CN102365277B - Jun n-末端激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开提供c-Jun？N-末端激酶(JNK)的抑制剂，其具有以下式(I)结构，或其盐或溶剂化物，其中环A、Ca、Cb、Z、R5、W和Cy由本文定义。本公开进一步提供包含本公开化合物的药用组合物，及制备和使用本公开化合物和组合物的方法，例如，在治疗和预防各种疾病如阿尔茨海默病中。

Description

JUN N-末端激酶抑制剂
发明背景
本申请要求2009年2月6日递交的美国临时专利申请第61/207126号和2009年9月21日递交的美国临时专利申请第61/244390号的优先权，其每一个的公开通过引用以其整体结合到本文中。
本公开涉及c-JunN-末端激酶(JNK)的抑制剂。本公开也提供包含本公开抑制剂的药用组合物和使用这些组合物治疗各种疾病诸如阿尔兹海默病的方法。
哺乳动物细胞通过激活由包括细胞外信号调节激酶(ERK)、p38MAP激酶和c-JunN-末端激酶(JNK)在内的***素激活蛋白(MAP)激酶家族成员介导的信号级联放大，应答于胞外刺激。MAP激酶(MAPK)为丝氨酸/苏氨酸激酶并且被包括生长因子、细胞因子、紫外线辐射和压力诱导剂(stressinducingagent)在内的多种信号激活。MAPK使包括转录因子(其转而调节特定基因表达)在内的各种底物磷酸化。
JNK家族的成员通过促炎细胞因子诸如肿瘤坏死因子-α(TNFα)和白细胞介素-1β(IL-Iβ)而激活，以及通过环境压力包括紫外线照射、缺氧和渗压休克而激活(参见例如Minden等，BiochemicaetBiophysicaActa1997，1333：F85-F104)。三种不同的JNK基因jnk1、jnk2和jnk3被识别，并且于哺乳动物细胞内存在至少十种不同的剪接同工型(splicingisoform)(参见例如Gupta等，EMBOJ.1996，15：2760-2770)。
JNK的下游底物包括转录因子c-Jun、ATF-2、Elk1、p53和细胞死亡结构域蛋白(DENN)(参见例如Zhang等.Proc.Natl.Acad.Sci.USA1998，95：2586-2591)。每一种JNK同工型以不同亲和力与这些的底物结合，提示通过体内底物特异性的信号通路调节(Gupta等，见上)。
JNK已参与介导多种生理反应和疾病，包括癌症的细胞反应、凝血酶诱导的血小板聚集、免疫缺陷疾病、自身免疫性疾病、细胞死亡、***反应、骨质疏松症和心脏病。涉及JNK途径的激活的治疗目标包括慢性髓细胞性白血病(CML)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、局部缺血、各种癌症和神经退行性疾病。
几篇报道已经详细描述了与肝病或肝局部缺血发作有关的JNK激活的重要性(参见例如Nat.Genet.1999，21：326-329；FEBSLett.1997，420：201-204；J.Clin.Invest.1998，102：1942-1950；Hepatology1998，28：1022-1030)。也已经报道JNK在心血管疾病诸如心肌梗塞或充血性心力衰竭中的作用(参见例如Circ.Res.1998，83：167-178；Circulation1998，97：1731-7)。JNK级联也在T-细胞激活中起作用，包括IL-2启动子的激活(参见例如J.Immunol.1999，162：3176-87；Eur.J.Immunol.1998，28：3867-77；J.Exp.Med.1997)。JNK激活在各种形式癌症中的作用也已建立。例如，组成性激活的JNK与HTLV-1介导的肿瘤发生有关(Oncogene1996，13：135-42)。JNK可在卡波济肉瘤(KS)中起作用，因为据认为bFGF和OSM对KS细胞的增殖效应由它们的JNK信号通路激活而介导(参见例如J.Clin.Invest.1997，99：1798-804)。JNK也可介导某些参与KS增殖的细胞因子(诸如血管内皮生长因子(VEGF)、IL-6和TNFα)的其它增殖效应。另外，p210BCR-ABL转化细胞内c-jun基因的调节对应于JNK的活性，提示JNK抑制剂在治疗慢性髓细胞性白血病(CML)中的作用(参见例如Blood1998，92-2450-60)。
尽管JNK1和JNK2在多种组织中广泛表达，JNK3在脑中选择性表达，并且在较小程度上在心脏和睾丸中选择性表达(参见例如Gupta等，见上；Mohit等，Neuron1995，14：67-78；Martin等，BrainRes.Mol.Brain.Res.1996，35：47-57)。已将JNK3与红藻氨酸诱导的神经元凋亡关联，表明JNK在谷氨酸盐神经毒性发病机制中的作用。在成年人脑中，JNK3表达局限于CA1、CA4中锥体神经元的亚群和海马的下托区和新皮质的第3和5层(Mohit等，见上)。与常态患者脑组织的海马神经元的极小、弥散的细胞质染色相比较，急性缺氧患者的CA1神经元显示出强的核JNK3-免疫反应性(Zhang等，见上)。因此，JNK3似乎参与海马中CA1神经元的缺氧和局部缺血损伤。
JNK3基因的断裂引起小鼠对兴奋性毒性谷氨酸盐受体激动剂红藻氨酸的抗性，包括对发作活动(seizureactivity)、AP-1转录活性和海马神经元凋亡的作用，表明JNK3信号通路是谷氨酸盐神经毒性的发病机制中的关键部分(Yang等，Nature1997，389：865-870)。
另外，JNK3在免疫化学上与阿尔兹海默病中易受损神经元协同定位(Mohit等，见上)。基于这些发现，JNK发信号特别是JNK3的发信号已参与细胞凋亡驱动的神经退行性疾病领域，诸如阿尔兹海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、癫痫、癫痫发作、亨廷顿舞蹈病、创伤性脑损伤以及局部缺血和出血性中风。
抑制MAPK诸如p38的药物分子为已知(参见例如WO98/27098和WO95/31451)。然而，对JNK而非对MAPK家族其它成员有选择性的抑制剂则罕见(参见例如美国专利申请公布20080033022)。对发展有效的JNK特异性抑制剂存在未满足的医学需要，所述抑制剂有用于治疗各种与JNK激活有关的疾病。
本公开的概述
在各方面，本公开提供化合物，其具有式(I)结构，或其盐或溶剂化物：
其中环A为含有硫原子的5-元杂芳基，其中杂芳基被1或2个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C10-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14和S(O)2R14的取代基任选取代，其中R12、R13和R15独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R12和R13与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；并且R14选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Ca和Cb为碳原子，其相互邻接并且为环A的部分；Z为5-或6-元杂芳基，条件是(i)当环A为噻吩时，那么Z不为选自苯并咪唑、噻唑和苯并噻唑的杂芳基；(ii)当环A为噻唑时，那么Z不为苯并咪唑；(iii)当环A为噻吩时，那么Z不为取代的二唑；和(iv)当环A为噻吩时，那么Z不为嘧啶酮；R5选自H、酰基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；W选自C1-C4亚烷基，其中亚烷基被1-4个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44的取代基任选取代，其中R42、R43和R45为独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基的成员，其中R42和R43与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R44独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-6个独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、卤代烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54的取代基任选取代，其中R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。本公开进一步提供包含式(I)化合物和药学可接受载体的药用组合物。
本公开也提供化合物，其具有式(VIII)结构，或其互变异构体、互变异构体的混合物、盐或溶剂化物：
其中环A为5-或6-元杂芳基，其中杂芳基被1-3个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C10-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14和S(O)2R14的取代基任选取代，其中R12、R13和R15独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R12和R13与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；并且R14选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Ca和Cb为碳原子，其相互邻接并且其为环A的部分；R4选自H，独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4链炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基和5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR17、SR17和NR17R18，其中R17和R18独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R17和R18与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；R5选自H、酰基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；W选自C1-C4亚烷基，其中该亚烷基被1-4个选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44的取代基任选取代，其中R42、R43和R45独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R42和R43与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R44独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-6个独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、卤代烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54的取代基任选取代，其中R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。本公开进一步提供包含式(VIII)化合物和药学可接受载体的药用组合物。
本公开进一步提供化合物，其具有式(X)或式(XI)结构，或其盐或溶剂化物：
其中X1选自N和CR2a；R2和R2a独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-链炔基、C1-C4-卤代烷基、2-至4-元杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、CN和卤素；R10和R11独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-链炔基、C1-C6-卤代烷基、2-至6-元杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44，其中R42、R43和R45独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R42和R43与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；并且R44选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；R5选自H和取代或未取代的C1-C6烷基；Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-6个独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-链炔基、C1-C6-卤代烷基、2-至6-元杂烷基、C3-C12-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54的取代基任选取代，其中R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；并且Z选自：
其中Y5选自O、S和NR3，其中R3选自H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基和5-或6-元杂芳基；并且R4、R4a和R16独立地选自H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR17、SR17和NR17R18，其中R17和R18独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R17和R18与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；或者R4、R4a和R3中的两个与它们相连的原子一起形成5-至7-元环；或者邻接的R16基团与它们相连的碳原子一起形成5-至7-元环；n为选自0-4的整数；并且m为选自0-3的整数。本公开进一步提供包含式(X)或(XI)化合物和药学可接受载体的药用组合物。
本公开还提供治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括将药用有效量的化合物给予至需要其的哺乳动物受试者，该化合物具有式(I)结构，或其盐或溶剂化物：
其中环A为含有硫原子的5-元杂芳基，其中杂芳基被1或2个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C10-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14和S(O)2R14的取代基任选取代，其中R12、R13和R15独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R12和R13与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；并且R14选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Ca和Cb为碳原子，其相互邻接并且为环A的部分；Z为5-或6-元杂芳基；R5选自H、酰基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；W选自C1-C4亚烷基，其中该亚烷基被1-4个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44的取代基任选取代，其中R42、R43和R45为独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基的成员，其中R42和R43与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R44独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-6个独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、卤代烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54的取代基任选取代，其中R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。
本公开也提供在需要它的受试者脑组织中减少p-cjun浓度的方法，该方法包括给予受试者化合物，所述化合物具有式(I)结构，或其盐或溶剂化物：
其中环A为含有硫原子的5-元杂芳基，其中杂芳基被1或2个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C10-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14和S(O)2R14的取代基任选取代，其中R12、R13和R15独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R12和R13与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；并且R14选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Ca和Cb为碳原子，其相互邻接并且为环A的部分；Z为5-或6-元杂芳基；R5选自H、酰基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；W选自C1-C4亚烷基，其中该亚烷基被1-4个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44的取代基任选取代，其中R42、R43和R45为独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基的成员，其中R42和R43与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R44独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-6个独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、卤代烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54的取代基任选取代，其中R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。
另外，本公开提供化合物在测量激酶活性的体外试验中的用途，所述化合物具有式(I)的结构，或其盐或溶剂化物：
其中环A为含有硫原子的5-元杂芳基，其中杂芳基被1或2个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C10-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14和S(O)2R14的取代基任选取代，其中R12、R13和R15独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R12和R13与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；并且R14选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Ca和Cb为碳原子，其相互邻接并且为环A的部分；Z为5-或6-元杂芳基；R5选自H、酰基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；W选自C1-C4亚烷基，其中亚烷基被1-4个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44的取代基任选取代，其中R42、R43和R45为独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基的成员，其中R42和R43与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R44独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-6个独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、卤代烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54的取代基任选取代，其中R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。
本公开也提供化合物在测量激酶活性的体内试验中的用途，所述化合物具有式(I)的结构，或其盐或溶剂化物：
其中环A为含有硫原子的5-元杂芳基，其中杂芳基被1或2个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C10-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14和S(O)2R14的取代基任选取代，其中R12、R13和R15独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R12和R13与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；并且R14选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Ca和Cb为碳原子，其相互邻接并且为环A的部分；Z为5-或6-元杂芳基；R5选自H、酰基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；W选自C1-C4亚烷基，其中亚烷基被1-4个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44的取代基任选取代，其中R42、R43和R45为独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基的成员，其中R42和R43与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；且R44独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-6个独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、卤代烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54的取代基任选取代，其中R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。
本公开进一步提供用于测量磷酸化激酶底物的体外方法，该方法包括：(i)产生包含激酶和化合物的混合物，所述化合物具有式(I)结构，或其盐或溶剂化物：
其中环A为含有硫原子的5-元杂芳基，其中杂芳基被1或2个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C10-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14和S(O)2R14的取代基任选取代，其中R12、R13和R15独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R12和R13与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；并且R14选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Ca和Cb为碳原子，其相互邻接并且为环A的部分；Z为5-或6-元杂芳基；并且(ii)当环A为噻唑时，那么Z不为苯并咪唑；R5选自H、酰基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；W选自C1-C4亚烷基，其中亚烷基被1-4个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44的取代基任选取代，其中R42、R43和R45为独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基的成员，其中R42和R43与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R44独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-6个独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、卤代烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54的取代基任选取代，其中R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；(ii)向混合物中加入激酶底物和ATP或其衍生物；和(iii)测量磷酸化激酶底物的量。在一个实例中，该方法进一步包括测量磷酸化激酶底物诸如phospho-cJun。
本发明也提供体外方法，该方法包括使细胞与化合物接触，所述化合物具有式(I)结构，或其盐或溶剂化物：
其中环A为含有硫原子的5-元杂芳基，其中杂芳基被1或2个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C10-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14和S(O)2R14的取代基任选取代，其中R12、R13和R15独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R12和R13与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；并且R14选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Ca和Cb为碳原子，其相互邻接并且为环A的部分；Z为5-或6-元杂芳基；R5选自H、酰基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；W选自C1-C4亚烷基，其中亚烷基被1-4个独立选自烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至8-元杂环烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44的取代基任选取代，其中R42、R43和R45为独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基的成员，其中R42和R43与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R44独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；Cy选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-6个独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、卤代烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54的取代基任选取代，其中R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；并且R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。在一个实例中，方法进一步包括测量磷酸化激酶底物诸如phospho-cJun。
本公开的详细描述
定义
以下定义和解释用于贯穿该整个文件(包括说明书和权利要求两者)使用的术语。贯穿说明书和附加的权利要求，所给出的化学式或名称应包括其全部异构体(诸如立体异构体、几何异构体、光学异构体、互变异构体，及其中存在这样的异构体的其混合物)以及其药学可接受的盐和溶剂化物，如水合物。
应该注意，如在该说明书和附加的权利要求中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括多个指示对象，除非内容另外清楚地指明。因此，例如提到包含“一种化合物”的组合物包括两种或更多种化合物的混合物。也应该注意，术语“或”通常在其意义上用作包括“和/或”，除非内容另外清楚地指明。
当表明多个取代基连接于结构时，那些取代基独立地选择。例如“环A被1、2或3个Rq基团任选取代”表明环A用1、2或3个Rq基团取代，其中Rq基团独立地选择(即可为相同或不同的)。
化合物采用Autonom20004.01.305命名，其可得自BeilsteinInformationSystems，Inc，Englewood，Colorado；ChemDraw版本10.0，(可得自Cambridgesoft，在100CambridgeParkDrive，Cambridge，MA02140)，或采用ACDNamepro，其可得自AdvancedChemistryDevelopment，Inc.，在110YongeStreet，14层，Toronto，Ontario，CanadaM5c1T4。或者，名称基于IUPAC规则产生或者来源于最初采用上文提及的命名程序产生的名称。本领域技术人员将意识到当前化合物互变异构形式的化学名会稍微变化，但是仍将描述相同的化合物。例如，名称N-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺和N-(2-(5-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺描述相同化合物的两种互变异构形式。
当取代基由它们的常规化学式指定，从左至右书写时，它们同样地包括由从右至左书写结构将得到的化学上相同的取代基。例如“-CH2O-”也意图描述“-OCH2-”。
术语“烷基”，单独或作为另一个取代基的部分，除非另外指明，意指具有指定碳原子数(例如C1-C10意指1-10个碳原子)的直链或支链的烃基。通常，烷基将具有1-24个碳原子，例如具有1-10个碳原子、1-8个碳原子或1-6个碳原子。“低级烷基”为具有1-4个碳原子的烷基。术语“烷基”包括二价和多价基团。例如，每当合适时，例如当化学式表明烷基为二价或当取代基连接形成环时，术语“烷基”包括“亚烷基”。烷基的实例包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基以及同系物和异构体，例如正戊基、正己基、正庚基和正辛基的同系物和异构体。
术语“亚烷基”单独或作为另一个取代基的部分意指二价(双自由基)烷基，其中烷基为本文定义。“亚烷基”用-CH2CH2CH2CH2-举例说明，但是不受其限制。通常，“亚烷基”将具有1-24个碳原子，例如具有10个或更少的碳原子(例如1-8或1-6个碳原子)。“低级亚烷基”为具有1-4个碳原子的亚烷基。
术语“链烯基”单独或作为另一个取代基的部分指具有2-24个碳原子和至少一个双键的直链或支链的烃基。典型的链烯基具有2-10个碳原子和至少一个双键。在一个实施方案中，链烯基具有2-8个碳原子或2-6个碳原子和1-3个双键。示例性的链烯基包括乙烯基、2-丙烯基、1-丁-3-烯基、巴豆基(crotyl)、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、2-异戊烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。
术语“链炔基”单独或作为另一个取代基的部分指具有2-24个碳原子和至少一个叁键的直链或支链的不饱和或多不饱和烃基。典型的“链炔基”具有2-10个碳原子和至少一个叁键。在本公开的一个方面，链炔基具有2-6个碳原子和至少一个叁键。示例性的链炔基包括丙-1-炔基、丙-2-炔基(即炔丙基)、乙炔基和3-丁炔基。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷基硫基”(或硫代烷氧基)以它们的常规意义使用，并且指分别通过氧原子、氨基或硫原子连接于分子其余部分的烷基。
术语“杂烷基”单独或与另一个术语组合，意指包含规定数目碳原子(例如，C2-C10或C2-C8)和至少一个选自例如N、O、S、Si、B和P(在一个实施方案中为N、O和S)的杂原子的稳定的直链或支链的烃基，其中氮、硫和磷原子被任选地氧化，并且氮原子被任选地季铵化。该(这些)杂原子位于杂烷基的任意内部位置。杂烷基的实例包括，但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可为连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“亚杂烷基”单独或作为另一个取代基的部分意指来源于杂烷基的二价基团，其示例为，但不限于：-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。通常，杂烷基将具有3-24个原子(碳和杂原子，不包括氢)(3-至24-元杂烷基)。在另一个实例中，杂烷基具有总计3-10个原子(3-至10-元杂烷基)或3-8个原子(3-至8-元杂烷基)。每当合适时，例如当化学式表明杂烷基为二价或当取代基连接形成环时，术语“杂烷基”包括“亚杂烷基”。
术语“环烷基”单独或与其它术语组合，代表具有3-24个碳原子，例如具有3-12个碳原子的饱和或不饱和的非芳族碳环基团(例如C3-C8环烷基或C3-C6环烷基)。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。术语“环烷基”也包括桥接的多环(例如双环)结构例如降冰片基、金刚烷基和双环[2.2.1]庚基。“环烷基”可稠合于至少一个(例如1-3个)选自芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基)和非芳族(例如碳环或杂环)环的其它环。当“环烷基”包括稠合芳基、杂芳基或杂环时，那么“环烷基”通过碳环连接于分子的其余部分。
术语“杂环烷基”、“杂环的”、“杂环”或“杂环基”单独或与其它术语组合，代表：碳环、非芳族环(例如3-至8-元环和例如4-、5-、6-或7-元环)，其含有至少一个且最多5个选自例如O、N、S、Si、B和P(例如N、O和S)的杂原子，其中氮、硫和磷原子被任选地氧化，并且氮原子被任选地季铵化(例如，1-4个选自氮、氧和硫的杂原子)；或者4-至8-元环的稠合环***，其含有至少一个和最多10个以本领域技术人员已知的稳定组合存在的杂原子(例如，1-5个选自N、O和S的杂原子)。示例性的杂环烷基包括稠合的苯环。当“杂环”基团包括稠合芳基、杂芳基或环烷基环，那么“杂环”基团通过杂环连接于分子的其余部分。杂原子可占据杂环连接于分子其余部分的位置。本公开的示例性杂环烷基或杂环基团包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物、高硫代吗啉基S-氧化物、1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
由“芳基”意指具有单环(例如苯基)或稠合于其它芳族或非芳族环(例如1-3个其它环)的5-、6-或7-元芳族碳环基团。当“芳基”包含非芳族环(例如在1，2，3，4-四氢萘基中)或杂芳基时，那么“芳基”通过芳基环(例如苯基环)连接于分子的其余部分。芳基被任选地取代(例如被1-5个本文描述的取代基)。在一个实例中，芳基具有6-10个碳原子。芳基的非限定性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、喹啉、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、四氢萘基(tetralinyl)、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。在一个实施方案中，芳基选自苯基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基和萘基。在又一个实施方案中，芳基为苯基。
术语“芳基烷基”意指包括其中芳基或杂芳基连接于烷基产生基团-烷基-芳基和-烷基-杂芳基的那些基团，其中烷基、芳基和杂芳基由本文定义。示例性的“芳基烷基”包括苄基、苯乙基、吡啶基甲基等。
所谓“芳氧基”意指基团-O-芳基，其中芳基如本文定义。在一个实例中，芳氧基的芳基部分为苯基或萘基。在一个实施方案中，芳氧基的芳基部分为苯基。
术语“杂芳基”或“杂芳族”指多不饱和5-、6-或7-元芳族部分，其含有至少一个选自N、O、S、Si和B(例如N、O和S)的杂原子(例如1-5个杂原子，如1-3个杂原子)，其中氮和硫原子被任选地氧化，并且氮原子被任选地季铵化。“杂芳基”可为单环或稠合于其它芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环(例如1-3个其它环)。当“杂芳基”包含稠合芳基、环烷基或杂环烷基环时，那么“杂芳基”通过杂芳基环连接于分子的其余部分。杂芳基可通过碳原子或杂原子连接于分子的其余部分。在一个实例中，杂芳基具有4-10个碳原子和1-5个选自O、S和N的杂原子。杂芳基的非限定性实例包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、异噻唑基、萘啶基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异嗪基、苯并异嗪基、苯并嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、色酮基、色满酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二烷基、苯并唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、酞嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异唑基N-氧化物、唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、***基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物。示例性的杂芳基包括咪唑基、吡唑基、噻二唑基、***基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、二唑基和吡啶基。其它示例性的杂芳基包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-唑基、4-唑基、2-苯基-4-唑基、5-唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡啶-4-基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。对于每一个以上提及的芳基和杂芳基环***的取代基选自以下描述的可接受芳基取代基。
为了简短起见，术语“芳基”当与其它术语组合使用时(例如芳氧基、芳硫氧基(arylthioxy)、芳基烷基)包括如以上定义的芳基和杂芳基环两者。
每一个以上术语(例如“烷基”、“环烷基”、“杂烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意指包括所表示基团的取代和未取代形式两者。对于每一种类型的基团，术语“取代的”解释如下。当本公开的化合物包含多于一个取代基时，那么每一个取代基独立地选择。
与烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂烷基和杂环烷基基团(包括称为亚烷基、亚杂烷基、杂链烯基、环烯基、杂环烯基等的那些基团)相连的术语“取代的”，指一个或更多个取代基，其中每一个取代基独立地选自(但不限于)3-至10-元杂烷基、C3-C10环烷基、3-至10-元杂环烷基、芳基、杂芳基、-ORa、-SRa、＝O、＝NRa、＝N-ORa、-NRaRb、-卤素、-SiRaRbRc、-OC(O)Ra、-C(O)Re、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRcC(O)Re、-NRcC(O)NRaRb、-NRcC(S)NRaRb、-NRcC(O)ORa、-NRcC(NRRaRb)＝NRd、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRaRb、-NRcS(O)2Ra、-CN和-NO2。Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地指氢、C1-C24烷基(例如C1-C10烷基或C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C1-C24杂烷基(例如C1-C10杂烷基或C1-C6杂烷基)、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中，在一个实施方案中，Re不为氢。当以上R基团中的两个(例如Ra和Rb)连接于相同氮原子时，它们可与该氮原子组合形成5-、6-或7-元环。例如，-NRaRb意指包括吡咯烷基、N-烷基-哌啶基和吗啉基。
与芳基和杂芳基相连的术语“取代的”，指一个或更多个取代基，其中每一个取代基独立地选自(但不限于)烷基(例如C1-C24烷基、C1-C10烷基或C1-C6烷基)、环烷基(例如C3-C10环烷基或C3-C8环烷基)、链烯基(例如C1-C10链烯基或C1-C6链烯基)、链炔基(例如C1-C10链炔基或C1-C6链炔基)、杂烷基(例如3-至10-元杂烷基)、杂环烷基(例如C3-C8杂环烷基)、芳基、杂芳基、-Ra、-ORa、-SRa、＝O、＝NRa、＝N-ORa、-NRaRb、-卤素、-SiRaRbRc、-OC(O)Ra、-C(O)Re、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRcC(O)Re、-NRcC(O)NRaRb、-NRcC(S)NRaRb、-NRcC(O)ORa、-NRcC(NRaRb)＝NRd、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)2NRaRb、-NRcS(O)2Ra、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，数量在零至芳环***开放化合价(openvalence)总数的范围内，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地指氢、C1-C24烷基(例如C1-C10烷基或C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C1-C24杂烷基(例如C1-C10杂烷基或C1-C6杂烷基)、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中，在一个实施方案中，Re不为氢。当两个R基团(例如Ra和Rb)连接于相同氮原子时，它们可与该氮原子组合形成5-、6-或7-元环。例如，-NRaRb意指包括吡咯烷基、N-烷基-哌啶基和吗啉基。
与芳基和杂芳基相连的术语“取代的”，也指一个或更多个稠合环，其中在芳基或杂芳基环邻接原子上的两个氢原子任选地被式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基替代，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR’-或单键，并且q为0-3的整数。或者，在芳基或杂芳基环邻接原子上的两个氢原子可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地为-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，并且r为1-4的整数。这样所形成环的单键之一可任选地被双键替代。或者，在芳基或杂芳基环邻接原子上的两个氢原子可任选地被式-(CRR’)S-X-(CR”R”’d-的取代基替代，其中s和d独立地为0-3的整数，并且X为-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’，其中在以上每一个式中的取代基R、R’、R”和R”’独立地选自氢和(C1-C6)烷基。
术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一个取代基的部分意指氟、氯、溴和碘中的至少一种。
通过“卤代烷基”意指其中烷基如以上定义并且其中至少一个氢原子被卤素原子替代的烷基基团。术语“卤代烷基”意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意指包括(但不限于)氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基和4-氯丁基、3-溴丙基。
用于本文时，术语“酰基”描述基团-C(O)Re，其中Re选自氢、C1-C24烷基(例如C1-C10烷基或C1-C6烷基)、C1-C24链烯基(例如C1-C10链烯基或C1-C6链烯基)、C1-C24链炔基(例如C1-C10链烯炔或C1-C6链炔基)、C3-C10环烷基、C1-C24杂烷基(例如C1-C10杂烷基或C1-C6杂烷基)、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。在一个实施方案中，Re不为氢。
所谓的“烷酰基”意指酰基基团-C(O)-Alk-，其中Alk为如本文定义的烷基基团。烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、2-甲基-丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等。
用于本文时，术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、硼(B)和磷(P)。在一个实施方案中，杂原子为O、S和N。
通过“氧代”意指基团＝O。
符号“R”为表示如本文描述的取代基的一般性缩写。示例性的取代基基团包括烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基基团，每一个如本文定义。
用于本文时，术语“芳环”或“非芳族环”与本领域的常用定义一致。例如，芳环包括苯基和吡啶基。非芳族环包括环己烷。
用于本文时，术语“稠合环***”意指至少两个环，其中每一个环具有至少两个与另一个环共用的原子。“稠合环***”可包含芳族及非芳族环。“稠合环***”的实例为萘、吲哚、喹啉、色烯等。同样，术语“稠合环”指具有至少两个与其所稠合的环共用的原子的环。
用于本文时，短语“治疗有效量”意指，在适用于任何医疗的合理效益/风险比下，有效产生要求的治疗效果的本公开化合物、物质或组合物的量。例如，“治疗有效量”为有效于减少或减轻所治疗疾病或病症的至少一种症状的量，或者有效于减少或延迟与疾病或病症相关的一种或更多种临床标志或症状的发作的量，或者有效于改变或逆转疾病过程的量。
术语“治疗”(treatment或treating)当涉及疾病或病症时，意指产生要求的治疗效果。示例性的治疗效果包括延迟与疾病相关的至少一种症状发作或减少与疾病相关的至少一种症状，积极地影响(例如减少或延迟发作)与疾病相关的临床标志并减慢或逆转疾病发展。
术语“药学可接受的”指从毒理学和/或安全性观点来看对患者(例如人患者)是可接受的那些性质和/或物质。
术语“药学可接受的盐”意指，取决于本文描述的化合物上发现的特别的取代基，可用相对非毒性的酸或碱制备的本公开化合物的盐。当本公开化合物包含相对酸性的官能度(例如-COOH基团)时，通过使化合物(例如这样化合物的中性形式)与足够量的所要求的碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触，可得到碱加成盐。药学可接受的碱加成盐的实例包括锂、钠、钾、钙、铵、有机氨基、镁和铝盐等。当本公开化合物包含相对碱性的官能度(例如胺)时，例如通过使化合物(例如这样化合物的中性形式)与足够量的所要求的酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触，可得到酸加成盐。药学可接受的酸加成盐的实例包括，衍生于无机酸象盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、焦磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸等的那些盐，以及衍生于相对非毒性的有机酸象甲酸、乙酸、丙酸、异丁酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、对-甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、水杨酸、硬脂酸等的盐。也包括氨基酸的盐例如精氨酸盐等和有机酸象葡糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoricacid)等的盐(参见，例如Berge等，JournalofPharmaceuticalScience，1977，66：1-19)。某些本公开的特定化合物包含碱性和酸性官能度两者，能够使得化合物转化为碱或酸加成盐两者。
例如通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可使化合物的中性形式再生。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解度)可不同于各种盐形式，但是对于本公开的目的，盐与化合物的母体形式在其他方面相当。
当取代基包含荷负电的氧原子“O-”例如在“-COO-”中，那么该化学式意指任选地包含质子或者有机或无机阳离子性反离子(例如Na+)。在一个实例中，所生成的化合物盐形式为药学可接受的。另外，当本公开化合物包含酸性基团，例如，如书写为取代基“-COOH”、“-CO2H”或“-C(O)2H”的羧酸基团时，那么该化学式意指任选地包含该酸性基团相应的“去质子化形式”，例如分别为“-COO-”、“-CO2 -”或“-C(O)2 -”。
除了盐形式以外，本公开提供为前药形式的化合物。本文所描述化合物的前药为易于在生理条件下经历化学变化提供本公开化合物的那些化合物。“药学可接受的衍生物”或“前药”的非限定性实例包括本公开化合物的药学可接受的酯、磷酸酯或磺酸酯以及其它衍生物，其在给予接受者时能够直接或间接地提供本公开化合物。在一个实施方案中，衍生物或前药为如下的那些：当这样的化合物给予哺乳动物时，增加本公开化合物的生物利用度(例如通过使口部给予的化合物更易于吸收进入血流)或，相对于母体种类，其增强母体化合物递送至生物学区室(例如脑或淋巴***)。
前药包括各种酯(即羧酸酯)。适合作为前药基团的酯基团为本领域通常已知的并且包括苄氧基、二(C1-C6)烷基氨基乙氧基、乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰基(phthalidoyl)、乙氧基羰基氧基乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，和用N-吗啉代和酰胺形成基团(如二(C1-C6)烷基氨基)任选取代的(C1-C6)烷氧基酯。例如酯前药基团包括C1-C6烷氧基酯。本领域技术人员将认识到可用于形成本公开化合物的药学可接受前药的各种合成方法学(例如通过羧酸基团的酯化)。
在一个示例性的实施方案中，前药适合于治疗/预防需要药物分子穿过血脑屏障的那些疾病和病症。在一个实施方案中，前药进入脑内，其中其转化为药物分子的活性形式。在另一个实例中，前药用于在对眼睛局部施用前药之后使得活性药物分子能够到达眼内。另外，前药可通过在体外环境下的化学或生物化学方法转化为本公开的化合物。例如，当被置于含有合适酶或化学试剂的经皮贴剂贮库中时，前药可缓慢转化为本公开的化合物。
本公开的某些化合物可以非溶剂化形式及溶剂化形式包括以水合形式存在。通常，溶剂化形式相当于非溶剂化形式并且包括在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以多种结晶或无定形(“多晶型物”)形式存在。通常，所有物理形式在本公开预期的方法中有用并且意图处于本公开的范围内。“化合物或化合物的药学可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物”意指“和/或”的包括性含义，在于其中满足多于一种所指出标准的物质被包括，例如既为盐由为溶剂化物的物质被包括在内。
本公开的化合物可在构成这样化合物的一个或更多个原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本公开化合物的所有同位素变体，无论是否为放射性的，都意图包括在本公开的范围内。其中一个或更多个氢原子被另一种稳定的氢同位素(即氘)或放射性同位素(即氚)替代的本文描述的化合物，为本公开的一部分。
包含立体异构体的组合物
本公开的化合物可以特别的几何或立体异构形式存在。本公开预期所有这样的化合物，包括其顺式-和反式-异构体、(-)-和(+)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、外消旋混合物及其它混合物，如富含对映体或富含非对映体的混合物，落入本公开的范围内。在取代基如烷基中可存在另外的不对称碳原子。所有这样的异构体及其混合物意欲包括在本公开中。当本文描述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，并且除非另外具体规定，意欲该化合物包括E和Z几何异构体两者。同样，所有的互变异构形式和互变异构体的混合物被包括在内。
光学活性的(R)-和(S)-异构体与d和l异构体可采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。例如，通过常规方法如在拆分剂存在下结晶；采用例如手性HPLC柱的层析法；或用拆分剂衍生外消旋混合物产生非对映体，经层析法分离非对映体并除去拆分剂产生以富含对映体形式存在的初始化合物，可实现外消旋体的拆分。任何以上程序可被重复以增加化合物的对映体纯度。如果，例如要求本公开化合物的特定对映体，其可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生制备，其中所生成的非对映体混合物被分离，并且助剂基团断开，以提供纯的所要求的对映体。或者，当分子包含碱性官能团如氨基或酸性官能团如羧基时，可用合适的光学活性酸或碱形成非对映体盐，随后经本领域已知的分级结晶或层析手段拆分如此形成的非对映体，并接着回收纯的对映体。另外，常常使用任选地与化学衍生化(例如自胺形成氨基甲酸酯(盐))组合的采用手性固定相的层析法实现对映体和非对映体的分离。
用于本文时，术语“手性”、“富含对映体的”或“富含非对映体的”指具有对映体过量(ee)或非对映体过量(de)大于约50％，例如大于约70％，例如大于约90％的化合物。在一个实施方案中，组合物具有高于约90％的对映体或非对映体过量，例如具有大于约95％、大于约97％和大于约99％的ee或de的那些组合物。
术语“对映体过量”和“非对映体过量”以其通常的含义使用。具有单一立体中心的化合物称为以“对映体过量”存在，具有至少两个立体中心的那些化合物称为以“非对映体过量”存在。ee值应为0-100的数值，0为外消旋和100为对映体纯的。例如，90％ee反映在所讨论的物质中存在95％的一种对映体和5％的另一种对映体。
因此，在一个实施方案中，本公开提供了包含本公开化合物的第一立体异构体和至少一种另外的立体异构体的组合物。第一种立体异构体可以至少约80％、如至少约90％和例如至少约95％的非对映体或对映体过量存在。在另一个实施方案中，第一种立体异构体以至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％的非对映体或对映体过量存在。在又一个实施方案中，本公开化合物为对映体或非对映体纯的(非对映体或对映体过量为约100％)。对映体或非对映体过量可确切相对于另一种立体异构体测定，或者可相对于至少两种其它立体异构体的总和测定。在一个示例性的实施方案中，对映体或非对映体过量相对于存在于混合物中的所有其它可检测的立体异构体测定。如果可采用常用的分析方法(如手性HPLC)测定所分析混合物中这样的立体异构体的浓度，那么立体异构体是可检测的。
用于本文时，术语“JNK-介导的病症”、“c-JunN-末端激酶介导的紊乱”或其任何其它变体，意指其中已知JNK起作用的任何疾病或其它病症，或者与升高的JNK活性或表达有关的疾病状态。例如，“JNK-介导的病症”可通过抑制JNK活性得到缓解。这样的病症包括(但不限于)炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病症、增殖性疾病、癌症、感染性疾病、神经退行性疾病、***反应、中风中的再灌注/局部缺血、心脏病发作、血管生成疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集和与***素内过氧化酶合酶-2(prostaglandinendoperoxidasesynthase-2)有关的病症。
术语“神经障碍”指哺乳动物中枢或外周神经***任何不合需要的病症。术语“神经障碍”包括神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化)、神经精神病(例如精神***症和焦虑症，如广泛性焦虑障碍)。示例性的神经障碍包括MLS(小脑性共济失调)、亨丁顿氏舞蹈症、唐氏综合症、多发梗死性痴呆、statusepilecticus、挫伤性损伤(例如脊髓损伤和头部损伤)、病毒感染引起的神经变性(例如AIDS、脑病)、癫痫、良性善忘、闭锁性头部外伤、睡眠障碍、抑郁症(例如双极型异常)、痴呆、运动障碍、精神病、酒精中毒、创伤后精神紧张性障碍等。“神经障碍”也包括与障碍有关的任何不合需要的病症。例如，治疗神经退行性疾病的方法包括治疗与神经退行性疾病相关的记忆丧失和/或认知丧失。这样的方法也包括治疗或预防神经退行性疾病的神经元功能特性丧失。
术语“神经退行性疾病”包括表征为运动方面问题的任何疾病或病症(例如运动失调)和影响认知能力(例如记忆)的病症以及通常与所有类型痴呆有关的病症。“神经退行性疾病”可与认知能力的损伤或丧失、认知能力的潜在丧失和/或脑细胞的损伤或丧失有关。示例性的“神经退行性疾病”包括阿尔茨海默病(AD)、弥散性路易体型阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合症、痴呆、轻度认知缺陷(MCI)、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、创伤性颅脑损伤、局部缺血、中风、大脑局部缺血性脑损伤、局部缺血或出血性中风、多发梗死性痴呆、遗传性脑出血伴荷兰型淀粉样变性、脑淀粉样血管病(包括单一和复发性叶出血)、由病毒感染诱导的神经变性(例如AIDS、脑病)和其它退行性痴呆，包括混合血管和退行性起源的痴呆、与帕金森病相关的痴呆、与进行性核上性麻痹有关的痴呆及与皮质基底变性有关的痴呆；癫痫、癫痫发作和亨丁顿氏舞蹈症。
“疼痛”为不愉快的感觉和情绪体验。疼痛分类法已经基于持续时间、病原学或病理生理学、机制、强度和症状。用于本文时，术语“疼痛”指所有种类的疼痛，包括依据刺激或神经反应描述的疼痛，例如躯体痛(对有害刺激的正常神经反应)和神经性疼痛(对损伤或改变的感觉通路的异常反应，通常没有明确的有害输入)；以时间分类的疼痛例如慢性疼痛和急性疼痛；根据其严重性分类的疼痛例如轻度、中度或严重；和其为疾病状态或综合症的症状或结果的疼痛例如炎性疼痛、癌症疼痛、AIDS疼痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心脏缺血和糖尿病周围神经疼痛(参见例如，Harrison的PrinciplesofInternalMedicine(内科学原理)，第93-98页(Wilson等，编辑，第12版，1991)；Williams等，J.ofMed.Chem.42：1481-1485(1999)，在此将每一个通过引用以其全部结合到本文中)。“疼痛”也意指包括混合病因学疼痛、双重机制疼痛、异常性疼痛、灼痛、中枢性疼痛、感觉过敏、痛觉过敏、感觉迟钝和痛觉增敏。
组合物
在多个方面，本公开提供化合物，该化合物具有式(I)结构，或其盐或溶剂化物：
在式(I)中，环A选自取代或未取代的芳基(例如苯基)和取代或未取代的杂芳基。在一个实例中，环A为5-元杂芳环。在一个实例中，5-元杂芳环包含1-3个选自O、S和N的杂原子(例如噻吩、噻唑或唑)。在另一个实例中，环A为包含至少一个硫原子的5-元杂芳环(例如噻吩、噻唑)。在另一个实例中，环A为6-元杂芳环。在一个实例中，6-元杂芳环包含1-4个选自O、S和N的杂原子(例如吡啶基或嘧啶基)。以上6-元杂芳环被1-3个取代基任选取代，并且以上5-元杂芳环被1或2个取代基任选取代，其中每一个取代基独立地选自取代或未取代的烷基(例如C1-C6-烷基)、取代或未取代的链烯基(例如C1-C6-链烯基)、取代或未取代的链炔基(例如C1-C6-链炔基)、卤代烷基(例如C1-C6-卤代烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如2-至6-元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如C3-C6-环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如3-至8-元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如5-或6-元杂芳基)、CN、卤素、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14和S(O)2R14，其中R12、R13和R15独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R12和R13与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环。R14独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。
在式(I)中，Ca和Cb为碳原子，其相互邻接且二者均为环A的部分。
在式(I)中，Z为5-或6-元杂芳环(例如***、唑、二唑、咪唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪等)。示例性的Z基团在以下得到描述。
在一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为噻唑-2-基或苯并[d]噻唑-2-基。在另一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为1H-苯并[d]咪唑-2-基。在又一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为甲基或乙基-取代的噻唑。在另一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为取代(例如烷基-取代)或未取代的噻唑和取代或未取代的苯并噻唑。在另一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为取代或未取代的苯并咪唑。在另一个实例中，当环A为噻唑，那么Z不为取代或未取代的苯并咪唑。在又一个实例中，当环A为噻唑，那么Z不为1H-苯并[d]咪唑-2-基。
在一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为：
在另一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为：
在另一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为：
在另一个实例中，当环A为噻吩或噻唑，那么Z不为：
在一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为二唑。在另一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为取代(例如苯基-取代)的二唑。在又一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为被苯基或取代苯基取代的二唑。在又一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为二唑，其中该二唑被苯基、4-甲基-苯基或4-乙基-苯基取代。在另一个实例中，当环A为甲基-或乙基-取代的噻吩，那么Z不为二唑。
在另一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为嘧啶酮(pyrimidinone)。在另一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为取代的嘧啶酮(例如被羟基、羧基或羟基-亚甲基中至少一个所取代的嘧啶酮)。
在式(I)中，R5选自H、取代或未取代的烷基(例如C1-C6烷基)、取代或未取代的C3-C6环烷基和酰基(例如乙酰基)。
在式(I)中，W选自取代或未取代的亚烷基(例如取代或未取代的C1-C10亚烷基)。在一个实例中，W为被1-6个选自如下文对式(X)和(XI)定义的R10和R11的取代基任选取代的C1-C10亚烷基。在另一个实例中，W为用式-(CR10R11)n-表示的直链亚烷基，其中n选自1-10且R10与R11如下文对式(X)和(XI)那样定义。在又一个实例中，W为用-(CH2)n-表示的直碳链，其中n为1-10(例如n选自1-3或者n为1或2)。在另一个实例中，W为被1-4个选自如本文定义的R10和R11的取代基任选取代的C1-C4亚烷基。在另一个实例中，W为取代或未取代的亚烷基，例如-CR10R11-，其中R10和R11如下文对式(X)和(XI)定义。在另一个实例中，W为被一或两个选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、CN和卤素(例如F、Cl或Br)的取代基任选取代的亚甲基。在一个实例中，W为未取代的亚甲基(-CH2-)。
在式(I)中Cy表示环或稠合环***。在一个实例中，Cy选自取代或未取代的环烷基(例如取代或未取代的C3-C8环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如取代或未取代的3-至8-元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如吡啶基)和稠合环***。示例性的Cy在下文得到描述。
在一个实例中，在式(I)中环Z为5-元杂芳环并且本公开的化合物具有以下式(II)的结构，或其盐或溶剂化物：
其中A、Ca、Cb、R5、W和Cy如以上对式(I)那样定义。
在式(II)中，Y1选自N、O和S。Y2、Y3和Y4独立地选自S、O、N、NR3和CR4。在一个实例中，Y1和Y2中至少一个为N。每一个R3和每一个R4独立地选自H、取代或未取代的烷基(例如C1-C6-烷基)、取代或未取代的链烯基(例如C1-C6-链烯基)、取代或未取代的链炔基(例如C1-C6-链炔基)、卤代烷基(例如C1-C6-卤代烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如2-至6-元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如C3-C6-环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如3-至8-元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如5-或6-元杂芳基)、CN、卤素、OR17、SR17、NR17R18、C(O)R19、C(O)NR17R18、OC(O)NR17R18、C(O)OR17、NR20C(O)R19、NR20C(O)OR17、NR20C(O)NR17R18、NR20C(S)NR17R18、NR20S(O)2R19、S(O)2NR17R18、S(O)R19和S(O)2R19，其中R17、R18和R20独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R17和R18与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环。R19独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基(例如苯基)、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。在一个实例中，每一个R3独立地选自H、烷基(例如C1-C6-烷基)、链烯基(例如C1-C6-链烯基)、链炔基(例如C1-C6-链炔基)、卤代烷基(例如C1-C6-卤代烷基)、杂环烷基(例如3-至8-元杂环烷基)、环烷基(例如C3-C6-环烷基)、芳基(例如苯基)和杂芳基。在另一个实例中，每一个R4独立地选自H、烷基(例如C1-C6-烷基)、链烯基(例如C1-C6-链烯基)、链炔基(例如C1-C6-链炔基)、卤代烷基(例如C1-C6-卤代烷基)、杂环烷基(例如3-至8-元杂环烷基)、环烷基(例如C3-C6-环烷基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、CN、卤素、OR17、SR17和NR17R18，其中R17和R18如以上那样定义。
或者，任意的R3取代基和/或R4取代基与它们所连接的原子一起形成5-至7-元环。例如，如果Y2、Y3和Y4中的两个为NR3，那么这两个R3基团可形成5-至7-元环。在另一个实施方案中，如果Y2、Y3和Y4中的两个为CR4，那么两个R4基团可形成5-至7-元环。在又一个实施方案中，如果Y2、Y3和Y4中的一个为NR3并且Y2、Y3和Y4中的第二个为CR4，那么R3与R4基团可形成5-至7-元环。
在另一个实例中，在式(II)中，Y1为N。在另一个实例中，Y1为N并且Y2、Y3和Y4形成***、噻唑、唑、二唑、咪唑、吡唑或四唑环。在又一个实例中，Y1为N并且Y2、Y3和Y4形成***环。
在一个实例中，在式(II)中，当Y3和Y4两者为CR4并且Y1为N，那么Y2不为S。在另一个实例中，当Y3和Y4两者为CR4并且Y2为N，那么Y1不为S。在另一个实例中，当A为噻吩，那么以下部分不为噻唑：
在另一个实例中，当A为噻吩，那么以上部分不为苯并噻唑。在另一个实例中，当A为噻吩，那么以上部分不为苯并咪唑。在另一个实例中，当A为噻唑，那么所述部分不为苯并咪唑。在另一个实例中，当A为噻吩或噻唑，那么以上部分不为噻唑-2-基、苯并[d]噻唑-2-基或1H-苯并[d]咪唑-2-基。
在另一个实例中，在式(II)中，当Y2为NR3，那么R3为H。在另一个实例中，在式(II)中，当Y2为CR4，那么R4为H。
在另一个实例中，在式(II)中，W为取代或未取代的亚甲基。在另一个实例中，W为-CH2-。在另一个实例中，每一个R3为H。在又一个实例中，每一个R4选自H和甲基。在另一个实例中，在式(II)中，R5为H。在另一个实例中，在式(II)中，W为亚甲基且R5为H。
环A
在一个实例中，在式(I)和式(II)中，环A为5-元杂芳环。在另一个实例中，在式(I)和式(II)中，环A为6-元芳环或杂芳环。对于A的示例性环包括苯基、吡啶、噻吩、噻唑和唑。在一个实例中，在式(I)或(II)中，环A选自噻吩和噻唑。在另一个实例中，在式(I)或(II)中，环A选自噻吩和噻唑，其中噻吩被1或2个取代基任选取代和噻唑被1个取代基任选取代，其中每一个取代基独立地选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、C3-C6环烷基(例如环丙基)、C1-C4卤代烷基(例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3)、卤素(例如F、Cl、Br)和CN。在另一个实例中，环A为噻吩或噻唑，Y1为N并且Y2、Y3和Y4形成***环。
