JP2009524678A - 炎症及び免疫関連用途のためのフェニル及びピリジル化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年1月25日出願の米国特許仮出願第60/762,015号、及び2006年1月25日出願の米国特許仮出願第60/761,931号の利益を主張する。これらの各出願の教示内容全体は、参照することで本明細書に組み入れられる。
本発明は、生物活性化学化合物、すなわち、免疫抑制のため、又は、炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防のための、フェニル及びピリジル誘導体に関する。
本発明は、CRACイオンチャネルの活性、並びにIL‐2、IL‐4、IL‐5、IL‐13、GM‐CSF、TNF‐α、及びIFNγの産生を阻害する特定のフェニル及びピリジル誘導体を提供することによって、上述の要求を満たすものである。これらの化合物は、免疫抑制、並びに/又は、炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に対して特に有用である。
R1は:
X1及びX2はCH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3はO又はSであり;
X4はCH、CR2、又はNであり;
R2は置換基であり;
Lは、‐NR5CRaRb‐、‐CRaRbNR5‐、‐C(O)‐、‐NR5‐C(O)‐、‐C(O)‐NR5‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR5‐C(S)‐、‐C(S)‐NR5‐、‐NR5‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR5‐、‐NR5C(O)NR5‐、‐NR5C(S)NR5‐、‐NR5C(NR8)NR5‐、‐S(O)2NR5‐、‐NR5S(O)2‐、‐NR5S(O)2NR5‐、‐NR5CRaRbNR5‐、‐CRa=CRb‐、‐C≡C‐、‐N=CRa‐、‐CRa=N‐、‐NR5‐N=CRa‐、又は‐CRa=N‐NR5‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Yは任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Ra及びRbは、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、‐C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐OC(O)R5、‐C(O)SR5、‐SC(O)R5、‐C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐OC(S)R5、‐C(S)SR5、‐SC(S)R5、‐C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐OC(NR8)R5、‐C(NR8)SR5、‐SC(NR8)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)NR6R7、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐SC(O)OR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)SR5、‐NR5C(O)SR5、‐OC(O)SR5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)NR6R7、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐SC(S)OR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)SR5、‐NR5C(S)SR5、‐OC(S)SR5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐SC(NR8)OR5、‐SC(NR8)NR6R7、‐SC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)SR5、又は‐OC(NR8)SR5であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
qは0、1、又は2であり;及び
nは0、1、又は2である。
R3は:
X5は、CH又はNであり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R9は、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;及び
X1、X2、X3、R5、R6、R7、R8、Y、Z、及びnは、上記で定義した通りである。
Y1は:
X6は、CH又はNであり;
X7はO又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であるが、ただし、L1がNRS(O)2‐である場合、R11及びR12は同時にハロではなく;
R13は、H又は置換基であり;
qは0、1、又は2であり;及び
R1、X1、X2、L1、Z、及びnは上記で定義した通りである。
ここで、R22はアリル、2‐クロロ‐フェニル、又は3‐メチルーフェニルであり;
R14は:
R18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;及び
X1、X2、X3、X5、Y、L1、Z、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びnは、上記で定義した通りである。
L1が、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐S(O)2NH‐、‐CH=CH‐、又は‐C≡C‐である場合、R10は任意に置換されていてもよいアリールではない;
L1が、‐S(O)2NH‐である場合、R10はハロアルキルではない;及び/又は、
本化合物は、以下に示す式の一つによって表される化合物ではなく:
又は、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、ここで:
Aは、‐O‐、‐S‐、‐NRe‐、‐CRc=CRd‐、‐N=CRc‐、‐CRc=N‐、又は‐N=N‐であり;
W1及びW2は、各々独立して、CRc又はNであり;
L2は、リンカーであり;
Y2は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R17は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるが、ただし、R17は任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいベンズアミダゾリル、イミダゾ[4,5‐c]ピリジル、任意に置換されていてもよいイミダゾ[4,5‐b]ピリジル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾ[1,2‐a]ピリジル、又は任意に置換されていてもよいピラゾリルではなく;
Reは、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5であり;
Rc及びRdは、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、‐C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐OC(O)R5、‐C(O)SR5、‐SC(O)R5、‐C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐OC(S)R5、‐C(S)SR5、‐SC(S)R5、‐C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐OC(NR8)R5、‐C(NR8)SR5、‐SC(NR8)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)NR6R7、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐SC(O)OR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)SR5、‐NR5C(O)SR5、‐OC(O)SR5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)NR6R7、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐SC(S)OR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)SR5、‐NR5C(S)SR5、‐OC(S)SR5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐SC(NR8)OR5、‐SC(NR8)NR6R7、‐SC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OC(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐NR5S(O)pR5、‐NR5S(O)NR6R7、‐S(O)pOR5、‐OS(O)pR5、又は‐OS(O)OR5であり;
pは1又は2であり;
R5、R6、R7、及びR8は、上記で定義した通りである。
(定義)
特にことわりのない限り、本明細書で用いる以下の用語は、次のように定義する。
Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.1981、に記載のものが挙げられる。
BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172‐178,949‐982(Manfred E.Wolff
ed.,5th ed)、に記載の方法など、公知の方法を用いて調製することができる。
Rosenthal,G.J.(1992).”Risk Assessment
in Immunotoxicology I:Sensitivity and Predictability of Immune Tests.”Fundam.Appl.Toxicol.,18,200‐210、に記載されている。別の特に有用なアッセイは、T細胞依存性免疫原に対する免疫反応の測定である(Dean,J.H.,House,R.V.,and
Luster,M.I.(2001).”Immunotoxicology:Effects
of,and Responses to,Drugs and Chemicals.”In Principles and Methods of Toxicology:
Fourth Edition(A.W.Hayes,Ed.),pp.1415‐1450,Taylor & Francis,Philadelphia,Pennsylvania)。
syndrome)、及びクローン病などの炎症性腸疾患;喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感神経性眼炎、及び眼内炎を含む目の炎症性疾患;歯肉炎、及び歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患;結核;ハンセン病;***の合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患;硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、並びにウイルス性若しくは自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患;自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性ループス、及びエリテマトーデス;全身性エリテマトーデス(SLE);並びに心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、粥状動脈硬化などの心臓の炎症性疾患、さらには、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、並びに癌を含む、著しい炎症要素を伴う種々のその他の疾患、が挙げられる。グラム陽性若しくはグラム陰性ショック、出血性若しくはアナフィラキシー性ショック、又は、例えば炎症誘発性サイトカインに付随するショックなど、癌の化学療法によって引き起こされた炎症誘発性サイトカインへの反応であるショック、などに例示される身体の全身性炎症もあり得る。このようなショックは、例えば、癌の化学療法に用いられる化学療法薬によって誘発され得る。本明細書における「炎症性疾患の治療」とは、炎症性疾患を有するか、そのような疾患の症状があるか、若しくはそのような疾患の素因を有する対象へ、炎症性疾患、その症状、若しくはその疾患素因の治癒、軽減、変化、影響、又は予防を目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することである。
本発明は、免疫抑制、又は、炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防に対して特に有用な化合物、並びに医薬組成物に関する。
R1は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X4は、CH、CR2、又はNであり;
R2は、置換基であり;
Lは、‐NR5CRaRb‐、‐CRaRbNR5‐、‐C(O)‐、‐NR5‐C(O)‐、‐C(O)‐NR5‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR5‐C(S)‐、‐C(S)‐NR5‐、‐NR5‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR5‐、‐NR5C(O)NR5‐、‐NR5C(S)NR5‐、‐NR5C(NR8)NR5‐、‐S(O)2NR5‐、‐NR5S(O)2‐、‐NR5S(O)2NR5‐、‐NR5CRaRbNR5‐、‐CRa=CRb‐、‐C≡C‐、‐N=CRa‐、‐CRa=N‐、‐NR5‐N=CRa‐、又は‐CRa=N‐NR5‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Yは、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Ra及びRbは、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、‐C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐OC(O)R5、‐C(O)SR5、‐SC(O)R5、‐C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐OC(S)R5、‐C(S)SR5、‐SC(S)R5、‐C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐OC(NR8)R5、‐C(NR8)SR5、‐SC(NR8)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)NR6R7、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐SC(O)OR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)SR5、‐NR5C(O)SR5、‐OC(O)SR5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)NR6R7、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐SC(S)OR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)SR5、‐NR5C(S)SR5、‐OC(S)SR5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐SC(NR8)OR5、‐SC(NR8)NR6R7、‐SC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)SR5、又は‐OC(NR8)SR5であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
qは0、1、又は2であり;及び
nは0、1、又は2である。
R3は:
X5は、CH又はNであり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R9は、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;及び
X1、X2、X3、R5、R6、R7、R8、Y、Z、及びnは、上記で定義した通りである。
Y1は:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であるが、ただし、L1がNRS(O)2‐である場合、R11及びR12は同時にハロではなく;
R13は、H又は置換基であり;
qは、0、1、又は2であり;及び
R1、X1、X2、L1、Z、及びnは上記で定義した通りである。
ここで、R22はアリル、2‐クロロ‐フェニル、又は3‐メチルーフェニルであり;
R14は:
R18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;及び
X1、X2、X3、X5、Y、L1、Z、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びnは、上記で定義した通りである。
L1が、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐S(O)2NH‐、‐CH=CH‐、又は‐C≡C‐である場合、R10は任意に置換されていてもよいアリールではない;
L1が、‐S(O)2NH‐である場合、R10はハロアルキルではない;及び/又は、
本化合物は、以下に示す式の一つによって表される化合物ではなく:
Aは、‐O‐、‐S‐、‐NRe‐、‐CRc=CRd‐、‐N=CRc‐、‐CRc=N‐、又は‐N=N‐であり;
W1及びW2は、各々独立して、CRc又はNであり;
L2は、リンカーであり;
Y2は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R17は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるが、ただし、R17は任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいベンズアミダゾリル、イミダゾ[4,5‐c]ピリジル、任意に置換されていてもよいイミダゾ[4,5‐b]ピリジル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾ[1,2‐a]ピリジル、又は任意に置換されていてもよいピラゾリルではなく;
Reは、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5であり;
Rc及びRdは、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、‐C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐OC(O)R5、‐C(O)SR5、‐SC(O)R5、‐C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐OC(S)R5、‐C(S)SR5、‐SC(S)R5、‐C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐OC(NR8)R5、‐C(NR8)SR5、‐SC(NR8)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)NR6R7、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐SC(O)OR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)SR5、‐NR5C(O)SR5、‐OC(O)SR5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)NR6R7、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐SC(S)OR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)SR5、‐NR5C(S)SR5、‐OC(S)SR5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐SC(NR8)OR5、‐SC(NR8)NR6R7、‐SC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OC(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐NR5S(O)pR5、‐NR5S(O)NR6R7、‐S(O)pOR5、‐OS(O)pR5、又は‐OS(O)OR5であり;
pは、1又は2であり;
R5、R6、R7、及びR8は、上記で定義した通りである。
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐{4‐[(3‐メチル‐ピリジン‐4‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸プロピルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸2‐メトキシエチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐フラン‐3‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
及びこれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、から成る群より選択される化合物に関する。
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐メチル‐4‐{4‐[(3‐メチル‐ピリジン‐4‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル‐ベンズアミド;
5‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐4‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐フラン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐モルホリン‐4‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐モルホリン‐4‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ イソニコチンアミド;
5‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐4‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐チアゾール‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐オキサゾール‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐4‐メチル‐チアゾール‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐4‐メチル‐オキサゾール‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(4‐メチル‐2‐オキサゾール‐2‐イル‐チアゾール‐5‐イル )‐フェニル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐オキサゾール‐2‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐フルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐オキサゾール‐2‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐オキサゾール‐2‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
5‐メチル‐4‐{4‐[(3‐メチル‐ピリジン‐4‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐フラン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐メチル‐4‐{4‐[(4‐メチル‐イソチアゾール‐5‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐クロロ‐4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メトキシ‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐フラン‐3‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐フラン‐2‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
N‐[4‐(2‐クロロ‐5‐トリフルオロメチル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐2,6‐ジフルオロ‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
4‐{4‐[(3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐5‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐メチル‐4‐{4‐[(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐フラン‐2‐カルボン酸エチルエステル:
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐フルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐フルオロ‐5‐メチル‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐6‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐6‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド:
