RU2196580C2 - Фенофибратная лекарственная форма, обладающая высоким биологическим потенциалом, и способ ее получения - Google Patents

Фенофибратная лекарственная форма, обладающая высоким биологическим потенциалом, и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2196580C2
RU2196580C2 RU99118175/14A RU99118175A RU2196580C2 RU 2196580 C2 RU2196580 C2 RU 2196580C2 RU 99118175/14 A RU99118175/14 A RU 99118175/14A RU 99118175 A RU99118175 A RU 99118175A RU 2196580 C2 RU2196580 C2 RU 2196580C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fenofibrate
weight
hydrophilic polymer
surfactant
suspension
Prior art date
Application number
RU99118175/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99118175A (ru
Inventor
Андре СТАММ
Паван Сет
Original Assignee
Лаборатуар Фурнье С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9502710&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2196580(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Лаборатуар Фурнье С.А. filed Critical Лаборатуар Фурнье С.А.
Publication of RU99118175A publication Critical patent/RU99118175A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2196580C2 publication Critical patent/RU2196580C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Новая фенофибратная лекарственная форма немедленного высвобождения для перорального введения включает водорастворимую инертную основу, покрытую по меньшей мере одним слоем покрытия. Покрытие содержит фенофибрат в микронизированном виде с размером частиц ниже 20 мкм, гидрофильный полимер и при необходимости поверхностно-активное вещество. Гидрофильный полимер составляет, по меньшей мере, 20% от веса инертной основы с покрытием и предпочтительно является поливинилпирролидоном. Способ получения новой фенофибратной лекарственной формы заключается в получении суспензии фенофибрата в микронизированном виде с указанным размером частиц в растворе гидрофильного полимера и при необходимости поверхностно-активного вещества и нанесении суспензии на водорастворимую инертную основу. Новая лекарственная форма характеризуется более высоким растворением фенофибрата, близким к 100%, т.е. более высоким биологическим потенциалом, что обеспечивает снижение суточной дозы медикамента и требует лишь одного приема в день. 4 c. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

Description

Предметом настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, обладающая повышенным биологическим потенциалом благодаря высокому растворению, и способ ее получения. Настоящее изобретение касается, в частности, фармацевтической композиции, предназначенной для перорального введения, содержащей малорастворимое в воде активное начало.
Недостатком многих активных начал является низкая растворимость в водной среде, т. е. они имеют недостаточный профиль растворения и, следовательно, низкий биологический потенциал в организме при пероральном введении. Вводимая терапевтическая доза должна быть, следовательно, выше для устранения этого недостатка. Это относится, в частности, к многочисленным гиполипемиантным активным началам, таким как те, которые относятся к семейству фибратов.
Фенофибрат является хорошо известным гиполипемиантом семейства фибратов, который продается в различной дозировке (100 и 300 мг, например Secalip®), но в форме, которая приводит к низкому биологическому потенциалу активного начала. Действительно, из-за своей низкой растворимости в воде фенофибрат плохо абсорбируется из пищеварительного тракта и вследствие этого имеет неполный, нерегулярный и часто неодинаковый у различных индивидуумов биологический потенциал.
Для улучшения профиля растворения фенофибрата и его биологического потенциала и снижения таким образом вводимой дозы было бы целесообразно увеличить его растворение таким образом, чтобы оно могло достигнуть уровня, близкого к 100%.
Кроме того для удобства пациента целесообразно разработать галеновую форму, требующую лишь одного приема в день, при котором обеспечивался бы такой же эффект, как и эффект, достигаемый при многократных приемах.
Способ, имеющий целью повышение биологического потенциала фенофибрата, описан в патенте ЕР-А-0 330 532. В этом патенте описывается действие сомикронизации фенофибрата с поверхностно-активным веществом, например лаурилсульфатом натрия для повышения растворимости фенофибрата и увеличения таким образом его биологического потенциала. В этом патенте указывается, что сомикронизация фенофибрата с твердым поверхностно-активным веществом позволяет повысить биологический потенциал фенофибрата намного более эффективно, чем в случае добавки поверхностно-активного вещества, либо микронизации одного фенофибрата, либо тонкого перемешивания фенофибрата и поверхностно-активного вещества после их раздельной микронизации. Используемая методика растворения является обычным способом с использованием вращающейся лопасти (Европейская Фармакопея): кинетика растворения вещества измеряется в фиксированном объеме среды растворения, перемешиваемым с помощью стандартного устройства; испытания проводились также с альтернативным способом Европейской Фармакопеи, а именно по методу камеры с постоянным потоком.
Этот способ по патенту ЕР-А-0 330 532 приводит к получению новой галеновой формы, при которой активное начало, сомикронизированное с твердым поверхностно-активным веществом, характеризуется более высоким растворением фенофибрата, т. е. более высоким биологическим потенциалом, что обеспечивает при равной эффективности снижение суточной дозы медикамента: соответственно 67 и 200 мг вместо 100 и 300 мг.
Однако способ получения по этому патенту не в полной мере удовлетворяет требованиям, поскольку он не обеспечивает полный биологический потенциал активного начала, и имеет несколько недостатков. Способ сомикронизации фенофибрата с твердым поверхностно-активным веществом конечно увеличивает растворение активного начала, но это растворение остается неполным.
Таким образом существует потребность в повышении биологического потенциала фенофибрата для достижения за очень короткое время уровня, близкого к 100% (или во всяком случае выше следующих пределов: 10% за 5 мин, 20% за 10 мин, 50% за 20 мин и 75% за 30 мин в среде, образованной 1200 мл воды, в которую добавлено 2% Полисорбата 80, или 1000 мл воды, в которую добавлен 0,025 молярный лаурилсульфат натрия, при скорости вращения лопасти 75 об/мин), даже при использовании сред растворения с низким содержанием поверхностно-активного вещества.
Заявитель неожиданно обнаружил, что возможно решить эту проблему посредством нового способа получения фармацевтической композиции путем напыления суспензии активного начала на инертную водорастворимую основу. Настоящее изобретение касается также полученных таким образом фармацевтических композиций.
Уже известно применение такого полимера, как поливинилпирролидон для изготовления таблеток в количестве порядка 0,5-5 вес. %, максимум 30 вес. %. В этом случае поливинилпирролидон используется в качестве связующего вещества. Также известно использование такого полимера, как гидроксиметилпропилметилцеллюлоза в качестве связующего вещества для гранулирования. Так, в ЕР-А-0 519 144 описаны гранулы слаборастворимого вещества омепразола, которые получают напылением в грануляторе кипящего слоя дисперсии или суспензии активного начала в растворе, содержащем названный полимер, на инертные гранулы. Однако здесь также полимер (ПМЦ и ПЦ) используется лишь в качестве связующего вещества для гранулирования в количестве около 50 вес. % от веса активного начала, что с учетом наличия инертных гранул большого размера (около 700 мкм) и общего конечного количества приводит к очень низким конечным содержаниям активного начала и полимера, порядка всего лишь нескольких % от веса конечной покрытой гранулы. Наконец, отмечают, что размер инертных гранул в этом документе достаточно высокий, что в случае фенофибрата привело бы к слишком большому конечному объему состава, что было бы неудобно для перорального введения.
Также известно применение такого полимера, как поливинилпирролидон для изготовления "твердых дисперсий", получаемых обычно посредством соосаждения, соплавления или смешивания в жидкой фазе с последующей сушкой. В этом случае речь идет о закреплении активного начала в отдельных микрочастицах на поливинилпирролидоне, что предотвращает проблемы, связанные с плохой смачиваемостью твердого вещества и реагломерацией частиц. В статье "Stable Solid Dispersion System Against Humidity", Kuchiki и др., Yakuzaigaku, 44, 1, 31-37 (1984) описан такой способ получения твердых дисперсий с использованием поливинилпирролидона. Количества ПВП при этом здесь очень высокие, а отношение активного начала к ПВП составляет от 1/1 до 1/20. В этом случае, однако, отсутствует инертная основа.
