ES2325450T3 - Formulaciones farmaceuticas de fenofibrato con una biodisponibilidad mejorada. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica que comprende unas micropartículas micronizadas no mecánicamente de fenofibrato, polietilenglicol, y polietileno polipropilenglicol obtenible mediante un procedimiento que implica la sublimación de un vehículo sublimable a partir de una solución sólida que comprende fenofibrato, polietilenglicol, polietileno polipropilenglicol y el vehículo sublimable.

Description

Formulaciones farmacéuticas de fenofibrato con una biodisponibilidad mejorada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a unas composiciones farmacéuticas que incluyen fenofibrato, polietilenglicol y polietileno polipropilenglicol, en las que la composición se prepara mediante la sublimación de un vehículo sublimable a partir de una solución sólida que contiene fenofibrato, un polietilenglicol, un polietileno polipropilenglicol, y un vehículo de sublimación como el mentol.

Antecedentes de la invención

El fenofibrato, (1-metiletil-éster, ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico) es uno de los fármacos de la clase fibratos. Está disponible tanto en cápsulas como en comprimidos. Aparentemente, el fenofibrato es un profármaco. Se ha descrito que el gripo activo es el metabolito ácido fenofíbrico del que se sabe que se produce en el cuerpo por la acción de las estearasas. Aparentemente, cuando se administra el fenofibrato no se encuentra fenofibrato intacto a nivel plasmático. (Physician's Desk Reference 58ª ed. 2004 Páginas 522-525 (PDR)).

El fenofibrato presenta muy poca solubilidad en agua. Es decir, es un fármaco que se disuelve escasamente en agua. A pesar de su poca solubilidad en agua, se ha descrito que se absorbe a un grado terapéuticamente aceptable cuando se administra "tras la ingestión de alimentos" pero menos cuando se administra en "ayunas". La verdadera "biodisponibilidad" del metabolito ácido fenofíbrico no está clara porque se sospecha que gran parte del mismo se metaboliza a glucurónido tanto a nivel presistémico como a nivel de primer paso.

La biodisponibilidad absoluta del fenofibrato no se puede determinar teóricamente porque es insoluble en un medio adecuado para una inyección intravenosa. Después de la administración oral en voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de una dosis única de fenofibrato marcado radioactivamente apareció en la orina, principalmente como ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido, y se excretó en heces un 25%. (PDR) Se entiende que la absorción del fenofibrato aumenta cuando se administra con alimentos. El alcance de la absorción de unos comprimidos administrados por vía oral aumenta aproximadamente un 35% cuando los comprimidos se administran con alimentos (PDR, Martindale 33ª ed. Página 889).

Se han llevado a cabo intentos para mejorar la formulación del fenofibrato, especialmente en lo referente a la biodisponibilidad del fenofibrato. Las patentes US nº 4.895.726 y nº 5.880.148 describen la co-micronización de fenofibrato con unos agentes tensioactivos. Las patentes US nº 6.074.670 y nº 6.277.405 dan a conocer fenofibrato micronizado recubierto con unos vehículos hidrosolubles con unos agentes tensioactivos opcionales. La patente US nº 6.814.977 da a conocer un fenofibrato disuelto en un medio de cadena de éster de glicerol o ácido graso. La patente US nº 6.719.999 da a conocer fenofibrato disuelto en glicerina, propilenglicol, o dimetilisosorbida y la patente US nº 5.827.536 da a conocer un fenofibrato disuelto en dietilenglicol monoetil éter.

Varias patentes dan a conocer unas formulaciones específicas de fenofibratos micronizados con unos aditivos poliméricos específicos o agentes tensioactivos y otras patentes describen emulsiones y suspensiones de fenofibratos. Por ejemplo, la solicitud de patente US nº 20040087656 da a conocer un fenofibrato con un tamaño de partícula inferior a 2.000 nm que se reivindica que presenta una biodisponibilidad mejorada. La solicitud de patente US nº 20030224059 da a conocer unas micropartículas de ingredientes farmacéuticos activos, vehículos de liberación del fármaco que los comprenden y los procedimientos para producirlos.

La micronización del fenofibrato y las combinaciones de fenofibrato micronizado con agentes tensioactivos han aumentado moderadamente la biodisponibilidad del fenofibrato permitiendo que la cantidad de dosis de fármaco aprobada se reduzca de 100 mg por dosis a 67 mg por dosis y después posteriormente a 54 mg por dosis, mientras que se mantiene la biodisponibilidad tras la ingestión de alimentos. Las formulaciones de nanopartículas del fármaco han permitido además la reducción de la dosis a 48 mg por dosis y se ha descrito una biodisponibilidad "en ayunas" similar a la que se da tras la ingestión de alimentos. Aún existe espacio para muchas mejoras ya que se ha postulado que la biodisponibilidad real del fenofibrato todavía es relativamente baja.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende micropartículas micronizadas no mecánicamente de fenofibrato, especialmente a la sublimación de micropartículas micronizadas de fenofibrato utilizando mentol como vehículo sublimable; polietilenglicol, especialmente polietilenglicol 6000; y un polietileno polipropilenglicol, especialmente poloxámero 407. La composición farmacéutica puede incluir además un disgregante farmacéutico seleccionado de entre el grupo constituido por crosprovidona, carboximetilcelulosa, especialmente carboximetilcelulosa sódica reticulada (croscarmelosa sódica), las sales bicarbonato o carbonato; especialmente bicarbonatos o carbonatos de metales alcalinos como bicarbonato sódico, carbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato potásico, carbonato cálcico, carbonato magnésico, especialmente bicarbonato sódico; los ácidos orgánicos carboxílicos, especialmente ácido cítrico, ácido tánico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido sórbico y ácido tartárico, especialmente ácido cítrico y ácido tartárico; y sus combinaciones.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida que incluye una composición farmacéutica que incluye aproximadamente entre un 15% hasta aproximadamente 25% en peso de micropartículas de fenofibrato micronizadas no mecánicamente, especialmente la sublimación de fenofibrato micronizado; aproximadamente entre un 7% hasta aproximadamente un 13% en peso de poloxámero 407; aproximadamente entre un 7% a aproximadamente un 13% en peso de polietilenglicol 6000; aproximadamente un 15% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente un 18% de crospovidona en peso; aproximadamente un 12% de bicarbonato sódico en peso; y aproximadamente un 12% en peso de ácido cítrico o de ácido tartárico.

