ES2254569T3 - Composicion farmaceutica de fenofibrato que presenta una biodisponibilidad elevada, y metodo para su preparacion. - Google Patents

Abstract

Composición de fenofibrato de liberación inmediata con una disolución de al menos el 10% en 5 minutos, 20% en 10 minutos, 50% en 20 minutos, y 75% en 30 minutos, medida de acuerdo con el método de paleta giratoria a 75 vueltas por minuto de acuerdo con la Farmacopea Europea, en un medio de disolución consistente en agua con un 2% en peso de polisorbato 80 o 0, 025M de lauril sulfato de sodio.

Description

Composición farmacéutica de fenofibrato que presenta una biodisponibilidad elevada, y método para su preparación.

La presente invención tiene por objeto una nueva composición farmacéutica que presenta una biodisponibilidad elevada debido a una disolución superior, y su procedimiento de preparación. La presente invención se refiere, más en particular, a una composición farmacéutica destinada a ser administrada por vía oral, que contiene un principio activo de baja solubilidad acuosa.

Numerosos principios activos tienen el inconveniente de presentar una solubilidad baja en medio acuoso, y por tanto presentar un perfil de disolución insuficiente y en consecuencia una baja biodisponibilidad en el organismo tras su administración oral. La dosis terapéutica que debe administrarse, ha de ser por ello aumentada con el fin de superar este inconveniente. Éste es el caso, en particular, de numerosos principios activos hipolipemiantes, tales como los pertenecientes a la familia de los fibratos.

El fenofibrato es un hipolipemiante bien conocido de la familia de los fibratos, que se comercializa en diversas dosificaciones (100 y 300 mg, por ejemplo Secalip®), pero bajo una forma que conduce a una baja biodisponibilidad del principio activo. En efecto, debido a su baja hidrosolubilidad, el fenofibrato se absorbe mal a nivel del tubo digestivo, y presenta por consiguiente una biodisponibilidad incompleta, irregular, y con frecuencia variable de un individuo a otro.

Para mejorar el perfil de disolución del fenofibrato y su biodisponibilidad, y reducir con ello la dosis que debe administrarse, sería útil aumentar su disolución de manera que pueda alcanzar un nivel próximo al 100%.

Además, para comodidad del paciente, resulta ventajoso buscar una forma médica que no necesite más de una sola toma al día, que permita un efecto idéntico al que se obtiene mediante múltiples tomas.

Un procedimiento que pretende mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato, se encuentra descrito en la Patente EP-A-0 330 532. Esta Patente describe el efecto de la co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo, por ejemplo lauril sulfato de sodio, para mejorar la solubilidad del fenofibrato y aumentar así su biodisponibilidad. Esta Patente enseña que la co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo sólido, permite mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato de una manera significativamente más importante que la mejora que se podría obtener, ya sea por adición de un agente tensioactivo, o ya sea micronizando únicamente el fibrato, o ya sea incluso mezclando íntimamente el fenofibrato y el tensioactivo micronizados por separado. El método de disolución utilizado consiste en la técnica convencional de paleta giratoria (Farmacopea Europea): la cinética de disolución del producto se mide en un volumen fijo de medio de disolución, agitado por medio de un dispositivo estandarizado; se ha realizado asimismo un ensayo con una técnica alternativa de la Farmacopea Europea, a saber, el método de célula de flujo continuo.

Este procedimiento según la Patente EP-A-0 330 532 conduce a una forma galénica en la que el producto activo, co-micronizado con un tensioactivo sólido, presenta una disolución de fenofibrato mejorada, cuya biodisponibilidad ha aumentado, lo que permite, con igual eficacia, una disminución de la dosis diaria de medicamento: respectivamente 67 mg y 200 mg en lugar de 100 mg y 300 mg.

Sin embargo, el procedimiento de preparación según esta Patente, no es totalmente satisfactorio en la medida en que no conduce a una biodisponibilidad completa del principio activo, y presenta diversos inconvenientes. La técnica de co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo sólido, mejora ciertamente la disolución de este principio activo, pero esta disolución sigue siendo incompleta.

