ES2236628T3 - Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion.

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ES2236628T3
ES2236628T3 ES03001111T ES03001111T ES2236628T3 ES 2236628 T3 ES2236628 T3 ES 2236628T3 ES 03001111 T ES03001111 T ES 03001111T ES 03001111 T ES03001111 T ES 03001111T ES 2236628 T3 ES2236628 T3 ES 2236628T3
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Abstract

Una composición farmacéutica, exenta de compuestos de reacción alcalinos, que comprende: (a)- un núcleo central que contiene un principio activo de omeprazol lábil al ácido, estando dicho núcleo central constituido por núcleos y por dicho ingrediente activo granulados conjuntamente y comprimidos después entre sí, y sin que dicho principio activo de omeprazol tenga forma de sal alcalina; (b)- una capa intermedia, y (c)- una capa entérica. con la particularidad de que dicha composición no es una forma de dosificación en tableta unitaria múltiple farmacéutica oral que comprende excipientes de tableta y unidades con capa de recubrimiento entérica individualmente de un material de núcleo que contiene omeprazol, cubierta con una o más capa(s) de las que al menos una es una capa de recubrimiento entérica, con lo que la capa de recubrimiento entérica tiene propiedades mecánicas tales que la compresión de las unidades individuales mezcladas con los excipientes de tableta en la forma de dosificaciónen tableta unitaria múltiple no afecta significativamente a la resistencia al ácido de las unidades de capa de recubrimiento entérica individualmente.

Description

Composición farmacéutica que contiene un omeprazol lábil de ácido, y procedimiento para su preparación.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a una nueva composición que contiene un benzimidazol lábil al ácido, y a su preparación. Esta nueva composición resulta perfectamente adecuada para su administración oral. La invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de esta composición.
Muchas sustancias, de valor farmacéutico, que son lábiles en medio ácido, han sido descritas en la literatura. Se pueden citar a título de ejemplo las sustancias descritas en las siguientes patentes: EP-244 380, US-P-4 045 563, EP-
0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP-0 127 763,
EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082 580, SE-A-8504048-3 y US-4 182 766. Por otra parte, el omeprazol, que pertenece a la familia de los benzimidazoles, que corresponde a una sustancia anti-úlcera, utilizado convencionalmente para la reducción de la secreción de ácido gastrointestinal, es bien conocido y ha sido discutido principalmente en la solicitud de Patente sueca núm. 78.04231 depositada el 14 de Abril de 1978, así como en otras numerosas patentes. El pantoprazol y el lansoprazol, correspondientes ambos a sustancias anti-úlcera de la familia del omeprazol, han sido discutidos principalmente en los documentos US-P-4.758.579 y US-P-4.628.098, respectivamente.
Las sustancias químicas que son destruidas fácilmente en un medio ácido (las cuales se citan aquí con la expresión "lábiles al ácido", y significan sustancias químicas que son lábiles en medio ácido), tales como los benzimidazoles y, en particular, el omeprazol, el lansoprazol y el pantoprazol, crean un problema especial para los formuladores cuando se necesita proporcionar una forma farmacéutica diseñada para administración oral. El producto no llega, en efecto, a entrar en contacto con el contenido del estómago, el cual constituye un medio altamente ácido, que conduciría a la rotura de estas sustancias químicas.
Con el fin de evitar el contacto entre las sustancias y el jugo gástrico ácido después de la administración oral de la sustancia, se utiliza convencionalmente una formulación farmacéutica, tal como una cápsula o tableta que contiene un núcleo (tableta, microgránulo, píldora, ..., etc.) que contiene la sustancia activa lábil al ácido, y una capa externa que rodea a este núcleo y que consiste en una composición gastro-resistente que es entero-soluble. En general, el agente de recubrimiento es un compuesto que resulta particularmente insoluble en un medio ácido, pero que es soluble en un medio neutro o alcalino.
Para sustancias que son altamente lábiles en un medio ácido, pero que son más estables en un medio neutro o alcalino, tal como omeprazol, pantoprazol y lansoprazol, es necesario añadir una sustancia inerte a la composición, lo que conduce a una reacción alcalina dirigida a mejorar la estabilidad de la sustancia activa durante la fabricación de la misma, y durante el almacenaje de la forma farmacéutica.
Diversos documentos de la técnica anterior describen composiciones de este tipo que son adecuadas para administración oral de sustancias lábiles al ácido.