En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida que incluye una composición farmacéutica que incluye aproximadamente entre un 15% hasta aproximadamente un 25% en peso de micropartículas de fenofibrato micronizadas no mecánicamente, especialmente la sublimación de fenofibrato micronizado; aproximadamente entre un 7% a aproximadamente un 13% en peso de poloxámero 407; aproximadamente entre un 7% a aproximadamente un 13% en peso de polietilenglicol 6000; aproximadamente un 15% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente un 18% de crospovidona en peso; aproximadamente un 12% de bicarbonato sódico en peso; y aproximadamente un 12% en peso de ácido cítrico o de ácido tartárico; en la que la forma de dosificación presenta un perfil de liberación de fenofibrato in vitro dependiente del tiempo de modo que se libera por lo menos aproximadamente un 51% en peso, especialmente entre un 51% a aproximadamente hasta un 81% de fenofibrato en aproximadamente 10 minutos, se libera aproximadamente por lo menos un 73%, especialmente entre un 73% hasta aproximadamente un 93% en peso de fenofibrato en aproximadamente 15 minutos, y se libera aproximadamente por lo menos un 85% en peso, especialmente entre aproximadamente un 85% en peso a esencialmente la totalidad del fenofibrato en aproximadamente 30 minutos.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida, especialmente en forma de comprimido, que comprende una composición farmacéutica que incluye aproximadamente 145 mg de fenofibrato micronizado por sublimación en la que, en los estudios farmacocinéticos in vivo en humanos en los que la forma de dosificación se administra en ayunas, el área bajo la curva AUC de 48 horas (AUC_{48}) es de aproximadamente 121.367 h*ng/g hasta aproximadamente 287.539 h*ng/g; el área bajo la curva AUC extrapolada a tiempo infinito (AUC\infty) es de aproximadamente 134.750 h*ng/g hasta aproximadamente 345.390 h*ng/g; y la máxima concentración de plasma (C_{max}) es de aproximadamente 6.357 ng/g a aproximadamente 14.627 ng/g. Normalmente, dicha forma de dosificación oral sólida presentará una AUC_{48} media de aproximadamente 175.335 h*ng/g y una AUC\infty media de aproximadamente 213.652 h*ng/g, y una C_{max} media de aproximadamente 10.570 ng/g.

En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida, especialmente en forma de comprimido, que comprende una composición farmacéutica que presenta aproximadamente 145 mg de fenofibrato micronizado por sublimación en la que, en los estudios farmacocinéticos in vivo en humanos en los que la forma de dosificación se administra tras la ingestión de alimentos, el área bajo la curva AUC de 48 horas (AUC_{48}) es de aproximadamente 91.601 h*ng/g a aproximadamente 217.512 h*ng/g; el área bajo la curva AUC extrapolada a tiempo infinito (AUC\infty) es de aproximadamente 97.182 h*ng/g hasta aproximadamente 308.070 h*ng/g; y además en la que la AUC_{48} media es de aproximadamente 150.511 h*ng/g y la AUC\infty media es de aproximadamente 185.149 h*ng/g. La forma de dosificación puede incluir un disgregante.

En otro aspecto adicional, la presente se refiere a una composición farmacéutica que presenta varias invención partículas como vehículos farmacéuticos, especialmente partículas de celulosa microcristalina, sobre las que se deposita una combinación de fenofibrato; especialmente de aproximadamente 15% hasta aproximadamente 25% en peso de fenofibrato; polietilenglicol, especialmente polietilenglicol 6000 a aproximadamente 7% hasta aproximadamente 13% en peso; y polietileno polipropilenglicol, especialmente poloxámero 407 desde aproximadamente 7% hasta aproximadamente 13% en peso; en la que la combinación se deposita por sublimación de un vehículo sublimable, especialmente mentol, de una solución sólida que comprende fenofibrato, polietilenglicol, polietileno polipropilenglicol, y el vehículo sublimable. La composición también puede incluir un disgregante farmacéutico seleccionado de entre el grupo constituido por crospovidona, una sal de carboximetilcelulosa reticulada (especialmente carboximetilcelulosa sódica reticulada), sales de bicarbonato o carbonato; especialmente carbonatos o bicarbonatos metales alcalinos como el bicarbonato sódico; los ácidos orgánicos carboxílicos, especialmente el ácido cítrico, el ácido tánico, el ácido ascórbico, el ácido benzoico, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido láctico, el ácido málico, el ácido sórbico y el ácido tartárico; y combinaciones de cualquiera de los anteriores.

En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida que comprende una composición farmacéutica que presenta aproximadamente 145 mg de fenofibrato que se han depositado en varias partículas de celulosa microcristalina mediante la sublimación de un vehículo sublimable a partir de una solución sólida que comprende fenofibrato y el vehículo sublimable; en la que, los estudios farmacocinéticos in vivo en humanos en los que la forma de dosificación se administra en ayunas, el área bajo la curva AUC de 48 horas (AUC_{48}) es de aproximadamente 121.367 h*ng/g a aproximadamente 287.539 h*ng/g; el área bajo la curva AUC extrapolada a tiempo infinito (AUC\infty) es de aproximadamente 134750 h*ng/g hasta aproximadamente 345.390 h*ng/g; y la máxima concentración de plasma (C_{max}) es de aproximadamente 6.357 ng/g a aproximadamente 14.627 ng/g. Esta dosis oral sólida, en algunos de sus aspectos detallados, presenta una AUC_{48} media de aproximadamente 175.335 h*ng/g, una AUC\infty media de aproximadamente 213.652 h*ng/g, y una C_{max} media de aproximadamente 10.570 ng/g.

Descripción detallada de la invención

En una forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye micropartículas micronizadas no mecánicamente de fenofibrato, polietilenglicol, y polietileno polipropilenglicol.

Las micropartículas micronizadas no mecánicamente presentan unas dimensiones medias desde aproximadamente 0,1 \mum hasta aproximadamente 10 \mum y se producen mediante técnicas reductoras no mecánicas. Las técnicas reductoras no mecánicas son técnicas diferentes de la moltura, (bola, impacto, energía elevada), pulverización seca, y homogeneización a alta presión. Para el propósito de la presente solicitud, la técnica de liofilización se considera una técnica de micronización mecánica y, por consiguiente, las micropartículas producidas por liofilización se excluyen de las micropartículas micronizadas no mecánicamente. La medición del tamaño de las partículas es de sobra conocido por los expertos en la materia y se puede conseguir, por ejemplo, mediante la bien conocida técnica de dispersión por láser (Malvern Company).

Las micropartículas de fenofibrato micronizadas no mecánicamente de la presente invención se pueden obtener mediante, por ejemplo, la técnica de micronización por sublimación. Las micropartículas obtenidas de esta forma son denominadas micropartículas "micronizadas por sublimación" y al material del que se componen dichas partículas se le denomina "micronizado por sublimación". La técnica de micronización por sublimación se describe en la solicitud de patente publicada US 2003/0224059 (Lerner et al.)

