CN103936730A - 苯磺酰胺噻唑激酶抑制剂 - Google Patents

苯磺酰胺噻唑激酶抑制剂 Download PDF

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CN103936730A
CN103936730A CN201310025875.2A CN201310025875A CN103936730A CN 103936730 A CN103936730 A CN 103936730A CN 201310025875 A CN201310025875 A CN 201310025875A CN 103936730 A CN103936730 A CN 103936730A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的苯磺酰胺噻唑激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、m、n和p如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由b-RAF突变引起的癌症相关或非癌症相关疾病的药物中的应用。

Description

苯磺酰胺噻唑激酶抑制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及苯磺酰胺噻唑激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由b-RAF突变引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用。
背景技术
受体酪氨酸激酶（RTKs）参与细胞的生长、分化、发育、增殖、***以及粘附等过程，同时还与细胞的转录调节、血管生成、内皮细胞增生等过程相关，在细胞信号传递过程中具有广泛的作用。针对这些激酶的调节，可以控制细胞增殖与分化，调节细胞周期，特别对一些发生变异的肿瘤细胞，通过调节过表达的激酶的活性，可以显著的抑制癌症细胞的增长，达到***的效果。
具有靶向性的激酶小分子抑制剂已经成为癌症治疗领域的热点，已经上市的伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉替尼和拉帕替尼，给全世界的癌症患者带来了福音，临床研究表明，这些小分子能够显著的延长非小细胞肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、结肠癌以及乳腺癌等患者的生存期，提高了患者的生命质量，显示出了小分子药物的独特优势。但这些药物也存在不同程度的问题，其中选择性较差、易出现耐药都是他们面临的主要问题，比如索拉菲尼可以抑制VEGFR-2/3、b-RAF、c-RAF和PDGF，埃罗替尼抑制EGFR和ERBB2，伊马替尼除了抑制PDGFR，还抑制c-kt、Bcr-Abl等。因此，提高选择性是小分子抑制研究的重要内容。
RAF是Ras/RAF/MEK/ERK通路中的一个关键激酶，也是MAPK（mitogen-activated protein kinase）信号通路中重要的成员，RAF可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号传导调节作用，在细胞增殖、分化及凋亡中有着重要的调控作用。RAF激酶的3种亚型包括a-RAF、b-RAF和Raf-1(c-RAF)，与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关。a-RAF 主要分布在肾、睾丸等泌尿生殖器官；b-RAF主要在神经组织表达，RAF-1 广泛分布于机体多种组织，且具有不通过Ras/RAF/MEK/ERK通路即可调节细胞的功能。
RAF突变在临床上可以引起多种癌症，以黑色素瘤发病率最高，次之为甲状腺癌和结肠癌，还包括肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。在RAF的突变中，尤以b-RAF V599E突变最多，因此，针对b-RAF突变抑制剂的研究，对于上述癌症患者具有重要的意义。
目前已经上市的b-RAF抑制剂包括了索拉菲尼，它是一个多靶点抑制剂，其它具有一定选择性的b-RAF抑制剂包括了RAF-265、PLX-4032、XL-281、SB-590885、RO-5126766等。这些化合物都存在选择性较差或者活性不够好等问题，由此有必要开展相应的研究工作，寻找到针对b-RAF突变并且具有很好活性的小分子抑制剂。
发明内容
本发明以开发针对b-RAF突变具有优异活性和选择性的小分子抑制剂为目标，发明了具有b-RAF抑制作用的苯磺酰胺噻唑激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：
本发明提供了通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
 （I）
其中，
环A选自8-15元稠杂芳基，6-14元并杂环基，6-12元桥杂环基或6-12元螺杂环基；
R1选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基脒基，氨基甲酰基，卤代C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，氰基，硝基，C1-6烷基羰基，磺酰氨基，氨基磺酰基或C1-6烷基磺酰氨基；
R2选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)2氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，3-14元环烷基，3-14元杂环基，5-15元杂芳基或6-14元芳基，上述基团可以被1-3个Q取代，Q选自氢、卤素原子、氰基、羟基、氨基酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基硫基、(C1-6烷基)2氨基、3-14元杂环基、C1-6烷基取代的3-14元杂环基；
R3和R4分别独立地选自氢，卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氨基C1-6烷基，磺酰基C1-6烷基，氧代，氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，磺酰氨基，氨基磺酰基，3-14元环烷基或3-14元杂环基；
