ES2263714T3 - Composicion farmaceutica de fenofibrato que presenta biodisponibilidad elevada y procedicimiento para su preparacion. - Google Patents
Composicion farmaceutica de fenofibrato que presenta biodisponibilidad elevada y procedicimiento para su preparacion.Info
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Abstract
Procedimiento de preparación de un granulado, que comprende la pulverización, sobre un soporte inerte, de una suspensión de fenofibrato en forma micronizada con un tamaño inferior a 20 mm, en una solución de polímero hidrófilo y eventualmente de tensioactivo.
Description
Composición farmacéutica de fenofibrato que
presenta biodisponibilidad elevada y procedimiento para su
preparación.
La presente invención tiene por objeto una nueva
composición farmacéutica que presenta una biodisponibilidad elevada
en virtud de una disolución superior, y a su procedimiento de
preparación. La presente invención se refiere más en particular a
una composición farmacéutica destinada a una administración por vía
oral, que contiene un principio activo de baja solubilidad
acuosa.
Numerosos principios activos tienen el
inconveniente de presentar una baja solubilidad en medio acuoso, así
como presentar un perfil de disolución insuficiente y por
consiguiente una baja biodisponibilidad en el organismo trans su
administración oral. La dosis terapéutica que debe ser administrada
debe ser así aumentada para obviar este inconveniente. Éste es
caso, en especial, de numerosos principios activos hipolipemiantes,
tales como los pertenecientes a la familia de los fibratos.
El fenofibrato es un hipolipemiante bien
conocido de la familia de los fibratos que se comercializa en
diversas dosificaciones (100 y 30 mg, por ejemplo Secalip®), pero
bajo una forma que conduce a una baja biodisponibilidad del
principio activo. En efecto, debido a su baja hidrosolubilidad, el
fenofibrato es mal absorbido a nivel del tubo digestivo, y presenta
por consiguiente una biodisponibilidad incompleta, irregular y con
frecuencia variable de un individuo a otro.
Para mejorar el perfil de disolución del
fenofibrato y su biodisponibilidad, y reducir así la dosis que debe
ser administrada, sería útil aumentar su disolución de manera que
pueda alcanzar un nivel próximo al 100%.
Además, para comodidad del paciente, resulta
ventajoso buscar una forma galénica que no necesite más que una
sola toma por día que permita un efecto idéntico al obtenido
mediante múltiples tomas.
Un procedimiento que pretende mejorar la
biodisponibilidad del fenofibrato, ha sido descrito en la Patente
EP-A-0 330 532. Esta Patente
describe el efecto de la co-micronización del
fenofibrato con un tensioactivo, por ejemplo el lauril sulfato de
sodio, para mejorar la solubilidad del fenofibrato y aumentar así su
biodisponibilidad. Esta Patente enseña que la
co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo
sólido permite mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato de
forma significativamente más importante que la mejora que se
obtendría ya sea por adición de un agente tensioactivo, y asea
micronizando únicamente el fenofibrato, o ya sea incluso mezclando
íntimamente el fenofibrato y el tensioactivo micronizados por
separado. El método de disolución utilizado consiste en la técnica
convencional de palea giratoria (Farmacopea Europea): la cinética de
disolución del producto se mide en un volumen fijo de medio de
disolución, agitado mediante un dispositivo estandarizado; se ha
realizado asimismo un ensayo con una técnica alternativa a la
Farmacopea Europea, a saber el método de la célula de flujo
continuo.
Este procedimiento conforme a la Patente
EP-A-0 330 532, conduce a una nueva
forma galénica en la que el producto activo,
co-micronizado con un tensioactivo sólido, presenta
una disolución de fenofibrato mejorada, cuya biodisponibilidad se
ha incrementado, lo que permite, a igual eficacia, una disminución
de la dosis diaria del medicamento: respectivamente 67 mg y 200 en
lugar de 100 mg y 300 mg.
Sin embargo, el procedimiento de preparación
según la Patente, no es totalmente satisfactorio en la medida en
que no conduce a una biodisponibilidad completa del principio
activo, y presenta diversos inconvenientes. La técnica de
co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo
sólido, mejora ciertamente la disolución de este principio activo,
pero esa disolución sigue siendo incompleta.
Existe por tanto una necesidad de mejorar la
biodisponibilidad del fenofibrato de modo que se alcance, en
tiempos muy cortos, un nivel próximo al 100% (o, en su caso,
superior a los límites siguientes: 10% en 5 minutos, 20% en 10
minutos, 50% en 20 minutos, y 75% en 30 minutos en un medio
constituido por 1200 ml de agua adicionada con el 2% de
Polisorbato, o por 1.000 ml de agua adicionada con lauril sulfato de
sodio 0,025 molar, con una velocidad de rotación de la paleta de 75
vueltas/minuto), y esto incluso cuando se utilizan medios de
disolución de bajo contenido de tensioactivo.
