベンゼンスルホンアミド が挙げられる。
【０００７】 このようなベンゼンスルホンアミド誘導体に関しては、単なる例示であるが、
アルキルはＣ１〜６アルキルまたは一個以上のハロゲン（例えば、塩素）原子に
よって置換されたＣ１〜６アルキルであることができ、アルコキシはＣ１〜６ア
ルコキシまたは一個以上のハロゲン（例えば、塩素）原子によって置換されたＣ １〜６ アルコキシであることができ、アリールはフェニルまたは置換フェニルで
あることができる。
【０００８】 当業者であれば、式(I)の化合物の医薬上許容される誘導体は二カ所以上の位
置で誘導体化することができることが理解できよう。
【０００９】 また、当業者であれば、式(I)のベンゼンスルホンアミド誘導体は、式(I)の化
合物の調製における中間体として、または式(I)の医薬上許容される誘導体とし
て、またはその両方に用いることもできることが理解できよう。
【００１０】 医薬上の使用について、上記の塩は生理学的に許容可能な塩であるが、他の塩
を、例えば、式(I)の化合物および生理学的に許容可能なその塩の調製に用い得
ることが理解されるであろう。
【００１１】 式(I)の化合物の適切な医薬上許容される塩としては、無機または有機酸、好
ましくは無機酸と形成した酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、および硫酸
塩が挙げられる。
【００１２】 ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すのに用いられ
る。
【００１３】 基または基の一部としての「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖状の
アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル
、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基を意味する。
【００１４】 本発明の一態様によれば、Ｒ０は式(I)で定義したフェニル環の３位または４
位にある。
【００１５】 本発明の他の態様では、Ｒ２は式(I)で定義したピラゾロピリジン環の６位に
ある。
【００１６】 本発明の他の態様では、Ｒ０およびＲ１は、独立してＨ、ハロゲン、またはＣ １〜４ アルコキシである。
【００１７】 本発明の他の態様では、Ｒ２はＣＮまたはハロゲンである。
【００１８】 本発明の他の態様では、Ｒ３はＣ１〜３アルキルまたはＮＨ２である。
【００１９】 本発明の範囲内において、式(I)の化合物の一群であって、Ｒ０およびＲ１が
独立してＨ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルコキシであり、Ｒ２がＣＮまたはハ
ロゲンであり、Ｒ３がＣ１〜３アルキルまたはＮＨ２であるもの（グループＡ）
が提供される。
【００２０】 グループＡの範囲内では、さらなる化合物群であって、Ｒ０がＦであり、Ｒ１ がＨであり、Ｒ２がＣＮまたはＢｒであり、Ｒ３がメチルまたはＮＨ２であるも
の（グループＡ１）が提供される。
【００２１】 グループＡの範囲内では、さらなる化合物群であって、Ｒ０がＦであり、Ｒ１ がＨであり、Ｒ２がＣＮ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ３がメチルまたはＮＨ２で
あるもの（グループＡ２）が提供される。
【００２２】 グループＡ、Ａ１およびＡ２の範囲内では、さらなる化合物群であって、式(I
)における定義に従って示すと、Ｒ０がフェニル環の３位または４位（好ましく
は４位）にあり、Ｒ２がピラゾロピリジン環の６位にあるものが提供される。
【００２３】 本発明は、式(I)の化合物の総ての異性体、および総ての幾何的、互変異性お
よび光学的形態などのそれらの医薬上許容される誘導体、およびそれらの混合物
（例えば、ラセミ混合物）を包含するものと理解すべきである。
【００２４】 一態様によれば、本発明は、 ４−［６−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 ２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、 ４−［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 ６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−メチルスルホニル）
フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、および 医薬上許容されるそれらの誘導体 を提供する。
【００２５】 他の態様によれば、本発明は、 ４−［６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 ４−［６−クロロ−２−（４−エトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 ４−［６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 ４−［６−クロロ−２−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド、および 医薬上許容されるそれらの誘導体 を提供する。
【００２６】 本発明の化合物は、COX-2の強力かつ選択的な阻害剤である。この活性は、COX
-1と比較してCOX-2を選択的に阻害する能力によって説明される。
【００２７】 本発明の化合物は、選択的COX-2阻害活性を有するため、ヒト医学および獣医
学、特にCOX-2の選択的阻害によって媒介される様々な疾病および疾患の痛み（
慢性および急性）、熱および炎症の治療に使用する上で興味深いものである。こ
のような疾病および疾患は当技術分野で周知であり、リウマチ熱、インフルエン
ザまたは他のウイルス感染症に関連した症状、例えば通常の風邪、下背部および
頸部痛、頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋肉炎、ニューロパシー痛（例えば、
疱疹後神経痛、三叉神経痛および交感神経持続痛(sympathetically maintained
pain)のような神経痛）、滑膜炎、慢性関節リウマチのような関節炎、変形性関
節症(osteoarthritis)のような変形性関節症(degenerative joint diseases)、
痛風および強直性脊椎炎、腱炎、滑液包嚢炎、皮膚関連疾患（例えば、乾癬、湿
疹、火傷および皮膚炎）、運動による創傷および外科および歯科処置によって生
じる創傷などの創傷が挙げられる。
【００２８】 本発明の化合物は、COX-2の選択的阻害によって媒介される他の疾病の治療に
も有用である。
【００２９】 例えば、本発明の化合物は、細胞および腫瘍変換および転移性腫瘍増殖を阻害
するので、結腸癌のようなある種の癌疾患の治療に有用である。
【００３０】 本発明の化合物は、ニューロン性フリーラジカル（従って、酸化性ストレス）
の発生を阻害することによってニューロンの損傷も防止するので、発作、癲癇、
および癲癇性発作（大発作、小発作、ミオクローヌス癲癇および部分発作など）
の治療に有用である。
【００３１】 本発明の化合物は、プロスタノイドによって誘発される平滑筋収縮も阻害する
ので、月経困難症および早期分娩の治療に用いることができる。
【００３２】 本発明の化合物は、炎症工程を阻害するので、喘息、アレルギー性鼻炎、およ
び呼吸窮迫症候群、胃腸疾患（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏
性腸症候群、および潰瘍性大腸炎）、および血管病、偏頭痛、結節性動脈周囲炎
、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、水腫性硬化症(sclerodoma)、Ｉ型糖
尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス（sorcoidosis）、ネフ
ローゼ症候群、ベーチェト症候群(Bechet's syndrome)、多発性筋炎、歯肉炎、
結膜炎、および心筋虚血のような疾患の炎症の治療に用いることができる。
【００３３】 本発明の化合物は、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織の急性損傷な
どの眼病の治療にも有用である。
【００３４】 本発明の化合物は、痴呆、特に退行性痴呆（老衰性痴呆、アルツハイマー病、
ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病、クロイツフェルト‐ヤコプ病）、
および血管性痴呆（多発脳梗塞性痴呆など）、並びに頭蓋内空間占有障害、トラ
ウマ、感染症および関連症状（HIV感染症など）、代謝、毒素、無酸素症、およ
びビタミン欠乏症に関連した痴呆、および加齢に関連した軽度認識障害、特に年
齢に関連した記憶障害のような認識障害の治療にも有用である。
【００３５】 本発明の他の態様によれば、ヒト医学または獣医学で使用される式(I)の化合
物または医薬上許容されるその誘導体が提供される。
【００３６】 本発明の他の態様によれば、COX-2の選択的阻害によって媒介される疾病の治
療に使用される式(I)の化合物または医薬上許容されるその誘導体が提供される
。
【００３７】 本発明の他の態様によれば、COX-2の選択的阻害によって媒介される疾病に罹
患しているヒトまたは動物被検体を治療する方法であって、上記被検体に式(I)
の化合物または医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含んでなる方
法が提供される。
【００３８】 本発明の他の態様によれば、炎症性疾患に罹患しているヒトまたは動物被検体
を治療する方法であって、上記被検体に式(I)の化合物または医薬上許容される
その誘導体の有効量を投与することを含んでなる方法が提供される。
【００３９】 本発明の他の態様によれば、COX-2の選択的阻害によって媒介される疾病の治
療用の治療薬を製造するための、式(I)の化合物または医薬上許容されるその誘
導体の使用が提供される。
【００４０】 本発明の他の態様によれば、炎症性疾患の治療用の治療薬を製造するための、
式(I)の化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用が提供される。
【００４１】 治療という表現は、特に断らない限り、発症した症状の治療および予防治療の
両方を包含するものと理解すべきである。
【００４２】 本発明の化合物は、一種類以上の他の治療薬と組み合わせて有利に用いること
ができることを理解すべきである。補助治療に適切な薬剤の例としては、グリシ
ン拮抗薬、ナトリウムチャンネル阻害剤（例えば、ラモトリジン）、サブスタン
スP拮抗薬（例えば、NK1拮抗薬）、アセトアミノフェンまたはフェナセチンのよ
うな苦痛緩和剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；一酸化窒素シンタ
ーゼ（NOS）阻害剤（例えば、iNOSまたはnNOS阻害剤）；腫瘍壊死因子αの放出
または作用阻害剤；抗体治療（例えば、モノクローナル抗体治療）；カフェイン
などの興奮薬；ラニチジンのようなH2拮抗薬；オメプラゾールのようなプロトン
ポンプ阻害剤；水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムのような制酸薬；
シメチコンのような膨満防止剤(antiflatulent)；フェニレフリン、フェニルプ
ロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、
ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたは左旋性デスオキ
シエフェドリンのような鬱血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、
カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン(dextramethorphan)のような
鎮咳薬；利尿薬；または鎮静または非鎮静性抗ヒスタミン薬が挙げられる。本発
明は、一種類以上の他の治療薬と組み合わせた式(I)の化合物または医薬上許容
されるその誘導体の使用を包含することを理解すべきである。
【００４３】 式(I)の化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、医薬組成物の形態
で好都合に投与される。従って、本発明の他の態様によれば、ヒト医学または獣