在又一个实例中，环A为5-元杂芳环并且式(II)化合物具有式(IIIa)或式(IIIb)的结构，或其盐或溶剂化物：
其中Z、R5、W、Cy、Y1、Y2、Y3和Y4如以上对式(I)和式(II)那样定义。
在式(IIIa)和式(IIIb)中，X1、X2和X3独立地选自S、O、N、NR1和CR2，条件是X1、X2和X3中至少一个不为CR2。R1选自H、取代或未取代的烷基(例如C1-C6-烷基)、取代或未取代的链烯基(例如C1-C6-链烯基)、取代或未取代的链炔基(例如C1-C6-链炔基)、卤代烷基(例如C1-C6-卤代烷基)、取代或未取代的环烷基(例如C3-C6-环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如3-至8-元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如吡啶基)。在一个实例中，R1选自H、取代或未取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)和C1-C3卤代烷基。
在式(IIIa)和(IIIb)中，每一个R2独立地选自如本文定义的芳基取代基。在一个实例中，每一个R2独立地选自H、取代或未取代的烷基(例如C1-C6-烷基)、取代或未取代的链烯基(例如C1-C6-链烯基)、取代或未取代的链炔基(例如C1-C6-链炔基)、卤代烷基(例如C1-C6-卤代烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如2-至6-元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如C3-C6-环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如3-至8-元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如5-或6-元杂芳基)、CN、卤素、OR22、SR22、NR22R23、C(O)R24、C(O)NR22R23、OC(O)NR22R23、C(O)OR22、NR25C(O)R24、NR25C(O)OR22、NR25C(O)NR22R23、NR25C(S)NR22R23、NR25S(O)2R24、S(O)2NR22R23、S(O)R24和S(O)2R24，其中R22、R23和R25独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R12和R13与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环。R24独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。在一个实例中，每一个R2独立地选自H、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、C3-C6环烷基(例如环丙基)、C1-C4卤代烷基(例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3)、卤素(例如F、Cl、Br)和CN。
在另一个实例中，本公开化合物具有式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)的结构，或其盐或溶剂化物：
其中Cy、W、R5、Y1、Y2、Y3和Y4分别如上文在式(I)、(II)和(III)中那样定义。
在式(IV)-(VII)中，R2和R2a每一个如在式(IIIa)和(IIIb)中的R2那样定义。在一个实例中，R2和R2a独立地选自H、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、C3-C6环烷基(例如环丙基)、C1-C4卤代烷基(例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3)、卤素(例如F、Cl、Br)和CN。在另一个实例中，R2和R2a两者为H。在又一个实例中，R2和R2a中至少一个为卤素(例如F、Cl、Br)。在另一个实例中，R2和R2a中至少一个为CN。在另一个实例中，R2和R2a中至少一个为甲基。
环Z
在一个实施方案中，环Z选自5-元和6-元杂芳环。对于Z的示例性6-元杂芳环包括吡啶和吡嗪。当环Z经环Z的碳原子连接于环A(如以上在式II-VII中显示的那样)，与经环Z的氮原子连接相对比，本公开化合物的体外生物活性通常更高。因此，在一个实例中，环Z经碳原子连接于分子的其余部分。
当Z在紧密邻接于连接环Z与A的环连接的原子上不包含取代基(例如甲基)时，本公开化合物的体外生物活性通常更高。因此，在另一个实例中，当Y2为NR3，那么R3为H。在另一个实例中，当Y2为CR4，那么R4为H。
对于式(I)或(IIIb)中的Z或式(II)、(IIIa)和(IV)-(VII)中的以下部分：
的示例性5-元杂芳环包括***(例如1，2，3-***或1，2，4-***)、唑、异唑、噻唑、异噻唑、四唑、二唑(例如1，2，4-二唑或1，3，4-二唑)、噻二唑(例如1，2，4-噻二唑或1，3，4-噻二唑)、吡唑、咪唑和四唑。在另一个实例中，环Z具有选自以下的结构：
其中Y5选自O、S和NR3，其中R3如以上对式(II)那样定义。在一个实例中，每一个R3独立地选自H、烷基(例如C1-C6-烷基)、链烯基(例如C1-C6-链烯基)、链炔基(例如C1-C6-链炔基)、卤代烷基(例如C1-C6-卤代烷基)、杂环烷基(例如3-至8-元杂环烷基)、环烷基(例如C3-C6-环烷基)、芳基(例如苯基)和杂芳基。在另一个实例中，在以上结构中的R3选自H、C1-C3烷基(例如甲基)和C1-C3卤代烷基。
在以上结构中，R4和R4a被独立地选择并且每一个如在以上式(II)中的R4那样定义。在一个实例中，R4和R4a独立地选自H、烷基(例如C1-C6-烷基)、链烯基(例如C1-C6-链烯基)、链炔基(例如C1-C6-链炔基)、卤代烷基(例如C1-C6-卤代烷基)、杂环烷基(例如3-至8-元杂环烷基)、环烷基(例如C3-C6-环烷基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、CN、卤素、OR17、SR17和NR17R18，其中R17和R18如以上那样定义。在另一个实例中，在以上结构中的R4和R4a独立地选自H、取代或未取代的C1-C3烷基(例如甲基)、C3-C6环烷基(例如环丙基)和NR17R18。在另一个实例中，在以上结构中的R4a为H。在又一个实例中，在以上结构中R4为H。在又一个实例中，在以上结构中的R3为H。在另一个实例中，在以上结构中R3、R4和R4a每一个为H。
或者，任何的R3取代基和/或R4取代基与它们所连接的原子一起形成5-至7-元环。例如，如果Y2、Y3和Y4中的两个为NR3，那么两个R3基团可形成5-至7-元环。在另一个实施方案中，如果Y2、Y3和Y4中的两个为CR4，那么两个R4基团可形成5-至7-元环。在又一个实施方案中，如果Y2、Y3和Y4中的一个为NR3并且Y2、Y3和Y4中的第二个为CR4，那么R3和R4基团可形成5-至7-元环。
在一个实例中，式(I)或(IIIb)中的环Z或者以上任何化学式和实施方案中的以下部分：
或其互变异构体或互变异构体的混合物，其中R4、R4a和R3如上文那样定义。在一个实例中，R4、R4a和R3独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、OR17和NR17R18，其中R17和R18独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基，并且其中R17和R18与它们所连接的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元环。在以上结构中，R3、R4和R4a中至少两个、R17和R18与它们所连接的原子一起任选地连接形成5-至7-元环。例如，R3、R4和R4a中的一个和R17与R18中的一个与它们所连接的原子一起任选地连接形成5-至7-元环。在另一个实例中，R3和R4或R4和R4a与它们所连接的原子一起任选地连接形成5-至7-元环。在一个实施方案中，在任何以上结构中，R3为H。
在一个实施方案中，在以上结构中，R4a为H。在另一个实施方案中，在以上结构中，R4为H、甲基、环丙基或氨基。在又一个实施方案中，在以上结构中，R4a(当存在时)为H和R4为H。在又一个实施方案中，在以上结构中，R4a(当存在时)为H和R4为甲基。在另一个实施方案中，在以上结构中，R4a(当存在时)为H和R4为环丙基。
在一个实例中，式(I)或(IIIb)中的Z或者以上任何化学式和实施方案中的以下部分：
选自：
或其互变异构体或互变异构体的混合物。
在一个实施方案中，式(I)或(IIIb)或者任何以上化学式中的Z为***。在该实施方案的一个实例中，Z具有以下化学式：
其中R3、R17和R18如上文定义。在一个实例中，在以上结构中，R17与R18中的一个和R3同它们所连接的原子一起任选地连接形成5-至7-元环。在另一个实例中，在以上结构中，R3为H。
在另一个实例中，在式(I)中的Z为***并且本公开化合物具有以下式(VIIIa)、式(VIIIb)或式(VIIIc)的结构，或其互变异构体、互变异构体的混合物、盐或溶剂化物：
在式(VIIIa)、(VIIIb)和(VIIIc)中，环A、Ca、Cb、R3、R4、R5、W和Cy如上文那样定义。在一个实例中，R4为H。在另一个实例中，R4为甲基。在式(VIIIb)中，R3和R4与它们所连接的原子一起任选地连接形成5-至7-元环。
在一个实例中，在式(VIIIa)中，环A选自噻吩和噻唑。在另一个实例中，本公开的化合物具有以下式(IVa)、式(Va)、式(VIa)和式(VIIa)的结构，或其互变异构体、互变异构体的混合物、盐或溶剂化物：
其中Cy、W、R4和R5如以上对式(I)那样定义。R2和R2a如在上文式(IV)-(VII)中那样定义。在一个实例中，R4为H或甲基。
对于例如在式(I)和式(IIIb)中的Z的示例性6-元杂芳环包括吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪和三嗪(例如1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪或1，3，5-三嗪)。在一个实例中，式(I)或(IIIb)中的Z具有选自以下的结构：
其中n选自0-4的整数，m为选自0-3的整数和o为选自0-2的整数。每一个R16独立地选自H、取代或未取代的烷基(例如C1-C6-烷基)、取代或未取代的链烯基(例如C1-C6-链烯基)、取代或未取代的链炔基(例如C1-C6-链炔基)、卤代烷基(例如C1-C6-卤代烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如2-至6-元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如C3-C6-环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如3-至8-元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如5-或6-元杂芳基)、CN、卤素、OR32、SR32、NR32R33、C(O)R34、C(O)NR32R33、OC(O)NR32R33、C(O)OR32、NR35C(O)R34、NR35C(O)OR32、NR35C(O)NR32R33、NR35C(S)NR32R33、NR35S(O)2R34、S(O)2NR32R33、S(O)R34和S(O)2R34，其中R32、R33和R35独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R32和R33与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环。R34独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。邻接的R16与它们所连接的碳原子一起任选地连接形成5-至7-元环。
在另一个实例中，Z为稠合的环***，其包含以上5-或6-元环中的至少一个。在一个实例中，Z选自苯并-或吡啶并-咪唑、苯并-或吡啶并-唑、苯并-或吡啶并-噻唑、苯并-或吡啶并-异唑和苯并-或吡啶并-异噻唑。
在一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为二唑。在另一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为取代(例如苯基-取代)的二唑。在又一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为被苯基或取代苯基所取代的二唑。在又一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为二唑，其中二唑由苯基、4-甲基-苯基或4-乙基-苯基所取代。在另一个实例中，当环A为甲基-或乙基-取代的噻吩，那么Z不为二唑。
在另一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为嘧啶酮。在另一个实例中，当环A为噻吩，那么Z不为取代的嘧啶酮(例如被羟基、羧基或羟基-亚甲基中至少一个所取代的嘧啶酮)。
W
在式(I)-(IX)的任何以上实施方案的另一个实例中，W为用-(CR10R11)n-表示的直链亚烷基，其中n选自1-10并且R10和R11如下文对于式(X)和(XI)那样定义。在另一个实例中，W为用-(CH2)n-表示的直链亚烷基，其中n选自1-10。在一个实施方案中，n为1或2。在式(I)-(IX)的任何以上实施方案的又一个实例中，W为未取代的亚甲基(-CH2-)。
本公开进一步提供化合物，所述化合物具有以下式(X)或式(XI)结构，或其盐或溶剂化物：
其中Z、R5和Cy如以上对式(I)那样定义。
在式(X)和式(XI)中，X1和X3独立地选自N和CR2a。R2和R2a每一个独立地如式(IIIa)和式(IIIb)中的R2那样定义。在一个实例中，R2和R2a独立地选自H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的3-至10-元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-至8-元杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如吡啶基)、CN和卤素。在另一个实例中，R2和R2a独立地选自H、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、C3-C6环烷基(例如环丙基)、C1-C4卤代烷基(例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3)、卤素(例如F、Cl或Br)和CN。在一个实例中，R2和R2a独立地选自H、甲基、卤素和CN。
在式(X)和式(XI)中，R10和R11独立地选自H、取代或未取代的烷基(例如C1-C6-烷基)、取代或未取代的链烯基(例如C1-C6-链烯基)、取代或未取代的链炔基(例如C1-C6-链炔基)、卤代烷基(例如C1-C6-卤代烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如2-至6-元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如C3-C6-环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如3-至8-元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如5-或6-元杂芳基)、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44，其中R42、R43和R45独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R42和R43与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环。R44独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。在一个实例中，R10和R11两者为H。
在式(X)和式(XI)中，Z选自上文描述的那些Z-基团。在一个实例中，在式(X)或式(XI)中的Z选自：
其中n、m、o、Y5、R4、R4a和R16如上文那样定义。在另一个实例中，化学式中的Z为***。
取代基R5
在式(I)-(XI)的任何实施方案中，R如对式(I)那样定义。在一个实例中，按照式(I)-(XI)的任何以上实施方案，R5为H或C1-C3烷基。在另一个实例中，按照式(I)-(XI)的任何以上实施方案，R5为H。在式(I)-(XI)的任何以上实施方案的另一个实例中，R5为H和W为亚甲基(-CH2-)。
在一个实例中，本公开的化合物具有以下式(XII)、式(XIII)、式(XIV)或式(XV)的结构，或其互变异构体、互变异构体的混合物、盐或溶剂化物：
其中Cy和R4如上文对式(I)那样定义。R2和R2a如上文对式(IV)-(VII)那样定义。在以上结构的一个实例中，R2和R2a(当存在时)独立地选自H、卤素(例如F、Cl、Br)、甲基和卤素-取代的甲基(例如CF3或CHF2)。在另一个实例中，R4为H或甲基。在又一个实例中，R2和R2a(当存在时)独立地选自H、卤素(例如F、Cl、Br)或卤素-取代的甲基，并且R4为H或甲基。
环Cy
Cy在式(I)-(XV)的任何实施方案中表示环或稠合环***。在式(I)-(XV)的任何以上实施方案的一个实例中，Cy选自取代或未取代的C3-C12环烷基(例如取代或未取代的环戊烷、环己烷、降莰烷或金刚烷)、取代或未取代的3-至12-元杂环烷基(例如取代或未取代的吗啉代)、取代或未取代的芳基(例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基)、取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉、取代或未取代的异喹啉、取代或未取代的喹喔啉、取代或未取代的喹唑啉)及其它稠合环***(例如取代或未取代的3，4-二氢喹啉-2-酮和取代或未取代的3，4-二氢-1，6-萘啶-2-酮)。在一个实例中，以上环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一个被1-8个R20基团任选取代，其中每一个R20独立地选自取代或未取代的烷基(例如C1-C6-烷基)、取代或未取代的链烯基(例如C1-C6-链烯基)、取代或未取代的链炔基(例如C1-C6-链炔基)、卤代烷基(例如C1-C6-卤代烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如2-至6-元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如C3-C6-环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如3-至8-元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如苯基)、取代或未取代的杂芳基(例如5-或6-元杂芳基)、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54，其中R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环。R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基。
在一个实例中，Cy在式(I)-(XV)的任何以上实施方案中具有选自以下的结构：
其中q为选自0-5的整数，r为选自0-4的整数，s为选自0-6的整数，t为选自0-8的整数并且每一个R20独立地如以上那样定义。至少两个R20与它们所连接的原子一起任选地连接形成5-至7-元环。在一个实例中，两个R20与它们所连接的原子一起连接形成5-或6-元芳族(例如苯基)或杂芳族(例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基(pyrazyl)、噻吩基或吡唑)环。
在另一个实例中，Cy在式(I)-(XV)的任何以上实施方案中为4-取代或3-取代的苯基或吡啶基。例如，Cy具有选自以下的结构：
其中u为选自0-4的整数和v为选自0-3的整数。R20如上文那样定义。在一个实例中，在以上结构中的R20为OR51，其中R51如上文那样定义。在一个实例中，R51选自取代或未取代的烷基(例如C1-C6烷基)。在一个实施方案中，在以上结构中的R20选自甲氧基和乙氧基。在以上结构中的每一个R20a独立地选自如上文那样定义的R20基团。在一个实例中，整数u或整数v为0并且在以上结构中的R20a不存在。
在另一个实例中，Cy在式(I)-(XV)的任何以上实施方案中选自：
其中R20和R20a如上文那样定义。R20和R20a与它们所连接的原子一起任选地连接形成5-至7-元环。
在又一个实例中，Cy在式(I)-(XV)的任何以上实施方案中选自：
其中v为选自0-3的整数，w为选自0-2的整数，x为选自0-4的整数和y为选自0-2的整数。在以上结构中的每一个R20a被独立地选择并且如上文那样定义。在一个实例中，在以上结构中的每一个R20a为不存在。Y6、Y7、Y8和Y9独立地选自N和CR20b，其中每一个R20b独立地选自H和如上文那样定义的R20。在一个实例中，Y6、Y7、Y8和Y9选自N和CH。Y10选自O和S。在另一个实例中，Y10为S。
在另一个实例中，Cy在式(I)-(XV)的任何以上实施方案中选自：
其中v、x、R20a和R20b如上文那样定义。整数z选自0-4和整数a选自0-3。在一个实例中，以上结构中的R20a为不存在。在另一个实例中，在以上结构中的每一个R20b为H。在又一个实例中，以上结构中的每一个R20a为不存在和每一个R20b为H。
体外活性
本公开的某些化合物呈现如同例如在实施例14和图1中所证实的多种体外生物活性。例如，本公开的某些化合物对JunN-末端激酶(JNK)呈现抑制活性。用于测量JNK活性的体外试验是本领域已知的并且示例性的试验形式在本文得到描述(参见例如实施例14)。本公开的许多化合物对JNK3(例如aJNK3或cJNK3)尤其有效但也可抑制JNK1和JNK2。
在一个实例中，本公开的化合物可为aJNK3的抑制剂，具有IC50小于约50μM、小于约40μM、小于约30μM、小于约20μM或小于约10μM。在另一个实例中，本公开的化合物可对aJNK3呈现抑制活性，具有IC50小于约9μM、小于约8μM、小于约7μM、小于约6μM、小于约5μM、小于约4μM、小于约3μM、小于约2μM或小于约1μM。在又一个实例中，本公开的化合物可对aJNK3呈现抑制活性，具有IC50小于约0.9μM、小于约0.8μM、小于约0.7μM、小于约0.6μM、小于约0.5μM、小于约0.4μM、小于约0.3μM、小于约0.2μM。例如，本公开的化合物可对aJNK3呈现抑制活性，具有IC50小于约0.1μM(100nM)。在另一个实例中，本公开的化合物可对aJNK3呈现抑制活性，具有IC50小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM或小于约20nM。在另一个实例中，本公开的化合物可对aJNK3呈现抑制活性，具有IC50小于约10nM。
本公开的某些化合物不仅对JNK呈现抑制活性，而且同时对蛋白的MAP激酶家族的某些其它成员具有很小或没有抑制活性。例如，本公开的某些化合物对aJNK3有效并且对p38和/或MAPK显示很小或没有抑制活性。对于本申请的目的，本发明化合物对JNK高于其他激酶的选择性用IC50值的比率表示。采用本领域已知或本文描述的那些试验可测量它们(参见例如实施例14)。
本公开的某些化合物表征为以下涉及aJNK3和p38的抑制活性。在一个实例中，IC50(aJNK3)/IC50(p38)的比率小于约1、小于约0.9、小于约0.8、小于约0.7、小于约0.6、小于约0.5、小于约0.4、小于约0.3、小于约0.2或小于约0.1。在另一个实例中，IC50(aJNK3)/IC50(p38)的比率小于约0.09、小于约0.08、小于约0.07、小于约0.06、小于约0.05、小于约0.04、小于约0.03、小于约0.02或小于约0.01。在另一个实例中，IC50(aJNK3)/IC50(p38)的比率小于约0.009、小于约0.008、小于约0.007、小于约0.006、小于约0.005、小于约0.004、小于约0.003、小于约0.002或小于约0.001。在又一个实例中，IC50(aJNK3)/IC50(p38)的比率小于约0.0009、小于约0.0008、小于约0.0007、小于约0.0006、小于约0.0005、小于约0.0004、小于约0.0003、小于约0.0002或小于约0.0001。
本公开的某些化合物表征为以下涉及aJNK3和MAPK的抑制活性。在一个实例中，IC50(aJNK3)/IC50(MAPK)的比率小于约1、小于约0.9、小于约0.8、小于约0.7、小于约0.6、小于约0.5、小于约0.4、小于约0.3、小于约0.2或小于约0.1。在另一个实例中，IC50(aJNK3)/IC50(MAPK)的比率小于约0.09、小于约0.08、小于约0.07、小于约0.06、小于约0.05、小于约0.04、小于约0.03、小于约0.02或小于约0.01。在另一个实例中，IC50(aJNK3)/IC50(MAPK)的比率小于约0.0009、小于约0.008、小于约0.007、小于约0.006、小于约0.005、小于约0.004、小于约0.003、小于约0.002或小于约0.001。在又一个实例中，IC50(aJNK3)/IC50(MAPK)的比率小于约0.0009、小于约0.0008、小于约0.0007、小于约0.0006、小于约0.0005、小于约0.0004、小于约0.0003、小于约0.0002或小于约0.0001。
本公开的某些化合物表征为以下涉及aJNK3、p38和MAPK的抑制活性。在一个实例中，IC50(aJNK3)/IC50(MAPK)的比率和IC50(aJNK3)/IC50(p38)的比率各自小于约1、小于约0.9、小于约0.8、小于约0.7、小于约0.6、小于约0.5、小于约0.4、小于约0.3、小于约0.2或小于约0.1。在另一个实例中，IC50(aJNK3)/IC50(MAPK)的比率和IC50(aJNK3)/IC50(p38)的比率各自小于约0.09、小于约0.08、小于约0.07、小于约0.06、小于约0.05、小于约0.04、小于约0.03、小于约0.02或小于约0.01。在另一个实例中，IC50(aJNK3)/IC50(MAPK)的比率和IC50(aJNK3)/IC50(p38)的比率各自小于约0.009、小于约0.008、小于约0.007、小于约0.006、小于约0.005、小于约0.004、小于约0.003、小于约0.002或小于约0.001。在又一个实例中，IC50(aJNK3)/IC50(MAPK)的比率和IC50(aJNK3)/IC50(p38)的比率每一个小于约0.0009、小于约0.0008、小于约0.0007、小于约0.0006、小于约0.0005、小于约0.0004、小于约0.0003、小于约0.0002或小于约0.0001。
本公开的示例性化合物及其体外生物活性列于以下表1中。采用实施例14的程序测定表1中的IC50值。
表1
体外生物活性
(+++)IC50＜0.1μM
(++)IC500.1μM-10μM
(+)IC50＞10μM
(-)活性低于所采用试验的检测水平(IC50＞50μM)
体内活性
本公开的某些化合物呈现体内生物活性，如兴奋性毒性细胞死亡的抑制作用。在实施例15中描述了可用于评价本公开化合物的潜在体内有益作用的体内模型。通过给予红藻氨酸可实验性诱导兴奋性毒性细胞死亡。外周注射红藻氨酸导致海马中神经元的变性。缺乏Jnk3基因的小鼠对红藻氨酸诱导的磷酸化c-jun(p-cjun)的上调和海马神经元凋亡是耐受的(参见例如YangD.D.等，Nature1997，389：865-870)。在给予红藻氨酸后野生型小鼠体内的磷酸化c-jun上调，并且证实本公开的某些化合物可抑制该上调。
本公开的某些化合物表征为以下体内生物活性，涉及在用兴奋性氨基酸或其类似物(例如，红藻氨酸)治疗试验动物后试验动物(例如啮齿动物如小鼠、大鼠、兔等)脑组织(例如海马)内的p-cjun浓度。在一个实例中，相对于在可比较的未治疗(媒介物治疗)试验动物脑组织内发现的p-cjun浓度，给予试验动物本公开化合物(例如以至少约100、200或300mg/kg的剂量)，导致试验动物脑组织内红藻氨酸诱导的p-cjun浓度减少至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％或至少约10％。在另一个实例中，相对于在可比较的未治疗(媒介物治疗)试验动物脑组织内发现的p-cjun浓度，给予试验动物本公开化合物(例如以至少约100、200或300mg/kg的剂量)，导致试验动物脑组织内红藻氨酸诱导的p-cjun浓度减少至少约11％、至少约12％、至少约13％、至少约14％、至少约15％、至少约16％、至少约17％、至少约18％、至少约19％或至少约20％。在又一个实例中，相对于在可比较的未治疗(媒介物治疗)试验动物脑组织内发现的p-cjun浓度，给予试验动物本公开化合物(例如以至少约100、200或300mg/kg的剂量)，导致试验动物脑组织内红藻氨酸诱导的p-cjun浓度减少至少约21％、至少约22％、至少约23％、至少约24％、至少约25％、至少约26％、至少约27％、至少约28％、至少约29％或至少约30％。在另一个实例中，相对于在可比较的未治疗(媒介物治疗)试验动物脑组织内发现的p-cjun浓度，以至少约(100、200或300mg/kg)的剂量给予试验动物本公开的化合物，导致试验动物脑组织内红藻氨酸诱导的p-cjun浓度减少至少约31％、至少约32％、至少约33％、至少约34％、至少约35％、至少约36％、至少约37％、至少约38％、至少约39％或至少约40％。在另一个实例中，相对于在可比较的未治疗(媒介物治疗)试验动物脑组织内发现的p-cjun浓度，给予试验动物本公开化合物(例如以至少约100、200或300mg/kg的剂量)，导致试验动物脑组织内红藻氨酸诱导的p-cjun浓度减少至少约41％、至少约42％、至少约43％、至少约44％、至少约45％、至少约46％、至少约47％、至少约48％、至少约49％或至少约50％。在又一个实例中，相对于在可比较的未治疗(媒介物治疗)试验动物脑组织内发现的p-cjun浓度，给予试验动物本公开的化合物(例如以至少约300mg/kg的剂量)，导致试验动物脑组织内红藻氨酸诱导的p-cjun浓度减少至少约51％、至少约52％、至少约53％、至少约54％、至少约55％、至少约56％、至少约57％、至少约58％、至少约59％或至少约60％。
化合物的合成
本公开的化合物可采用有机合成领域已知的方法和本文描述的那些方法(参见例如实施例1-13)制备。起始原料和各种中间体可得自市售来源、自市售可得到的化合物制备和/或采用已知的合成方法制备。例如，本公开的化合物以及所有中间体可通过已知方法采用溶液或固相技术合成。用于制备本公开化合物的示例性程序在以下流程中得到概述。
另外，如将对本领域技术人员显而易见的那样，可能需要常规保护基以防止某些官能团经历不期望的反应。用于各种官能团的合适保护基以及用于保护和脱保护具体官能团的合适条件是本领域熟知的。例如，多种保护基在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，第3版，Wiley，NewYork，1999及其中所列举参考文献中得到描述。
在一个实例中，本公开的化合物采用在以下流程1a中概述的程序制备：
在流程1a中，Cy和W如上文那样定义。X1和X3独立地选自CR2、S和N，条件是X1和X3中至少一个为S。R2如上文那样定义。Ra选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。在一个实例中，Ra在流程1a中为C1-C4烷基(例如甲基或乙基)。化合物II中的部分-C(O)E表示羧酸基团(其中E为OH)、酰基氯(其中E为Cl)或活性酯例如N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS-酯)、碳二亚胺、***(triazolol)等。活性酯任选地自其中E为OH的相应酸原位形成。在一个实例中，通过在偶联试剂和任选地在有机碱如胺(例如二异丙基乙胺，DIPEA)存在下使化合物I与化合物II(其中E为OH)接触，形成化合物III。适合于形成酰胺键的偶联试剂为本领域技术人员已知的并且包括二环己基碳二亚胺(DCCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并***(HOBT)、1-羟基-7-氮杂-苯并***(HOAt)、6-氯-1-羟基苯并***(Cl-HOBT)、1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-[(1H-苯并***-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HBTU)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HATU)、苯并***-1-基-N-氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(PyBOP)及其组合。或者，POCl3和碱(例如吡啶)可用于形成酰胺键。
在偶联之后，化合物III的酯基团可被转化为杂芳族基团Z。示例性的基团Z在上文得到描述。流程2-8概述各种Z基团的形成。本领域技术人员应意识到在流程2-8中显示的转化为示例性的，并且可采用已知的方法学和自所提出的那些改进的方法合成包括其它Z基团的化合物。
在一个实例中，Z可经芳基-芳基交叉偶联反应(如Suzuki或Stille型反应)共价连接于核部分。示例性的反应在以下流程1b中得到概述。
在流程1b中，Z、X1、X3和R2如上文那样定义(参见例如流程1a)。X为卤素(例如Cl、Br或I)。Y为适合于交叉偶联反应的离去基团。在一个实例中，Y为适合于Stille型交叉偶联反应的离去基团，例如三烷基甲锡烷基(例如三丁基甲锡烷基)。在另一个实例中，Y为适合于Suzuki型交叉偶联反应的离去基团例如硼酸基团。选择合适的催化剂很好地处于技术人员的能力范围内。通常，交叉偶联反应为钯催化。然而，也可采用其它过渡金属催化剂。在一个实例中，催化剂为钯膦例如三苯基膦，Pd(PPh3)4。在另一个实例中，催化剂为基于铜的催化剂。还原剂可为适合于将硝基还原为氨基的任何试剂。示例性的试剂包括与金属催化剂如碳载钯(Pd/C)相结合的氢；和锡(II)试剂如SnCl2。
在流程1b中，硝基类似物首先偶联于Z，随后将硝基还原为氨基。然后所生成的胺可偶联于合适的羧酸衍生物，例如如在流程1a中概述的那样。
在另一个实例中，偶联反应在已经形成酰胺之后实施，如在以下流程1c中概述的那样。
在流程1c中，Z、Y、X1、X3、R2、X和催化剂如上文那样定义(参见例如流程1b)。
在另一个实例中，按照在以下流程1d中概述的程序制备本公开的化合物：
在流程1d中，R2、X1和X3如上文那样定义并且X为离去基团如卤素(例如Cl、Br、I)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等。环B表示任何杂环或杂芳环(例如咪唑、吡唑)。环B可任选地为更大环***(例如吲哚基)的部分。在流程1d中，例如通过在合适的溶剂如乙腈中加热成分，使化合物IIIb与化合物IVb反应，得到化合物Vb。然后例如采用金属还原剂如铁(Fe)或锌，使化合物Vb的硝基还原为氨基，得到化合物VIb。类似于在流程1a中概述的反应，通过与合适的羧酸或酸衍生物偶联，化合物VIb可进一步转化为本公开的化合物。
***
在另一个实例中，本公开化合物包含作为环Z的***部分并且采用在以下流程2a或2b中概述的程序制备。
在流程2a中，酯III首先转化为酰肼V(例如采用肼)，后者在碱存在下进一步与亚胺酰胺(imidamide，例如乙酰亚胺酰胺(acetimidamide)或丙酰亚胺酰胺(propionimidamide))反应以得到***VII。在流程2a中，X1、X3、R2、R4、Cy和W如上文那样定义。在一个实例中，R4选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和氨基(例如烷基-氨基)。当R4为氨基时，流程2a的亚胺酰胺试剂VI可为胍。在流程2a中，X1和X3独立地选自CR2、S和N，条件是X1和X3中至少一个为S。R2如上文那样定义。
或者，羧酸IIIa可转化为伯酰胺，然后其与肼反应形成***，例如如在以下流程2b中概述的那样：
流程2b
在流程2b中，X1、X3、R2、Cy和W如上文那样定义。
二唑
在另一个实例中，本公开的化合物包含作为环Z的二唑部分。这样的化合物可采用在以下流程3a-3e中概述的程序制备。
在流程3a中，X1、X3、R2、Cy和W如上文那样定义。在流程3a中，酰肼V与三烷氧基-甲烷(例如三乙氧基甲烷)反应形成1，3，4-二唑类似物VIII。
或者，羧酸IIIa可与酰基肼反应制备取代的1，3，4-二唑类似物VIIIa，如在以下流程3b中概述的。
流程3b
在流程3b中，X1、X3、R2、Cy和W如上文那样定义。或者，通过使以上羧酸与异氰基亚氨基-三苯基-正膦反应可制备未取代的二唑(在式VIIIa中R4＝H)。
在流程3c中，X1、X3、R2、Ra、Cy和W如上文那样定义。在流程3c中，使酯III与羟基亚胺酰胺IX[例如(E)-N’-羟基乙酰亚胺酰胺]反应形成1，2，4-二唑类似物X。
在流程3d中，X1、X3、R2、Cy和W如上文那样定义。在流程3d中，其可通过将酯III皂化任选制备的羧酸IIIa首先转化为伯酰胺XI(例如采用氢氧化铵和催化量的氯化铵)，然后，例如先后通过N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)和羟胺，进一步转化为1，2，4-二唑类似物XII。
在流程3e中，腈IIIc首先转化为相应的亚胺酰胺(例如采用羟胺)，后者进一步与酰基氯(例如乙酰氯)反应，得到二唑。在流程3e中，X1、X3、R2、R4、Cy和W如上文那样定义。在一个实例中，R4为C1-C4烷基(例如甲基)。
唑/噻唑
在又一个实例中，本公开的化合物包含作为环Z的唑或噻唑部分并且采用在以下流程4中概述的方法制备。
在流程4中，X1、X3、R2、R4、R4a、Cy、W和E如上文那样定义，例如对流程1a。X为卤素(例如Cl、Br或I)。在一个实例中，X为Cl或Br。Y2选自O或S。催化剂可为适合于Stille型反应的任何过渡金属催化剂。在一个实例中，流程4中的催化剂为钯催化剂，如钯膦例如四(三苯基膦)合钯(0)，Pd(PPh3)4。
在流程4中，硝基类似物XIII首先共价连接于唑或噻唑XIV。采用合适的还原剂(如与金属催化剂如Pd/C结合的氢)把生成的交叉偶联产物XV的硝基还原为氨基。然后，如在流程1a中概述的，所还原的类似物XVI可偶联于合适的羧酸类似物例如化合物II，产生要求的唑或噻唑。
本领域普通技术人员应意识到在流程4中的化合物XIV可用另外的唑、噻唑、异唑或异噻唑衍生物替代以产生相应的产物。示例性的试剂为：
其中R4如在上文那样定义和Y2为O或S。
咪唑
在另一个实例中，本公开的化合物包含作为环Z的咪唑部分并且采用在以下流程5中概述的相关程序制备。
流程5
在流程5中，X1、X3、R2、R3、R4、R4a、Cy、W和E如上文那样定义(参见例如流程1a)。X为卤素(例如Cl、Br或I)。在一个实例中，X为Cl或Br。催化剂可为适合于Stille型反应的任何过渡金属催化剂。在一个实例中，流程5中的催化剂为钯催化剂如钯膦例如Pd(PPh3)4。
本领域的普通技术人员应意识到在流程5中的化合物XVII可用另外的咪唑衍生物替代以产生相应的产物。示例性的试剂为：
其中R3、R4和R4a如在上文那样定义。
或者，在流程4和5中，在用化合物XX起始形成酰胺之后，用咪唑、噻唑、唑等进行偶联反应。示例性的偶联反应在以下得到概述。
四唑
在另一个实例中，本公开的化合物包含作为环Z的四唑部分。通过与叠氮基-三烷基锡烷反应可自相应的腈制备四唑部分。在以下流程6中概述示例性程序。例如，腈XXI与叠氮基三丁基锡烷(Bu3SnN3)反应以形成四唑XXII。通过使四唑与亲电试剂和任选的有机或无机碱(例如碳酸盐或三乙胺)接触，可用另外的取代基(例如烷基)替代四唑氢。示例性的亲电试剂包括X-R4，其中R4如上文那样定义和X为离去基团如卤素(例如Cl、Br、I)。在一个实例中，X-R4为卤素取代的烷基或杂烷基试剂(例如MeI)。
在流程6中，X1、X3、R2、R4、Cy和W如上文那样定义(参见例如流程1a)。R为烷基(例如C1-C10烷基)。本领域技术人员应意识到四唑部分可备选地在酰胺形成之前形成(例如用合适的氰基硝基类似物起始)。
吡唑
在另一个实例中，本公开的化合物包含作为环Z的吡唑部分，并且可采用在以下流程7中概述的程序制备。
在流程7中，X1、X3、R2、R4、R4a、Cy和W如上文那样定义(参见例如流程1a)。在一个实例中，R4为H或甲基。在流程7中，乙酰基类似物XXIV首先转化为二甲基氨基丙烯酰基类似物XXV，后者然后通过与酰肼反应转化为吡唑XXVI。本领域技术人员应意识到吡唑部分可备选地在酰胺形成之前形成。
在另一个实例中，吡唑部分可经氮原子偶联于分子的其余部分，例如如在流程7b中概述的那样。
在流程7b中，X1、X3、R2、R4和R4a如上文那样定义(参见例如流程1a)。
吡啶/吡嗪
在另一个实例中，本公开的化合物包含作为环Z的六元杂芳环，如吡啶或吡嗪部分。可采用在以下流程8a或8b中概述的程序制备这样的分子。
流程8a
在流程8a中，Y5为N或CR4。X1、X3、R2、R4、R4a、Cy、W和催化剂如上文那样定义(参见例如流程1a和流程1b)。在一个实例中，催化剂为钯膦，例如Pd(PPh3)4。
或者，如同在以下流程8b中概述的那样，可自硝基类似物XIII起始，在酰胺形成之前偶联吡啶或吡嗪部分。
在流程8b中，Y5为N或CR4。X1、X3、R2、R4、R4a、Cy、W和催化剂如上文那样定义(参见例如流程1a和流程1b)。在一个实例中，催化剂为钯膦，例如Pd(PPh3)4。
取代的噻吩类似物的合成
在一个实例中，本公开的化合物包含取代的噻吩环。例如，在式(II)-(XV)中，R2和/或R2a不为氢。可采用在流程9中概述的程序制备卤素取代的类似物。
在流程9中，Rb为环和X为卤素(例如Br或Cl)。在一个实例中，在流程9中的X为Br。在另一个实例中，Rb选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。例如，Rb为9H-芴。在流程9中，在碱存在下异硫氰酸酯XXVII与氯代β-酮酯XXVIII环合，得到氨基甲酸酯XXIX。将氨基脱保护(例如采用吗啉移去芴保护基)得到卤化噻吩酯XXXI。与流程1中概述的反应类似，通过与合适的羧酸偶联，化合物XXXI可进一步转变成酰胺。
或者，卤素可用另外的部分替代(例如在氨基脱保护之前，或在胺与合适的羧酸偶联形成酰胺之后)。在一个实例中，例如采用CF3-CO2-CuI或2，2-二氟-2-(氟代磺酰基)乙酸甲酯/CuI，在流程9中的卤素X(例如Br)可由三氟甲基(-CF3)基团替代。在另一个实例中，例如采用Sandmeyer或Sandmeyer型反应，卤素X可由卤素X*或CN替代。例如，Br可采用试剂包括CuCl(CuCl/DMF)用Cl置换，或采用试剂包括CuCN(例如CuCN/DMF)用CN替代。卤素对另一卤素的取代可在合成的不同阶段进行。例如，在流程9中的化合物XXXI首先被转化成酰胺，并且所生成的类似物可进行卤素交换。随后，例如采用本文描述的方法，酯部分可转变成杂芳基(例如***部分)。
采用合适的起始原料如其为市售可得到的2-氨基-4-甲基-3-噻吩羧酸甲酯(例如Oakwood，Fluorochem)，可制备包含烷基如R2的类似物。
药用组合物
本公开进一步提供包含本公开化合物和至少一种药学可接受的载体的药用组合物，所述化合物例如式(I)至(XV)(或其任何实施方案)的化合物。术语“药学可接受的载体”意指本领域技术人员已知的所有药学可接受的其通常被认为是非活性成分的成分。术语“药学可接受的载体”包括溶剂、固体或液体稀释剂、媒介物、佐剂、赋形剂、助流剂、粘合剂、造粒剂、分散剂、悬浮剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、增溶剂、稳定剂、乳化剂、填料、防腐剂(例如抗氧剂)、矫味剂、甜味剂、增稠剂、缓冲剂、着色剂等及其任何混合物。在例如HandbookofPharmaceuticalManufacturingFormulations(药物制造配方手册)，第1-6卷，Niazi，SarfarazK.，Taylor&FrancisGroup2005中描述了示例性的载体(即赋形剂)，其在此通过引用整体结合到本文中。本公开的药用组合物可包含与一种或更多种药学可接受的载体及任选的其它活性成分联合的一种或更多种本公开化合物。
可以包含至少一种药学可接受载体的剂量单位剂型，经吸入或喷雾或直肠，经口、局部、肠胃外地给予本公开的化合物。用于本文时，术语“肠胃外”包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌内或鞘内注射、或者输注技术等。包含本公开化合物的药用组合物可为适合于经口使用的形式，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂，或者糖浆剂或酏剂。
可按照用于制备药用组合物的本领域已知的任何方法制备意欲用于经口使用的组合物，并且这样的组合物可包含一种或更多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上精致和可口的制剂。片剂包含与适合于制备片剂的无毒的药学可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为，例如：惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者它们可通过已知技术包衣。在一些情况中可通过已知技术制备这样的包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收并因此在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于经口使用的制剂也可作为硬明胶胶囊剂呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊剂呈现，其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。用于经口使用的制剂也可作为锭剂呈现。
水混悬剂包含与适用于制备水混悬剂的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂为：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烷基乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯)。水混悬剂也可包含一种或更多种防腐剂(例如对-羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一种或更多种着色剂、一种或更多种矫味剂及一种或更多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
通过把活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或者矿物油(如液体石蜡)中，可以配制油混悬剂。油混悬剂可包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂以提供可口的经口制剂。通过加入抗氧化剂如抗坏血酸可使这些组合物防腐。
适合于通过加入水制备水混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂，提供与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或润湿剂或者悬浮剂通过以上已提及那些的示例。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本公开的药用组合物也可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油或矿物油或者它们的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的树胶，例如***胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生于脂肪酸和己糖醇、脱水物的酯或者偏酯(例如单油酸脱水山梨糖醇酯)，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯。乳剂也可含甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖配制。这样的制剂也可含缓和剂、防腐剂和矫味剂及着色剂。药用组合物可为灭菌的可注射水性或油性混悬剂的形式。可采用以上已经提及的那些合适的分散或润湿剂和悬浮剂，按照已知技术配制该混悬剂。灭菌可注射制剂也可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。在可接受媒介物和溶剂中，可采用的有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的固定油可常规地用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可使用任何温和固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，发现脂肪酸如油酸在制备注射剂中具有用途。
本公开的化合物也可以例如用于直肠给予药物的栓剂形式给予。这些组合物可通过使药物与合适的非刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂常温下为固体但在直肠温度下为液体，并因而在直肠内熔融以释放药物。这样的材料包括可可豆脂和聚乙二醇类。
本公开的化合物可以在灭菌介质中肠胃外地给予。取决于采用的媒介物和浓度，化合物可悬浮或溶解于媒介物中。在一个实施方案中，佐剂如局部***、防腐剂和缓冲剂可溶解于媒介物中。
对眼部或其它外部组织(例如口和皮肤)疾病，制剂例如作为局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂或霜剂(cream)施用，或者作为巩膜栓剂施用，它们包括以总量的例如0.075至30％w/w、0.2至20％w/w或者诸如0.4至15％w/w存在的活性成分。当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡或者水混溶性软膏基质一同使用。
或者，活性成分可以配制成具有水包油霜剂基质的霜剂。如果需要，霜剂基质的水相可包含例如至少30％w/w的多元醇如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以合乎需要地包含其增强活性成分吸收或渗透通过皮肤或其它受影响区域的化合物。这样的皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。本公开的化合物也可通过经皮装置给予。在一个实施方案中，局部给药应采用贮库或多孔膜型或者固体基质种类的贴剂实现。在任何一种情况下，活性剂自贮库或微囊通过膜持续递送进入活性剂可渗透粘合剂，后者与接受者的皮肤或黏膜接触。如果活性剂通过皮肤吸收，受控和预定流量的活性剂给予至接受者。在微囊的情况下，包囊剂也可起膜的作用。经皮贴剂可将化合物包含在含有粘合剂***的合适溶剂***中，例如丙烯酸乳剂和聚酯贴剂。本公开乳剂的油相可以已知方式由已知成分构成。尽管该相可以仅仅包含乳化剂，其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或者与脂肪和油两者的混合物。在一个实施方案中，亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂一起包含在内。该相可以例如包含油和脂肪两者。同时，带有稳定剂或者不带有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪一起组成所谓的乳化软膏基质，它形成霜剂制剂的油性分散相。适用于本公开制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠等。用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现要求的化妆品性质，因为活性化合物在大多数可能用于药用乳剂制剂的油中的溶解性非常低。因此，霜剂可为例如非-脂样的、非-着色的和可洗涤的产品，具有合适的粘稠度以避免自管或其它容器漏出。可采用直链或支链、一-或二元酸烷基酯例如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡醇酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的混合物。这些酯可单独使用或取决于需要的性质而组合使用。或者，可使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适用于局部给予眼部的制剂也包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适载体，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。例如，抗炎活性成分可例如以0.5至20％，如0.5至10％，例如约1.5％w/w的浓度存在于这样的制剂中。为了治疗目的，本公开的活性化合物通常与一种或更多种适合于指定的给药途径的佐剂结合。化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、***胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或包囊用于便利地给药。这样的胶囊剂或片剂可包括如可以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体提供的控释制剂。用于肠胃外给药的制剂可为水或非-水的等渗灭菌注射溶液剂或混悬剂的形式。可自对于经口给药制剂中提及的具有一种或更多种载体或稀释剂的灭菌粉剂或颗粒剂制备这些溶液剂和混悬剂。化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其它佐剂和给药模式为制药领域广泛熟知的。
自约0.005mg至约80mg每公斤体重每天等级的剂量水平有用于治疗本文描述的疾病和症状(例如约0.35mg至约5.6g每人类患者每天，基于70kg的平均成人体重)。可与载体材料结合产生单一剂型的有效成分的量应依据受治疗的主体和具体给药模式而变化。单位剂型一般含有约1mg至约500mg的活性成分。每天剂量可以每天一至四剂地给予。在皮肤病症的情况下，例如，在受影响的区域上，其可作为本公开化合物的局部制剂每天施用一至四次。
适合于吸入或吹入的制剂包括在药学可接受的水或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和混悬剂，及粉剂。液体和固体组合物可包含如以上描述的合适的药学可接受的赋形剂。组合物可通过经口或鼻呼吸途径给予，用于局部或全身作用。组合物可通过使用惰性气体喷雾或蒸发，并且自喷雾/蒸发装置直接呼吸，或者喷雾装置可以连接到面罩帐篷(facemasktent)或间歇正压-呼吸机。
然而，应该理解对于任何具体患者的具体剂量水平应取决于多种因素，包括所使用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径和***速率、联合用药和经受治疗的具体疾病严重性。
对于给予至非人动物，也可把组合物加入到动物饲料或饮用水中。可便利地配制动物饲料和饮用水组合物，使动物与其膳食一同摄取治疗合适量的组合物。也可便利地作为添加到饲料或饮用水中的预混料呈现组合物。
方法
相信JNK的过度激活是自身免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、神经学疾病以及癌症和疼痛的重要机制。本公开的某些化合物对JNK(例如，JNK1、JNK2和JNK3)呈现抑制活性。采用激酶试验可测量激酶活性，试验一般采用激酶底物和磷酸基供体例如ATP(或其衍生物)。在实施例14中描述了用于各种激酶的示例性激酶底物。激酶催化磷酸基自磷酸基供体(例如ATP)转移到形成共价键的底物上。本公开的某些化合物可抑制激酶活性，减慢以上所描述的反应并导致更少量的磷酸盐基团被转移。因此，本公开提供包括以下的方法(即体外试验)：(i)使本公开化合物与激酶(例如JNK、p38、MAPK等)接触从而形成混合物。该方法可进一步包括(ii)使混合物与激酶底物(例如肽底物)和ATP(或其衍生物)接触，从而形成一定量的磷酸化激酶底物。该方法可进一步包括(iii)测量磷酸化激酶底物的量。采用检测试剂可以完成磷酸化激酶底物的量。合适的检测试剂可包括金属试剂如镧系元素(如Eu-63)、放射性探针、标记(例如荧光标记的)的抗体及其组合。在一个实例中，试验为荧光共振能量转移(FRET)试验(例如TR-FRET)。在实施例14中描述了这样的试验的实施例。在另一个实施方案中，本公开的化合物被用作以上所描述的激酶试验中测量其它化合物体外活性的参比标准物。在另一个实例中，本公开的化合物被用于识别能够抑制JNK的候选化合物的体外试验。
相信JNK的过度激活是自身免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、神经学疾病以及癌症和疼痛的重要机制。因此，本公开的化合物和组合物可有用于治疗和/或预防c-JunN-末端激酶诱导的疾病，如自身免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、神经学疾病、疼痛和癌症。
当它在神经***中选择性表达时，JNK家族成员之一Jnk3，可能为压力诱导的神经元凋亡所必须。因此，本公开的化合物可有用于治疗神经退行性疾病如阿尔兹海默病、帕金森病和表征为神经元细胞死亡的其它疾病和病症，比如中风。在实施例15中描述了其可用于评价本公开化合物的潜在体内有益作用的体内模型。
通过给予红藻氨酸——红藻氨酸盐类谷氨酸盐受体的一种有效激动剂，可实验性诱导兴奋性毒性细胞死亡。外周注射红藻氨酸导致癫痫反复发作和海马内选择群体的神经元变性。体内红藻氨酸治疗后观察到jnk激活(参见例如JeonS.H.等，ExperimentalandMolecularMedicine2000，32(4)：227-230和KimY.-H.等，MoleculesandCells2001，11(2)：144-150)。缺乏Jnk3基因的小鼠对红藻氨酸诱导的磷酸化c-jun(p-cjun)上调和海马神经元凋亡具有抗性(参见例如YangD.D.等，Nature1997，389：865-870)。给予红藻氨酸后野生型小鼠体内磷酸化c-jun上调，并且证实该上调受到本公开化合物的抑制。
本公开提供用于减少试验动物比如啮齿动物(例如小鼠、大鼠、兔等)脑内磷酸化c-jun上调(例如，其通过兴奋性氨基酸或其类似物诱导)的方法。方法包括给予试验动物本公开的化合物或组合物。方法可进一步包括给予试验动物兴奋性氨基酸例如红藻氨酸。方法可进一步包括测量试验动物脑内(例如海马)磷酸化c-jun的量。
在一个实例中，本公开提供治疗疾病的方法。方法包括给予需要它的哺乳动物受试者(例如人)治疗有效量的本公开化合物或盐(例如式I至XV中的任何一种(或其任何实施方案))或包含这样化合物或盐的组合物。
在一个实例中，疾病为神经退行性疾病。在另一个实例中，疾病为感染性疾病(例如脓毒症、脓毒性休克和志贺氏菌病)。在又一个实例中，疾病为自身免疫疾病。在另一个实例中，疾病为破坏性骨病，如骨质疏松症、骨关节炎和多发性骨髓瘤相关的骨疾病。
可用本公开化合物治疗的神经退行性疾病包括(但不限于)阿尔兹海默病(AD)、弥散性路易体型的阿尔兹海默病、帕金森病、唐氏综合症、痴呆、轻度认知缺损(MCI)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、创伤性脑损伤、脑缺血性脑损伤、局部缺血或出血性中风、多发梗死性痴呆、遗传性脑出血伴荷兰型淀粉样变性、脑淀粉样血管病(包括单一和复发性叶出血)、由病毒感染诱导的神经变性(例如AIDS，脑病)和其它退行性痴呆，包括混合血管和退行性起源的痴呆、与帕金森病有关的痴呆、与进行性核上麻痹有关的痴呆、与皮质基底变性有关的痴呆。神经退行性疾病也包括癫痫、癫痫发作、创伤性损伤引起的神经退行性疾病、在中风中的局部缺血/再灌注、脑缺血、急性缺氧和局部缺血或者谷氨酸盐神经毒性。在一个实例中，神经退行性疾病为阿尔兹海默病或弥散性路易体型的阿尔兹海默病。在一个实例中，可用本公开化合物治疗的神经退行性疾病为阿尔兹海默病。阿尔兹海默病(AD)的治疗可包括治疗患有AD的患者的方法、预防患者得上AD的方法、预防或延缓AD发作的方法，例如延缓或预防MCI至AD的进程。在另一个实例中，神经退行性疾病为弥散性路易体型的阿尔兹海默病。在又一个实例中，疾病为轻度认知缺损(MCI)。
在另一个实施方案中，本公开提供治疗疾病的方法，疾病选自癫痫、癫痫发作、亨廷顿氏病、多发性硬化症、癌症、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和与青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变，所述方法包括给予需要它的哺乳动物受试者(例如人受试者)药用有效量的式I至XV(或其任何实施方案)中的任何一种化合物或盐或者包含至少一种式I至XV(或其任何实施方案)的化合物的药用组合物。可采用本公开化合物治疗的其它疾病包括酒精中毒、亚历山大氏病、阿耳珀氏病(Alper′sdisease)、共济失调性毛细血管扩张症、巴登氏病(Battendisease，也称作Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、朊病毒病、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、脑瘫、科凯恩综合症、皮层基底变性、克-雅二氏病、额颞叶变性(frontotemporallobardegeneration)、亨廷顿氏病、HIV相关痴呆、肯尼迪病、克腊伯氏病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病(neuroborreliosis)、马-约二氏病(例如，脊髓小脑共济失调3型)、多***萎缩症、多发性硬化症、嗜睡症、尼-皮二氏病、佩-梅二氏病、皮克氏病、原发性侧索硬化、进行性核上性麻痹、雷弗素姆氏病、桑德霍夫氏病、谢尔德氏病、恶性贫血继发的脊髓亚急性联合变性、脊髓小脑共济失调(伴有变化特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏综合症和脊髓痨。
可用本公开化合物治疗或预防的自身免疫疾病包括(但不限于)肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫氏病(Grave′sdisease)、自身免疫胃炎、糖尿病、自身免疫溶血性贫血、自身免疫嗜中性白血球减少症、血小板减少、异位性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、牛皮癣和移植物抗宿主病(GVHD)。本公开的化合物和组合物也可用于治疗例如T细胞激活引起的病理性免疫反应和凝血酶诱导的血小板聚集。
可用本公开化合物或组合物治疗的另外的具体病症或疾病包括(但不限于)心肌缺血、心脏病发作中的局部缺血/再灌注、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、肝脏缺血、肝病、充血性心力衰竭、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合症、与***素内过氧化酶合酶-2有关的病症。
在其它的实施方案中，可用本公开化合物或组合物治疗的具体症状或疾病包括(但不限于)血管生成疾病，包括实体瘤、液体瘤、肿瘤转移、眼部血管新生、婴幼儿血管瘤。可用本公开化合物治疗或预防的增殖性疾病包括(但不限于)急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、转移性黑素瘤、卡波济肉瘤、多发性骨髓瘤和HTLV-I介导的肿瘤发生。
可用本公开化合物或组合物治疗的其它具体病症或疾病包括(但不限于)急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、过敏症、成人呼吸窘迫综合症、肺慢性阻塞性疾病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫氏病、糖尿病、血小板减少、异位性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、牛皮癣、移植物抗宿主病(GVHD)、内毒素引起的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、银屑病关节炎、莱特尔氏综合症、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞疾病、表征为大量嗜中性粒细胞浸润的疾病、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎症状、脑型疟、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺结节病、骨再吸收疾病、同种异体移植物排斥、由于感染引起的发热和肌肉痛、感染继发恶病质、斑蝥(meloid)形成、疤痕组织形成、溃疡性结肠炎、发热(pyresis)、流感、骨质疏松症、骨关节炎和与多发性骨髓瘤相关的骨疾病。
另外，本公开的JNK抑制剂能够抑制诱导性促炎蛋白的表达。因此，可用本公开化合物治疗的其它“JNK-介导的疾病”包括浮肿、痛觉缺失、发热和疼痛，如神经肌肉疼痛、偏头痛、癌症疼痛、牙痛和关节炎疼痛。
除了本公开化合物以外，本公开化合物的药学可接受的衍生物或前药也可用于治疗或预防以上确定的疾病的组合物。
在本文件中的所有文章和参考文献包括专利的公开，通过引用整体结合到本文中。
本公开通过以下实施例得到进一步阐明，其不应解释为将本公开的范围或精神限制于它们中所描述的具体程序。本公开范围内的类似结构和备选合成途径对本领域技术人员将是显而易见的。
实施例
通则：
得自市售供应商的试剂和溶剂无须进一步纯化即可使用，除非另外指明。薄层层析在预涂布0.25mm硅胶板(E.Merck，硅胶60，F254)上进行。采用UV照明或用磷钼酸、茚三酮或其它常用着色试剂着色可实现目测。采用BiotageFlash40***和预填充硅胶柱或手工填充柱(E.Merck硅胶60，230-400目)实施快速层析。在VarianPrepstar高效液相色谱上实施制备型HPLC。在VarianGemini或BrukerAvance波谱仪上，分别于300MHz和75MHz下记录1H和13CNMR谱图。化学位移以相对于四甲基硅烷(TMS)百万分之一(ppm)低磁场或自不完全氘代的NMR溶剂生成的质子共振(δ级)报道。在连接于Agilentseries1100HPLC的Agilentseries1100质谱仪上记录质谱。
通常采用多种分析方法经HPLC/MS分析测定化合物纯度。示例性方法在以下得到描述。
[1]＝20％[B]∶80％[A]-70％[B]∶30％[A]梯度于1.75分钟内，然后保持，在2mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在PhenomenexLunaC18(2)4.6mmX30cm柱，3微米填充，210nm检测，于35℃下。
[2]＝50％[B]∶50％[A]-95％[B]∶5％[A]梯度于2.5分钟内，然后保持，在2mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在PhenomenexLunaC18(2)4.6mmX30cm柱，3微米填充，210nm检测，于35℃下。
[3]＝5％[B]∶95％[A]-20％[B]∶80％[A]梯度于2.5分钟内，然后保持，在2mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在PhenomenexLunaC18(2)4.6mmX30cm柱，3微米填充，210nm检测，于35℃下。
[4]＝20％[B]∶80％[A]-70％[B]∶30％[A]梯度于2.33分钟内，然后保持，在1.5mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在PhenomenexLunaC18(2)4.6mmX30cm柱，3微米填充，210nm检测，于35℃下。
[5]＝50％[B]∶50％[A]-95％[B]∶5％[A]梯度于3.33分钟内，然后保持，在1.5mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在PhenomenexLunaC18(2)4.6mmX30cm柱，3微米填充，210nm检测，于35℃下。
[6]＝5％[B]∶95％[A]-20％[B]∶80％[A]梯度于3.33分钟内，然后保持，在1.5mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在PhenomenexLunaC18(2)4.6mmX30cm柱，3微米填充，210nm检测，于35℃下。
[7]＝20％[B]∶80％[A]-70％[B]∶30％[A]梯度于10.0分钟内，然后保持，在1.5mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在PhenomenexLunaC18(2)4.6mmX3cm柱，3微米填充，210nm检测，于35℃下。
[8]＝10％[B]∶90％[A]-40％[B]∶60％[A]梯度于10.0分钟内，然后保持，在1.5mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在PhenomenexLunaC18(2)4.6mmX3cm柱，3微米填充，210nm检测，于35℃下。
[9]＝23％[B]∶77％[A]-30％[B]∶70％[A]梯度于15.0分钟内，然后保持，在1.0mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在ZorbexSB-phenylC182.1mmX5cm柱，5微米填充，210nm检测，于30℃下。
[10]＝50％[B]∶50％[A]-95％[B]∶5％[A]梯度于10.0分钟内，然后保持，在1.5mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在PhenomenexLunaC18(2)4.6mmX3cm柱，3微米填充，210nm检测，于35℃下。
[11]＝5％[B]∶95％[A]-20％[B]∶80％[A]梯度于10.0分钟内，然后保持，在1.5mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在PhenomenexLunaC18(2)4.6mmX3cm柱，3微米填充，210nm检测，于35℃下。
[12]＝30％[B]∶70％[A]-60％[B]∶40％[A]梯度于30分钟内，然后保持，在16mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在PhenomenexsynergiHydro-RP2X25cm柱，4.0微米填充，210nm检测，于35℃下。
[13]＝10％[B]∶90％[A]-40％[B]∶60％[A]梯度于10.0分钟内，然后保持，在1.5mL/分钟下，其中[A]＝0.1％三氟乙酸在水中；[B]＝0.1％三氟乙酸在乙腈中，在PhenomenexSynergiPolar-RP4.6mmX5cm柱，2.5微米填充，210nm检测，于35℃下。
通法
方案A
向羧酸(例如1.00mmol)和胺(例如1.00mmol)在吡啶(例如0.5M)中在约0℃下的溶液中加入三氯氧磷(POCl3，例如1.1mmol)并于约0℃下把生成的溶液搅拌约30分钟。向反应混合物中加入水并稀释(例如用二氯甲烷)生成的溶液。用饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物并分离水相且用二氯甲烷提取。干燥合并的有机相(例如Na2SO4)，过滤，真空浓缩并任选地纯化残余物(例如硅胶柱层析法和/或制备型HPLC)。