Existe, por tanto, la necesidad de mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato con el fin de alcanzar, en tiempos muy cortos, un nivel próximo al 100% (o, en todo caso, superior a los límites siguientes: 10% en 5 minutos, 20% en 10 minutos, 50% en 20 minutos, y 75% en 30 minutos en un medio constituido por 1200 ml de agua a la que se ha añadido un 2% de Polisorbato 80, o por 1000 ml de agua a la que se ha añadido lauril sulfato de sodio 0,025 molar, con una velocidad de rotación de la paleta de 75 vueltas/minuto), y todo esto incluso cuando se utilizan medios de disolución de bajo valor de tensioactivo.

La solicitante ha puesto de manifiesto, de forma sorprendente, que resulta posible resolver este problema por medio de un nuevo procedimiento de preparación de una composición farmacéutica, mediante pulverización de una suspensión del principio activo sobre un soporte inerte hidrosoluble. La presente invención se refiere asimismo a las composiciones farmacéuticas preparadas de este modo.

Se conoce ya la utilización de polímero, tal como la polivinilpirrolidona, para la fabricación de comprimidos, en concentraciones del orden del 0,5 a 5% en peso, hasta un máximo de un 10% en peso. En este caso, la polivinilpirrolidona se utiliza como ligante. De igual modo, se conoce la utilización de un polímero tal como la hidroximetilpropilmetilcelulosa como ligante de granulación. Así, el documento EP-A-0 519 144 describe bolitas de una sustancia poco soluble, el omeprazol, que se obtienen por pulverización sobre bolitas inertes, en un granulador de lecho fluidizado, de una dispersión o suspensión de principio activo en una solución que contiene el citado polímero. Sin embargo, aún más, el polímero (HPMC y HPC), no se utiliza como ligante de granulación más que en una cantidad de alrededor del 50% del peso del principio activo, lo que, teniendo en cuenta la presencia de las bolitas inertes de gran tamaño (alrededor de 700 \mum) y de la cantidad total final, conduce a valores finales de principio activo y de polímero muy bajos, del orden de apenas algún % del peso de la bolita final recubierta. Por último, se apreciará que la dimensión de las bolitas inertes en este documento, es bastante elevada, lo que en el caso del fenofibrato, conducirá a un volumen final de formulación demasiado grande para una administración fácil por vía oral.

Se conoce también la utilización de un polímero tal como la polivinilpirrolidona, para la fabricación de "dispersiones sólidas", obtenidas en general por co-precipitación, co-fusión o mezcla en fase líquida, seguido de un secado. Se trata en este caso de una fijación del principio activo en micropartículas aisladas sobre la polivinilpirrolidona, lo que evita los problemas de mala molienda del sólido y de re-aglomeración de las partículas. El artículo "Stable Solid Dispersion System Against Humidity", de Kuchikl et al., Yakuzaigaku, 44, Núm. 1, 31-37 (1984), describe una técnica de este tipo para la preparación de dispersiones sólidas que utilizan polivinilpirrolidona. Las cantidades de PVP son aquí también muy importantes, y las relaciones de principio activo sobre PVP están comprendidas entre 1/1 y 1/20. En este caso, sin embargo, no hay soporte inerte.

Se conoce también, por el documento WO-A-9601621, una composición con efecto de retardo, que comprende un núcleo inerte (sílice en todos los ejemplos), recubierto con una capa que comprende el principio activo mezclado con un polímero hidrófilo, estando la relación ponderal de principio activo/ polímero comprendida entre 10/1 y 1/2, y estando la relación ponderal de principio activo/ núcleo inerte comprendida entre 5/1 y 1/2, con una capa externa para conferir el efecto de retardo. Estas composiciones pueden estar comprimidas. El polímero hidrófilo puede ser polivinilpirrolidona. Este documento describe también un procedimiento de preparación de esta composición; por ejemplo, en un granulador de lecho fluidizado, se pulveriza una dispersión de principio activo en una solución de polímero sobre núcleos inertes. Este documento no trata más que composiciones de efecto retardado, siendo el problema técnico que se debe resolver, según este documento, la compresión sin causar daño a la capa externa que confiere el efecto de retardo.