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐6‐メチル‐ベンズアミド;
N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3‐メチル‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸
[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐ チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐5‐メチル‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐ピリダジン‐4‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]オキサジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐ チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐6‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐2,6‐ジフルオロ‐ベンズアミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3,5‐ジフルオロ‐イソニコチンアミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3‐フルオロ‐イソニコチンアミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐2‐フルオロ‐6‐メチル‐ベンズアミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3‐メチル‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐6‐メチル‐ベンズアミド;
N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3‐メチル‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐5‐メチル‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐ピリダジン‐4‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]オキサジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[3‐メチル‐4‐(4‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐2‐イル)‐フェニル‐ベンズアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド塩酸塩;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐3‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐ピリミジン‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリミジン‐5‐イル‐ チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐4‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド塩酸塩;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド塩酸塩;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐ピリミジン‐4‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸 [4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
1‐メチル‐1H‐ピロール‐2‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐ 2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボン酸 [4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
イソチアゾール‐4‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
[1,2,3]チアジアゾール‐4‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
5‐メチル‐ピリミジン‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐メチル‐ピリミジン‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐ 2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
4‐クロロ‐チアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐ ソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐クロロ‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[4‐(3‐クロロ‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
5‐メチル‐ピリミジン‐4‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐ 2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
1‐メチル‐1H‐ピロール‐2‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3‐メチル‐1H‐ピロール‐2‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐4‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐メトキシカルボニル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐メチル‐2‐エトキシカルボニル‐チアゾール‐4‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
1‐(2,6‐ジフルオロ‐フェニル)‐3‐[4‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐尿素;
1‐(2,6‐ジフルオロ‐フェニル)‐3‐[4‐(5‐オキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐尿素;
1‐(3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐イル)‐3‐[4‐(5‐オキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐尿素;
(3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐イル‐メチル)‐[4‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミン;
(3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐イル‐メチル)‐[4‐(5‐オキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミン;及び、
これらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、又はプロドラッグから成る群より選択される化合物に関する。
本発明の典型的な化合物を以下の表1に示す。
抗原に反応することによるTリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動に依存する。Tリンパ球内でのカルシウムイオン振動は、T細胞抗原受容体の刺激によって引き起こされ、ストア‐作動性Ca2+遊離活性化Ca2+(CRAC)チャネルを通してのカルシウムイオン流入が関与している。さらに、抗原に誘発されるマスト細胞の脱顆粒も、カルシウムイオン流入によって引き起こされることが示されている。CRACイオンチャネルの分子構造は明らかではないが、チャネルの詳細な電気生理学的特徴は分かっている。従って、CRACイオンチャネルの阻害の測定は、ICRAC電流を測定することによって行なうことができる。T細胞中でのカルシウムイオン振動は、T細胞の活性化にとって重要であるいくつかの転写因子(例:NFAT、Oct/Oap、及びNFκB)の活性化と結び付けられている(全教示内容が参照することで本明細書に組み入れられる、Lewis,Biochemical
Society Transactions(2003),31:925‐929)。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、CRACイオンチャネルの作用を阻害するため、免疫細胞の活性化を阻害するものと考えられる。
本発明によると、有効量の、式(I)乃至(V)のいずれか一つ若しくは表1の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、式(I)乃至(V)のいずれか一つ若しくは表1の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物が、免疫抑制が必要な患者、又は炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療又は予防が必要な患者に投与される。そのような患者は、治療未経験であってもよく、又は従来の治療に対して部分的に反応したか若しくはまったく反応しないという経験をしていてもよい。
アミドリンカーを有する本発明のフェニル及びピリジニル化合物は、一般に、[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル‐フェニル、又は‐ピリジニル誘導体(XVIII)と酸塩化物(XVI)とを、塩基の存在下で接触させ、アミド結合を有する中間体化合物(VI)を形成させることによって調製する(スキームI参照)。通常は、本反応では、非プロトン性溶媒及び非プロトン性塩基が用いられる。
本発明の医薬組成物及び剤形は、1種類以上の有効成分を相対量含有し、任意の医薬組成物又は剤形を用いて、免疫抑制、又は炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防が可能なように製剤される。好ましい医薬組成物及び剤形は、式(I)乃至(V)のいずれか一つ、若しくは表1の化合物、又はその薬理学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を含み、1種類以上の追加的な活性薬剤を任意に組み合わせてもよい。
Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.,Mack Publishing,Easton PA、を参照のこと。
T.Carstensen(1995)Drug Stability:Principles & Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,379‐80、を参照のこと。実際には、水と熱がある化合物の分解を加速させる。従って、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、輸送、及び使用の最中には、水分及び/又は湿気に遭遇することがよくあることから、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤(例:咀嚼錠)、カプレット、カプセル、及び液体(例:香味付けしたシロップ)などだがこれらに限定されない、個々の剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に公知の薬学的方法によって作製することができる。一般的には、Remington’s
Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.,Mack Publishing,Easton PA、を参照のこと。
RC‐581、AVICEL‐PH‐105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus
Hook、PA、より入手可能)として市販されている材料、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一つの具体的なバインダーとしては、AVICEL
RC‐581として市販されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分量の賦形剤としては、AVICEL‐PH‐103J及びStarch
1500LMが挙げられる。
potassium)、ナトリウムスターチグリコレート、じゃがいもデンプン若しくはタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Co.of Baltimore,MDの製造による)、合成シリカの凝集エアロゾル(coagulated aerosol)(Degussa Co.of Plano,TX、より市販)、CAB‐O‐SIL(Cabot Co.of Boston,MA、より市販の熱分解法による二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、用いる場合は、通常、それを混合する医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用する。
本発明の有効成分は、当業者に公知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、これらに限定されるものではないが、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載のものが挙げられ、これらの各々は参照することで本明細書に組み入れられる。このような剤形を用いて、1種類以上の有効成分を徐放又は制御放出させることができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを様々な割合で使用して所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本発明の有効成分と共に使用するにあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、制御放出に適合する錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどだがこれらに限定されない経口投与に適する単位剤形を包含する。
非経口剤形は、これらに限定されるものではないが、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含む種々の経路で患者に投与することができる。これらの投与は、通常、患者の混入物に対する自然の防御機能を通さないものであるため、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することが可能であることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用にすぐに使用できる溶液、薬理学的に許容される媒体中に溶解又は懸濁してすぐに注射用にできる乾燥製剤、注射用にすぐに使用できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知のその他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(1980
& 1990)16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA、及び、Introduction to Pharmaceutical
Dosage Forms(1985)4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia、を参照のこと。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、口腔洗浄薬として、又は経口ゲルとして製剤することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に適用して特定の期間着用し、所望の量の有効成分を浸透させることができる、「貯蔵型(reservoir type)」又は「マトリックス型(matrix type)」のパッチが挙げられる。
& 1990)16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA、を参照のこと。
grade)(ポビドン(Povidone)、ポリビドン(Polyvidone));尿素;並びに、Tween80(ポリソルベート80)及びSpan60(ソルビタンモノステアレート)などの種々の水溶性又は不溶性の糖エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫抑制、又は炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防を、これらを必要とする患者に対して行う方法は、本発明の化合物が投与されたその患者に対して、さらに有効量の1種類以上のその他の活性薬剤を投与することを含むことができる。このような活性薬剤としては、免疫抑制、又は炎症状態、アレルギー性疾患、若しくは免疫疾患に従来から使用されているものを挙げることができる。これらのその他の活性薬剤は、本発明の化合物と併用して投与された場合に、他の有効性を提供するものであってもよい。例えば、その他の治療薬としては、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、及びこれらの適切な混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。このような併用療法において、本発明の化合物及びその他の薬剤は共に、従来の方法によって対象(例:ヒト、男性又は女性)に投与される。これらの薬剤は単一の剤形で又は別々の剤形で投与することができる。その他の治療薬及び剤形の有効量は、当業者に公知である。また、その他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者が行なう範囲内である
A.Insel,Analgesic‐Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in
the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics 617‐57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.,9th ed.1996)、及び、Glen
R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti‐Inflammatory Drugs in Remington:The Science
and Practice of Pharmacy Vol II 1196‐1221(A.R.Gennaro eds.,19th ed.1995)、を参照のこと。
& Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(2001)651‐57,10th ed.、を参照のこと。
本発明の化合物は、研究ツールとして(例えば、その他のCRAC阻害剤として考えられるもの、又はIL‐2、IL‐4、IL‐5、IL‐13、GM‐CSF、TNF‐α及び/若しくはINF‐γの阻害剤の評価のためのポジティブコントロールとして)使用することができる。本発明の化合物及び組成物に関するこれらの、及びその他の用途及び実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
(実験の理論的根拠)
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物がCRACイオンチャネルを阻害し、それによりIL‐2の産生、並びに炎症反応、アレルギー反応、及び免疫反応に関与するその他の重要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施形態はこのような特性を実証するものである。
以下で使用する試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、Wisconsin、USA)などの市販業者から入手可能である。1H−NMR及び13C−NMRスペクトルは、Varian
300MHz NMR spectrometerを用いて記録した。重要なピークを、以下の順で列挙する:δ(ppm):化学シフト、多重性(s:一重項;d:二重項;t:三重項;q:四重項;m:多重線;br
s:ブロード一重項)、ヘルツ(Hz)を単位とするカップリング定数、及び陽子数。
一般に、本発明の化合物は米国特許出願第10/897,681号及び米国特許仮出願第60/611,913号に記載の方法に類似した方法を使用して合成することができ、これらの特許出願の全ての教示内容は参照することで本明細書に組み入れられる。
乾燥DCM(50mL)中、4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル)‐フェニルアミン(a)(5.2g、24mmol)、TEA(5mL)の攪拌した0℃の溶液に2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルクロライド(b)(3.0mL、24mmol)を滴下した。この混合物を2時間かけて室温まで加温し、水(2×100mL)で洗浄して、乾燥した。溶媒を除去することによって、白色固体の2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド(c)(8.4g、23mmol)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)7.8(d、2H、J=8)、7.7(br、1H)、7.6(m、2H)、7.4(m、1H)、7.0(t、2H、J=9)、1.35(s、12H);C19H20BF2NO3に対するESMS計算値:359.1;実測値:360.1(M+H+)。
トルエン(5mL)、水(1mL)、エタノール(1mL)の混合溶媒中の4‐ヨード‐5‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(d、1mmol)、2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐[1,3,2]ジオキサボロラン‐2‐イル)‐フェニル]ベンズアミド(c、1mmol)、パラジウム触媒(0.1mmol)、炭酸水素ナトリウム(1mmol)の混合物を100℃で24時間加熱した。この混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。濃縮によって得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、黄系色固体の化合物1(50mg)を得た。
1H‐NMR(CDCl3)δ7.8(br、1H)、7.7(m、3H)、7.4(m、3H)、7.0(t、2H、J=8)、3.88(s、3H)、2.54(s、3H)ppm;C20H15F2NO3Sに対するESMS計算値:387.1;実測値:388.1(M+H+)。
1H‐NMR(CDCl3)δ8.6(m、2H)、8.2(br、1H)、7.7(m、3H)、7.4(m、3H)、3.82(s、3H)、2.52(s、3H)、2.46(s、3H)ppm;C20H18N2O3Sに対するESMS計算値:366.1;実測値:367.2(M+H+)。
1H‐NMR(CDCl3)δ7.9(br、1H)、7.85(s、1H)、7.7(d、2H、J=8)、7.4(m、3H)、7.3(m、1H)、7.17(s、1H)、7.0(t、2H、J=8)、2.53(S、3H)ppm;C21H14F2N2O2Sに対するESMS計算値:396.1;実測値:397.3(M+H+)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.91(s、1H)、7.74‐7.70(m、2H)、7.61(s、1H)、7.49‐7.40(m、3H)、7.01‐6.96(m、2H)、3.87(s、3H)、2.31(t、3H);C20H15F2NO3Sに対するESMS計算値:387.1;実測値:388.0(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.86(s、1H)、7.73‐7.70(m、2H)、7.50‐7.43(m、3H)、7.25‐6.82(m、5H)、2.33(s、3H);ESMS計算値(C21H14F2N2O2S):396.1;実測値:397.0(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.58‐8.56(m、2H)、7.85(s、1H)、7.69(t、J=7.7Hz、3H)、7.52‐7.49(m、2H)、7.37(d、J=5.1Hz、1H)、7.20‐7.16(m、2H)、2.51(s、3H)、2.34(s、3H);ESMS計算値(C21H17N3O2S):375.1;実測値:376.2(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.85(s、1H)、7.82(s、1H)、7.66‐7.44(m、2H)、7.51‐7.49(m、2H)、7.20‐7.16(m、2H)、2.98(s、3H)、2.33(s、3H);ESMS計算値(C18H14N4O2S2):382.1;実測値:383.0(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.35‐7.26(m、4H)、6.85‐6.80(m、3H)、3.84‐3.76(m、4H)、3.48‐3.40(m、4H)、2.26(s、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:416