方案B
向羧酸(例如1.00mmol)和胺(例如1.00mmol)在二氯甲烷(0.3M)中的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，例如1.20mmol)和1-羟基苯并***(HOBt，例如0.10mmol)。在室温下搅拌反应混合物约18小时并随后用1NHCl水溶液和饱和NaHCO3洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并任选地纯化残余物(例如硅胶柱层析法)。
方案C
把羧酰胺(例如1.00mmol)溶于二甲基羧酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA，例如10.0mmol)并把生成的溶液加热至约110℃约30分钟。真空浓缩溶液并且把残余物溶于乙酸(例如0.5M)。把一水合肼(例如1.10mmol)加入到溶液中并把混合物加热至约90℃约30分钟。将反应混合物真空浓缩并且任选纯化残余物(例如通过制备型HPLC)。
方案D
把羧酰胺(1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA，10.0mmol)中并把生成的溶液加热至约110℃约30分钟。真空浓缩溶液并把残余物溶于乙酸(0.5M)中。向溶液中加入一水合肼(1.10mmol)并把混合物加热至约90℃约30分钟。真空浓缩反应混合物并经制备型HPLC纯化残余物。
方案E
把氯代噻吩(例如1.00mmol)、锡烷(例如1.00mmol)和Pd(PPh3)4(例如0.1mmol)溶于DMF(例如0.5M)中并抽空反应器且用氮气冲洗三次。把反应混合物加热至约95℃反应约18小时并使生成的溶液冷却至室温且用Et2O稀释。用盐水洗涤溶液并分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩且任选地纯化(例如硅胶柱层析法)。
方案F
在氢气氛(例如40psi)下把硝基噻吩和在乙酸乙酯中的10％碳载钯(例如3mL)振摇约2小时。通过硅藻土垫过滤生成的混悬液并真空浓缩滤液。
方案G
把CuCl(例如5mmol)加入到溴代噻吩(例如1mmol)在DMF中的溶液(例如0.3M)中并把生成的混悬液放入到加热的油浴(例如140℃)中。搅拌混合物约15分钟并然后撤除油浴。用Et2O稀释生成的溶液并用盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并任选地纯化(例如硅胶柱层析法)。
方案H
把氯化铵(例如0.05mmol)加入到玻璃压力管中的甲基酯(例如1mmol)浓氢氧化铵水溶液(例如0.3M)中。把管密封并将反应混合物放置于油浴(例如90℃)中。在搅拌约2小时后使反应冷却至室温并用水稀释。用乙酸乙酯提取生成的溶液并合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩且任选地纯化(例如硅胶柱层析法)。
方案I
把DMF-DMA(例如1.00mmol)加入到羧酰胺(例如1.00mmol)在二氯甲烷中的溶液(例如0.2M)中并于室温下搅拌生成的溶液约30分钟。真空浓缩溶液并把残余物溶于乙酸(例如0.5M)中。向溶液中加入一水合肼(例如1.10mmol)并于室温下搅拌混合物约5分钟。真空浓缩反应混合物并任选地纯化残余物(例如制备型HPLC)。
方案J
把DMF-DMA(例如2.00mmol)加入到羧酰胺(例如1.00mmol)在二氯甲烷中的溶液(例如0.2M)中并于室温下搅拌生成的溶液约30分钟。真空浓缩溶液并把残余物溶于乙酸(例如0.5M)中。向溶液中加入甲基肼(例如2.0mmol)并于室温下搅拌混合物约5分钟。真空浓缩反应混合物并任选地纯化残余物(例如制备型HPLC)。
方案K
在约0℃下把氢化钠(例如2mmol)加入到内酰胺(例如1mmol)在DMF中的溶液(例如0.2M)中。搅拌生成的混悬液约15分钟，之后加入2-溴代乙酸甲酯(例如1.2mmol)。于室温下搅拌反应混合物约1小时然后稀释(例如用Et2O)。用盐水洗涤溶液并分离有机相，干燥(例如Na2SO4)，过滤，真空浓缩并纯化(例如硅胶柱)。
方案L
向羧酸(例如1.00mmol)和胺(例如1.00mmol)在DMF中的溶液(例如0.3M)中加入EDCI(例如3.5mmol)、DMAP(例如0.5mmol)和HOBt(例如0.5mmol)。于室温下搅拌反应混合物约8小时并随后稀释(例如用乙酸乙酯)且用盐水洗涤。分离有机相，干燥(例如Na2SO4)，过滤，真空浓缩并纯化残余物(例如硅胶柱和/或制备型HPLC)。
方案M
在玻璃压力管中把芳基卤化物(例如1.00mmol)、三乙胺(例如2.00mmol)和P(o-tol)3(例如0.30mmol)溶于乙腈(例如0.5M)中并通过气体扩散管将氮气鼓泡通过溶液10分钟。向反应混合物中加入丙烯酸乙酯(例如1.25mmol)和乙酸钯(例如0.10mmol)并把管密封且置于预先加热至120℃的油浴约18小时。真空浓缩生成的溶液并纯化(例如硅胶柱)。
方案N
把乙醇钠(例如4mmol在乙醇中的21％溶液)加入到丙烯酸酯(例如1.00mmol)在乙醇中的溶液(例如0.5M)中并把生成的溶液加热至约60℃反应约2小时。稀释反应混合物(例如用乙酸乙酯)并用盐水洗涤。分离有机相，干燥(例如Na2SO4)，过滤，真空浓缩并纯化残余物(例如硅胶柱)。
各种中间体的合成：
2-(6-氟喹啉-5-基)乙酸和2-(6-氟喹啉-7-基)乙酸
方案O
在0℃下，向邻-氟苯甲酸(30.0g，0.19mol)在浓硫酸(50mL)和水(10mL)中的溶液中滴加发烟硝酸(10mL)在水(10mL)中的溶液。于0℃下搅拌反应混合物30分钟。滤除生成的沉淀并用冷水洗涤，真空干燥，得到为白色固体的2-(2-氟-5-硝基苯基)乙酸(35.2g，91％)。
向2-(2-氟-5-硝基苯基)乙酸(15.0g，75.3mmol)在乙醇(800mL)、THF(400mL)和水(200mL)中的混悬液中加入氯化铵(4.46g，83.4mmol)和铁粉(25.04g，405.4mmol)。于80℃下加热生成的混合物1小时并经TLC监测反应进展。在起始原料完全消耗时，趁热过滤反应混合物。真空蒸发滤液并用乙酸乙酯(200mL)稀释粗品残余物且用水(3x100mL)洗涤。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到为灰色固体的2-(5-氨基-2-氟苯基)乙酸，其无须进一步纯化即用于下一步(6.13g，48％)。
向2-(5-氨基-2-氟苯基)乙酸(6.13g，36.2mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中滴加浓硫酸(2mL)。于80℃下，在N2下搅拌反应混合物1小时。在使反应混合物冷却至室温并用Na2CO3水溶液中和至pH7-8后，用乙酸乙酯(3x100mL)提取水溶液。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到为黄色油的2-(5-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯，其无须进一步纯化即用于下一步(6.13g，95％)。
向2-(5-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(3.7g，18.8mmol)、甘油(6.92g，75.2mmol)、硝基苯(4.63g，37.6mmol)和硫酸亚铁(1.06g，3.76mmol)的混合物中滴加浓硫酸(4.5mL)。于120℃下加热反应混合物15小时。在冷却至室温后，用乙醇(20mL)稀释反应混合物并加入2NNaOH水溶液调pH为约13。在室温下搅拌生成的混合物1小时。然后用HCl水溶液中和反应液并过滤，且用甲醇洗涤暗棕色的沉淀。把合并的滤液真空浓缩至干。用甲醇充分洗涤生成的残余物并把合并的滤液浓缩至干，得到粗产物，其通过快速柱层析法分离，得到2-(6-氟喹啉-5-基)乙酸和2-(6-氟喹啉-7-基)乙酸(1.7g，44％)。LC-MS(0.05％TFA)：[M+1]+206.1。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.66(brs，1H)，8.90(m，1H)，8.35(m，1H)，8.04(m，1H)，7.76(m，1H)，7.56(m，1H)，3.88(s，2H)。
2-(8-氟喹啉-5-基)乙酸
按照以上方案O，自对-氟苯甲酸(10.1g，65.5mmol)制备标题化合物(1.2g)。LCMS(0.05％TFA)：[M+1]+206.0。1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.91(d，1H，J＝2.8Hz)，8.58(d，1H，J＝6.8Hz)，7.68(m，1H)，7.53(m，1H)，7.50(m，1H)，4.12(s，2H)。
2-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酸
向1，4-二溴-2-硝基苯(5g，17.8mmol)在N-甲基吡咯烷酮(40mL)中的溶液中加入二氟(氟代磺酰基)乙酸甲酯(4.5mL，35.6mmol)和碘化铜(I)。于80℃下加热混合物过夜，用活性炭脱色，用盐水稀释并用乙酸乙酯(3X30mL)提取。经MgSO4干燥合并的提取液，真空浓缩并通过快速层析法(0-100％乙酸乙酯在石油中)纯化，得到为黄色油的4-溴-2-硝基-1-(三氟甲基)苯(4.1g，85％)。
向4-溴-2-硝基-1-(三氟甲基)苯(4.0g，14.9mmol)在乙醇(230mL)、THF(85mL)和水(40mL)中的混悬液中加入氯化铵(1.0g，18.8mmol)和铁粉(5.06g，90mmol)。于80℃下加热生成的混合物1小时并经TLC监测反应进展。在起始原料完全消耗时，趁热过滤反应混合物。真空蒸发滤液并用乙酸乙酯(100mL)稀释粗品残余物且用水(3x50mL)洗涤。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到为固体的5-溴-2-(三氟甲基)苯胺(3.2g，90％)。
向5-溴-2-(三氟甲基)苯胺(3.0g，12.6mmol)、甘油(4.64g，50.0mmol)和硫酸亚铁(0.56g，2.0mmol)的混合物中滴加浓硫酸(2.2mL)。于120℃下加热反应混合物4小时。在冷却至室温后，用乙酸乙酯(150mL)稀释反应物，并加入2NNaOH水溶液调pH为约13。分离有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过快速柱层析法纯化，得到5-溴-8-(三氟甲基)喹啉(1.2g，48％)。
使5-溴-8-(三氟甲基)喹啉(1.0g，3.6mmol)进行方案P，得到2-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酸叔丁基酯(450mg，40％)。
向2-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酸叔丁基酯(400mg，1.28mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加TFA(10mL)。于室温下搅拌反应过夜。在反应完全后，除去溶剂并纯化残余物(硅胶层析法)，得到最终产物2-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酸(180mg，54％)。LC-MS(0.05％TFA)：[M+1]+256.1。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.70(s，1H)，9.07(m，1H)，8.56(m，1H)，8.15(d，1H)，7.74(m，1H)，7.68(m，1H)，4.23(s，2H)。13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)：8171.9，151.0，144.0，138.3，133.5，127.87，127.83，127.78，125.3，123.1，122.2，37.7。
2-(异喹啉-4-基)乙酸
在氮气保护下把5.2g的Zn粉加入到250mL三口烧瓶中并然后把溶于20mL干燥THF中的0.5mL的TMSCl注射到烧瓶内。于室温下搅拌悬浮混合物20分钟，并然后于25-40℃下向烧瓶中滴加在50mL干燥THF中的6mL2-溴代乙酸叔丁基酯30分钟。在加入完成后，于40℃下搅拌反应混合物另外30分钟。
使4-溴异喹啉(2.0g，9.7mmol)进行方案P，得到残余物，其经硅胶层析法纯化，得到2-(异喹啉-4-基)乙酸叔丁基酯(1.9g，81％)。
向2-(异喹啉-4-基)乙酸叔丁基酯(1.8g，7.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加TFA(10mL)。于室温下搅拌反应过夜。在反应完全后，蒸发溶剂并用氨水中和残余物至pH3-4，然后过滤沉淀，用水和***洗涤并收集***提取液，得到标题化合物(1.3g，93％)。LC-MS(0.05％TFA)：[M+1]+188.1。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.39(s，1H)，8.48(s，1H)，8.24(d，1H，J＝6.4Hz)，7.93(t，1H)，7.79(m，1H)，4.11(s，2H)。
2-(异喹啉-8-基)乙酸
把在200mL甲苯中的2-溴苯甲醛(18.4g，0.1mol)和2，2-二甲氧基乙胺(11.55g，0.11mol)加热至回流反应4小时。真空蒸发反应混合物，得到2-溴-N-(2，2-二甲氧基亚乙基)苯胺的油，其无须纯化即用于下一步。把该油滴入50mL浓H2SO4中并把混合物加热至130-140℃反应30分钟，然后把反应混合物倾入到500mL冰-水中并用5N氢氧化钠溶液调至pH～8。用DCM(250mLX5)提取水溶液并用水(3x50mL)洗涤。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并真空蒸发溶剂。用硅胶纯化粗品固体，得到8-溴异喹啉(2.2g，两步10.6％)。
方案P
于氮气保护下向8-溴异喹啉(2.0g，9.7mmol)、Q-phos(68mg，0.096mmol)和Pd(dba)2(132mg，0.14mmol)在干燥THF(30mL)中的混悬液中加入40mL的(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)锌(II)溴化物溶液。于80℃下加热生成的混合物过夜。真空蒸发溶剂并用乙酸乙酯(100mL)稀释粗品残余物且用水(3x50mL)洗涤。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并真空蒸发溶剂，用硅胶层析法纯化得到的残余物，得到2-(异喹啉-8-基)乙酸叔丁基酯(1.85g，78％)。
向2-(异喹啉-8-基)乙酸叔丁基酯(1.8g)在DCM(10mL)中的溶液中滴加TFA(10mL)。于室温下搅拌反应过夜。在反应完全后，除去溶剂得到残余物，其用氨水调至pH3-4。滤除沉淀并用水洗涤。纯化最终产物(硅胶柱层析法)，得到为固体的2-(异喹啉-8-基)乙酸(1.2g，87％)。LC-MS(0.05％TFA)：[M+1]+188.1。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.0(brs，1H)，9.65(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.8Hz)，8.16(d，1H，J＝4.8Hz)，8.05(d，1H，J＝6.8Hz)，7.92(t，1H)，7.72(d，1H，J＝6.8Hz)，4.29(s，2H)。
2-(喹啉-8-基)乙酸
按照以上方案P，自8-溴喹啉(3.0g，14.5mmol)制备标题化合物(278mg)。LCMS(0.05％TFA)：[M+1]+188.1。1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ9.01(d，1H，J＝3.6Hz)，8.72(d，1H，J＝6.4Hz)，8.06(d，1H，J＝6.8Hz)，7.87(d，1H，J＝5.6Hz)，7.77(m，2H)，4.31(s，2H)。
2-(苯并[d]噻唑-7-基)乙酸的制备
向6-硝基苯并噻唑(3.8g，0.02mol)在40ml2NHCl中的溶液中加入SnCl2(15.9g，0.06mol)，并于室温下搅拌混合物过夜。用浓NH4OH处理反应混合物至pH11并用乙酸乙酯(3x150ml)提取。减压浓缩合并的有机相。纯化残余物(硅胶层析法)，得到苯并[d]噻唑-6-胺(3g，72％)。
向苯并[d]噻唑-6-胺(100mg，0.67mmol)在6mlCHCl3中的溶液中滴加在CHCl3(10ml)中的Br2(42mg，0.27mmol)约15分钟。减压浓缩混合物，并自DCM∶MeOH(5∶1)结晶残余物，得到7-溴苯并[d]噻唑-6-胺(80mg，80％)。
向溴苯并[d]噻唑-6-胺(30mg，0.13mmol)的溶液中加入50％H25O4(38mg，0.39mmol)，然后于0-5℃下向混合物中加入NaNO2(18mg，0.26mmol)。于0-5℃下搅拌反应混合物约15分钟，加入50％H3PO2(17mg，0.26mmol)。于室温下搅拌混合物过夜，用NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯提取。真空浓缩合并的有机层，得到残余物，其用层析法(乙酸乙酯/石油醚＝0.06)纯化，得到7-溴苯并[d]噻唑(10mg，30％)。
按照方案P，自7-溴苯并[d]噻唑制备标题化合物(20mg)。LCMS(0.05％TFA)：[M+1]+194.1。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.05(s，1H)，8.10(d，1H，J＝6.8Hz)，7.53(m，1H)，7.39(d，1H，J＝6.8Hz)，3.96(s，2H)。
4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺
于100℃下用微波加热在甲酸(15ml)和浓硫酸(1ml)中的2-氨基噻吩-3-甲腈(2.75g，22.1mmol)15分钟。用水稀释溶液，过滤并减压浓缩滤液，得到为紫色膜的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。方法[6]保留时间2.09分钟经HPLC(M+153)。
把在冰乙酸(100ml)中的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、乙酸钠(20.92g，255mmol)和溴(3.0ml，58.2mmol)搅拌24小时。加入第二份溴(10ml，194mmol)，并把不均匀的混合物加热至回流反应3小时，然后冷却至环境温度。用饱和的亚硫酸钠水溶液稀释混合物并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。用99∶1∶0.1、49∶1∶0.1、24∶1∶0.1和23∶2∶0.2二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵作为洗脱剂快速层析残余物，得到1.96g(29％两步产率)为黄色固体的5，6-二溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。方法[8]保留时间6.19分钟经HPLC(M+309、311和313)。
把锌粉(210mg，3.21mmol)加入到5，6-二溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(910mg，2.94mmol)在冰乙酸(8ml)和水(2ml)中的溶液中。在搅拌4小时后，加入第二份锌粉(214mg，3.27mmol)并把不均匀的混合物置于60℃预先加热的油浴中。在30分钟后不均匀混合物变成澄清溶液。用水稀释溶液并用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的5-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。方法[8]保留时间2.68分钟经HPLC(M+231和233)。
于100℃下用微波加热在三氯氧磷(V)(10ml)中的5-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮30分钟。减压浓缩溶液，得到5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶。方法[8]保留时间8.72分钟经HPLC(M+249、251和253)主峰强度。
把在无水乙醇(10ml)中的5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶和一水合肼(2ml，41.2mmol)加热至75℃。在搅拌1小时后，浓缩溶液，得到5-溴-4-肼基噻吩并[2，3-d]嘧啶。方法[8]保留时间0.80分钟经HPLC(M+245和247)。
把在乙醇(10ml)中的5-溴-4-肼基噻吩并[2，3-d]嘧啶和原甲酸三乙酯(40ml)置于100℃下预先加热的油浴中24小时。浓缩溶液并用9∶1、4∶1和7∶3二氯甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到578mg(38％经4步产率)为黄色固体的9-溴噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶。方法[8]保留时间4.17分钟经HPLC(M+255和257)。
把在甲醇(20ml)中的9-溴噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶(551mg，2.16mmol)和N-甲基乙烷-1，2-二胺(1ml，11.3mmol)置于60℃下预先加热的油浴中。在搅拌15分钟后，用饱和的氯化铵稀释溶液并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩，得到525mg(99％产率)为棕色固体的4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺。方法[8]保留时间2.25分钟经HPLC(M+245和247)。
实施例1
噻吩***类的合成
1.1.N-(2-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(1)的合成
1.1.1.3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸
把3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(210mg，0.645mmol)溶于THF/H2O(2.5mL，4/1，v/v)中。加入氢氧化钠(129mg，3.22mmol)并于50℃下搅拌反应混合物20小时。生成的溶液用10％HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯提取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸。保留时间＝1.962分钟，方法[1]，MS(ESI)312.1(M+H)。
1.1.2.3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺
把3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸(151mg，0.485mmol)溶于亚硫酰氯(2mL)中并于60℃下搅拌生成的溶液30分钟。真空浓缩生成的溶液并把残余物溶于乙腈(2mL)中。向生成的溶液中加入浓氢氧化铵水溶液(2mL)并于室温下搅拌混合物2小时。把溶液浓缩至1mL，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。分离有机相并干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并经硅胶柱(洗脱剂己烷/乙酸乙酯，8/2至1/1)纯化残余物，得到3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺(81mg，0.26mmol，54％)。保留时间(分钟)＝4.917，方法[7]，MS(ESI)311.1(M+H)。
1.1.3.N-(2-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
按照方案C，自3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺(104mg，0.335mmol)制备标题化合物。方法[7]保留时间(分钟)＝5.105，MS(ESI)335.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H)，8.15(d，J＝5.4Hz，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.90-7.94(m，1H)，7.80(s，1H)，7.29-7.60(m，4H)，7.27(s，1H)，4.32(s，2H)。
1.2.N-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(2)的合成
按照方案D，自3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺(72mg，0.23mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝4.919，方法[7]，MS(ESI)349.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，8.08-8.11(m，1H)，7.87-7.92(m，2H)，7.52-7.61(m，4H)，7.24(d，J＝5.5Hz，1H)，4.28(s，2H)，2.32(s，3H)。
1.3.N-(2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(3)的合成
除了采用甲基肼替代肼以外，使用方案D，自3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺(71mg，0.22mmol)制备标题化合物。经制备型HPLC纯化粗产物，得到N-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝6.636，，方法[7]，MS(ESI)363.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.20(s，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85-7.91(m，2H)，7.48-7.62(m，4H)，7.40(d，J＝5.5Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.96(s，3H)，2.19(s，3H)。
1.4.N-(2-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(4)的合成
除了采用甲基肼替代肼以外，按照方案C，自3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺(104mg，0.335mmol)制备标题化合物。经制备型HPLC纯化反应混合物，得到N-(2-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝6.494，方法[7]，MS(ESI)349.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.26(s，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，7.88-8.06(m，3H)，7.42-7.59(m，5H)，7.41(d，J＝5.5Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.98(s，3H)。
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺(5)的合成
1.5.1.3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯
按照方案B，自2-(4-甲氧基苯基)乙酸(3.18g，19.2mmol)和3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(3.02g，19.2mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.143，方法[1]，MS(ESI)306.1(M+H)。
1.5.2.3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸
把3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(5.7g，18.7mmol)溶于THF/H2O(40mL，4/1，v/v)中。加入氢氧化钠(2.24g，56.1mmol)并于60℃下搅拌反应混合物8小时。用10％HCl水溶液酸化生成的溶液并用乙酸乙酯提取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸。保留时间(分钟)＝1.678，方法[1]，MS(ESI)292.1(M+H)。
1.5.3.3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺
按照方案B，自3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸(1.51g，4.95mmol)制备标题化合物(504mg，1.73mmol，35％)。保留时间(分钟)＝1.446，方法[1]，MS(ESI)329.1(M+H)。
1.5.4.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺
按照方案D，自3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺(204mg，0.703mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝3.893，方法[7]，MS(ESI)329.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.10(d，J＝5.4Hz，1H)，7.27-7.33(m，3H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.71(s，2H)，2.54(s，3H)。
1.6.N-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺(6)的合成
采用方案D，自3-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺可制备标题化合物(参见以下实施例1.27.1)。
1.7.N-(2-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(7)的合成
按照方案C，自3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-噻吩-2-羧酰胺(实施例1.5.3.，271mg，0.933mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝3.754，方法[7]，MS(ESI)315.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，8.12-8.16(m，2H)，7.28-7.33(m，3H)，6.97(d，J＝8.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.79(s，2H)。
1.8.N-(2-(1H-1，2，4-***-1-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(8)的合成
1.8.1.1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-1，2，4-***
将1H-1，2，4-***(582mg，8.43mmol)、2-氯-3-硝基噻吩(1.15g，7.03mmol)和叔丁醇钾(944mg，8.43mmol)溶于DMF(30mL)中。于90℃下搅拌生成的溶液2小时，之后使反应混合物冷却至室温并用Et2O稀释。用盐水洗涤溶液并分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-1，2，4-***。保留时间(分钟)＝1.073，方法[1]，MS(ESI)197.0(M+H)。
1.8.2.2-(1H-1，2，4-***-1-基)噻吩-3-胺
于100℃下把1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-1，2，4-***(462mg，2.35mmol)、铁(1.31g，23.5mmol)和氯化铵(163mg，3.06mmol)在水(5mL)中的混合物搅拌18小时。通过硅藻土垫过滤生成的混悬液并用NaOH水溶液碱化滤液。用二氯甲烷提取水溶液并分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(1H-1，2，4-***-1-基)噻吩-3-胺(314mg，1.89mmol，80％)。保留时间(分钟)＝0.454，方法[1]，MS(ESI)167.0(M+H)。
1.8.3.N-(2-(1H-1，2，4-***-1-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
按照方案B，自2-(4-甲氧基苯基)乙酸(233mg，1.41mmol)和2-(1H-1，2，4-***-1-基)噻吩-3-胺(234mg，1.41mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.847，方法[7]，MS(ESI)315.2(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，8.31(s，1H)，7.99(d，J＝5.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(d，J＝5.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.72(s，2H)。
1.9.2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺(9)的合成
1.9.1.2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酰胺
按照方案B，自2-(4-甲氧基苯基)乙酸(1.21g，7.22mmol)和2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酰胺(1.12g，7.22mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝1.903，方法[1]，MS(ESI)305.0(M+H)。
1.9.2.2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺
按照方案D，自2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酰胺(604mg，1.98mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝4.530，方法[7]，MS(ESI)343.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.95(s，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，2H)，6.95(d，J＝9.1Hz，2H)，6.52(s，1H)，3.83(s，3H)，3.82(s，2H)，2.49(s，3H)，2.34(s，3H)。
1.10.N-(2-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(10)的合成
1.10.1.2-(3-硝基噻吩-2-基)-2H-1，2，3-***
把1，2，3-***(430mg，6.23mmol)、2-氯-3-硝基噻吩(1.02g，6.23mmol)和叔丁醇钾(838mg，7.48mmol)在DMF(20mL)中的溶液于90℃下搅拌4小时，之后使反应混合物冷却至室温并用Et2O稀释。用盐水洗涤溶液并分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并经硅胶柱层析法(洗脱剂己烷/乙酸乙酯，8/2-1/1)纯化，得到2-(3-硝基噻吩-2-基)-2H-1，2，3-***和1-(硝基噻吩-2-基)-1H-1，2，3-***的1∶1混合物(1.08g，5.55mol，89％)。保留时间(分钟)＝1.256和1.701，方法[1]，MS(ESI)197.0(M+H)。
1.10.2.2-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-胺
按照方案F，自2-(3-硝基噻吩-2-基)-2H-1，2，3-***和1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-1，2，3-***(514mg，2.61mmol)制备标题化合物，得到2-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-胺和1-(1H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-胺的1/1混合物(431mg，2.61mmol，定量)。保留时间(分钟)＝0.581和1.035，方法[1]，MS(ESI)167.0(M+H)。
1.10.3.N-(2-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺
按照方案B，自(2-(4-甲氧基苯基)乙酸(1.21g，7.22mmol)，和2-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-胺和1-(1H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-胺的1∶1混合物(431mg，2.61mmol)制备标题化合物，得到N-(2-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝5.712，方法[7]，MS(ESI)315.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，8.06(d，J＝6.4Hz，1H)，7.67(s，2H)，7.28-7.31(m，2H)，7.02(d，J＝5.7Hz，1H)，6.98(d，J＝9.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.76(s，2H)。
1.11.N-(2-(3-环丙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(11)的合成
1.11.1.N-(2-(肼羰基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺
把一水合肼(0.825mL，17.1mmol)加入到3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(3.48g，11.4mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中，并于室温下搅拌生成的溶液24小时。用盐水稀释混合物并用乙酸乙酯提取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并经硅胶柱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯，1/1-1/9)，得到N-(2-(肼-羰基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(1.71g，5.60mmol，49％)。保留时间(分钟)＝1.300，方法[1]，MS(ESI)306.0(M+H)。
1.11.2.N-(2-(3-环丙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
把N-(2-(肼羰基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(101mg，0.30mmol)、环丙基胍盐酸盐(47mg，0.39mmol)和甲醇钠(39mg，0.72mmol)在乙醇(3mL)中的混合物于120℃下搅拌17小时。用盐水稀释混合物并用乙酸乙酯提取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并经制备型HPLC纯化，得到N-(2-(3-环丙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝5.578，方法[7]，MS(ESI)354.43(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，8.11(d，J＝5.6Hz，1H)，7.25-7.32(m，3H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.74(s，2H)，1.98-2.03(m，1H)，1.07-1.17(m，4H)。
采用以上在实施例1.11.2中描述的程序，自N-(2-(肼羰基)-噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(实施例1.11.1)和合适的脒合成以下化合物：
1.12.N-(2-(3-乙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(12)
采用丙酰亚胺酰胺(Propionimidamide)盐酸盐。保留时间(分钟)＝4.404，方法[7]，MS(ESI)343.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.54(s，1H)，8.14(d，J＝5.4Hz，1H)，7.24-7.34(m，3H)，6.92(d，J＝8.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.76(s，2H)，2.79(q，J＝7.8Hz，2H)，1.36(t，J＝7.8Hz，3H)。
1.13.N-(2-(3-叔丁基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(13)
采用新戊酰亚胺酰胺(Pivalimidamide)盐酸盐。保留时间(分钟)＝6.103，方法[7]，MS(ESI)371.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.76(s，1H)，8.05(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26-7.31(m，3H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.75(s，2H)，1.44(s，9H)。
1.14.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(3-(四氢呋喃-2-基)-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺(14)
采用四氢呋喃-2-甲酰亚胺酰胺乙酸盐。保留时间(分钟)＝4.585，方法[7]，MS(ESI)385.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.14(d，J＝5.4Hz，1H)，7.25-7.32(m，3H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，5.08(dd，J＝7.6，5.8Hz，1H)，3.96-4.09(m，2H)，3.84(s，3H)，3.80(s，2H)，2.41-2.45(m，1H)，1.95-2.10(m，3H)。
1.15.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺(15)
采用2，2，2-三氟乙酰亚胺酰胺。保留时间(分钟)＝6.744，方法[7]，MS(ESI)383.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.11(d，J＝5.4Hz，1H)，7.28-7.34(m，3H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.79(s，2H)。
1.16.N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(16)的合成
1.16.14-甲基-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)-噻吩-3-羧酰胺
按照方案B，自2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸(0.49g，2.38mmol)和2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酰胺(0.37g，2.38mmol)制备4-甲基-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)-噻吩-3-羧酰胺。保留时间(分钟)＝3.405，方法[1]，MS(ESI)344.0(M+H)。
1.16.2.N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案C，自4-甲基-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)-噻吩-3-羧酰胺(107mg，0.315mmol)制备N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝4.052，方法[7]，MS(ESI)368.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.40(s，1H)，7.95(s，1H)，7.21-7.28(m，2H)，6.99-7.08(m，2H)，6.56(s，1H)，4.91(s，2H)，3.09(dd，J＝8.2，6Hz，2H)，2.91(dd，J＝8.2，6Hz，2H)，2.51(s，3H)。
1.17.N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(17)的合成
1.17.14-甲基-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
按照方案B，自2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸(0.43g，2.09mmol)和2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(0.358g，2.09mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝6.895，方法[7]，MS(ESI)359.1(M+H)。
1.17.2.N-(3-(肼羰基)-4-甲基噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
把一水合肼(0.059mL，1.23mmol)加入到4-甲基-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(221mg，0.616mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中，并于50℃下搅拌生成的溶液24小时。用盐水稀释混合物并用乙酸乙酯提取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到N-(3-(肼羰基)-4-甲基噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(174mg，0.485mmol，79％)。保留时间(分钟)＝1.435，方法[1]，MS(ESI)359.1(M+H)。
1.17.3.N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照以上实施例1.11.2的程序，自乙酰亚胺酰胺盐酸盐(55mg，0.590mmol)和N-(3-(肼羰基)-4-甲基噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(141mg，0.393mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝4.106，方法[7]，MS(ESI)382.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.07(s，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.05-7.23(m，2H)，6.57(s，1H)，4.86(s，2H)，3.02-3.07(m，2H)，2.84-2.87(m，2H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)。
1.18.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(3-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺(18)的合成
按照以上实施例1.11.2的程序，自吡啶-4-甲酰亚胺酰胺盐酸盐(157mg，1.00mmol)和N-2-(肼羰基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(实施例1.11.1.，204mg，0.668mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.511，方法[7]，MS(ESI)392.1(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.87(d，J＝4.5Hz，2H)，8.08-8.16(m，2H)，7.94(d，J＝5.0Hz，1H)，7.67-7.70(m，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.67(s，3H)。
1.19.N-(2-(3-氨基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(19)的合成
除了采用氢氧化钠(而不是甲醇钠)以外，按照在实施例1.11.2中描述的程序，自N-(2-(肼羰基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(实施例1.11.1.，152mg，0.497mmol)和S-甲基异硫脲硫酸盐(276mg，0.995mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.324，方法[7]，MS(ESI)330.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，8.07(d，J＝5.7Hz，1H)，7.26-7.29(m，3H)，6.94(d，J＝7.9Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.74(s，2H)。
1.20.N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(20)的合成
1.20.1.4-溴-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
按照方案A，自2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸(447mg，2.18mmol)和2-氨基-4-溴噻吩-3-羧酸甲酯(516mg，2.18mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.528，方法[1]，MS(ESI)423.0(M+H)。
1.20.2.4-氯-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
按照方案G，自4-溴-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(148mg，0.35mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.540，方法[1]，MS(ESI)379.0(M+H)。
1.20.3.4-氯-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)-噻吩-3-羧酰胺
按照方案H，自4-氯-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(254mg，0.67mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.034，方法[1]，MS(ESI)364.0(M+H)。
1.20.4.N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案C，自4-氯-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺(218mg，0.601mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝4.171，方法[7]，MS(ESI)388.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.07(dd，J＝7.4，7.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.93(s，2H)，3.09-3.14(m，2H)，2.89-2.94(m，2H)。
1.21.N-(3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(21)的合成
在纯化N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(1.20.4.)期间，分离N-(3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。在把4-溴-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸酯转化为4-氯-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯期间可能形成脱-氯噻吩。保留时间(分钟)＝3.296，方法[7]，MS(ESI)354.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.06-7.10(m，2H)，6.88(d，J＝6.3Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.07-3.10(m，2H)，2.92-2.95(m，2H)。
1.22.N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺(22)的合成
1.22.14-溴-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
按照方案A，自2-(异喹啉-5-基)乙酸(427mg，2.18mmol)和2-氨基-4-溴噻吩-3-羧酸甲酯(514mg，2.18mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝1.634，方法[1]，MS(ESI)405.0(M+H)。
1.22.24-氯-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
按照方案G，自4-溴-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(124mg，0.306mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝1.609，方法[1]，MS(ESI)361.0(M+H)。
1.22.3.4-氯-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺
按照方案H，自4-氯-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(110mg，0.306mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝1.139，方法[1]，MS(ESI)346.0(M+H)。
1.22.4N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺
按照方案C，自4-氯-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺(104mg，0.306mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝1.570，方法[7]，MS(ESI)370.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.62(s，1H)，8.57(d，J＝6.1Hz，1H)，8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35(d，J＝6.1Hz，1H)，8.18(d，J＝7.0Hz，1H)，8.09(bs，1H)，8.00(dd，J＝8.4，7.3，1H)，6.95(s，1H)，4.51(s，2H)。
1.23.N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺(23)的合成
1.23.1.4-溴-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
按照方案A，自2-(喹啉-5-基)乙酸(427mg，2.18mmol)和2-氨基-4-溴噻吩-3-羧酸甲酯(514mg，2.18mmol)制备4-溴-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯。保留时间(分钟)＝1.660，方法[1]，MS(ESI)405.0(M+H)。
1.23.2.4-氯-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
按照方案G，自4-溴-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(350mg，0.86mmol)制备4-氯-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯。保留时间(分钟)＝1.629，方法[1]，MS(ESI)361.0(M+H)。
1.23.3.4-氯-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺
按照方案H，自4-氯-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(151mg，0.418mmol)制备4-氯-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺。保留时间(分钟)＝1.151，方法[1]，MS(ESI)346.0(M+H)。
1.23.4.N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺
按照方案I，自4-氯-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺(78mg，0.225mmol)制备N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝1.429，方法[7]，MS(ESI)370.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.15-9.19(m，2H)，8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11-8.17(m，2H)，7.95-8.01(m，2H)，6.95(s，1H)，4.57(s，2H)。
1.24.N-(2-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二英-6-基)乙酰胺(24)的合成
1.24.1.3-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二英-6-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺
按照方案B，自2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二英-6-基)乙酸(450mg)和2-氨基噻吩-3-羧酰胺(345mg)制备标题化合物。粗产物混合物无须进一步纯化即直接用于下一步反应。方法[1]，MS(ESI)319.2[M+H]，保留时间＝1.496分钟。
1.24.2.N-(2-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二英-6-基)乙酰胺
按照方案C，自3-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二英-6-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺制备标题化合物。经制备型HPLC纯化粗产物，得到N-(2-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二英-6-基)乙酰胺；方法[7]，MS(ESI)343.0[M+H]，保留时间＝3.39分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.51(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.31(d，J＝5.5Hz，1H)，6.93-6.83(m，2H)，4.27(s，4H)，3.73(s，2H)。
1.25.N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺(25)的合成
1.25.1.4-甲基-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺
采用方案B，自2-(喹啉-5-基)乙酸和3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酰胺制备标题化合物。方法[1]，MS(ESI)326.0[M+H]，保留时间＝0.767分钟。
1.25.2.N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺
采用方案C，自4-甲基-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺制备标题化合物。经制备型HPLC纯化粗产物，得到N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺。方法[7]，MS(ESI)350.1[M+H]，保留时间＝1.43分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.16(s，1H)，9.02(d，J＝4.94Hz，1H)，8.96(d，J＝8.2Hz，1H)，8.6(d，J＝8.2Hz，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.92(s，1H)，7.90-7.84(m，2H)，6.51(s，1H)，4.45(s，2H)，2.44(s，3H)。
1.26.2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二英-6-基)-N-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺(26)的合成
除了在DMA-DMA步骤伴随加热至95℃(而不是110℃)也采用DMF并且肼步骤在95℃(而不是90℃)下加热以外，采用方案D，自2-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二英-6-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺制备标题化合物。经制备型HPLC纯化产物，得到2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二英-6-基)-N-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺；方法[7]，MS(ESI)357.1[M+H]，保留时间＝3.56分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.06(d，J＝5.5Hz，1H)，7.29(d，J＝5.5Hz，1H)，7.27-7.26(m，1H)，6.88-6.86(m，1H)，6.84-6.82(m，1H)，4.22(s，4H)，3.70(s，2H)，2.51(s，3H)。
1.27.N-(2-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺(27)的合成
1.27.1.3-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺
采用方案B，自2-(喹啉-5-基)乙酸和3-氨基噻吩-2-羧酰胺制备标题化合物。方法[1]，MS(ESI)312.1[M+H]，保留时间＝0.351分钟。
1.27.2.N-(2-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺
采用方案C，自2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺制备该化合物，并经制备型HPLC纯化。方法[9]，MS(ESI)336.0[M+H]，保留时间＝6.526分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，9.05(d，J＝8.24Hz，1H)，8.98(d，J＝4.95Hz，1H)，8.63(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20-8.15(m，1H)，8.06(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99-7.91(m，3H)，4.47(s，2H)。
1.28.N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺(28)的合成
采用方案D，自4-甲基-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)-噻吩-3-羧酰胺制备该化合物。经制备型HPLC纯化产物，得到N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺。方法[9]，MS(ESI)364.1[M+H]，保留时间＝8.72分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.76(s，1H)，9.04(s，1H)，9.0(d，J＝3.85Hz，1H)，8.61(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.8，7.7Hz，1H)，7.94-7.89(m，2H)，6.49(s，1H)，4.46(s，2H)，2.41(s，3H)，2.40(s，3H)。
1.29.N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹喔啉-5-基)乙酰胺(29)的合成
1.29.1.2-(喹喔啉-5-基)乙酸叔丁基酯
按照方案P，自5-溴喹喔啉(500mg，1.0当量)制备标题化合物，得到2-(喹喔啉-5-基)乙酸叔丁基酯。方法[1]，MS(ESI)245.1[M+H]，保留时间＝2.305分钟。
1.29.2.4-甲基-2-(2-(喹喔啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺
向2-(喹喔啉-5-基)乙酸叔丁基酯(200mg)在HOAc(5mL)中的搅拌着的混合物中加入6NHCl(5mL)。把反应混合物温热至80℃反应2小时。减压浓缩粗产物混合物，得到2-(喹喔啉-5-基)乙酸，其无须进一步纯化即用于下一步反应。方法[1]，MS(ESI)189.0[M+H]，保留时间＝0.722分钟。
采用方案B，自2-(喹喔啉-5-基)乙酸和2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酰胺制备标题化合物。方法[1]，MS(ESI)327.0[M+H]，保留时间＝1.644分钟。
1.29.3.N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹喔啉-5-基)乙酰胺
采用方案C，自4-甲基-2-(2-(喹喔啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺制备该类似物。方法[7]，MS(ESI)351.1[M+H]，保留时间＝3.36分钟。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.84(s，1H)，8.90-8.87(m，2H)，8.21-8.18(m，1H)，7.93-7.85(m，2H)，7.73(s，1H)，6.52(s，1H)，4.56(s，2H)，2.45(s，3H)。
1.30.N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹喔啉-5-基)乙酰胺(30)的合成
除了在DMA-DMA步骤伴随加热至95℃(而不是110℃)也采用DMF并且肼步骤在95℃(而不是90℃)下加热以外，采用方案D，自4-甲基-2-(2-(喹喔啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺制备该类似物。方法[7]，MS(ESI)365.1[M+H]，保留时间＝3.58分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.9(s，1H)，8.87(s，2H)，8.17-8.14(m，1H)，7.92-7.83(m，2H)，6.50(s，1H)，4.53(s，2H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H)。
