JP5132319B2 - ２−ピリミジニルピラゾロピリジンＥｒｂＢキナーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、ピリミジン誘導体、前記化合物を含む組成物及び薬剤、並びに前記化合物、組成物及び薬剤の製造方法および使用方法に関する。前記ピリミジン誘導体は不適切なＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性に関係する疾患の治療において有用である。

酵素の重要な大きいファミリーはタンパク質キナーゼ酵素ファミリーである。現在約５００種のタンパク質キナーゼが公知である。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰ−Ｍｇ^２＋複合体のγ−ホスフェートが各種タンパク質中のアミノ酸側鎖へ移動することにより前記アミノ酸側鎖のリン酸化を触媒するように働く。これらの酵素は細胞内のシグナル伝達プロセスの大部分をコントロールし、よってタンパク質中のセリン、スレオニン及びチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化により細胞機能、増殖、分化及び破壊（アポトーシス）を支配する。複数の研究から、タンパク質キナーゼがシグナル伝達、転写調節、細胞運動性及び細胞***を含めた多くの細胞機能の主要レギュレーターであることが判明した。幾つかの癌遺伝子がタンパク質キナーゼをコード化することも判明しており、キナーゼが発癌において重要な役割を発揮することが示唆されている。これらのプロセスは、しばしば各キナーゼそれ自体が１つ以上のキナーゼにより調節される複雑に絡み合う経路により高度に調節されている。従って、タンパク質キナーゼ活性が異常または不適切であると異常なキナーゼ活性に関連する病的状態が発生する恐れがある。生理学的関連性、多様性及び偏在性のために、タンパク質キナーゼは生化学的及び医学的研究において最も重要で広く研究されている酵素ファミリーの１つになった。

タンパク質キナーゼの１タイプがタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。異常なＰＴＫ活性は乾せん、関節リウマチ、気管支炎及び癌を含めた各種疾患に関与している。前記疾患に対する有効治療の開発が医学の分野で常に進められている仕事である。ｃ−ＥｒｂＢ−２、ＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ−４を含めたＰＴＫのＥｒｂＢファミリーが治療薬として興味が持たれているＰＴＫの１つである。現在、高増殖性疾患、特にヒト悪性疾患におけるＥｒｂＢファミリーＰＴＫの役割に特に興味が向けられている。高いＥＧＦＲ活性は、例えば非小細胞肺癌、膀胱癌及び頭頸部癌に関与している。更に、高いｃ−ＥｒｂＢ−２活性は乳癌、卵巣癌、胃癌及び膵臓癌に関与している。従って、異常なＥｒｂＢファミリーＰＴＫ活性を特徴とする疾患を治療するにはＥｒｂＢファミリーＰＴＫを阻害しなければならない。ＥｒｂＢファミリーＰＴＫの生物学的活性及びその各種病的状態の関与は、例えば特許文献１；特許文献２；非特許文献１；非特許文献２ΜＬ；非特許文献３；及び非特許文献４において検討されている。

本発明者らは、ＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性の阻害剤である新規なピリミジン化合物を発見した。前記誘導体は不適切なＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性に関連する疾患の治療において有用である。
米国特許第５，７７３，４７６号 国際特許出願公開第９９／３５１４６号 Ｍ．Ｃ．Ｈｕｎｇら，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２６：４，Ｓｕｐｐｌ．１２：５１−５９（１９９９年８月） ΜＬｌｒｉｃｈら，Ｃｅｌｌ，６１：２０３−２１２（１９９０年４月２０日） Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉら，Ｉｎｔ’ｌ．Ｊ．ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１３：３３５−３４２（１９９８） Ｊ．Ｒ．Ｗｏｏｄｂｕｒｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，８２（２−３）：２４１−２５０（１９９９）

本発明の第１の態様では、式（Ｉ）：

［式中、
ａは０、１、２または３であり；
各Ｒ^１は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され；
ｆは０、１または２であり；
Ａｙは場合によりハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択される置換基で１〜３回置換されていてもよいアリールであり；
ＨｅｔはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、場合によりハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択される置換基で１〜３回置換されていてもよい５〜６員ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
環Ａはアリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択され；
Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−であり；
ｂ及びｃは同一または異なり、各々独立して０、１または２であり；
各Ｒ^２は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され；
ｄは０、１または２であり；
各Ｒ^３は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｒ^４ＯＡｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＯＲ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｒ^４Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^４Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され；
ｅは０または１であり；
各Ｒ^４は同一または異なり、独立してＣ_１−４アルキレンまたはＣ_３−４アルケニレンであり；
環Ｂはアリール及びヘテロアリールから選択され；
ｇは０、１、２、３または４であり；
各Ｚは同一または異なり、独立して式ｉｉ：
（Ａｌｋ）_ｍ−（Ｙ^２）_ｎ−（Ａｌｋ）_ｐ−（Ｒ^５）_ｑ （ｉｉ）
｛式中、ｍ、ｎ及びｐは同一または異なり、各々独立して０または１であり；
各Ａｌｋは同一または異なり、独立してＣ_１−４アルキレン及びＣ_３−４アルケニレンから選択され；
Ｙ^２は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｆ−、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ａｌｋ）−であり；
ｑは１または２であり；
各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され；
Ｒ^６及びＲ^７は各々同一または異なり、各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びＣ_３−６シクロアルケニルから選択される｝
を有する部分である］
を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物が提供される。

本発明の第２の態様では、式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。１つの実施形態では、前記医薬組成物は更に１つ以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含む。

本発明の第３の態様では、少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性により媒介される状態の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む前記哺乳動物における前記状態の治療方法が提供される。

本発明の第４の態様では、少なくとも２つのＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性により媒介される状態の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む前記哺乳動物における前記状態の治療方法が提供される。

本発明の第５の態様では、感受性新生物の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む前記哺乳動物における感受性新生物の治療方法が提供される。感受性新生物には乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、頭頸部癌、食道癌、メラノーマ及び腎臓癌が含まれる。

本発明の第６の態様では、式（Ｉ）を有する化合物の製造方法が提供される。その方法は、
ａ）式（ＶＩＩ）：

を有する化合物を式（ＶＩＩＩ）：

（式中、ＬＧは脱離基である）
を有する化合物または式（Ｘ）：

（式中、ＷはＯまたはＳである）
を有する化合物と反応させて、式（Ｉ）を有する化合物を製造するステップ；
ｂ）場合により、式（Ｉ）を有する化合物をその製薬上許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；及び
ｃ）場合により、式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物を式（Ｉ）を有する別の化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；
を含む。

本発明の第７の態様では、治療に使用するための式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物が提供される。

本発明の第８の態様では、哺乳動物における少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性により媒介される状態の治療用薬剤の製造における式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物の使用が提供される。

本発明の第９の態様では、哺乳動物における少なくとも２つのＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性により媒介される状態の治療用薬剤の製造における式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物の使用が提供される。

本発明の第１０の態様では、哺乳動物における感受性新生物の治療用薬剤の製造における式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物の使用が提供される。

本明細書中で使用されている用語「ＥｒｂＢファミリーキナーゼ」はＥｒｂＢキナーゼを指し、その範囲にはＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１としても公知）、ＥｒｂＢ−２及びＥｒｂＢ−４が含まれる。

本明細書中で使用されている「本発明の化合物」または「式（Ｉ）を有する化合物」は、式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物を意味する。また、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）を有する化合物のような単離可能な中間体に関して、フレーズ「式（数）を有する化合物」はその式を有する化合物、並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を意味する。

本明細書中で使用されている用語「アルキル」（及び「アルキレン」）は、別の炭素原子数が特定されていない限り１〜８個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用されている用語「アルキル」の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されている「アルキレン」の例にはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びイソブチレンが含まれるが、これらに限定されない。「アルキル」には置換アルキルも含まれる。アルキル（及びアルキレン）基は、場合によりハロゲンまたはヒドロキシで１回以上置換されていてもよい。よって、用語「アルキル」の例にはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル及び他のハロゲン化アルキル、並びにヒドロキシメチル及び他のヒドロキシル化アルキルが含まれる。

本明細書中で使用されている用語「アルケニル」（及び「アルキレン」）は、別の炭素原子数が特定されていない限り２〜８個の炭素原子及び少なくとも１個、最高３個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分岐状炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用されている用語「アルケニル」の例にはエチニル及びプロペニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されている「アルケニレン」の例にはエチニレン、プロペニレン及びブチニレンが含まれるが、これらに限定されない。「アルケニル」（及び「アルケニレン」）は置換アルケニルも含む。アルケニル基は、場合によりハロゲンまたはヒドロキシルで１回以上置換されていてもよい。

本明細書中で使用されている用語「アルキニル」は、別の炭素原子数が特定されていない限り２〜８個の炭素原子及び少なくとも１個、最高３個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分岐状炭化水素鎖を指す。本明細書中で使用されている「アルキニル」の例にはエチニル及びプロピニルが含まれるが、これらに限定されない。「アルキニル」は置換アルキニルも含む。アルキニル基は、場合によりハロゲンまたはヒドロキシルで１回以上置換されていてもよい。

本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」は、別の炭素原子数が特定されていない限り３〜８個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環式環を指す。「シクロアルキル」の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。「シクロアルキル」は置換シクロアルキルも含む。シクロアルキルは、場合により利用可能な炭素上でハロ、Ｃ_１−３アルキル（ペルフルオロアルキルのようなハロアルキルを含む）、−ＯＨ及びオキソからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基にはＣ_３−６シクロアルキル及び置換Ｃ_３−６シクロアルキルが含まれる。

本明細書中で使用されている用語「シクロアルケニル」は、別の炭素原子数が特定されていない限り３〜８個の炭素原子及び最高３個の炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式炭素環式環を指す。「シクロアルケニル」の例にはシクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。「シクロアルケニル」は置換シクロアルケニルも含む。シクロアルケニルは、場合により利用可能な炭素上でハロ、Ｃ_１−３アルキル（ペルフルオロアルキルのようなハロアルキルを含む）、−ＯＨ及びオキソからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。

本明細書中で使用されている用語「オキソ」は、炭化水素環（すなわち、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール環）の炭素原子に直接結合している基＝Ｏ、並びに−Ｎ−オキシド、スルホン及びスルホキシド（ここで、ＮまたはＳはヘテロ環式またはヘテロアリール環の原子である）を指す。

本明細書中で使用されている用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは上に定義されている通りである）を指す。本明細書中で使用されている「アルコキシ」の例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。「アルコキシ」は置換アルコキシも含む。アルコキシ基は、場合によりハロゲンで１回以上置換されていてもよい。

用語「アリール」は、別の炭素原子数が特定されていない限り６〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の芳香族環を有する単環式炭素環式基及び縮合二環式炭素環式基を指す。特定のアリール基の例にはフェニル、インデニル及びナフチルが含まれるが、これらに限定されない。本発明による１つの特定のアリール基はフェニルである。

用語「ヘテロ環」及び「ヘテロ環式」は、別の員数が特定されていない限り５〜１０員を有し、別のヘテロ原子数が特定されていない限りＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基及び縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基を指す。特定のヘテロ環式基の例にはテトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、チエタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等が含まれるが、これらに限定されない。

用語「ヘテロアリール」は、別の員数が特定されていない限り５〜１０員を有し、別のヘテロ原子数が特定されていない限りＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族単環式基及び少なくとも１環が芳香族である縮合二環式基を指す。「ヘテロアリール」はオキソで置換されているヘテロアリール基、例えばＮ−オキシド、硫黄酸化物及び硫黄二酸化物も含む。特定のヘテロアリール基の例にはフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、テトラヒドロピリミジン、トリアジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、ベンゾジチアン、ベンゾピペリジン及びベンゾピペラジンが含まれるが、これらに限定されない。

ヘテロ環式及びヘテロアリール基に関連して、用語「員」（及び「員の」のような変形語）は、環を形成するすべての原子、すなわち炭素及びヘテロ原子Ｎ、Ｏ及び／またはＳを指す。よって、例えば６員ヘテロ環式環の例はピペリジンであり、６員ヘテロアリール環の例はピリジンである。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
ａは０、１、２または３であり；
各Ｒ^１は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され；
ｆは０、１または２であり；
Ａｙは場合によりハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択される置換基で１〜３回置換されていてもよいアリールであり；
Ｈｅｔは場合によりハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択される置換基で１〜３回置換されていてもよい５〜６員ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
環Ａはアリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択され；
Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−であり；
ｂ及びｃは同一または異なり、各々独立して０、１または２であり；
各Ｒ^２は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され；
ｄは０、１または２であり；
各Ｒ^３は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｒ^４ＯＡｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＯＲ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｒ^４Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^４Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され；
ｅは０または１であり；
各Ｒ^４は同一または異なり、独立してＣ_１−４アルキレンまたはＣ_３−４アルケニレンであり；
環Ｂはアリール及びヘテロアリールから選択され；
ｇは０、１、２、３または４であり；
各Ｚは同一または異なり、独立して式ｉｉ：
（Ａｌｋ）_ｍ−（Ｙ^２）_ｎ−（Ａｌｋ）_ｐ−（Ｒ^５）_ｑ （ｉｉ）
｛式中、ｍ、ｎ及びｐは同一または異なり、各々独立して０または１であり；
各Ａｌｋは同一または異なり、独立してＣ_１−４アルキレン及びＣ_３−４アルケニレンから選択され；
Ｙ^２は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｆ−、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ａｌｋ）−であり；
ｑは１または２であり；
各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され；
Ｒ^６及びＲ^７は各々同一または異なり、各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びＣ_３−６シクロアルケニルから選択される｝
を有する部分である］
を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。

１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、ａは１または２である）を有する化合物が規定される。１つの特定実施形態では、ａは０である。１つの特定実施形態では、ａは２である。１つの特定実施形態では、ａは３である。

各Ｒ^１は、（例えば、Ｎ−メチルまたはＮ−オキシドを形成するように）適当な炭素またはヘテロ原子を介して環Ａに結合していてもよい。１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、各Ｒ^１は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６，−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２、或いはその部分集合から選択される）を有する化合物が規定される。１つの特定実施形態では、式（Ｉ）（式中、各Ｒ^１は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−ＣＮ及び−ＮＯ_２、或いはその部分集合から選択される）を有する化合物が規定される。１つの特定実施形態では、式（Ｉ）（式中、各Ｒ^１は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−ＣＮ及び−ＮＯ_２、或いはその部分集合から選択される）を有する化合物が規定される。１つの好ましい実施形態では、各Ｒ^１は同一または異なり、独立してＦ、Ｃｌ、アルキル及び−ＯＲ^６、或いはその部分集合から選択される。Ｒ^１を規定する基の具体例にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）アルキル（例えば、Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、ＣＮ及びＮＯ_２が含まれるが、これらに限定されない。１つの特定実施形態では、各Ｒ^１は同一または異なり、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３及びＯＣＦ_３から選択される。

式（Ｉ）中の

は本明細書中で「環Ａ」と称する。環Ａはアリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択される。環Ａが適当な炭素またはヘテロ原子を介してＹ^１に結合してもよい。１つの実施形態では、環Ａはアリールである。別の実施形態では、環Ａはヘテロ環またはヘテロアリールである。１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、環Ａはアリールまたはヘテロアリールである）を有する化合物が規定される。１つの特定実施形態では、環Ａはフェニルである。別の特定実施形態では、環Ａは１〜２個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである。

環Ａを規定する基の具体例にはフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、フェニル、ピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、イソキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ナフチル、ジヒドロナフチリン、インデン、ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾピペリジン、ベンゾピペラジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾピラン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン及びベンゾジオキソラン、或いはその部分集合が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、環Ａはフェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、チオフェン、イソキサゾール、ピリジン、ベンゾフラン及びベンゾジオキサン、或いはその部分集合から選択される。１つの実施形態では、環Ａはフェニルである。

１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−である）を有する化合物が規定される。１つの特定実施形態では、Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である。１つの好ましい実施形態では、Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−である。

１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、ｂは０またはで１ある）を有する化合物が規定される。１つの好ましい実施形態では、ｂは０である。

１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、ｃは０または１である）を有する化合物が規定される。１つの好ましい実施形態では、ｃは０である。

ｂ及び／またはｃが１、２または３である１つの実施形態では、各Ｒ^２は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、−ＯＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７及び−ＣＮから選択される。１つの特定実施形態では、各Ｒ^２は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、−ＯＲ^６及び−ＣＮから選択される。ｂ及び／またはｃが１、２または３である１つの好ましい実施形態では、各Ｒ^２は同一または異なり、独立してハロ及びアルキルから選択され、より好ましくはハロ、特にＦまたはＣｌである。

１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、ｄは０または１である）を有する化合物が規定される。１つの特定実施形態では、ｄは１である。

ｄが１または２である本発明の特定実施形態では、各Ｒ^３は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＯＲ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｒ^４Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択される。１つの特定実施形態では、式（Ｉ）（式中、各Ｒ^３は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、シクロアルキル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−ＣＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択される）を有する化合物が規定される。１つの好ましい実施形態では、式（Ｉ）（式中、各Ｒ^３は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＲ^６、−ＣＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７及び−ＣＮから選択される）を有する化合物が規定される。

１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、ｅは０である）を有する化合物が規定される。ｅが１である１つの実施形態では、基（Ｒ^４）_ｅはＣ_１−４アルキレンである。１つの特定実施形態では、基（Ｒ^４）_ｅはＣ_１−３アルキレンである。１つの実施形態では、基（Ｒ^４）_ｅはメチレンである。別の実施形態では、基（Ｒ^４）_ｅは−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。別の実施形態では、基（Ｒ^４）_ｅはプロピレンまたはイソプロピレンである。

式（Ｉ）中の

は本明細書中で「環Ｂ」と称する。環Ｂが適当な炭素またはヘテロ原子を介してＲ^４または−Ｎ（Ｈ）−（ここで、ｅは０である）に結合してもよい。１つの好ましい実施形態では、環Ｂはアリールである。別の実施形態では、環Ｂはヘテロアリールである。１つの好ましい実施形態では、環Ｂはフェニルである。別の好ましい実施形態では、環Ｂは１〜３個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基である。別の好ましい実施形態では、環Ｂは１〜３個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール基である。

環Ｂを規定する具体的基にはフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フェニル、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ナフチル、インデン、ジヒドロインデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾピペリジン、ベンゾピペラジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾピラン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン及びベンゾジオキソラン、或いはその部分集合が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、環Ｂはフェニル、フラン、ピロール、ピラゾール、チオフェン、イソキサゾール、ピリジン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン及びベンゾジオキサン、或いはその部分集合から選択される。１つの好ましい実施形態では、環Ｂはフェニルである。１つの好ましい実施形態では、環Ｂはテトラヒドロイソキノリンである。

環Ｂ上の可能な置換基Ｚの数を示す変数ｇの定義は、環Ｂの大きさに整合し、環Ｂの大きさに依存すると理解すべきである。よって、環Ｂが１０員のヘテロアリールである実施形態では、最高４個の置換基Ｚが環Ｂに結合し得る。置換基Ｚは利用可能な炭素またはヘテロ原子を介して環Ｂに結合し得る。

また、部分Ｚは、有機化学者または当業者が明らかに操作不能であると考える実施形態を避けるために環Ｂの定義にてらして定義されると理解されるべきである。例えば、環Ｂがヘテロアリールであり、ｇが０でなく、Ｚが環Ｂのヘテロ原子に結合している実施形態では、Ｚは環Ｂのヘテロ原子に結合するのに適した炭素またはヘテロ原子を介して環Ｂに結合する部分として定義される。よって、環Ｂがヘテロアリールであり、Ｚが環ＢのＮに結合しているときには、Ｚは環ＢのＮに結合し得る部分と定義される。従って、前記実施形態では、Ｚは例えば部分ハロ、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６または−ＮＲ^６Ｒ^７ではない。環ＢのＮに結合し得るＺ部分の例にはＨ、アルキル（例えば、Ｎ−メチル）及びオキソ（例えば、Ｎ−オキシド）が含まれるが、これらに限定されない。環Ｂのヘテロ原子に結合するためのＺの他の適当な定義は当業者に自明である。

１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、ｇは０、１、２または３である）を有する化合物が規定される。１つの特定実施形態では、ｇは０、１または２である。１つの好ましい実施形態では、ｇは１である。別の好ましい実施形態では、ｇは２である。．
ｇが１、２、３または４である実施形態では、各Ｚは同一または異なり、独立して式ｉｉ：
（Ａｌｋ）_ｍ−（Ｙ^２）_ｎ−（Ａｌｋ）_ｐ−（Ｒ^５）_ｑ （ｉｉ）
［式中、
ｍ、ｎ及びｐは同一または異なり、各々独立して０または１であり（上記式（ｉｉ）中の変数Ａｌｋ、Ｙ^２及びＡｌｋがそれぞれ存在するか存在しないことを意味する）；
各Ａｌｋは同一または異なり、独立してＣ_１−４アルキレン及びＣ_３−４アルケニレンから選択され；
Ｙ^２は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｆ−、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ａｌｋ）−であり；
ｑは１または２であり；
各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択される］
を有する部分である。

１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、ｇは１、２、３または４であり、ｍは０である）を有する化合物が規定される。ｍが１である別の実施形態では、基（Ａｌｋ）_ｍは好ましくはＣ_１−３アルキレンである。

１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、ｇは１、２、３または４であり、ｎは０である）を有する化合物が規定される。ｎが１である１つの実施形態では、Ｙ^２は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−である。１つの特定実施形態では、ｇは１、２、３または４であり、ｎは１であり、Ｙ^２は−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−である。１つの特定実施形態では、Ｙ^２は−Ｃ（Ｏ）−である。１つの好ましい実施形態では、Ｙ^２は−Ｏ−である。

１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、ｇは１、２、３または４であり、ｐは０である）を有する化合物が規定される。ｐが１である別の実施形態では、基（Ａｌｋ）_ｐは好ましくはＣ_１−３アルキレンである。

１つの実施形態では、式（Ｉ）（式中、ｇは１、２、３または４であり、ｑは１である）を有する化合物が規定される。

ｇが１、２、３または４であり、ｑが１である１つの特定実施形態では、各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ａｙ、Ｈｅｔ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択される。１つの特定実施形態では、各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、及び−ＣＮから選択される。１つの好ましい実施形態では、各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ及び−ＣＮから選択される。

変数ｎ、Ｙ^２、ｐ、ｑ及びＲ^５の各々は、有機化学者が明らかに操作不能であると考える実施形態を避けるために部分Ｚを含む他の変数の定義にてらして定義されると理解されるべきである。例えば、Ｚが部分（ｉｉ−ａ）：
（Ａｌｋ）_ｍ−（Ｙ^２）−（Ｒ^５）_ｑ （ｉｉ−ａ）
（変数はすべて上に定義されている通りである）
であるようにｎが１であり、ｐが０である実施形態では、変数Ｒ^５は有機化学者または当業者が明らかに操作不能であると考える実施形態を避けるためにＹ^２にてらして定義されるべきである。例えば、Ｙ^２がＯであり、ｐが０のときには、Ｒ^５はハロでもペルオキシド等を生ずる基でもない。従って、ｎが１であり、ｐが０である１つの実施形態では、ｑは１であり、Ｒ^５はＹ^２を結合させるのに適当な炭素またはヘテロ原子を介して結合される基である。

１つの特定実施形態では、Ｚは、
１）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｏ−であり、ｐが０のときには、ｑは１であり、Ｒ^５はハロ、オキソ、ニトリル、ニトロ、またはＯまたはＳを介して結合する基でない；
２）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが０のときには、ｑは１であり、Ｒ^５はハロ、オキソ、ニトリル、ニトロ、または−ＣＯ_２−または−Ｃ（Ｓ）−を介して結合する基でない；
３）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ａｌｋ）−であり、ｐが０のときには、ｑは１であり、Ｒ^５はハロ、オキソ、ニトリルまたはニトロでない；或いは
４）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｓ（Ｏ）_ｆ−であり、ｐが０のときには、ｑは１であり、Ｒ^５はハロ、オキソ、ニトリル、ニトロ、またはＳを介して結合する基でない；
部分と定義される。

１つの特定実施形態では、Ｚは、
１）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｏ−であり、ｐが０のとき、ｑは１であり、Ｒ^５はハロ、ヘテロ原子を介して結合しているＨｅｔ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮまたは−ＮＯ_２でない；
２）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐが０のとき、ｑは１であり、Ｒ^５はハロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−ＣＮまたは−ＮＯ_２でない；
３）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ａｌｋ）−であり、ｐが０のとき、ｑは１であり、Ｒ^５はハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮまたは−ＮＯ_２でない；或いは
４）ｎが１であり、Ｙ^２が−Ｓ（Ｏ）_ｆ−であり、ｐが０のとき、ｑは１であり、Ｒ^５はハロ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−ＣＮまたは−ＮＯ_２でない；
部分と定義される。