Еще известна из документа WO-A-96 01621 композиция отсроченного действия, включающая инертное ядро (во всех примерах - двуоксид кремния), покрытое слоем, содержащим активное начало в смеси с гидрофильным полимером, при этом весовое отношение активное начало/полимер составляет от 10/1 до 1/2, а весовое отношение активное начало/инертное ядро составляет от 5/1 до 1/2, с наружным слоем для обеспечения отсроченного действия. Такие композиции могут быть таблетированы. Гидрофильный полимер может быть поливинилпирролидоном. В этом документе описывается также способ получения такой композиции: например, в грануляторе кипящего слоя напыляют дисперсию активного начала в растворе полимера на инертные ядра. В этом документе речь идет только о композициях отсроченного действия, техническая задача, которая должна быть решена по этому документу, заключается в сжатии без повреждения для наружного слоя, обеспечивающего отсроченное действие.
Однако нигде в уровне технике не описано настоящее изобретение.
Так, настоящее изобретение дает фенофибратную композицию мгновенного высвобождения, включающую:
(a) водорастворимую инертную основу, покрытую по меньшей мере одним слоем, содержащим фенофибрат в микронизированном виде с размером частиц менее 20 мкм, гидрофильный полимер и при необходимости поверхностно-активное вещество, причем названный гидрофильный полимер составляет по меньшей мере 20 вес. % от веса элемента а);
и
(b) при необходимости одну или несколько наружных фаз или слоев.
По одному варианту осуществления вместе с фенофибратом и гидрофильным полимером присутствует поверхностно-активное вещество.
Изобретение дает также композицию, включающую фенофибрат с растворимостью по меньшей мере 10% за 5 мин, 20% за 10 мин, 50% за 20 мин и 75% за 30 мин, при измерении в соответствии с методикой вращающейся лопасти со скоростью 75 об/мин по Европейской Фармакопее в среде растворения, образованной водой и 2 вес. % полисорбата 80 или среде растворения, образованной водой и 0,025 М лаурилсульфата натрия.
Предметом изобретения является также способ получения фармацевтической композиции по изобретению, включающий следующие стадии:
(a) получение суспензии фенофибрата в микронизированном виде с размером частиц менее 20 мкм в растворе гидрофильного полимера и при необходимости поверхностно-активного вещества;
(b) нанесение суспензии стадии (а) на водорастворимую инертную основу;
(с) при необходимости покрытие полученных таким образом гранул одной или несколькими фазами или слоями.
Стадия (b) предпочтительно осуществляется в грануляторе кипящего слоя.
Способ может включать стадию прессования продуктов, получаемых на стадии (b) или (с), с дополнительными эксципиентами или без них.
Предметом изобретения является также суспензия фенофибрата в микронизированном виде с размером частиц менее 20 мкм в растворе гидрофильного полимера и при необходимости поверхностно-активного вещества.
Настоящее изобретение более подробно описывается в приводимом ниже описании со ссылкой на прилагаемые фигуры, на которых:
- фиг.1 представляет собой графическое изображение сравнительного исследования профиля растворения композиции по настоящему изобретению и профиля растворения Липантила (Lipantyl®) 200 М;
- фиг.2 представляет собой графическое изображение сравнительного исследования профиля растворения композиции по настоящему изобретению и профиля растворения фармацевтической продукции, имеющейся на немецком рынке.
В рамках настоящего изобретения под выражением "в микронизированном виде" подразумевают вещество в виде частиц, при этом размер частиц ниже или равен приблизительно 20 мкм.
Преимущественно этот размер ниже или равен 10 мкм.
В рамках настоящего изобретения под "водорастворимой инертной основой" подразумевают любой эксципиент, обычно гидрофильный, фармацевтически инертный, кристаллический или аморфный в виде частиц, не приводящий к химической реакции в используемых рабочих условиях и растворимый в водной среде, в частности в среде желудочного сока. Примерами таких эксципиентов являются производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, гидролизованный крахмал (мальтодекстрин) и т. д. Подходят также и смеси. Размер отдельной частицы водорастворимой инертной основы может составлять, например, 50-500 мкм.
В рамках настоящего изобретения под "гидрофильным полимером" подразумевают любое вещество с высокой молекулярной массой (например, выше 300), имеющее достаточное сродство с водой для растворения в ней или образования в ней геля. Примерами таких полимеров являются: поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, желатин и т.д. Подходят также смеси полимеров.
Предпочтительным гидрофильным полимером является поливинилпирролидон (ПВП). Используемый в рамках настоящего изобретения ПВП имеет, например, молекулярную массу от 10000 до 100000, предпочтительно, например, от 20000 до 55000.
Используемый в рамках настоящего изобретения термин "поверхностно-активное вещество" используется в традиционном смысле. Может использоваться любое поверхностно-активное вещество, амфотерное, неионное, катионное или анионное. Примерами таких поверхностно-активных веществ являются: натрийлаурилсульфат, моноолеат, монолаурат, монопальмитат, моностеарат или другой сложный полиоксиэтиленовый эфир сорбитана, диоктилсульфосукцинат натрия (ДОСС), лецитин, октадециловый спирт, цетооктадециловый спирт, холестерин, полиоксиэтиленовое касторовое масло, полиоксиэтиленовые глицериды жирных кислот, poloxamer® и т. д. Подходят также и смеси поверхностно-активных веществ.
Предпочтительным поверхностно-активным веществом является лаурилсульфат натрия, который может сомикронизироваться с фенофибратом.
Композиции по изобретению могут, кроме того, содержать любой эксципиент, традиционно используемый в фармацевтической области и химически совместимый с активным началом, такой как связующие вещества, наполнители, пигменты, дезинтеграторы, смазывающие вещества, смачиватели, буферы и т.д. В качестве примера таких эксципиентов, которые могут использоваться в настоящем изобретении, можно привести: микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, крахмал коллоидальный двуоксид кремния, тальк, сложные глицериновые эфиры, стеарилфумарат натрия, диоксид титана, стеарат магния, стеариновую кислоту, сетчатый поливинилпирролидон (AC DI SOL®), карбоксиметилкрахмал (Explotab®, Primojel®), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, желатин и т.д.
В рамках настоящего изобретения под "наружной фазой или слоем" подразумевают любое покрытие на элементе (а) с активным началом (образующее "ядро"). Действительно может оказаться важным иметь одну или несколько фаз или слоев над покрытым ядром. Так, по изобретению отдельное ядро покрывают одним слоем, но также и несколько ядер в одной фазе, как в случае таблеток, полученных из "ядер", смешанных с одной фазой. В рамках настоящего изобретения под "наружной фазой или слоем" не подразумевают покрытия, обеспечивающие отсроченное действие композиции.
Этот наружный слой включает традиционные эксципиенты.
Можно также нанести слой, включающий добавки для изготовления таблеток. По этому варианту осуществления изобретения наружный слой включает дезинтегратор и, например, смазывающее вещество; покрытые и смешанные таким образом гранулы могут при этом легко таблетироваться и легко дезинтегрируются в воде.
Композиции по настоящему изобретению включают обычно по отношению к общему весу композиции без наружной фазы или слоя, водорастворимую инертную основу, составляющую 10-80 вес. %, предпочтительно 20-50 вес. %, при этом фенофибрат составляет 5-50 вес. %, предпочтительно 20-45 вес. %, гидрофильный полимер составляет 20-60 вес.%, предпочтительно 25-45 вес. %, поверхностно-активное вещество составляет 0-10 вес. %, предпочтительно 0,1-3 вес. %.
Наружный слой или фаза, если он имеется, может составлять до 80 вес. % от общего веса, предпочтительно до 50 вес. %.
Гидрофильный полимер присутствует предпочтительно в количестве более 25 вес. % по отношению к весу элемента а).
