PT2050445E - Composição farmacêutica de fenofibrato apresentando uma biodisponibilidade elevada e processo para a sua preparação - Google Patents

Description

Descrição [0001] A presente invenção tem como objecto uma nova composição farmacêutica que apresenta uma biodisponibilidade elevada devido a uma dissolução superior e o seu processo de preparação. A presente invenção diz respeito, mais particularmente, a uma composição farmacêutica destinada a uma administração por via oral, contendo uma substância activa com fraca solubilidade em água.

[0002] Muitas substâncias activas têm o inconveniente de apresentar uma solubilidade fraca em meio aquoso, daí o apresentarem um perfil de dissolução insuficiente e consequentemente uma fraca biodisponibilidade no organismo após administração oral. A dose terapêutica que deve ser administrada deve, portanto, ser aumentada para evitar este inconveniente. É o caso particular de numerosas substâncias activas hipolipémicas, tais como os que pertencem à família dos fibratos.

[0003] O fenofibrato é um hipolipémico bem conhecido da família dos fibratos que é comercializado em diversas dosagens (100 e 300 mg, por exemplo, Secalip®), mas numa forma que conduz a uma fraca biodisponibilidade da substância activa. Com efeito, por causa da sua fraca hidrossolubilidade, o fenofibrato é mal absorvido ao nível do tubo digestivo e apresenta consequentemente uma biodisponibilidade incompleta, irregular e frequentemente variável de um indivíduo para outro.

[0004] Para melhorar o perfil de dissolução do fenofibrato e a sua biodisponibilidade e reduzir assim a dose que deve ser administrada, seria útil aumentar a sua dissolução de forma a que esta pudesse atingir um nível próximo de 100%.

[0005] Além disso, para o conforto do doente, é vantajoso procurar uma forma galénica que não necessite de mais do que uma toma por dia que permita um efeito idêntico ao obtido com tomas múltiplas.

[0006] Um procedimento que visa melhorar a biodisponibilidade do fenofibrato está descrito na patente EP-A-0 330 532. Esta patente descreve o efeito da co-micronização do fenofibrato com um tensoactivo, por exemplo lauril sulfato de sódio para melhorar a solubilidade do fenofibrato e aumentar assim a sua biodisponibilidade. Esta patente ensina que a co-micronização do fenofibrato com um tensoactivo sólido permite melhorar a biodisponibilidade do fenofibrato de forma significativamente mais importante do que a melhoria que se obteria 1 quer por adição de um agente tensoactivo, quer micronizando unicamente o fenofibrato, quer ainda misturando intimamente o fenofibrato e o tensoactivo micronizados separadamente. O método de dissolução utilizado é a técnica clássica do agitador de pás (Farmacopeia Europeia): a cinética de dissolução do produto é medida num volume fixo do meio de dissolução, agitada por um dispositivo normalizado; foi igualmente realizado um ensaio com uma técnica alternativa da Farmacopeia Europeia, a saber, o método da célula de fluxo contínuo.

[0007] Este procedimento segundo a patente EP-A-0 330 532 conduz a uma nova forma galénica onde o produto activo, co-micronizado com um tensoactivo sólido, apresenta uma dissolução do fenofibrato melhorada, logo uma biodisponibilidade aumentada, o que permite, com a mesma eficácia, uma diminuição da dose diária do medicamento: respectivamente 67 mg e 200 mg em vez de 100 mg e 300 mg.

[0008] No entanto, o procedimento de preparação segundo esta patente não é totalmente satisfatório na medida em que não conduz a uma biodisponibilidade completa da substância activa e apresenta vários inconvenientes. A técnica de co-micronização do fenofibrato com um tensoactivo sólido melhora certamente a dissolução desta substância activa, mas esta dissolução permanece incompleta.

[0009] Existe pois uma necessidade de melhorar a biodisponibilidade do fenofibrato a fim de atingir, num curto espaço de tempo, um nível próximo de 100% (ou, em todo o caso, superior aos limites seguintes: 10% em 5 minutos, 20% em 10 minutos, 50% em 20 minutos e 75% em 30 minutos, num meio constituído por 1200 mL de água a que foi adicionado 2% de Polissorbato 80 ou por 1000 mL de água a que se adicionou laurel sulfato de sódio 0,025 molar, com uma velocidade de rotação da pá de 75 r.p.m) e isto mesmo quando são utilizados meios de dissolução com fraco teor de tensoactivo.