El documento EP-0.244.380 describe formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para administración oral de sustancias lábiles al ácido. Se expone que estas sustancias lábiles al ácido previstas para administración oral, deben ser protegidas con un recubrimiento entérico, pero los recubrimientos entéricos convencionales de naturaleza ácida no son adecuados para este propósito. Si se pretendiera, de hecho, recubrir sustancias lábiles al ácido con tales recubrimientos, la sustancia se descompondría rápidamente debido al contacto directo o indirecto con el recubrimiento, lo que se manifiesta en sí mismo mediante un cambio de color y una reducción del contenido de sustancia activa con el paso del tiempo. La solución propuesta en esa patente corresponde a formulaciones que consisten en: (a) un núcleo en forma de pequeñas partículas, es decir, bolitas o polvo comprimido, que contienen la sustancia activa junto con un compuesto reactivo alcalino, (b) una o varias capas intermedias inertes que contienen excipientes para tabletas que son solubles, y que se desintegran rápidamente en el agua, compuestos de polímero que forman película, solubles en agua, que contienen opcionalmente compuestos alcalinos que actúan como amortiguadores de pH entre el núcleo que tiene el reactivo alcalino y la capa externa, y (c) una capa externa que consiste en una composición entérica. También se expone que, con el fin de mejorar la estabilidad al almacenamiento, los núcleos que contienen la sustancia activa deben contener también componentes que tengan una reacción alcalina, y que el agua que entra por difusión, o el jugo gástrico, pueda disolver parte del núcleo en las proximidades del recubrimiento entérico, formando una solución alcalina a este nivel en el interior de la forma recubierta para su administración. Esta patente reivindica formulaciones farmacéuticas que contienen sustancias activas lábiles al ácido de fórmula I, con la notable excepción del omeprazol.
El documento EP-A-0.247.983, el cual se refiere a formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración oral de sustancias lábiles al ácido, adopta los principios generales desarrollados en el documento EP-A-0.244.380 con el fin de aplicarlos, de manera más particular, al caso del omeprazol. La reivindicación principal de esa solicitud cubre de este modo la asociación de omeprazol con una sustancia reactiva alcalina auxiliar.
La Patente estadounidense núm. 4.786.505, describe nuevas preparaciones estables que contienen omeprazol, previstas para administración oral, su preparación y un método para tratar enfermedades gastrointestinales utilizando estas nuevas preparaciones. Estas preparaciones farmacéuticas orales comprenden: (a) un núcleo que comprende omeprazol y un compuesto reactivo alcalino, una sal alcalina de omeprazol y un compuesto reactivo alcalino o una sal alcalina de omeprazol sola; (b) al menos una capa inerte intermedia que es soluble en agua o que se desintegra rápidamente en agua; y (c) una capa externa que comprende un recubrimiento entérico.
El documento EP-A-0.519.365 describe formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración oral de pantoprazol, que comprende una sustancia lábil al ácido. Con el fin de mejorar la estabilidad de las formulaciones de pantoprazol, este documento describe el uso de la sustancia activa en forma de sal. Las formulaciones farmacéuticas descritas comprenden: (a) un núcleo que contiene el principio activo en forma de sal, (b) al menos una capa intermedia soluble en agua, y (c) una capa externa que corresponde con un recubrimiento entérico. Se explica que el uso de una forma de sal en el núcleo, permite que se cree un ambiente alcalino que protege la sustancia activa. Si la forma de sal no tiene un efecto suficiente sobre el pH, es necesario añadir un componente que tenga una reacción alcalina respecto al núcleo.
El documento EP-A-0.519.144 describe un nuevo procedimiento para producir una preparación que contiene omeprazol, prevista para administración oral. Este documento describe principalmente un procedimiento para la preparación de bolitas que contienen omeprazol, en las que un núcleo constituido por sustancias inertes, se recubre con la sustancia activa en forma finamente dividida y dispersada en una dispersión acuosa amortiguada a un pH de 7,0, después de los cual se aplica un recubrimiento entérico, siendo colocado el producto acabado en el interior de una cápsula.
La Patente estadounidense núm. 5.232.706 describe nuevas preparaciones farmacéuticas estables que contienen omeprazol, previstas para administración oral. Las composiciones farmacéuticas descritas comprenden: (a) un núcleo que contiene omeprazol y una sal alcalina de omeprazol mezclados con un primer compuesto de reacción alcalino; (b) al menos una capa intermedia formada por un excipiente y un segundo compuesto de reacción alcalino, y (c) una capa externa formada por un recubrimiento entérico. Se explica que se resuelve el problema de la pobre estabilidad del omeprazol, en primer lugar, incrementando la forma en que el núcleo se comporta como base, ya sea introduciendo omeprazol en forma de metal alcalino o de sal alcalino-térrea, o ya sea una mezcla de omeprazol con un compuesto básico, o bien mediante una combinación de estas dos posibilidades; y en segundo lugar, "incorporando una capa intermedia entre el núcleo y el recubrimiento entérico para evitar que el núcleo alcalino provoque la rotura del recubrimiento entérico".
El documento FR-A-2.692.146 describe composiciones estables de microgránulos de omeprazol gastro-protegido, así como también su preparación. Este documento describe, en particular, una formulación microgranular estable de omeprazol que comprende un núcleo neutro consistente en azúcar y almidón recubierta con una capa activa constituida por omeprazol diluido en manitol en cantidades sustancialmente iguales, y una capa intermedia que comprende manitol; encontrándose opcionalmente presente una capa externa formada a partir de un recubrimiento entérico. En el documento se indica que el omeprazol se emplea en forma de polvo diluido, en una cantidad que es sustancialmente igual a la cantidad de manitol, con el fin de proteger el omeprazol frente a su contacto con los solventes y con los rastros de agua presentes en las soluciones ligantes empleadas para aplicar la mezcla de omeprazol y manitol a los granos neutros consistentes en azúcar y almidón. Adicionalmente, de acuerdo con esa patente, se obtiene una protección complementaria del omeprazol aplicado a los granos neutros mediante una segunda capa protectora que consiste en manitol y una solución ligante, con el fin de aislar definitivamente el núcleo sobre el que se aplican el omeprazol y el manitol. Esta protección suplementaria aísla el omeprazol de la capa de recubrimiento externa, que ha sido diseñada para asegurar la gastro-protección de los núcleos activos.