Весовое отношение фенофибрат/гидрофильный полимер может составлять, например, от 1/10 до 4/1, предпочтительно, например, от 1/2 до 2/1.
При использовании поверхностно-активного вещества весовое отношение поверхностно-активное вещество/гидрофильный полимер может составлять, например, от 1/500 до 1/10, предпочтительно, например, от 1/100 до 5/100.
По одному варианту осуществления композиция по настоящему изобретению представлена в виде таблеток.
Такая таблетка преимущественно получается сжатием элементов (а) в виде гранул с наружной фазой.
По другому варианту осуществления композиция по настоящему изобретению имеет вид гранул, заключенных в капсулу, например из желатина, или в пакетик.
Композиции по настоящему изобретению особенно подходят для перорального введения активных начал.
Композицию по настоящему изобретению получают по новому способу, включающему напыление на инертные ядра суспензии активного начала в микронизированном виде в растворе гидрофильного полимера и при необходимости поверхностно-активного вещества.
В случае присутствия поверхностно-активного вещества активное начало может сомикронизироваться с поверхностно-активным веществом. Преимущественно используют способ согласно документу ЕР-А-0 330 532.
Способ по изобретению заключается в использовании принципа технологии гранулирования в кипящем слое, но со специальными исходными продуктами, в целях получения улучшенного профиля растворения и, следовательно, повышенного биологического потенциала. В частности, в изобретении используется суспензия активного начала, микронизированного в растворе гидрофильного полимера и при необходимости поверхностно-активного вещества.
Технология гранулирования в кипящем слое широко используется в фармацевтической промышленности для получения желатинозных капсул или таблеток. Традиционно по известному способу порошок или смесь порошков (активное начало + эксципиент) суспендируется в кипящем слое в грануляторе, а раствор, содержащий вяжущее и при необходимости поверхностно-активное вещество, распыляется на этом слое для образования гранул. Способ грануляции в кипящем слое хорошо известен специалисту, который может обратиться к приведенным источникам, например к работе "Die Tablette", Ritschel, Ed.Cantor Aulendorf, стр. 211-212.
Изобретение, как было указано, включает напыление на инертную основу суспензии активного начала, микронизированного с гидрофильным полимером. После завершения грануляции образовавшаяся гранула состоит из изолированных (или, возможно, агломерированных между собой посредством раствора для распыления) кристаллов, например лактозы, и частиц активного начала и ПВП, нанесенных на поверхность кристаллов. Гранула может также быть образована покрытыми агломерированными между собой кристаллами или даже таким агломератом, в свою очередь покрытым.
Композиции по изобретению можно также получать по другим способам, например, напылением раствора микронизированного активного начала на водорастворимую инертную основу.
Полученные таким образом гранулы могут в случае надобности быть покрыты наружным слоем или таблетированы или образовывать агломераты.
Наружный слой или слои наносятся посредством традиционных способов покрытия, таких как чановое покрытие или покрытие в кипящем слое.
Когда полученная гранула (впоследствии покрываемая или нет) прессуется для образование таблетки, эта стадия может осуществляться посредством любого подходящего традиционного способа, например, с помощью таблетировочной машины возвратно-поступательного или вращательного действия.
Важным исходным продуктом является суспензия активного начала. Эту суспензию получают суспендированием микронизированного активного начала в растворе, содержащем гидрофильный полимер и при необходимости поверхностно-активное вещество, растворенные в растворителе. При использовании поверхностно-активного вещества оно растворяется в растворителе (химический стакан + магнитный смеситель или лопастный смеситель). После этого гидрофильный полимер (ПВП) диспергируется при перемешивании в полученном перед этим растворе. В зависимости от растворимости полимера он растворяется в растворе или образует более или менее густой гель или суспензию. Продолжая перемешивание, микронизированное активное начало диспергируют сверху в полученном перед этим растворе или суспензии для образования однородной суспензии. Возможно поменять порядок этих стадий. Используемый растворитель может быть водным или органическим (например, этанол). Используют, например, деминерализованную воду.
Концентрация активного начала в суспензии составляет порядка 1-40 вес. %, предпочтительно 10-25 вес.%.
Концентрация гидрофильного полимера в суспензии составляет 5-40 вес. %, предпочтительно 10-25 вес.%.
Концентрация поверхностно-активного вещества в суспензии составляет 0-10 вес.%, предпочтительно менее 5 вес.%.
Предметом изобретения является также эта новая суспензия.
Не желая быть связанным теорией, заявитель считает, что этот новый способ посредством использования суспензии активного начала, микронизированного в растворе гидрофильного полимера, позволяет получить новую композицию, в которой активное начало находится в непереагломерированном виде.
Приводимые ниже примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
ПРИМЕР 1
Получение фармацевтической композиции фенофибрата по изобретению
Получают композицию, содержащую в качестве элемента а) микронизированный фенофибрат, Plasdone®, Capsulac® и лаурилсульфат натрия.
Микронизированный фенофибрат имеет крупность частиц около 5 мкм, измеренную с помощью счетчика Култера (Coulter).
Plasdone K25® соответствует поливинилпирролидону ПВП ИСП, a Capsulac 60 (MEGGLE) соответствует моногидрату лактозы с крупными кристаллами (размер частиц от 100 до 400 мкм).
Лаурилсульфат натрия (7 г) растворяется в воде (деминерализованная вода, 1750 г), микронизированный фенофибрат (350 г) переводится в суспензию в полученной смеси (например, с помощью винтового смесителя со скоростью 300 об/мин, в течение 10 мин, затем с помощью смесителя Ultra Turrax со скоростью 10 000 об/мин, в течение 10 мин). После чего добавляют при перемешивании ПВП (350 г), при этом перемешивание (винтовой смеситель) продолжают до растворения этого последнего (30 мин). Все пропускается через сито (размер 350 мкм) для удаления возможных агломератов.
Отдельно лактозу (400 г) переводят в суспензию в грануляторе воздушного кипящего слоя (тип Glatt GPCG1 - Top Spray или подобный) и нагревают до 40oС.
Суспензию фенофибрата напыляют на лактозу. Эта стадия осуществляется в следующих условиях: давление распыления 2,1 бар; расход воздуха 70 м3/ч, температура подвода воздуха 45oС; температура отвода 33oС; температура продукта 34oС; продолжительность распыления 3 ч.
Полученная таким образом гранула может быть помещена в желатинозные капсулы или таблетирована. Может быть использован любой подходящий традиционный способ получения таких галеновых форм.
Для таблетирования добавляют к 191 г полученных гранул (например, с помощью смесителя типа смесительного агрегата, планетарного смесителя или вращающегося смесителя) наружную фазу, имеющую следующий состав:
- 56 г Polyplasdone XL® (сетчатый поливинилпирролидон, ИСП, как описанный фармакопеи US "USP - NF" под названием "кросповидон", средний MW > 1000000);
- 88 г Avicel® PH200 (микрокристаллическая целлюлоза);
- 3,5 г стеарилфумарата натрия (Mendell, USA); и
- 2 г Aerosil® 200 (коллоидный двуоксид кремния).
Сетчатый поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза, стеарилфумарат натрия и коллоидный двуоксид кремния являются соответственно дезинтегратором, вяжущим, смазывающим веществом и регулятором текучести.
Получение таблетки может осуществляться на таблетировочных машинах возвратно-поступательного действия (например, Korsch Eko) или вращательной таблетировочной машине (например, Fette Perfecta 2).
Таким образом получают таблетки, имеющие следующий состав, выраженный в мг:
- элемент (а):
Микронизированный фенофибрат - 100,0
ПВП - 100,0
Лактоза - 114,3
Лаурилсульфат натрия - 2,0
- наружная фаза (или слой):
Сетчатый ПВП - 92,7
Микрокристаллическая целлюлоза - 145,7
Стеарилфумарат натрия - 5,8
Коллоидный двуоксид кремния - 3,3
ПРИМЕР 2
Растворение композиции по изобретению и известной композиции
а) среда растворения и протокол для измерения растворения
Выбирают среду растворения, которая является дискриминантной, т.е. два продукта, имеющие сильно отличающиеся профили растворения в желудочном соке, будут иметь сильно отличающиеся кривые растворения.