Las micropartículas de fenofibrato de la presente invención se obtienen mediante micronización por sublimación mediante la eliminación de un vehículo sublimable a partir de una solución sólida de fenofibrato en el vehículo sublimable. El fenofibrato puede estar presente en el vehículo sublimable en la solución sólida como moléculas discretas, o puede estar presente en agregados de unos cientos, unos miles, o más moléculas. El fármaco sólo necesita ser dispersado a una escala suficientemente pequeña de manera que al final se obtengan micropartículas discretas suficientemente pequeñas. Preferentemente, el fenofibrato en la solución sólida se disuelve en el vehículo sublimable.

Los vehículos sublimables presentan una presión de vapor medible por debajo de su punto de fusión. Los vehículos sublimables preferidos presentan una presión de vapor de por lo menos aproximadamente 10 Pascal, más preferiblemente de por lo menos 50 Pascal a aproximadamente 10ºC o superior por debajo de sus punto de fusión normales. Preferentemente, el vehículo sublimable presenta un punto de fusión entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 200ºC, más preferentemente, entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 60ºC, incluso más preferentemente entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 50ºC. Preferentemente, el vehículo sublimable es una sustancia clasificada por la United Status Food and Drug Administration generalmente reconocida como segura (es decir, GRAS). Los ejemplos de vehículos sublimables adecuados pueden incluir mentol, timol, alcanfor, t-butanol, tricloro-t-butanol, imidazol, cumarina, ácido acético (glacial), dimetilsulfona, urea, vainilla, canfeno, salicilamida, y 2-aminopiridina. El mentol es un vehículo sublimable particularmente preferido.

Las micropartículas de la presente invención se forman mediante la extracción del vehículo sublimable de una solución sólida, realizado como se ha descrito anteriormente, a una temperatura inferior a la del punto de fusión de la solución sólida. La solución sólida se ha de conservar a una temperatura inferior a la de su punto de fusión para conservar la solución sólida durante el proceso de extracción del vehículo sublimable. El vehículo sublimable se puede extraer de la solución sólida mediante, por ejemplo, el tratamiento de la solución sólida depositada en una partícula de vehículo farmacéutica cuando es aplicable como se describe infra, en una corriente de aire, preferentemente aire caliente, en, por ejemplo, un secador de lecho fluido.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen además polialquileno glicoles. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen por lo menos un polietilenglicol (PEG) y por lo menos un polietileno polipropilenglicol.

Los polietilenglicoles útiles para la práctica de la presente invención presentan la fórmula general -(-CH_{2}-CH_{2}-O-)x- y se puede caracterizar por el valor medio aritmético de X (<X_{N}>) o del peso molecular correspondiente como se describe en, por ejemplo, Polyethylene Glycols, 23 National Formulary, 3052 (United Status Pharmacopeial Convention, 2005). El polietilenglicol 6000 es el polietilenglicol preferido para la utilización en la práctica de la presente invención.

Los polietileno polipropilenglicoles útiles para la práctica de la presente invención presentan la estructura general -(O-CH_{2}-CH_{2})_{a}-O-(-CH(CH_{3})CH_{2}-)_{b}-(-O-CH_{2}CH_{2}-)_{a}-OH y comúnmente se les denomina "poloxámeros". Los poloxámeros preferidos para la utilización en la práctica de la presente invención se describen en una monografía que lleva su nombre en la U.S Matinal Formulary, Poloxamers, 23 Natonal Formulary, 3051 (United States Pharmacopeial Convention, 2005). El polietileno polipropilenglicol comúnmente denominado "poloxámero 407" es un polietileno polipropilenglicol particularmente preferido para la utilización en la práctica de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden depositar, y en las formas de realización preferidas así se hace, en varias partículas de vehículo farmacéutico. Las partículas de vehículo farmacéutico útiles como soporte, sustrato o vehículo de la formulación farmacéutica de la presente invención se fabrican a partir de sustancias comestibles y son conocidas por los expertos en la materia. Ejemplos de partículas de vehículo farmacéutico útiles incluyen partículas, que pueden ser gránulos non-pareil, típicamente de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 2 mm de diámetro, y hechas de, por ejemplo, almidón, partículas de celulosa microcristalina, partículas de lactosa o, particularmente, partículas de azúcar. Las partículas de azúcar adecuadas (gránulos, por ejemplo, non-pariel 103, Nu-core, Nu-pareil) están disponibles comercialmente en tamaños de malla de entre 35 a 40 y de entre 18 a 14. Las partículas de vehículo farmacéutico están hechas de material no hidrosoluble, por ejemplo, celulosa microcristalina. Las partículas de vehículo compuestas de celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) son las partículas de vehículo farmacéutico particularmente preferidas.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se pueden preparar mediante la combinación de fenofibrato, polietilenglicol, polietileno polipropilenglicol, y un vehículo sublimable. Los componentes anteriores se pueden combinar solos, o en formas de realización en las que la composición se deposita en varias partículas de vehículo farmacéutico, junto con un solvente adecuado. Los solventes adecuados disuelven el fenofibrato, el polietilenglicol, el polietileno polipropilenglicol y el vehículo sublimable pero no disuelven las partículas de vehículo farmacéutico y además son químicamente inertes a cualquiera de los componentes, y se puede extraer fácilmente a una temperatura adecuada, especialmente a una temperatura <100ºC, opcionalmente con la ayuda de la aplicación de aspiración. El etanol es un ejemplo de un solvente adecuado.

La combinación de componentes se combina y se calienta para formar una mezcla homogénea, preferentemente una solución, y se enfría para obtener una solución sólida. El fenofibrato puede estar presente junto con el vehículo sublimable en la solución sólida como moléculas homogéneas, o puede estar presente en conjuntos de unos cientos, unos miles, o más moléculas. El fármaco sólo necesita ser dispersado a una escala suficientemente pequeña de manera que al final se obtengan micropartículas homogéneas lo suficientemente pequeñas.

Preferentemente, el fármaco en la solución sólida se disuelve en el vehículo sublimable. En unas formas de realización en las que las micropartículas micronizadas por sublimación se depositan en varias partículas de vehículo farmacéutico, la solución de componentes caliente en el vehículo sublimable se combina con las partículas de vehículo farmacéutico, por ejemplo, mediante mezclado, y se permite que la combinación se enfríe para formar una solución sólida en las partículas de vehículo farmacéutico. Alternativamente, las partículas de vehículo farmacéutico se combinan con una solución de vehículo sublimable, fenofibrato, polietilenglicol, polietileno polipropilenglicol en un solvente adecuado (por ejemplo, etanol). Se extrae el solvente, opcionalmente con la ayuda de calor aplicado y por aspiración, para obtener unas partículas de vehículo farmacéutico en las que se ha depositado una solución sólida del fenofibrato, el polietilenglicol y el polietileno polipropilenglicol en el vehículo sublimable (por ejemplo, mentol).

