ES2931301T3 - Composición farmacéutica que comprende inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fenofibrato - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que el fenofibrato o su sal farmacéuticamente aceptable y la rosuvastatina o su sal farmacéuticamente aceptable son presente en capas separadas, a saber, una capa de fenofibrato y una capa de rosuvastatina, donde el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y donde la capa de fenofibrato comprende fenofibrato micronizado. Además, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de dicha composición. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica que comprende inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fenofibrato

Campo de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que el fenofibrato o su sal farmacéuticamente aceptable y la rosuvastatina o su sal farmacéuticamente aceptable están presentes en capas separadas, en concreto, una capa de fenofibrato y una capa de rosuvastatina, en donde el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y en donde la capa de fenofibrato comprende fenofibrato micronizado. Además, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dicha composición.

Antecedentes de la invención

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo del inhibidor de la HMG-CoA reductasa y tiene actividad hipolipemiante. El nombre químico de la rosuvastatina es ácido bis[(E)-7-[4(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico]. La rosuvastatina corresponde al compuesto con la siguiente estructura (Fórmula I):

La rosuvastatina se conoce, por ejemplo, a partir de los documentos US RE37 314 E y EP 0521 471 B1. Ambos documentos del estado de la técnica divulgan que la rosuvastatina es especialmente eficaz como inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Además, la rosuvastatina cálcica se comercializa como una formulación de un solo fármaco con el nombre CRESTOR® en forma de comprimidos de 5 mg; 10 mg; 20 mg y 40 mg. CRESTOR® tiene dos indicaciones terapéuticas aprobadas, a saber, el tratamiento de la hipercolesterolemia en adultos, adolescentes y niños a partir de los 6 años y la prevención de accidentes cardiovasculares.

El tratamiento de la hipercolesterolemia es un tratamiento a largo plazo que puede comprender una primera fase inicial de tratamiento oral seguida de una segunda fase de ajuste de la dosis. En particular, la dosis inicial recomendada es de 5 o 10 mg una vez al día, seguida de un cambio de ajuste de la dosis a 20 o 40 mg, que puede realizarse, si es necesario, después de 4 semanas de tratamiento. Para la prevención de accidentes cardiovasculares, la dosis utilizada es de 20 mg.

Después de la administración oral, la rosuvastatina experimenta un metabolismo limitado. Los estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato inadecuado para el metabolismo basado en el citocromo P450.

El documento EP 2306982 B1 tiene como objetivo mejorar el perfil de disolución de CRESTOR®. Para ello, divulga una composición farmacéutica en la que se proporciona rosuvastatina cálcica junto con un carbonato, bicarbonato de un metal alcalino o una mezcla de los mismos. La relación molar de estos componentes es de 1:0,43-1,75 (rosuvastatina cálcica:carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o una mezcla de los mismos). Se indica que esta composición tiene un perfil de disolución de rosuvastatina cálcica en un medio de HCl 0,1 N beneficioso siempre que la forma anhidra de carbonato de sodio esté presente en un intervalo de 0,5 % a 2 % en peso de la composición farmacéutica. La composición farmacéutica es preferiblemente una forma de dosificación oral tal como un comprimido u otra forma de dosificación oral tal como una cápsula, un gránulo, un minicomprimido o similar.

El fenofibrato es un activador del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPARa). A través de la activación de PPARa, el fenofibrato aumenta la lipólisis y la eliminación del plasma de partículas aterogénicas ricas en triglicéridos al activar la lipoproteína lipasa y reducir la producción de apoproteína CIII. La activación de PPARa también induce un aumento en la síntesis de las apoproteínas AI y AII. Desde un punto de vista químico, el fenofibrato es éster 1 -metiletílico del ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico y presenta la siguiente estructura (Fórmula II):

El fenofibrato se divulga en GB 1415295 A. Además, el fenofibrato está disponible comercialmente y se comercializa como una formulación de un solo fármaco en diferentes formas y dosis farmacéuticas, por ejemplo, como TRICOR® en forma de comprimidos de 54 mg y 160 mg; como SUPRALIP® en el Reino Unido o como s EcALIP SUPRA® en España en forma de comprimidos de 160 mg; y como LIPANTHYL® en forma de cápsulas de 200 mg.

En el caso de SUPRALIP®/SECALIP SUPRA® en comprimidos de 160 mg, este está indicado para el tratamiento de la hipertrigliceridemia grave con o sin colesterol HDL bajo, para la hiperlipidemia mixta cuando no se toleran las estatinas, así como para el tratamiento de la hiperlipidemia mixta en pacientes con alto riesgo cardiovascular. La dosis recomendada para dichas indicaciones es de un comprimido que contiene 160 mg de fenofibrato una vez al día. Después de la administración oral, el fenofibrato se hidroliza rápidamente a las esterasas del metabolito activo, el ácido fenofíbrico. El ácido fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico y luego se excreta en la orina. El documento US 6277405 B1 se refiere a un procedimiento de preparación de una composición con una disolución de fenofibrato supuestamente mejorada en comparación con algunos de los productos disponibles comercialmente. El procedimiento comprende los pasos de: (a) preparar una suspensión de fenofibrato en forma micronizada con un tamaño de partícula inferior a 20 pm, en una solución de polímero hidrofílico y, opcionalmente, un tensioactivo, (b) aplicar la suspensión del paso (a) a un vehículo inerte hidrosoluble. La composición divulgada presenta supuestamente una disolución de fenofibrato de al menos el 75 % en 30 minutos, medida utilizando el método de pala giratoria a 75 rpm según Ph. Eur. en un medio de disolución constituido por agua y 2 % en peso de polisorbato 80 o un medio de disolución constituido por agua y 0,025 M de lauril sulfato de sodio.

El documento US 2011/0 311 625 A1 divulga que la solubilidad de un principio farmacéutico activo influye en la biodisponibilidad de un fármaco. Además, enseña que el fenofibrato es un fármaco poco soluble. Debido a su escasa hidrosolubilidad, el fenofibrato plantea el problema de la baja disolución. Se absorbe mal en el tracto digestivo y, en consecuencia, su biodisponibilidad se considera incompleta e irregular. Se afirma que las malas propiedades de disolución se mitigan proporcionando el fenofibrato en una forma específica, a saber, en forma de comprimido que comprende un núcleo y una capa que rodea el núcleo, en donde la capa que rodea el núcleo comprende el fenofibrato, un polímero hidrofílico y un vehículo hidrofílico.

El documento EP 0330 532 B1 propone una nueva composición terapéutica que contiene fenofibrato que ha sido comicronizado con un tensioactivo sólido. Se afirma que la nueva composición presenta una disolución de fenofibrato mejorada y, por lo tanto, una mayor biodisponibilidad. La dosis diaria del fármaco puede reducirse de 300 mg a 200 mg y de 100 mg a 67 mg sin tener que hacer concesiones en la eficacia terapéutica.

En lugar de formulaciones de un solo fármaco, algunas referencias del estado de la técnica sugieren el uso combinado de fenofibrato y un inhibidor de HMG-CoA. Este debería ser el medio más eficaz para controlar el colesterol y los lípidos. De hecho, el tratamiento con fenofibrato a menudo se prescribe junto con una estatina, ya que los médicos parecen preferir el uso de, por ejemplo, fenofibrato debido a sus efectos de reducción de triglicéridos y aumento de HDL-C, mientras que se utiliza un inhibidor de HMG-CoA por sus efectos positivos en la reducción de LDL-C y el aumento de HDL-C y/o enfermedades relacionadas. Las combinaciones de dosis fijas que incluyen un fibrato y una estatina como principios farmacéuticos activos se conocen a partir de los documentos siguientes.