El documento FR-A-2 722 984 tiene por objeto dispersiones sólidas, obtenidas por disolución del principio activo en un solvente orgánico volátil tras la evaporación de este solvente.

Sin embargo, nada de lo existente en el estado de la técnica enseña ni sugiere la presente invención.

Así, la presente invención describe una composición de fenofibrato de liberación inmediata, que comprende:

(a) un soporte inerte hidrosoluble recubierto por al menos una capa que contiene fenofibrato en forma micronizada con un tamaño inferior a 20 \mum, un polímero hidrófilo y eventualmente un tensioactivo; representando el citado polímero hidrófilo al menos el 20% en peso del peso del elemento a), y

(b) eventualmente, una o varias fases(s) o capa(s) externa(s).

Según un modo de realización, se encuentra presente un tensioactivo con el fenofibrato y el polímero hidrófilo.

La invención proporciona una composición de fenofibrato que presenta una disolución de al menos el 10% en 5 minutos, 20% en 10 minutos, 50% en 20 minutos, y 75% en 30 minutos, medida conforme al método de la paleta giratoria a 75 vueltas/minuto de acuerdo con la Farmacopea Europea, en un medio de disolución constituido por agua con un 2% en peso de polisorbato 80, o un medio de disolución constituido por agua con 0,025 M de lauril sulfato de sodio.

La invención tiene también por objeto un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica según la invención, que comprende las etapas de:

(a) preparación de una suspensión de fenofibrato en forma micronizada, con un tamaño inferior a 20 \mum, en una solución de polímero hidrófilo y eventualmente de tensioactivo;

(b) aplicación de la suspensión de la etapa (a) sobre un soporte inerte hidrosoluble;

(c) eventualmente, revestimiento de los granulados así obtenidos por medio de una o varias fases(s) o capa(s).

La etapa (b) se lleva a cabo, con preferencia, en un granulador de lecho fluidizado.

El procedimiento puede incluir una etapa de compresión de los productos obtenidos en la etapa (b) o (c), con o sin excipientes suplementarios.

La invención describe también una suspensión de fenofibrato en forma micronizada, con un tamaño inferior a 20 \mum, en una solución de polímero hidrófilo y eventualmente de tensioactivo.

La presente invención se describe con mayor detalle en la descripción que sigue, con referencia a los dibujos anexos, en los que:

La Figura 1 es una representación gráfica de un estudio comparativo del perfil de disolución de una composición de acuerdo con la presente invención, y del correspondiente a Lipanthyl® 200 M;

La Figura 2 es una representación gráfica de un estudio comparativo del perfil de disolución de una composición según la presente invención, y del correspondiente a los productos farmacéuticos disponibles en el mercado alemán.

Se entiende, en el marco de la presente invención, mediante la expresión "en forma micronizada", una sustancia que se encuentra en forma particulada, siendo la dimensión de las partículas inferior o igual a alrededor de 20
\mum.

Ventajosamente, esta dimensión es inferior o igual a 10 \mum.

Se entiende, en el marco de la presente invención, por "soporte inerte hidrosoluble", cualquier excipiente, generalmente hidrófilo, farmacéuticamente inerte, cristalino o amorfo, en forma particulada, que no conduzca a una reacción química en las condiciones operativas empleadas, y que sea soluble en un medio acuoso, en particular un medio ácido gástrico. Ejemplos de tales excipientes son los derivados de azúcares, tales como lactosa, sacarosa, el almidón hidrolizado (malto-dextrina), etc. También son apropiadas las mezclas. La dimensión particulada unitaria del soporte inerte hidrosoluble puede estar, por ejemplo, comprendida entre 50 y 500 micras.

Se entiende, en el marco de la presente invención, por "polímero hidrófilo" cualquier sustancia de peso molecular elevado (por ejemplo, superior a 300), que tenga una afinidad suficiente por el agua para disolverse o formar un gel. Ejemplos de tales polímeros son: polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, etc. También son apropiadas las mezclas de polímeros.

El polímero hidrófilo preferido es la polivinilpirrolidona (PVP). La PVP que se utiliza en el marco de la presente invención, presenta por ejemplo un peso molecular comprendido entre 10.000 y 100.000, con preferencia por ejemplo entre 20.000 y 55.000.