La peticionaria ha puesto de manifiesto, de
forma sorprendente, que es posible resolver este problema mediante
un nuevo procedimiento de preparación de una composición
farmacéutica por pulverización de una suspensión de principio
activo sobre un soporte inerte hidrosoluble. La presente invención
se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas así
preparadas.
Se conoce ya la utilización de polímero, tal
como la polivinilpirrolidona, para la fabricación de comprimidos, a
concentraciones del orden de 0,5 a 5% en peso, como máximo al 10% en
peso. En este caso, la polivinilpirrolidona se utiliza como
ligante. De igual modo, se conoce la utilización de polímero tal
como el hidroximetilpropilmetilcelulosa como ligante de
granulación. Así, el documento
EP-A-0 519 144 describe bolitas de
una sustancia muy poco soluble, el omeprazol, que se obtienen por
pulverización sobre bolitas inertes, en un granulador de lecho
fluidificado, de una dispersión o suspensión de principio activo en
una solución que contiene el citado polímero. Sin embargo, aún más,
el polímero (HPMC y HPC), no se utiliza más que como ligante de
granulación, en una cantidad de alrededor del 50% en peso del peso
del principio activo, todo lo cual, teniendo en cuenta la presencia
de bolitas inertes de gran tamaño (alrededor de 700 \mum) y la
cantidad total final, conduce a valores finales de principio activo
y de polímero muy bajos, del orden apenas de algún %m del peso de la
bolita final recubierta. Por último, se apreciará que la dimensión
de las bolitas inertes en este documento es bastante alta, lo que en
el caso del fenofibrato conduciría a un volumen final de la
formulación mucho más grande para una administración oral
facilitada por vía oral.
Se conoce también la utilización de polímero,
tal como la polivinilpirrolidona, para la fabricación de
"dispersiones sólidas", obtenidas en general por
co-precipitación, co-fusión o mezcla
en fase líquida seguida de un secado. Se trata en este caso de una
fijación del principio activo en micropartículas aisladas sobre la
polivinilpirrolidona, lo que evita los problemas de un mal mojado
del sólido, y de re-aglomeración de las partículas.
El artículo "Stable Solid Dispersion System Against Humidity",
de Kuchiki et al., Yakuzaigaku, 44, Núm. 1,
31-37 (1984), describe una técnica de ese tipo para
la preparación de dispersiones sólidas que utilizan la
polivinilpirrolidona. Las cantidades de PVP son también aquí muy
importantes, y las relaciones de principio activo sobre PVP están
comprendidas entre 1/1 y 1/20. De este caso, sin embargo, no existe
soporte inerte.
Se conoce también, a partir del documento
WO-A-96 01621, una composición con
efecto de retardo, que comprende un núcleo inerte (sílice en todos
los ejemplos) revestida con una capa que comprende el principio
activo en mezcla con un polímero hidrófilo, estando comprendida la
relación ponderal de principio activo/polímero entre 10/1 y 1/2, y
estando comprendida la relación ponderal de principio activo/núcleo
inerte entre 5/1 y 1/2, con una capa externa para conferir el
efecto de retardo. Estas composiciones pueden estar comprimidas. El
polímero hidrófilo puede ser la polivinilpirrolidona. Este documento
describe también un procedimiento de preparación de esta
composición; por ejemplo, en un granulador de lecho fluidizado, se
pulveriza una dispersión de principio activo en una solución de
polímero sobre núcleos inertes. Este documento solamente trata de
composiciones con efecto retardo, siendo el problema técnico a
resolver según este documento, la compresión sin dañado de la capa
externa que confiere el efecto
retardo.
retardo.
El documento
EP-A-0 256 933 describe un gránulo
obtenido mediante aplicaciones sucesivas de capas de fenofibrato y
de capas de húmedas y pegajosas, comprendiendo las capas pegajosas
un polímero.
Sin embargo, nada de lo existente en el estado
de la técnica enseña o sugiere el contenido de la presente
invención.
invención.
Así, la presente invención describe una
composición de fenofibrato de liberación inmediata, que
comprende:
(a) un soporte inerte hidrosoluble recubierto
con al menos una capa que contiene fenofibrato en forma micronizada
con un tamaño inferior a 20 \mum, un polímero hidrófilo y
eventualmente un tensioactivo; representando el citado polímero
hidrófilo al menos el 20% en peso del peso del elemento a); y
(b) eventualmente una o varias fase(s) o
capa(s) externa(s).
