CN102083831B - 用作aurora激酶抑制剂的萘啶酮 - Google Patents
用作aurora激酶抑制剂的萘啶酮 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了抑制Aurora激酶的萘啶酮衍生化合物、含有这些化合物的药物组合物以及合成这些化合物的方法。这些化合物可用于治疗与不受调节和/或紊乱的Aurora激酶引起的增殖性疾病,例如癌症、牛皮癣、病毒性和细菌性感染、炎症性疾病和自身免疫疾病。
Description
技术领域
本发明涉及萘啶酮化合物及其作为药学活性药物的用途,这些化合物抑制蛋白激酶尤其是Aurora激酶,藉此抑制异常细胞增殖和生长。
发明背景
蛋白激酶代表一个大的蛋白质家族,在调节广泛的各种细胞过程起着中枢作用,维持对细胞功能的控制。这些激酶包括Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、Aurora C、dyrk2、epha2、fgfr3、flt-3、vegfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr2、MEK1、MET、P70s6K、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Ab1、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt3、Flt1、PDK1和Erk。对这些激酶的抑制已经成为一个重要的治疗标靶。
许多疾病都与由蛋白激酶介导的事件触发异常细胞反应相关。这些疾病包括癌症例如急性和慢性骨髓性白血病(AML和CML)、自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经***疾病、骨髓及外骨髓增殖性疾病、神经退化性疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默病以及荷尔蒙相关性疾病。因此,医学化学领域已经进行了大量的研究,尝试寻找可以作为有效治疗药物的蛋白激酶抑制剂。
本发明的化合物是新颖的和具有高效的选择性Aurora激酶(A、B和C)竞争性抑制剂。保守的丝氨酸/苏氨酸激酶的Aurora家族在细胞***过程中发挥实质作用。这三个哺乳动物的旁系同源物在序列方面十分相似,但它们的定位、功能、底物和调节配偶体相差很大。
Aurora A在有丝***过程中主要与纺锤极相关,需要中心体分离和成熟(Sausville EA.Nat.Med.,(2004)10:234-235)。纺锤组装要求XKLP 2、TPX2的目标蛋白通过一种需要Ran-GTP的机制把Aurora A靶向纺锤极微管(Marumoto等人,Nature,(2005)5:42-50)。Aurora A也能促进***成熟、极体挤出、纺锤定位以及在***中期I脱离而在减数***过程中发挥作用。通过磷酸化作用/去磷酸化和降解调节Aurora A。蛋白磷酸酯酶1负调节Aurora A,该相互作用由TPX2调节。
Aurora B是一种染色体过客蛋白质,在有丝***中发挥多种功能。内着丝粒蛋白(INCENP)和存活素(surviving)是过客复合物的两个组成成分,起着激酶靶向和调节因子的作用(Bishop JD and Shumacher JM.J.Biol.Chem.(2002)277:27577-27580)。Aurora B要求组蛋白H3磷酸化以及正常染色体定向、缩合和紧密。最近也发现,它对染色体双取向、动粒-微管相互作用以及纺锤组装关卡是必需的。Aurora B对于完成细胞***也是必不可少的。
对Aurora C激酶的认识更少,只知道它似乎在减数***的细胞中优先表达。在细胞循环过程中,Aurora激酶借助它们的结合配偶体-底物、INCENP、存活素和TPX2迁移到它们的亚细胞目标。这提供了额外的调节,对于有丝***事件的舞蹈术(choreography)是必要的。
Aurora激酶在某些癌症包括大肠癌、乳癌和其他实体瘤癌症中过度表达。编码AuroraA和B激酶的基因倾向在某些癌症中扩增,而编码Aurora C激酶的基因位于染色体区,经历重排和缺失。Aurora A与各种各样的恶性疾病相关联,包括原发性大肠癌、结肠直肠癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、***癌、子***、成神经细胞瘤和其他实体瘤癌症(Warner等人(2003)Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95)。因为Aurora A和B激酶在人癌症中往往增多或者过度表达,使得它们成为有吸引力的治疗性干预标靶(Mountzios等人,Cancer Treatment Reviews(2008)34:175-82;Gautschi等人,Clin.Cancer Res.(2008),14(6):1639-48;Mortlock等人,Current Topics in Me二cinal Chemistry(2005),5:807-21)。
最近,已出现了关于Aurora激酶的小分子抑制剂的报导,但它们对减数***的作用仍然未有详细研究(Arora等人,J.Pharm.and Exptl.Therapeutics(2005),315(3):971-79)。例如,Aurora激酶的一种高选择性有效小分子抑制剂VX-680阻断细胞循环进程并诱导不同类型的人肿瘤的细胞凋亡。该化合物能够在各种体内异种移植模型中显著地抑制肿瘤生长,在可耐受的剂量范围内导致白血病、大肠癌和胰腺癌消退(Harrington等人,Nat.Med.,(2004)10:262-267)。另一种新颖的细胞循环抑制剂是JNJ-7706621,它能够有效地抑制多种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和Aurora激酶,并且选择性地阻断各种起源的肿瘤细胞的增殖。低浓度JNJ-7706621能够减慢细胞生长,高浓度JNJ-7706621能够诱导细胞毒性。用JNJ-7706621治疗细胞已经表明细胞周期延迟发展至G1,并且在G2-M期阻止细胞循环(Emanuel等人,Cancer Res.,(2005)65:9038-9046)。由于抑制Aurora激酶而产生的其他细胞效应包括核内复制和抑制组蛋白H3的磷酸化。
已经发现,萘啶化合物可用于治疗风湿病和呼吸道疾病(WO 1993/13097,The BootsCompany PLC;WO 2001/30779,Yamanouchi Pharmaceutical Co.Ltd.)。具有一或多个含氮原子芳香环(包括萘啶酮环)的尿素衍生物被发现具有抗血管生成的活性(美国专利号7,253,286和国际专利申请号WO 2002/032872,均属于Eisai Co.,Ltd.公司)。美国Cyanamid公司发现,一些氰基取代的萘啶衍生物是酪氨酸激酶抑制剂,因此成为各种人肿瘤细胞系的体外有效抑制剂,例如SKBR3细胞系(WO 2000/066583)。
所以,本发明的一个目的是提供萘啶化合物,它们能有效地抑制紊乱的(disturbed)或不受调节(unregulated)的Aurora激酶的活性。
本发明的另一个目的是提供药物组合物,它们是单独的药物形式或者是试剂盒形式,以及提供使用这些药物组合物来治疗由不受调节和不受控的细胞增殖所引起的增殖性疾病例如癌症、牛皮癣、病毒性或细菌性感染、血管再狭窄、炎症性疾病和自身免疫疾病。
本发明的再一个目的是提供制备萘啶衍生化合物的方法,这些化合物能够有效地抑制不受调节的Aurora激酶的活性。
结合以下部分的描述和权利要求书,本领域技术人员将更明白本发明的其他目的、特征和优点。
发明内容
本发明涉及一些化合物,它们抑制、调节和/或调整任一蛋白激酶的信号传导,例如Akt、Axl、dyrk2、epha2、fgfr3、flt-3、vegfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr2、MEK1、MET、P70s6K、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Ab1、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt3、Flt1、PDK1和Erk,尤其Aurora激酶A、B和C的信号传导。本发明还涉及包括这些化合物的组合物,以及使用这些化合物治疗与Aurora激酶相关的疾病和不适的方法。本发明第一方面提供具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体、对映体或外消旋混合物:
其中:
X是NH、NH-C(=O)、(-C=O)NH、NH-C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、-C≡C-、或-CH=CH2;
W是O、S、CH2、或NH;
R是H、卤素、氰基、硝基、烷基、三氟甲基、杂烷基、OR’、SR’以及NR’R“,其中R’和R“各自独立地是H、烷基、卤代烷基、烷基卤素、或杂烷基,或者R是杂烷基链,在该链的任一端任选地和与该链连接的苯环上的邻接碳原子连接,形成双环结构;
R1、R2、R3各自独立地是H、SH或醚,或者硫的氧化形式例如亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰亚胺、或磺酰胺;卤素、硝基、氨基、烷基、甲酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、氰基、羧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺例如-(C=O)-N(RxRy)、乙酸、乙酸酯、乙酸酰胺包括具有取代的乙酸酰胺-(C=O)-N(RxRy)、取代或未取代的芳基、杂环-烷氧基、取代或未取代的杂环或杂芳基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基二氨基、烷基氨基烷氧基、烷基二氨基烷氧基、杂环-烷氧基、烷基氨基酰胺、二烷基氨基酰胺羧酸酯、羟基烷基-羟基、羟基-烷基酰胺酯、二羟基-烷基酰胺酯、羟基烷基酰胺乙酸;其中Rx和Ry各自独立地可以是H、烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基-氨基烷基、碳环-氨基烷基、或杂芳基-氨基烷基;以及其中与氨基烷基的N原子结合的两个基团可以和与它们相结合的N原子一起连接形成杂环基团;
n是1、2、3或4,条件是当X不是氧时n可以等于0。
在一较佳实施例中,通式I所示的化合物与一或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂、载体等一起配制成药物制剂。本领域技术人员都应该认识到各种术语“稀释剂”、“赋形剂”和“载体”之间的重迭关系。
本发明第二方面提供具有通式II所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体、对映体或外消旋混合物:
其中:
X是NH、NH-CH2、NH-C(=O)、(-C=O)NH、NH-C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、-C≡C-、-CH=CH、或杂环;
Y和W各自独立地是O、S、或NH;
A是饱和或不饱和的3-7元环,任选地具有一或多个杂原子,进一步任选地是取代的;
Cy选自未取代或取代的环烷基、二环烷基例如降冰片基、芳基、杂环和杂芳基;
R1、R2、R3各自独立地是H、SH或醚或者硫的氧化形式例如硫化物、砜、硫烷、亚磺酰亚胺、或磺酰胺;卤素、硝基、氨基、烷基、甲酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、氰基、羧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺例如-(C=O)-N(RxRy)、乙酸、乙酸酯、乙酸酰胺包括具有取代的乙酸酰胺-(C=O)-N(RxRy)、取代或未取代的芳基、杂环-烷氧基、取代或未取代的杂环或杂芳基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基二氨基、烷基氨基烷氧基、烷基二氨基烷氧基、杂环-烷氧基、烷基氨基酰胺、二烷基氨基酰胺羧酸酯、羟基烷基-羟基、羟基-烷基酰胺酯、二羟基-烷基酰胺酯、羟基烷基酰胺乙酸;其中Rx和Ry各自独立地可以是H、烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基-氨基烷基、碳环-氨基烷基、或杂芳基-氨基烷基;以及其中与氨基烷基的N原子结合的两个基团可以和与它们相结合的N原子一起连接形成杂环基团。
在一较佳实施例中,通式II所示的化合物与一或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂、载体等一起配制成药物制剂。