m，n和p分别独立地选自0，1，2或3。
优选为：
其中，
环A选自8-12元稠杂芳基，7-12元并杂环基，7-12元桥杂环基或7-12元螺杂环基；
R1选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基脒基，氨基甲酰基，卤代C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，氰基，硝基，C1-6烷基羰基，磺酰氨基，氨基磺酰基或C1-6烷基磺酰氨基；
R2选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)2氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，3-8元环烷基，5-10元杂环基，5-10元杂芳基或6-8元芳基，上述基团可以被1-3个Q所取代，Q选自氢、卤素原子、氰基、羟基、氨基酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基硫基、(C1-6烷基)2氨基、5-10元杂环基、C1-6烷基取代的5-10元杂环基；
R3和R4分别独立地选自氢，卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氨基C1-6烷基，磺酰基C1-6烷基，氧代，氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，磺酰氨基，氨基磺酰基，3-8元环烷基或5-10元杂环基；
m，n和p分别独立地选自0，1，2或3。
优选为：
其中，
环A选自8-10元稠杂芳基，8-10元并杂环基，7-10元桥杂环基或7-10元螺杂环基；
R1选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基或氰基；
R2选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)2氨基，5-6元环烷基，5-6元杂环基，5-6元杂芳基或苯基，上述基团可以被1-3个Q所取代，Q选自氢、卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、5-6元杂环基、C1-6烷基取代的5-6元杂环基；
R3和R4分别独立地选自氢，卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m，n和p分别独立地选自0，1，2或3。
优选为：
其中，
环A选自9-10元稠杂芳基或9-10元并杂环基；
R1选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，氨基或氰基；
R2选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)2氨基，5-6元环烷基，5-6元杂环基，5-6元杂芳基或苯基，上述基团可以被1-3个Q取代，Q选自氢、卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、5-6元杂环基、C1-6烷基取代的5-6元杂环基；
R3和R4分别独立地选自氢，卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m，n和p分别独立地选自0，1或2。
优选为：
其中，
环A选自
， ，，， 或；
R2选自
，，，， ，，，，， ，，，，，， ，，，或。
优选为：
其中，
环A选自
， ，，或；
R2选自
，，，， ， ， ，或。
发明详述
本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基和1,4-环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”指上述“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基等。
本发明所述“C1-6烷基硫基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基脒基”、“C1-6烷基氨基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基氨基磺酰基”分别指“C1-6烷基”通过硫基、羰基、脒基、氨基、磺酰氨基、氨基磺酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“卤代C1-6烷基”、“羧基C1-6烷基”、“氨基C1-6烷基”、“磺酰基C1-6烷基”分别指卤素原子、羧基、氨基、磺酰基取代上述“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子，并通过烷基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“卤代C1-6烷氧基”是指上述“卤素原子”取代上述“C1-6烷氧基”上的一个或多个氢原子，并通过烷氧基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“ (C1-6烷基)2氨基”是指氨基中任意两个能被取代的原子被上述“C1-6烷基”所取代，并通过氨基与其他结构相连接的基团。
本发明所述的“3-14元环烷基”是指3-14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3-8元环烷基、6-14元并环环烷基。
3-8元环烷基，是指3-8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。
6-14元并环环烷基，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的6-14元环状基团，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等。
本发明所述的“3-8元环烷基”、“5-6元环烷基”指的是上述“3-14元环烷基”实例中含有3-8个、5-6个碳原子的具体实例。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香族化合物除去氢原子得到的单价部分，包括6-8元芳基和8-14元稠环芳基。6-8元芳基包括苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上芳环彼此共用两个相邻的碳原子所形成的稠环基团，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环碳芳基，如萘基、蒽基、菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。本发明所述“6-8元芳基”是指上述“6-14元芳基”中环原子数为6-8元的具体实例。