Según un modo de realización, se encuentra
presente un tensioactivo con el fenofibrato y el polímero
hidrófilo.
La invención describe también una composición
que comprende fenofibrato que presenta una disolución de al menos
el 10% en 5 minutos, 20% en 10 minutos, 50% en 20 minutos, y 75% en
30 minutos, según se ha medido de acuerdo con el método de la
paleta giratoria a 75 vueltas/minuto según la Farmacopea Europea, en
un medio de disolución constituido por agua con un 2% en peso de
polisorbato 80, o en un medio de disolución constituido por agua
con 0,025 M de lauril sulfato de sodio.
La invención tiene por objeto un procedimiento
de preparación de un granulado que comprende la pulverización sobre
un soporte inerte, de una suspensión de fenofibrato micronizado con
un tamaño inferior a 20 \mum en una solución de polímero
hidrófilo y eventualmente de tensioactivo.
Los modos de realización constituyen el objeto
de las reivindicaciones 2 a 26.
La invención tiene también por objeto el
granulado susceptible de ser obtenido mediante el procedimiento de
la invención, objeto de la reivindicación 27.
Los modos de realización constituyen el objeto
de las reivindicaciones 28 a 30.
La invención describe una suspensión de
fenofibrato en forma micronizada con un tamaño inferior a 20 \mum,
en una solución de polímero hidrófilo y eventualmente de
tensioactivo.
La presente invención se describe con mayor
detalle en la descripción que sigue, con referencia a los dibujos
anexos, en los que:
La Figura 1 es una representación gráfica de un
estudio comparativo del perfil de disolución de una composición
según la presente invención y del correspondiente al Lipanthyl® 200
M, y
La Figura 2 es una representación gráfica de un
estudio comparativo del perfil de disolución de una composición
según la presente invención y del correspondiente a productos
farmacéuticos disponibles en el mercado alemán.
Se entiende, en el marco de la presente
invención, mediante la expresión "en forma micronizada", una
sustancia que se encuentra en forma particulada, siendo la
dimensión de las partículas inferior a alrededor de 20 \mum.
Ventajosamente, esta dimensión es inferior o
igual a 10 \mum.
Se entiende, en el marco de la presente
invención mediante "soporte inerte hidrosoluble", cualquier
excipiente, generalmente hidrófilo, farmacéuticamente inerte,
cristalino o amorfo, bajo una forma particulada, que no conduzca a
una reacción química en las condiciones operativas utilizadas, y que
sea soluble en un medio acuoso, en especial en medio ácido
gástrico. Ejemplos de tales excipientes son los derivados de
azúcares, tales como la lactosa, la sacarosa, el almidón
hidrolizado (malto-dextrina), etc. Las mezclas son
también apropiadas. La dimensión particulada unitaria del soporte
inerte hidrosoluble puede estar comprendida, por ejemplo, entre 50
y 500 micras.
Se entiende, en el marco de la presente
invención, mediante "polímero hirófilo", toda sustancia de peso
molecular elevado (por ejemplo, superior a 300), que tenga una
afinidad suficiente por el agua para disolverse y formar un gel.
Ejemplos de tales polímeros son: polivinilpirrolidona
poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, etc. Las
mezclas de polímeros son también apropiadas.
El polímero hidrófilo preferido es la
polivinilpirrolidona (PVP). La PVP utilizada en el marco de la
presente invención presenta, por ejemplo, un peso molecular
comprendido entre 10.000 y 100.000, con preferencia por ejemplo
entre 20.000 y 55.000.
El término "tensioactivo", tal y como se
utiliza en el marco de la presente invención, se utiliza en su
sentido convencional. Se puede utilizar cualquier tensioactivo, que
sea anfótero, no iónico, catiónico o aniónico. Ejemplos de tales
tensioactivos son: sodio lauril sulfato, monooleato, monolaurato,
monopalmitato, monoestearato u otro éster de sorbitano
polioxietilenado, dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS), lecitina,
alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, colesterol, aceite de
ricino polioxietilenado, glicéridos de ácidos grasos
polioxietilenados, poloxamer®, etc. Las mezclas de tensioactivos
son también apropiadas.
El tensioactivo preferido es el lauril sulfato
de sodio, el cual puede ser co-micronizado con el
fenofibrato.