Ｚを規定する基の具体例には、
Ｈ（例えば、ｇは０である）；
ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）；
アルキル（例えば、ＣＨ_３、ＣＦ_３）；
Ｈｅｔ（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環またはヘテロアリール、及びその置換体）；
ＯＲ^６（例えば、ＯＨ、ＯＣＨ_３）；
ＣＮ；
Ｃ（Ｏ）Ｒ^６（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及びＣ（Ｏ）ＣＦ_３）；
Ｃ（Ｏ）Ａｙ（例えば、Ｃ（Ｏ）フェニル及びその置換体）；
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）；
Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ（例えば、Ｃ（Ｏ）モルホリン及びその置換体）；
Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ａｙ（例えば、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−フェニル及びその置換体）；
ＳＯ_２Ｒ^６（例えば、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）；
ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３及びＳＯ_２Ｎ（Ｈ）シクロプロピル）、
Ａｌｋ−ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_３）_２）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３）；
Ｎ（Ｈ）−Ａｌｋ−ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_３）_２）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨ_２）；
Ｎ（Ｈ）−Ａｌｋ−Ｈｅｔ（ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ピペラジン−Ｎ−ＣＨ_３）；
Ａｌｋ−ＳＯ_２Ｒ^６（ＣＨ_２−ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３−ＳＯ_２ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_３−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）；
Ａｌｋ−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、ＣＨ_２ＣＨ_３−ＳＯ_２ＮＨ_２）；
Ａｌｋ−Ｈｅｔ（例えば、Ａｌｋ−モルホリン、Ａｌｋ−ピペリジン及びＡｌｋ−ピロリジン）；
Ｏ−Ａｌｋ−ＯＲ^６（例えば、Ｏ−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３−ＯＣＨ_３）；
Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ^６Ｒ^７（例えば、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｏ−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ_２、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）；
Ｏ−Ａｌｋ−Ｈｅｔ（例えば、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−モルホリノ、Ｏ−ＣＨ_２−ピロリジン、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ピロリジン、Ｏ−ＣＨ_２−ピペリジン、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ピペリジン及びその置換体）；
が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の１つの実施形態では、Ｒ^６及びＲ^７の各々は同一または異なり、独立してＨ及びアルキルから選択される。

本発明は上に定義した特定基のすべての組み合わせ及び部分集合を含むと理解される。

本発明の化合物の具体例には下記実施例に挙げられている化合物、並びにその製薬上許容される塩または溶媒和物が含まれる。

当業者には自明のように、本発明の化合物はその製薬上許容される塩または溶媒和物の形態でも使用され得る。式（Ｉ）を有する化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される（すなわち、非毒性の）無機または有機酸或いは無機または有機塩基から形成される慣用の塩及び第４級アンモニウム塩が含まれる。代表的塩には酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩が含まれる。それ自身製薬上許容されない他の塩（例えば、シュウ酸塩）は、本発明の化合物を得る際に中間体として有用な塩の製造に有用であり得、本発明の別の態様を形成する。

本明細書中で使用されている用語「溶媒和物」は、溶質（式（Ｉ）を有する化合物）と溶媒から形成される各種化学量論量を有する複合体を指す。本発明の溶媒和物は溶質の生物学的活性を干渉しないことがあり得る。適当な溶媒の例には水、ＭｅＯＨ、エタノール及び酢酸が含まれるが、これらに限定されない。使用される溶媒が製薬上許容される溶媒であることが好ましい。適当な製薬上許容される溶媒の例には、非限定的に水、エタノール及び酢酸が含まれる。最も好ましく使用される溶媒は水である。

式（Ｉ）を有する化合物のような化合物の製薬上許容される塩及び溶媒和物の製造方法は当業界で慣用されている。例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第５版，第１巻：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅを参照されたい。

当業者に自明のように、式（Ｉ）を有する化合物を製造するための下記の方法において特定の中間体は化合物の製薬上許容される塩または溶媒和物の形態であり得る。式（Ｉ）を有する化合物の製造方法において使用される中間体に適用される前記用語は式（Ｉ）を有する化合物に関して上記したと同じ意味を有する。中間体の製薬上許容される塩及び溶媒和物の製造方法は当業界で公知であり、式（Ｉ）を有する化合物のような化合物の製薬上許容される塩及び溶媒和物の製造方法に類似している。

式（Ｉ）を有する特定化合物は立体異性体の形態で存在し得る（例えば、１個以上の不斉炭素原子を含み得、またはシス−トランス異性を示し得る）。各立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びその混合物は本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、１個以上のキラル中心が逆転している異性体との混合物としての式（Ｉ）で表される化合物の各異性体も包含する。式（Ｉ）を有する特定化合物は位置異性体の混合物として製造され得る。本発明は位置異性体の混合物及び個別の化合物を包含する。同様に、式（Ｉ）を有する化合物は式に示されている以外の互変異性体の形態で存在し得、これらも本発明の範囲に含まれる。

式（Ｉ）を有する化合物、並びにその塩及び溶媒和物は抗癌及び抗腫瘍活性を有していると考えられている。現在、この効果は１つ以上のＥｒｂＢファミリータンパク質キナーゼの阻害及びその増殖がＥｒｂＢファミリータンパク質キナーゼ活性に依存する細胞株に対する前記阻害効果によりもたらされると考えられている。１つ以上のＥｒｂＢファミリータンパク質キナーゼの阻害により治療上抗腫瘍及び抗癌効果が生ずると考えられることは文献において立証されている。例えば、Ｎ．Ｎｏｒｍａｎｎｏ，Ｃ．Ｂｉａｎｃｏ，Ｌ．Ｓｔｒｉｚｚｉ，Ｍ．Ｍａｎｃｉｎｏ，Ｍ．Ｒ．Ｍａｉｅｌｌｏ，Ａ．ＤｅＬｕｃａ，Ｆ．Ｃａｐｏｎｉｇｒｏ，Ｄ．Ｓ．Ｓａｌｏｍｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，６：２４３−２５７（２００５）；Ｎ．Ｅ．Ｈｙｎｅｓ，Ｈ．Ａ．Ｌａｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，５：３４１−３４５（２００５）；及びＮ．Ｂｅｎ−Ｂａｒｕｃｈ，Ｙ．Ｙａｒｄｅｎ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４６−７２（２００４）を参照されたい。

本発明の化合物は、一般的には１つ以上のＥｒｂＢファミリーキナーゼ（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−２及び／またはＥｒｂＢ−４）の阻害剤である。本発明は、ＥｒｂＢファミリーキナーゼに対して選択的な式（Ｉ）を有する化合物に限定されない。むしろ、本発明は明白にＥｒｂＢファミリーキナーゼ以外のキナーゼに対して活性を有し得る式（Ｉ）を有する化合物を意図している。「ＥｒｂＢ阻害剤」は、下記のＥｒｂＢ阻害酵素アッセイにおいて少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼに対して約６以上のｐＩＣ_５０及び／または下記のメチレンブルー細胞アッセイにおいて少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現する少なくとも１つの細胞株（例えば、ＢＴ４７４またはＨＮ５）に対して少なくとも約１μＭ力価のＩＣ_５０を示す化合物を意味する。より特定の実施形態では、「ＥｒｂＢ阻害剤」は、下記のＥｒｂＢ阻害酵素アッセイにおいて少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼに対して約６．５以上のｐＩＣ_５０及び／または下記のメチレンブルー細胞アッセイにおいて少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現する少なくとも１つの細胞株（例えば、ＢＴ４７４またはＨＮ５）に対して少なくとも１００ｎＭ力価のＩＣ_５０を示す化合物を指す。

本発明は更に、哺乳動物（例えば、ヒト）における医学的治療に使用するための式（Ｉ）を有する化合物を提供する。特に、本発明は、哺乳動物における少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼにより媒介される状態、より具体的には哺乳動物における１つ以上のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性により媒介される状態の治療に使用するための式（Ｉ）を有する化合物を提供する。１つの実施形態では、本発明は、少なくとも２つのＥｒｂＢファミリーキナーゼにより媒介される状態、より具体的には哺乳動物における１つ以上のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性により媒介される状態の治療に使用するための式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

本明細書中で言及されている不適切なＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性は、特に哺乳動物被験者において予想される正常なＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性から外れているＥｒｂＢキナーゼ活性である。不適切な活性は１つ以上のＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１）、ＥｒｂＢ−２またはＥｒｂＢ−４から生じ得る。不適切なＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性は、例えば活性の異常な上昇、或いはＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性のタイミング及び／またはコントロールの際の異常の形態をとり得る。不適切な活性は、例えば受容体の不適切または非制御な活性化を導くタンパク質キナーゼまたはリガンドの過剰発現または突然変異により生じ得る。更に、望ましくないＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性は悪性疾患のような異常ソース中に残存し得るとも理解されている。すなわち、ＥｒｂＢファミリー活性のレベルは、不適正であると見なされる異常であってはならず、むしろその活性は異常ソースから外れている。

本発明はまた、感受性新生物の治療において使用するために式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

本明細書中で使用されている「感受性新生物」は、ＥｒｂＢ阻害剤での治療に対して感受性の新生物を指す。１つ以上のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性に関係しており、よってＥｒｂＢ阻害剤での治療に対して感受性である新生物は当業界で公知であり、この中には原発性及び転移性腫瘍及び癌の両方が含まれる。例えば、本発明の範囲内の感受性新生物には乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌，前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、頭頸部癌、食道癌、メラノーマ及び腎臓癌が含まれるが、これらに限定されない。

本発明は治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与するステップを含む幾つかの状態の治療を要する哺乳動物における前記状態の治療方法を提供する。本発明の化合物での治療を要する哺乳動物は一般的にはヒトである。

本明細書中で使用されている用語「治療」は、既に罹患している患者における特定状態の緩和、状態の症状の消失または軽減、状態の進行の遅延または排除、及び状態の再発の予防または遅延を指す。

本明細書中で使用されている用語「治療有効量」は、投与される被験者において例えば研究者または臨床医が求めている細胞培養物、組織、系、（ヒトを含めた）哺乳動物の生物学的または医学的応答を引き出すのに十分な式（Ｉ）を有する化合物の量を意味する。この用語の範囲内には正常な生理学的機能を増強するのに有効な量も含まれる。例えば、少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性により媒介される状態を治療するための式（Ｉ）を有する化合物の治療有効量は被験者における状態を治療するのに十分な量である。また、感受性新生物を治療するための式（Ｉ）を有する化合物の治療有効量は被験者における感受性新生物を治療するのに十分な量である。本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物の治療有効量は少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼを調節、モジュレート、結合または阻害するのに十分な量である。

本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）に対して治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物における少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼ（及び、特に少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性）により媒介される状態の治療方法を提供する。少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性により媒介される状態は当業界で公知であり、この状態には新生物が含まれるが、これに限定されない。

本発明の更なる態様は、１つ以上のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性により媒介される状態を患っている哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物の治療方法を提供する。１つの実施形態では、１つ以上のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性により媒介される状態は感受性新生物である。

本発明はまた、感受性新生物（癌または腫瘍）の治療を要する哺乳動物（例えば、ヒト）に対して治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物における感受性新生物（癌または腫瘍）の治療方法も提供する。

１つの特定実施形態では、本発明は、乳癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物における乳癌の治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、結腸癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物における結腸癌の治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物における非小細胞肺癌の治療方法を提供する。

式（Ｉ）を有する化合物の正確な治療有効量は複数の要因に依存し、最終的には担当する医師または獣医師の裁量である。前記要因には治療対象の被験者の年齢及び体重、治療を要する正確な状態及びその重症度、製剤の種類及び投与ルートが含まれるが、これらに限定されない。一般的には、式（Ｉ）を有する化合物は治療のために０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ−レシピエント（哺乳動物）の体重／日、より一般的には１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で投与される。許容される１日用量は約０．１〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／日である。よって、少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼにより媒介される状態を治療しようとする体重７０ｋｇの成人の場合、実際の１日用量は通常７０〜７００ｍｇであり、この１日用量を１日１回投与しても、より一般的には総１日用量が同じであるようにサブ用量を１日に複数回（例えば、２〜６回）に分けて投与してもよい。塩または溶媒和物の治療有効量は、式（Ｉ）を有する化合物それ自体の治療有効量に比例して決定され得る。上記した他の状態の治療のために類似の用量が適当であると考えられる。

式（Ｉ）を有する化合物は単独で上記した状態の各々の治療に使用してもよく、またはある既存の化学療法との相加または相乗効果を与えるべく及び／またはある既存の化学療法及び放射線の効果を回復させるために使用してもよい。

１つの態様として、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼにより媒介される状態の治療のために少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼを調節、モジュレート、結合または阻害する方法を提供する。「少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼの調節、モジュレート、結合または阻害」は、少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼ（例えば、ｃ−ＥｒｂＢ−２、ＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ−４）の活性の調節、モジュレート、結合または阻害；並びに少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現の調節、モジュレート、結合または阻害を指す。前記状態には、少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現が関係する特定の（癌及び腫瘍を含めた）新生物が含まれる。

本発明はまた、少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼにより媒介される状態の治療を要する哺乳動物（例えば、ヒト）における前記治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）を有する化合物の使用を提供する。本発明は更に、哺乳動物における感受性新生物の治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）を有する化合物の使用を提供する。本発明は更に、哺乳動物における乳癌の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）を有する化合物の使用を提供する。本発明は更に、哺乳動物における結腸癌の治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）を有する化合物の使用を提供する。本発明は更に、哺乳動物における非小細胞肺癌の治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）を有する化合物の使用を提供する。

治療に使用するために治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を原化学薬品として投与することも可能であるが、一般的には医薬組成物または製剤の活性成分として存在させる。従って、本発明は更に、式（Ｉ）を有する化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は更に１つ以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び／または賦形剤を含む。前記した担体、希釈剤及び／または賦形剤は製剤の他の成分と適合性であり且つそのレシピエントにとって有害でない点で許容性でなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）を有する化合物を１つ以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び／または賦形剤と混合することを含む薬剤の製造方法も提供される。

薬剤は、単位量あたり所定量の活性成分を含有する単位量剤形で提供され得る。前記単位は、治療しようとする状態、投与経路、患者の年齢、体重及び状態に応じて例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１〜７００ｍｇ、より好ましくは５〜１００ｍｇの式（Ｉ）を有する化合物を含有し得る。或いは、薬剤は、単位量あたり所定量の活性成分を含有する単位量剤形で提供され得る。好ましい単位量剤形は、上記した１日用量またはサブ用量、或いはその適当な分数量の活性成分を含有するものである。更に、前記薬剤は製薬業界で周知の方法により製造され得る。

薬剤は、適当な経路、例えば（口腔内または舌下を含めた）経口、直腸内、鼻腔内、（口腔内、舌下または経皮を含めた）局所、膣内、または（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含めた）非経口ルートにより投与するのに適し得る。前記製剤は製薬業界で公知の方法により、例えば活性成分を担体または賦形剤と混合することにより製造され得る。

経口投与に適した薬剤は、カプセル剤や錠剤のようなばらばらの単位；散剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤；可食性フォーム剤またはホイップ剤；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供され得る。

例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は経口用非毒性製薬上許容される不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と組み合わされ得る。散剤は、化合物を適当な微細サイズに粉砕した後、同様に粉砕した医薬担体（例えば、デンプンやマンニトールのような食用炭水化物）と混合することにより製造される。着香剤、保存剤、分散剤及び着色剤を存在させてもよい。

カプセル剤は、上記した粉末混合物を調製し、成形されているゼラチンカプセルに充填することにより製造される。充填操作前に粉末混合物に流動促進剤（glidant）及び滑沢剤（例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコール）を添加してもよい。カプセル剤を摂取したときの薬剤のアベイラビリティーを改善するために崩壊剤または可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を添加してもよい。

更に、必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に配合してもよい。適当な結合剤にはデンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。上記剤形に使用される滑沢剤にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には非限定的にデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッグし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、錠剤にプレスすることにより製剤化される。粉末混合物は、適当に粉砕した化合物を上記した希釈剤または基剤及び場合により結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（例えば、第４級塩）及び／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸ジカルシウム）と混合することにより調製される。結合剤（例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア・ムシラージ、またはセルロースもしくは高分子材料の溶液）で湿らした後、篩いに通すことにより粉末混合物を顆粒化してもよい。顆粒化の代替として、粉末混合物を錠剤機に通すと、顆粒に分割する不完全に形成されたスラッグが生ずる。錠剤形成ダイに粘着するのを防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより顆粒を滑沢化させてもよい。その後、滑沢化混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッグステップを経ることなく直接錠剤に圧縮してもよい。セラックのシーリングコーティング、糖または高分子材料のコーティング及びワックスの光沢コーティングから構成される透明または不透明な保護コーティングを設けてもよい。単位用量の違いを区別するためにコーティングに染料を添加してもよい。

経口用流体（例えば、溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤）は、所与量が所定量の化合物を含有するように単位量剤形で製造され得る。シロップ剤は化合物を適当に着香させた水溶液中に溶解させることにより製造され得、エリキシル剤は非毒性のアルコール性ビヒクルを使用することにより製造される。懸濁液剤は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散することにより製剤化され得る。可溶化剤及び乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、フレーバー添加剤（例えば、ペパーミント油）、または天然甘味料、サッカリンまたは他の人工甘味料等を添加してもよい。

適切ならば、経口投与用単位処方物をマイクロカプセル化してもよい。この製剤は、例えば粒子状材料をポリマー、ワックス等で被覆またはこの中に包埋することにより放出を延長または持続するために製造され得る。

式（Ｉ）を有する化合物をリポソームデリバリーシステム（例えば、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞）の形態で投与することもできる。リポソームは、各種リン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。

式（Ｉ）を有する化合物はまた、化合物分子をカップリングさせる個別担体としてモノクローナル抗体を用いてもデリバリーされ得る。化合物を標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーにカップリングさせてもよい。前記ポリマーにはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミチル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。更に、薬物を徐放させるのに有用な生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー）に化合物をカップリングさせてもよい。

経皮投与に適した薬剤は、レシピエントの表皮との密接接触を長時間維持するように意図されているばらばらのパッチとして提供され得る。例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６）：３１８（１９８６）に概説されているイオントホレシスによりパッチからデリバリーされ得る。

局所投与に適した薬剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾル剤またはオイル剤として製剤化され得る。

眼または他の外組織（例えば、口及び皮膚）を治療するためには、薬剤を局所軟膏剤またはクリーム剤として適用することが好ましい。軟膏剤中に処方する場合、活性成分をパラフィンまたは水混和性軟膏基剤と共に使用し得る。或いは、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリーム剤中に処方してもよい。

眼に対して局所適用するのに適した薬剤には活性成分が適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁されてなる点眼剤が含まれる。

口に局所投与するのに適した薬剤にはトローチ、香錠及びマウスウオッシュが含まれる。

直腸内投与に適した薬剤は座剤または浣腸剤として提供され得る。

担体が固体である鼻腔内投与に適した薬剤には嗅剤を利用する方法で、すなわち鼻まで近づけて保持されている粉末容器から鼻路を介して急速吸入により投与される粒度が例えば２０〜５００ミクロンの粗な粒子が含まれる。担体が液体である鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した薬剤には活性成分の水性または油性溶液が含まれる。

吸入投与に適した薬剤には、各種タイプの定量加圧エアゾール、ネブラザーまたは吸入器を用いて発生させ得る微粒子ダストまたはミストが含まれる。

経膣投与に適した薬剤はペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供され得る。

非経口投与に適した薬剤には酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張性とする溶質を含んでいてもよい水性及び非水性滅菌注射溶液剤；及び懸濁剤及び増粘剤を含んでいてもよい水性及び非水性滅菌懸濁液剤が含まれる。前記製剤は１回投与または複数回投与容器（例えば、密封アンプル及びバイアル）中に収容され得、使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射用水）を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保存されていてもよい。即時調合用注射溶液及び懸濁液は滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製され得る。

製剤は上に特に挙げた成分に加えて当該製剤の種類に関して当業界で慣用されている他の物質を含み得、例えば経口投与用製剤は着香剤を含み得ると理解されるべきである。

上記した治療または使用方法において、式（Ｉ）を有する化合物は単独で、１つ以上の式（Ｉ）を有する他の化合物と組み合わせて、または他の治療薬と組み合わせて使用され得る。特に少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼにより媒介される状態の治療方法及び感受性新生物の治療方法において、他の化学療法剤、ホルモン及び／または抗体との組合せ並びに外科手術及び放射線治療との組合せが予想される。本明細書中で使用されている用語「化学療法剤」は投与される被験者に対して治療効果を有する化学物質を指す。「化学療法剤」には抗新生物薬、鎮痛薬及び制吐薬が含まれるが、これらに限定されない。制吐薬には５ＨＴ_３アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン等；メタクロプロミド；デキサメタゾン及びニューロキニン−１アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されている「抗新生物薬」は細胞増殖抑制性物質及び細胞毒性物質を含む。よって、本発明の併用療法は少なくとも１つの式（Ｉ）を有する化合物の投与及び少なくとも１つの他の治療方法の使用を含む。１つの実施形態では、本発明の併用治療は少なくとも１つの式（Ｉ）を有する化合物及び少なくとも１つの化学療法剤の投与を含む。１つの特定実施形態では、本発明は少なくとも１つの式（Ｉ）を有する化合物及び少なくとも１つの抗新生物薬の投与を含む。さらなる態様として、本発明は式（Ｉ）を有する化合物を少なくとも１つの化学療法剤と一緒に投与することを含む上記した治療方法及び使用を提供する。１つの特定実施形態では、化学療法剤は抗新生物薬である。別の実施形態では、本発明は更に少なくとも１つの他の化学療法剤を含む上記した医薬組成物を提供し、より具体的には化学療法剤は抗新生物薬である。

式（Ｉ）を有する化合物及び少なくとも１つの追加の癌治療法は、他の抗癌治療法との治療上適切な組合せで同時または逐次使用され得る。１つの実施形態では、他の抗癌治療法は少なくとも１つの抗新生物薬の投与を含めた少なくとも１つの追加化学療法である。別の実施形態では、他の抗癌治療は少なくとも１つの制吐薬の投与を含めた少なくとも１つの追加化学療法である。式（Ｉ）を有する化合物を他の抗新生物薬と組み合わせた投与は、（１）両化合物を含む一体医薬組成物または（２）それぞれ化合物の１つを含む別々の医薬組成物の形態で同時に投与することによる本発明の組合せであり得る。前記組合せは、１つの抗新生物薬をまず投与し、他の第２の抗新生物薬を投与する逐次方法またはその逆で別々に投与され得る。逐次投与は時間的に近くてもずれていてもよい。

式（Ｉ）を有する化合物を化学療法剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は該化合物を単独で使用したときと異なっていてもよい。適切な用量は当業者により容易に認識される。式（Ｉ）を有する化合物及び他の治療活性物質の適切な用量及び投与の相対的タイミングは所望の併用治療効果が得られるように選択され、担当医の専門的知識及び裁量の範囲内である。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る多くの化学療法剤の中には抗新生物薬がある。抗新生物薬は、細胞周期特異的に抗悪性新生物効果を誘導し得、すなわち時期特異的であり、細胞周期の特定の時期で作用し、またはＤＮＡに結合する；非細胞周期特異的に作用し、すなわち非細胞周期特異的であり、他のメカニズムにより機能する。いずれのタイプの抗新生物薬も本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。

一般的には、治療しようとする感受性新生物に対して活性を有する化学療法剤が式（Ｉ）を有する化合物を用いる治療と臨床的に適合性であるならば、その特定の物質が式（Ｉ）を有する化合物と組み合わせて使用され得る。本発明において有用な典型的な抗新生物薬には微小管阻害薬、例えばジテルペノイド及びビンカアルカノイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素及びトリアゼン；抗生物質、例えばアントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン；代謝拮抗物質、例えばプリン及びピリミジンアナログ、葉酸代謝拮抗薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン；ホルモン及びホルモンアナログ；シグナル伝達経路インヒビター；非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター；免疫療法薬；プロアポトーシス物質；及び細胞周期シグナル伝達インヒビターが含まれるが、これらに限定されない。

微小管阻害薬または有糸***阻害薬は、細胞周期のＭ期（すなわち、有糸***）中の腫瘍細胞の微小管に対して活性な時期特異的物質である。微小管阻害薬の例にはジテルペノイド及びビンカアルカノイドが含まれるが、これらに限定されない。ジテルペノイドの例にはパクリタキセル及びそのアナログのドセタキセルが含まれるが、これらに限定されない。ビンカアルカノイドの例にはビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンが含まれるが、これらに限定されない。

白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用的である非時期特異的抗新生物薬である。白金配位錯体は腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡと鎖内及び鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して有害な生物学的作用が引き起こされる。白金配位錯体の例にはシスプラチン及びカルボプラチンが含まれるが、これらに限定されない。

アルキル化剤は非時期特異的抗新生物薬であり、強い求電子剤である。一般的には、アルキル化剤は、アルキル化によりＤＮＡ分子の求核部分（例えば、ホスフェート、アミノ及びヒドロキシル基）を介してＤＮＡに対して共有結合を形成する。前記アルキル化により核酸機能が破壊され、細胞死に至る。アルキル化剤の例にはナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル；アルキルスルホネート、例えばブスルファン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン；及びトリアゼン、例えばダカルバジが含まれるが、これらに限定されない。

抗生物質化学療法剤は、ＤＮＡに結合するかまたはＤＮＡと介在する非時期特異的物質である。一般的には、前記作用により安定なＤＮＡ複合体または鎖切断が生じ、これにより核酸の通常の機能が破壊され、細胞死に至る。抗生物質抗新生物薬の例にはアクチノマイシン、例えばダクチノマイシン；アントラサイクリン、例えばダウノルビシン及びドキソルビシン；及びブレオマシンが含まれるが、これらに限定されない。

トポイソメラーゼＩＩ阻害剤にはエピポドフィロトキシンが含まれるが、これに限定されない。エピポドフィロトキシンはマンダラゲ植物に由来する時期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般的にはトポイソメラーゼＩＩ及びＤＮＡと三元複合体を形成することにより細胞周期のＳ及びＧ_２期において細胞に影響を与え、ＤＮＡ鎖を切断する。鎖切断が蓄積し、その後細胞死する。エピポドフィロトキシンの例にはエトポシド及びテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。

代謝拮抗抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を抑制し、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を抑制し、よってＤＮＡ合成を制限することにより細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する相特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、その後細胞死する。代謝拮抗抗新生物薬の例にはフルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン及びチオグアニンが含まれるが、これらに限定されない。

カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を含めたカンプトテシンはトポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるかまたは開発中である。カンプトテシン細胞毒性活性はそのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連していると考えられている。カンプトテシンの例にはイリノテカン、トポテカン及び７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの各種光学異性体が含まれるが、これらに限定されない。

