UA61096C2 - Фармацевтична фенофібратна композиція, що має високий біологічний потенціал і спосіб її одержання - Google Patents

Фармацевтична фенофібратна композиція, що має високий біологічний потенціал і спосіб її одержання Download PDF

Info

Publication number
UA61096C2
UA61096C2 UA99084673A UA99084673A UA61096C2 UA 61096 C2 UA61096 C2 UA 61096C2 UA 99084673 A UA99084673 A UA 99084673A UA 99084673 A UA99084673 A UA 99084673A UA 61096 C2 UA61096 C2 UA 61096C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
fenofibrate
weight
hydrophilic polymer
differs
composition according
Prior art date
Application number
UA99084673A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Андре СТАММ
Паван Сет
Original Assignee
Лаборатуар Фурньє С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9502710&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA61096(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Лаборатуар Фурньє С.А. filed Critical Лаборатуар Фурньє С.А.
Publication of UA61096C2 publication Critical patent/UA61096C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Заявка стосується фенофібратної композиції негайного вивільнення, яка містить: (а) водорозчинну інертну основу, покриту принаймні одним шаром, що містить фенофібратну активну основу в мікронізованому вигляді з розміром частинок менше 20 мкм, гідрофільний полімер і, при необхідності, поверхнево-активну речовину; причому названий гідрофільний полімер складає принаймні 20 вагових % від ваги компонента а); та (b) , при необхідності, одну чи кілька зовнішніх фаз або шарів. Предметом винаходу є також спосіб її одержання.

Description

Опис винаходу
Предметом цього винаходу є нова фармацевтична композиція, яка має підвищений біологічний потенціал 2 завдяки високому розчиненню, і спосіб її одержання. Цей винахід стосується, зокрема, фармацевтичної композиції, призначеної для перорального введення, яка містить малорозчинну у воді активну основу.
Недоліком багатьох активних основ є низька розчинність у водному середовищі, тобто вони мають недостатній профіль розчинення і отже, низький біологічний потенціал в організмі при пероральному введенні.
Отже, терапевтична доза, що вводиться, повинна бути більшою для усунення цього недоліку. Це стосується, 70 зокрема, численних гіполіпеміантних активних основ, таких як ті, що належать до сімейства фібратів.
Фенофібрат є добре відомим гіполіпеміантом сімейства фібратів, який продається в різному дозуванні (100 і
Зб0Омг, наприклад, ЗесаїїрФ), але у формі, що призводить до низького біологічного потенціалу активної основи.
Дійсно, через свою низьку розчинність у воді фенофібрат погано абсорбується з травного тракту і внаслідок цього має неповний, нерегулярний і часто неоднаковий у різних індивідуумів біологічний потенціал. 12 Для покращення профілю розчинення фенофібрату та його біологічного потенціалу і зниження, таким чином, дози, що вводиться, було б доцільним збільшити його розчинення таким чином, щоб воно могло сягнути рівня, близького до 10095.
Крім того, для зручності для пацієнта доцільно розробити галенову форму, яка вимагає лише одного прийому на день, при якому забезпечувався би такий самий ефект, як і ефект, що досягається при багатократних прийомах.
Спосіб, що має на меті підвищення біологічного потенціалу фенофібрату, описаний в патенті ЕР-А-0 330 532.
В цьому патенті описується дія співмікронізації фенофібрату з поверхнево-активною речовиною, наприклад, лаурилсульфатом натрію для підвищення розчинності фенофібрату і збільшення, таким чином, його біологічного потенціалу. В цьому патенті вказується, що співмікронізація фенофібрату з твердою поверхнево-активною с речовиною дозволяє підвищити біологічний потенціал фенофібрату набагато ефективніше, ніж у випадку Ге) додання поверхнево-активної речовини, або мікронізації одного фенофібрату, або тонкого перемішування фенофібрату і поверхнево-активної речовини після їх роздільної мікронізації. Використовувана методика розчинення є звичайним способом з використанням обертової лопаті (Європейська Фармакопея): кінетика розчинення речовини вимірюється у фіксованому об'ємі середовища розчинення, перемішуваному за допомогою о стандартного пристрою; випробування проводилися також з альтернативним способом Європейської Ге»)
Фармакопеї, а саме у спосіб камери з постійним потоком.
Цей спосіб відповідно до патенту ЕР-А-0 330 532 веде до одержання нової галенової форми, при якій активна о основа, співмікронізована з твердою поверхнево-активною речовиною, характеризується більш високим «-- розчиненням фенофібрату, тобто більш високим біологічним потенціалом, що забезпечує при рівній 325 ефективності зниження добової дози медикаменту: відповідно б7мг і 200мг замість 10Омг і ЗООмг. ке,
Однак, спосіб одержання згідно з цим патентом не в повній мірі задовольняє вимогам, оскільки він не забезпечує повний біологічний потенціал активної основи, і має кілька недоліків. Спосіб співмікронізації фенофібрату з твердою поверхнево-активною речовиною звичайно збільшує розчинення активної основи, але /«Ф це розчинення залишається неповним. З 50 Таким чином, існує потреба в підвищенні біологічного потенціалу фенофібрату для досягнення за дуже с короткий час рівня, близького до 10095 (або, у всякому разі, вище таких меж: 1095 за 5 хвилин, 2095 за 10
Із» хвилин, 5095 за 20 хвилин і 75956 за ЗО хвилин в середовищі, утвореному 1200 мл води, куди додано 2905
Полісорбату 80, або 1000мл води, в яку додано 0,025 молярний лаурилсульфат натрію, при швидкості обертання лопаті 75 об/хвил), навіть при використанні середовищ розчинення з низьким вмістом поверхнево-активної речовини. б Заявник несподівано виявив, що можна вирішити цю проблему за допомогою нового способу одержання - фармацевтичної композиції шляхом напилення суспензії активної основи на інертну водорозчинну основу. Цей винахід стосується також одержаних таким чином фармацевтичних композицій. ші Вже відомим є застосування такого полімеру, як полівініл-піролідон для виготовлення таблеток кількістю (се) 20 близько 0,5-5 вагових 95, максимум, 10 вагових 95. У цьому випадку полівініл-піролідон використовується в якості зв'язувальної речовини. Також відоме використання такого полімеру, як щи гідроксиметилпропілметилцелюлоза в якості зв'язувальної речовини для гранулювання. Так, в ЕР-А-0О 519 144 описані гранули слабко-розчинної речовини омепразолу, які одержують напиленням в грануляторі киплячого шару дисперсії або суспензії активної основи в розчині, що містить названий полімер, на інертні гранули. 22 Однак, тут також полімер (ПМЦ їі ПЦ) використовується лише в якості зв'язувальної речовини для гранулювання
ГФ) в кількості близько 50 вагових 90 від ваги активної основи, що з урахуванням наявності інертних гранул великого розміру (близько 70Омкм) і загальної кінцевої кількості веде до дуже низьких кінцевих вмістів о активної основи і полімеру, порядку всього лише кількох 95 від ваги кінцевої покритої гранули. Нарешті, відзначають, що розмір інертних гранул в цьому документі достатньо високий, що у випадку фенофібрату 60 призвело би до надто великого кінцевого об'єму сумуші, а це було б незручним для перорального введення.
Також відомим є застосування такого полімеру, як полівінілпіролідон для виготовлення "твердих дисперсій", одержуваних як правило шляхом співосадження, співплавлення або змішування в рідкій фазі з подальшою сушкою. В цьому випадку йдеться про закріплення активної основи в окремих мікрочастинках на полівінілпіролідоні, що відвертає проблеми, пов'язані з поганою змочуваністю твердої речовини і бо реагломерацією частинок. У статті "Заріе бод Оіврегвіоп Зувіет Адаїпві Нитіайу", Киспікі та ін...
УакКигаїдаки, 44, Мо 1, 31-37 (1984) описаний такий спосіб одержання твердих дисперсій з використанням полівінілпіролідону. Кількості ПВП при цьому тут дуже високі, а відношення активної основи до ПВП становить від 1/1 до 1/20. В цьому випадку, однак, відсутня інертна основа.