[0010] A requerente demonstrou de forma surpreendente que é possível resolver este problema através de um novo processo de preparação de uma composição farmacêutica por pulverização de uma suspensão da substância activa sobre um suporte inerte hidrossolúvel. A presente invenção também se relaciona com as composições farmacêuticas assim preparadas.

[0011] Conhece-se já a utilização de polímero, tal como a polivinilpirrolidona para a produção de comprimidos, com concentrações da ordem de 0,5 a 5% em peso, no máximo de 10% em peso. Neste caso, a polivinilpirrolidona é utilizada como aglutinante. Do mesmo modo, conhece-se a utilização de polímero, tal como a hidroximetilpropilmetilcelulose como 2 aglutinante de granulação. Assim, a EP-A-0 519 144 descreve pastilhas de uma substância facilmente solúvel, o omeprazole, que são obtidas por pulverização sobre as pastilhas inertes, num granulador de leito fluidizado, de uma dispersão ou suspensão de substância activa numa solução que contém o referido polímero. No entanto, ainda assim, o polímero (HPMC e HIC) não é utilizado a não ser como aglutinante de granulação, numa quantidade de cerca de 50% em peso, do peso da substância activa, o que tendo em conta a presença de pastilhas inertes de tamanho grande (cerca de 700 pm) e da quantidade total final conduz a teores finais em substância activa e em polímero muito fracos, da ordem de alguma % apenas do peso da pastilha final revestida. Por fim, faz-se notar que a dimensão das pastilhas inertes neste documento é bastante elevada, o que no caso do fenofibrato conduziria a um volume final da formulação muito maior para uma administração facilitada por via oral.

[0012] Conhece-se também a utilização de polímero, tal como polivinilpirrolidona para a produção de "dispersões sólidas", obtidas em geral por co-precipitação, co-fusão ou mistura em fase líquida seguida por uma secagem. Trata-se neste caso de uma fixação da substância activa em micropartículas isoladas sobre a polivinilpirrolidona, o que evita os problemas de má molhagem do sólido e de reaglomeração das partículas. O artigo "Stable Solid Dispersion System Against Humidity", de Kuchiki et al., Yakuzaigaku, 44, No. 1, 31-37 (1984) descreve uma tal técnica de preparação de dispersões sólidas utilizando a polivinilpirrolidona. As quantidades de PVP são então, aqui, muito importantes e as razões substância activa sobre PVP estão compreendidas entre 1/1 e 1/20. Neste caso, no entanto, não existe suporte inerte.

[0013] Conhece-se ainda do documento WO-A-96 01621 uma composição com efeito retardado, que compreende um núcleo inerte (sílica em todos os exemplos) revestido com uma camada compreendendo a substância activa em mistura com um polímero hidrófilo, estando a razão ponderai substância activa/polímero compreendida entre 10/1 e 1/2 e estando a razão ponderai substância activa/núcleo inerte compreendida entre 5/1 e 1/2, com uma camada externa para conferir o efeito retardado. Estas composições podem ser comprimidas. O polímero hidrófilo pode ser a polivinilpirrolidona. Este documento descreve também um processo de preparação desta composição; por exemplo num granulador de leito fluidizado, pulveriza-se uma dispersão de substância activa numa solução de polímero sobre núcleos inertes. Este documento não trata a não ser de composições com efeito retardado, sendo o problema técnico a resolver, segundo este documento, a compressão sem danificar a camada externa que confere o efeito retardado.

[0014] No entanto, nada no estado da técnica ensina ou sugere a presente invenção. 3 [0015] Assim, a presente invenção proporciona uma composição de fenofibrato de libertação imediata que compreende: a) um suporte inerte hidrossolúvel revestido com, pelo menos, uma camada que contém fenofibrato em forma micronizada com um tamanho inferior a 20 μιτι, um polímero hidrófilo e eventualmente um tensoactivo; representando o referido polímero hidrófilo, pelo menos, 20% em peso do peso do elemento a); e b) eventualmente uma ou mais fase(s) ou camada(s) externa(s).

[0016] De acordo com uma forma de realização, um tensoactivo está presente com o fenofibrato e o polímero hidrófilo.

[0017] A invenção proporciona uma composição compreendendo fenofibrato apresentando uma dissolução de, pelo menos, 10% em 5 minutos, 20% em 10 minutos, 50% em 20 minutos e 75% em 30 minutos, medida de acordo com o método do agitador de pás a 75 r.p.m. segundo a Farmacopeia Europeia, num meio de dissolução constituído por água com 2% em peso de polissorbato 80 ou um meio de dissolução constituído por água com 0,025 M de lauril sulfato de sódio.

[0018] A invenção tem ainda por objecto um processo de preparação de uma composição farmacêutica segundo a invenção que compreende os passos de: a) preparação de uma suspensão de fenofibrato em forma micronizada com um tamanho inferior a 20 μιτι, numa solução de polímero hidrófilo e eventualmente de tensoactivo; b) aplicação da suspensão do passo (a) sobre um suporte inerte hidrossolúvel; c) eventualmente revestimento dos grânulos assim obtidos por uma ou mais fase(s) ou camada(s).

[0019] O passo (b) é realizado de um modo preferido num granulador de leito fluidizado.

[0020] O processo pode incluir um passo de compressão dos produtos obtidos no passo (b) ou (c), com ou sem excipientes suplementares. 4 [0021] A invenção descreve ainda uma suspensão de fenofibrato em forma micronizada com um tamanho inferior a 20 pm, numa solução de polímero hidrófilo e eventualmente de tensoactivo.

[0022] A presente invenção é descrita em mais pormenor na descrição que segue, com referência aos desenhos anexos, nos quais: - a figura 1 é uma representação gráfica de um estudo comparativo do perfil de dissolução de uma composição de acordo com a presente invenção e de Lipanthyl® 200 M; - a figura 2 é uma representação gráfica de um estudo comparativo do perfil de dissolução de uma composição de acordo com a presente invenção e o de produtos farmacêuticos disponíveis no mercado alemão; [0023] No quadro da presente invenção, entende-se pela expressão "em forma micronizada" uma substância que se encontra em forma de partículas, sendo a dimensão das partículas inferior ou igual a cerca de 20 pm.

[0024] Com vantagem, esta dimensão é inferior ou igual a 10 pm.

[0025] No quadro da presente invenção, entende-se por "suporte inerte hidrossolúvel" todo o excipiente, geralmente hidrófilo, farmaceuticamente inerte, cristalino ou amorfo, em forma de partículas, não conduzindo a uma reacção química nas condições operatórias utilizadas, e que é solúvel num meio aquoso, particularmente num meio ácido gástrico. Exemplos desses excipientes são os derivados de açúcares, tais como a lactose, sacarose, de amido hidrolisado (maltodextrina), etc. As misturas também são apropriadas. A dimensão unitária das partículas do suporte inerte hidrossolúvel pode estar, por exemplo, compreendida entre 50 e 500 micrometros.

[0026] No quadro da presente invenção, entende-se por "polímero hidrófilo" toda a substância de peso molecular elevado (por exemplo superior a 300) que tem uma afinidade suficiente para a água para aí se dissolver ou formar um gel. Exemplos destes polímeros são: polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, gelatina, etc. Também são apropriadas misturas de polímeros. 5 [0027] O polímero hidrófilo preferido é a polivinilpirrolidona (PVP). A PVP utilizada no quadro da presente invenção apresenta, por exemplo um peso molecular compreendido entre 10 000 e 100 000, de um modo preferido, por exemplo, entre 20 000 e 55 000.

[0028] O termo "tensoactivo", tal como utilizado no quadro da presente invenção é utilizado no seu sentido clássico. Pode ser utilizado qualquer tensoactivo, quer seja anfótero, não iónico, catiónico ou aniónico. Exemplos desses tensoactivos são: laurel sulfato de sódio, monooleato, monolaurato, monopalmitato, monoestearato ou um outro éster de sorbitano polioxietilenado, dioctilsulfossuccinato de sódio (DOSS), lecitina, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, colesterol, óleo de rícino polioxietilenado, glicéridos de ácidos gordos polioxietilenados, poloxâmero®, etc. Também são apropriadas misturas de tensoactivos.

[0029] O tensoactivo preferido é o lauril sulfato de sódio, que pode ser co-micronizado com o fenofibrato.

[0030] As composições de acordo com a invenção podem, além disso, conter qualquer excipiente classicamente utilizado no domínio farmacêutico e quimicamente compatível com a substância activa, tais como agentes aglutinantes, espessantes, pigmentos, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes molhantes, tampões, etc. Pode citar-se a título de exemplo excipientes desses utilizáveis na presente invenção: celulose microcristalina, lactose, amido, sílica coloidal, talco, ésteres de glicerol, estearilfumarato de sódio, dióxido de titânio, estearato de magnésio, ácido esteárico, polivinilpirrolidona reticulada, (AC Dl SOL®), carboximetilamido, (Explotab®, Primojel®), hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, gelatina, etc.

[0031] No quadro da presente invenção entende-se por "fase ou camada externa" todo o revestimento sobre o elemento (a) com a substância activa (formando um "núcleo"). Com efeito pode ser interessante dispor uma ou várias fase(s) ou camada(s) sobre o núcleo revestido. A invenção abrange assim um núcleo único com uma camada, mas também vários núcleos numa fase como no caso de comprimidos formados a partir de "núcleos" misturados com uma fase. Por "fase ou camada externa" no quadro da presente invenção não se entende os revestimentos que conferem um efeito retardado à composição.

[0032] Esta camada externa compreende excipientes clássicos. Pode assim dispor-se uma camada que compreende adjuvantes para a produção de comprimidos. De acordo com esta forma de realização, a camada externa compreende um agente de desintegração e por 6 exemplo um lubrificante; os granulados assim revestidos e misturados podem então ser facilmente comprimidos e desintegram-se facilmente na água.

[0033] As composições de acordo com a presente invenção compreendem em geral, em relação ao peso total da composição fora da fase ou camada externa, um suporte inerte hidrossolúvel que representa 10 a 80% em peso, de um modo preferido 20 a 50% em peso, representando o fenofibrato de 5 a 50% em peso, de um modo preferido 20 a 45% em peso, representando o polímero hidrófilo 20 a 60% em peso, de um modo preferido 25 a 45% em peso, representando o tensoactivo de 0 a 10% em peso, de um modo preferido 0,1 a 3% em peso.

[0034] A camada ou fase externa, se existir uma, pode representar até 80% em peso do peso total, de um modo preferido até 50% em peso.

[0035] O polímero hidrófilo está presente de um modo preferido em mais de 25% em peso, em relação ao peso do elemento a).

[0036] A razão ponderai fenofibrato/polímero hidrófilo pode estar compreendida, por exemplo, entre 1/10 e 4/1, de um modo preferido, por exemplo entre 1/2 e 2/1.

[0037] Quando se utiliza um tensoactivo, a razão ponderai tensoactivo/polímero hidrófilo pode estar compreendida por exemplo entre 1/500 e 1/10, de um modo preferido por exemplo entre 1/100 e 5/100.

[0038] Segundo uma forma de realização, a composição de acordo com a presente invenção apresenta-se na forma de comprimidos.

[0039] Este comprimido resulta com vantagem da compressão dos elementos (a) (na forma de granulados) com uma fase externa.

[0040] Segundo uma outra forma de realização, a composição de acordo com a presente invenção apresenta-se na forma de granulados contidos numa cápsula, por exemplo de gelatina, ou numa saqueta.

[0041] As composições segundo a presente invenção são particularmente apropriadas para administração por via oral das substâncias activas. 7 [0042] A composição de acordo com a presente invenção é preparada por um novo processo que compreende a pulverização sobre os núcleos inertes de uma suspensão de substância activa em forma micronizada numa solução de um polímero hidrófilo e eventualmente de tensoactivo.

[0043] Quando um tensoactivo está presente, a substância activa pode ser co-micronizada com o tensoactivo. Utiliza-se com vantagem a técnica segundo o documento EP-A-0 330 532.

[0044] O processo de acordo com a invenção consiste em utilizar o princípio da técnica de granulação em leito fluidizado, mas com produtos de partida específicos, para se chegar a um perfil de dissolução melhorado e assim uma biodisponibilidade elevada. Em particular, a invenção utiliza uma suspensão da substância activa micronizada numa solução de um polímero hidrófilo e eventualmente de um tensoactivo.

[0045] A técnica de granulação em leito fluidizado é largamente utilizada na indústria farmacêutica para preparar cápsulas ou comprimidos. De forma clássica segundo o estado da técnica, um pó ou uma mistura de pós (substância activa + excipientes) é colocado em suspensão em leito fluidizado no granulador, e uma solução contendo um aglutinante e eventualmente um tensoactivo é pulverizada sobre este leito para formar granulados. A técnica de granulação em leito fluidizado é bem conhecida do especialista na técnica que se referirá às obras de referência, por exemplo à obra "Die Tablette", de Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, páginas 211-212.

[0046] A invenção, como foi indicado, compreende a pulverização sobre um suporte inerte, de uma suspensão de substância activa micronizada com um polímero hidrófilo. À saída da granulação, o granulado que é formado é constituído por cristais, por ex., de lactose, isolados (ou eventualmente aglomerados entre eles pela solução de pulverização) e partículas de substância activa e de PVP coladas à superfície dos cristais. O granulado poderia, do mesmo modo, ser constituído por cristais revestidos aglomerados entre si, até mesmo um desses aglomerados revestido de novo.

[0047] As composições de acordo com a invenção também podem ser preparadas por outros processos, por exemplo por pulverização da solução de substância activa micronizada sobre o suporte inerte hidrossolúvel. 8 [0048] Os granulados assim obtidos podem, se isso for desejado, ser revestidos com uma camada externa ou compactados em comprimidos ou formar aglomerados.

[0049] A ou as camada(s) externa(s) é (são) aplicada(s) por técnicas de revestimento clássicas, tais como por revestimento numa cuba ou em leito fluidizado.

[0050] Quando o granulado obtido (posteriormente revestido ou não) é compactado para formar comprimidos, este passo pode ser realizado por toda a técnica clássica apropriada, por exemplo em máquina de fabrico de comprimidos alternada ou rotativa.

[0051] O produto de partida importante é a suspensão da substância activa. Esta suspensão é preparada colocando em suspensão a substância activa micronizada numa solução, compreendendo o polímero hidrófilo e eventualmente um agente tensoactivo em solução num solvente. Se se utilizar um tensoactivo, é colocado em solução no solvente (agitador mecânico + agitador magnético ou agitador de pás). Em seguida o polímero hidrófilo (PVP) é dispersado com agitação na solução previamente obtida. Segundo a solubilidade do polímero, este dissolve-se na solução ou forma um gel ou uma suspensão mais ou menos espessa. Sempre com agitação, a substância activa micronizada é dispersada em chuva na solução ou suspensão precedente para formar uma suspensão homogénea. Pode inverter-se a ordem destes passos. O solvente utilizado pode ser aquoso ou orgânico (por exemplo etanol). Utiliza-se por exemplo água desmineralizada. A concentração de substância activa na suspensão é de 1 a 40% em peso, de um modo preferido 10 a 25%. A concentração de polímero hidrófilo na suspensão é de 5 a 40%, de um modo preferido 10 a 25%. A concentração de tensoactivo na suspensão é de 0 a 10% em peso, de um modo preferido inferior a 5%.

[0052] A invenção tem também por objecto esta nova suspensão.

[0053] Sem querer ficar ligado por uma teoria, a requerente pensa que este novo processo, por utilização de uma suspensão da substância activa micronizada numa solução de polímero hidrófilo, permite a obtenção de uma composição nova na qual a substância activa está em forma não reaglomerada.

