CN104922078B - 非诺贝特迟释微丸、制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有高生物利用度的非诺贝特迟释微丸及其制备方法。所述的微丸由载药丸芯和包裹在外的单层控释包衣层组成，所述的包衣层占载药丸芯总重量的6％～10％；以载药丸芯总重量为基准，所述的载药丸芯包含以下成分：非诺贝特60％～85％、空白丸芯5％～35％、黏合剂1％～5％和助流剂1％～5％；以包衣层总重量为基准，所述的包衣层包含以下成分：丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯以摩尔比1:2:0.1的共聚物45％～50％，甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯以摩尔比1:2:1的共聚物9％～12.5％，增塑剂5％～20％和抗粘剂20％～35％。本发明采用简单的速释包衣的处方工艺，却达到了意想不到的迟释效果，同时具有较高的生物利用度。

Description

非诺贝特迟释微丸、制备方法及应用

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种非诺贝特微丸、制备方法及其应用。

背景技术

目前，临床上可供选用的调脂药物分为5类：他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂及其它。各类药物由于化学结构和作用机理不同，其调脂疗效也有所区别。

非诺贝特(fenofibrate)是第三代苯氧乙酸类(即贝特类)调血脂药，化学名称为2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸异丙酯。有研究表明，它可使总甘油三酯(TG)降低25～59％，使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高1～34％，总胆固醇(TC)下降6％～27％。它在降低TG方面功效显著，是目前降低TG的首选药物。此外，非诺贝特还具有增强胰岛素敏感性、增加骨密度、改善微量白蛋白尿以及改善高尿酸血症等非调脂作用，这些作用可以同时改善患者并存的异常，适合Ⅱ型糖尿病或代谢综合症患者的血脂异常调节。

他汀类能显著降低TC、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平，是治疗高胆固醇血症的重要药物；贝特类降低TG显著，非诺贝特作为贝特类的代表，若与他汀类药物联用，可形成疗效互补，因此临床上可见非诺贝特与阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀类药物联用，不少研发企业也正致力于非诺贝特与他汀类药物复方制剂的研究，以显著改善混合型高脂血症患者的血脂谱。此种联合用药适用于有致动脉粥样硬化血脂异常的治疗，尤其在糖尿病和代谢综合症时伴有的血脂异常。

如上所述，虽然非诺贝特与他汀类药物联用在临床上具有不可替代的优势，但是此种联用的安全性必须引起高度重视。由于贝特类和他汀类药物均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，联用时会使发生不良反应的机会增多。因此，根据***心血管病防治研究中心制定的《中国成人血脂异常防治指南》，两者联用时不宜同时服用，宜采取贝特类药物与他汀类药物早晨和晚上错时服用的方式，以避免血药浓度的显著升高。然而，这种错时服用的方式给患者尤其是老年患者带来了极大不便，往往造成漏服等问题，达不到预期理想的调脂效果。因此将非诺贝特制成迟释制剂，利用药物延迟释放的剂型特征，如使非诺贝特延迟释放6小时以上，即可达到既同时服用他汀类药物(多数他汀类药物达峰时较短,如为阿托伐他汀达峰时间为1～2小时、辛伐他汀为4小时)又避免两者血药浓度同时升高的效果，不仅提高患者顺应性、不易出现漏服的情况又提高了与他汀类药物联用的安全性。但未见非诺贝特迟释制剂的相关报道。

非诺贝特是典型的生物药剂学分类***(BCS)中的Ⅱ类药物，即溶解度低、渗透性高，溶出速度是其体内吸收的限速步骤。其普通制剂标准剂量为100mg/次，每日三次，顺应性差，而且因溶解度和溶出速度低，吸收不完全，生物利用度低，影响药物的疗效。因此，如何提高非诺贝特制剂的生物利用度也是研究者们亟待解决的问题。