El documento EP 1 185 274 B1, por ejemplo, divulga una combinación del inhibidor de la HMG-CoA reductasa rosuvastatina con un inductor, inhibidor o sustrato de la isoenzima 3A4 de P450 para uso simultáneo, por separado o secuencial en la terapia.

El documento WO 2005/034908 A2 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un fibrato y una estatina y un vehículo común. El vehículo se selecciona del grupo que consiste en un vehículo hidrofóbico, hidrofílico y miscible en agua. Al menos el 80 % p/p, pero preferiblemente el 99,9 % p/p de la cantidad total de fibrato y estatina (sustancia activa) se disuelve en el vehículo común. Sin embargo, desde un punto de vista técnico, es difícil conseguir una solución de este tipo. El fenofibrato y la estatina deben disolverse en una mezcla de PEG 6000 y Poloxámero 188 (70:30) o en un monoestearato de glicerilo a 70 °C y la solución debe pulverizarse posteriormente sobre lactosa en un lecho fluido. Además, las características de liberación del fenofibrato de dicha composición son insuficientes.

El documento EP 1 853 249 A2 divulga una composición farmacéutica que comprende al menos dos principios farmacéuticos activos, a saber, fenofibrato como primer principio y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un derivado del mismo como segundo principio. Proporciona una única forma de dosificación sólida para administración oral que comprende una composición sólida de fenofibrato y una composición sólida de inhibidor de la HMG-CoA reductasa, preferiblemente una composición de estatina, estando presentes los principios activos como entidades separadas. El documento divulga que el fibrato que está contenido en la composición está presente en forma de solución sólida. Según los ejemplos divulgados, el granulado de fenofibrato se preparó de una manera bastante laboriosa, concretamente según el método descrito en el documento WO 2005/034 920 A1. De nuevo, esto significa que el fenofibrato debe disolverse en una solución de polietilenglicol 6000 y poloxámero 188 (proporción 70:30 p/p) a 75 °C y la solución homogénea debe pulverizarse posteriormente sobre lactosa. Además de este inconveniente, el perfil de disolución del fenofibrato de la composición farmacéutica divulgada también es insatisfactorio debido a la separación de las sustancias activas en dos entidades.

El documento WO 2008/075320 A2 divulga un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica oral que comprende fenofibrato solo o en combinación con al menos otro agente antilipidémico en una forma de dosificación única que puede administrarse convenientemente una o dos veces al día. El documento divulga un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica oral que comprende fenofibrato, en el que el procedimiento comprende los pasos de preparar una solución que comprende fenofibrato, un tensioactivo y un polímero hidrofílico, y pulverizar la solución sobre uno o más vehículos inertes, para preparar gránulos. Este documento también requiere la preparación de la composición de fenofibrato preparando una solución de fenofibrato y utilizando la solución para preparar los gránulos.

Kumar y col., IJPSR, 2016; vol. 7(1): 413-23 divulga una combinación de rosuvastatina cálcica y fenofibrato como un comprimido bicapa en el que la capa de rosuvastatina proporciona una liberación sostenida de rosuvastatina y la capa de fenofibrato proporciona una liberación inmediata de fenofibrato.

En resumen, la mayor parte del estado de la técnica mencionado anteriormente describe formulaciones de un solo fármaco de fenofibrato y rosuvastatina. Solo unos pocos documentos del estado de la técnica se refieren a combinaciones de fármacos de un fibrato y una estatina en una única forma de dosificación. Sin embargo, lo más notable es que ninguno de los documentos del estado de la técnica divulga cómo puede mejorarse la disolución del fenofibrato cuando ambos, el fenofibrato y la rosuvastatina, se combinan en una sola forma de dosificación. Además, las combinaciones de dosis fijas conocidas son desventajosas en términos de su fabricación. La preparación de una solución sólida de las sustancias activas introduce un alto grado de complejidad en el proceso de fabricación. Para preparar una solución sólida de este tipo, el fabricante está obligado a utilizar equipos de calentamiento y añadir determinados excipientes (por ejemplo, PEG, poloxámeros, ceras).

Además, ninguno de los documentos del estado de la técnica ha demostrado ser eficaz para mejorar el cumplimiento del tratamiento proporcionando una combinación de dosis fija de fenofibrato y rosuvastatina que sea bioequivalente in vivo frente a una ingesta concomitante de las monoterapias SECALIP SUPRA® y CRESTOR®.

En vista del estado de la técnica, existe una gran necesidad de desarrollar un nuevo producto combinado de fenofibrato y rosuvastatina que supere las desventajas conocidas de las composiciones convencionales del estado de la técnica.

Objeto de la invención

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar un producto combinado de fenofibrato y rosuvastatina que pueda fabricarse de forma sencilla y que presente un perfil de disolución mejorado, al menos para el fenofibrato.

Sumario de la invención

Los inventores de la presente invención han descubierto, sorprendentemente, que una composición farmacéutica que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina y fenofibrato o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que la composición tiene una estructura multicapa, y la rosuvastatina y el fenofibrato se encuentran en capas separadas, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina respectivamente, y la capa de fenofibrato comprende fenofibrato que está en forma de fenofibrato micronizado, presenta un excelente perfil de disolución de fenofibrato. Preferiblemente, el perfil de disolución del fenofibrato se caracteriza por el hecho de que más del 74 % del contenido de fenofibrato se disuelve en 30 minutos cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

De manera ventajosa, las composiciones de la presente invención pueden obtenerse mediante procesos convencionales de granulación en húmedo, es decir, a diferencia de las combinaciones de dosis fija del estado de la técnica, no requieren la preparación de una solución sólida de fenofibrato. Por otro lado, las composiciones de la presente invención muestran una disolución de fenofibrato más rápida que las combinaciones de dosis fija del estado de la técnica, es decir, exhiben un perfil de disolución en el que más del 74 % en peso del fenofibrato se libera en un periodo de 30 minutos cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

La composición farmacéutica de la invención permite, de manera ventajosa, replicar la biodisponibilidad in vivo de la ingesta simultánea de SECALIP SUPRA® y CRESTOR® ya comercializados en dosis equivalentes. En este sentido, los inventores han descubierto que la exposición total al fármaco exhibida después de la administración una vez al día de la combinación de dosis fija de la presente invención es bioequivalente a la exposición total al fármaco obtenida después de la administración simultánea una vez al día de un comprimido de 160 mg de SECALIP SUPRA® y un comprimido de 20 mg de CRESTOR®. Esto significa que la combinación de dosis fija de la presente invención muestra parámetros farmacocinéticos de biodisponibilidad comparables (por ejemplo, Cmáx, Tmáx, AUC⁰-t, AUC⁰-~) del ácido fenofíbrico, el metabolito activo del fenofibrato y la rosuvastatina.

Sorprendentemente, debido al perfil de disolución in vitro más rápido del fenofibrato de la composición farmacéutica multicapa de la invención en comparación con las composiciones farmacéuticas monocapa del estado de la técnica, la composición farmacéutica multicapa de la invención es capaz de replicar la biodisponibilidad in vivo de SECALIP SUPRA®.

Además, los inventores han descubierto que la composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina y fenofibrato, o sus sales farmacéuticamente aceptables, muestra una buena estabilidad de ambos principios activos a una temperatura de 40 °C y una humedad relativa del 75 % durante periodos de tiempo de 1 mes, 2 meses y 3 meses.