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.48(s、1H)、8.44(d、J=5Hz、1H)、7.35(d、J=8Hz、2H)、7.24(d、J=5Hz、1H)、7.16(d、J=8Hz、2H)、3.84‐3.74(m、4H)、3.48‐3.38(m、4H)、2.44(s、3H)、2.28(s、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:395
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.54‐8.50(m、2H)、8.40‐8.39(m、1H)、7.81(d、J=8.4Hz、2H)、7.55‐7.46(m、4H)、6.61(d、J=1.5Hz、1H)、2.47(s、3H)、2.36(s、3H);ESMS計算値(C21H17N3O
2S):375.1;実測値:376.3(M+H)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.93(s、1H)、8.88(d、J=5.7Hz、1H)、8.40(d、J=1.8Hz、1H)、8.19(d、J=6.0Hz、1H)、7.84(d、J=8.7Hz、2H)、7.59‐7.55(m、2H)、7.47(s、1H)、6.62(d、J=1.8Hz、1H)、2.65(s、3H)、2.37(s、3H);ESMS計算値(C21H17N3O2S):375.1;実測値:376.3(M+H)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.82(s、1H)、8.54‐8.50(m、2H)、8.43‐8.42(m、1H)、8.10‐8.06(m、1H)、7.81‐7.78(m、2H)、7.56‐7.41(m、5H)、2.47(s、3H)、2.37(s、3H);ESMS計算値(C23H19N3OS):385.1;実測値:386.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.10(s、1H)、8.93(s、2H)、8.57‐8.54(m、2H)、7.80(s、1H)、7.73(d、J=8.7Hz、2H)、7.53(d、J=8.7Hz、2H)、7.36(d、J=5.1Hz、1H)、7.27(s、1H)、2.51(s、3H)、2.38(s、3H);ESMS計算値(C22H18N4OS):386.1;実測値:387.2(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.14(s、1H)、8.98(s、2H)、7.69‐7.66(m、2H)、7.54(d、J=8.7Hz、2H)、7.29‐7.26(m、2H)、3.00(s、3H)、2.38(s、3H);ESMS計算値(C19H15N5OS2):393.1;実測値:384.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.68(d、J=6.9Hz、2H)、8.23(d、J=6.9Hz、2H)、8.02(s、1H)、7.85(d、J=8.7Hz、2H)、7.62(d、J=8.7Hz、2H)、2.89(s、3H)、2.43(s、3H);ESMS計算値(C20H16N4OS2):392.1;実測値:393.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.61‐8.58(m、1H)、8.31‐8.26(m、1H)、8.14(d、J=8.1Hz、1H)、7.85‐7.79(m、3H)、7.66‐7.58(m、3H)、2.89(s、3H) 、2.61(s、3H);ESMS計算値(C20H16N4OS2):392.1;実測値:393.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.54‐8.46(m、4H)、7.80(d、J=8.7Hz、2H)、7.65‐7.49(m、6H)、2.47(s、3H) 、2.36(s、3H);ESMS計算値(C23H19N3OS):385.1;実測値:386.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ11.03(s、1H)、9.53(d、J=1.2Hz、1H)、8.64‐8.63(m、1H)、7.84(d、J=7.8Hz、2H)、7.60‐7.57(m、3H) 、6.85‐6.84(m、1H) 、2.33(s、3H);ESMS計算値(C17H12N4O2S2):368.0;実測値:369.0(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.25‐8.24(m、1H)、7.66‐7.63(m、3H)、7.48‐7.45(m、2H)、7.35(s、1H)、6.81(brs、1H)、6.74‐6.72(m、1H)、6.35(d、J=1.8Hz、1H)、6.17‐6.15(m、1H) 、4.00(s、3H) 、2.34(s、3H);ESMS計算値(C20H17N3O2S):363.1;実測値:364.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.78(s、1H)、8.25‐8.24(m、1H)、7.79‐7.76(m、2H)、7.50‐7.26(m、4H)、6.90(d、J=2.4Hz、1H)、6.35(d、J=2.1Hz、1H)、3.99(s、3H) 、2.36(s、3H);ESMS計算値(C19H16N4O2S):364.1;実測値:365.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ9.60(s、1H)、9.00(s、1H)、8.40(d、J=2.1Hz、1H)、7.84(d、J=9.0Hz、2H)、7.55‐7.52(m、2H)、7.47(s、1H)、6.61(d、J=1.8Hz、1H) 、2.37(s、3H);ESMS計算値(C18H13N3O2S2):367.0;実測値:368.0(M+H)。
1H NMR(300MHz(CD3)2SO)δ9.83(s、1H)、8.61(s、1H)、8.02‐7.99(m、2H)、7.57‐7.54(m、3H)、6.82(s、1H)、2.33(s、3H);ESMS計算値(C17H12N4O2S2):368.0;実測値:369.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ10.20(s、1H)、9.14(s、1H)、8.79(s、1H)、8.25‐8.24(m、1H)、7.84‐7.80(m、2H)、7.52‐7.49(m、2H)、7.35(s、1H)、6.35(d、J=1.8Hz、1H)、2.80(s、3H)、2.36(s、3H);ESMS計算値(C20H16N4O2S):376.1;実測値:377.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.13(s、1H)、8.79(s、1H)、8.34(s、1H)、7.83(s、1H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)、7.49(d、J=8.1Hz、2H)、7.61‐7.51(m、2H)、2.73(s、3H)、2.33(s、3H);ESMS計算値(C20H16N4O2S):376.1;実測値:377.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.50‐8.45(m、2H)、8.34(s、1H)、7.74‐7.71(m、2H)、7.63(s、1H)、7.52‐7.48(m、2H)、7.32(d、J=5.1Hz、1H)、7.26(d、J=0.9Hz、1H)、7.16‐7.15(m、1H)、2.47(s、3H)、2.34(s、3H);ESMS計算値(C21H17N3O2S):375.1;実測値:376.2(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.51‐8.40(m、3H)、7.76‐7.72(m、2H)、7.62‐7.32(m、5H)、7.25(t、J=3.3Hz、1H)、2.47(s、3H)、2.35(s、3H);ESMS計算値(C21H17N3OS2):391.1;実測値:392.2(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.40(s、1H)、8.39(s、1H)、8.31(d、J=4.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.76(d、J=9.0Hz、2H)、7.65(d、J=8.4Hz、2H)、7.48‐7.41(m、1H)、7.28‐7.19(m、2H)、2.41(s、3H);ESMS計算値(C20H14ClN3O2S):395.1;実測値:396.2(M+H)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.55(s、1H)、8.52(d、J=4.5Hz、1H)、8.45(d、J=2.4Hz、1H)、7.86‐7.83(m、2H)、7.76‐7.73(m、2H)、7.59(s、1H)、7.51(d、J=4.5Hz、1H)、6.74(d、J=1.8Hz、1H)、2.47(s、3H);ESMS計算値(C20H14ClN3O2S):395.1;実測値:396.2(M+H)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.66‐8.65(m、1H)、8.57‐8.55(m、1H)、8.45(d、J=2.4Hz、1H)、7.87‐7.72(m、5H)、7.60(s、1H)、6.75(d、J=2.1Hz、1H);ESMS計算値(C19H11ClFN3O2S):399.0;実測値:400.2(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ10.18(s、1H)、9.14(s、1H)、8.78(s、1H)、7.85(s、1H)、7.81(d、J=8.4Hz、2H)、7.50(d、J=8.4Hz、2H)、7.19(s、1H)、7.15(s、1H)、2.80(s、3H)、2.34(s、3H);ESMS計算値(C20H16N4O2S):376.1;実測値:377.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.85(s、1H)、7.66‐7.61(m、3H)、7.47‐7.44(m、2H)、7.19(s、1H)、7.15(s、1H)、6.81‐6.79(m、1H)、6.74‐6.71(m、1H)、6.17‐6.15(m、1H)、3.99(s、3H)、2.33(s、3H);ESMS計算値(C20H17N3O2S):363.1;実測値:364.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.24(d、J=2.1Hz、1H)、7.69‐7.65(m、2H)、7.55(s、1H)、7.49‐7.46(m、2H)、7.35(s、1H)、6.89(t、J=2.7Hz、1H)、6.35(d、J=2.1Hz、1H)、6.15‐6.13(m、1H)、2.52(s、3H)、2.35(s、3H);ESMS計算値(C20H17N3O2S):363.1;実測値:364.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.63‐8.60(m、2H)、8.01(s、1H)、7.71‐7.63(m、4H)、7.55‐7.48(m、3H)、2.98(s、3H)、2.39(s、3H);ESMS計算値(C20H16N4OS2):392.1;実測値:393.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.47‐8.44(m、1H)、7.80‐7.75(m、4H)、7.55‐7.52(m、3H)、7.26‐7.21(m、1H)、2.89(s、3H)、2.35(s、3H);ESMS計算値(C20H16N4OS2):392.1;実測値:393.1(M+H)。
1H‐NMR(CDCl3)δ(ppm)8.66(s、1H)、8.1(br、1H)、7.7(d、2H、J=8)、7.4(m、3H)、7.0(t、2H、J=8)、2.52(s、3H);C17H12F2N2OSに対するESMS計算値:330.1;実測値:331.0(M+H)+。
)‐フェニル]‐ベンズアミド
1H‐NMR(CDCl3)δ(ppm)7.9(br、1H)、7.8(d、2H、J=8)、7.5(m、3H)、7.0(t、2H、J=8)、4.03(s、3H)、2.59(s、3H);C19H14F2N2O3Sに対するESMS計算値:388.1;実測値:389.0(M+H)+。
)‐フェニル]‐ベンズアミド
1H‐NMR(CDCl3)δ(ppm)8.0(br、1H)、7.7(d、2H、J=8)、7.6(d、1H、J=9)、7.4(m、3H)、7.16(s、1H)、7.0(t、2H、J=8)、6.8(d、1H、J=9)、2.53(s、3H);C21H14F2N2O2Sに対するESMS計算値:396.1;実測値:397.0(M+H)+。
)‐フェニル]‐ベンズアミド
1H‐NMR(CDCl3)δ(ppm)7.7(m、5H)、7.4(m、1H)、7.0(t、2H、J=8)、4.5(q、2H、J=7)、2.65(s、3H)、1.4(t、3H、J=7);C20H16F2N2O3Sに対するESMS計算値:402.1;実測値:403.0(M+H)+。
)‐フェニル]‐イソニコチンアミド
1H‐NMR(CDCl3)δ(ppm)8.6(m、2H)、7.7(m、3H)、7.6(d、2H、J=8)、7.4(m、3H)、7.17(s、1H)、2.55(s、3H)、2.51(s、3H);C21H17N3O2Sに対するESMS計算値:375.1;実測値:376.1(M+H)+。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.78‐7.31(m、7H)、7.03‐6.96(m、2H)、3.91(s、3H)、2.52(s、3H);ESMS計算値(C20H15F2NO4):371.1;実測値:372.2(M+H)。
1H NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ9.16(s、1H)、8.62(s、1H)、8.18(s、1H)、7.58‐7.43(m、3H)、7.46‐7.28(m、3H)、7.15(t、J=8.4Hz、2H)、6.82(s、1H)、2.30(s、3H);ESMS計算値(C21H15F2N3O2S):411.1;実測値:412.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、(CD3)2SO)δ9.14(s、1H)、8.39(s、1H)、8.17(s、1H)、7.56‐7.27(m、7H)、7.15(d、J=8.4Hz、2H)、2.28(s、3H);ESMS計算値(C21H15F2N3O2S):411.1;実測値:412.1(M+H)。
化合物127は、化合物125に記載のものと類似の反応により、化合物(n)を2‐フルオロ‐4‐イソシアネート‐ピリジンと反応させることによって調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.11(s、1H)、8.71(s、1H)、8.64(s、1H)、7.88‐7.82(m、3H)、7.68(s、1H)、7.32‐7.13(m、6H)、2.31(s、3H)、2.20(s、3H);ESMS計算値(C22H19N5O2):385.2;実測値:386.3(M+H)。
化合物128は、上述のスキームIVaに従い、化合物(e)を市販されている3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐カルボアルデヒドと反応させてシッフ塩基を形成し、これを、水素化ホウ素ナトリウムを用いてメチルアミンリンカーに還元することによって調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.44(d、J=1.5Hz、1H)、8.36(d、J=4.8Hz、1H)、8.22‐8.21(m、1H)、7.38‐7.25(m、4H)、6.65‐6.61(m、2H)、6.31‐6.30(m、1H)、4.51‐4.45(m、3H)、2.29(s、3H);ESMS計算値(C20H16FN3OS):365.1;実測値:366.2(M+H)。
化合物129は、化合物128の調製に用いた方法と類似の方法によって調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.45(d、J=1.8Hz、1H)、8.36(d、J=4.8Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.38‐7.25(m、4H)、7.13(d、J=12.6Hz、1H)、6.65‐6.61(m、2H)、4.52‐4.40(m、3H)、2.28(s、3H);ESMS計算値(C20H16FN3OS):365.1;実測値:366.3(M+H)。
ジャーカット細胞を96ウェルプレート(1% FBS培地中、1ウェルあたり50万個の細胞)に播種し、次に、本発明の試験化合物を種々の濃度で添加した。10分後、細胞をPHA(最終濃度2.5μg/mL)によって活性化し、CO2条件下で37℃にて20時間インキュベートした。最終体積は200μLであった。インキュベートの後、細胞を遠心分離し、その上清を回収して、IL‐2産生のアッセイの前に−70℃で保存した。市販のELISAキット(IL‐2 Eli‐pair、Diaclone Research、Besancon、フランス)を用いてIL‐2の産生を検出し、そこから用量反応曲線を作成した。非刺激のコントロールに対して、刺激後の最大IL‐2産生の50%が阻害される濃度をIC50値とし、算出した。
一般に、ホールセルパッチクランプ方法を用いて、ICRACを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を調べた。このような実験において、パッチした細胞に対するベースライン測定を行った。次に、試験化合物を外液中の細胞に注ぎかけ(又は吹き付け)、ICRACに対する化合物の効果を測定した。ICRACを調節(例:阻害)する化合物は、本発明において、CRACイオンチャネル活性の調節に有用な化合物である。
(細胞)
ラットの好塩基球性白血病細胞(RBL‐2H3)を、95%空気/5%CO2の雰囲気下、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEM培地で増殖させる。細胞は、使用する1〜3日前にカバーガラス上に播種する。
個々の細胞の膜電流を、パッチクランプ技術のホールセルコンフィグレーションを使用して、EPC10(HEKA
Electronik、Lambrecht、ドイツ)により記録する。電極(抵抗2〜5MΩ)は、ホウケイ酸ガラス製の毛細管(Sutter
Instruments、Novato、Ca)から作製する。記録は室温にて行う。
細胞内ピペット液は、Cs‐グルタミン酸塩
120mM;CsCl 20mM、CsBAPTA 10mM;CsHEPES 10mM、NaCl 8mM;MgCl2 1mM;IP3 0.02mMを含有し、pHはCsOHにより7.4に調整する。実験を行なうまでは、溶液を氷上で保存し、遮光しておく。
細胞外液は、NaCl 138mM;NaHEPES 10mM;CsCl 10mM;CaCl2
10mM;グルコース 5.5mM;KCl 5.4mM;KH2PO4 0.4mM;Na2HPO4・H2O
0.3mMを含有し、NaOHによりpH=7.4に調整する。
各試験化合物は、10mMのストック溶液からDMSOを用いて段階希釈する。最終DMSO濃度は0.1%に維持する。
ICRAC電流を、−100mVから+100mVまでの電圧のランピングの下、50ミリ秒のプロトコルを使用して2秒毎にモニターする。試験ランピング間の膜電位は0mVに保持する。通常の実験においては、内向き電流のピークは、50〜100秒以内に出現すると考えられる。ICRAC電流が安定したところで、細胞外液中の試験化合物を細胞に注ぎかける。試験の最後に、保持されているICRAC電流をコントロール化合物(SKF96365、10μM)で試験し、電流の阻害が依然として可能であることを確認する。
MATLABを用いたオフライン解析において、−80mVのランプ電圧での内向き電流の振幅を測定することにより、ICRAC電流レベルを求める。各濃度におけるICRAC電流の阻害は、同一の細胞からの実験当初のピーク振幅を用いて算出する。各化合物のIC50値及びヒル係数は、個々のデータポイント全てを単一のヒル方程式に当てはめることによって推定する。
本発明の化合物は、RBL細胞内のICRAC電流を阻害すると考えられる。
(細胞)
ジャーカットT細胞をカバーガラス上で増殖させ、記録用チャンバーに移し、以下の組成の標準修飾リンゲル液中に保持する:NaCl
145mM、KCl 2.8mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、グルコース 10mM、HEPES‐NaOH
10mM、pH7.2。
細胞外液は、10mMのCaNaR、11.5mMのグルコース、及び種々の濃度の試験化合物を含有する。
標準の細胞内ピペット液は、Cs‐グルタミン酸塩
145mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、ATP 0.5mM、GTP 0.3mMを含有し、pHはCsOHにより7.2に調整する。この溶液に、10mM
Cs‐BAPTAと4.3〜5.3mM CaCl2との混合物を添加し、[Ca2+]iが100〜150nMの安定レベルとなるように緩衝させる。
パッチクランプ試験は、密にシール形成されたホールセルコンフィグレーション内において、21〜25℃で行う。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム(EPC‐9、HEKA、Lambrecht、ドイツ)により、高分解能での電流記録を得る。Sylgard(登録商標)でコーティングしたパッチピペットの標準細胞内液の充填後の抵抗値は、通常2〜4MΩである。ホールセルコンフィグレーションの確立後すぐに、50msの長さで−100乃至+100mVの範囲にわたるランプ電圧を、300乃至400秒間、0.5Hzの周期で、保持電位である0mVから供給する。全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が10mVになるように較正する。電流を2.3kHzでフィルタリングし、100μs間隔でデジタル化する。容量性電流及び直列抵抗を測定し、EPC‐9の自動キャパシタンス補正機能を使用して各電圧ランピングの前に較正する。
ICRACの活性化の前の最初のランピング(通常1乃至3)を2kHzでフィルタリングしてデジタル化し、プールし、続く全ての電流記録のリーク減算(leak‐subtraction)に使用する。低分解能での内向き電流の一時的な発生を、−80mV又は任意の電圧での電流振幅を測定することにより、リーク補正した個々のランプ電流記録から抽出する。
(一次T細胞の調製)
一次T細胞は、ヒト全血サンプルから調製し、2mLの全血に100μLのRosetteSep(登録商標)ヒトT細胞濃縮混合物を添加することによって得られる。この混合物を室温で20分間インキュベートし、次に2%FBSを含む同体積のPBSで希釈する。この混合物をRosetteSep(登録商標)DM‐L濃縮培地(density medium)上に積層し、続いて室温にて1200gで20分間遠心分離する。濃縮されたT細胞を、血漿/濃縮培地界面からに回収し、次に2%FBSを含むPBSで2回洗浄し、RBL細胞について記載の手順に従ってパッチクランプ試験に使用する。
末梢血単核細胞(PBMCs)を、本発明の化合物、又は公知のサイトカイン産生阻害剤であるサイクロスポリンA(CsA)の種々の濃度での存在下、フィトヘマグルチニン(PHA)によって刺激する。市販のヒトELISAアッセイキット(Cell
Science,Inc.)を使用し、製造元の説明書に従って、サイトカイン産生の測定を行う。
(手順):
アッセイを実施する前日に、96ウェルプレート中でコンフルーエントな状態まで増殖させたRBL細胞を37℃で少なくとも2時間インキュベートする。各ウェルの培地を、2μLg/mLの抗DNP IgEを含む100μLの新鮮な培地に交換する。
本発明の化合物は、RBL細胞の脱顆粒を阻害すると考えられる。
(T細胞の単離):
ヘパリン処置した全血(ブタ2、ヒト1)のアリコット20mlを、Ficoll
Hypaqueによる密度勾配遠心にかける。末梢血単核細胞(PBMCs)がリンパ球及び単球を含むことを示すバフィーコート層を一回洗浄し、12mlの不完全RPMI1640培地中に再懸濁した後、ゼラチンコートしたT75培養フラスコ中に37℃で1時間静置する。単球が除去された末梢血リンパ球(PBLs)であることを示す付着しない細胞を完全RPMI培地中に再懸濁し、活性ナイロンウールを疎に充填して加温培地で平衡化したカラム中に静置する。37℃で1時間静置した後、追加培地でカラムを洗浄することで付着しないT細胞集団を溶出する。このT細胞調製物を遠心分離し、5mlの不完全RPMI培地中で再懸濁し、血球計数器を用いて細胞計数を行う。
各T細胞調製物のアリコットをCalcien
AM(TefLabs)で標識し、1.83mMのCaCl2及び0.8mMのMgCl2を含むpH7.4のHEPES緩衝ハンクス平衡塩類溶液(HHBSS)中、2.4×106/mlの濃度で懸濁させる。次に、0、20nM、200nM、若しくは2000nMの化合物1を含む、又は20nMのEDTAを含むHHBSSを等容量添加し、細胞を37℃で30分間インキュベートする。この細胞懸濁液(60,000細胞)の50μlのアリコットを、HHBSS中の10ng/mlのMIP‐1αを含むウェル上に付着させたNeuroprobe
ChemoTx 96ウェルケモタキシスユニット(chemotaxis unit)の膜上(細孔サイズ5μm)に配置する。T細胞を37℃で2時間移動させ、その後、膜の頂端部の細胞をふき取る。次に、ケモタキシスユニットをCytoFlour
4000(PerSeptive BioSystems)に設置し、各ウェルの蛍光を測定する(励起及び発光波長は、それぞれ450及び530nm)。各ウェルの移動細胞数の測定は、膜を付着させる前にケモタキシスユニットの下部ウェルに配置した、標識細胞の二倍段階希釈系の蛍光を測定することで検量線を作成し、これに基づいて行う。
本発明の化合物は、ブタT細胞及びヒトT細胞の走化反応を阻害すると考えられる。
Claims (345)
- 免疫細胞の活性化を阻害する方法であって、構造式(II)の化合物:
R3は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X5は、CH又はNであり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Yは、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R9は、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;及び