El documento WO 96/01624 a nombre de ASTRA, describe una forma de dosificación en tabletas que comprende unidades en forma de capas entéricas recubiertas individualmente de un material de núcleo que comprende un componente de benzimidazol. Dichas unidades en forma de capa entéricas recubiertas individualmente, se mezclan con excipientes de tableta y se comprimen conjuntamente. Dichos excipientes de tableta son, por ejemplo, celulosa microcristalina. Así se ayuda a la tableta resultante a resistir el entorno acídico.
Sumario de la invención
La solicitante ha estudiado nuevas composiciones farmacéuticas posibles, diseñadas para administración oral de sustancias lábiles al ácido, y principalmente de omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol y pariprazol, que tienen una excelente estabilidad al almacenaje junto con una estabilidad durante su proceso de preparación, y ha encontrado sorprendentemente nuevas composiciones que son particularmente estables que no incluyen compuestos reactivos alcalinos ni manitol en una cantidad sustancialmente estequiométrica, los cuales han sido indicados como esenciales en la técnica anterior.
Así, la presente invención proporciona una composición carente de compuestos reactivos alcalinos, que comprende:
(a)- un núcleo que contiene un principio activo de omeprazol lábil al ácido, estando dicho núcleo constituido por núcleos y por dicho ingrediente activo mezclados entre sí y comprimidos después conjuntamente, y sin que dicho principio activo tenga forma de sal alcalina;
(b)- una capa intermedia, y
(c)- una capa entérica,
con la particularidad de que dicha composición no es una forma de dosificación en tableta unitaria múltiple farmacéutica oral que comprenda excipientes de tableta y unidades provistas de capas de recubrimiento entérico individualmente de un material de núcleo que comprenda omeprazol, recubierto con una o más capa(s) de las que al menos una es una capa de recubrimiento entérico, con lo que la capa de recubrimiento entérico tiene propiedades mecánicas tales que la compresión de las unidades individuales mezcladas con los excipientes de tableta en una forma de dosificación a modo de tableta unitaria múltiple, no afecta significativamente a la resistencia al ácido de las unidades dotadas de capas de recubrimiento entérico individualmente.
De acuerdo con una realización preferida, los núcleos tienen un tamaño de partícula, en ausencia del principio activo, comprendido entre 80 y 500 mm, y con preferencia comprendido entre 150 y 300 mm.
De acuerdo con una realización preferida, en la composición, los excipientes farmacéuticos, con preferencia al menos un lubricante, se encuentran adicionalmente presentes junto con los citados núcleos y con dicho ingrediente activo.
De acuerdo con otra realización, al menos un lubricante elegido en el grupo que comprende estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, behenato de glicerilo y talco, se encuentra adicionalmente presente con dichos núcleos y con el citado ingrediente activo.
De acuerdo con otra realización, la capa intermedia contiene dióxido de silicio.
La invención proporciona también un método para la preparación de una composición de acuerdo con la invención, que comprende las etapas de:
(i) granular núcleos con un principio activo;
(ii) comprimir el producto de la etapa (i) para formar un núcleo que contiene el principio activo;
(iii) recubrir dicho núcleo con una capa intermedia, y
(iv) recubrir el producto de la etapa (iii) con una capa entérica.
De acuerdo con otra realización, dicha etapa (i) se lleva a cabo mediante pulverización de un medio que contiene un principio activo, sobre los núcleos en un granulador de lecho fluidizado, seguido de un secado del producto así obtenido.
El medio que contiene el principio activo es, con preferencia, un medio acuoso.
De acuerdo con otra realización, el presente procedimiento comprende adicionalmente la etapa de mezclar núcleos del producto de la etapa (i), con excipientes farmacéuticos, preferentemente con al menos un lubricante.
La invención va a ser descrita ahora en detalle con referencia a los dibujos que se acompañan, en los que:
La Figura 1 muestra la estabilidad de la composición del ejemplo 1;
La Figura 2 muestra la estabilidad de una composición de la técnica anterior, Prilosec®, y
La Figura 3 es una fotografía de gránulos obtenidos por granulación de lecho fluidizado de acuerdo con los ejemplos.
Descripción detallada
En este documento, la expresión "sustancia lábil al ácido" debe ser tomada como relativa a sustancias cuya vida media de rotura es inferior a 10 minutos y/o está comprendida sustancialmente entre 10 minutos y 65 horas en soluciones acuosas que tienen, respectivamente, un pH menor de 4 y/o un pH de 7.