[0054] Os seguintes exemplos ilustram a invenção sem a limitar. Exemplo 1 Preparação de uma composição farmacêutica de fenofibrato de acordo com a invenção. 9 [0055] Prepara-se uma composição que contém como elemento a) o fenofibrato micronizado, Plasdone®, Capsulac® e lauril sulfato de sódio.

[0056] O fenofibrato micronizado apresenta uma dimensão de partículas de cerca de 5 pm, tal como medida com ajuda de um contador Coulter.

[0057] O Plasdone X25® corresponde a uma polivinilpirrolidona PVP ISP e o Capsulac 60® (MEGGLE) corresponde a uma lactose monohidratada com cristais grandes (tamanho de partículas entre 100 e 400 pm).

[0058] O lauril sulfato de sódio (7 g) é dissolvido em água (água desmineralizada, 1750 g) e o fenofibrato micronizado (350 g) é colocado em suspensão na mistura obtida (por exemplo com a ajuda de um agitador de hélices a 300 r.p.m, durante 10 minutos, em seguida com a ajuda de um agitador Ultra Turrax a 10 000 r.p.m, durante 10 minutos). Junta-se em seguida com agitação a PVP (350 g), sendo a agitação (agitador a hélice) continuada até à dissolução desta 11 última (30 minutos). O conjunto é passado num peneiro (tamanho 350 pm) para eliminar eventuais aglomerados.

[0059] Separadamente, a lactose (400 g) é colocada em suspensão num granulador em leito de ar fluidizado (tipo Glatt® GPCG1 - Top Spray ou equivalente) e leva-se a uma temperatura de 40 °C.

[0060] A suspensão de fenofibrato é pulverizada sobre a lactose. Este passo é realizado nas condições seguintes: pressão de pulverização: 2,1 bar; fluxo de ar 70 m3/h; temperatura de ar à entrada: 45 °C; temperatura de ar à saída: 33 °C; temperatura produzida: 34 °C; duração da pulverização: 3 h.

[0061] O granulado assim obtido pode ser posto em cápsulas ou transformado em comprimidos. Pode ser utilizada qualquer técnica clássica apropriada de preparação dessas formulações galénicas.

[0062] Para a transformação em comprimidos, adiciona-se 191 g de granulado obtido (por exemplo com a ajuda de um misturador tipo misturador-malaxador, misturador planetário ou misturador por rotação) a fase externa que apresenta a seguinte composição: - 56 g de Poliplasdona XL® (polivinilpirrolidona reticulada, ISP, tal como descrito na farmacopeia dos EUA "USP-NF" com o nome de crospovidona, PM médio > 1000000); 10 - 88 g de Avicel® PH200 (celulose microcristalina); - 3,5 g de estearil fumarato de sódio (Mendell, E.U.A); e - 2 g de Aeroeil® 200 (sílica coloidal); [0063] A polivinilpirrolidona reticulada, celulose microcristalina, estearil fumarato de sódio e sílica coloidal são agentes, respectivamente, de desintegração, aglutinante, lubrificante e de fluidez.

[0064] A obtenção do comprimido pode ser efectuada numa máquina de comprimir alternativa (por exemplo Korsch EKO) ou rotativa (por ex. Fette Perfecta 2).

[0065] Obtém-se assim comprimidos que apresentam a seguinte composição, expressa em mg: - elemento (a):

Fenofibrato micronizado 100,0 PVP 100,0 Lactose 114,3 Lauril sulfato de sódio 2,0 - fase (ou camada) externa: PVP reticulada 92,7 Celulose microcristalina 145,7 Estearil fumarato de sódio 5,8 Sílica coloidal 3,3

Exemplo 2: Dissolução de uma composição de acordo com a invenção e de uma composição de acordo com a técnica anterior. a) meio de dissolução e protocolo para a medição da dissolução.

Procura-se um meio de dissolução que seja discriminante, quer isto dizer que dois produtos com perfis de dissolução muito diferentes em suco gástrico apresentarão curvas de dissolução muito diferentes.

Utiliza-se para este fim um meio aquoso que contém um tensoactivo, a saber Polissorbato 80 (monooleato de polioxietileno sorbitano). Este tensoactivo está 11 facilmente disponível de vários fornecedores, é objecto de uma monografia nas farmacopeias e é fácil de utilizar (produto líquido solúvel em água). Também se pode utilizar outros tensoactivos como o lauril sulfato de sódio.

Utiliza-se o método do agitador de pás (Farmacopeia Europeia) nas seguintes condições: volume do meio: 1200 mL; temperatura do meio: 37 °C; velocidade de rotação da pá: 75 r.p.m.; colheita de amostra: todos os 2,5 minutos. A determinação da quantidade dissolvida é efectuada por espectrofotometria. As análises são repetidas em 6 tomas, b) resultados.

[0066] A composição de acordo com a invenção consiste em dois comprimidos doseados a cerca de 100 mg de fenofibrato, preparados de acordo com o exemplo 1.

[0067] A composição de acordo com a técnica anterior é Lipanthyl® 200 M dos Laboratórios Fournier, doseado a 200 mg de fenofibrato (que corresponde às cápsulas de 200 mg de fenofibrato comicronizado com lauril sulfato de sódio, e contendo lactose, amido pré-gelatinizado da polivinilpirrolidona reticulada e estearato de magnésio, de acordo com a descrição da patente EP-A-0 330 532).

[0068] Os resultados obtidos estão representados graficamente na figura 1, na qual estão indicadas a percentagem de dissolução e entre parênteses o desvio tipo observado.

[0069] Estes resultados mostram claramente que as composições de acordo com a presente invenção apresentam um perfil de dissolução nitidamente superior ao das composições da técnica anterior.

[0070] Estes resultados mostram também claramente que com as composições de acordo com a invenção, o desvio tipo observado é claramente mais fraco do que com as composições da técnica anterior. Exemplo 3: Estudo da biodisponibilidade de composições de acordo com a presente invenção e de composições de acordo com a técnica anterior.

[0071] Foi realizado um ensaio de biodisponibilidade em voluntários saudáveis.

[0072] As composições testadas são as seguintes: 12 composição de acordo com a invenção: cápsulas que contêm os granulados preparados segundo o exemplo 1, e doseadas a 200 mg de fenofibrato. primeira composição segundo a técnica anterior: Lipanthyl® 200 M de Laboratórios Fournier, doseada a 200 mg de fenofibrato, idêntica à do exemplo anterior, segunda composição segundo a técnica anterior: Secalp® em cápsulas (300 mg de fenofibrato na forma de 3 cápsulas de 100 mg).

[0073] O estudo foi realizado em 6 voluntários saudáveis recebendo uma dose única de fenofibrato, com um período de repouso mínimo de 6 dias entre as administrações. As amostras para análise farmacocinética são recolhidas após cada administração no tempo de: 0,5; 1 h; 2 h; 3 h; 4 h; 5 h; 6 h; 8 h; 10 h; 12 h; 24 h; 36 h; 48 h; 72 h e 96 horas após a toma do medicamento. Determina-se o teor de ácido fenofíbrico no plasma para cada amostra. Os resultados obtidos estão apresentados na tabela 1 adiante:

Tabela 1

Produto Dose Cmax Tmax Tl/2 AUC 0-t AUC 0-°o (mg) (pg/mL) (h) (h) (pg.h/mL) (pg.h/mL) Invenção 200 5,4 6 23 148 162 Secalip® 100 3x100 1,1 25 39 53 56 Lipanthyl® 200 1,6 8,3 41 71 92 200M