非诺贝特新剂型的开发也经历了从普通片剂到缓释胶囊、微粉化及纳米结晶片剂等一系列研发历程，每步研发历程都旨在进一步提高非诺贝特的生物利用度。上海爱的发制药有限公司生产的非诺贝特缓释胶囊商品名为()，规格为250mg，剂量为1粒/次，每日1次，无需餐后服用，减少了服药次数，提高了顺应性，有利于患者长期用药。然而该缓释胶囊仍存在生物利用度低的问题。法国Laboratories Fournier公司()采用微粉化技术，即将非诺贝特与表面活性剂混合在一起，通过气流粉粹机粉碎，得到平均粒径为6～7μm的物料，制备非诺贝特微粒化胶囊有效提高了药物的生物利用度。Abbott公司和Skyepharma公司分别采用专利技术和Dissocubes专利技术制备非诺贝特纳米结晶片剂，通过进一步减小药物粒径，大幅提高非诺贝特的溶出速率，从而提高非诺贝特制剂的生物利用度。

除了上述微粉化及纳米结晶技术外，在公开文献中,也有许多涉及提高非诺贝特生物利用度的方法：专利CN1243438A将微粉化非诺贝特的混悬液喷雾到水溶性惰性载体上；专利CN200780047730.5将非诺贝特和表面活性剂及亲水聚合物制成匀浆化溶液喷洒到惰性载体上。专利CN200810123751.7和CN200710126366.3将非诺贝特制成纳米制剂。专利CN201010123527.5将非诺贝特制成高度分散的固体制剂。这些文献均是将非诺贝特制成速释制剂，通过提高非诺贝特的溶出速率来达到提高其生物利用度的目的。

然而本发明的目的却是要推迟非诺贝特的释放速率，延迟药物的释放在很大程度上将有碍于非诺贝特生物利用度的提高，因此制备具有高生物利用度的非诺贝特迟释制剂具有很大难度。在公开文献中，尚无非诺贝特迟释制剂的相关报道。

发明内容

本发明鉴于上述课题而完成，目的是提供一种非诺贝特迟释制剂，该制剂在延迟非诺贝特释放的同时，兼顾提高非诺贝特的生物利用度。

本发明的另一个目的是提供制备高生物利用度的非诺贝特迟释微丸制剂的方法。该方法制得的微丸释药重现性好、处方简单、工艺设备要求低、产率高、适合工业化生产。

本发明的第三个目的是提供一种提高非诺贝特生物利用度的方法，通过采用具有良好水通透性的控释包衣层、原料药的微粉化、粉末上药以及微丸剂型，可以明显提高非诺贝特的生物利用度。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种非诺贝特迟释微丸，所述的微丸仅由载药丸芯和包裹在外的单层控释包衣层组成，所述的包衣层占载药丸芯总重量的6％～10％；以载药丸芯为重量基准，所述的载药丸芯包含以下成分的重量百分比：非诺贝特60％～85％、空白丸芯5％～35％、黏合剂1％～5％和助流剂1％～5％；以包衣层为重量基准，所述的包衣层包含以下成分的重量百分比：丙烯酸树酯45％～50％，丙烯酸树酯9％～12.5％，增塑剂5％～20％和抗粘剂20％～35％。

空白丸芯粒径为0.4～0.9mm,为蔗糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、无机盐、甘露醇、乳糖中的一种或任意比例的多种。

黏合剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠中的一种或任意比例的多种。

助流剂为微粉硅胶、滑石粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或任意比例的多种。

增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、癸二酸二丁酯的一种或任意比例的多种；

抗粘剂为滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或任意比例的多种。

一种非诺贝特迟释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)载药丸芯制备：

采用流化床粉末载药法制备非诺贝特载药丸芯。以空白丸芯为母核，加入微粉化非诺贝特粉末及助流剂并喷洒粘合剂到空白丸芯上。上药结束后，筛除40目以下部分的小丸，即得。

(2)迟释微丸制备：

称取丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯摩尔比为1:2:0.1的共聚物、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯摩尔比为1:2:1的共聚物、增塑剂和抗粘剂，溶解或分散于乙醇-水溶液中，制得包衣液，对步骤(1)中制得的载药丸芯进行包衣，包衣结束后干燥，得到非诺贝特迟释微丸。