Ще відома з документа УУО-А-96 01621 композиція відстроченої дії, яка включає інертне ядро (в усіх прикладах - двооксид кремнію), покрите шаром, що містить активну основу в суміші з гідрофільним полімером, при цьому вагове відношення активна основа/полімер становить від 10/1 до 1/2, а вагове відношення активна основа/інертне ядро становить від 5/1 до 1/2, з зовнішнім шаром для забезпечення відстроченої дії. Такі композиції можуть бути таблетовані. Гідрофільний полімер може бути полівінілпіролідоном. В цьому документі 7/0 описується також спосіб одержання такої композиції; наприклад, в грануляторі киплячого шару напиляють дисперсію активної основи в розчині полімеру на інертні ядра. В цьому документі йдеться тільки про композиціях відстроченої дії, технічна задача, що має бути вирішена у цьому документі, полягає в стисканні без пошкодження для зовнішнього шару, що забезпечує відстрочену дію.
Однак, ніде в рівні техніки не описано цього винаходу. 15 Так, цей винахід дає фенофібратну композицію миттєвого вивільнення, яка включає: (а) водорозчинну інертну основу, покриту принаймні одним шаром, що містить фенофібрат в мікронізованому вигляді з розміром частинок менше 2Омкм, гідрофільний полімер і, при необхідності, поверхнево-активну речовину, причому названий гідрофільний полімер становить принаймні 20 вагових 95 від ваги елементу а); та 20 (5) при необхідності, одну чи кілька зовнішніх фаз або шарів.
Відповідно до одного варіанту здійснення, разом з фенофібратом і гідрофільним полімером наявна поверхнево-активна речовина.
Винахід надає також композицію, що включає фенофібрат з розчинністю принаймні 10905 за 5 хвилин, 20905 за хвилин, 5095 за 20 хвилин і 7595 за ЗОхвилин, при вимірюванні згідно з методикою обертової лопаті зі сч ов Швидкістю 75Боб/хвил за Європейською Фармакопеєю в середовищі розчинення, утвореному водою і 2 ваговими до полісорбату 80, або середовищі розчинення, утвореному водою і 0,025 М лаурилсульфату натрію. і)
Предметом винаходу є також спосіб одержання фармацевтичної композиції відповідно до винаходу, що включає такі стадії: (а) одержання суспензії фенофібрату в мікронізованому вигляді з розміром частинок менше 20 мкм в розчині Ге зо Гідрофільного полімеру і, при необхідності, поверхнево-активної речовини; (в) нанесення суспензії стадії (а) на водорозчинну інерт- Ме ну основу; о (с) при необхідності покриття одержаних таким чином гранул однією чи кількома фазами або шарами.
Стадія (б) більш прийнятне здійснюється у грануляторі киплячого шару. --
Спосіб може включати стадію пресування продуктів, одержуваних на стадії (Б) або (с), з додатковими «о ексципієнтами або без них.
Предметом винаходу є також суспензія фенофібрату в мікронізованому вигляді з розміром частинок менше 20мкм в розчині гідрофільного полімеру і, при необхідності, поверхнево-активної речовини.
Цей винахід більш докладно описується в наведеному нижче описі з посиланням на малюнки, що додаються, « на яких: шщ с - Фіг1 являє собою графічне зображення порівняльного дослідження профілю розчинення композиції відповідно до цього винаходу і профілю розчинення Ліпантилу (І ірапіуке) 200 М; ;» - Фіг2 являє собою графічне зображення порівняльного дослідження профілю розчинення композиції відповідно до цього винаходу і профілю розчинення фармацевтичної продукції, наявної на німецькому ринку.
В рамках цього винаходу вираз "у мікронізованому вигляді" означає речовину у вигляді частинок, при цьому
Ге» розмір частинок нижче або дорівнює приблизно 20мкм.
Більш прийнятне цей розмір менший або дорівнює 1Омкм. - В рамках цього винаходу "водорозчинною інертною основою" називають будь-який ексципієнт, як правило, о гідрофільний, фармацевтичне інертний, кристалічний або аморфний, у вигляді частинок, що не веде до хімічної реакції за використовуваних робочих умов, і розчинний в водному середовищі, зокрема, в середовищі ік шлункового соку. Прикладами таких ексципієнтів є похідні цукрів, такі як лактоза, сахароза, гідролізований
Ф крохмаль (мальтодекстрин) тощо. Підходять також і суміші. Розмір окремої частинки водорозчинної інертної основи може становити, наприклад, 50-500мкм.
В рамках цього винаходу "гідрофільним полімером" називають будь-яку речовину з високою молекулярною дв масою (наприклад, вище З00), яка має достатню спорідненість з водою для розчинення в ній або утворення в ній гелю. Прикладами таких полімерів є: полівінілпіролідон, полівініловий спирт, гідроксипропілцелюлоза,
Ф) гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, желатин тощо. Підходять також суміші полімерів. ка Більш прийнятним гідрофільним полімером є полівінілпіролідон (ПВП). Використовуваний в рамках цього винаходу ПВП має, наприклад, молекулярну масу від 10 000 до 100 000, більш прийнятна, наприклад, від 20 000 6о до 55 000.
Використовуваний в рамках цього винаходу термін "поверхнево-активна речовина" використовується в традиційному значенні. Може використовуватися будь-яка поверхнево-активна речовина, амфотерна, неіонна, катіонна чи аніонна. Прикладами таких поверхнево-активних речовин є: натрійлаурилсульфат, моноолеат, монолаурат, монопальмітат, моностеарат або інший складний поліоксетиленовий ефір сорбітану, 65 діоктилсульфосукцинат натрію (ДОСС), лецитин, октадециловий спирт, цетооктадециловий спирт, холестерин, поліоксіетгиленове касторове масло, поліоксіетиленові гліцериди жирних кислот, роїохатеке тощо. Підходять також і суміші поверхнево-активних речовин.
Більш прийнятною поверхнево-активною речовиною є лаурилсульфат натрію, який може співмікронізуватись з фенофібратом.
Композиції відповідно до винаходу можуть, крім того, містити будь-який ексципієнт, що традиційно використовується в фармацевтичній галузі та хімічно сумісний з активною основою, такий як зв'язувальні речовини, наповнювачі, пігменти, дезінтегратори, змащувальні речовини, змочувальні речовини, буфери тощо.
Як приклад таких ексципієнтів, що можуть використовуватися в цьому винаході, можна навести: мікрокристалічну целюлозу, лактозу, крохмаль колоїдальний двооксид кремнію, тальк, складні гліцеринові ефіри, стеарилфумарат /о Натрію, діоксид титану, стеарат магнію, стеаринову кислоту, сітчастий полівінілпіролідон (АС І ОЇ Ф), карбоксиметилкрохмаль (Ехріоїаьо), Ргіто|екв), гідроксипропілцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, желатин тощо.
В рамках цього винаходу "зовнішньою фазою або шаром" називають будь-яке покриття на елементі (а) з активною основою (що утворює "ядро"). Дійсно, може виявитися важливим мати одну чи кілька фаз або шарів /5 над покритим ядром. Так, відповідно до винаходу, окреме ядро покривають одним шаром, але також і кілька ядер в одній фазі, як у випадку таблеток, одержаних з "ядер", змішаних з однією фазою. В рамках цього винаходу "зовнішньою фазою або шаром" не називають покриття, що забезпечують відстрочену дію композиції.
Цей зовнішній шар включає традиційні ексципієнти.
Можна також нанести шар, що включає домішки для виготовлення таблеток. Відповідно до цього варіанту здійснення винаходу зовнішній шар включає дезінтегратор і, наприклад, змащувальну речовину; покриті і змішані таким чином гранули можуть при цьому легко таблетуватись і легко дезінтегруються у воді.
Композиції відповідно до цього винаходу включають, як правило, відносно до загальної ваги композиції без зовнішньої фази або шару, водорозчинну інертну основу, що складає 10-80 вагових 95, більш прийнятне 20-50 вагових 95, при цьому фенофібрат складає 5-50 вагових 95, більш прийнятне 20-45 вагових 95, гідрофільний с полімер складає 20-60 вагових 95, більш прийнятне 25-45 вагових 95, поверхнево-активна речовина складає 0-10 вагових 95, більш прийнятно 0,1-3 вагових 95. о
Зовнішній шар або фаза, якщо він є, може складати до 80 вагових 95 від загальної ваги, більш прийнятно до 50 вагових 95.