本发明第三方面提供具有通式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体、对映体或外消旋混合物:
其中:
X是NH、NH-C(=O)、NH-CH2、(-C=O)NH、NH-C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、-C≡C-、或-HC=CH-;
Q是NH(C=Y)或(C=Y)NH;
Y和W各自独立地是O、S、或NH;
Z’是CH或N;
A是饱和或不饱和的3-7元环,任选地具有一或多个杂原子,进一步任选地是取代的;
Cy选自未取代或取代的环烷基、二环烷基例如降冰片基、芳基、杂环和杂芳基;
R1、R2、R3各自独立地是H、SH或醚或者硫的氧化形式例如硫化物、砜、硫烷、亚磺酰亚胺、或磺酰胺;卤素、硝基、氨基、烷基、甲酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、氰基、羧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺例如-(C=O)-N(RxRy)、乙酸、乙酸酯、乙酸酰胺包括具有取代的乙酸酰胺-(C=O)-N(RxRy)、取代或未取代的芳基、杂环-烷氧基、取代或未取代的杂环或杂芳基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基二氨基、烷基氨基烷氧基、烷基二氨基烷氧基、杂环-烷氧基、烷基氨基酰胺、二烷基氨基酰胺羧酸酯、羟基烷基-羟基、羟基-烷基酰胺酯、二羟基-烷基酰胺酯、羟基烷基酰胺乙酸,其中Rx和Ry各自独立地可以是H、烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基-氨基烷基、碳环-氨基烷基、或杂芳基-氨基烷基;以及其中与氨基烷基的N原子结合的两个基团可以和与它们相结合的N原子一起连接形成杂环基团。
在一较佳实施例中,通式III所示的化合物与一或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂、载体等一起配制成药物制剂。
本发明第四方面提供具有通式IV所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体、对映体或外消旋混合物:
其中:
X是NH、NH-C(=O)、NHCH2、(-C=O)NH、NH-C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、C≡C-、或-HC=CH-;
Y是O、S、或NH;
A是饱和或不饱和的3-7元环,任选地具有一或多个杂原子,进一步任选地是取代的;
Cy选自未取代或取代的环烷基、二环烷基例如降冰片基、芳基、杂环和杂芳基;
Z是H、SH、羟基、卤素、氨基、酰基、甲酰基、烷基氨基-杂环、二烷基氨基-杂环、烷基氨基-烷基氨基、二烷基氨基-烷基氨基、烷基氨基-烷氧基、二烷基氨基-烷氧基、杂环烷氧基、C1-6烷基酯、苯基、苯甲酰基、苯基烷基酮、烷基丙酰基、二烷基烷酰胺、乙酸、或乙酸酰胺;
Z’是C或N;
------表示有或无键;
R1、R2、R3各自独立地是H、SH或醚或者硫的氧化形式例如硫化物、砜、硫烷、亚磺酰亚胺、或磺酰胺;卤素、硝基、氨基、烷基、甲酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、氰基、羧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺例如-(C=O)-N(RxRy)、乙酸、乙酸酯、乙酸酰胺包括具有取代的乙酸酰胺-(C=O)-N(RxRy)、取代或未取代的芳基、杂环-烷氧基、取代或未取代的杂环或杂芳基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基二氨基、烷基氨基烷氧基、烷基二氨基烷氧基、杂环-烷氧基、烷基氨基酰胺、二烷基氨基酰胺羧酸酯、羟基烷基-羟基、羟基-烷基酰胺酯、二羟基-烷基酰胺酯、羟基烷基酰胺乙酸,其中Rx和Ry各自独立地可以是H、烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基-氨基烷基、碳环-氨基烷基、或杂芳基-氨基烷基;以及其中与氨基烷基的N原子结合的两个基团可以和与它们相结合的N原子一起连接形成杂环基团。
在一较佳实施例中,通式IV所示的化合物与一或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂、载体等一起配制成药物制剂。
本发明另一方面提供一种治疗或预防以下疾病或适应症的方法:癌症、肿瘤形成、血管生成、动脉硬化、眼病、炎症性疾病、关节炎和再狭窄等等。
本发明第五方面提供具有通式V-VIII中任一所示结构的化合物中间体或其互变异构体或对映体:
其中:
B是饱和或不饱和的4-10元环,可以是单环、双环或三环,任选地可以具有一或多个杂原子;
D是苯基、碳环或杂环,它们中任一个都任选地是取代的;
Z是H、SH和硫代烷基、羟基、卤素、氨基、酰基、甲酰基、烷基氨基-杂环、二烷基氨基-杂环、烷基氨基-烷基氨基、二烷基氨基-烷基氨基、烷基氨基-烷氧基、二烷基氨基-烷氧基、杂环烷氧基、C1-6烷基酯、苯基、苯甲酰基、苯基烷基酮、烷基丙酰基、二烷基烷酰胺、或乙酸;
R是H、卤素、氰基、硝基、烷基、三氟甲基、具有一或多个杂原子的不饱和或饱和的环例如哌嗪或哌嗪-C(=O)-、杂烷基、OR’、SR’和NR’R“,其中R’和R“各自独立地是H、烷基、卤代烷基、烷基卤素、或杂烷基;或者R是杂烷基链,在该链的任一端任选地和与该链连接的苯环上的邻接碳原子连接,形成双环结构;以及
W是O、S、CH2、或NH。
通式V-VIII的化合物可用于合成通式I-IV所示的化合物。
本发明的范围还包括化合物1-86及其药学上可接受的盐。
此外,本发明提供调节和/或抑制不受调节或紊乱的Aurora激酶活性的药物组合物或方法,用于治疗或治愈增殖性疾病,所述方法包括把有效量的通式I、II、III或IV所示的激酶抑制剂给予有需要的受试者。具体地,通式I、II、III和IV所示的化合物可用来治疗某些形式的癌症。通式I、II、III和IV所示的化合物还可以在某些已有的癌症化疗中提供额外的或协同的作用,和/或可用来恢复某些已有的癌症化疗和放射性治疗的功效。
本发明的其他实施例包括:通式I-IV任一所示的化合物用作药物;通式I-IV任一所示的化合物在制备用于治疗需要抑制激酶蛋白的受试者的药物中的用途;通式I-IV任一所示的化合物在制备用于治疗抑制或减少细胞增殖的药物中的用途,包括癌症转移、白血病和骨髓增生性疾病;药物组合物,它包括有效量的通式I-IV任一所示的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂;合成本发明化合物的方法;包括通式I、通式II、通式III或通式IV所示的化合物以及另一药学活性成分的试剂盒;通式I、通式II、通式III或通式IV所示的化合物与其他药学活性成分联合使用来治疗需要治疗激酶相关性功能失常的受试者,特别是诸如血管生成、癌症和肿瘤形成的受试者。
附图说明
不适用。
具体实施方式
I.简介
本发明涉及抑制、调节和/或调整任一蛋白激酶尤其Aurora激酶的信号传导的化合物。本发明还涉及包括这些化合物的组合物,使用这些化合物治疗与Aurora激酶相关的疾病和不适的方法,以及合成这些化合物的方法。本发明第一方面提供具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体、对映体或外消旋混合物:
其中:
X是NH、NH-C(=O)、(-C=O)NH、NH-C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、-C≡C-、或-CH=CH2;
W是O、S、CH2、或NH;
R是H、卤素、氰基、硝基、烷基、三氟甲基、杂烷基、OR’、SR’以及NR’R“,其中R’和R“各自独立地是H、烷基、卤代烷基、烷基卤素、或杂烷基,或者R是杂烷基链,在该链的任一端任选地和与该链连接的苯环上的邻接碳原子连接,形成双环结构;
R1、R2、R3各自独立地是H、SH或醚,或者硫的氧化形式例如硫化物、砜、硫烷、亚磺酰亚胺、或磺酰胺;卤素、硝基、氨基、烷基、甲酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、氰基、羧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺例如-(C=O)-N(RxRy)、乙酸、乙酸酯、乙酸酰胺包括具有取代的乙酸酰胺-(C=O)-N(RxRy)、取代或未取代的芳基、杂环-烷氧基、取代或未取代的杂环或杂芳基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基二氨基、烷基氨基烷氧基、烷基二氨基烷氧基、杂环-烷氧基、烷基氨基酰胺、二烷基氨基酰胺羧酸酯、羟基烷基-羟基、羟基-烷基酰胺酯、二羟基-烷基酰胺酯、羟基烷基酰胺乙酸;其中Rx和Ry各自独立地可以是H、烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基-氨基烷基、碳环-氨基烷基、或杂芳基-氨基烷基;以及其中与氨基烷基的N原子结合的两个基团可以和与它们相结合的N原子一起连接形成杂环基团;
n是1、2、3或4,条件是当X不是氧时n可以等于0。
在通式I的第一优选实施例中,R是F,X是NH,以及W是O。
在通式I的第二优选实施例中,R是H,X是NH,以及W是O。
在通式I的第三优选实施例中,R是CF3,X是NH,以及W是O。
在通式I的第四优选实施例中,R是3,4-氟-三氟甲基。
在通式I的第五优选实施例中,R是Cl,X是NH,W是O,以及n=0。
在通式I的第四优选实施例的子实施例中,R是2,3-二-CF3。
在通式I的第四优选实施例的第二子实施例中,R是2,4-二-CF3.
在通式I的第五优选实施例的子实施例中,R同时是Cl和1,3-二氧亚烷基链,后者与苯环结合形成1,3-二氧戊环。
在另一优选实施例中,没有具体指明的残基具有与上述相同的定义,但其中,
在子通式Ia中,W是O,X是NH,n=0,以及R是H;
在子通式Ib中,W是O,X是NH,n=0,以及R同时是Cl和1,3-二氧亚烷基链,后者与苯环结合形成1,3-二氧戊环;
在子通式Ic中,W是O,X是O,n=1,以及R是H;
在子通式Id中,W是S,X是CH2,n=0,以及R是Cl;
在子通式Ie中,W是NH,X是CH2,n=0,以及R是F;
在子通式If中,W是O,X是NH,n=1,以及R是二氟。
本发明第二方面提供具有通式II所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体、对映体或外消旋混合物:
其中:
X是NH、NH-C(=O)H、NH-CH2、(-C=O)NH、NH-C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、-C≡C-、-HC=CH、或杂环;
Y和W各自独立地是O、S、或NH;
A是饱和或不饱和的3-7元环,任选地具有一或多个杂原子,进一步任选地是取代的;
Cy选自未取代或取代的环烷基、二环烷基例如降冰片基、芳基、杂环和杂芳基;
R1、R2、R3各自独立地是H、SH或醚或者硫的氧化形式例如硫化物、砜、硫烷、亚磺酰亚胺、或磺酰胺;卤素、硝基、氨基、烷基、甲酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、氰基、羧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺例如-(C=O)-N(RxRy)、乙酸、乙酸酯、乙酸酰胺包括具有取代的乙酸酰胺-(C=O)-N(RxRy)、取代或未取代的芳基、杂环-烷氧基、取代或未取代的杂环或杂芳基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基二氨基、烷基氨基烷氧基、烷基二氨基烷氧基、杂环-烷氧基、烷基氨基酰胺、二烷基氨基酰胺羧酸酯、羟基烷基-羟基、羟基-烷基酰胺酯、二羟基-烷基酰胺酯、羟基烷基酰胺乙酸;其中Rx和Ry各自独立地可以是H、烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基-氨基烷基、碳环-氨基烷基、或杂芳基-氨基烷基;以及其中与氨基烷基的N原子结合的两个基团可以和与它们相结合的N原子一起连接形成杂环基团。
在通式II的第一优选实施例中,X是NH,W是O,Y是O,A是苯基,Cy是苯基,以及R1、R2、R3和R各自独立地是H。
在第一优选实施例的第一子实施例中,Cy是2-,3-或4-氟苯基。
在第一优选实施例的第二子实施例中,Cy是2-或4-三氟甲基苯基。
在第一优选实施例的第三子实施例中,Cy是2,4-二-(三氟甲基)苯基。
在第一优选实施例的第四子实施例中,Cy是2-氟-3-三氟甲基苯基或2-氟-4-三氟甲基苯基。
在第一优选实施例的第五子实施例中,Cy是2,4-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基.