本发明所述的“5-15元杂芳基”指环原子为5-15元的包括一个或多个杂原子的环状芳香基团，包括5-8元杂芳基和8-15元稠杂芳基。
5-8元杂芳基，包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、***基、2H-1,2-嗪基、4H-1,2-嗪基、6H-1,2-嗪基、2H-1,3-嗪基、4H-1,3-嗪基、6H-1,3-嗪基、2H-1,4-嗪基、4H-1,4-嗪基、异嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；
8-15元稠杂芳基，是指含有8-15个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上杂芳环彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异唑基、苯并嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。优选“8-12元稠杂芳基”、“8-10元杂芳基”、“9-10元稠杂芳基”指上述“8-15元稠杂芳基”实例中环原子数分别为8-12元、8-10元、9-10元的具体实例。
本发明所述“5-10元杂芳基”、“5-6元杂芳基”指上述“5-14元杂芳基”中环原子数为5-10元、5-6元的具体实例。
本发明所述的“杂原子”是指N、O、S、SO和/或SO2等，优选N、O、S，更优选N、O。
本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，包括3-8元杂环基和6-14元并杂环基。
3-8元杂环基，是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的杂环基。具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
6-14元并杂环基，是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，如苯并3-8元杂环基形成的结构，3-8元杂环基并3-8元杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团。术语“7-12元并杂环基”、“7-10元并杂环基”、“8-10元并杂环基”、“9-10元并杂环基”指上述“6-14元并杂环基”中环原子数分别为7-12元、7-10元、8-10元、9-10元的具体实例。本发明所述“5-10元杂环基”、“5-6元杂环基”指上述“3-14元杂环基”中环原子数为5-10元、5-6元的具体实例。
本发明所述“6-12元桥杂环基”是指任意两个环共用两不相邻的原子形成的含有一个或多个杂原子的6-12元桥杂环基，具体实例包括但不限于：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
本发明所述“7-12元桥杂环基”、“7-10元桥杂环基”指上述“6-12元桥杂环基”中环原子数分别为7-12元、7-10的具体实例。
本发明所述“6-12元螺杂环基”是指至少有两个环共享一个碳原子所形成的含有一个或多个杂原子的所形成的6-12元螺杂环基，具体实例包括但不仅限于：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
本发明所述“7-12元螺杂环基”、“7-10元螺杂环基”指上述“6-12元螺杂环基”中环原子数为7-12元、7-10元的具体实例。
特别优选的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体包括：
本发明所述的简写，代表如下定义：
THF：四氢呋喃；
LC-MS：液质联用仪器；
DIBAL-H：二异丁基氢化铝；
TLC：薄层色谱；
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；
DMAC：N,N-二甲基乙酰胺；
NBS：N-溴代丁二酰亚胺；
TsCl：对甲苯磺酰氯。
本发明上述化合物可以采用本发明描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
    反应步骤：
(1) SM 1的制备
参照专利文献WO2010/104899 A1, (2010)。
(2) TM 1的制备
将SM 1溶于适量干燥的THF中，体系用氮气置换。将反应瓶置于干冰丙酮浴中，冷却至-78℃，将DIBAL-H(3.5当量)缓慢滴加到体系中，保持体系在-78℃反应6小时，升至室温反应过夜，LC-MS检测反应进程。反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得到中间体TM１。
 (3) TM 2的制备
将中间体TM 1溶于适量的二氯甲烷中，加入过量二氧化锰。反应体系在室温条件下搅拌过夜，LC-MS监测反应进程。反应完毕后，将混合液用硅藻土过滤除去二氧化锰。旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得中间体TM 2。
 (4) TM 3的制备
将中间体TM 2溶于适量干燥的THF中，将体系用氮气置换并冷却至-15℃，将适量的3 M甲基溴化镁缓慢滴加到体系中，保持体系在-15℃反应1.5小时，升至室温反应4小时，TLC监测反应进程。反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离纯化得中间体TM 3。
(5) TM 4的制备
将中间体TM 3溶于适量的二氯甲烷中，再加入过量的二氧化锰。反应体系在室温条件下搅拌过夜，LC-MS检测反应进程。反应完毕后，用硅藻土过滤除去二氧化锰。旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得中间体TM 4。
 (6) TM 5的制备