上述制备方法中，微粉化非诺贝特粉末的粒径范围为10μm以下。

与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：

本发明首次研制了非诺贝特迟释制剂,本发明提供的非诺贝特迟释微丸不仅具有高生物利用度，而且能使非诺贝特延迟6小时后释放，使非诺贝特能与他汀类药物同时服用，提高了用药的安全性、有效性以及顺应性，从而为患者提供一种新的更好的选择。

本发明制得的非诺贝特迟释制剂具有高生物利用度，是已上市非诺贝特缓释制剂的149％，且达到了速释制剂的水平。

此外，本发明的非诺贝特迟释制剂还具有如下优点：

⑴处方工艺简单，未使用多层控释膜，仅单层具有良好的水通透性的混合聚合物薄膜即可达到迟释的目的；

(2)工艺设备要求低，药物粉末微粉化处理只需将粒径控制在10μm以下，满足粉末层积法载药的要求即可；

(3)产率高，制得的微丸只需筛除40目以下部分的小丸即可，无需严格控制微丸的粒径，大大提高了产率；

(4)释药重现性好，由于该给药***的释药行为是各个单元小丸释药行为的加和，且对原料药自身的粒径以及微丸的粒径要求较宽，因此个别小丸制备工艺上的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重的影响。

附图说明

图1为根据实施例2所制备的四批不同处方非诺贝特迟释微丸的累积释放度。

图2为根据实施例2三批相同处方所制备的非诺贝特迟释微丸的累积释放度。

图3为不含任何包衣层的载药丸芯(即实施例1所制备的非诺贝特载药丸芯)、不含隔离衣层的非诺贝特微丸(即本发明所制备的非诺贝特迟释微丸)及含隔离衣层的非诺贝特微丸的累积释放度比较图。

图4为实施2制备的非诺贝特迟释微丸与市售非诺贝特缓释胶囊剂 及微粒化制剂的平均血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

(一)关于包衣层

本发明的非诺贝特迟释微丸采用单层包衣层，即仅由载药丸芯和单层控释包衣层组成。

单层控释包衣层中含有聚合物包衣材料、增塑剂和抗粘剂。

聚合物包衣材料为Eugragit RS和Eugragit E的混合物(两者质量比例约为5:1～4:1)。Eugragit RS是甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(摩尔比1:2:0.1)共聚物，Eugragit E是甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(摩尔比1:2:1)共聚物。Eugragit E在pH 5以下介质中很快溶解，口服后Eugragit E迅速溶解形成孔洞，无法延缓体液进入含药层，现有技术均表明，若将Eugragit RS和Eugragit E相组合，得到的混合物薄膜在胃液中很快溶解，适合速释剂型的制备。若将Eugragit E用于缓控释包衣时，往往需要在外面再包一层肠溶衣，以便药物在消化道内缓慢释放，现有技术文献均无将该具有良好水通透性的混合控释膜单独用于迟释制剂的报道。

本发明尝试将该看似没有任何阻滞药物释放作用的包衣膜用于非诺贝特，却取得了意想不到的迟释效果。推测可能是因为控释包衣层具有良好的水通透性，加之非诺贝特自身溶解速度缓慢，虽然在长达6小时的迟释阶段未有非诺贝特药物被溶解释放，但粉末上药工艺所致的低密度含药层却早已被充分润湿，有利于后续非诺贝特的溶解释放。

本发明正是综合利用了具有良好水通透性的控释包衣层、原料药非诺贝特的微粉化、粉末上药以及微丸剂型本身有利于提高生物利用度的特点，有效地改善了该迟释制剂的生物利用度。