Se excluye la forma de sal alcalina del principio activo citado en lo que antecede. Los derivados, tales como sales (hidratos, etc.), ésteres y similares (incluyendo los pro-medicamentos), también han sido contemplados, puesto que los mismos no son de naturaleza alcalina.
También se han previsto mezclas de principios activos, por ejemplo las que comprenden un benzimidazol en asociación con otro principio activo, o aquellas que contienen dos benzimidazoles.
En este documento, la expresión "exento de compuesto reactivo alcalino" debe ser tomada con el significado de una composición que no contiene sustancialmente ningún compuesto de reacción alcalino, o en otras palabras, una composición en la que la cantidad de compuesto de reacción alcalino no es suficiente como para establecer un micro-entorno alcalino en torno al principio activo cuando está en contacto con un medio acuoso ácido o neutro, por ejemplo un micro-entorno que tenga un pH por encima de 7.
De acuerdo con esta invención, el núcleo central consiste en un conjunto de núcleos a base de excipientes farmacéuticos inertes con los que se ha mezclado el principio activo lábil al ácido, es decir, simplemente mezclados, depositados, recubiertos, agregados, y que después han sido comprimidos conjuntamente.
La expresión "núcleos e ingrediente activo mezclados entre sí y comprimidos después conjuntamente", cubre varias realizaciones.
De acuerdo con una realización, el procedimiento utilizado para la fabricación de los presentes núcleos, consiste en granulación, con preferencia granulación en lecho fluidizado. Los expertos en la materia son perfectos conocedores de esa técnica. Se pueden encontrar, no obstante, elementos de interés con relación a dicho proceso en la publicación de Schaefer & Worts, Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed5, 1977, 51-60. De acuerdo con dicha técnica de granulación, los núcleos, por ejemplo de lactosa, son fluidizados junto con el aire de entrada, y se pulveriza una solución (ligante) del ingrediente activo sobre el lecho fluidizado. A continuación se forman gránulos de núcleos y de ingrediente activo; dichos gránulos se han representado más específicamente en la Figura 3. Se puede apreciar que la solución forma un ligante que mantiene unidos varios núcleos; también se produce aglomeración entre núcleos y/o entre partículas de benzimidazol. Dichos gránulos, que pueden ser considerados como intermedios, son después comprimidos entre sí.
Se pueden utilizar realizaciones alternativas, por ejemplo en las que esté presente el ingrediente activo sobre los núcleos, que se comprimen después entre sí, o en las que el ingrediente activo y/o los núcleos son sometidos (parcialmente) a aglomeración, y a continuación los núcleos aglomerados y/o el ingrediente activo y los núcleos con ingrediente activo aglomerados sobre los mismos, son comprimidos conjuntamente.
Otro proceso que puede ser utilizado para la fabricación, consiste en la técnica de recubrimiento en tanque, donde se introducen los núcleos en una solución de ingrediente activo, y la lechada resultante se comprime, opcionalmente después de una etapa preliminar de secado.
Otra forma de expresar la técnica de fabricación de los núcleos + principio activo, consiste en llamarla "técnica de recubrimiento", puesto que muchas de las realizaciones posibles conducen a productos que pueden ser calificados como "productos recubiertos". Así, en la presente descripción, se puede utilizar la expresión "etapa de recubrimiento" en lugar de la expresión "etapa de mezcla".
De hecho, a escala macroscópica, el núcleo puede ser considerado como un núcleo que tiene, dispersado en el mismo, el ingrediente activo.
En este documento, la expresión "un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable" debe ser entendido como referido a un compuesto que no conduce a una reacción química, bajo las condiciones operativas empleadas, que pueda conducir a la rotura del principio activo.
Los núcleos pueden ser cualquier sustancia que sea farmacéuticamente inerte frente al principio activo, y pueden ser cristalinos o amorfos. Estos núcleos pueden, en general, estar compuestos por un azúcar, tal como lactosa, sacarosa, almidón de maíz, etc., o cualquier mezcla de los mismos. El principio activo que se mezcla opcionalmente con excipientes farmacéuticos, se aplica a los núcleos con la utilización de cualquier técnica de recubrimiento convencional empleada, por ejemplo, en un tanque de recubrimiento adecuado o en un dispositivo de lecho fluidizado tal como un granulador, con la utilización de solventes orgánicos y/o acuosos adecuados, o utilizando un proceso de secado. El recubrimiento se lleva a cabo, con preferencia, en un granulador de lecho fluidizado. Típicamente, se añade Polysorbate 80 o laurilsulfato de sodio, mezclados con el principio activo. Con preferencia, se añade un lubricante, y en especial estearilfumarato de sodio o estearato de magnesio o gliceril behenato (Ompritol 888 ATO) o talco (micronizado), después de que el principio activo ha sido depositado sobre los núcleos inertes.