ホルモン及びホルモンアナログは、ホルモンと癌の増殖及び／または増殖不足の間に関連がある癌を治療するために有用な化合物である。新生物の治療に有用であると考えられているホルモン及びホルモンアナログの例には小児の悪性リンパ腫及び急性白血病の治療に有用であるアドレノコルチコステロイド、例えばプレドニゾン及びプレドニゾロン；副腎皮質癌及びエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミド及び他のアロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエグゼメスタン；ホルモン依存性乳癌及び子宮内膜癌の治療な有用なプロゲストリン、例えば酢酸メゲステロール；前立腺癌及び良性前立腺肥大の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲン及び抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン及び５α−レダクターゼ（例：フィナステリド及びデュタステリド）；ホルモン依存性乳癌の治療に有用な抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン；及び前立腺癌の治療のためにゴナドトロピンホルモン（ＬＨ）及び／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）及びそのアナログ、例えばＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例：酢酸ゴセレリン及びルプロリド）が含まれるが、これらに限定されない。

シグナル伝達経路インヒビターは、細胞内変化を誘起する化学プロセスを阻止または抑制するインヒビターである。本明細書中で使用されているこの変化は細胞増殖、分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達インヒビターには受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達及びＲａｓ癌遺伝子のインヒビターが含まれる。

幾つかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する各種タンパク質中の特定チロシル残基のリン酸化を触媒する。前記タンパク質チロシンキナーゼは受容体または非受容体キナーゼとして広く分類され得る。

時に増殖因子受容体と称されることもある細胞増殖の調節に関与する他の受容体チロシンキナーゼも本発明の化合物と組み合わされ得る。上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ、ＥｒｂＢ２及びＥｒｂＢ４）の他に、式（Ｉ）を有する化合物と組み合わされ得る他の増殖因子受容体インヒビターの例には血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様の上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子受容体−１（ＩＧＦＲ−１）、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、及びＲＥＴプロト癌遺伝子及びＡｋｔキナーゼ阻害剤が含まれる。幾つかの増殖因子受容体インヒビターが開発中であり、その中にはリガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びアプタマーが含まれる。増殖因子受容体及び増殖因子受容体機能を抑制する物質は、例えばＪｏｈｎ Ｃ．Ｋａｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（６）：８０３−８１８（２０００）；Ｓｈａｗｖｅｒら，ＤＤＴ，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．２（１９９７年２月）；及びＦ．Ｊ．Ｌｏｆｔｓら，“Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ Ｔａｒｇｅｔｓ”，Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｐａｕｌ Ｗｏｒｋｍａｎ及びＤａｖｉｄ Ｋｅｒｒ編，ロンドンに所在のＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９４年）発行に記載されている。１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を異なるＥｒｂＢ阻害剤と組み合わせて投与することを含む上記した各種状態の治療方法を提供する。１つの好ましい実施形態では、この方法は式（Ｉ）を有する化合物をラパチニブと組み合わせて投与することを含む。

増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは非受容体チロシンキナーゼと称されている。本発明において有用であり、抗新生物薬の標的または潜在的標的である非受容体チロシンキナーゼにはｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（フォーカルアドヒージョンキナーゼ）、ブルトンチロシンキナーゼ及びＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。非受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼ機能を抑制する物質は、Ｓ．Ｓｉｎｈ及びＳ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８（５）：４６５−８０（１９９９）；及びＪ．Ｂ．Ｂｏｌｅｎ，Ｊ．Ｓ．Ｂｒｕｇｇｅ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５：３７１−４０４（１９９７）に記載されている。ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）及びＲａｓ−ＧＡＰを含めた各種酵素またはアダプタータンパク質中のＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する物質である。抗癌剤に対する標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインはＴ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，３４（３）：１２５−３２（１９９５）において検討されている。

セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤には有糸***への侵入及び有糸***からの退去を含めた細胞周期のプロセスの調節において重要な役割を果たすポロ様キナーゼ（“ＰＬＫ”、例えばＰＬＫ１、ＰＬＫ２及びＰＬＫ３）；Ｒａｆキナーゼ（Ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）及び細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含めたＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；並びにＰＫＣのサブタイプ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、Ａｋｔキナーゼファミリーメンバー及びＴＧＦベータ受容体キナーゼのブロッカーを含めたタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカーが含まれ、これらも本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。前記セリン／スレオニンキナーゼ及びその阻害剤は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅの国際特許出願公開ＷＯ０４／０１４８９９；Ｔ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．Ｔａｙａ，Ｋ．Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２６（５）：７９９−８０３（１９９９）；Ｐ．Ｂｒｏｄｔ，Ａ．Ｓａｍａｎｉ及びＲ．Ｎａｖａｂ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０：１１０１−１１０７（２０００）；Ｊ．Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｆ．Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉ，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖｅｙｓ，２７：４１−６４（１９９６）；Ｐ．Ａ．Ｐｈｉｌｉｐ及びＡ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７８：３−２７（１９９５）；Ｋ．Ｌａｃｋｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０）：２２３−２２６（２０００）；及びＬ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８８（１）：４４−５２（２０００）に記載されている。１つの実施形態では、本発明の方法は式（Ｉ）を有する化合物をＰＬＫ阻害剤、より好ましくは国際特許出願公開ＷＯ０４／０１４８９９に記載されている化合物と組み合わせて投与することを含む。

ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ及びＫｕのブロッカーを含めたホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明と組み合わせて使用される。前記キナーゼは、Ｒ．Ｔ．Ａｂｒａｈａｍ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８（３）：４１２−８（１９９６）；Ｃ．Ｅ．Ｃａｎｍａｎ，Ｄ．Ｓ．Ｌｉｍ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１７（２５）：３３０１−３３０８（１９９８）；Ｓ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２９（７）：９３５−８（１９９７）；及びＨ．Ｚｈｏｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０（６）：１５４１−１５４５（２０００）に記載されている。

本発明とミオイノシトールシグナル伝達インヒビター（例えば、ホスホリパーゼＣブロッカー及びミオイノシトールアナログ）の組み合わせも有用である。前記シグナルインヒビターは、Ｇ．Ｐｏｗｉｓ及びＡ．Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｐａｕｌ Ｗｏｒｋｍａｎ及びＤａｖｉｄ Ｋｅｒｒ編，ロンドンに所在のＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９４年）発行に記載されている。

本発明との組合せで有用なシグナル伝達経路インヒビターの別のグループはＲａｓ癌遺伝子インヒビターである。前記インヒビターにはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ及びＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法が含まれる。前記インヒビターは野生型突然変異Ｒａｓを含む細胞におけるＲａｓ活性化を阻止し、これにより抗増殖剤として作用することが判明している。Ｒａｓ癌遺伝子抑制は、Ｏ．Ｇ．Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｖ．Ｒ．Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｓ．Ｉ．Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｐ．Ｍａｔａｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，７（４）：２９２−８（２０００）；Ｍ．Ｎ．Ａｓｈｂｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，９（２）：９９−１０２（１９９８）；ＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４２３（３）：１９−３０（１９８９）において検討されている。

上記したように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体もシグナル伝達インヒビターとして機能し得る。シグナル伝達経路インヒビターのこのグループには受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｍ．Ｃ． Ｇｒｅｅｎら，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，２６（４）：２６９−２８６（２０００）参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ＥｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：ＥｒｂＢ Ｆａｍｉｌｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２（３）：１７６−１８３（２０００）参照）；及び２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｒ．Ａ．Ｂｒｅｋｋｅｎら，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦＲ２ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ａ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｌｏｃｋｓ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ Ｍｉｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０：５１１７−５１２４（２０００）参照）である。

受容体キナーゼ血管形成インヒビターも本発明において使用され得る。血管形成関連ＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ２のインヒビターはシグナル伝達インヒビター（いずれの受容体も受容体チロシンキナーゼである）に関して上記されている。他のインヒビターが本発明の化合物との組合せで使用され得る。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗−ＶＥＧＦ抗体；血管形成を抑制するインテグリン（α_ｖβ_３）の小分子インヒビター；エンドスタチン及びアンギオスタチン（非ＲＴＫ）もＰＬＫ阻害剤との組合せで有用であり得る。

免疫療法レジメンで使用される物質も式（Ｉ）を有する化合物との組合せで有用であり得る。

プロアポトーシスレジメンにおいて使用される物質（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も本発明との組合せで使用され得る。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーはアポトーシスを阻止する。従って、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは化学耐性に関連している。複数の研究から、上皮増殖因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが判明している。従って、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計されているストラテジーは臨床上有効であることが立証されており、現在ＩＩ／ＩＩＩ期トライアル（ＧｅｎｔａのＧ３１３９ ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）段階にある。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いるプロアポトーシスストラテジーは、例えばＷａｔｅｒ Ｊ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１８：１８１２−１８２３（２０００）；及びＫｉｔａｄａＳ．ら，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，４：７１−７９（１９９４）において検討されている。

細胞周期シグナル伝達インヒビターは細胞周期の制御に関与する分子を抑制する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びその相互作用サイクリンは真核細胞周期を介する進行を制御する。細胞周期を介する正常進行のためには各種サイクリン／ＣＤＫ複合体の協調活性化及び不活性化が必要である。細胞周期シグナル伝達の幾つかのインヒビターが開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を含めたサイクリン依存性キナーゼ及び前記キナーゼに対するインヒビターの例は、例えばＲｏｓａｎｉａら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（２）：２１５−２３０（２０００）に記載されている。

１つの実施形態では、本発明の方法は、哺乳動物に対して式（Ｉ）を有する化合物をシグナル伝達経路インヒビター、特にエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））と一緒に投与することを含む。

式（Ｉ）を有する化合物は下記する方法を用いて製造され得る。下記するスキームのすべてにおいて、所要により保護基を当業者に公知の一般原則に従って使用してもよいと理解される。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行を参照されたい。保護基は化合物合成の都合のよい段階で当業者に公知の方法を用いて除去され得る。方法の選択並びに反応条件及びその実施順序は式（Ｉ）を有する化合物の製造に一致している。

式（Ｉ）を有する化合物は、有利には以下のスキーム１に概説する方法により製造され得る。

上記式中、Ｘ⁻はアニオン（好ましくは、ハライド）であり、ＬＧは適当な脱離基であり、ＷはＯまたはＳであり、他のすべての変数は上に定義した通りである。

通常、式（Ｉ）（すべての式及びすべての変数は上に定義されている）を有する化合物の製造方法は、
ａ）式（ＶＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩＩＩ）を有する化合物または式（Ｘ）を有する化合物と反応させて、式（Ｉ）を有する化合物を製造するステップ；
ｂ）場合により、式（Ｉ）を有する化合物をその製薬上許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；及び
ｃ）場合により、式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物を式（Ｉ）を有する別の化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；
を含む。

より具体的には、式（Ｉ）を有する化合物の製造方法は、
ａ）式（ＩＩ）を有する化合物をトリフルオロ酢酸誘導体と反応させて、式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｂ）式（ＩＩＩ）を有する化合物を式（ＸＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＩＶ）を有する化合物を製造するステップ；
ｃ）式（ＩＶ）を有する化合物を式（ＸＩＩ）を有する１−アミノピリジニウム化合物と反応させて、式（Ｖ）を有する化合物を製造するステップ；
ｄ）式（Ｖ）を有する化合物を式（ＸＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＶＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｅ）式（ＶＩ）を有する化合物を塩基と反応させて、式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｆ）式（ＶＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩＩＩ）を有する化合物または式（Ｘ）を有する化合物と反応させて、式（Ｉ）を有する化合物を製造するステップ；
ｇ）場合により、式（Ｉ）を有する化合物をその製薬上許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；及び
ｈ）場合により、式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物を式（Ｉ）を有する別の化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；
を含む。

当業者には自明のように、上記ステップの順序は本発明の方法にとって重要でなく、方法はステップの適当な順序で実施され得る。

式（Ｉ）（式中、Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−である）を有する化合物、すなわち式（Ｉ−Ａ）を有する化合物は、式（ＶＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより製造される。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

式（ＶＩＩＩ）を有する化合物中の適当な脱離基は当業者に自明であり、例えばハライド及びヒドロキシル基が含まれる。一般的には、上記反応は適当な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはテトラヒドロフラン）中で実施される。当業者は、ＬＧがヒドロキシルのとき反応は適当なカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはエチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））の存在下で実施してもよいことを理解している。式（ＶＩＩＩ）を有する化合物は市販されているか、または当業界で慣用されている技術を用いて合成され得る。当業者には自明のように、式（Ｉ−Ａ）を有する化合物は慣用の技術を用いて式（Ｉ）を有する別の化合物、例えば式（Ｉ）（式中、Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−以外である）を有する化合物に変換され得る。式（Ｉ−Ａ）を有する化合物の代表的変換は本明細書中以下に記載されている。

式（Ｉ）（式中、Ｙ^１は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−である）を有する化合物、すなわち式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物は、式（ＶＩＩ）を有する化合物を式（Ｘ）を有する適当なイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

この反応は、カップリング反応のために当業界で慣用されている条件（例えば、周囲温度でまたは約４０〜約１００℃に加熱しながらのテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭのような溶媒の使用）を用いて実施され得る。式（Ｘ）を有する化合物は市販されているか、または当業界で慣用されている技術を用いて合成され得る。

式（ＶＩＩ）を有する化合物は、式（ＶＩ）を有する化合物を塩基と反応させることにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

適当な塩基には水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる。この反応を適当な溶媒中で実施してもよい。この反応に適した溶媒の例にはテトラヒドロフラン及び水が含まれるが、これらに限定されない。この反応は周囲温度で、または約４０〜約６０℃に加熱しながら実施してもよい。

式（ＶＩ）を有する化合物は、式（Ｖ）を有する化合物を式（ＸＩ）を有するアミンと反応させることにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

この反応を適当な溶媒中で実施してもよい。この反応に適した溶媒の例には、適当な容器において還流条件下でまたはマイクロ波装置を用いて約１００〜約１８０℃の温度でのイソプロパノール、１，４−ジオキサン、エタノール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれるが、これらに限定されない。有機化学の当業者に自明のように、式（ＶＩ）を有する特定化合物を製造するためにこの反応を触媒させることが望ましいことがある。例えば、式（ＸＩ）及び（ＶＩ）（式中、ｅは０であり、環Ｂはアリールである）を有する化合物の場合、反応を触媒量の酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）の存在下で実施することが望ましいことがある。更に当業者には自明のように、式（Ｖ）を有する化合物を式（ＸＩ）を有する化合物と反応させる前に適当な保護基を導入することが望ましいこともある。例えば、Ｚが第１級または第２級アミンを含有する基である実施形態では、アミンを例えばその対応トリフルオロアセトアミドとして保護して添加を実施することが好ましい。上記したような反応に対する適当な保護基の選択、導入及び除去は当業界で慣用されている。式（ＸＩ）を有する化合物は市販されているか、または当業界で慣用されている技術を用いて合成され得る。

式（Ｖ）を有する化合物は、式（ＩＶ）を有する化合物を式（ＸＩＩ）を有する１−アミノピリジニウム化合物と反応させることにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

この反応は、一般的には適当な溶媒中塩基の存在下で実施される。適当な塩基の例には炭酸カリウム及びＫＯＨが含まれるが、これらに限定されない。適当な溶媒の例には周囲温でのジメチルスルホキシド、ＤＣＭ、水、ＭｅＯＨ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれるが、これらに限定されない。式（ＸＩＩ）を有する化合物は市販されているか、または当業界で慣用されている技術を用いて合成され得る。

式（ＩＶ）を有する化合物は、式（ＩＩＩ）を有する化合物を式（ＸＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

この反応は、一般的には慣用のソノガシラ反応条件を用いて実施される。特に、反応は一般的にはＫｅｎｋｉｃｈｉ Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，“Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ａｌｋｙｎｙｌａｔｉｏｎ，ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＯＲＧＡＮＯＰＡＬＬＡＤＩＵＭ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＦＯＲ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ”，１：４９３−５２９（２００２）の方法に従って溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中触媒、銅（Ｉ）種及び塩基の存在下で実施される。適当な触媒の例にはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒が含まれる。適当な塩基の例はトリエチルアミンである。式（ＸＩＩＩ）を有する化合物は市販されているか、または当業界で慣用されている技術を用いて合成され得る。

式（ＩＩＩ）を有する化合物は、式（ＩＩ）を有する対応の３−エチニルアニリン化合物から当業者に周知の条件下でトリフルオロ酢酸誘導体（例えば、無水トリフルオロ酢酸）を用いて製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

式（ＩＩ）を有する化合物は市販されているか、または当業界で慣用されている技術を用いて合成され得る。

上記したように、方法のステップの順序は本発明の実施にとって重要でない。例えば、部分（すなわち、

）を導入するための式（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）を有する化合物との反応を式（ＸＩ）を有する化合物と反応させる前に実施し得ることは当業者に自明である。この方法は、式（ＸＶＩ）を有する化合物を標準の反応条件を用いて式（ＸＩ）を有するアミンと反応させることにより実施され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

式（ＸＶＩ）を有する化合物は有利には、式（Ｖ）を有する化合物のトリフルオロアセチル基を除去し、上記した式（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）を有する化合物と反応させることにより製造され得る。式（Ｖ）を有する化合物のトリフルオロアセチル基は該基の除去について当業界で周知の技術を用いて除去され得る。

本発明の別の方法によれば、式（Ｉ）を有する化合物は以下のスキーム２に概説するように製造され得る。

上記式中、Ｘ⁻はアニオン（好ましくは、ハライド）であり、ＬＧは適当な脱離基であり、ＷはＯまたはＳであり、他のすべての変数は上に定義した通りである。

通常、式（Ｉ）（すべての式及びすべての変数は上に定義されている）を有する化合物の製造方法は、
ａ）式（ＸＶ）を有する化合物を式（ＸＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＸＶＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｂ）式（ＸＶＩ）を有する化合物を式（ＸＩＩ）を有する１−アミノピリジニウム化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｃ）式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を酸化して、式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｄ）式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を式（ＸＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造するステップ；
ｅ）式（ＸＩＸ）を有する化合物を還元して、式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｆ）式（ＶＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩＩＩ）を有する化合物または式（Ｘ）を有する化合物と反応させて、式（Ｉ）を有する化合物を製造するステップ；
ｇ）場合により、式（Ｉ）を有する化合物をその製薬上許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；及び
ｈ）場合により、式（Ｉ）を有する化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物を式（Ｉ）を有する別の化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；
を含む。

当業者に自明のように、上記ステップの順序は本発明の方法にとって重要でなく、かかる方法をステップの適当な順序を用いて実施し得る。

式（ＶＩＩ）を有する化合物と式（ＶＩＩＩ）または（Ｘ）を有する化合物と反応させて式（Ｉ）を有する化合物を製造するための方法は上記されている。

スキーム２に従って、式（ＶＩＩ）を有する化合物は、式（ＸＩＸ）を有する化合物を還元することにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

式（ＸＩＸ）を有する化合物のニトロ基を還元して式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造するためにニトロ基を還元するための標準条件を使用することが有利である。この還元のための適当な反応条件の例には、エタノール中での硫化ナトリウム９水和物との反応が含まれるが、これに限定されない。

一般式（ＸＩＸ）を有する化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を式（ＸＩ）を有する化合物と反応させることにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

この反応は、一般的には式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物及び式（ＸＩ）を有する化合物の溶液を溶媒（例えば、エタノール）中触媒量の酸（例えば、塩酸）と約１２０〜約１８０℃の温度にマイクロ波加熱することにより実施される。

式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物は、式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を標準試薬を用いて酸化することにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

この反応に有用な適当な酸化試薬の例には溶媒（例えば、ＤＣＭ）中５０％ ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）が含まれるが、これに限定されない。

式（ＸＶＩＩ）を有する化合物は、式（Ｖ）を有する化合物の製造について上記した手順に類似の手順を用いて製造され得る。

式（Ｉ）（式中、ｃは０である）を有する化合物、すなわち式（Ｉ−Ｄ）を有する化合物を製造するための代替方法を以下のスキーム３に示す。

上記式中、各Ｈａｌは同一または異なるハロゲンであり、他のすべての変数は上に定義した通りである。

通常、式（Ｉ）（すべての式及びすべての変数は上に定義されている）を有する化合物の製造方法は、
ａ）式（ＸＸ）を有する化合物を式（ＸＸＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｂ）式（ＸＸＩＩ）を有する化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｃ）式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を塩基の存在下でヒドロキシルアミンを脱離基に変換するのに適した物質と反応させて、式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を製造するステップ；
ｄ）式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を加熱して、式（ＸＸＶ）を有する化合物を製造するステップ；
ｅ）式（ＸＸＶ）を有する化合物をアセチル化して、式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｆ）式（ＸＸＶＩ）を有する化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセチルと反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）を有するビニログ(vinylogous)化合物を製造するステップ；
ｇ）式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を加熱しながら式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を製造するステップ；
ｈ）式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を式（ＸＸＸ）を有する化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｄ）を有する化合物を製造するステップ；
ｉ）場合により、式（Ｉ−Ｄ）を有する化合物をその製薬上許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；及び
ｊ）場合により、式（Ｉ−Ｄ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物を式（Ｉ）を有する別の化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；
を含む。

当業者に自明のように、上記ステップの順序は本発明の方法にとって重要でなく、かかる方法をステップの適当な順序を用いて実施し得る。例えば、式（ＸＸＶＩ）を有する化合物は、ピリミジン環を形成する前にスキーム３に概説されている反応のシーケンスにより式（ＸＸＸ）を有する試薬によりアミド化してもよい。

より具体的には、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を式（ＸＸＸ）を有する化合物と反応させることにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

この反応は、一般的には式（ＸＸＸ）を有する化合物と式（ＸＸＩＸ）を有する化合物の混合物を溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中適当なパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ_２ｄｂａ_３）の存在下及び塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）の存在下で添加剤（例えば、Ｘａｎｔｐｈｏｓ）と一緒に加熱することにより実施される。式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を上記条件を用いて反応させて式（ＸＸＸ）を有する化合物とする好ましい方法は、マイクロ波装置において少なくとも１５０℃で照射することによる。

当業者には自明のように、式（ＸＸＸ）を有する化合物はＹ^１が式（ＸＸＸ）を有する化合物のアミンに結合しているＣＯを含むようにアミド誘導体である。従って、上記反応により、Ｙ^１がアミンに結合しているカルボニル基であるようにアミドを含有する式（Ｉ）を有する目的化合物が提供される。

式（ＸＸＶＩ）を有する化合物は、まず式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を式（ＸＸＶＩＩ）を有するビニログアミドに変換し、その後ビニログアミドを式（ＸＸＶＩＩＩ）を有するグアニジンと反応させる２ステップ方法により式（ＸＸＩＸ）を有する化合物に変換され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

式（ＸＸＶＩ）を有する化合物の式（ＸＸＶＩＩ）を有するビニログアミド化合物への変換は、式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を試薬（例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）と約１００℃の温度で加熱することにより実施され得る。この変換を実施するための代替試薬にはジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールが含まれるが、これに限定されない。

式（ＸＸＶＩＩ）を有するビニログアミドと式（ＸＸＶＩＩＩ）を有するグアニジンの反応は、一般的には溶媒（例えば、ジオキサン）中塩基（例えば、トリエチルアミン及び炭酸カリウム）の存在下で加熱しながら実施される。反応物を加熱するための好ましい方法は、マイクロ波装置において少なくとも１５０℃の温度で混合物に照射することである。

式（ＸＸＶＩ）を有する化合物は、式（ＸＸＶ）を有する化合物をアセチル化することにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

この反応は、式（ＸＸＶ）を有する化合物を酸触媒の存在下で加熱しながら適当なアセチル化試薬と反応させることにより実施され得る。反応物を約１００℃の温度に加熱することが好ましい。適当なアセチル化試薬の例には無水酢酸が含まれるが、これに限定されない。適当な酸触媒の例は硫酸である。

式（ＸＸＶ）を有する化合物は、式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を加熱することにより得られ得る。

一般的には、反応は溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中少なくとも１５０℃の温度で実施される。この変換を実施するために式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を加熱する有効な方法ではマイクロ波装置を使用する。

式（ＸＸＩＶ）を有する化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を塩基の存在下でヒドロキシルアミン部分を脱離基に変換するのに適した物質を用いて処理することにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

上記変換を実施するのに適した物質には溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の無水トリフルオロ酢酸と塩基（例えば、トリエチルアミン）が含まれる。

式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物は、式（ＸＸＩＩ）を有する化合物をヒドロキシルアミンと反応させることにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

この反応は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中塩基（例えば、水酸化ナトリウム）、特に１０％ 水性水酸化ナトリウムの存在下で実施され得る。

式（ＸＸＩＩ）を有する化合物は、式（ＸＸ）を有する化合物を式（ＸＸＩ）を有するピリジン化合物と縮合させることにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

式（ＸＸ）を有する化合物を式（ＸＸＩ）を有する化合物と反応させるための適当な条件には式（ＸＸ）を有する化合物を溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて処理し、この混合物を式（ＸＸＩ）を有する化合物を用いて処理することが含まれるが、これらに限定されない。式（ＸＸ）を有する化合物中のＨａｌは好ましくはＢｒまたはＩである。式（ＸＸＩ）を有する化合物中のＨａｌは好ましくはＣｌである。

本発明の更なる実施形態では、式（Ｉ）（式中、ｃは１であり、Ｒ^２はＦである）を有する化合物、すなわち式（Ｉ−Ｅ）を有する化合物は、以下のスキーム３ａに示す方法に従って製造され得る。この方法によれば、式（ＸＸＶＩ）を有する化合物は２ステッププロトコルにより式（ＸＸＸＩＩ）を有するフルオロ誘導体に変換され得る。式（ＸＸＸＩＩ）を有するフルオロ誘導体は、スキーム３に上記した手順に類似の手順を用いて式（Ｉ−Ｅ）を有する化合物に変換され得る。