医学での使用に適合した、式(I)の化合物または医薬上許容されるその誘導体を
含んでなる医薬組成物が提供される。このような組成物は、一種類以上の生理学
的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と混合して通常のやり方で使用するため
に提供される。
【００４４】 式(I)の化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、任意の適切なやり
方で、投与のために製剤化することができる。それらは、例えば局所投与、また
は吸入による投与、または更に好ましくは経口、経皮、または非経口投与のため
に製剤化することができる。医薬組成物は、式(I)の化合物およびそれらの医薬
上許容される誘導体の制御放出を行うことができるような形態とすることができ
る。
【００４５】 経口投与のためには、医薬組成物は、例えば許容可能な賦形剤を用いて通常の
手段で調製した錠剤（例えば、舌下錠）、カプセル、散剤、溶液、シロップ、ま
たは懸濁液の形態を採ることができる。
【００４６】 経皮投与のためには、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチのような経皮パッ
チの形態で提供することができる。
【００４７】 非経口投与のためには、医薬組成物は、注射または連続輸液（例えば、静脈内
、血管内または皮下）として提供することができる。組成物は、油性または水性
ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルションのような形態を採ることができ、懸
濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含むことができる。注射に
よる投与のためには、これらは単位投与形または好ましくは防腐剤を加えた複数
投与形としての形態を採ることができる。
【００４８】 あるいは、非経口投与のためには、活性成分は、適切なビヒクルで再構成する
ための粉末形態とすることができる。
【００４９】 本発明の化合物は、貯蔵製剤(depot preparation)として製剤化することもで
きる。このような長期作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によっ
て、または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、本発明
の化合物は、適切なポリマー性または疎水性材料（例えば、許容可能な油状物に
おけるエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導
体、例えば貧溶性塩として製剤化することができる。
【００５０】 上記のように、本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせて用いることもで
きる。従って、本発明は、他の態様によれば、式(I)の化合物または医薬上許容
されるその誘導体と、さらなる治療薬を含んでなる組合せ剤を提供する。
【００５１】 上記の組合せ剤は、医薬製剤の形態で使用するために好都合に提供することが
でき、従って、上記で定義した組合せ剤を医薬上許容されるキャリヤーまたは賦
形剤と共に含んでなる医薬製剤は本発明の他の態様を構成する。このような組合
せ剤の個々の成分は、別々のまたは合わせた医薬製剤において順次にまたは同時
に投与することができる。
【００５２】 式(I)の化合物または医薬上許容されるその誘導体を同じ疾患状態に対して活
性を有する第二の治療薬と組み合わせて用いるときには、それぞれの化合物の用
量は、各化合物を単独で用いるときの用量と異なるものとすることができる。適
切な用量は、当業者であれば容易に理解できよう。
【００５３】 ヒトの治療のために提案される式(I)の化合物の一日投薬量は０．０１mg/kg〜
５００mg/kgであり、例えば、０．０５mg/kg〜１００mg/kg、例えば、０．１mg/
kg〜５０mg/kgであり、これは１〜４回の分割量で好都合に投与することができ
る。用いられる正確な用量は、患者の年齢および健康状態ならびに投与経路によ
って異なる。従って、全身投与の場合には、例えば、０．２５mg/kg〜１０mg/kg
の一日用量が適切であろう。
【００５４】 式(I)の化合物および医薬上許容されるその誘導体は、類似構造の化合物の調
製のため当技術分野で知られている任意の方法によって調製することができる。
【００５５】 式(I)の化合物および医薬上許容されるその誘導体の調製に適する方法を以下
に説明する。以下の説明および式において、Ｒ０〜Ｒ３は特に断らない限り上記
式(I)で定義した通りであり、ＨａｌはＢｒまたはＩのようなハロゲンであり、
Ｘ−はＩ−のような対イオンであり、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり
、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドであり、Ｍｅはメチルであり、式(II)、(IV)および(VII)の未置換誘導体
はＲ２がＨによって置換されているものであり、アルキルおよびハロゲンは上記
で定義した通りである。
【００５６】 従って、第一の方法(A)によれば、式(I)の化合物は、式(II)：
【化１２】 の化合物を、適切な遷移金属触媒の存在下にて、式(III)：
【化１３】 のボロン酸またはその適切な誘導体と反応させることによって調製することがで
きる。反応は、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）のような塩基の存在下にて
エーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタン）のような溶媒中で、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)のようなパラジウム触媒を用いて行
うのが好都合である。
【００５７】 他の方法(B)によれば、式(I)（式中、Ｒ３はＣ１〜６アルキルである）の化合
物は、式(IV)：
【化１４】 の化合物を通常の条件下にて酸化することによって調製することができる。酸化
は、ぺルオキシ一硫酸カリウム（Oxone（商標）として知られている）のような
モノ過硫酸塩化合物を用いて行い、この反応は水性アルコール（例えば、水性メ
タノール）のような溶媒中で−７８℃〜周囲温度で行うのが好都合である。
【００５８】 他の方法(C)によれば、式(I)（式中、Ｒ２はハロゲンである）の化合物は、式
(V)：
【化１５】 の化合物を通常の条件下でハロゲン化することによって調製することができる。
ハロゲン化は、ハロゲン化アルカン（例えば、トリクロロメタン）のような溶媒
の存在下にて高温で（例えば、還流下にて）、ハロゲン（例えば、臭素）または
ハロゲンの適切な供給源（例えば、ＮＢＳまたはＮＣＳ）を用いて行うのが好都
合である。
【００５９】 他の方法(D)によれば、式(I)の化合物は、式(VI)：
【化１６】 の化合物を通常の条件下にて式(VII)：
【化１７】 のアミノピリジニウム錯体と反応させることによって調製することができる。反
応は、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）のような塩基および極性溶媒（例え
ば、ＤＭＦ）のような溶媒の存在下にて、周囲温度または高温（例えば、周囲温
度）で行うのが好都合である。
【００６０】 他の方法(E)によれば、式(I)の化合物は、式(II)：
【化１８】 の化合物を、適切な遷移金属触媒の存在下にて、式(XVII)：
【化１９】 のスタナンまたはその適切な誘導体と反応させることによって調製することがで
きる。反応は、エーテル（例えば、ジオキサン）のような溶媒中で親ハロゲン性
(halophilic)金属酸化物（例えば、酸化銀）のようなプロモーターの存在下にて
、高温で（例えば、還流下）ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンパラジウム(I
I)ジクロリドのようなパラジウム触媒を用いて行うのが好都合である。
【００６１】 他の方法(F)によれば、式(I)（式中、Ｒ３はＮＨ２である）の化合物は、式(X
VIII)：
【化２０】 の化合物を、通常の条件下にて、アンモニアの供給源と反応させることによって
調製することができる。反応は、エステル（例えば、酢酸エチル）のような溶媒
中で、周囲温度または高温（例えば、周囲温度）で水酸化アンモニウムをアンモ
ニアの供給源として用い、式(XVIII)（式中、ＨａｌはＣｌである）の化合物を
用いて行うのが好都合である。
【００６２】 他の方法(G)によれば、式(I)の化合物は、式(I)の他の化合物を前駆体として
用いて相互転換によって調製することができる。
【００６３】 適切な相互転換としては、例えば、シアノ誘導体のアミド誘導体への転換、ア
ミド誘導体のシアノ誘導体への転換、カルボン酸誘導体のアミド誘導体への転換
、アミド誘導体のカルボン酸誘導体への転換、カルボン酸誘導体のエステル誘導
体への転換、およびカルボン酸エステル誘導体のカルボン酸誘導体への転換が挙
げられる。
【００６４】 上記の相互転換は、有機化学についての多くの標準的教科書に記載されている
通常の化学的方法によって行うことができ、例えば、「最新有機化学(Advanced
Organic hemistry)」, Jerry March著, 第４版（Wiley, １９９２年）を参照さ
れたい。
【００６５】 当業者であれば理解するように、式(I)の化合物の合成における任意の段階に
おいて、分子中の一個以上の不安定な基を保護して、望ましくない副反応を防止
することが必要であるかまたは望ましいであろう。
【００６６】 従って、式(I)の化合物を調製するための他の方法(H)は、式(I)の化合物の保
護誘導体を脱保護することを含んでなる。
【００６７】 式(I)の化合物の調製に用いられる保護基は、通常のやり方で用いることがで
きる。例えば、標準的な参考書「有機合成における保護基(Protective Groups i
n Organic Synthesis)」, Theodora W. Green and Peter G.M. Wuts著, 第２版,
（John Wiley and Sons, １９９１年）を参照されたい。当該文献の内容は参照
により本明細書に組み込まれる。当該文献には、これらの基の除去の方法も記載
されている。
【００６８】 式(I)（式中、Ｒ３はＮＨ２である）の化合物をアシル化して相当するアシル
化ベンゼンスルホンアミド誘導体を提供することは、通常の手段、例えば「最新
有機化学(Advanced Organic Chemistry)」，J. March著，第４版，（John Wiley
and Sons, １９９２年），４１７〜４２４頁に記載されているような通常のア
シル化剤を用いることによって行うことができる。当該文献の内容は参照により
本明細書に組み込まれる。
【００６９】 式(II)、(IV)、(V)および(VI)の化合物は、類似構造の化合物の調製について
当技術分野で知られている任意の方法によって調製することができる。
【００７０】 例えば、式(II)の化合物は、下記のスキーム１に従って調製することができる
。
【００７１】 このスキームの一変法では、式(IX)の化合物は、塩基（例えば）トリエチルア
ミンで処理した後、約０℃まで冷却し、無水物（例えば、無水トリフルオロ酢酸
）で処理することによって相当するアジリンに転換することができる。次に、こ
のアジリンを芳香族炭化水素（例えば、１，２，４−トリクロロベンゼン）のよ
うな溶媒に溶解し、その溶液を（例えば、還流下にて）加熱することによって、
アジリンを相当する式(VIII)の化合物に転換する。
【００７２】スキーム１
【化２１】
【００７３】 当業者であれば、スキーム１は式(II)の未置換誘導体を提供するように適合さ
せ得ることが理解できよう。例えば、式(II)の未置換誘導体は、２−メチルピリ
ジンを用いてスキーム１に従って調製することができる。
【００７４】 式(IV)の化合物は、例えば、方法(A)に記載の式(I)の化合物の調製について上
記した条件下で、式(II)の化合物を式(XIII)のボロン酸またはその適切な誘導体
と反応させることによって調製することができる。
【００７５】
【化２２】
【００７６】 式(IV)（式中、Ｒ２はハロゲンである）の化合物は、方法(C)に記載の式(I)の
化合物の調製について上記した条件下で、式(IV)の未置換誘導体をハロゲン化す
ることによって調製することもできる。式(IV)の未置換誘導体は、方法(A)に記
載の式(I)の化合物の調製について上記した条件下で、式(II)の相当する未置換
誘導体を(XIII)のボロン酸と反応させることによって調製することができる。
