PL194802B1 - Kompozycja farmaceutyczna o wysokiej dostępności biologicznej zawierająca fenofibrat oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o wysokiej dostępnosci biologicznej zawierającej fenofibrat - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna o wysokiej dostępności biologicznej zawierająca fenofibrat oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o wysokiej dostępnosci biologicznej zawierającej fenofibrat

Info

Publication number
PL194802B1
PL194802B1 PL334748A PL33474898A PL194802B1 PL 194802 B1 PL194802 B1 PL 194802B1 PL 334748 A PL334748 A PL 334748A PL 33474898 A PL33474898 A PL 33474898A PL 194802 B1 PL194802 B1 PL 194802B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fenofibrate
weight
water
surfactant
polymer
Prior art date
Application number
PL334748A
Other languages
English (en)
Other versions
PL334748A1 (en
Inventor
André Stamm
Pawan Seth
Original Assignee
Fournier Lab Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9502710&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL194802(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fournier Lab Sa filed Critical Fournier Lab Sa
Publication of PL334748A1 publication Critical patent/PL334748A1/xx
Publication of PL194802B1 publication Critical patent/PL194802B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna o wysokiej dostepnosci biologicznej zawierajaca fenofibrat, znamienna tym, ze zawiera: (a) obojetny, rozpuszczalny w wodzie nosnik pokryty co najmniej jedna warstwa zawierajaca skladnik ak- tywny w postaci rozdrobnionego mikroczasteczkowo fenofibratu majacego wielkosc czasteczek mniejsza niz 20 µm, polimer hydrofilowy i, opcjonalnie, srodek powierzchniowo czynny, przy czym rozpuszczalny w wodzie nosnik stanowi od 10 do 80% wagowych, fenofibrat stanowi od 5% do 50% wagowych, polimer hydrofilowy stanowi od 20% do 60% wagowych, a srodek powierzchniowo czynny stanowi od 0 do 10% wagowych skladnika (a), oraz (b) opcjonalnie, jedna lub kilka zewnetrznych faz lub warstw. 13. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o wysokiej dostepnosci biologicznej zawierajacej fe- nofibrat, skladajacej sie z (a) obojetnego, rozpuszczalnego w wodzie nosnika pokrytego co najmniej jedna warstwa zawierajaca skladnik aktywny w postaci rozdrobnionego mikroczasteczkowo fenofibratu majacego wielkosc czasteczek mniej- sza niz 20 µm, polimer hydrofilowy i, opcjonalnie, srodek powierzchniowo czynny, gdzie rozpuszczalny w wodzie nosnik stanowi od 10 do 80% wagowych, fenofibrat stanowi od 5% do 50% wagowych, polimer hydrofilowy stanowi od 20% do 60% wagowych, a srodek powierzchniowo czynny stanowi od 0 do 10% wagowych skladnika (a), oraz (b) opcjonalnie, jednej lub kilku zewnetrznych faz lub warstw, znamienny tym, ze obejmuje etapy, zgod- nie z którymi: (x) przygotowuje sie zawiesine rozdrobnionego mikroczasteczkowo fenofibratu o wielkosci czasteczki po- nizej 20 µm, w roztworze polimeru hydrofilowego i opcjonalnie srodka powierzchniowo czynnego, (y) zawiesine z etapu (x) nanosi sie, w granulatorze ze zlozem fluidalnym, na obojetny, rozpuszczalny w wodzie nosnik, po czym (z) opcjonalnie, otrzymane w ten sposób granulki powleka sie jedna lub kilkoma fazami lub warstwami. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o wysokiej dostępności biologicznej zawierająca fenofibrat oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o wysokiej dostępności biologicznej zawierającej fenofibrat. Wynalazek dotyczy zwłaszcza kompozycji farmaceutycznej do podawania drogą doustną, zawierającej składnik aktywny słabo rozpuszczalny w wodzie.
Liczne składniki aktywne wykazują pewną niedogodność z powodu słabej rozpuszczalności w środowisku wodnym, posiadając przez to niedostateczny profil rozpuszczania i, w konsekwencji, słabą dostępność biologiczną w organizmie po podaniu doustnym. Stąd też wymagana do podania dawka terapeutyczna leku musi być zwiększona w celu pokonania tej niedogodności. Szczególnie odnosi się to do licznych składników aktywnych środków obniżających poziom lipidów we krwi (hypolipemiantów) takich, jak tych należących do rodziny fibratów.
Fenofibrat jest powszechnie znanym środkiem hipolipemicznym z rodziny fibratów, które dostępne są na rynku w różnych dawkach (100 i 300 mg, na przykład, Secalip®), ale w postaci prowadzącej do słabej dostępności biologicznej składnika aktywnego. Rzeczywiście, z powodu słabej rozpuszczalności w wodzie, fenofibrat jest słabo absorbowany w przewodzie pokarmowym i w konsekwencji jego dostępność biologiczna jest niecałkowita, nieregularna i często inna u różnych osób.
W celu poprawienia profilu rozpuszczania fenofibratu i jego dostępności biologicznej, a przez to zmniejszenia wymaganej dawki podawanego leku, użytecznym byłoby zwiększenie jego zdolności rozpuszczania tak, aby osiągnęła ona poziom bliski 100%.
Ponadto, dla wygody pacjenta, korzystnym jest poszukiwanie takiej postaci dawkowania, która wymagałaby przyjmowania leku raz dziennie, dając taki sam efekt jak przy kilku podaniach w ciągu dnia.
Europejski opis patentowy EP-A-0330532 ujawnia sposób ulepszania dostępności biologicznej fenofibratu. Publikacja ta opisuje efekt wspólnego rozdrobnienia mikrocząsteczkowego fenofibratu ze środkiem powierzchniowo czynnym, na przykład, laurylosiarczanem sodu w celu podniesienia rozpuszczalności fenofibratu i tym samym zwiększenia jego dostępności biologicznej. Publikacja ta podaje również, że wspólne rozdrobnienie mikrocząsteczkowe fenofibratu ze środkiem powierzchniowo czynnym w stanie stałym poprawia dostępność biologiczną fenofibratu w dużo większym stopniu niż wzrost, który byłby osiągnięty albo przez dodanie środka powierzchniowo czynnego, albo jedynie przez rozdrobnienie mikrocząsteczkowe fenofibratu, albo też przez dokładne zmieszanie fenofibratu i środka powierzchniowo czynnego rozdrobnionych oddzielnie. Użyty sposób rozpuszczania jest konwencjonalną techniką wirującego ostrza (European Pharmacopoeia): kinetyka rozpuszczania produktu mierzona jest w ustalonej objętości środowiska rozpuszczania, mieszanego przy pomocy urządzenia standaryzowanego; przeprowadzono również próbę z techniką alternatywną do tej przedstawionej w European Pharmacopoeia, wykorzystując sposób z naczyniem o przepływie ciągłym.
Sposób przedstawiony w opisie patentowym EP-A-0330532 prowadzi do nowej postaci dawkowania, w której składnik aktywny, rozdrobniony mikrocząsteczkowo razem ze środkiem powierzchniowo czynnym w stanie stałym, poprawia rozpuszczanie fenofibratu, a zatem i jego dostępność biologiczną, co umożliwia dla danego poziomu skuteczności, zmniejszenie dziennej dawki leku odpowiednio do 67 mg i 200 mg, zamiast 100 mg i 300 mg.
Jednak podany w tym opisie sposób przygotowania nie jest całkowicie satysfakcjonujący ponieważ nie prowadzi on do całkowitej dostępności biologicznej składnika aktywnego i wykazuje szereg niedogodności. Technika wspólnego rozdrabniania mikrocząsteczkowego fenofibratu ze środkiem powierzchniowo czynnym w stanie stałym rzeczywiście poprawia rozpuszczanie składnika aktywnego, ale rozpuszczanie to jest jednak niezupełne.
Istnieje zatem potrzeba polepszenia dostępności biologicznej fenofibratu w celu osiągnięcia, przez bardzo krótkie okresy czasu, poziomu bliskiego 100% (lub co najmniej lepszego niż następujące ograniczenia: 10% w ciągu 5 minut, 20% w ciągu 10 minut, 50% w ciągu 20 minut i 75% w ciągu 30 minut w środowisku składającym się z 1200 ml wody, do której dodano 2% Polysorbate 80, lub z 1000 ml wody, do której dodano 0,025 M laurylosiarczanu sodu przy prędkości obrotowej ostrza 75 obr./min.), i to nawet wtedy, gdy użyte środowisko rozpuszczania posiada niską zawartość środka powierzchniowo czynnego.
Zgłaszający nieoczekiwanie odkrył, że możliwe jest rozwiązanie tego problemu przy użyciu nowego sposobu dla wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przez rozpylanie zawiesiny składnika aktywnego na obojętny nośnik rozpuszczalny w wodzie. Przedmiotem wynalazku jest zatem również otrzymana w ten sposób kompozycja farmaceutyczna.
PL 194 802 B1
Znane jest stosowanie polimerów takich, jak poliwinylopirolidon (PVP) w produkcji tabletek, w stężeniach rzędu od 0,5% do 5% wagowych, przy maksimum 10% wagowych. W takim przypadku, poliwinylopirolidon używany jest jako substancja wiążąca. Podobnie, znane jest stosowanie polimeru takiego, jak hydroksymetylopropylometyloceluloza, jako substancji wiążącej w granulowaniu. I tak, europejskie zgłoszenie patentowe 0,519,144 ujawnia granulki słabo rozpuszczalnej substancji, omeprazol, otrzymane przez rozpylanie dyspersji lub zawiesiny składnika aktywnego w roztworze zawierającym wymieniony polimer na obojętne granulki w granulatorze ze złożem fluidalnym. Jednak polimer (HPMC i HPC) użyty jest tylko jako substancja wiążąca granulacji, w ilości około 50% wagowych, w odniesieniu do składnika aktywnego co, biorąc pod uwagę występowanie obojętnych granulek o dużej wielkości (około 700 mm) i całkowity ciężar końcowy, prowadzi do bardzo niskich ostatecznych zawartości składnika aktywnego i polimeru, wynoszących zaledwie kilka procent wagi granulki powleczonej w jej postaci finalnej. W końcu należy zauważyć, że wielkość obojętnych granulek określonych w wymienionych dokumentach jest faktycznie duża, co w przypadku fenofibratu prowadzi do preparatu końcowego mającego zbyt dużą objętość do podawania doustnego.