上記式中、各Ｈａｌは同一または異なるハロゲンであり、他のすべての変数は上に定義した通りである。

通常、式（Ｉ）（すべての式及びすべての変数は上に定義されている）を有する化合物の製造方法は、
ａ）式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を臭素化して、式（ＸＸＸＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｂ）式（ＸＸＸＩ）を有する化合物をフッ素化して、式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｃ）式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物をジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールと反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｄ）式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を加熱しながら式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物を製造するステップ；
ｅ）式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物を式（ＸＸＸ）を有する化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｅ）を有する化合物を製造するステップ；
ｆ）場合により、式（Ｉ−Ｅ）を有する化合物をその製薬上許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；及び
ｇ）場合により、式（Ｉ−Ｅ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物を式（Ｉ）を有する別の化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物に変換するステップ；
を含む。

当業者に自明のように、上記ステップの順序は本発明の方法にとって重要でなく、かかる方法をステップの適当な順序を用いて実施し得る。

より具体的には、式（Ｉ−Ｅ）を有する化合物は、上記スキーム３における式（ＸＸＩＸ）を有する化合物と式（ＸＸＸ）を有する化合物の反応に類似の方法で式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物を式（ＸＸＸ）を有する化合物と反応させることにより製造され得る。

式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物は、上記スキーム３における式（ＸＸＶＩＩ）を有するビニログ化合物と式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物の反応に類似の方法で式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を加熱しながら式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより製造され得る。

式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物は、上記スキーム３における式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を製造するための式（ＸＸＶＩＩ）を有するビニログ化合物の反応に類似の方法で式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造するために式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物をジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールと反応させることにより製造され得る。

式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を製造するために式（ＸＸＸＩ）を有する化合物をフッ素化することにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

この反応は、式（ＸＸＸＩ）を有する臭化物を溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）中でフッ素化剤（例えば、フッ化カリウム）を用いて処理することにより実施され得る。適当なフッ素化剤の例にはフッ化カリウムが含まれるが、これに限定されない。

式（ＸＸＸＩ）を有する化合物は、式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を適当な溶媒中で適当な臭素化剤で臭素化することにより製造され得る。

上記式中、変数はすべて上に定義した通りである。

臭素化剤の例には臭素が含まれる。適当な溶媒の例は氷酢酸である。

当業者には自明のように、式（Ｉ）を有する特定化合物を製造するために使用される反応シーケンスの選択は所望する式（Ｉ）を有する特定化合物及び出発物質の利用可能性に依存している。

当業者には自明のように、式（Ｉ）を有する化合物は当業界で周知の技術を用いて式（Ｉ）を有する別の化合物に変換され得る。例えば、式（Ｉ）（式中、Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−である）を有する化合物、すなわち式（Ｉ−Ａ）を有する化合物を式（Ｉ）を有する別の化合物に変換させる１つの方法は、式（Ｉ−Ａ）を有する化合物をローソン試薬を用いて処理することを含む。

この反応に適した条件は有機合成の業界の当業者に自明である。

式（Ｉ）（式中、環Ｂ−（Ｚ）_ｇ部分はテトラヒドロイソキノリン基であり、前記テトラヒドロイソキノリンアミンは第２級アミンである）を有する化合物は、式（Ｉ）（式中、アミンはアルキル基を有する第３級アミンである）を有する別の化合物に変換され得る。この変換は還元アミノ化法により実施され得る。還元アミノ化法は文献から周知であり、例えばアルキル基がメチルである場合には、第２級アミンを有する化合物を適当な溶媒中水性ホルムアルデヒド、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム及び触媒量の酸の存在下で撹拌することを含む。適当な溶媒の例にはＤＣＭまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。適当な酸の例は酢酸である。

本明細書の開示内容及び本明細書中に挙げられている実施例に基づいて、当業者は式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物を式（Ｉ）を有する別の化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物に容易に変換することができる。

本発明はまた、式（Ｉ）を有する放射標識化合物及び式（Ｉ）を有するビオチニル化化合物、並びにその固相結合物を提供する。式（Ｉ）を有する放射標識化合物及び式（Ｉ）を有するビオチニル化化合物は慣用技術を用いて製造され得る。例えば、式（Ｉ）を有する放射標識化合物は、式（Ｉ）を有する化合物を適当な触媒の存在下でトリチウムガスと反応させて放射標識が結合している式（Ｉ）を有する化合物、すなわち式（Ｉ）を有する放射標識化合物を得ることにより製造され得る。

１つの実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物はトリチウム化されている。

式（Ｉ）を有する放射標識化合物及び式（Ｉ）を有するビオチニル化化合物は、少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼを阻害する化合物を同定するため、少なくとも１つのＥｒｂＢファミリーキナーゼにより媒介される状態の治療用化合物を同定するため、感受性新生物を治療するためのアッセイにおいて有用である。従って、本発明は前記化合物を同定するためのアッセイ方法を提供し、その方法は式（Ｉ）を有する放射標識化合物または式（Ｉ）を有するビオチニル化化合物を標的タンパク質または細胞ホモジネートに特異的に結合させるステップを含む。より具体的には、適当なアッセイ方法は競合結合アッセイを含む。式（Ｉ）を有する放射標識化合物及び式（Ｉ）を有するビオチニル化化合物、並びにその固相結合物は当業界で慣用されている方法に従ってアッセイにおいて使用され得る。

下記実施例は例示の目的のみであり、いかなる場合も本発明の範囲を限定するものと意図していない。本発明は請求の範囲により規定される。

本明細書中、方法、スキーム及び実施例中で使用されている記号及び慣用語は現代の科学文献、例えばｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ中で使用されているものと一致している。通常、標準の１文字または３文字表記は、別段の記載がない限りＬ−立体配置と見なされるアミノ酸残基を指すべく使用されている。別段の記載がない限り、出発物質はすべて市販業者から入手し、更に精製することなく使用した。具体的には、実施例及び明細書中を通じて以下の略語が使用され得る：
ｇ（グラム）；
ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；
ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；
ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド）；
Ｍ（モル）；
ｍＭ（ミリモル）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；
Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；
ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；
ＴＬＣ（薄相クロマトグラフィー）；
Ｔ_ｒ（保持時間）；
ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＡｃＯＥｔ（ＥｔＯＡｃ）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＣＭ（ＣＨ_２Ｃｌ_２；ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（イソブチルＣＨＣｌ_３エート）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）；
ＫＯＨ（水酸化カリウム）；
Ｎａ_２ＣＯ_３（炭酸ナトリウム）；
ＮａＨＣＯ_３（炭酸水素ナトリウム）；
ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（水酸化リチウム１水和物）；
Ｋ_２ＣＯ_３（炭酸カリウム）；
ＣＨＣｌ_３（クロロホルム）；
Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；
ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；
ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
ＡＴＰ（アデノシントリホスフェート）；
ＨＲＰ（ホースラディシュペルオキシダーゼ）；
Ａｃ_２Ｏ（無水酢酸）；
ＤＭＡ（ジメチルアセチル）；
Ｐｄ_２ｄｂａ_３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；
ＮａＣＮＢＨ_３（シアノホウ水素化ナトリウム）；
ＴＭＳＣｌ（クロロトリメチルシラン）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコ修飾イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；
ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ｆＨＮＯ_３（ヒュームドＨＮＯ_３）；
ＥＤＣ（エチルカルボジイミド塩酸塩）；及び
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）。

エーテルの言及はすべてジエチルエーテルを指す。ブラインはＮａＣｌの飽和水溶液を指す。別段の記載がない限り、温度はすべて℃（摂氏温度）で表す。別段の記載がない限り、反応はすべて不活性雰囲気下室温で実施する。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−４００計器またはＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００上に記録した。化学シフトは百万部あたりの部数（ｐｐｍ，δ単位）で表す。カップリング定数の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。***パターンは見かけ多重度を記載し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（幅広）として示す。

低分解能質量スペクトル（ＭＳ）はＪＯＥＬ ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬ ＳＸ−１０２またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉ分光計上に記録した。高分解能ＭＳはＪＯＥＬ ＳＸ−１０２Ａ分光計を用いて得た。すべてのマススペクトルはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）方法で得た。赤外（ＩＲ）スペクトルは１ｍｍ ＮａＣｌセルを用いてＮｉｃｏｌｅｔ ５１０ ＦＴ−ＩＲ分光計で得た。すべての反応を薄層クロマトグラフィー（０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）、ＵＶ光で可視化、５％ エタノール性ホスホモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液）または質量分析（エレクトロスプレーまたはＡＰ）によりモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ，メルク社）または自動化シリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．Ｓｑ １６ｘまたは１００ｓｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）を用いて実施した。

報告されているＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）は２１０〜５００ｎｍを測定するＷａｔｅｒｓ ９９６ダイオードアレイ検出器を取り付けたＷａｔｅｒｓ ２７９５計器を用いて得た。使用したカラムはＳｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ（５０×２ｍｍ）モデル＃００Ｂ−４３３７−Ｂ０であった。溶媒勾配は６分間かけて１５％ ＭｅＯＨ：水からから１００％ ＭｅＯＨ（０．１％ ギ酸）であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。注入容量は３μＬであった。

実施例１：１−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−３−フェニル尿素

ステップＡ：トリメチル［（３−ニトロフェニル）エチニル］シラン

３−ニトロヨードベンゼン（５０ｇ，０．２０１ｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（５６．３ｍＬ，０．４０２ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中に溶解し、アルゴンガスを溶液中に２０分間流す。ヨウ化銅（Ｉ）（３．８３ｇ，０．０２ｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（７．０５ｇ，０．０１ｍｏｌ）を添加した後、温度を約２５℃に維持しながらトリメチルシリルアセチレン（３１．２ｍＬ，０．２２１ｍｏｌ）を約３０分間かけて滴下する。添加完了後、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４３．２２ｇ）を淡褐色固体として得る。

ステップＢ：１−エチニル−３−ニトロベンゼン

１−（３−ニトロフェニル）−２−トリメチルシリルアセチレン（４３ｇ，０．１９７ｍｏｌ）をジエチルエーテル（８００ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却する。温度を１０℃以下に維持しながら、この溶液にＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，２１７ｍＬ，０．２１７ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（×２）で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥する（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下で除去する。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オレンジ色油状物（２６ｇ）を得る。

ステップＣ：４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン

４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（４０ｇ，２４９ｍｍｏｌ）をヨウ化水素酸（水中５７％，２００ｍＬ）に添加する。懸濁液を暗所にて室温で７２時間激しく撹拌する。形成される明黄色固体を濾過により集める。固体を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）に添加し、２分間撹拌する。ＣＨＣｌ_３（６００ｍＬ）を添加し、固体を溶解する。水性層をＣＨＣｌ_３（３５０ｍＬ、次いで３００ｍＬ）で２回抽出し、有機抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過する。有機溶媒を真空中で除去すると、無色油状物が生じる。ｎ−ヘキサンを添加し、溶媒を再び除去して、標記化合物を白色固体（５７．９ｇ，２３０ミリモル，９２％）として得る。

ステップＤ：２−（メチルチオ）−４−［（３−ニトロフェニル）エチニル］ピリミジン

４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（３９．７ｇ，０．１５７ｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（４４．２ｍＬ，０．３１５ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７２０ｍＬ）中に溶解し、アルゴンガスを溶液中に２０分間通す。ヨウ化銅（Ｉ）（２．９９ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（５．５１ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を添加した後、温度を約２５℃に維持しながら乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−エチニル−３−ニトロベンゼン（２５．４ｇ，０．１７３ｍｏｌ）を約３０分間かけて滴下する。添加完了後、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ ＭｅＯＨで洗浄して、淡黄色固体（４２ｇ）を得る。

ステップＥ：３−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

２−（メチルチオ）−４−［（３−ニトロフェニル）エチニル］ピリミジン（４．０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化Ｎ−アミノピリジニウム（６．５３ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に含む０℃溶液にＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（２．０６ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌する。混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで希釈する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、暗色固体が生じる。残渣をＤＣＭ中に溶解し、生成物が沈澱として形成されるまでＭｅＯＨを添加する。生成物を濾過により集め、乾燥して、標記化合物（２．０２ｇ）をオフホワイト色固体として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １１．３６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），２．５９（ｓ，３Ｈ）。

ステップＦ：３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

３−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．８２ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２ｍＬ）中に含む溶液に５０％ ｍＣＰＢＡ（８１８ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に含む溶液を滴下漏斗を介して添加する。反応物を１０分間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、層を分離する。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を５０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５６７ｍｇ）を黄色固体として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），８．４４（ｓ，１Ｈ，８．３７−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。

ステップＧ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−［２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン

３−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．３２ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（４．０ｍＬ）中に含む溶液に１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（０．５６ｍＬ，４．５４ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（３滴）を添加する。暗色混合物をマイクロ波装置において１６０℃で２０分間加熱する。混合物をモニターし、更に１０分間加熱する。混合物をＤＣＭで希釈し、褐色泡状物に濃縮した。粗な物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物（１．０９ｇ）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．３１（ｍ，３Ｈ），８．０１−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，４Ｈ）。

ステップＨ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ピリミジンアミン

Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−［２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（１．０９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中に含む溶液にＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の硫化ナトリウム９水和物（２．７６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、生成物（１ｇ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２０（ｍ，４Ｈ）。

ステップＩ：１−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−３−フェニル−尿素（標記化合物）
｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液にフェニルイソシアネート（２７μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌する。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルと摩砕し、濾過し、乾燥して、標記化合物を淡黄色固体（１０３ｍｇ，８０％）として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８１−８．７７（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３２Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５６．２０９７，実測値＝５５６．２０９６。

実施例２：Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）尿素

実施例１と同一の手順を｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミン及び２−クロロフェニルイソシアネートと一緒に使用して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８１−８．７７（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３：１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−アミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミン（１０５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液にＮ−メチルピロールカルボニルクロリド（３７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣが反応の完了を示したら、溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルと摩砕して、標記化合物を黄色固体（１１９ｍｇ，９２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８−６．０７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４４．２０９７，実測値＝５４４．２１０１。

実施例４：Ｎ−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミン（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を上記実施例３に類似の方法でベンゾイルクロリド（４３μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３２Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４１．１９８８，実測値＝５４１．１９９５。

実施例５：Ｎ−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミン（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を上記実施例３に類似の方法でｍ−アニソイルクロリド（５２μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３３Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７１．２０９４，実測値＝５７１．２１０１。

実施例６：２−クロロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミン（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を上記実施例３に類似の方法で２−クロロベンゾイルクロリド（４７μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３２Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．１５９８，実測値＝５７５．１６００。

実施例７：Ｎ−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−チオベンズアミド

Ｎ−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（４３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び過剰のローソン試薬を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に含む混合物を密封管において１００℃で加熱した。ＬＣ／ＭＳが出発物質が消費されたことを示したら、混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗な物質をシリカゲルにより精製して、標記化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８：２−クロロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−チオベンズアミド

２−クロロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（５６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を実施例７の手順に従って標記化合物に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９：Ｎ−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−３−メトキシ−チオベンズアミド

Ｎ−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド（９８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を実施例７の手順に従って標記化合物に変換した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３３Ｈ_２６ＣｌＮ_６Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８７．１８６５，実測値＝５８７．１８８０。

実施例１０：１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボチオ酸（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−アミド

１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−アミド（８６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を実施例７の手順に従って標記化合物に変換した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２５ＣｌＮ_７Ｏ_２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６０．１８６９，実測値＝５６０．１８７７。

実施例１１：２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−（３−エチニル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

３−エチニルアニリン（１０ｇ，８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に含む溶液を０℃に冷却し、ここにトリエチルアミン（１７ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（１４．３ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣが反応の完了を示したら、溶液をＤＣＭ及び水で希釈した。層を分離した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。これを粗のまま次反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

ステップＢ：Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

２，４−ジクロロピリミジン（１４．５ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を脱気ＴＨＦ中に含む混合物にトリエチルアミン（３４ｍＬ，２６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に加熱した。Ｎ−（３−エチニル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１４ｇ，６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を混合物に４５分間かけて添加した。数時間後、反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機混合物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗な物質をシリカにより精製して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １１．４３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（９．１４ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化Ｎ−アミノピリジニウム（６．２４ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．５７ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７．７６ｇ）をＤＭＳＯ（１７５ｍＬ）中で加熱し、上記実施例に従って反応させ、後処理した後、７．４５ｇの標記化合物を得た。Ｒ_ｆ＝０．２（２：１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）。

ステップＤ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．２７ｇ，５．４ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）中に含む混合物に３−フルオロアニリン（０．６２ｍＬ，６．４８ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５滴）を添加した。反応物を８０℃に１６時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。混合物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ_３の間に分配した。分離した水性層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を摩砕した後、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．３４（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２）。

ステップＥ：｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−アセトアミド（２．１５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２７７ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に含む溶液を１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルにより精製して、標記化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｔ，Ｊ＝８．４及び２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２３Ｈ_１７ＦＮ_６）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９７．１５７７，実測値＝３９７．１５５８。

ステップＦ：２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（標記化合物）
｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に２−クロロ−５−フルオロベンゾイルクロリド（２６μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示したら、数当量のＰＳ−トリスアミンを添加し、混合物を１６時間撹拌した。必要であれば、Ｅｔ_３Ｎを添加して、反応物を溶解させた。混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭと摩砕して、標記化合物（５１ｍｇ，４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２：２−フルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１１に類似の方法で２−フルオロベンゾイルクロリド（２６μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を白色固体（５２ｍｇ，４９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３：２−フルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１１に類似の方法で２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（３４μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を白色固体（６３ｍｇ，５４％）として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_１９Ｆ_５Ｎ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ５８７．１６１９，実測値＝５８７．１６３０。

実施例１４：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１１に類似の方法で２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド（２７μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を白色固体（９４ｍｇ，８８％）として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３０Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３７．１６５１，実測値＝５３７．１６７５。

実施例１５：４−フルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１１に類似の方法で４−フルオロベンゾイルクロリド（２６μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を白色固体（７８ｍｇ，７５％）として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３０Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１９．１７４５，実測値＝５１９．１７４１。

実施例１６：Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１１に類似の方法で２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（３２μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を白色固体（３５ｍｇ，３１％）として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２０Ｆ_４Ｎ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６９．１７１３，実測値＝５６９．１７１２。

実施例１７：３−フルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１１に類似の方法で３−フルオロベンゾイルクロリド（２６μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を白色固体（７５ｍｇ，７２％）として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３０Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１９．１７４５，実測値＝５１９．１７４８。

実施例１８：Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１１に類似の方法でｍ−トルオイルクロリド（２９μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を黄色固体（３９ｍｇ，３８％）として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１５．１９９６，実測値＝５１５．２００６。

実施例１９：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１１に類似の方法で２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（２７μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を白色固体（９６ｍｇ，９０％）として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３０Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３７．１６５１，実測値＝５３７．１６５１。

実施例２０：２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１１に類似の方法で２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（３０μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を白色固体（８８ｍｇ，８０％）として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３０Ｈ_１９ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５３．１３５５，実測値＝５５３．１３５６。

実施例２１：２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１１に類似の方法で２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（３０μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物をオレンジ色固体（８０ｍｇ，７０％）として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３０Ｈ_１８ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７１．１２６１，実測値＝５７１．１２６７。

実施例２２：ピリジン−２−カルボン酸（３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−アミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミン（８２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１１に類似の方法でピコリノイルクロリド塩酸塩（３９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いてアシル化して、標記化合物を黄色固体（５０ｍｇ，４９％）として得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２９Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１７．１９０１，実測値＝５１７．１９１６。

実施例２３：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリド（７９ｍｇ）から実施例１１に類似の手順で製造して、４０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ ２．２３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．７７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０及び２．３Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９及び１．３Ｈｚ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．８５（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２９Ｈ_２３ＦＮ_８Ｏ）＝５１８．１９７９，実測値＝５１９．２０６０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２４：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−キノキサリンカルボキサミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミンを実施例１１に類似の方法で２−キノキサリンカルボニルクロリドを用いてアシル化して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ ６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１及び２．２Ｈｚ），７．２０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０及び１．２Ｈｚ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），８．０４−８．０７（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３２Ｈ_２１ＦＮ_８Ｏ）＝５５２．１８２２，実測値＝５５３．１９１０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２５：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−チオフェンカルボキサミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミンを実施例１１に類似の方法で２−チオフェンカルボニルクロリドを用いてアシル化して、標記化合物を得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２８Ｈ_１９Ｆ_１Ｎ_６Ｏ_１Ｓ_１）＝５０６．１３２５，実測値＝５０７．１４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミンを実施例１１に類似の方法で１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニルクロリドを用いてアシル化して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２３Ｎ_９ＯＦ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５６．２０１３，実測値＝５５６．２０２１。

実施例２７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−（３−エチニルフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド

３−アミノフェニルアセチレン（１４．５ｇ，１２４ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却した後、ＴＥＡ（３４ｍＬ，２４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２１．８ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。反応物を１６時間撹拌した後、氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、回転蒸発により濃縮乾固した。次いで、Ｅｔ_２Ｏを添加することにより物質を摩砕し、濾過により単離して、標記化合物（２１．８ｇ，７０％）を褐色粉末として得た。ＬＣ ＭＳ：（ＥＳ）^＋＝２５８．１。

ステップＢ：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のＮ−（３−エチニルフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１７．３ｇ，６７．５ｍｍｏｌ）に２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ，６７．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３（２．３ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．３ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０ｇ，２０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で１２時間加熱した。シリカゲル（５０ｇ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、蒸発乾固した。吸着した物質をカラムクロマトグラフィー（２０から５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１２ｇ，５０％）を褐色固体として得た。

ステップＣ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１４４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）に室温でヨウ化１−アミノピリジニウム（１７３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮乾固した。物質をカラムクロマトグラフィー（２０から６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１３０ｍｇ，７２％）を褐色固体として得た。

ステップＣ（代替法）：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

ＫＯＨ（１．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を粉末に粉砕し、室温でＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（６．４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化１−アミノピリジニウム（３．８５ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．８ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を３時間撹拌し、生成物を反応混合物から晶出した。反応物を等量の水と合わせ、懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄した後、ジエチルエーテルと摩砕した。生じた褐色固体を真空下６０℃で２４時間乾燥すると、７．１ｇ（８９％）の粗な標記化合物が褐色粉末として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４６１．９９。

ステップＤ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（標記化合物）
Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に含むスラリーに４−（４−モルホリニル）アニリン（３８ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５μＬ）を添加した。反応内容物を８０℃に加熱した。１８時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中シリカ上で減量した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望化合物を黄色固体（５６ｍｇ，収率４３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７Ｈ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３４Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０４．２２７３，実測値＝６０４．２２７１。

実施例２８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］−アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドを実施例２７のステップＤに類似の方法で［３−（メチルオキシ）フェニル］アミンと反応させることにより標記化合物を製造して、所望生成物を得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４９．１８５１，実測値＝５４９．１８５０。

実施例２９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）−フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミンを実施例２７のステップＤに類似の方法で添加することにより標記化合物を製造して、所望生成物を得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６７．１７５６，実測値＝５６７．１７４９。

実施例３０：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−アミノベンゾニトリルを実施例２７のステップＤに類似の方法で添加することにより標記化合物を製造して、所望生成物を得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_７Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４４．１６９７，実測値＝５４４．１７１０。

実施例３１：Ｎ−（３−｛３−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−５−イルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１０３ｍｇ，０．２２３ｍｍｏＬ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に含むスラリーに１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−５−アミン（３２ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５μＬ）を添加し、反応内容物を８０℃に加熱した。１８時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ ×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で減量した。ＴＦＡを添加した後、Ｅｔ_２Ｏと摩砕することにより、所望生成物を黄色固体（９３ｍｇ，収率６３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３０Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_９Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６０．１７５９，実測値＝５６０．１７６３。

実施例３２：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−アミノベンゼンスルホンアミドを実施例２７のステップＤに類似の方法で添加することにより標記化合物を製造して、所望生成物を得た。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３０Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９８．１４７３，実測値＝５９８．１４７５。

実施例３３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−（トリフルオロメチル）アニリンを実施例２７のステップＤに類似の方法で添加することにより標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８７．１６１９，実測値＝５４４．１６１０。

実施例３４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及びアニリンを実施例２７のステップＤに類似の方法で添加することにより標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３０Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１９．１７４５，実測値＝５１９．１７５０。

実施例３５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）／ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中に含むスラリーに［３−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］アミン（４１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５μＬ）を添加し、反応内容物を７０℃に加熱した。１８時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中シリカ上で減量した。ＩＳＣＯ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、７３ｍｇ（収率５９％）の標記化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３３Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８６．１８０３，実測値＝５８６．１８０２。

実施例３６：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１３３ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）／ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中に含むスラリーにＮ−（３−アミノフェニル）アセトアミド（７１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５μＬ）を添加し、反応内容物を７０℃に加熱した。１８時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中シリカ上で減量した。ＩＳＣＯ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体（４３ｍｇ，収率２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３２Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７６．１９６０，実測値＝５７６．１９４５。

実施例３７：２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン（９２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ポリスチレン−トリスアミン樹脂（２０ｍｇ）を添加することによりクエンチした。反応物を一晩撹拌した。反応物を過剰のＥｔ_３Ｎで処理し、濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を集め、真空中で減量し、ＤＣＭで処理すると、白色固体が形成された。濾過し、固体をＥｔ_２Ｏで洗浄して、所望生成物を白色固体（９６ｍｇ，収率６５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２２（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３０Ｈ_２０ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５３．１３５５，実測値＝５５３．１３６０。

実施例３８：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン（９７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボニルクロリド（４３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を実施例３７に類似の方法で添加することにより標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２９Ｈ_２３ＦＮ_７Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２０．１８９７，実測値＝５５３．１８８８。

実施例３９：２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン（９３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を実施例３７に類似の方法で添加することにより標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３７．１６５１，実測値＝５３７．１６５０。