【００７７】 式(V)の化合物は、例えば、方法(A)に記載の式(I)の化合物の調製について上
記した条件下で、式(II)の未置換誘導体を式(III)のボロン酸またはその適切な
誘導体と反応させることによって調製することができる。
【００７８】 式(V)の化合物は、方法(D)に記載の式(I)の化合物の調製について上記した条
件下で、式(VII)の未置換アミノピリジニウム誘導体を用いることによって調製
することもできる。
【００７９】 式(VI)の化合物は、例えば、下記のスキーム２に従って調製することができる
。
【００８０】スキーム２
【化２３】
【００８１】 スキーム１および２に説明した変換は、これらの反応について通常の条件下で
好都合に行うことができる。上記の反応条件および試薬は、単なる例示である。
【００８２】 当業者であれば、式(II)の特定の化合物、例えば、その未置換誘導体および式
(VI)の化合物などが得られるように、スキーム１または２を適合させることが必
要でありまたは望ましいことを理解するであろう。
【００８３】 式(II)（式中、Ｒ２はＣＮである）の化合物は、例えば、スキーム１に従って
相当する式(X)の化合物をＯ−メシチレン−スルホニルヒドロキシルアミンと反
応させて相当する式(VIII)の化合物を得ることによって好都合に得られる。
【００８４】 式(XVIII)の化合物は、通常の条件下で式(XIX)の化合物をスルホニル化するこ
とによって調製することができる。スルホニル化は、スルホン酸またはハロスル
ホン酸（例えば、クロロスルホン酸）などのその誘導体を用いて、ハロゲン化ア
ルカン（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒の存在下にて、−７８℃〜周囲
温度（例えば、−７０℃）で行うのが好都合である。
【００８５】
【化２４】
【００８６】 式(III)および(XIII)のボロン酸は、既知化合物であるか、または例えば、Ｅ
ＰＡ５３３２６８号明細書に記載されているような文献記載の方法によって調製
することができる。それらの適切な誘導体としては、R. Miyaura et al., J. Or
g. Chem., 1995, 60, 7508-7510に記載されているようなボロン酸エステルが挙
げられる。当該文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８７】 式(VII)のアミノピリジニウム錯体およびそれらの相当する未置換誘導体は、
既知化合物であるか、または例えば、Y. Kobayashi et al., Chem. Pharm. Bull
., (1971), 19(10), 2106-15; T. Tsuchiya, J. Kurita and K. Takayama, Chem
. Pharm. Bull., 28(9), 2676-2681 (1980), およびK. Novitskii et al., Khim
. Geterotskil Soedin, 1970 2, 57-62に記載されているような文献記載の方法
によって調製することができる。当該文献の内容は、参照により本明細書に組み
込まれる。
【００８８】 式(XI)、(XII)、(XIV)および(XVI)の化合物は、既知化合物であるか、または
通常の化学的方法によって既知化合物から調製することができる。
【００８９】 式(XVII)の化合物は、例えば、Mais, Dale E. et al., J. Labelled Compd. R
adiopharm., (1991), 29(1), 75-9およびAzizian, Hormoz; Eaborn, Colin; Pid
cock, Alan, J. Organomet. Chem., (1981), 215(1), 49-58に記載されているよ
うな文献記載の方法によって調製することができる。
【００９０】 式(XIX)の化合物は、相当する式(I)の化合物の調製について上記した条件下で
調製することができる。
【００９１】 上記したある種の中間体は新規化合物であり、本明細書に記載の総ての新規な
中間体は本発明のさらなる態様を形成することを理解すべきである。式(II)、(I
V)、(V)、(VI)および(XVIII)の化合物は重要な中間体であり、本発明の特別な態
様を表している。
【００９２】 本発明の化合物は、調製後に遊離塩基の形態で単離するのが好都合である。本
発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、通常の手段を用いて調製すること
ができる。
【００９３】 本発明の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）は、上記の方法の工程の一つの
調製処理中に形成させることができる。
【００９４】 下記の例により本発明を説明するが、これらの例は、いかなる意味においても
本発明を制限するものではない。総ての温度は、℃で示す。フラッシュカラムク
ロマトグラフィーは、Merck 9385シリカを用いて行った。Biotageクロマトグラ
フィーは、フラッシュ40iカラム(Biotage Limited)上で行った。固相抽出（ＳＰ
Ｅ）クロマトグラフィーは、Varian Mega Bond Elut (Si)カートリッジ(Anachem
)を用いて１５mmHgの真空下にて段階グラディエント溶出により行った。薄層ク
ロマトグラフィー（Ｔｌｃ）は、シリカプレート上で行った。ＮＭＲは、Brucke
r 400MHz分光計で行った。化学シフトは、内部化学シフト対照としてのテトラメ
チルシランに対してδppmで示す。下記の略号を用いる：ＴＦＡ，トリフルオロ
酢酸；ＴＨＦ，ヒトラヒドロフラン；ＤＣＭ，ジクロロメタン；ＮＢＳ，Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド；ＤＭＦ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｍｅ，メチル；
ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；およびｍ，多重線。
【００９５】例１ ４−［６−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド i) ６−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ニコチノニトリ ル ３−シアノ−６−メチルピリジン(High Force Research Limited)（０．５９g
，５ミリモル）および４−フルオロ安息香酸エチル（０．８４g，５ミリモル）(
Aldrich)を乾燥ＴＨＦ（１５ml）に溶解したものに、−７０℃（Dricold／エタ
ノール）で窒素雰囲気下にて攪拌しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミド（１０ml，１０ミリモルヘキサン中の１M溶液）を滴下した。反応混合物
を室温まで温度上昇させ、窒素雰囲気下にて２０時間攪拌し、水（２００ml）に
投入し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ml）
、塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を留去し、固形物を
得て、これをエタノールから結晶化させ、標記化合物を黄色固形物（０．７４g
，６２％）として得た。これはＮＭＲによればケトおよびエノール体の混合物と
して存在していた。ＭＨ＋：２４１；ｍｐ：１７０〜１７１°（未補正）。
【００９６】ii) ２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カ
ルボニトリル 固形のｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミ
ン（１３．０g，４１．８ミリモル）１をＴＦＡ（４０ml）に攪拌しながら少し
ずつ１０分間かけて加えた後、更に３０分間攪拌した。溶液を氷（約２５０ml）
上に投入し、氷が融解するまで放置した。生成する白色固形物を濾別し、水で洗
浄し、ＤＣＭ（３００ml）に溶解させた。溶液を、４Åモレキュラーシーブ上で
１．５時間乾燥させ、濾過して、６−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オ
キソエチル］ニコチノニトリル（３．３２g，１３．８ミリモル）を加えた。反
応混合物を、室温で４日間攪拌し、水（１００ml）で洗浄し、乾燥させて、カラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１
）で溶出し、標記化合物を黄色固形物（０．６g，１８％）として得た。ＮＭＲ
：（ＣＤＣｌ３）：δ６．８７（１Ｈ，ｓ），７．１５〜７．２０（３Ｈ，ｍ）
，７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（２Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｄ）。 参考文献１：Josef G. Krause, Synthesis, 1972, 140。
【００９７】iii) ３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−６−カルボニトリル ２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボ
ニトリル（０．６g，２．５３ミリモル）およびＮＢＳ（０．５g，２．８ミリモ
ル）をＤＭＦ（１０ml）に溶解したものを、室温にて２時間攪拌した。反応混合
物を水（１００ml）中に投入し、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。合わせ
た抽出物を水（３０ml）、塩水（３０ml）で洗浄し、乾燥させて、biotageクロ
マトグラフィーによって精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で
溶出し、標記化合物を白色固形物（０．４８３g，６１％）として得た。ＮＭＲ
：（ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（２Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．６
２（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）。
【００９８】iv) ４−［６−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド ４−ヨードベンゼンスルホンアミド（０．５g，１．１ミリモル）２、ジピナ
コールジボラン（０．４５６g，１．１ミリモル）、酢酸カリウム（０．７７５g
，８ミリモル）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン
］パラジウム(II)クロリド錯体：ＤＣＭ（１：１）（０．０４g）をＤＭＦ（８m
l）中で混合したものを、窒素雰囲気下９０°にて２時間加熱した。冷却した反
応混合物に３−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメ
チルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２３１g，０．７３ミリモル）、２N
Ｎａ２ＣＯ３（４ml）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジ
ウム(0)（０．０４g）を加え、混合物を窒素雰囲気下９０°にて１８時間加熱し
た。冷却した反応混合物を水（１００ml）中に投入し、懸濁液を酢酸エチル（３
×３０ml）で抽出した。合わせた抽出物を水（３０ml）、塩水（３０ml）で洗浄
して、乾燥させた。溶媒を留去して、褐色固形物を得て、これをbiotageクロマ
トグラフィーによって精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出
し、標記化合物を白色固形物（０．１５１g，６５％）として得た。ＭＨ＋３９
３。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ４．８７（２Ｈ，ｂｒ），７．０８（２Ｈ，ｔ），
７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．
６０（１Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｄ）。 参考文献２：Jaspal Singh and Paul Wyeth, J. Enzyme Inhib., 1991, 5,1。