Znane jest również stosowanie polimeru takiego, jak poliwinylopirolidon w produkcji „dyspersji stałych”, otrzymywanych zasadniczo przez współ-strącanie, współ-stapianie lub mieszanie w fazie ciekłej, po których następuje suszenie. Mamy tu do czynienia z wiązaniem składnika aktywnego w izolowanych mikrocząstkach poliwinylopirolidonu, które eliminuje problem słabego zwilżania fazy stałej i powtórnej aglomeracji cząstek. Taką technikę otrzymywania dyspersji stałej przy użyciu poliwinylopirolidonu opisuje artykuł „Stable Solid Dispersion System Against Humidity” autorstwa Kuchiki i wsp., Yakuzaigaku, 44 nr 1, 31-37 (1984). Ilości PVP są tu bardzo duże, a stosunek między składnikiem aktywnym a PVP zawiera się między 1/1 a 1/20. W tym przypadku jednak nie ma nośnika obojętnego.
Publikacja WO-A-96 01621 ujawnia ponadto kompozycję o przedłużonym czasie uwalniania, zawierającą rdzeń obojętny (krzemionka we wszystkich przykładach) powlekany warstwą zawierającą składnik aktywny z domieszką polimeru hydrofilowego, gdzie stosunek wagowy składnik aktywny polimer zawiera się między 10/1 a 1/2, a stosunek wagowy składnik aktywny/rdzeń obojętny zawiera się między 5/1 a 1/2, z warstwą zewnętrzną nadającą właściwości przedłużonego uwalniania. Kompozycje te mogą być prasowane. Polimerem hydrofilowym może być poliwinylopirolidon. Publikacja ta ujawnia również proces wytwarzania wymienionej kompozycji. Na przykład, w granulatorze ze złożem fluidalnym rozpyla się dyspersję składnika aktywnego w roztworze polimeru na rdzeń obojętny. Wymieniona publikacja odnosi się jedynie do kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, rozwiązując problem techniczny prasowania bez uszkadzania warstwy zewnętrznej nadającej właściwości przedłużonego uwalniania.
Niemniej jednak, żadne rozwiązanie ze stanu techniki nie wymienia, ani nie sugeruje rozwiązania według niniejszego wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem, kompozycja farmaceutyczna o wysokiej dostępności biologicznej zawierającą fenofibrat, charakteryzuje się tym, że zawiera:
(a) obojętny, rozpuszczalny w wodzie nośnik pokryty co najmniej jedną warstwą zawierającą składnik aktywny w postaci rozdrobnionego mikrocząsteczkowo fenofibratu mającego wielkość cząsteczek mniejszą niż 20 mm, polimer hydrofilowy i, opcjonalnie, środek powierzchniowo czynny, przy czym rozpuszczalny w wodzie nośnik stanowi od 10 do 80% wagowych, fenofibrat stanowi od 5% do 50% wagowych, polimer hydrofilowy stanowi od 20% do 60% wagowych, a środek powierzchniowo czynny stanowi od 0 do 10% wagowych składnika (a), oraz (b) opcjonalnie, jedną lub kilka zewnętrznych faz lub warstw.
Korzystnie, kompozycja zawiera środek powierzchniowo czynny wraz z fenofibratem i polimerem hydrofilowym.
Korzystnie, zawarty w kompozycji polimer hydrofilowy stanowi poliwinylopirolidon.
Korzystnie, zawarte w kompozycji fenofibrat i środek powierzchniowo czynny są razem rozdrobnione mikrocząsteczkowo.
Korzystnie, środkiem powierzchniowo czynnym jest laurylosiarczan sodu.
Korzystnie, poliwinylopirolidon stanowi co najmniej 25% wagowych.
Korzystnie, stosunek wagowy fenofibrat/polimer hydrofilowy zawarty jest między 1/10 a 4/1, a korzystniej między 1/2 a 2/1.
Korzystnie jest, jeśli w kompozycji w odniesieniu do ciężaru składnika (a), obojętny, rozpuszczalny w wodzie nośnik stanowi od 20 do 50% wagowych, fenofibrat stanowi od 20 do 45% wagowych, polimer hydrofilowy stanowi od 25 do 45% wagowych, a środek powierzchniowo czynny stanowi od 0,1 do 3% wagowych.
PL 194 802 B1
Korzystnie jest, jeśli wielkość pojedynczych cząsteczek obojętnego, rozpuszczalnego w wodzie nośnika zawarta jest w przedziale od 50 do 500 mm.
Korzystnie, kompozycja posiada zdolność rozpuszczania co najmniej 10% w czasie 5 minut, 20% w czasie 10 minut, 50% w czasie 20 minut i 75% w czasie 30 minut, zmierzoną przy użyciu metody wirującego ostrza przy 75 obr./min. zgodnie z European Pharmacopoeia, w środowisku rozpuszczania składającym się z wody i z 2% wagowych Polysorbate 80 lub z 0,025M laurylosiarczanu sodu.
Korzystnie, kompozycja ma postać tabletki.
Natomiast sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o wysokiej dostępności biologicznej zawierającej fenofibrat, składającej się z (a) obojętnego, rozpuszczalnego w wodzie nośnika pokrytego co najmniej jedną warstwą zawierającą składnik aktywny w postaci rozdrobnionego mikrocząsteczkowo fenofibratu mającego wielkość cząsteczek mniejszą niż 20 mm, polimer hydrofilowy i, opcjonalnie, środek powierzchniowo czynny, gdzie rozpuszczalny w wodzie nośnik stanowi od 10 do 80% wagowych, fenofibrat stanowi od 5% do 50% wagowych, polimer hydrofilowy stanowi od 20% do 60% wagowych, a środek powierzchniowo czynny stanowi od 0 do 10% wagowych składnika (a), oraz (b) opcjonalnie, jednej lub kilku zewnętrznych faz lub warstw, charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy, zgodnie z którymi:
(x) przygotowuje się zawiesinę rozdrobnionego mikrocząsteczkowo fenofibratu o wielkości cząsteczki poniżej 20 mm, w roztworze polimeru hydrofilowego i opcjonalnie środka powierzchniowo czynnego, (y) zawiesinę z etapu (x) nanosi się, w granulatorze ze złożem fluidalnym, na obojętny, rozpuszczalny w wodzie nośnik, po czym (z) opcjonalnie, otrzymane w ten sposób granulki powleka się jedną lub kilkoma fazami lub warstwami.
Korzystnie, w sposobie tym jako polimer hydrofilowy stosuje się poliwinylopirolidon, a jako środek powierzchniowo czynny stosuje się laurylosiarczan sodu.
Korzystnie, poliwinylopirolidon stosuje się w ilości 25% wagowych.
W sposobie tym, korzystnie utrzymuje się stosunek wagowy fenofibrat/polimer hydrofilowy w zakresie pomiędzy 1/10 a 4/1, a korzystniej w zakresie pomiędzy 1/2 a 2/1.
Korzystnie w sposobie tym, w odniesieniu do ciężaru składnika (a), obojętny, rozpuszczalny w wodzie nośnik stanowi od 20 do 50% wagowych, fenofibrat stanowi od 20 do 45% wagowych, polimer hydrofilowy stanowi od 25 do 45% wagowych, a środek powierzchniowo czynny stanowi od 0,1 do 3% wagowych.
Korzystnie, wielkość pojedynczych cząsteczek obojętnego, rozpuszczalnego w wodzie nośnika utrzymuje się w przedziale od 50 do 500 mm.
Korzystnie, sposób obejmuje etap, w którym sprasowuje się produkty otrzymane w etapie (y) lub (z).
Wynalazek opisany zostanie bardziej szczegółowo poniżej, w nawiązaniu do załączonego rysunku, na którym fig. 1 przedstawia porównawcze badanie profilu rozpuszczania kompozycji według wynalazku w porównaniu z kompozycją zawierającą Lipanthyl® 200M, a fig. 2 przedstawia wykres obrazujący badanie porównawcze profilu rozpuszczania kompozycji według niniejszego wynalazku i kompozycji zawierających produkty farmaceutyczne, handlowo dostępne na rynku niemieckim.
Wyrażenie „w postaci rozdrobnionej mikrocząsteczkowo” oznacza w tym wynalazku substancję w postaci rozdrobnionej o średnicy cząsteczek mniejszej lub równej około 20 mm. Korzystnie, średnica ta wynosi mniej lub jest równa 10 mm.
W ramach tego wynalazku, wyrażenie „obojętny, rozpuszczalny w wodzie nośnik” oznacza dowolną zaróbkę, zasadniczo hydrofilową, farmaceutycznie obojętną, krystaliczną lub amorficzną, w postaci cząsteczek, nie powodującą reakcji chemicznej w zastosowanych warunkach procesu, a która jest rozpuszczalna w środowisku wodnym, a zwłaszcza w środowisku kwasu żołądkowego. Przykładami takich zaróbek są pochodne cukru, takie jak laktoza, sacharoza, hydrolizowana skrobia (malto-dekstryna) itp., przy czym odpowiednie są również mieszanki tych zaróbek. Wielkość pojedynczej cząsteczki obojętnego, rozpuszczalnego w wodzie nośnika może wynosić, na przykład, od 50 do 500 mikronów.