Se pueden utilizar cualesquiera excipientes convencionales de los usados en el campo farmacéutico y químico, que sean compatibles con el principio activo, tales como ligantes, rellenos, plastificadores, surfactantes, pigmentos, agentes de desintegración, lubricantes, agentes de mojado, etc., exceptuando los compuestos reactivos alcalinos. Los que siguen pueden ser citados como ejemplos de excipientes adecuados para su uso en la presente invención: polysorbate 80 (Tween® 80), lauril sulfato de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, talco, celulosa microcristalina, sílice coloidal, polivinilpirrolidona, estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de titanio, etc.
La capa intermedia, de acuerdo con la invención, consiste en al menos una sub-capa. Ésta corresponde con una o varias capas inertes solubles en agua o capas que se desintegran rápidamente en un medio acuoso, que contienen excipientes farmacéuticos inertes no ácidos. Esta capa comprende al menos un polímero utilizado convencionalmente en aplicaciones en las que se proporciona una película por recubrimiento, tal como: azúcares, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, poli(alcohol de vinilo), hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, etc. La capa intermedia puede contener adicionalmente uno cualquiera de los excipientes farmacéuticos convencionales citados en la sección correspondiente al núcleo, o una mezcla de los mismos, y en particular dióxido de silicio. Este dióxido de silicio está presente en una cantidad que puede variar entre 2 y 45% en peso, en base al peso seco de la capa intermedia, con preferencia del 5 al 18% en peso, por ejemplo alrededor del 9%.
Esta capa intermedia se aplica al núcleo utilizando cualquier técnica de recubrimiento de las empleadas de manera convencional en un tanque de recubrimiento adecuado o en un dispositivo de lecho fluidizado, con el uso de solventes orgánicos y/o acuosos adecuados, o con la utilización de suspensiones de látex de dichos excipientes.
La capa entérica de acuerdo con esta invención, corresponde a una capa que es entero-soluble y gastro-resistente. La misma se aplica a la capa intermedia mediante técnicas de recubrimiento convencionales, tales como recubrimiento en un tanque o en un lecho fluidizado con el empleo de soluciones de polímero en agua o en solventes orgánicos adecuados, o utilizando suspensiones de látex de estos polímeros. Como polímero, se puede hacer uso de: acetil ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, acetato de polivinil ftalato, copolímeros de metil ésteres de ácido metacrílico/ácido metacrílico, tal como, por ejemplo, los compuestos conocidos bajo las marcas Eudragit® L12,5 o Eudragit® L100 (Röhm Pharma), o compuestos similares empleados de manera convencional para la preparación de recubrimientos entéricos, así como también mezclas de los mismos.
El recubrimiento entérico puede ser aplicado también utilizando dispersiones acuosas de polímeros, por ejemplo Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit® L100-55 (Röhm Pharma), recubrimiento CE5142 (BASF). La capa entérica puede contener también un agente plastificante farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, quetanol, triacetina, ésteres de ácido cítrico tales como los conocidos bajo las marcas Citroflex® (Pfizer), ésteres de ácido ftálico, dibutilsuccinato o cualquier otro agente plastificante similar. La cantidad de agente plastificante se optimiza en general para cada polímero, y representa en general un 1 a 30% del polímero, por ejemplo desde el 5 al 20%. Se pueden emplear agentes complementarios tales como talco, pigmentos, agentes colorantes, agentes saborizantes, así como también cualquier otro excipiente que entre convencionalmente en la composición de los recubrimientos entéricos.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden, en general, un núcleo que representa del 40 al 90% en peso, con preferencia el 60-70% en peso en base al peso total de la composición, una capa intermedia que representa del 5 al 30% en peso, con preferencia del 15 al 20% en peso, en base al peso total de la composición, y una capa entérica que representa del 5 al 30% en peso, con preferencia del 15 al 20% en peso, en base al peso total de la composición. El núcleo incluye, por lo general, el principio activo, y en una cantidad del 2 al 50%, con preferencia del 5 al 20% en peso.
En una realización preferida, la composición conforme a la invención se proporciona en forma de tableta (simple, desgarrable, etc.).
En otra realización preferida, la composición tiene forma de microtabletas encerradas en el interior de una cápsula, por ejemplo una cápsula de gelatina. Para ello, se puede utilizar cualquier cápsula de gelatina empleada convencionalmente en el sector de la formulación farmacéutica, tal como una cápsula de gelatina endurecida conocida como Capsugel, disponible en Eli Lilly.
Las composiciones de la presente invención resultan particularmente adecuadas para la administración oral de los principios activos, y son particularmente adecuadas para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
De acuerdo con una realización particular, la composición conforme a esta invención adopta la forma de una cápsula que contiene 16 microtabletas, que tiene la composición que sigue, expresada en mg/por cápsula, comenzando por el núcleo y moviéndose hacia el exterior: lactosa 50 - 500, principio activo 10 - 40, hidroxipropilmetilcelulosa 1 - 100, Polysorbate 80 o lauril sulfato de sodio 0,00 - 5,0, estearilfumarato de sodio o estearato de magnesio 0,8 - 8,0, crospovidona 0 - 50; capa intermedia: talco 0 - 20, dióxido de titanio 0 - 20, dióxido de silicio 0 - 20, dióxido de silicio 0 - 20, hidroxipropilmetilcelulosa 3 - 50; capa entérica: copolímero de ácido metacrílico, tipo C, 5 - 50, citrato de trietilo 0 - 15, talco 0 - 30.