将TM 4溶于适量的二氯甲烷中。在0℃条件下，将适量的液溴用醋酸配成溶液缓慢的滴加到上述溶液中，体系升至室温反应4天。LC-MS检测反应进程。反应完毕后，用硫代硫酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得中间体TM 5，未经纯化直接用于下一步。
(7) TM 6的制备
将中间体TM 5和1.1当量的2,2-二甲基硫代丙酰胺溶于适量的DMAC中，80℃条件下，微波反应反应1.5小时。LC-MS监测反应进程。反应完毕后，冷却至室温，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再用硅胶柱层析分离纯化得中间体TM 6。
(8) TM 7的制备
将中间体TM 6溶于适量的 DMAC中，继续加入等当量的NBS。在室温条件下搅拌4小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再用硅胶柱层析分离纯化得中间体TM 7。
(9) 通式（I）化合物的制备
将TM 7、SM 2、催化量的Pd(dppf)Cl2和3当量的碳酸铯溶于适量的有机溶剂混合溶液中。将体系用氮气置换，加热。反应完毕后，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去全部溶剂，剩余物经硅胶柱层析分离纯化得到通式（I）化合物。
反应方程式中，R1、R2、R3、m、n和p如前文所定义，其中在合成步骤“(9)”中部分R1基团需要加保护基进行反应，反应后再去掉保护基。
本发明的通式（I）所示的任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。
本发明要求保护式（I）化合物的“立体异构体”，本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。包括式（I）化合物的立体异构体、几何异构体和顺反异构体，包括对映异构体及其混合物，如外消旋物。不同的异构体形式用常规方法可分离或拆分出来，或任何指定异构形式可以用常规方法或用立体特异或不对称合成方法得到。
本发明的通式（I）所示的任一化合物合成得到的若是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法（像高压制备液相、超临界流体色谱）。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H，ChiralpakIA，Chiralpak AS-H。
本发明进一步要求保护包括上面所述的通式（I）任一化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与其它一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物。所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂，如抗代谢类，包括但不仅限于甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷；生长因子抑制剂类，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、吉非替尼；靶向类，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗；有丝***抑制剂类，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑；烷化剂类，包括但不仅限于异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司。
本发明进一步要求保护包括上述的通式（I）所示的任一化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。每一单位制剂中含有生理有效量的式（I）所示的化合物0.01 g～10 g，可以为0.01g、0.05 g、0.1 g、0.125 g、0.2 g、0.25 g、0.3 g、0.4g、0.5 g、0.6 g、0.75 g、1 g、1.25 g、1.5 g、1.75 g、2 g、2.5 g、3 g、4 g、5 g、10 g等。
本发明进一步提供了本发明通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体用于治疗与激酶相关的疾病，特别是与Ab1、Bcr-Ab1、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKDα、ROCK-Ⅱ、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2和TrkB等激酶相关的疾病的药物中的应用。
本发明还提供了本发明通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由激酶，具体是指a-RAF，b-RAF，c-RAF特别是b-RAF激酶异常激活或紊乱引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用。本发明所述癌症相关疾病包括但不仅限于：脑瘤，肺癌，非小细胞性肺癌，鳞状上皮细胞癌，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子***，子宫内膜癌，直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌，实体瘤，非霍奇金淋巴瘤，神经胶质瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，***癌，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，组织细胞淋巴瘤，神经纤维瘤病，甲状腺癌，骨癌，皮肤癌，脑癌，结肠癌，睾丸癌，小细胞肺癌，胃肠道间质瘤，***肿瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，肉瘤等。非癌症相关疾病包括但不仅限于皮肤或***的良性增生等。
本发明化合物具有以下优点：
（1）本发明式（I）化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的b-RAF激酶抑制活性和选择性；
（2）本发明式（I）化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高；