El término "tensioactivo", tal y como se utiliza en el marco de la presente invención, se utiliza en su sentido clásico. Se puede utilizar cualquier tensioactivo, que sea anfótero, no iónico, catiónico o aniónico. Ejemplos de tales tensioactivos son: lauril sulfato de sodio, monooleato, monopalmitato, monoestearato, u otro éster de sorbitano polioxietilenado, dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS), lecitina, alcohol esteárico, alcohol cetoestearílico, colesterol, aceite de ricino polioxietilenado, glicéridos de ácidos grasos polioxietilenados, poloxamer®, etc. También son apropiadas las mezclas de tensioactivos.

El tensioactivo preferido es el lauril sulfato de sodio, el cual puede ser co-micronizado con el fenofibrato.

Las composiciones según la invención pueden contener, además, cualquier excipiente utilizado convencionalmente en el campo farmacéutico y químicamente compatible con el principio activo, tales como los agentes ligantes, las cargas, los pigmentos, los agentes de desintegración, los lubricantes, los agentes espumantes, los tampones, etc. Se puede citar, a título de ejemplo de tales excipientes utilizables en la presente invención: celulosa microcristalina, lactosa, almidón, sílice coloidal, talco, ésteres de glicerol, estearil fumarato de sodio, dióxido de titanio, estearato de magnesio, ácido esteárico, polivinil pirrolidona reticulada (AC DI SOL®), carboximetilalmidón (Explotab®, Primojet®), hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, etc.

Se entiende por "fase o capa externa" en el marco de la presente invención, cualquier revestimiento sobre el elemento (a) con el principio activo (que forma un "núcleo"). En efecto, puede resultar interesante disponer una o varias fase(s) o capa(s) por encima del núcleo revestido. La invención cubre así un núcleo único con una capa, pero también varios núcleos en una fase como en el caso de los comprimidos formados a partir de "núcleos" mezclados con una fase. Por "fase o capa externa", en el marco de la presente invención, no se entienden los revestimientos que confieren un efecto de retardo a la composición.

Esta capa externa comprende excipientes clásicos. Se puede disponer también una capa que comprenda adyuvantes para la fabricación de comprimidos. Según este modo de realización, la capa externa comprende un agente de desintegración y por ejemplo un lubricante; los granulados así recubiertos y mezclados, pueden ser entonces comprimidos fácilmente y se desintegran fácilmente en el agua.

Las composiciones según la presente invención, comprenden en general, con relación al peso total de la composición fuera de la fase o capa externa, un soporte inerte hidrosoluble que representa del 10 al 80% en peso, con preferencia del 20 al 50% en peso, representando el fenofibrato del 5 al 50% en peso, con preferencia del 20 al 45% en peso, representando el polímero hidrófilo del 20 al 60% en peso, con preferencia del 25 al 45% en peso, y representando el tensioactivo del 0 al 10% en peso, con preferencia del 0,1 al 3% en peso.

La capa o fase externa, en caso de que exista alguna, puede representar hasta el 80% en peso del peso total, con preferencia hasta el 50% en peso.

El polímero hidrófilo está presente, con preferencia, en más del 25% en peso, con relación al peso del elemento a).

La relación ponderal de fenofibrato/polímero hidrófilo puede estar comprendida, por ejemplo, entre 1/10 y 1/41, con preferencia por ejemplo entre 1/2 y 2/1.

Cuando se utiliza un tensioactivo, la relación ponderal de tensioactivo/ polímero hidrófilo puede estar comprendida, por ejemplo, entre 1/500 y 1/10, con preferencia por ejemplo entre 1/100 y 5/100.

Según un modo de realización, la composición según la presente invención se presenta en forma de comprimidos.

Este comprimido resulta ventajosamente de la compresión de elementos (a) (en forma de granulados) con una fase externa.

Según otro modo de realización, la composición según la presente invención se presenta en forma de granulados encerrados en una cápsula, por ejemplo de gelatina, o en un papelito.