【００９９】例２ ２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピ ラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル ３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
−６−カルボニトリル（０．２４g，０．７６ミリモル）をＤＭＦ（２０ml）に
溶解したものに、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸（０．２０２g，１．
１ミリモル）、粉砕したリン酸カリウム（０．４５g，２０ミリモル）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム(0)（０．０３g）を加え、混
合物を窒素雰囲気下にて９０°まで、６時間加熱した。冷却した混合物を水（２
００ml）中に投入し、酢酸エチル（３×４０ml）で抽出した。合わせた有機相を
水（５０ml）、塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を留去し、固形物を
得て、これをbiotageクロマトグラフィーによって精製した。シクロヘキサン／
酢酸エチル（４：１）で溶出し、標記化合物を白色固形物（０．０１９g，６％
）として得た。ＭＨ＋３９２。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｔ），７
．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．５０〜７．５６（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ），８．９（１Ｈ，ｓ）。
【０１００】例３ ４−［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド i) １−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イルエタノン ２−メチルピリジン（４．６５g，５０ミリモル）を用いることによって、標
記化合物を例１(i)に記載の方法で黄色固形物（６．２８g，５８％）として得た
。これは、ＮＭＲによれば、ケトおよびエノール体の混合物として存在していた
。ＭＨ＋２１６。
【０１０１】ii) １−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イルエタノンオキシ
ム １−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イルエタノン（６．２７
g，２９ミリモル）をメタノール（１００ml）に溶解したものに、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（９．６g，１３０ミリモル）および酢酸ナトリウム（１５．６g）
を水（８０ml）に溶解したものを加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。
生成する沈澱を濾別し、乾燥して、標記化合物を白色固形物（５．８３g，８７
％）として得た。 （Ｍ−Ｈ２Ｏ）Ｈ＋：２１３。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ４．４２（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｔ），７
．１４（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄｔ），７．７
２（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１０２】iii) ２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン 固形状のｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルア
ミン（１７．２６，５４．６ミリモル）をＴＦＡ（５０ml）に攪拌しながら１０
分以上かけて少しずつ添加した後、更に３０分間攪拌した。溶液を氷（約２５０
ml）中にに投入し、氷が融解するまで放置した。生成する白色固形物を濾別し、
水で洗浄し、クロロホルム（２００ml）に再溶解した。溶液を４Åモレキュラー
シーブ上で１．５時間乾燥させ、濾過し、１−（４−フルオロフェニル）−２−
ピリジン−２−イルエタノンオキシム（６．２９g，２７．３ミリモル）をクロ
ロホルム（１００ml）に溶解したものを加えた。反応混合物を室温で１８時間攪
拌し、水（２×５０ml）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を留去して、褐色固形物を
得て、これをbiotageクロマトグラフィーによって精製した。シクロヘキサン／
酢酸エチル（２０／１）で溶出して、標記化合物を黄色固形物（４．０９g，７
１％）として得た。 ＭＨ＋：２１３。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ６．７５（２Ｈ，ｍ），７．１０（３Ｈ，ｍ），７
．５０（１Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ）。
【０１０３】iv) ３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン （２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４．０８
g，１９．３ミリモル）を用いることによって、標記化合物を例１(iii)に記載の
方法で白色固形物（５．４６g，９７％）として得た。 ＭＨ＋：２９１．２９３。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ６．８０（１Ｈ，ｔ），７．２０（３Ｈ，ｍ），７
．５５（１Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ）。
【０１０４】v) ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３ −イル］ベンゼンスルホンアミド ３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（０．８７g，３ミリモル）を用いることによって、標記化合物を例１(iv)に記
載の方法で白色固形物（０．０６７g，６％）として得た。 ＭＨ＋：３６８。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ４．８７（２Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｄｔ）
，７．０６（２Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４８〜７．６０（５Ｈ，
ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｄ）。
【０１０５】vi) ４−［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−
イル］ベンゼンスルホンアミド（０．０６２g，０．１７ミリモル）および臭素
（０．０３g，０．１７ミリモル）をクロロホルム（３ml）中で混合したものを
、還流下にて２４時間加熱した。反応混合物をクロロホルム（２０ml）で希釈し
、1Mチオ硫酸ナトリウム（１０ml）、水（１０ml）で洗浄し、乾燥させた。溶媒
を留去して褐色固形物を得て、これをＳＰＥクロマトグラフィーによって精製し
た。シクロヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出し、標記化合物を白色固形
物（０．０２５g，３２％）として得た。ＭＨ＋：４４６．４４８。 ＮＭＲ：（ｄ６−アセトン）：δ６．５５（２Ｈ，ｂｒ），７．０５（２Ｈ，ｔ
），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７
．５５（１Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｓ）。
【０１０６】例４ ６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル） フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン i) ２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルファニル）フェニ ル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン ３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（４．０g，１３．８ミリモル）および４−メチルスルファニル−フェニルボロ
ン酸（３．０７g，１．８３ミリモル）を用いることによって、標記化合物を例
２に記載の方法で白色固形物（２．２９g，５０％）として得た。ＭＨ＋：３３
５。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ２．５３（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｔ），７
．００（２Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｔ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．３０
（１Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ
，ｄ）。
【０１０７】ii) ６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフ
ァニル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン ２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルファニル）フェニル
］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．６６４g，２ミリモル）を用いること
によって、標記化合物を例３(vi)に記載の方法で白色固形物（０．２６６g，３
２％）として得た。ＭＨ＋：４１３．４１５。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ２．５４（３Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｔ），７
．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．５
０（２Ｈ，ｄ），７．５７（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄ）。
【０１０８】iii) ６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホ ニル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン ６−ブロモ−２−［４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルファニ
ル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２６g，０．６３ミリモ
ル）をアセトン（３０ml）に溶解したものに、オキソン（１．１６g，１．９ミ
リモル）を水（１０ml）に溶解したものを加えた。反応混合物を室温で２０時間
攪拌し、更にオキソン（１g，１．７ミリモル）を水（１０ml）に溶解したもの
を加え、攪拌を６時間継続した。反応混合物を水（２００ml）中に投入して、酢
酸エチル（３×３０ml）で抽出した。合わせた抽出物を水（３０ml）、塩水（３
０ml）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を留去し、固形物を得て、これをbiotageク
ロマトグラフィーによって精製した。シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出し、標
記化合物を白色固形物（０．１３g，５８％）として得た。ＭＨ＋：４４５，４
４７。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ３．１３（３Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｔ），７