Por tanto, la composición farmacéutica multicapa de la invención que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina y fenofibrato, o sus sales farmacéuticamente aceptables, representa una mejora relevante frente a las correspondientes monoterapias, ya que proporciona los dos principios activos en un único comprimido para tratamiento una vez al día, reduciendo así la carga de pastillas del paciente. Por lo tanto, la combinación de dosis fija es conveniente para pacientes con dislipemia mixta que actualmente necesitan tomar las dos monoterapias por separado y, por lo tanto, cubre una necesidad médica no cubierta y proporciona una mejora para garantizar el cumplimiento y la adhesión al tratamiento.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la concentración plasmática media (CPM) de fenofibrato, expresada como concentración plasmática media de su metabolito ácido fenofíbrico, durante 96 h después de la administración oral de una dosis única de: a) la combinación de dosis fija según la presente invención, en forma de comprimido bicapa de rosuvastatina y fenofibrato del ejemplo 4c (prueba, puntos representados en forma de cuadrados); b) el comprimido de 160 mg de SECALIP SUPRA® (referencia, puntos representados en forma de círculos). CPM significa concentración plasmática media (pg/ml) y T se refiere al tiempo expresado en horas.

La Figura 2 muestra la concentración plasmática media (CPM) de rosuvastatina, durante 96 h después de la administración oral de una dosis única de: a) la combinación de dosis fija según la presente invención, en forma de comprimido bicapa de rosuvastatina y fenofibrato del ejemplo 4c) (prueba, puntos representados en forma de cuadrados); b) el comprimido de 20 mg de CRESTOR® (referencia, puntos representados en forma de círculos). CPM significa concentración plasmática media (pg/ml) y T se refiere al tiempo expresado en horas.

Descripción detallada de la invención

A menos que se indique lo contrario, se pretende que los términos en la presente memoria descriptiva tengan su significado ordinario en la técnica relevante.

La presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluidas, entre otras, cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca y miocardiopatía, cardiopatía congénita, aterosclerosis, isquemia/reperfusión, hipertensión, restenosis, fiebre reumática aguda, cardiopatía reumática e inflamación arterial. La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas con efecto sinérgico del uso combinado de un fenofibrato con una estatina. Dichas formulaciones se presentan en múltiples formas farmacéuticas producidas formulando los dos principios activos por separado. Los excipientes utilizados en las formulaciones se seleccionan de manera que se minimice la interacción entre ellos y los agentes activos, y las formulaciones se preparan en consecuencia. Pueden producirse múltiples formas de dosificación preparadas de esta manera de modo que los dos agentes activos puedan presentar diferentes y/o las mismas características de liberación.

Tal como se ha mencionado anteriormente, tanto el fenofibrato como los agentes activos del grupo de las estatinas tienen problemas de solubilidad/disolución. Se sabe que es muy difícil desarrollar una forma farmacéutica que tenga una alta velocidad de disolución de un fármaco que apenas se disuelve. Sin embargo, los inventores han logrado producir una composición multicapa que comprende rosuvastatina y fenofibrato o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que la disolución de fenofibrato después de 60 minutos es al menos un 20 % más alta en comparación con una composición que comprende una monocapa de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

El término "rosuvastatina", tal como se utiliza en el presente documento, define la molécula representada por la fórmula estructural (I), pero también las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. La composición multicapa de la invención comprende una cantidad de rosuvastatina cálcica o, alternativamente, una cantidad de otra sal farmacéuticamente aceptable equivalente a la cantidad de rosuvastatina cálcica. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de bario, sales de estroncio, sales de zinc, sales de cesio, sales de cadmio, sales de magnesio, sales de sodio y sales de amonio.

El término "fenofibrato", tal como se utiliza en el presente documento, se define como la molécula representada por la fórmula estructural (II), pero también como las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un procedimiento para la preparación de dicha composición multicapa.

En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la composición multicapa es un comprimido bicapa de liberación inmediata.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y la disolución de fenofibrato después de 60 minutos a partir de la composición multicapa que comprende una combinación de dosis fija es al menos un 20 % mayor en comparación con una composición que comprende una monocapa de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y la disolución de fenofibrato después de 60 minutos a partir de la composición multicapa que comprende una combinación de dosis fija es al menos un 20 % mayor en comparación con una composición que comprende una monocapa de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y la capa de fenofibrato comprende fenofibrato micronizado, y la disolución de fenofibrato después de 60 minutos a partir de la composición multicapa que comprende una combinación de dosis fija es al menos un 20 % mayor en comparación con una composición que comprende una monocapa de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II ^uS^p , utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

En otra realización, la presente invención proporciona un comprimido bicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la disolución del fenofibrato después de 60 minutos a partir del comprimido bicapa que comprende una dosis fija la combinación es al menos un 20 % mayor en comparación con una composición que comprende una monocapa de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que la rosuvastatina o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 5 mg a 50 mg, y el fenofibrato o la sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 100 mg a 200 mg.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un comprimido bicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la rosuvastatina o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 5 mg a 20 mg, y el fenofibrato o la sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 140 mg a 180 mg.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que (1) la rosuvastatina o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 5 mg a 20 mg, y el fenofibrato o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 140 mg a 180 mg y (2) la rosuvastatina y el fenofibrato no se mezclan, (3) el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente y (4) la disolución de fenofibrato después de 60 minutos a partir de la composición multicapa es al menos un 20 % mayor en comparación con una composición que comprende una monocapa de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la composición multicapa comprende de 5 a 20 mg de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 160 mg de fenofibrato, en donde (1) la rosuvastatina y el fenofibrato no se mezclan, (2) el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y (3) la disolución del fenofibrato después de 15 minutos es más del 67 % p/p del contenido total de fenofibrato y (4) la disolución del fenofibrato después de 60 minutos a partir de la composición multicapa es al menos un 20 % mayor en comparación con una composición que comprende una monocapa de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

En otra realización, la presente invención proporciona un comprimido bicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la rosuvastatina o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 5 mg a 20 mg, y el fenofibrato o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 140 mg a 180 mg y en el que la disolución del fenofibrato después de 60 minutos a partir del comprimido bicapa es al menos un 20 % mayor en comparación con una composición que comprende una monocapa de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un comprimido bicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el comprimido bicapa comprende de 5 a 20 mg de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 160 mg de fenofibrato y/o en el que la disolución de fenofibrato después de 60 minutos a partir del comprimido bicapa es al menos un 20 % mayor en comparación con una composición que comprende una monocapa de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

En otra realización, la presente invención proporciona un comprimido bicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (1) la rosuvastatina o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 5 mg a 20 mg, y el fenofibrato o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 140 mg a 180 mg y (2) tanto la rosuvastatina como el fenofibrato no se mezclan entre sí, (3) el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y/o (4) la disolución de fenofibrato después de 60 minutos a partir del comprimido bicapa es al menos un 20 % mayor en comparación con una composición que comprende una monocapa de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un comprimido bicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el comprimido bicapa comprende de 5 a 20 mg de rosuvastatina o su sal farmacéuticamente aceptable y 160 mg de fenofibrato en el que; (1) tanto la rosuvastatina como el fenofibrato no se mezclan entre sí (es decir, no forman una monocapa), (2) el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y de la capa de rosuvastatina, respectivamente, y (3) la disolución del fenofibrato después de 15 minutos es más de 67 % p/p del contenido de fenofibrato y/o (4) la disolución de fenofibrato después de 60 minutos a partir del comprimido bicapa es al menos un 20 % mayor en comparación con una composición que comprende una monocapa de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato y la rosuvastatina están presentes en capas separadas y en la que el fenofibrato es fenofibrato micronizado. En una realización preferida, el fenofibrato micronizado tiene un diámetro volumétrico medio D(v, 50) superior a 0,02 pm e inferior o igual a 20 pm, preferiblemente superior a 0,04 pm e inferior o igual a 10 pm, más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 7 pm, incluso más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 5 pm, más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 4 pm.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato y la rosuvastatina están presentes en capas separadas y en la que el fenofibrato es fenofibrato micronizado y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente. En una realización preferida, el fenofibrato micronizado tiene un diámetro volumétrico medio D(v, 50) superior a 0,02 pm e inferior o igual a 20 pm, preferiblemente superior a 0,04 pm e inferior o igual a 10 pm, más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 7 pm, incluso más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 5 pm, más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 4 pm.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato y la rosuvastatina están presentes en capas separadas y en la que el fenofibrato es fenofibrato micronizado y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y la disolución del fenofibrato después de 60 minutos a partir de la composición multicapa que comprende una combinación de dosis fija es al menos un 20 % mayor en comparación con una composición que comprende una monocapa de rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y fenofibrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto. En una realización preferida, el fenofibrato micronizado tiene un diámetro volumétrico medio D(v, 50) superior a 0,02 pm e inferior o igual a 20 pm, preferiblemente superior a 0,04 pm e inferior o igual a 10 pm, más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 7 pm, incluso más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 5 pm, más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 4 pm.