С этой целью используют водную среду, содержащую поверхностно-активное вещество, а именно Полисорбат 80 (полиэтиленированный моноолеат сорбитана). Это поверхностно-активное вещество легко найти у многих поставщиков, оно является предметом монографии в фармакопеях и легко в применении (жидкий растворимый в воде продукт). Прочие поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, также могут использоваться.
Применяют метод вращающейся лопасти (Европейская Фармакопея) в следующих условиях: объем среды 1200 мл; температура среды 37oС; скорость вращения лопасти 75 об/мин; пробоотборы каждые 2,5 мин. Определение растворенного количества осуществляют посредством спектрофотометрии. Испытания повторяют шестикратно.
b) результаты
Композиция по изобретению содержится в двух таблетках с дозой около 100 мг фенофибрата, полученных в соответствии с примером 1.
Известная композиция состоит из Липантила (Lipanthyl®) 200 М (Laboratoires Fournior) с дозой 200 мг фенофибрата (соответствующего желатинозным капсулам по 200 мг фенофибрата, сомикронизированного с лаурилсульфатом натрия и содержащего лактозу, прежелатинизированный крахмал, сетчатый поливинилпирролидон и стеарат магния, в соответствии с патентом ЕР-А-0 330 532).
Полученные результаты представлены графически на фиг.1, на котором указаны процент растворения, а в скобках - отмечаемое стандартное отклонение.
Эти результаты ясно показывают, что композиции по настоящему изобретению имеют профиль растворения заметно более высокий, чем у известных композиций.
Эти результаты также ясно показывают, что с композициями по изобретению отмечаемое стандартное отклонение значительно более низкое, чем у известных композиций.
ПРИМЕР 3
Исследование биологического потенциала композиций по настоящему изобретению и известных композиций
Проводилось испытание на биологический потенциал на здоровых добровольцах.
Тестировали следующие композиции:
- композиция по изобретению: желатинозные капсулы, содержащие гранулы, полученные по примеру 1 и содержащие дозу 200 мг фенофибрата,
- первая известная композиция: Lipanthyl® 200 М (Laboratoires Fournier) с дозой 200 мг фенофибрата, как в предыдущем примере,
- вторая известная композиция: Secalip® в желатинозных капсулах (300 мг фенофибрата в виде 3 желатинозных капсул со 100 мг).
Исследование проводили на 6 здоровых добровольцах, получавших одинаковую дозу фенофибрата с перерывом минимум 6 дней между приемами. Пробы для фармакокинетического анализа собирают после каждого приема по времени: 0,5; 1 ч; 2 ч; 3 ч; 4 ч; 5 ч; 6 ч; 8 ч; 10 ч; 12 ч; 24 ч; 36 ч; 48 ч; 72 ч и 96 ч после приема лекарства. Содержание фенофибратной кислоты в плазме измеряется на каждой пробе.
Полученные результаты приведены в таблице 1.
Эти результаты четко показывают, что композиции по настоящему изобретению, имеющие лучший профиль растворения по сравнению с известными композициями, обеспечивают значительно более высокий биологический потенциал активного начала, чем получаемый в случае известных композиций.
ПРИМЕР 4
Сравнение профиля растворения композиций по изобретению с профилем растворения продуктов, имеющихся в настоящее время на рынке Германии.
На рынке Германии можно найти формы фенофибрата мгновенного действия или пролонгированного действия. Как во Франции, формы с 100 и 300 мг (традиционные) сосуществуют с формами с 67 и 200 мг (с повышенным биозапасом по сведениям из патента ЕР-А-0 330 532).
Это следующие продукты:
.Фенофибрат - Рациофарм; Рациофарм - Ульм;
Желатинозные капсулы;
Композиция: фенофибрат 100 мг;
Эксципиенты: лактоза, кукурузный крахмал, стеарат магния, краситель Е 171, желатин.
Дурафенат; Дурахеми - Вольфратхаузен;
Желатинозные капсулы;
Композиция: фенофибрат 100 мг;
Эксципиент: лактоза, кукурузный крахмал, стеарат магния, краситель Е 171, желатин.
Нормалип про; Кнолл - Людвигсхаффен;
Желатинозные капсулы;
Композиция: фенофибрат 200 мг;
Эксципиенты: кросповидон, желатин, моногидрат лактозы, стеарат магния, кукурузный крахмал, лаурилсульфат натрия, красители Е 132 и Е 171.
Проводят сравнение между:
- таблеткой по изобретению, полученной по примеру 1 (2 х 100 мг);
- Normalip pro® (200 мг);
- Lipanthyl® 200 М (200 мл) (по предыдущему примеру);
- Фенофибратом Ratiopharm® (2 х 100 мг);
- Дурафенатом® (2 х 100 мг).
Тесты проводятся в тех же условиях, что и в предыдущих примерах. Результаты приведены на фиг.2.
Эти результаты четко показывают, что композиции по изобретению имеют значительно более высокое растворение по сравнению с известными композициями.
Естественно настоящее изобретение не ограничивается описанными вариантами осуществления, а пригодно для многих вариантов, легко доступных специалисту.
Подрисуночные надписи:
Фиг.1:
1. Таблетки "Изобретение" (2 х 100 мл);
2. Lipanthyl 200M (Лот 2177);
3. % растворенного;
4. Время (минуты).
Фиг.2:
1. Таблетки "Изобретение" (2 х 100 мл);
2. Normalip pro 200 (мг);
3. Lipanthyl 200M;
4. Фенофибрат Ratiopharm (2 x 100 мг);
5. Дурафенат (2х100 мг);
6. % растворенного;
7. Время (мин).

Claims (20)

1. Фенофибратная лекарственная форма немедленного высвобождения для перорального введения, включающая (а) водорастворимую инертную основу, покрытую по меньшей мере одним слоем, содержащим фенофибрат в микронизированном виде с размером частиц ниже 20 мкм, гидрофильный полимер и, при необходимости, поверхностно-активное вещество, причем названный гидрофильный полимер составляет по меньшей мере 20 вес. % от веса элемента а), (b) при необходимости одну или несколько наружных фаз или слоев.
2. Форма по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит фенофибрат, гидрофильный полимер и поверхностно-активное вещество.
3. Форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что гидрофильный полимер является поливинилпирролидоном.
4. Форма по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что фенофибрат и поверхностно-активное вещество сомикронизированы.
5. Форма по одному из пп. 2 - 4, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия.
6. Форма по одному из пп. 1 - 5, отличающаяся тем, что гидрофильный полимер присутствует в количестве более 25 вес. %.
7. Форма по одному из пп. 1 - 6, отличающаяся тем, что весовое отношение фенофибрат: гидрофильный полимер составляет 1: 10 - 4: 1.
8. Форма по одному из пп. 1 - 7, отличающаяся тем, что весовое отношение фенофибрат: гидрофильный полимер составляет 1: 2 - 2: 1.
9. Форма по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что по отношению к весу элемента а) водорастворимая инертная основа составляет 10-75 вес. %, фенофибрат составляет 5-50 вес. %, гидрофильный полимер составляет 20-60 вес. %, поверхностно-активное вещество составляет 0-10 вес. %.
10. Форма по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что по отношению к весу элемента а) водорастворимая инертная основа составляет 20-50 вес. %, фенофибрат составляет 20-45 вес. %, гидрофильный полимер составляет 25-45 вес. %, поверхностно-активное вещество составляет 0,1-3 вес. %.
11. Форма по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что размер отдельной частицы водорастворимой инертной основы составляет 50-500 мкм.