（3）本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1  N-(3-(2-叔丁基-5-(喹啉-4-基)噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺(化合物1)的制备
(1) 2,2-二甲基硫代丙酰胺的制备
向圆底烧瓶(25 mL)中，加入4-溴喹啉(1 g, 4.8 mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.2 g, 4.7 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.1 g, 0.14 mmol)、乙酸钾(0.147 g, 1.5 mmol)和1,4-二氧六环(10 mL)中，体系用氮气置换，加热至90℃，搅拌过夜，LC-MS监测反应进程。反应完毕后，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得产物(0.72 g，产率60%)。
(2) 2,6-二氟-N-(2-氟-3-(羟甲基)苯基)苯磺酰胺的制备
将3-(2,6-二氟苯磺酰胺基)-2-氟苯甲酸甲酯(6.9 g, 20 mmol)溶于干燥的THF(200 mL)中，体系用氮气置换。将反应瓶置于干冰丙酮浴中，冷却至-78℃，将1 M 的DIBAL-H(69 mL)缓慢滴加到体系中，保持体系在-78℃搅拌6小时，升至室温反应过夜，LC-MS检测反应进程。反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，用硅胶柱层析分离纯化得产物(5.9g, 产率94%)。
(3) 2,6-二氟-N-(2-氟-3-醛基苯基)苯磺酰胺的制备
将 2,6-二氟-N-(2-氟-3-(羟甲基)苯基)苯磺酰胺(5.5 g, 17.3mmol)溶于二氯甲烷(200 mL)中，加入二氧化锰(22.6 g, 260 mmol)。在室温条件下搅拌过夜，LC-MS检测反应进程。反应完毕后，将混合液用硅藻土过滤除去二氧化锰。减压浓缩除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离得产物(4.88 g, 产率89%)。
 (4) 2,6-二氟-N-(2-氟-3-(1-羟乙基)苯基)苯磺酰胺的制备
将2,6-二氟-N-(2-氟-3-醛基苯基)苯磺酰胺(4.5 g, 14.3 mmol)加入三颈瓶(250 mL)中，加入干燥的THF(60 mL)，氮气置换。将其置于冷阱中，冷却至-15℃，将3M的甲基溴化镁(5.7 mL )缓慢滴加到体系中，保持体系在-15℃搅拌1.5小时，升至室温反应4小时，TLC检测反应进程。反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(50 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，用硅胶柱层析分离得产物(4.2g, 产率89%)。
(5) N-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的制备
将2,6-二氟-N-(2-氟-3-(1-羟乙基)苯基)苯磺酰胺(4 g, 12 mmol)溶于二氯甲烷(100 mL)中，加入二氧化锰(15.6 g, 179 mmol)。反应液在室温条件下搅拌过夜，LC-MS检测反应进程。反应完毕后，用硅藻土过滤除去二氧化锰。减压除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得产物(3.5 g, 产率89%)。
 (6) N-(3-(2,2-二溴乙酰基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺(3.28 g，10 mmol)溶于二氯甲烷(100 mL)中。在0℃条件下，将液溴(6 mL)用醋酸(10mL)配成溶液缓慢的滴加到上述溶液中，体系升至室温反应4天。LC-MS检测反应进程。反应完毕后，用硫代硫酸钠溶液淬灭掉溴，用二氯甲烷萃取，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得产物(3.7 g)，未经纯化直接用于下一步。
(7) N-(3-(2-叔丁基噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的制备
向溶有N-(3-(2,2-二溴乙酰基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺(3.5g, 7.2 mmol)的DMAC(6 mL)溶液中，加2,2-二甲基硫代丙酰胺(0.92 g, 7.8 mmol)，，80℃微波反应1.5小时。LC-MS监测反应进程。反应完毕后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得产物(1.9g, 产率63%)。
(8) N-(3-(5-溴-2-叔丁基噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的制备
 向溶有N-(3-(2-叔丁基噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺(1.8 g, 4.2 mmol)的二甲基乙酰胺(5 mL)溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.75 g, 4.2 mmol)。在室温条件下搅拌4小时。LC-MS监测反应进程。反应完毕后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，取有机层，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得产物(1.73 g, 产率82%)。
(9) N-(3-(2-叔丁基-5-(喹啉-4-基)噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(3-(5-溴-2-叔丁基噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺(0.69 g, 1.4 mmol)溶于二氧六环(10 mL)中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2基)喹啉(0.7 g, 2.7 mmol)、Pd(dppf)Cl2(169 mg)和碳酸铯(1.37g, 4.2 mmol)，再加入水(2.5mL)。氮气置换，加热至100℃反应过夜。LC-MS监测反应进程。反应完毕后，减压除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离得产物(0.27 g, 产率35%)。