．２９（１Ｈ，ｄｄ），７．４５〜７．５５（５Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ
），８．６７（１Ｈ，ｓ）。
【０１０９】例５ ４−［６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド (i) ４−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）フェニルスルホンアミド ４−ヨードフェニルスルホンアミド（２０g，７０．６５ミリモル）、ヘキサ
ブチル二スズ（５０g，８６．２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム(0)（５００mg）をトルエン／ジオキサン（１：１，３５
０ml）中で混合したものを、窒素雰囲気下で還流下にて４８時間加熱した。冷却
しながら、反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、シクロヘキサン：酢酸エチル（
８：１、次いで３：１）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（４００
g）によって精製し、標記化合物を無色油状生成物（１８．２２g，５８％）とし
て得た。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（９Ｈ，ｔ），１．１（６Ｈ，ｔ），１．
３３（６Ｈ，ｍ），１．５３（６Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），７
．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Hz，芳香族），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Hz，芳香族）
。 Ｔｌｃ ＳｉＯ２，シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１）Ｒｆ０．４４（検出
ｕｖ２５４）。
【０１１０】ii) ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）
エタノン 水素化ナトリウム（Aldrich, ６０％油状溶液，１３．０３g）を、無水ＴＨＦ
（２５０ml）に懸濁した。４−フルオロアセトフェノン（１５g，１０８．６ミ
リモル）を無水ＴＨＦ（１００ml）に溶解したものを滴下し、混合物を窒素雰囲
気下にて還流下で１時間加熱した。溶液を０°まで冷却し、２，５−ジクロロピ
リジン（１６．０７g）を無水ＴＨＦ（７５ml）に溶解したものを滴下した。次
いで、混合物を還流下で一晩加熱した後、０°まで再冷却し、水を滴下して反応
を停止した（水素ガスの発生、発熱に注意すること）。生成する反応混合物を塩
水で洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮して、流動性の褐色油状生成物を得て、これ
をシリカゲルに吸着させ、シクロヘキサン：酢酸エチル（４０：１）を溶離液と
して用いてBiotageクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ
て濃縮し、標記化合物をケト：エノール体（１：２）の混合物として存在する黄
色固形物（２．３１g，８．５％）として得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ４
．４４（２Ｈ，ｓ，ケトＣＨ２），６．０（見かけは２Ｈ，ｓ，エノールＣＨ＝
），７．０５〜７．１５（１０Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Hz），７．
６〜７．６５（見かけは３Ｈ，２×ｄｄ，Ｊ９および２Hz），７．８（４Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ９および５Hz），８．３５（見かけは２Ｈ，Ｊ３Hz，Ｎ＝ＣＨ），８．５
２（１Ｈ，Ｊ３Hz，Ｎ＝ＣＨ）。 Ｔｌｃ ＳｉＯ２，シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１）Ｒｆ０．５６（検出
ｕｖ２５４）。
【０１１１】iii) ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル） エタノンオキシム 酢酸ナトリウム（６．４７g）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７４g）
を水（４５ml）に溶解し、２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（４−
フルオロフェニル）エタノン（３．３９g，１３．６ミリモル）をメタノール（
２００ml）に溶解したものに加えた。還流下で２時間加熱した後、冷却した反応
混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を乾燥させて濃縮し、標記化合物を
黄色固形物（３．５６g，９８％）として得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ４
．３５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．０２（２Ｈ，ｔ，８Hz，芳香族），７．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Hz，芳香族），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および２Hz，芳香
族），７．７１（２Ｈ，ｍ，芳香族），８．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ），８
．４８（１Ｈ，ｓ，２Hz，芳香族）。 Ｔｌｃ ＳｉＯ２，シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１）Ｒｆ０．４２（検出
ｕｖ２５４）。
【０１１２】iv) ６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン 固形物ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メシチレンスルホンアミドヒドロキシル
アミン（８．４５g，２６．８ミリモル）を攪拌しながら少しずつＴＦＡ（１０
０ml）に１０分間かけて加えた後、更に３０分間攪拌した。溶液を氷（約２５０
ml）上に投入し、氷が融解するまで放置した。生成する白色固形物を濾別し、水
で洗浄し、クロロホルム（２００ml）に溶解した。溶液を４Åのモレキュラーシ
ーブ上で１．５時間乾燥して、濾過し、２−（５−クロロピリジン−２−イル）
−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム（３．５６g，１３．４ミリ
モル）をクロロホルム（１００ml）に溶解したものを加えた。反応混合物を室温
で１８時間攪拌し、水（２×５０ml）で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して褐色
固形物を得て、これをBiotageクロマトグラフィーによって精製した。シクロヘ
キサン／酢酸エチル（３５／１）で溶出して、標記化合物を黄色固形物（２．４
７６g，７５％）として得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ６．７６（１Ｈ，ｓ
，Ｈ−３），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および２Hz，Ｈ−５），７．１３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ９Hz，Ｈ−３′），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Hz，Ｈ−４），７．９
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および５Hz，Ｈ−２′），８．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Hz，Ｈ−
７）。
【０１１３】v) ３−ブロモ−６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５ −ａ］ピリジン ６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（２．４８g，１０．０５ミリモル）を無水ＤＭＦ（１６０ml）に溶解し、ＮＢ
Ｓ（１．９６７g）で１時間処理した。反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配
した。有機相を分離して、水で洗浄して、乾燥し、濃縮し、標記化合物を褐色固
形物（２．８２７g，８６％）として得た。（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（３Ｈ
，ｔ，Ｊ９Hz，Ｈ−３′＋Ｈ−５），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ，Ｈ−４）
，８．０５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２′），８．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−７）。 Ｔｌｃ ＳｉＯ２，シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１）Ｒｆ０．７４（検出
ｕｖ２５４）。
【０１１４】vi) ４−［６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド ３−ブロモ−６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン（３９７mg，１．２２ミリモル）、４−（トリ−ｎ−ブチルスタニ
ル）フェニルスルホンアミド（１．０９g）、ビス（ジフェニルホスフィノ）ブ
タンパラジウム(II)ジクロリド（１００mg）および酸化銀（２８３mg）を、無水
ジオキサン（１５ml）中で還流下で２４時間攪拌した。冷却後、濃縮した反応混
合物をＤＣＭ中に吸収し、シリカゲル上で濃縮し、これをＳＰＥカラムに装填し
、シクロヘキサン：酢酸エチル（８：１）で溶出した。これにより、白色固形物
を得て、これをシクロヘキサンで粉砕し、濾過して、標記化合物を白色固形物（
１６５mg，３４％）として得た。ＭＨ＋４００。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ８Hz），７．４（３Ｈ，ｍ
），７．５２（４Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Hz），７．８７（２Ｈ，ｄ
，Ｊ８Hz），９．１８（１Ｈ，ｓ）。 Ｔｌｃ ＳｉＯ２，シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１）Ｒｆ０．１２（検出
ｕｖ２５４）。
【０１１５】例６ ４−［６−クロロ−２−（４−エトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド 例５(i)〜(vi)によって表される工程を、段階(ii)で４−フルオロアセトフェ
ノンの代わりに４−エトキシアセトフェノンを用いることを除き、繰返した。標
記化合物が、例５(vi)に記載の方法で３−ブロモ−６−クロロ−２−（４−エト
キシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４２９mg，１．２２ミリモル
）から白色固形物（１０９mg，２１％）として得られた。ＭＨ＋４２６。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７Hz，ＣＨ３），４．１５（２Ｈ
，ｑ，Ｊ７Hz，ＣＨ２），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Hz），７．４６（１Ｈ，ｄ
，Ｊ９Hz），７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Hz），７．７５
（１Ｈ，ｄ，９Hz），７．９５（２Ｈ，ｄ，８Hz），９．２２（１Ｈ，ｓ）。 Ｔｌｃ ＳｉＯ２，シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１）Ｒｆ０．１３（検出