Гідрофільний полімер наявний більш прийнятно в кількості понад 25 вагових 95 відносно до ваги елементу а). «я зо Вагове відношення фенофібрат/гідрофільний полімер може становити, наприклад, від 1/10 до 4/1, більш прийнятно, наприклад, від 1/2 до 2/1. Ме)
При використанні поверхнево-активної речовини, вагове від ношення поверхнево-активна о речовина/гідрофільний полімер може становити, наприклад, від 1/500 до 1/10, більш прийнятне, наприклад, від 1/100 до 5/100. --
Згідно з одним варіантом здійснення, композиція відповідно до цього винаходу має вигляд таблеток. «о
Така таблетка здебільшого одержується стисканням елементів (а) у вигляді гранул з зовнішньою фазою.
За іншим варіантом здійснення композиція відповідно до цього винаходу має вигляд гранул, приміщених в капсулу, наприклад, з желатина, або у пакетик.
Композиції відповідно до цього винаходу особливо підходять для перорального введення активних основ. «
Композицію відповідно до цього винаходу одержують у новий спосіб, який включає напилення наінертніядра п) с суспензії активної основи в мікронізованому вигляді в розчині гідрофільного полімеру і, при необхідності, поверхнево-активної речовини. ;» У разі присутності поверхнево-активної речовини активна основа може співмікронізуватись з поверхнево-активною речовиною. Здебільшого, використовують спосіб згідно з документом ЕР-А-0 330 532.
Спосіб відповідно до винаходу полягає у використанні принципу технології гранулювання в киплячому шарі, б але з спеціальними початковими продуктами, з метою одержання покращеного профілю розчинення і, отже, підвищеного біологічного потенціалу. Зокрема, у винаході використовується суспензія активної основи, - мікронізованої в розчині гідрофільного полімеру, і, у разі необхідності, поверхнево-активної речовини. о Технологія гранулювання в киплячому шарі широко використовується в фармацевтичній промисловості для 5р одержання желатинозних капсул чи таблеток. Традиційно, у відомий спосіб порошок або суміш порошків ік (активна основа ї- ексципієнт) суспендується в киплячому шарі в грануляторі, а розчин, що містить в'яжучу
Ф речовину і; при необхідності, поверхнево-активну речовину, розпорошується на цьому шарі для утворення гранул. Спосіб грануляції в киплячому шарі добре відомий фахівцю, який може звернутися до наведених джерел, наприклад, до роботи "Оіе Таріеце", КіїзсНеї, Ед. Сапіог Ашепао!ї, стор. 211-212.
Винахід, як зазначалось, включає напилення на інертну основу суспензії активної основи, мікронізованої з гідрофільним полімером. По закінченні грануляції гранула, що утворилася, складається з ізольованих (або (Ф, можливо агломерованих між собою за допомогою розчину для розпилення) кристалів, наприклад, лактози, і ка частинок активної основи й ПВП, нанесених на поверхню кристалів. Гранула може також бути утворена покритими агломерованими між собою кристалами або навіть таким агломератом, в свою чергу покритим. во Композиції відповідно до винаходу можна також одержувати у інші способи, наприклад, напиленням розчину мікронізованої активної основи на водорозчинну інертну основу.
Одержані таким чином гранули можуть, У разі необхідності, бути покриті зовнішнім шаром або таблетовані чи утворювати агломерати.
Зовнішній шар або шари наносяться за допомогою традиційних способів покриття, таких як чанове покриття 65 або покриття в киплячому шарі.
Коли одержана гранула (яку надалі покривають чи ні) пресується для утворення таблетки, ця стадія може здійснюватися у будь-який підхожий традиційний спосіб, наприклад, за допомогою таблетувальної машини зворотно-поступальної чи обертальної дії.
Важливим початковим продуктом є суспензія активної основи. Цю суспензію одержують суспендуванням мікронізованої активної основи в розчині, що містить сгідрофільний полімер і, при необхідності, поверхнево-активну речовину, розчинені в розчиннику. При використанні поверхнево-активної речовини вона розчиняється у розчиннику (хімічна склянка ї- магнітний змішувач або лопатевий змішувач). Після цього гідрофільний полімер (ПВП) диспергується при перемішуванні в одержаному перед цим розчині. Залежно від розчинності полімеру він розчиняється у розчині або утворює більш-менш густий гель чи суспензію. 70 Продовжуючи перемішування, мікронізовану активну основу диспергують зверху в одержаному перед цим розчині або суспензії для утворення однорідної суспензії. Можна змінити порядок цих стадій. Використовуваний розчинник може бути водним або органічним (наприклад, етанол). Застосовують, наприклад, демінералізовану воду.
Концентрація активної основи в суспензії становить приблизно 1-40 вагових 95, більш прийнятне 10-2590.
Концентрація гідрофільного полімеру в суспензії становить 5-40 вагових 95, більш прийнятно 10-25965.
Концентрація поверхнево-активної речовини в суспензії становить 0-10 вагових 95, більш прийнятно менше 590.
Предметом винаходу є також ця нова суспензія.
Не бажаючи бути зв'язаним теорією, заявник вважає, що цей новий спосіб шляхом використання суспензії 2о активної основи, мікронізованої в розчині гідрофільного полімеру, дозволяє одержати нову композицію, в якій активна основа перебуває в непереагломерованому вигляді.
Наведені нижче приклади ілюструють винахід/ не обмежуючи його.
ПРИКЛАД 1
Одержання фармацевтичної композиції фенофібрату відповідно до винаходу сч
Одержують композицію, що містить в якості елементу а) мікронізований фенофібрат, РіаздопеФ), Сарзшасе та лаурилсульфат натрію. і)
Мікронізований фенофібрат має величину частинок близько бмкм, виміряну за допомогою лічильника
Култера (Сошег).
Ріаздопе К259 відповідає полівінілпіролідону ПВП ІСП, а Сарзшас 60 (МЕССІ Е) відповідає моногідрату Ге зо лактози з великими кристалами (розмір частинок від 100 до 400мкм).
Лаурилсульфат натрію (7г) розчиняється у воді (демінералізована вода, 1750г), мікронізований фенофібрат Ме (350г) переводиться у суспензію в одержаній суміші (наприклад, за допомогою гвинтового змішувача зі о швидкістю З00 об/хвил, протягом 10 хвилин, потім за допомогою змішувача га Тиггах зі швидкістю 10 000 об/хвил, протягом 10 хвилин). Після чого додають при перемішуванні ПВП (350г), при цьому перемішування -- (гвинтовий змішувач) продовжують до розчинення цього останнього (30 хвилин). Все пропускається через сито «о (розмір З5Омкм) для вилучення можливих агломератів.
Окремо лактозу (400г) переводять у суспензію в грануляторі повітряного киплячого шару (тип Сіай СРСО1 -
Тор Зргау або подібний) і нагрівають до 40"С.
Суспензію фенофібрату напиляють на лактозу. Ця стадія здійснюється за таких умов: тиск розпилення: « 70 2,1бар; витрата повітря: 70м З/год, температура підведення повітря: 452С; температура відводу: 332С; - с температура продукту: 34"С; тривалість розпилення: Згод. й Одержана таким чином гранула може приміщуватись в желатинозні капсули або таблетуватись. Може "» використовуватись будь-який підхожий традиційний спосіб одержання таких галенових форм.
Для таблетування додають до 191г одержаних гранул (наприклад, за допомогою змішувача типу
Змішувального агрегату, планетарного змішувача або обертового змішувача) зовнішню фазу, що має такий б склад: 5бг Роїуріаздопе ХІ 2 (сітчастий полівінілпіролідон, ІСП, як описано фармакопеєю ОЗ "ОБР - МЕ" під назвою - кросповідон, середня ММУ » 1000000); ав! 88г Амісекю РН2ОО (мікрокристалічна целюлоза);
З,5г стеарилфумарату натрію (Мепаеї, О.5.А.); і о 2г Аеговік 200 (колоїдний двооксид кремнію).