Wyrażenie „polimer hydrofilowy” w tym wynalazku powinien być rozumiany jako dowolna substancja o wysokim ciężarze cząsteczkowym (wyższym niż, na przykład, 300), posiadająca wystarczające powinowactwo do wody, aby się w niej rozpuścić i utworzyć żel. Przykładami takich polimerów są poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, żelatyna itp., przy czym mieszanki są także odpowiednie.
PL 194 802 B1
Korzystnym polimerem hydrofilowym jest poliwinylopirolidon (PVP). PVP stosowany w tym wynalazku ma, na przykład, ciężar cząsteczkowy zawarty między 10.000 a 100.000, a korzystnie, na przykład, między 20.000 a 55.000.
Określenie „środek powierzchniowo czynny” użyty jest w tym wynalazku w swym konwencjonalnym znaczeniu. Odpowiedni jest przy tym każdy środek powierzchniowo czynny, bez względu na to czy będzie on amfoteryczny, niejonowy, kationowy czy anionowy. Przykładami takich środków powierzchniowo czynnych są: laurylosiarczan sodu, monooleinian, monolaurynian, monopalmitynian, mono-stearynian lub inny ester sorbitanu polioksymetylenowego, dioktylosulfobursztynian sodu (DOSS), lecytyna, alkohol stearylowy, alkohol cetostearylowy, cholesterol, olej rycynowy polioksyetylenowy, glicerydy kwasu tłuszczowego polioksyetylenowego, poloxamer®, itp., przy czym odpowiednie są także mieszanki środków powierzchniowo czynnych.
Korzystnym środkiem powierzchniowo czynnym jest, jak stwierdzono, laurylosiarczan sodu, który może być rozdrabniany mikrocząsteczkowo razem z fenofibratem.
Kompozycja według wynalazku może dodatkowo zawierać dowolną zaróbkę stosowaną konwencjonalnie w dziedzinie farmacji i chemii, która jest kompatybilna ze składnikiem aktywnym taką, jak substancje wiążące, wypełniacze, pigmenty, środki dezintegrujące, środki poślizgowe, środki zwilżające, roztwory buforowe, itp. Jako przykłady zaróbek nadających się do zastosowania w tym wynalazku można wymienić: celulozę mikrokrystaliczną, laktozę, skrobię, krzemionkę koloidalną, talk, estry glicerolu, fumaran sodowo stearylowy, ditlenek tytanu, stearynian magnezu, kwas stearynowy, usieciowany poliwinylopirolidon (AC DI SOL®), karboksymetyloskrobię (Explotab®, Primojel®), hydroksypropylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, żelatynę, itp.
Wyrażenie „zewnętrzna faza lub warstwa” powinno być tu rozumiane jako dowolne powleczenie składnika (a) składnikiem aktywnym (tworzącym rdzeń). Rzeczywiście, korzystnym może być nałożenie jednej lub kilku faz lub warstw na powierzchnię górną pokrytego rdzenia. Wynalazek obejmuje zatem pojedynczy rdzeń z jedną warstwą, ale również kilka rdzeni w fazie, jak to jest w przypadku tabletek formowanych z „rdzeni” wymieszanych z fazą.
Ta zewnętrzna warstwa zawiera konwencjonalne zaróbki.
Możliwe jest również powleczenie warstwą zawierającą substancje dodatkowe dla produkcji tabletek. W tym przykładzie wykonania, zewnętrzna warstwa zawiera środek dezintegrujący i, na przykład, środek poślizgowy, i w ten sposób powleczone i wymieszane granulki mogą być łatwo sprasowane i łatwo rozdrobnione w wodzie.
Kompozycja według wynalazku, jak stwierdzono powyżej, zawiera zasadniczo, w odniesieniu do sumarycznego ciężaru kompozycji z pominięciem fazy lub warstwy zewnętrznej, obojętny, rozpuszczalny w wodzie nośnik, stanowiący od 10 do 80% wagowych, a korzystnie od 20 do 50% wagowych, fenofibrat stanowiący od 5 do 50% wagowych, a korzystnie od 20 do 45% wagowych, polimer hydrofilowy stanowiący od 20 do 60% wagowych, a korzystnie od 25 do 45% wagowych, środek powierzchniowo czynny stanowiący od 0 do 10% wagowych, a korzystnie 0,1 do 3% wagowych.
Jeżeli występuje warstwa zewnętrzna lub faza, to może ona stanowić do 80% wagowych ciężaru całkowitego kompozycji, a korzystnie do 50% wagowych.
Polimer hydrofilowy stanowi korzystnie ponad 25% wagowych w odniesieniu do ciężaru składnika (a).
Stosunek wagowy fenofibrat/polimer hydrofilowy może być, na przykład, zawarty między 1/10 i 4/1, a korzystnie, na przykład, między 1/2 i 2/1.
Jeżeli zastosowano środek powierzchniowo czynny, to stosunek wagowy środek powierzchniowo czynny/polimer hydrofilowy może być zawarty, na przykład, między 1/500 i 1/10, a korzystnie, na przykład, między 1/100 i 5/100.
W jednym przykładzie wykonania, kompozycja według wynalazku przyjmuje postać tabletek.
Taka tabletka korzystnie powstaje w wyniku sprasowania elementów (a) (w postaci granulek) razem z fazą zewnętrzną.
W innym przykładzie wykonania, kompozycja według wynalazku przyjmuje postać granulek zamkniętych wewnątrz kapsułki, na przykład, w żelatynie, lub wewnątrz torebki.
Kompozycje będące przedmiotem wynalazku są szczególnie odpowiednie do podawania składnika aktywnego drogą doustną.
Kompozycja będąca przedmiotem wynalazku jest wytwarzana w nowym procesie obejmującym rozpylanie zawiesiny składnika aktywnego, w rozdrobnionej mikrocząsteczkowo postaci, w roztworze polimeru hydrofilowego i, opcjonalnie, środka powierzchniowo czynnego, na obojętny rdzeń.
PL 194 802 B1
Przy występowaniu środka powierzchniowo czynnego składnik aktywny może być rozdrobniony mikrocząsteczkowo razem ze środkiem powierzchniowo czynnym. Można wtedy zastosować z korzyścią dane według europejskiego opisu patentowego EP-A-0330532.
Sposób według wynalazku polega na wykorzystaniu zasady granulacji fluidyzacyjnej, ale przy użyciu specyficznego materiału wyjściowego, w celu osiągnięcia ulepszonego profilu rozpuszczania i w ten sposób podwyższonej dostępności biologicznej. W szczególności, wynalazek wykorzystuje zawiesinę z rozdrobnionym mikrocząsteczkowo składnikiem aktywnym w roztworze polimeru hydrofilowego i, opcjonalnie, środka powierzchniowo czynnego.
Technika granulacji fluidyzacyjnej jest szeroko stosowana w przemyśle farmaceutycznym przy wytwarzaniu kapsułek lub tabletek. Konwencjonalnie, zgodnie z rozwiązaniami ze stanu techniki, w granulatorze ze złożem fluidalnym wytwarza się zawiesinę z proszku lub mieszaniny proszków (składnik aktywny + zaróbki), a roztwór zawierający substancję wiążącą i, opcjonalnie środek powierzchniowo czynny, rozpylany jest na złoże fluidalne dla uformowania granulek. Technika granulacji fluidyzacyjnej jest dobrze znana specjalistom z tej dziedziny i stąd nawiązanie do publikacji takich jak, na przykład, „Die Tablette”, Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, str. 211-212.
Jak zauważono, wynalazek obejmuje rozpylanie zawiesiny składnika aktywnego rozdrobnionego mikrocząsteczkowo z polimerem hydrofilowym na obojętny nośnik. Po granulacji otrzymany granulat składa się z kryształów, na przykład, laktozy, które są odizolowane (lub ewentualnie zaglomerowane ze sobą przez napylany roztwór), a cząstki składnika aktywnego i PVP przylegają do powierzchni kryształów. Granulat mógłby podobnie składać się powlekanych kryształów, które są zaglomerowane, lub nawet z takiego aglomeratu, który otrzymał powłokę.
Kompozycja według wynalazku może zostać wytworzona innymi sposobami, na przykład, przez rozpylanie roztworu rozdrobnionym mikrocząsteczkowo składnikiem aktywnym na obojętny nośnik rozpuszczalny w wodzie.
Otrzymany w ten sposób granulat może być, w razie potrzeby, pokryty powłoką zewnętrzną lub sprasowany do postaci tabletek, lub też tworzyć aglomeraty.
Zewnętrzna warstwa lub warstwy nakładane są przy użyciu konwencjonalnych technik powlekania takich, jak powlekanie w panwi lub w maszynie do powlekania ze złożem fluidalnym.
Jeżeli otrzymany granulat (następnie powlekany lub nie) jest sprasowany, dla utworzenia tabletki, etap ten może być przeprowadzony przy użyciu dowolnej odpowiedniej techniki konwencjonalnej, na przykład, stosując tabletkarki wahadłowe lub rotacyjne.