実施例４０：２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン（８２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（３８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を実施例３７に類似の方法で添加することにより標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３０Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_７Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５２．１７６０，実測値＝５５２．１７６９。

実施例４１：Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アミン

１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６２ｍＬ）中に含む溶液にＥｔ_３Ｎ（１．５８ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．７７ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）を順次添加し、生じた反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中シリカ上で減量した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望生成物を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ：計算値（Ｃ_１１Ｈ_１７ＦＮ_３Ｏ_２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４２，実測値＝２４２。

ステップＢ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
（ジメチルアミノ）プロピル］（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）アミン（０．７２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．１６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、１気圧のＨ_２下室温で放置した。反応物を２４時間撹拌した。反応物をセライトで処理し、生じたスラリーをセライトを通して濾過した。濾液を真空中で減量して、中間体アニリンを暗赤色油状物として得た。この中間体を更に精製することなく使用した。Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１ｍＬ）中に含むスラリーに粗なアミン（５５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５μＬ）を添加し、反応内容物をマイクロ波反応器中に置いた（１６０℃で２０分間）。加熱した後、反応物を室温まで冷却し、反応物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をプールし、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で減量した。ＴＦＡを添加した後、Ｅｔ_２Ｏと摩砕して、所望生成物（５１ｍｇ，収率３７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｂｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｍ，１Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：計算値（Ｃ_３５Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３７，実測値＝６３７。

実施例４２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］アミノ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン及び３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−プロパンアミンから実施例４１に類似の方法で２−フルオロ−Ｎ１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１，４−ベンゼンジアミンを製造した。２−フルオロ−Ｎ１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１，４−ベンゼンジアミンから実施例４１に類似の方法で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３８Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_９Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９２．３０７３，実測値＝６９２．３０５２。

実施例４３：２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド（６．４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化１−アミノピリジニウム（３．８５ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中でＫＯＨ（１ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．８ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）の存在下でＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドのために実施例２７のステップＣで使用した方法に類似の方法で反応させて、７．１ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４８７．０５。

ステップＢ：（標記化合物）２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド及びアニリンを実施例２７のステップＤで使用した手順に類似の手順に従って反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝５１９．１５。

実施例４４：２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド及び３−（１，３−オキサゾル−５−イル）アニリンを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．２６（ｍ，９Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３３Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８６．１８０３，実測値＝５８６．１７９９。

実施例４５：２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド及び４−（４−モルホリニル）アニリンを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．６４（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３４Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０４．２２７３，実測値＝６０４．２２６９。

実施例４６：２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド及び３−フルオロ−４−（メチルオキシ）アニリンを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝５６７．１８。

実施例４７：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド及びＮ−（３−アミノフェニル）アセトアミドを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝５７６．１９。

実施例４８：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド及び３−（シアノフェニル）アミンを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝５４４．３６。

実施例４９：２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド及び１−（３−アミノフェニル）−２−ピロリジノンを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝６０２．１４。

実施例５０：２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド及び１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリジノンを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝６０２．１６。

実施例５１：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛４−［（エチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，５−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド及び４−［（エチルスルホニル）メチル］アニリンを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝６２５．２４。

実施例５２：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（アミノスルホニル）−４−メチルフェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド及び５−アミノ−２−メチルベンゼンスルホンアミドを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝６１２．２０。

実施例５３：２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド及び４−［（メチルスルホニル）メチル］アニリンを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝６１１．１４。

実施例５４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び｛３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］フェニル｝アミンを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４０（２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３６Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３２．２５８６，実測値＝６３２．２５８１。

実施例５５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

ステップＡ：４−［（２Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペノイル］モルホリン

（２Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペン酸（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．８ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．１ｇ，７．８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）を窒素下室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解した。溶液を５％ 水性硫酸水素ナトリムウム、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。反応物を真空下で濃縮して、１．１ｇ（８１％）の標記化合物を明黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．６２（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ：｛３−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝アミン

４−［（２Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペノイル］モルホリン（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／炭素（５０ｍｇ）を水素雰囲気下ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で激しく撹拌した。反応物を室温で１５時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、濃縮して、１２０ｍｇ（６７％）の標記化合物をピンク色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．８８（ｔ，１Ｈ），６．３４（ｄ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，８Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ：｛３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］フェニル｝アミン

｛３−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝アミン（１２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む懸濁液を撹拌し、ここに１Ｍ水素化アルミニウムニチウムのＴＨＦ溶液（２．６ｍＬ）を注入した。反応物を窒素下で１時間還流した。懸濁液を０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨを注意深く添加することによりクエンチした。ガスの発生が止まるまで塩基を添加した。反応物を真空下で白色固体まで濃縮し、ジエチルエーテルと摩砕し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、１１３ｍｇ（８９％）の標記化合物を透明油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝２２１．１７。

ステップＤ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド（標記化合物）
Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び｛３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］フェニル｝アミンを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝６４６．２７。

実施例５６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−［２−（４−モルホリニル）エチル］アニリンを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝６３２．２５。

実施例５７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］アニリンを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝６３１．２７。

実施例５８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び２−［（３−アミノフェニル）スルホニル］エタノールを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝６２７．１５。

実施例５９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−アミノフェノールを実施例２７のステップＤに類似の方法で反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝５３５．１７。

実施例６０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］−オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

ステップＡ：（３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミン

３−アミノフェノール（５００ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）、２−（４−モルホリニル）エタノール（５５６μＬ，４．６ｍｍｏｌ）、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（２．２９ｇ，６．９ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５８ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をニートＴＦＡ中に溶解し、室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗な物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５００ｍｇ（４９％）の標記化合物を赤色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．８６（ｔ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ）。

ステップＢ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（標記化合物）
（３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）−アミン及びＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドから実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，２Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３６Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４８．２５３５，実測値＝６４８．２５２８。

実施例６１：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及び３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリン（３９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ中で３８分間加熱し、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配することにより標記化合物を製造した。水性層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が生じた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。ＬＣ ＭＳ：（ＥＳ）^＋＝６０６．２７。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．１５（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８），３．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８），６．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３），７．１３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），７．４４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７），９．５２（ｓ，１Ｈ）。

実施例６２：Ｎ−（３−｛３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

ステップＡ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アセトアミド

４−ニトロフェネチルアミン塩酸塩（４．０５ｇ，２０ｍｍｏｌ）をピリジン（８０ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却した。この溶液に無水トリフルオロ酢酸（３．１１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を５％ 水性ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を加圧下で減量した。残渣をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで再結晶化して、アミド（５．５６ｇ）を白色固体として得た。

ステップＢ：７−ニトロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

酢酸（１０ｍＬ）を硫酸（１５ｍＬ）中に含む溶液に２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アセトアミド（２．５ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（４４７ｍｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で添加した。１６時間撹拌した後、反応混合物を氷−Ｈ_２Ｏに注いだ。ガム状残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜２／１）にかけて、環状アミド（２．４７ｇ）を得た。

ステップＣ：２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（２．４５ｇ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）をＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中に含む混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配（５０％〜１００％）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望アニリン（１．９５ｇ）を得た。

ステップＤ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−ベンズアミド

｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アミン（２１１．９ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に含む溶液にＮ_２下でベンゾイルクロリド（１０７ｍＬ，０．９２１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物はスラリーになり、１６時間撹拌した。ＰＳ−トリスアミン（２８３ｍｇ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、２８１ｍｇの粗生成物が生じた。シリカゲルクロマトグラフィー（０から５０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）にかけて、１５２．２ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ）^＋＝４２６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），７．４６−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），７．９１−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），１０．３８（ｓ，１Ｈ）。

ステップＥ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（１８８ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（２２９ｍｇ，０．５３８ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１滴）をイソプロパノール（４．０ｍＬ）中に含む混合物を８５℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、上記実施例に従って後処理すると、粗な物質が生じた。この物質を０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１９１ｍｇの標記化合物を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ）^＋＝６３４．２。

ステップＦ：Ｎ−（３−｛３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド（標記化合物）
Ｎ−｛３−［３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（１９１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）中に含む溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１９．８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中に含む溶液を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３と５：１ ＣＨＣｌ_３／イソプロパノールに分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、１９１ｍｇの粗生成物が生じた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ 飽和アンモニア／ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ）にかけて、１６３．２ｍｇの標記化合物を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ）^＋＝５３８．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６），３．８０（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２），７．４３−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），９．４１（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）。

実施例６３：Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

Ｎ−（３−｛３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド（１０７ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を２：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に含む溶液に３７％ 水性ホルムアルデヒド（５０μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１３μＬ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を回転蒸発機を用いて除去し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ_３と５：１ ＣＨＣｌ_３／イソプロパノールに分配することにより混合物を後処理した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると、６７ｍｇの粗な物質が生じた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ メタノール／ＤＣＭ）により精製して、６０．４ｍｇの標記化合物をクリーム色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ）^＋＝５５２．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｂｓ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．４２−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，９．４１（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）。

実施例６４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（２１１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（数ｍＬ）中に含む混合物を反応が完了するまでマイクロ波装置において１６０℃で加熱した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３とＣＨＣｌ_３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、残渣が生じた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体トリフルオロアセトアミドピラゾロピリダジン（３５０ｍｇ）を得た。この物質の一部（２５０ｍｇ）を実施例６２のステップＦに記載されているのと類似の条件にかけて、標記化合物（１９８ｍｇ）を褐色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＡＰ）^＋＝５７４．０７。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５），３．７４（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．３２（ｓ，１Ｈ，７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７），９．３７（ｓ，１Ｈ）。

実施例６５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（６−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

ｉ−ＰｒＯＨ中のＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び６−イソキノリンアミンの混合物を実施例６４に記載されている手順に類似の手順でマイクロ波装置において加熱し、精製後、標記化合物を得た。ＬＣ ＭＳ：（ＥＳ）^＋＝５７０．２５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．５１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），８．８５−８．８９（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），９．８（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。

実施例６６：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に含む溶液に室温で３−ピリジンカルボニルクロリド（６３ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。この後、ＰＳ−トリスアミン樹脂（３．０当量）を添加し、生じたスラリーを一晩撹拌した。過剰のトリエチルアミンを添加し、樹脂を濾過により除去した。反応混合物を濃縮乾固し、生成物をＤＣＭから摩砕して、２０ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９及び２．５Ｈｚ），７．１４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０及び１．５Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２及び６．９Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７及び１．５Ｈｚ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２９Ｈ_２０ＦＮ_７Ｏ）＝５０１．１７１３，実測値＝５０２．１８０１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例６７：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−５−イソキサゾールカルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び５−イソキサゾールカルボニルクロリド（４６ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）から実施例６６に類似の方法で合成して、９１ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び２．５Ｈｚ），７．１４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８及び１．５Ｈｚ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．８１（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２７Ｈ_１８ＦＮ_７Ｏ_２）＝４９１．１５０６，実測値＝４９２．１５８３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例６８：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンズアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び２−チオフェンカルボニル［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］ベンゾイルクロリドを実施例６６に類似の方法で反応させることにより標記化合物が得られ得る。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２０Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２）＝５８４．１５８４，実測値＝５８５．１６６６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例６９：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（メチルオキシ）ベンズアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び２−メトキシベンゾイルクロリドを実施例６６に類似の方法で反応させることにより標記化合物が製造され得る。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_２）＝５３０．１８６７，実測値＝５３１．１９４１（Ｍ＋Ｈ）^＋；計算値（Ｃ_２８Ｈ_２０Ｎ_６ＯＦＳ）＝５０７．１４０３，実測値＝５０７．１４２７^＋。

実施例７０：２−クロロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び３−ブロモフルオロ−２−チオフェンカルボニルメチルベンゾイルクロリドを用いて実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_６Ｏ）＝５３２．１８２３，実測値＝５３３．１９２１（Ｍ＋Ｈ^＋）；計算値（Ｃ_２８Ｈ_１９Ｎ_６ＯＳＦＢｒ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８５．０５０８，実測値＝５８５．０５１５^＋。

実施例７１：３−フルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−メチルベンズアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び３−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリドを使用して実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造する。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_６Ｏ）＝５３２．１８２３，実測値＝５３３．１９２１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び２，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾイルクロリドを使用して実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造する。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ）＝５５０．１７２９，実測値＝５５１．１８０３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７３：２−クロロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−４−ピリジンカルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び２−クロロ−４−ピリジンカルボニルクロリドを使用して実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造する。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２９Ｈ_１９ＣｌＦＮ_７Ｏ）＝５３５．１３２４，実測値＝５３６．１３９２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７４：６−クロロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び４−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリドを使用して実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造する。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２９Ｈ_１９ＣｌＦＮ_７Ｏ）＝５３５．１３２４，実測値＝５３６．１４１５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７５：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−４−ピリジンカルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び４−ピリジンカルボニルクロリドを使用して実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造する。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２９Ｈ_２０ＦＮ_７Ｏ）＝５０１．１７１３，実測値＝５０２．１８０５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７６：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び２−ピリジンカルボニルクロリドから実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２９Ｈ_２１Ｎ_７ＯＦ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０２．１７９２，実測値＝５０２．１７８９。

実施例７７：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−３−メチル−２−チオフェンカルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び３−メチル−２−チオフェンカルボニルクロリドから上記実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２９Ｈ_２２Ｎ_６ＯＦＳ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２１．１５６，実測値＝５２１．１５５２。

実施例７８：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−チオフェンカルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び２−チオフェンカルボニルクロリドから実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．０７−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２８Ｈ_２０Ｎ_６ＯＦＳ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０７．１４０３，実測値＝５０７．１４２７。

実施例７９：３−クロロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−チオフェンカルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び３−クロロ−２−チオフェンカルボニルクロリドから実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２８Ｈ_１９Ｎ_６ＯＳＦＣｌ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４１．１０１４，実測値＝５４１．１０１１。

実施例８０：３−ブロモ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−チオフェンカルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び３−ブロモ−２−チオフェンカルボニルクロリドから実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２８Ｈ_１９Ｎ_６ＯＳＦＢｒ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８５．０５０８，実測値＝５８５．０５１５。

実施例８１：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−３−チオフェンカルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び３−チオフェンカルボニルクロリドから実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２８Ｈ_２０Ｎ_６ＯＦＳ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０７．１４０３，実測値＝５０７．１４０３。

実施例８２：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリドから実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２９Ｈ_２３Ｎ_７ＯＦ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０４．１９４８，実測値＝５０４．１９６２。

実施例８３：５−フルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−メチルベンズアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリドから実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２３Ｎ_６ＯＦ_２）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３３．１９０１，実測値＝５３３．１９０４。

実施例８４：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド

４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニルクロリドから実施例６６に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２８Ｈ_２２Ｎ_８ＯＦ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０５．１９０１，実測値＝５０５．１９０３。

実施例８５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（３−イソオキサゾリルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

４−［２−（３−アミノフェニル）−６−メチルピラゾロ−［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン及び３−イソキサゾールアミンから実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_２７Ｈ_１８Ｎ_７Ｏ_２Ｆ_２）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１０．１４９０，実測値＝５１０．１４９０。

実施例８６：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−アミノ−２−クロロフェノールから実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳＩ）＝５６９（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

実施例８７：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−クロロ−４−（メチルオキシ）アニリンから実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２Ｆ_２Ｃｌ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８３．１４６１，実測値＝５８３．１４５３。

実施例８８：Ｎ−［３−（３−｛２−［３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−シアノ−４−フルオロアニリンから実施例２７のステップＤに類似の手順を用いて標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，５．８Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６２。

実施例８９：Ｎ−［３−（３−｛２−［３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−クロロ−４−３−トリフルオロメチル−アニリンから実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２１。

実施例９０：Ｎ−［３−（３−｛２−［３−シアノ−４−Ｎ−ピロロ−フェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び５−アミノ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリルから実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１７−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｍ，３Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０９。

実施例９１：Ｎ−［３−（３−｛２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリンから実施例２７のステップＤに類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，４Ｈ ｄ_６−ＤＭＳＯと重複），３．０２−３．１０（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．４５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．３１（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１７。

実施例９２：Ｎ−［３−（３−｛２−［４−クロロフェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−クロロアニリンから実施例２７のステップＤに類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２６−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．７９（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５３。

実施例９３：Ｎ−［３−（３−｛２−［４−（４−シアノフェニル）フェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−シアノアニリンから実施例２７のステップＤに類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４−７．８９（ｍ，７Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２０。

実施例９４：Ｎ−［３−（３−｛２−［４−（４−ピリジニルメチル）フェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び［４−（４−ピリジニルメチル）フェニル］アミンから実施例２７のステップＤに類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．９３（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．６５（ｍ，１１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３９−８．４９（ｍ，３Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．５４（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１０。

実施例９５：Ｎ−［３−（３−｛２−［３−メチル−４−シアノ−フェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−シアノ−３−メチルアニリンから実施例２７のステップＤに類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．４５（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５８。

実施例９６：Ｎ−［３−（３−｛２−［４−アニリノ−フェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及びアニリンから実施例２７のステップＤに類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．４１（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１０。

実施例９７：Ｎ−［３−（３−｛２−［（２，３−ジメチル−６−キノキサリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び２，３−ジメチル−６−キノキサリンアミンから実施例６４に類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．６６（ｓ，６Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．６０−８．６４（ｍ，２Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５８。

実施例９８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（フェニルカルボニル）フェニル］−アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び（４−アミノフェニル）（フェニル）−メタノンから実施例６４に類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１３−７．３１（ｍ，１０Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２３。

実施例９９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）アニリンから実施例６４に類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．９７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．６３（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２２。

実施例１００：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（４−モルホリニルカルボニル）−フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−（４−モルホリニルカルボニル）アニリンから実施例６４に類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．５４（ｂｓ，４Ｈ），３．６３（ｂｓ，４Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２６−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．８４（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３２。

実施例１０１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び［４−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル］アミン４−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アニリンから実施例６４に類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５８−７．８９（ｍ，８Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８４。

実施例１０２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（フェニルアセチル）フェニル］−アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び１−（４−アミノフェニル）−２−フェニルエタノン４−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アニリンから実施例６４に類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．３２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１７−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３６。

実施例１０３：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−アミノ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドから実施例６４に類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ０．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），０．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８０−２．９３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０２。

実施例１０４：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド−エタン（１：１）

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−アミノベンズアミドから実施例６４に類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，６Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６３。

実施例１０５：Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリンから実施例６４に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．３０（ｓ，６Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４７−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．４６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．３９（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０６。

実施例１０６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］オキシ｝アニリンから実施例６４に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．１１（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．００−３．６０（ｍ，４Ｈ，Ｈ_２Ｏと重複），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．３１（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６６１。

実施例１０７：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（４−エチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−（４−エチル−１−ピペラジニル）アニリンから実施例６４に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５３−２．５７（ｍ，４Ｈ，ｄ_６−ＤＭＳＯと重複），３．０８−３．１１（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６２（五重項，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．３０（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３１。

実施例１０８：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリンから実施例６４に類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．１１（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．４２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ−Ｈ）^＋＝５７４。

実施例１０９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリンから実施例６４に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２３９−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１７。

実施例１１０：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］フェニル｝−アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及びＮ^１−（３−アミノフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミドから実施例６４に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．２２（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０８−７．５８（ｍ，９Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．５４（ｓ，２Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ−Ｈ）^＋＝６１９。

実施例１１１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−（メチルオキシ）−３−（１−ピペラジニル）アニリンから実施例６４に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．９０（ｓ，８Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（五重項，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．４３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３３。

実施例１１２：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝−アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］アニリンから実施例６４に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４７−２．５１（ｍ，２Ｈ，ｄ_６−ＤＭＳＯと重複），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０４。

実施例１１３：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］フェニル｝−アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及びＮ^１−（４−アミノフェニル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ジメチルグリシンアミドから実施例６４に類似の手順で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．２９（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４２−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．４６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１９。

実施例１１４：Ｎ−（３−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンから実施例６４に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．２０（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３ＨＺ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．３５（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７７。

実施例１１５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−フルオロアニリンから実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３７。

実施例１１６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミンを用いて実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋ 計算値＝６１１．１６７７，実測値＝６１１．１６７１。

実施例１１７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［１−（メチルスルホニル）エチル］−フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

標記化合物はラセミ体であり、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及びラセミ｛３−［１−（メチルスルホニル）エチル］−フェニル｝アミンを用いて実施例２７のステップＤに類似の手順により製造され得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５６（ｑｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋ 計算値＝６２５．１８３３，実測値＝６２５．１８２８。

実施例１１８：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（アミノスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて実施例２７のステップＤに類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋ 計算値＝５９８．１４７３，実測値＝５９８．１４６７。

実施例１１９：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［２−（アミノスルホニル）エチル］フェニル｝−アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び２−（３−アミノフェニル）エタンスルホンアミドを用いて実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，３Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋ 計算値＝６２６．１７８６，実測値＝６２６．１７８０。

実施例１２０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３，４，５−トリス（メチルオキシ）−フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］アミンを用いて実施例２７のステップＤに類似の手順により標記化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２１：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［５−（エチルスルホニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び［５−（エチルスルホニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］アミンを用いて実施例２７のステップＤに類似の手順により標記化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び｛２−（メチルオキシ）−４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミンを用いて実施例２７のステップＤに類似の手順により標記化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［１−（メチルスルホニル）エチル］−フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

単一エナンチオマーとしての標記化合物は実施例１１７のキラルＨＰＬＣ分離により得られ、最初に溶離するエナンチオマーである。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．５９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ）。

実施例１２４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［１−（メチルスルホニル）エチル］−フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

単一エナンチオマーとしての標記化合物は実施例１１７のキラルＨＰＬＣ分離により得られ、二番目に溶離するエナンチオマーである。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，３Ｈ）。

実施例１２５：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：２−クロロ−１−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−ニトロベンゼン

２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．８ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）及び２−（メチルオキシ）エタノール（０．５２ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）を合わせ、アセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解した。次いで、炭酸カリウム（２．４ｇ，１７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応が完全でなかったので、追加の炭酸カリウム（１．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）及び２−（メチルオキシ）エタノール（０．０８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物の溶解を助けるためにＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した後、反応物を８５℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、^{ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（}１^{５０ｍＬ）}で希釈^した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１．０ｇの化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．３１（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：３−クロロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝アニリン

２−クロロ−１−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ）をＥｔＯＡｃとエタノールの１：１溶液（３０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｔ／Ｃ（１０重量％の０．１５ｇ）を添加し、生じた混合物を５０ｐｓｉのＨ_２下に１６時間置いた。次いで、反応物をセライトを通して濾過し、生じた有機物を真空中で濃縮して、０．８５ｇの化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．８８（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１ｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝アニリン（０．０５７ｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）をマイクロ波安全反応容器において合わせた。次いで、エチレングリコールジメチルエーテル（１．５ｍＬ）及びＨＣｌ（〜１／２滴）を添加し、生じた混合物をマイクロ波装置において１６０℃に８分間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、^{ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）}で希釈^した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中シリカゲル上で濃縮した。次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５５ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３３Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３Ｆ_２）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２７．１７２３，実測値＝６２７．１７３２。

実施例１２６：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

標記化合物を製造するために、Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（３０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ））及び（３−クロロプロピル）ジメチルアミン塩酸塩（８．３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物中で合わせた。炭酸セシウム（４３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を７０℃に２時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３５Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_２Ｆ_２Ｃｌ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６５４．２１９６，実測値＝６５４．２２０５。

実施例１２７：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］−オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩から実施例１２６に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３６Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_３Ｆ_２）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６８２．２１４５，実測値＝６８２．２１５３。

実施例１２８：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：｛２−［（２−クロロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミン

水素化ナトリウム（０．２７４ｇ，６．８４ミリモル，６０％分散液）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を反応容器において合わせ、０℃に５分間冷却した。次いで、２−（ジメチルアミノ）−エタノール（０．６０９ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、生じた混合物を〜１０分間撹拌した。次いで、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．８ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温まで加温した。次いで、反応物を^{ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）}で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗な物質をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、０．５６ｇの標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）。

ステップＢ：３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリン

｛２−［（２−クロロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミンから実施例１２５に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．８８（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｓ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）。

ステップＣ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリンから実施例１２５に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３４Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_２Ｆ_２Ｃｌ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４０．２０３９，実測値＝６４０．２０４７。

実施例１２９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−フルオロ−４−（｛［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

ステップＡ：２−フルオロ−１−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−ニトロベンゼン

２−メトキシエタノール（０．３９ｍＬ，４．９４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウムの６０％ 鉱油分散液（０．２４ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）及び３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．７５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）から実施例１２５に類似の手順で０．６４ｇの標記化合物を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ３．４４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び８．４Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６及び２．７Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

ステップＢ：（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミン

２−フルオロ−１−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−ニトロベンゼンから実施例１２５に類似の手順で２５０ｍｇの標記化合物を褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ３．４０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６及び２．８Ｈｚ），６．８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−フルオロ−４−（｛［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（標記化合物）
Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミン（５６ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１滴）及びＤＭＥ（０．４ｍＬ）を含有する溶液をマイクロ波反応器において１６０℃に８分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、７０ｍｇ（４４％）の標記化合物をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ３．３０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．４２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．５６（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３）＝６１０．１９４０，実測値＝６１１．２０１８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１３０：Ｎ−［３−（３−｛２−［｛３−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：｛３−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝ジメチルアミン

３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノール（０．３９ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウムの６０％ 鉱油分散液（０．１６ｇ，４．１ｍｍｏｌ）及び３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の混合物を実施例１２５に類似の手順で反応させて、標記化合物（０．４ｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び８．６Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７及び２．７Ｈｚ），８．０４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．４及び２．４Ｈｚ）。

ステップＢ：４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝−３−フルオロアニリン

｛３−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝ジメチルアミンから実施例１２５に類似の手順で３４３ｍｇの標記化合物を製造して、所望の中間体を褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ １．８９−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６及び２．７Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０及び９．０Ｈｚ）．。