在通式II的第二优选实施例中,X是NH,W是O,Y是O,A是苯基,Cy是环己基,以及R1、R2、R3和R各自独立地是H。
在通式II的第三优选实施例中,,X是O,W是O,Y是O,A是苯基,Cy是苯基,以及R1、R2、R3和R各自独立地是H。
在通式II的第四优选实施例中,,X是NH,W是O,Y是O,A是苯基,Cy是萘基,以及R1、R2、R3和R各自独立地是H。
本发明第三方面提供具有通式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体、对映体或外消旋混合物:
其中:
X是NH、NH-C(=O)H、NH-CH2、(-C=O)NH、NH-C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、-C≡C-、或-HC=CH-;
Q是NH(C=Y)或(C=Y)NH;
Y和W各自独立地是O、S、或NH;
Z’是CH或N;
A是饱和或不饱和的3-7元环,任选地具有一或多个杂原子,进一步任选地是取代的;
Cy选自未取代或取代的环烷基、二环烷基例如降冰片基、芳基、杂环和杂芳基;
R1、R2、R3各自独立地是H、SH或醚或者硫的氧化形式例如硫化物、砜、硫烷、亚磺酰亚胺、或磺酰亚胺;卤素、硝基、氨基、烷基、甲酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、氰基、羧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺例如-(C=O)-N(RxRy)、乙酸、乙酸酯、乙酸酰胺包括具有取代的乙酸酰胺-(C=O)-N(RxRy)、取代或未取代的芳基、杂环-烷氧基、取代或未取代的杂环或杂芳基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基二氨基、烷基氨基烷氧基、烷基二氨基烷氧基、杂环-烷氧基、烷基氨基酰胺、二烷基氨基酰胺羧酸酯、羟基烷基-羟基、羟基-烷基酰胺酯、二羟基-烷基酰胺酯、羟基烷基酰胺乙酸,其中Rx和Ry各自独立地可以是H、烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基-氨基烷基、碳环-氨基烷基、或杂芳基-氨基烷基;以及其中与氨基烷基的N原子结合的两个基团可以和与它们相结合的N原子一起连接形成杂环基团。
在通式III的一优选实施例中,X是NH,A和Cy各自独立地是苯基,W和Y各自独立地是O,以及R1、R2和R3是H。
在该优选实施例的一子实施例中,Cy是甲氧基苯基。
在该优选实施例的第二子实施例中,Cy是甲基苯基。
在该优选实施例的第三子实施例中,Cy是2-氟-4-三氟甲基苯基.
在该优选实施例的第四子实施例中,Cy是4-氯苯基。
在该优选实施例的第五子实施例中,Cy是4-三氟甲氧基苯基。
在该优选实施例的第六子实施例中,Cy是2,4-、2,6-或3,4-二氯苯基。
在通式III的第二实施例中,X是NH,A是苯基,Cy是萘基,W和Y各自独立地是O,以及R1、R2和R3是H。
在另一优选实施例中,没有具体指明的残基具有与上述相同的定义,但其中,
在子通式IIIa中,Q是NH(C=O),W是O,X是NH,以及A和Cy是苯基;
在子通式IIIb中,Q是NH(C=O)以及Cy是甲氧基苯基;
在子通式IIIc中,Q是NH(C=O)以及Cy是甲基苯基;
在子通式IIId中,Q是NH(C=O)以及Cy是氟、三氟甲基苯基;
在子通式IIIe中,Q是NH(C=O)以及Cy是氯苯基或二氯苯基;
在子通式IIIf中,Q是NH(C=O)以及Cy是萘基;
在子通式IIIg中,Q是NH(C=O)以及Cy是降冰片基;
在子通式IIIh中,Q是NH(C=O)以及Cy是三氟甲氧基苯基;
在子通式IIIj中,Q是(C=O)NH,W是O,X是NH,以及A和Cy是苯基;
在子通式IIIk中,Q是(C=O)NH以及Cy是甲氧基苯基;
在子通式IIIm中,Q是(C=O)NH以及Cy是甲基苯基;
在子通式IIIn中,Q是(C=O)NH以及Cy是氟、三氟甲基苯基;
在子通式IIIo中,Q是(C=O)NH以及Cy是氯苯基或二氯苯基;
在子通式IIIp中,Q是(C=O)NH以及Cy是萘基;
在子通式IIIq中,Q是(C=O)NH以及Cy是降冰片基;
在子通式IIIr中,Q是(C=O)NH以及Cy是三氟甲氧基苯基。
本发明第四方面提供具有通式IV所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体、对映体或外消旋混合物:
其中:
X是NH、NH-C(=O)、NHCH2、(-C=O)NH、NH-C(=O)NH、O、S、SO2NH、CH2、C≡C-、或-HC=CH-;
Y是O、S、或NH;
A是饱和或不饱和的3-7元环,任选地具有一或多个杂原子,进一步任选地是取代的;
Cy选自未取代或取代的环烷基、二环烷基例如降冰片基、芳基、杂环和杂芳基;
Z是H、SH、羟基、卤素、氨基、酰基、甲酰基、烷基氨基-杂环、二烷基氨基-杂环、烷基氨基-烷基氨基、二烷基氨基-烷基氨基、烷基氨基-烷氧基、二烷基氨基-烷氧基、杂环烷氧基、C1-6烷基酯、苯基、苯甲酰基、苯基烷基酮、烷基丙酰基、二烷基烷酰胺、乙酸、或乙酸酰胺;
Z’是C或N;
------表示有或无键;
R1、R2、R3各自独立地是H、SH或醚或者硫的氧化形式例如硫化物、砜、硫烷、亚磺酰亚胺、或磺酰胺;卤素、硝基、氨基、烷基、甲酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、氰基、羧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺例如-(C=O)-N(RxRy)、乙酸、乙酸酯、乙酸酰胺包括具有取代的乙酸酰胺-(C=O)-N(RxRy)、取代或未取代的芳基、杂环-烷氧基、取代或未取代的杂环或杂芳基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基二氨基、烷基氨基烷氧基、烷基二氨基烷氧基、杂环-烷氧基、烷基氨基酰胺、二烷基氨基酰胺羧酸酯、羟基烷基-羟基、羟基-烷基酰胺酯、二羟基-烷基酰胺酯、羟基烷基酰胺乙酸,其中Rx和Ry各自独立地可以是H、烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基-氨基烷基、碳环-氨基烷基、或杂芳基-氨基烷基;以及其中与氨基烷基的N原子结合的两个基团可以和与它们相结合的N原子一起连接形成杂环基团。
在通式IV的第一优选实施例中,X是NH,A是苯基,Y是O,Cy是苯基,R1、R2和R3各自独立地是H,以及Z是氯。
在通式IV的第二优选实施例中,X是NH,A和Cy各自独立地是苯基,Y是O,R1、R2和R3各自独立地是H,以及Z是二甲基氨基-哌啶。
在通式IV的第三优选实施例中,X是NH,A和Cy各自独立地是苯基,Y是O,R1、R2和R3各自独立地是H,以及Z是二甲基氨基-乙胺。
在第三优选实施例的第一子实施例中,Z是二甲基氨基-丙胺。
在通式IV的第四优选实施例中,X是NH,A和Cy各自独立地是苯基,Y是O,R1、R2和R3各自独立地是H,以及Z是二甲基氨基-吡咯烷。
在通式IV的第五优选实施例中,X是NH,A和Cy各自独立地是苯基,Y是O,R1、R2和R3各自独立地是H,以及Z是二甲基氨基-乙氧基。
在第五优选实施例的子实施例中,Z是二甲基氨基-丙氧基。
在通式IV的第六优选实施例中,X是NH,A和Cy各自独立地是苯基,Y是O,R1、R2和R3各自独立地是H,以及Z是吡咯烷基-乙氧基。
在通式IV的第七优选实施例中,X是NH,A和Cy各自独立地是苯基,Y是O,R1、R2和R3各自独立地是H,以及Z是吗啉基-丙氧基。
在第七优选实施例的第一子实施例中,Z是吗啉基-乙氧基。
在另一优选实施例中,没有具体指明的残基具有与上述相同的定义,但其中,
在子通式IVa中,R1是H,X是NH,A是苯基,Cy是苯基,以及Z是4-二甲基氨基-哌啶;
在子通式IVb中R1,是H,X是NH,A是苯基,Cy是苯基,以及Z是二甲基氨基-乙胺;
在子通式IVc中,Z是二甲基氨基-丙胺;
在子通式IVd中,Z是二甲基氨基-吡咯烷;
在子通式IVe中,Z是二甲基氨基乙氧基或二甲基氨基丙氧基;
在子通式IVf中,Z是吡咯烷基乙氧基或吡咯烷基丙氧基;
在子通式IVg中,W是O,Y是O,X是NH,A是苯基,Cy是二氟苯基,R1是苯基和/或羧酸;
在子通式IVh中,W是O,Y是O,X是NH,A是苯基,Cy是二氟苯基,以及R1是二甲基氨基乙基羧酸酰胺;
在子通式IVj中,W是O,Y是O,X是NH,A是苯基,Cy是二氟苯基,以及Z是二羟基丙基羧酸酰胺;
在子通式IVk中,W是O,Y是O,X是NH,A是苯基,Cy是二氟苯基,以及R2是甲基乙酸;
在子通式IVm中,W是O,Y是O,X是NH,A是苯基,Cy是二氟苯基,以及R2是羟基乙基乙酸酰胺。
本发明还包括治疗需要抑制激酶蛋白的受试者的方法,所述方法包括把有效量的通式I、II、III或IV所示的激酶抑制剂或其任何混合物给予该受试者。
在一优选实施例中,通式I、通式II、通式III或通式IV所示的化合物与一或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体一起配制成药物组合物,任选地还可以包装成试剂盒。
本发明再一方面提供一种治疗或预防以下疾病或适应症的方法:癌症例如急性和慢性骨髓性白血病、肿瘤形成、肿瘤血管生成、骨髓及外骨髓增殖性疾病、动脉硬化、眼病、炎症性疾病、关节炎和再狭窄等等。所述方法包括把治疗有效量的通式I、II、III或IV所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、对映体、互变异构体、水合物、溶剂化物、或外消旋混合物给予有需要的受试者。
本发明第五方面提供具有通式V-VIII中任一所示结构的化合物中间体或其互变异构体或对映体:
其中:
B是饱和或不饱和的4-10元环,可以是单环、双环或三环,任选地可以具有一或多个杂原子;
D是苯基、碳环或杂环,它们中任一个都任选地是取代的;
Z是H、SH、卤素、氨基、酰基、甲酰基、烷基氨基-杂环、二烷基氨基-杂环、烷基氨基-烷基氨基、二烷基氨基-烷基氨基、烷基氨基-烷氧基、二烷基氨基-烷氧基、杂环烷氧基、C1-6烷基酯、苯基、苯甲酰基、苯基烷基酮、烷基丙酰基、二烷基烷酰胺、或乙酸;
R是H、卤素、氰基、硝基、烷基、三氟甲基、具有一或多个杂原子的不饱和或饱和的环例如哌嗪或哌嗪-C(=O)-、杂烷基、OR’、SR’和NR’R“,其中R’和R“各自独立地是H、烷基、卤代烷基、烷基卤素、或杂烷基;或者R是杂烷基链,在该链的任一端任选地和与该链连接的苯环上的邻接碳原子连接,形成双环结构;以及
W是O、S、CH2、或NH。
在一优选实施例中,B是苯基、萘基或环己基;R是一或多个氢、卤素或三氟甲基;W是氧;D是苯基或杂环,较佳是嘧啶;以及Z是氢、甲酰基、羟基丙酸叔丁酯、苯甲酰基、乙酸或二甲基丙酰胺。通式V-VIII的化合物可用于合成通式I-IV所示的化合物。
本发明的范围还包括化合物1-80及其药学上可接受的盐。
本发明的其他实施例包括:通式I、II、III或IV所示的化合物用作药物;通式I、II、III或IV所示的化合物在制备用于治疗需要抑制激酶蛋白的受试者的药物中的用途;通式I、II、III或IV所示的化合物在制备用于抑制或减少单位点或转移癌症的细胞增殖的药物中的用途。
本发明还包括通式I、II、III或IV所示的化合物或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、互变体和立体异构体,包括这些化合物以所有比例形成的混合物,用于治疗例如需要抑制激酶蛋白的受试者,其中该受试者患有增殖性或炎症性疾病。
本发明也包括一种合成本发明的化合物的方法。
本发明也涉及通式I、II、III或IV所示的化合物与其他药学活性成分联合使用来治疗需要治疗激酶相关性功能失常的受试者,特别是如下疾病的受试者:哺乳动物的血管生成;癌症,例如急性或慢性骨髓性白血病;骨髓或外骨髓增殖性疾病;肿瘤形成、生长和扩散;动脉硬化;眼病,例如老年黄斑病变、脉络膜新生血管以及糖尿病视纲膜病变;炎症性疾病;关节炎;血栓形成;纤维化;肾小球性肾炎;神经退化性疾病;牛皮癣;血管再狭窄;伤口愈合;移植排斥;代谢性疾病;自身免疫疾病;肝硬化;糖尿病、血管疾病和免疫疾病。
本发明的化合物特别适合用作Aurora激酶的抑制剂,用于治疗以Aurora激酶过强表达或过度表达为特点的实体瘤。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑瘤、乳腺瘤、胰腺瘤、卵巢瘤、泌尿生殖器瘤、淋巴***瘤、胃腺瘤、喉部瘤、以及肺部瘤包括肺腺癌和小细胞肺腺癌。
此外,本发明提供调节和/或抑制不受调节(unregulated)或紊乱的Aurora激酶活性的药物组合物和方法,用于治疗或治愈包括各种癌症在内的增殖性疾病,所述方法包括把有效量的通式I、II、III或IV所示的激酶抑制剂给予有需要的受试者。具体地,通式I、II、III或IV所示的化合物可用来治疗某些形式的癌症。通式I、II、III和IV所示的化合物还可以在某些已有的癌症化疗中提供额外的或协同的作用,和/或可用来恢复某些已有的癌症化疗和放射性治疗的功效。
本发明的化合物特别适合用作Aurora激酶抑制剂,用于治疗以Aurora激酶过强表达或过度表达为特点的实体瘤。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑瘤、乳腺瘤、胰腺瘤、卵巢瘤、泌尿生殖器瘤、淋巴***瘤、胃腺瘤、喉部瘤、以及肺部瘤包括肺腺癌和小细胞肺腺癌。
本发明的化合物对细胞***具有抑制作用,因而在异种移植肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。所以,当将这些化合物给予患有过度增殖性疾病的病人时,例如骨髓及外骨髓增殖性病人,所述化合物能够抑制肿瘤生长,减少与淋巴增殖性疾病相关的炎症,抑制移植排斥,抑制由于组织修复而引起的神经损伤等等。本发明的化合物适用于治疗性或预防性目的。预防增殖可通过在明显的疾病发展之前给予本发明的化合物来实现,例如预防肿瘤生长、预防转移发生、减少与心血管手术相关的再狭窄等等。或者,本发明的化合物可通过稳定或改善病人的症状来治疗持续的疾病。
II.定义
本文每次关于本发明的化合物的描述都包括药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、互变异构体、对映体、立体异构体、类似物或衍生物,包括以任何比例混合的混合物。
如果取代基以它们的常规化学通式从左到右的方式来书写,也包括从右到左书写结构的取代基,例如-CH2O-任选地也包括-OCH2-。
术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分,除非另外特别指出,指的是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链、或者环状烃基或其组合。该术语优选为甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、或己基;也包括环烷基和二环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰烷等等。不饱和烃基是具有一或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-丁二烯基、2、4-戊二烯基、乙炔基、1-丙烯基、3-丙烯基、3-丁炔基及其异构体和同源物。烷基链中1至7个氢原子可以由F、Cl和/或Br取代,和/或1或2个CH2基团可以由O、S、SO、SO2和/或CH=CH基团取代。
术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分,指的是任选地取代的、直链或支链且由烷烃衍生出来的二价基团,例如,-CH2CH2CH2-。“亚烷基”优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚-丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基亚丙基、或二氟亚甲基。特别优选的是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基,较佳为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚己基、二氟亚甲基、四氟亚乙基或1,1-二氟亚乙基。