El agua necesaria para producir cada componente se encuentra presente en una cantidad de 30 a 1000 con relación al núcleo, de 10 - 500 con relación a la capa intermedia, y de 0 - 1000 con relación a la capa entérica. Sin embargo, también es posible utilizar otro medio, tal como un medio que contenga agua y otro solvente, tal como alcohol.
La invención va a ser descrita ahora de forma más detallada en base a los ejemplos que siguen, los cuales se proporcionan únicamente a título de ejemplo ilustrativo.
Ejemplo 1 Preparación de una composición farmacéutica de omeprazol prevista para administración oral
Se preparó una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en forma de microtabletas contenidas en una cápsula de gelatina, que tenía la siguiente composición, expresada en mg:
1- Composición del núcleo
1
2- Composición de la capa intermedia
2
3- Composición de la capa entérica
3
En primer lugar, se prepara el núcleo disolviendo hidroxipropilmetilcelulosa en agua, seguido de la adición del omeprazol y de la homogeneización de la suspensión resultante. La suspensión de omeprazol así obtenida, se pulveriza sobre núcleos de lactosa que tienen un tamaño de partícula de 250 mm, en un granulador de lecho fluidizado adecuado, tal como el granulador vendido por las firmas Glatt, Aeromatic, etc. Cualquier tipo de granulador de lecho fluidizado utilizado convencionalmente para este tipo de etapa, puede ser empleado con la presente invención. Una vez que se ha pulverizado toda la suspensión, los núcleos se secan de manera convencional, utilizando, por ejemplo, un lecho fluidizado, manteniéndose la temperatura del producto, con preferencia, por debajo de 45ºC. El estearilfumarato de sodio y la crospovidona, son añadidos a continuación a los núcleos secos, seguido de una operación de mezcla. Después de ello, se lleva a cabo la compresión de la mezcla obtenida para obtener microtabletas con un diámetro de alrededor de 2,5 mm (en general, comprendido entre 2 y 4 mm); alternativamente, se lleva a cabo la compresión de la mezcla obtenida con el fin de obtener tabletas de dimensiones convencionales. Las microtabletas y las tabletas contienen cantidades adecuadas del principio activo.
La capa intermedia, que se prepara disolviendo la hidroxipropilmetilcelulosa en agua, seguido de la adición de talco y de dióxido de titanio, seguido de una homogeneización, se deposita por pulverización sobre las microtabletas. Esta operación puede ser llevada a cabo en cualquier dispositivo de recubrimiento adecuado que permita que se obtenga una película regular, por ejemplo un recubridor Glatt con una columna de tipo Wurster.
La capa entérica, la cual se prepara disolviendo citrato de trietilo en una porción de agua, con adición a la dispersión acuosa de copolímero de ácido metacrílico de tipo C (Eudragit L 30D-55), seguido de agitación de la mezcla obtenida durante 30 minutos y adición final de la suspensión de talco que fue preparada en paralelo por homogeneización de talco en la porción de agua restante, se deposita por pulverización sobre la tableta recubierta con la capa intermedia. Con el fin de comprobar la estabilidad de las microtabletas preparadas de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en lo que antecede, las microtabletas preparadas fueron sometidas a pruebas sobre su conservación a 45ºC en presencia de una humedad relativa del 75%. También se probó una composición de la técnica anterior vendida bajo la marca Prisolec®. Esta composición de la técnica anterior contiene agentes que tienen una reacción alcalina. La cantidad de omeprazol presente en las microtabletas al final del período de almacenaje, fue determinada mediante el siguiente procedimiento: La cantidad de omeprazol se determinó mediante HPLC sobre una columna Nucleosil C18 de 150 x 4,6 mm de 5 mm, utilizando para la fase móvil: amortiguador (8,9 g de Na_{2}HPO_{4}, 2H_{2}O en 1000 ml de agua purificada; el pH se ajustó a 7,6 utilizando H_{3}PO_{4}) en una cantidad del 73%, acetonitrilo en una cantidad del 27%. La detección consistió en medir la absorbencia a 280 nm.