1.31.N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酰胺(31)的合成
1.31.1.2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酸甲酯
1)向2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(1g)在乙腈(12mL，0.5M)中的搅拌着的混合物中加入溴-3-氯丙烷(911mg)、K2CO3(2.4g)。把反应混合物加热至100℃反应2小时，然后用水猝灭并用EtOAc提取。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。粗产物无须进一步纯化即用于下一反应步骤。方法[1]，MS(ESI)243.0[M+H]，保留时间＝2.50分钟。
2)向粗品2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙酸甲酯在乙腈(17mL，0.35M)中的搅拌着的混合物中加入KI(192mg)、哌啶(1.5g)和K2CO3(2.4g)。把反应混合物温热至100℃反应2小时。然后用水猝灭并用EtOAc提取。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。粗产物直接用于下一步反应。方法[1]，MS(ESI)292.1[M+H]，保留时间＝1.330分钟。
1.31.2.2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酸
向2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酸甲酯(570mg)在HOAc(5mL)中的搅拌着的混合物中加入6NHCl(10mL)。把反应混合物温热至80℃反应2小时。减压浓缩粗产物混合物并且无须进一步纯化直接用于下一步反应。方法[1]，MS(ESI)278.1[M+H]，保留时间＝0.666分钟。
1.31.3.4-甲基-2-(2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺
方案X
向2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酸(800mg)在DMF/DCM(6mL，1∶1)中的搅拌着的混合物中加入三乙胺(1.2mL)、DMAP(180mg)、2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酰胺(440mg)和EDCI(1.1g)。于室温下搅拌反应混合物过夜，用饱和NaHCO3溶液猝灭并用EtOAc提取。经MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。经制备型HPLC纯化粗产物，得到4-甲基-2-(2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺。方法[7]，MS(ESI)416.2[M+H]，保留时间＝2.254分钟。
1.31.4.N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酰胺
采用方案C，自4-甲基-2-(2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺制备该化合物。经制备型HPLC纯化粗产物，得到N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酰胺。方法[7]，MS(ESI)440.2[M+H]，保留时间＝2.865分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.64(s，1H)，7.96(s，1H)，7.31(s，1H)，7.29-7.20(m，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，2H)，6.50(s，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.81(s，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.42-3.11(m，3H)，2.78-2.60(m，2H)，2.43(s，3H)，2.33-2.19(m，2H)，2.09-1.91(m，4H)，1.50-1.42(m，1H)。
1.32.N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酰胺(32)的合成
采用方案D，自4-甲基-2-(2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺(实施例1.31.3)制备该化合物。方法[7]，MS(ESI)454.2[M+H]，保留时间＝2.857分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.35(s，1H)，7.28-6.92(m，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.50(s，1H)，4.11-4.08(m，2H)，3.78(s，2H)，3.72-3.68(m，2H)，3.35-3.20(m，2H)，2.75-2.61(m，2H)，2.45(s，6H)，2.30-2.21(m，2H)，2.02-1.91(m，5H)，1.50-1.42(m，1H)。
1.33.2-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺(33)的合成
1.33.1.2-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯
向0℃下2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(1.4g，1当量)和2-(1H-咪唑-1-基)乙醇(1.0g)在THF中的搅拌着的混合物(0.5mL，0.5M)中加入PPh3(2.9g)。于10分钟内向该混合物中滴加DIAD(2.2mL)。把反应混合物温热至环境温度反应过夜。随后用水和EtOAc进行正常水处理(aqueousworkup)。经MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。经硅胶层析法纯化粗产物，得到2-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯。方法[1]，MS(ESI)261.1，保留时间＝0.782分钟。
1.33.2.2-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)乙酸
向2-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)乙酸酯(240mg)在THF/水(3.3mL，10∶1)中的搅拌着的混合物中加入细粉KOH(77mg)。于室温下搅拌反应混合物过夜。用1.0NHCl酸化粗产物混合物并用EtOAc稀释。随后用EtOAc进行正常水处理。经MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。粗品酸无须进一步纯化直接用于下一步反应。方法[1]，MS(ESI)247.1，保留时间＝0.323分钟。
1.33.3.2-(2-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酰胺
除了也加入三乙胺以外，采用方案B，自2-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)乙酸和2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酰胺制备该化合物。经硅胶柱层析法纯化粗产物。方法[1]，MS(ESI)385.1，保留时间＝1.254分钟。
1.33.4.2-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-N-(4-甲基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺
采用方案C，自2-(2-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酰胺制备标题化合物。方法[7]，MS(EI)409.1[M+H]，保留时间＝2.352分钟；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ9.08(s，1H)，8.24(bs，1H)，7.79(t，J＝1.65Hz，1H)，7.62(t，J＝1.65Hz，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.02-7.0(m，2H)，6.62(s，1H)，4.72(t，J＝4.94Hz，2H)，4.45-4.42(m，2H)，3.80(s，2H)，2.48(s，3H)。
1.34.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺(34)的合成
1.34.1.2-氨基-4-溴噻吩-3-羧酸甲酯
于室温下，在DCM/吗啉(12mL，1∶1)中搅拌2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-溴噻吩-3-羧酸甲酯(1g)直到所有的酯被消耗。减压浓缩粗品混合物。把残余物溶于***中。除去白色固体。减压浓缩母液并加入***/戊烷的1∶1混合物(20mL)。除去另外的白色固体。减压浓缩有机层并在高真空下放置粗品混合物以除去过量的吗啉。粗品胺无须进一步纯化直接用于下一反应步骤。方法[1]，MS(ESI)235.9[M+H]，保留时间＝1.919分钟。
1.34.2.4-溴-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
采用方案A，自2-氨基-4-溴噻吩-3-羧酸甲酯和2-(异喹啉-5-基)乙酸制备这该合物。方法[1]，MS(ESI)404.9[M+H]，保留时间＝1.678分钟。
1.34.3.4-溴-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺
采用方案H，自4-溴-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯制备标题化合物。经制备型HPLC纯化粗产物。方法[1]，MS(ESI)389.9，保留时间＝1.166分钟。
1.34.4.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺
采用方案C，自4-溴-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺(28mg)制备标题化合物，并经制备型HPLC纯化。方法[7]，MS(ESI)413.9[M+H]，保留时间＝1.50分钟；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ9.72(bs，1H)，8.60(bs，1H)，8.48(d，J＝7.7Hz，2H)，8.24(d，J＝6.6Hz，2H)，8.09-8.04(m，1H)，7.11(s，1H)，4.55(s，2H)。
1.35.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺(35)的合成
1.35.1.4-溴-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
采用方案A，自2-氨基-4-溴噻吩-3-羧酸甲酯和2-(喹啉-5-基)乙酸制备该化合物。方法[1]，MS(ESI)405.0[M+H]，保留时间＝1.650分钟。
1.35.2.4-溴-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺
采用方案H，自4-溴-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯合成该化合物。方法[1]，MS(ESI)390.0[M+H]，保留时间＝1.174分钟。
1.35.3.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺
采用方案C，自4-溴-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺制备该类似物。经制备型HPLC纯化粗产物，得到N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺。方法[9]，MS{ESI}413.9[M+H]，保留时间＝9.42分钟；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ9.15-9.14(m，1H)，9.12(s，1H)，8.25-8.21(m，2H)，8.16-8.10(m，1H)，8.0-7.97(m，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.10(s，1H)，4.56(s，2H)。
1.36.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(36)的合成
1.36.1.4-溴-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺
采用方案H，自4-溴-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯制备该化合物。方法[1]，MS(ESI)407.9[M+H]，保留时间＝2.043分钟。
1.36.2.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
采用方案C，自4-溴-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺合成该类似物。方法[7]，MS(ESI)432.0[M+H]，保留时间＝4.311分钟；1H-NMR(300MHz，CD3Cl)δ7.89(bs，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.09-7.04(m，1H)，6.95-6.93(m，2H)，4.92(s，2H)，3.11-3.07(m，2H)，2.93-2.88(m，2H)。
1.37.N-(4-氰基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺(37)的合成
1.37.1.4-氰基-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
向4-溴-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(100mg)在DMF(0.5mL)中的搅拌着的混合物中加入CuCN(150mg)。将生成的混合物加热至100℃反应过夜。使反应混合物冷却至室温。向该混合物中加入10％NH4OH溶液和***。于室温下搅拌粗品混合物1小时。随后用***进行正常水处理。经MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。经硅胶柱层析法纯化粗产物混合物，得到4-氰基-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯。方法[1]，MS(ESI)352.0[M+H]，保留时间＝1.343分钟。
1.37.2.4-氰基-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺
采用方案H，自4-氰基-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯制备该化合物。方法[1]，MS(ESI)337.0[M+H]，保留时间＝0.673分钟。
1.37.3.N-(4-氰基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺
除了向DMF-DMA步骤加入DCM并回流同时肼步骤在90℃(而不是95℃)下加热以外，采用方案C，自4-氰基-2-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺(15mg)制备标题化合物。经制备型HPLC纯化产物，得到N-(4-氰基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺。方法[7]，MS(ESI)361.1[M+H]，保留时间＝1.273分钟；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ9.62(bs，1H)，8.60-8.57(m，1H)，8.44-8.37(m，2H)，8.34(s，1H)，8.29-8.20(m，1H)，8.04-8.0(m，1H)，7.86(s，1H)，4.56(s，2H)。
1.38.N-(4-氰基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(38)的合成
1.38.1.4-氰基-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
采用方案Y，自4-溴-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯制备该化合物。方法[1]，MS(ESI)370.0[M+H]，保留时间＝2.237分钟。
1.38.2.4-氰基-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺
采用方案H，自4-氰基-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯制备该化合物。方法[1]，MS(ESI)355.0[M+H]，保留时间＝3.392分钟。
1.38.3.N-(4-氰基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
采用方案C，自4-氰基-2-(2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺合成该类似物。经制备型HPLC纯化粗产物，得到N-(4-氰基-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。方法[7]，MS(ESI)379.1[M+H]，保留时间＝3.91分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ12.34(s，1H)，8.13(s，1H)，7.62(s，1H)，7.28-7.10(m，2H)，7.06-7.01(m，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.12-3.06(m，2H)，2.91-2.86(m，2H)。
1.39.N-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺(39)的合成
1.39.1.3-(2-(4-碘苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺
采用方案B，自2-(4-碘苯基)乙酸和3-氨基噻吩-2-羧酰胺制备该化合物。方法[1]，MS(ESI)387.0，保留时间＝1.777分钟。
1.39.2.3-(2-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺
向3-(2-(4-碘苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺(300mg)在二氧六环(2mL)中于室温下的搅拌着的混合物中加入CuI(103mg)、K2CO3(325mg)、吡咯烷-2-酮(80mg)和外消旋-二甲基环己烷-1，2-二胺(92mg)。将生成的混合物加热至90℃反应过夜。用饱和NaHCO3溶液稀释粗产物混合物并用EtOAc提取。经MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。经硅胶层析法纯化产物，得到2-(2-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺。方法[1]，MS(ESI)344.1，保留时间＝1.476分钟。
1.39.3.N-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺
采用方案C，自3-(2-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酰胺制备该类似物。方法[7]，MS(ESI)382.1[M+H]，保留时间＝3.46分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，8.13(d，J＝5.5Hz，1H)，7.46-7.38(m，4H)，7.30(d，J＝5.5Hz，1H)，3.97-3.93(m，2H)，3.87(s，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.52(s，3H)，2.40-2.25(m，2H)。
1.40.N-(4-甲基-3-(5-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(40)的合成
1.40.1.2-(2-(4-碘苯基)乙酰氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酰胺
向2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酰胺(1g，6.4mmol)和2-(4-碘苯基)乙酸(1.83g，7.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入Hunig′s碱(即NN-二异丙基乙胺)(3.1mL，18mmol)和HATU(2.66g，7.0mmol)。把不均匀的混合物搅拌18小时。通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应并用另外的二氯甲烷提取两相混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到淡棕色固体。LCMS方法[2]：保留时间＝2.02分钟；M+Na423.0.物料无须进一步纯化即使用。
1.40.2.2-(4-碘苯基)-N-(4-甲基-3-(5-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺
采用方案D，自2-(2-(4-碘苯基)乙酰氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酰胺(277mg，0.69mmol)制备标题化合物，并采用3％MeOH/二氯甲烷经柱层析法纯化(140mg，46％产率)。方法[1]：保留时间＝2.11分钟；MH+438.9。
1.40.3.N-(4-甲基-3-(5-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺
向30mL反应管瓶加入2-(4-碘苯基)-N-(4-甲基-3-(5-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺(140mg，0.32mmol)、吡啶-4-基硼酸(60mg，0.48mmol)、碳酸氢钠(100mg，1.2mmol)、DME(2mL)和水(2mL)。于氮气流下把不均匀的混合物剧烈搅拌5分钟后加入Pd(PPh3)4，并在其特氟隆(Teflon)盖下密封管瓶。把反应混合物加热至90℃反应3.25小时，之后转移至微波管瓶，并微波辐射至150℃反应5分钟。减压浓缩反应混合物，并在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配残余物。用盐水洗涤有机溶液并经硫酸钠干燥。减压浓缩溶液并经柱层析法(3.5％MeOH/二氯甲烷)纯化粗产物，产率：10.0mg(8％)。方法[1]：保留时间＝1.136分钟；MH+390.2。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.71(d，J＝6.3Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，6.58(s，1H)，3.94(s，2H)，2.45(s，3H)，2.31(s，3H)。
1.41.N-(4-氰基-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺(41)的合成
1.41.1.4-溴-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
采用方案A，自2-氨基-4-溴噻吩-3-羧酸甲酯(660mg，2.8mmol)和2-(喹啉-5-基)乙酸制备标题化合物。560mg(49％产率)。方法[1]：保留时间＝1.666分钟；MH+405/407。
1.41.2.4-氰基-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
向20mL微波容器加入4-溴-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(560mg，1.38mmol)、CuCN(540mg，6mmol)、DMF(8mL)和(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(300uL)。用氮气冲洗反应混合物并在采用微波辐射加热至150℃反应0.5小时之前在特氟隆盖下密封。减压浓缩反应混合物，得到油，将其在10％iPrOH/氯仿的有机层与用碳酸氢钠饱和的水层之间分配。过滤不均匀的有机层并减压浓缩，得到绿色的油。用60-70％乙酸乙酯/己烷经柱层析法纯化粗产物。产率：40mg(8％)。方法[1]：保留时间＝1.401分钟；MH+352.0。
1.41.3.4-氰基-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺
采用方案H，自4-氰基-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯制备标题化合物(8mg，80％产率)。方法[1]：保留时间＝0.665分钟；MH+337.0。
1.41.4.(Z)-4-氰基-N-((二甲基氨基)亚甲基)-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺
采用方案C，自4-氰基-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺(37mg，0.11mmol)制备标题化合物并且无须进一步纯化即使用。方法[1]：保留时间＝1.291分钟；MH+392.1。
1.41.5.N-(4-氰基-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺
向4-氰基-N-((二甲基氨基)亚甲基)-2-(2-(喹啉-5-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酰胺(0.11mmol)在HOAc(2mL)中的混合物中加入肼(19uL的65％水溶液)。把反应混合物加热至87℃反应12小时，然后冷却至23℃并浓缩。用10％异丙醇/氯仿溶液处理残余物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸钠干燥有机溶液并浓缩，得到固体，其经柱层析法(采用5-10％甲醇/二氯甲烷)和制备型HPLC(5-40％MeCN梯度)纯化。5mgs(13％最后2步)。方法[8]：保留时间＝8.1分钟；MH+361.1。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.48(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.69(d，J＝6.6Hz，1H)，7.54(m，2H)，4.34(s，2H)，3.30(s，3H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ168.7，158.9，158.4，149.5，139.5，132.3，131.3，131.2，130.5，127.9，127.2，122.3，118.3，115.7，112.5，105.7，105.6。
通过活化相应的羧酸并与按照以下流程制备的4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺缩合，合成以下实施例1.42至1.48的化合物。
1.42.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-7-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
保留时间(分钟)＝5.456，方法[7]，MS(ESI)497.9(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.92(d，J＝9.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.52-7.55(m，2H)，6.96-7.01(m，2H)，5.34(s，2H)。
1.43.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟-2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
方法[7]，MS(ESI)450.0[M+H]，保留时间＝4.428分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.28(s，1H)，7.10-7.0(m，2H)，6.94(s，1H)，4.86(d，J＝3.84Hz，2H)，3.12-3.06(m，2H)，2.86-2.81(m，2H)。
1.44.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
方法[7]，MS(ESI)448.0[M+H]，保留时间＝4.417分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.04-6.90(m，2H)，6.95(s，1H)，6.85(d，J＝9.34Hz，1H)，5.26(s，2H)。
1.45.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氯-2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
方法[7]，MS(ESI)466.0[M+H]，保留时间＝5.594分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.17(d，J＝7.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.24，1.65Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.94(d，J＝1.65Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.08-3.03(m，2H)，2.93-2.85(m，2H)。
1.46.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6，7-二氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
方法[7]，MS(ESI)465.9[M+H]，保留时间＝4.516分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(bs，1H)，8.07(d，J＝9.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝10.44，8.8Hz，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.33(s，1H)，6.79(d，J＝9.9Hz，1H)，5.27(s，2H)。
1.47.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
方法[7]，MS(ESI)497.9[M+H]，保留时间＝5.696分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ12.87(bs，1H)，7.92(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.77(d，J＝8.24Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.42(d，J＝9.34Hz，1H)，6.98(d，J＝9.9Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.33(s，2H)。
1.48.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
方法[7]，MS(ESI)448.0[M+H]，保留时间＝4.347分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝9.9Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.28(s，1H)，7.26-7.23(m，1H)，6.95-6.92(m，2H)，5.30(s，2H)。
1.49.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.49.1.2-(2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
按照方案K，自1，6-萘啶-2(1H)-酮制备标题化合物。保留时间(分钟)＝0.949，方法[3]，MS(ESI)219.1(M+H)。
1.49.2.2-(2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸
向2-(2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(1.51g，6.92mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(4mL的3N水溶液，13.8mmol)并于室温下搅拌反应混合物18小时。用乙酸乙酯稀释生成的溶液并用水洗涤。分离水相，用HCl水溶液调至pH2并用乙酸乙酯提取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝0.368，方法[3]，MS(ESI)205.0(M+H)。
1.49.3.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案L，自2-(2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸(62mg，0.306mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(25mg，0.101mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝1.258，方法[7]，MS(ESI)431.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.10(s，1H)，8.65(d，J＝6.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.23(d，J＝9.7Hz，1H)，7.75(d，J＝6.5Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.01(d，J＝9.7Hz，1H)，5.39(s，2H)。
1.50.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.50.1.2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
按照方案K，用六甲基二硅基氨基锂(lithiumhexamethyldisilazide)替代氢化钠处理1，5-萘啶-2(1H)-酮(2.05g，14.0mmol)，得到2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(224mg)。保留时间(分钟)＝2.084，方法[3]，MS(ESI)219.0(M+H)。
1.50.2.2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸
向2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(0.205g，0.939mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.939mL的3N水溶液，2.818mmol)并于70℃下搅拌反应混合物0.5小时。真空浓缩生成的溶液并自甲苯共蒸发，得到2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝1.033，方法[3]，MS(ESI)205.1(M+H)。
1.50.3.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(42mg，0.204mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(25mg，0.101mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.295，方法[7]，MS(ESI)431.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.57(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝9.9Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.98(d，J＝9.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，7.01(d，J＝4.3Hz，1H)，7.05(s，1H)，5.33(s，2H)。
1.51.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.51.1.2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸
在40psi的H2气氛下把2-(2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸(150mg，0.734mmol)和Pd/C(20mg)在甲醇中的混悬液振摇18小时。经硅藻土(Celite)过滤混悬液并真空浓缩滤液，得到2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝0.343，方法[3]，MS(ESI)207.1(M+H)。
1.51.2.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸(40mg，0.195mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(24mg，0.0979mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝8.108，方法[6]，MS(ESI)433.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.61-8.48(m，3H)，7.51(d，J＝6.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，5.08(s，2H)3.29-3.25(m，2H)，2.98-2.93(m，2H)。
1.52.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.52.1.2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸
按照实施例1.51.1处理2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(90mg，0.441mmol)，得到2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝0.262，方法[3]，MS(ESI)207.0(M+H)。
1.52.2.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(42mg，0.203mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(25mg，0.102mmol)制备N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝1.274，方法[7]，MS(ESI)433.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，8.23(d，J＝4.5Hz，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.2，4.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.91(s，2H)3.34-3.33(m，2H)，2.98-2.93(m，2H)。
1.53.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.53.1.3-(2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯
按照方案M，自2-溴-5-(三氟甲氧基)苯胺制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.693，方法[1]，MS(ESI)276.1(M+H)。
1.53.2.7-(三氟甲氧基)喹啉-2(1H)-酮
按照方案N，自3-(2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯制备7-(三氟甲氧基)喹啉-2(1H)-酮。保留时间(分钟)＝1.803，方法[1]，MS(ESI)230.1(M+H)。
1.53.3.2-(2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯
按照方案K，自7-(三氟甲氧基)喹啉-2(1H)-酮制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.226，方法[1]，MS(ESI)302.0(M+H)。
1.53.4.2-(2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸
把2-(2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(0.49g，1.62mmol)溶于THF(4mL)中。加入氢氧化钠(1.08mL的3N水溶液，3.25mmol)并于60℃下搅拌反应混合物2小时。用乙酸乙酯稀释生成的溶液并用水洗涤。分离水相，用HCl水溶液调至pH2并用乙酸乙酯提取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝1.75，方法[1]，MS(ESI)288.1(M+H)。
1.53.5.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸(79mg，0.275mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(35mg，0.137mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝6.037，方法[7]，MS(ESI)514.0(M+H)；1HMR(300MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，8.11(d，J＝9.9Hz，1H)，7.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.26(m，1H)，7.10(s，1H)，6.81(d，J＝9.9Hz，1H)，5.31(s，2H)。
1.54N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.54.1.2-(7-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯
按照方案K，自7-溴喹啉-2(1H)-酮制备标题化合物。保留时间(分钟)＝1.89，方法[1]，MS(ESI)296.0(M+H)。
1.54.2.2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯
把CuCN(0.211g，2.36mmol)和Pd(PPh3)4(0.136g，0.118mmol)加入到于螺旋盖管瓶中的2-(7-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(0.35g，1.18mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。密封管瓶并置于120℃下的油浴中且搅拌反应混合物18小时。用Et2O稀释生成的混合物并用盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并经硅胶柱纯化残余物，得到2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(0.204g，71％)。保留时间(分钟)＝1.464，方法[1]，MS(ESI)243.1(M+H)。
1.54.3.2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸
把三甲基氢氧化锡(0.388g，2.14mmol)加入到2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(0.104g，0.429mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中并在回流下搅拌生成的混悬液4小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用1NHCl水溶液洗涤。过滤有机相，得到87mg(89％)的2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝0.987，方法[1]，MS(ESI)229.1(M+H)。
1.54.4.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸(65mg，0.286mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(21mg，0.143mmol)制备N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝4.143，方法[7]，MS(ESI)454.9(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，8.56(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.01Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，5.31(s，2H)。
1.55.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-8-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自2-(异喹啉-8-基)乙酸(53mg，0.286mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(35mg，0.143mmol)制备N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-8-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝1.769，方法[7]，MS(ESI)414.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.84(bs，1H)，8.55(bs，1H)，8.41(d，J＝6.0Hz，1H)，8.26-8.23(m，2H)，8.18(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.99(d，J＝4.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，4.61(s，2H)。
1.56.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟喹啉-5-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自2-(6-氟喹啉-5-基)乙酸(42mg，0.203mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(25mg，0.102mmol)制备N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟喹啉-5-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝2.499，方法[7]，MS(ESI)432.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.99(dd，J＝4.2，1.1Hz，1H)，8.86(d，J＝7.9Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.85(dd，J＝9.4，9.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝9.2，4.5Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.48(s，2H)。
1.57N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟喹啉-7-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自2-(6-氟喹啉-7-基)乙酸(42mg，0.203mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(25mg，0.102mmol)制备N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟喹啉-7-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝2.338，方法[7]，MS(ESI)432.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.02(d，J＝4.2Hz，1H)，8.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.88(d，J＝10.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，4.42(s，2H)。
1.58.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-7-(三氟甲基)-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.58.1.5-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-醇
在0℃下把碘(8.16g，32.1mmol)分5份加入到2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(5g，30.65mmol)和K2CO3(4.66g，33.7mmol)在甲醇(34mL)中的溶液中并于室温下搅拌生成的混合物20小时。用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤溶液，然后加入乙酸(10mL)并用乙酸乙酯提取溶液，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并经硅胶柱纯化残余物，得到5-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(5.1g，57％)。保留时间(分钟)＝1.761，方法[1]，MS(ESI)290.9(M+H)。
1.58.2.4-氯-5-碘-2-(三氟甲基)吡啶
把5-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(4.8g，16.6mmol)在POCl3(30mL)中的溶液加热至100℃反应30分钟。真空浓缩生成的溶液并通过加入冰和碳酸钾水溶液中和。用乙酸乙酯提取溶液，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到4-氯-5-碘-2-(三氟甲基)吡啶。保留时间(分钟)＝2.594，方法[1]，MS(ESI)307.9(M+H)。
1.58.3.5-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
把浓氢氧化铵水溶液(10mL)加入到于玻璃压力管内的4-氯-5-碘-2-(三氟甲基)吡啶(4.11g，13.3mmol)在DMSO中的溶液中。密封该管并置于预热至110℃的油浴中反应48小时。用盐水稀释生成的溶液，用乙酸乙酯提取，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到5-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺。保留时间(分钟)＝1.584，方法[1]，MS(ESI)289.0(M+H)。
1.58.4.3-(4-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
按照方案M，自5-碘-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺制备3-(4-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯。保留时间(分钟)＝1.064，方法[1]，MS(ESI)215.1(M+H)。
1.58.5.7-(三氟甲基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
按照方案N，自3-(4-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯制备7-(三氟甲基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮。保留时间(分钟)＝1.064，方法[1]，MS(ESI)215.1(M+H)。
1.58.6.2-(2-氧代-7-(三氟甲基)-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
按照方案K，自7-(三氟甲基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮制备2-(2-氧代-7-(三氟甲基)-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯。保留时间(分钟)＝1.621，方法[1]，MS(ESI)287.1(M+H)。
1.58.7.2-(2-氧代-7-(三氟甲基)-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸
按照实施例1.53.4处理2-(2-氧代-7-(三氟甲基)-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(0.069g，0.10mmol)，得到2-(2-氧代-7-(三氟甲基)-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝1.081，方法[1]，MS(ESI)273.1(M+H)。
1.58.8.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-7-(三氟甲基)-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-7-(三氟甲基)-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸(55mg，0.203mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(25mg，0.102mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝4.505，方法[7]，MS(ESI)499.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.06(s，1H)，8.31(s，1H)，8.24(d，J＝9.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.14(s，1H)，6.99(d，J＝9.4Hz，1H)，5.39(s，2H)。
1.59.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-基)乙酰胺的合成
1.59.1.吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮
把1，3-二甲基尿嘧啶(3.15g，22.5mmol)和乙醇钠(23mL在乙醇中的21％溶液)加入到1H-吡唑-5-胺(1.7g，20.4mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中。把生成的混合物加热至60℃反应2小时并然后冷却至室温。经过滤分离淡棕色固体，得到吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(1.6g，58％)。保留时间(分钟)＝0.820，方法[3]，MS(ESI)136.1(M+H)。
1.59.2.2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙甲酯
按照方案K，自吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮制备2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酸甲酯。保留时间(分钟)＝1.951，方法[3]，MS(ESI)208.1(M+H)。
1.59.3.2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-基)乙酸
按照实施例1.54.3处理2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酸甲酯(0.26g，1.25mmol)，得到2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝1.00，方法[3]，MS(ESI)194.1(M+H)。
1.59.4.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酸(39mg，0.203mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(25mg，0.102mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.451，方法[7]，MS(ESI)420.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.77(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.25(d，J＝7.9Hz，1H)，5.94(d，J＝2.6Hz，1H)，4.98(s，2H)。
1.60.2-(2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自2-(2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸(83mg，0.307mmol)和3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(28mg，0.154mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝1.460，方法[7]，MS(ESI)369.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.09(s，1H)，8.89(d，J＝2.3Hz，1H)，8.62(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝9.7Hz，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.65(d，J＝2.3Hz，1H)，7.35(d，J＝5.5Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，5.30(s，2H)。
1.61.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.61.1.2-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
把碘(7.83g，30.84mmol)和硫酸银(9.6g，30.84mmol)加入到6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(5g，30.84mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中，并于室温下搅拌生成的混悬液18小时。过滤溶液并真空浓缩滤液。把残余物重新溶于二氯甲烷中并用NaOH水溶液(1N)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到2-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺。保留时间(分钟)＝2.136，方法[1]，MS(ESI)289.01(M+H)。
1.61.2.3-(3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
按照方案M，自2-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺制备3-(3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯。保留时间(分钟)＝2.350，方法[1]，MS(ESI)261.1(M+H)。
1.61.3.6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮
按照方案N，自3-(3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯制备6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮。保留时间(分钟)＝1.401，方法[1]，MS(ESI)215.0(M+H)。
1.61.4.2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
按照方案K，自6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-2(1H)-酮制备2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯。保留时间(分钟)＝1.822，方法[1]，MS(ESI)287.1(M+H)。
1.61.5.2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸
按照实施例1.53.4处理2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(0.15g，0.524mmol)，得到2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝1.535，方法[1]，MS(ESI)273.0(M+H)。
1.61.6.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(66mg，0.245mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(30mg，0.122mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝5.195，方法[7]，MS(ESI)499.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.26-8.21(m，3H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，5.37(s，2H)。
1.62.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺的合成
1.62.1.2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮
使3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(4.8g，31.7mmol)进行实施例1.59.1中的方案，得到2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮。保留时间(分钟)＝1.220，方法[1]，MS(ESI)204.0(M+H)。
1.62.2.2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酸甲酯
按照方案K，自2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮制备2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酸甲酯。保留时间(分钟)＝1.846，方法[1]，MS(ESI)276.0(M+H)。
1.62.3.2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酸
使2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酸甲酯(0.129g，0.469mmol)经历实施例1.54.3中的条件，得到2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝1.448，方法[1]，MS(ESI)262.2(M+H)。
1.62.4.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酸(63mg，0.244mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(30mg，0.122mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝4.975，方法[7]，MS(ESI)488.0(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝7.4Hz，1H)，8.61(bs，1H)，7.32(s，1H)，6.96(s，1H)，6.45(d，J＝7.4Hz，1H)，5.01(s，2H)。
1.63.N-(4-溴-3-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
于0℃下把氢化钠(4.2mg的60％矿物油中分散液，0.107mmol)加入到N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺(31mg，0.0715mmol)在DMF(0.1mL)中的溶液中。搅拌混悬液5分钟，之后加入碘甲烷(12mg，0.058mmol)。于室温下搅拌反应混合物20分钟，然后用水稀释，用乙酸乙酯提取，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并经制备型HPLC纯化，得到N-(4-溴-3-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝1.740，方法[7]，MS(ESI)447.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，8.33(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85(bs，1H)，7.61(bs，1H)，7.11(s，1H)，4.94(s，2H)，4.02(s，3H)，3.41-3.36(m，2H)，3.01-2.97(m，2H)。
1.64.N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酸(94mg，0.488mmol)和4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(49mg，0.244mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.161，方法[7]，MS(ESI)376.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.76(s，1H)，6.85(s，1H)，6.27(d，J＝8.1Hz，1H)，5.94(s，1H)，4.98(s，2H)。
1.65.N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺的合成