Posteriormente, después de la formación de la solución sólida, tanto si se ha depositado sobre partículas de vehículo farmacéutico o no, se forman las formulaciones farmacéuticas de la presente invención mediante la extracción del vehículo sublimable de la solución sólida, realizada como se describe anteriormente, a una temperatura inferior a la del punto de fusión de la solución sólida. La solución sólida se ha de mantener a una temperatura inferior a la de su punto de fusión para preservar la solución sólida durante el proceso de extracción del vehículo sublimable. El vehículo sublimable se puede extraer de la solución sólida mediante, por ejemplo, el tratamiento de la solución sólida, depositada en una partícula de vehículo farmacéutico si es el caso, con una corriente de aire, preferentemente una corriente de aire caliente, por ejemplo, en un secador de lecho fluido.

En unas formas de realización preferidas, la extracción del vehículo sublimable da como resultado la formación de micropartículas de fenofibrato micronizadas no mecánicamente, que además pueden contener por lo menos una porción del polietilenglicol y del polietileno polipropilenglicol. Además, por lo menos una porción del fenofibrato puede estar presente en la solución o estrechamente asociada con uno o ambos de los polietilenglicol y polietileno polipropilenglicol que no están presentes necesariamente con las micropartículas micronizadas no mecánicamente.

La invención de los solicitantes no está limitada por ninguna teoría operativa particular. Pero los solicitantes creen que, después de la extracción del vehículo sublimable, por lo menos una porción del fenofibrato se disuelve, o se asocia estrechamente con los polialquilenglicoles. La expresión "estrechamente asociado" excluye una simple mezcla física como la que se puede conseguir mediante, por ejemplo, mezcla en seco, granulación por vía seca, o granulación por vía húmeda en presencia de un líquido que no disuelva, por lo menos parcialmente, los componentes.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, particularmente cuando se depositan sobre varias partículas de vehículo farmacéutico, son muy apropiadas para la fabricación de formas de dosificación orales líquidas y especialmente sólidas como comprimidos y cápsulas. En otra forma de realización, la presente invención proporciona formas de dosificación orales, especialmente formas de dosificación orales sólidas, preferentemente comprimidos, que incluyen las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

Los comprimidos se formulan a partir de las composiciones farmacéuticas que contienen las micropartículas de la sustancia farmacológicamente activa o fármaco, o utilizando unas partículas de vehículo farmacéutico que llevan dichas partículas, y aditivos o excipientes farmacológicamente inertes (farmacéuticamente aceptados).

Para elaborar un comprimido, sería habitualmente deseable uno o más excipientes farmacéuticos benignos en la composición farmacéutica. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener uno o más diluyentes añadidos para hacer el comprimido más grande y, por consiguiente, más fácil de manipular por parte del paciente y del cuidador. Los diluyentes habituales son celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextranos, dextrina, glucosa, fosfato cálcico dibásico dihidratado, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetracrilatos (por ejemplo, Eudragit®), cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.

También se pueden incluir aglutinantes en las formulaciones de comprimidos para ayudar a compactar el comprimido después de la compresión. Algunos aglutinantes habituales son, acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), glucosa líquida, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.

El comprimido puede incluir además un disgregante para acelerar la desintegración del comprimido en el estómago del paciente. Los disgregantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicona coloidal, carboximetilcelulosa cálcica o sódica reticulada (croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose® o croscarmelosa cálcica), crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de aluminio magnésico, metilcelulosa, celulosa cristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico, glicolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab®) y almidón.

Además, o en lugar del ácido algínico, se pueden incluir en la formulación otros ácidos orgánicos carboxílicos. Los ácidos orgánicos incluyen ácido tánico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido sórbico y similares. El ácido tánico y el ácido cítrico son los ácidos orgánicos carboxílicos particularmente preferidos para su utilización en estas y otras formas de realización de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden, y en las formas de realización preferidas contienen un bicarbonato o carbonato, especialmente un bicarbonato o carbonato de metal alcalino. Los ejemplos de bicarbonato y carbonato de metal alcalino incluyen bicarbonato sódico, carbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato potásico. También se pueden utilizar carbonatos de metales alcalino térreos como el carbonato cálcico y el carbonato de magnesio.

Una composición farmacéutica para elaborar comprimidos puede incluir además deslizantes, lubricantes, agentes de sabor, colorantes y otros excipientes comúnmente utilizados.

Las partículas de vehículo farmacéutico que presentan micropartículas de un fármaco según la presente invención presentan unas propiedades de flujo de masa excelentes y se pueden utilizar directamente, solas o en combinación con partículas de vehículo que no transportan un fármaco, para elaborar unas formas de dosificación en cápsulas. Si es necesario, se pueden formular diluyentes como la lactosa, manitol, carbonato cálcico y carbonato de magnesio, por nombrar sólo algunos, con las partículas farmacéuticas de vehículo que presentan micropartículas cuando se elaboran las cápsulas.

Las composiciones farmacéuticas orales líquidas de la presente invención comprenden micropartículas o partículas de vehículo farmacéutico que presentan micropartículas y un vehículo líquido como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, polipropilenglicol o glicerina, más preferentemente agua.

Las composiciones farmacéuticas orales líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente el ingrediente activo a través de la composición, un vehículo de liberación del fármaco, o un excipiente que presenta una solubilidad baja en el vehículo líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en composiciones liquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, Chondrus, pectina, metilcelulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.

Las composiciones farmacéuticas orales líquidas de la presente invención también pueden contener un agente viscosante para mejorar la sensación del producto en la boca y/o cubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Dichos agentes incluyen acacia, ácido algínico, bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica o sódica, alcohol cetoestearílico, metilcelulosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcleulosa, maltodextrina, alcohol polivinilo, povidona, carbonato de propileno, propilenglicol alginato, alginato sódico, glicolato de almidón sódico, almidón, tragacanto y goma xantano.

La composición farmacéutica oral líquida también puede contener agentes edulcorantes, como sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertido; conservantes y agentes quelantes como alcohol, benzoato sódico, hidroxibutirato tolueno, hidroxianisol butirato y ácido tetraacético etilendiamino; y tampones como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico, gluconato sódico, lactato sódico, citrato sódico o acetato sódico.

Las formas de dosificación orales sólidas formuladas y compuestas por las micropartículas de fenofibrato micronizadas por sublimación junto con un polietilenglicol y un polietileno polipropilenglicol, preparado como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, proporcionan una biodisponibilidad mejorada del fenofibrato como se ha demostrado tanto en la disolución in vitro (liberación) como en las pruebas farmacocinéticas in vivo en humanos (concentración de plasma). Los resultados de las pruebas tanto in vitro como in vivo que se dan a conocer en la presente memoria se obtuvieron con comprimidos que contenían aproximadamente 145 mg de fenofibrato y presentaban un peso nominal de 792 mg cada uno.