“环亚烷基”(“环亚烷基”)优选为环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基或环亚庚基。
术语“芳基”除非另有指明,指的是多元不饱和芳香族单环或多环,较佳地具有1至3个环,其中多元环以共价稠合或相连在一起。术语“芳基”例如是苯基,邻-、间-或对-甲苯基,邻-、间-或对-乙基苯基,邻-、间-或对-丙基-苯基,邻-、间-或对-异丙基苯基,邻-、间-或对-叔丁基-苯基,邻-、间-或对-羟基苯基,邻-、间-或对-硝基-苯基,邻-、间-或对-氨基-苯基,邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基,邻-、间-或对-(N-甲基-氨基-羰基)-苯基,邻-、间-或对-乙酰氨基-苯基,邻-、间-或对-甲氧基---苯基,邻-、间-或对-乙氧基-苯基,邻-、间-或对-乙氧基-羰基-苯基,邻-、间-或对-(N,N-二-甲基-氨基)-苯基,邻-、间-或对-(N,N-二-甲基-氨基羰基)-苯基,邻-、间-或对-(N-乙基-氨基)-苯基,邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)-苯基,邻-、间-或对-氟苯基包括二氟苯基,邻-、间-或对-溴苯基包括二溴苯基,邻-、间-或对-氯苯基包括二氯苯基,邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)-苯基,邻-、间-或对-(甲基-磺酰基)-苯基,邻-、间-或对-甲基硫烷基苯基,邻-、间-或对-氰基-苯基,邻-、间-或对-羧基-苯基,邻-、间-或对-甲氧基羰基-苯基,邻-、间-或对-甲酰基苯基,邻-、间-或对-乙酰基苯基,邻-、间-或对-氨基--磺酰基苯基,邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)-苯基,邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)-苯基,邻-、间-或对-(3-氧吗啉-4-基)-苯基,邻-、间-或对-(哌啶基羰基)-苯基,邻-、间-或对-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-苯基,邻-、间-或对-[3-(N,N-二乙基氨基)丙氧基]-苯基,邻-、间-或对-[3-(3-二乙基-氨基-丙基)-脲基]-苯基,邻-、间-或对-(3-二乙基氨基-丙氧基羰基-氨基)-苯基,更优选为2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二-氟苯基,2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基,2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二-溴苯基,2,4-或2,5-二硝基-苯基,2,5-或3,4-二甲氧基-苯基,3-硝基-4-氯-苯基,3-氨基-4-氯-,2-氨基-3-氯-,2-氨基-4-氯-,2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基,2-硝基-4-N,N-二甲基-氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基-氨基-苯基,2,3-二氨基-苯基,2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三-氯苯基,2,4,6-三甲氧基苯基,2-羟基-3,5-二氯-苯基,p-碘-苯基,3,6-二-氯-4-氨基-苯基,4-氟-3-氯苯基,2-氟-4-溴苯基,2,5-二氟-4-溴-苯基,3-溴-6-甲氧基-苯基,3-氯-6-甲氧基-苯基,3-氯-4-乙酰氨基-苯基,3-氟-4-甲氧基苯基,3-氨基-6-甲基-苯基,3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
在一较佳实施例中,“芳基”优选是未取代的或者由一或多个卤素、OR(其中R是H或烷基)、CN或(C=O)NH2单取代、双取代或三取代的苯基。
术语“杂芳基”指的是含有1至4个选自N、O、S、Si、P和B杂原子的芳基环,其氮和硫原子任选地是氧化的,氮原子任选地是季铵化。杂芳基可以与分子的其余部分通过碳原子或杂原子连接在一起。
非限制地,芳基和杂芳基的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、7-氮杂吲哚、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、1-哌啶基、3-苯并呋喃基,以及4-苯并二氧杂环己烯基。每个上述芳基和杂芳基环***的取代基选自以下描述的可接受的取代基。
为简单起见,术语“芳基”当与其他术语联合使用时,例如芳氧基、芳基硫氧基或芳基烷基,任选地包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此,术语“芳基烷基”任选地包括芳基与烷基结合的基团(例如,苄基,苯乙基,吡啶基甲基等等),其中包括这样的烷基:碳原子(例如亚甲基)已经由例如氧原子取代(例如,苯氧基甲基,2-吡啶基氧基甲基,3-(1-萘氧基)丙基等等)。术语“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”每个均任选地包括上述基团的未取代的、单取代、二取代或三取代形式。
术语″烷氧基″、″烷基氨基″和″硫烷基″(或硫代烷氧基)具有本领域的常规意义,指的是分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的其余部分连接的那些烷基。
烷基和杂烷基的取代基包括通常那些基团,如链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、环链烯基和杂环链烯基,它们总的被称为“烷基取代基”,可以但不限于是一或多个选自以下组内的基团:取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基,以及-R1,其中R1是-OH、O-烷基、-CN、-卤素、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-CH2OH、-CH2O(烷基)、-CH2NH2、-CH2NH(烷基)、-CH2N(烷基)2、-SO2OH、-SO2O(烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、以及-SO2N(烷基)2。基于上述关于取代基的讨论,本领域技术人员应该理解,术语“烷基”包括这样的基团,所述基团包括与氢以外的其他基团连接的碳原子,例如卤代烷基(如-CF3和-CH2CF3)以及酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等等)。
与有关烷基的取代基相似,芳基和杂芳基的取代基总的也称为“芳基取代基”。这些取代基选自例如:取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、-OH、-O-烷基、-CN、-卤素、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-CH2OH、-CH2O(烷基)、-CH2NH2、-CH2NH(烷基)、-CH-2N(烷基)2、-SO2OH、-SO2O(烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)和-SO2N(烷基)2。
本文使用的术语″酰基″指的是含有羰基残基的取代基,C(O)R。R的例子包括H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基。
本文使用的术语″稠合环***”指的是至少2个环,其中每个环与另一个环有至少2个共同原子。稠合环***可以包括芳香族或非芳香族环。“稠合环***”的例子是萘、吲哚、喹啉、色烯、取代或未取代的降莰烷和降冰片烯等等。
本文使用的术语“治疗”指的是预防具体疾病或治疗已存在的适应症。
本文使用的术语″治疗有效量″指的是本发明的化合物、材料或含有本发明化合物的组合物的用量能同时阻断或抑制哺乳动物的Aurora激酶受体而有效地产生某些所希望的治疗效果,从而阻止待治疗细胞中该途径的生物后果,其效益/风险的比率对于任何医学治疗都是合理的。
术语“药学上可接受的盐”包括根据此处描述的化合物的具体取代基,由相对无毒性酸或碱制备得到的活性化合物。当本发明的化合物包含相对酸性官能度,将这些化合物的中性形式与足够量的所希望的碱(不论是纯的形式或在合适的惰性溶剂中)反应可以得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐,或者类似的盐。当本发明的化合物包含相对碱性官能度,将这些化合物的中性形式与足够量的所希望的酸(不论是纯的形式或在合适的惰性溶剂中)反应可以得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸等)形成的盐,以及由相对无毒性的有机酸(例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、邻甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等等形成的盐。也包括由氨基酸如精氨酸和有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等等形成的盐(参见Berge等的J.Pharm.Sci.,66,1(1977)。本发明一些具体化合物同时包含碱性和酸性官能度,使得这些化合物可以转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式较佳地通过将盐与碱或酸接触然后以常规方式分离母体化合物而产生。化合物的母体形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度与各种盐形式不同,但除此之外盐与化合物的母体形式针对本发明的目的是等同的。
除了盐形式之外,本发明也提供前药形式的化合物。此处描述的化合物前药指在生理条件下容易发生化学变化而生成本发明化合物的那些化合物。例如,本发明羧酸类似物的前药包括各类酯。作为示例,本发明的药物组合物包括羧酸酯。作为另一个示例,前药适合于治疗/预防要求药物分子穿过血脑屏障的那些疾病和适应症。在一优选实施例中,前药进入脑部,在脑部它转化为药物分子的活性形式。另外,前药在体内环境通过化学或生物化学方法能够转化为本发明的化合物。
例如,当前药与合适的酶或化学试剂一起放在透皮贴片贮存器内,它可以缓慢地转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以不溶解形式和可溶解形式包括水合形式存在。一般地,可溶解形式与不溶解形式是等同的,都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以多晶型或无定形的形式存在。一般地,所有物理形式都可用在本发明考虑的方法中,也包含在本发明的范围之内。“化合物或者化合物的药学上可接受的盐、水合物、多形态或溶剂合物”用于包含“或者”的意思,因为符合多于上述一个标准的物质都包括在内,例如既是盐又是溶剂化物的物质也包括在本发明之内。
本文所用的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、硼(B)和磷(P)。
术语“杂烷基”本身或与另一个术语一起使用,除非另外特别指出,指的是稳定的直链或支链,或者环烃基,或其组合,由指定数目的碳原子和至少一个杂原子组成,其中杂原子选自O、N、Si和S,并且氮原子和硫原子可任选地是氧化的,氮原子可以任选地是季铵化的。杂原子O、N、S和Si可以设置在杂烷基的任何内部位置上或者在烷基与分子其余部分连接的位置上。例子包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。最多2个杂原子可以是连续的,例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地,术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分,除非另外特别指出,指的是由杂烷基衍生出来的二价基团,例如但不限于:-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基,杂原子也可以占据链的任一末端或两个末端(例如,亚烷氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外,对于亚烷基和杂亚烷基连接基团,连接基团的化学式的书写方向不代表该连接基团的方向。例如通式-CO2R’-包括-C(O)OR’和-OC(O)R’。
术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语一起使用,除非另外特别指出,分别指的是环状“烷基”和“杂烷基”。另外,对于杂环烷基,杂原子可以占据杂环与分子其余部分连接的位置上。“环烷基”或“杂环烷基”取代基可以直接或通过连接基团与分子的其余部分连接,其中连接基团优选是烷基。环烷基的例子包括但不限于:环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等等。杂环烷基的例子包括但不限于:1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等等。
术语“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分,除非另外特别指出,指的是氟、氯、溴或碘原子。另外,“卤代烷基”等术语包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如,术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于:三氟甲基,二氟甲基,氟甲基,2,2,2-三氟乙基,4-氯丁基,3-溴丙基等等。
本文使用的术语“TEA”、“DMF”、“LDA”、“DCM”和“TFA”用作合成本发明化合物的试剂,分别指的是“四乙胺“、“N,N-二甲基甲酰胺”、“二异丙基氨基锂”、“二氯甲烷”和“三氟乙酸”。
本发明某些化合物具有不对称的碳原子(光学中心)或双键;本发明的范围还包括外消旋体、对映异构体、几何异构体和各个异构体。采用手性合成子或手性试剂或者采用常规技术解析可以制备光学活性的(R)-和(S)-异构体。当此处描述的化合物包含烯烃双键或其他几何不对称中心时,除非特别指出,意味着这些化合物包括E和Z几何异构体。
同样,本发明包括全部互变形式。
本文使用的术语“宿主”或“有需要的病人”可以是任何哺乳动物种类,例如灵长类动物特别是人、啮齿类、兔、马、手、绵羊、狗、猫等等。动物模型在家畜医治和实验研究是令人感兴趣的,为治疗人的疾病提供了模型。
通过体外试验来确定用本发明的化合物治疗具体细胞的易受性。通常,把细胞培养基与不同浓度的本发明的化合物混合一段时间,足够让活性试剂诱导细胞死亡或抑制细胞迁移,培养时间一般是1小时至一星期。体外试验使用的培养细胞来自切片样本。然后计算治疗后仍然存活的细胞数。
药物剂量取决于所使用的具体化合物、具体疾病、病人的情况等等。治疗剂量一般足够减轻目标组织中不希望的细胞数,但能够维持病人的存活。治疗一般会持续至细胞数目减少,例如细胞负荷至少减少约50%,也可以持续至在身体基本上检测不到不希望的细胞。
药物组合物