分子式：C28H22F3N3O2S2    分子量：553.62   LC-MS(m/z)：554.0 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ：8.81 (m, 1H), 8.04 (m,1H), 7.77 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 1.55(s, 9H).
实施例2 N-(3-(2-叔丁基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺(化合物2)的制备
(1) 4-氯-1-对甲基苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2 g, 13.1 mmol)溶于二氯甲烷(60 mL) ，加入三乙胺(3.97 g, 39.3 mmol)，再加入对甲苯磺酰氯(3.75 g, 19.7 mmol)，最后加入4-二甲氨基吡啶 (220 mg,1.8mmol)，室温反应12 小时。向体系中加水，乙酸乙酯萃取3次，旋转蒸发除去溶剂得粗品(4 g, 产率99%)。
(2) 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲基苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
将4-氯-1-对甲基苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(721 mg, 2.35mmol)、双联频哪醇硼酸酯(715 mg, 2.82 mmol)加入到乙二醇二甲醚(6 mL)中，再加入乙酸钾(690 mg, 7.03 mmol)，最后加入PdCl2(dppf)2 (98 mg)。氮气保护下，160 ℃微波反应20 分钟。向体系中加水，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得粗品(1 g)，未经纯化直接用于下一步反应。
(3) N-(3-(2-叔丁基-5-(1-对甲基苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的制备
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲基苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶粗品(500 mg, 1.26 mmol)与N-(3-(5-溴-2-叔丁基噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺(505 mg,1 mmol)溶于乙二醇二甲醚(4 mL) 和水的混合溶液(1 mL)中，再加入2N 碳酸钠溶液(0.75 mL)，最后加入催化量的双(三苯基膦)二氯化钯(20 mg)。氮气保护下90 ℃反应7 小时。向体系中加水，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠水洗，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得粗品(300 mg, 产率43%)，未经纯化直接用于下一步反应。
    (4) N-(3-(2-叔丁基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(3-(2-叔丁基-5-(1-对甲基苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺粗品(1 g, 1.4 mmol)溶于二氯甲烷(6 mL)与甲醇(15 mL)的混合溶剂中，加入镁屑(180 mg, 7.5 mmol)，室温搅拌过夜。加饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取3次，减压浓缩，用硅胶柱层析(PE:EA=10:1-1:1)分离纯化得产物(100 mg, 产率13.2%)。
分子式：C26H21F3N4O2S2    分子量：542.60   LC-MS(m/z)：543.0 [M+H]+
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：11.50 (1H, s), 11.04 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.74 (1H, m), 7.42 (1H, t), 7.39-7.28 (4H, m), 7.25 (1H, t), 6.71 (1H, d), 5.86(1H, m), 0.95 (9H, s)。

Claims (10)

1.通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
环A选自8-15元稠杂芳基，6-14元并杂环基，6-12元桥杂环基或6-12元螺杂环基；
R1选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基脒基，氨基甲酰基，卤代C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，氰基，硝基，C1-6烷基羰基，磺酰氨基，氨基磺酰基或C1-6烷基磺酰氨基；
R2选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)2氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，3-14元环烷基，3-14元杂环基，5-15元杂芳基或6-14元芳基，上述基团可以被1-3个Q取代，Q选自氢、卤素原子、氰基、羟基、氨基酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基硫基、(C1-6烷基)2氨基、3-14元杂环基、C1-6烷基取代的3-14元杂环基；