nは、0、1、又は2である、方法。 - 対象中の免疫細胞の活性化を、前記化合物を前記対象へ投与することによって阻害する、請求項1に記載の方法。
- L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項2に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項3に記載の方法。
- nが0である、請求項3に記載の方法。
- X1及びX2がいずれもCHである、請求項3に記載の方法。
- X1がN、X2がCHである、請求項3に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいアントラセニル、任意に置換されていてもよいピリジル、任意に置換されていてもよいフリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソキオサゾリル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいトリアジニル、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいキノリニル、任意に置換されていてもよいイソキノリニル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾフリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいテトラゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されていてもよいアザインドリル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されていてもよいキナゾリニル、任意に置換されていてもよいプリニル、任意に置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されていてもよいピリドピリミジル、任意に置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、又は任意に置換されていてもよいベンゾ(b)チエニル、から成る群より選択される、請求項3に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項8に記載の方法。
- Yが:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であり;及び、
R13は、H又は置換基である、
請求項9に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルであり;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、
請求項10に記載の方法。 - R9が、ハロ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;及び、
R10が、ハロ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(NR8)NR6R7、‐S(O)pR5、又は‐S(O)pNR6R7である、
請求項3に記載の方法。 - R9が、ハロ、低級アルコキシ、又は低級アルキルであり;
R10が、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、
請求項12に記載の方法。 - X3がOであり、X5がCHである、請求項13に記載の方法。
- X3がSであり、X5がCHである、請求項13に記載の方法。
- X3がOであり、X5がNである、請求項13に記載の方法。
- X3がSであり、X5がNである、請求項13に記載の方法。
- 免疫細胞の活性化を阻害する方法であって、構造式(III)の化合物:
R1は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X4は、CH、CR2、又はNであり;
R2は、置換基であり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Y1は:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であるが、ただし、L1が‐NRS(O)2‐の場合は、R11及びR12は、同時にハロにはならず;
R13は、H又は置換基であり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、‐NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
qは0、1、又は2であり;及び
nは0、1、又は2である、方法。 - 対象中の免疫細胞の活性化を、前記化合物を前記対象へ投与することによって阻害する、請求項18に記載の方法。
- L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項19に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項20に記載の方法。
- nが0である、請求項20に記載の方法。
- X1及びX2の両方がCHである、請求項20に記載の方法。
- X1がNであり、X2がCHである、請求項20に記載の方法。
- X3がOであり、X4がCH又はCR2である、請求項20に記載の方法。
- X3がSであり、X4がCH又はCR2である、請求項20に記載の方法。
- X3がOであり、X4がNである、請求項20に記載の方法。
- X3がSであり、X4がNである、請求項20に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、若しくは‐P(S)(SR5)2、‐OC(O)NR6R7、‐OC(O)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)SR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)SR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)R5、‐SC(O)OR5、‐SC(O)SR5、‐OC(S)NR6R7、‐OC(S)R5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)SR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)SR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)R5、‐SC(S)OR5、‐SC(S)SR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐OC(NR8)R5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OS(O)pR5、‐NR5S(O)pR5、‐OP(O)(OR5)2、又は‐OP(S)(OR5)2、から成る群より選択される、請求項20に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、 請求項29に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルから成る群より選択され;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、請求項20に記載の方法。 - 前記対象がヒトである、請求項2又は請求項19に記載の方法。
- 細胞内でのサイトカインの産生を阻害する方法であって、構造式(II)の化合物:
R3は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X5は、CH又はNであり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Yは、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R9は、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;及び、
nは、0、1、又は2である、方法。 - 対象中のサイトカインの産生を、前記化合物を前記対象へ投与することによって阻害する、請求項33に記載の方法。
- L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項34に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項35に記載の方法。
- nが0である、請求項35に記載の方法。
- X1及びX2がいずれもCHである、請求項35に記載の方法。
- X1がN、X2がCHである、請求項35に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいアントラセニル、任意に置換されていてもよいピリジル、任意に置換されていてもよいフリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいトリアジニル、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいキノリニル、任意に置換されていてもよいイソキノリニル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾフリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいテトラゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されていてもよいアザインドリル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されていてもよいキナゾリニル、任意に置換されていてもよいプリニル、任意に置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されていてもよいピリドピリミジル、任意に置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、又は任意に置換されていてもよいベンゾ(b)チエニル、から成る群より選択される、請求項35に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項40に記載の方法。
- Yが:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であり;及び、
R13は、H又は置換基である、
請求項41に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルであり;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、
請求項42に記載の方法。 - R9が、ハロ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;及び、
R10が、ハロ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(NR8)NR6R7、‐S(O)pR5、又は‐S(O)pNR6R7である、
請求項35に記載の方法。 - R9が、ハロ、低級アルコキシ、又は低級アルキルであり;
R10が、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、
請求項44に記載の方法。 - X3がOであり、X5がCHである、請求項45に記載の方法。
- X3がSであり、X5がCHである、請求項45に記載の方法。
- X3がOであり、X5がNである、請求項45に記載の方法。
- X3がSであり、X5がNである、請求項45に記載の方法。
- 細胞内でのサイトカインの産生を阻害する方法であって、構造式(III)の化合物:
R1は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X4は、CH、CR2、又はNであり;
R2は、置換基であり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Y1は:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であるが、ただし、L1が‐NRS(O)2‐の場合は、R11及びR12は、同時にハロにはならず;
R13は、H又は置換基であり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、‐NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
qは0、1、又は2であり;及び
nは0、1、又は2である、方法。 - 対象中のサイトカインの産生を、前記化合物を前記対象へ投与することによって阻害する、請求項50に記載の方法。
- L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項51に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項52に記載の方法。
- nが0である、請求項52に記載の方法。
- X1及びX2の両方がCHである、請求項52に記載の方法。
- X1がNであり、X2がCHである、請求項52に記載の方法。
- X3がOであり、X4がCH又はCR2である、請求項52に記載の方法。
- X3がSであり、X4がCH又はCR2である、請求項52に記載の方法。
- X3がOであり、X4がNである、請求項52に記載の方法。
- X3がSであり、X4がNである、請求項52に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、若しくは‐P(S)(SR5)2、‐OC(O)NR6R7、‐OC(O)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)SR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)SR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)R5、‐SC(O)OR5、‐SC(O)SR5、‐OC(S)NR6R7、‐OC(S)R5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)SR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)SR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)R5、‐SC(S)OR5、‐SC(S)SR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐OC(NR8)R5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OS(O)pR5、‐NR5S(O)pR5、‐OP(O)(OR5)2、又は‐OP(S)(OR5)2、から成る群より選択される、請求項52に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、 請求項61に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルから成る群より選択され;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、請求項52に記載の方法。 - 前記対象がヒトである、請求項34又は請求項51に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL‐2、IL‐4、IL‐5、IL‐13、GM‐CSF、INF‐γ、TNF‐α、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL‐2である、請求項65に記載の方法。
- 細胞内の、免疫細胞の活性化に関与するイオンチャネルを調節する方法であって、構造式(I)の化合物:
R1は:
X1及びX2はCH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3はO又はSであり;
X4はCH、CR2、又はNであり;
R2は置換基であり;
Lは、‐NR5CRaRb‐、‐CRaRbNR5‐、‐C(O)‐、‐NR5‐C(O)‐、‐C(O)‐NR5‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR5‐C(S)‐、‐C(S)‐NR5‐、‐NR5‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR5‐、‐NR5C(O)NR5‐、‐NR5C(S)NR5‐、‐NR5C(NR8)NR5‐、‐S(O)2NR5‐、‐NR5S(O)2‐、‐NR5S(O)2NR5‐、‐NR5CRaRbNR5‐、‐CRa=CRb‐、‐C≡C‐、‐N=CRa‐、‐CRa=N‐、‐NR5‐N=CRa‐、又は‐CRa=N‐NR5‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Yは、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Ra及びRbは、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、‐C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐OC(O)R5、‐C(O)SR5、‐SC(O)R5、‐C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐OC(S)R5、‐C(S)SR5、‐SC(S)R5、‐C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐OC(NR8)R5、‐C(NR8)SR5、‐SC(NR8)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)NR6R7、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐SC(O)OR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)SR5、‐NR5C(O)SR5、‐OC(O)SR5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)NR6R7、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐SC(S)OR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)SR5、‐NR5C(S)SR5、‐OC(S)SR5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐SC(NR8)OR5、‐SC(NR8)NR6R7、‐SC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)SR5、又は‐OC(NR8)SR5であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
qは0、1、又は2であり;及び
nは0、1、又は2である、方法。 - 前記イオンチャネルは、対象内にあって、前記化合物を前記対象へ投与することによって調節される、請求項67に記載の方法。
- L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項51に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項69に記載の方法。
- nが0である、請求項69に記載の方法。
- X1及びX2がいずれもCHである、請求項69に記載の方法。
- X1がN、X2がCHである、請求項69に記載の方法。
- X3がO、X4がCH又はCR2である、請求項69に記載の方法。
- X3がS、X4がCH又はCR2である、請求項69に記載の方法。
- X3がO、X4がNである、請求項69に記載の方法。
- X3がS、X4がNである、請求項69に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいアントラセニル、任意に置換されていてもよいピリジル、任意に置換されていてもよいフリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいトリアジニル、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいキノリニル、任意に置換されていてもよいイソキノリニル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾフリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいテトラゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されていてもよいアザインドリル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されていてもよいキナゾリニル、任意に置換されていてもよいプリニル、任意に置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されていてもよいピリドピリミジル、任意に置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、又は任意に置換されていてもよいベンゾ(b)チエニル、から成る群より選択される、請求項69に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項78に記載の方法。
- Yが:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であり;及び、
R13は、H又は置換基である、
請求項79に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルであり;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、
請求項80に記載の方法。 - R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、若しくは‐P(S)(SR5)2、‐OC(O)NR6R7、‐OC(O)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)SR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)SR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)R5、‐SC(O)OR5、‐SC(O)SR5、‐OC(S)NR6R7、‐OC(S)R5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)SR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)SR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)R5、‐SC(S)OR5、‐SC(S)SR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐OC(NR8)R5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OS(O)pR5、‐NR5S(O)pR5、‐OP(O)(OR5)2、又は‐OP(S)(OR5)2、から成る群より選択される、請求項69に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、 請求項82に記載の方法。 - 前記対象がヒトである、請求項68に記載の方法。
- 前記イオンチャネルが、Ca2+遊離活性化Ca2+チャネル(CRAC)である、請求項84に記載の方法。
- 抗原に反応することによるT細胞及び/又はB細胞の増殖を阻害する方法であって、構造式(II)の化合物:
R3は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X5は、CH又はNであり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Yは、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R9は、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;及び、
nは、0、1、又は2である、方法。 - 対象中のT細胞及び/又はB細胞の増殖を、前記化合物を前記対象へ投与することによって阻害する、請求項86に記載の方法。
- L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項87に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項88に記載の方法。
- nが0である、請求項88に記載の方法。
- X1及びX2がいずれもCHである、請求項88に記載の方法。
- X1がN、X2がCHである、請求項88に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいアントラセニル、任意に置換されていてもよいピリジル、任意に置換されていてもよいフリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいトリアジニル、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいキノリニル、任意に置換されていてもよいイソキノリニル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾフリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいテトラゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されていてもよいアザインドリル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されていてもよいキナゾリニル、任意に置換されていてもよいプリニル、任意に置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されていてもよいピリドピリミジル、任意に置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、又は任意に置換されていてもよいベンゾ(b)チエニル、から成る群より選択される、請求項88に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項93に記載の方法。