ФО Сітчастий полівінілпіролідон, мікрокристалічна целюлоза, стеарилфумарат натрію і колоїдний двооксид кремнію є відповідно дезінтегратором, в'яжучою речовиною, змащувальною речовиною і регулятором текучості.
Одержання таблетки може здійснюватися на таблетувальних машинах зворотно-поступальної дії (наприклад,
Когвсіп ЕКо) або обертальній таблетувальній машині (наприклад, Ребе Регесіа 2).
Таким чином одержують таблетки, що мають такий склад, виражений у мг:
Ф, елемент (а): іме)
Мікронізований фенофібрат 100,0 во пвп 100,0
Лактоза 114,3
Лаурилсульфат натрію 2,0 зовнішня фаза (або шар): бо Сітчастий ПВП 92,7
Мікрокристалічна целюлоза 145,7
Стеарилфумарат натрію 58
Колоїдний двооксид кремнію 3,3
ПРИКЛАД 2
Розчинення композиції відповідно до винаходу і відомої композиції а) середовище розчинення і протокол для вимірювання розчинення.
Вибирають середовище розчинення, що є дискримінантним, тобто два продукти, які мають профілі 70 розчинення в шлунковому соку, що сильно відрізняються, будуть мати криві розчинення, які сильно відрізняються.
З цією метою використовують водне середовище, що містить поверхнево-активну речовину, а саме
Полісорбат 80 (поліетиленований моноолеат сорбітану). Цю поверхнево-активну речовину легко знайти у багатьох постачальників, вона є предметом монографії у фармакопеях і проста у застосуванні (рідкий розчинний 75. У воді продукт). Інші поверхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію, також можуть використовуватися.
Застосовують метод обертової лопаті (Європейська Фармакопея) за таких умов: об'єм середовища: 1200мл; температура середовища: 37"С; швидкість обертання лопаті: 75 об/хвил; відбирання проб: кожні 2,5 хвилини.
Визначення розчиненої кількості здійснюють шляхом спектрофотометрії, випробування повторюють шість разів. 5) результати
Композиція відповідно до винаходу міститься в двох таблетках з дозою близько 100мг фенофібрату, одержаних згідно з прикладом 1.
Відома композиція складається з Ліпантилу (Гірапійукю) 200 М (І арогайсігез Рошигпіег) з дозою 200мг фенофібрату (що відповідає желатинозним капсулам по 20Омг фенофібрату, який співмікронізовано з сч лаурилсульфатом натрію і який містить лактозу, переджелатинізований крохмаль, сітчастий полівінілпіролідон та стеарат магнію, згідно з патентом ЕР-А-0 330 532). о
Одержані результати подано графічно на Фіг.1, на якому вказані відсоток розчинення, а в дужках стандартне відхилення, що спостерігається.
Ці результати ясно показують/ що композиції відповідно до цього винаходу мають профіль розчинення, с 20 помітно більш високий, ніж у відомих композицій.
Ці результати також ясно показують, що з композиціями відповідно до винаходу стандартне відхилення, що (о) спостерігається, значно більш низьке, ніж у відомих композицій. о
ПРИКЛАД З
Дослідження біологічного потенціалу композицій відповідно до цього винаходу та відомих композиції -
Проводилося випробування на біологічний потенціал на здорових добровольцях. с
Тестували такі композиції: композиція відповідно до винаходу: желатинозні капсули, які містять гранули, одержані за прикладом 1 та які містять дозу 200мг фенофібрату, перша відома композиція: ІірапійукюД 200 М (І арогайігез Рошигпіег) з дозою 200 мг фенофібрату, як у « попередньому прикладі, -о друга відома композиція: Зесаїїре в желатинозних капсулах (ЗОО0мг фенофібрату у вигляді З желатинозних с капсул з 100ОмгГ). :з» Дослідження проводили на б здорових добровольцях, які одержували однакову дозу фенофібрату з перервою мінімум б днів між прийомами. Проби для фармакокінетичного аналізу збирають після кожного 415 прийому за часом: 0,5; 1г; 2г; Зг; 4г; 5г; бг; 8г; 10г; 12г; 24г; Збг; 48г; 72г і 9бг після прийому ліків. о Вміст фенофібратної кислоти у плазмі вимірюється на кожній пробі.
Одержані результати наведені в поданій нижче таблиці. - о
ФО Винахдо 01200541 6 1230/7162 д
Суако: максимальна концентрація плазми. макс: час, необхідний для досягнення Сакс.
ГФ) 1 1/2: період піврозпаду плазми. 7 АЦС О-: площа під кривою від О до ї.
АЦС О-о: площа під кривою від 0 до со.
Ці результати чітко показують, що композиції відповідно до цього винаходу, які мають кращий профіль бо розчинення порівняно з відомими композиціями, забезпечують, значно більш високий біологічний потенціал активної основи, ніж той, що його одержують у випадку відомих композицій.
ПРИКЛАД 4
Порівняння профілю розчинення композицій відповідно до винаходу з профілем розчинення продуктів, наявних зараз на ринку Німеччини 65 На ринку Німеччини можна знайти форми фенофібрату миттєвої дії або пролонгованої дії. Як у Франції,
форми з 100 і З0Омг (традиційні) співіснують з формами з 67 і 200Омг (з підвищеним біозапасом за відомостями з патенту ЕР-А-0 330 532).
Це такі продукти:
Фенофібрат - Раціофарм; Раціофарм - Ульм;
Желатинозні капсули;
Композиція: Фенофібрат 10Омг;
Ексципієнти; лактоза, кукурудзяний крохмаль, стеарат магнію, барвник Е 171, желатин.
Дурафенат; Дурахеми - Вольфратхаузен; 70 Желатинозні капсули; Композиція: Фенофібрат 10Омг;
Ексципієнт: Лактоза, кукурудзяний крохмаль, стеарат магнію, барвник Е 171, желатин.
Нормаліп про; Кнол - Людвігсхафен;
Желатинозні капсули;
Композиція: Фенофібрат 200мГг;
Ексципієнти: Кросповідон, желатин, моногідрат лактози, стеарат магнію, кукурудзяний крохмаль, лаурилсульфат натрію, барвники Е 132 та Е 171.
Проводять порівняння між: таблеткою відповідно до винаходу, яку одержано за прикладом 1 (2 х 100Омг);
Могтаїр ргофФ (20Омг);
Прапіпую 200 М (20Омг) (за попереднім прикладом);
Фенофібратом КаїйорпагттФ (2 х 100мг); Дурафенатомо (2 х 100мг).
Тести проводяться у тих самих умовах, що і в попередніх прикладах. Результати наведені на Фіг.2.
Ці результати чітко показують, що композиції відповідно до винаходу мають значно більш високе розчинення сч ов Порівняно з відомими композиціями.
Природно, цей винахід не обмежується описаними варіантами втілення, а є придатним для багатьох і) варіантів, легко доступних фахівцю.
Надписи під малюнками
Фіг.1 «о зо 1. Таблетки "Винахід" (2 х 100мг) 2. Прапіну! 200М (Лот 2177). б»
З. Чо розчиненої. о 4. Час (хвилини).
Фіг. 2 -- 1. Таблетки Винахід (2 х 100мгГ). «о 2. Могтаїр рго 200 (мг).
З. Прапіпу! 200М. 4. Фенофібрат Каїйорнагт (2 х 100мг) 5. Дурафенат (2 х 100мг). « 6. о розчиненої. з с 7. Час (хвил).

Claims (20)

  1. ;» Формула винаходу , , й , ,
  2. б 1. Фенофібратна композиція негайного вивільнення, яка містить: (а) водорозчинну інертну основу, покриту принаймні одним шаром, що містить фенофібрат в мікронізованому - вигляді з розміром частинок нижче 20 мкм, гідрофільний полімер і, при необхідності, поверхнево-активну о речовину, причому названий гідрофільний полімер складає принаймні 20 вагових 95 від ваги компонента а) та (5) при необхідності одну чи кілька зовнішніх фаз або шарів. іс) 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить поверхнево-активну речовину разом з фенофібратом Ф і гідрофільним полімером.