(二)关于包衣材料的含量

以包衣层总重量为基准，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯以摩尔比1:2:0.1的共聚物的为含量45％～50％，优选46％～48％。甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯以摩尔比1:2:1的共聚物的含量为9％～12.5％，优选10％～12％。

实施例

以下例举实施例和对比例对本发明的进行详细说明，但本发明并不被这些实施例所限制，在不改变本发明宗旨的前提下，本领域技术人员可以对本发明的各要素进行合理的变更。

若无具体指明，实施例和对比试验中的百分数均是指重量百分数。

实施例1载药丸芯的制备

A处方

表1:

*表中，q.s.表示适量。

B制备工艺

采用流化床粉末载药法制备非诺贝特载药丸芯：

将非诺贝特原料药粉末(江苏恩华药业有限公司)通过气流粉碎机(上海华力索菲科技有限公司，型号：JGM-H100)进行微粉化处理。进料速度为3kg/h，工作压力为8Mpa，连续粉碎两次后所得细粉经激光粒度仪测定粒度。结果显示，药物粒径为7.7μm。将微粉化非诺贝特粉末与助流剂混合均匀并将其加入加料器内；以空白丸芯为母核，并将其置于切线喷装置的物料槽内；调整流化风量为100m³/h、转盘转速为518rpm，使丸芯呈螺旋式流化运动状态；调节喷雾压力0.25MPa，喷入粘合剂至丸芯表面润湿，开启加料器的供粉槽加入上述微粉化非诺贝特粉末与助流剂的混合物。调节喷液速度与加粉速度，使上药操作顺利进行，避免微丸过湿或过干现象(稳定时最佳喷液速度为15g/min，加粉速度为25～30g/min)。上药结束后，筛除40目以下部分的小丸，即得。

实施例2迟释微丸的制备

A处方

表2：

*：PO：丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(摩尔比1:2:0.1)共聚物的粉末(购自Evonic公司)

100：丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(摩尔比1:2:0.1)共聚物的颗粒(购自Evonic公司)

100：甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(摩尔比1:2:1)共聚物的颗粒(购自Evonic公司)

PO：甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(摩尔比1:2:1)共聚物的粉末(购自Evonic公司)

B制备工艺

a.包衣液的配制：分别称取表2所示处方量的增塑剂置于烧杯中，加入乙醇，搅拌下加入表2所示处方量的及继续搅拌2小时以上，确保分散均匀并充分溶解；另称取表2所示处方量的抗粘剂，加入水，在搅拌下将抗粘剂水混悬液加入乙醇中，并搅拌均匀，调整至最终包衣液的溶剂为表2所示量的80％乙醇，共聚物及的总浓度为5％。

b.迟释微丸的制备工艺：称取50g非诺贝特载药丸芯置mini-glatt流化床内，调整进风压力为0.2bar，喷雾压力为1.5bar，物料温度为22～25℃，以喷雾速度为1.5g/min对载药丸芯底喷包衣液进行包衣。最后在所得包衣微丸中再撒入少量微粉硅胶，于40℃烘箱中干燥2h，取出，得到非诺贝特迟释微丸。

实施例3

药物累积释放度实验

(i)释放度测定方法：

取非诺贝特迟释微丸适量(相当于非诺贝特250mg)，照释放度测定法(中国药典2010年版附录ⅩD)，以含十二烷基硫酸钠(SLS)的pH 4.0水溶液1000mL为溶剂，转速为每分钟60转，依法操作，分别于1，4，7，10，18小时取溶液2mL，离心1min(10000rpm)，取上清液作为供试品溶液。

另精密称取非诺贝特对照品适量，加入甲醇1mL，超声溶解，用含十二烷基硫酸钠(SLS)的pH 4.0水溶液稀释成0.125mg/mL的溶液，作为对照品溶液。

分别取供试品溶液与对照品溶液各10μL注入液相色谱仪，按峰面积外标法计算药物累积释放度。

色谱条件如下：

色谱柱：Shim-pack VP-ODS(4.6mm×250mm，5μm，购自岛津制作所)