En otra realización, el fenofibrato micronizado tiene una distribución de tamaño de partícula (DTP) tal que D(v,10) es superior a 0,02 pm e inferior o igual a 7 pm, preferiblemente superior a 0,04 pm e inferior o igual a 5 pm, más preferiblemente superior a 0,04 pm e inferior o igual a 4 pm, aún más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 3 pm, aún más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 2 pm; y/o D(v,50) es superior a 0,04 pm e inferior o igual a 20 pm, preferiblemente superior a 0,08 pm e inferior o igual a 10 pm, más preferiblemente superior a 0,1 pm e inferior o igual a 7 pm, incluso más preferiblemente superior a 0,1 pm e inferior o igual a 5 pm, incluso más preferiblemente superior a 0,1 pm e inferior o igual a 4 pm; y/o D(v,90) es superior a 0,05 pm e inferior o igual a 47 pm, preferiblemente superior a 0,1 pm e inferior o igual a 25 pm, más preferiblemente superior a 0,2 pm e inferior o igual a 18 pm, incluso más preferiblemente superior a 0,4 pm e inferior o igual a 13 pm, incluso más preferiblemente superior a 0,5 pm e inferior o igual a 10 pm.

La anchura de la distribución del tamaño de partícula del fenofibrato micronizado, expresada como intervalo, puede ser de 1,2 a 3, preferiblemente de 1,3 a 2,5, más preferiblemente de 1,6 a 2,3. Según Chew y col. J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, el "intervalo" corresponde a la siguiente relación: [D(v,0,9) - D(v,0,1)]/D(v,0,5).

Los parámetros de DTP (D(v,0,9), D(v,0,5) y D(v,0,1)) del fenofibrato micronizado se determinan midiendo el diámetro de esfera equivalente característico, conocido como diámetro volumétrico, por difracción láser.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato y la rosuvastatina están presentes en capas separadas, y en la que el fenofibrato no está en forma de una solución sólida o una dispersión sólida. En este contexto, el hecho de que el fenofibrato no esté en forma de una solución sólida o una dispersión sólida significa que la capa de fenofibrato comprende menos del 20 % p/p o está libre de un excipiente o vehículo seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicoles, polipropilenglicoles, polioxietilenos, polioxipropilenos, poloxámeros, hidrocarburos saturados de cadena lineal, ésteres de sorbitán, parafinas, grasas, aceites y mezclas de los mismos y que tienen un punto de fusión inferior a 100 °C. Preferiblemente, la capa de fenofibrato comprende menos del 20 % p/p o está libre de excipientes o vehículos con un punto de fusión inferior a 100 °C, independientemente de la clase de compuestos de los que se seleccionen los excipientes o vehículos. En una realización preferida, las composiciones de la invención comprenden una capa de fenofibrato que comprende menos del 20 % p/p o están libres de un excipiente o vehículo con un punto de fusión inferior a 75 °C, preferiblemente inferior a 80 °C, más preferiblemente inferior a 90 °C, incluso más preferiblemente inferior a 100 °C.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato y la rosuvastatina están presentes en capas separadas, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y en la que la composición muestra un perfil de disolución según el cual se disuelve más del 74 % p/p de fenofibrato en 30 minutos, preferiblemente más del 77 % p/ p, más preferiblemente más del 80 % p/p, incluso más preferiblemente más del 83 % p/p, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

En otra realización, las composiciones de la invención presentan un perfil de disolución según el cual: hasta el 48 % p/p de fenofibrato se disuelve en 5 minutos, del 49 al 79 % p/p de fenofibrato se disuelve en 10 minutos, del 65 al 95 % p/p de fenofibrato se disuelve en 15 minutos, del 68 al 98 % p/p de fenofibrato se disuelve en 20 minutos, del 74 al 100 % p/p de fenofibrato se disuelve en 30 minutos, del 79 al 100 % p/p de fenofibrato se disuelve en 45 minutos, y del 80 al 100 % p/p de fenofibrato se disuelve en 60 minutos, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto. En otra realización preferida, las composiciones de la invención presentan un perfil de disolución según el cual: hasta el 43 % p/p de fenofibrato se disuelve en 5 minutos, del 54 al 74 % p/p de fenofibrato se disuelve en 10 minutos, del 70 al 90 % p/p de fenofibrato se disuelve en 15 minutos, del 73 al 93 % p/p de fenofibrato se disuelve en 20 minutos, del 78 al 98 % p/p de fenofibrato se disuelve en 30 minutos, del 84 al 100 % p/p de fenofibrato se disuelve en 45 minutos, y del 85 al 100 % p/p de fenofibrato se disuelve en 60 minutos, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto. En otra realización más preferida, las composiciones de la invención presentan un perfil de disolución según el cual: hasta el 38 % p/p de fenofibrato se disuelve en 5 minutos, del 59 al 69 % p/p de fenofibrato se disuelve en 10 minutos, del 75 al 85 % p/p de fenofibrato se disuelve en 15 minutos, del 78 al 88 % p/p de fenofibrato se disuelve en 20 minutos, del 83 al 93 % p/p de fenofibrato se disuelve en 30 minutos, del 89 al 99% p/p de fenofibrato se disuelve en 45 minutos, y del 90 al 100 % p/p de fenofibrato se disuelve en 60 minutos, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato y la rosuvastatina están presentes en capas separadas, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y en la que el fenofibrato es fenofibrato micronizado, y en la que el fenofibrato no está en forma de dispersión sólida.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato y la rosuvastatina están presentes en capas separadas, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y en la que el fenofibrato es fenofibrato micronizado, en donde el fenofibrato no está en forma de dispersión sólida, y en donde la composición muestra un perfil de disolución según el cual se disuelve más del 74 % p/p de fenofibrato en 30 minutos, cuando se mide en un aparato de disolución tipo II USP, utilizando 1000 ml de lauril sulfato de sodio 0,05 M en agua como medio de disolución a 37 °C y agitando a 50 revoluciones por minuto.

En una realización, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, equivalente a 160 mg de fenofibrato, muestra una concentración plasmática máxima (Cmáx) de 6.500 pg/ml a 12.500 pg/ml, expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido fenofíbrico. En una realización preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, equivalente a 160 mg de fenofibrato, muestra una concentración plasmática máxima (Cmáx) de 8.000 pg/ml a 11.000 pg/ml, expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido fenofíbrico. En una realización más preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, equivalente a 160 mg de fenofibrato, muestra una concentración plasmática máxima (Cmáx) de 9.000 pg/ml a 10.000 pg/ml, expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido fenofíbrico. El término Cmáx se refiere a la concentración máxima del metabolito del ácido fenofíbrico en la sangre después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación.