- Yが:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であり;及び、
R13は、H又は置換基である、
請求項94に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルであり;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、
請求項95に記載の方法。 - R9が、ハロ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;及び、
R10が、ハロ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(NR8)NR6R7、‐S(O)pR5、又は‐S(O)pNR6R7である、
請求項88に記載の方法。 - R9が、ハロ、低級アルコキシ、又は低級アルキルであり;
R10が、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、
請求項97に記載の方法。 - X3がOであり、X5がCHである、請求項98に記載の方法。
- X3がSであり、X5がCHである、請求項98に記載の方法。
- X3がOであり、X5がNである、請求項98に記載の方法。
- X3がSであり、X5がNである、請求項98に記載の方法。
- 抗原に反応することによるT細胞及び/又はB細胞の増殖を阻害する方法であって、構造式(III)の化合物:
R1は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X4は、CH、CR2、又はNであり;
R2は、置換基であり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Y1は:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であるが、ただし、L1が‐NRS(O)2‐の場合は、R11及びR12は、同時にハロにはならず;
R13は、H又は置換基であり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、‐NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
qは0、1、又は2であり;及び
nは0、1、又は2である、方法。 - 対象中のT細胞及び/又はB細胞の増殖を、前記化合物を前記対象へ投与することによって阻害する、請求項103に記載の方法。
- L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項104に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項105に記載の方法。
- nが0である、請求項105に記載の方法。
- X1及びX2の両方がCHである、請求項105に記載の方法。
- X1がNであり、X2がCHである、請求項105に記載の方法。
- X3がOであり、X4がCH又はCR2である、請求項105に記載の方法。
- X3がSであり、X4がCH又はCR2である、請求項105に記載の方法。
- X3がOであり、X4がNである、請求項105に記載の方法。
- X3がSであり、X4がNである、請求項105に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、若しくは‐P(S)(SR5)2、‐OC(O)NR6R7、‐OC(O)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)SR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)SR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)R5、‐SC(O)OR5、‐SC(O)SR5、‐OC(S)NR6R7、‐OC(S)R5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)SR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)SR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)R5、‐SC(S)OR5、‐SC(S)SR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐OC(NR8)R5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OS(O)pR5、‐NR5S(O)pR5、‐OP(O)(OR5)2、又は‐OP(S)(OR5)2、から成る群より選択される、請求項105に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、 請求項114に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルから成る群より選択され;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、請求項105に記載の方法。 - 前記対象がヒトである、請求項87又は請求項104に記載の方法。
- 免疫疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、構造式(II)の化合物:
R3は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X5は、CH又はNであり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Yは、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R9は、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;及び、
nは、0、1、又は2である、方法。 - L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項118に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項119に記載の方法。
- nが0である、請求項119に記載の方法。
- X1及びX2がいずれもCHである、請求項119に記載の方法。
- X1がN、X2がCHである、請求項119に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいアントラセニル、任意に置換されていてもよいピリジル、任意に置換されていてもよいフリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいトリアジニル、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいキノリニル、任意に置換されていてもよいイソキノリニル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾフリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいテトラゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されていてもよいアザインドリル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されていてもよいキナゾリニル、任意に置換されていてもよいプリニル、任意に置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されていてもよいピリドピリミジル、任意に置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、又は任意に置換されていてもよいベンゾ(b)チエニル、から成る群より選択される、請求項119に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項124に記載の方法。
- Yが:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であり;及び、
R13は、H又は置換基である、
請求項125に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルであり;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、
請求項126に記載の方法。 - R9が、ハロ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;及び、
R10が、ハロ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(NR8)NR6R7、‐S(O)pR5、又は‐S(O)pNR6R7である、
請求項119に記載の方法。 - R9が、ハロ、低級アルコキシ、又は低級アルキルであり;
R10が、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、
請求項128に記載の方法。 - X3がOであり、X5がCHである、請求項119に記載の方法。
- X3がSであり、X5がCHである、請求項119に記載の方法。
- X3がOであり、X5がNである、請求項119に記載の方法。
- X3がSであり、X5がNである、請求項119に記載の方法。
- 免疫疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、構造式(III)の化合物:
R1は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X4は、CH、CR2、又はNであり;
R2は、置換基であり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Y1は:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であるが、ただし、L1が‐NRS(O)2‐の場合は、R11及びR12は、同時にハロにはならず;
R13は、H又は置換基であり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、‐NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
qは0、1、又は2であり;及び
nは0、1、又は2である、方法。 - L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項134に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項135に記載の方法。
- nが0である、請求項135に記載の方法。
- X1及びX2の両方がCHである、請求項135に記載の方法。
- X1がNであり、X2がCHである、請求項135に記載の方法。
- X3がOであり、X4がCH又はCR2である、請求項135に記載の方法。
- X3がSであり、X4がCH又はCR2である、請求項135に記載の方法。
- X3がOであり、X4がNである、請求項135に記載の方法。
- X3がSであり、X4がNである、請求項135に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、若しくは‐P(S)(SR5)2、‐OC(O)NR6R7、‐OC(O)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)SR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)SR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)R5、‐SC(O)OR5、‐SC(O)SR5、‐OC(S)NR6R7、‐OC(S)R5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)SR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)SR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)R5、‐SC(S)OR5、‐SC(S)SR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐OC(NR8)R5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OS(O)pR5、‐NR5S(O)pR5、‐OP(O)(OR5)2、又は‐OP(S)(OR5)2、から成る群より選択される、請求項135に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、 請求項144に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルから成る群より選択され;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、請求項135に記載の方法。 - 前記対象がヒトである、請求項118又は請求項134に記載の方法。
- 前記疾患が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン‐バレー症、自己免疫性ぶどう膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、1型又は免疫媒介性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群、から成る群より選択される、請求項118又は請求項134に記載の方法。
- 炎症性疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、構造式(II)の化合物:
R3は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X5は、CH又はNであり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Yは、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R9は、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;及び、
nは、0、1、又は2である、方法。 - L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項149に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項150に記載の方法。
- nが0である、請求項150に記載の方法。
- X1及びX2がいずれもCHである、請求項150に記載の方法。
- X1がN、X2がCHである、請求項150に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいアントラセニル、任意に置換されていてもよいピリジル、任意に置換されていてもよいフリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいトリアジニル、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいキノリニル、任意に置換されていてもよいイソキノリニル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾフリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいテトラゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されていてもよいアザインドリル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されていてもよいキナゾリニル、任意に置換されていてもよいプリニル、任意に置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されていてもよいピリドピリミジル、任意に置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、又は任意に置換されていてもよいベンゾ(b)チエニル、から成る群より選択される、請求項150に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項155に記載の方法。
- Yが:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であり;及び、
R13は、H又は置換基である、
請求項156に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルであり;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、
請求項157に記載の方法。 - R9が、ハロ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;及び、
R10が、ハロ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(NR8)NR6R7、‐S(O)pR5、又は‐S(O)pNR6R7である、
請求項150に記載の方法。 - R9が、ハロ、低級アルコキシ、又は低級アルキルであり;
R10が、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、
請求項159に記載の方法。 - X3がOであり、X5がCHである、請求項160に記載の方法。
- X3がSであり、X5がCHである、請求項160に記載の方法。
- X3がOであり、X5がNである、請求項160に記載の方法。
- X3がSであり、X5がNである、請求項160に記載の方法。
- 炎症性疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、構造式(III)の化合物:
R1は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X4は、CH、CR2、又はNであり;
R2は、置換基であり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Y1は:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であるが、ただし、L1が‐NRS(O)2‐の場合は、R11及びR12は、同時にハロにはならず;
R13は、H又は置換基であり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、‐NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
qは0、1、又は2であり;及び
nは0、1、又は2である、方法。 - L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項165に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項166に記載の方法。
- nが0である、請求項166に記載の方法。
- X1及びX2の両方がCHである、請求項166に記載の方法。
- X1がNであり、X2がCHである、請求項166に記載の方法。
- X3がOであり、X4がCH又はCR2である、請求項166に記載の方法。
- X3がSであり、X4がCH又はCR2である、請求項166に記載の方法。
- X3がOであり、X4がNである、請求項166に記載の方法。
- X3がSであり、X4がNである、請求項166に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、若しくは‐P(S)(SR5)2、‐OC(O)NR6R7、‐OC(O)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)SR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)SR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)R5、‐SC(O)OR5、‐SC(O)SR5、‐OC(S)NR6R7、‐OC(S)R5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)SR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)SR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)R5、‐SC(S)OR5、‐SC(S)SR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐OC(NR8)R5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OS(O)pR5、‐NR5S(O)pR5、‐OP(O)(OR5)2、又は‐OP(S)(OR5)2、から成る群より選択される、請求項166に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、 請求項175に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルから成る群より選択され;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、請求項166に記載の方法。 - 前記対象がヒトである、請求項149又は請求項165に記載の方法。
- 前記疾患が、移植片拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患;炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群(Barrett’s
syndrome)、クローン病;喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感神経性眼炎、眼内炎;歯肉炎、歯周炎;結核;ハンセン病;***の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ;硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性若しくは自己免疫性脳炎;自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性ループス及びエリテマトーデス;全身性ループスエリテマトーデス(SLE);心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、粥状動脈硬化、子癇前症;慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、並びに癌、より選択される、請求項149又は請求項165に記載の方法。 - 免疫システムの抑制を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、構造式(II)の化合物:
R3は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X5は、CH又はNであり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Yは、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R9は、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;及び、
nは、0、1、又は2である、方法。 - L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項180に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項181に記載の方法。
- nが0である、請求項181に記載の方法。
- X1及びX2がいずれもCHである、請求項181に記載の方法。
- X1がN、X2がCHである、請求項181に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいアントラセニル、任意に置換されていてもよいピリジル、任意に置換されていてもよいフリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいトリアジニル、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいキノリニル、任意に置換されていてもよいイソキノリニル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾフリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいテトラゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されていてもよいアザインドリル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されていてもよいキナゾリニル、任意に置換されていてもよいプリニル、任意に置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されていてもよいピリドピリミジル、任意に置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、又は任意に置換されていてもよいベンゾ(b)チエニル、から成る群より選択される、請求項181に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項186に記載の方法。
- Yが:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であり;及び、
R13は、H又は置換基である、
請求項187に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルであり;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、
請求項188に記載の方法。 - R9が、ハロ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;及び、
R10が、ハロ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(NR8)NR6R7、‐S(O)pR5、又は‐S(O)pNR6R7である、
請求項181に記載の方法。 - R9が、ハロ、低級アルコキシ、又は低級アルキルであり;