虽然本发明的化合物可以原始化合物的形式给药,但最好将它们制成药物组合物。本发明另一方面提供一种药物组合物,该药物组合物包含通式I、II、III或IV所示的化合物,或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,以及一或多种药学载体,任选地一或多种其他治疗成分。载体是″可接受的″,意思是与制剂的其他成分是兼容的,对接受者是无害的。术语“药学上可接受的载体”包括媒介、稀释剂、赋形剂及其他适合掺入药物制剂的成分。
化合物或组合物的制剂包括任何适合肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、腹膜和关节内),直肠、离子电渗疗、鼻、吸入以及口服(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药途径的制剂。最适合的途径取决于接受者的情况和疾病。制剂可以方便地制成单位剂量形式,可通过药物领域内所公知的任何方法制备。所有方法都包括将化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(″活性成分″)与构成一或多种助剂的载体掺合在一起的步骤。一般地,制剂是这样配制的;将活性成分与液体载体或磨细的固体载体或二者均匀地和紧密地结合在一起,若需要的话,再将产物加工成所希望的制剂。口服制剂已为本领域技术人员所知,制备口服制剂的一般方法已在很多标准药物参考书中有记载,例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy.,A.R.Gennaro,ed.(1995),其全部内容纳入作为参考。
含有通式I、II、III或IV所示化合物的药物组合物可以方便地配制成单位剂量形式,可通过药物领域上任一公知的方法制备。优选的单位剂量制剂含有有效剂量或适当比例的活性成分或药学上可接受的盐。预防剂量或治疗剂量的多少一般与待治疗的疾病性质和严重性以及给药途径有关。剂量和可能还有剂量频率随着各个病人的年龄、体重和应答而变化。通常,总的日剂量是大约每日0.1mg至大约每日7000mg的范围,较佳地大约每日1mg至大约每日100mg的范围,更佳是大约每日25mg至大约每日50mg的范围,可以是单剂也可以分多剂给予。在某些实施例中,总的日剂量可以是大约每日50mg至大约每日500mg的范围,较佳地,大约每日100mg至大约每日500mg的范围。一般建议,小孩、65岁以上病人以及肾和肝功能受损的病人开始时接受较低剂量,再根据各人的应答和/或血压水平来滴定该剂量。某些情况可能需要使用在上述剂量范围之外的剂量,这对本领域技术人员是显而易见的。此外,要注意临床医生或治疗医师会结合各个病人的应答知道如何和什么时候中断、调节或终止治疗。
本发明的口服制剂可以配制成离散单位,例如胶囊、扁囊或片剂,每剂含有预定量的活性成分;也可以配制成粉剂或粒剂;溶液或悬液,使用水性液体或非水性液体;或者油包水液体乳液或水包油液体乳液。活性成分还可以配制成大丸剂、干药糖剂或糊剂。
将通式I、II、III或IV所示化合物压制或模压可以制成片剂,任选地使用一或多种附加成分。在适当机器上将活性成分压成自由流动的形式如粉剂或粒剂,任选地掺合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂,就可以制成压制片。在适当机器上将粉状化合物用惰性液体稀释剂弄湿进行模压,就可以制成模制片。片剂可以任选地包衣或制成刻痕片,使在片剂里面的活性成分持续、延迟或受控地释放出来。口服或肠胃外持续释放药剂***已为本领域技术人员所公知,实现持续释放口服或肠胃外药物的一般方法记载在例如Remington,THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,21STEd.,(1995)Pages 1660-75。应该明白,除了上述特别提到的成分之外,本发明的制剂还可以包括本领域关于配制药物所知的其他成分,例如口服制剂可以包括香味剂。
肠胃外制剂包括水性或非水性无菌注射溶液,这些无菌注射溶液可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使制剂与预定接受者的血液等压的溶质。肠胃外制剂还包括水性或非水性无菌悬液,这些无菌悬液可以包括助悬剂和增稠剂,而口服制剂还可以包括香味剂。各种制剂可以配制成含有多剂单位剂量的容器例如密封安瓿和小瓶;也可以储存在冻干条件下,仅需要在使用之前才加入无菌液体载体例如生理盐水或磷酸盐缓冲液(PBS)等等。以上文提到的各种无菌粉剂、粒剂和片剂可以即时制备注射溶液和悬液。通过直肠给予的制剂可以配制成栓剂,含有常规载体如可可油或聚乙二醇。口腔内局部给予的制剂例如含服或舌下制剂,包括活性成分与调味剂如蔗糖和***树胶或黄芪胶结合的锭剂(lozenge);以及活性成分与明胶和甘油或蔗糖和***树胶结合的锭片(pastille)。
药学上可接受的载体有很多种形式,取决于所希望的给药途径,例如口服或肠胃外给药(包括静脉给药)。制备口服剂量形式的组合物时,可选用任一常用药物介质,例如对于口服液制剂(如混悬液、酏剂和溶剂),可采用水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、色料等等。对于口服固体制剂(如粉剂、胶囊、片剂),可选用淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体,固体口服制剂比液体制剂好。片剂和胶囊由于容易给药,所以是最适宜的口服固体剂量单位形式。有需要的话,可以用标准水性或非水性技术给片剂包衣。也可以使用口服或肠胃外缓释剂量形式。
示例性制剂已为本领域技术人员所公知,它们的一般制备方法在任何标准药物教科书中有记载,例如Remington,THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,21stEd.,(1995)Lippincott。
本发明一方面考虑采用以试剂盒形式出售的有药学活性的药剂治疗疾病/适应症。该试剂盒包括装在注射器、盒、袋等等的本发明化合物。通常,试剂盒包括服用化合物的指示。当出售不同剂量浓度和/或形式(如口服和肠胃外),或者处方医生希望滴定组合中各个成分时,试剂盒形式特别有利。
这种试剂盒的一个例子是所谓吸塑包装(blister pack)。吸塑包装在包装工业是众所周知的,已经被广泛地使用在药物单位剂量形式(片剂、胶囊等等)的包装上。它们通常由在一片相对硬的物料上覆盖透明的薄片(较佳是透明塑料薄片)组成。在包装过程中,塑料薄片上形成多个凹穴。凹穴的大小和形状与要包装的片剂或胶囊相同。将片剂或胶囊放在凹穴内,将相对硬的物料片相对于塑料薄片密封,薄片的密封面与形成凹穴的方向相反。具体的剂量说明往往印在每个吸塑包装上。
在本发明另一具体实施例中,提供了设计成按预定使用数量一次分配每日剂量的分配器。
III.治疗或预防方法
本发明另一方面提供一种治疗或预防疾病或适应症的方法,所述疾病或适应症与激酶相关的功能失常,特别是如下疾病:哺乳的血管生成;癌症;肿瘤形成、生长和扩散;动脉硬化;眼病,例如老年黄斑病变、脉络膜新生血管以及糖尿病视纲膜病变;炎症性疾病;关节炎;血栓形成;纤维化;肾小球性肾炎;神经退化性疾病;牛皮癣;血管再狭窄;伤口愈合;移植排斥;代谢性疾病;自身免疫疾病;肝硬化;糖尿病、血管疾病和免疫疾病。所述方法包括将治疗有效量的通式I-IV任一所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药、互变异构体、对映体、或外消旋混合物给予有需要的受试者。
根据本发明治疗的受试者包括需要治疗上述病症的人(病人)和其他哺乳动物。
本发明的化合物具有独特的抑制细胞***和影响细胞内Aurora激酶活性的药学特性。因此,这些化合物对由Aurora激酶活性调节的疾病和适应症,特别是癌症相关的肿瘤和适应症是有效的。在一实施例中,本发明的化合物与现时其他治疗标准相比副作用较少。
本发明的化合物通常比已知的抗癌药物有更高的选择性,显示抑制Aurora激酶活性的选择性更高。这些化合物也具有较优越的活性性质,包括良好的生物利用率。因此,它们比现有许多已知的方法治疗与不受调节或紊乱的Aurora激酶活性相关性疾病更有利。
IV.一般合成步骤
本发明的化合物通常由本领域技术人员已知的合成类似化合物的方法来制备。这在以下流程和制备实施例中示出。
大部分起始材料向供应商购买,例如Aldrich Chemicals Co.或Sigma ChemicalCompany。不是通过商业途径获得的化合物可以由本领域技术人员所知的方法制备,可参考以下文献给出的方法:“Organic Reactions,”Volumes 1-40,John Wiley & Sons(1991);“Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,”Volumes 1-5 and Suppl.,Elservier SciencePublishers(1989);“Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,”Volume 1-15,JohnWiley & Sons(1991);以及“Advanced Organic Chemistry,”Jerry March,John Wiley & Sons,4th Ed.(1992)。
其中R如通式(I)所定义。
流程1或流程1a得到的产物用于以下流程2的合成,流程2基于VertexPharmaceuticals Inc.的专利申请WO 05/056552描述的合成方法,其内容纳入作为参考。
参考:WO 2005056552
其中:
R是H、卤素、氰基、硝基、烷基、三氟甲基、杂烷基、OR’、SR’和NR’R“,其中R’和R“各自独立地是H、烷基、卤代烷基、烷基卤素、或杂烷基;或者R是杂烷基链,在该链的任一端任选地和与该链连接的苯环上的邻接碳原子连接,形成双环结构;以及n是1、2、3或4,条件是当X不是氧时n可以是0。
流程3
制备本发明的化合物的另一种合成途径见以下流程3:
参考:Sakamoto,Takao;Kondo,Yoshinori;Yamanaka,Hiroshi.Chemical &Pharmaceutical Bulletin(1985),33(11):4764-8。
其中:R如上述通式(I)所定义。
其中:R如以上通式I-IV所定义,R5的定义与R2、R3一样,可参见上述通式I-IV。
本发明的杂环抑制剂/激动剂的特征在于核心部分包括萘啶核心。在一示例性实施例中,核心部分包括萘啶杂环***,该***的3位由双键杂原子取代,6位由结合配体的链取代,该链含有至少一个额外芳基或杂环基团。较佳的芳基是取代或未取代的苯基,杂环基团的例子包括如下杂环基团:哌嗪基、哌啶基、苯并二氧杂环戊烯基、呋喃基、苯并呋喃基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基。
以下实施例只举例说明本发明的选定实施例,对本发明的范围没有限制作用。
实施例
实施例1
N-(4-氨基苯基)-2-氟-苯并酰胺
向N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)在DCM(10mL)中的溶液加入三乙胺(1.1eq.,971.78mg)和2-氟苯甲酰氯(1.1eq.,837.56mg)。搅拌30分钟后形成沉淀物。沉淀物(1.5g)滤出并干燥。将它悬于DCM(5mL)和三氟乙酸(15mL)中,搅拌15分钟。除去溶剂,残留物溶解在乙酸乙酯/水中,用碳酸钾溶液调pH值至10。分离乙酸乙酯层,水层用更多乙酸乙酯萃取。合并有机层,用水洗一次,硫酸镁干燥。浓缩后得到产物(720mg),无需进一步纯化用在下一个反应中。LCMS[231.2(M+1)]。
实施例2
N-(5-氨基-嘧啶-2-基)-苯并酰胺
向2-氨基-5-硝基嘧啶(1.0g)在DCM(10mL)中的溶液加入三乙胺(1.1eq)和苯甲酰氯(1.1eq.)。30分钟后得到沉淀物(1.1g),滤出并干燥。将固体溶解在甲醇(30mL)中,在Pd/C(100mg)存在和30psi下进行加氢反应,过夜。经Celite垫滤掉催化剂。除去甲醇,粗产物(820mg)无需进一步纯化用在下一个反应中。LCMS[215.2(M+1)]。
实施例3
N-(4-氨基苯基)-3-氟-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、1.1eq.三乙胺和3-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(910mg)。LCMS[231.2(M+1)]。
实施例4
N-(4-氨基苯基)-2-三氟甲基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、1.1eq.三乙胺和4-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(880mg)。LCMS[231.2(M+1)]。
实施例5
N-(4-氨基苯基)-2-三氟甲基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、1.1eq.三乙胺和2-三氟甲基-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(920mg)。LCMS[281.25(M+1)]。
实施例6
N-(4-氨基苯基)-4-三氟甲基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、1.1eq.三乙胺和4-三氟甲基-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(900mg)。LCMS[281.25(M+1)]。
实施例7
N-(4-氨基苯基)-2-氟-3-三氟甲基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,以N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)和2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氯(1.1eq)为起始材料合成标题化合物(830mg)。LCMS[299.2(M+1)]。
实施例8
N-(4-氨基苯基)-4-氟-2-三氟甲基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、1.1eq.三乙胺和4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(900mg)。LCMS[299.2(M+1)]。
实施例9
N-(4-氨基苯基)-2,6-二氟-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、1.1eq.三乙胺和2,6-二氟-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(820mg)。LCMS[249.2(M+1)]。
实施例10
N-(4-氨基苯基)-3,4-二氟-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、1.1eq.三乙胺和3,4-二氟苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(850mg)。LCMS[249.2(M+1)]。
实施例11
N-(4-氨基苯基)-3,5-二氟-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,以N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、1.1eq.三乙胺和3,5-二氟-苯甲酰氯(1.1eq)为起始材料合成标题化合物(720mg)。LCMS[249.2(M+1)]。
实施例12