ｕｖ２５４）。
【０１１６】例７ ４−［６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド 例５(i)〜(vi)によって表される工程を、段階(ii)で４−フルオロアセトフェ
ノンの代わりに３−フルオロアセトフェノンを用いることを除き、繰返した。標
記化合物が、例５(vi)に記載の方法で３−ブロモ−６−クロロ−２−（３−フル
オロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２５０mg，１．２２ミリモル
）から白色固形物（１０８mg，３５％）として得られた。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．２５〜７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４３（４Ｈ，
ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ９Hz），７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Hz），７．８８
（２Ｈ，ｄ，９Hz），９．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。 Ｔｌｃ ＳｉＯ２，シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１）Ｒｆ０．１４（検出
ｕｖ２５４）。
【０１１７】例８ ４−［６−クロロ−２−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル ］ベンゼンスルホンアミド i) ５−クロロ−２−フェニルエチニルピリジン ２，５−ジクロロピリジン（３．７g，２５ミリモル）、フェニルアセチレン
（３．０２ml，１．１当量）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリ
ド(II)（Aldrich, ５００mg）、ヨウ化銅(I)（２５０mg）、およびトリエチルア
ミン（５０ml）の混合物を、Ｎ２下にて還流下で１８時間加熱した。冷却した反
応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥し、濃縮して黒色油状
生成物として、これをグラディエント溶出シクロヘキサン：酢酸エチル（１００
：０〜１０：１）を用いるＳＰＥ Ｓｉクロマトグラフィーによって部分精製し
、標記化合物を褐色固形物（１．９４g，３６％）として得た。 ＭＨ＋２１３。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
８Hz），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および２Hz）８．
５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Hz）。 Ｔｌｃ ＳｉＯ２，シクロヘキサン：酢酸エチル（１５：１）Ｒｆ０．３６。
【０１１８】ii) ３−ブロモ−６−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン 固形物ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミ
ン（３．１６g，１０ミリモル）を、ＴＦＡ（２５ml）に攪拌しながら１０分間
かけて少量ずつ加えた後、更に３０分間攪拌した。溶液を氷（約２５０ml）上に
投入し、氷が融解するまで放置した。生成する白色固形物を濾別し、水で洗浄し
、クロロホルム（１００ml）に溶解した。溶液を、４Åモレキュラーシーブ上で
１．５時間乾燥し、濾過して、５−クロロ−２−フェニルエチニルピリジン（１
．９４g，９ミリモル）をクロロホルム（１０ml）に溶解したものを加えて処理
し、周囲温度で一晩攪拌した。真空中で濃縮した後、生成する半固形物をＭｅＣ
Ｎ（３０ml）に懸濁し、ＤＢＵ（１．６３ml）を加え、１８時間攪拌した。混合
物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して
褐色固形物とし、これをシクロヘキサン：酢酸エチル（５０：１）を用いてＳＰ
Ｅクロマトグラフィーによって部分精製し、出発アセチレンと所望の環化生成物
の約２：３混合物（６３６mg）（Ｔｌｃ ＳｉＯ２，シクロヘキサン：酢酸エチ
ル（３：１）Ｒｆ０．６６）を得て、これを０°に冷却したＤＭＦ（１０ml）に
吸収して、ＮＢＳ（５４０mg）で処理し、室温まで温度上昇させ、２時間攪拌し
た後、水中に投入し、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。生成する淡褐色固
形物を、シクロヘキサン：酢酸エチル（５０：１）を溶離液として用いてＳＰＥ
Ｓｉクロマトグラフィーによって精製し、淡褐色固形物（５６５mg）を得た。
この材料の一部（１００mg）を、アセトニトリル：水グラディエント溶出を用い
るＨＰＬＣによって精製し、純粋な標記化合物（４０mg）を得た。 ＭＨ＋３０８／３０９。Ｔｌｃ ＳｉＯ２（シクロヘキサン：酢酸エチル３：１
）Ｒｆ０．７７。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７Hz），７．５（４Ｈ，ｍ），
８．１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２Hz），８．５（１Ｈ，ｓ）。
【０１１９】iii) ４−［６−クロロ−２−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３ −イル］ベンゼンスルホンアミド 不純な３−ブロモ−６−クロロ−２−（フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン（３００mg，１．２２ミリモル）を用いることによって、標記化合物を例
５(vi)に記載の方法で白色固形物（５２mg，１４％）として得た。ＭＨ＋３８４
。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ１０および２Hz），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５（３Ｈ，ｄ，Ｊ８Hz
），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Hz），８．５８（１Ｈ，
ｍ）。 Ｔｌｃ ＳｉＯ２，シクロヘキサン：酢酸エチル（３：１）Ｒｆ０．６６（検出
ｕｖ２５４）。
【０１２０】例９ 錠剤 a) 本発明の化合物 ５．０mg ラクトース ９５．０mg 微晶質セルロース ９０．０mg 架橋ポリビニルピロリドン ８．０mg ステアリン酸マグネシウム ２．０mg 圧縮重量 ２００．０mg 本発明の化合物、微晶質セルロース、ラクトース、および架橋ポリビニルピロ
リドンを５００ミクロン篩を介して整粒し、適切なミキサー中でブレンドする。
ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロン篩を介して整粒し、活性ブレンドと
ブレンドする。このブレンドを、適切なパンチを用いて圧縮して錠剤とする。
【０１２１】 b) 本発明の化合物 ５．０mg ラクトース １６５．０mg 予備ゼラチン化澱粉 ２０．０mg 架橋ポリビニルピロリドン ８．０mg ステアリン酸マグネシウム ２．０mg 圧縮重量 ２００．０mg 本発明の化合物、ラクトース、および予備ゼラチン化澱粉を一緒にブレンドし
、水で造粒する。湿塊を乾燥し、微粉砕する。ステアリン酸マグネシウムと架橋
ポリビニルピロリドンを２５０ミクロン篩を介して整粒し、粒体とブレンドする
。生成するブレンドを、適切な錠剤パンチを用いて圧縮する。
【０１２２】例１０ カプセル剤 a) 本発明の化合物 ５．０mg ラクトース １９３．０mg ステアリン酸マグネシウム ２．０mg 充填重量 ２００．０mg 本発明の化合物および予備ゼラチン化澱粉を５００ミクロンのメッシュの篩を
介して整粒し、一緒にブレンドし、ステアリン酸マグネシウム（２５０ミクロン
の篩を通して整粒した）で滑らかにする。ブレンドを、適切な大きさの硬質ゼラ
チンカプセルに充填する。
【０１２３】 b) 本発明の化合物 ５．０mg ラクトース １７７．０mg ポリビニルピロリドン ８．０mg 架橋ポリビニルピロリドン ８．０mg ステアリン酸マグネシウム ２．０mg 充填重量 ２００．０mg 本発明の化合物およびラクトースを一緒にブレンドし、ポリビニルピロリドン
の溶液で造粒する。湿塊を乾燥して、微粉砕する。ステアリン酸マグネシウムと
架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンのシーブを介して整粒し、粒体とブ
レンドする。生成するブレンドを適切な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。
【０１２４】例１１ シロップ剤 a) 本発明の化合物 ５．０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４５．０mg ヒドロキシ安息香酸プロピル １．５mg ヒドロキシ安息香酸ブチル ０．７５mg サッカリンナトリウム ５．０mg ソルビトール溶液 １．０ml 適切な緩衝剤 適量 適切な風味料 適量 精製水を加えて、全量を １０．０mlとする ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、ヒドロキシ安息香酸塩と共に熱精製
水の一部に分散し、溶液を周囲温度まで冷却する。サッカリンナトリウム、風味
料およびソルビトール溶液を、本体溶液に加える。本発明の化合物を残りの水の
一部に溶解し、本体溶液に加える。適切な緩衝剤を加えて、ｐＨを安定性が最大
となる領域になるように調節することができる。溶液を一定量にして濾過し、適
切な容器に充填する。
【０１２５】例１２ 注射用製剤 ％（w/v） 本発明の化合物 １．００ 注射用水B.P.を加えて、全量を １００．００とする。 塩化ナトリウムを加えて、溶液の張度を調節することができ、ｐＨを安定性が
最大となるｐＨに調節することができ、および／または希酸もしくはアルカリを
用いて、もしくは適切な緩衝剤塩を加えることによって本発明の化合物の溶解を
促進することができる。補助溶媒のような可溶化剤を加えて、本発明の化合物の
溶解を促進することもできる。酸化防止剤および金属キレート化剤塩を含ませて
もよい。溶液を透明にし、水で最終容積まで希釈し、ｐＨを測定して、必要なら
ば調節し、１０mg/mlの式(I)の化合物を提供する。
【０１２６】 溶液は、例えばアンプル、バイアルまたは注射器に充填して密封することによ
って、注射用に包装することができる。アンプル、バイアルまたは注射器は、無
菌的に充填することができ（例えば、溶液を濾過によって滅菌し、無菌条件下で
滅菌アンプルに充填することができる）、および／または（例えば、許容可能な
サイクルの一つを用いてオートクレープ中で加熱することによって）最終的に滅
菌することができる。溶液は、窒素の不活性雰囲気下で包装することができる。
【０１２７】 溶液をアンプルに充填し、ガラスを溶融させて密封し、最終的に滅菌するのが
好ましい。
【０１２８】 本発明の化合物を０．５、２．０および５％（w/v）含む他の滅菌製剤を同様
にして調製し、それぞれ本発明の化合物を５、２０および５０mg/ml提供するよ
うにする。
【０１２９】生物学的データ ヒトCOX-1およびCOX-2に対する阻害活性を、ヒトCOX-1およびヒトCOX-2につい
てｃＤＮＡで安定にトランスフェクションしたＣＯＳ細胞で評価した。実験の２
４時間前に、ＣＯＳ細胞を、以下の手順で、それらを増殖させた１７５cm２フラ
スコから２４ウエル細胞培養プレートに移した。インキュベーション培地（熱不
活性化したウシ胎児血清（１０％（v/v））、ペニシリン（１００IU/ml）、スト
レプトマイシン（１００μg/ml）およびジェネティシン（６００μg/ml）を補足
したダルベッコ改良イーグル培地（DMEM））を、コンフルエント細胞のフラスコ
（集密時の１フラスコは約１×１０７個の細胞を含む）から取り出した。リン酸
緩衝化食塩水（ＰＢＳ）１０mlをフラスコに加えて、細胞を洗浄した。ＰＢＳを
廃棄し、次いで細胞を１０mlトリプシンで２０秒間洗浄した後、トリプシンを除
いて、細胞がフラスコから分離するまでフラスコをインキュベーター（３７℃）
に１〜２分間入れた。次に、フラスコをインキュベーターから取り出し、細胞を
新鮮なインキュベーション培地１０mlに再懸濁した。フラスコの内容物を２５０
mlの滅菌容器に移し、次にインキュベーション培地の容積を１００mlとした。１