ステップＣ：Ｎ−［３−（３−｛２−［｛３−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
３−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝−３−フルオロアニリン（６４ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）から実施例２７のステップＤに類似の手順で標記化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４及び２．４Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１及び９．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７及び６．７Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９及び７．９Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１０．８８（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３４Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_２）＝６２３．２２５７，実測値＝６２４．２３５４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１３１：Ｎ−［３−（３−｛２−［（４−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び４−｛［３−（ジエチルアミノ）−プロピル］オキシ｝−３−フルオロアニリンから実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３７Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_２）＝６６５．２７２６，実測値＝６６６．２８０４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１３２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−フルオロ−４−（｛［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−フルオロ−４−（｛［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）アニリンから実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３６Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_２）＝６４９．２４１３，実測値＝６５０．２４９１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１３３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び１−｛２−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝−２−ピロリジノンから実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３６Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_３）＝６６３．２２０６，実測値＝６６４．２２８４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１３４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

ステップＡ：１−｛２−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジン

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（０．６６ｍＬ）から実施例１２５に類似の方法で０．６８ｇの標記化合物を黄色固体として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ １．４８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０及び２．６Ｈｚ），８．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．７及び１．３Ｈｚ）。

ステップＢ：３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝アニリン

１−｛２−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］エチル｝ピペリジンから実施例１２５に類似の方法で０．５７ｇの標記化合物を褐色油状物として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ １．４４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．５及び１．５Ｈｚ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７及び２．８Ｈｚ），６．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（標記化合物）
３−フルオロ−４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝アニリン（７２ｍｇ）及びＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）から実施例２７のステップＤに類似の方法で２７ｍｇの標記化合物を黄色固体として製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １．３５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５１（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．６７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．５６（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３７Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_２）＝６６３．２５７０，実測値＝６６４．２６４８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１３５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

｛３−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミン及びＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドから実施例２７のステップＤに類似している方法で標記化合物を製造した。低分解能ＭＳ：（ＥＳ）^＋＝６１１．２。

実施例１３６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

ステップＡ：２−クロロエチル３−ニトロフェニルエーテル

３−ニトロフェノール（５．０ｇ，３５．９４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７．４５ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）を２−ブタノン中に含む混合物に８５℃で１−ブロモ−２−クロロエタン（１．７２３ｍＬ，７１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で減量した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中シリカ上で減量した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油状物が生じた。この油状物は放置すると固化して、４．２２ｇ（収率５８％）の所望生成物をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８（ｍ，１Ｈ），７．７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ：３−［（２−クロロエチル）オキシ］アニリン

２−クロロエチル３−ニトロフェニルエーテルをＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｔ ｗ／スルフィドの一部（２．０４ｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物にＨ_２をパージし、１気圧のＨ_２下室温で一晩撹拌した。反応物をセライトプラグを通して濾過し、真空下で減量して、３．４ｇ（収率９５％）の無色油状物を所望生成物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１（ｍ，２Ｈ），６．１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍｌ）中で撹拌し、３−［（２−クロロエチル）オキシ］アニリン（０．４９４ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（３滴）と共に添加し、８５℃に１８時間加熱した。混合物を熱時濾過し、イソプロパノールで洗浄した。生成物はＨＣｌ塩であり、黄色固体（１．２ｇ，収率７４％）として得られた。ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＤ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５００ｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）をピロリジン中に溶解し、５０℃に１８時間加熱した。完了時に反応物を冷却し、シリカゲルに直接吸着させた。粗生成物を０から２０％ ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ ｗ／ＮＨ_４ＯＨの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（３１０ｍｇ，収率７４％）を黄色固体として得た。ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＥ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

上記手順から得たアニリンを０．１６ミリモル規模で実施例６６に類似の条件を用いて２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いてアシル化し、０から２０％ ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ ｗ／ＮＨ_４ＯＨの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色固体（４５ｍｇ，収率４４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９（ｓ，１Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ），８．８（ｍ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），６．５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ），２．４（ｓ，４Ｈ），１．６（ｄｑ，Ｊ＝６．７，３．２Ｈｚ，４Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３７：フラン−２−カルボン酸｛３−［３−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニルアミン（４０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）とピリジン（０．３ｍＬ）の混合物中に含む溶液に２−フロイルクロリド（０．０１３ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｍ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋１）^＋。

実施例１３８：Ｎ−｛３−［３−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニルアミン（４０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）とピリジン（０．３ｍＬ）の混合物中に含む溶液にニコチノイルクロリド塩酸塩（２３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。生じた沈澱を濾過により集め、水及びジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−｛３−［３−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ニコチンアミド（１９ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．５６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｍ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋１）^＋。

実施例１３９：Ｎ−（３−［−｛３−（−［２−（フェニルアミノ−ピリミジン）−４−イル］−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−］フェニル）−）−２−チオフェンカルボキサミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニルアミン及び２−チオフェンカルボニルクロリドから実施例１３７に類似の方法で標記化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋１）^＋。

実施例１４０：Ｎ−（３−［−｛３−（−［２−（フェニルアミノ−ピリミジン）−４−イル）−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−｝フェニル｝−）−２−ピリジンカルボキサミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニルアミン及び２−ピリジンカルボニルクロリドから実施例１３７に類似の方法で標記化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋１）^＋。

実施例１４１：３−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニルアミン及び３−メチルベンゾイルクロリドから実施例１３７に類似の方法で標記化合物を合成する。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋１）^＋。

実施例１４２：４−クロロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニルアミン及び４−クロロベンゾイルクロリドから実施例１３７に類似の方法で標記化合物を合成する。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋１）^＋。

実施例１４３：３−アミノ−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニルアミン及び３−ニトロベンゾイルクロリドから実施例１３７に類似の方法で３−ニトロ−Ｎ−｛３−［３−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミドを製造する。ニトロ基を還元して、標記化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋１）^＋。

実施例１４４：４−アミノ−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニルアミン及び４−ニトロベンゾイルクロリドから実施例１３７に類似の方法で４−ニトロ−Ｎ−｛３−［３−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ベンズアミドを製造した。ニトロ基を還元して、標記化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋１）＋。

実施例１４５：３−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−チオフェンカルボキサミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−フェニルアミン及び３−メチル−２−チオフェンカルボニルクロリドから実施例１３７に類似の方法で標記化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋１）^＋。

実施例１４６：３−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−チオフェンカルボキサミド

｛４−［２−（３−アミノ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニルアミン及びベンゾイルクロリドから実施例１３７に類似の方法で標記化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋１）^＋。

実施例１４７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−フルオロ−４−（１−ピペリジニル）−フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−ベンズアミド及び３−フルオロ−４−（１−ピペリジニル）アニリンを用いて実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２０。

実施例１４８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）−フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド及び３−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）アニリンを用いて上記した実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０６。

実施例１４９：Ｎ−｛３−［３−（２−フェニルアミノ−４−ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

ステップＡ：Ｎ−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

３−エチニルアニリン（１０．３５ｇ，０．０８８ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）中に含む０℃溶液にＮ_２下で１−メチルピロール−２−カルボニルクロリド（１２．６９ｇ，０．０８８ｍｏｌ）を滴下した。トリエチルアミン（１５．０ｍＬ，０．１０８ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、茶色がかった固体が生じた。この固体をジエチルエーテルと摩砕して、１３．４ｇ（６８％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰ）^＋＝２２５．２。

ステップＢ：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

Ｎ_２をフラッシュした２５０ｍＬ容量の３首丸底フラスコにＮ−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（７．５ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（５．４８ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２Ｐｄ（７５８ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１６４ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を充填した。トリエチルアミン（９．８ｍＬ，７０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２下で撹拌しながら１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、１３．７ｇの粗な物質が生じた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３．４１ｇ（３０％）の生成物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．２８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。

ステップＣ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中のＮ−｛３−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３．３１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）に室温でヨウ化１−アミノ−ピリジニウム（２．４５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＫＯＨ（１．０３ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．２４ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した後、追加のヨウ化１−アミノ−ピリジニウム（０．３３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１６時間継続し、ＤＭＳＯを回転蒸発により蒸発除去し、暗色の粗生成物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮乾固すると、黄褐色固体が生じた。ＭｅＯＨから結晶化することにより精製して、所望の中間体（１．６ｇ，３８％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．９０（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，２．６Ｈｚ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．９２（ｓ，１Ｈ）。

ステップＤ：Ｎ−｛３−［３−（２−フェニルアミノ−４−ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（標記化合物）
アニリン及びＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドから実施例２７のステップＤに類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．９０（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，４．８Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９８−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８６。

実施例１５０：Ｎ−｛３−［３−（２−（３−シアノフェニル）アミノ−４−ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

３−シアノアニリン及びＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドから前の実施例に記載されている方法に従って生成物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．８３（ｓ，３Ｈ），６．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，３．７Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，５．０Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１１。

中間体１：Ｎ−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−３−（４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

ステップＡ：４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン

４−ピリジンメタノール（５．００ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液にイミダゾール（８．４２ｇ，０．１２４ｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（８．２９ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。１０から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を無色油状物（１０．５ｇ）として得た。

ステップＢ：１−アミノ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート

２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（４．０５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン（３．５０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、生成物を無色泡状物として得た。

ステップＣ：５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

（手順Ａ）
１−アミノ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１５．７ミリモル；粗製）及び２−（メチルチオ）−４−［（３−ニトロフェニル）エチニル］ピリミジン（２．８４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却した。ＤＢＵ（３．１４ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。１０から５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色固体（７５０ｍｇ）を得た。

（手順Ｂ）
１−アミノ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（４．５４ミリモル；粗製）及び２−（メチルチオ）−４−［（３−ニトロフェニル）エチニル］ピリミジン（８２０ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９７ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。１０から５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（６９０ｍｇ）を黄色固体として得た。

ステップＤ：１−アミノ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート

２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（４．０５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−［（フェニルメチル）オキシ］ピリジン（２．９１ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗な白色泡状物を得た。

ステップＥ：３−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

１−アミノ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１３．８ミリモル；粗製）及び２−（メチルチオ）−４−［（３−ニトロフェニル）エチニル］ピリミジン（６．３０ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却した。水性Ｋ_２ＣＯ_３（２．７５ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。１５から５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色固体（４６０ｍｇ）を得た。

ステップＦ：５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４．００ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に含む溶液に室温でｍ−ＣＰＢＡ（３．４０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水性Ｋ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。０から１０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物（３．０７ｇ）を淡黄色固体として得た。

ステップＧ：５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（３−ニトロフェニル）−３−（４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−２−（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３．００ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍＬ）及びエタノール（９０ｍＬ）中に含む溶液に室温でＮａＢＨ_４（５２６ｍｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水性１Ｎ ＮａＯＨに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。０から２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、淡黄色固体（１．８７ｇ）を得た。

ステップＨ：［２−（３−アミノフェニル）−３−（４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メタノール

５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（３−ニトロフェニル）−３−（４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．７５ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）をエタノール（８８ｍＬ）中に含む懸濁液にＨ_２Ｏ（９０ｍＬ）中硫化ナトリウム９水和物（４．５６ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間還流加熱した。混合物を減圧下で蒸発させてエタノールを除去し、Ｈ_２Ｏを添加した後、０℃に冷却した。生じた沈澱を濾過して、生成物（１．１６ｇ）を淡オレンジ色固体として得た。

ステップＩ：Ｎ−｛３−［５−（ヒドロキシメチル）−３−（４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（標記化合物）
［２−（３−アミノフェニル）−３−（４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メタノール（６００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に含む懸濁液に室温で塩化ベンゾイル（０．４４０ｍＬ，３．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩撹拌した。ＭｅＯＨを添加するために反応混合物をクエンチした後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（過剰）及び少量のアセトンから再結晶した。標記化合物を黄色固体（８２０ｍｇ）として得た。

実施例１５１：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−｛３−［（２−チオメチル−４−ピリミジニル）エチニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．８４ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（９３ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．９５ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に含む混合物をＮ−（３−エチニルフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．９４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下することにより処理した。混合物を３５℃で１時間加熱し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（１．１４ｇ，収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＭＨ）^＋＝３８２．１。

ステップＢ：１−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジニウムメシチレンスルホネート

ＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）中の２−トリフルオロメチルピリジン（７ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）をＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（１５ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を用いて処理して得た）Ｏ−（メシチレンスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシルアミン（１０．２ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、窒素下室温で撹拌した。１６時間後、第２バッチのＯ−（メシチレンスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシルアミン（４．８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４日間続けた。反応溶液を蒸発乾固し、エーテルと摩砕し、濾過した。濾液をエーテルで洗浄し、乾燥して、１−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジニウムメシチレンスルホネート（９．６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を得た。

ステップＣ：Ｎ−｛３−［３−（２−チオメチル−４−ピリミジニル）−７−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のＮ−｛３−［（２−チオメチル−４−ピリミジニル）エチニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（２．５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）に室温で１−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジニウムメシチレンスルホネート（３．５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＫＯＨ（１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌した後、更にメシチレンスルホン酸１−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジニウム（２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１６時間続け、第３バッチの１−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジニウムメシチレンスルホネート（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に２時間撹拌した。ＤＭＳＯを回転蒸発により蒸発除去し、暗色の粗生成物をＣＨＣｌ_３と水に分配した。水性相をＣＨＣｌ_３で２回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮乾固した。物質をカラムクロマトグラフィー（０から４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（２．１５ｇ，６０％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．５６（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．９５−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５８。

ステップＤ：Ｎ−｛３−［３−（２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル）−７−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−チオメチル−４−ピリミジニル）−７−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（２．１２ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に含む部分懸濁液に３−クロロペルオキシ安息香酸（１．４ｇ，５０〜５５％，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を水性ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮乾固した。物質をカラムクロマトグラフィー（５０から１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．８５ｇ，８５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．９５（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．９６−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５８。

ステップＥ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
エタノール（７ｍＬ）中のＮ−｛３−［３−（２−チオメチル−４−ピリミジニル）−７−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）にトリメトキシアニリン（７０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。濃ＨＣｌ（１２Ｍ，２滴）をピペットから添加した。混合物を６時間還流加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０から５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１２ｍｇ，１０％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６７７。

実施例１５２：Ｎ−［３−（３−｛２−［フェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−チオメチル−４−ピリミジニル）−７−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及びアニリンから実施例１５１に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１−７．７９（ｍ，６Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．６７（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８７。

実施例１５３：Ｎ−［３−（３−｛２−［３−フルオロフェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−チオメチル−４−ピリミジニル）−７−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−フルオロアニリンから実施例１５１に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．７６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４６−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．９３（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０５。

実施例１５４：Ｎ−［３−（３−｛２−［３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−チオメチル−４−ピリミジニル）−７−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−フルオロ−４−メトキシアニリンから実施例１５１に類似の方法で標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．６８（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３５。

実施例１５５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［７−メチル−３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

ステップＡ：２−メチル−１ｌ^５−ピリジン−１−アミン

フラスコに２−メチルピリジン（２．５０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）及びｐＨ１０バッファー（７０ｍＬ）を装入した。別のフラスコにおいて、ＨＯＳＡ（４．５０ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に溶解した。ｐＨが７〜８になるようにＫＨＣＯ_３溶液（２．４Ｍ溶液）を滴下した。この溶液を２−メチルピリジン／バッファー溶液に滴下し、反応混合物を７０℃に加熱した。１時間後、ＮＭＲはアミノ化生成物への１００％変換を示した。この溶液をＨ_２Ｏ中０．２８Ｍ溶液として保存した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）エチニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液にＫＯＨ（２３．０ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、１．５ ２−メチル−１ｌ^５−ピリジン−１−アミン（０．４０６ミリモル，Ｈ_２Ｏ中０．２８Ｍ溶液）を滴下した。氷浴を外し、反応物を室温で撹拌した。すべてのアセチレンが反応したら、水を添加し、標記化合物を黄褐色固体として濾別した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６。

ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［７−メチル−３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（標記化合物）
Ｎ−｛３−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−トリフルオロメチルアニリンをイソプロパノール中１５０℃で１５分間マイクロ波加熱することにより標準置換条件により標記化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０１。

実施例１５６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−トリフルオロメチルアニリンをイソプロパノール中１５０℃で１５分間マイクロ波加熱することにより標準置換条件により標記化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５１。

実施例１５７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−トリフルオロメチルアニリンをイソプロパノール中１５０℃で１５分間マイクロ波加熱することにより標準置換条件により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ−６）：δ ２．７３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），１０．９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８１。

実施例１５８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［７−メトキシ−３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

ステップＡ：２−メトキシ−１λ^５−ピリジン−１−アミン

フラスコに２−メトキシピリジン（２．５ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）及びｐＨ１０バッファー（７０ｍＬ）を装入した。別のフラスコにおいて、ＨＯＳＡ（３．８９ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に溶解した。ｐＨが７〜８になるようにＫＨＣＯ_３水溶液（９．６ｍＬの２．４Ｍ溶液）を滴下した。この溶液をメトキシピリジン／バッファー溶液に滴下し、ｒｘｎ混合物を７０℃に加熱した。１時間後、ＮＭＲはアミノ化生成物への１００％変換を示した。この溶液をＨ_２Ｏ中２．５Ｍ溶液として使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ８．５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）エチニル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に含む溶液にＫＯＨ（１５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、２−メトキシ−１λ^５−ピリジン−１−アミン（０．１１ｍＬ，０．２７ミリモル，Ｈ_２Ｏ中２．５Ｍ溶液）を滴下した。氷浴を外し、反応物を室温で撹拌した。すべてのアセチレンが反応したら、水を添加し、混合物を分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離した。粗生成物を精製して、２４ｍｇの標記化合物を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９２。

ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［７−メトキシ−３−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（標記化合物）
Ｎ−｛３−［３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−７−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−トリフルオロメチルアニリンをイソプロパノール中１５０℃で１５分間マイクロ波加熱することにより標準置換条件により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ−６）：δ ４．１５（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１０．９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１７。

実施例１５９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−｛３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

４−ブロモ−２−ニトロアニソール（２．０ｇ，０．００９ｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液にＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１１．６８ｇ，０．０５１ｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に懸濁し、１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を除去し、回転蒸発により濃縮し、高真空下で乾燥した。次いで、生じた残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解した後、トリエチルアミン（５．１９ｇ，０．０５１ｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（４．５２ｇ，２２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１から１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．５３ｇ，６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ−Ｈ）⁻＝２９７。

ステップＢ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド

オーブン乾燥したフラスコにＮ_２下でＮ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．５３ｇ，０．００５ｍｏｌ）、無水の脱気ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（１．２６ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリエチルアミン（５．１９ｇ，５０ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた混合物を６０℃で一晩加熱した。粗な反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物（０．６８ｇ，４２％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ−Ｈ）⁻＝３１４。

ステップＣ：Ｎ−［５−エチニル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド（６８０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液にＴＨＦ中１．０Ｍ ＴＢＡＦ（２．５９ｍｌ，２．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（５〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（５００ｍｇ，９６％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ３．００（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２．０１Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ）。

ステップＤ：Ｎ−［５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

オーブン乾燥したフラスコにＮ_２下で２，４−ジクロロピリミジン（８６０ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、無水の脱気ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２６ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３０分間加熱した後、Ｎ−［５−エチニル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５６０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液として滴下し、生じた混合物を一晩加熱した。粗な反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物（０．６８ｇ，４２％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５６。

ステップＥ：Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５３４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化アミノピリジニウム（６７０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６２０ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を周囲温度で３時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ピラゾロピリジン（３７０ｍｇ，５５％）を黄褐色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４８。

ステップＦ：Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３７０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（４．９７ｍＬ，４．９７ｍｍｏｌ）を１０：１ ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に含む溶液を５０℃で一晩加熱した。反応物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、綿プラグを通して濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。残留溶媒を高真空下で除去した後、粗な混合物をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、ここに２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（９２０ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、懸濁している固体を溶解させるためにＤＭＦ（２５ｍＬ）を添加した後、過剰のポリマー結合トリスアミン樹脂を添加した。一晩撹拌した後、アミン樹脂を真空濾過により除去し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮して、所望のアミド（４１０ｍｇ，７９％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９２。

ステップＧ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［３−（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（１５８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び２−プロパノール（２ｍＬ）中に含む溶液に７−アミノ−Ｎ−トリフルオロアセチルテトラヒドロイソキノリン（１５８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した後、触媒量の１２Ｍ ＨＣｌを添加した。８０℃で一晩加熱した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を回転蒸発により除去し、水性層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（１００ｍｇ，４４％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７００。

ステップＨ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−｛３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド（標記化合物）
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［３−（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（５０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を１０：１ ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に含む溶液に１Ｍ ＬｉＯＨ（０．４３ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を除去し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標記化合物（３２ｍｇ，７４％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ），６．８６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ，５Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ），８．３２−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），８．９８（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０４。

実施例１６０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−｛３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

４−フルオロ−３−ニトロブロモベンゼン（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液にＳｎＣｌ_２・Ｈ_２Ｏ（６．１５ｇ，２７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に懸濁し、１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を除去し、回転蒸発により濃縮し、高真空下で乾燥した。次いで、生じた残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解した後、トリエチルアミン（３．６８ｇ，０．０３６ｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（１．９０ｇ，９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１から１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．７５ｇ，５８％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ−Ｈ）⁻＝２８４。

ステップＢ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド

オーブン乾燥したフラスコにＮ_２下でＮ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７５０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、無水の脱気ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（６４０ｍｇ，６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリエチルアミン（２．６４ｇ，２６ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた混合物を６０℃で一晩加熱した。粗な反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物（０．６７ｇ，８４％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ−Ｈ）⁻＝３０２。

ステップＣ：Ｎ−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝−アセトアミド（６７０ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液にＴＨＦ中１．０Ｍ ＴＢＡＦ（２．６１ｍｌ，２．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（５〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（４１０ｍｇ，８０％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ−Ｈ）⁻＝２３０。

ステップＤ：Ｎ−｛５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

オーブン乾燥したフラスコにＮ_２下で２，４−ジクロロピリミジン（５２０ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）、無水の脱気ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７１８ｍｇ，７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３０分間加熱した後、Ｎ−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４１０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液として滴下し、生じた混合物を一晩加熱した。粗な反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物（３００ｍｇ，４９％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４４。

ステップＥ：Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−｛５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化アミノピリジニウム（３９０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を周囲温度で３時間撹拌した後、溶媒除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ピラゾロピリジン（３００ｍｇ，７９％）を黄褐色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３６。

ステップＦ：Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（４．１３ｍｌ，４．１３ｍｍｏｌ）を１０：１ ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）中に含む溶液を５０℃で一晩加熱した。反応物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、綿プラグを通して濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。残留溶媒を高真空下で除去した後、粗な混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ここに２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（５１９ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、懸濁している固体を溶解させるためにＤＭＦ（２５ｍＬ）を添加し、過剰のポリマー結合トリスアミン樹脂を添加した。一晩撹拌した後、アミン樹脂を真空濾過により除去し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮して、所望アミド（１６２ｍｇ，４９％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８０。

ステップＧ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１６２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び２−プロパノール（２ｍＬ）中に含む溶液に７−アミノ−Ｎ−トリフルオロアセチルテトラヒドロイソキノリン（１６５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した後、触媒量の１２Ｍ ＨＣｌを添加した。８０℃で一晩加熱した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を回転蒸発により除去し、水性層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（１０９ｍｇ，４７％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６８８。

ステップＨ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−｛３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（２−｛［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（５５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を１０：１ ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に含む溶液に１Ｍ ＬｉＯＨ（０．４８ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を除去し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標記化合物（３９ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ），６．８８−６．９７（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ），８．２８−８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ），８．６１−８．６３（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５９２。

実施例１６１：３−｛［２−クロロ−４−（｛４−［２−（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］オキシ｝−１−プロパンスルホン酸

Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−ブロモ−１−プロパンスルホン酸ナトリウムから上記実施例１２６に類似の手順により標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｂｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）。

実施例１６２：４−｛［２−クロロ−４−（｛４−［２−（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−アミノ｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］オキシ｝−ブタン酸メチル

Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（実施例８６）及び４−ブロモブタン酸メチルから上記実施例１２６に類似の手順によりＤＭＦ中２．５当量のＣｓ_２ＣＯ_３を用いて、５０℃にて２４時間で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３５Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_４Ｆ_２Ｃｌ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６６９．１８２３，実測値＝６６９．１８２９。

実施例１６３：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−クロロ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−オキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（実施例８６）及びＮ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミドから上記実施例１２６に類似の手順によりＤＭＦ中６０℃で１．５当量のＣｓ_２ＣＯ_３を用いて２４時間で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３３Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_４Ｆ_２ＳＣｌ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６９０．１５０２，実測値＝６９０．１５０３。

実施例１６４：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］オキシ｝−フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（実施例８６）及び１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン二塩酸塩から上記実施例１２６に類似の手順によりＤＭＦ中６０℃で２．５当量のＣｓ_２ＣＯ_３を用いて２４時間で標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３８Ｈ_３６Ｎ_８Ｏ_２Ｆ_２Ｃｌ）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７０９．２６１２，実測値＝７０９．２６０７。

実施例１６５：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）−フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドギ酸塩

２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（実施例８６）及び（３−クロロプロピル）ジメチルアミン塩酸塩から上記実施例１２６に類似の手順によりＤＭＦ中３．５当量のＣｓ_２ＣＯ_３を用いて標記化合物を製造した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３６Ｈ_３４Ｎ_７Ｏ_３Ｆ_２）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６５０．２６８６，実測値＝６５０．２６８０。

実施例１６６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

（実施例２７のステップＣに記載されている手順に類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び５−アミノ−２−（メチルオキシ）フェノールの混合物を実施例２７のステップＤに記載されている条件に類似の条件を用いてイソプロパノール中で触媒量の濃水性ＨＣｌと加熱した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３１Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_３Ｆ_２）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６５．１７９４，実測値＝５６５．１７９５。

実施例１６７：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

（実施例２７のステップＣに記載されている手順に類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）アニリンの混合物を実施例２７のステップＤに記載されている条件に類似の条件を用いてイソプロパノール中で触媒量の濃水性ＨＣｌと加熱した。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３５Ｈ_３２Ｎ_７Ｏ_３Ｆ_２）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３６．２５３５，実測値６３６．２５２７。

