KR20000070021A - 생체 이용율이 높은 페노피브레이트 제약학적 조성물과 그의제조방법 - Google Patents

생체 이용율이 높은 페노피브레이트 제약학적 조성물과 그의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 크기가 20 ㎛보다 작은 미분 형태의 페노피브레이트와, 친수성 중합체와, 선택적으로 계면활성제를 함유하는 적어도 한 겹의 막으로 덮여진 안정한 수용성 담체(여기서, 친수성 중합체가 (a)의 중량에 대하여 적어도 20 중량%를 차지한다)와; 그리고 (b) 선택적으로, 한 겹 이상의 외상(들) 또는 외막(들)으로 이루어진 직접 분해형 페노피브레이트 조성물을 제공한다.

Description

생체 이용율이 높은 페노피브레이트 제약학적 조성물과 그의 제조 방법{Pharmaceutical composition of fenofibrate with high biological availability and method for preparing same}
수많은 활성 성분들은 수용성 매질에서 녹기가 어렵기 때문에 만족스럽지 못한 용해도 프로파일을 나타낸다. 따라서 경구 복용한 이후에 장기 내에서의 생체 이용율이 낮은 문제가 있다. 그러므로 이와 같은 단점을 극복하기 위해서는 투여 요구량을 늘여야 한다. 이는 특히 피브레이트계에 속하는 각종 hypolipemiant 활성 성분에 적용된다.
페노피브레이트는 가령 Secalip의 경우 100 mg과 300 mg의 복용량에 따라 여러 형태로 상용이 가능하지만 활성 성분의 생체 이용율이 낮다. 생체 이용율이 낮기 때문에 페노피브레이트는 소화관에서 흡수되기 어려우므로 생체 이용율이 불완전하고 불규칙적이며 사람에 따라 다르다.
페노피브레이트의 용해도 프로파일과 생체 이용율을 개선하여 투여 요구량을 낮추기 위해서는 용해도가 100%에 이르도록 하는 것이 효과적이다.
또한, 환자의 편의를 위하여 매일 한 번 복용하면서도 매일 여러 번 복용한 것과 같은 효과를 주는 복용량의 형태인 것이 바람직하다.
EP-A-0330532에는 페노피브레이트의 생체 이용율을 개선하기 위한 방법이 개시되어 있다. 이 발명에서, 페노피브레이트의 용해도를 높여서 생체 이용율을 증가시키기 위하여 페노피브레이트를 라우릴황산과 같은 계면활성제와 혼합 미분화한다. 여기서, 페노피브레이트가 고체상의 계면활성제와 함께 혼합 미분화되면 계면활성제를 첨가하거나 페노피브레이트만을 미분화하거나, 각각을 따로 미분화한 페노피브레이트와 계면활성제를 혼합하였을 때보다 훨씬 페노피브레이트의 생체 이용율이 향상되는 것을 알 수 있다. 여기서 용해 방법은 종래의 회전날 방법(유럽 약전)을 이용하였다: 생성물 용해 동역학은 표준 장치를 이용하여 교반시킨 일정 부피의 용해 매질에서 측정한 것이고; 시험도 연속 플로 셀 방법을 이용하여 유럽 약전에 따른 선택 방법으로 수행하였다.
EP-A-0330532의 과정을 따르면, 고체상의 계면활성제와 함께 혼합 미분화한 활성 성분의 페노피브레이트 용해도가 개선되어 생체 이용율이 증가된 새로운 조제 형태가 생성된다. 이로써, 일정한 효과를 얻기 위한 조제물의 하루 복용량을 100 mg과 300 mg에서 67 mg과 200 mg으로 낮출 수 있다.
그러나, 이 발명에서 제조 방법은 활성 성분의 생체 이용율이 완전하지 않고 몇 가지 문제점을 갖는 등 완전히 만족스러운 것이 못된다. 페노피브레이트를 고체상의 계면활성제와 혼합 미분화하는 기술은 사실상 활성 성분의 용해도를 향상시키기는 하지만 아직 충분한 수준에 이르지는 못한다.
그러므로, 최단시간 내에 100%에 가까운(또는, 75 rpm의 날회전 속도에서 2% 폴리소르베이트 80을 첨가한 1200 ml의 물이나 0.025M의 라우릴황산나트륨을 첨가한 1000 ml의 물로 이루어진 매질 내에서 5분 이내에 10%, 10분 이내에 20%, 20분 이내에 50% 및 30분 이내에 75%보다 높은) 수준의 용해도를 얻고자할 때, 그리고 계면활성제의 첨가량이 적은 용해 매질을 사용하는 경우에는 페노피브레이트의 생체 이용율을 개선시킬 필요가 있다.
본 출원인은 안정한 수용성 담체 상에 활성 성분을 분사하여 제약학적 조성물을 제조하는 새로운 방법을 통하여 이와 같은 방법을 해결할 수 있다는 사실을 발견하였다. 본 발명은 이렇게 해서 제조되는 제약학적 조성물에도 관련된다.