La solución de la muestra que ha de ser determinada, se preparó como sigue. Una cantidad de microtabletas pesada de forma precisa, correspondiente teóricamente a alrededor de 20 mg de omeprazol, fue introducida en un frasco calibrado de 50 ml. Tras la adición de la fase móvil, este frasco se colocó en un baño de ultrasonidos durante 5 minutos. Una vez que la solución volvió a la temperatura ambiente, la cantidad del frasco se ajustó a un volumen de 50 ml añadiendo la fase móvil. La concentración, Cd, de omeprazol, expresada en mg/ peso teórico de microtabletas, viene dada por la siguiente fórmula:
Cd = (Aech/Aet) x (Pet/Pech) x (Vd ech/Vd et) x Pth
en la que: Aech = área de pico de la solución de muestra; Aet = área de pico de la solución estándar, habiendo sido preparada esta solución bajo las mismas condiciones que la solución de muestra, pero a partir de una cantidad determinada de omeprazol (20 mg); Pet = peso de la sustancia estándar, Pech = peso de la muestra; Vd ech = factor de dilución de la muestra; Vd et = factor de dilución de la parte estándar; pth = peso teórico de la muestra de microtabletas (correspondiente teóricamente a 20 mg de omeprazol). Los resultados obtenidos respectivamente después de 0 días, 14 días y 30 días, se proporcionan en las Figuras 1 y 2, respectivamente, para la composición de acuerdo con la invención y para Prilosec®. Las curvas 1a y 2a representan el estado inicial, siendo los porcentajes respectivos de las áreas del pico de omeprazol del 99,67% y del 97,51% para la composición de acuerdo con la invención y, respectivamente, para el Prilosec®. Las curvas 1b y 2b muestran la situación después de 14 días, siendo entonces el porcentaje del 99,56% y del 75,09%, respectivamente. Las curvas 1c y 2c muestran el estado después de 30 días, siendo entonces los porcentajes del 99,38% y del 15,89%, respectivamente.
Ejemplo 2 Preparación de una composición farmacéutica de omeprazol prevista para administración oral
Se preparó una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en forma de microtabletas contenidas en una cápsula de gelatina, que tenía la siguiente composición, expresada en mg:
1 - Composición del núcleo
4
2 - Composición de la capa intermedia 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
3 - Composición de la capa entérica 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
La composición farmacéutica fue preparada de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, salvo en que el estearilfumarato de sodio fue sustituido por estearato de magnesio.
La estabilidad de las microtabletas de omeprazol obtenidas, fue evaluada con el método descrito en el ejemplo 1. Los resultados obtenidos confirman los obtenidos para la composición conforme al ejemplo 1, siendo la estabilidad, expresada como porcentaje de omeprazol en el pico a los 30 días, mejor del 99%.
Ejemplo 3 Preparación de una composición farmacéutica de omeprazol prevista para administración oral
Se preparó una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en forma de microtabletas contenidas en una cápsula de gelatina que tenía la siguiente composición, expresada en mg:
1 - Composición del núcleo
8
2- Composición de la capa intermedia
9
3 - Composición de la capa entérica 
\vskip1.000000\baselineskip
10
La composición farmacéutica fue preparada utilizando el método descrito en el ejemplo 1.
La estabilidad de las microtabletas de omeprazol obtenidas, fue evaluada mediante el método descrito en el ejemplo 1. Los resultados obtenidos confirman los obtenidos para la composición de acuerdo con el ejemplo 1.
Ejemplo 4 Preparación de una composición farmacéutica de omeprazol prevista para administración oral
Se preparó una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en forma de microtabletas contenidas en una cápsula de gelatina, que tenía la composición que sigue, expresada en mg:
1 - Composición del núcleo 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
2 - Composición de la capa intermedia 
\vskip1.000000\baselineskip
14
3 - Composición de la capa entérica
15 
\vskip1.000000\baselineskip
La composición farmacéutica fue preparada utilizando el método del ejemplo 1, salvo en que, durante la preparación del núcleo, se disolvió en agua el laurilsulfato de sodio al mismo tiempo que la hidroximetilpropilcelulosa, después de lo cual se dispuso el omeprazol en suspensión en esta solución.
La estabilidad de las microtabletas de omeprazol obtenidas fue evaluada mediante el método descrito en el ejemplo 1. Los resultados obtenidos confirman los obtenidos para la composición del ejemplo 1.
Ejemplo 5 Preparación de una composición farmacéutica de omeprazol prevista para administración oral
Se preparó una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención en forma de microtabletas contenidas en una cápsula de gelatina que tenía la composición que sigue, expresada en mg:
1 - Composición del núcleo
16
2 - Composición de la capa intermedia 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
3 - Composición de la capa entérica 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
La composición farmacéutica fue preparada utilizando el método descrito en el ejemplo 1, salvo en que durante la preparación del núcleo, se disolvió el Polysorbate 80 en agua al mismo tiempo que la hidroximetilpropilcelulosa, después de lo cual se puso el omeprazol en suspensión en esta solución.
La estabilidad de las microtabletas de omeprazol (medida como en el ejemplo 1), confirmó los resultados obtenidos para la composición conforme al ejemplo 1.
Ejemplo 6 Preparación de una composición farmacéutica de omeprazol para administración oral
Se preparó una composición farmacéutica conforme a la presente invención, en forma de microtabletas contenidas en una cápsula de gelatina, que tenía la composición que sigue, expresada en mg/cápsula.
1 - Composición del núcleo
20
2 - Composición de la capa intermedia
21
3 - Composición de la capa entérica
22
La composición farmacéutica fue preparada utilizando el método descrito en los ejemplos anteriores.
La estabilidad de las microtabletas de omeprazol (medida como en el ejemplo 1), confirma los resultados obtenidos para la composición conforme al ejemplo 1.
Ejemplo 7 Preparación de una composición farmacéutica de omeprazol para administración oral
Se preparó una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en forma de microtabletas contenidas en una cápsula de gelatina, que tenía la composición que sigue expresada en mg/cápsula.