R10が、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、
請求項190に記載の方法。 - X3がOであり、X5がCHである、請求項181に記載の方法。
- X3がSであり、X5がCHである、請求項181に記載の方法。
- X3がOであり、X5がNである、請求項181に記載の方法。
- X3がSであり、X5がNである、請求項181に記載の方法。
- 免疫システムの抑制を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、構造式(III)の化合物:
R1は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X4は、CH、CR2、又はNであり;
R2は、置換基であり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Y1は:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であるが、ただし、L1が‐NRS(O)2‐の場合は、R11及びR12は、同時にハロにはならず;
R13は、H又は置換基であり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、‐NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
qは0、1、又は2であり;及び
nは0、1、又は2である、方法。 - L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項196に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項197に記載の方法。
- nが0である、請求項197に記載の方法。
- X1及びX2の両方がCHである、請求項197に記載の方法。
- X1がNであり、X2がCHである、請求項197に記載の方法。
- X3がOであり、X4がCH又はCR2である、請求項197に記載の方法。
- X3がSであり、X4がCH又はCR2である、請求項197に記載の方法。
- X3がOであり、X4がNである、請求項197に記載の方法。
- X3がSであり、X4がNである、請求項197に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、若しくは‐P(S)(SR5)2、‐OC(O)NR6R7、‐OC(O)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)SR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)SR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)R5、‐SC(O)OR5、‐SC(O)SR5、‐OC(S)NR6R7、‐OC(S)R5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)SR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)SR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)R5、‐SC(S)OR5、‐SC(S)SR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐OC(NR8)R5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OS(O)pR5、‐NR5S(O)pR5、‐OP(O)(OR5)2、又は‐OP(S)(OR5)2、から成る群より選択される、請求項197に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、 請求項206に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルから成る群より選択され;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、請求項197に記載の方法。 - 前記対象がヒトである、請求項180又は請求項196に記載の方法。
- マスト細胞の脱顆粒を阻害する方法であって、構造式(II)の化合物:
R3は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X5は、CH又はNであり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Yは、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R9は、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;及び、
nは、0、1、又は2である、方法。 - 対象中のマスト細胞を、前記化合物を前記対象へ投与することによって阻害する、請求項210に記載の方法。
- L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項210に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項212に記載の方法。
- nが0である、請求項212に記載の方法。
- X1及びX2がいずれもCHである、請求項212に記載の方法。
- X1がN、X2がCHである、請求項212に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいアントラセニル、任意に置換されていてもよいピリジル、任意に置換されていてもよいフリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいトリアジニル、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいキノリニル、任意に置換されていてもよいイソキノリニル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾフリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいテトラゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されていてもよいアザインドリル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されていてもよいキナゾリニル、任意に置換されていてもよいプリニル、任意に置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されていてもよいピリドピリミジル、任意に置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、又は任意に置換されていてもよいベンゾ(b)チエニル、から成る群より選択される、請求項212に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項217に記載の方法。
- Yが:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であり;及び、
R13は、H又は置換基である、
請求項218に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルであり;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、
請求項219に記載の方法。 - R9が、ハロ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;及び、
R10が、ハロ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(NR8)NR6R7、‐S(O)pR5、又は‐S(O)pNR6R7である、
請求項212に記載の方法。 - R9が、ハロ、低級アルコキシ、又は低級アルキルであり;
R10が、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、
請求項221に記載の方法。 - X3がOであり、X5がCHである、請求項212に記載の方法。
- X3がSであり、X5がCHである、請求項212に記載の方法。
- X3がOであり、X5がNである、請求項212に記載の方法。
- X3がSであり、X5がNである、請求項212に記載の方法。
- マスト細胞の脱顆粒を阻害する方法であって、構造式(III)の化合物:
R1は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X4は、CH、CR2、又はNであり;
R2は、置換基であり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Y1は:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であるが、ただし、L1が‐NRS(O)2‐の場合は、R11及びR12は、同時にハロにはならず;
R13は、H又は置換基であり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、‐NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
qは0、1、又は2であり;及び
nは0、1、又は2である、方法。 - 対象中のマスト細胞を、前記化合物を前記対象へ投与することによって阻害する、請求項227に記載の方法。
- L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項228に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項229に記載の方法。
- nが0である、請求項229に記載の方法。
- X1及びX2の両方がCHである、請求項229に記載の方法。
- X1がNであり、X2がCHである、請求項229に記載の方法。
- X3がOであり、X4がCH又はCR2である、請求項229に記載の方法。
- X3がSであり、X4がCH又はCR2である、請求項229に記載の方法。
- X3がOであり、X4がNである、請求項229に記載の方法。
- X3がSであり、X4がNである、請求項229に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、若しくは‐P(S)(SR5)2、‐OC(O)NR6R7、‐OC(O)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)SR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)SR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)R5、‐SC(O)OR5、‐SC(O)SR5、‐OC(S)NR6R7、‐OC(S)R5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)SR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)SR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)R5、‐SC(S)OR5、‐SC(S)SR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐OC(NR8)R5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OS(O)pR5、‐NR5S(O)pR5、‐OP(O)(OR5)2、又は‐OP(S)(OR5)2、から成る群より選択される、請求項229に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、 請求項238に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルから成る群より選択され;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、請求項229に記載の方法。 - 前記対象がヒトである、請求項211又は請求項228に記載の方法。
- アレルギー性疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、構造式(II)の化合物:
R3は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X5は、CH又はNであり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Yは、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R9は、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;及び、
nは、0、1、又は2である、方法。 - L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項242に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項243に記載の方法。
- nが0である、請求項243に記載の方法。
- X1及びX2がいずれもCHである、請求項243に記載の方法。
- X1がN、X2がCHである、請求項243に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいアントラセニル、任意に置換されていてもよいピリジル、任意に置換されていてもよいフリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいトリアジニル、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいキノリニル、任意に置換されていてもよいイソキノリニル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾフリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいテトラゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されていてもよいアザインドリル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されていてもよいキナゾリニル、任意に置換されていてもよいプリニル、任意に置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されていてもよいピリドピリミジル、任意に置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、又は任意に置換されていてもよいベンゾ(b)チエニル、から成る群より選択される、請求項243に記載の方法。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項248に記載の方法。
- Yが:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であり;及び、
R13は、H又は置換基である、
請求項249に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルであり;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、
請求項250に記載の方法。 - R9が、ハロ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;及び、
R10が、ハロ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(NR8)NR6R7、‐S(O)pR5、又は‐S(O)pNR6R7である、
請求項243に記載の方法。 - R9が、ハロ、低級アルコキシ、又は低級アルキルであり;
R10が、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、
請求項252に記載の方法。 - X3がOであり、X5がCHである、請求項253に記載の方法。
- X3がSであり、X5がCHである、請求項253に記載の方法。
- X3がOであり、X5がNである、請求項253に記載の方法。
- X3がSであり、X5がNである、請求項253に記載の方法。
- アレルギー性疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、構造式(III)の化合物:
R1は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X4は、CH、CR2、又はNであり;
R2は、置換基であり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Y1は:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であるが、ただし、L1が‐NRS(O)2‐の場合は、R11及びR12は、同時にハロにはならず;
R13は、H又は置換基であり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、‐NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
qは0、1、又は2であり;及び
nは0、1、又は2である、方法。 - L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項258に記載の方法。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項259に記載の方法。
- nが0である、請求項259に記載の方法。
- X1及びX2の両方がCHである、請求項259に記載の方法。
- X1がNであり、X2がCHである、請求項259に記載の方法。
- X3がOであり、X4がCH又はCR2である、請求項259に記載の方法。
- X3がSであり、X4がCH又はCR2である、請求項259に記載の方法。
- X3がOであり、X4がNである、請求項259に記載の方法。
- X3がSであり、X4がNである、請求項259に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、若しくは‐P(S)(SR5)2、‐OC(O)NR6R7、‐OC(O)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)SR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)SR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)R5、‐SC(O)OR5、‐SC(O)SR5、‐OC(S)NR6R7、‐OC(S)R5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)SR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)SR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)R5、‐SC(S)OR5、‐SC(S)SR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐OC(NR8)R5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OS(O)pR5、‐NR5S(O)pR5、‐OP(O)(OR5)2、又は‐OP(S)(OR5)2、から成る群より選択される、請求項259に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、 請求項268に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルから成る群より選択され;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、請求項259に記載の方法。 - 前記対象がヒトである、請求項242又は請求項258に記載の方法。
- 前記疾患が、アレルギー性鼻炎、静脈洞炎、副鼻腔炎、慢性中耳炎、反復性中耳炎、薬物反応、虫刺され反応、ラテックス反応、結膜炎、じん麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、若しくは食物アレルギーである、請求項242又は請求項258に記載の方法。
- 前記化合物が:
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐{4‐[(3‐メチル‐ピリジン‐4‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸プロピルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸2‐メトキシエチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐フラン‐3‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;並びに、
これらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、及びプロドラッグから成る群より選択される、請求項18、50、67、103、134、165、196、227、又は258に記載の方法。 - 前記化合物が:
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐メチル‐4‐{4‐[(3‐メチル‐ピリジン‐4‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル‐ベンズアミド;
5‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐4‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐フラン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐モルホリン‐4‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐モルホリン‐4‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ イソニコチンアミド;
5‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐4‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐チアゾール‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐オキサゾール‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐4‐メチル‐チアゾール‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐4‐メチル‐オキサゾール‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(4‐メチル‐2‐オキサゾール‐2‐イル‐チアゾール‐5‐イル )‐フェニル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐オキサゾール‐2‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐フルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐オキサゾール‐2‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐オキサゾール‐2‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
5‐メチル‐4‐{4‐[(3‐メチル‐ピリジン‐4‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐フラン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐メチル‐4‐{4‐[(4‐メチル‐イソチアゾール‐5‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐クロロ‐4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メトキシ‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐フラン‐3‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐フラン‐2‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
N‐[4‐(2‐クロロ‐5‐トリフルオロメチル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐2,6‐ジフルオロ‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
4‐{4‐[(3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐5‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐メチル‐4‐{4‐[(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐フラン‐2‐カルボン酸エチルエステル:
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐フルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐フルオロ‐5‐メチル‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐6‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐6‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド:
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐6‐メチル‐ベンズアミド;
N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3‐メチル‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸
[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐ チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐5‐メチル‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐ピリダジン‐4‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]オキサジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐ チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐6‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐2,6‐ジフルオロ‐ベンズアミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3,5‐ジフルオロ‐イソニコチンアミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3‐フルオロ‐イソニコチンアミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐2‐フルオロ‐6‐メチル‐ベンズアミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3‐メチル‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐6‐メチル‐ベンズアミド;
N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3‐メチル‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐5‐メチル‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐ピリダジン‐4‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]オキサジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[3‐メチル‐4‐(4‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐2‐イル)‐フェニル‐ベンズアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド塩酸塩;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐3‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐ピリミジン‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリミジン‐5‐イル‐ チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐4‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド塩酸塩;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド塩酸塩;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐ピリミジン‐4‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸 [4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
1‐メチル‐1H‐ピロール‐2‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐ 2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボン酸 [4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
イソチアゾール‐4‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
[1,2,3]チアジアゾール‐4‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
5‐メチル‐ピリミジン‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐メチル‐ピリミジン‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐ 2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
4‐クロロ‐チアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐ ソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐クロロ‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[4‐(3‐クロロ‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
5‐メチル‐ピリミジン‐4‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐ 2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
1‐メチル‐1H‐ピロール‐2‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3‐メチル‐1H‐ピロール‐2‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐4‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐メトキシカルボニル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐メチル‐2‐エトキシカルボニル‐チアゾール‐4‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
1‐(2,6‐ジフルオロ‐フェニル)‐3‐[4‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐尿素;
1‐(2,6‐ジフルオロ‐フェニル)‐3‐[4‐(5‐オキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐尿素;
1‐(3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐イル)‐3‐[4‐(5‐オキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐尿素;
(3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐イル‐メチル)‐[4‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミン;
(3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐イル‐メチル)‐[4‐(5‐オキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミン;並びに、
これらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、及びプロドラッグから成る群より選択される、請求項1、33、67、86、118、149、180、210、又は242に記載の方法。 - 構造式(IV)の化合物であって:
R14は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X5は、CH又はNであり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Yは、任意に置換されていてもよいフェニル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R9は、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;
R18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、又は‐P(S)(SR5)2であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;及び、
nは、0、1、又は2であるが、
ただし、
L1が、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐S(O)2NH‐、‐CH=CH‐、又は‐C≡C‐である場合、R10は任意に置換されていてもよいアリールではなく;
L1が、‐S(O)2NH‐である場合、R10はハロアルキルではなく;及び、
前記化合物は、以下に示す式の一つによって表される化合物ではなく:
又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項275に記載の化合物。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項276に記載の化合物。
- nが0である、請求項276に記載の化合物。
- X1及びX2がいずれもCHである、請求項276に記載の化合物。
- X1がN、X2がCHである、請求項276に記載の化合物。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいアントラセニル、任意に置換されていてもよいピリジル、任意に置換されていてもよいフリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいトリアジニル、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいキノリニル、任意に置換されていてもよいイソキノリニル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾフリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいテトラゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されていてもよいアザインドリル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されていてもよいキナゾリニル、任意に置換されていてもよいプリニル、任意に置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されていてもよいピリドピリミジル、任意に置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、又は任意に置換されていてもよいベンゾ(b)チエニル、から成る群より選択される、請求項276に記載の化合物。
- Yが、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項281に記載の化合物。
- Yが:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であり;及び、
R13は、H又は置換基である、
請求項282に記載の化合物。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルであり;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、
請求項283に記載の化合物。 - R9が、ハロ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;及び、
R10及びR18が、各々独立して、ハロ、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(NR8)NR6R7、‐S(O)pR5、又は‐S(O)pNR6R7から成る群より選択される、請求項276に記載の化合物。 - R9が、ハロ、低級アルコキシ、又は低級アルキルであり;
R10及びR18が、各々独立して、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20から成る群より選択され、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、
請求項285に記載の化合物。 - X3がOであり、X5がCHである、請求項286に記載の化合物。
- X3がSであり、X5がCHである、請求項286に記載の化合物。
- X3がOであり、X5がNである、請求項286に記載の化合物。
- X3がSであり、X5がNである、請求項286に記載の化合物。
- 前記化合物が:
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐メチル‐4‐{4‐[(3‐メチル‐ピリジン‐4‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル‐ベンズアミド;
5‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐4‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐フラン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐モルホリン‐4‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐モルホリン‐4‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ イソニコチンアミド;
5‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐4‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐チアゾール‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐オキサゾール‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐4‐メチル‐チアゾール‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐4‐メチル‐オキサゾール‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(4‐メチル‐2‐オキサゾール‐2‐イル‐チアゾール‐5‐イル )‐フェニル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐オキサゾール‐2‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐フルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐オキサゾール‐2‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐オキサゾール‐2‐イル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
5‐メチル‐4‐{4‐[(3‐メチル‐ピリジン‐4‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐フラン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐メチル‐4‐{4‐[(4‐メチル‐イソチアゾール‐5‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐クロロ‐4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メトキシ‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐フラン‐3‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐フラン‐2‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
N‐[4‐(2‐クロロ‐5‐トリフルオロメチル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐2,6‐ジフルオロ‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
4‐{4‐[(3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐5‐メチル‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
5‐メチル‐4‐{4‐[(4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐5‐メチル‐フラン‐2‐カルボン酸エチルエステル:
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐フルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐フルオロ‐5‐メチル‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐フラン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐6‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐6‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド:
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐6‐メチル‐ベンズアミド;
N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3‐メチル‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸
[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐ チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐5‐メチル‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐ピリダジン‐4‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]オキサジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐ チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐6‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(3‐メチル‐5‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐2,6‐ジフルオロ‐ベンズアミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3,5‐ジフルオロ‐イソニコチンアミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3‐フルオロ‐イソニコチンアミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐2‐フルオロ‐6‐メチル‐ベンズアミド;
N‐[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3‐メチル‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐ベンズアミド;
3,5‐ジフルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐イソニコチンアミド;
2‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐6‐メチル‐ベンズアミド;
N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐3‐メチル‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
3‐フルオロ‐N‐[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐5‐メチル‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐ピリダジン‐4‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]オキサジアゾール‐5‐カルボン酸[5‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐2‐メチル‐チオフェン‐3‐イル)‐ピリジン‐2‐イル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[3‐メチル‐4‐(4‐トリフルオロメチル‐チアゾール‐2‐イル)‐フェニル‐ベンズアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド塩酸塩;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐3‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐ピリミジン‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリミジン‐5‐イル‐ チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐4‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド塩酸塩;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド塩酸塩;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐ピリミジン‐4‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸 [4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
1‐メチル‐1H‐ピロール‐2‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐ 2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐カルボン酸 [4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
イソチアゾール‐4‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
[1,2,3]チアジアゾール‐4‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
5‐メチル‐ピリミジン‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐メチル‐ピリミジン‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐ 2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
4‐クロロ‐チアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐メチル‐5‐チアゾール‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐クロロ‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐ ソニコチンアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(3‐クロロ‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
3‐フルオロ‐N‐[4‐(3‐クロロ‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
5‐メチル‐ピリミジン‐4‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐ 2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
1‐メチル‐1H‐ピロール‐2‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
3‐メチル‐1H‐ピロール‐2‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐4‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
4‐メチル‐[1,2,3]チアジアゾール‐5‐カルボン酸[4‐(3‐メチル‐5‐ピリジン‐2‐イル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐2‐メトキシカルボニル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐メチル‐2‐エトキシカルボニル‐チアゾール‐4‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
3‐メチル‐N‐[4‐(2‐メチル‐5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐イソニコチンアミド;
1‐(2,6‐ジフルオロ‐フェニル)‐3‐[4‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐尿素;
1‐(2,6‐ジフルオロ‐フェニル)‐3‐[4‐(5‐オキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐尿素;