12. Фенофибратная лекарственная форма немедленного высвобождения для перорального введения, охарактеризованная в любом из пп. 1 - 11, имеющая степень растворения, по меньшей мере, 10% за 5 мин, 20% за 10 мин, 50% за 20 мин и 75% за 30 мин, при измерении по методу вращающейся лопасти со скоростью 75 об/мин по Европейской Фармакопее, в среде растворения, образованной водой с 2 вес. % полисорбата 80 или 0,025 М лаурилсульфата натрия.
13. Форма по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она находится в виде таблеток.
14. Способ получения фенофибратной лекарственной формы по одному из предыдущих пунктов, включающий стадии (а) получения суспензии фенофибрата в микронизированном виде с размером частиц менее 20 мкм в растворе гидрофильного полимера и, при необходимости, поверхностно-активного вещества; (b) нанесения суспензии стадии (а) на водорастворимую инертную основу; (с) при необходимости покрытия полученных таким образом гранул одной или несколькими фазами или слоями.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что стадию (b) осуществляют в грануляторе кипящего слоя.
16. Способ по п. 14 или 15, отличающийся тем, что он включает стадию прессования продуктов, полученных на стадии (b) или (с).
17. Суспензия фенофибрата в микронизированном виде с размером частиц менее 20 мкм в растворе гидрофильного полимера и, при необходимости, поверхностно-активного вещества.
18. Суспензия фенофибрата по п. 17, отличающаяся тем, что содержание фенофибрата составляет 1-40 вес. %, предпочтительно 10-25%.
19. Суспензия фенофибрата по п. 17 или 18, отличающаяся тем, что содержание гидрофильного полимера составляет 5-40 вес. %, предпочтительно 10-25%.
20. Суспензия фенофибрата по пп. 17, 18 или 19, отличающаяся тем, что она содержит поверхностно-активное вещество в количестве менее 5 вес. %.
RU99118175/14A 1997-01-17 1998-01-16 Фенофибратная лекарственная форма, обладающая высоким биологическим потенциалом, и способ ее получения RU2196580C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9700479A FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1997-01-17 Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR9700479 1997-01-17

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002109746/15A Division RU2236850C2 (ru) 1997-01-17 1998-01-16 Фармацевтическая фенофибратная композиция, обладающая высоким биологическим потенциалом, и способ ее получения
RU2002109747A Division RU2238089C2 (ru) 1997-01-17 1998-01-16 Фармацевтическая фенофибратная композиция, обладающая высоким биологическим потенциалом, и способ ее получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99118175A RU99118175A (ru) 2001-06-27
RU2196580C2 true RU2196580C2 (ru) 2003-01-20

Family

ID=9502710

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002109747A RU2238089C2 (ru) 1997-01-17 1998-01-16 Фармацевтическая фенофибратная композиция, обладающая высоким биологическим потенциалом, и способ ее получения
RU99118175/14A RU2196580C2 (ru) 1997-01-17 1998-01-16 Фенофибратная лекарственная форма, обладающая высоким биологическим потенциалом, и способ ее получения
RU2002109746/15A RU2236850C2 (ru) 1997-01-17 1998-01-16 Фармацевтическая фенофибратная композиция, обладающая высоким биологическим потенциалом, и способ ее получения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002109747A RU2238089C2 (ru) 1997-01-17 1998-01-16 Фармацевтическая фенофибратная композиция, обладающая высоким биологическим потенциалом, и способ ее получения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002109746/15A RU2236850C2 (ru) 1997-01-17 1998-01-16 Фармацевтическая фенофибратная композиция, обладающая высоким биологическим потенциалом, и способ ее получения

Country Status (36)

Country Link
US (18) US6074670A (ru)
EP (6) EP1273294B1 (ru)
JP (6) JP4219988B2 (ru)
KR (2) KR100391104B1 (ru)
CN (2) CN1278678C (ru)
AR (1) AR011411A1 (ru)
AT (4) ATE324885T1 (ru)
BR (1) BR9806738A (ru)
CA (5) CA2372561A1 (ru)
CY (4) CY2396B1 (ru)
CZ (1) CZ297251B6 (ru)
DE (5) DE69811855T2 (ru)
DK (5) DK2050445T4 (ru)
DZ (1) DZ2398A1 (ru)
EE (1) EE04042B1 (ru)
EG (1) EG23978A (ru)
ES (5) ES2195308T3 (ru)
FR (1) FR2758459B1 (ru)
HK (3) HK1023071A1 (ru)
HU (3) HU228849B1 (ru)
ID (1) ID22528A (ru)
IL (1) IL130790A0 (ru)
IN (1) IN187906B (ru)
IS (1) IS5097A (ru)
MA (1) MA26466A1 (ru)
NO (2) NO329200B1 (ru)
NZ (1) NZ336462A (ru)
PL (1) PL194802B1 (ru)
PT (4) PT952829E (ru)
RU (3) RU2238089C2 (ru)
SK (1) SK285847B6 (ru)
TN (1) TNSN98009A1 (ru)
TR (1) TR199901660T2 (ru)
UA (1) UA61096C2 (ru)
WO (1) WO1998031361A1 (ru)
ZA (1) ZA98324B (ru)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2783421B1 (fr) * 1998-09-17 2000-11-24 Cll Pharma Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
WO2000030616A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Rtp Pharma Inc. Dispersible phospholipid stabilized microparticles
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP4748839B2 (ja) * 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
EG23951A (en) * 1999-03-25 2008-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Cilostazol preparation
CA2270306C (en) * 1999-04-27 2000-09-26 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising co-micronized fenofibrate
US6465011B2 (en) * 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6368620B2 (en) 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
FR2795961B1 (fr) * 1999-07-09 2004-05-28 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
US7863331B2 (en) 1999-07-09 2011-01-04 Ethypharm Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
FR2803203B1 (fr) * 1999-12-31 2002-05-10 Fournier Ind & Sante Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate
US6531158B1 (en) * 2000-08-09 2003-03-11 Impax Laboratories, Inc. Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US7125565B2 (en) 2000-12-01 2006-10-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition improved in the solubility or oral absorbability
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
FR2819720B1 (fr) 2001-01-22 2004-03-12 Fournier Lab Sa Nouveaux comprimes de fenofibrate
ATE357216T1 (de) * 2001-02-22 2007-04-15 Jagotec Ag Fibrat-statin kombinationen mit verminderten von der nahrungsaufnahme abhängigen auswirkungen
JPWO2002069957A1 (ja) * 2001-03-01 2004-07-02 グレラン製薬株式会社 フェノフィブラート含有組成物
EP2347756B1 (en) * 2001-07-06 2019-05-08 Veloxis Pharmaceuticals A/S Controlled agglomeration
GB0119480D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
US20030091634A1 (en) * 2001-09-14 2003-05-15 Pawan Seth Delayed release tablet of venlafaxin
US20030118647A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-26 Pawan Seth Extended release tablet of metformin
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
EP1469832B2 (en) 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
ES2334991T3 (es) * 2002-03-26 2010-03-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Microparticulas de farmaco.