Ważnym produktem początkowym jest zawiesina składnika aktywnego. Zawiesina taka sporządzana jest przez wprowadzanie składnika aktywnego rozdrobnionego mikrocząsteczkowo do zawiesiny w roztworze zawierającym polimer hydrofilowy i, opcjonalnie, środek powierzchniowo czynny w roztworze w rozpuszczalniku. Jeżeli użyty jest środek powierzchniowo czynny, jest on rozpuszczany w rozpuszczalniku (zlewka + mieszadło magnetyczne lub łopatkowe). Następnie, podczas mieszania, w poprzednio otrzymanym roztworze zdyspergowany zostaje polimer hydrofilowy (PVP). W zależności od rozpuszczalności polimeru albo rozpuszcza się on w roztworze, albo tworzy żel lub zawiesinę mającą różne stopnie gęstości. Podczas dalszego mieszania, rozdrobniony makrocząsteczkowo składnik aktywny dysperguje się w postaci drobnostrumieniowego natrysku do roztworu lub zawiesiny tak, aby utworzył on zawiesinę jednorodną. Kolejność tych etapów może być odwrócona. Użyty rozpuszczalnik może być wodny lub organiczny (na przykład, etanol). Można też użyć, na przykład, wodę zdemineralizowaną.
Stężenie składnika aktywnego w zawiesinie wynosi od 1 do 40% wagowych, a korzystnie od 10 do 25%.
Stężenie polimeru hydrofilowego w zawiesinie wynosi się od 5 do 40% wagowych, a korzystnie od 10 do 25%.
Stężenie środka powierzchniowo czynnego w zawiesinie wynosi od 0 do 10% wagowych, a korzystnie poniżej 5%.
Zgłaszający jest przekonany, że ten nowy sposób, poprzez zastosowanie zawiesiny składnika aktywnego rozdrobnionego mikrocząsteczkowo w roztworze polimeru hydrofilowego, umożliwia otrzymanie nowej kompozycji, w której składnik aktywny jest w postaci nie zaglomerowanej wtórnie.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, bez jego ograniczenia.
PL 194 802 B1
P r z y k ł a d 1
Sporządzanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej fenofibrat według wynalazku.
Została sporządzona kompozycja zawierająca jako składnik (a), rozdrobniony mikrocząsteczkowo fenofibrat, Plasdone®, Capsulac® i laurylosiarczan sodu.
Rozdrobniony mikrocząsteczkowo fenofibrat miał wielkość cząstek około 5 mm, jak to zostało zmierzone licznikiem Coulter'a.
Plasdone K25® odpowiada poliwinylopirolidonowi PVP ISP, a Capsulac 60® odpowiada jednowodnej grubo krystalicznej laktozie (Meggle) (wielkość cząsteczek między 100 i 400 mm).
Laurylosiarczan sodu (7g) rozpuszczono w wodzie (wodzie zdemineralizowanej 1750 g), a rozdrobniony mikrocząsteczkowo fenofibrat (350 g) wprowadzono do zawiesiny w sporządzonej mieszaninie (na przykład, przy użyciu mieszadła Helix przy 300 obr./min. przez 10 minut, a następnie używając mieszalnika Ultra Turrax przy 10 000 obr/min. przez 10 minut). Z kolei przy dalszym wstrząsaniu dodano PVP (350 g), a mieszanie (mieszadłem Helix) kontynuowane było do chwili, gdy PVP uległ rozpuszczeniu (30 minut). Całość została przesiana przez sito (350 mm) dla wyeliminowania ewentualnych aglomeratów.
Oddzielnie do zawiesiny wprowadzono laktozę (400 g) w granulatorze ze złożem fluidalnym (firmy Glatt® GPCG1 - typu Top Spray, lub jego odpowiedniku) i ogrzano do temperatury 40°C.
Zawiesina fenofibratu rozpylona została na laktozę. Ten etap przeprowadzono w następujących warunkach: ciśnienie 2,1 bara, przepływ powietrza 70 m3/h, temperatura powietrza wlotowego: 45°C, temperatura powietrza wylotowego: 33°C, temperatura produktu: 34°C, czas trwania rozpylania: 3 h.
Tak otrzymany granulat może być umieszczony w kapsułkach lub przekształcony do postaci tabletek. Do sporządzania takich dawek mogą być użyte wszelkie odpowiednie techniki konwencjonalne.
Dla przekształcenia do postaci tabletek należy zmieszać 191 g otrzymanego granulatu (używając, na przykład, urządzenia mieszającego typy mikser-młynek, miksera planetarnego, lub miksera bębnowego) z fazą zewnętrzną mającą następujący skład:
- 56 g Polyplasdone XL (usieciowany poliwinylopirolidon ISP, jak opisany w USA Pharmacopoeia „USP - NF” pod nazwą crospovidone, średni ciężar cząsteczkowy > 1 000 000);
g Avicel® PH200 (celuloza mikrokrystaliczna);
3,5 g fumaran sodowo stearylowy (Mendell, USA); oraz g Aerosil® 200 (krzemionka koloidalna).
Usieciowany poliwinylopirolidon, celuloza mikrokrystaliczna, fumaran sodowo stearylowy i krzemionka koloidalna stanowią odpowiednio środki dezintegracyjne, substancje wiążące, środki poślizgowe i środki poprawiający płynięcie.
Tabletka może zostać uformowana na tabletkarce wahadłowej (na przykład, Korsch EKO) lub rotacyjnej (na przykład, Fette Perfecta 2).
Tak więc otrzymuje się tabletkę mającą następujący skład wyrażony w mg:
- element (a) :
rozdrobniony mikrocząsteczkowo fenofibrat 100,0
PVP 100,0 laktoza 114,3 laurylosiarczan sodu 2,0
- faza (lub warstwa) zewnętrzna :
usieciowany PVP 92,7 celuloza mikrokrystaliczna 14-5,7 fumaran sodowo stearylowy 5,8 krzemionka koloidalna 3,3
P r z y k ł a d 2
Rozpuszczanie kompozycji według wynalazku oraz kompozycji zgodnej ze stanem techniki. a) środowisko rozpuszczania i procedura pomiaru rozpuszczania.
Poszukiwane jest środowisko rozpuszczania, które byłoby rozróżniające, czyli takie, w którym dwa produkty o odmiennych profilach rozpuszczania w sokach żołądkowych miałyby różne krzywe rozpuszczania.
W tym celu, użyte jest środowisko wodne zawierające środek powierzchniowo czynny, którym jest Polysorbate 80 (monooleinian sorbitanu polioksymetylenowego). Środek ten jest łatwo dostępny u wielu dostawców, i jest przedmiotem monografii w farmakopeach, i dlatego jest łatwy do wdrożenia (będąc zarazem produktem ciekłym rozpuszczalnym w wodzie). Inne środki powierzchniowo czynne mogą być również zastosowane.
PL 194 802 B1
Metoda wirującego ostrza (European Pharmacopoeia) stosowana jest w następujących warunkach: objętość środowiska: 1200 ml; temperatura środowiska: 37°C; prędkość obrotowa ostrza: 75 obr./min.; próbki pobierane co 2,5 minuty. Oznaczenie ilości rozpuszczonej wykonywane jest przy pomocy spektrofotometru.
Próby powtarzane są 6 razy. b) Wyniki
Kompozycja według wynalazku składała się z dwóch tabletek zawierających około 100 mg fenofibratu wytworzonych zgodnie z Przykładem 1.
Kompozycją zgodną ze stanem techniki był Lipanthyl® 200M firmy Laboratoires Fournier, zawierający 200 mg fenofibratu (odpowiadający kapsułkom zawierającym 200 mg rozdrobnionego mikrocząsteczkowo fenofibratu wraz z laurylosiarczanem sodu i zawierającym laktozę, wstępnie zżelowaną skrobię, usieciowany poliwinylopirolidon i stearynian magnezu, zgodnie z danymi według opisu EP-A0330532).
Otrzymane wyniki przedstawiono graficznie na fig. 1, na której pokazana jest rozpuszczalność procentowa, a obserwowane odchylenie standardowe podane zostało w nawiasach.
Wyniki te wyraźnie pokazują, że kompozycje według wynalazku posiadają profil rozpuszczania, który jest zdecydowanie lepszy niż w kompozycjach znanych ze stanu techniki.
Wyniki te jednocześnie pokazują wyraźnie, że dla kompozycji według wynalazku zaobserwowane odchylenie standardowe jest zdecydowanie niższe niż w przypadku kompozycji zgodnej ze stanem techniki.
P r z y k ł a d 3
Badanie dostępności biologicznej kompozycji według wynalazku i kompozycji zgodnej ze stanem techniki.
Testy dostępności biologicznej przeprowadzano na zdrowych ochotnikach.
Zbadano następujące kompozycje:
- kompozycję według wynalazku: kapsułki zawierające granulki sporządzone zgodnie z Przykładem 1, zawierające 200 mg fenofibratu,
- pierwszą kompozycję według rozwiązania ze stanu techniki: Lipanthyl® 200M firmy Laboratoires Fournier, zawierającą 200 mg fenofibratu, identyczną do tej z poprzedniego przykładu.
- drugą kompozycję zgodną ze stanem techniki: Secalip® w postaci kapsułki (300 mg fenofibratu w postaci 3 kapsułek po 100 mg).
Badanie przeprowadzono na 6 zdrowych ochotnikach otrzymujących pojedynczą dawkę fenofibratu, z minimum 6 dniową przerwą między podaniami. Próbki do analizy farmakokinetycznej pobierane były po każdym podaniu po upływie: 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h,10 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h i 96 h po podaniu leku. W każdej próbce oznaczono poziom kwasu fenofibratowego w plazmie.
Otrzymane wyniki podane są w tabeli 1 poniżej.
T ab elal
Produkt Dawka Cmax tmax T1/2 OPK0-t OPK::
(m9) (mg/ml) (h) (h) (pg-h/ml) (mg-h/ml)
Wynalazek 200 5,4 6 23 148 162
Secalip® 100 3x100 1,1 25 39 53 56
Lipanthyl® 200M 200 1,6 8,3 41 71 92
Cmax: maksymalne stężenie w plazmie tmax: czas do osiągnięcia Cmax t-1/2: okres półrozpadu plazmy OPKtn: obszar pod krzywą od 0 do t OPK0-„: obszar pod krzywą od 0 do ¥
Wyniki wyraźnie pokazują, że kompozycje według niniejszego wynalazku mają profil rozpuszczania, który stanowi ulepszenie w stosunku do kompozycji, prowadząc do znacznie podniesionej dostępności biologicznej składnika aktywnego w porównaniu z tą osiąganą w kompozycjach znanych ze stanu techniki.