Las composiciones según la invención pueden
contener, además, cualquier excipiente utilizado convencionalmente
en el campo farmacéutico y químicamente compatible con el principio
activo, tales como los agentes ligantes, las cargas, los pigmentos,
los agentes de desintegración, los lubricantes, los agentes
mojantes, los tampones, etc. Se puede citar a título de ejemplo de
tales excipientes utilizables en la presente invención: celulosa
microcristalina, lactosa, almidón, sílice coloidal, talco, ésteres
de glicerol, estearil fumarato de sodio, dióxido de titanio,
estearato de magnesio, ácido esteárico, polivinil pirrolidona
reticulada (AC DI SOL®), carboximetilalmidón (Explotabl®,
Primojel®), hidroxipropilcelulosa, hiroximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, etc.
Se entiende mediante "fase o capa externa"
en el marco de la presente invención, cualquier revestimiento sobre
el elemento (a) con el principio activo (que forma un
"núcleo"). En efecto, puede ser interesante disponer una o
varias fase(s) o capa(s) por encima del núcleo
revestido. La invención cubre así un núcleo único con una capa,
pero también varios núcleos en una fase como en el caso de
comprimidos formados a partir de "núcleos" mezclados con una
fase. Mediante "fase o capa externa" no se entiende, en el
marco de la presente invención, los revestimientos que confieren un
efecto de retardo a la composición.
Esta capa externa comprende excipientes
convencionales.
Se puede disponer también una capa que comprenda
adyuvantes para la fabricación de comprimidos. Según este modo de
realización, la capa externa comprende un agente de desintegración
y, por ejemplo, un lubricante; los granulados así recubiertos y
mezclados, pueden ser también fácilmente comprimidos y se
desintegran fácilmente en agua.
Las composiciones según la presente invención
comprenden, en general, con relación al peso total de la composición
fuera de fase o capa externa, un soporte inerte hidroxisoluble que
representa del 10 al 80% en peso, con preferencia del 20 al 50% en
peso, representando el fenofibrato del 5 al 50% en peso, con
preferencia del 20 al 45% en peso, representando el polímero
hidrófilo del 20 al 60% en peso, con preferencia del 25 al 45% en
peso, y representando el tensioactivo de 0 a 10% en peso, con
preferencia de 0,1 a 3% en peso.
La capa o fase externa, si existe una, puede
representar hasta el 80% en peso del peso total, con preferencia
hasta el 50% del peso total.
El polímero hidrófilo está presente con
preferencia en más del 25% en peso, con relación al peso del
elemento a).
La relación ponderal fenofibrato/polímero
hidrófilo, puede estar comprendida, por ejemplo, entre 1/10 y 4/1,
con preferencia por ejemplo entre 1/2 y 2/1.
Cuando se utiliza un tensioactivo, la relación
ponderal tensioactivo/polímero hidrófilo puede estar comprendida,
por ejemplo, entre 1/500 y 1/10, con preferencia por ejemplo entre
1/100 y 5/100.
Según un modo de realización, la composición
según la presente invención se presenta en forma de comprimidos.
Este comprimido resulta ventajosamente de la
compresión de elementos (a), en forma de granulados, con una fase
externa.
Según otro modo de realización, la composición
según la invención se presenta en forma de granulados encerrados en
una cápsula, por ejemplo de gelatina, o en una bolsita.
Las composiciones según la presente invención
son particularmente apropiadas para la administración por vía oral
de los principios activos.
La composición según la presente invención se
prepara mediante un nuevo procedimiento que comprende la
pulverización sobre los núcleos inertes, de una suspensión de
principio activo en forma micronizada en una solución de un
polímero hidrófilo y eventualmente de tensioactivo.
Cuando se encuentra presente un tensioactivo, el
principio activo puede ser co-micronizado con el
tensioactivo. Se utiliza ventajosamente la técnica según el
documento EP-a-0 330 532.
El procedimiento según la invención consiste en
utilizar el principio de la técnica de granulación en lecho
fluidizado, pero con productos de partida específicos, con el fin de
llegar a un perfil de disolución mejorado, y así a una
biodisponibilidad elevada. En particular, la invención emplea una
suspensión del principio activo micronizado en una solución de un
polímero hidrófilo y eventualmente de un tensioactivo.
La técnica de granulación en lecho fluidizado se
utiliza ampliamente en la industria farmacéutica para preparar
cápsulas o comprimidos. De manera convencional, según la técnica
anterior, un polvo o una mezcla de polvos (principio activo +
excipientes) se pone en suspensión en lecho fluidizado en el
granulador, y una solución que contiene un ligante y eventualmente
un tensioactivo, se pulveriza sobre ese lecho para formar
granulados. La técnica de granulación en lecho fluidizado es bien
conocida por el experto en la materia, quién se remitirá a las
obras de referencia, por ejemplo a la obra "Die Tablette", de
Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, páginas
211-212.