Las composiciones según la presente invención son particularmente apropiadas para la administración por vía oral de los principios activos.

La composición según la presente invención, se prepara mediante un nuevo procedimiento que comprende la pulverización sobre los núcleos inertes, de una suspensión de principio activo en forma micronizada en una solución de un polímero hidrófilo y eventualmente de tensioactivo.

Cuando se encuentra presente un tensioactivo, el principio activo puede estar co-micronizado con el tensioactivo. Se utiliza con ventaja la técnica según el documento EP-A-0 330 532.

El procedimiento según la invención consiste en utilizar el principio de la técnica de granulación en lecho fluidizado, pero con productos de partida específicos, con el fin de llegar a un perfil de disolución mejorado y con ello a una biodisponibilidad elevada. En particular, la invención hace uso de una suspensión del principio activo micronizado en una solución de un polímero hidrófilo, y eventualmente de un tensioactivo.

La técnica de granulación en lecho fluidizado, se utiliza ampliamente en la industria farmacéutica para preparar cápsulas o comprimidos. De manera convencional conforme a la técnica anterior, se pone en suspensión un polvo o una mezcla de polvos (principio activo + excipientes), en lecho fluidizado, en el granulador, y una solución que contiene un ligante y eventualmente un tensioactivo, se pulveriza sobre este lecho para formar granulados. La técnica de granulación en lecho fluidizado es bien conocida por el experto en la materia, la cual se referirá a los trabajos de referencia, por ejemplo a la obra "Die Tablette", de Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, páginas 211 - 212.

La invención, según se ha indicado, comprende la pulverización sobre soporte inerte, de una suspensión de principio activo micronizado con un polímero hidrófilo. A continuación de la granulación, el granulado que se forma está constituido por cristales de, por ejemplo, lactosa, aislados (o eventualmente aglomerados entre sí por medio de la solución de pulverización), y partículas de principio activo y de PVP pegadas a la superficie de los cristales. El granulado podría incluso estar constituido por cristales revestidos aglomerados entre sí, incluso con tal aglomerado recubierto de nuevo.

Las composiciones según la invención pueden ser preparadas también mediante otros procedimientos, por ejemplo mediante pulverización de la solución de principio activo micronizada sobre el soporte inerte hidrosoluble.

Los granulados así obtenidos pueden, si se desea, ser revestidos con una capa externa, o compactada de comprimidos, o formar aglomerados.

La o las capa(s) externa(s) se aplica(n) mediante técnicas de revestimiento clásicas, tales como por revestimiento en una cuba o en lecho fluidizado.

Cuando el granulado obtenido (posteriormente revestido o no), se compacta para formar comprimidos, esta etapa puede ser llevada a cabo mediante cualquier técnica convencional apropiada, por ejemplo en una máquina de comprimir alternativa o giratoria.

El producto de partida importante, está constituido por la suspensión de principio activo. Esta suspensión se prepara mediante puesta en suspensión del principio activo micronizado en una solución, que comprende el polímero hidrófilo y eventualmente un agente tensioactivo en solución en un solvente. Si se utiliza un tensioactivo, se pone en solución en el solvente (cavador + agitador magnético o agitador de palas). A continuación, el polímero hidrófilo (PVP) se dispersa bajo agitación en la solución obtenida con anterioridad. Según la solubilidad del polímero, éste se disuelve en la solución o forma un gel o una suspensión más o menos espeso(a). Siempre bajo agitación, el principio activo micronizado se dispersa en forma de lluvia en la solución o suspensión anterior, para formar una suspensión homogénea. Se puede invertir el orden de estas etapas. El solvente utilizado puede ser acuoso u orgánico (por ejemplo, etanol). Se utiliza, por ejemplo, agua desmineralizada.

La concentración de principio activo en la suspensión es del 1 al 40% en peso, con preferencia del 10 al 25%.

La concentración de polímero hidrófilo en la suspensión es del 5 al 40% en peso, con preferencia del 10 al 25%.

La concentración de tensioactivo en la suspensión es del 0 al 10% en peso, con preferencia inferior al 5%.