  3. 3. Композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що гідрофільний полімер є полівінілпіролідоном.
  4. 4. Композиція за п. 2 або З, яка відрізняється тим, що фенофібрат і поверхнево-активна речовина співмікронізовані.
  5. 5. Композиція за одним з пп. 2-4, яка відрізняється тим, що поверхнево-активна речовина є (Ф) лаурилсульфатом натрію. ГІ
  6. 6. Композиція за одним з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що гідрофільний полімер міститься в кількості більше 25 вагових 965. во
  7. 7. Композиція за одним з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що вагове відношення фенофібрат/гідрофільний полімер становить від 1/10 до 4/1.
  8. 8. Композиція за одним з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що вагове відношення фенофібрат/гідрофільний полімер становить від 1/2 до 2/1.
  9. 9. Композиція за одним з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що відносно до ваги компонента а) дб / Водорозчинна інертна основа складає 10-80 вагових 95, фенофібрат складає 5-50 вагових 95, гідрофільний полімер складає 20-60 вагових 90, поверхнево-активна речовина складає 0-10 вагових 90.
  10. 10. Композиція за одним з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що відносно до ваги компонента а) водорозчинна інертна основа складає 20-50 вагових 95, фенофібрат складає 20-45 вагових 95, гідрофільний полімер складає 25-45 вагових 9о, поверхнево-активна речовина складає 0,1-3 вагових 90.
  11. 11. Композиція за одним з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що розмір окремої частинки водорозчинної інертної основи становить 50-500 мкм.
  12. 12. Фенофібратна композиція негайного вивільнення за одним з попередніх пунктів, яка має ступінь розчинення принаймні 1095 за 5 хвилин, 2095 за 10 хвилин, 5095 за 20 хвилин і 7595 за 30 хвилин, при вимірюванні за методом обертової лопаті зі швидкістю 75 об/хв по Європейській Фармакопеї, в середовищі 7/0 розчинення, утвореному водою з 2 ваговими 7о полісорбату 80 або 0,025 М лаурилсульфату натрію.
  13. 13. Композиція за одним з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона знаходиться у вигляді таблеток.
  14. 14. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за одним з попередніх пунктів, при якому здійснюють стадії: (а) одержання суспензії фенофібрату в мікронізованому вигляді з розміром частинок менше 20 мкм у розчині гідрофільного полімеру і, при необхідності, поверхнево-активної речовини; (в) нанесення суспензії, одержаної на стадії (а), на водорозчинну інертну основу; (с) при необхідності, покриття одержаних таким чином гранул однією чи кількома фазами або шарами.
  15. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що стадію (б) здійснюють в грануляторі киплячого шару.
  16. 16. Спосіб за п. 14 або 15, який відрізняється тим, що здійснюють стадію пресування продуктів, одержаних на стадії (Б) або (с).
  17. 17. Суспензія фенофібрату в мікронізованому вигляді з розміром частинок менше 20 мкм у розчині гідрофільного полімеру і, при необхідності, поверхнево-активної речовини.
  18. 18. Суспензія фенофібрату за п. 17, яка відрізняється тим, що вміст фенофібрату становить 1-40 вагових 965, с більш прийнятно 10-2595.
  19. 19. Суспензія фенофібрату за п. 17 або 18, яка відрізняється тим, що вміст гідрофільного полімеру і) становить 5-40 вагових 95, більш прийнятно 10-2595.
  20. 20. Суспензія фенофібрату за будь-яким з п. 17, 18 або 19, яка відрізняється тим, що вона містить поверхнево-активну речовину кількістю менше 5 вагових 9. «я (о) «в) «- (Се) -
    с . и? (о) - («в) се) 4) іме) 60 б5
UA99084673A 1997-01-17 1998-01-16 Фармацевтична фенофібратна композиція, що має високий біологічний потенціал і спосіб її одержання UA61096C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9700479A FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1997-01-17 Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
PCT/IB1998/000065 WO1998031361A1 (fr) 1997-01-17 1998-01-16 Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA61096C2 true UA61096C2 (uk) 2003-11-17

Family

ID=9502710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99084673A UA61096C2 (uk) 1997-01-17 1998-01-16 Фармацевтична фенофібратна композиція, що має високий біологічний потенціал і спосіб її одержання

Country Status (36)

Country Link
US (18) US6074670A (uk)
EP (6) EP1273294B1 (uk)
JP (6) JP4219988B2 (uk)
KR (2) KR100391104B1 (uk)
CN (2) CN1278678C (uk)
AR (1) AR011411A1 (uk)
AT (4) ATE324885T1 (uk)
BR (1) BR9806738A (uk)
CA (5) CA2372561A1 (uk)
CY (4) CY2396B1 (uk)
CZ (1) CZ297251B6 (uk)
DE (5) DE69811855T2 (uk)
DK (5) DK2050445T4 (uk)
DZ (1) DZ2398A1 (uk)
EE (1) EE04042B1 (uk)
EG (1) EG23978A (uk)
ES (5) ES2195308T3 (uk)
FR (1) FR2758459B1 (uk)
HK (3) HK1023071A1 (uk)
HU (3) HU228849B1 (uk)
ID (1) ID22528A (uk)
IL (1) IL130790A0 (uk)
IN (1) IN187906B (uk)
IS (1) IS5097A (uk)
MA (1) MA26466A1 (uk)
NO (2) NO329200B1 (uk)
NZ (1) NZ336462A (uk)
PL (1) PL194802B1 (uk)
PT (4) PT952829E (uk)
RU (3) RU2238089C2 (uk)
SK (1) SK285847B6 (uk)
TN (1) TNSN98009A1 (uk)
TR (1) TR199901660T2 (uk)
UA (1) UA61096C2 (uk)
WO (1) WO1998031361A1 (uk)
ZA (1) ZA98324B (uk)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2783421B1 (fr) * 1998-09-17 2000-11-24 Cll Pharma Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
WO2000030616A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Rtp Pharma Inc. Dispersible phospholipid stabilized microparticles
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP4748839B2 (ja) * 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
EG23951A (en) * 1999-03-25 2008-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Cilostazol preparation
CA2270306C (en) * 1999-04-27 2000-09-26 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising co-micronized fenofibrate
US6465011B2 (en) * 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6368620B2 (en) 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
FR2795961B1 (fr) * 1999-07-09 2004-05-28 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
US7863331B2 (en) 1999-07-09 2011-01-04 Ethypharm Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
FR2803203B1 (fr) * 1999-12-31 2002-05-10 Fournier Ind & Sante Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate
US6531158B1 (en) * 2000-08-09 2003-03-11 Impax Laboratories, Inc. Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US7125565B2 (en) 2000-12-01 2006-10-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition improved in the solubility or oral absorbability
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
FR2819720B1 (fr) 2001-01-22 2004-03-12 Fournier Lab Sa Nouveaux comprimes de fenofibrate
ATE357216T1 (de) * 2001-02-22 2007-04-15 Jagotec Ag Fibrat-statin kombinationen mit verminderten von der nahrungsaufnahme abhängigen auswirkungen
JPWO2002069957A1 (ja) * 2001-03-01 2004-07-02 グレラン製薬株式会社 フェノフィブラート含有組成物
EP2347756B1 (en) * 2001-07-06 2019-05-08 Veloxis Pharmaceuticals A/S Controlled agglomeration
GB0119480D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
US20030091634A1 (en) * 2001-09-14 2003-05-15 Pawan Seth Delayed release tablet of venlafaxin
US20030118647A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-26 Pawan Seth Extended release tablet of metformin
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
EP1469832B2 (en) 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
ES2334991T3 (es) * 2002-03-26 2010-03-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Microparticulas de farmaco.