La invención, como se ha indicado, comprende la
pulverización sobre un soporte inerte, de una suspensión de
principio activo micronizado con un polímero hidrófilo. A
continuación de la granulación, el granulado que se forma está
constituido por cristales de, por ejemplo, lactosa, aislados (o
eventualmente aglomerados entre sí mediante la solución de
pulverización), y de partículas de principio activo y de PVP
adheridas a la superficie de los cristales. El granulado podría
incluso estar constituido por cristales revestidos aglomerados entre
sí, o incluso con un aglomerado de ese tipo revestido de nuevo.
Las composiciones según la invención pueden ser
también preparadas mediante otros procedimientos, por ejemplo por
pulverización de la solución de principio activo micronizado sobre
el soporte inerte hidrosoluble.
Los granulados así obtenidos pueden, si se
desea, ser recubiertos con una capa externa o compactada en
comprimidos, o formar aglomerados.
La o las capa(s) externa(s) se
aplica(n) mediante técnicas de revestimiento convencionales,
tal como por revestimiento en una cuba o en lecho fluidizado.
Cuando el granulado obtenido (posteriormente
revestido o no) se compacta para formar comprimidos, esta etapa
puede ser llevada a cabo mediante cualquier técnica convencional
apropiada, por ejemplo en una máquina de comprimir alternativa o
rotativa.
El producto de partida que importa, es la
suspensión de principio activo. Esta suspensión se prepara mediante
la puesta en suspensión del principio activo micronizado en una
solución, que comprende el polímero hidrófilo y eventualmente un
agente tensioactivo en solución en un solvente. Si se utiliza un
tensioactivo, éste se pone en solución en el solvente (copa de
vidrio + agitador mecánico o agitador de palas). A continuación, el
polímero hidrófilo (PVP) se dispersa bajo agitación en la solución
anteriormente obtenida. Según sea la solubilidad del polímero, éste
se disuelve en la solución o forma un gel o una suspensión más o
menos espeso(a). Bajo agitación siempre, el principio activo
micronizado se dispersa a modo de lluvia en la solución o suspensión
anterior para formar una suspensión homogénea. Se puede invertir el
orden de estas etapas. El solvente utilizado puede ser acuoso u
orgánico (por ejemplo, etanol). Se utiliza, por ejemplo, agua
desmineralizada.
La concentración de principio activo en la
suspensión es de 1 a 40% en peso, con preferencia de 10 a 25%.
La concentración de polímero hidrófilo en la
suspensión es de 5 a 40% en peso, con preferencia de 10 a 25%.
La concentración de tensioactivo en la
suspensión es de 0 a 10% en peso, con preferencia inferior a 5%.
La invención tiene también por objeto esta nueva
suspensión.
Sin pretender estar ligada a ninguna teoría, la
solicitante piensa que este nuevo procedimiento, mediante la
utilización de una suspensión del principio activo micronizado en
una solución de polímero hidrófilo, permite la obtención de una
composición nueva en la que el principio activo está en forma
no-aglomerada.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención
sin limitarla.
Ejemplo
1
Se prepara una composición que contiene tanto el
elemento a) de fenofibrato micronizado, como Plasdone®, Capsulac® y
lauril sulfato de sodio.
El fenofibrato micronizado presenta un tamaño de
partícula de alrededor de 5 \mum, medido con la ayuda de un
contador Coulter.
El Plasdone K25® corresponde a una
polivinilpirrolidona PVP ISP y el Capsulac 60® (MEGGLE) corresponde
a una lactosa monohidrato de cristales gruesos (tamaño de
partículas entre 100 y 400 \mum).
El lauril sulfato de sodio (7 g) se disuelve en
agua (agua desmineralizada, 1.750 g), y el fenofibrato micronizado
(350 g) se pone en suspensión en la mezcla obtenida (por ejemplo,
con la ayuda de un agitador de hélice a 300 vueltas(minuto,
durante 10 minutos, y después con la ayuda de un agitador Ultra
Turrax a 10.000 vueltas/minuto, durante 20 minutos). Se añade a
continuación, bajo agitación, la PVP (350 g), continuando la
agitación (agitador de hélice) hasta la disolución de esta última
(30 minutos). El conjunto se pasa por un tamiz (tamaño 350 \mum)
para eliminar eventuales aglomerados.