R3和R4分别独立地选自氢，卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氨基C1-6烷基，磺酰基C1-6烷基，氧代，氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，磺酰氨基，氨基磺酰基，3-14元环烷基或3-14元杂环基；
m，n和p分别独立地选自0，1，2或3。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
环A选自8-12元稠杂芳基，7-12元并杂环基，7-12元桥杂环基或7-12元螺杂环基；
R1选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基脒基，氨基甲酰基，卤代C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，氰基，硝基，C1-6烷基羰基，磺酰氨基，氨基磺酰基或C1-6烷基磺酰氨基；
R2选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)2氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，3-8元环烷基，5-10元杂环基，5-10元杂芳基或6-8元芳基，上述基团可以被1-3个Q所取代，Q选自氢、卤素原子、氰基、羟基、氨基酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基硫基、(C1-6烷基)2氨基、5-10元杂环基、C1-6烷基取代的5-10元杂环基；
R3和R4分别独立地选自氢，卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氨基C1-6烷基，磺酰基C1-6烷基，氧代，氨基甲酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，磺酰氨基，氨基磺酰基，3-8元环烷基或5-10元杂环基；
m，n和p分别独立地选自0，1，2或3。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
环A选自8-10元稠杂芳基，8-10元并杂环基，7-10元桥杂环基或7-10元螺杂环基；
R1选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基或氰基；
R2选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)2氨基，5-6元环烷基，5-6元杂环基，5-6元杂芳基或苯基，上述基团可以被1-3个Q所取代，Q选自氢、卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、5-6元杂环基、C1-6烷基取代的5-6元杂环基；
R3和R4分别独立地选自氢，卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m，n和p分别独立地选自0，1，2或3。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
环A选自9-10元稠杂芳基或9-10元并杂环基；
R1选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，氨基或氰基；
R2选自氢，卤素原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)2氨基，5-6元环烷基，5-6元杂环基，5-6元杂芳基或苯基，上述基团可以被1-3个Q取代，Q选自氢、卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、5-6元杂环基、C1-6烷基取代的5-6元杂环基；
R3和R4分别独立地选自氢，卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1-6烷氧基，C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m，n和p分别独立地选自0，1或2。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
环A选自
R2选自
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
环A选自
R2选自
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自：
或。
8.如权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于还可含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，选自甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、帕唑帕尼、伊马替尼、吉非替尼、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯或依维莫司。
10.如权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由激酶异常激活或紊乱引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤，肺癌，非小细胞性肺癌，鳞状上皮细胞癌，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子***，子宫内膜癌，直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌，实体瘤，非霍奇金淋巴瘤，神经胶质瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，***癌，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，组织细胞淋巴瘤，神经纤维瘤病，骨癌，皮肤癌，脑癌，结肠癌，睾丸癌，小细胞肺癌，胃肠道间质瘤，***肿瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤或肉瘤；非癌症相关疾病，选自皮肤或***的良性增生。
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