流动相：甲醇-水(80：20，v/v)

流速：1.0mL/min

柱温：35℃

检测器：紫外可见检测器

检测波长：286nm

进样量：20μL

(ii)释放度测定结果

实施例2所制备的4批不同处方非诺贝特迟释微丸的累积释放度见表3、图1。

表3

从表3、图1可以看出，按照实施例2所制备的4批不同处方微丸均具有明显的延迟释放特征，7h内的释放度均小于15％，12h内已基本释药完全，释放度达90％以上。

(iii)工艺重现性考察

按照实施例2的处方2-1分别制备三批非诺贝特迟释微丸以考察该该工艺的重现性，所制备的三批非诺贝特迟释微丸的累积释放度见表4，图2。

表4

从表4、图2可以看出，实施例2的非诺贝特微丸的制备工艺重现性良好。

比较例1

本发明在研制过程中意外地发现在同一载药丸芯上先包裹一层隔离衣后再包裹控释层，其释药行为与不含隔离衣的微丸有很大差异。

含隔离衣层的非诺贝特微丸的制备如下：

A载药丸芯的制备：同实施例1；

B包隔离衣层：隔离衣层的组成为羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)，用水配制成5％的隔离层包衣液，在流化床中用隔离层包衣液对步骤A所得的载药丸芯上药，包衣增重为载药丸芯重量的4％；

C包迟释衣层：用步骤B所得的含隔离衣层的载药丸芯替代实施例2中的非诺贝特载药丸芯，其他处方工艺均同实施例2。

不含任何包衣层的载药丸芯(即实施例1所制备的非诺贝特载药丸芯)、不含隔离衣层的非诺贝特微丸(即本发明所制备的非诺贝特迟释微丸)及含隔离衣层的非诺贝特微丸的累积释放度见表5，图3。

表5

从表5、图3可以看出，不含任何包衣层的载药丸芯药物释放迅速，在4小时后基本完全释放；而本发明即在载药丸芯基础上采用混合聚合物(和)对其进行单层包衣后微丸具有明显的延迟释放特征；但若在载药丸芯和单层控释包衣层间再加一层隔离衣层(HPMC，增重4％)后该延迟释放特征又被破坏，1h内的释放已达70％以上，无迟释效果。以上均说明本发明的迟释层虽只有单层包衣组成，却对非诺贝特的延迟释放起到意想不到的效果，增加隔离衣层反而达不到延迟释放的效果。

比较例2

本发明的迟释包衣层中和的配比对微丸的释药行为具有较大影响。

按照表6所示配制不同配比的和其他同实施例1及实施例2，它们的累积释放度比较见表7。

表6

表7

本发明控释包衣层由混合聚合物和组成，其中为水不溶性且高渗透性材料。从表7中可以看出，当该混合聚合物完全由组成时，或当的比例大于50％且 的含量小于9％时，微丸12h内释放度<70％，无法释药完全，体内生物利用度低；而当含量为47.3％但是的含量高达15.9％时，微球4h内释放度已达22％，7h内释放度已超过50％，虽然生物利用度良好，但是无法达到良好的迟释效果。

比较例3

本发明控释包衣层中混合聚合物为和的组合。在研制过程中曾使用过与或聚乙二醇6000或丁二酸的组合及其不同包衣增重，均未达到理想的释药结果，代表性的处方及累积释放度见表8和表9。