Sin pretender estar ligados a ninguna teoría, la solicitante estima que este nuevo procedimiento, mediante la utilización de una suspensión del principio activo micronizado en una solución de polímero hidrófilo, permite la obtención de una composición nueva en la que el principio activo está en forma no aglomerada.

Los ejemplos que siguen ilustran la invención sin limitarla.

Ejemplo 1 Preparación de una composición farmacéutica de fenofibrato según la invención

Se prepara una composición que contiene como elemento a), fenofibrato micronizado, Plasdone®, Capsulac®, y lauril sulfato de sodio.

El fenofibrato micronizado presenta una dimensión de partícula de alrededor de 5 \mum, medida con la ayuda de un contador Coulter.

El Plasdone K25®, corresponde a una polivinilpirrolidona PVP ISP, y el Capsulac 60® (MEGGLE) corresponde a una lactosa monohidrato de cristales gruesos (tamaño de partículas entre 100 y 400 \mum).

El lauril sulfato de sodio (7 g) se disuelve en agua (agua desmineralizada, 1750 g), y el fenofibrato micronizado (350 g) se pone en suspensión en la mezcla obtenida (por ejemplo, con la ayuda de un agitador de hélice a 300 vueltas/minuto, durante 10 minutos, y después con la ayuda de un agitador Ultra Turrax a 10.000 vueltas/minuto, durante 10 minutos). Se añade a continuación, bajo agitación, la PVP (350 g), continuando la agitación (agitador de hélice) hasta la disolución de esta última (30 minutos). El conjunto se hace pasar por un tamiz (tamaño de 350 \mum) para eliminar eventuales aglomerados.

Por separado, se pone en suspensión la lactosa (400 g) en un granulador de lecho de aire fluidizado (tipo Glatt® GPCG1 - Top Spray, o equivalente), y se lleva a una temperatura de 40ºC.

La suspensión de fenofibrato se pulveriza sobre la lactosa. Esta etapa se realiza en las condiciones siguientes: presión de pulverización: 2,1 bar; caudal de aire: 70 m^{3}/h; temperatura de llegada de aire: 45ºC; temperatura de salida de aire: 33ºC; temperatura producida: 34ºC; duración de la pulverización: 3 h.

El granulado así obtenido puede disponerse en cápsulas o ser transformado en comprimidos. Se puede utilizar cualquier técnica convencional apropiada de preparación de tales formulaciones galénicas.

Para la transformación en comprimidos, se añade a 191 g de los gránulos obtenidos (por ejemplo, con la ayuda de un mezclador de tipo mezclador-amasador, mezclador planetario, o mezclador por inversión), la fase externa que presenta la composición siguiente:

- 56 g de Poliplasdone XL® (polivinilpirrolidona reticulada, ISP, tal como la que se describe en la farmacopea US "USP - NF" bajo el nombre de crospovidona, PM medio > 1.000.000);

- 88 g de Avicel® PH200 (Celulosa microcristalina);

- 3,5 g de estearil fumarato de sodio (Mendell, U.S.A.), y

- 2 g de Aerosil® 200 (sílice coloidal).

La polivinilpirrolidona reticulada, la celulosa microcristalina, el estearil fumarato de sodio, y la sílice coloidal, son agentes respectivamente de desintegración, ligante, lubricante y de evacuación.

La obtención del comprimido puede efectuarse en una máquina de comprimir alternativa (por ejemplo, Korsch EKO), o rotativa (por ejemplo, Fette Perfecta 2).

Se obtienen así comprimidos que presentan la composición siguiente, expresada en mg:

- elemento (a):

	Fenofibrato micronizado	100,0
	PVP	100,0
	Lactosa	114,3
	Lauril sulfato de sodio	2,0

- fase (o capa) externa:

	PVP reticulada	92,7
	Celulsa microcristalina	145,7
	Estearil fumarato de sodio	5,8
	Sílice coloidal	3,3

Ejemplo 2 Disolución de una composición según la invención, y de una composición según la técnica anterior a) medio de disolución y protocolo para la medición de la disolución

Se busca un medio de disolución que sea discriminante, es decir, que dos productos que tienen perfiles de disolución muy diferentes en el jugo gástrico, presentarán curvas de disolución muy diferentes.