把碘甲烷(36mg，0.255mmol)和K2CO3(44mg，0.319mmol)加入到N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺(80mg，0.212mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。于室温下搅拌反应混合物30分钟，接着用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤，真空浓缩并经制备型HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝3.00，方法[7]，MS(ESI)390.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3Cl)δ8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.22(d，J＝.2Hz，1H)，5.97(d，J＝2.1Hz，1H)，5.36(s，2H)，3.99(s，3H)。
1.66.N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
采用在实施例1.65中的条件，自N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺(51mg，0.112mmol)制备标题化合物，并经制备型HPLC纯化。保留时间(分钟)＝5.927，方法[7]，MS(ESI)469.1(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.31(d，J＝8.9Hz，1H)，8.20(d，J＝9.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.13(d，J＝9.8Hz，1H)，5.35(s，2H)，3.92(s，3H)。
1.67.N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(160mg，0.588mmol)和4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(59mg，0.294mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝5.046，方法[7]，MS(ESI)455.1(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.30(d，J＝8.9Hz，1H)，8.21(d，J＝9.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.13(d，J＝9.8Hz，1H)，5.36(s，2H)。
1.68.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-氟喹啉-8-基)乙酰胺的合成
1.68.1.3-氟喹啉
于15分钟内把亚硝酸叔丁酯(4.6ml，38.7mmol)滴加到喹啉-3-胺(4.61g，32.0mmol)和醚合三氟化硼(6ml，47.3mmol)在二氯苯(100ml)中的溶液中。把溶液加热至100℃。在搅拌1小时后，把溶液冷却至环境温度并倾出二氯苯，留下为黑色残余物的3-氟喹啉。方法[8]保留时间3.28分钟经HPLC(M+148)。
1.68.2.3-氟-8-硝基喹啉和3-氟-5-硝基喹啉
在0℃下，把3∶1浓硫酸/浓硝酸的溶液(32ml)滴加到在浓硫酸(100ml)中的3-氟喹啉(13.04g，88.6mmol)中。在搅拌2小时后，用10NNaOH水溶液使溶液呈碱性并用***提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体的3-氟-8-硝基喹啉和3-氟-5-硝基喹啉。方法[7]保留时间3.50和3.92分钟经HPLC(M+193)和(M+193)。
1.68.3.3-氟喹啉-8-胺和3-氟喹啉-5-胺
把在乙酸乙酯(200ml)中的3-氟-8-硝基喹啉、3-氟-5-硝基喹啉和氯化锡(II)-二水合物(68.23g，302mmol)置于60℃下预先加热的油浴中。在加热4小时后，把溶液冷却至环境温度，用3NNaOH水溶液稀释并经硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯提取滤液，经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。用19∶1、9∶1、17∶3、4∶1、3∶1、7∶3和3∶2的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到2.14g(11％产率经两步)3-氟喹啉-8-胺和7.02g(37％产率经两步)的3-氟喹啉-5-胺。方法[6]保留时间1.57和4.02分钟经HPLC(M+163)和(M+163)。
1.68.4.8-溴-3-氟喹啉
把3-氟喹啉-8-胺(900mg，5.55mmol)加入到在乙腈(10ml)中的亚硝酸叔丁酯(1.3ml，10.9mmol)和溴化铜(1.37g，6.13mmol)中。把不均匀的混合物加热至70℃。在搅拌18小时后，用水稀释溶液并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并浓缩。经快速层析法(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到568mg(45％产率)的8-溴-3-氟喹啉。方法[7]保留时间4.76分钟经HPLC(M+226和228)。
1.68.5.2-(3-氟喹啉-8-基)乙酸
除了采用在二氧六环中的NaOH和MeOH把酯转化为酸以外，按照方案P，自8-溴-3-氟喹啉(568mg，2.51mmol)和0.5M(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)锌(II)氯化物制备标题化合物。方法[7]保留时间2.39分钟经HPLC(M+＝206)。
1.68.6.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-氟喹啉-8-基)乙酰胺
把4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(17mg，69.4umol)、2-(3-氟喹啉-8-基)乙酸盐酸盐(22mg，91.0umol)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(101mg，395umol)和三乙胺(0.2ml)在二氯甲烷(1ml)中加热至回流。在搅拌1小时后，浓缩溶液并经HPLC纯化残余物，得到N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-氟喹啉-8-基)乙酰胺。方法[7]保留时间5.67分钟经HPLC(M+432和434)和(M+Na454和456)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.25(s，1H)，8.83(d，J＝3.3Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.70(broads，2H)，4.56(s，2H)。
1.69.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-氟喹啉-5-基)乙酰胺的合成
如在以上实施例1.68.中概述的那样，通过把3-氟喹啉-5-胺(850mg，5.24mmol)转化为2-(3-氟喹啉-5-基)乙酸盐酸盐(76mg，315umol)并与4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(34mg，139umol)反应，制备标题化合物。方法[8]保留时间2.46分钟经HPLC(M+206)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.35(s，1H)，8.89(d，J＝2.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝9.3和2.7Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.74(d，J＝6.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.93(s，1H)，4.33(s，2H)。
1.70.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酰胺的合成
1.70.1.3-碘喹啉
把在二氧六环(300ml)中的3-溴喹啉(64.00g，308mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(13.5ml，127mmol)、碘化亚铜(12.00g，63.0mmol)和碘化钠(112g，747mmol)置于100℃下预先加热的油浴中。在搅拌18小时后，用水稀释不均匀的混合物并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。用二氯甲烷作为洗脱剂快速层析残余物，得到68.47g(87％产率)为黄色固体的3-碘喹啉。方法[8]保留时间6.47分钟经HPLC(M+＝256)。
1.70.2.3-(三氟甲基)喹啉
把在二甲基甲酰胺(200ml)中的3-碘喹啉(13.65g，53.5mmol)、碘化亚铜(21.12，111mmol)、氟化钾(7.11g，122mmol)和2-氯-2，2-二氟乙酸甲酯(23ml，216mmol)置于120℃下预先加热的油浴中。在搅拌6小时后，用水稀释溶液并用***提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。用99∶1、49∶1、24∶1、23∶2、9∶1和4∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到3.89g(37％产率)的3-(三氟甲基)喹啉。方法[7]保留时间4.67分钟经HPLC(M+198)。
1.70.3.8-溴-3-(三氟甲基)喹啉和5-溴-3-(三氟甲基)喹啉
把在浓硫酸(50ml)中的3-(三氟甲基)喹啉(7.00g，35.5mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(9.00g，50.6mmol)加热至50℃。在搅拌1.5小时后，把溶液冷却至环境温度，用饱和亚硫酸钠水溶液稀释，用3N氢氧化钠水溶液使成碱性并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。用99∶1、49∶1、24∶1和23∶2己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到4.55g不纯的8-溴-3-(三氟甲基)喹啉和3.89g(37％产率)的5-溴-3-(三氟甲基)喹啉。方法[8]保留6.75和7.47分钟经HPLC(M+＝276和278)和(M+＝276和278)。
1.70.4.2-(3-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酸
按照在方案P中概述的方法，自5-溴-3-(三氟甲基)喹啉(3.59g，13.0mmol)制备标题化合物。方法[7]保留时间2.80分钟经HPLC(M+＝256)。
1.70.5.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酰胺
按照在以上实施例1.68.6.中概述的程序，自4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(56mg，228umol)和2-(3-三氟甲基喹啉-5-基)乙酸盐酸盐(200mg，784umol)制备标题化合物。方法[7]保留时间5.93分钟经HPLC(M+482和484)和(M+Na504和506)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.45(s，1H)，9.23(s，1H)，8.84(s，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(m，1H)，7.85(d，J＝6.9Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.95(s，1H)，4.38(s，2H)。
N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-(三氟甲基)喹啉-8-基)乙酰胺的合成
1.71.1.2-(3-(三氟甲基)喹啉-8-基)乙酸
按照方案P，自2-叔丁氧基-2-氧代乙基)锌(II)氯化物和8-溴-3-(三氟甲基)喹啉(4.55g)合成标题化合物。方法[7]保留时间3.78分钟经HPLC(M+256)。
1.71.2.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-(三氟甲基)喹啉-8-基)乙酰胺
按照在以上实施例1.68.中概述的程序，自4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(40mg，163umol)和2-(3-氟喹啉-8-基)乙酸盐酸盐(284mg，1.11mmol)制备标题化合物。方法[7]保留时间7.10分钟经HPLC(M+482和484)和(M+Na504和506)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，9.20(d，J＝2.7Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.39(宽s，1H)，8.25(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(d，J＝6.6Hz，1H)，7.79(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.38(s，2H)。
1.72.N-(4-氯-3-(3-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.72.1.5-氯-4-肼基噻吩并[2，3-d]嘧啶
于75℃下加热在无水乙醇(20ml)中的5-氯-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.38g，6.73mmol)和一水合肼(5.0ml，103mmol)。在搅拌24小时后，浓缩溶液，得到5-氯-4-肼基噻吩并[2，3-d]嘧啶。方法[6]保留时间0.35分钟经HPLC(M+＝201和203)。
1.72.2.9-氯-3-异丙基噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶
于100℃下把在乙醇(10ml)中的5-氯-4-肼基噻吩并[2，3-d]嘧啶和1，1，1-三乙氧基-2-甲基丙烷(10ml)加热2小时。浓缩溶液并用9∶1、4∶1、7∶3和3∶2己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到300mg(24％产率经2步)为棕色固体的9-氯-3-异丙基噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶。方法[8]保留时间4.62分钟经HPLC(M+＝253和255)。
1.72.3.4-氯-3-(3-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺
把在甲醇(10ml)中的9-氯-3-异丙基噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶(300mg，1.19mmol)和N-甲基乙烷-1，2-二胺(0.50ml，5.67mmol)置于60℃下预先加热的油浴中。在搅拌15分钟后，用饱和氯化铵稀释溶液并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩，得到4-氯-3-(3-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺。方法[7]保留时间1.39分钟经HPLC(M+＝243和245)。
1.72.4.N-(4-氯-3-(3-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
采用方案A，自4-氯-3-(3-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(117mg，482umol)和2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(155mg，752umol)制备标题化合物并经HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-(3-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺。方法[7]保留时间0.35分钟经HPLC(M+＝431和433)和(M+Na＝453和455)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.89(s，2H)3.17(m，2H)，2.98(m，1H)，2.81(m，2H)，1.28(d，J＝7.2Hz，6H)。
1.73.N-(4-氯-3-(3-乙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.73.1.9-氯-3-乙基噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶
把在乙醇(5ml)中的5-氯-4-肼基噻吩并[2，3-d]嘧啶和1，1，1-三乙氧基丙烷(5ml)置于100℃下预先加热的油浴中反应2小时。浓缩该溶液，并用9∶1、4∶1、7∶3和3∶2己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物。得到20mg的9-氯-3-乙基噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶。方法[8]保留时间6.31分钟经HPLC(M+＝239和241)。
1.73.2.4-氯-3-(3-乙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺
把在甲醇(2ml)中的9-氯-3-乙基噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶(20mg，83.8umol)和N-甲基乙烷-1，2-二胺(0.05ml，5.67umol)置于60℃下预先加热的油浴中。在搅拌15分钟后，用饱和氯化铵稀释溶液并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩，得到18mg(94％产率)为棕色固体的4-氯-3-(3-乙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺。方法[8]保留时间2.63分钟经HPLC(M+229和231)。
1.73.3.N-(4-氯-3-(3-乙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
采用方案A，自4-氯-3-(3-乙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(18mg，78.7umol)和2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(20mg，97.0umol)制备标题化合物。经HPLC纯化残余物，得到N-(4-氯-3-(3-乙基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺。方法[8]保留时间4.47分钟经HPLC(M+＝417和419)和(M+Na＝439和441)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(dd，J＝5.4和1.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1和1.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1和5.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.93(s，2H)，3.49(m，2H)，3.01(m，2H)，2.84(q，J＝7.8Hz，2H)，1.39(t，J＝7.8Hz，3H)。
1.74.N-(4-氯-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.74.1.9-氯-3-甲基噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶
把在乙醇(10ml)中的5-氯-4-肼基噻吩并[2，3-d]嘧啶和1，1，1-三乙氧基乙烷(10ml)置于100℃下预先加热的油浴中反应2小时。浓缩溶液，并用9∶1、4∶1、7∶3和3∶2己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到92mg为白色-粉红色固体的9-氯-3-甲基噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶。方法[7]保留时间3.77分钟经HPLC(M+＝225和227)。
1.74.2.4-氯-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺
把在甲醇(2ml)中的9-氯-3-甲基噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶(82mg，365umol)和N-甲基乙烷-1，2-二胺(0.30ml，3.40mmol)置于60℃下预先加热的油浴中。在搅拌15分钟后，用饱和氯化铵稀释溶液并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩，得到69mg(88％产率)为黄色固体的4-氯-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺。方法[1]保留时间0.61分钟经HPLC(M+＝215和217)。
1.74.3.N-(4-氯-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
采用方案A，自4-氯-3-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(69mg，321umol)和2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(82mg，397umol)制备标题化合物。经HPLC纯化残余物。方法[8]保留时间3.40分钟经HPLC(M+＝403和405)和(M+Na＝425和427)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(dd，J＝5.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.4和5.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.46(宽s，2H)，4.95(s，2H)，3.49(m，2H)，3.01(m，2H)，2.50(s，3H)。
1.75.N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
采用方案A，自4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(502mg，2.50mmol)和2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸(675mg，2.49mmol)制备标题化合物(626mg，55％产率)。方法[7]保留时间5.59分钟经HPLC(M+＝454和456)和(M+Na＝476和478)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，8.38(宽s，1H)，8.27(s，1H)，8.22(d，J＝9.3Hz，1H)，7.89(d，J＝9.3Hz，1H)，7.70(d，J＝9.3，1H)，7.17(s，1H)，6.87(d，J＝9.9Hz，1H)，5.31(s，2H)。
1.76.N-(4-氯-3-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
在0℃下，把偶氮二羧酸二异丙酯(0.30ml，1.52mmoD滴加到N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(111mg，245umol)、聚合物支载的三苯基膦(500mg，1.50mmol)和3-(二甲基氨基)丙-1-醇(300mg，2.91mmol)在四氢呋喃(5ml)中的不均匀的混合物中。在搅拌2小时后，通过硅藻土垫过滤不均匀的混合物并减压浓缩。经HPLC纯化残余物，得到N-(4-氯-3-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。方法[7]保留时间4.33分钟经HPLC(M+＝539和541)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，8.52(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22(d，J＝9.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7，1H)，7.18(s，1H)，6.87(d，J＝9.6Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.31(t，J＝6.6Hz，2H)，3.09(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(s，6H)，2.17(m，2H)。
1.77.N-(4-氯-3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
除了在60℃(而不是0℃)下进行反应以外，采用在实施例1.76中描述的程序，自N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(125mg，275umol)和2-(二甲基氨基)乙醇(311mg，3.49mmol)制备标题化合物。经HPLC纯化残余物，得到N-(4-氯-3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。方法[7]保留时间4.40分钟经HPLC(M+＝525和527)和(M+Na＝547和549)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(d，J＝9.3Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7，1H)，7.16(s，1H)，6.87(d，J＝9.3Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H)，2.15(s，6H)。
1.78.N-(4-氯-3-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
采用在实施例1.76中描述的程序，自N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(108mg，248umol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇(350mg，2.21mmol)制备标题化合物。HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。方法[7]保留时间4.27分钟经HPLC(M+＝594和596)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，8.47(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22(d，J＝9.9Hz，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.87(d，J＝9.3Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，2.95(宽m，10H)，2.73(s，3H)，1.97(m，2H)。
1.79.N-(4-氯-3-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
采用在实施例1.76中描述的程序，自N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(110mg，242umol)和3-吗啉代丙-1-醇(350mg，2.41mmol)制备标题化合物。HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。方法[7]保留时间4.58分钟经HPLC(M+＝581和583)和(M+Na＝603和605)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，8.47(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，J＝9.3Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.86(d，J＝9.3Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.30(t，J＝7.2Hz，2H)，3.20(broadm，10H)，1.20(m，2H)。
1.80.N-(4-氯-3-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
采用在实施例1.76中描述的程序，自N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(110mg，242umol)和3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(325mg，2.52mmol)制备标题化合物。HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。方法[7]保留时间4.65分钟经HPLC(M+＝565和567)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，8.50(s，1H)，8.28(s，1H)，8.21(d，J＝9.3Hz，1H)，7.91(d，J＝9.3Hz，1H)，7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.86(d，J＝9.3Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.31(t，J＝6.6Hz，2H)，3.20(宽m，6H)，2.18(m，2H)，1.99(m，2H)，1.83(m，2H)。
1.81.2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺的合成
1.81.1.2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸
使6-溴喹啉-2(1H)-酮(5.03g，22.5mmol)经历方案K，伴随用溴乙酸乙酯替代溴乙酸甲酯，得到6.96g(100％产率)为白色固体的2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯。方法[7]保留时间4.79分钟经HPLC(M+＝310和312)和(M+Na＝332和334)。使乙酸酯(318mg，1.03mmol)经历在实施例1.53.4中的方案，得到228mg(83％产率)为白色固体的2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸。方法[8]保留时间4.79分钟经HPLC(M+＝282和282)和(M+Na＝304和306)。
1.81.2.2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺
按照方案A，自4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(55mg，224umol)和2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸(85mg，301umol)制备标题化合物。HPLC纯化，得到2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺。方法[7]保留时间5.41分钟经HPLC(M+＝508，510和512)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(m，2H)，7.70(s，1H)，7.63(dd，J＝9.0和2.4Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，6.94(m，2H)，5.31(s，2H)。
1.82.2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(115mg，573umol)和2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸(135mg，479umol)制备标题化合物。HPLC纯化，得到2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺。方法[7]保留时间5.30分钟经HPLC(M+＝464，466和468)为主峰强度。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(m，2H)，7.70(s，1H)，7.64(dd，J＝9.0和2.4Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，6.94(d，J＝9.3Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.30(s，2H)。
1.83.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.83.1.2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯
把在二甲基甲酰胺(100ml)中的2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯(2.37g，7.64mmol)、氰化亚铜(8.87g，99.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(3.50g，3.03mmol)置于140℃下预先加热的油浴中。在搅拌24小时后，用水稀释溶液并用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。用9∶1、4∶1、7∶3和3∶2二氯甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到0.74g(38％产率)的2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯。方法[7]保留时间2.87分钟经HPLC(M+257)。
1.83.2.2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸
使2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯经历在实施例1.53.4中的方案，得到550mg(83％产率)为黄色固体的2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸。方法[7]保留时间2.44分钟经HPLC(M+229)。
1.83.3.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(253mg，1.03mmol)和2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸(325mg，1.42mmol)制备标题化合物。HPLC纯化，得到N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。方法[7]保留时间4.00分钟经HPLC(M+＝455和457)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(宽s，1H)，8.37(s，1H)，8.13(d，J＝9.9Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.87(d，J＝9.3Hz，1H)，5.30(s，2H)。
1.84.N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
采用方案A，自4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(215mg，1.07mmol)和2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸(325mg，1.42mmol)制备标题化合物。HPLC纯化，得到N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。方法[7]保留时间3.83分钟经HPLC(M+＝411和413)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，2H)，8.13(d，J＝9.9Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.86(d，J＝9.9Hz，1H)，5.31(s，2H)。
1.85.N-(4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-4-基)乙酰胺的合成
向4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(50mg，0.2mmol)和2-(异喹啉-4-基)乙酸(56mg，0.3mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入Hunig′s碱(即N，N-二异丙基乙胺)(71uL，0.4mmol)和HBTU(133mg，0.35mmol)。在3小时后不均匀的反应混合物变为均匀。用饱和氯化铵水溶液猝灭反应并用二氯甲烷提取水溶液。用盐水洗涤有机相并经硫酸钠干燥。浓缩生成的溶液，得到淡红色固体，其采用3.5％MeOH/CH2Cl2经柱层析法纯化。LCMS：保留时间1.955分钟采用分析方法[7]具有414.0的M+Na。19.0mg(15％产率)：白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.34(s，1H)，8.66(s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.65(m，2H)，6.88(d，J＝0.5Hz，1H)，4.30(s，2H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.3，153.2，144.8，142.8，135.0，131.5，128.7，128.4，127.8，123.5，122.9，116.2，104.7，38.7。
1.86.N-(4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3，3-二氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)乙酰胺的合成
1.86.1.3，3-二氟二氢吲哚-2-酮
向100mL反应瓶加入二氢吲哚-2，3-二酮(0.88g，6.0mmol)。加入DCM(40mL)，随后加入DAST(2.4g，15.0mmol)。在通过加入2mLMeOH猝灭之前搅拌反应16小时。用水洗涤有机反应混合物并经硫酸钠干燥有机层。减压浓缩溶液，得到3，3-二氟二氢吲哚-2-酮(1.0g，98％)。在方法[1]中该粗品的LC-MS显示要求的m/z170.0，保留时间为1.673分钟。
1.86.2.2-(3，3-二氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯
除了采用2-溴乙酸叔丁基酯以外，采用方案K，自3，3-二氟二氢吲哚-2-酮制备标题化合物，得到为黄色油的粗品2-(3，3-二氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯。LCMS方法[1]显示M+Na峰为306.1，保留时间2.502分钟。
1.86.3.2-(3，3-二氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)乙酸
向30mL反应管瓶加入为黄色油的2-(3，3-二氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)乙酸叔丁基酯(275mg，1mmol)。加入DCM(3mL)，随后加入等体积的甲酸。搅拌反应16小时。减压浓缩反应混合物，得到为黄色固体的2-(3，3-二氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)乙酸。采用方法[1]在LCMS中观察到要求的M+H(228)，保留时间为1.652分钟。
1.86.4.N-(4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3，3-二氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(3，3-二氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)乙酸(50mg，0.22mmol)、4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(45mg，0.18mmol)制备标题化合物。HPLC纯化，得到为白色固体的N-(4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3，3-二氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)乙酰胺(12mg)(m/z454.0，保留5.696分钟，在[7]中)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ13.1(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.50(td，J＝7.9，1.2Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，4.71(s，2H)。
1.87.N-(4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(7-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酰胺和N-(4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(5-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酰胺的合成
1.87.1.7-溴-5-(三氟甲基)喹啉和5-溴-7-(三氟甲基)喹啉
用甘油(7.2mL)和浓H2SO4(13mL)处理3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(11.7g，48.5mmol)。加入硝基苯(5.0mL)和FeSO4·7H2O(800mg，2.88mmol)并把混合物缓慢温热至130℃反应4小时。分离产生区域异构体的3∶2混合物，其无须进一步纯化即用于随后的反应。HPLC方法[4]，保留时间2.53和2.59分钟；MS(ESI)278.0(MH+，81Br)。
1.87.2.2-(5-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酸叔丁基酯和2-(7-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酸叔丁基酯
采用方案P，自7-溴-5-(三氟甲基)喹啉和5-溴-7-(三氟甲基)喹啉(550mg，2.0mmol)制备标题化合物。快速层析法(10-30％EtOAc/己烷洗脱)，得到为棕色油的产物(400mg，64％)。HPLC方法[7]，保留时间5.61和5.74分钟；MS(ESI)312.0(MH+)。
1.87.3.2-(5-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酸和2-(7-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酸
把2-(5-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酸叔丁基酯和2-(7-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酸叔丁基酯的混合物(400mg，1.3mmol)溶于冰AcOH(8mL)和6NHCl(8mL)中。把混合物加热至70℃反应1小时，然后在80℃下加热另外1小时。真空浓缩反应混合物，得到粗品标题化合物，其无须进一步纯化即使用。HPLC方法[4]，保留时间1.29分钟；MS(ESI)256.0(MH+)。
1.87.4.N-(4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(7-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酰胺和N-(4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(5-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酰胺
按照方案A，处理2-(5-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酸和2-(7-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酸(28.3mg，0.11mmol)及4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(23mg，0.094mmol)的混合物。经HPLC纯化粗产物混合物，得到N-(4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(5-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酰胺和N-(4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(7-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酰胺。LCMS方法[13]，保留时间(分钟)10.100和10.386；MS(ESI)482.0(MH+，79Br)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.01(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.62(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.98(s，1H)，7.70(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，4.50(s，2H)。
1.88.N-(4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酰胺的合成
1.88.1.2-(2-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酸叔丁基酯
采用方案P，自7-溴-2-(三氟甲基)喹啉(Keller，H.和Schlosser，M.Tetrahedron1996，52：4637-4644)(45mg，0.163mmol)制备标题化合物并经快速层析法(10-30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到棕色油。HPLC方法[5]，保留时间1.875分钟；MS(ESI)312.0(MH+)。
1.88.2.2-(2-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酸
把2-(2-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酸叔丁基酯溶于冰AcOH(0.8mL)和6NHCl(0.8mL)中并加热至80℃反应2小时。真空浓缩反应混合物，得到粗产物，其无须进一步纯化即使用。HPLC方法[4]，保留时间＝1.874分钟；MS(ESI)256.1(MH+)。
1.88.3.N-(4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酰胺
采用HOAt替代HOBt，通过方案B，自2-(2-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酸和4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺合成标题化合物。HPLC纯化，得到为白色固体的产物。HPLC方法[7]，保留时间8.68分钟；MS(ESI)484.2(MH+，81Br)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.76(d，J＝9.5Hz，1H)，8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.7，7.3Hz，1H)，7.92-7.81(m，1H)，7.11-6.97(m，1H)，4.45(s，2H)。
1.89.N-(4-氰基-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.89.1.噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[1，5-c]嘧啶-9-甲腈
把9-溴噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[1，5-c]嘧啶(1.16g，4.55mmol)溶于DMF(23mL)中并加入氰化铜(I)(817mg，9.1mmol)。把混合物加热至150℃反应23小时，随之减压浓缩反应混合物并经快速层析法纯化残余物。LCMS方法[4]，保留时间＝0.890分钟；MS(ESI)202.0(MH+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.36(s，1H)，8.57(s，1H)，8.32(s，1H)。
1.89.2.5-氨基-4-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-3-甲腈
把噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[1，5-c]嘧啶-9-甲腈(251mg，1.25mmol)溶于MeOH(6.2mL)中并加入N1-甲基乙烷-1，2-二胺(0.22mL，2.5mmol)。将其加热至60℃反应20分钟，然后立即在冰浴中冷却。加入饱和NH4Cl(30mL)，然后用10％iPrOH/CHCl3(3x)提取含水混合物。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到LC/MS上为单峰的标题化合物：方法[4]，保留时间＝0.658分钟；MS(ESI)192.0(MH+)。
1.89.3.N-(4-氰基-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自5-氨基-4-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-3-甲腈(69mg，0.364mmol)和2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸盐酸盐(89mg，0.367mmol)合成标题化合物。HPLC纯化，得到为白色固体的要求的产物。LCMS方法[11]，保留时间＝6.22分钟；MS(ESI)380.1(MH+)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，8.28(d，J＝5.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.4，5.3Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.37(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)。
1.90.N-(4-氰基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
把N-(4-氰基-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺(180mg，0.475mmol)溶于MeOH/CH2Cl2(1∶1，总计4mL)中，并于室温下加入TMSCHN2(Aldrich，2.0M在***中，8mL，16mmol)。将其搅拌4小时，随之减压浓缩反应混合物。经HPLC纯化粗品残余物，得到为三氟乙酸盐的白色固体：方法[11]，保留时间＝7.56分钟；MS(ESI)394.2(MH+)；1HNMR(300MHz，CD3OD)8.41(s，1H)，8.25(d，J＝5.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52-7.42(m，1H)，4.98(s，2H)，3.97(s，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.96(t，J＝8.3Hz，2H)。
1.91.N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.91.1.4-氯-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺
通过类似于合成4-溴-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺的顺序制备该化合物：方法[11]，保留时间＝3.73分钟；MS(ESI)201.0(MH+，35Cl)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.68(brs，1H)，8.35(brs，1H)，7.14(brs，2H)，6.48(s，1H)。
1.91.2.N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
通过方案A，自4-氯-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺和2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸合成标题化合物。LCMS方法[4]，保留时间＝1.035；MS(ESI)389.1(MH+，35Cl)。
1.91.3.N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
自N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺和TMSCHN2制备标题化合物。HPLC纯化，得到白色固体。LCMS方法[11]，保留时间＝7.322分钟；MS(ESI)403.2(MH+，35Cl)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.1Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.98(s，2H)，3.98(s，3H)，3.36(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97(dd，J＝8.2，6.3Hz，2H)。
1.92.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-8-基)乙酰胺的合成
于室温下向2-(喹啉-8-基)乙酸(35.6mg，0.19mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(27.6mg，0.11mmol)在二氯甲烷(1.0mL)和三乙胺(0.1mL)中的混合物中加入2-氯-1-甲基吡啶碘化物(46.5mg，0.18mmol)。在搅拌15分钟后，减压浓缩反应混合物。经快速层析法(硅胶，40∶60乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-(5-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-8-基)乙酰胺(12mg，26％)。所要求的产物经历制备型HPLC用于进一步纯化。保留时间(分钟)＝3.486，方法[7]，MS(ESI)415.9(M+H)。1HNMR(CDCl3)δ12.42(s，1H)，9.09(d，J＝1.7Hz，1H)，8.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝4.5Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.62(s，2H)。
1.93.2-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自2-(苯并[d]噻唑-7-基)乙酸(25.5mg，0.13mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(22.3mg，0.093mmol)制备标题化合物。经制备型HPLC纯化粗产物。LCMS保留时间(分钟)＝4.075，方法[7]，MS(ESI)421.9(M+H)。1HNMR(CDCl3)δ12.39(s，1H)，9.02(s，1H)，8.22，(d，J＝6.6Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.54(s，1H)，7.55-7.49(m，1H)，6.90(s，1H)，4.19(s，2H)。
1.94.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氟喹啉-5-基)乙酰胺的合成
1.94.1.N-(3-溴-5-氟苯基)乙酰胺
于N2气下向三(二亚苄基丙酮)二钯(0.20g，0.22mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)氧杂蒽(0.13，0.22mmol)和碳酸铯(5.0g，15.41mmol)的混合物中加入乙酰胺(0.90，14.73mmol)、1，3-二溴-5-氟苯(2.8g，10.83mmol)和二氧六环(22mL)。于80℃下加热反应混合物过夜并减压浓缩。经快速层析法(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-(3-溴-5-氟苯基)乙酰胺(3.51g，定量)。保留时间(分钟)＝1.945，方法[4]，MS(ESI)232.0(M+H)。
1.94.2.3-溴-5-氟苯胺盐酸盐
向N-(3-溴-5-氟苯基)乙酰胺(3.5g，15.13mmole)在无水乙醇(40mL)中的溶液中加入HCl(50mL的11％水溶液)。搅拌反应混合物同时于设定在110℃下的油浴中回流过夜。在减压浓缩之前加入浓盐酸(5mL)并搅拌另外5小时。生成的3-溴-5-氟苯胺盐酸盐(2.9g，85％产率)无须进一步纯化即用于下一步反应。保留时间(分钟)＝2.077，方法[4]，MS(ESI)192.0(M+H)。
1.94.3.5-溴-7-氟喹啉和7-溴-5-氟喹啉
向3-溴-5-氟苯胺盐酸盐(2.9g，12.89mmol)中加入甘油(1.9mL，25.99mmol)、硝基苯(1.3mL)、硫酸(3.5mL)和硫酸铁(II)七水合物(0.23g，0.82mmol)。把反应混合物置于设定在80℃的油浴中并搅拌过夜，随后用12NNaOH碱化并用二氯甲烷提取。收集有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。经快速层析法(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5-溴-7-氟喹啉和7-溴-5-氟喹啉(1.03g，30％)。保留时间(分钟)＝1.877和1.967，方法[4]，MS(ESI)227.9(M+H)。
1.94.4.2-(7-氟喹啉-5-基)乙酸叔丁基酯和2-(5-氟喹啉-7-基)乙酸叔丁基酯
采用方案P，自5-溴-7-氟喹啉和7-溴-5-氟喹啉(1.0g，4.356mmol)制备标题化合物。经快速层析法(硅胶，30∶70乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2-(7-氟喹啉-5-基)乙酸叔丁基酯和2-(5-氟喹啉-7-基)乙酸叔丁基酯的混合物(0.500g，42％)。保留时间(分钟)＝1.559和1.725，方法[4]，MS(ESI)262.1(M+H)。
1.94.5.2-(7-氟喹啉-5-基)乙酸
向2-(7-氟喹啉-5-基)乙酸叔丁基酯和2-(5-氟喹啉-7-基)乙酸叔丁基酯(0.50g，1.91mmol)在乙酸(5mL)中的溶液中加入在1，4-二氧六环中的4M盐酸(10mL)。在具有N2(g)入口的冷凝器下，于设定在60℃的油浴中加热反应混合物过夜。减压浓缩混合物并经快速层析法(硅胶，60∶40乙酸乙酯/己烷随后20∶80甲醇/二氯甲烷)纯化。经制备型HPLC进一步纯化和分离，得到单一的区域异构体2-(7-氟喹啉-5-基)乙酸(0.025g，6％)。保留时间(分钟)＝0.337，方法[4]，MS(ESI)206.1(M+H)。
1.94.6.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氟喹啉-5-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(7-氟喹啉-5-基)乙酸(0.025g，0.122mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基-胺(0.20g，0.083mmol)制备标题化合物。使要求的产物经历制备型HPLC用于进一步纯化，保留时间(分钟)＝2.33，方法[7]，MS(ESI)434.0(M+H)。1HNMR(CDCl3)δ11.79(s，1H)，8.94(d，J＝4.0Hz，1H)，8.54(d，J＝8.1Hz，1H)8.38(s，1H宽峰)，7.80(d，J＝10.1Hz，1H)，7.70(d，J＝10.1Hz，1H)，7.59-7.55(m1H)，7.22(s，1H)，4.47(s，2H)。
1.95.N-(4-氰基-3-(1H-1，2，3-***-1-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.95.1.5-硝基-4-(1H-1，2，3-***-1-基)噻吩-3-甲腈和5-硝基-4-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-甲腈
在具有N2(g)入口的冷凝器下，于设定在110℃的油浴中搅拌4-溴-5-硝基噻吩-3-甲腈(0.53g，2.26mmol)、1H-1，2，3-***(20μL，0.35mmol)和碳酸氢钠(0.050g，0.60mmol)在DMF(0.6mL)中的混合物2小时。用H2O猝灭反应混合物并用乙酸乙酯提取。收集有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。经快速层析法(硅胶，30∶70乙酸乙酯/己烷)纯化，得到每一种硝基中间体的区域异构体(0.138g和0.116g，67％的1∶1混合物)。保留时间(分钟)＝1.260和1.692，方法[4]，MS(ESI)222.0(M+H)。
1.95.2.5-氨基-4-(1H-1，2，3-***-1-基)噻吩-3-甲腈
按照方案P，自5-硝基-4-(1H-1，2，3-***-1-基)噻吩-3-甲腈(0.12g，0.52mmol)制备5-氨基-4-(1H-1，2，3-***-1-基)噻吩-3-甲腈。保留时间(分钟)＝2.114，方法[4]，MS(ESI)192.0(M+H)。
1.95.3.N-(4-氰基-3-(1H-1，2，3-***-1-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸(0.072g，0.27mmol)和5-氨基-4-(1H-1，2，3-***-1-基)噻吩-3-甲腈(0.025g，0.13mmol)制备标题化合物。经制备型HPLC纯化粗产物。LCMS保留时间(分钟)＝5.505，方法[7]，MS(ESI)445.1(M+H)。1HNMR(CDCl3)δ11.17(s，1H)，8.41(s，1H)，7.91-7.87(m，3H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，5.26(s，2H)。
1.96.N-(4-氰基-3-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.96.1.5-氨基-4-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-甲腈
按照方案P，自5-硝基-4-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-甲腈(0.11g，0.62mmole)制备5-氨基-4-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-甲腈。保留时间(分钟)＝1.304，方法[4]，MS(ESI)192.1(M+H)。
1.96.2.N-(4-氰基-3-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸(0.15g，0.56mmol)和5-氨基-4-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-3-甲腈(0.070g，0.37mmol)制备N-(4-氰基-3-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。经制备型HPLC纯化粗产物。保留时间(分钟)＝6.5，方法[7]，MS(ESI)467.1(M+Na)。1HNMR(CDCl3)δ11.50(s，1H)，7.93-7.85(m，4H)，7.83(s，1H)，7.64(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝9.7Hz，1H)，5.29(s，2H)。
1.97.N-(4-溴-3-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.97.1.2-(4-溴-2-硝基噻吩-3-基)-2H-1，2，3-***
在具有N2(g)入口的冷凝器下，于设定在110℃的油浴中搅拌3，4-二溴-2-硝基噻吩(1.5g，5.23mmol)、1H-1，2，3-***(0.30mL，5.18mmol)和碳酸氢钾(0.54g，5.36mmol)在DMF(13mL)中的混合物1小时。用H2O猝灭反应混合物并用乙酸乙酯提取。收集有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。经快速层析法(硅胶，30∶70乙酸乙酯/己烷)纯化，得到关注的区域异构体硝基中间体(0.518g，36％)。保留时间(分钟)＝1.950，方法[4]，MS(ESI)276.9(M+H)。
1.97.2.4-溴-3-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-2-胺
在具有N2(g)入口的冷凝器下，于设定在70℃的油浴中加热2-(4-溴-2-硝基噻吩-3-基)-2H-1，2，3-***(0.59g，2.15mmol)、铁粉(0.75g，13.38mmol)、冰乙酸(8.4mL)和H2O(1.2mL)的混合物1小时。经快速层析法(硅胶，40∶60乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-溴-3-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-2-胺(0.35g，66％)。保留时间(分钟)＝1.540，方法[4]，MS(ESI)246.9(M+H)。
1.97.3.N-(4-溴-3-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸(0.31g，1.14mmol)和4-溴-3-(2H-1，2，3-***-2-基)噻吩-2-胺(0.35g，1.42mmol)制备标题化合物。使要求的产物经历制备型HPLC以进一步纯化。保留时间(分钟)＝6.9，方法[7]，MS(ESI)498.0(M+H)。1HNMR(CDCl3)δ10.56(s，1H)，7.90-7.89(m，2H)，7.86(s，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，5.16(s，2H)。
1.98.N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.98.1.N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(0.13g，0.62mmol)和4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺(0.22g，1.12mmol)制备标题化合物并经制备型HPLC纯化。保留时间(分钟)＝1.010，方法[4]，MS(ESI)389.0(M+H)。
1.98.2.N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
向N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺(0.047，0.12mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.041g，0.30mmol)和碘甲烷(17uL，0.27mmol)。2小时后，在H2O和乙酸乙酯之间分配反应混合物。收集有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。使要求的产物经历制备型HPLC用于进一步纯化。保留时间(分钟)＝4.407；方法[8]，MS(ESI)403.1(M+H)。1HNMR(CDCl3)δ12.40(s，1H)，8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)7.41(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39(d，J＝5.1Hz，1H)6.81(s，1H)，4.89(s，2H)，4.02(s，3H)，3.47-3.42(m，2H)，3.03-2.98(m，2H)。
N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(8-氟异喹啉-5-基)乙酰胺的合成