Por separado, la lactosa (400 g) se pone en
suspensión en un granulador de lecho de aire fluidizado (tipo
Glatt® GPCG1 - Top Spray o equivalente), y se lleva a una
temperatura de 40ºC.
La suspensión de fenofibrato se pulveriza sobre
la lactosa. Esta etapa se realiza en las condiciones siguientes:
presión de pulverización: 2,1 bar; caudal de aire 70 m^{3}/h,
temperatura de llegada de aire: 45ºC; temperatura de salida de
aire: 33ºC; temperatura del producto: 34ºC; duración de la
pulverización: 3 h.
El granulado así obtenido se dispone en cápsulas
o se transforma en comprimidos. Se puede utilizar cualquier técnica
convencional de preparación de tales formulaciones galénicas.
Para la transformación en comprimidos, se añaden
a 191 g de gránulos obtenidos (por ejemplo, con la ayuda de un
mezclador tipo mezclador-amasador, mezclador
planetario, o mezclador por retorno), la fase externa que presenta
la siguiente composición:
- 56 g de Polyplasdone XL® (polivinilpirrolidona
reticulada, ISP, tal como la descrita en la farmacopea US
"USP - NF", bajo el nombre de crospovidona, MW medio > 1.000.000);
"USP - NF", bajo el nombre de crospovidona, MW medio > 1.000.000);
- 88 g de Avicel® PH200 (celulosa
microcristalina);
- 3,5 g de estearil fumarato de sodio (Mendell,
U.S.A.), y
- 2 g de Aerosil® 200 (sílice coloidal).
La polivinilpirrolidona reticulada, la celulosa
microcristalina, el estearil fumarato de sodio y la sílice
coloidal, son agentes respectivamente de desintegración, ligantes,
lubricantes y de circulación.
La obtención del comprimido puede efectuarse en
una máquina de comprimir alternativa (por ejemplo, Korsch EKO) o
rotativa (por ejemplo, Fette Perfecta 2).
Se obtiene así comprimidos que presentan la
composición siguiente, expresada en mg:
- elemento (a):
Fenofibrato micronizado | 100,0 | |
PVP | 100,0 | |
Lactosa | 114,3 | |
Lauril sulfato de sodio | 2,0 |
- fase (o capa) externa:
PVP reticulada | 92,7 | |
Celulosa microcristalina | 145,7 | |
Estearil fumarato de sodio | 5,8 | |
Sílice coloidal | 3,3 |
Ejemplo
2
Se busca un medio de disolución que sea
discriminante, es decir, que dos productos que tienen perfiles de
disolución muy diferentes en el jugo gástrico, presentarán curvas de
disolución muy diferentes.
Se utiliza, a este fin, un medio acuoso que
contiene un tensioactivo, a saber, el Polisorbato 80 (mono oleato
de sorbitano polioxietilenado). Este tensioactivo, que se encuentra
fácilmente disponible en diversos proveedores, constituye el objeto
de una monografía en las farmacopeas, y es fácil de utilizar
(producto líquido soluble en agua). Otros tensioactivos como el
lauril sulfato de sodio, pueden ser asimismo utilizados.
Se utiliza el método de paleta giratoria
(Farmacopea Europea) en las condiciones siguientes: volumen del
medio: 1.200 ml; temperatura del medio: 37ºC; velocidad de rotación
de la paleta: 75 vueltas/minuto; toma de muestras: cada 2,5
minutos. La determinación de la cantidad disuelta se realiza por
espectrofotometría. Los ensayos se repiten por 6 veces.
La composición según la invención consiste en
dos comprimidos dosificados a razón de 100 mg de fenofibrato
aproximadamente, preparados según el ejemplo 1.
La composición según la técnica anterior es
Lipanthyl® 200 M de Laboratoires Fournier, dosificada en 200 mg de
fenofibrato (correspondiente a cápsulas de 200 mg de fenofibrato
co-micronizado con lauril sulfato de sodio, y que
incluye lactosa, almidón pre-gelatinizado de la
polivinilpirrolidona reticulada y estearato de magnesio, conforme a
las enseñanzas de la Patente EP-A-0
330 532).
Los resultados obtenidos se han representado
gráficamente en la Figura 1, en la que se ha indicado el porcentaje
de disolución y, entre paréntesis, la variación tipo observada.
Estos resultados muestran claramente que las
composiciones según la presente invención presentan un perfil de
disolución netamente superior al de las composiciones según la
técnica anterior.
Estos resultados muestran también claramente que
con las composiciones según la invención, la variación tipo
observada es netamente las débil que con las composiciones según la
técnica anterior.