En una realización, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 20 mg de rosuvastatina, muestra una concentración plasmática máxima (Cmáx) de 9.000 ng/ml a 29.000 ng/ml. En una realización preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 20 mg de rosuvastatina, muestra una concentración plasmática máxima (Cmáx) de 13.000 ng/ml a 23.000 ng/ml. En una realización más preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 20 mg de rosuvastatina, muestra una concentración plasmática máxima (Cmáx) de 17.000 ng/ml a 19.000 ng/ml. El término "Cmáx" se refiere a la concentración máxima de rosuvastatina en la sangre después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación.

En una realización, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, equivalente a 160 mg de fenofibrato, muestra un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) de 1,5 h a 7 h, expresado como concentración plasmática de su metabolito ácido fenofíbrico. En una realización preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, equivalente a 160 mg de fenofibrato, muestra un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) de 5 ha 6 h, expresado como concentración plasmática de su metabolito ácido fenofíbrico. En una realización más preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, equivalente a 160 mg de fenofibrato, muestra un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) de 5,25 h a 5,75 h, expresado como concentración plasmática de su metabolito ácido fenofíbrico. El término "Tmáx" se refiere al tiempo en horas en que se alcanza la Cmáx después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación.

En una realización, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 20 mg de rosuvastatina, muestra un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) de 1 h a 7 h. En una realización preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 20 mg de rosuvastatina, presenta un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) de 4 h a 7 h. En una realización más preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 20 mg de rosuvastatina, muestra un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) de 5,25 h a 5,75 h. El término "Tmáx" se refiere al tiempo en horas en que se alcanza la Cmáx después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación.

En una realización, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, equivalente a 160 mg de fenofibrato, muestra un área bajo la curva de tiempo/concentración plasmática (AUC (0-t)) desde el tiempo 0 hasta las 96 horas de 80.500 pgh/ml a 310.500 pgh/ml, expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido fenofíbrico. En una realización preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, equivalente a 160 mg de fenofibrato, muestra un área bajo la curva de tiempo/concentración plasmática desde el tiempo 0 hasta las 96 horas (AUC (0-t)) de 122.500 pgh/ml a 222.500 pg h/ml, expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido fenofíbrico. En una realización más preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, equivalente a 160 mg de fenofibrato, muestra un área bajo la curva de tiempo/concentración plasmática desde el tiempo 0 hasta las 96 horas (AUC (0-t)) de 147.500 pgh/ml a 197.500 pgh/ml, expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido fenofíbrico. El término "AUC" se refiere al área bajo la curva de tiempo/concentración plasmática después de la administración oral de una dosis única de la composición de la presente invención. AUC0-infinito indica el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito y AUCo-t indica el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo t.

En una realización, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 20 mg de rosuvastatina, muestra un área bajo la curva de tiempo/concentración plasmática desde el tiempo 0 hasta las 96 horas (AUC (0-t)) de 76.000 ngh/ml a 210.000 ngh/ml. En una realización preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 20 mg de rosuvastatina, muestra un área bajo la curva de tiempo/concentración plasmática desde el tiempo 0 hasta las 96 horas (AUC (0-t)) de 101.000 ng h/ml a 171.000 ng h/ml. En una realización más preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 20 mg de rosuvastatina, muestra un área bajo la curva de tiempo/concentración plasmática desde el tiempo 0 hasta las 96 horas (AUC (0-t)) de 126.000 ngh/ml a 146.000 ngh/ml. El término "AUC" se refiere al área bajo la curva tiempo/concentración plasmática después de la administración oral de una dosis única de la composición de la presente invención. AUC0-infinito indica el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito y AUCo-t indica el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo t.

En una realización, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, equivalente a 160 mg de fenofibrato, muestra una vida media (T1/2) de 12 h a 40 h, expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido fenofíbrico. En una realización preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, equivalente a 160 mg de fenofibrato, muestra una vida media (T1/2) de 19 h a 25 h, expresada como concentración plasmática de su metabolito ácido fenofíbrico. El término "vida media (T1/2)" se refiere al tiempo necesario para que el fenofibrato pierda la mitad de su actividad farmacológica.

En una realización, después de la administración de una dosis única oral de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 20 mg de rosuvastatina, muestra una vida media (T1/2) de 6 h a 44 h. En una realización preferida, después de la administración oral de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, equivalente a 20 mg de rosuvastatina, muestra una vida media (T1/2) de 10 h a 16 h. El término "vida media (T1/2)" se refiere al tiempo necesario para que la rosuvastatina pierda la mitad de su actividad farmacológica.

Los valores de los parámetros farmacocinéticos después de una dosis única de la combinación de dosis fija de la presente invención en condiciones de alimentación, tal como se ha mencionado anteriormente (es decir, Cmáx, Tmáx, AUC⁰-t, AUC⁰-~), indican que la administración una vez al día de la combinación de dosis fija de la presente invención es bioequivalente a la exposición total al fármaco obtenida tras la administración una vez al día de la ingesta simultánea de un comprimido de 160 mg de SECALIP SUPRA® y un comprimido de 20 mg de CRESTOR®. El intervalo de confianza del 90 % para la relación de los parámetros farmacocinéticos de la combinación de dosis fija de la presente invención y la composición comparativa que queda fuera del alcance de la presente invención se encuentra dentro del intervalo de aceptación de 80,00-125,00 % de acuerdo con las Directrices de la EMA sobre la investigación de bioequivalencia (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr, 2010).

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en capas separadas, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y en la que la impureza-B del fenofibrato está por debajo del límite de cuantificación en condiciones de almacenamiento de 40 °C de temperatura y un 75 % de humedad relativa después de un periodo de tiempo de 3 meses.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en capas separadas, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y en la que la prueba de fenofibrato no es inferior al 99,00 % en condiciones de almacenamiento de temperatura de 40 °C y un 75 % de humedad relativa después de un periodo de tiempo de 3 meses.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en capas separadas, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y en la que la cantidad total de impurezas relacionadas con el fenofibrato es inferior al 0,100 % en condiciones de almacenamiento de 40 °C de temperatura y un 75 % de humedad relativa después de un periodo de tiempo de 3 meses.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en capas separadas, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y en la que la impureza antiisomérica de la rosuvastatina es inferior al 0,250 % en condiciones de almacenamiento de temperatura de 40 °C y un 75 % de humedad relativa después de un periodo de tiempo de 3 meses.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en capas separadas, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y en la que la impureza 5-oxo de la rosuvastatina es inferior al 0,300 % en condiciones de almacenamiento de temperatura de 40 °C y un 75 % de humedad relativa después de un periodo de tiempo de 3 meses.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en capas separadas, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y en la que la impureza de lactona de la rosuvastatina es inferior al 0,150 % en condiciones de almacenamiento de temperatura de 40 °C y un 75 % de humedad relativa después de un periodo de tiempo de 3 meses.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en capas separadas, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y en la que la prueba de rosuvastatina no es inferior al 99,00 % en condiciones de almacenamiento de temperatura de 40 °C y un 75 % de humedad relativa después de un periodo de tiempo de 3 meses.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en capas separadas, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente, y en la que la cantidad total de impurezas asociadas a la rosuvastatina es inferior al 0,700 % en condiciones de almacenamiento de temperatura de 40 °C y un 75 % de humedad relativa después de un periodo de tiempo de 3 meses.

En aspectos más detallados, la presente invención proporciona una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, en la que los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de entre una o más cargas o diluyentes, uno o más aglutinantes, uno o más desintegrantes, uno o más lubricantes, uno o más agentes de recubrimiento de película, uno o más pigmentos o plastificantes y similares.