Se utiliza a este fin un medio acuoso que contiene un tensioactivo, a saber el Polisorbato 80 (mono oleato de sorbitano polioxietilenado). Este tensioactivo se encuentra fácilmente disponible en diversos proveedores, constituye el objeto de una monografía en las farmacopeas, y es fácil de usar (producto líquido soluble en agua). Otros tensioactivos como el lauril sulfato de sodio, pueden ser utilizados del mismo modo.

Se utiliza el método de la paleta giratoria (Farmacopea Europea), en las condiciones siguientes: volumen del medio: 1200 ml; temperatura del medio: 37ºC; velocidad de rotación de la paleta: 75 vueltas/ minuto; toma de muestras: cada 2,5 minutos. La determinación de la cantidad disuelta se efectúa por espectrofotometría. Los ensayos se repiten en 6 tomas.

b) resultados

La composición según la invención consiste en dos comprimidos dosificados a 100 mg de fenofibrato aproximadamente, preparados según el ejemplo 1.

La composición según la técnica anterior es Lipanthyl® 200 M de Laboratorios Fournier, dosificada a 200 mg de fenofibrato (correspondiente a cápsulas de 200 mg de fenofibrato co-micronizado con lauril sulfato de sodio, y que encierra lactosa, almidón pre-gelatinizado, la polivinilpirrolidona reticulada, y el estearato de magnesio, de acuerdo con las enseñanzas de la Patente EP-A-0 330 532).

Los resultados obtenidos se han representado gráficamente en la Figura 1, en la que se ha indicado el porcentaje de disolución, y entre paréntesis, la separación tipo observada.

Estos resultados muestran claramente que las composiciones según la presente invención presentan un perfil de disolución netamente superior al de las composiciones según la técnica anterior.

Estos resultados muestran también claramente que con las posiciones conforme a la invención, la separación tipo observada es netamente más baja que con las composiciones según la técnica anterior.

Ejemplo 3 Estudio de la biodisponibilidad de las composiciones según la presente invención y de composiciones según la técnica anterior

Se ha efectuado un ensayo de biodisponibilidad sobre voluntarios sanos.

Las composiciones probadas son las siguientes:

- composición según la invención: cápsulas que contienen los granulados preparados según el ejemplo 1, y dosificados a 200 mg de fenofibrato,

- primera composición según la técnica anterior: Lipanthyl® 200 M de Laboratorios Fournier, dosificada a 200 mg de fenofibrato, idéntica a la del ejemplo anterior,

- segunda composición según la técnica anterior: Secalip® en cápsulas (300 mg de fenofibrato en forma de 3 cápsulas de 100 mg).

El estudio ha sido realizado sobre 6 voluntarios sanos que recibieron una dosis única de fenofibrato, con un período de reposo de 6 días como mínimo entre administraciones. Las muestras para análisis farmacocinético, fueron recogidas después de cada administración en momentos: 0,5 h; 1 h; 2 h; 3 h; 4 h; 5 h; 6 h; 8 h; 10 h; 12 h; 24 h; 36 h; 48 h; 72 h; y 96 h después de la toma del medicamento. El contenido de ácido fenofíbrico en el plasma, se midió sobre cada muestra.

Los resultados obtenidos se proporcionan en la tabla 1 que sigue.

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TABLA 1

Producto	Dosis	Cmax	tmax	t1/2	AUC 0-t	AUC 0-\infty
	(mg)	(\mug/ml)	(h)	(h)	(\mug.h/ml)	(\mug.h/ml)
Invención	200	5,4	6	23	148	162
Secalip® 100	3 x 100	1,1	25	39	53	56
Lipanthyl® 200 M	200	1,6	8,3	41	71	92
Cmax: Concentración plasmática media
tmax: tiempo necesario para alcanzar la Cmax
t1/2: Media vida plástica
AUC 0 - t: Área bajo la curva de 0 a t
AUC 0 - \infty: Área bajo la curva de 0 al \infty

\vskip1.000000\baselineskip

Estos resultados muestran claramente que las composiciones según la invención presentan un perfil de disolución mejorado con relación a las composiciones de la técnica anterior, que conduce a una biodisponibilidad del principio activo que es netamente superior a la que se obtiene en el caso de las composiciones según la técnica anterior.