PL 194 802 B1
P r z y k ł a d 4
Porównanie profilu rozpuszczania kompozycji według wynalazku z kompozycjami aktualnie oferowanymi na rynku niemieckim.
Na rynku niemieckim znajdują się preparaty z fenofibratem z natychmiastowym lub opóźnionym uwalnianiem. Podobnie jak we Francji, istnieją obok siebie postacie 100 mg i 300 mg (konwencjonalne) oraz postacie 67 i 200 mg (mające podniesioną dostępność biologiczną zgodnie z danymi według opisu EP-A-0330532). Tymi produktami są:
- Fenofibrate - ratiopharm; Ratiopharm - Ulm;
Kapsułki;
Kompozycja: 100 mg fenofibratu;
Zaróbki: laktoza, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu, barwnik E 171, żelatyna.
- Durafenat; Durachemie - Wolfratshausen Kapsułki;
Kompozycja: 100 mg fenofibratu;
Zarobki: laktoza, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu, barwnik E 171, żelatyna.
- Normalip pro; Knoll - Ludwigshafen;
Kapsułki;
Kompozycja: 200 mg fenofibratu;
Zaróbki: Crospovidone, żelatyna, jednowodna laktoza, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, laurylosiarczan sodu, barwniki E 132 i E171.
Przeprowadzono porównanie pomiędzy:
- Tabletką według wynalazku wytworzoną według Przykładu 1 (2 x 100 mg);
- Normalip pro® (200 mg);
- Lipanthyl®200M (200 mg) (zgodnie z poprzednim przykładem);
- Fenofibrate firmy Ratiopharm (2 x 100 mg);
- Durafenat® (2 x 100 mg).
Próby przeprowadzone były w warunkach takich samych jak w poprzednich przykładach. Na fig. 2 zestawiono podsumowanie wyników.
Wyniki te wyraźnie pokazują, że kompozycje według wynalazku mają zdecydowanie polepszone rozpuszczanie w porównaniu do kompozycji ze stanu techniki.
Oczywiście, niniejszy wynalazek nie jest ograniczony do opisanych powyżej przykładów wykonania, ale może być przedmiotem licznych odmian łatwo osiągalnych dla specjalistów z tej dziedziny.

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. farmaceutyczna o wysokiej dostępności biologicznej zawierająca fenofibrat, znamienna tym, że zawiera:
    (a) obojętny, rozpuszczalny w wodzie nośnik pokryty co najmniej jedną warstwą zawierającą składnik aktywny w postaci rozdrobnionego mikrocząsteczkowo fenofibratu mającego wielkość cząsteczek mniejszą niż 20 mm, polimer hydrofilowy i, opcjonalnie, środek powierzchniowo czynny, przy czym rozpuszczalny w wodzie nośnik stanowi od 10 do 80% wagowych, fenofibrat stanowi od 5% do 50% wagowych, polimer hydrofilowy stanowi od 20% do 60% wagowych, a środek powierzchniowo czynny stanowi od 0 do 10% wagowych składnika (a), oraz (b) opcjonalnie, jedną lub kilka zewnętrznych faz lub warstw.
  2. 2. Komppozcja weeług zzss-z. 1, zznmieenn tym, śż zzwiera śroodk ppwieizzhniowo ccznny wraz z fenofibratem i polimerem hydrofilowym.
  3. 3. Komppozyjaweeług zzasz 1 albb2, z znmieenntym. żż zza/way w niejzplimprhnyło-iowe stanowi poliwinylopirolidon.
  4. 4. Komppz:zyja wedku zzi^z. 2, znamienna tt/m, żż zć^\^ć^rrt^ w niee fekyfibrat i śroode ppwierzchniowo czynny są razem rozdrobnione mikrocząsteczkowo.
  5. 5. Komppozyjaweeługzzstrz.2 albb4, z znmieenntym. żż ś rookiem ppwiekzzhhioweccznnym jest laurylosiarczan sodu.
  6. 6. Komppozyja weeługzastrz.3,zznameenn aym, żepoliwinylowirolidkn stasywiccnajmpiej j5% wagowych.
    PL 194 802 B1
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 2 albo 3, albo 6, znam ienna tym, że stosunek wagowy fenofibrat/polimer hcdzseilswc yswsrtc jest między 1/10 s 4/1.
  8. 8. Kompozycja wydług zastrz. 7, znamienna tym, że stossnek wygowy feeoOboza/polimed hydrofilowc yswsrtc jest międyc 1/2 s 2/1.
  9. 9. Kompozycja w^e^łr^g syst^. f slbo S, snamienaa tym, se w sOnieeieeiu So sięęasu stłasniks (s), obojętec, royonsycyslec w wodyie eośeik stseowi od 20 do 50% wsoowcch, feeofibrst stseowi od 20 do 45% wsoowcch, polimer hcdrofilowc stgeowi od 25 do 45% wsoowcch, s środek powierycheiowo cyceec stgeowi od 0,1 do 3% wsoowcch.
  10. 10. Kompozycca według 1 albo 9, znamienna tym, że wielkość pooedynczych cząstecyek obojęteeoo, royonsycygleeoo w wodyie eośeiks ygwgrtg jett w oryeOyigle od 50 do 500 mm.
  11. 11. Kompooycja weeług zaatrz. fO, znamienaa tym, se ppsiaso sdolneoś foopuntccysia co nejmeiej 10% w cystie 5 mient, 20% w cystie 10 mient, 50% w cystie 20 mient i 75% w cystie 30 mient, ymieryoeą pryc neccin metodc wirnjąceoo ottrys pryc 75 obr/mie. yoodeie y Enropese Phsrmscoooeis, w środowitkn roypntycyseis tkłsOsjąccm tię y wodc i y 2% wsoowcch Polctorbste 80 lnb y 0,025M lsnrclotisrcysen todn.
  12. 12. Oompoyccjs wedłno ysttry. 10 slbo 11, zaamieaaa ty,, ee ms pottsć tsbletki.
  13. 13. Sposób wycwarzania kompozycci farmaceunycznee o wysokiee dostępnoścć biologicznee zawierającej feeofibrat, tkłsOsjącej tię y (s) obojęteeoo, roypntycysleeoo w wodyie eośeiks pokrcteoo co esjmeiej jedeą wsrttwą yswiersjącą tkłsdeik sktcwec w pottsci roydrobeioeeoo mikrocyąttecykowo feeofibrstn msjąceoo wielkość cyąttecyek meiejtyą eia 20 mm, polimer hcdrofilowc i, opcjoesleie, środek powierycheiowo cyceec, odyie roypntycyslec w wodyie eośeik ttseowi od 10 do 80% wsoowcch, feeofibrat ttseowi od 5% do 50% wsoowcch, polimer hcdrofilowc ttseowi od 20% do 60% wsoowcch, s środek powierycheiowo cyceec ttseowi od 0 do 10% wsoowcch tkłsOeiks (s), orsy (b) opcjoesleie, jedeej lnb kilkn yeweętryecch fsy lnb wsrttw, zaaraieaay ty,, ee obejmnje etspc, yoodeie y którymi:
    (x) przygotowuęe się zswiesinę rozdrobnionego mikrocząsteczkowo fenofibratu o wielkości cząttecyki poeiaej 20 mm, w roytworze polimern hcdrofiloweoo i opcjoesleie środks powierzcheiowo cyceeeoo, (c) zawiesinę z eeapu (x) nanosi się, w granulatooze ze złożem fuidalnym, na obooętny, rozpntycyslec w wodyie eośeik, po cycm (y) of^ccj^r^^lr^i^, o-rzymane w ten sposób granul powleka się jedną lub kHkoma fazami lub wsrttwsmi.
  14. 14. Spooób w^e^ła^g z^^tr^. 13, znamienny tym, żet j ako ροΗγ,ο- hydro-ilowy stośuęa się? pc^ll·e^ieclopirolidoe.
  15. 15. Sppotó w^e^ług żystrz. f3, szamieeaa tym, że j a^o Stu^o^^^ ppwie-zyCrιiowo sc-coo tię lsnrclotisrcyse todn.
  16. 16. Sposób weeług zastrz. f4, znamienna tym, ze pollwinolopirolleon stosuęa się w l ΙοΟοϊ 25% wsoowcch.
  17. 17. Spotób wedłno zssOz. 13, zaameeaay tym, ee nOrzcmu-e tię ttotneek wsoowc feeofibrat/polimer hcdrofilowc w yskretie pomiędyc 1/10 s 4/1.
  18. 18. Spotób wedłno ysttry. 17, zaamieaay tyii, ee ntrzcmnje tię ttotneek wsoowc feeofibrat/polimer hcdrofilowc w yskretie pomiędyc 1/2 s 2/1.
  19. 19. SspsSó fweług ζ—ϋζ. ^żlób f1, szamieeaa tym, że wżOniekiekiu ζοζι|,ζ-ζ ζΜζ—οϊΙο jal, obojętec, roypntycyslec w wodyie eośeik ttseowi od 20 do 50% wsoowcch, feeofibrat ttseowi od 20 do 45% wsoowcch, polimer hcdrofilowc ttseowi od 25 do 45% wsoowcch, s środek powierycheiowo cyceec ttseowi od 0,1 do 3% wsoowcch.