EP2228060A1 (en) * 2002-05-03 2010-09-15 Skyepharma Canada Inc. Oral dosage forms comprising fenofibrate
US6828334B2 (en) * 2002-05-23 2004-12-07 Usv Limited Fenofibrate-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
FR2841138B1 (fr) * 2002-06-25 2005-02-25 Cll Pharma Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
EP1539117A4 (en) * 2002-06-28 2005-12-14 Shire Lab Inc FORMULATIONS BASED ON FENOFIBRATE AND / OR FENOFIBRATE DERIVATIVES HAVING IMPROVED ORAL BIOAVAILABILITY
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
EP2295529B2 (en) 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use
SE0202188D0 (sv) * 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
AU2003263480A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-19 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of fenofibrate having high bioavailability
JP5404990B2 (ja) * 2002-10-23 2014-02-05 グラクソスミスクライン・バイオロジカルス・ソシエテ・アノニム マラリアに対するワクチン接種の方法
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
CN100367947C (zh) * 2002-12-04 2008-02-13 徐州恩华赛德药业有限责任公司 具有抗高血脂症的含非诺贝特的药物组合物
EP1569623B1 (en) 2002-12-13 2008-10-15 Jagotec Ag A topical nanoparticulate spironolactone formulation
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
CN101480384A (zh) * 2002-12-17 2009-07-15 阿伯特有限及两合公司 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂
US7259186B2 (en) 2002-12-17 2007-08-21 Abbott Laboratories Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof
US20040142903A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-22 Par Pharmaceutical Inc. Bioavailable fenofibrate compositions, methods for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia and processes for the preparation of such compositions
US20040162320A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-19 Pawan Seth Solid composition containing nisoldipine a mixture of polyethylene oxides and an antioxidant
FR2851734B1 (fr) * 2003-02-28 2006-06-09 Galenix Innovations Procede pour la fabrication d'une composition pharmaceutique sous la forme de comprimes contenant un fibrate et comprimes obtenus selon le procede
EP1601668B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
CA2517573C (en) * 2003-03-07 2011-12-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
ES2318274T3 (es) * 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7601756B2 (en) * 2003-06-06 2009-10-13 Snowden Pharmaceuticals, Llc Method of treatment for irritable bowel syndrome
DE10325989A1 (de) * 2003-06-07 2005-01-05 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von und daraus resultierende Mikropellets sowie deren Verwendung
FR2857591B1 (fr) * 2003-07-17 2007-11-02 Ethypharm Sa Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite
WO2005011635A2 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
US20070014846A1 (en) * 2003-10-10 2007-01-18 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
KR20060085686A (ko) * 2003-10-10 2006-07-27 라이프사이클 파마 에이/에스 피브레이트를 포함하는 고형 제제
US20060068015A1 (en) * 2003-10-10 2006-03-30 Per Holm Solid dosage form comprising a fibrate and a statin
US20050096390A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and pravastatin
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
US20050096391A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
US20050142203A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Grant Heinicke Oral dosage formulations of active pharmaceutical ingredients and methods of preparing the same
DE102004002761B4 (de) * 2004-01-20 2017-01-05 Daimler Ag Verfahren zum Betrieb eines Antriebsstrangs eines Kraftfahrzeugs
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
FR2868079B1 (fr) * 2004-03-29 2007-06-08 Seppic Sa Tensioactifs sous forme de poudre utilisables dans des comprimes ou des gelules procede de preparation et compositions les contenant
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US8026281B2 (en) * 2004-10-14 2011-09-27 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Treating metabolic syndrome with fenofibrate
EP1827416A1 (en) * 2004-12-03 2007-09-05 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions
EP1830830A4 (en) * 2004-12-06 2010-02-10 Reliant Pharmaceuticals Inc OMEGA-3 FATTY ACIDS AND DYSLIPIDEMIC MEANS FOR LIPID THERAPY
JP2008522972A (ja) * 2004-12-06 2008-07-03 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 脂肪酸エステルを有する安定性フェノフィブラート組成物
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
US20060240047A1 (en) * 2005-01-14 2006-10-26 Avax Technologies, Inc. Method for producing a vaccine for the treatment of cancer
KR20070094666A (ko) * 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
JP2006273849A (ja) * 2005-03-02 2006-10-12 Aska Pharmaceutical Co Ltd フェノフィブラート含有組成物
US20060211763A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-21 Abdel Fawzy Treatment with Statin and Omega-3 Fatty Acids and a Combination Product Thereof
KR20070113289A (ko) * 2005-03-30 2007-11-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 멘톨 또는 ｐｅｇ/폴록사머를 함유하는 개선된페노피브레이트 제제
EP1707197A1 (en) 2005-03-30 2006-10-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations containing fenofibrate and a surfactant mixture
MX2007012124A (es) * 2005-03-30 2007-11-21 Teva Pharma Formulaciones mejoradas de fenofibrato.
US20070148233A1 (en) * 2005-12-28 2007-06-28 Lerner E I Pharmaceutical formulations of fenofibrate having improved bioavailability
US20070148234A1 (en) * 2005-04-08 2007-06-28 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
US20060280790A1 (en) * 2005-04-08 2006-12-14 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
US20080152714A1 (en) * 2005-04-08 2008-06-26 Yi Gao Pharmaceutical Formulations
US20070185199A1 (en) * 2005-04-08 2007-08-09 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
JP2008540644A (ja) * 2005-07-15 2008-11-20 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 新規粒質化方法及びそれから生成される粒質物
US20070014853A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Pharmaceutical dosage form containing novel pharmaceutical granulate
US20070014854A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Novel granulation process
US20070015834A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing PEG/Poloxamer
US20070015833A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing menthol
DE102005047561A1 (de) * 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
EP1785133A1 (en) 2005-11-10 2007-05-16 Laboratoires Fournier S.A. Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
ES2325450T3 (es) 2005-12-28 2009-09-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Formulaciones farmaceuticas de fenofibrato con una biodisponibilidad mejorada.
JP2009522258A (ja) * 2005-12-28 2009-06-11 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 増大したバイオアベイラビリティを有するフェノフィブラートの医薬製剤
EP2026787B1 (en) * 2006-05-13 2013-12-25 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising repaglinide and metformin
WO2008002591A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
US20090074872A1 (en) * 2006-06-26 2009-03-19 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
AU2007265452A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active agent formulations, methods of making, and methods of use
EP2063861B1 (en) 2006-09-15 2015-02-25 Echo Pharmaceuticals B.V. Dosage unit for sublingual, buccal or oral administration of water-insoluble pharmaceutically active substances
US20100034888A1 (en) * 2006-09-15 2010-02-11 Hubert Clemens Pellikaan Granulate containing a pharmaceutically active substance and method for its manufacture
US20080090903A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Pandey Ramendra N Phenylalkyl carbamate compositions
US20110097414A1 (en) * 2007-02-26 2011-04-28 Sandal Roshan Lal Pharmaceutical compositions comprising adsorbate of fenofibrate
MX2009006114A (es) * 2007-03-02 2009-11-10 Meda Pharmaceuticals Inc Composiciones que comprenden carisoprodol y metodos de uso de las mismas.