Ejemplo
3
Se ha llevado a cabo un ensayo de
biodisponibilidad sobre voluntarios sanos.
Las composiciones probadas son las
siguientes:
- composición según la invención: cápsulas que
contienen los granulados preparados según el ejemplo 1, y
dosificados en 200 mg de fenofibrato.
- primera composición según la técnica anterior:
Lipanthyl® 200 M de Laboratoires Fournier, dosificada en 200 mg de
fenofibrato, idéntica a la del ejemplo anterior.
- segunda composición según la técnica anterior:
Secalip® en cápsulas (300 mg de fenofibrato en forma de 3 cápsulas
en 100 mg).
El estudio se ha realizado sobre 6 voluntarios
sanos que han recibido una dosis única de fenofibrato, con un
período de reposo de 6 días mínimo entre las administraciones. Las
muestras para análisis farmacocinético, se han recogido tras cada
administración en tiempos de: 0,5; 1 h; 2 h; 3 h; 4 h; 5 h; 6 h; 8
h; 10 h; 12 h; 24 h; 36 h; 48 h; 72 h, y 96 horas después de la
toma del medicamento. Se ha medido l índice de ácido fenofíbrico en
el plasma en relación con cada muestra.
Los resultados obtenidos se proporcionan en la
tabla 1 que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto | Dosis | Cmáx | tmáx | t1/2 | AUC 0-t | AUC 0-\infty |
(mg) | (mg/ml) | (h) | (h) | \mug\cdoth/ml | \mug\cdoth/ml | |
Invención | 200 | 5,4 | 6 | 23 | 148 | 162 |
Secalip® 100 | 3 x 100 | 1,1 | 25 | 39 | 53 | 56 |
Lipanthyl® 200M | 200 | 1,6 | 8,3 | 41 | 71 | 92 |
Cmáx: Concentración plasmática máxima | ||||||
tmáx: tiempo necesario para alcanzar la Cmáx | ||||||
t1/2: Semi-vida plasmática | ||||||
AUC 0-t: Área bajo la curva de 0 a t | ||||||
AUC 0 - \infty: Área bajo la curva de 0 al \infty |
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados muestran claramente que las
composiciones según la presente invención, presentan un perfil de
disolución mejorado con relación a las composiciones de la técnica
anterior, y conducen a una biodisponibilidad del principio activo
que es netamente superior a la obtenida en el caso de las
composiciones según la técnica anterior.
Ejemplo
4
En el mercado alemán se encuentran formulaciones
de fenofibrato de acción inmediata o de acción prolongada. Como en
Francia, las formas de 100 a 300 mg (convencionales) coexisten con
las formas de 67 a 200 mg (de biodisponibilidad mejorada, según las
enseñanzas de la Patente EP-A-0 330
532).
Estos productos son los siguientes:
- \text{*}
- Fenofibrato - Ratiopharm; Ratiopharm - Ulm; Cápsulas;
- Composición: Fenofibrato 100 mg;
- Excipientes: Lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, colorante E 171, gelatina.
- \text{*}
- Durafenat; Durachemis – Wolfrathausen; Cápsulas;
- Composición: Fenofibrato 100 mg;
- Excipiente: Lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, colorante E 171, gelatina.
- \text{*}
- Normalip pro; Knoll – Ludwigshaffen; Cápsulas;
- Composición: Fenofibrato 200 mg;
- Excipientes: Crospovidona, gelatina, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz, lauril sulfato de sodio, colorantes E 132 y E 171.
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectúa una comparación entre:
- el comprimido según la invención, tal y como
se ha preparado según el ejemplo 1 (2 x 100 mg);
- el Normalip pro® (200 mg);
- el Lipanthyl® 200 M (200 mg) (según el ejemplo
anterior);
- el Fenofibrato Ratiopharm® (2 x 100 mg);
- el Durafenat® (2 x 100 mg).
Las pruebas se llevan a cabo en las mismas
condiciones que en los ejemplos anteriores. Los resultados se ha
recogido en la Figura 2.
Estos resultados muestran claramente que las
composiciones según la invención presentan una disolución netamente
mejorada con relación a las composiciones según la técnica
anterior.