정제를 만드는 데에 0.5 내지 5 중량%, 최대한 10 중량%의 농도 수준으로 폴리비닐피롤리돈과 같은 중합체를 이용하는 것은 이미 알려진 사실이다. 이 경우, 폴리비닐피롤리돈은 결합제로 사용된다. 마찬가지로, 과립 결합제로서 대개 히드록시메틸프로필메틸셀룰로오스와 같은 중합체를 이용한다. 유럽 특허 출원 0,519,144에는 상기 중합체를 함유하는 용액에 녹인 활성 성분의 분산물이나 서스펜션을 안정한 환약 위에 분사하여 얻은 잘 녹지 않는 물질인 오메프라졸의 환약이 개시되어 있다. 그러나, 여기서 중합체(HPMC 및 HPC)는 활성 성분의 중량에 대하여 약 50 중량%만큼 과립 결합제로만 이용된다. 크기가 큰(약 700 ㎛) 안정한 환약을 사용하는 경우에는 정제 성분과 중합체의 함량이 환약의 중량에 대하여 극히 몇 퍼센트에 지나지 않게 된다. 따라서, 여기서 안정한 환약의 크기는 매우 크고, 페노피브레이트의 경우에는 최종 조제물이 경구 복용하기에 그 부피가 아주 크다.
폴리비닐피롤리돈과 같은 중합체를 "고체 분산물"을 제조하는 데에 이용하기도 하는데, 이는 공침, 공융해 또는 액상 혼합을 한 다음에 건조시켜 얻는다. 여기서 하고자 하는 것은, 폴리비닐피롤리돈에 분리된 미립자 형태로 활성 성분을 고정시켜서 고체가 젖지 않거나 입자가 다시 뭉치는 것을 방지하기 위한 것이다. 폴리비닐피롤리돈을 이용하는 고체 분산물의 제조 방법은 Kuchiki et al., Yakuzaigaku, 44 No.1, 31-37 (1984)의 "Stable Solid Dispersion System Against Humidity"에 설명되어 있다. 여기서, PVP의 양은 매우 많고, 활성 성분과 PVP의 비율은 1/1 내지 1/20이다. 그러나, 여기서 안정한 담체는 존재하지 않는다.
WO-A-96 01621은 친수성 중합체와 혼합된 활성 성분을 함유하는 막으로 피복돤 안정한 코아(모든 실시예에서 실리카)로 이루어지고, 활성 성분/중합체의 중량비가 10/1 내지 1/2이고, 활성 성분/안정한 코어의 중량비가 5/1 내지 1/2이고, 외막이 지속 분해되는 성질을 갖는 지속 분해형 조성물을 설명하고 있다. 이들 조성물을 압축시킬 수 있다. WO-A-96 01621에는 또한, 유동층 과립 제조기 내에서 안정한 코어 상에 중합체 용액에 녹인 활성 성분의 분산물을 분사하는 것으로 이루어지는 상기 조성물의 제조 과정이 개시되어 있다. 이 발명은 지속 분해형 조성물에만 관련되고, 해결해야할 기술적인 문제는 지속적으로 분해하는 성질을 갖는 외막을 손상시키지 않고 압축하는 것이다.
본 발명은 용해도가 개선되어 생체 이용율이 향상된 신규 제약학적 조성물과 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 물에 녹기 어려운 활성 성분을 함유하는 경구 투여용 제약학적 조성물에 관한 것이다.
첨부된 다음 도면을 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.
도 1은 Lipanthyl 200M의 용해도 프로파일과 본 발명에 따른 조성물의 용해도 프로파일을 비교한 그래프이고; 그리고
도 2는 본 발명에 따른 조성물의 용해도 프로파일과 독일에서 상용중인 제약품의 용해도 프로파일을 비교한 그래프이다.
그러므로, 본 발명은 (a) 크기가 20 ㎛보다 작은 미분 형태의 페노피브레이트와, 친수성 중합체와, 선택적으로 계면활성제를 함유하는 적어도 한 겹의 막으로 덮여진 안정한 수용성 담체(여기서, 친수성 중합체가 (a)의 중량에 대하여 적어도 20 중량%를 차지한다)와; 그리고 (b) 선택적으로, 한 겹 이상의 외상(들) 또는 외막(들)으로 이루어진 직접 분해형 페노피브레이트 조성물을 제공한다.
일 실시예에서, 계면활성제는 활성 성분과 친수성 중합체와 함께 존재한다.