US7872560B2 (en) * 2007-03-19 2011-01-18 Abc Taiwan Electronics Corp. Independent planar transformer
NZ582794A (en) 2007-07-26 2012-09-28 Amgen Inc Modified lecithin-cholesterol acyltransferase enzymes
US20100285126A1 (en) * 2007-08-02 2010-11-11 Rahul Dabre Pharmaceutical compositions of fenofibrate
AU2008303129B2 (en) * 2007-09-25 2013-08-01 Formulex Pharma Innovations Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
US20090202649A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Subhash Gore Fenofibrate formulations
CN102083467B (zh) 2008-03-11 2013-12-25 Aska制药株式会社 固体分散体及其药物组合物、以及它们的制备方法
WO2010075065A2 (en) 2008-12-15 2010-07-01 Banner Pharmacaps, Inc. Methods for enhancing the release and absorption of water insoluble active agents
FR2940118B1 (fr) 2008-12-24 2013-08-09 Ethypharm Sa Formulation pharmaceutique de fenofibrate nanonise
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
EP2373307A1 (en) 2009-01-02 2011-10-12 Fournier Laboratories Ireland Limited Novel use of fibrates
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
WO2010092925A1 (ja) * 2009-02-12 2010-08-19 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
CN102458373A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 株式会社三养生物制药 生物利用度提高的包含难溶性药物的微球及其制备方法
US20110217369A1 (en) * 2009-09-03 2011-09-08 Ranbaxy Laboratories Limited Fenofibrate compositions
KR100980752B1 (ko) * 2009-12-17 2010-09-07 삼일제약주식회사 담체 표면 상에 흡착된 페노피브레이트를 포함하는 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101202994B1 (ko) 2010-04-12 2012-11-21 한미사이언스 주식회사 페노피브린산 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
US10192644B2 (en) 2010-05-11 2019-01-29 Lightbridge Corporation Fuel assembly
WO2011143172A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Thorium Power, Inc. Fuel assembly with metal fuel alloy kernel and method of manufacturing thereof
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
GB201118182D0 (en) 2011-10-21 2011-12-07 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2013064853A1 (en) 2011-11-05 2013-05-10 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose oral pharmaceutical compositions of fenofibrate
EP2788384B1 (en) 2011-12-08 2017-08-09 Amgen Inc. Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
US9452107B2 (en) 2012-04-16 2016-09-27 New Jersey Institute Of Technology Systems and methods for superdisintegrant-based composite particles for dispersion and dissolution of agents
US8722083B2 (en) 2012-06-25 2014-05-13 Mylan, Inc. Fenofibrate formulation
US9439860B2 (en) 2012-06-25 2016-09-13 Mylan, Inc. Fenofibrate formulation
WO2014091318A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose pharmaceutical compositions of fenofibrate
EP2842547A1 (en) 2013-08-27 2015-03-04 Freund Pharmatec Ltd. Improved fenofibrate compositions
EP3046551B1 (en) 2013-09-18 2020-08-05 Georgetown University Treating neurodegenerative disease with fenofibrate and analogs thereof
KR101576587B1 (ko) * 2014-02-05 2015-12-10 한양대학교 에리카산학협력단 신규한 페노피브레이트 함유 젤라틴 나노입자
PT3154528T (pt) 2014-06-11 2023-06-22 SpecGx LLC Composições secas por pulverização possuindo diferentes perfis de dissolução e processos para a sua preparação
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
CN104352466A (zh) * 2014-11-17 2015-02-18 辰欣药业股份有限公司 一种非诺贝特组合物及其制剂
CN104922078B (zh) * 2015-06-23 2018-10-23 上海市计划生育科学研究所 非诺贝特迟释微丸、制备方法及应用
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20180118719A (ko) 2016-03-04 2018-10-31 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
CN107049981A (zh) * 2017-04-11 2017-08-18 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种速释氨磺必利药物组合物及其制备方法
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
DK3769765T3 (da) 2018-03-19 2024-05-13 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Farmaceutisk sammensætning indeholdende natriumalkylsulfat
ES2931301T3 (es) 2019-07-31 2022-12-28 Intas Pharmaceuticals Ltd Composición farmacéutica que comprende inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fenofibrato
EP3943071A1 (de) 2020-03-31 2022-01-26 Zurab Durmischchanowitch Khinikadze Zusammensetzung, enthaltend natürliche lipophile verbindungen, verwendung der zusammensetzung und verfahren zur herstellung der zusammensetzung
KR102489384B1 (ko) * 2020-09-29 2023-01-18 애드파마 주식회사 생체이용율이 개선된 페노피브레이트 입자를 포함하는 약제학적 조성물
US20240108609A1 (en) 2022-09-15 2024-04-04 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US58005A (en) * 1866-09-11 Improvement in distilling petroleum and other liquids
US5783A (en) * 1848-09-19 Spinoabdominal supporter
US6655A (en) * 1849-08-21 Eirepboof safe
US9496A (en) * 1852-12-21 Method of measuring cloth on the cloth-beam
US57999A (en) * 1866-09-11 Improved composition for roofing
US57998A (en) * 1866-09-11 Improvement in broom-heads
US92597A (en) * 1869-07-13 Improved counterpoise gun-carriage
US58004A (en) * 1866-09-11 Improved lap-joint for belting
US104060A (en) * 1870-06-07 Improvement in organ-bellows
US57997A (en) * 1866-09-11 Improvement in malt-ksln floors
US104051A (en) * 1870-06-07 Improvement in handles of sheet-metal spoons, forks
US114839A (en) * 1871-05-16 Improvement in apparatus for aerating beer-barrels
US168413A (en) * 1875-10-05 Improvement in hydrants
US2953497A (en) * 1953-06-03 1960-09-20 Howard A Press Therapeutic tablets
US2776996A (en) * 1955-12-22 1957-01-08 Du Pont Manufacture of beta-methylmercaptopropionaldehyde
CH543472A (fr) 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
FR2314917A1 (fr) * 1975-06-20 1977-01-14 Rhone Poulenc Ind Procede de fabrication de l'aldehyde beta-methylthiopropionique
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
ATE5852T1 (de) 1978-11-20 1984-02-15 American Home Products Corporation Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung.
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
FR2494112B1 (uk) * 1980-11-19 1986-01-10 Laruelle Claude
DE3107933A1 (de) * 1981-03-02 1982-09-16 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ZA822995B (en) * 1981-05-21 1983-12-28 Wyeth John & Brother Ltd Slow release pharmaceutical composition
US4463743A (en) * 1981-12-14 1984-08-07 Brunswick Corporation Capacitor discharge ignition system for internal combustion engines
FR2532706B1 (fr) * 1982-09-07 1987-04-30 Renault Dispositif d'amortissement et vibrations d'un coupleur elastique en milieu humide, en particulier pour convertisseur de couple
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IE55745B1 (en) * 1983-04-06 1991-01-02 Elan Corp Plc Sustained absorption pharmaceutical composition
US4684516A (en) * 1983-08-01 1987-08-04 Alra Laboratories, Inc. Sustained release tablets and method of making same
FR2557459B1 (fr) * 1984-01-02 1986-05-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
GB8414221D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Unit dosage form
IT1180507B (it) 1984-06-29 1987-09-23 Roberto Valducci Procedimento per la preparazione di etofibrato o sostanze di pari o simili caratteristiche, in microgunuli-ritardo e prodotto ottenuto con tale procedimento
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
EP0179583A1 (en) 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs
US4649082A (en) 1985-03-07 1987-03-10 Ppg Industries, Inc. Radiation curable compositions based on radiation curable esters of polyfunctional hydroxyl-containing carboxylic acids
US4716033A (en) 1986-03-27 1987-12-29 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with surfactant and their preparation
FR2602423B1 (fr) * 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
CH668553A5 (de) * 1987-02-02 1989-01-13 Mepha Ag Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung.
US4859703A (en) * 1987-06-15 1989-08-22 Warner-Lambert Company Lipid regulating compositions
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
DE3807895A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US4961891A (en) * 1988-10-04 1990-10-09 Garlock, Inc. Method of making high compressibility gasket material
US4927639A (en) * 1989-02-02 1990-05-22 Warner-Lambert Company Modified release gemfibrozil composition
US4992277A (en) * 1989-08-25 1991-02-12 Schering Corporation Immediate release diltiazem formulation
GB9015872D0 (en) * 1990-07-19 1990-09-05 Secr Defence Production of ceramic filaments
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DK0519144T3 (da) * 1991-06-21 1998-03-23 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Ny galenisk proces for omeprazol indeholdende pellets
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
IT1264020B (it) * 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
US5905171A (en) * 1995-06-22 1999-05-18 Novus International, Inc. Process for the preparation of 3-(methylthio)propanal
US5549906A (en) * 1993-07-26 1996-08-27 Pharmacia Ab Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
SE9402422D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
FR2723536A1 (fr) * 1994-08-11 1996-02-16 Seth Pawan Composition permettant une liberation selective d'un principe actif
FR2723586A1 (fr) 1994-08-11 1996-02-16 Seth Pawan Nouvelles compositions contenant de la cimetidine et associations en derivant
US5545628A (en) 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US6348469B1 (en) * 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) * 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
SI9500173B (sl) * 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
ES2236628T3 (es) * 1995-09-21 2005-07-16 Pharma Pass Ii Llc Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion.