N-(4-氨基苯基)-2,4-二氟-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、1.1eq.三乙胺和2,4-二氟-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(810mg)。LCMS[249.2(M+1)]。
实施例13
环己烷羧酸(4-氨基苯基)-酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和环己氯(1.1eq)合成标题化合物(550mg)。LCMS[219.3(M+1)]。
实施例14
N-(4-氨基苯基)-3,5-二-三氟甲基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和3,5-二-三氟甲基-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(600mg)。LCMS[349.2(M+1)]。
实施例15
萘-2-羧酸(4-氨基苯基)-酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和2-萘甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(700mg)。LCMS[263.1(M+1)]。
实施例16
N-(4-氨基苯基)-2-甲氧基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和2-甲氧基-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(750mg)。LCMS[243.2(M+1)]。
实施例17
N-(4-氨基苯基)-4-甲基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和4-甲基苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(700mg)。LCMS[227.2(M+1)]。
实施例18
N-(4-氨基苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(890mg)。LCMS[299.2(M+1)]。
实施例19
N-(4-氨基苯基)-3-氟-5-三氟甲基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(880mg)。LCMS[299.2(M+1)]。
实施例20
N-(4-氨基苯基)-4-氯-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和4-氯-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(780mg)。LCMS[247.6(M+1)]。
实施例21
N-(4-氨基苯基)-4-三氟甲氧基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和4-三氟甲氧基苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(750mg)。LCMS[297.2(M+1)]。
实施例22
N-(4-氨基苯基)-2-甲基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和2-甲基-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(700mg)。LCMS[227.2(M+1)]。
实施例23
N-(4-氨基苯基)-3-甲基-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和3-甲基-苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(710mg)。LCMS[227.2(M+1)]。
实施例24
萘-1-羧酸(4-氨基苯基)-酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和1-萘甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(750mg)。LCMS[263.1(M+1)]。
实施例25
N-(4-氨基苯基)-2,6-二氯-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和2,6-二氯苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(940mg)。LCMS[281.1(M+1)]。
实施例26
N-(4-氨基苯基)-3,4-二氯-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和3,4-二氯苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(890mg)。LCMS[281.1(M+1)]。
实施例27
N-(4-氨基苯基)-2,4-二氯-苯并酰胺
按照实施例1描述的方法,从N-Boc-1,4-苯二胺(1.0g)、三乙胺(1.1eq)和2,4-二氯苯甲酰氯(1.1eq)合成标题化合物(890mg)。LCMS[282.1(M+1)]。
实施例28
N-(4-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺
向4-氯吡啶-2-胺(8.30g;64.56mmol;1.00eq.)在DCM/吡啶(100/100mL)中的溶液加入N,N-二乙基乙胺(8.17g;80.70mmol;1.25eq.),然后加入2,2-二甲基丙酰氯(8.56g;71.02mmol;1.10eq.)。混合物搅拌过夜。除去溶剂之后,残留物用硅胶快速色谱法提纯,得到N-(4-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(11g)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6):1.23(s,9H),7.24(d,J=1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.32(d,J=1.6Hz,1H),10.25(s,1H)。
实施例29
N-(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺
-78℃下,向N-(4-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(3.30g;15.52mmol;1.00eq.)在THF(40mL)中的溶液滴加入丁基锂(15.52ml;2.50M;38.79mmol;2.50eq.)。混合物搅拌30分钟,加入N,N-二甲基甲酰胺(4.40ml;46.55mmol;3.00eq.)在THF(10mL)中的溶液。保持在-78℃一小时,把混合物的温度升至室温。加入饱和NH4Cl饱和溶液(100mL),连续搅拌30分钟。溶液用乙酸乙酯萃取,硫酸镁干燥。蒸发溶剂,残留物通过硅胶快速色谱法提纯,得到2.1g所希望的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-D6):1.24(s,9H),7.48(d,J=1.6Hz,1H),8.52(d,J=1.6Hz,1H),9.96(s,1H),10.80(s,1H)。
实施例30
3-{4-氯-2-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}-3-羟基丙酸叔丁酯
0℃下,向N-异丙基丙-2-胺(4.17ml;29.52mmol;2.20eq.)在THF(30mL)中的溶液加入丁基锂(11.81ml;2.50M;29.52mmol;2.20eq.)。混合物搅拌10分钟,冷却至-78℃。向上述溶液滴加入乙酸叔丁酯(3.98ml;29.52mmol;2.20eq.)在THF(5mL)中的溶液,15分钟后,在该温度下加入N-(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(3.23g;13.42mmol;1.00eq.)在THF(15mL)中的溶液。搅拌30分钟之后,加热混合物,使混合物温度升至室温,然后将它倒入水中。用醚萃取,硫酸镁干燥,浓缩醚层。残留物通过硅胶快速色谱法提纯,得到2.0g所希望的产物。LCMS:357.75(M+H)。
实施例31
5-氯-1,8-萘啶-2(1H)-酮
使3-{4-氯-2-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶-3-基}-3-羟基丙酸叔丁酯(3.50g;5.60mmol)在氯化氢水溶液(40.00ml;3.00M;75.00mmol)中的溶液回流1.5小时(因为长时间加热会产生副产物,所以需要连续监测反应)。冷却至室温,产生沉淀,滤出沉淀物,用饱和NaHCO3溶液和水洗涤,干燥。滤液再次回流30分钟,获得更多化合物,冷却至室温,过滤。将滤液加热,冷却,再过滤,重复多次,共得到1.9g产物,用水洗涤,干燥。粗产物用在下一个反应中。LCMS[181(M+1)]。1H NMR(400MHz,CD3OD):6.71(d,J=3.4Hz,1H),7.42(d,J=1.5Hz,1H),8.06(d,J=3.4Hz,1H),8.47(d,J=1.5Hz,1H)。
实施例31a
5-(5-氯苯并[d][1,3]二氧-4-基氨基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮
实施例32
N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
在100℃下,将5-氯-1,8-萘啶-2(1H)-酮(100mg)、4’-氨基苯甲酰苯胺(150mg)、烯丙基氯[1,3-二(2,6-二-异-丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)(12.70mg)、2-二环己基膦-2’-4’-6’-三异丙基联苯基(21.12mg)和叔丁醇钠(212.86mg)在二噁烷(3mL)中的悬液在密闭管内搅拌24小时。冷却至室温后,滤出固体,用水和甲醇洗涤,干燥。得到20mg所希望的产物。LCMS[357.3(M+1)]。
实施例33
N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)嘧啶-2-基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)嘧啶-2-基)苯并酰胺。LCMS[359.3(M+1)]。
实施例34
2-氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成2-氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[375.3(M+1)]。
实施例35
3-氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成3-氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[375.3(M+1)]。
实施例36
4-氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成4-氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[375.3(M+1)]。
实施例37
2-三氟甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成2-三氟甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[425.3(M+1)]。
实施例38
4-三氟甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成4-三氟甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[425.3(M+1)]。
实施例39
2-氟-3-三氟甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成2-氟-4-三氟甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[443.3(M+1)]。
实施例40
4-氟-2-三氟甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成4-氟-2-三氟甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[443.3(M+1)]。
实施例41
2,6-二氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成2,6-二氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[393.3(M+1)]。
实施例42
3,4-二氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成3,4-二氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[393.3(M+1)]。
实施例43
3,5-二氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成3,5-二氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[393.3(M+1)]。
实施例44
2,4-二氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成2,4-二氟-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[393.3(M+1)]。
实施例45
N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)环己烷甲酰胺
按照实施例32描述的方法合成N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)环己烷甲酰胺。LCMS[363.3(M+1)]。
实施例46
N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基氧基)苯基)苯并酰胺
将1-氯苯并[c]-1,8-萘啶-6(5H)-酮(100.00mg;0.55mmol;1.00eq.)悬于甲醇(20ml)中,加入1N盐酸醚(1.0N,1.1ml)。反应混合物室温搅拌过夜。滤出得到的盐酸盐,干燥。将盐酸盐和N-(4-羟基苯基)苯并酰胺(141.69mg;0.66mmol;1.20eq.)溶解在NMP(3mL)中,150℃搅拌过夜。冷却至室温后,加入水(20mL),过滤收集沉淀物,用甲醇洗涤,干燥。得到17mgN-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基氧基)苯基)苯并酰胺。LCMS[358.3(M+1)]。
实施例47
N-(2-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成N-(2-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[357.3(M+1)]。
实施例48
4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基氨基)-N-苯基-苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)-N-苯基)苯并酰胺。LCMS[357.3(M+1)]。