ml細胞懸濁液を、４×２４ウエル細胞培養プレートのそれぞれのウエルに採取し
た。次に、プレートを、インキュベーター（３７℃，９５％空気／５％ＣＯ２）
中に一晩置いた。１フラスコより多くの細胞が必要なときには、個々のフラスコ
からの細胞を合わせた後、２４ウエルプレートに分配した。
【０１３０】 一晩インキュベーションした後、インキュベーション培地を２４ウエル細胞培
養プレートから完全に除き、２５０μlの新鮮なDMEM（３７℃）に換えた。試験
化合物を、ＤＭＳＯ中での必要な試験濃度の２５０倍までとし、１μlの容量で
ウエルに加えた。次に、プレートを旋回させることによって緩やかに混合した後
、インキュベーターに１時間置いた（３７℃，９５％空気／５％ＣＯ２）。イン
キュベーション期間の後、アラキドン酸（７５０μM）１０μlをそれぞれのウェ
ルに加え、最終アラキドン酸濃度を３０μMとした。次に、プレートを更に１５
分間インキュベーションした後、インキュベーション培地をプレートのそれぞれ
のウエルから取り出し、−２０℃で保管した後、酵素免疫検定法を用いてプロス
タグランジンＥ２（PGE2）濃度を測定した。試験化合物の阻害効果はＩＣ５０値
として表し、これは、細胞からのPGE2の放出を５０％だけ阻害するのに必要な化
合物の濃度として定義される。COX-1対COX-2の阻害の選択性の比は、それぞれの
ＩＣ５０値を比較することによって計算した。COX-1およびCOX-2の阻害について
の下記のＩＣ５０値は、本発明の化合物について得た。
【０１３１】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/14 Ａ６１Ｐ 5/14 7/06 7/06 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 15/00 15/00 21/00 21/00 21/04 21/04 25/04 25/04 25/08 25/08 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 31/04 31/04 31/18 31/18 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イアン、バクスター、カンプベル イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブネージ、ガネルズ、ウッド、ロード、 グラクソスミスクライン内 (72)発明者 ポール、フランシス、ランベス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブネージ、ガネルズ、ウッド、ロード、 グラクソスミスクライン内 (72)発明者 アラン、ネイラー イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブネージ、ガネルズ、ウッド、ロード、 グラクソスミスクライン内 (72)発明者 ニール、アンソニー、ペッグ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブネージ、ガネルズ、ウッド、ロード、 グラクソスミスクライン内 Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB05 CC01 DD02 EE02 HH02 HH08 JJ02 KK02 KK04 KK07 LL01 PP01 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA55 ZA59 ZA66 ZA67 ZA94 ZB11 ZB13 ZB26 ZB33 ZB35 ZC06 ZC20 ZC35 ZC55

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)で示される化合物、および医薬上許容されるその誘導体： 【化１】 （上記式中、 Ｒ０およびＲ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、
    または１個以上のフッ素原子によって置換されたＣ１〜６アルコキシから独立し
    て選択され、 Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキ
    ル、またはＮＨＳＯ２Ｒ４であり、 Ｒ３はＣ１〜６アルキルまたはＮＨ２であり、 Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、または（ハロゲン、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくは１個以上のフッ素原子によって
    置換されたＣ１〜６アルコキシから選択された）１個以上の原子もしくは基によ
    って置換されたフェニルから独立して選択されるか、またはそれらが結合してい
    る窒素原子と一緒になって飽和４〜８員環を形成する）。
  2. 【請求項２】 Ｒ０およびＲ１が、独立してＨ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルコキシであり
    、 Ｒ２がＣＮまたはハロゲンであり、Ｒ３がＣ１〜３アルキルまたはＮＨ２で
    ある、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ０がＦであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＮまたはＢｒであり、Ｒ３がメチ
    ルまたはＮＨ２である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ０がＦであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＮ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ３ がメチルまたはＮＨ２である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ０がフェニル環の３位または４位（好ましくは４位）にあり、Ｒ２がピラゾ
    ロピリジン環の６位にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ４−［６−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
    リジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 ２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
    ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、 ４−［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
    リジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 ６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル
    ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、および 医薬上許容されるそれらの誘導体。
  7. 【請求項７】 ４−［６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
    リジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 ４−［６−クロロ−２−（４−エトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
    リジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 ４−［６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
    リジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 ４−［６−クロロ−２−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イ
    ル］ベンゼンスルホンアミド、および 医薬上許容されるそれらの誘導体。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の式(I)の化合物および医薬上許容される
    その誘導体を製造する方法であって、 (A) 式(II)： 【化２】 の化合物またはその保護誘導体を、適切な遷移金属触媒の存在下にて、式(III)
    ： 【化３】 の化合物またはその適切な誘導体と反応させ、または (B) Ｒ３がＣ１〜４アルキルである場合には、式(IV)： 【化４】 の化合物またはその保護誘導体を酸化し、または (C) Ｒ２がハロゲンである場合には、式(V)： 【化５】 の化合物またはその保護誘導体をハロゲン化し、または (D) 式(VI)： 【化６】 の化合物を、式(VII)： 【化７】 のアミノピリジニウム錯体またはその保護誘導体と反応させ、または (E) 式(II)： 【化８】 の化合物を、適切な遷移金属触媒の存在下にて、式(XVII)： 【化９】 のスタナンまたはその適切な誘導体と反応させ、または (F) Ｒ３がＮＨ２である場合には、式(XVIII)： 【化１０】 の化合物を、通常の条件下にて、アンモニアの供給源と反応させ、または (G) 式(I)の化合物を式(I)の他の化合物へ相互転換し、または (H) 式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護し、 場合によって、工程(A)〜(H)のいずれか一つによって調製した式(I)の化合物
    を医薬上許容されるそれらの誘導体に転換することを含んでなる、方法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜６のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または医薬上許容される
    その誘導体を、一種類以上の生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と混
    合して含んでなる、医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 ヒト医学または獣医学において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項
    に記載の式(I)の化合物または医薬上許容されるその誘導体。
  11. 【請求項１１】 COX-2の選択的阻害によって媒介される疾病の治療に使用するための、請求項
    １〜６のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または医薬上許容されるその誘導
    体。
  12. 【請求項１２】 COX-2の選択的阻害によって媒介される疾病に罹患しているヒトまたは動物被
    検体を治療する方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式(I)の化
    合物または医薬上許容されるその誘導体の有効量を該被検体に投与することを含
    んでなる、方法。
  13. 【請求項１３】 炎症性疾患に罹患しているヒトまたは動物被検体を治療する方法であって、請
    求項１〜６のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または医薬上許容されるその
    誘導体の有効量を該被検体に投与することを含んでなる、方法。
  14. 【請求項１４】 COX-2の選択的阻害によって媒介される疾病の治療用の治療薬を製造するため
    の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または医薬上許容され
    るその誘導体の使用。
  15. 【請求項１５】 炎症性疾患の治療用の治療薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項
    に記載の式(I)の化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用。