実施例１６８：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：硝酸１−アミノ−３−フルオロピリジニウム

酸化バリウム（７．１ｇ）及び硝酸バリウム（８．１ｇ）を水（５０ｍＬ）中に含む溶液に３−フルオロピリジン（８．０ｇ）を添加した。ヒドロキシルアミンスルホン酸（８．２ｇ）水溶液（２０ｍＬ）を上記溶液中に５分間かけて滴下した。反応物を９０℃に１２時間加熱した。濾過により沈澱を除去し、濾液を濃縮して、粗な褐色粘着質固体（７．０ｇ，収率７７％）を得た。この粗な硝酸１−アミノ−３−フルオロピリジニウムを更に精製することなく次ステップに使用した。

ステップＢ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド及びＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．０ｇ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に硝酸１−アミノ−３−フルオロピリジニウム（５．４ｇ）及び炭酸カリウム（６．０ｇ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。ＤＭＦ溶液を５％ ＬｉＣｌ溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離すると、２つの生成物が生じた。最初に溶離したものはＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．０ｇ，収率３０％）であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９１Ｈｚ），７．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９７，５．７６Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），９．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３０，２．２９Ｈｚ）ｐｐｍ。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３６。

２番目に溶離したものはＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．６７ｇ，収率４０％）であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１２，２．５６Ｈｚ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ），１１．３１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３６。

ステップＣ：３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アニリン

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４０ｇ）をＴＨＦ（２７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に含む溶液に５％ ＬｉＯＨ溶液（２．３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）で後処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗な３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アニリン（０．３０ｇ，収率９５％）を黄色固体として得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４０。

ステップＤ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アニリン（０．３１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．１８ｇ）を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（８ｍＬ）で後処理した。ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した後、粗な混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドを黄色固体（０．４２ｇ，９５％）として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８０。

ステップＥ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１０ｇ）をイソプロパノール（６ｍＬ）中に含む溶液に３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリン（０．０６ｇ）及び濃塩酸（３滴）を添加した。反応物を密封管において１８０℃で１０分間マイクロ波加熱した。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）を用いて処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色固体（０．０９ｇ，収率７０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ２．２２（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２４。

実施例１６９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１０ｇ）及び（Ｃｈａｎ，Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８：２０８５−２０９４（２０００）及びここに引用されている参考文献の方法に従って製造され得る）２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０４ｇ）から実施例１６８のステップＢに記載されている手順を用いて標記化合物を合成した。標記化合物を黄色固体（０．０７０ｇ，収率５５％）として単離した。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０６。

実施例１７０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［４−フルオロ−３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）−フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１０ｇ）及び３−（１−ピロリジニルメチル）アニリン（０．０５ｇ）から実施例１６８のステップＢに記載されている手順を用いて標記化合物を合成した。標記化合物を黄色固体（０．０８４ｇ，収率６５％）として単離した。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２０。

実施例１７１：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

（実施例１６８のステップＢで得たＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから実施例１６８のステップＣに記載されているプロトコルに類似のプロトコルを用いて製造した）３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アニリン（０．３１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．１９ｇ）を添加した。反応物を室温で０．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（８ｍＬ）を用いて後処理した。ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した後、粗な混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドを黄色固体（０．４３ｇ，９６％）として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８０。

ステップＢ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０９ｇ）をイソプロパノール（５ｍＬ）中に含む溶液に３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリン（０．０７ｇ）及び濃塩酸（３滴）を添加した。反応物を密封容器において１８０℃で１０分間マイクロ波加熱した。回転蒸発によりイソプロパノールを除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）を用いて処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色固体（０．１１ｇ，収率９３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ２．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２４。

実施例１７２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［６−フルオロ−３−（２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

（実施例１６８のステップＢの手順に従って得た）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０８ｇ）及び３−（１−ピロリジニルメチル）アニリン（０．０４ｇ）から実施例１７１のステップＢに記載されている手順に類似の手順を用いて標記化合物を合成した。標記化合物を黄色固体（０．０８４ｇ，収率８０％）として単離した。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２０。

実施例１７３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（６−フルオロ−３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

（実施例１６８のステップＢの手順に従って得た）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．０９ｇ）及び２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（０．０５ｇ）から実施例１７１のステップＢに記載されている手順に類似の手順を用いて標記化合物を合成した。標記化合物を黄色固体（０．０６３ｇ，収率５５％）として単離した。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０６。

実施例１７４：Ｎ−［３−（３−｛２−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミドジフルオロベンズアミド

ステップＡ：７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール

７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（５．０ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中でＴＨＦ中２Ｍ ボラン−ジメチルスルフィド（１４．４ｍＬ，２８．８ｍｍｏｌ）と共に室温で１５時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。溶媒及び反応副生成物を真空下で除去して、５．０ｇ（９９％）の所望アルコールを褐色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ：６−ニトロ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン

７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール（４．０ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中でアンバーリスト−１５（５．０ｇ）を用いて１００℃で１５時間処理した。反応物を冷却し、アンバーリストを濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、３．３３ｇ（９２％）の所望アルケンを褐色油状物として得た。６−ニトロ−１，２−ジヒドロナフタレン（３．３ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６０ｍＬ）中で３−クロロペルオキシ安息香酸（５．１ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）と合わせ、１５時間還流加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ 水性炭酸カリウムで３回洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、残渣に濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．３ｇ（３６％）のエポキシドを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ）。

ステップＣ：７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレノン

６−ニトロ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン（１．３ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をベンゼン中で無水ヨウ化亜鉛粉末（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）と合わせ、暗色容器において窒素下室温で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗な残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７５０ｍｇ（５８％）の所望ケトンを黄色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，４Ｈ）。

ステップＤ：７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン

７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレノン（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を酢酸アンモニウム（８０７ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、シアノホウ水素化ナトリウム（８６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）と合わせ、５０℃に１５時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を５％ 水性炭酸カリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。粗な物質を真空下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％（９０％ ＤＣＭ／９％ ＭｅＯＨ／１％ ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、１３０ｍｇ（６５％）の所望アミンを褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．９０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝３５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１Ｈ）。

ステップＥ：Ｎ−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン（１３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を実施例５４のステップＡに記載されている方法に類似の方法でＴＦＡＡ（１９１μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を用いて収率９０％でアシル化し、その後実施例５４のステップＢに記載されているように対応のアニリンに収率９９％で還元した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５９．１６。

ステップＦ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛７−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１１９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、塩酸（０．０２６ミリモル，２６μＬ １Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル）及びイソプロパノール（３ｍＬ）を密封容器において合わせることにより標記化合物を合成した。バイアル及び内容物を１８０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３に分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗な物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１００％（９０％ ＤＣＭ：９％ ＭｅＯＨ：１％ ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、１６１ｍｇ（９１％）のカップリング付加物を得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６８４．２０。

ステップＧ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛７−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド（１６１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中で過剰のＬｉＯＨ（２００ｍｇ）を用いて処理することにより標記化合物を製造した。室温で１５時間攪拌した後、反応物を濃縮した。粗な物質をＣＨＣｌ_３と飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、９７ｍｇ（７０％）の褐色粉末を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８８．２７。

実施例１７５：Ｎ−［３−（７−（ジメチルアミノ）−３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

ステップＡ：Ｎ−（３−フルオロフェニル）尿素硝酸塩

シアナミド（１．３ｍＬ，１６．８ミリモル，水中５０重量％）、３−フルオロアニリン（１．３４ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）及び１４Ｍ 硝酸（１ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中で１５時間還流した。反応物を冷却し、ジエチルエーテルに注いだ。生じた白色懸濁液を濾過し、真空下で乾燥して、１．１７ｇ（３８％）の白色粉末を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１６−６．９０（ｍ，３Ｈ）。

ステップＢ：２−（３−ブロモフェニル）−３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン

（ＷＯ０２０７２５８１の実施例１，ｐ．７７に従って製造した）（２Ｅ）−１−［２−（３−ブロモフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（５００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−フルオロフェニル）尿素硝酸塩（６００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の混合物をＫ_２ＣＯ_３（１ｇ，６．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）と共に１００℃で１５時間攪拌した。次いで、反応物を室温で７日間攪拌した。生じた褐色溶液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗な溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０から１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２５４ｍｇ（４２％）のオレンジ色粉末を得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０５．１３。

ステップＣ：Ｎ−［３−（７−（ジメチルアミノ）−３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（標記化合物）
密封容器においてステップａ）の生成物（１３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２，６−ジクロロベンズアミド（５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ_３（１２０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と共に加熱することにより標記化合物を製造した。反応物を１００℃で１６時間攪拌した。反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％（９０％ ＤＣＭ：９％ ＣＨ_３ＯＨ：１％ ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）により精製した後、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜９０％ ＣＨ_３ＣＮ（０．５％ トリフルオロ酢酸）／Ｈ_２Ｏ）により精製して、１７ｍｇ（１１％）のトリフルオロ酢酸塩をオレンジ色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８０．３１。

実施例１７６：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン

（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミン塩酸塩（５．５２ｇ，２６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．１ｇ，１２８ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ_３（８．１ｇ，１２８ｍｍｏｌ）及び酢酸（７．４ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中で合わせ、懸濁液を１５時間還流加熱した。反応物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、油状物まで濃縮した。粗な物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％（９０％ ＤＣＭ／９％ ＭｅＯＨ／１％ ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、２．７ｇ（５２％）の黄色油状物を得た。この油状物はベンチトップ上に保存している間結晶化した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ）。

ステップＢ：（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ジメチルアミン

ジメチル（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミン（１．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に溶解し、５５ｐｓｉの水素雰囲気下で５％ Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）と共に激しく１５時間攪拌した。反応物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去して、１．２ｇ（９４％）の白色粉末（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ジメチルアミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．３８−６．３６（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ）。

ステップＣ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
密封容器においてＮ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１５２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ジメチルアミン（７０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、塩酸（０．０３３ミリモル，３３μＬの１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル）及びイソプロパノール（３ｍＬ）を合わせることにより標記化合物を合成した。バイアル及び内容物を１８０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗な物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１００％（９０％ ＣＨ_２Ｃｌ_２：９％ ＭｅＯＨ：１％ ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、２８ｍｇ（１４％）のカップリング付加物を得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０３．３０。

実施例１７７：Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド

（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミン塩酸塩（５００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２７μＬ，２．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を０℃で攪拌し、ここに無水トリフルオロ酢酸（３６１μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を溶かし、反応物を室温で１５時間攪拌した。反応物を分液漏斗において飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％（９０％ ＤＣＭ：９％ ＭｅＯＨ：１％ ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、４７６ｍｇ（８４％）のトリフルオロアセトアミド保護アミンを白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップＢ：Ｎ−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド（２４５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水素雰囲気（１気圧）下で５％ パラジウム／炭素（７０ｍｇ）と共に１５時間激しく攪拌した。反応物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。濾過して、２１４ｍｇ（９８％）の標記化合物を褐色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４５．１１。

ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

密封容器において（実施例２７のステップＣに記載されている手順に類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、塩酸（０．０４３ミリモル，４３μＬの１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル）及びイソプロパノール（２ｍＬ）を合わせることにより標記化合物を合成した。バイアル及び内容物をマイクロ波合成装置において１８０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗な物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１００％（９０％ ＤＣＭ：９％ ＭｅＯＨ：１％ ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、２７８ｍｇ（９５％）のカップリング付加物を得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６８４．２０。

ステップＤ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）

ステップＤの精製生成物（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ（３１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と合わせ、ＭｅＯＨ中で室温で２時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗な溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１００％（９０％ ＤＣＭ：９％ ＭｅＯＨ：１％ ＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、５０ｍｇ（５８％）の黄褐色粉末を得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７４．１７。

実施例１７８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（４−メチル−１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

ステップＡ：｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］エチル｝ホルムアミド

乾燥アセトニトリル（５００ｍＬ）及び乾燥トルエン（５００ｍＬ）の混合物を撹拌し、−３０℃に冷却した後、Ｎ_２雰囲気下−３０℃でホルムアミド（５０．７ｇ，１．１ｍｏｌ）、アセトアルデヒド（３７ｇ，０．８５ｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（１０６．４ｇ，０．９８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、５５℃に加温した後、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。形成された白色沈澱を濾別し、乾燥した。粗生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。粗生成物の収量は１１０ｇであった。

ステップＢ：４−メチルフェニルスルホン酸１−イソシアノエチル

上記ステップＡからのホルムアミド（１１０ｇ，０．４８４ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ここにＰＯＣｌ_３（１４８．４ｇ，０．９６８ｍｏｌ）をゆっくり添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（２９３．８ｇ，２．９ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、反応物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。粗生成物の収量は６０ｇであった。

ステップＣ：４−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾール

上記ステップからのイソニトリル（６０ｇ，０．２８７ｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ここに乾燥粉末状Ｋ_２ＣＯ_３を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、３−ニトロベンズアルデヒドを添加した。反応混合物を室温まで加温し、撹拌しながら５５℃で一晩加熱した。過剰溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）中に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中１５％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体（５０ｇ，８６％）として得た。

ステップＤ：３−（４−メチル−１，３−オキサゾル−５−イル）アニリン

上記ステップＣにおいて製造したニトロベンゼン付加物（５０ｇ）をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中に含む溶液をパールシェーカーボトルにおいて製造した。Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を注意深く移し、３．５ｋｇ圧下で２０時間水素化した。反応混合物をセライト床上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を石油エーテル中４０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８ｇ（４２％）の黄色固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

ステップＥ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（４−メチル−１，３−オキサゾル−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

（実施例２７のステップＣに記載されている手順に類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、３−（４−メチル−１，３−オキサゾル−５−イル）アニリン（７５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、塩酸（４０μＬ，０．０４０ミリモル，１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ）及びイソプロパノール（２ｍＬ）をマイクロ波合成装置において１６０℃で１５分間加熱することにより標記化合物を製造した。反応物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０から１００％ ＥｔＯＡｃ（０．５％ ＴＥＡ）／ヘキサン（０．５％ ＴＥＡ））により精製して、６０ｍｇ（２５％）の黄色粉末を得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０１．１７。

ステップＦ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

（ＷＯ０００９４８６のｐ．１８に記載されているように合成した）２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び（実施例２７のステップＣに記載されている手順に類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１０１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から実施例１７７のステップＣに類似の手順に従って標記化合物を製造した。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１６．３２。

実施例１７９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

（実施例２７のステップＣに記載されている手順に類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ） 及び２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（４４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍＬ）中に含む懸濁液に濃ＨＣｌ（２滴）を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌し、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３と４：１ ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨに分配した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色油状物（７６ｍｇ，収率５９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８０：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド

塩化３−ニトロベンジルアンモニウム（１０．２ｇ，５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７．６ｍＬ，２７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に含む溶液にＴＦＡＡ（１１．４ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。室温で１６時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１２．３ｇ，５０ミリモル，９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１５−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｂｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３０ｍＬ）中に含む溶液に１０％ パラジウム／炭素（４０ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気（１気圧）下室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３７ｇ，１．７ミリモル，収率８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．１４−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

（実施例２７のステップＣに記載されている手順に類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＮ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍＬ）中に含む懸濁液に濃ＨＣｌ（２滴）を添加した。混合物をマイクロ波装置において１８０℃に１０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をガラス状固体（１１０ｍｇ，収率７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（１１０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に含む溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ 水性Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に再溶解し、凍結乾燥して、９６ｍｇの標記化合物を黄色固体（０．１７ミリモル，定量収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８１：Ｎ−｛５−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

４−フルオロ−３−ニトロブロモベンゼン（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中に含む溶液にＳｎＣｌ_２水和物（３１ｇ，１３６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を回転蒸発により濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＴＥＡ（２６ｍＬ，１８４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（６．５ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５．６ｇ，８７％）を白色固体として得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド

オーブン乾燥したフラスコにＮ_２下でＮ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、無水の脱気ＴＨＦ（２００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（７．０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＥＡ（２７ｍＬ，１９７ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた混合物を６０℃で一晩加熱した。粗な反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（５．３ｇ，８９％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ−Ｈ］⁻。

ステップＣ：Ｎ−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド（５．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ＴＢＡＦの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（１７ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗な固体を更に精製することなく次の反応に使用した。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ−Ｈ］⁻。

ステップＤ：Ｎ−｛５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

オーブン乾燥したフラスコにＮ_２下で２，４−ジクロロピリミジン（５．１ｇ，３４ｍｍｏｌ）、無水の脱気ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（５９５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．５ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁液を６０℃に加熱した。Ｎ−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．９ｇ，１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液を滴下し、生じた混合物を６０℃で一晩攪拌した。１６時間後、粗な反応混合物をセライトを通して濾過し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（４．６ｇ，７８％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−｛５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．６ｇ，１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液にヨウ化アミノピリジニウム（５．９ｇ，２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（３．２ｇ，５５％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５７（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＦ：Ｎ−｛５−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

（ステップＥからの）Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び（実施例１７６に記載されている方法に従って製造した）Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミン（１０１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）から実施例１７６に記載されている置換条件を用いて標記化合物を製造して、標記化合物を収率８３％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＧ：｛４−［２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミン

Ｎ−｛５−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１６１ｍｇ，３１５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏから実施例１１のステップＥに上記されている加水分解条件を用いて標記化合物を製造して、所望生成物を収率８８％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．７０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＨ：Ｎ−｛５−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
｛４−［２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミン（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む溶液にＴＥＡ（２５μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２２μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、シリカに吸着させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー及び逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物をＴＦＡ塩（３８ｍｇ，収率３７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８２：Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−｛５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）（実施例１６０のステップＥ）及び３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリン（１２３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）から実施例３６のステップＦに記載されている置換条件を用いて標記化合物を製造して、標記化合物を収率７７％（２０４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １１．３（ｂｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．５５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：４−［２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２０４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨから実施例１１のステップＥに記載されている加水分解条件に類似の加水分解条件を用いて標記化合物を製造して、所望生成物を収率９７％（１６４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：Ｎ−［５−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
４−［２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−フェニル）−２−ピリミジンアミン（８２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で実施例１１のステップＦに記載されている条件を用いて２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２２μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を用いて処理することにより標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド

ステップＡ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド

鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散液（９６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む懸濁液を０℃に冷却し、ここに２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む溶液を添加した。０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１３２μＬ，２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、室温まで一晩加温した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望化合物（０．３６ｇ，１．４ミリモル，収率６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１３−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド（０．３６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２５ｍＬ）中に含む溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気（１気圧）下室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２３ｇ，１．０ミリモル，収率７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．６３（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

（実施例２７のステップＣに記載されている手順に類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（４７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍＬ）中に含む懸濁液に濃ＨＣｌ（２滴）を添加した。混合物をマイクロ波装置において１８０℃に１５分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７０ｍｇ，収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド（標記化合物）
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］−メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に含む溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ 水性Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２６ｍｇの標記化合物を黄色固体（０．０５ミリモル，収率４２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８４：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

（実施例４３のステップＡに記載されている手順に類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及び（実施例１８０に記載されているように製造した）Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍＬ）中に含む懸濁液に濃ＨＣｌ（２滴）を添加した。混合物をマイクロ波装置において１８０℃に１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９０ｍｇ，収率６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．６４（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（９０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に含む溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ 水性Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４２ｍｇの標記化合物を黄色固体（０．０８ミリモル，収率５５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５９（ｍ，７Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８５：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド

３−ニトロベンズアルデヒド（１２７ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１８４μＬ，１．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（５滴）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に含む溶液を室温で６時間、４０℃で１時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３６０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応物を４Ｎ ＮａＯＨで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再溶解し、ＴＥＡ（１６７μＬ，１．２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１３５μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を２ステップにて収率７６％（２０４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド（２０４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１５ｍＬ）中に含む溶液に１０％ パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気（１気圧）下室温で１７時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を収率６２％（１１５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
（実施例２７のステップＣに記載されている手順に類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ−［（３−アミノフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍＬ）中に含む懸濁液に濃ＨＣｌ（２滴）を添加した。混合物をマイクロ波装置において１８０℃に２５分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２４ｍｇ，収率２４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８６：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロ−３−メチルベンズアミド−ＴＦＡ

（実施例３７に記載されている手順に類似の手順で｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アミンを２，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾイルクロリドを用いて処理することにより製造され得る）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−３−メチルベンズアミド（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び（実施例１２８に記載されている手順に従って製造され得る）塩化｛２−［（４−アミノ−２−クロロフェニル）オキシ］エチル｝−ジメチルアンモニウム（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍＬ）中に含む懸濁液に濃ＨＣｌ（２滴）を添加した。反応物を８０℃で２２時間加熱した後、マイクロ波装置において１８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、シリカに吸着させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー及び逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、標記化合物をＴＦＡ塩（５７ｍｇ，収率４１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８７：２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

ステップＡ：［２−（メチルスルホニル）エチル］［（３−ニトロフェニル）メチル］アミン

３−ニトロベンジルアミン（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液にメチルビニルスルホン（２３２μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．７ｇ，２．７ミリモル，収率１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド

［２−（メチルスルホニル）エチル］［（３−ニトロフェニル）メチル］アミン（０．７０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に含む溶液にジイソプロピルエチルアミン（７１０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（４２４μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を収率９２％（０．８８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］アセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセトアミド（０．８８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（７５ｍＬ）中に含む溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気（１気圧）下室温で７２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を収率９３％（０．７５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［［２−（メチルスルホニル）エチル］（トリフルオロアセチル）−アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

（実施例４３のステップＡに類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミド（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］アセトアミド（６５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍＬ）中に含む懸濁液に濃ＨＣｌ（２滴）を添加した。混合物をマイクロ波装置において１８０℃に１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０４ｍｇ，収率８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（標記化合物）
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［［２−（メチルスルホニル）エチル］−（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（１０４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に含む溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ 水性Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４２ｍｇの標記化合物を黄色固体（６７ｍｇ，収率７３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

ステップＡ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［［２−（メチルスルホニル）エチル］（トリフルオロアセチル）−アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

（実施例２７のステップＣに記載されている手順に類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び（実施例１８７に記載されている手順に従って製造した）Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］アセトアミド（６５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍＬ）中に含む懸濁液に濃ＨＣｌ（２滴）を添加した。混合物をマイクロ波装置において１８０℃に１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０２ｍｇ，収率８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（標記化合物）
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［［２−（メチルスルホニル）エチル］（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（１０２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に含む溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ 水性Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過し、凍結乾燥して、４２ｍｇの標記化合物を黄色粉末（７７ｍｇ，収率８４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｂｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８９：２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

ステップＡ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド

（実施例１１のステップＣに従って製造され得る）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３１０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（１５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）中に含む懸濁液に濃ＨＣｌ（６滴）を滴下した。反応物を８０℃で１８時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃ中２０％（ｖ／ｖ） ＭｅＯＨに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ中２０％（ｖ／ｖ） ＭｅＯＨで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を収率７２％（２９０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １１．３９（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ：Ｎ−｛４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド（２９０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び脱イオン水（２ｍＬ）中に含む溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に３時間加熱した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を収率９２％（２１９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＣ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

Ｎ−｛４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（９６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に含む溶液に２，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（２８μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間後、反応混合物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を収率５１％（６３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．５５（ｍ，８Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ_３４Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_７Ｏ）＝５８７．６３１３，実測値＝５８８．２３１７８。

実施例１９０：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロ−３−メチルベンズアミド

（実施例１８６に記載されている方法に類似の方法で製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−３−メチルベンズアミド（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び｛２−［（３−アミノフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミン（４７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３ｍＬ）中に含む懸濁液に濃ＨＣｌ（２滴）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌した。１６時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を収率８６％（１１２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

ステップＡ：１−（３−ブロモフェニル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］エタノン

ＮａＨ（４．４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）にヘキサン（２×１００ｍＬ）を添加した後、デカントした。次いで、洗浄ＮａＨに１−（３−ブロモフェニル）エタノン（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液として添加した。次いで、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（８．３ｇ，４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示したら、溶液をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。層を分離した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、油状物に濃縮した。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標記化合物をオフホワイト色固体（１２ｇ，６９％）として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４５。

ステップＢ：（１Ｚ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］エタノンオキシム

１−（３−ブロモフェニル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］エタノン（１０ｇ，２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に含む溶液に１０％ 水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した後、混合物を１時間還流加熱した。室温まで冷却し、回転蒸発により濃縮した後、固体を集め、真空ライン（１トール）、５０℃で一晩で乾燥して、粗な標記化合物（１０．４ｇ）を得た。これを粗なまま次の反応に使用した。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６０。

ステップＣ：２−［３−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−アジリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン

（１Ｚ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］エタノンオキシム（１０．４ｇ，２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＴＥＡ（１６ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、無水トリフルオロ酢酸（４．７ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで加温した。１時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、ｐＨ７．０になるまで飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ＳｉＯ_２を添加し、真空中で濃縮した。混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ Ｅａ／Ｈｅｘ）により精製して、標記化合物（〜８ｇ，８１％）をオレンジ色半固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４２。

ステップＤ：２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

２−［３−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−アジリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（〜８ｇ，２３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）中に含む溶液にマイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ，１７５℃，２５分間）を照射した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去し、物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥＡ／Ｈｅｘ）により精製して、標記化合物（６．８ｇ，８６％）をオレンジ色半固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４２。

ステップＥ：１−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エタノン

２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）中に含む溶液にＨ_２ＳＯ_４（２滴）を添加した後、１００℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷（１００ｇ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を添加した後、ｐＨ７になるまで固体ＮａＯＨを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ＳｉＯ_２を添加し、真空中で濃縮した。混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ Ｅａ／Ｈｅｘ）により精製して、標記化合物（２．２ｇ，５７％）をオレンジ色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８４。

ステップＦ：（２Ｅ）−１−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン

１−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エタノン（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液にジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール（０．５ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で３０分間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、真空中で濃縮して、標記化合物（５００ｍｇ，８８％）を褐色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３９。