EP2228060A1 (en) * 2002-05-03 2010-09-15 Skyepharma Canada Inc. Oral dosage forms comprising fenofibrate
US6828334B2 (en) * 2002-05-23 2004-12-07 Usv Limited Fenofibrate-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
FR2841138B1 (fr) * 2002-06-25 2005-02-25 Cll Pharma Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
EP1539117A4 (en) * 2002-06-28 2005-12-14 Shire Lab Inc FORMULATIONS BASED ON FENOFIBRATE AND / OR FENOFIBRATE DERIVATIVES HAVING IMPROVED ORAL BIOAVAILABILITY
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
EP2295529B2 (en) 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use
SE0202188D0 (sv) * 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
AU2003263480A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-19 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of fenofibrate having high bioavailability
JP5404990B2 (ja) * 2002-10-23 2014-02-05 グラクソスミスクライン・バイオロジカルス・ソシエテ・アノニム マラリアに対するワクチン接種の方法
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
CN100367947C (zh) * 2002-12-04 2008-02-13 徐州恩华赛德药业有限责任公司 具有抗高血脂症的含非诺贝特的药物组合物
EP1569623B1 (en) 2002-12-13 2008-10-15 Jagotec Ag A topical nanoparticulate spironolactone formulation
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
CN101480384A (zh) * 2002-12-17 2009-07-15 阿伯特有限及两合公司 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂
US7259186B2 (en) 2002-12-17 2007-08-21 Abbott Laboratories Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof
US20040142903A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-22 Par Pharmaceutical Inc. Bioavailable fenofibrate compositions, methods for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia and processes for the preparation of such compositions
US20040162320A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-19 Pawan Seth Solid composition containing nisoldipine a mixture of polyethylene oxides and an antioxidant
FR2851734B1 (fr) * 2003-02-28 2006-06-09 Galenix Innovations Procede pour la fabrication d'une composition pharmaceutique sous la forme de comprimes contenant un fibrate et comprimes obtenus selon le procede
EP1601668B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
CA2517573C (en) * 2003-03-07 2011-12-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
ES2318274T3 (es) * 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7601756B2 (en) * 2003-06-06 2009-10-13 Snowden Pharmaceuticals, Llc Method of treatment for irritable bowel syndrome
DE10325989A1 (de) * 2003-06-07 2005-01-05 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von und daraus resultierende Mikropellets sowie deren Verwendung
FR2857591B1 (fr) * 2003-07-17 2007-11-02 Ethypharm Sa Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite
WO2005011635A2 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
US20070014846A1 (en) * 2003-10-10 2007-01-18 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
KR20060085686A (ko) * 2003-10-10 2006-07-27 라이프사이클 파마 에이/에스 피브레이트를 포함하는 고형 제제
US20060068015A1 (en) * 2003-10-10 2006-03-30 Per Holm Solid dosage form comprising a fibrate and a statin
US20050096390A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and pravastatin
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
US20050096391A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
US20050142203A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Grant Heinicke Oral dosage formulations of active pharmaceutical ingredients and methods of preparing the same
DE102004002761B4 (de) * 2004-01-20 2017-01-05 Daimler Ag Verfahren zum Betrieb eines Antriebsstrangs eines Kraftfahrzeugs
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
FR2868079B1 (fr) * 2004-03-29 2007-06-08 Seppic Sa Tensioactifs sous forme de poudre utilisables dans des comprimes ou des gelules procede de preparation et compositions les contenant
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US8026281B2 (en) * 2004-10-14 2011-09-27 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Treating metabolic syndrome with fenofibrate
EP1827416A1 (en) * 2004-12-03 2007-09-05 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions
EP1830830A4 (en) * 2004-12-06 2010-02-10 Reliant Pharmaceuticals Inc OMEGA-3 FATTY ACIDS AND DYSLIPIDEMIC MEANS FOR LIPID THERAPY
JP2008522972A (ja) * 2004-12-06 2008-07-03 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 脂肪酸エステルを有する安定性フェノフィブラート組成物
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
US20060240047A1 (en) * 2005-01-14 2006-10-26 Avax Technologies, Inc. Method for producing a vaccine for the treatment of cancer
KR20070094666A (ko) * 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
JP2006273849A (ja) * 2005-03-02 2006-10-12 Aska Pharmaceutical Co Ltd フェノフィブラート含有組成物
US20060211763A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-21 Abdel Fawzy Treatment with Statin and Omega-3 Fatty Acids and a Combination Product Thereof
KR20070113289A (ko) * 2005-03-30 2007-11-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 멘톨 또는 ｐｅｇ/폴록사머를 함유하는 개선된페노피브레이트 제제
EP1707197A1 (en) 2005-03-30 2006-10-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations containing fenofibrate and a surfactant mixture
MX2007012124A (es) * 2005-03-30 2007-11-21 Teva Pharma Formulaciones mejoradas de fenofibrato.
US20070148233A1 (en) * 2005-12-28 2007-06-28 Lerner E I Pharmaceutical formulations of fenofibrate having improved bioavailability
US20070148234A1 (en) * 2005-04-08 2007-06-28 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
US20060280790A1 (en) * 2005-04-08 2006-12-14 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
US20080152714A1 (en) * 2005-04-08 2008-06-26 Yi Gao Pharmaceutical Formulations
US20070185199A1 (en) * 2005-04-08 2007-08-09 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
JP2008540644A (ja) * 2005-07-15 2008-11-20 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 新規粒質化方法及びそれから生成される粒質物
US20070014853A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Pharmaceutical dosage form containing novel pharmaceutical granulate
US20070014854A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Novel granulation process
US20070015834A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing PEG/Poloxamer
US20070015833A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing menthol
DE102005047561A1 (de) * 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
EP1785133A1 (en) 2005-11-10 2007-05-16 Laboratoires Fournier S.A. Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
ES2325450T3 (es) 2005-12-28 2009-09-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Formulaciones farmaceuticas de fenofibrato con una biodisponibilidad mejorada.
JP2009522258A (ja) * 2005-12-28 2009-06-11 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 増大したバイオアベイラビリティを有するフェノフィブラートの医薬製剤
EP2026787B1 (en) * 2006-05-13 2013-12-25 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising repaglinide and metformin
WO2008002591A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
US20090074872A1 (en) * 2006-06-26 2009-03-19 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
AU2007265452A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active agent formulations, methods of making, and methods of use
EP2063861B1 (en) 2006-09-15 2015-02-25 Echo Pharmaceuticals B.V. Dosage unit for sublingual, buccal or oral administration of water-insoluble pharmaceutically active substances
US20100034888A1 (en) * 2006-09-15 2010-02-11 Hubert Clemens Pellikaan Granulate containing a pharmaceutically active substance and method for its manufacture
US20080090903A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Pandey Ramendra N Phenylalkyl carbamate compositions
US20110097414A1 (en) * 2007-02-26 2011-04-28 Sandal Roshan Lal Pharmaceutical compositions comprising adsorbate of fenofibrate
MX2009006114A (es) * 2007-03-02 2009-11-10 Meda Pharmaceuticals Inc Composiciones que comprenden carisoprodol y metodos de uso de las mismas.