A los efectos de la presente memoria descriptiva, la expresión "liberación inmediata significa una composición, componente, capa o unidad que comprende rosuvastatina y fenofibrato que libera rosuvastatina y fenofibrato de la composición, componente, capa o unidad inmediatamente, es decir, no según un mecanismo de liberación retardada o prolongada. La composición farmacéutica multicapa según la presente invención proporciona la liberación inmediata de fenofibrato y rosuvastatina de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente.

Los excipientes farmacéuticos para uso en la presente invención se seleccionan de entre una o más cargas, uno o más diluyentes, uno o más aglutinantes, uno o más desintegrantes, uno o más lubricantes, uno o más deslizantes, uno o más tensioactivos/agentes humectantes, uno o más agentes de recubrimiento de película, uno o más pigmentos o plastificantes y similares.

Según la presente invención, las cargas o diluyentes pueden incluir, pero sin limitarse a, alginato de amonio, carbonato de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico dihidrato, fosfato de calcio tribásico, silicato de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, celulosa microcristalina silicificada, acetato de celulosa, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitostearato de glicerilo, isomalta, caolín, lactitol, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, lactosa monohidrato y almidón de maíz, lactosa monohidrato y povidona, lactosa monohidrato y lactosa secada por pulverización, lactosa monohidrato y celulosa microcristalina, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrina, maltosa, manitol, polidextrosa, polimetacrilatos, simeticona, alginato de sodio, cloruro de sodio, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, almidón de maíz esterilizable, sacarosa, azúcar comprimible, azúcar glas, esferas de azúcar, sulfobutiléter de b-ciclodextrina, aceite de girasol, talco, tragacanto, trehalosa, xilitol y mezclas de los mismos.

Según la presente invención, los aglutinantes pueden incluir, pero sin limitarse a, goma arábiga, agar, ácido algínico, carbonato de calcio, fosfato de calcio tribásico, lactato de calcio, carbómero, carboximetilcelulosa sódica, carragenina, acetato ftalato de celulosa, ceratonia, celulosa microcristalina, quitosano, copovidona, aceite de semilla de algodón, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, behenato de glicerilo, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hipromelosa, inulina, lactosa monohidrato, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, maltosa, metilcelulosa, pectina, poloxámero, policarbófilo, polidextrosa, óxido de polietileno, polimetacrilatos, povidona, alginato de sodio, almidón pregelatinizado, almidón, sacarosa, aceite de girasol, aceite vegetal hidrogenado, vitamina e, succinato de polietilenglicol, zeína, tragacanto, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, tricaprilina y mezclas de los mismos.

Según la presente invención, los desintegrantes pueden incluir, pero sin limitarse a, ácido algínico, alginato de calcio, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, celulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, quitosano, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz y almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, crospovidona, docusato sódico, glicina, goma guar, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilalmidón, lactosa monohidrato y almidón de maíz, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, polacrilina potásica, povidona, alginato sódico, glicolato sódico de almidón, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.

Según la presente invención, los lubricantes pueden incluir, pero sin limitarse a, estearato de calcio, aceite de canola, aceite de ricino hidrogenado, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, ácido láurico, leucina, estearato de magnesio, aceite mineral ligero, aceite mineral, lauril sulfato de magnesio, ácido mirístico, octildodecanol, ácido palmítico, poloxámero, polietilenglicol, alcohol polivinílico, benzoato de potasio, benzoato de sodio, hialuronato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, lactosa secada por pulverización, almidón de maíz esterilizable, ácido esteárico, talco, tricaprilina, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc, cloruro de sodio y mezclas de los mismos.

Según la presente invención, los deslizantes pueden incluir, pero sin limitarse a, fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, sílice coloidal hidrofóbica, óxido de magnesio, trisilicato de magnesio, silicato de magnesio, dióxido de silicio, talco y mezclas de los mismos.

Según la presente invención, los tensioactivos/agentes humectantes pueden incluir, pero sin limitarse a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, docusato de sodio, glicina, glicofurol, hipromelosa, poloxámero, fosfolípidos, polioxietilen alquil éteres, derivados de aceite de ricino polioxietilenados, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, estearatos de polioxietileno, lauril sulfato de sodio, ésteres de sorbitán (ésteres de ácidos grasos de sorbitán), tricaprilina y mezclas de los mismos.

La dosis y la relación de dosificación de rosuvastatina cálcica y fenofibrato pueden adaptarse en función de diversos factores, tales como los síntomas, la edad y el peso corporal de los pacientes. De acuerdo con la presente invención, la dosis de rosuvastatina cálcica es normalmente de 0,1 a 100 mg, en particular, de 1 a 50 mg. Más concretamente, las dosis unitarias de rosuvastatina cálcica para su inclusión en una composición farmacéutica multicapa de la presente invención son 5, 10 o 20 mg.

Según la presente invención, las dosis unitarias del fenofibrato para su uso en la presente invención pueden ser de 10 mg a 500 mg, preferiblemente de 50 mg a 350 mg. Más particularmente, la concentración de dosificación unitaria de fenofibrato para su inclusión en una composición farmacéutica multicapa de la presente invención es de 160 mg. Según la presente invención, la composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija puede administrarse una o dos veces al día al paciente.

En un aspecto más preferido de la invención, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina cálcica, fenofibrato y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que se describen/ejemplifican en el presente documento.

En una realización preferida particular, la forma de dosificación de la presente invención es una forma de dosificación sólida tal como un comprimido, una cápsula, un polvo y un sobre, pero preferiblemente un comprimido.

La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede prepararse mediante tecnología convencional bien conocida por los expertos en la materia.

Un comprimido bicapa típico (rosuvastatina cálcica y fenofibrato) de esta invención comprende una o más cargas o diluyentes (como, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina), uno o más aglutinantes (como, por ejemplo, povidona, celulosa microcristalina, lactosa, etc.), uno o más desintegrantes (como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, crospovidona), uno o más lubricantes (como, por ejemplo, estearato de magnesio), uno o más deslizantes (como, por ejemplo, fosfato de calcio tribásico, dióxido de silicio coloidal y óxido de magnesio) y/o uno o más tensioactivos (como, por ejemplo, lauril sulfato de sodio).

Según la presente invención, una "composición farmacéutica multicapa" es un comprimido multicapa. El comprimido multicapa puede ser, por ejemplo, un comprimido bicapa.

Según la presente invención, "comprimido bicapa" significa un comprimido que comprende rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fenofibrato, en el que la rosuvastatina y el fenofibrato están presentes en capas separadas (es decir, la rosuvastatina y el fenofibrato no se mezclan durante la preparación de la composición). Según la presente invención, la "granulación en húmedo" conlleva la adición de un fluido de granulación, normalmente agua, que actúa como un líquido de granulación, a un polvo agitado que comprende los materiales que se van a granular.

Según la presente invención, la "compresión directa" conlleva un procedimiento de producción de comprimidos en el que los principios secos se mezclan completamente y luego se comprimen en comprimidos.

Según la presente invención, "disolución" se refiere a la velocidad de liberación del fármaco desde una forma de dosificación que puede medirse mediante métodos estandarizados.

Según la presente invención, la expresión "composición farmacéutica multicapa" significa una composición farmacéutica que tiene al menos dos capas. Los ejemplos de una composición farmacéutica multicapa son, pero sin limitarse a: comprimidos multicapa, tales como comprimidos bicapa, comprimidos tricapa, comprimidos multicapa, gránulos comprimidos, gránulos recubiertos comprimidos, sistema de gránulos de unidades múltiples (MUPS), comprimidos en comprimido, comprimido(s) en cápsula, comprimidos recubiertos por compresión y similares.