1.99.1.5-溴-8-硝基异喹啉
把KNO3(5.1g，50mmol)悬浮于硫酸(40mL)中并冷却至0℃。于20分钟过程内缓慢加入5-溴异喹啉(4g，19.2mmol)。通过缓慢加入氢氧化铵把黄色不均匀的溶液调至pH8。滤出黄色固体并自甲醇重结晶，得到7.5g的5-溴-8-硝基异喹啉。LCMS显示m/z为253.0/255.0，保留时间1.797分钟，方法[1]。
1.99.2.5-溴异喹啉-8-胺
向三口烧瓶加入5-溴-8-硝基异喹啉(4g，15.8mmol)并溶于MeOH(50mL)中。加上冷凝器并把混合物加热至100℃。缓慢加入氯化铵(4.12g，79mmol)水溶液(20mL)，随后加入铁粉(3g，53.7mmol)。于100℃下搅拌不均匀的混合物3小时。LCMS证实完全还原为胺。过滤混合物并减压浓缩溶液，得到为粗产物的棕色固体(2.4g，68％)。LCMS显示m/z为225.0/223.0，保留时间为0.767分钟，方法[1]。
1.99.3.5-溴-8-氟异喹啉
向于0℃下的8-氨基-5-溴异喹啉在48％HBF4(30mL)中的溶液中缓慢加入NaNO2(172mg，2.5mmol)的水溶液(10mL)。于0℃下搅拌反应混合物1小时并然后减压浓缩，得到深色残余物。把深色的残余物加热至150℃反应16小时。把生成的深色油冷却至23℃，用氢氧化铵猝灭并用DCM提取。浓缩有机溶液并自EtOAc/己烷把生成的深色固体重结晶。所要求的产物(100mg)处于母液中而副产物作为固体滤除。LCMS显示m/z为228.0/226.0，保留时间为1.318分钟，方法[1]。
1.99.4.2-(8-氟异喹啉-5-基)乙酸
火焰干燥30mL反应瓶并加入在甲苯(3mL)中的异丙胺(0.67mL，4.8mmol)。在加入1.5M的nBuLi溶液(4.8mmol，3.2mL)之前把溶液冷却至0℃。加入Pd2(dba)3催化剂(184mg，0.2mmol)，之后加入配体2’-(二环己基膦基)-N，N-二甲基联苯基-2-胺(160mg，0.4mmol)和乙酸叔丁基酯(464mg，4mmol)。在15分钟后，加入5-溴-8-氟异喹啉(200mg，0.9mmol)的甲苯(3mL)溶液。搅拌反应物16小时同时温热至23℃。经柱层析法(3％MeOH/DCM)纯化粗品混合物，得到2-(8-氟异喹啉-5-基)乙酸叔丁基酯(140mg)。LCMS显示m/z为262.1，保留时间为1.469分钟，方法[1]。
向以上酯(200mg)在DCM(2mL)中的溶液中加入甲酸(3mL)。用特氟龙盖密封反应物并加热至50℃反应16小时。除去溶剂并且粗产物无须进一步纯化即使用。LCMS显示m/z为206.1，保留时间为0.437分钟，方法[1]。
1.99.5.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(8-氟异喹啉-5-基)乙酰胺
采用方案B，自2-(8-氟异喹啉-5-基)乙酸和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺制备标题化合物。保留时间(分钟)＝1.987，方法[7]，MS(ESI)432.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.74(s，1H)，8.66(d，J＝6.6Hz，1H)，8.30(d，J＝6.1Hz，1H)，8.20(bs，1H)，8.1(dd，J＝8.24，5.5Hz，1H)，7.67(dd，J＝9.9，7.7Hz，1H)，7.1(s，1H)，4.46(s，2H)。
N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.100.1(E)-3-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯
在氮气下，向玻璃压力管内2-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(1.00mmol)、三乙胺(1.5mmol)和P(o-tol)3(0.40mmol)在DMF(0.5M)中的混合物中加入丙烯酸乙酯(1.0mmol)和乙酸钯(0.20mmol)。把管密封并加热至120℃反应18小时。真空浓缩生成的溶液并经柱层析法纯化。保留时间(分钟)＝2.467，方法[1]，MS(ESI)276.1(M+H)。
1.100.2.6-(三氟甲氧基)喹啉-2(1H)-酮
向(E)-3-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯(2.2mmol)在于二氧六环中的4NHCl(25mL)中的搅拌着的混合物中加入浓HCl(2mL)。把生成的混合物温热至100℃反应过夜。使反应混合物冷却至室温并然后用冷的饱和NaHCO3溶液缓慢猝灭直到pH＞7。用EtOAc提取产物并且无须进一步纯化即使用。保留时间(分钟)＝1.804，方法[1]，MS(ESI)230.1(M+H)。
1.100.3.2-(2-氧代-6-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯
按照方案K，自6-(三氟甲氧基)喹啉-2(1H)-酮制备2-(2-氧代-6-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯。保留时间(分钟)＝2.083，方法[1]，MS(ESI)302.1(M+H)。
1.100.4.2-(2-氧代-6-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸
向2-(2-氧代-6-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(1.2mmol)在THF/水(2∶1)中的搅拌着的混合物中加入LiOH.H2O(8.1mmol)。搅拌生成的混合物过夜。用1NHCl溶液缓慢酸化粗产物混合物并用EtOAc提取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(2-氧代-6-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝1.783，方法[1]，MS(ESI)288.1(M+H)。
1.100.5.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-6-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸(40mg，0.14mmol)和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(28mg，0.11mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝6.06，方法[7]，MS(ESI)514.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3Cl)δ7.85(d，J＝9.35Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，6.97(d，J＝9.9Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.31(s，2H)。
1.101.N-(5-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.101.1.8-氯噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶
向噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶(123mg，0.7mmol)在HOAc(1mL)中的搅拌着的混合物中加入NCS(200mg，1.5mmol)、Pd(OAc)2(48mg，0.21mmol)。于120℃下搅拌反应混合物过夜。用饱和NaHCO3溶液中和反应物并用DCM提取。经isco柱纯化该产物，得到为主产物的8-氯噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶。保留时间(分钟)＝1.663，方法[1]，MS(ESI)211.0(M+H)。
1.101.2.5-氯-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺
向8-氯噻吩并[3，2-e][1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶(60mg，0.285mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌着的混合物中加入N-甲基乙基1，2-二胺(106mg，1.4mmol)。把生成的混合物温热至60℃反应1小时。使反应混合物冷却至室温并然后用DCM稀释。然后用饱和NH4Cl溶液把该混合物洗涤几次。经MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到5-氯-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺。该胺无须进一步纯化直接用于下一步偶联反应。保留时间(分钟)＝1.227，方法[1]，MS(ESI)201.1(M+H)。
1.101.3.N-(5-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸和5-氯-3-(4H-1，2，4-***-3-基)噻吩-2-胺合成标题化合物。保留时间(分钟)＝6.178，方法[7]，MS(ESI)454.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3Cl)δ11.93(bs，1H)，8.0(s，1H)，7.92-7.86(m，2H)，7.84-7.81(m，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.97(d，J＝9.34Hz，1H)，5.30(s，2H)。
1.102.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.102.1.(E)-3-(2-氨基-6-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯
于玻璃压力管内将芳基卤化物(2.1mmol)和P(PPh)3(0.82mmol)溶于三乙胺(3.15mmol)中，并经气体扩散管把氮气鼓泡通入溶液10分钟。把丙烯酸乙酯(2.3mmol)和乙酸钯(0.41mmol)加入到反应混合物中并密封管且置于预先加热至120℃的油浴中反应18小时。减压浓缩生成的溶液并经isco柱纯化。保留时间(分钟)＝2.416，方法[1]，MS(ESI)260.1(M+H)。
1.102.2.5-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮
向(E)-3-(2-氨基-6-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯在于二氧六环中的4NHCl(25mL)中的搅拌着的混合物中加入浓HCl(2mL)。把生成的混合物温热至100℃反应过夜。使反应混合物冷却至室温并然后用冷的饱和NaHCO3溶液缓慢猝灭直到pH＞7。随后用EtOAc进行正常水溶液提取。粗品混合物无须进一步纯化直接用于下一步反应。保留时间(分钟)＝1.892，方法[1]，MS(ESI)214.0(M+H)。
1.102.3.2-(2-氧代-5-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯
按照方案K，自5-(三氟甲氧基)喹啉-2(1H)-酮制备2-(2-氧代-5-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(T.Sakamoto，Y.Kondo，H，Yamanaka，Chem.Phar.Bull，33，1985，4764)。保留时间(分钟)＝2.02，方法[1]，MS(ESI)286.1(M+H)。向该乙酸酯(0.33mmol)在THF/水(10∶1)中的搅拌着的溶液中加入LiOH-H2O(2.33mmol)。将生成的混合物搅拌过夜。用1NHCl溶液缓慢酸化粗产物混合物并然后用EtOAc提取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到2-(2-氧代-6-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝1.710，方法[1]，MS(ESI)272.1(M+H)。
1.102.4.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-5-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酸和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺合成标题化合物。保留时间(分钟)＝5.810，方法[7]，MS(ESI)498.0(M+H)。1HNMR(300MHz，CD3Cl)δ8.30-8.23(m，1H)，7.67(s，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.63(s，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.05(d，J＝9.9Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.37(s，2H)。
1.103.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.103.1.2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸
向2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸在Pd/C中的搅拌着的混合物中加入MeOH。把反应混合物置于1个大气压的氢(气囊)下几小时。通过硅藻土塞过滤产物混合物。用EtOAc洗涤该塞几次。减压浓缩混合物并且粗品胺无须进一步纯化直接用于下一步反应。保留时间(分钟)＝1.841，方法[1]，MS(ESI)274.1(M+H)。
1.103.2.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺合成标题化合物。保留时间(分钟)＝6.373，方法[7]，MS(ESI)500.0(M+H)；1HMR(300MHz，CD3Cl)δ7.90(s，1H)，7.50(s，1H)，7.48(d，J＝6.6Hz，1H)，7.03(d，J＝9.34，1H)，6.90(s，1H)，4.92(s，2H)，3.20-3.14(m，2H)，2.93-2.90(m，2H)。
1.104.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-乙炔基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.104.1.2-(2-氧代-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯
在玻璃压力管中把2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(0.67mmol)、CuI(0.67mmol)和PdCl3(PPh3)2(0.40mmol)溶于三乙胺(3mL)中并通过气体扩散管把氮气鼓泡通入溶液5分钟。向反应混合物中加入乙炔基三甲基硅烷(3.5mmol)并密封管且置于预先加热至80℃的油浴中反应8小时。减压浓缩生成的溶液并经isco柱纯化。保留时间(分钟)＝2.759，方法[1]，MS(ESI)314.1(M+H)。
1.104.2.2-(6-乙炔基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸
除了用LiOH·H2O替代NaOH以外，使2-(2-氧代-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(0.128mmol)经历在实施例1.53.4中的方案。保留时间(分钟)＝1.435，方法[1]，MS(ESI)228.1(M+H)。
1.104.3.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-乙炔基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(6-乙炔基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺合成标题化合物。保留时间(分钟)＝6.563，方法[7]，MS(ESI)454.0(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.07(d，J＝9.35Hz，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.50(d，J＝8.80Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.80(d，J＝9.9Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.23(s，1H)。
1.105.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自2-(6-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酸和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺合成标题化合物。保留时间(分钟)＝8.520，方法[6]，MS(ESI)423.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3Cl)δ8.12(s，1H)，7.35(s，1H)，7.22(s，1H)，7.0(s，1H)，4.15(s，2H)，2.50(s，3H)。
1.106.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙酰胺的合成
1.106.12-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙酸叔丁基酯
按照方案P，自5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(1.0g)制备标题化合物。经正相层析法纯化粗产物混合物，得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙酸叔丁基酯。方法[1]，MS(ESI)233.1[M+H]，保留时间＝0.951分钟。
1.106.2.2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙酸
向2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙酸叔丁基酯(200mg)在HOAc(5mL)中的搅拌着的混合物中加入6NHCl(5mL)。将反应混合物温热至80℃反应2小时。减压浓缩粗产物混合物并且无须进一步纯化直接用于下一步反应。方法[1]，MS(ESI)177.1[M+H]，保留时间＝0.303分钟。
1.106.3.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙酸和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺合成N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝7.958，方法[6]，MS(ESI)403.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.46(bs，1H)，8.35(d，J＝2.2Hz，1H)，8.12(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08-7.96(m，2H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.64(s，2H)。
1.107.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氟-2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
1.107.1.2-溴-5-氟-4-(三氟甲基)苯胺
于15分钟内，在室温下向3-氟-4-(三氟甲基)苯胺(1.5g)在DCM(12mL)中的搅拌着的混合物中滴加NBS(1.5g)在DCM(24mL)中的溶液。于室温下搅拌反应混合物1.5小时。将产物混合物减压浓缩至其初始体积的一半。滤除白色固体并经柱层析法进一步纯化粗产物混合物。保留时间(分钟)＝2.490，方法[1]，MS(ESI)257.9(M+H)。
1.107.2.(E)-3-(2-氨基-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯
于玻璃压力管内把2-溴-5-氟-4-(三氟甲基)苯胺(0.97mmol)和P(o-tol)3(0.40mmol)溶于三乙胺(2.0mL)中，并且经气体扩散管把氮气鼓泡通入溶液10分钟。把丙烯酸乙酯(1.0mmol)和乙酸钯(0.20mmol)加入到反应混合物中并密封管且置于预先加热至85℃的油浴中反应18小时。真空浓缩生成的溶液并经isco柱纯化。保留时间(分钟)＝2.504，方法[1]，MS(ESI)278.0(M+H)。
1.107.3.7-氟-6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮
向(E)-3-(2-氨基-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯在于二氧六环中的4NHCl(10mL)中的搅拌着的混合物中加入HCl(2mL)。把生成的混合物温热至100℃反应过夜。将反应混合物冷却至室温并然后用冷的饱和NaHCO3溶液缓慢淬灭直到pH＞7。随后用EtOAc进行正常水溶液提取。粗品混合物无须进一步纯化直接用于下一步反应。保留时间(分钟)＝1.887，方法[1]，MS(ESI)232.0(M+H)。
1.107.4.2-(7-氟-2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯
按照方案K，自7-氟-6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(T.Sakamoto，Y.Kondo，H，Yamanaka，Chem.Phar.Bull，33，1985，4764)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝2.224，方法[1]，MS(ESI)304.0(M+H)。
1.107.52-(7-氟-2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸
向2-(7-氟-2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(0.59mmol)在THF/水(5∶1)中的搅拌着的溶液中加入LiOH.H2O(3.0mmol)。把生成的混合物搅拌过夜。用1NHCl溶液缓慢酸化粗产物混合物并然后用EtOAc提取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到2-(7-氟-2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝1.90，方法[1]，MS(ESI)290.1(M+H)。
1.107.6N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氟-2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(7-氟-2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺合成N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氟-2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝6.276，方法[7]，MS(ESI)516.0(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(bs，1H)，8.37(d，J＝8.24Hz，1H)，8.20(d，J＝9.34Hz，1H)，7.89(d，J＝13.72Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.81(d，J＝9.34Hz，1H)，5.28(s，2H)。
1.108.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟异喹啉-5-基)乙酰胺的合成
1.108.15-溴-6-氟异喹啉
于5分钟内向0℃下6-氟异喹啉在H2SO4(5mL)中的搅拌着的混合物中缓慢加入固体NBS(1.5当量)。反应混合物于0℃下反应1小时。向该反应混合物中加入NBS(0.5当量)。然后撤除冷却浴。反应混合物发生反应直到所有起始原料消耗。用冷的NaOH溶液(5N)中和该反应混合物直到该混合物的pH＞10。滤出白色固体并溶于DCM中且用NaOH溶液(1N)洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过柱纯化粗产物，得到5-溴-6-氟异喹啉。保留时间(分钟)＝2.810，方法[3]，MS(ESI)226.0(M+H)。
1.108.2.2-(6-氟异喹啉-5-基)乙酸叔丁基酯
采用方案P，自5-溴-6-氟异喹啉(290mg)制备标题化合物。经正相层析法纯化粗产物，得到2-(6-氟异喹啉-5-基)乙酸叔丁基酯。方法[1]，MS(ESI)262.1[M+H]，保留时间＝1.503分钟。
1.108.32-(6-氟异喹啉-5-基)乙酸
向2-(6-氟异喹啉-5-基)乙酸叔丁基酯(150mg)在HOAc(5mL)中的搅拌着的混合物中加入6NHCl(5mL)。把反应混合物温热至100℃反应3小时。减压浓缩粗产物混合物并且无须进一步纯化直接用于下一步反应。方法[1]，MS(ESI)206.1[M+H]，保留时间＝0.313分钟。
1.108.4.N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟异喹啉-5-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(6-氟异喹啉-5-基)乙酸和4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺制备N-(4-溴-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟异喹啉-5-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝1.901，方法[7]，MS(ESI)432.0(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.96(bs，1H)，9.58(s，1H)，8.64(d，J＝6.05Hz，1H)，8.46-8.41(m，1H)，8.24(d，J＝6.05Hz，1H)，7.84(t，J＝9.34Hz，1H)，7.27(s，1H)，4.46(s，2H)。
实施例2
噻吩噻唑类似物
2.1.2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(4-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺(42)的合成
2.1.1.4-甲基-2-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑
按照方案E，自2-氯-3-硝基噻吩(219mg，1.34mmol)和4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(520mg，1.34mmol)制备4-甲基-2-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑。保留时间(分钟)＝2.462，方法[1]，MS(ESI)227.0(M+H)。
2.1.2.2-(4-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-胺
按照方案F，自4-甲基-2-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑(69mg，0.305mmol)制备2-(4-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-胺。保留时间(分钟)＝1.828，方法[1]，MS(ESI)197.0(M+H)。
2.1.3.2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(4-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(异喹啉-5-基)乙酸(63mg，0.341mmol)和2-(4-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-胺(67mg，0.341mmol)制备2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(4-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝3.130，方法[7]，MS(ESI)366.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.55(s，1H)，9.64(s，1H)，8.60(d，J＝6.8Hz，1H)，8.39(d，J＝6.6Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05-8.08(m，2H)，7.88-7.91(m，1H)，7.24(d，J＝5.5Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.31(s，2H)，2.45(s，3H)。
2.2.2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺(43)的合成
2.2.1.4-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑
按照方案E，自4-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.51g，1.31mmol)和2-氯-3-硝基噻吩(0.21g，1.31mmol)制备4-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑。保留时间(分钟)＝2.012，方法[1]，MS(ESI)212.9(M+H)。
2.2.2.2-(噻唑-4-基)噻吩-3-胺
按照方案F，自4-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑(151mg，0.828mmol)制备2-(噻唑-4-基)噻吩-3-胺。保留时间(分钟)＝0.544，方法[1]，MS(ESI)183.0(M+H)。
2.2.3.2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(异喹啉-5-基)乙酸(120mg，0.641mmol)和2-(噻唑-4-基)噻吩-3-胺(117mg，0.641mmol)制备2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝2.147，方法[7]，MS(ESI)352.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.99(s，1H)，9.63(s，1H)，8.59(d，J＝5.9Hz，1H)，8.43(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23-8.42(m，2H)，8.04-8.08(m，2H)，7.90(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.18-7.23(m，2H)，4.31(s，2H)。
2.3.2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺(44)的合成
2.3.1.2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯
采用方案K，自3，4-二氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮(0.84g，5.67mmol)制备标题化合物，得到2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯。保留时间(分钟)＝0.341，方法[1]，MS(ESI)221.0(M+H)。
2.3.2.2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸
把1NHCl(2mL)水溶液加入到2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(1.24g，5.67mmol)在乙酸(5mL)中的溶液中并把生成的混合物加热至60℃反应4小时。真空浓缩溶液，得到2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸。保留时间(分钟)＝0.275，方法[1]，MS(ESI)207.0(M+H)。
2.3.3.2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-3，4-二氢-1，6-萘啶-1(2H)-基)乙酸(65mg，0.32mmol)和2-(噻唑-4-基)噻吩-3-胺(57mg，0.32mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝1.471，方法[7]，MS(ESI)371.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.48(s，1H)，8.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.48-8.76(m，1H)，7.99(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27-2.28(m，2H)，7.23(d，J＝5.4Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.20-3.25(m，2H)，2.96-3.01(m，2H)。
2.4.2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺(45)的合成
按照方案A，自2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸(88mg，0.43mmol)和2-(噻唑-4-基)噻吩-3-胺(79mg，0.43mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝5.703，方法[7]，MS(ESI)370.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(s，1H)，8.49(d，J＝2.7Hz，1H)，8.13(d，J＝5.4Hz，1H)，7.19-7.25(m，4H)，7.02-7.08(m，2H)，4.81(s，2H)，3.05-3.09(m，2H)，3.2.85-2.89(m，2H)。
2.5.2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(2-甲氧基噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺(46)的合成
2.5.1.2-甲氧基-4-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑
按照方案E，自2-甲氧基-4-(三丁基甲锡烷基)噻唑(1.0g，2.47mmol)和2-氯-3-硝基噻吩(0.404g，2.47mmol)制备2-甲氧基-4-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑。保留时间(分钟)＝2.516，方法[1]，MS(ESI)242.9(M+H)。
2.5.2.2-(2-甲氧基噻唑-4-基)噻吩-3-胺
按照方案F，自2-甲氧基-4-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑(209mg，0.862mmol)制备2-(2-甲氧基噻唑-4-基)噻吩-3-胺。保留时间(分钟)＝1.17，方法[1]，MS(ESI)213.0(M+H)。
2.5.3.2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(2-甲氧基噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(异喹啉-5-基)乙酸(72mg，0.36mmol)和2-(2-甲氧基噻唑-4-基)噻吩-3-胺(78mg，0.36mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝3.237，方法[7]，MS(ESI)382.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.99(s，1H)，9.69(s，1H)，8.60(d，J＝6.5Hz，1H)，8.39(d，J＝6.5Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(d，J＝7.3Hz，1H)，7.96(d，J＝5.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，7.3，1H)，7.15(d，J＝5.5，1H)，6.70(s，1H)，4.26(s，2H)，4.17(s，3H)。
2.6.N-(2-(2-氯噻唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺(47)的合成
2.6.1.2-氯-4-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑
于60℃下将2-甲氧基-4-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑(403mg，1.66mmol)在POCl3(2mL)中的溶液加热1小时，然后加热至100℃反应另外2小时。使生成的溶液冷却至室温并先后用冷H2O和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。用二氯甲烷提取混合物并干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到2-氯-4-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑。保留时间(分钟)＝2.550，方法[1]，MS(ESI)246.9(M+H)。
2.6.2.2-(2-氯噻唑-4-基)噻吩-3-胺
按照方案F，自2-氯-4-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑(307mg，1.24mmol)制备2-(2-氯噻唑-4-基)噻吩-3-胺。保留时间(分钟)＝1.579，方法[1]，MS(ESI)216.9(M+H)。
2.6.3.N-(2-(2-氯噻唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(异喹啉-5-基)乙酸(218mg，1.11mmol)和2-(2-氯噻唑-4-基)噻吩-3-胺(241mg，1.11mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝3.049，方法[7]，MS(ESI)385.89(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.54(s，1H)，8.56(d，J＝6.4Hz，1H)，8.39(d，J＝6.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，J＝6.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.1，7.2Hz，1H)，7.73(d，J＝5.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.37(d，J＝5.5Hz，1H)，4.39(s，2H)。
2.7.2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺(48)的合成
2.7.1.2-(噻唑-2-基)噻吩-3-胺
除了采用2-(三丁基甲锡烷基)噻唑以外，按照方案E，自2-氯-3-硝基噻吩合成自2-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑。方法[1]，MS(ESI)212.9[M+H]，保留时间＝2.163分钟。按照方案F，自2-(3-硝基噻吩-2-基)噻唑合成2-(噻唑-2-基)噻吩-3-胺。方法[1]，MS(ESI)183[M+H]，保留时间＝1.718分钟。
2.7.2.2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺
按方案A，自2-(噻唑-2-基)噻吩-3-胺和2-(异喹啉-5-基)乙酸制备标题化合物。制备型HPLC得到2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺。方法[7]，MS(ESI)352.1[M+H]，保留时间＝2.59分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.32(s，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10-8.09(m，1H)，8.07(s，1H)，7.94(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(d，J＝3.3Hz，1H)，7.31-7.24(m，4H)，7.10(d，J＝3.3Hz，1H)，4.33(s，2H)。
2.8.2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(5-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺(49)的合成
2.8.1.2-(5-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-胺
采用方案E和F，自2-氯-3-硝基噻吩制备该胺。方法[1]，MS(ESI)227.0[M+H]，保留时间＝2.538分钟。
2.8.2.2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(5-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺
采用方案A，自2-(异喹啉-5-基)乙酸和2-(5-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-胺制备标题化合物。方法[7]，MS(ESI)366.0[M+H]，保留时间＝3.157分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.24(s，1H)，9.67(s，1H)，8.57(d，J＝6.6Hz，1H)，8.30(d，J＝6.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.24Hz，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.96-7.91(m，1H)，7.20(d，J＝5.5Hz，1H)，6.97(d，J＝1.1Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.43(d，J＝1.1Hz，3H)。
2.9.2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺(50)的合成
2.9.1.2-(噻唑-4-基)噻吩-3-胺
除了采用4-(三丁基甲锡烷基)噻唑以外，采用方案E和F，自2-氯-3-硝基噻吩制备该胺。方法[7]，MS(ESI)183.0[M+H]，保留时间＝0.518分钟。
2.9.2.2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺
采用方案X，自2-(噻唑-4-基)噻吩-3-胺和2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酸制备标题化合物。方法[7]，MS(ESI)442.1[M+H]，保留时间＝3.586分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.8(s，1H)，8.54-8.53(m，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.33-7.30(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，4.08(t，J＝4.95Hz，2H)，3.74(m，3H)，3.28-3.21(m，2H)，2.72-2.61(m，2H)，2.40-2.20(m，6H)，2.05-1.91(m，3H)。
2.10.N-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺(51)的合成
除了也加入三乙胺以外，采用方案B，自2-(异喹啉-5-基)乙酸和3-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基噻吩-2-胺制备标题化合物。MS(ESI)416.0[M+H]，保留时间＝2.86分钟；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.57(d，J＝6.04Hz，1H)，8.10-8.07(m，2H)，8.0(d，J＝6.6Hz，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，6.56(s，1H)，4.39(s，2H)，2.56(s，3H)。
2.11.N-(4-氰基-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
2.11.1.(E)-3-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯
在氮气下，于玻璃压力管内向2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(5g，20.83mmol)、三乙胺(4.4mL，31.2mmol)和P(o-tol)3(2.5g，8.33mmol)在DMF(42mL，0.5M)中的搅拌着的混合物中加入丙烯酸乙酯(2.3g，23mmol)和乙酸钯(940mg，4.167mmol)。把管密封并加热至120℃反应18小时。真空浓缩生成的溶液并经柱层析法纯化。保留时间(分钟)＝2.532，方法[1]，MS(ESI)260.1(M+H)。
2.11.2.6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮
向(E)-3-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯(4g，15.4mmol)在于二氧六环中的4NHCl(20mL)中的搅拌着的混合物中加入浓HCl(3mL)。把生成的混合物温热至100℃反应过夜。使反应混合物冷却至室温并然后用冷的饱和NaHCO3溶液缓慢淬灭直到pH＞7。随后用EtOAc进行正常水溶液提取。粗品混合物无须进一步纯化直接用于下一步反应。反应时间(分钟)＝1.849，方法[1]，MS(ESI)214.0(M+H)。
2.11.3.2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯
在15分钟内向以上粗品6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮在DMF/THF(0.5M，1∶1)中的于室温下搅拌着的混合物中分批加入NaH(1.2g，30.88mmol)。在加入乙酸溴甲基酯(4.73g，30.88mmol)在THF中的溶液之前，于室温下搅拌反应混合物另外20分钟。在室温下搅拌生成的混合物直到起始原料消耗。用盐水缓慢猝灭混合物并用EtOAc提取。经柱层析法纯化生成的粗产物混合物(3.6g，82％以两步)。保留时间(分钟)＝2.042，方法[1]，MS(ESI)286.1(M+H)。
2.11.4.2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸
向2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(4.8g，16.8mmol)在THF/水(25mL/5mL，5∶1)中的搅拌着的溶液中加入LiOH·H2O(3.52g，84.2mmol)。搅拌生成的混合物过夜。用1NHCl缓慢酸化粗品混合物并然后用EtOAc提取。干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空浓缩，得到2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸(4.3g)。保留时间(分钟)＝3.005，方法[7]，MS(ESI)272.1(M+H)。
2.11.5.5-硝基-4-(噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈
在氮气下用微波把4-溴-5-硝基噻吩-3-甲腈(0.5g，2.1mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(1.2g，3.2mmol)、二氧六环(3.5mL)和四(三苯基膦)钯(0)(0.23g，0.21mmol)的混合物加热至130℃反应30分钟。减压浓缩反应混合物并通过柱层析法采用流动相20％EtOAc/己烷纯化生成的深色的油，得到为油的5-硝基-4-(噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈(180mg)。该物料的LCMS揭示m/z为238.0，保留时间为1.807分钟，方法[1]。
2.11.6.5-氨基-4-(噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈
向30mL反应管瓶加入5-硝基-4-(噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈(180mg，0.76mmol)和AcOH(3mL)。加入一刮勺尖的铁粉并把反应管瓶加热至60℃反应20分钟。把反应混合物冷却至23℃并在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配。经硫酸钠干燥有机溶液并浓缩，得到为红色固体的5-氨基-4-(噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈。LCMS显示m/z为208.0，保留时间为2.016分钟，采用方法[1]。
2.11.7.N-(4-氰基-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自5-氨基-4-(噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈(271mg，1mmol)和2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸(0.76mmol)制备标题化合物。经柱层析法(35％EtOAc/己烷)和HPLC纯化粗产物，得到为白色固体的N-(4-氰基-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(24.mg)，具有m/z为461.1和保留为7.348分钟，采用[7]LCMS方法。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ13.21(s，1H)，7.93(m，2H)，7.86(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.54(d，J＝3.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝3.3Hz，1H)，7.00(d，J＝9.6Hz，1H)，5.35(s，2H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ165.3，161.7，161.0，140.8，140.0，139.9，129.4，128.0，126.5，122.7，120.4，117.8，115.9，115.0，114.7，106.0，46.3。
2.12.N-(4-氰基-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自5-氨基-4-(噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈(67mg，0.32mmol)和2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(100mg，0.48mmol)制备标题化合物。经柱层析法(2％甲醇/二氯甲烷)和HPLC纯化粗产物，得到为白色固体的N-(4-氰基-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺(5.4mg)。LCMSm/z396.1，方法[7]保留时间2.611分钟。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝4.1Hz，1H)，7.76(d，J＝3.3Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(m，2H)，3.46(t，J＝7.1Hz，2H)，3.02(t，J＝7.2Hz，2H)。
N-(4-溴-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
2.13.1.2-(4-溴-2-硝基噻吩-3-基)噻唑
用微波把3，4-二溴-2-硝基噻吩(242mg，0.85mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(315mg，0.84mmol)、Pd(Ph3P)4催化剂(194mg，0.17mmol)和二氧六环(0.9mL)的混合物加热至130℃反应25分钟。用EtOAc稀释反应混合物并过滤除去固体。在经硫酸钠干燥之前用碳酸氢钠和盐的饱和水溶液洗涤剩余的有机溶液。减压浓缩有机物，得到深色的油。经柱层析法(30％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到2-(4-溴-2-硝基噻吩-3-基)噻唑(210mg)。LCMSm/z为289.1/291.1，保留时间为2.043分钟，在[1]方法中。
2.13.2.4-溴-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-胺
按照在实施例2.11.6中的程序，自2-(4-溴-2-硝基噻吩-3-基)噻唑(120mg，0.41mmol)制备标题化合物，得到为深色残余物的4-溴-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-胺(90mg)。LCMSm/z为260.9/292.9，保留时间为6.003分钟在[7]方法中。
2.13.3.N-(4-溴-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自4-溴-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-胺(90mg，0.35mmol)和2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(105mg，0.52mmol)制备标题化合物。经HPLC纯化粗产物，得到为白色固体的N-(4-溴-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺(24mg)。采用方法[7]的LCMSm/z449.0/451.0和保留时间为4.019分钟。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(d，J＝3.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.4，5.3Hz，1H)，7.34(d，J＝3.4，1H)，6.94(s，1H)，4.09(s，2H)，3.49(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00(t，J＝7.2Hz，2H)。
2.14.N-(4-氯-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
2.14.1.2-(4-氯-2-硝基噻吩-3-基)噻唑
用微波把2-(4-溴-2-硝基噻吩-3-基)噻唑(120mg，0.41mmol)、CuCl(240mg)在二氧六环(1.5mL)和5滴DMF中的混合物加热至110℃反应1小时。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，之后经硫酸钠干燥。将其减压浓缩，得到为黄色残余物的2-(4-氯-2-硝基噻吩-3-基)噻唑(100mg)。LCMSm/z为246.9/249.0，保留时间为3.994分钟在[7]方法中。
2.14.2.4-氯-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-胺
按照实施例2.11.6的程序，自2-(4-氯-2-硝基噻吩-3-基)噻唑(100mg，0.4mmol)制备标题化合物，得到为深色残余物的4-氯-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-胺(90mg)。LCMSm/z为217.0/218.9，保留时间为2.426分钟在[1]方法中。
2.14.3.N-(4-氯-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自4-氯-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-胺(0.4mmol)和2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(165mg，0.8mmol)制备标题化合物。经柱层析法(4％甲醇/二氯甲烷)和HPLC纯化粗产物，得到为白色固体的N-(4-氯-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺(2.1mg)。LCMSm/z为405.1/407.1和保留为3.670分钟采用[7]LCMS方法。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝4.9Hz，1H)，7.71(d，J＝3.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.36(d，J＝3.4，1H)，6.82(s，1H)，4.92(s，2H)，3.44(t，J＝7.1Hz，2H)，3.01(t，J＝7.1Hz，2H)。
2.15.N-(4-氯-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-胺(150mg，0.75mmol)和2-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酸(148mg，0.58mmol)制备标题化合物。经柱层析法(35％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到为白色固体的N-(4-氯-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酰胺(35mg)。LCMSm/z为438.1/440.1和保留为5.789分钟采用[7]LCMS方法。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.64(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.56(s，2H)。
2.16.N-(4-氰基-3-(噻唑-4-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
2.16.1.5-硝基-4-(噻唑-4-基)噻吩-3-甲腈
向配备搅拌棒的微波管瓶中加入4-溴-5-硝基噻吩-3-甲腈(0.15g，0.66mmole)和四(三苯基膦)钯(0)(0.077g，0.066mmol)，并然后在加入4-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.42g，1.13mmol)、二氧六环(1.2mL)和几滴DMF之前用N2(g)入口吹洗。在110℃下加热反应混合物30分钟并然后减压浓缩。经快速层析法(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5-硝基-4-(噻唑-4-基)噻吩-3-甲腈(71mg，45％)保留时间(分钟)＝1.656，方法[4]，MS(ESI)238.0(M+H)。
2.16.2.5-氨基-4-(噻唑-4-基)噻吩-3-甲腈
方案O：
向5-硝基-4-(噻唑-4-基)噻吩-3-甲腈(0.071g，0.31mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液中加入氯化锡(II)二水合物(0.29g，1.27mmol)。在冷凝器下于设定在70℃下的油浴中加热反应混合物。20分钟后，把混合物冷却至室温并减压浓缩。经快速层析法(硅胶，40∶60乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5-氨基-4-(噻唑-4-基)噻吩-3-甲腈(24mg，38％)保留时间(分钟)＝1.837，方法[4]，MS(ESI)208.0(M+H)。
2.16.3.N-(4-氰基-3-(噻唑-4-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸(0.047g，0.17mmol)和5-氨基-4-(噻唑-4-基)噻吩-3-甲腈(0.024g，0.12mmol)制备标题化合物。使要求的产物经历制备型HPLC用于进一步纯化。保留时间(分钟)＝7.57，方法[7]，MS(ESI)461.1(M+H)。1HNMR(CDCl3)δ12.73(s，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.89(d，J＝9.3Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96(d，J＝9.3Hz，1H)，5.30(s，2H)。
2.17.N-(4-氰基-3-(噻唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺合成
2.17.1.5-硝基-4-(噻唑-5-基)噻吩-3-甲腈
方案R：
向配备搅拌棒的微波管瓶中加入4-溴-5-硝基噻吩-3-甲腈(0.24g，1.05mmole)和四(三苯基膦)钯(0)(0.14g，0.12mmol)、碘化铜(0.028g，0.15mmol)并然后在加入5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.63g，1.67mmol)、二氧六环(2.3mL)和几滴DMF之前用N2(g)入口吹洗。在110℃下加热反应混合物30分钟并然后减压浓缩。经快速层析法(硅胶，40∶60乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5-硝基-4-(噻唑-5-基)噻吩-3-甲腈(153mgs，61％)保留时间(分钟)＝1.715，方法[4]，MS(ESI)238.0(M+H)。
2.17.2.5-氨基-4-(噻唑-5-基)噻吩-3-甲腈
按照方案Q，自5-硝基-4-(噻唑-5-基)噻吩-3-甲腈(0.15g，0.65mmol)制备5-氨基-4-(噻唑-5-基)噻吩-3-甲腈。保留时间(分钟)＝1.520，方法[7]，MS(ESI)208.0(M+H)。
2.17.3.N-(4-氰基-3-(噻唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸(0.047g，0.17mmol)和5-氨基-4-(噻唑-5-基)噻吩-3-甲腈(0.055，0.26mmol)制备标题化合物。经制备型HPLC纯化粗产物。保留时间(分钟)＝5.989，方法[7]，MS(ESI)461.1(M+H)。1HNMR(CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.91-7.85(m，4H)7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(s，1H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，5.06(s，2H)。
2.18.N-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-氰基噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
2.18.1.5-硝基-4-(苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈
按照方案R，自4-溴-5-硝基噻吩-3-甲腈(0.16g，0.67mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)苯并[d]噻唑(0.45g，1.07mmol)制备5-硝基-4-(苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈。保留时间(分钟)＝0.381，方法[4]，MS(ESI)288.0(M+H)。
2.18.2.5-氨基-4-(苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈
按照方案Q，自5-硝基-4-(苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈(0.27g，0.92mmol)制备5-氨基-4-(苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈。保留时间(分钟)＝2.579方法[4]，MS(ESI)258.0(M+H)。
2.18.3.N-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-氰基噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(0.040g，0.19mmol)和5-氨基-4-(苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-3-甲腈(0.073g，0.28mmol)制备标题化合物。经制备型HPLC纯化粗产物。LCMS保留时间(分钟)＝5.122，方法[12]，MS(ESI)446.1(M+H)。1HNMR(CDCl3)δ13.38(s，1H)，8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，4.95(s，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.99-2.94(m，2H)。
2.19.2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺的合成
按照方案A，自2-(噻唑-4-基)噻吩-3-胺和2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸制备标题化合物。保留时间(分钟)＝6.485，方法[7]，MS(ESI)436.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3Cl)δ11.32(s，1H)，8.51(d，J＝1.5Hz，1H)，8.04(d，J＝5.5Hz，1H)，7.92(d，J＝10.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(d，J＝1.4Hz，1H)，7.20(d，J＝5.5Hz，1H)，7.03(d，J＝9.7Hz，1H)，5.23(s，2H)。
实施例3
噻吩唑类的合成
3.1.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺(52)的合成
3.1.1.2-(3-硝基噻吩-2-基)唑
按照方案E，自2-(三丁基甲锡烷基)唑(0.94g，2.62mmol)和2-氯-3-硝基噻吩(0.429g，2.62mmol)制备2-(3-硝基噻吩-2-基)唑。保留时间(分钟)＝1.794，方法[1]，MS(ESI)197.0(M+H)。
3.1.2.2-(唑-2-基)噻吩-3-胺
按照方案F，自2-(3-硝基噻吩-2-基)唑(250mg，1.27mmol)制备2-(唑-2-基)噻吩-3-胺。保留时间(分钟)＝1.388，方法[1]，MS(ESI)167.0(M+H)。
3.1.3.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(4-甲氧基苯基)乙酸(64mg，0.385mmol)和2-(唑-2-基)噻吩-3-胺(64mg，0.385mmol)制备2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝6.845，方法[7]，MS(ESI)315.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.59(s，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.28-7.37(m，3H)，6.94-6.99(m，3H)，3.85(s，3H)，3.66(s，2H)。
3.2.2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺(53)的合成