US7872560B2 (en) * 2007-03-19 2011-01-18 Abc Taiwan Electronics Corp. Independent planar transformer
NZ582794A (en) 2007-07-26 2012-09-28 Amgen Inc Modified lecithin-cholesterol acyltransferase enzymes
US20100285126A1 (en) * 2007-08-02 2010-11-11 Rahul Dabre Pharmaceutical compositions of fenofibrate
AU2008303129B2 (en) * 2007-09-25 2013-08-01 Formulex Pharma Innovations Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
US20090202649A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Subhash Gore Fenofibrate formulations
CN102083467B (zh) 2008-03-11 2013-12-25 Aska制药株式会社 固体分散体及其药物组合物、以及它们的制备方法
WO2010075065A2 (en) 2008-12-15 2010-07-01 Banner Pharmacaps, Inc. Methods for enhancing the release and absorption of water insoluble active agents
FR2940118B1 (fr) 2008-12-24 2013-08-09 Ethypharm Sa Formulation pharmaceutique de fenofibrate nanonise
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
EP2373307A1 (en) 2009-01-02 2011-10-12 Fournier Laboratories Ireland Limited Novel use of fibrates
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
WO2010092925A1 (ja) * 2009-02-12 2010-08-19 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
CN102458373A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 株式会社三养生物制药 生物利用度提高的包含难溶性药物的微球及其制备方法
US20110217369A1 (en) * 2009-09-03 2011-09-08 Ranbaxy Laboratories Limited Fenofibrate compositions
KR100980752B1 (ko) * 2009-12-17 2010-09-07 삼일제약주식회사 담체 표면 상에 흡착된 페노피브레이트를 포함하는 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101202994B1 (ko) 2010-04-12 2012-11-21 한미사이언스 주식회사 페노피브린산 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
US10192644B2 (en) 2010-05-11 2019-01-29 Lightbridge Corporation Fuel assembly
WO2011143172A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Thorium Power, Inc. Fuel assembly with metal fuel alloy kernel and method of manufacturing thereof
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
GB201118182D0 (en) 2011-10-21 2011-12-07 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2013064853A1 (en) 2011-11-05 2013-05-10 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose oral pharmaceutical compositions of fenofibrate
EP2788384B1 (en) 2011-12-08 2017-08-09 Amgen Inc. Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
US9452107B2 (en) 2012-04-16 2016-09-27 New Jersey Institute Of Technology Systems and methods for superdisintegrant-based composite particles for dispersion and dissolution of agents
US8722083B2 (en) 2012-06-25 2014-05-13 Mylan, Inc. Fenofibrate formulation
US9439860B2 (en) 2012-06-25 2016-09-13 Mylan, Inc. Fenofibrate formulation
WO2014091318A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose pharmaceutical compositions of fenofibrate
EP2842547A1 (en) 2013-08-27 2015-03-04 Freund Pharmatec Ltd. Improved fenofibrate compositions
EP3046551B1 (en) 2013-09-18 2020-08-05 Georgetown University Treating neurodegenerative disease with fenofibrate and analogs thereof
KR101576587B1 (ko) * 2014-02-05 2015-12-10 한양대학교 에리카산학협력단 신규한 페노피브레이트 함유 젤라틴 나노입자
PT3154528T (pt) 2014-06-11 2023-06-22 SpecGx LLC Composições secas por pulverização possuindo diferentes perfis de dissolução e processos para a sua preparação
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
CN104352466A (zh) * 2014-11-17 2015-02-18 辰欣药业股份有限公司 一种非诺贝特组合物及其制剂
CN104922078B (zh) * 2015-06-23 2018-10-23 上海市计划生育科学研究所 非诺贝特迟释微丸、制备方法及应用
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20180118719A (ko) 2016-03-04 2018-10-31 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
CN107049981A (zh) * 2017-04-11 2017-08-18 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种速释氨磺必利药物组合物及其制备方法
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
DK3769765T3 (da) 2018-03-19 2024-05-13 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Farmaceutisk sammensætning indeholdende natriumalkylsulfat
ES2931301T3 (es) 2019-07-31 2022-12-28 Intas Pharmaceuticals Ltd Composición farmacéutica que comprende inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fenofibrato
EP3943071A1 (de) 2020-03-31 2022-01-26 Zurab Durmischchanowitch Khinikadze Zusammensetzung, enthaltend natürliche lipophile verbindungen, verwendung der zusammensetzung und verfahren zur herstellung der zusammensetzung
KR102489384B1 (ko) * 2020-09-29 2023-01-18 애드파마 주식회사 생체이용율이 개선된 페노피브레이트 입자를 포함하는 약제학적 조성물
US20240108609A1 (en) 2022-09-15 2024-04-04 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US58005A (en) * 1866-09-11 Improvement in distilling petroleum and other liquids
US5783A (en) * 1848-09-19 Spinoabdominal supporter
US6655A (en) * 1849-08-21 Eirepboof safe
US9496A (en) * 1852-12-21 Method of measuring cloth on the cloth-beam
US57999A (en) * 1866-09-11 Improved composition for roofing
US57998A (en) * 1866-09-11 Improvement in broom-heads
US92597A (en) * 1869-07-13 Improved counterpoise gun-carriage
US58004A (en) * 1866-09-11 Improved lap-joint for belting
US104060A (en) * 1870-06-07 Improvement in organ-bellows
US57997A (en) * 1866-09-11 Improvement in malt-ksln floors
US104051A (en) * 1870-06-07 Improvement in handles of sheet-metal spoons, forks
US114839A (en) * 1871-05-16 Improvement in apparatus for aerating beer-barrels
US168413A (en) * 1875-10-05 Improvement in hydrants
US2953497A (en) * 1953-06-03 1960-09-20 Howard A Press Therapeutic tablets
US2776996A (en) * 1955-12-22 1957-01-08 Du Pont Manufacture of beta-methylmercaptopropionaldehyde
CH543472A (fr) 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
FR2314917A1 (fr) * 1975-06-20 1977-01-14 Rhone Poulenc Ind Procede de fabrication de l'aldehyde beta-methylthiopropionique
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
ATE5852T1 (de) 1978-11-20 1984-02-15 American Home Products Corporation Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung.
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
FR2494112B1 (ru) * 1980-11-19 1986-01-10 Laruelle Claude
DE3107933A1 (de) * 1981-03-02 1982-09-16 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ZA822995B (en) * 1981-05-21 1983-12-28 Wyeth John & Brother Ltd Slow release pharmaceutical composition
US4463743A (en) * 1981-12-14 1984-08-07 Brunswick Corporation Capacitor discharge ignition system for internal combustion engines
FR2532706B1 (fr) * 1982-09-07 1987-04-30 Renault Dispositif d'amortissement et vibrations d'un coupleur elastique en milieu humide, en particulier pour convertisseur de couple
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IE55745B1 (en) * 1983-04-06 1991-01-02 Elan Corp Plc Sustained absorption pharmaceutical composition
US4684516A (en) * 1983-08-01 1987-08-04 Alra Laboratories, Inc. Sustained release tablets and method of making same
FR2557459B1 (fr) * 1984-01-02 1986-05-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
GB8414221D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Unit dosage form
IT1180507B (it) 1984-06-29 1987-09-23 Roberto Valducci Procedimento per la preparazione di etofibrato o sostanze di pari o simili caratteristiche, in microgunuli-ritardo e prodotto ottenuto con tale procedimento
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
EP0179583A1 (en) 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs
US4649082A (en) 1985-03-07 1987-03-10 Ppg Industries, Inc. Radiation curable compositions based on radiation curable esters of polyfunctional hydroxyl-containing carboxylic acids
US4716033A (en) 1986-03-27 1987-12-29 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with surfactant and their preparation
FR2602423B1 (fr) * 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
CH668553A5 (de) * 1987-02-02 1989-01-13 Mepha Ag Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung.
US4859703A (en) * 1987-06-15 1989-08-22 Warner-Lambert Company Lipid regulating compositions
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
DE3807895A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US4961891A (en) * 1988-10-04 1990-10-09 Garlock, Inc. Method of making high compressibility gasket material
US4927639A (en) * 1989-02-02 1990-05-22 Warner-Lambert Company Modified release gemfibrozil composition
US4992277A (en) * 1989-08-25 1991-02-12 Schering Corporation Immediate release diltiazem formulation
GB9015872D0 (en) * 1990-07-19 1990-09-05 Secr Defence Production of ceramic filaments
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DK0519144T3 (da) * 1991-06-21 1998-03-23 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Ny galenisk proces for omeprazol indeholdende pellets
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
IT1264020B (it) * 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
US5905171A (en) * 1995-06-22 1999-05-18 Novus International, Inc. Process for the preparation of 3-(methylthio)propanal
US5549906A (en) * 1993-07-26 1996-08-27 Pharmacia Ab Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
SE9402422D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
FR2723536A1 (fr) * 1994-08-11 1996-02-16 Seth Pawan Composition permettant une liberation selective d'un principe actif
FR2723586A1 (fr) 1994-08-11 1996-02-16 Seth Pawan Nouvelles compositions contenant de la cimetidine et associations en derivant
US5545628A (en) 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US6348469B1 (en) * 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) * 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
SI9500173B (sl) * 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
ES2236628T3 (es) * 1995-09-21 2005-07-16 Pharma Pass Ii Llc Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion.