Los perfiles de liberación dependientes del tiempo in vitro (disolución) dados a conocer en la presente memoria se obtuvieron a 37ºC utilizando un verificador de disolución USP Tipo-II que funciona a 50 rpm y se llena con 1.000 ml de lauril sulfato sódico de 0,5% de pt en agua. La concentración de fenofibrato en el líquido ensayado se determina mediante HPLC.

Los datos farmacocinéticos dados a conocer en la presente memoria se obtuvieron en experimentos in vivo con humanos mediante la determinación de la concentración plasmática del metabolito, el ácido fenofíbrico, como una función de tiempo para conseguir una curva de Boltzman bien conocida en forma de concentración plasmática acumulativa (AUC). Se describen puntos individuales en relación con los puntos de tiempo realmente seleccionados o extrapolados en la curva AUC.

Por consiguiente, el área bajo la curva AUC a las 48 horas, AUC_{48}, se refiere a la concentración de sangre acumulativa hasta el punto de tiempo de 48 horas (el último punto medido). AUC\infty se refiere al área bajo la curva AUC extrapolada a tiempo infinito. C_{max} se refiere a la máxima concentración absoluta de plasma medida en el ensayo a las 48 horas (es decir, el punto máximo de curva AUC a las 48 horas). AUC media (<AUC>) es la media aritmética de la concentración plasmática del ácido fenofíbrico medido durante el transcurso del periodo de medición de la concentración plasmática (aproximadamente 48 horas).

La presente invención, en algunas de sus formas de realización, se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes. En los siguientes ejemplos, en ayunas significa que el sujeto no ha ingerido alimentos en las diez horas anteriores a la toma de la dosis. Tras la ingestión de alimentos significa que el sujeto ha ingerido comida aproximadamente una hora y media antes de la toma de la dosis.

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Experimental A. Gránulos de fenofibrato

El mentol (1,333 Kg) se mezcló en un reactor de vidrio a una temperatura de 50ºC, mediante agitación. Se carga fenofibrato (133,3 g), poloxámero 407 (Lutrol F127, 76 g), y polietilenglicol 6000 (76 g) en el reactor. La mezcla de mentol se agita a 50ºC hasta que los componentes se disuelven. Se añade a la mezcla celulosa microcristalina (Avicel pH 101, 106,7 g), que se agita hasta que se obtiene una suspensión uniforme.

La mezcla de mentol se divide en tres porciones iguales y se vierte en tres bandejas (acero inoxidable, de 0,133 m^{2} cada una) que se enfrían a -40ºC para una solidificación rápida de la suspensión de mentol. Se extrae el material sólido en las tres bandejas y se tritura de manera ordinaria a través de un tamiz de 2,5 mm utilizando un molinillo Erweka. El polvo obtenido se divide de nuevo en tres porciones y se devuelve a las bandejas. Se extrae el mentol del material de las bandejas mediante sublimación en una bandeja secadora al vacío a 0,2 mbar y a 36ºC durante aproximadamente 53 horas. Se extraen de las bandejas el polvo resultante y se tritura a través de un tamiz de 1,6 mm utilizando un molinillo Erweka de forma que no afecta sustancialmente la trituración de partículas ya formada. El gránulo que se obtiene de esta forma se pesa (346,6 g) con un rendimiento del 88%.

B. Comprimidos de Fenofibrato (145 mg)

El granulado de fenofibrato de la etapa A se tritura a través de un tamiz de 0,8 mm utilizando un molinillo Erweka. El gránulo triturado (336 g) se añade a una bolsa de polietileno (50 x 70 cm). Se añade crospovidona (108 g), bicarbonato sódico (72 g) y ácido cítrico anhidra (72 g) y se mezcla durante 5 minutos. Se añade estearato de magnesio
(12 g) a la bolsa y se mezcla durante ½ minuto más. La cantidad total de mezcla que se obtiene de esta manera es de 600 gramos.

La mezcla se comprime en comprimidos en una máquina prensadora de comprimidos individuales Manesty F3 que utiliza unos punzones cóncavos normales de forma ovalada (8,8 mm x 17,6 mm). El peso del comprimido diseñado es de 785 mg \pm 39,3 mg con una dureza de 5-7 Kp. Los comprimidos obtenidos presentan un peso medio de
792 mg y una dureza de 6 Kp. Se elaboran algunos lotes y se etiquetan como MAZ149B, MAZ149B1 y MAZ149B2, respectivamente.

C. Liberación in vitro

La liberación (disolución) del fenofibrato de los comprimidos se prueba utilizando un verificador de disolución USP tipo II que se llena con 1.000 ml al 0,5% de lauril sulfato sódico (SLS) (p/v) en agua a 37ºC y a 50 revoluciones por minuto (rpm). La cantidad de fenofibrato en cada muestra se determina mediante análisis por HPLC como se ha indicado anteriormente. Los resultados se presentan en las tablas C1-C3 para los tres lotes.

TABLA C1 Resultados de la liberación in vitro de fenofibrato (% de etiqueta de contenido) MAZ149B

1

TABLA C2 Resultados de la liberación in vitro de fenofibrato (% de etiqueta de contenido) MAZ149B1

2

TABLA C3 Resultados de la liberación in vitro de fenofibrato (% de etiqueta de contenido) MAZ149B2

3

D. Ensayo farmacocinético in vivo Ensayo farmacocinético de MAZ149B y TriCor® 145 mg (NDA # 19-304/S-005).

Se realiza un ensayo cruzado de bioequivalencia farmacocinética de cuatro vías con 12 voluntarios sanos utilizando MAZ149B (145 mg, descrito anteriormente) y TriCor® (145 mg) como dos de los brazos del ensayo. Los otras dos brazos son otras formulaciones de prueba elaboradas según la presente invención. Se realiza un descanso semanal entre cada uno de los brazos del ensayo. Se toman muestras de sangre a las 0, 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24 y 48 horas (19 muestras por ensayo) y se analizan para la determinación ácido fenofíbrico mediante un procedimiento adecuado. El ensayo de 4 brazos se lleva a cabo tanto en ayunas como tras la ingestión de alimentos.