1‐(3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐イル)‐3‐[4‐(5‐オキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐尿素;
(3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐イル‐メチル)‐[4‐(5‐イソオキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミン;並びに、
(3‐フルオロ‐ピリジン‐4‐イル‐メチル)‐[4‐(5‐オキサゾール‐5‐イル‐3‐メチル‐チオフェン‐2‐イル)‐フェニル]‐アミン;
又は、これらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグから成る群より選択される、請求項275に記載の化合物。 - 構造式(III)の化合物であって:
R1は:
X1及びX2は、CH、CZ、又はNだが、ただし、X1又はX2の少なくとも一方はCH又はCZであり;
X3は、O又はSであり;
X4は、CH、CR2、又はNであり;
R2は、置換基であり;
L1は、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択されるリンカーであり;
Y1は:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であるが、ただし、L1が‐NRS(O)2‐の場合は、R11及びR12は、同時にハロにはならず;
R13は、H又は置換基であり;
Zは、各々独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシから成る群より選択され;
Rは、H又は低級アルキルであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、‐NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
qは0、1、又は2であり;及び
nは0、1、又は2であって、
ただし、
前記化合物は:
ここで、R22はアリル、2‐クロロ‐フェニル、又は3‐メチルーフェニルであり;
又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - L1が、‐NHCH2‐、‐CH2NH‐、‐C(O)‐、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐C(S)‐、‐NH‐C(S)‐、‐C(S)‐NH‐、‐NHC(O)NH‐、‐NHC(S)NH‐、‐S(O)2NH‐、‐NHS(O)2‐、‐CH=CH‐、‐NH‐N=CH‐、又は‐CH=N‐NH‐から成る群より選択されるリンカーである、請求項292に記載の化合物。
- L1が、‐NH‐C(O)‐、‐C(O)‐NH‐、‐NHCH2‐、又は‐CH2NH‐である、請求項293に記載の化合物。
- nが0である、請求項293に記載の化合物。
- X1及びX2の両方がCHである、請求項293に記載の化合物。
- X1がNであり、X2がCHである、請求項293に記載の化合物。
- X3がOであり、X4がCH又はCR2である、請求項293に記載の化合物。
- X3がSであり、X4がCH又はCR2である、請求項293に記載の化合物。
- X3がOであり、X4がNである、請求項293に記載の化合物。
- X3がSであり、X4がNである、請求項293に記載の化合物。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、若しくは‐P(S)(SR5)2、‐OC(O)NR6R7、‐OC(O)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)SR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)SR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)R5、‐SC(O)OR5、‐SC(O)SR5、‐OC(S)NR6R7、‐OC(S)R5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)SR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)SR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)R5、‐SC(S)OR5、‐SC(S)SR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐OC(NR8)R5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OS(O)pR5、‐NR5S(O)pR5、‐OP(O)(OR5)2、又は‐OP(S)(OR5)2、から成る群より選択される、請求項293に記載の化合物。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、 請求項302に記載の化合物。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルから成る群より選択され;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、請求項293に記載の化合物。 - 前記化合物が:
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐{4‐[(3‐メチル‐ピリジン‐4‐カルボニル)‐アミノ]‐フェニル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸プロピルエステル;
4‐[4‐(2,6‐ジフルオロ‐ベンゾイルアミノ)‐フェニル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸2‐メトキシエチルエステル;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐オキサゾール‐2‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐オキサゾール‐5‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(5‐フラン‐3‐イル‐チオフェン‐3‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;並びに、
2,6‐ジフルオロ‐N‐[4‐(4‐メチル‐チアゾール‐5‐イル)‐フェニル]‐ベンズアミド;
又は、これらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグから成る群より選択される、請求項275に記載の化合物。 - 薬理学的に許容される担体、及び請求項275乃至305のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 1種類以上の追加的な治療薬をさらに含む、請求項306に記載の医薬組成物。
- 前記追加的な治療薬が、免疫抑制剤、抗炎症剤、及びこれらの適切な混合物から成る群より選択される、請求項307に記載の医薬組成物。
- 前記追加的な治療薬が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びこれらの適切な混合物から成る群より選択される、請求項308に記載の医薬組成物。
- 細胞中のCRACイオンチャネルを調節する方法であって、構造式(V)の化合物:
Aは、‐O‐、‐S‐、‐NRe‐、‐CRc=CRd‐、‐N=CRc‐、‐CRc=N‐、又は‐N=N‐であり;
W1及びW2は、各々独立して、CRc又はNであり;
L2は、リンカーであり;
Y2は、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R17は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるが、ただし、R17は任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいベンズアミダゾリル、イミダゾ[4,5‐c]ピリジル、任意に置換されていてもよいイミダゾ[4,5‐b]ピリジル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾ[1,2‐a]ピリジル、又は任意に置換されていてもよいピラゾリルではなく;
Reは、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、又は‐C(NR8)SR5であり;
Rc及びRdは、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、‐C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐OC(O)R5、‐C(O)SR5、‐SC(O)R5、‐C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐OC(S)R5、‐C(S)SR5、‐SC(S)R5、‐C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐OC(NR8)R5、‐C(NR8)SR5、‐SC(NR8)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)NR6R7、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐SC(O)OR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)SR5、‐NR5C(O)SR5、‐OC(O)SR5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)NR6R7、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐SC(S)OR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)SR5、‐NR5C(S)SR5、‐OC(S)SR5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐SC(NR8)OR5、‐SC(NR8)NR6R7、‐SC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OC(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐NR5S(O)pR5、‐NR5S(O)NR6R7、‐S(O)pOR5、‐OS(O)pR5、又は‐OS(O)OR5であり;
R5は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、又は任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7は、存在する各々の場合は、独立して、H、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか;又は、
R6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、若しくは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R8は、存在する各々の場合は、独立して、‐H、ハロ、アルキル、‐OR5、-NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、又は‐C(O)NR6R7であり;
pは、1又は2である、方法。 - L2が、‐NRC(R)2‐、‐C(R)2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐C(NR8)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NR‐C(NR8)‐、‐C(NR8)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRC(NR8)NR‐、‐S(O)2NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRS(O)2NR‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、‐C≡C‐、‐N=CR‐、‐CR=N‐、‐NR‐N=CR‐、又は‐CR=N‐NR‐から成る群より選択され;及び、
Rが、H又は低級アルキルである、請求項310に記載の方法。 - L2が、‐NRCH2‐、‐CH2NR‐、‐C(O)‐、‐NR‐C(O)‐、‐C(O)‐NR‐、‐C(S)‐、‐NR‐C(S)‐、‐C(S)‐NR‐、‐NRC(O)NR‐、‐NRC(S)NR‐、‐NRS(O)2‐、‐NRC(R)2NR‐、‐CR=CR‐、又は‐NR‐N=CR‐である、請求項311に記載の方法。
- W1及びW2がCHであり;かつ、Aが‐CH=CH‐であるか:又は、
W1若しくはW2の一方がCH、他方がNであり;かつ、Aが‐CH=CH‐である、請求項312に記載の方法。 - Y2が、任意に置換されていてもよいアリール、又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項313に記載の方法。
- Y2が、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいナフチル、任意に置換されていてもよいアントラセニル、任意に置換されていてもよいピリジル、任意に置換されていてもよいフリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいトリアジニル、任意に置換されていてもよいトリアゾリル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいキノリニル、任意に置換されていてもよいイソキノリニル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾフリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリジニル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいテトラゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンズアミダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されていてもよいアザインドリル、任意に置換されていてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されていてもよいキナゾリニル、任意に置換されていてもよいプリニル、任意に置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されていてもよいピリドピリミジル、任意に置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、又は任意に置換されていてもよいベンゾ(b)チエニルである、請求項314に記載の方法。
- Y2が、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいピリジニル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は任意に置換されていてもよいチアジアゾリルである、請求項315に記載の方法。
- Y2が:
ここで:
X6は、CH又はNであり;
X7は、O又はSであり;
R11及びR12は、各々独立して、置換基であり;及び、
R13は、H又は置換基である、請求項316に記載の方法。 - R11及びR12が、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルから成る群より選択され;及び、
R13が、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシルである、請求項317に記載の方法。 - Y2が、任意に置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項313に記載の方法。
- Y2が、任意に置換されていてもよいシクロヘキサニル、又は任意に置換されていてもよいシクロペンタニルである、請求項319に記載の方法。
- R17が、任意に置換されていてもよいフリル、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいピロリル、任意に置換されていてもよいオキサゾリル、任意に置換されていてもよいイミダゾリル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、任意に置換されていてもよいピラゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいピリダジニル、任意に置換されていてもよいピリミジニル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいトリアジニル、任意に置換されていてもよいチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいピラジニル、任意に置換されていてもよいキノリニル、任意に置換されていてもよいイソキノリニル、任意に置換されていてもよいインダゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾフリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいイソチアゾリル、任意に置換されていてもよいテトラゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されていてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されていてもよいインドリル、任意に置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されていてもよいアザインドリル、任意に置換されていてもよいキナゾリニル、任意に置換されていてもよいプリニル、任意に置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されていてもよいピリドピリミジル、任意に置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、又は任意に置換されていてもよいベンゾ(b)チエニルから成る群より選択される、請求項313に記載の方法。
- R17が、任意に置換されていてもよいチエニル、任意に置換されていてもよいフラニル、任意に置換されていてもよいチアゾリル、又は任意に置換されていてもよいオキサゾリルである、請求項321に記載の方法。
- R17が:
X3は、O又はSであり;
X4は、CH、CR2、又はNであり;
R2は、置換基であり;及び、
qは、0、1、又は2である、請求項322に記載の方法。 - R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、‐OR5、‐SR5、‐NR6R7、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル、‐C(O)NR6R7、‐C(O)R5、‐C(O)OR5、‐C(O)SR5、‐C(S)NR6R7、‐C(S)R5、‐C(S)OR5、‐C(S)SR5、‐C(NR8)NR6R7、‐C(NR8)R5、‐C(NR8)OR5、‐C(NR8)SR5、‐S(O)pR5、‐S(O)pNR6R7、‐P(O)(OR5)2、‐P(S)(OR5)2、‐P(O)(OR5)(SR5)、‐P(S)(OR5)(SR5)、‐P(O)(SR5)2、若しくは‐P(S)(SR5)2、‐OC(O)NR6R7、‐OC(O)R5、‐OC(O)OR5、‐OC(O)SR5、‐NR5C(O)NR6R7、‐NR5C(O)R5、‐NR5C(O)OR5、‐NR5C(O)SR5、‐SC(O)NR6R7、‐SC(O)R5、‐SC(O)OR5、‐SC(O)SR5、‐OC(S)NR6R7、‐OC(S)R5、‐OC(S)OR5、‐OC(S)SR5、‐NR5C(S)NR6R7、‐NR5C(S)R5、‐NR5C(S)OR5、‐NR5C(S)SR5、‐SC(S)NR6R7、‐SC(S)R5、‐SC(S)OR5、‐SC(S)SR5、‐OC(NR8)NR6R7、‐OC(NR8)R5、‐OC(NR8)OR5、‐OC(NR8)SR5、‐NR5C(NR8)NR6R7、‐NR5C(NR8)R5、‐NR5C(NR8)OR5、‐NR5C(NR8)SR5、‐OS(O)pR5、‐NR5S(O)pR5、‐OP(O)(OR5)2、又は‐OP(S)(OR5)2、から成る群より選択される、請求項323に記載の方法。
- R2が、存在する各々の場合は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、‐C(O)N(R19)2、‐C(O)R20、‐C(O)OR20であり、ここで、オキサゾリル、モルホリニル、フラニル、低級ハロアルキル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルは、任意に、独立して、ハロ又は低級アルキルから選択される1種類以上の置換基で置換されていてもよく;及び、
R19及びR20が、存在する各々の場合は、独立して、低級アルキルである、 請求項324に記載の方法。 - qが2である、請求項325に記載の方法。
- 免疫細胞の活性化が阻害される、請求項310乃至326のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞中でのサイトカインの産生が阻害される、請求項310乃至326のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL‐2、IL‐4、IL‐5、IL‐13、GM‐CSF、IFN‐γ、TNF‐α、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項328に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL‐2である、請求項329に記載の方法。
- 抗原に反応することによるT細胞及び/又はB細胞の増殖が阻害される、請求項310乃至326のいずれか1項に記載の方法。
- 免疫疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、CRACイオンチャネルを阻害する請求項310乃至326のいずれか1項に記載の化合物の有効量を、前記対象へ投与することを含む、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項332に記載の方法。
- 前記疾患が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン‐バレー症、自己免疫性ぶどう膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、1型又は免疫媒介性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群、から成る群より選択される、請求項333に記載の方法。
- 炎症性疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、CRACイオンチャネルを阻害する請求項310乃至326のいずれか1項に記載の化合物の有効量を、前記対象へ投与することを含む、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項335に記載の方法。
- 前記疾患が、移植片拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患;炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群(Barrett’s
syndrome)、クローン病;喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感神経性眼炎、眼内炎;歯肉炎、歯周炎;結核;ハンセン病;***の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ;硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性若しくは自己免疫性脳炎;自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性ループス及びエリテマトーデス;全身性ループスエリテマトーデス(SLE);心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、粥状動脈硬化、子癇前症;慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、並びに癌、より選択される、請求項336に記載の方法。 - 免疫システムの抑制を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、CRACイオンチャネルを阻害する請求項310乃至326のいずれか1項に記載の化合物の有効量を、前記対象へ投与することを含む、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項338に記載の方法。
- マスト細胞の脱顆粒を阻害する方法であって、CRACイオンチャネルを阻害する請求項310乃至326のいずれか1項に記載の化合物を、前記細胞へ投与することを含む、方法。
- 対象中のマスト細胞の脱顆粒を、前記対象へ前記化合物を投与することによって阻害する、請求項340に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項341に記載の方法。
- アレルギー性疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象に対して行うための方法であって、CRACイオンチャネルを阻害する請求項310乃至326のいずれか1項に記載の化合物の有効量を、前記対象へ投与することを含む、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項343に記載の方法。
- 前記疾患が、アレルギー性鼻炎、静脈洞炎、副鼻腔炎、慢性中耳炎、反復性中耳炎、薬物反応、虫刺され反応、ラテックス反応、結膜炎、じん麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、若しくは食物アレルギーである、請求項344に記載の方法。
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