DE19608750A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Durachemie Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat-Präparaten
US6048547A (en) * 1996-04-15 2000-04-11 Seth; Pawan Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2758461A1 (fr) 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5952396A (en) * 1997-06-16 1999-09-14 Raychem Corporation Low modulus elastomer
CA2214895C (en) * 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
US6334192B1 (en) * 1998-03-09 2001-12-25 Ronald S. Karpf Computer system and method for a self administered risk assessment
US6096341A (en) * 1998-10-30 2000-08-01 Pharma Pass Llc Delayed release tablet of bupropion hydrochloride
US6033686A (en) * 1998-10-30 2000-03-07 Pharma Pass Llc Controlled release tablet of bupropion hydrochloride
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6180138B1 (en) 1999-01-29 2001-01-30 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6368622B2 (en) 1999-01-29 2002-04-09 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption
GB2363866B (en) * 2000-05-31 2002-11-06 Intamission Ltd Data processing apparatus, method and system
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
EP2083005A1 (en) * 2000-09-29 2009-07-29 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as HDAC inhibitors
EP1414433B1 (en) 2001-08-07 2006-04-12 Laboratoires SMB SA Improved pharmaceutical composition containing a ppar alpha agent and a process for preparing it
WO2003013608A1 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 Galephar M/F ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINAITION OF PPARα AND A HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, ч.2, с.13-15. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE29825080U1 (de) 2004-11-04
DE69829591D1 (de) 2005-05-04
US20040057999A1 (en) 2004-03-25
EP2050445A3 (fr) 2009-09-09
CA2372576A1 (fr) 1998-07-17
JP4365343B2 (ja) 2009-11-18
DK0952829T3 (da) 2003-06-23
CA2448630A1 (fr) 1998-07-17
SK285847B6 (sk) 2007-09-06
HUP0000808A3 (en) 2001-02-28
AU5336798A (en) 1998-08-07
CA2219475C (fr) 2002-07-09
US20020009496A1 (en) 2002-01-24
HU0400409D0 (hu) 2004-04-28
US6652881B2 (en) 2003-11-25
EP2050445B1 (fr) 2013-06-26
CY2396B1 (en) 2004-09-10
ZA98324B (en) 1998-08-12
BR9806738A (pt) 2000-02-29
FR2758459A1 (fr) 1998-07-24
PL194802B1 (pl) 2007-07-31
US7041319B2 (en) 2006-05-09
US20090035379A1 (en) 2009-02-05
EE04042B1 (et) 2003-06-16
KR100391104B1 (ko) 2003-07-12
JP2009143967A (ja) 2009-07-02
US20040057997A1 (en) 2004-03-25
US20040058005A1 (en) 2004-03-25
RU2002109746A (ru) 2004-03-20
JP2005206614A (ja) 2005-08-04
DK1275387T3 (da) 2006-08-28
WO1998031361A1 (fr) 1998-07-23
US7037529B2 (en) 2006-05-02
DE69811855D1 (de) 2003-04-10
DK2050445T4 (da) 2021-10-18
DZ2398A1 (fr) 2003-06-04
ES2427252T3 (es) 2013-10-30
CN1278678C (zh) 2006-10-11
DK1273294T3 (da) 2006-03-13
HK1131051A1 (en) 2010-01-15
DE69834437T2 (de) 2006-11-16
JP2007326878A (ja) 2007-12-20
JP4219988B2 (ja) 2009-02-04
RU2238089C2 (ru) 2004-10-20
EP1273293B1 (fr) 2005-03-30
EP1468681A1 (fr) 2004-10-20
ATE291911T1 (de) 2005-04-15
ATE307576T1 (de) 2005-11-15
ES2263714T3 (es) 2006-12-16
IS5097A (is) 1999-06-29
ES2241931T3 (es) 2005-11-01
ES2254569T3 (es) 2006-06-16
DE69832108D1 (de) 2005-12-01
EG23978A (fr) 2008-02-26
US8329214B2 (en) 2012-12-11
PT1275387E (pt) 2006-08-31
CA2372561A1 (fr) 1998-07-17
CZ253599A3 (cs) 1999-11-17
HK1065952A1 (en) 2005-03-11
HUP0000808A2 (hu) 2000-12-28
DE69832108T2 (de) 2006-09-21
CY2513B1 (en) 2005-12-23
EP1273294A1 (fr) 2003-01-08
CA2372576C (fr) 2004-02-10
PT1273293E (pt) 2005-06-30
US20080064759A1 (en) 2008-03-13
IN187906B (ru) 2002-07-20
NO329200B1 (no) 2010-09-13
KR20000070021A (ko) 2000-11-25
EP1273293A1 (fr) 2003-01-08
HU227758B1 (hu) 2012-02-28
DE69829591T2 (de) 2006-02-09
EP1275387A1 (fr) 2003-01-15
US20070190136A1 (en) 2007-08-16
US20030104051A1 (en) 2003-06-05
EP1273294B1 (fr) 2005-10-26
CN1243438A (zh) 2000-02-02
NZ336462A (en) 2000-09-29
RU2236850C2 (ru) 2004-09-27
UA61096C2 (ru) 2003-11-17
DE69834437D1 (de) 2006-06-08
JP2001511156A (ja) 2001-08-07
PT2050445E (pt) 2013-08-23
HU230685B1 (en) 2017-08-28
DK2050445T3 (da) 2013-09-08
ES2195308T3 (es) 2003-12-01
PT952829E (pt) 2003-07-31
US20020168413A1 (en) 2002-11-14
EP0952829A1 (fr) 1999-11-03
CN1496738B (zh) 2011-03-30
AU731964B2 (en) 2001-04-05
JP2009120623A (ja) 2009-06-04
EP1275387B1 (fr) 2006-05-03
US20070184103A1 (en) 2007-08-09
US20030104060A1 (en) 2003-06-05
ATE324885T1 (de) 2006-06-15
EP2050445B2 (fr) 2021-07-21
ID22528A (id) 1999-10-28
JP2011173927A (ja) 2011-09-08
CA2448623A1 (fr) 1998-07-17
ATE233556T1 (de) 2003-03-15
EP2050445A2 (fr) 2009-04-22
US8343540B2 (en) 2013-01-01
US6277405B1 (en) 2001-08-21
NO993519D0 (no) 1999-07-16
EE9900296A (et) 2000-02-15
US6596317B2 (en) 2003-07-22
JP4943975B2 (ja) 2012-05-30
CN1496738A (zh) 2004-05-19
US20040057998A1 (en) 2004-03-25
NO993519L (no) 1999-09-16
DK1273293T3 (da) 2005-06-27
MA26466A1 (fr) 2004-12-20
ES2427252T5 (es) 2022-02-14
PL334748A1 (en) 2000-03-13
KR100415897B1 (ko) 2004-01-24
TR199901660T2 (xx) 1999-09-21
CA2219475A1 (fr) 1998-07-17
US6589552B2 (en) 2003-07-08
CY2547B1 (fr) 2008-07-02
US20080063726A1 (en) 2008-03-13
US20040058004A1 (en) 2004-03-25
US20040092597A1 (en) 2004-05-13
EP0952829B1 (fr) 2003-03-05
NO20100034L (no) 1999-09-16
US6074670A (en) 2000-06-13
HU228849B1 (hu) 2013-06-28
FR2758459B1 (fr) 1999-05-07
HK1023071A1 (en) 2000-09-01
IL130790A0 (en) 2001-01-28
CY2560B1 (fr) 2008-07-02
TNSN98009A1 (fr) 2005-03-15
AR011411A1 (es) 2000-08-16
SK96299A3 (en) 2000-08-14
CZ297251B6 (cs) 2006-10-11
DE69811855T2 (de) 2003-12-18
US20020114839A1 (en) 2002-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2196580C2 (ru) Фенофибратная лекарственная форма, обладающая высоким биологическим потенциалом, и способ ее получения
WO1998031360A1 (en) Pharmaceutical composition having high bioavailability and method for preparing it
MXPA99006671A (en) Pharmaceutical composition of fenofibrate with high biological availability and method for preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner