CN104352466A

CN104352466A - 一种非诺贝特组合物及其制剂

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Publication number: CN104352466A
Application number: CN201410657373.6A
Authority: CN
Inventors: 成瑞明; 王绍同; 李瑞明; 孙峰京
Original assignee: CISEN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CISEN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-11-17
Filing date: 2014-11-17
Publication date: 2015-02-18

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种非诺贝特组合物及其制剂。非诺贝特组合物按质量份计算，其组份包括100份的非诺贝特、80-100份的填充剂、0.5-1.5份的粘合剂、5-15份崩解剂、0.5-3份的润滑剂、0.5-3份的表面活性剂；所述非诺贝特的平均粒径控制在10-20μm之间。与现有技术相比，本发明所述的非诺贝特组合物将原料微粉化处理，控制粒径在10-20μm之间，制成制剂后，可提高非诺贝特的溶出度，从而提高制剂的生物利用度，并且制剂的稳定性也有所提高。

Description

一种非诺贝特组合物及其制剂

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种非诺贝特组合物及其制剂。

背景技术

非诺贝特为苯氧乙酸类降血脂药，能够有效地抑制HMGCoA还原酶，减少细胞内胆固醇的合成，增加脂蛋白酶活性，促进低密度脂蛋白的分解，降低血液中甘油三酯的浓度。此外，非诺贝特通过抑制胆固醇的酯化，减少血小板的聚集和血小板生产因子产生的作用，减缓或延缓动脉粥样化硬化的过程。非诺贝特有良好的疗效，但由于在水中不溶解，溶出度不足，导致口服后生物利用度低。在消化道，其口服后吸收只有约60％。其生物利用度不完全，而且因人而异，个体差异较大。一般情况下要求与食物一起使用以提高生物利用度。

如果改善贝特类药物的溶出特性，就可以提高生物利用度。为了提高生物利用度，非诺贝特类药物常与药学上可接受辅料填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂一起制成。例如，中国专利(200910116291.X)就公开了这样一种组合物，其包括非诺贝特6-42份，聚乙二醇6000或泊洛沙姆40760-80份，山嵛酸甘油酯或甘油棕榈酸硬脂酸酯6-42份，聚乙二醇月桂酸甘油酯或乙二醇单乙基醚2-12份，聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油2-12份。但该组合物主要用作为缓释剂，非诺贝特释放速率较慢且质量不稳定。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种质量稳定、溶出度高的非诺贝特组合物及其制剂。

本发明所述的一种非诺贝特组合物，所述组合物按质量份计算，其组份包括100份的非诺贝特、80-100份的填充剂、0.5-1.5份的粘合剂、5-15份崩解剂、0.5-3份的润滑剂、0.5-3份的表面活性剂；所述非诺贝特的平均粒径控制在10-20μm之间。

本发明所述的一种非诺贝特组合物，所述填充剂由乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、糊精、糖粉、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或几种组成。

本发明所述的一种非诺贝特组合物，所述崩解剂由羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、山楝定中的一种或几种组成。

本发明所述的一种非诺贝特组合物，所述粘合剂由淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、PVPK30、糊精中的一种或几种组成。

本发明所述的一种非诺贝特组合物，所述润滑剂由硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、山嵛酸甘油脂中的一种或几种组成。

本发明所述的一种非诺贝特组合物，所述表面活性剂由十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆中的一种或几种组成。

本发明所述的一种非诺贝特组合物制成的制剂，所述制剂为片剂或胶囊。

本发明所述的一种非诺贝特组合物制成的制剂的制备方法，所述制备方法具体步骤为：1)将非诺贝特微粉化处理，控制粒径在10μm-20μm之间；2)将处方量的非诺贝特、填充剂、崩解剂混合均匀；3)加入处方量的表面活性剂的粘合剂的溶液，所述溶液的溶剂为水或/和乙醇；4)制成软材后制粒，烘干，再加入处方量的润滑剂整粒，得到颗粒；5)将颗粒压片或装填胶囊。

与现有技术相比，本发明所述的非诺贝特组合物将原料微粉化处理，控制粒径在10-20μm之间，制成制剂后，可提高非诺贝特的溶出度，从而提高制剂的生物利用度，并且制剂的稳定性也有所提高。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明所述的非诺贝特组合物及其制剂做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

组成：非诺贝特100g、微晶纤维素54g、乳糖36g、交联羧甲基纤维素钠8g、含5％(wt％)PVPK30的50％乙醇溶液20ml、十二烷基硫酸钠1.5g、硬脂酸镁1g制成1000粒。

制法：1)将非诺贝特微粉化处理，控制粒径在10-20μm之间；2)称取非诺贝特、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠置于高速制粒机中混合均匀；3)加入溶解有十二烷基硫酸钠的含5％PVPK30的50％乙醇溶液于上述粉末中制成干湿均匀的软材，并过20目筛制粒；4)将以上颗粒于55～65℃下烘干；5)称取处方量的硬脂酸镁，加入颗粒中，颗粒经18目筛整粒；6)将整粒后的颗粒放入混合机，混匀，出料；7)将颗粒灌装于2号胶囊中。

实施例2

组成：非诺贝特100g、预胶化淀粉42g、微晶纤维素56g、交联羧甲基纤维素钠8g、含5％(wt％)PVPK30的50％乙醇溶液25ml、十二烷基硫酸钠2g、硬脂酸镁1g制成1000粒。

制法：1)将非诺贝特微粉化处理，控制粒径在10-20μm之间；2)称取非诺贝特、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于高速制粒机中混合均匀；3)加入溶解有十二烷基硫酸钠的含5％PVPK30的50％乙醇溶液于上述粉末中制成干湿均匀的软材，并过20目筛制粒；4)将以上颗粒于55～65℃下烘干；5)称取处方量的硬脂酸镁，加入颗粒中，颗粒经18目筛整粒；6)将整粒后的颗粒放入混合机，混匀，出料；7)将颗粒灌装于2号胶囊中。

实施例3

组成：非诺贝特100g、微晶纤维素56g、预胶化淀粉40g、交联羧甲基纤维素钠8g、含5％(wt％)PVPK30的50％乙醇溶液24ml、十二烷基硫酸钠2g、硬脂酸镁1g、山楝定0.2g、制成1000粒。

制法：1)将非诺贝特微粉化处理，控制粒径在10-20μm之间；2)称取非诺贝特、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、山楝定置于高速制粒机中混合均匀；3)加入溶解有十二烷基硫酸钠的含5％PVPK30的50％乙醇溶液于上述粉末中制成干湿均匀的软材，并过20目筛制粒；4)将以上颗粒于55～65℃下烘干；5)称取处方量的硬脂酸镁，加入颗粒中，颗粒经18目筛整粒；6)将整粒后的颗粒放入混合机，混匀，出料；7)将颗粒灌装于2号胶囊中。

实施例4

组成：非诺贝特100g、微晶纤维素56g、预胶化淀粉40g、交联羧甲基纤维素钠8g、含5％(wt％)PVPK30的50％乙醇溶液24ml、十二烷基硫酸钠2g、硬脂酸镁1g制成1000粒。

制法：1)将非诺贝特微粉化处理，控制粒径在10-20μm之间；2)称取非诺贝特、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠置于高速制粒机中混合均匀；3)加入溶解有十二烷基硫酸钠的含5％PVPK30的50％乙醇溶液于上述粉末中制成干湿均匀的软材，并过20目筛制粒；4)将以上颗粒于55～65℃下烘干；5)称取处方量的硬脂酸镁，加入颗粒中，颗粒经18目筛整粒；6)将整粒后的颗粒放入混合机，混匀，出料；7)将颗粒灌装于2号胶囊中。

实施例5

组成：非诺贝特100g、碳酸钙40g、预胶化淀粉40g、羧甲基纤维素钠10g、含淀粉1g的水溶液24ml、泊洛沙姆0.5g、滑石粉2g、二氧化硅1g制成1000粒。

制法：1)将非诺贝特微粉化处理，控制粒径在10-20μm之间；2)称取非诺贝特、碳酸钙、预胶化淀粉、淀粉、羧甲基纤维素钠置于高速制粒机中混合均匀；3)加入溶解有泊洛沙姆的含淀粉1g的水溶液于上述粉末中制成干湿均匀的软材，并过20目筛制粒；4)将以上颗粒于55～65℃下烘干；5)称取处方量的硬脂酸镁、二氧化硅，加入颗粒中，颗粒经18目筛整粒；6)将整粒后的颗粒放入混合机，混匀，出料；7)将颗粒灌装于2号胶囊中。

实施例6

组成：非诺贝特100g、糊精56g、甘露醇40g、交联羧甲基纤维素钠10g、含羟丙甲纤维素0.3g的50％乙醇溶液20ml、十二烷基硫酸钠2g、吐温801g、硬脂酸镁1g、山嵛酸甘油脂1g制成1000粒。

制法：1)将非诺贝特微粉化处理，控制粒径在10-20μm之间；2)称取非诺贝特、糊精、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠置于高速制粒机中混合均匀；3)加入溶解有十二烷基硫酸钠、吐温80的含羟丙甲纤维素0.3g的50％乙醇溶液于上述粉末中制成干湿均匀的软材，并过20目筛制粒；4)将以上颗粒于55～65℃下烘干；5)称取处方量的硬脂酸镁、山嵛酸甘油脂，加入颗粒中，颗粒经18目筛整粒；6)将整粒后的颗粒放入混合机，混匀，出料；7)将颗粒灌装于2号胶囊中。

实施例7

组成：非诺贝特100g、糊精56g、甘露醇40g、交联羧甲基纤维素钠10g、含羟丙甲纤维素0.3g的50％乙醇溶液20ml、十二烷基硫酸钠2g、吐温801g、山楝定1g、山嵛酸甘油脂1g制成1000粒。

制法：1)将非诺贝特微粉化处理，控制粒径在10-20μm之间；2)称取非诺贝特、糊精、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、山楝定置于高速制粒机中混合均匀；3)加入溶解有十二烷基硫酸钠、吐温80的含羟丙甲纤维素0.3g的50％乙醇溶液于上述粉末中制成干湿均匀的软材，并过20目筛制粒；4)将以上颗粒于55～65℃下烘干；5)称取处方量的山嵛酸甘油脂，加入颗粒中，颗粒经18目筛整粒；6)将整粒后的颗粒放入混合机，混匀，出料；7)将颗粒灌装于2号胶囊中。

实施例8

组成：非诺贝特100g、乳糖56g、磷酸氢钙40g、交联羧甲基纤维素钠8g、含羟丙纤维素1g的50％乙醇溶液25ml、泊洛沙姆2g、硬脂酸镁1g、二氧化硅1g制成1000粒。

制法：1)将非诺贝特微粉化处理，控制粒径在10-20μm之间；2)称取非诺贝特、乳糖、磷酸氢钙、羟丙纤维素、糊精、交联羧甲基纤维素钠置于高速制粒机中混合均匀；3)加入溶解有泊洛沙姆的含羟丙纤维素1g的50％乙醇溶液于上述粉末中制成干湿均匀的软材，并过20目筛制粒；4)将以上颗粒于55～65℃下烘干；5)称取处方量的硬脂酸镁、二氧化硅，加入颗粒中，颗粒经18目筛整粒；6)将整粒后的颗粒放入混合机，混匀，出料；7)将颗粒灌装于2号胶囊中。

现有技术

组成：非诺贝特100g、微晶纤维素56g、预胶化淀粉40g、交联羧甲基纤维素钠10g、含5％PVPK30的50％乙醇溶液24ml、十二烷基硫酸钠2g、硬脂酸镁1g制成1000粒。

制法：1)称取非诺贝特、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠置于高速制粒机中混合均匀；2)加入溶解有十二烷基硫酸钠的含5％PVPK30的50％乙醇溶液于上述粉末中制成干湿均匀的软材，并过20目筛制粒；3)将以上颗粒于55～65℃下烘干；4)称取处方量的硬脂酸镁，加入颗粒中，颗粒经18目筛整粒；5)将整粒后的颗粒放入混合机，混匀，出料；6)将颗粒灌装于2号胶囊中。

为与现有技术进行比较，照溶出度测定法(中国药典2010版附录XC第二法)，以1.0％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟120转，依法操作，在5、10、20、35、45、60min时取样。在289能nm处测定吸光度，计算各实施例的溶出度。实验结果见表1。

表1实施例溶出度实验比较

5min

10min

20min

35min

45min

60.min

实施例1

84.52％

97.64％

98.35％

98.84％

99.01％

99.12％

实施例2

83.15％

98.07％

98.47％

98.71％

98.81％

99.05％

实施例3

94.17％

99.40％

99.44％

99.46％

99.47％

实施例4

85.16％

98.09％

98.54％

98.86％

99.11％

99.23％

实施例5

83.27％

97.21％

98.24％

98.45％

98.91％

99.03％

实施例6

83.65％

97.89％

98.24％

98.66％

99.01％

99.07％

实施例7

93.12％

99.09％

99.37％

99.43％

99.47％

99.51％

实施例8

84.12％

98.00％

98.37％

98.73％

99.07％

99.10％

现有技术

76.65％

81.97％

86.42％

92.15％

92.92％

93.36％

由实施例1-8的溶出结果看，由于将非诺贝特原料微粉化处理，在5min时所有实施例中非诺贝特溶出率已达到83％以上，在10min基本溶出完全，在加入化学名为(2Z,6E,10E)-12,14,15-三羟基-3,7,11,15-四甲基十六碳三烯酸甲酯的山楝定作为崩解剂后，溶出效果更为明显，证明通过本发明制备的非诺贝特组合物制剂的溶出速率快，可提高制剂的生物利用度。与现有技术相比，本发明所述的非诺贝特组合物将原料微粉化处理，控制粒径在10-20μm之间，制成制剂后，可提高非诺贝特的溶出度，从而提高制剂的生物利用度，并且制剂的稳定性也有所提高。

Claims

1.一种非诺贝特组合物，其特征在于，所述组合物按质量份计算，其组成包括100份的非诺贝特、80-100份的填充剂、0.5-1.5份的粘合剂、5-15份崩解剂、0.5-3份的润滑剂、0.5-3份的表面活性剂；所述非诺贝特的平均粒径控制在10-20μm之间。

2.根据权利要求1所述的一种非诺贝特组合物，其特征在于，所述填充剂由乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、糊精、糖粉、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或几种组成。

3.根据权利要求1所述的一种非诺贝特组合物，其特征在于，所述崩解剂由羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、山楝定中的一种或几种组成。

4.根据权利要求1所述的一种非诺贝特组合物，其特征在于，所述粘合剂由淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、PVPK30、糊精中的一种或几种组成。

5.根据权利要求1所述的一种非诺贝特组合物，其特征在于，所述润滑剂由硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、山嵛酸甘油脂中的一种或几种组成。

6.根据权利要求1所述的一种非诺贝特组合物，其特征在于，所述表面活性剂由十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆中的一种或几种组成。

7.根据权利要求1所述的一种非诺贝特组合物制成的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂或胶囊。

8.根据权利要求7所述的一种非诺贝特组合物制成的制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：1)将非诺贝特微粉化处理，控制粒径在10μm-20μm之间；2)将处方量的非诺贝特、填充剂、崩解剂混合均匀；3)加入处方量的表面活性剂和粘合剂的溶液，所述溶液的溶剂为水或/和乙醇；4)制成软材后制粒，烘干，再加入处方量的润滑剂整粒，得到颗粒；5)将颗粒压片或装填胶囊。