1 - Composición del núcleo
24
2- Composición de la capa intermedia
25
3 - Composición de la capa entérica
26
La composición farmacéutica fue preparada con la utilización del procedimiento descrito para los ejemplos anteriores.
La estabilidad de las microtabletas de omeprazol (medida como en el ejemplo 1), confirma los resultados obtenidos para la composición conforme al ejemplo 1.
Ejemplo 8 Preparación de una composición farmacéutica de omeprazol para administración oral
Se preparó una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en forma de microtabletas contenidas en una cápsula de gelatina, que tenía la composición que sigue, expresada en mg/cápsula.
1 - Composición del núcleo 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
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2 - Composición de la capa intermedia 
\vskip1.000000\baselineskip
28
3 - Composición de la capa entérica
29
La composición farmacéutica se preparó utilizando el procedimiento descrito en los ejemplos anteriores.
La estabilidad de las microtabletas de omeprazol (medida como en el ejemplo 1), confirma los resultados obtenidos para la composición conforme al ejemplo 1.
Ejemplo comparativo
Las presentes microtabletas del ejemplo 1, se vuelven a comprimir en una matriz de celulosa microcristalina utilizando el procedimiento general descrito en los ejemplos del documento WO 96/01624. Las tabletas resultantes muestran grietas en sus superficies, evidenciando que la re-compresión de las microtabletas de la invención, según el procedimiento descrito en el documento WO 96/01624, no tiene éxito para la producción de tabletas adecuadas.
Además, dichas tabletas finales han sido probadas en cuanto a su disolución en una solución de HCl 0,1N, de acuerdo con el procedimiento general descrito en el documento WO 96/01624. Los resultados muestran que después de 2 horas, la disolución es de alrededor del 55%, evidenciando que dichas tabletas finales no pueden resistir condiciones acídicas.
Está claro que los excipientes farmacéuticos particulares descritos en las composiciones de los ejemplos 1 a 8, pueden ser sustituidos por otros excipientes farmacéuticos que tengan la misma función, y que se emplean de forma convencional en el sector de la formulación farmacéutica, siempre que los mismos sean químicamente compatibles con el principio activo.
Finalmente, se debe apreciar que se pueden añadir capas o sub-capas adicionales, con el fin de añadir sabor y/o color, y/o mejorar la aceptabilidad del medicamento y/o permitir que pueda ser marcado.

Claims (12)

1. Una composición farmacéutica, exenta de compuestos de reacción alcalinos, que comprende:
(a)- un núcleo central que contiene un principio activo de omeprazol lábil al ácido, estando dicho núcleo central constituido por núcleos y por dicho ingrediente activo granulados conjuntamente y comprimidos después entre sí, y sin que dicho principio activo de omeprazol tenga forma de sal alcalina;
(b)- una capa intermedia, y
(c)- una capa entérica.
con la particularidad de que dicha composición no es una forma de dosificación en tableta unitaria múltiple farmacéutica oral que comprende excipientes de tableta y unidades con capa de recubrimiento entérica individualmente de un material de núcleo que contiene omeprazol, cubierta con una o más capa(s) de las que al menos una es una capa de recubrimiento entérica, con lo que la capa de recubrimiento entérica tiene propiedades mecánicas tales que la compresión de las unidades individuales mezcladas con los excipientes de tableta en la forma de dosificación en tableta unitaria múltiple no afecta significativamente a la resistencia al ácido de las unidades de capa de recubrimiento entérica individualmente.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dichos núcleos tienen un tamaño de partícula, en ausencia del principio activo, comprendido entre 80 y 500 mm.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dichos núcleos tienen un tamaño de partícula, en ausencia del principio activo, comprendido entre 150 y 300 mm.
4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que excipientes farmacéuticos, con preferencia al menos un lubricante, se encuentran presentes adicionalmente con dichos núcleos y con el citado ingrediente activo.
5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que al menos un lubricante elegido en el grupo formado por estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, behenato de glicerilo y talco, se encuentra adicionalmente presente con dichos núcleos y con el citado ingrediente activo.
6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la capa intermedia contiene dióxido de silicio.
7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, proporcionada en forma de tableta.
8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, proporcionada en forma de microtabletas encerradas en el interior de una cápsula.
9. Un procedimiento para la preparación de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las etapas de:
(i) mezclar núcleos con un principio activo;
(ii) comprimir el producto de la etapa (i) para formar un núcleo central que contenga un principio activo;
(iii) recubrir dicho núcleo central con una capa intermedia, y
(iv) recubrir el producto de la etapa (iii) con una capa entérica.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la etapa (i) se lleva a cabo por pulverización de un medio que contiene un principio activo, sobre los núcleos en un granulador de lecho fluidizaco, seguido de un secado del producto así obtenido.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el medio que contiene el principio activo es un medio acuoso.
12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende adicionalmente la etapa de mezclar núcleos o el producto de la etapa (i), con excipientes farmacéuticos, preferentemente con al menos un lubricante.
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