Resultados

Los resultados en ayunas se obtuvieron de los 1-11 voluntarios para el ensayo MAZ149B (N=11) y a partir de los 2-11 para la referencia TriCor® (N-10). Los resultados se recogen en la Tabla D1. Los valores medios muestran que la biodisponibilidad del ensayo fue de 97,4% de referencia basada en AUC_{48} (175.334 vs. 180.010 h*ng/g) y 97,7% de la referencia basado en AUC\infty (213.653 vs. 218628 h*ng/g). Los valores de los medios geométricos correspondientes muestran 97,5% basado en AUC_{48} (169.481 vs. 173.880 h*ng/g) y 97,5% basado en AUC\infty (205217 vs. 210.558 h*ng/g). La media geométrica de la proporción de las proporciones individuales del ensayo para la referencia AUC\infty es de 1,006. Los valores medios para la C_{max} muestran que el mejor resultado es 99% de la referencia (10.570 vs. 10624 ng/g) y el valor geométrico medio es 100,7% (10.340 vs. 10.270 ng/g). La media geométrica de las proporciones del ensayo en referencia a los voluntarios individuales es 1,021. La variabilidad de la biodisponibilidad es muy parecida 28,95% vs. 27,16% para el % CV (variación en la variable) de los valores de AUC_{48}. La vida media terminal (vida media terminal por eliminación) es de 20,0 horas para el producto del ensayo y 19,9 horas para la referencia mientras que la T_{max} media es de 2,5 horas para el ensayo y 2,1 horas para la referencia. Se puede concluir que ambas formulaciones son bioequivalentes en ayunas.

Los datos tras la ingestión de alimentos se obtienen de voluntarios 1-5, 7-10 y 12 (N=10) tanto para el ensayo MAZ149B como para el producto de referencia TriCor®. Los resultados se presentan en la tabla D2. Los valores medios muestran que la biodisponibilidad del ensayo es 107,1% del de referencia basado en AUC_{48} (150.511 vs. 140.627 h*ng/g) y 112,0% de la referencia basado en AUC\infty (185.149 vs. 165.310 h*ng/g). Los valores de los medios geométricos correspondientes muestran 106,8% basado en AUC_{48} (145.402 vs. 136.134 h*ng/g) y 111,2% basado en AUC\infty (174021 vs. 156.459 h*ng/g). La media geométrica de la proporción de las proporciones individuales del ensayo para la referencia AUC\infty es de 1,112. Los valores medios para la C_{max} muestran que el ensayo es 79,0% de la referencia (7557 vs 9.567 ng/g) y la media geométrica es 77,5% (7147 vs. 9.217 ng/g). El medio geométrico de las proporciones del ensayo en referencia a los voluntarios individuales es 0,775. La variabilidad de la biodisponibilidad es muy parecida 27,16% vs. 26,41% para el % CV (variación en el valor) de los valores de AUC_{48}. La vida media terminal es de 17,4 horas para el producto del ensayo y 16,1 horas para la referencia mientras que la T_{max} media es de 8,0 para el ensayo y 3,6 horas para la referencia. La biodisponibilidad acoplada mejorada a una C_{max} inferior y la T_{max} última indican un producto mejorado tras la ingestión de alimentos.

Otros aspectos y características de la presente invención se exponen en las siguientes reivindicaciones numeradas.

1.

Composición farmacéutica que comprende micropartículas de fenofibrato micronizadas no mecánicamente, polietilenglicol y polietileno polipropilenglicol.

2.

Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que las micropartículas de fenofibrato micronizadas no mecánicamente se elaboran mediante micronización por sublimación.

3.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las micropartículas de fenofibrato micronizadas no mecánicamente se depositan en varias partículas de vehículo farmacéutico.

4.

Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el vehículo sublimable en la etapa de micronización por sublimación es mentol.

5.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polietilenglicol es polietilenglicol 6000.

6.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polietileno polipropilenglicol es poloxámero 407.

7.

Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la composición farmacéutica se presenta como una forma de dosificación oral sólida que comprende aproximadamente 15% hasta aproximadamente 25% en peso de fenofibrato, aproximadamente 7% hasta aproximadamente 13% de poloxámero 407, y aproximadamente 7% a aproximadamente 13% de polietilenglicol 6000.

8.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende asimismo un disgregante farmacéutico seleccionado de entre el grupo constituido por crospovidona, croscarmelosa sódica, sales bicarbonato o carbonato, los ácidos orgánicos carboxílicos, y sus combinaciones.

9.

Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que los ácidos orgánicos carboxílicos se seleccionan de entre ácido cítrico, ácido tánico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido lácteo, ácido málico, ácido sórbico y ácido tartárico, especialmente ácido cítrico y ácido tartárico.

10.

Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende aproximadamente un 12% en peso de ácido cítrico o de ácido tartárico, especialmente aproximadamente un 12% en peso de ácido cítrico.

11.

Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que las sales bicarbonato o carbonato son bicarbonatos o carbonatos de metales alcalinos como bicarbonato sódico, carbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, especialmente bicarbonato sódico.

12.

Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende aproximadamente un 12% en peso de bicarbonato sódico.

13.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende una celulosa microcristalina, particularmente aproximadamente un 15% en peso de celulosa microcristalina.

14.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende asimismo crospovidona, particularmente aproximadamente un 18% en peso de crospovidona.

15.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en una forma de dosificación oral sólida, especialmente un comprimido.

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16.

Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 15, que presenta un perfil de liberación de fenofibrato in vitro dependiente del tiempo en la que por lo menos un 51% en peso del fenofibrato se libera en aproximadamente 10 minutos, por lo menos aproximadamente un 73% en peso de fenofibrato se libera en aproximadamente 15 minutos, y por lo menos un 85% en peso de fenofibrato se libera en aproximadamente 30 minutos.

17.

Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 15, que presenta un perfil de liberación in vitro dependiente del tiempo en la que por lo menos entre un 51% hasta aproximadamente un 81% en peso del fenofibrato se libera en aproximadamente 10 minutos, aproximadamente entre un 73% a aproximadamente un 93% en peso de fenofibrato se libera en aproximadamente 15 minutos, y aproximadamente un 85% a aproximadamente todo el fenofibrato se libera en aproximadamente 30 minutos.

18.

Forma de dosificación oral sólida que comprende una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 145 mg de fenofibrato micronizado por sublimación en la que los estudios farmacocinéticos in vivo en humanos en los que la forma de dosificación se administra en ayunas, el área bajo la curva AUC de 48 horas (AUC_{48}) es de aproximadamente 121.367 h*ng/g a aproximadamente 287.539 h*ng/g; el área bajo la curva AUC extrapolada a tiempo infinito (AUC\infty) es de aproximadamente 134.750 h*ng/g a aproximadamente 345390 h*ng/g y la máxima concentración de plasma (C_{max}) es de aproximadamente 6.357 ng/g hasta aproximadamente 14.627 ng/g.

19.

Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 18, en la que, en los estudios farmacocinéticos in vivo en humanos en los que la forma de dosificación se administra en ayunas, la AUC_{48} media es de aproximadamente 175.335 h*ng/g, la media de la AUC\infty es de aproximadamente 213.652 h*ng/g, y la C_{max} media es de aproximadamente 10.570 h*ng/g.