Ejemplo 4 Comparación del perfil de disolución de las composiciones según la invención con la de los productos actualmente existentes en el mercado en Alemania

En el mercado alemán se encuentran formulaciones de fenofibrato de acción inmediata o de acción prolongada. Al igual que en Francia, las formas de 100 y 300 mg (clásicas), coexisten con las formas de 67 y 200 mg (de biodisponibilidad mejorada, según las enseñanzas de la Patente EP-A-0 330 532).

Estos productos son los siguientes:

* Fenofibrato - Ratiopharm, Ratiopharm - Ulm;

Cápsulas

Composición: Fenofibrato 100 mg;

Excipientes: Lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, colorante E 171, gelatina.

* Durafenat; Durachemie - Wolfrathausen;

Cápsulas;

Composición: Fenofibrato 100 mg

Excipiente: Lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, colorante E 171, gelatina.

* Normalip pro; Knoll - Ludwigshaffen;

Cápsulas;

Composición: Fenofibrato 200 mg;

Excipientes: Crospovidona, gelatina, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz, lauril sulfato de sodio, colorantes E 132 y E 171.

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Se efectúa una comparación entre:

-

el comprimido según la invención, tal como el preparado según el ejemplo 1 (2 x 100 mg);

-

el Normalip pro® (200 mg);

-

el Lipanthyl® 200 M (200 mg) (según el ejemplo anterior);

-

el Fenofibrato Ratiopharm® (2 x 100 mg);

-

el Durafenat® (2 x 100 mg).

Las pruebas se realizaron en las mismas condiciones que en los ejemplos anteriores. Los resultados se han llevado a la Figura 2.

Estos resultados muestran claramente que las composiciones según la invención presentan una disolución significativamente mejorada con relación a las composiciones de la técnica anterior.

Bien entendido, la presente invención no se limita a los modos de realización descritos, sino que es susceptible de numerosas variantes fácilmente asequibles para el experto en la materia.

Claims (14)

1. Composición de fenofibrato de liberación inmediata con una disolución de al menos el 10% en 5 minutos, 20% en 10 minutos, 50% en 20 minutos, y 75% en 30 minutos, medida de acuerdo con el método de paleta giratoria a 75 vueltas por minuto de acuerdo con la Farmacopea Europea, en un medio de disolución consistente en agua con un 2% en peso de polisorbato 80 o 0,025 M de lauril sulfato de sodio.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, con una disolución del menos el 18,9% en 5 minutos, al menos el 67,1% en 10 minutos, al menos el 89,7% en 20 minutos, y al menos el 95,9% en 30 minutos.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el fenofibrato está en forma micronizada, con un tamaño de partícula menor que, o igual a, alrededor de 20 \mum.

4. Composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el fenofibrato tiene un tamaño de partícula menor que, o igual a, 10 \mum.

5. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además al menos un excipiente farmacéutico aceptable.

6. Composición de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho excipiente se elige entre agentes ligantes, rellenos, pigmentos, agentes de desintegración, lubricantes, agentes de mojado y amortiguadores.

7. Composición de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho excipiente es un agente de desintegración.

8. Composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el agente de desintegración se elige entre almidón, sílice coloidal, polivinilpirrolidona de enlace cruzado y carboximetil almidón.

9. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en forma no re-aglomerada.

10. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en forma de tableta.

11. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en forma granular en una cápsula de polvo seco.

12. Método para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de:

(a) preparar una suspensión de fenofibrato en forma micronizada con un tamaño de partícula de menos de 20 \mum, en una solución de polímero hidrofílico y, en caso necesario, de surfactante;

(b) aplicar la suspensión de la etapa (a) sobre un soporte inerte, soluble en agua;

(c) en caso necesario, recubrir los gránulos así obtenidos con una o varias fase(s) o capa(s).

13. Método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la etapa (b) se lleva a cabo en un granulador de lecho fluidizado.

14. Método de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, que coprende la etapa de comprimir los productos obtenidos en la etapa (b) o (c).