Claims (30)
1. Procedimiento de preparación de un granulado,
que comprende la pulverización, sobre un soporte inerte, de una
suspensión de fenofibrato en forma micronizada con un tamaño
inferior a 20 \mum, en una solución de polímero hidrófilo y
eventualmente de tensioactivo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
comprendiendo los citados granulados partículas de soporte inerte
hidrosoluble, aisladas o eventualmente aglomeradas entre sí, ligadas
con partículas de fenofibrato micronizado que tienen un tamaño
inferior a 20 \mum en mezcla con un polímero hidrófilo que se
adhiere a la superficie de las partículas de soporte inerte
hidrosoluble, comprendiendo los granulados eventualmente una o
varias fase(s) o capa(s) externa(s), o estando
eventualmente aglomerados, representando la cantidad de polímero
hidrófilo al menos el 20% en peso.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
comprendiendo los citados granulados (i) partículas de soporte
inerte hidrosoluble, y (ii) una o varias capas que comprenden
fenofibrato micronizado que tiene un tamaño inferior a 20 \mum
dispersado en un polímero hidrófilo, estando una o varias
capa(s) depositada(s) sobre las partículas de soporte
inerte hidrosoluble, representando la cantidad de polímero hidrófilo
al menos el 20% en peso.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó
3, en el que el fenofibrato tiene una dimensión de partícula
inferior o igual a 10 \mum.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el polímero hidrófilo se elige
entre: polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico),
hidroxipro-pilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, gelatina y sus
mezclas.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el soporte inerte hidroxisoluble
es un derivado de azúcar o de almidón hidrolizado, o de sus
mezclas.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el soporte inerte hidrosoluble es
lactosa.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el soporte inerte hidrosoluble
presenta una dimensión de partícula unitaria comprendida entre 50 y
500 micras.
10. Composición según la reivindicación 9, en la
que el soporte inerte hidrosoluble es lactosa que presenta una
dimensión de partícula unitaria comprendida entre 100 y 400
micras.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que la suspensión comprende además un
tensioactivo.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que el tensioactivo se elige entre sodio lauril sulfato,
monooleato, monolaurato, monopalmitato, monoestearato u otro éster
de sorbitano polioxietilenado, dioctilsulfosuccinato de sodio
(DOSS), lecitina, alcohol esteárico, alcohol cetoestearílico,
colesterol, aceite de ricino polioxietilenado, glicéridos de ácidos
grasos polioxietilenados, poloxámero, y sus mezclas.
13. Procedimiento según la reivindicación 11 ó
12, en el que el tensioactivo es sodio lauril sulfato.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 11 a 13, en el que el fenofibrato y el tensioactivo
están co-micronizados.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que el fenofibrato de los granulados
está en forma no re-aglomerada.
16. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de:
- (a)
- preparación de una suspensión de fenofibrato en forma micronizada con un tamaño inferior a 20 \mum, en una solución de polímero hidrófilo y eventualmente de tensioactivo;
- (b)
- aplicación de la suspensión de la etapa (a) sobre un soporte inerte hidrosoluble;
- (c)
- eventualmente, revestimiento de los gránulos así obtenidos por medio de una o varias fase(s) o capa(s).
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que la etapa (b) se lleva a cabo en un granulador de lecho
fluidizado.
18. Procedimiento según la reivindicación 16 ó
17, que comprende la etapa de compresión de los productos obtenidos
en la etapa (b) o (c), con o sin excipientes suplementarios.
19. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que la pulverización se realiza en
una granulador de lecho fluidizado.
20. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 15 ó 19, que comprende la etapa de compresión
de los granulados, con o sin excipientes suplementarios.
21. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 20, en el que la concentración de fenofibrato
en la suspensión es de 1 a 40% en peso.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que la concentración de fenofibrato en la suspensión es de 1 a
40% en peso, con preferencia de 10 a 25%.
23. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 22, en el que la concentración de polímero
hidrófilo en la suspensión es de 5 a 40% en peso.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, en
el que la concentración de polímero hidrófilo en la suspensión es
de 10 a 25%.
25. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 22, en el que la concentración de tensioactivo
en la suspensión es de 0 a 10% en peso.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en
el que la concentración de tensioactivo en la suspensión es
inferior a 5%.
27. Granulado susceptible de ser obtenido
mediante el procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 26,
representando la cantidad de polímero hidrófilo al menos el 20% en
peso.
28. Granulado según la reivindicación 27 en una
cápsula.
29. Granulado según la reivindicación 27 en
forma de comprimido.
30. Granulado según una de las reivindicaciones
27 a 29, que presenta una disolución de al menos 10% en 5 minutos,
20% en 10 minutos, 50% en 20 minutos, y 75% en 30 minutos, medida de
acuerdo con el método de la paleta giratoria a 75 vueltas/minuto
según la Farmacopea Europea, en un medio de disolución constituido
por agua con un 2% en peso de polisorbato 80 ó 0,025M de lauril
sulfato de sodio.
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