  20. 20. Sposób weeług z^^tr^. f3 albo f9, snamienna tym, se wielkoSć pp-aeonccycc ccąsteccyk obojęteeoo, roypntycysleeoo w wodyie eośeiks ntrycmnje tię w prze0yisle od 50 do 500 ,o.
  21. 21. Sposób według zastrz. 13, tym, że obeemuęe etap, w kłórym sprasowuęe się prodnktc otrycmsee w etspie (c) lnb (y).
PL334748A 1997-01-17 1998-01-16 Kompozycja farmaceutyczna o wysokiej dostępności biologicznej zawierająca fenofibrat oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o wysokiej dostępnosci biologicznej zawierającej fenofibrat PL194802B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9700479A FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1997-01-17 Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
PCT/IB1998/000065 WO1998031361A1 (fr) 1997-01-17 1998-01-16 Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL334748A1 PL334748A1 (en) 2000-03-13
PL194802B1 true PL194802B1 (pl) 2007-07-31

Family

ID=9502710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL334748A PL194802B1 (pl) 1997-01-17 1998-01-16 Kompozycja farmaceutyczna o wysokiej dostępności biologicznej zawierająca fenofibrat oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o wysokiej dostępnosci biologicznej zawierającej fenofibrat

Country Status (36)

Country Link
US (18) US6074670A (pl)
EP (6) EP1273294B1 (pl)
JP (6) JP4219988B2 (pl)
KR (2) KR100391104B1 (pl)
CN (2) CN1278678C (pl)
AR (1) AR011411A1 (pl)
AT (4) ATE324885T1 (pl)
BR (1) BR9806738A (pl)
CA (5) CA2372561A1 (pl)
CY (4) CY2396B1 (pl)
CZ (1) CZ297251B6 (pl)
DE (5) DE69811855T2 (pl)
DK (5) DK2050445T4 (pl)
DZ (1) DZ2398A1 (pl)
EE (1) EE04042B1 (pl)
EG (1) EG23978A (pl)
ES (5) ES2195308T3 (pl)
FR (1) FR2758459B1 (pl)
HK (3) HK1023071A1 (pl)
HU (3) HU228849B1 (pl)
ID (1) ID22528A (pl)
IL (1) IL130790A0 (pl)
IN (1) IN187906B (pl)
IS (1) IS5097A (pl)
MA (1) MA26466A1 (pl)
NO (2) NO329200B1 (pl)
NZ (1) NZ336462A (pl)
PL (1) PL194802B1 (pl)
PT (4) PT952829E (pl)
RU (3) RU2238089C2 (pl)
SK (1) SK285847B6 (pl)
TN (1) TNSN98009A1 (pl)
TR (1) TR199901660T2 (pl)
UA (1) UA61096C2 (pl)
WO (1) WO1998031361A1 (pl)
ZA (1) ZA98324B (pl)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2783421B1 (fr) * 1998-09-17 2000-11-24 Cll Pharma Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
WO2000030616A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Rtp Pharma Inc. Dispersible phospholipid stabilized microparticles
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP4748839B2 (ja) * 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
EG23951A (en) * 1999-03-25 2008-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Cilostazol preparation
CA2270306C (en) * 1999-04-27 2000-09-26 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising co-micronized fenofibrate
US6465011B2 (en) * 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6368620B2 (en) 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
FR2795961B1 (fr) * 1999-07-09 2004-05-28 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
US7863331B2 (en) 1999-07-09 2011-01-04 Ethypharm Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
FR2803203B1 (fr) * 1999-12-31 2002-05-10 Fournier Ind & Sante Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate
US6531158B1 (en) * 2000-08-09 2003-03-11 Impax Laboratories, Inc. Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US7125565B2 (en) 2000-12-01 2006-10-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition improved in the solubility or oral absorbability
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
FR2819720B1 (fr) 2001-01-22 2004-03-12 Fournier Lab Sa Nouveaux comprimes de fenofibrate
ATE357216T1 (de) * 2001-02-22 2007-04-15 Jagotec Ag Fibrat-statin kombinationen mit verminderten von der nahrungsaufnahme abhängigen auswirkungen
JPWO2002069957A1 (ja) * 2001-03-01 2004-07-02 グレラン製薬株式会社 フェノフィブラート含有組成物
EP2347756B1 (en) * 2001-07-06 2019-05-08 Veloxis Pharmaceuticals A/S Controlled agglomeration
GB0119480D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
US20030091634A1 (en) * 2001-09-14 2003-05-15 Pawan Seth Delayed release tablet of venlafaxin
US20030118647A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-26 Pawan Seth Extended release tablet of metformin
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
EP1469832B2 (en) 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
ES2334991T3 (es) * 2002-03-26 2010-03-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Microparticulas de farmaco.
EP2228060A1 (en) * 2002-05-03 2010-09-15 Skyepharma Canada Inc. Oral dosage forms comprising fenofibrate
US6828334B2 (en) * 2002-05-23 2004-12-07 Usv Limited Fenofibrate-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
FR2841138B1 (fr) * 2002-06-25 2005-02-25 Cll Pharma Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
EP1539117A4 (en) * 2002-06-28 2005-12-14 Shire Lab Inc FORMULATIONS BASED ON FENOFIBRATE AND / OR FENOFIBRATE DERIVATIVES HAVING IMPROVED ORAL BIOAVAILABILITY
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
EP2295529B2 (en) 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use
SE0202188D0 (sv) * 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
AU2003263480A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-19 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of fenofibrate having high bioavailability
JP5404990B2 (ja) * 2002-10-23 2014-02-05 グラクソスミスクライン・バイオロジカルス・ソシエテ・アノニム マラリアに対するワクチン接種の方法
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
CN100367947C (zh) * 2002-12-04 2008-02-13 徐州恩华赛德药业有限责任公司 具有抗高血脂症的含非诺贝特的药物组合物
EP1569623B1 (en) 2002-12-13 2008-10-15 Jagotec Ag A topical nanoparticulate spironolactone formulation
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
CN101480384A (zh) * 2002-12-17 2009-07-15 阿伯特有限及两合公司 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂
US7259186B2 (en) 2002-12-17 2007-08-21 Abbott Laboratories Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof
US20040142903A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-22 Par Pharmaceutical Inc. Bioavailable fenofibrate compositions, methods for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia and processes for the preparation of such compositions
US20040162320A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-19 Pawan Seth Solid composition containing nisoldipine a mixture of polyethylene oxides and an antioxidant
FR2851734B1 (fr) * 2003-02-28 2006-06-09 Galenix Innovations Procede pour la fabrication d'une composition pharmaceutique sous la forme de comprimes contenant un fibrate et comprimes obtenus selon le procede
EP1601668B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
CA2517573C (en) * 2003-03-07 2011-12-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
ES2318274T3 (es) * 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7601756B2 (en) * 2003-06-06 2009-10-13 Snowden Pharmaceuticals, Llc Method of treatment for irritable bowel syndrome
DE10325989A1 (de) * 2003-06-07 2005-01-05 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von und daraus resultierende Mikropellets sowie deren Verwendung
FR2857591B1 (fr) * 2003-07-17 2007-11-02 Ethypharm Sa Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite
WO2005011635A2 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
US20070014846A1 (en) * 2003-10-10 2007-01-18 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
KR20060085686A (ko) * 2003-10-10 2006-07-27 라이프사이클 파마 에이/에스 피브레이트를 포함하는 고형 제제
US20060068015A1 (en) * 2003-10-10 2006-03-30 Per Holm Solid dosage form comprising a fibrate and a statin
US20050096390A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and pravastatin
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
US20050096391A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
US20050142203A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Grant Heinicke Oral dosage formulations of active pharmaceutical ingredients and methods of preparing the same
DE102004002761B4 (de) * 2004-01-20 2017-01-05 Daimler Ag Verfahren zum Betrieb eines Antriebsstrangs eines Kraftfahrzeugs
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
FR2868079B1 (fr) * 2004-03-29 2007-06-08 Seppic Sa Tensioactifs sous forme de poudre utilisables dans des comprimes ou des gelules procede de preparation et compositions les contenant
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US8026281B2 (en) * 2004-10-14 2011-09-27 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Treating metabolic syndrome with fenofibrate
EP1827416A1 (en) * 2004-12-03 2007-09-05 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions
EP1830830A4 (en) * 2004-12-06 2010-02-10 Reliant Pharmaceuticals Inc OMEGA-3 FATTY ACIDS AND DYSLIPIDEMIC MEANS FOR LIPID THERAPY
JP2008522972A (ja) * 2004-12-06 2008-07-03 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 脂肪酸エステルを有する安定性フェノフィブラート組成物
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
US20060240047A1 (en) * 2005-01-14 2006-10-26 Avax Technologies, Inc. Method for producing a vaccine for the treatment of cancer
KR20070094666A (ko) * 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
JP2006273849A (ja) * 2005-03-02 2006-10-12 Aska Pharmaceutical Co Ltd フェノフィブラート含有組成物
US20060211763A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-21 Abdel Fawzy Treatment with Statin and Omega-3 Fatty Acids and a Combination Product Thereof
KR20070113289A (ko) * 2005-03-30 2007-11-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 멘톨 또는 ｐｅｇ/폴록사머를 함유하는 개선된페노피브레이트 제제
EP1707197A1 (en) 2005-03-30 2006-10-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations containing fenofibrate and a surfactant mixture
MX2007012124A (es) * 2005-03-30 2007-11-21 Teva Pharma Formulaciones mejoradas de fenofibrato.