实施例49
3,5-二(三氟甲基)-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成3,5-二(三氟甲基)-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺。LCMS[493.3(M+1)]。
实施例50
N-萘-2-基-4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[407.4(M+1)]。
实施例51
2-甲氧基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[387.4(M+1)]。
实施例52
4-甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[371.4(M+1)]。
实施例53
2-氟-4-三氟甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[443.4(M+1)]。
实施例54
3-氟-5-三氟甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[443.4(M+1)]。
实施例55
4-氯-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[391.8(M+1)]。
实施例56
4-三氟甲氧基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[441.3(M+1)]。
实施例57
2-甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[371.4(M+1)]。
实施例58
3-甲基-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[371.4(M+1)]。
实施例59
N-萘-1-基-4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[407.4(M+1)]。
实施例60
2,6-二氯-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[426.3(M+1)]。
实施例61
3,4-二氯-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[426.3(M+1)]。
实施例62
2,4-二氯-N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[426.3(M+1)]。
实施例63
N-(4-(7-氯-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
将N-(4-(7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺(1.2g)在三氯氧磷(30mL)中的悬液在100℃搅拌过夜。除去溶剂后,粗产物无需进一步纯化用在下一个反应中。LCMS[375.8(M+1)]。
实施例64
N-(4-(7(4-二甲基氨基-哌啶-1-基-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
将N-{4-[(7-氯-1,8-萘啶-4-基)氨基]苯基}苯并酰胺(100.00mg;0.27mmol;1.00eq.)和N,N-二甲基哌啶-4-胺(171.03mg;1.33mmol;5.00eq.)在iPrOH(2mL)中的悬液在100℃搅拌过夜。冷却至室温,用反相高效液相色谱法提纯,得到标题化合物。LCMS[467.5(M+1)]。
实施例65
N-(4-(7-(4-二甲基氨基-乙基氨基)-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例64描述的方法合成标题化合物。LCMS[427.5(M+1)]。
实施例66
N-(4-(7-(4-二甲基氨基-丙基氨基)-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例64描述的方法合成标题化合物。LCMS[441.5(M+1)]。
实施例67
N-(4-(7-(4-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例64描述的方法合成标题化合物。LCMS[453.5(M+1)]。
实施例68
N-(4-(7-(4-二甲基氨基-乙氧基)-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例64描述的方法合成标题化合物。LCMS[428.5(M+1)]。
实施例69
N-(4-(7-(4-二甲基氨基-丙氧基)-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例64描述的方法合成标题化合物。LCMS[442.5(M+1)]。
实施例70
N-(4-(7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例64描述的方法合成标题化合物。LCMS[454.5(M+1)]。
实施例71
N-(4-(7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例64描述的方法合成标题化合物。LCMS[484.5(M+1)]。
实施例72
N-(4-(7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
按照实施例64描述的方法合成标题化合物。LCMS[470.5(M+1)]。
实施例73
N-(3-苯甲酰基-4-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺
-78℃下,向N-(4-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(4.00g;18.81mmol 1.00eq.)在THF(40mL)中的溶液滴加入丁基锂(15.80ml;2.50M;39.50mmol;2.10eq.)。混合物0℃搅拌30分钟,将溶液再次冷却至-78℃。加入N-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(3.42g;20.69mmol;1.10eq.)在THF(10mL)中的溶液。保持在-78℃一小时,把混合物的温度升至室温。加入水(10mL)使反应淬灭,用乙酸乙酯萃取,硫酸镁干燥,浓缩乙酸乙酯层。残留物通过硅胶快速色谱法提纯,得到1.3g N-(3-苯甲酰基-4-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺。LCMS[317.7(M+1)]。
实施例74
(2-氨基-4-氯-吡啶-3-基)-苯基-甲酮
使N-(3-苯甲酰基-4-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(400.00mg;1.26mmol)在10ml3N氯化氢水溶液中的悬液回流过夜。冷却至室温,混合物用3N氢氧化钠水溶液中和,用DCM(4x20mL)萃取。残留物通过硅胶快速色谱法提纯,得到210mg(2-氨基-4-氯-吡啶-3-基)-苯基-甲酮。
实施例75
5-氯-2-氧-4-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸叔丁酯
在150℃至170℃的温度和氩气保护下,使(2-氨基-4-氯-吡啶-3-基)-苯基-甲酮(200mg)、丙二酸二叔丁酯(2mL)和氢氧化钾(20mg)搅拌5小时。反应完成。产物滤出,用水和甲醇洗涤,得到300mg 5-氯-2-氧-4-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸叔丁基酯。LCMS[357.7(M+1)]。
实施例76
5-[(3,4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-2-氧-4-苯基1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[513.4(M+1)]。
实施例77
5-[(3,4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-2-氧-4-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
向5-({4-[(3,4-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基)-2-氧-4-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸(50.00mg;0.10mmol;1.00eq.)在DMSO(2mL)中的溶液加入1,1′-羰基二(1H-咪唑)(31.64mg;0.20mmol;2.00eq.)。混合物搅拌过夜。加入N,N-二甲基乙-1,2-二胺(25.80mg;0.29mmol;3.00eq.),混合物搅拌5小时。用反相高效液相色谱法提纯,得到产物5-[(3,4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-2-氧-4-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(3mg)。LCMS[583.5(M+1)]。
实施例78
5-[(3,4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-2-氧-4-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
按照实施例77描述的方法合成标题化合物。LCMS[556.4(M+1)]。
实施例79
5-[(3,4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-2-氧-4-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸((S)2,3-二羟基丙基)-酰胺
按照实施例77描述的方法合成标题化合物。LCMS[586.5(M+1)]。
实施例80
(5-氯-2-氧-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-基)-乙酸
按照实施例31描述的方法合成标题化合物。LCMS[239.5(M+1)]。
实施例81
5-[(3,4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-2-氧-4-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-乙酸
按照实施例32描述的方法合成标题化合物。LCMS[402.3(M+1)]。
实施例82
5-[(3,4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-2-氧-4-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-乙酸(2-羟基-乙基)-酰胺
按照实施例77描述的方法合成标题化合物。LCMS[494.4(M+1)]。
实施例83
N-[4-(6-氨基-5-甲酰基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯并酰胺
使4-氨基-6-氯-嘧啶-5-甲醛(4.0g,25.39mmol)、4’-氨基苯甲酰苯胺(6.47g,30.46mmol,1.2eq.)和碳酸氢钠(4.27g,50.77mmol,2.0eq)在甲醇和水(100ml/50mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后,滤出固体(8.2g),用水和甲醇洗涤,真空干燥。LCMS[334.3(M+1)]。
实施例84
4-(4-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-7-氧-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
向N-[4-(6-氨基-5-甲酰基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-苯并酰胺(200mg,0.6mmol)在乙醇(5mL)中的悬液加入丙二酸二甲酯(358.53mg,2.0eq,1.2mmol)和哌啶(25.50mg,0.5eq,0.3mmol),在100℃搅拌过夜。冷却至室温,滤出固体(350mg),用甲醇洗涤,干燥。LCMS[416.4(M+1)]。
实施例85
4-(4-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-7-氧-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
向4-(4-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-7-氧-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(00mg,0.24mmol)在THF/甲醇(2mL/2mL)中的悬液加入NaOH水溶液(1N,0.48mL,2eq.,0.48mmol),在50℃搅拌3小时。除去溶剂,混合物用盐酸水溶液(1N,1mL)中和。滤出沉淀物(85mg),干燥。LCMS[402.3(M+1)]。
实施例86
4-(4-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-7-氧-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸2-(二甲基氨基-乙基)-酰胺
使4-{[4-(苯甲酰基氨基)苯基]氨基}-7-氧-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(50.00mg;0.12mmol;1.00eq.)、EDCI(26.17mg,0.14mmol,1.1eq)、HOBt(18.52mg,0.14mmol,1.1eq)、N,N-二甲基乙-1,2-二胺(12.08mg;0.14mmol;1.10eq.)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(48.30mg;0.37mmol;3.00eq.)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌24小时。通过反相高效液相色谱法得到产物(2mg)。LCMS[472.4(M+1)]。
实施例87
3,4-二氟-N-(4-(6-硝基-7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基氨基)苯基)苯并酰胺
将5-氯-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(600.00mg;2.66mmol;1.00eq.)悬于醚(10ml)中,加入1N HCl醚(2eq.)。反应混合物室温搅拌2小时。滤出固体,干燥。盐N-(4-氨基苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯并酰胺(726.24mg;2.93mmol;1.10eq.)在NMP(3mL)中的混合物在150℃搅拌2小时。冷却至室温后,加入水,滤出沉淀物,用水和甲醇洗涤,干燥。得到1.1g所希望的产物。LCMS[438.4(M+1)]。