A continuación, se explicará en detalle el procedimiento de fabricación de la composición farmacéutica de la presente invención:

EJEMPLOS

Para ilustrar mejor la presente invención, se proporcionan los siguientes ejemplos con el fin de facilitar la comprensión. Sin embargo, no se pretende de ninguna manera limitar el alcance de la presente invención y es fácilmente evidente para los expertos en la materia, a la luz de las enseñanzas de esta invención, que pueden realizarse ciertos cambios y modificaciones sin apartarse del alcance de la invención.

Preparación de fenofibrato (micronizado):

Para el ejemplo comparativo 1 y los ejemplos 2 - 4 el fenofibrato se ha micronizado para tener una distribución de partículas caracterizada por los parámetros de DTP enumerados en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1: Parámetros de distribución del tamaño de las partículas del fenofibrato micronizado, donde NMD significa "no más de"

Ejemplo comparativo 1: comprimidos monocapa de rosuvastatina y fenofibrato (no según la invención)

Tabla 2: Composición de un comprimido monocapa de rosuvastatina/fenofibrato convencional con una dosis m in 1 m m rimi

continuación

Procedimiento de fabricación:

Los gránulos de fenofibrato se prepararon mediante un proceso de granulación en húmedo utilizando los principios enumerados anteriormente con los números de serie 1 a 9. Se preparó una combinación de rosuvastatina mezclando rosuvastatina cálcica con celulosa microcristalina, crospovidona, sílice coloidal anhidra y óxido de magnesio ligero. Posteriormente, los gránulos de fenofibrato y la combinación de rosuvastatina se mezclaron de forma homogénea. Se añadió estearilfumarato de sodio a la mezcla de gránulos de fenofibrato y la combinación de rosuvastatina y la mezcla lubricada se comprimió utilizando herramientas adecuadas con una máquina de compresión monocapa. El comprimido monocapa obtenido se recubrió con una película utilizando Opadry.

Ejemplo 2: Comprimidos bicapa de rosuvastatina y fenofibrato (según la presente invención)

Tabla 3: Relaciones en peso de los principios en dos capas del comprimido multicapa de rosuvastatina/fenofibrato de la invención. El comprimido multicapa de la invención está disponible, por ejemplo, en una dosis combinada de 5+160 m m rimi 1 1 m m rimi 2 1 m m rimi .

continuación

Procedimiento de fabricación:

El procedimiento de fabricación es el mismo que se describe a continuación en el Ejemplo 3:

Ejemplo 3: Comprimidos bicapa de rosuvastatina y fenofibrato (según la presente invención)

Tabla 4: Cantidades absolutas de los principios en dos capas de comprimidos multicapa de rosuvastatina/fenofibrato de la invención con diferentes dosis.

** - No presente en la composición final

*- 5.21/10.42/20.84 mg de rosuvastatina de calcio equivale a 5/10/20 mg de rosuvastatina.

Procedimiento de fabricación:

Capa-1 (capa de fenofibrato):

Se preparó una mezcla de fenofibrato tamizando los principios intragranulares enumerados anteriormente con los números de serie 1 a 7 a través de un tamiz adecuado y cargándolos en un granulador adecuado. Se preparó una solución aglutinante disolviendo povidona (n.° de serie 8) en agua purificada añadiendo alcohol isopropílico para obtener una mezcla adecuada. Los gránulos de fenofibrato se obtuvieron granulando la mezcla de fenofibrato (n.° de serie 1-7) con el disolvente de granulación en el granulador adecuado. Posteriormente, los gránulos obtenidos y los principios extragranulares enumerados anteriormente con los números de serie 11 a 14 se mezclaron de forma homogénea. Finalmente, se añadió estearilfumarato de sodio (n.° de serie 15) a la mezcla para obtener una mezcla de capas de fenofibrato lubricado.

Capa-2 (capa de rosuvastatina):

Se preparó una mezcla de rosuvastatina mezclando rosuvastatina cálcica, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, crospovidona y óxido de magnesio ligero en un mezclador. El estearato de magnesio tamizado se mezcló con la mezcla de rosuvastatina preparada previamente para obtener una mezcla lubricada.

Comprimido bicapa:

Las mezclas lubricadas de fenofibrato y rosuvastatina se comprimieron usando herramientas adecuadas con una máquina de compresión bicapa. El comprimido bicapa obtenido se recubrió con una película utilizando Opadry.

Estudio de disolución:

Los estudios de disolución se realizaron para:

- Muestra innovadora de fenofibrato (Supralip®), un comprimido de 160 mg recubierto con película

- Ejemplo comparativo 1, comprimido monocapa, no según la invención

- Ejemplo 3a, comprimido bicapa, según la invención

Los estudios de disolución se realizaron utilizando los siguientes parámetros:

Medio: SLS 0,05 M en agua, Aparato: Tipo pala, Volumen: 1000 ml, Velocidad: 50 RPM (Revoluciones por minuto) Los resultados del perfil de disolución obtenidos del fenofibrato se muestran en la siguiente Tabla 5.

T l : R l l i i l i n f n fi r l m l

Los datos de disolución anteriores proporcionan evidencia de que la disolución de fenofibrato después de 60 minutos es al menos un 20 % más alta para el comprimido bicapa con fenofibrato micronizado que para el comprimido monocapa del ejemplo comparativo 1. Por lo tanto, la presente invención permite proporcionar un comprimido multicapa, un composición farmacéutica que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina cálcica y fenofibrato que tiene una mayor disolución de fenofibrato después de 60 minutos que las composiciones monocapa convencionales.

Ejemplo 4: Comprimidos bicapa de rosuvastatina y fenofibrato (según la presente invención)

Procedimiento de fabricación

El procedimiento de fabricación es similar al descrito en el Ejemplo 3:

Estudio de disolución: Los estudios de disolución se llevaron a cabo utilizando los mismos parámetros proporcionados anteriormente en el ejemplo 3.

T l : R l l i i l in f nfi r l ml 4 ml 4.

Estudio de estabilidad:

El estudio de estabilidad se realizó para comprimidos bicapa obtenidos en el ejemplo 4a, ejemplo 4b y ejemplo 4c a 40 °C de temperatura y 75 % de humedad relativa por periodos de tiempo de 1 mes, 2 mes y 3 mes. Los resultados del estudio de estabilidad obtenidos se muestran en la Tabla 7a y la Tabla 7b a continuación.

A partir de los datos de estabilidad proporcionados en la Tabla 7a y la Tabla 7b, se puede concluir que la composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de la presente invención es estable.

Ejemplo 5: Prueba de biodisponibilidad (según la presente invención)

Se estudió la biodisponibilidad de la combinación de dosis fija según la presente invención, en forma de comprimidos bicapa de rosuvastatina y fenofibrato.

Diseño del estudio

El estudio de bioequivalencia se llevó a cabo según las directrices de bioequivalencia de la Agencia Europea de Medicamentos existentes.

Muestras

Las muestras utilizadas en la prueba de biodisponibilidad son las siguientes:

a) Muestra de prueba: La combinación a dosis fija según la presente invención, en forma de comprimido bicapa de rosuvastatina y fenofibrato de 4c.

b) Muestra de referencia: SECALIP SUPRA® comprimido de 160 mg y CRESTOR® comprimido de 20 mg.

Determinaciones

El procedimiento implicó la medición de la concentración plasmática de ácido fenofíbrico, el metabolito activo de fenofibrato y rosuvastatina, durante 96 horas en puntos temporales predeterminados.

Se determinaron las concentraciones plasmáticas medias del metabolito ácido fenofíbrico y de la rosuvastatina. Los valores de concentración de ácido fenofíbrico y concentración de rosuvastatina después de la administración una vez al día de la muestra de prueba de la presente invención se resumen en la Tabla 8. Además, los valores de concentración de ácido fenofíbrico y concentración de rosuvastatina después de la administración una vez al día de la muestra de referencia también se muestran en la Tabla 8. Además, el perfil de concentración plasmática-tiempo después de la administración una vez al día de la muestra de prueba de la invención se muestra para el ácido fenofíbrico y la rosuvastatina, respectivamente, en la Figura 1 y la Figura 2.