US20070148233A1 (en) * 2005-12-28 2007-06-28 Lerner E I Pharmaceutical formulations of fenofibrate having improved bioavailability
US20070148234A1 (en) * 2005-04-08 2007-06-28 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
US20060280790A1 (en) * 2005-04-08 2006-12-14 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
US20080152714A1 (en) * 2005-04-08 2008-06-26 Yi Gao Pharmaceutical Formulations
US20070185199A1 (en) * 2005-04-08 2007-08-09 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
JP2008540644A (ja) * 2005-07-15 2008-11-20 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 新規粒質化方法及びそれから生成される粒質物
US20070014853A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Pharmaceutical dosage form containing novel pharmaceutical granulate
US20070014854A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Novel granulation process
US20070015834A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing PEG/Poloxamer
US20070015833A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing menthol
DE102005047561A1 (de) * 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
EP1785133A1 (en) 2005-11-10 2007-05-16 Laboratoires Fournier S.A. Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
ES2325450T3 (es) 2005-12-28 2009-09-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Formulaciones farmaceuticas de fenofibrato con una biodisponibilidad mejorada.
JP2009522258A (ja) * 2005-12-28 2009-06-11 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 増大したバイオアベイラビリティを有するフェノフィブラートの医薬製剤
EP2026787B1 (en) * 2006-05-13 2013-12-25 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising repaglinide and metformin
WO2008002591A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
US20090074872A1 (en) * 2006-06-26 2009-03-19 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
AU2007265452A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active agent formulations, methods of making, and methods of use
EP2063861B1 (en) 2006-09-15 2015-02-25 Echo Pharmaceuticals B.V. Dosage unit for sublingual, buccal or oral administration of water-insoluble pharmaceutically active substances
US20100034888A1 (en) * 2006-09-15 2010-02-11 Hubert Clemens Pellikaan Granulate containing a pharmaceutically active substance and method for its manufacture
US20080090903A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Pandey Ramendra N Phenylalkyl carbamate compositions
US20110097414A1 (en) * 2007-02-26 2011-04-28 Sandal Roshan Lal Pharmaceutical compositions comprising adsorbate of fenofibrate
MX2009006114A (es) * 2007-03-02 2009-11-10 Meda Pharmaceuticals Inc Composiciones que comprenden carisoprodol y metodos de uso de las mismas.
US7872560B2 (en) * 2007-03-19 2011-01-18 Abc Taiwan Electronics Corp. Independent planar transformer
NZ582794A (en) 2007-07-26 2012-09-28 Amgen Inc Modified lecithin-cholesterol acyltransferase enzymes
US20100285126A1 (en) * 2007-08-02 2010-11-11 Rahul Dabre Pharmaceutical compositions of fenofibrate
AU2008303129B2 (en) * 2007-09-25 2013-08-01 Formulex Pharma Innovations Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
US20090202649A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Subhash Gore Fenofibrate formulations
CN102083467B (zh) 2008-03-11 2013-12-25 Aska制药株式会社 固体分散体及其药物组合物、以及它们的制备方法
WO2010075065A2 (en) 2008-12-15 2010-07-01 Banner Pharmacaps, Inc. Methods for enhancing the release and absorption of water insoluble active agents
FR2940118B1 (fr) 2008-12-24 2013-08-09 Ethypharm Sa Formulation pharmaceutique de fenofibrate nanonise
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
EP2373307A1 (en) 2009-01-02 2011-10-12 Fournier Laboratories Ireland Limited Novel use of fibrates
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
WO2010092925A1 (ja) * 2009-02-12 2010-08-19 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
CN102458373A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 株式会社三养生物制药 生物利用度提高的包含难溶性药物的微球及其制备方法
US20110217369A1 (en) * 2009-09-03 2011-09-08 Ranbaxy Laboratories Limited Fenofibrate compositions
KR100980752B1 (ko) * 2009-12-17 2010-09-07 삼일제약주식회사 담체 표면 상에 흡착된 페노피브레이트를 포함하는 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101202994B1 (ko) 2010-04-12 2012-11-21 한미사이언스 주식회사 페노피브린산 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
US10192644B2 (en) 2010-05-11 2019-01-29 Lightbridge Corporation Fuel assembly
WO2011143172A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Thorium Power, Inc. Fuel assembly with metal fuel alloy kernel and method of manufacturing thereof
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
GB201118182D0 (en) 2011-10-21 2011-12-07 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2013064853A1 (en) 2011-11-05 2013-05-10 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose oral pharmaceutical compositions of fenofibrate
EP2788384B1 (en) 2011-12-08 2017-08-09 Amgen Inc. Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
US9452107B2 (en) 2012-04-16 2016-09-27 New Jersey Institute Of Technology Systems and methods for superdisintegrant-based composite particles for dispersion and dissolution of agents
US8722083B2 (en) 2012-06-25 2014-05-13 Mylan, Inc. Fenofibrate formulation
US9439860B2 (en) 2012-06-25 2016-09-13 Mylan, Inc. Fenofibrate formulation
WO2014091318A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose pharmaceutical compositions of fenofibrate
EP2842547A1 (en) 2013-08-27 2015-03-04 Freund Pharmatec Ltd. Improved fenofibrate compositions
EP3046551B1 (en) 2013-09-18 2020-08-05 Georgetown University Treating neurodegenerative disease with fenofibrate and analogs thereof
KR101576587B1 (ko) * 2014-02-05 2015-12-10 한양대학교 에리카산학협력단 신규한 페노피브레이트 함유 젤라틴 나노입자
PT3154528T (pt) 2014-06-11 2023-06-22 SpecGx LLC Composições secas por pulverização possuindo diferentes perfis de dissolução e processos para a sua preparação
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
CN104352466A (zh) * 2014-11-17 2015-02-18 辰欣药业股份有限公司 一种非诺贝特组合物及其制剂
CN104922078B (zh) * 2015-06-23 2018-10-23 上海市计划生育科学研究所 非诺贝特迟释微丸、制备方法及应用
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20180118719A (ko) 2016-03-04 2018-10-31 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
CN107049981A (zh) * 2017-04-11 2017-08-18 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种速释氨磺必利药物组合物及其制备方法
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
DK3769765T3 (da) 2018-03-19 2024-05-13 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Farmaceutisk sammensætning indeholdende natriumalkylsulfat
ES2931301T3 (es) 2019-07-31 2022-12-28 Intas Pharmaceuticals Ltd Composición farmacéutica que comprende inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fenofibrato
EP3943071A1 (de) 2020-03-31 2022-01-26 Zurab Durmischchanowitch Khinikadze Zusammensetzung, enthaltend natürliche lipophile verbindungen, verwendung der zusammensetzung und verfahren zur herstellung der zusammensetzung
KR102489384B1 (ko) * 2020-09-29 2023-01-18 애드파마 주식회사 생체이용율이 개선된 페노피브레이트 입자를 포함하는 약제학적 조성물
US20240108609A1 (en) 2022-09-15 2024-04-04 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US58005A (en) * 1866-09-11 Improvement in distilling petroleum and other liquids
US5783A (en) * 1848-09-19 Spinoabdominal supporter
US6655A (en) * 1849-08-21 Eirepboof safe
US9496A (en) * 1852-12-21 Method of measuring cloth on the cloth-beam
US57999A (en) * 1866-09-11 Improved composition for roofing
US57998A (en) * 1866-09-11 Improvement in broom-heads
US92597A (en) * 1869-07-13 Improved counterpoise gun-carriage
US58004A (en) * 1866-09-11 Improved lap-joint for belting
US104060A (en) * 1870-06-07 Improvement in organ-bellows
US57997A (en) * 1866-09-11 Improvement in malt-ksln floors
US104051A (en) * 1870-06-07 Improvement in handles of sheet-metal spoons, forks
US114839A (en) * 1871-05-16 Improvement in apparatus for aerating beer-barrels
US168413A (en) * 1875-10-05 Improvement in hydrants
US2953497A (en) * 1953-06-03 1960-09-20 Howard A Press Therapeutic tablets
US2776996A (en) * 1955-12-22 1957-01-08 Du Pont Manufacture of beta-methylmercaptopropionaldehyde
CH543472A (fr) 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
FR2314917A1 (fr) * 1975-06-20 1977-01-14 Rhone Poulenc Ind Procede de fabrication de l'aldehyde beta-methylthiopropionique
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
ATE5852T1 (de) 1978-11-20 1984-02-15 American Home Products Corporation Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung.
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
FR2494112B1 (pl) * 1980-11-19 1986-01-10 Laruelle Claude
DE3107933A1 (de) * 1981-03-02 1982-09-16 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ZA822995B (en) * 1981-05-21 1983-12-28 Wyeth John & Brother Ltd Slow release pharmaceutical composition
US4463743A (en) * 1981-12-14 1984-08-07 Brunswick Corporation Capacitor discharge ignition system for internal combustion engines
FR2532706B1 (fr) * 1982-09-07 1987-04-30 Renault Dispositif d'amortissement et vibrations d'un coupleur elastique en milieu humide, en particulier pour convertisseur de couple
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IE55745B1 (en) * 1983-04-06 1991-01-02 Elan Corp Plc Sustained absorption pharmaceutical composition
US4684516A (en) * 1983-08-01 1987-08-04 Alra Laboratories, Inc. Sustained release tablets and method of making same
FR2557459B1 (fr) * 1984-01-02 1986-05-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
GB8414221D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Unit dosage form
IT1180507B (it) 1984-06-29 1987-09-23 Roberto Valducci Procedimento per la preparazione di etofibrato o sostanze di pari o simili caratteristiche, in microgunuli-ritardo e prodotto ottenuto con tale procedimento
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
EP0179583A1 (en) 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs
US4649082A (en) 1985-03-07 1987-03-10 Ppg Industries, Inc. Radiation curable compositions based on radiation curable esters of polyfunctional hydroxyl-containing carboxylic acids
US4716033A (en) 1986-03-27 1987-12-29 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with surfactant and their preparation
FR2602423B1 (fr) * 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
CH668553A5 (de) * 1987-02-02 1989-01-13 Mepha Ag Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung.