JP2000602234A 1999-02-27 1999-12-22 ピラゾロピリジン Pending JP2002538157A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9904506.4A GB9904506D0 (en) 1999-02-27 1999-02-27 Chemical compounds
GB9920904.1 1999-09-03
GBGB9920904.1A GB9920904D0 (en) 1999-09-03 1999-09-03 Chemical compounds
GB9904506.4 1999-09-03
PCT/EP1999/010263 WO2000052008A1 (en) 1999-02-27 1999-12-22 Pyrazolopyridines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002538157A true JP2002538157A (ja) 2002-11-12

Family

ID=26315187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000602234A Pending JP2002538157A (ja) 1999-02-27 1999-12-22 ピラゾロピリジン

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6498166B1 (ja)
EP (1) EP1157025B1 (ja)
JP (1) JP2002538157A (ja)
AT (1) ATE261444T1 (ja)
AU (1) AU2661400A (ja)
DE (1) DE69915519T2 (ja)
ES (1) ES2216631T3 (ja)
WO (1) WO2000052008A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009539851A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 アビジェン， インコーポレイテッド 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその使用方法

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9930358D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
AU2002239344A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
EP1377573B1 (en) 2000-12-15 2005-07-27 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
US7153855B2 (en) 2001-03-08 2006-12-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyrimidine therapeutic compounds
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
JP4237497B2 (ja) 2001-03-30 2009-03-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリジン類、その調製方法及びその治療用化合物としての使用
WO2002083672A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Smithkline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
WO2002088124A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
JP2005500315A (ja) 2001-06-21 2005-01-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ヘルペスウイルス感染の予防および治療用イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
ATE364043T1 (de) * 2001-09-07 2007-06-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolo-pyridine für die behandlung von herpes- ansteckungen
ES2262893T3 (es) 2001-10-05 2006-12-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de imidazo-piridina para su uso en el tratamiento de infeccion virica por herpes.
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003050120A1 (en) 2001-12-11 2003-06-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
DK1474395T3 (da) * 2002-02-12 2008-02-11 Smithkline Beecham Corp Nicotinamidderivater, der er nyttige som p38-inhibitorer
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003258630A1 (en) * 2002-08-19 2004-03-11 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
WO2004033454A1 (en) 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
ATE342722T1 (de) 2003-05-07 2006-11-15 Osteologix As Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
MX2007007830A (es) 2004-12-23 2007-07-25 Glaxo Group Ltd Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina.
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
WO2012004604A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002941A (en) 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5155114A (en) 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
AU6355190A (en) 1989-06-13 1991-01-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
KR930700104A (ko) 1990-06-12 1993-03-13 원본미기재 5-리프옥시게나제 및 사이클로옥시게나제 경로 개재된 질병의 억제
GB9015764D0 (en) 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
AU5276696A (en) 1995-04-04 1996-10-23 Glaxo Group Limited Imidazo{1,2-a}pyridine derivatives
EP0833664A1 (en) 1995-06-12 1998-04-08 G.D. SEARLE & CO. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4? receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
CA2224517A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
DE69833464T2 (de) 1997-09-05 2006-08-24 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2,3-Diaryl-PyrazoloÄ1,5-bÜPyridazin Derivate
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009539851A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 アビジェン， インコーポレイテッド 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその使用方法
JP2013189479A (ja) * 2006-06-06 2013-09-26 Medicinova Inc 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000052008A1 (en) 2000-09-08
ES2216631T3 (es) 2004-10-16
ATE261444T1 (de) 2004-03-15
DE69915519D1 (en) 2004-04-15
EP1157025B1 (en) 2004-03-10
EP1157025A1 (en) 2001-11-28
US6498166B1 (en) 2002-12-24
DE69915519T2 (de) 2005-02-03
AU2661400A (en) 2000-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002538157A (ja) ピラゾロピリジン
JP3420751B2 (ja) 選択的ｃｏｘ‐２インヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体
US6861429B2 (en) 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors
KR19980703559A (ko) 이미다조［1,2-ａ］피리딘 유도체
JP2006517966A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのヘテロサイクリル−３−スルホニルアザインドールまたは−アザインダゾール誘導体
JP2003522761A (ja) Ｃｏｘ−２の選択的阻害剤としてのピリミジン誘導体
JP2003514898A (ja) Ｃｏｘ−２の選択的阻害剤としてのピリミジン誘導体
JP3810091B2 (ja) ２―（３ｈ）―オキサゾロン誘導体およびｃｏｘ―２阻害剤としてのそれらの使用
JP4291688B2 (ja) Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体
JPH08508031A (ja) ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体
JP2005511485A6 (ja) Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体
JP3167700B1 (ja) ２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン誘導体、その製造方法およびそのシクロオキシゲナーゼ２（ｃｏｘ−２）阻害剤としての使用
MXPA97007379A (en) Derivatives of imidazo [1,2-a] pirid
ZA200103344B (en) Pyrazolopyridine derivatives as selective COX-2 inhibitors.
JPH1072439A (ja) ピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061222

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100226

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20100303

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100716