实施例88
4-氟-2-三氟甲基-N-(4-(6-硝基-7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
将5-氯-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(200.00mg;0.89mmol;1.00eq.)悬于醚(10ml)中,加入1N HCl醚(2eq.)。反应混合物室温搅拌2小时。滤出固体,干燥。盐N-(4-氨基苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯并酰胺(290.85mg;0.98mmol;1.10eq.)在NMP(3mL)中的混合物在150℃搅拌2小时。冷却至室温后,加入水,滤出沉淀物,用水和甲醇洗涤,干燥。得到250mg产物。LCMS[488.3(M+1)]。
实施例89
3,4-二氟-N-(4-(6-氨基-7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
向3,4-二氟-N-{4-[(6-硝基-7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基]苯基}苯并酰胺(1.00g)在DMF(溶解SM所需的最小量)/甲醇(30mL)中的溶液加入Pd/C(100mg),混合物在10psi氢气气氛下进行加氢反应,过夜。经Celite垫滤出固体后,真空除去溶剂。加入水(100mL),过滤收集沉淀物,干燥。得到产物(600mg)。LCMS[408.4(M+1)]。
实施例90
4-氟-2-三氟甲基-N-(4-(6-氨基-7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基-氨基)苯基)苯并酰胺
向4-氟-3-2-三氟甲基-N-{4-[(6-硝基-7-氧-7,8-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基]苯基}苯并酰胺(50mg)在DMF(溶解SM所需的最小量)/甲醇(3mL)中的溶液加入Pd/C(20mg),混合物在10psi氢气气氛下进行加氢反应,过夜。经Celite垫滤出固体后,真空除去溶剂。加入水(20mL),过滤收集沉淀物,干燥。得到产物(40mg)。LCMS[458.4(M+1)]。
实施例91
4-氟-N-[4-(5-羟基-7-氧-7,8-二氢-[1,8]萘啶-4-基氨基)-苯基]-2三氟甲基-苯并酰胺
实施例92
N-[4-(5-羟基-7-氧-7,8-二氢-[1,8]萘啶-4-基氨基)-苯基]-苯并酰胺
实施例93
N-[4-(5-环丙基甲氧基-7-氧-7,8-二氢-[1,8]萘啶-4-基氨基)-苯基]苯并酰胺
实施例94
N-[4-(5-甲基-7-氧-7,8-二氢-[1,8]萘啶-4-基氨基)-苯基]-苯并酰胺
实施例95
4-氟-N-[4-(5-甲基-7-氧-7,8-二氢-[1,8]萘啶-4-基氨基)-苯基]-2三氟甲基-苯并酰胺
实施例96
4-氟-N-[4-(6-氟-7-氧-7,8-二氢-[1,8]萘啶-4-基氨基)-苯基]-2三氟甲基-苯并酰胺
实施例97
Aurora活性的生物化学酶试验
已经有许多模型用于鉴定信号转导途径和检测不同信号转导途径之间的相互作用。例如,Khwaja等人的细胞培养基模型,EMBO,(1997),16:2783-93,以及White等人的转基因动物模型,Oncogene,(2001),20:7064-7072。要鉴定信号转导级联中某些级别,可使用相互作用的化合物来调解信号(例如参见Stephens等人,Biochemical J.,(2000),351:95-105)。本发明的化合物也可用作测试动物和/或细胞培养基模型或者本文提到的临床疾病中激酶依赖型信号转导途径的试剂。
测量激酶活性的技术已为本领域技术人员所知。测定激酶活性的一般测试***采用底物(例如组氨酸,见Alessi等人,FEBS Lett.(1996),399(3):333-338)或者碱性髓磷脂蛋白质,这些***已记载于文献中(例如参见,Campos-González,R.and Glenney,Jr.,J.R.,J.Biol.Chem.(1992),267:14535)。
已经有各种试验***用于鉴定激酶抑制剂。亲近闪烁检测(SPA)试验(Sorg等人,J.of.Biomolecular Screening,(2002),7:11-19)和特制平板(flashplate assay)试验都是测量作为底物带有ATP的蛋白质或肽的放射活性磷酸化。在抑制化合物存在下,检测到放射活性信号减弱或完全检测不到放射活性。均相时间分辨荧光共振能量传递(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也适合作为试验方法(Sills等人,J.of Biomolecular Screening,(2002)191-214),使用caliper测试已为本领域技术人员所知。
其他非放射活性ELISA试验使用特异性磷-抗体(磷-AB)。磷-AB只与磷酸化底物结合。通过采用辣根过氧化物酶结合抗绵羊抗体的化学发光法可检测到这种结合(Ross等人,Biochem.J.(2002))。
此处描述的Aurora试验在两个Caliper Life Sciences***中进行:LC3000***和Desktop Profiler***。它们通过测量酶反应结束时磷酸化或未磷酸化的荧光标记底物肽的相对量来提供酶活性的数据。肽的这些不同状态可通过在样本两端施加电势差进行分辨。产物具有带电磷酸盐基团(与底物相反)会导致两个肽之间的迁移性存在差别。底物肽和产物肽上荧光标记的激发可以清楚地看到这一点,在分析软件内以峰表示。
LC3000方法
为了在Caliper Life Sciences LC3000***中测量Aurora A抑制剂的抑制活性,采用TTP Mosquito液体处理仪器,在384孔板的每个孔内放置0.25μl在100% DMSO中适当浓度的抑制剂(用于绘制剂量反应曲线)。向该反应加入各组分至终浓度为25μl:
0.067ng/μl GST-Aurora A(Carna Biosciences 05-101,N-末端GST融合全长Aurora A(1-403个氨基酸),存取编号:NP_940835.1),
15μM ATP(Fluka,02055),
1mM DTT(Sigma,D0632),
1mM MgCl2(Sigma,M1028),
1μM底物肽(序列FITC-LRRASLG-((C=O)NH2),由Tuffs Peptide Synthesis Service合成,
100mM HEPES pH 7.5(Calbiochem,391338),
0.015% Brij-35(Sigma,B4184)。
反应在25℃培育90分钟,然后加入70μl终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5,0.015%Brij-35,10mM EDTA(Sigma,E7889))终止反应。
用Caliper LC 3000读取孔板,读取格式为芯片外迁移率试验格式(Off-Chip mobilityshift assay format),采用具有12个吸入针的芯片,参数如下:筛选压力-1.8psi,上游电压-2700,下游电压-1000。这些条件使得未磷酸化底物和磷酸化产物以不同峰分辨出来,因此可以直接测量底物转化为产物的百分比。将转化百分比与抑制剂浓度绘制成曲线,得到S形剂量应答曲线,基于该S形曲线可以用Microsoft Excel的XLFit计算IC50值。
Desktop Profiler方法
Desktop Profiler与LC 3000在计算底物转化产物的百分比都采用相同的原理。CaliperLife Sciences提供了其专有快速冷冻的含有选定激酶的预制384孔板。该384孔板的每一列都含有具体的选定激酶。第二板,即‘底物板’含有荧光标记的肽底物和ATP之混合物。以列的形式布置是便于底物板向酶板转移,可以向正确的酶提供正确浓度的底物/ATP。
化合物以单一浓度和所希望的格式被加入冷冻酶板中。从底物板转移底物/ATP以启动反应。酶板在25℃培育90分钟。加入70μl终止缓冲液(100mM HEPES pH 7.5,0.015%Brij-35,10mM EDTA(Sigma,E7889))终止反应。
板的读取方式与LC3000***的板一样,底物峰和产物峰之比率表示该孔中酶的活性。这在板的热图谱(heat map)得到很好的表示,在热图谱中,每个孔用颜色标示相对于阳性和阴性对照(分别指没有抑制剂和没有ATP)的抑制百分比。
下表1列出了在上述两个***中测试化合物的结果:
表1
*化合物编号1-4有意略去。
**IC50范围如下:+=1-300nM
++=301-600nM
+++=601-1000nM
++++=>1001nM
本说明书引用的所有出版物和专利申请都纳入作为参考。虽然结合本发明的具体实施例对本发明作了特别说明和描述,但本领域技术人员应当理解到,在不脱离所附权利要求书限定的本发明范围内,可以作出各种形式的变换和具体做法。
Claims (11)
1.如通式I所示的化合物:
其中:
X是NH;
W是O;
R是Cl和1,3-二氧亚烷基链,后者与苯环结合形成1,3-二氧戊环;
R1、R2、R3各自独立地是H;
n是0;
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
2.一种药物组合物,所述药物组合物包含如权利要求1所述的通式I化合物和生理学上可接受的载体。
3.如权利要求2所述的组合物,其中所述化合物的量是0.1–1000mg。
4.如权利要求3所述的组合物,其中所述化合物的量是0.1–500mg。
5.如权利要求2所述的组合物,其中所述组合物是片剂、胶囊、粉剂、悬剂、气雾剂、喷剂、粒剂、溶液或糊剂。
6.如权利要求2所述的组合物,其中所述组合物通过口服、肠胃外、皮内、鼻内、皮下、口内、静脉内、肌内或腹膜给予。
7.如权利要求1所述的化合物在制备治疗如下疾病的药物中的应用:增殖性疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病或感染。
8.如权利要求7所述的应用,其中所述疾病选自血管生成、癌症、肿瘤形成、动脉硬化、眼病、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球性肾炎、牛皮癣、再狭窄、移植排斥、肝硬化、病毒性和细菌性感染、和自身免疫疾病。
9.如权利要求8所述的应用,其中所述疾病是癌症。
10.如权利要求7所述的应用,其中所述化合物与至少一种其他活性药剂同时、依次或交替给予。
11.一种试剂盒,所述试剂盒包括单独的包装,第一包装具有治疗有效量的如权利要求2所述的药物组合物,第二包装具有治疗有效量的包含另一种药学活性成分的药物组合物。
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EP3359526A4 (en) | 2015-10-05 | 2019-04-03 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | ACTIVATORS OF AUTOPHAGIC FLOW AND PHOSPHOLIPASE D AND CLAIRANCE OF PROTEIN AGGREGATES COMPRISING TAU AND TREATMENT OF PROTEINEOPATHIES |
JP2019527725A (ja) * | 2016-08-15 | 2019-10-03 | パデュー リサーチ ファウンデイション | 4位置換アミノイソキノリン誘導体 |
KR102055660B1 (ko) * | 2018-03-07 | 2019-12-13 | 경상대학교산학협력단 | 나프타미도-페닐아잔디일 유도체, 이를 포함하는 우라닐 이온 검출용 조성물 및 이를 이용한 우라닐 이온 검출 방법 |
KR20200100429A (ko) * | 2019-02-18 | 2020-08-26 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 |
EP4276100A1 (en) * | 2020-12-29 | 2023-11-15 | Txinno Bioscience Inc. | Novel naphthyridinone derivative having inhibitory activity against ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase and use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1237963A (zh) * | 1996-09-25 | 1999-12-08 | 曾尼卡有限公司 | 抑制生长因子如vegf的作用的喹啉衍生物 |
CN1478078A (zh) * | 2000-10-20 | 2004-02-25 | ������������ʽ���� | 含氮芳环衍生物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9127252D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
AR004010A1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9906566D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
RU2002110461A (ru) * | 1999-09-21 | 2004-03-10 | Астразенека Аб (Se) | Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ |
AU2001292670A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
NZ540698A (en) * | 2002-12-24 | 2008-05-30 | Astrazeneca Ab | Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use |
PL378111A1 (pl) * | 2003-02-14 | 2006-03-06 | Smithkline Beecham Corporation | Nowe związki |
CN101189234B (zh) * | 2005-03-25 | 2011-08-17 | 泰博特克药品有限公司 | Hcv的杂二环抑制剂 |
MX2007011850A (es) * | 2005-03-25 | 2007-10-03 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores heterobiciclicos de virus de hepatitis c. |
WO2007076034A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
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2011
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1237963A (zh) * | 1996-09-25 | 1999-12-08 | 曾尼卡有限公司 | 抑制生长因子如vegf的作用的喹啉衍生物 |
CN1478078A (zh) * | 2000-10-20 | 2004-02-25 | ������������ʽ���� | 含氮芳环衍生物 |
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