按照方案A，自2-(异喹啉-5-基)乙酸(48mg，0.246mmol)和2-(唑-2-基)噻吩-3-胺(41mg，0.246mmol)制备2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝2.206，方法[7]，MS(ESI)336.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.79(s，1H)，9.71(s，1H)，8.59(d，J＝6.5Hz，1H)，8.36(d，J＝6.5Hz，1H)，8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，8.07-8.13(m，2H)，7.95(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，J＝5.3Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.36(s，2H)。
3.3.N-(4-溴-3-(唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺的合成
3.3.1.2-(4-溴-2-硝基噻吩-3-基)唑
将3，4-二溴-2-硝基噻吩(0.166mg，0.581mmol)、Pd(PPh3)4(67mg，0.0581mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)唑(250mg，0.698mmol)在DMF(1.1mL)中的混合物抽真空并用氮气吹洗三次。把反应混合物加热至90℃反应18小时并把生成的溶液冷却至室温且用Et2O稀释。用盐水洗涤溶液并分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并在硅胶柱(洗脱剂己烷/乙酸乙酯，20/1-1/1，v/v)上纯化，得到2-(4-溴-2-硝基噻吩-3-基)唑(107mg，67％)。保留时间(分钟)＝1.948，方法[1]，MS(ESI)274.9(M+H)。
3.3.2.4-溴-3-(唑-2-基)噻吩-2-胺
采用实施例2.11.6的程序，自2-(4-溴-2-硝基噻吩-3-基)唑(224mg，0.814mmol)制备标题化合物，得到4-溴-3-(唑-2-基)噻吩-2-胺，其无须进一步纯化即使用。保留时间(分钟)＝2.131，方法[1]，MS(ESI)244.9(M+H)。
3.3.3.N-(4-溴-3-(唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自2-(2-氧代-3，4-二氢-1，5-萘啶-1(2H)-基)乙酸(85mg，0.416mmol)和4-溴-3-(唑-2-基)噻吩-2-胺(51mg，0.208mmol)制备标题化合物。保留时间(分钟)＝3.245，方法[7]，MS(ESI)433.0(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.55(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.94(s，1H)，4.93(s，2H)，3.51-3.46(m，2H)，3.05-3.00(m，2H)。
3.4.N-(4-氰基-3-(唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
3.4.1.5-硝基-4-(唑-2-基)噻吩-3-甲腈
按照本文描述的方法，自4-溴-5-硝基噻吩-3-甲腈(203mg，0.87mmol)和2-三丁基甲锡烷唑(0.27mL，1.29mmol)、四(三苯基磷)钯(0)(103mg，0.089mmol)和碘化铜(I)(16mg，0.084mmol)合成以上标题化合物(34mg，18％)。LCMS方法[4]，保留时间＝1.62分钟；MS(ESI)222.0(MH+)。
3.4.2.5-氨基-4-(唑-2-基)噻吩-3-甲腈采用方案Q，自5-硝基-4-(唑-2-基)噻吩-3-甲腈(34mg，0.15mmol)制备标题化合物。快速层析法(EtOAc/己烷洗脱)，得到要求的产物(20.8mg，71％)：Rf＝0.84(60％EtOAc/己烷，硅胶)；HPLC方法[4]，保留时间＝1.673分钟；MS(ESI)192.0(MH+)。
3.4.3.N-(4-氰基-3-(唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
按照方案A，自5-氨基-4-(唑-2-基)噻吩-3-甲腈(21mg，0.11mmol)和2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酸(30mg，0.11mmol)合成标题化合物。经HPLC纯化产物。LCMS方法[7]，保留时间＝6.70分钟；MS(ESI)445.0(MH+)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.19(d，J＝9.8Hz，2H)，7.95-7.80(m，3H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08(d，J＝0.8Hz，1H)，6.90(d，J＝9.6Hz，1H)，5.45(s，2H)。
实施例4
噻吩二唑类的合成
4.1.2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺(54)的合成
4.1.1.N-(3-氰基噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
按照方案B，自2-(4-甲氧基苯基)乙酸(1.37g，8.29mmol)和2-氨基噻吩-3-甲腈(1.03g，8.29mmol)制备N-(3-氰基噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝2.150，方法[1]，MS(ESI)273.0(M+H)。
4.1.2.N-(3-(N’-羟基脒基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
向N-(3-氰基噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(234mg，0.859mmol)在乙醇(5mL)、二氯甲烷(0.5mL)和三乙胺(202μL，1.46mmol)的混合物中的溶液中加入羟胺盐酸盐(90mg，1.29mmol)。于室温下搅拌生成的溶液18小时并接着用饱和碳酸氢钠水溶液稀释且用乙酸乙酯提取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并在硅胶柱上纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯，7/3-2/8)，得到N-(3-(N’-羟基脒基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝1.161，方法[1]，MS(ESI)306.1(M+H)。
4.1.3.2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺
向N-(3-(N’-羟基脒基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(104mg，0.341mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入DIPEA(127mg，0.987mmol)和乙酰氯(48μL，0.681mmol)。于60℃下搅拌生成的溶液18小时并接着用饱和碳酸氢钠水溶液稀释且用乙酸乙酯提取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并经制备型HPLC纯化，得到2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝6.733，方法[7]，MS(ESI)330.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.63(s，1H)，7.30-7.35(m，3H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，6.89(d，J＝6.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.80(s，2H)，2.50(s，3H)。
4.2.N-(2-(1，3，4-二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(55)的合成
向(异氰亚氨基)三苯基正膦(978mg，3.24mmol)在无水CH2Cl2(30mL)中的溶液中滴加3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸(340mg，1.09mmol)在无水CH2Cl2(27mL)中的溶液。在氮气下于室温下把生成的混合物搅拌过夜，并减压蒸发。经快速层析法(硅胶，30∶70乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-(2-(1，3，4-二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(45mg，12％)。方法[7]m/z357.9(M+Na)；保留时间＝5.919.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝1.1Hz，1H)，8.16(d，J＝1.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61-7.41(m，5H)，4.27(s，2H)。
4.3.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺(56)的合成
4.3.1.3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯
采用方案A，自4-甲氧基苯基乙酸(6.65g，40.2mmol)和3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(6.30g，40.08mmol)制备标题化合物，得到偶联的中间体(7.40g，60％)。方法[7]m/z306.0(M+H)；保留时间＝5.907。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.04(宽s，1H)，8.07(d，J＝5.5Hz，1H)，7.38(d，J＝5.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H，)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.75(s，3H)，3.65(s，2H)。
4.3.2.3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸
把3M氢氧化锂溶液(80mL)加入到溶于甲醇中的3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(7.30g，23.91mmol)。把反应混合物回流2小时，冷却至室温并然后在乙酸乙酯和H2O之间分配。用浓HCl酸化水层，过滤并用H2O洗涤。经过滤收集形成的沉淀(8.55g，定量)并无须进一步纯化即用于下一步。方法[7]m/z291.9(M+H)；保留时间＝3.827.1HNMR(CD3OD)δ8.0(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61(d，J＝5.3Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，6.91(d，J＝8.3Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.70(s，2H)。
4.3.3.N-(2-(2-乙酰基肼羰基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
按照方案B，自3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸(500mg，1.72mmol)和乙酰肼(1.0g，13.50mmol)制备标题化合物，得到N-(2-(2-乙酰基肼羰基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，其无须进一步纯化即使用(300mg，50％)。方法[4]m/z370.0(M+Na)；保留时间＝1.186。
4.3.4.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺
向N-(2-(2-乙酰基肼羰基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(300mg，0.86mmol)在无水乙腈(6mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.8mL，4.84mmol)和三苯基膦(396mg，1.51mmol)。5分钟后，向反应混合物中加入六氯乙烷(292mg，1.23mmol)并然后于室温下，在N2(g)通入下搅拌过夜。减压蒸发反应混合物，在乙酸乙酯和H2O之间分配，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。经快速柱层析法(硅胶，40∶60乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺(25mg，9％)。参见James，C.A.等，Tet.Lett.47(2006)511-514.方法[7]m/z330.0(M+H)；保留时间＝4.805.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.15(宽s，1H)，8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，2H)，6.92(d，J＝7.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.75(s，2H)，2.75(s，3H)。
4.4.N-(2-(5-异丙基-1，3，4-二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(57)的合成
4.4.1.N-(2-(2-异丁酸肼羰基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
按照与以上实施例4.3.3.中描述的基本相同的程序，自3-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸和异丁酸肼(isobutyrohydrazine)制备N-(2-(2-异丁酸肼羰基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(443mg，34％)并经快速柱层析法(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化。方法[4]m/z398.0(M+Na)；保留时间＝1.453。
4.4.2.N-(2-(5-异丙基-1，3，4-二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
按照与对于实施例4.3.4描述的基本相同的程序，自N-(2-(2-异丁酸肼羰基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺制备N-(2-(5-异丙基-1，3，4-二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(339mgs，81％)并经快速柱层析法(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化。方法[7]m/z358.0(M+H)；保留时间＝6.683.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.21(宽s，1H)，8.15(d，J＝5.2Hz，1H)，7.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，6.89(d，J＝8.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.71(s，2H)，3.24-3.14(m，1H)。1.42(s，3H)。1.40(s，3H)。
4.5.N-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(58)的合成
4.5.1.N-(2-(2-乙酰基肼基羰基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
采用方案B，自3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸(321mg，1.03mmol)和甲基酮基肼(609mg，8.22mmol)制备标题化合物，得到要求的N-(2-(2-乙酰基肼基羰基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺，其无须进一步纯化即使用(250mg，66％)。
4.5.2.N-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
按照与在实施例4.3.4.中描述的基本相同的程序，自N-(2-(2-乙酰基肼羰基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(250mg，0.68mmol)制备N-(2-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(105mgs，44％)。方法[7]m/z371.9(M+Na)；保留时间＝6.243.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.12(d，J＝5.4Hz，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57-7.40(m，4H)，7.33(d，J＝5.4Hz，1H)，4.21(s，2H)，2.45(s，3H)。
4.6.N-(4-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(59)的合成
4.6.1.4-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
按照方案A，自2-(萘-1-基)乙酸(10g，54mmol)和2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(9.2g，54mmol)制备为白色固体的标题化合物(15.4g，85％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.0(s，1H)，8.05-7.85(m，3H)，7.63-7.50(m，4H)，6.36(s，1H)，4.29(s，2H)，3.57(s，3H)，2.28(s，3H)；13CNMR(CDCl3)δ168.3，165.6，149.3，135.0，134.0，132.1，129.8，128.9，128.6，127.0，126.2，125.7，123.7，112.9，112.2，51.1，41.9，17.7；MH+340.
4.6.2.N-(4-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
于室温下，把氢化钠(60％分散体在矿物油中，106mg，2.65mmol)加入到乙酰胺肟(218mg，2.94mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液中。加入4-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(Aldrich，500mg，1.47mmol)并使反应混合物搅拌3天。减压浓缩混合物，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用饱和NaCl溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。经快速层析法(EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物并然后自乙腈研磨，得到为白色固体的要求的产物(58mg)。方法[7]：保留时间＝9.42分钟；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.3(s，1H)，8.02-7.89(m，3H)，7.63-7.50(m，4H)，6.48(s，1H)，4.35(s，2H)，2.42(s，3H)，2.08(s，3H)；13CNMR(CDCl3)δ172.1，168.9，165.2，146.4，134.0，133.4，132.4，129.4，129.1，129.0，128.8，127.2，126.4，125.7，123.7，114.0，106.9，42.1，16.9，11.4；MH+364.1.
4.7.N-(4-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(60)的合成
4.7.1.2-(2-(4-碘苯基)乙酰氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯
按照方案A，自2-(4-碘苯基)乙酸和2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯以87％产率合成标题化合物。13CNMR(300MHz，CDCl3)δ167.5，166.6，149.8，138.1，134.8，133.1，131.4，113.0，112.3，93.2，51.5，43.3，17.8；MH+416.0。
4.7.2.4-甲基-2-(2-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯
于密封管内，将2-(2-(4-碘苯基)乙酰氨基)-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(420.4mg，1.01mmol)、4-吡啶基硼酸(Aldrich，167mg，1.36mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(123mg，0.11mmol)和碳酸钾(565mg，4.1mmol)在DME(2mL)和水(1mL)中合并，并经17小时加热至80℃。把反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和水之间分配。分离有机层，洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速层析法(EtOAc/己烷)得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.3(s，1H)，8.67(dd，J＝4.7，1.4H，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60-7.40(m，4H)，6.38(s，1H)，3.88(s，2H)，3.80(s，3H)，2.33(s，3H)；13CNMR(CDCl3)δ167.7，166.6，150.3，149.9，147.8，137.4，134.8，134.6，130.3，127.7，121.5，113.0，112.3，51.5，43.5，17.8；MH+367.1。
4.7.3.N-(4-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺
于室温下，用干燥THF(1mL)处理乙酰胺肟(66mg，0.89mmol)并加入氢化钠(60％分散体在矿物油中，55mg，1.4mmol)。在氢气逸出停止后，以一份加入4-甲基-2-(2-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯(82mg，0.22mmol)。于室温下搅拌反应物90分钟，然后于50℃下反应21小时。减压浓缩混合物，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用饱和NaCl溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。HPLC纯化粗品残余物，得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.6(s，1H)，8.86(dd，J＝5.3，1.4H，2H)，7.94(dd，J＝5.3，1.4H，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，6.54(s，1H)，3.99(s，2H)，2.51(s，3H)，2.34(s，3H)；MH+407.1。
4.8.N-(2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(61)的合成
4.8.1.3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯
按照方案A，自3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(4.30g，27.3mmol)和2-(萘-1-基)乙酸(3.10g，27.3mmol)制备3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯。保留时间(分钟)＝8.738，方法[7]，MS(ESI)326.1(M+H)。
4.8.2.N-(2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
把氢化钠(60％分散体，15mg，0.39mmol))加入到乙酰胺肟(29mg，0.39mmol)在THF(1mL)中的溶液中。在室温下搅拌生成的混合物10分钟，之后加入3-(2-(萘-1-基)乙酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(107mg，0.33mmol)在THF(1mL)中的溶液。搅拌反应混合物1小时并接着用乙酸乙酯(10mL)稀释。用盐水(5mL)洗涤生成的溶液并然后干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空浓缩。把残余物溶于THF(1mL)中并加入HCl(1mL的10％水溶液)。搅拌混合物20分钟，之后加入乙酸乙酯(10mL)。用盐水(5mL)洗涤生成的溶液并然后干燥(Na2SO4)有机相，过滤，真空浓缩并经制备型HPLC纯化残余物，得到N-(2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝9.533，方法[7]，MS(ESI)350.1(M+H)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，8.03(d，J＝9.3Hz，2H)，7.59-7.49(m，5H)，4.27(s，2H)，2.14(s，3H)。
N-(3-(1，2，4-二唑-3-基)噻吩-2-基)-2-(6，7-二氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成
4.9.1.N-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)羟胺
把在无水乙醇(5ml)中的4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(340mg，1.99mmol)、羟胺盐酸盐(550mg，7.91mmol和二异丙基乙胺(1ml)置于预先在75℃下加热的油浴中。在搅拌6小时后，减压浓缩溶液。
4.9.2.(E)-N-3-(1，2，4-二唑-3-基)噻吩-2-基甲亚胺乙酯
把在乙醇(10ml)中的N-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)羟胺和原甲酸三乙酯(10ml)置于预先在100℃下加热的油浴中4小时。浓缩溶液，得到(E)-N-3-(1，2，4-二唑-3-基)噻吩-2-基甲亚胺乙酯。方法[8]保留时间4.08分钟经HPLC(M+＝224)。
4.9.3.3-(1，2，4-二唑-3-基)噻吩-2-胺
把在甲醇(2ml)中的(E)-N-3-(1，2，4-二唑-3-基)噻吩-2-基甲亚胺乙酯(82mg，365umol)和N-甲基乙烷-1，2-二胺(0.30ml，3.40mmol)置于预先在60℃下加热的油浴中。在搅拌15分钟后，减压浓缩溶液并用9∶1、4∶1、7∶3和3∶2己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到18mg(5.4％产率经三步)的3-(1，2，4-二唑-3-基)噻吩-2-胺。方法[6]保留时间4.08分钟经HPLC(M+168)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.22(d，J＝5.4Hz，1H)，6.45(d，J＝5.4Hz，1H)。
4.9.4.N-(3-(1，2，4-二唑-3-基)噻吩-2-基)-2-(6，7-二氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
采用方案A，自3-(1，2，4-二唑-3-基)噻吩-2-胺(18mg，108umol)和2-(6，7-二氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酸(32mg，134umol)制备标题化合物。经HPLC纯化粗产物，得到N-(3-(1，2，4-二唑-3-基)噻吩-2-基)-2-(6，7-二氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。方法[7]保留时间5.34分钟经HPLC(M+＝389)和(M+Na＝411)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.06(s，1H)，8.69(s，1H)，7.74(d，J＝9.9Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.35(m，1H)，6.98(d，J＝5.4Hz，1H)，6.86(d，J＝9.3Hz，1H)，5.22(s，2H)。
实施例5
噻唑***类的合成
5.1.N-(4-(1H-1，2，4-***-5-基)噻唑-5-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺(62)的合成
5.1.1.5-(二苯基亚甲基氨基)噻唑-4-羧酸甲酯
于80℃下，把5-溴噻唑-4-羧酸甲酯(3.51g，15.8mmol)、二苯甲酮亚胺(diphenylmethanimine)(4.0ml，23.9mmol)、碳酸铯(10.98g，33.7mmol)、Pd2(dba)3-CHCl3(876mg，957umol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos，1.67g，2.89mmol)在甲苯(30ml)中的混合物加热18小时。用9∶1、4∶1、7∶3、3∶2和1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂直接把不均匀混合物快速层析，得到4.30g(84％产率)为黄色油的5-(二苯基亚甲基氨基)噻唑-4-羧酸甲酯。保留时间(分钟)＝6.41，方法[7]，MS(ESI)323.0(M+H)。
5.1.2.5-氨基噻唑-4-羧酸甲酯
把3NHCl水溶液(1mL)加入到5-(二苯基亚甲基氨基)噻唑-4-羧酸甲酯(1.22g，3.81mmol)在THF(5mL)中的溶液中。搅拌反应混合物1小时并经过滤分离已经形成的白色固体，得到5-氨基噻唑-4-羧酸甲酯(0.527g，2.72mmol，71％)。保留时间(分钟)＝0.422，方法[7]，MS(ESI)159.0(M+H)。
5.1.3.5-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻唑-4-羧酸甲酯
按照方案A，自5-氨基噻唑-4-羧酸甲酯(0.132g，0.834mmol)和2-(异喹啉-5-基)乙酸(0.163g，0.834mmol)制备5-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻唑-4-羧酸甲酯。保留时间(分钟)＝2.400，方法[3]，MS(ESI)328.0(M+H)。
5.1.4.5-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻唑-4-羧酰胺
按照方案H，自5-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻唑-4-羧酸甲酯(210mg，0.64mmol)制备5-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻唑-4-羧酰胺。保留时间(分钟)＝2.507，方法[3]，MS(ESI)313.0(M+H)。
5.1.5.N-(4-(1H-1，2，4-***-5-基)噻唑-5-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺
按照方案I，自5-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻唑-4-羧酰胺(124mg，0.396mmol)制备N-(4-(1H-1，2，4-***-5-基)噻唑-5-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝4.890，方法[8]，MS(ESI)337.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.75(s，1H)，8.45-8.59(m，4H)，8.29-8.31(m，1H)，8.05-8.14(m，2H)，4.63(s，2H)。
5.2.2-(异喹啉-5-基)-N-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻唑-5-基)乙酰胺(63)的合成
按照方案J，自5-(2-(异喹啉-5-基)乙酰氨基)噻唑-4-羧酰胺(实施例5.1.4.，197mg，0.631mmol)制备2-(异喹啉-5-基)-N-(4-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)噻唑-5-基)乙酰胺。保留时间(分钟)＝1.196，方法[7]，MS(ESI)351.1(M+H)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.75(s，1H)，8.45-8.60(m，4H)，8.28(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.8，7.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，4.61(s，2H)，4.27(s，3H)。
实施例6
2-(2-吡啶基)-3-(1-萘基乙酰氨基)噻吩(64)的合成
6.1.2-碘-3-(叔丁氧基羰基氨基)噻吩
向管瓶加入199mg(1.0mmol)3-(叔丁氧基羰基氨基)噻吩、164mg(2.0mmol)NaOAc、4.0mLHOAc和搅拌棒。于室温下搅拌混合物，得到均匀的溶液″A″。向第二个管瓶加入162mg(1.0mmol)一氯化碘和2.0mL冰乙酸。于室温下涡旋第二种混合物。于3分钟内把该第二种均匀的溶液″B″滴加到溶液″A″中。白色固体立即开始沉淀。在加入后，使混合物放置过夜，此时白色固体已经与棕色上清液分离。伴随搅拌下加入200uL饱和Na2S2O3/H2O，使混合物自棕色脱色成黄色。加入10mL水并然后蒸发混合物，得到半固体的浅棕色残余物。在EtOAc和H2O之间分配残余物并洗涤(饱和NaHCO3，然后饱和NaCl)分离的EtOAc相。过滤EtOAc相并浓缩，得到262mg(81％)为浅棕色结晶的标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.49(bs，1H)，7.45(d，J＝5.4Hz，1H)，6.50(bs，1H)，1.54(s，9H)。方法[5]：保留时间＝1.40分钟；m/z＝269.9(MH+减去异丁烯)。
6.2.2-(2-吡啶基)-3-(1-萘基乙酰氨基)噻吩
向管瓶中加入255mg(0.783mmol)2-碘-3-(叔丁氧基羰基氨基)噻吩、467mg(1.27mmol)2-(三丁基甲锡烷基)吡啶、18mg(0.015mmol)Pd(PPh3)4和2mL甲苯。用氮气冲洗管瓶。于95℃下振摇管瓶24小时。开启冷却的管瓶并且TLC指示了2-碘-3-(叔丁氧基羰基氨基)噻吩的消耗和复杂产物混合物的形成。蒸发甲苯并用3mLCF3CO2H处理残余物。在室温5小时后，蒸发CF3CO2H并在1MH2SO4和甲苯之间分配残余物。通过加入固体NaHCO3使水相呈碱性并然后用EtOAc提取混合物。蒸发EtOAc提取液，得到75mg2-(2-吡啶基)-3-氨基噻吩和2-(3-氨基噻吩-2-基)-3-氨基噻吩的2∶1混合物，如经HPLCMS测定的那样。
按照方案A，自以上混合物和1-萘基乙酸(230mg，1.23mmol)制备标题化合物。在硅胶上采用EtOAc/己烷经快速层析法纯化残余物，得到40mg(15％)为白色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ11.92(bs，1H)，8.26(d，J＝5.4，1H)，8.08(dd，J＝1.8Hz，J＝6.9Hz，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.59-7.46(m，6H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝6.3Hz，1H)，6.84(dd，J＝4.8Hz，J＝7.2Hz，1H)，4.24(s，2H)。13CNMR(CDCl3，75MHz)δ153.5，147.1，138.3，136.7，134.0，132.6，130.9，128.9，128.6，128.4，126.8，126.1，125.6，124.4，124.1，123.9，120.1，119.8，116.9，43.2。方法[5]：保留时间＝1.67分钟；MH+345.2。
实施例7
噻吩吡唑类的合成
7.1.N-(2-(1H-吡唑-1-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺(65)的合成
7.1.1.1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-吡唑
把在DMF(50ml)中的叔丁醇钾(2.28g，20.3mmol)和1H-吡唑(2.02g，29.7mmol)搅拌30分钟。加入2-氯-3-硝基噻吩(2.56g，15.6mmol)并把溶液置于预先在100℃下加热的油浴中。在搅拌1小时后，用盐水稀释溶液并用***提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。采用9∶1、4∶1、7∶3、3∶2和1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到不纯的1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-吡唑。方法[1]保留时间1.52分钟经HPLC(MH+196)。
7.1.2.2-(1H-吡唑-1-基)噻吩-3-胺
采用方案Q，自1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-吡唑制备标题化合物，得到不纯的2-(1H-吡唑-1-基)噻吩-3-胺。方法[3]保留时间1.55分钟经HPLC(MH+166)。
7.1.3.N-(2-(1H-吡唑-1-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
采用方案B，自2-(1H-吡唑-1-基)噻吩-3-胺和2-(4-甲氧基苯基)乙酸制备标题化合物。经HPLC直接纯化溶液，得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。方法[7]保留时间5.22分钟经HPLC(MH+314)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.94(宽s，1H)，8.00(d，J＝5.7Hz，1H)，7.61(d，J＝2.7Hz，1H)，7.39(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.94(m，3H)，6.35(t，J＝2.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.71(s，2H)。
7.2.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩-3-基)乙酰胺(66)的合成
7.2.1.4-甲基-1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-吡唑
把在DMF(50ml)中的叔丁醇钾(2.78g，24.8mmol)和4-甲基-1H-吡唑(3.0mlg，37.3mmol)搅拌30分钟。加入2-氯-3-硝基噻吩(3.08g，18.7mmol)并把溶液置于预先在100℃下加热的油浴中。在搅拌1小时后，用盐水稀释溶液并用***提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。采用9∶1、4∶1、7∶3、3∶2和1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到4-甲基-1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-吡唑。方法[1]保留时间1.80分钟经HPLC(MH+210)。
7.2.2.2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩-3-胺
用方案Q处理4-甲基-1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-吡唑，得到不纯的2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩-3-胺。方法[3]保留时间2.61分钟经HPLC(MH+180)。
7.2.3.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩-3-基)乙酰胺
采用方案B，自2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩-3-胺和2-(4-甲氧基苯基)乙酸制备标题化合物并经HPLC纯化。方法[7]保留时间6.16分钟经HPLC(MH+328)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.93(宽s，1H)，7.97(d，J＝6.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.19(s，1H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝6.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.70(s，2H)，2.11(s，3H)。
7.3.N-(2-(1H-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(67)的合成
7.3.1.(E)-N-(2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
于80℃下，把N-(2-乙酰基噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(165mg，0.53mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.2mL，1.50mmol)中的溶液加热2小时。在乙酸乙酯和H2O之间分配反应混合物。用H2O洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到要求的N-(2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(185mg，95％)，其无须进一步纯化即使用。方法[4]m/z387.0(M+Na)；保留时间＝2.199分钟。
7.3.2.N-(2-(1H-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
向(E)-N-(2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(185mg，0.51mmol)在无水乙醇(2mL)中的溶液中加入水合肼(0.2ml，4.11mmol)和乙酸(0.5mL，8.73mmol)。在N2(g)通入下，于室温下搅拌反应混合物过夜并然后减压浓缩。在乙酸乙酯和H2O之间分配生成的残余物。干燥(硫酸钠)有机层，过滤并减压浓缩。用甲醇洗涤形成的沉淀并过滤收集，得到N-(2-(1H-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(50mg，30％)。方法[7]m/z334.0(M+H)；保留时间＝5.887.1HNMR(DMSO-d6)δ12.92(宽s，1H)，10.37(s，1H)，8.09(d，J＝7.7Hz，1H)，7.92(d，J＝6.9Hz，2H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.66(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61-7.47(m，4H)，7.36(d，J＝5.3Hz，1H)，6.36(d，J＝2.4Hz，1H)，4.19(s，2H)。
7.4.N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(68)的合成
向(E)-N-(2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(实施例7.3.1.，143mg，0.39mmol)在无水乙醇(2mL)中的溶液中加入甲基肼(0.2mL，3.80mmol)和乙酸(0.5mL，8.73mmol)。在N2(g)通入下于室温下搅拌反应混合物过夜，并然后减压浓缩。在乙酸乙酯和H2O之间分配生成的残余物。干燥(硫酸钠)有机层，过滤并减压浓缩。经快速柱层析法(硅胶，20∶80乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(27mgs，20％)。方法[7]m/z348.0(M+H)；保留时间＝5.328.1HNMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝5.2Hz，2H)，7.94-7.91(m，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝9.1Hz，1H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.09(d，J＝1.9Hz，1H)，5.17(d，J＝1.9Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.45(s，3H)。
7.5.N-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(69)的合成
7.5.1.(E)-N-(2-(3-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
于80℃下把N-(2-乙酰基噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(197mg，0.64mmol)在N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(0.3mL，2.05mmol)中的溶液加热2小时。在乙酸乙酯和H2O之间分配反应混合物。用H2O洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到要求的N-(2-(3-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(139mg，58％)，其无须进一步纯化即使用。
7.5.2.N-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
向(E)-N-(2-(3-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(139mg，0.37mmol)在无水乙醇(2mL)中的溶液中加入水合肼(1mL，62.91mmol)和乙酸(0.5mL，8.73mmol)。在N2(g)通入下，于室温下搅拌反应混合物过夜，并然后减压浓缩。在乙酸乙酯和H2O之间分配生成的残余物。干燥(硫酸钠)有机层，过滤并减压浓缩。经快速柱层析法(硅胶，20∶80乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(20mgs，16％)。方法[7]m/z348.1(M+Na)；保留时间＝6.791.1HNMR(CDCl3)δ10.28(宽s，1H)，8.07(d，J＝5.8Hz，2H)，7.91(d，J＝4.5Hz，2H)，7.53(d，J＝5.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.50(d，J＝4.5Hz，2H)，7.08(d，J＝5.2Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.23(s，2H)，2.19(s，3H)。
实施例8
噻吩四唑类似物
8.1.N-(3-(2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺(70)的合成
8.1.1.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩-3-基)乙酰胺
采用方案B，自2-(4-甲氧基苯基)乙酸和2-氨基噻吩-3-甲腈合成标题化合物。用9∶1、4∶1、7∶3和3∶2己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂采用正相层析法纯化粗产物，得到N-(3-氰基噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。方法[1]保留时间1.81分钟经HPLC(MH+307)。
8.1.2.N-(3-(2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺
把在甲苯(10ml)中的N-(3-氰基噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(285mg，1.05mmol)和三丁基叠氮基锡烷(614mg，1.85mmol)置于预先在100℃下加热的油浴中。在搅拌6小时后，浓缩溶液并经HPLC直接纯化，得到N-(3-(2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。方法[7]保留时间4.92分钟经HPLC(MH+316)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ11.05(s，1H)，7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.76(s，3H)。
8.2.2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺(71)的合成
把碘甲烷(0.20ml，3.21mmol)加入到N-(3-(2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(实施例8.1.，620mg，1.97mmol)和碳酸钾(1.36g，9.84mmol)在DMF(10ml)中的不均匀混合物中。在搅拌72小时后，用水稀释溶液并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。经HPLC直接纯化残余物，得到2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺。方法[7]保留时间6.03分钟经HPLC(MH+330)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.59(s，1H)，7.34(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝6.0Hz，1H)，4.28(s，3H)，3.89(s，3H)，3.86(s，2H)。
8.3.N-(3-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(72)的合成
把氯甲基甲基醚(0.20ml，2.63mmol)加入到N-(3-(2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(实施例8.1.，580mg，1.84mmol)和碳酸钾(1.36g，9.84mmol)在DMF(10ml)中的不均匀混合物中。在搅拌72小时后，用水稀释溶液并用二氯甲烷提取。合并的有机提取液经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。经HPLC直接纯化残余物，得到N-(3-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。方法[7]保留时间6.60分钟经HPLC(MH+360)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.58(s，1H)，7.47(d，J＝5.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝5.7Hz，1H)，5.77(s，2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，2H)，3.37(s，3H)。
8.4.N-(3-(1-(甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(72a)的合成
在以上N-(3-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺纯化期间分离标题化合物。方法[7]保留时间6.60分钟经HPLC(MH+660)。
实施例9
噻吩咪唑类的合成
9.1.N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(73)的合成
9.1.1.2-(萘-1-基)-N-(噻吩-3-基)乙酰胺
把在二氧六环(50ml)中的2-(萘-1-基)乙酰胺(14.00g，75.6mmol)、3-碘噻吩(10.15g，48.3mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(3.0ml，25.0mmol)、碘化亚铜(1.97g，10.3mmol)和碳酸钾(13.66g，98.8mmol)置于预先在95℃下加热的油浴中。在搅拌18小时后，用水稀释不均匀的混合物并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。采用19∶1、9∶1、17∶3和4∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到12.26g(95％产率)为棕色固体的2-(萘-1-基)-N-(噻吩-3-基)乙酰胺。方法[7]保留时间2.07分钟经HPLC(MH+268)。
9.1.2.N-(2-碘噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
把在乙腈(100ml)中的2-(萘-1-基)-N-(噻吩-3-基)乙酰胺(7.50g，28.1mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(7.12g，31.6mmol)置于预先在75℃下加热的油浴中。在搅拌18小时后，减压浓缩溶液。采用99∶1、49∶1、24∶1和23∶2二氯甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到不纯的N-(2-碘噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺。方法[1]保留时间2.32分钟经HPLC(MH+394)。
9.1.3.N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
按照方案E，自N-(2-碘噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺和1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑合成该分子。经HPLC直接纯化残余物，得到N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺。方法[7]保留时间3.41分钟经HPLC(MH+348)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，7.87(m，3H)，7.51(m，6H)，6.91(d，J＝1.5hz，1H)，6.82(d，J＝I.5Hz，1H)，4.15(s，3H)，3.68(s，2H)。
9.2.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺(74)的合成
9.2.1.1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑
于-78℃下，把在THF中的3M乙基溴化镁(11.0ml，33.0mmol)滴加到4-碘-1-甲基-1H-咪唑(5.61g，27.0mmol)在THF(50ml)中的溶液中。在搅拌2小时后，加入三丁基氯化锡(8.0ml，29.5mmol)。在搅拌另外2小时后，减压浓缩溶液。经快速层析(己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑。方法[7]保留时间7.34分钟经HPLC(MH+373)。
9.2.2.1-甲基-4-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-咪唑
除了把反应物加热至90℃(而不是95℃)以外，采用方案E，自2-氯-3-硝基噻吩(2.57g，15.7mmol)和1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(8.64g，23.3mmol)制备标题化合物并经快速层析法(己烷∶乙酸乙酯)纯化。方法[1]保留时间0.57分钟经HPLC(MH+210)。
9.2.3.2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-胺
按照方案F，还原1-甲基-4-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-咪唑，得到2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-胺。方法[6]保留时间0.35分钟经HPLC(MH+180)。
9.2.4.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺
采用方案B，自2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-胺和2-(4-甲氧基苯基)乙酸制备标题化合物并经HPLC纯化。方法[8]保留时间3.55分钟经HPLC(MH+328)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.37(s，1H)，8.33(s，1H)，7.48(3m，H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，(s，6H)，3.60(s，2H)。
9.3.N-(2-(1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(75)的合成
9.3.1.4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
于-78℃下把在THF中的3M乙基溴化镁(5.0ml，15.0mmol)滴加到4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(4.44g，10.2mmol)在THF(100ml)中的溶液中。在搅拌2小时后，加入三丁基氯化锡(5.0ml，18.4mmol)。在搅拌另外2小时后，减压浓缩溶液。用19∶1、9∶1、17∶3和4∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到7.72g为黄色固体的不纯的4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑。方法[7]保留时间10.89分钟经HPLC(MH+601)。
9.3.2.4-(3-硝基噻吩-2-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
按照方案E，自2-氯-3-硝基噻吩和4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑制备标题化合物。产量：2.43g(56％经2步自4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑)为黄绿色固体的4-(3-硝基噻吩-2-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑。方法[7]保留时间9.92分钟经HPLC(M+Na＝460)。
9.3.3.2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-胺
采用方案F，自4-(3-硝基噻吩-2-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑制备为红色粘滞液体的标题化合物(1.27g，95％产率)。方法[7]保留时间5.51分钟经HPLC(M+Na＝430)。
9.3.4.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺
采用方案B，自2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-胺和2-(4-甲氧基苯基)乙酸制备为棕色固体的标题化合物(561mg，59％)。方法[7]保留时间9.46分钟经HPLC(MH+556)。
9.3.5.N-(2-(1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
把在TFA(10ml)中的2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺(561mg，1.01mmol)搅拌1小时。减压浓缩溶液并经HPLC直接纯化残余物，得到N-(2-(1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。方法[8]保留时间3.37分钟经HPLC(MH+314)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.28(s，1H)，8.60(s，1H)，7.59(s，1H)，7.53(d，J＝5.7Hz，1H)，7.49(d，J＝5.7Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，3.73(s，3H)。
9.4.N-(2-(1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(76)的合成
9.4.1.2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺
采用方案B，自2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-胺和2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸制备标题化合物(269mg，32％)。方法[7]保留时间9.32分钟经HPLC(MH+595)。
9.4.2.N-(2-(1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
如在实施例9.3.5.中描述的那样，自2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺(269mg，452umol)制备标题化合物并经HPLC纯化。方法[8]保留时间3.74分钟经HPLC(MH+353)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.58(s，1H)，8.52(s，1H)，7.65(s，1H)，7.54(s，2H)，7.22(m，2H)，6.99(m，2H)，4.68(s，2H)，2.95(m，2H)，2.66(m，2H)。
9.5.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺(77)的合成
9.5.1.2-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
于-78℃下把在THF中的3M乙基溴化镁(6.0ml，18.0mmol)滴加到4-碘-2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(5.30g，11.8mmol)在THF(100ml)中的溶液中。在搅拌2小时后，加入三丁基氯化锡(5.0ml，18.4mmol)。搅拌另外2小时后，用水稀释溶液并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩，得到8.49g为橙色液体的不纯的2-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑。方法[7]保留时间11.32分钟经HPLC(MH+615)。
9.5.2.2-甲基-4-(3-硝基噻吩-2-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
采用方案E，自2-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑和2-氯-3-硝基噻吩制备标题化合物(3.43g，76％经2步)。方法[7]保留时间8.87分钟经HPLC(M+Na＝474)。
9.5.3.2-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-胺
采用方案F，自2-甲基-4-(3-硝基噻吩-2-基)-1-三苯甲基-1H-咪唑制备标题化合物(1.33g，100％产率)。方法[7]保留时间5.42分钟经HPLC(M+Na＝444)。
9.5.4.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺
采用方案B，自2-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-胺和2-(4-甲氧基苯基)乙酸制备标题化合物(540mg，57％)。方法[7]保留时间7.42分钟经HPLC(MH+570)。
9.5.5.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺
把2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺(540mg，948mmol)在TFA(10ml)中搅拌1小时。减压浓缩溶液并经HPLC直接纯化残余物，得到2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺。方法[8]保留时间3.52分钟经HPLC(MH+328)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.02(s，1H)，7.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，3.73(s，3H)。
9.6.N-(2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(78)的合成
9.6.1.N-(2-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
采用方案B，自2-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-胺和2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸制备标题化合物(125mg)。方法[7]保留时间7.33分钟经HPLC(MH+609)。
9.6.2.N-(2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺
把N-(2-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺(125mg，205mmol)在TFA(5ml)中搅拌1小时。减压浓缩溶液并经HPLC直接纯化残余物，得到N-(2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺。方法[8]保留时间4.05分钟经HPLC(MH+367)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.28(s，1H)，7.57(m，2H)，7.43(d，J＝4.8Hz，2H)，7.22(m，2H)，6.99(m，2H)，4.68(s，2H)，2.92(m，2H)，2.59(m，2H)，2.46(s，3H)。
9.7.N-(2-(1H-咪唑-1-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(79)的合成
9.7.1.1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-咪唑
把咪唑(860mg，12.63mmol)加入到2-氯-3-硝基噻吩(1g，6.10mmol)在无水乙醇(20mL)中的溶液中。于密封管内把反应混合物加热至回流反应3天并然后减压浓缩。经快速层析法(硅胶，25∶75乙基/己烷)纯化，得到1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-咪唑(540mg，45％)。参见Erker，T.J.等，JHeterocylic.Chem.39(2002)857-861。方法[3]m/z195.9(M+H)；保留时间＝0.615。
9.7.2.2-(1H-咪唑-4-基)噻吩-3-胺
采用实施例1.97.2的程序，自1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-咪唑(540mg，2376mmol)制备标题化合物(431mg，94％)并且无须进一步纯化即使用。方法[4]m/z166.0(M+H)；保留时间＝0.227.