Tabla 8

Además, se midieron los principales parámetros farmacocinéticos exhibidos después de la administración una vez al día de la combinación de dosis fija según la presente invención en forma de comprimido bicapa de rosuvastatina y fenofibrato del ejemplo 4c y la administración una vez al día de los productos de muestra de referencia (comprimido de 160 mg de S^eC^a LIP S^u PRA® y comprimido de 20 mg de ^c R^eSTOR®) mediante el método LC-MS/M^s . En particular, los valores de Cmáx, Tmáx, AUC, t12, (vida media) y Az (constante de velocidad de eliminación), así como la desviación estándar (SD) de la muestra de prueba y la muestra de referencia, se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9

Los parámetros farmacocinéticos anteriores y los valores de la concentración plasmática media del metabolito ácido fenofíbrico y la rosuvastatina que se muestran en las tablas anteriores demostraron sorprendentemente que la administración una vez al día de la combinación de dosis fija según la presente invención, en forma de comprimidos bicapa de rosuvastatina y fenofibrato del ejemplo 4c, es bioequivalente a la exposición total al fármaco obtenida tras la administración una vez al día de la ingesta concomitante de un comprimido de 160 mg de SECALIP SUPRA® y un comprimido de 20 mg de CRESTOR®. Esto significa que la combinación de dosis fija según la presente invención tiene una biodisponibilidad comparable, debido a que la velocidad y el grado en que el metabolito del ácido fenofíbrico, así como la rosuvastatina, se absorben a partir de la combinación de dosis fija según la presente invención y quedan disponibles en el sitio de acción del fármaco son los mismos que con la ingesta concomitante de las muestras de referencia. Por tanto, la administración una vez al día de la combinación a dosis fija según la presente invención puede considerarse equivalente a la administración una vez al día de la muestra de referencia de liberación inmediata, es decir, la ingesta concomitante de un comprimido de 160 mg de SECALIP SUPRA® y un comprimido de 20 mg de CRESTOR®.

En conclusión, la composición farmacéutica multicapa de la invención que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina y fenofibrato, según el ejemplo 4c, representa una mejora relevante frente a las correspondientes monoterapias SECALIP SUPRA® y CRESTOR®, ya que aporta los dos principios activos dentro de un solo comprimido para el tratamiento una vez al día, reduciendo así la carga de pastillas del paciente. Por lo tanto, la combinación de dosis fija es conveniente para pacientes con dislipemia mixta que actualmente necesitan tomar las dos monoterapias por separado y, por lo tanto, cubre una necesidad médica no cubierta y proporciona una mejora para garantizar el cumplimiento y la adhesión al tratamiento.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica multicapa que comprende una combinación de dosis fija de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y

fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenofibrato o su sal farmacéuticamente aceptable y la rosuvastatina o su sal farmacéuticamente aceptable están presentes en capas separadas, a saber, una capa de fenofibrato y una capa de rosuvastatina, y en la que la capa de fenofibrato comprende fenofibrato micronizado, y en la que el fenofibrato y la rosuvastatina se liberan inmediatamente de la capa de fenofibrato y la capa de rosuvastatina, respectivamente.

2. Composición farmacéutica multicapa según la reivindicación 1, caracterizada por que el fenofibrato micronizado tiene un diámetro volumétrico medio D(v, 50) superior a 0,02 pm e inferior o igual a 20 pm, preferiblemente superior a 0,04 pm e inferior o igual a 10 pm, más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 7 pm, incluso más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 5 pm, más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 4 pm.

3. Composición farmacéutica multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizada por que el fenofibrato micronizado tiene una distribución de tamaño de partícula (DTP) en la que

D(v,10) es superior a 0,02 pm e inferior o igual a 7 pm, preferiblemente superior a 0,04 pm e inferior o igual a 5 pm, más preferiblemente superior a 0,04 pm e inferior o igual a 4 pm, aún más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 3 pm, aún más preferiblemente superior a 0,05 pm e inferior o igual a 2 pm; y/o D(v,50) es superior a 0,04 pm e inferior o igual a 20 pm, preferiblemente superior a 0,08 pm e inferior o igual a 10 pm, más preferiblemente superior a 0,1 pm e inferior o igual a 7 pm, incluso más preferiblemente superior a 0,1 pm e inferior o igual a 5 pm, incluso más preferiblemente superior a 0,1 pm e inferior o igual a 4 pm; y/o D(v,90) es superior a 0,05 pm e inferior o igual a 47 pm, preferiblemente superior a 0,1 pm e inferior o igual a 25 pm, más preferiblemente superior a 0,2 pm e inferior o igual a 18 pm, incluso más preferiblemente superior a 0,4 pm e inferior o igual a 13 pm, incluso más preferiblemente superior a 0,5 pm e inferior o igual a 10 pm; y la anchura de la distribución del tamaño de partícula (DTP), expresada como intervalo, está comprendida entre 1,2 y 3, preferiblemente entre 1,3 y 2,5, más preferiblemente entre 1,6 y 2,3.

4. Composición farmacéutica multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que el fenofibrato no se encuentra en forma de solución sólida o dispersión sólida.

5. Composición farmacéutica multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada por que la capa de fenofibrato comprende menos del 20 % p/p o está libre de uno o más excipientes o vehículos con un punto de fusión inferior a 75 °C, preferiblemente inferior a 80 °C, más preferiblemente inferior a 90 °C, incluso más preferiblemente inferior a 100 °C.

6. Composición farmacéutica multicapa según la reivindicación 5, caracterizada por que uno o más excipientes o vehículos se seleccionan de un grupo que consiste en polietilenglicoles, polipropilenglicoles, polioxietilenos, polioxipropilenos, poloxámeros, hidrocarburos saturados de cadena lineal, ésteres de sorbitán, parafinas, grasas, aceites y mezclas de los mismos.

7. Composición farmacéutica multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad de 5 mg a 20 mg, y el fenofibrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad de 140 mg a 180 mg y la rosuvastatina y el fenofibrato no se mezclan.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la composición farmacéutica es un comprimido bicapa, en la que dicho comprimido bicapa comprende de 5 a 20 mg de rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 160 mg de fenofibrato.

9. Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores que comprende los siguientes pasos:

a) preparar una mezcla de capas de fenofibrato lubricada por

i. la preparación de una mezcla de fenofibrato sometiendo fenofibrato micronizado, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, óxido férrico rojo y lauril sulfato de sodio a un proceso de granulación;

ii. la preparación de una solución aglutinante disolviendo povidona en agua purificada y agregando alcohol isopropílico

iii. la granulación de la mezcla de fenofibrato obtenida en el paso i) y la solución aglomerante obtenida en el paso ii) y el secado de los gránulos en un secador adecuado;

iv. la adición de celulosa microcristalina, crospovidona, croscarmelosa sódica y sílice coloidal anhidra de forma extragranular a los gránulos obtenidos en el paso iii)

v. la lubricación de los gránulos secos con estearfumarato de sodio;

b) preparar una mezcla de capas de rosuvastatina lubricada por

i. la preparación de una mezcla de rosuvastatina mezclando rosuvastatina cálcica, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, crospovidona y óxido de magnesio ligero en una licuadora;

ii. la mezcla de estearato de magnesio tamizado con la mezcla de rosuvastatina; y

c) comprimir la mezcla de capas de fenofibrato lubricado y la mezcla de capas de rosuvastatina lubricada mediante una máquina de compresión multicapa.