Cmax: Concentração máxima no plasma tmax: tempo necessário para atingir a Cmax tl/2: Semi-vida no plasma AUC 0-t: Área Sob a Curva de 0 a t AUC 0-°°: Área Sob a Curva de 0 a 00 [0074] Estes resultados mostram claramente que as composições de acordo com a presente invenção apresentam um perfil de dissolução melhorado em relação às composições da técnica anterior, conduzindo a uma biodisponibilidade da substância activa que é nitidamente superior à obtida no caso das composições segundo a técnica anterior. Exemplo 4: Comparação do perfil de dissolução das composições de acordo com a invenção com 0 dos produtos actualmente no mercado da Alemanha. No mercado alemão encontram-se formulações de fenofibrato com acção imediata ou com acção prolongada. Como em França, as formas de 100 & 300 mg (clássicas) coexistem com as formas de 67 e 200 mg (com 13 biodisponibilidade melhorada, de acordo com os ensinamentos da patente EP-A-0 330 532). Esses produtos são os seguintes: • Fenofibrato - Ratiopharm; Ratiopharm - Ulm; Cápsulas; Composição: Fenofibrato 100 mg; Excipientes: Lactose, amido de milho, estearato de magnésio, corante E 171, gelatina. • Durafenat; Durachemie - Wolfrathausen; Cápsulas; Composição: Fenofibrato 100 mg; Excipiente: Lactose, amido de milho, estearato de magnésio, corante E 171, gelatina. • Normalip pro; Knoll - Ludwigshaffen; Cápsulas; Composição: Fenofibrato 200 mg; Excipientes: Crospovidona, gelatina, mono-hidrato de lactose, estearato de magnésio, amido de milho, laurel sulfato de sódio, corantes E 132 e E 171.

[0075] Efectua-se uma comparação entre: - comprimido de acordo com a invenção tal como preparado segundo o exemplo 1 (2 x 100 mg); - Normalip pro® (200 mg); - Lipanthyl® 200 M (200 mg) (segundo o exemplo anterior); - Fenofibrato Ratiopharm® (2 x 100 mg); - Durafenat® (2 x 100 mg).

[0076] Os ensaios são realizados nas mesmas condições que os exemplos anteriores. Os resultados estão apresentados na figura 2.

[0077] Estes resultados mostram claramente que as composições de acordo com a invenção apresentam uma dissolução nitidamente melhorada em relação às composições da técnica anterior.

Lisboa, 26 de Julho de 2013 14

Claims (14)

1. Reivindicações 1. Composição de fenofibrato que apresenta uma dissolução de, pelo menos, 10% em 5 minutos, 20% em 10 minutos, 50% em 20 minutos e 75% em 30 minutos, tal como medida de acordo com o método do agitador de pá a 75 r.p.m. de acordo com a Farmacopeia Europeia, num meio de dissolução constituído por 1200ml de água com 2% em peso de polissorbato 80 ou 1000 ml de água com 0,025 M de lauril sulfato de sódio.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, que apresenta uma dissolução de, pelo menos, 18,9% em 5 minutos, de, pelo menos, 67,1% em 10 minutos, de, pelo menos, 89,7% em 20 minutos e de, pelo menos, 95,9% em 30 minutos.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 com uma dissolução até 18,9% em 5 minutos, até 67,1% em 10 minutos, até 89,7% em 20 minutos e até 95,9% em 30 minutos.
4. 4. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, na qual o meio de dissolução é constituído por 1200ml de água com 2% em peso de polissorbato 80.
5. 5. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, na qual os valores de dissolução são obtidos por uma composição contendo 200mg de fenofibrato.
6. 6. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, na forma de comprimido.
7. 7. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, na forma de granulado numa cápsula.
8. 8. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, contendo uma dose diária inferior a 200mg de fenofibrato.
9. 9. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, correspondendo a uma única toma diária.
10. 10. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, na qual o fenofibrato é micronizado. 1
11. 11. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, compreendendo um polímero hidrófilo.
12. 12. Composição de acordo a reivindicação 11, na qual o polímero hidrófilo é a polivinilpirrolidona, de preferência que apresente um peso molecular compreendido entre 10 000 e 100 000.
13. 13. Composição de acordo com uma das reivindicações 10 a 12, na qual o polímero hidrófilo represente pelo menos 20% em peso, de preferência de 20 a 60% em peso.
14. 14. Composição de acordo com uma das reivindicações 10 a 13, na qual a razão ponderai fenofibrato/polímero hidrófilo está compreendida entre 1/10 e 4/1, de preferência entre 1/2 e 2/1. Lisboa, 26 de Julho de 2013 2