表8

PO：丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(摩尔比1:2:0.2)共聚物

表9

由上表可以看出，采用与聚乙二醇6000或丁二酸的组合，均达不到本发明的兼具迟释与高生物利用度的效果。

比较例4

本发明制备的非诺贝特迟释制剂(实施例2)，与市售非诺贝特缓释制剂及微粒化制剂的动物体内血药浓度对比实验

A体内分析方法

精密吸取0.8mL血浆置于5mL离心管中，加入25μg/mL内标溶液(4-氯-4'-羟基二苯甲酮)20μL和5mol/L盐酸0.2mL，涡旋5min，加入3mL正己烷-乙酸乙酯(9：1，v/v)，涡旋5min，13000rpm离心5min；精密吸取上层有机层2.5mL，转移至5mL离心管中，40℃氮气吹干，200μL流动相复溶，进样100μL。

色谱条件如下：

色谱柱：Shim-pack VP-ODS(4.6mm×150mm，5μm，购自岛津制作所)预柱Shim-packColumn Holder(4.6mm×10mm，5μm，购自岛津制作所)

流动相：乙腈－磷酸水溶液(pH＝2.5)(40：60，v/v)

流速：1.2mL/min

柱温：35℃

检测器：紫外可见检测器

检测波长：295nm

进样量：100μL

B体内药动学试验

给药方法：

Beagle犬4只，♂(雄性)，(15士1)kg，普通级。

采用自身对照交叉试验设计，洗净期为10天。4只犬，禁食过夜12h以上，次日清晨空腹给药(相当于非诺贝特250mg)，给药后4h统一进食标准餐。

血样采集:

分别于给药前(0h)和给药后1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36、48和72h取前肢静脉血4mL，置肝素钠玻璃管中，4000rpm离心5min，取上清血浆于－18℃冷冻保存，待分析。

药物动力学研究实验结果:

按上述血浆样品的测定方法测定血药浓度(结果见表10～表11，图4)，本发明制备的非诺贝特微丸具有明显的时滞，且6h后能够平缓持续释药。生物利用度得到明显改善，是市售非诺贝特缓释胶囊剂的149％～182％，且达到了市售速释制剂的水平，说明本发明的迟释微丸具有良好的迟释作用并且具有高生物利用度。

表10：实施例2的处方(2-1和2-2)制备的非诺贝特迟释微丸与市售非诺贝特缓释胶囊剂及微粒化制剂的药动学参数

*表中，AUC表示零阶矩曲线下面积；

AUMC表示一阶矩曲线下面积；

MRT表示平均驻留时间；

t_1/2z表示半衰期；

T_max表示峰值时间；

Cmax表示峰值浓度。

表11：实施例2的处方(2-1和2-2)制备的非诺贝特缓释微丸与市售非诺贝特缓释胶囊剂及微粒化制剂的相对生物利用度

Claims (2)

1.非诺贝特迟释微丸的制备方法，其特征在于，

所述的微丸由载药丸芯和包裹在外的单层控释包衣层组成，所述的包衣层占载药丸芯总重量的6％～10％；

以载药丸芯总重量为基准，所述的载药丸芯包含以下成分：非诺贝特60％～85％、空白丸芯5％～35％、黏合剂1％～5％和助流剂1％～5％；

以包衣层总重量为基准，所述的包衣层包含以下成分：丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯以摩尔比1:2:0.1的共聚物45％～50％，甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯以摩尔比1:2:1的共聚物9％～12.5％，增塑剂5％～20％和抗粘剂20％～35％；

所述制备方法包括如下步骤：

(1)载药丸芯的制备：

采用流化床粉末载药法制备非诺贝特载药丸芯，在空白丸芯上加入微粉化非诺贝特粉末及助流剂，喷洒黏合剂到空白丸芯上，上药结束后，筛除40目以下部分的小丸，得到非诺贝特载药丸芯；

(2)迟释微丸的制备：

称取丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯摩尔比为1:2:0.1的共聚物、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯摩尔比为1:2:1的共聚物、增塑剂和抗粘剂，溶解或分散于乙醇-水溶液中，制得包衣液，对步骤(1)中制得的载药丸芯进行包衣，包衣结束后干燥，得到非诺贝特迟释微丸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，微粉化非诺贝特粉末的粒径为10μm以下。