9.7.4.N-(2-(1H-咪唑-1-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
向1-萘基乙酸和2-(1H-咪唑-1-基)噻吩-3-胺在无水CH2Cl2中的混合物中加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N，N，-四甲基脲六氟磷酸盐和4-甲基吗啉。加入少量DMF以助于起始原料试剂进入溶液。在N2(g)通入下把反应混合物搅拌过夜并减压蒸发。经快速柱层析法(硅胶，10∶90甲醇/二氯甲烷)纯化生成的残余物，得到N-(2-(1H-咪唑-1-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺(209mg，33％)。经制备型HPLC纯化要求的产物。方法[8]m/z334.1(M+H)；保留时间＝4.885.1HNMR(CD3OD)δ8.83(s，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝6.3Hz，2H)，7.48-7.32(m，5H)，7.17(d，J＝6.3Hz，2H)，4.08(s，2H)。
9.8.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)噻吩-3-基)乙酰胺(80)的合成
9.8.1.4-甲基-1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-咪唑
按照在以上实施例9.7.1.中描述的程序，自2-氯-3-硝基噻吩和4-甲基-1H-咪唑制备4-甲基-1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-咪唑。经快速柱层析法(硅胶，40∶60乙酸乙酯/己烷)纯化，得到硝基中间体(1.26g，49％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.59(d，J＝6.1Hz，1H)，7.19(d，J＝6.1Hz，1H)，6.89(s，1H)，2.27(s，3H)。
9.8.2.2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)噻吩-3-胺
按照在以上实施例9.7.2.中描述的程序，自4-甲基-1-(3-硝基噻吩-2-基)-1H-咪唑制备2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)噻吩-3-胺。胺中间体(1.52g，定量)无须进一步纯化即使用。方法[4]m/z180.1(M+H)；保留时间＝0.236。
9.8.3.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)噻吩-3-基)乙酰胺
按照在以上实施例9.7.3.中描述的程序，自2-(4-甲氧基苯基)乙酸和2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)噻吩-3-胺制备2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)噻吩-3-基)乙酰胺。经快速柱层析法纯化，得到最终产物(硅胶，75∶25乙酸乙酯/己烷)(77mg，6％)。方法[7]m/z328.0(M+H)；保留时间＝1.001.1HNMR(CDCl3)δ8.00(宽s，1H)，7.77(d，J＝6.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.50(s，1H)，3.81(s，3H)，3.65(s，2H)，2.15(d，J＝0.9Hz，2H)。
实施例10
噻吩吡嗪类似物
10.1.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(吡嗪-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺(81)的合成
10.1.1.2-(3-硝基噻吩-2-基)吡嗪
采用方案E，自2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪和2-氯-3-硝基噻吩制备标题化合物并经快速层析法(己烷∶乙酸乙酯)纯化。方法[7]保留时间2.38分钟经HPLC(MH+208)。
10.1.2.2-(吡嗪-2-基)噻吩-3-胺
采用方案F，自2-(3-硝基噻吩-2-基)吡嗪制备标题化合物。方法[8]保留时间2.17分钟经HPLC(MH+178)。
10.1.3.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(吡嗪-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺
按照方案B，自2-(吡嗪-2-基)噻吩-3-胺和2-(4-甲氧基苯基)乙酸制备标题化合物并经HPLC纯化。方法[7]保留时间5.91分钟经HPLC(MH+326)。1HNMR(300MHz，DMSO)δs(11.02，1H)，8.81(d，J＝0.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.7Hz，1H)，8.26(m，1H)，7.92(d，J＝5.4Hz，1H)，7.74(d，J＝5.4Hz，1H)，7.33(d，8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，2H)。
10.2.N-(4-氰基-3-(吡嗪-2-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺的合成
10.2.1.4-溴-5-硝基噻吩-3-甲腈
按照在美国专利申请公布20080214528(第25页)中描述的程序，自4-溴噻吩-3-甲腈(2.9g，15.5mmol)制备标题化合物(2.8g，71％)。Rf＝0.48(20％EtOAc/己烷；硅胶)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)。
10.2.2.5-硝基-4-(吡嗪-2-基)噻吩-3-甲腈
向4-溴-5-硝基噻吩-3-甲腈(312mg，1.34mmol)在二氧六环(4mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(154mg，0.133mmol)和三丁基甲锡烷基吡嗪(794mg，2.15mmol)。经微波辐射将其加热至140℃反应30分钟。减压浓缩反应混合物并经快速层析法纯化残余物，得到标题化合物(166mg，53％)：Rf＝0.33(20％EtOAc/己烷；硅胶)；HPLC方法[4]，保留时间＝1.45分钟；MS(ESI)233.0(MH+)。
10.2.3.5-氨基-4-(吡嗪-2-基)噻吩-3-甲腈
于室温下，向在浓HCl(3mL)中的5-硝基-4-(吡嗪-2-基)噻吩-3-甲腈(166mg，0.72mmol)中加入氯化锡(II)(327mg，1.7mmol)。于室温下将其搅拌2小时，随之用NaOH水溶液碱化反应混合物并用EtOAc提取。干燥(MgSO4)合并的有机提取液，过滤并浓缩，得到棕色的油(31mg，21％)。HPLC方法[4]，保留时间＝1.458分钟；MS(ESI)203.1(MH+)。
10.2.4.N-(4-氰基-3-(吡嗪-2-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺
按照方案A，自5-氨基-4-(吡嗪-2-基)噻吩-3-甲腈(30.5mg，0.15mmol)和2-(喹啉-5-基)乙酸盐酸盐(36mg，0.16mmol)合成标题化合物。经HPLC方法[4]纯化产物，保留时间＝1.393分钟；MS(ESI)372.1(MH+)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.30(d，J＝1.5Hz，1H)，9.06(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，8.99(d，J＝8.5Hz，1H)，8.51(d，J＝2.6Hz，1H)，8.29(t，J＝1.9Hz，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.93(d，J＝6.7Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.6，4.9Hz，1H)，4.55(s，2H)。
实施例11
2-(异喹啉-5-基)-N-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-5-基)乙酰胺(82)的合成
11.1.4-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(WO2007/071955)(607mg，3.0mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(542mg，3.04mmol)。在1小时后，通过加入饱和NaHCO3溶液(50mL)猝灭反应。分离这些层并用CHCl3(3x50mL)提取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机提取液，过滤并浓缩。1HNMR(CDCl3)δ8.37(d，J＝0.6Hz，1H)，7.05(brs，1H)，1.55(s，9H)；MH+278.9。
11.2.4-(吡嗪-2-基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
在微波反应器内把4-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(420mg，1.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(170mg，0.15mmol)和2-三丁基-甲锡烷基吡嗪(930mg，2.5mmol)在无水二氧六环(4mL)中的混合物加热至140℃反应2小时。然后真空浓缩反应混合物并经快速层析法(EtOAc/己烷)纯化，得到要求的产物(260mg，62％)。1HNMR(CDCl3)δ11.10(s，1H)，9.47(d，J＝1.4Hz，1H)，8.52(t，J＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.7Hz，1H)，8.40(s，1H)，1.58(s，9H)；MH+279.0。
11.3.2-(异喹啉-5-基)-N-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-5-基)乙酰胺
向4-(吡嗪-2-基)噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(260mg，0.94mmol)在CH2Cl2(1mL)中于0℃下的溶液中加入三氟乙酸(1mL)并经1小时使混合物温热至室温。真空除去溶剂并且粗产物无须进一步纯化即使用。
采用程序A，使粗品4-(吡嗪-2-基)噻唑-5-胺与2-(异喹啉-5-基)乙酸盐酸盐偶联并经HPLC纯化，得到为白色三氟乙酸盐的要求的物料(107mg)。方法[8]：保留时间＝3.71分钟；1HNMR(CDCl3)δ12.16(s，1H)，9.80(s，1H)，9.48(d，J＝1.2Hz，1H)，8.64(d，J＝6.4Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.45(d，J＝2.7Hz，1H)，8.39(d，J＝8.5Hz，1H)，8.31(d，J＝6.5Hz，1H)，8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，8.10-7.98(m，2H)，4.45(s，2H)；MH+348.0。
实施例12
N-(4，4’-联噻唑-5-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺(83)的合成
12.1.4，4’-联噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯
在微波反应器内把4-溴噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯(590mg，2.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(240mg，0.21mmol)和4-三丁基甲锡烷基噻唑(1.18g，3.2mmol)在无水二氧六环(5mL)中的混合物加热至140℃反应1小时。然后真空浓缩反应混合物并经快速层析法(EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到要求的产物(420mg，71％)。MH+283.9。
12.2.N-(4，4’-联噻唑-5-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺
按照对合成2-(异喹啉-5-基)-N-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-5-基)乙酰胺详述的程序把4，4’-联噻唑-5-基氨基甲酸叔丁基酯转变成以上标题化合物。方法[4]：保留时间＝1.22分钟；1HNMR(d4-MeOD)δ9.73(s，1H)，8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63-8.45(m，4H)，8.30(d，J＝7.1Hz，1H)，8.09(t，J＝7.8Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，4.58(s，2H)；MH+353.1。
实施例13
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(2-氧代唑烷-3-基)噻吩-3-基)乙酰胺(84)的合成
13.1.3-(3-硝基噻吩-2-基)唑烷-2-酮
把在DMF(50ml)中的叔丁醇钾(1.86g，16.6mmol)和唑烷-2-酮(1.90g，21.8mmol)搅拌30分钟。加入2-氯-3-硝基噻吩(1.64g，10.0mmol)并在1小时后把溶液置于在100℃下预热的油浴中。在搅拌1小时后，用盐水稀释溶液并用***提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。用9∶1、4∶1、7∶3、3∶2和1∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂快速层析残余物，得到不纯的3-(3-硝基噻吩-2-基)唑烷-2-酮。方法[3]保留时间2.50分钟经HPLC(MH+215)和(M+Na＝237)。
13.2.3-(3-氨基噻吩-2-基)唑烷-2-酮
按照实施例1.97.2的程序，自3-(3-硝基噻吩-2-基)唑烷-2-酮制备标题化合物。方法[7]保留时间0.85分钟经HPLC(MH+185)。
13.3.2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(2-氧代唑烷-3-基)噻吩-3-基)乙酰胺
采用方案B，自3-(3-氨基噻吩-2-基)唑烷-2-酮和2-(4-甲氧基苯基)乙酸制备标题化合物(510mg，3.06mmol)。经HPLC纯化粗产物。方法[7]保留时间2.95分钟经HPLC(MH+333)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(宽s，1H)，7.39(d，J＝5.7Hz，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(d，J＝5.7Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，4.47(m，2H)，3.89(m，2H)，3.83(s，3H)，3.64(s，2H)。
实施例14
激酶活性的测定
缩写
DTT：DL-二硫苏糖醇；DMSO：二甲基亚砜；BSA：牛血清白蛋白；ATP：三磷酸腺苷；MAPK：有丝***原活化蛋白激酶；EDTA：乙二胺四乙酸；HEPES：(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)。
材料
EPIW-1
生物素-Jun-Jun50mer(BIOTIN-LC-Asn-Pro-Lys-Ile-Leu-Lys-Gln-Ser-Met-Thr-Leu-Asn-Leu-Ala-Asp-Pro-Val-Gly-Ser-Leu-Lys-Pro-His-Leu-Arg-Ala-Lys-Asn-Ser-Asp-Leu-Leu-Thr-Ser-Pro-Asp-Val-Gly-Leu-Leu-Lys-Leu-Ala-Ser-Pro-Glu-Arg-Glu-Arg-Leu-OH)
EPIG-1
生物素-ELK-145mer(BIOTIN-LC-Pro-Gln-Lys-Gly-Arg-Lys-Pro-Arg-Asp-Leu-Glu-Leu-Pro-Leu-Ser-Pro-Ser-Leu-Leu-Gly-Gly-Pro-Gly-Pro-glu-Thr-Leu-Ser-Pro-Ile-Ala-Pro-Arg-Ser-Pro-Ala-Lys-Leu-Ser-Phe-Gln-Phe-Pro-Ser-Ser-OH)
EPIG-2
生物素-ATF-235mer(BIOTIN-LC-Leu-Ala-Val-His-Lys-His-Lys-His-Glu-Met-Thr-Leu-Lys-Phe-Gly-Pro-Ala-Arg-Asn-Asp-Ser-Val-Ile-Val-Ala-Asp-Gln-Thr-Pro-Thr-Pro-Thr-Arg-Phe-Leu-OH)
aP38δ(UpstateBiotech)；aP38δ(CellSignalingTechnology)；SA-XL(高级XL665-缀合链霉亲和素SA-Xlent，CISBioInternational)；Eu-ELK-1-Ab(得自CellSignalingTechnology的Phospho-ELK-1抗体，由PerkinElmer以LanceEuW1024标记)；Eu-ATF-2-Ab(得自CellSignalingTechnology的Phospho-ATF-2抗体，由PerkinElmer以LanceEuW1024标记)；Eu-Ser-63-Ab(得自CellSignalingTechnology的Phospho-c-Jun(Ser63)II抗体，由PerkinElmer以LanceEuW1024标记)；Eu-Ser-73-Ab(得自CellSignalingTechnology的Phospho-c-Jun(Ser73)II抗体，由PerkinElmer以LanceEuW1024标记)；Eu-ELK-1-Ab(得自CellSignalingTechnology的Phospho-ELK-1抗体，由PerkinElmer以LanceEuW1024标记)；aJNK1/SAPK1c，aJNK2/SAPK1a、aJNK3/SAPK1b、uJNK1/SAPK1c、uJNK2/SAPK1a、uJNK3/SAPK1b、MKK4/SKK1活性、MKK7b1活性、uMAPK2/Erk2、MEK1(活性)、up38α/SAPK2α和MKK6/SKK3(活性)，得自UpstateCellSignalingSolutions；K252a(A.G.Scientific)；506126(Calbiochem)。
试剂
如以下详细说明的那样制备和储存试剂。
JNK缓冲储备液
27mMHEPES(游离酸)，1mMMgCl2，pH7.0，通过mediakitchen制备并储存于4℃。
JNK检测缓冲液
50mMHEPES，0.1％BSA，400mMNaCl，储存于4℃。
0.5MEDTA
0.5MEDTA在DI水中，储存于室温下。
1mMATP
把275.6mg的ATP(MW551.2)溶于500mLDIH2O中并在-20℃下储存。
14.1.激活MAPKTR-FRET试验
程序
(1)制备试验缓冲液1号(JNK缓冲储备液、0.0025％Tween、1mMDTT)。
(2)制备试验缓冲液2号(试验缓冲液1号、0.025％BSA)。
(3)试验化合物溶液制备：采用含5％DMSO的试验缓冲液1号制备5X化合物溶液。把化合物溶液(10μl/孔)加入到384孔板。
(4)aMAPK制备：在冰上把aMAPK储备液(100μg/ml)从-80℃解冻，并且采用试验缓冲液2号制备aMAPK(10ng/20μl＝0.5ng/μl)溶液。把aMAPK溶液(20μl/孔)加入到板上。将板振摇并把酶与化合物于室温温育10分钟。
(5)ATP/底物溶液制备：在冰上把ATP和底物储备液解冻。采用试验缓冲液1号制备2.5XATP/底物(75μMATP/50nMELK-1)。把ATP/底物(20μl/孔)加入到板上。将板振摇并把板于30℃下温育1小时。
(6)EDTA制备：采用0.5MEDTA储备液和试验缓冲液1号制备30mMEDTA。向板加入EDTA(10μl/孔)以终止酶反应并把板振摇好。
(7)检测试剂制备：在冰上把Eu-ELK-1-Ab和SA-XL储备液解冻。采用JNK检测缓冲液制备4XEu-抗-ELK-1/SA-XL(2nMEu-抗-ELK-1/9.4nMSA-XL)。把4XEu-抗-ELK-1/SA-XL溶液(20μl/孔)加到板上。将板振摇并在采用称之为HTRF的比例量测法在LJL上读板前于室温下温育1小时。
14.2.激活p38TR-FRET试验
程序
(1)采用JNK缓冲储备液制备含有0.0025％Tween和1mMDTT的试验缓冲液1号。
(2)采用试验缓冲液1号制备含有0.025％BSA的试验缓冲液2号。
(3)试验化合物溶液制备：采用含有5％DMSO的试验缓冲液1号制备5X化合物溶液。把化合物溶液(10μl/孔)加入到384孔板(Corning，目录号3654)上。
(4)aP38制备：在冰上把-80℃下的aP38储备液(100μg/ml)解冻，并采用试验缓冲液2号制备P38(30ng/20μl＝1.5ng/μl)溶液。把P38溶液(20μl/孔)加入到板上。将板振摇并把酶与化合物于室温下温育10分钟。
(5)ATP/底物溶液制备：在冰上把ATP和底物储备液解冻。采用试验缓冲液1号制备2.5XATP/底物(75μMATP/50nMATF-2)。把ATP/底物(20μl/孔)加入到板上，将板振摇并把板于30℃下温育1小时。
(6)EDTA制备：采用0.5MEDTA储备液和试验缓冲液1号制备30mMEDTA。向板加入EDTA(10μl/孔)以终止酶反应并把板振摇好。
(7)检测试剂制备：在冰上把Eu-抗-ATF-2和SA-XL储备液解冻。采用JNK检测缓冲液制备4XEu-抗-ATF-2/SA-XL(2nMEu-抗-ATF-2/9.4nMSA-XL)。把Eu-抗-ATF-2/SA-XL溶液(20μl/孔)加到板上。在采用称之为HTRF的比例量测法在LJL上读板前，将板振摇并于室温下温育1小时。
14.3.激活JNK1、2和3TR-FRET试验
程序
(1)采用JNK缓冲储备液制备含0.0025％Tween和1mMDTT的试验缓冲液1号。
(2)采用试验缓冲液1号制备含0.025％BSA的试验缓冲液2号。
(3)试验化合物溶液制备：采用含5％DMSO的试验缓冲液1号制备5X化合物溶液。把化合物溶液(10μl/孔)加入到384孔板(Corning，目录号3654)上。
(4)aJNK1、2或3制备：在冰上把-80℃下的aJNK储备液(100μg/ml)解冻并采用试验缓冲液2号制备aJNK(1.6ng/ml)溶液。把aJNK溶液(20μl/孔)加入到板上并将板振摇。把酶与化合物于室温下温育10分钟。
(5)ATP/底物溶液制备：在冰上把ATP和底物储备液解冻。采用试验缓冲液1号制备2.5XATP/底物(例如25μM或2.5mMATP/50nMEPIW-1)。把ATP/底物(20μl/孔)加入到板上并将板振摇。把板于室温下温育15分钟。注：在示例性试验中，最终ATP浓度为约1mM。
(6)EDTA制备：采用0.5MEDTA储备液和试验缓冲液1号制备30mMEDTA。向板加入EDTA(10μl/孔)以终止酶反应并把板振摇好。
(7)检测试剂制备：在冰上把Eu-63和SA-XL储备液解冻。采用JNK检测缓冲液制备4XEu-63/SA-XL(2nMEu-63/9.4nMSA-XL)。把Eu-63/SA-XL溶液(20μl/孔)加到板上并将板振摇。在采用称之为HTRF的比例量测法在LJL上读板前于室温下将板温育1小时。
14.4.偶联JNK1、2和3TR-FRET试验
程序
(1)采用JNK缓冲储备液制备含0.0025％Tween、0.01％BSA和1mMDTT的试验缓冲液。
(2)试验化合物溶液制备：采用含5％DMSO的试验缓冲液制备包括EDTA本底的5X化合物溶液。把化合物溶液(10μl/孔)加入到384孔板(Corning，目录号3654)上。
(3)uJNK1、2或3激活反应液制备：采用试验缓冲液制备uJNK激活液(1.6ng/mlMKK4，1.6ng/mlMKK7，16ng/mluJNK和20uMATP最终)。把uJNK激活液(35μl/孔)加入到板上，将板振摇，并把反应混合物与化合物于30℃下温育60分钟。
(4)c-Jun底物溶液制备：采用试验缓冲液(15nM最终)制备50nMEPIW-1，c-Jun肽。把EPIW-1溶液(15μl/孔)加入到板上。将板振摇并于30℃下温育60分钟。
(5)EDTA制备：采用0.5MEDTA储备液和试验缓冲液制备30mMEDTA。向板加入EDTA(10μl/孔)以终止酶反应并把板振摇好。
(6)检测试剂制备：在冰上把Eu-73和SA-XL储备液解冻。采用JNK检测缓冲液制备4XEu-73/SA-XL(2nMEu-73/9.4nMSA-XL)。把Eu-73/SA-XL溶液(20μl/孔)加到板上。在采用称之为HTRF的比例量测法在LJL上读板前将板振摇并于室温下温育60分钟。
14.5.偶联MAPK2/Erk2TR-FRET试验
程序
(1)采用JNK缓冲储备液制备含0.0025％Tween、0.01％BSA和1mMDTT的试验缓冲液。
(2)试验化合物溶液制备：采用含5％DMSO的试验缓冲液制备包括EDTA本底的5X化合物溶液。把化合物溶液(10μl/孔)加入到384孔板(Corning，目录号3654)上。
(3)uMAPK/Erk2激活反应液制备：采用试验缓冲液制备uMAPK激活液(16ng/mlMEK1、160ng/mluMAPK2/Erk2和60uMATP最终)。把uMAPK激活液(35μl/孔)加入到板上。将板振摇并把反应混合物与化合物于30℃下温育60分钟。
(4)ELK-1底物溶液制备：采用试验缓冲液(15nM最终)制备50nMELK-1肽。把ELK-1肽溶液(15μl/孔)加入到板上。将板振摇并于30℃下温育60分钟。
(5)EDTA制备：采用0.5MEDTA储备液和试验缓冲液制备30mMEDTA。向板加入EDTA(10μl/孔)以终止酶反应并把板振摇好。
(6)检测试剂制备：在冰上把Eu-ELK-1-Ab和SA-XL储备液解冻。采用JNK检测缓冲液制备4XEu-抗-ELK-1/SA-XL(2nMEu-抗-ELK-1/9.4nMSA-XL)。把Eu-抗-ELK-1/SA-XL溶液(20μl/孔)加到板上。在采用称之为HTRF的比例量测法在LJL上读板前将板振摇并于室温下温育60分钟。
14.6.偶联p38α/SAPK2αTR-FRET试验
程序
(1)采用JNK缓冲储备液制备含0.0025％Tween、0.01％BSA和1mMDTT的试验缓冲液。
(2)试验化合物溶液制备：采用含5％DMSO的试验缓冲液制备包括EDTA本底的5X化合物溶液。把化合物溶液(10μl/孔)加入到384孔板(Corning，目录号3654)上。
(3)up38α/SAPK2α激活反应液制备：采用试验缓冲液制备up38α激活液(48ng/mlMKK6、480ng/mlup38α和60uMATP最终)。把up38α激活液(35μl/孔)加入到板上。将板振摇并把反应混合物与化合物于30℃下温育60分钟。
(4)ATF-2底物溶液制备：采用试验缓冲液(15nM最终)制备50nMATF-2肽。把ATF-2肽溶液(15μl/孔)加入到板上，将板振摇并于30℃下温育60分钟。
(5)EDTA制备：采用0.5MEDTA储备液和试验缓冲液制备30mMEDTA。向板加入EDTA(10μl/孔)以终止酶反应并把板振摇好。
(6)检测试剂制备：在冰上把Eu-抗-ATF-2和SA-XL储备液解冻。采用JNK检测缓冲液制备4XEu-抗-ATF-2/SA-XL(2nMEu-抗-ATF-2/9.4nMSA-XL)。把Eu-抗-ATF-2/SA-XL溶液(20μl/孔)加入到板上。在采用称之为HTRF的比例量测法在LJL上读板前将板振摇并于室温下温育1小时。
实施例15
红藻氨酸诱导的小鼠海马Phospho-cJun上调的抑制作用
通过给予红藻氨酸(有效的红藻氨酸盐类谷氨酸盐受体激动剂)，可实验性诱导兴奋性毒性细胞死亡。外周注射红藻氨酸导致癫痫反复发作和海马内神经元的选择群变性。在体内红藻氨酸治疗后观察到jnk的激活(参见例如JeonS.H.等，ExperimentalandMolecularMedicine2000，32(4)：227-230和KimY.-H.等，MoleculesandCells2001，11(2)：144-150)。缺乏Jnk3基因的小鼠对红藻氨酸诱导的磷酸化c-jun(p-cjun)上调和海马神经元凋亡有抗性(参见例如YangD.D.等，Nature1997′，389：865-870)。在红藻氨酸给予后野生型小鼠中的磷酸化c-jun上调，并且已证实本公开的某些化合物可抑制该上调。
方法
通过口部管饲法(PO)用一300mg/kg剂量的N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺或在5ml/kg剂量体积下的媒介物(0.9％生理盐水)处理雌性FVB/N小鼠(Taconic)。用媒介物给予对照动物。在30分钟后用25mg/kg的红藻氨酸或10ml/kg剂量体积下的生理盐水腹膜内处理动物。红藻氨酸配制在0.9％的生理盐水中。在给予红藻氨酸4小时后，通过二氧化碳处死动物并用0.9％的生理盐水穿心灌注。移除大脑，并分成左和右半球。自右半球解剖海马，干冰冷冻并于-80℃保存直到用于p-cjun的水平的定量。
在含1％TritonX-100、0.1％SDS、0.5％脱氧胆酸盐、20mMNa4P2O7、2mMNa3VO4、0.1％SDS和蛋白酶抑制剂(PI，2mg/mL抑肽酶和1mg/mL亮抑酶肽)的冷细胞提取缓冲液(CEB)中，以CEB对组织湿重9∶1的比例，把预先称重的海马组织匀浆化。采用得自CellSignalingTechnology的PathScanPhospho-c-Jun(Ser63)夹心ELISA试剂盒II分析匀浆化的样品。用试剂盒提供的样品稀释液把样品按1∶10稀释。通过在样品稀释液中的10％CEB/PI中以1∶3稀释10ng/mL的phos-c-Jun标准品制备8-点标准曲线。向预先润湿的ELISA板(其包含phos-c-jun(ser63)-特异性兔单克隆捕获抗体)以100μL/孔加入样品和标准品并于4℃下温育过夜。然后使板温热至室温并用TBS+0.05％Tween20(TTBS)洗涤三次。向每孔加入100μL的小鼠单克隆c-Jun检测抗体并于37℃下把板温育1小时。用TTBS把板洗涤三次，然后每孔加入100μL的抗-小鼠IgGHRP-连接的抗体。于37℃下把板温育30分钟，然后用TTBS洗涤三次。向每孔加入100μL的TMB底物，然后于37℃下把板温育10分钟。然后加入停止液。采用MolecularDevicesSpectramax板读数器对比色反应读数，并自拟合为四参数函数的标准曲线计算样品数据。
结果
用300mg/kg的N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺处理，导致在用红藻氨酸处理后4小时FVB小鼠的海马p-cjun减少达51％的统计学显著性(不成对的t-检验)。结果概述在以下表2中。
表2：
N-(4-氯-3-(1H-1，2，4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺抑制小鼠中红藻氨酸诱导的Phospho-cJun上调

Claims (38)

1.一种化合物，所述化合物具有式(I)结构：
或其盐，
其中
环A为含有硫原子的5-元杂芳基，其中杂芳基被1或2个独立选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、3-至10-元杂烷基、C3-C10-环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14和S(O)2R14的取代基任选取代，
其中
R12、R13和R15独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R12和R13与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；和
R14选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；
Ca和Cb为碳原子，其相互邻接并且为环A的部分；
Z为选自以下的5-或6-元杂芳基：吡唑、咪唑、***、唑、噻唑、二唑、吡啶和吡嗪，条件是当环A为噻吩时，那么Z不为被甲基取代的噻唑或任选取代的苯基取代的二唑；
R5选自H、酰基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
W选自C1-C4亚烷基，其中亚烷基被1-4个独立选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、3-至10-元杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44的取代基任选取代，
其中
R42、R43和R45为独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基的成员，其中R42和R43与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；和
R44独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；
Cy选自C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-或6-元杂芳基，其中C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-或6-元杂芳基被1-6个独立选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、3-至10-元杂烷基、C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、＝O、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54的取代基任选取代，
其中
R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；和
R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；
其中酰基为基团-C(O)Re，其中Re选自氢、C1-C24烷基、C1-C24链烯基、C1-C24链炔基、C3-C10环烷基、C1-C24杂烷基、C3-C10杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、-C1-C10烷基-C6-C10芳基和-C1-C10烷基-5-或6-元杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中，所述化合物具有式(II)结构：
或其盐，
其中
Y1选自N、O和S；和
Y2、Y3和Y4独立地选自S、O、N、NR3和CR4，其中
每一个R3独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-或6-元杂芳基；和
每一个R4独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR17、SR17和NR17R18，
其中
R17和R18独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R17和R18与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环，
或者其中邻接的R4基团或者邻接的R4与R3与它们所连接的原子一起形成5-至7-元环，
条件是Y1和Y2中至少一个为N；
其中酰基为基团-C(O)Re，其中Re选自氢、C1-C24烷基、C1-C24链烯基、C1-C24链炔基、C3-C10环烷基、C1-C24杂烷基、C3-C10杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、-C1-C10烷基-C6-C10芳基和-C1-C10烷基-5-或6-元杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中环A选自噻吩和噻唑，其中噻吩或噻唑被1或2个选自C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-链炔基、C1-C4-卤代烷基、2-至4-元杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、CN和卤素的取代基任选取代。
4.权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)的结构：
或其盐，
其中R2和R2a独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-链炔基、C1-C4-卤代烷基、2-至4-元杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、CN和卤素。
5.权利要求2的化合物，其中部分：
选自：
其中
R3选自H、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4链炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-或6-元杂芳基；和
R4和R4a独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4链炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环烷基、CN、卤素、OR17、SR17和NR17R18，
其中R17和R18独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R17和R18与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；
其中酰基为基团-C(O)Re，其中Re选自氢、C1-C24烷基、C1-C24链烯基、C1-C24链炔基、C3-C10环烷基、C1-C24杂烷基、C3-C10杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、-C1-C10烷基-C6-C10芳基和-C1-C10烷基-5-或6-元杂芳基。
6.权利要求1的化合物，其中W为亚甲基。
7.权利要求1的化合物，其中R5为H。
8.权利要求1的化合物，其中Cy选自：
其中v为选自0-3的整数，w为选自0-2的整数，x为选自0-4的整数，y为选自0-2的整数，z为选自0-4的整数，和a为选自0-3的整数；
其中Y6、Y7、Y8和Y9独立地选自N和CR20b；
其中R20a独立地选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、3-至10-元杂烷基、C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54；和
其中R20b独立地选自H和R20a。
9.一种包含权利要求1的化合物和药学可接受载体的药用组合物。
10.权利要求1的化合物，所述化合物具有式(VIII)结构：
或其盐，
其中
环A为包含硫原子的5-或6-元杂芳基，其中杂芳基被1-3个独立选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、3-至10-元杂烷基、C3-C10-环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR12、SR12、NR12R13、C(O)R14、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、C(O)OR12、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR12R13、NR15C(S)NR12R13、NR15S(O)2R14、S(O)2NR12R13、S(O)R14和S(O)2R14的取代基任选取代，
其中
R12、R13和R15独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R12和R13与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；和
R14选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；
Ca和Cb为碳原子，其相互邻接并且其为环A的部分；
R4独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4链炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR17、SR17和NR17R18，
其中
R17和R18独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R17和R18与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；
R5选自H、酰基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
W选自C1-C4亚烷基，其中亚烷基被1-4个选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、3-至10-元杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44的取代基任选取代，
其中
R42、R43和R45独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R42和R43与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；和
R44独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；
Cy选自C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-或6-元杂芳基，其中C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-或6-元杂芳基被1-6个独立选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、3-至10-元杂烷基、C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、＝O、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54的取代基任选取代，
其中
R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；和
R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；
其中酰基为基团-C(O)Re，其中Re选自氢、C1-C24烷基、C1-C24链烯基、C1-C24链炔基、C3-C10环烷基、C1-C24杂烷基、C3-C10杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、-C1-C10烷基-C6-C10芳基和-C1-C10烷基-5-或6-元杂芳基。
11.权利要求10的化合物，其中环A选自噻吩和噻唑，其中噻吩或噻唑被1或2个选自C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-链炔基、C1-C4-卤代烷基、2-至4-元杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、CN和卤素的取代基任选取代。
12.权利要求10的化合物，其中所述化合物具有式(IVa)、式(Va)、式(VIa)或式(VIIa)的结构：
或其盐，
其中R2和R2’独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-链炔基、C1-C4-卤代烷基、2-至4-元杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、CN和卤素。
13.权利要求12的化合物，其中R4选自H、甲基和环丙基。
14.权利要求10的化合物，其中W为亚甲基。
15.权利要求10的化合物，其中R5为H。
16.权利要求10的化合物，其中Cy选自：
其中v为选自0-3的整数，w为选自0-2的整数，x为选自0-4的整数，y为选自0-2的整数，z为选自0-4的整数，和a为选自0-3的整数；
其中Y6、Y7、Y8和Y9独立地选自N和CR20b；
其中R20a独立地选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、3-至10-元杂烷基、C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54；和
其中R20b独立地选自H和R20a。
17.一种包含权利要求10的化合物和药学可接受载体的药用组合物。
18.权利要求1的化合物，所述化合物具有式(X)或式(XI)结构：
或其盐，
其中
X1和X3选自N和CR2a；
R2和R2a独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-链烯基、C1-C4-链炔基、C1-C4-卤代烷基、2-至4-元杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、CN和卤素；
R10和R11独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-链炔基、C1-C6-卤代烷基、2-至6-元杂烷基、C3-C6-环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR42、SR42、NR42R43、C(O)R44、C(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、C(O)OR42、NR45C(O)R44、NR45C(O)OR42、NR45C(O)NR42R43、NR45C(S)NR42R43、NR45S(O)2R44、S(O)2NR42R43、S(O)R44和S(O)2R44，
其中
R42、R43和R45独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R42和R43与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；和
R44选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；
R5选自H和取代或未取代的C1-C6烷基；
Cy选自C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-或6-元杂芳基，其中C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-或6-元杂芳基被1-6个独立选自C1-C6-烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-链炔基、C1-C6-卤代烷基、2-至6-元杂烷基、C3-C12-环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、＝O、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54的取代基任选取代，
其中
R52、R53和R55独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，其中R52和R53与它们所结合的氮原子一起任选地连接形成5-至7-元杂环；和
R54独立地选自酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基；和
Z选自：
其中
Y5选自O、S和NR3，其中
R3选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-或6-元杂芳基；和
R4、R4a和R16独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-至8-元杂环烷基、CN、卤素、OR17、SR17和NR17R18，
其中
R17和R18独立地选自H、酰基、C1-C6-烷基、2-至6-元杂烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、C3-C8环烷基和3-至8-元杂环烷基，或者R17和R18与它们所结合的氮原子一起形成5-至7-元杂环；
n为选自0-4的整数；和
m为选自0-3的整数；
条件是当X1或X3为CR2a时，那么Z不为甲基取代的噻唑；
其中酰基为基团-C(O)Re，其中Re选自氢、C1-C24烷基、C1-C24链烯基、C1-C24链炔基、C3-C10环烷基、C1-C24杂烷基、C3-C10杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、-C1-C10烷基-C6-C10芳基和-C1-C10烷基-5-或6-元杂芳基。
19.权利要求18的化合物，其中R10和R11两者为H。
20.权利要求18的化合物，其中R2和R2a独立地选自H、甲基、CF3、CN、F、Cl和Br。
21.权利要求18的化合物，其中R5为H。
22.权利要求18的化合物，其中Cy选自：
其中v为选自0-3的整数，w为选自0-2的整数，x为选自0-4的整数，y为选自0-2的整数，z为选自0-4的整数，和a为选自0-3的整数；
其中Y6、Y7、Y8和Y9独立地选自N和CR20b；
其中R20a独立地选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、卤代C1-C10烷基、3-至10-元杂烷基、C3-C10环烷基、3-至8-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-或6-元杂芳基、CN、卤素、OR52、SR52、NR52R53、C(O)R54、C(O)NR52R53、OC(O)NR52R53、C(O)OR52、NR55C(O)R54、NR55C(O)OR52、NR55C(O)NR52R53、NR55C(S)NR52R53、NR55S(O)2R54、S(O)2NR52R53、S(O)R54和S(O)2R54；和
其中R20b独立地选自H和R20a。
23.一种包含权利要求18的化合物和药学可接受载体的药用组合物。
24.一种选自以下的化合物：
N-(2-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
N-(2-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
N-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(2-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-(1H-1,2,4-***-1-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺；
N-(2-(2H-1,2,3-***-2-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-(3-环丙基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-(3-乙基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-(3-叔丁基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(3-(四氢呋喃-2-基)-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(4-甲基-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(2-(3-氨基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(2-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)乙酰胺；
N-(4-甲基-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺；
2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(2-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-甲基-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹喔啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹喔啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-甲基-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-N-(4-甲基-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-3-基)-2-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-甲基-3-(5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-7-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氯-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(4-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
2-(2-氧代-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(2-甲氧基噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(2-(2-氯噻唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺；
2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(5-甲基噻唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
2-(异喹啉-5-基)-N-(2-(唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺；
N-(2-(1,3,4-二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(2-(5-异丙基-1,3,4-二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
N-(4-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；
N-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
N-(4-(1H-1,2,4-***-5-基)噻唑-5-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺；
2-(异喹啉-5-基)-N-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻唑-5-基)乙酰胺；
2-(2-吡啶基)-3-(1-萘基乙酰氨基)噻吩；
N-(2-(1H-吡唑-1-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(2-(1H-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
N-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
N-(3-(2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺；
N-(3-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(3-(1-(甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(2-(1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；
N-(2-(1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩-3-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(2-(1H-咪唑-1-基)噻吩-3-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(吡嗪-2-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
2-(异喹啉-5-基)-N-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-5-基)乙酰胺；
N-(4,4'-双噻唑-5-基)-2-(异喹啉-5-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(2-氧代唑烷-3-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
2-(7-溴-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-4-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(8-氟异喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1,6-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(8-氟喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(7-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(5-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氯-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(5-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-氟喹啉-8-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-4-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-氟喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(异喹啉-8-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-8-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-(三氟甲基)喹啉-7-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氟喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-(三氟甲基)喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟喹啉-7-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-乙炔基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-7-(三氟甲基)-1,6-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-(三氟甲基)喹啉-8-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)乙酰胺；
2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(吡嗪-2-基)噻吩-2-基)-2-(喹啉-5-基)乙酰胺；
2-(2-氧代-1,6-萘啶-1(2H)-基)-N-(2-(噻唑-4-基)噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(4H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(3,3-二氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)乙酰胺；
2-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(3-(1,2,4-二唑-3-基)噻吩-2-基)-2-(6,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(噻唑-4-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(7-氟-2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(噻唑-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(1H-1,2,3-***-1-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(3-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-4-氰基噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟异喹啉-5-基)乙酰胺；和N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(6-氟异喹啉-7-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(2H-1,2,3-***-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(噻唑-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-氰基噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(3-乙基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(8-(三氟甲基)-喹啉-5-基)乙酰胺；
N-(4-溴-3-(2H-1,2,3-***-2-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(3-异丙基-1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-N-(4-溴-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
2-(6-溴-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(6-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-5-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-7-(三氟甲基)-1,6-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙酰胺；和
N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)噻吩-2-基)-2-(2-氧代-7-(三氟甲基)-1,6-萘啶-1(2H)-基)乙酰胺；
或其药学可接受的盐。
25.一种包含权利要求24的化合物和药学可接受载体的药用组合物。
26.权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
27.权利要求26的用途，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、弥散性路易体型阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合症、痴呆、轻度认知缺陷、肌萎缩性脊髓侧索硬化、创伤性颅脑损伤、大脑局部缺血性脑损伤、局部缺血或出血性中风、遗传性脑出血伴荷兰型淀粉样变性和脑淀粉样血管病。
28.权利要求26的用途，其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病、弥散性路易体型阿尔茨海默病或轻度认知缺陷。
29.权利要求1的式(I)化合物在制备用于在需要它的受试者脑组织中减少p-cjun浓度的药物中的用途。
30.权利要求29的用途，其中所述用途进一步包括给予兴奋性氨基酸。
31.权利要求30的用途，其中所述兴奋性氨基酸为红藻氨酸。
32.权利要求1的式(I)化合物用于在体外测量磷酸化激酶底物的用途，所述用途包括：
(i)产生含有激酶和具有权利要求1的式(I)结构的化合物的混合物；
(ii)向混合物中加入激酶底物和ATP或其衍生物；和
(iii)测量磷酸化激酶底物的量。
33.权利要求32的用途，其中激酶选自JNK、p38和MAPK。
34.权利要求33的用途，其中JNK选自JNK1、JNK2和JNK3。
35.权利要求32的用途，其中所述用途用于识别能够抑制JNK的候选化合物。
36.权利要求1的式(I)化合物用于体外试验的用途，所述用途包括使细胞与具有权利要求1的式(I)结构的化合物接触。
37.权利要求36的用途，所述用途进一步包括测量磷酸化激酶底物。
38.权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗青光眼的药物中的用途。
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