ステップＧ：４−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン

（２Ｅ）−１−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（３７０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中に含む溶液にＮ−（３−フルオロフェニル）グアニジン（２７８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５８ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１１５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物にマイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ，１６０℃，１５分×２パルス）を照射した。反応物を室温まで冷却した後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗な物質を得た。これを上記条件に再びかけた。マイクロ波装置において更に３０分間後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗な物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥＡ／Ｈｅｘ）により精製して、標記化合物（２５０ｍｇ，５６％）をベージュ色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２９。

ステップＨ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（標記化合物）
４−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン（１２５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に含む溶液にＰｄ_２ｄｂａ_３（７ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロベンズアミド（４４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物にマイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ，１７０℃，１５分間）を照射した。次いで、反応物を冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗な物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥＡ／Ｈｅｘ）により精製して、標記化合物（４３ｍｇ，３０％）をベージュ色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０５。

実施例１９２：Ｎ−［５−｛３−［２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

４−ブロモ−２−ニトロアニソール（２．０ｇ，０．００９ｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に含む溶液にＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１１．６８ｇ，０．０５１ｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に懸濁し、１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を除去し、回転蒸発により濃縮し、高真空下で乾燥した。次いで、生じた残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解した後、ＴＥＡ（５．１９ｇ，０．０５１ｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（４．５２ｇ，０．０２２ｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１から１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１．５３ｇ，６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ−Ｈ）⁻＝２９７。

ステップＢ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝−アセトアミド

オーブン乾燥したフラスコにＮ_２下でＮ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．５３ｇ，０．００５ｍｏｌ）、無水の脱気ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４５ｇ，０．０００６ｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（７３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（１．２６ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＥＡ（５．１９ｇ，０．０５ｍｏｌ）を滴下し、生じた混合物を６０℃で一晩加熱した。粗な反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物（０．６８ｇ，４２％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ−Ｈ）⁻＝３１４。

ステップＣ：Ｎ−［５−エチニル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アセトアミド（６８０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液にＴＨＦ中１．０Ｍ ＴＢＡＦ（２．５９ｍｌ，２．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（５〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（５００ｍｇ，９６％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ３．００（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２．０１Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ）。

ステップＤ：Ｎ−［５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

オーブン乾燥したフラスコにＮ_２下で２，４−ジクロロピリミジン（８６０ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、無水の脱気ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２６ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３０分間加熱した後、（組成物バッチから得た）Ｎ−［５−エチニル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５６０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液として滴下し、生じた混合物を６０℃で一晩加熱した。粗な反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物（０．６８ｇ，４２％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５６。

ステップＥ：Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−［５−［（２−クロロ−４−ピリミジニル）エチニル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５３４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化アミノピリジニウム（６７０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６２０ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を室温で３時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ピラゾロピリジン（３７０ｍｇ，５５％）を黄褐色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４８。

ステップＦ：Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３７０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（４．９７ｍｌ，４．９７ｍｍｏｌ）を１０：１ ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に含む溶液を５０℃で一晩加熱した。反応物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、綿プラグを通して濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。残留溶媒を高真空下で除去した後、粗な混合物をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、ここに２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（９２０ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、懸濁している固体を溶解させるためにＤＭＦ（２５ｍＬ）を添加し、次いで過剰のポリマー結合トリスアミン樹脂を添加した。一晩撹拌した後、アミン樹脂を真空濾過により除去し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮して、所望アミド（４１０ｍｇ，７９％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９２。

ステップＧ：Ｎ−［５−｛３−［２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
Ｎ−［５−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び２−プロパノール（３ｍＬ）中に含む溶液に３−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリン（２７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．０７６ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）を順次添加した。８０℃で一晩加熱した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を回転蒸発により除去し、水性層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（１２．８ｍｇ，３５％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０６。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．１２（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｂｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），７．０７−７．１０（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．８０−８．８２（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）。

実施例１９３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−｛５−フルオロ−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

ステップＡ：２−ブロモ−１−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エタノン

１−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エタノン（８９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を氷酢酸中に含む溶液に氷酢酸（０．５ｍＬ）中の臭素（１５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、反応物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をシリカゲルに吸着させ、ＬＣ（２〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ブロモケトン（７０ｍｇ，７０％）を得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６０。

ステップＢ：１−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロエタノン

（組成物バッチから得た）２−ブロモ−１−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］エタノン（３００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１９０ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）中に含む溶液を８０℃で３時間加熱した。水（２５ｍＬ）を添加し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＬＣ（２〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物（１３０ｍｇ，４２％）を淡黄色ガラス状物として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０１。

ステップＣ：（２Ｚ）−１−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−２−プロペン−１−オン

１−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロエタノン（１０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液にＤＭＦジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（０．８５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１５分間加熱した。粗な反応混合物をシリカゲルに吸着させ、ＬＣ（５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１０ｍｇ，８８％）を得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５６。

ステップＤ：４−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン

（組成物バッチから得た）（２Ｚ）−１−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−２−プロペン−１−オン（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）中に含む溶液に必要なグアニジンＨＣｌ塩（１４１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で一晩加熱した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、ＬＣ（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ピリミジン（６０ｍｇ，６０％）を得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４６。

ステップＥ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−｛５−フルオロ−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（標記化合物）
オーブン乾燥したフラスコにＮ_２下で４−［２−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、無水の脱気１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１３．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２．７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンズアミド（３４．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波装置において１６０℃で１５分間加熱し、シリカゲルに吸着させ、ＬＣ（ＤＣＭから５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望生成物（３０ｍｇ，６６％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２３。

実施例１９４：Ｎ−｛３−［３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−｛３−［３−アセチル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

この中間体は、実施例１９１のステップＥに記載されている手順に類似の手順を用いて製造され得る。得られた生成物は粗生成物として次ステップに使用され得る。

ステップＢ：Ｎ−｛３−［３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド

Ｎ−｛３−［３−アセチル−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドをジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタールを用いて処理した後１００℃で３０分間加熱することにより標記化合物が製造され得る。次いで、反応物を室温まで冷却した後、真空中で濃縮して、標記化合物を得ることができる。この化合物は粗なまま次反応に使用され得る。

ステップＣ：Ｎ−｛３−［３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
Ｎ−｛３−［３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドをＮ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）グアニジンＨＣｌ（これは３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝アニリンを一般的な方法を用いて１２Ｍ ＨＣｌの存在下でシアナミドを用いて処理することにより製造され得る）を用いて処理することにより標記化合物が製造され得る。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６７４。

実施例１９５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（｛２−［メチル（２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

（実施例１３６のステップＣに記載されている手順に従って製造した）Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから、Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドをＮ−メチル−２−プロペン−１−アミンを用いて処理して４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（｛２−［メチル（２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミンを得、これをＴＨＦ及びＴＥＡ中で２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて処理し得る２ステップ方法で標記化合物を製造して、生成物を固体として得られ得る。ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１９６：２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（｛２−［メチル（２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

ステップＡ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（｛２−［メチル（２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミン

Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（２−クロロエチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを実施例１３６に類似の方法でＮ−メチル−２−プロペン−１−アミンを用いて処理して、標記化合物を得た。ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＢ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（｛２−［メチル（２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド（標記化合物）
４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（｛２−［メチル（２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル｝オキシ）フェニル］−２−ピリミジンアミンを実施例１９５に類似の方法で２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて処理して、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ ２．２（ｓ，３Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），６．５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，４Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），８．０（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ，），１０．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１９７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

（実施例２７のステップＣに類似の手順に従って製造した）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び６−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンから実施例１のステップＧに類似の方法でマイクロ波装置において加熱することにより標記化合物を製造した。ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１９８：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

（実施例１１のステップＣに従って製造され得る）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを３−［（３−クロロプロピル）オキシ］アニリンで置換することにより標記化合物が得られ得る。必要なアニリンは、３−ニトロフェノール、Ｋ_２ＣＯ_３及び１−ブロモ−３−クロロプロパンの混合物を２−ブタノン中で８５℃で加熱することにより製造され得る。ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＢ：４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミン

Ｎ−（３−｛３−［２−（｛３−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドをジメチルアミンを用いて処理することにより標記化合物が製造され得る。

ステップＣ：Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（標記化合物）
４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）−２−ピリミジンアミンを実施例１６８のステップＤに類似の方法で２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて処理することにより標記化合物が製造され得る。ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１９９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾル−５−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

（実施例２７のステップＣに類似の手順に従って製造され得る）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−アミンの混合物をイソプロパノール中で触媒量の濃ＨＣｌと共に約８５℃で加熱して、生成物を得る。ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２００：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

（実施例２７のステップＣに類似の手順に従って製造され得る）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び７−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物をイソプロパノール中で触媒量の濃ＨＣｌと共に約８５℃で加熱して、生成物を得る。ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２０１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド

（実施例１１のステップＣに類似の手順に従って製造され得る）Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド及び［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミンの混合物をイソプロパノール中で触媒量の濃ＨＣｌと共に約８５℃で加熱して、生成物を得る。ＥＳ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２０２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛５−フルオロ−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

ステップＡ：１−ブロモ−３−エチニルベンゼン

オーブン乾燥したフラスコにＮ_２下で１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（５．００ｇ，１７．７３ｍｍｏｌ）、無水の脱気ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６２０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．１５ｇ，７１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳアセチレン（１．９１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物（３．５７ｇ，８０％）を透明油状物として得た。これを１：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、ここに水（１０ｍＬ）及びＫ_２ＣＯ_３（５．８７ｇ，４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルに吸着させ、ＬＣ（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、アルキン（１．９２ｇ，７５％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ３．１０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６２（ｓ，１Ｈ）。

ステップＢ：４−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−２−クロロ−５−フルオロピリミジン

オーブン乾燥したフラスコにＮ_２下で２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．６６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、無水の脱気ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３０分間加熱した後、１−ブロモ−３−エチニルベンゼン（０．９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液として滴下し、生じた混合物を一晩加熱した。粗な反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（２〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物（１．２５ｇ，７８％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１１。

ステップＣ：２−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

４−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化アミノピリジニウム（３６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む溶液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣を水（５０ｍＬ）中に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（２〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ピラゾロピリジン（２７ｍｇ，８５％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０３。

ステップＤ：４−［２−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン

（組成物バッチから得た）２−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（５ｍＬ）中に含む溶液に３−フルオロアニリン（１６６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及び４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．４ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、所望生成物（９２ｍｇ，７７％）を褐色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７８。

ステップＥ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛５−フルオロ−２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（標記化合物）
４−［２−（３−ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン（４０ｍｇ，８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５．３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４．５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロベンズアミド（３９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン中に含む溶液を窒素で脱気した後、マイクロ波装置において１６０℃で１５分間加熱した。この後、粗な反応物をシリカゲルに吸着させ、ＬＣ（ＤＣＭから５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（２８．３ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．５３−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．８７−８．８９（ｍ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５５。

実施例２０３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛５−フルオロ−２−［（２−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニ
ル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド

ステップＡ：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）エチニル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

オーブン乾燥したフラスコにＮ_２下で２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．５６ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、無水の脱気ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３０分間加熱した後、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０，４．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液として滴下し、生じた混合物を一晩加熱した。粗な反応混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（２〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物（１．２５ｇ，７８％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４４。

ステップＢ：Ｎ，Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

Ｎ−｛３−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）エチニル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．２５ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化アミノピリジニウム（１．６３ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５２ｇ，１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣を水（５０ｍＬ）中に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ピラゾロピリジン（１．３４ｇ，８５％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３６。

ステップＣ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛５−フルオロ−２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド

Ｎ，Ｎ−｛３−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２０ｍｇ，０．０５ｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８４ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（８．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン（２２．３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン中に含む溶液を窒素で脱気した後、１００℃で４８時間加熱した。この後、粗な反応物をシリカゲルに吸着させ、ＬＣ（ＤＣＭから１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（１３ｍｇ，５０％）を黄褐色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６２。

ステップＤ：Ｎ−｛４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛５−フルオロ−２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド（１３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を５：１ ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ）中に含む溶液に１Ｍ ＬｉＯＨ（０．１４ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を除去し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標記化合物（８．６ｍｇ，８０％）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６６。

ステップＥ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛５−フルオロ−２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（標記化合物）
Ｎ−｛４−［２−（３−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２−ピリミジニル｝−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアミン（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標記化合物（１５．４ｍｇ，２４％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０６。

生物学的実施例
本発明の化合物を基質リン酸化アッセイ及び細胞増殖アッセイにおいてＥｒｂＢファミリータンパク質チロシンキナーゼ阻害活性について試験した。

Ａ．酵素アッセイ
本発明の化合物を、バキュロウイルス発現系から精製した酵素を用いる基質リン酸化アッセイにおいてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−２及びＥｒｂＢ−４タンパク質チロシンキナーゼ阻害活性について試験した。試薬作成は本質的にＰ．Ｓ．Ｂｒｉｇｎｏｌａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７（２）：１５７６−１５８５（２００２）に記載されているように実施した。

この方法は、ＡＴＰ由来のγ−ホスフェートの、Ｐ．Ｓ．Ｂｒｉｇｎｏｌａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７（２）：１５７６−１５８５（２００２）において“ペプチドＣ”と称されているビオチニル化合成ペプチドのチロシン残基へのトランスファーを触媒する単離酵素の能力を測定する。チロシンリン酸化の程度を抗ホスホチロシン抗体を用いて測定し、ホモジニアス時間分割蛍光法（ＨＴＲＦ）により定量した。

反応を黒色３８４ウェルポリスチレン平底プレートにおいて２０μＬの最終容量で実施した。アッセイは下記する溶液、基質ミックス及び酵素ミックスの各々を１０μｌ添加することにより実施した。基質ミックスは１００ｍＭ ３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．５）、２ｍＭ ＭｎＣｌ_２、２０μＭ ＡＴＰ、０．０１％ Tween ２０、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．８ｕＭ ペプチド基質及び１ｍＭ ジチオトレイトールを含んでいた。酵素ミックスは１００ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ Tween ２０、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、及び０．８ｎＭ ＥＧＦＲ、１０ｎＭ ＥｒｂＢ２または１ｎＭ ＥｒｂＢ４のいずれかを含んでいた。

本研究中、化合物の力価を測定するために２つの別々の方法を使用した。方法Ａでは、化合物プレートにまず基質ミックスを添加し、次いで酵素ミックスを添加することにより反応を開始させた。方法Ｂでは、化合物プレートにまず酵素ミックスを添加し、プレートを２０℃で１時間インキュベートした。次いで、基質ミックスを添加することにより反応を開始させた。

上記したいずれかの方法により反応を開始させた後、反応を２０℃で９０分間進行させた。次いで、各ウェルに２０μｌの１００ｍＭ ＥＤＴＡを添加することにより反応を停止させた。アッセイプレートに４０μｌ／ウェルのＨＴＲＦ検出ミックスを添加した。検出試薬の最終濃度は１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、１５ｎＭ ストレプトアビジン標識アロフィコシアニン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、及び１ｎＭ ユーロピウム標識抗−ホスホチロシン抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であった。アッセイプレートを封をせず放置し、Ｗａｌｌａｃ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ １４２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてカウントした。

分析しようとする化合物をＭｅ_２ＳＯ中に１．０ｍＭまで溶解し、１２希釈によりＭｅ_２ＳＯで１：３連続希釈した。１μＬの各濃度希釈物をアッセイプレートの対応ウェルに移した。こうして、０．０００２７〜４７．６μＭの最終化合物濃度範囲を得る。

用量応答のデータを、化合物の濃度に対するデータ換算式
１００＊（１−（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））
（ここで、Ｕは未知の値であり、Ｃ１は４．７６％ ＤＭＳＯについて得た平均対照値であり、Ｃ２は０．０３５Ｍ ＥＤＴＡについて得た平均対照値である）
を用いて計算した抑制％としてプロットした。データを
ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２
（ここで、Ｖｍａｘは上漸近線であり、Ｙ２はＹ切片であり、ＫはＩＣ_５０である）
により描いた曲線と適合させた。各化合物の結果を、
ｐＩＣ_５０＝−Ｌｏｇ１０（Ｋ）
に従って計算したｐＩＣ_５０として記録した。

実施例１〜２０３の化合物の多くを上記アッセイにかけ、結果を下表１に報告する。下表において、
“＋”はＥｒｂＢ２またはＥＧＦＲのいずれかに対して６以上のｐＩＣ_５０測定値がないことを表し、
“＋＋”はＥｒｂＢ２またはＥＧＦＲのいずれかに対して６以上のｐＩＣ_５０測定値が少なくとも１つあるが、７以上のｐＩＣ_５０測定値はないことを表し、
“＋＋＋”はＥｒｂＢ２またはＥＧＦＲのいずれかに対して７以上のｐＩＣ_５０測定値が少なくとも１つあることを表す。

Ｂ．細胞アッセイ
方法Ａ：メチレンブルー増殖抑制アッセイ
ヒト乳癌細胞（ＢＴ４７４）及び頭頸部癌細胞（ＨＮ５）は１０％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む低グルコースＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２３２０−０３２）において培養した。ヒト結腸癌細胞（Ｃｏｌｏ２０５）は１０％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１０５６４）において培養した。ＳＶ４０形質転換ヒト***上皮細胞株ＨＢ４ａにヒトＨ−ｒａｓ ｃＤＮＡ（ＨＢ４ａ ｒ４．２）またはヒトｃ−ＥｒｂＢ２ ｃＤＮＡ（ＨＢ４ａ ｃ５．２）をトランスフェクトした。ＨＢ４ａクローンを選択剤ハイグロマイシンＢ（５０ｇ／ｍＬ）を補充した１０％ ＦＢＳ、インスリン（５ｇ／ｍＬ）、ヒドロコルチゾン（５ｇ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩにおいて培養した。すべての株を加湿インキュベーターにおいて９５％ 空気／５％ ＣＯ_２中３７℃で増殖させた。細胞をトリプシン／ＥＤＴＡを用いて収集し、血球計数器を用いてカウントし、９６ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ ３０７５）において適当な培地（１００μＬ）中で以下の密度：ＢＴ４７４ １０，０００細胞／ウェル；ＨＮ５ ３，０００細胞／ウェル；で平板培養した。翌日、化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭ ストック溶液から１００ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭで必要な最終濃度の２倍に希釈した。１００μＬ／ウェルのこれらの希釈物を細胞プレート上の培地（１００μＬ）に添加した。対照ウェルには０．６％ ＤＭＳＯ含有培地を添加した。すべての細胞株にはＤＭＥＭで希釈した化合物を添加した。すべてのウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は０．３％であった。細胞をインキュベーター（３７℃，１０％ ＣＯ_２）に３日間戻した。次いで、培地を吸引により除去した。細胞を９０μＬ／ウェルのメチレンブルー（Ｓｉｇｍａ Ｍ９１４０，１：１ エタノール：水中０．５％）で染色し、室温で少なくとも３０分間インキュベートすることにより細胞バイオマスを推定した。染料を除去し、脱イオン水中に浸すことによりプレートを濯ぎ、風乾した。細胞から染料を遊離させるために、１００μＬの溶解化溶液（ＰＢＳ中１％ Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩，Ｓｉｇｍａ Ｌ５１２５）を添加し、プレートを約３０分間やさしく振とうした。６２０ｎＭでの光学密度をマイクロプレートリーダーを用いて測定した。細胞増殖の抑制％をビヒクル処理対照ウェルに対して計算した。対照の細胞増殖を５０％抑制する化合物の濃度（ＩＣ_５０）を非線形回帰（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ）及び式：
ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘ／（Ｋ＋ｘ）））＋Ｙ２
（ここで、“Ｋ”はＩＣ_５０に等しい）
を用いて補間した。

方法Ｂ：Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）増殖抑制アッセイ
ヒト乳癌細胞（ＢＴ４７４）は１０％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，２２４００）において培養した。ヒト頭頸部癌細胞（ＨＮ５）は１０％ ＦＢＳを含む低グルコースＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１２３２０）において培養した。ヒト結腸癌細胞（Ｃｏｌｏ２０５）は１０％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１０５６４）において培養した。いずれの細胞株も加湿５％ ＣＯ_２／９５％ 空気インキュベーターにおいて３７℃で維持した。細胞をトリプシン／ＥＤＴＡを用いて収集し、血球計数器を用いてカウントし、ハーフエリアの黒壁９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８８２）を用いて上記した適当な培地（３０μＬ）において以下の密度：ＢＴ４７４ ３，０００細胞／ウェル；ＨＮ５ ５００細胞／ウェル；及びＣｏｌｏ２０５細胞 ３，０００細胞／ウェル；で平板培養した。翌日、化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭ ストック溶液から１００ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭで希釈した。３０μＬ／ウェルのこれらの希釈物を細胞プレート上の培地に３０μＬ／ウェルで添加した。対照ウェルには０．６％ ＤＭＳＯＭ含有培地を添加した。すべてのウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は０．３％であった。細胞を３７℃、５％ ＣＯ_２で３日間インキュベートした。細胞バイオマスをＣｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７１）を用いて推定した。簡単に説明すると、プレートをインキュベーターから取り出し、３０分間室温に平衡化した。処理した細胞の各ウェルにＣｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（６０μＬ）を添加し、プレートをオービタルプレート振とう装置を用いて２分間振とうした。プレートを振とうすることなく更に３０分インキュベートし、各ウェルにつき０．５秒の統合時間でルミノメーターを用いて測定した。細胞増殖の抑制％をビヒクル処理対照ウェルに対して計算した。ビヒクル対照細胞増殖の５０％を抑制する化合物の濃度（ＩＣ_５０）を非線形回帰（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ）及び式
ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘ／（Ｋ＋ｘ）））＋Ｙ２
（ここで、“Ｋ”はＩＣ_５０に等しい）
を用いて補間した。

実施例１〜２０３の化合物を上記アッセイにかけ、結果を下表２に報告する。下表において、
“＋”は化合物がＢＴ４７４及びＨＮ５癌細胞株の両方において＞１μＭの活性を示したことを表し、
“＋＋”は化合物がＢＴ４７４及びＨＮ５癌細胞株の少なくとも１つにおいて１００ｎＭ〜１μＭの活性を示したことを表し、
“＋＋＋”は化合物がＢＴ４７４及びＨＮ５癌細胞株の少なくとも１つにおいて１００ｎＭ未満の活性を示したことを表す。

特定実施例の化合物をＣｏｌｏ２０５細胞株を用いて上記アッセイにかけ、結果を下表３に報告する。下表において、
“＋”は化合物がＣｏｌｏ２０５癌細胞株において＞１μＭの活性を示したことを表し、
“＋＋”は化合物がＣｏｌｏ２０５癌細胞株において１００ｎＭ〜１μＭの活性を示したことを表し、
“＋＋＋”は化合物がＣｏｌｏ２０５癌細胞株において１００ｎＭ未満の活性を示したことを表す。

Claims (3)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   ａは０、１、２または３であり；
   各Ｒ^１は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され；
   ｆは０、１または２であり；
   Ａｙは場合によりハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択される置換基で１〜３回置換されていてもよいアリールであり；
   ＨｅｔはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、場合によりハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択される置換基で１〜３回置換されていてもよい５〜６員ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
   環Ａはアリール、ヘテロ環及びヘテロアリールから選択され；
   Ｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−であり；
   ｂ及びｃは同一または異なり、各々独立して０、１または２であり；
   各Ｒ^２は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され；
   ｄは０、１または２であり；
   各Ｒ^３は同一または異なり、独立してハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^６、−Ｒ^４ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｒ^４ＯＡｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＯＲ^６、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｒ^４Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｒ^４Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^４Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され；
   ｅは０または１であり；
   各Ｒ^４は同一または異なり、独立してＣ_１−４アルキレンまたはＣ_３−４アルケニレンであり；
   環Ｂはアリール及びヘテロアリールから選択され；
   ｇは０、１、２、３または４であり；
   各Ｚは同一または異なり、独立して式ｉｉ：
   （Ａｌｋ）_ｍ−（Ｙ^２）_ｎ−（Ａｌｋ）_ｐ−（Ｒ^５）_ｑ （ｉｉ）
   ｛式中、ｍ、ｎ及びｐは同一または異なり、各々独立して０または１であり；
   各Ａｌｋは同一または異なり、独立してＣ_１−４アルキレン及びＣ_３−４アルケニレンから選択され；
   Ｙ^２は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｆ−、または−Ｎ（Ｈ）−であり；
   ｑは１または２であり；
   各Ｒ^５は同一または異なり、独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ａｙ、Ｈｅｔ、オキソ、−ＯＲ^６、−ＯＡｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯ_２Ａｙ、−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｆＡｙ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ａｙ、−Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｆＲ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｒ^４−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^４ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択され；
   Ｒ^６及びＲ^７は各々同一または異なり、各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びＣ_３−６シクロアルケニルから選択される｝を有する部分である］
   を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩または溶媒和物。
2. ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド、
   ２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−（｛２−［メチル（２−プロペン−１−イル）アミノ］エチル｝オキシ）フェニル］−アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド、
   Ｎ−｛３−［３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド、
   Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］−オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
   Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
   ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−フルオロ−４−（｛［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド、
   ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド、
   ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（｛２−（メチルオキシ）−４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド、
   ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド、
   Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
   Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
   Ｎ−［３−（３−｛２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］−４−ピリミジニル｝−７−トリフルオロピラゾロ［１，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
   ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ベンズアミド、
   ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド、
   Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロ−３−メチルベンズアミド、
   Ｎ−｛３−［３−（２−｛［３−クロロ−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−オキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド、
   ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−｛３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルアミノ）−４−ピリミジニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド、
   ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛５−フルオロ−２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド；
   ２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（３−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］ベンズアミド、及び
   Ｎ−［３−（３−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−アミノ］−４−ピリミジニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロ−３−メチルベンズアミド−トリフルオロ酢酸から選択される化合物、並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物。
3. 哺乳動物における感受性新生物の治療に使用するための請求項１または２に記載の化合物を含む医薬組成物。