20.

Forma de dosificación oral sólida que comprende una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 145 mg de fenofibrato micronizado por sublimación en la que los estudios farmacocinéticos in vivo en humanos en los que la forma de dosificación se administra tras la ingestión de alimentos, el área bajo la curva AUC a las 48 horas (AUC_{48}) es de aproximadamente 91.601 h*ng/g a aproximadamente 217.512 h*ng/g; el área bajo la curva AUC extrapolada a tiempo infinito (AUC\infty) es de aproximadamente 97182 h*ng/g a aproximadamente 308070 h*ng/g.

21.

Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 17, en la que la AUC_{48} media es de aproximadamente 150.511 h*ng/g y la AUC\infty media es de aproximadamente 185.149 h*ng/g.

22.

Forma de dosificación oral sólida según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, en la que la forma de dosificación oral sólida es un comprimido.

23.

Composición farmacéutica que comprende una pluralidad de partículas de vehículo farmacéutico en las que se ha depositado una combinación de fenofibrato, un polietilenglicol y un polietileno polipropilenglicol, en la que la combinación se deposita mediante sublimación de un vehículo sublimable a partir de una solución sólida que comprende fenofibrato, el polietilenglicol, el polietileno polipropilenglicol y un vehículo sublimable.

24.

Composición farmacéutica según la reivindicación 23, en la que el vehículo sublimable es mentol.

25.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 24, en la que el polietilenglicol es polietilenglicol 6000.

26.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en la que el polietileno polipropilenglicol es poloxámero 407.

27.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en la que la composición farmacéutica está en forma de dosificación oral sólida que comprende desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 25% en peso de fenofibrato, aproximadamente 7% hasta aproximadamente 13% de poloxámero 407, y aproximadamente 7% hasta aproximadamente 13% de polietilenglicol 6000.

28.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, que comprende asimismo un disgregante farmacéutico seleccionado de entre el grupo constituido por crospovidona, croscarmelosa sódica, bicarbonato o sales de carbonato, ácidos carboxílicos orgánicos, y las combinaciones de los anteriores.

29.

Composición farmacéutica según la reivindicación 28, en la que los ácidos carboxílicos orgánicos se seleccionan de entre ácido cítrico, ácido tánico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido sórbico y ácido tartárico, especialmente ácido cítrico y ácido tartárico.

30.

Composición farmacéutica según la reivindicación 29, que comprende aproximadamente 12% en peso tanto de ácido cítrico como ácido tartárico, especialmente aproximadamente 12% en peso de ácido cítrico.

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31.

Composición farmacéutica según la reivindicación 28, en la que las sales de bicarbonato o carbonato son bicarbonatos de metales alcalinos o carbonatos como bicarbonato sódico, carbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato potásico, carbonato cálcico, carbonato magnésico, especialmente bicarbonato sódico.

32.

Composición farmacéutica según la reivindicación 31 que comprende aproximadamente 12% en peso de bicarbonato sódico.

33.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 32 que comprende celulosa microcristalina, particularmente aproximadamente 15% en peso de celulosa microcristalina.

34.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33 que comprende asimismo crospovidona, particularmente aproximadamente 18% en peso de crospovidona.

35.

Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 34 en forma de dosificación oral sólida, en particular un comprimido.

36.

Forma de dosificación oral sólida que comprende una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 15% hasta aproximadamente 25% en peso de fenofibrato, aproximadamente 7% hasta aproximadamente 13% en peso de poloxámero 407, aproximadamente 7% hasta aproximadamente 13% de polietilenglicol 6000, aproximadamente 15% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 18% en peso de crospovidona, aproximadamente 12% en peso de bicarbonato sódico, y aproximadamente 12% en peso ya sea de ácido cítrico como ácido tartárico, en la que por lo menos el fenofibrato, el poloxámero 407, el polietilenglicol 6000 se depositan en la celulosa microcristalina por sublimación de un vehículo sublimable a partir de una solución sólida de por le menos fenofibrato, poloxámero 407 y polietilenglicol 6000 con el vehículo sublimable.

37.

Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 36, que comprende por lo menos aproximadamente 12% en peso de ácido cítrico.

38.

Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 36 ó 37, que presenta un perfil de liberación de fenofibrato in vitro que depende del tiempo de modo que por lo menos aproximadamente 51% en peso del fenofibrato se libera en aproximadamente 10 minutos, por lo menos aproximadamente 73% en peso del fenofibrato se libera en aproximadamente 15 minutos, y por lo menos 85% en peso del fenofibrato se libera en aproximadamente 30 minutos.

39.

Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 36 ó 37, que presenta un perfil de liberación de fenofibrato in vitro que depende del tiempo de modo que por lo menos desde aproximadamente 51% hasta aproximadamente 81% en peso del fenofibrato se libera en aproximadamente 10 minutos, por lo menos desde aproximadamente 73% hasta aproximadamente 93% en peso del fenofibrato se libera en aproximada-mente 15 minutos, y por lo menos 85% en peso del fenofibrato se libera en aproximadamente 30 minutos.

40.

Forma de dosificación oral sólida que comprende una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 145 mg de fenofibrato que se ha depositado en varias partículas de celulosa microcristalina por sublimación de un vehículo sublimable a partir de una solución sólida que comprende fenofibrato y el vehículo sublimable, en la que los estudios farmacocinéticos in vivo en humanos en los que la forma de dosificación se administra en ayunas, el área bajo la curva a las 48 horas (AUC_{48}) es de aproximadamente 121.367 h* ng/g hasta aproximadamente 287.539 h*ng/g; el área bajo la curva extrapolada a tiempo infinito (AUC_{\infty}) es de aproximadamente 134.750 h*ng/g hasta aproximadamente 345.390 h*ng/g; la concentración plasmática máxima (C_{max}) es de aproximadamente 6.357 ng/g hasta aproximadamente 14.627 ng/g.

41.

Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 40 en la que, en los estudios farmacocinéticos in vivo en humanos en los que la forma de dosificación se administra en ayunas, la AUC_{48} media es de aproximadamente 175335 h* ng/g, AUC_{\infty} media es de aproximadamente 213.652 h* ng/g, y la C_{max} media es de aproximadamente 10.570 ng/g.

42.

Forma de dosificación oral sólida que comprende una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 145 mg de fenofibrato que se ha depositado en varias partículas de celulosa microcristalina por sublimación de un vehículo sublimable a partir de una solución sólida que comprende fenofibrato y el vehículo sublimable, en la que los estudios farmacocinéticos in vivo en humanos en los que la forma de dosificación se administra tras la ingestión de alimentos, el área bajo la curva AUC a las 48 horas (AUC_{48}) es de aproximadamente 91.601 h* ng/g hasta aproximadamente 217512 h*ng/g; el área bajo la curva extrapolada a tiempo infinito (AUC_{\infty}) es de aproximadamente 97.182 h* ng/g hasta aproximadamente 308.070 h* ng/g.