DE19608750A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Durachemie Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat-Präparaten
US6048547A (en) * 1996-04-15 2000-04-11 Seth; Pawan Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2758461A1 (fr) 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5952396A (en) * 1997-06-16 1999-09-14 Raychem Corporation Low modulus elastomer
CA2214895C (en) * 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
US6334192B1 (en) * 1998-03-09 2001-12-25 Ronald S. Karpf Computer system and method for a self administered risk assessment
US6096341A (en) * 1998-10-30 2000-08-01 Pharma Pass Llc Delayed release tablet of bupropion hydrochloride
US6033686A (en) * 1998-10-30 2000-03-07 Pharma Pass Llc Controlled release tablet of bupropion hydrochloride
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6180138B1 (en) 1999-01-29 2001-01-30 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6368622B2 (en) 1999-01-29 2002-04-09 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption
GB2363866B (en) * 2000-05-31 2002-11-06 Intamission Ltd Data processing apparatus, method and system
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
EP2083005A1 (en) * 2000-09-29 2009-07-29 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as HDAC inhibitors
EP1414433B1 (en) 2001-08-07 2006-04-12 Laboratoires SMB SA Improved pharmaceutical composition containing a ppar alpha agent and a process for preparing it
WO2003013608A1 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 Galephar M/F ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINAITION OF PPARα AND A HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR

Also Published As

Publication number Publication date
DE29825080U1 (de) 2004-11-04
DE69829591D1 (de) 2005-05-04
US20040057999A1 (en) 2004-03-25
EP2050445A3 (fr) 2009-09-09
CA2372576A1 (fr) 1998-07-17
JP4365343B2 (ja) 2009-11-18
DK0952829T3 (da) 2003-06-23
CA2448630A1 (fr) 1998-07-17
SK285847B6 (sk) 2007-09-06
HUP0000808A3 (en) 2001-02-28
AU5336798A (en) 1998-08-07
CA2219475C (fr) 2002-07-09
US20020009496A1 (en) 2002-01-24
HU0400409D0 (hu) 2004-04-28
US6652881B2 (en) 2003-11-25
EP2050445B1 (fr) 2013-06-26
CY2396B1 (en) 2004-09-10
ZA98324B (en) 1998-08-12
BR9806738A (pt) 2000-02-29
FR2758459A1 (fr) 1998-07-24
RU2196580C2 (ru) 2003-01-20
PL194802B1 (pl) 2007-07-31
US7041319B2 (en) 2006-05-09
US20090035379A1 (en) 2009-02-05
EE04042B1 (et) 2003-06-16
KR100391104B1 (ko) 2003-07-12
JP2009143967A (ja) 2009-07-02
US20040057997A1 (en) 2004-03-25
US20040058005A1 (en) 2004-03-25
RU2002109746A (ru) 2004-03-20
JP2005206614A (ja) 2005-08-04
DK1275387T3 (da) 2006-08-28
WO1998031361A1 (fr) 1998-07-23
US7037529B2 (en) 2006-05-02
DE69811855D1 (de) 2003-04-10
DK2050445T4 (da) 2021-10-18
DZ2398A1 (fr) 2003-06-04
ES2427252T3 (es) 2013-10-30
CN1278678C (zh) 2006-10-11
DK1273294T3 (da) 2006-03-13
HK1131051A1 (en) 2010-01-15
DE69834437T2 (de) 2006-11-16
JP2007326878A (ja) 2007-12-20
JP4219988B2 (ja) 2009-02-04
RU2238089C2 (ru) 2004-10-20
EP1273293B1 (fr) 2005-03-30
EP1468681A1 (fr) 2004-10-20
ATE291911T1 (de) 2005-04-15
ATE307576T1 (de) 2005-11-15
ES2263714T3 (es) 2006-12-16
IS5097A (is) 1999-06-29
ES2241931T3 (es) 2005-11-01
ES2254569T3 (es) 2006-06-16
DE69832108D1 (de) 2005-12-01
EG23978A (fr) 2008-02-26
US8329214B2 (en) 2012-12-11
PT1275387E (pt) 2006-08-31
CA2372561A1 (fr) 1998-07-17
CZ253599A3 (cs) 1999-11-17
HK1065952A1 (en) 2005-03-11
HUP0000808A2 (hu) 2000-12-28
DE69832108T2 (de) 2006-09-21
CY2513B1 (en) 2005-12-23
EP1273294A1 (fr) 2003-01-08
CA2372576C (fr) 2004-02-10
PT1273293E (pt) 2005-06-30
US20080064759A1 (en) 2008-03-13
IN187906B (uk) 2002-07-20
NO329200B1 (no) 2010-09-13
KR20000070021A (ko) 2000-11-25
EP1273293A1 (fr) 2003-01-08
HU227758B1 (hu) 2012-02-28
DE69829591T2 (de) 2006-02-09
EP1275387A1 (fr) 2003-01-15
US20070190136A1 (en) 2007-08-16
US20030104051A1 (en) 2003-06-05
EP1273294B1 (fr) 2005-10-26
CN1243438A (zh) 2000-02-02
NZ336462A (en) 2000-09-29
RU2236850C2 (ru) 2004-09-27
DE69834437D1 (de) 2006-06-08
JP2001511156A (ja) 2001-08-07
PT2050445E (pt) 2013-08-23
HU230685B1 (en) 2017-08-28
DK2050445T3 (da) 2013-09-08
ES2195308T3 (es) 2003-12-01
PT952829E (pt) 2003-07-31
US20020168413A1 (en) 2002-11-14
EP0952829A1 (fr) 1999-11-03
CN1496738B (zh) 2011-03-30
AU731964B2 (en) 2001-04-05
JP2009120623A (ja) 2009-06-04
EP1275387B1 (fr) 2006-05-03
US20070184103A1 (en) 2007-08-09
US20030104060A1 (en) 2003-06-05
ATE324885T1 (de) 2006-06-15
EP2050445B2 (fr) 2021-07-21
ID22528A (id) 1999-10-28
JP2011173927A (ja) 2011-09-08
CA2448623A1 (fr) 1998-07-17
ATE233556T1 (de) 2003-03-15
EP2050445A2 (fr) 2009-04-22
US8343540B2 (en) 2013-01-01
US6277405B1 (en) 2001-08-21
NO993519D0 (no) 1999-07-16
EE9900296A (et) 2000-02-15
US6596317B2 (en) 2003-07-22
JP4943975B2 (ja) 2012-05-30
CN1496738A (zh) 2004-05-19
US20040057998A1 (en) 2004-03-25
NO993519L (no) 1999-09-16
DK1273293T3 (da) 2005-06-27
MA26466A1 (fr) 2004-12-20
ES2427252T5 (es) 2022-02-14
PL334748A1 (en) 2000-03-13
KR100415897B1 (ko) 2004-01-24
TR199901660T2 (xx) 1999-09-21
CA2219475A1 (fr) 1998-07-17
US6589552B2 (en) 2003-07-08
CY2547B1 (fr) 2008-07-02
US20080063726A1 (en) 2008-03-13
US20040058004A1 (en) 2004-03-25
US20040092597A1 (en) 2004-05-13
EP0952829B1 (fr) 2003-03-05
NO20100034L (no) 1999-09-16
US6074670A (en) 2000-06-13
HU228849B1 (hu) 2013-06-28
FR2758459B1 (fr) 1999-05-07
HK1023071A1 (en) 2000-09-01
IL130790A0 (en) 2001-01-28
CY2560B1 (fr) 2008-07-02
TNSN98009A1 (fr) 2005-03-15
AR011411A1 (es) 2000-08-16
SK96299A3 (en) 2000-08-14
CZ297251B6 (cs) 2006-10-11
DE69811855T2 (de) 2003-12-18
US20020114839A1 (en) 2002-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA61096C2 (uk) Фармацевтична фенофібратна композиція, що має високий біологічний потенціал і спосіб її одержання
WO1998031360A1 (en) Pharmaceutical composition having high bioavailability and method for preparing it
MXPA99006671A (en) Pharmaceutical composition of fenofibrate with high biological availability and method for preparing same