US4859703A (en) * 1987-06-15 1989-08-22 Warner-Lambert Company Lipid regulating compositions
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
DE3807895A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US4961891A (en) * 1988-10-04 1990-10-09 Garlock, Inc. Method of making high compressibility gasket material
US4927639A (en) * 1989-02-02 1990-05-22 Warner-Lambert Company Modified release gemfibrozil composition
US4992277A (en) * 1989-08-25 1991-02-12 Schering Corporation Immediate release diltiazem formulation
GB9015872D0 (en) * 1990-07-19 1990-09-05 Secr Defence Production of ceramic filaments
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DK0519144T3 (da) * 1991-06-21 1998-03-23 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Ny galenisk proces for omeprazol indeholdende pellets
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
IT1264020B (it) * 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
US5905171A (en) * 1995-06-22 1999-05-18 Novus International, Inc. Process for the preparation of 3-(methylthio)propanal
US5549906A (en) * 1993-07-26 1996-08-27 Pharmacia Ab Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
SE9402422D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
FR2723536A1 (fr) * 1994-08-11 1996-02-16 Seth Pawan Composition permettant une liberation selective d'un principe actif
FR2723586A1 (fr) 1994-08-11 1996-02-16 Seth Pawan Nouvelles compositions contenant de la cimetidine et associations en derivant
US5545628A (en) 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US6348469B1 (en) * 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) * 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
SI9500173B (sl) * 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
ES2236628T3 (es) * 1995-09-21 2005-07-16 Pharma Pass Ii Llc Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion.
DE19608750A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Durachemie Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat-Präparaten
US6048547A (en) * 1996-04-15 2000-04-11 Seth; Pawan Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2758461A1 (fr) 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5952396A (en) * 1997-06-16 1999-09-14 Raychem Corporation Low modulus elastomer
CA2214895C (en) * 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
US6334192B1 (en) * 1998-03-09 2001-12-25 Ronald S. Karpf Computer system and method for a self administered risk assessment
US6096341A (en) * 1998-10-30 2000-08-01 Pharma Pass Llc Delayed release tablet of bupropion hydrochloride
US6033686A (en) * 1998-10-30 2000-03-07 Pharma Pass Llc Controlled release tablet of bupropion hydrochloride
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6180138B1 (en) 1999-01-29 2001-01-30 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6368622B2 (en) 1999-01-29 2002-04-09 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption
GB2363866B (en) * 2000-05-31 2002-11-06 Intamission Ltd Data processing apparatus, method and system
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
EP2083005A1 (en) * 2000-09-29 2009-07-29 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as HDAC inhibitors
EP1414433B1 (en) 2001-08-07 2006-04-12 Laboratoires SMB SA Improved pharmaceutical composition containing a ppar alpha agent and a process for preparing it
WO2003013608A1 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 Galephar M/F ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINAITION OF PPARα AND A HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR

Also Published As

Publication number Publication date
DE29825080U1 (de) 2004-11-04
DE69829591D1 (de) 2005-05-04
US20040057999A1 (en) 2004-03-25
EP2050445A3 (fr) 2009-09-09
CA2372576A1 (fr) 1998-07-17
JP4365343B2 (ja) 2009-11-18
DK0952829T3 (da) 2003-06-23
CA2448630A1 (fr) 1998-07-17
SK285847B6 (sk) 2007-09-06
HUP0000808A3 (en) 2001-02-28
AU5336798A (en) 1998-08-07
CA2219475C (fr) 2002-07-09
US20020009496A1 (en) 2002-01-24
HU0400409D0 (hu) 2004-04-28
US6652881B2 (en) 2003-11-25
EP2050445B1 (fr) 2013-06-26
CY2396B1 (en) 2004-09-10
ZA98324B (en) 1998-08-12
BR9806738A (pt) 2000-02-29
FR2758459A1 (fr) 1998-07-24
RU2196580C2 (ru) 2003-01-20
US7041319B2 (en) 2006-05-09
US20090035379A1 (en) 2009-02-05
EE04042B1 (et) 2003-06-16
KR100391104B1 (ko) 2003-07-12
JP2009143967A (ja) 2009-07-02
US20040057997A1 (en) 2004-03-25
US20040058005A1 (en) 2004-03-25
RU2002109746A (ru) 2004-03-20
JP2005206614A (ja) 2005-08-04
DK1275387T3 (da) 2006-08-28
WO1998031361A1 (fr) 1998-07-23
US7037529B2 (en) 2006-05-02
DE69811855D1 (de) 2003-04-10
DK2050445T4 (da) 2021-10-18
DZ2398A1 (fr) 2003-06-04
ES2427252T3 (es) 2013-10-30
CN1278678C (zh) 2006-10-11
DK1273294T3 (da) 2006-03-13
HK1131051A1 (en) 2010-01-15
DE69834437T2 (de) 2006-11-16
JP2007326878A (ja) 2007-12-20
JP4219988B2 (ja) 2009-02-04
RU2238089C2 (ru) 2004-10-20
EP1273293B1 (fr) 2005-03-30
EP1468681A1 (fr) 2004-10-20
ATE291911T1 (de) 2005-04-15
ATE307576T1 (de) 2005-11-15
ES2263714T3 (es) 2006-12-16
IS5097A (is) 1999-06-29
ES2241931T3 (es) 2005-11-01
ES2254569T3 (es) 2006-06-16
DE69832108D1 (de) 2005-12-01
EG23978A (fr) 2008-02-26
US8329214B2 (en) 2012-12-11
PT1275387E (pt) 2006-08-31
CA2372561A1 (fr) 1998-07-17
CZ253599A3 (cs) 1999-11-17
HK1065952A1 (en) 2005-03-11
HUP0000808A2 (hu) 2000-12-28
DE69832108T2 (de) 2006-09-21
CY2513B1 (en) 2005-12-23
EP1273294A1 (fr) 2003-01-08
CA2372576C (fr) 2004-02-10
PT1273293E (pt) 2005-06-30
US20080064759A1 (en) 2008-03-13
IN187906B (pl) 2002-07-20
NO329200B1 (no) 2010-09-13
KR20000070021A (ko) 2000-11-25
EP1273293A1 (fr) 2003-01-08
HU227758B1 (hu) 2012-02-28
DE69829591T2 (de) 2006-02-09
EP1275387A1 (fr) 2003-01-15
US20070190136A1 (en) 2007-08-16
US20030104051A1 (en) 2003-06-05
EP1273294B1 (fr) 2005-10-26
CN1243438A (zh) 2000-02-02
NZ336462A (en) 2000-09-29
RU2236850C2 (ru) 2004-09-27
UA61096C2 (uk) 2003-11-17
DE69834437D1 (de) 2006-06-08
JP2001511156A (ja) 2001-08-07
PT2050445E (pt) 2013-08-23
HU230685B1 (en) 2017-08-28
DK2050445T3 (da) 2013-09-08
ES2195308T3 (es) 2003-12-01
PT952829E (pt) 2003-07-31
US20020168413A1 (en) 2002-11-14
EP0952829A1 (fr) 1999-11-03
CN1496738B (zh) 2011-03-30
AU731964B2 (en) 2001-04-05
JP2009120623A (ja) 2009-06-04
EP1275387B1 (fr) 2006-05-03
US20070184103A1 (en) 2007-08-09
US20030104060A1 (en) 2003-06-05
ATE324885T1 (de) 2006-06-15
EP2050445B2 (fr) 2021-07-21
ID22528A (id) 1999-10-28
JP2011173927A (ja) 2011-09-08
CA2448623A1 (fr) 1998-07-17
ATE233556T1 (de) 2003-03-15
EP2050445A2 (fr) 2009-04-22
US8343540B2 (en) 2013-01-01
US6277405B1 (en) 2001-08-21
NO993519D0 (no) 1999-07-16
EE9900296A (et) 2000-02-15
US6596317B2 (en) 2003-07-22
JP4943975B2 (ja) 2012-05-30
CN1496738A (zh) 2004-05-19
US20040057998A1 (en) 2004-03-25
NO993519L (no) 1999-09-16
DK1273293T3 (da) 2005-06-27
MA26466A1 (fr) 2004-12-20
ES2427252T5 (es) 2022-02-14
PL334748A1 (en) 2000-03-13
KR100415897B1 (ko) 2004-01-24
TR199901660T2 (xx) 1999-09-21
CA2219475A1 (fr) 1998-07-17
US6589552B2 (en) 2003-07-08
CY2547B1 (fr) 2008-07-02
US20080063726A1 (en) 2008-03-13
US20040058004A1 (en) 2004-03-25
US20040092597A1 (en) 2004-05-13
EP0952829B1 (fr) 2003-03-05
NO20100034L (no) 1999-09-16
US6074670A (en) 2000-06-13
HU228849B1 (hu) 2013-06-28
FR2758459B1 (fr) 1999-05-07
HK1023071A1 (en) 2000-09-01
IL130790A0 (en) 2001-01-28
CY2560B1 (fr) 2008-07-02
TNSN98009A1 (fr) 2005-03-15
AR011411A1 (es) 2000-08-16
SK96299A3 (en) 2000-08-14
CZ297251B6 (cs) 2006-10-11
DE69811855T2 (de) 2003-12-18
US20020114839A1 (en) 2002-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194802B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna o wysokiej dostępności biologicznej zawierająca fenofibrat oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o wysokiej dostępnosci biologicznej zawierającej fenofibrat
WO1998031360A1 (en) Pharmaceutical composition having high bioavailability and method for preparing it
MXPA99006671A (en) Pharmaceutical composition of fenofibrate with high biological availability and method for preparing same