43.

Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 42, en la que la AUC_{48} media es de aproximadamente 150.511 h* ng/g, AUC_{\infty} media es de aproximadamente 185.149 h*ng/g.

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44.

Forma de dosificación oral sólida según cualquiera de las reivindicaciones 36 a 44, en la que la forma de dosificación oral sólida son comprimidos.

4

5

Claims (24)

1. Composición farmacéutica que comprende unas micropartículas micronizadas no mecánicamente de fenofibrato, polietilenglicol, y polietileno polipropilenglicol obtenible mediante un procedimiento que implica la sublimación de un vehículo sublimable a partir de una solución sólida que comprende fenofibrato, polietilenglicol, polietileno polipropilenglicol y el vehículo sublimable.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que las micropartículas micronizadas no mecánicamente se depositan en una pluralidad de partículas de vehículos farmacéuticos.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el mentol es el vehículo sublimable en la etapa de micronización por sublimación.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que polietilenglicol es polietilenglicol 6.000.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que polietileno polipropilenglicol es poloxámero 407.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la composición farmacéutica se presenta en una forma de dosificación oral sólida que comprende desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 25% en peso de fenofibrato, desde aproximadamente 7% hasta aproximadamente 13% de poloxámero 407, y desde aproximadamente 7% hasta aproximadamente 13% de polietilenglicol 6000.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende asimismo un disgregante farmacéutico seleccionado de entre el grupo constituido por crospovidona, croscarmelosa sódica, sales de bicarbonato o carbonato, ácidos carboxílicos orgánicos y sus combinaciones.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que los ácidos carboxílicos orgánicos se seleccionan de entre ácido cítrico, ácido tánico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido sórbico y ácido tartárico, en particular ácido cítrico y ácido tartárico.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende aproximadamente 12% en peso ya sea de ácido cítrico o ácido tartárico, en particular aproximadamente 12% en peso de ácido cítrico.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que las sales bicarbonatos o carbonatos son bicarbonatos o carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como bicarbonato sódico, carbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato potásico, carbonato cálcico, carbonato de magnesio, en particular bicarbonato sódico.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende aproximadamente 12% en peso de bicarbonato sódico.

12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende asimismo aproximadamente 15% en peso de celulosa microcristalina.

13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende asimismo aproximadamente 18% en peso de crospovidona.

14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se presenta en forma de dosificación oral sólida.

15. Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 14 que presenta un perfil de liberación de fenofibrato in vitro que depende del tiempo de modo que por lo menos aproximadamente 51% en peso de fenofibrato se libera en aproximadamente 10 minutos, por lo menos aproximadamente 73% en peso de fenofibrato se libera en aproximadamente 15 minutos, y por lo menos aproximadamente 85% en peso de fenofibrato se libera en aproximadamente 30 minutos y en la que el perfil de liberación in vitro dependiente del tiempo se obtiene a una temperatura de 37ºC utilizando un verificador de disolución USP de tipo II que funciona a 50 rpm y se llena con 1.000 ml de lauril sulfato sódico al 0,5% en peso en agua.

16. Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 14, que presenta un perfil de liberación de fenofibrato in vitro que depende del tiempo de modo que por lo menos desde aproximadamente 51% hasta aproximadamente 81% en peso de fenofibrato se libera en aproximadamente 10 minutos, desde aproximadamente 73% hasta aproximadamente 93% en peso de fenofibrato se libera en aproximadamente 15 minutos, y aproximadamente 85% en peso hasta aproximadamente todo el fenofibrato se libera en aproximadamente 30 minutos, en la que el perfil de liberación in vitro dependiente del tiempo se obtiene a una temperatura de 37ºC utilizando un verificador de disolución USP de tipo II que funciona a 50 rpm y se llena con 1.000 ml de lauril sulfato sódico al 0,5% en peso en agua.

17. Forma de dosificación oral sólida que comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende aproximadamente 145 mg de fenofibrato micronizado por sublimación en la que los estudios farmacocinéticos in vivo en humanos en los que la forma de dosificación se administra en ayunas, el área bajo la curva AUC a las 48 horas (AUC_{48}) es de aproximadamente 121.367 h* ng/g hasta aproximadamente 287.539 h*ng/g; el área bajo la curva AUC extrapolada a tiempo infinito (AUC_{\infty}) es aproximadamente 134.750 h* ng/g hasta aproximadamente 345.390 h*ng/g; y la concentración plasmática máxima (C_{max}) es de aproximadamente 6.357 ng/g hasta aproximadamente 14.627 ng/g.

18. Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 17, en la que en los estudios farmacocinéticos in vivo en humanos en los que la forma de dosificación se administra en ayunas, la AUC_{48} media es de aproximadamente 175.335 h* ng/g, AUC_{\infty} media es de aproximadamente 213.652 h* ng/g, y la C_{max} media es de aproximadamente 10.570 ng/g.

19. Forma de dosificación oral sólida que comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende aproximadamente 145 mg de fenofibrato micronizado por sublimación en la que los estudios farmacocinéticos in vivo en humanos en los que la forma de dosificación se administra tras la ingestión de alimentos, el área bajo la curva AUC a las 48 horas (AUC_{48}) es de aproximadamente 91601 h* ng/g hasta aproximadamente 217512 h*ng/g; el área bajo la curva AUC extrapolada a tiempo infinito (AUC_{\infty}) es de aproximadamente 97.182 h* ng/g hasta aproximadamente 308.070 h* ng/g.

20. Forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 19, en la que la AUC_{48} media es de aproximadamente 150.511 h*ng/g, y la AUC_{\infty} media es de aproximadamente 185.149 h* ng/g.

21. Forma de dosificación oral sólida según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en la que la forma de dosificación oral es un comprimido.

22. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 16, en la que la combinación de fenofibrato, polietilenglicol y polietileno polipropilenglicol depositada en una pluralidad de partículas de vehículo farmacéutico se deposita por sublimación de un vehículo sublimable a partir de una solución sólida que comprende fenofibrato, polietilenglicol, polietileno polipropilenglicol y el vehículo sublimable.

23. Forma de dosificación oral sólida según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en la que aproximadamente 145 mg de fenofibrato se han depositado en una pluralidad de partículas de celulosa microcristalina por sublimación de un vehículo sublimable, tal como mentol.

24. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende la sublimación de un vehículo sublimable a partir de una solución sólida que contiene fenofibrato, polietilenglicol, polietileno polipropilenglicol y un vehículo sublimable.