본 발명은 또한, 폴리소르베이트 2 중량% 또는 0.025M의 라우릴황산나트륨을 함유하는 물로 이루어진 용해 매질에 대하여, 유럽 약전에 따라 75 rpm에서 회전날 방법을 이용하여 측정한 용해도가 5분 이내에 적어도 10%, 10분 이내에 20%, 20분 이내에 50%, 30분 이내에 75%인 페노피브레이트로 이루어진 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 친수성 중합체와 선택적으로 계면활성제로 이루어진 용액에 크기가 20 ㎛보다 작은 미분 형태의 페노피브레이트를 현탁시킨 서스펜션을 제조하는 단계와; (b) (a) 단계에서 얻은 서스펜션을 안정한 수용성 담체에 인가하는 단계와; 그리고 (c) 선택적으로, 상기에서 얻은 과립을 한 겹 이상의 상(들) 또는 막(들)으로 피복하는 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
이 방법은 (b) 단계 또는 (c) 단계에서 얻은 생성물을 부가적인 보형제와 함께 또는 부가적인 보형제 없이 압축하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 친수성 중합체와 선택적으로 계면활성제로 이루어진 용액 크기가 10 ㎛보다 작은 미분 형태의 페노피브레이트를 현탁시킨 서스펜션을 제공한다.
본 발명에서 "미분 형태"라 함은 입자의 부피가 약 20 ㎛ 이하인 입자 형태의 물질을 의미한다.
바람직하게는, 입자의 부피가 10 ㎛ 이하이다.
본 발명에서 "안정한 수용성 담체"라 함은 일반적으로 입자 형태의 친수성이고 제약학적으로 안정하고 작업 조건하에서 화학 반응을 일으키지 않으며 수용성 매질 특히, 위산 매질에 잘 녹는 결정성 또는 비결정성 보형제를 의미한다. 이와 같은 보형제의 예로는 락토오스, 사카로오스, 가수용해 녹말(말토-덱스트린) 등과 같은 당의 유도체들이 있다. 안정한 수용성 담체의 개별 입자 크기는 50 내지 500 미크론이다.
본 발명에서 "친수성 중합체"라 함은 물에 대한 친화성이 커서 물에 잘 녹고 겔을 형성하는 분자량이 큰 (300 이상) 물질을 의미한다. 이와 같은 중합체의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐알코올)히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴 등이다. 중합체 결합제도 또한 적당하다.
바람직한 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 본 발명에서 사용되는 PVP는 분자량이 10,000 내지 100,000, 바람직하게는 20,000 내지 55,000이다.
본 발명에서 "계면활성제"라 함은 종래의 의미와 동일하다. 양쪽성, 비이온성, 양이온성 또는 음이온성이면 어떤 계면활성제라도 적당하다. 이와 같은 계면활성제의 예로는 라우릴황산나트륨, 모노올레산에스테르, 모노라우릴산에스테르, 모노팔미트산에스테르, 모노스테아린산에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 다른 에스테르, 디옥틸술포숙신산(DOSS) 나트륨, 레시틴, 스테아릴알콜, 세토스테아릴알콜, 콜레스테롤, 폴리옥시에틸렌 리신 오일, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드, poloxamer 등이다. 계면활성제의 혼합물도 적당하다.
바람직한 계면활성제는 페니피브레이트와 혼합 미분화될 수 있는 라우릴황산나트륨이다.
본 발명에 따른 조성물은 결합제, 충진제, 색소, 용해제, 윤활제, 보습제, 환충제 등과 같이 활성 성분과 양립할 수 있는 제약 및 화학 분야에서 종래에 사용되었던 어떠한 보형제라도 부가적으로 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에서 사용할 수 있는 보형제는 미소결정성 셀룰로오스, 락토오스, 녹말, 콜로이드 실리카, 운모, 글리세롤 에스테르, 스테아릴푸말산나트륨, 이산화티타늄, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 교차 결합 폴리비닐피롤리돈 (AC DI SOL), 카르복시메틸 녹말(Explotab, Primojel), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴 등이 포함된다.
여기서, "외상 또는 외막"이라 함은 ("코아"를 형성하는) 활성 성분을 갖는 ("코아"를 이루는) 원소 (a)의 피막을 의미한다. 사실상, 코팅된 코아의 상층에는 한 겹 이상의 막을 가지는 것이 유용하다. 그러므로, 본 발명은 한 겹의 피막을 갖는 단일 코아 이외에도, 한 겹의 피막과 혼합된 "다중 코아"로 이루어진 정제의 경우에서처럼 한 겹의 피막에 여러 개의 코아를 가질 수도 있다.
여기서, 외막은 종래의 보형제로 구성된다.
또한, 본 발명은 정제 제조를 위하여 첨가제들을 포함하는 막을 제공한다. 이 실시예에서, 외막은 용해제와 윤활제를 포함하여 혼합 과립을 압축하기 쉽고 물에 잘 녹일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 외막을 제외한 전체 조성물의 중량에 대하여 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 20 내지 50 중량%의 안정한 수용성 담체와, 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%의 페노피브레이트와, 20 내지 60 중량%, 바람직하게는 25 내지 45 중량%의 친수성 중합체와, 0 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%의 계면활성제로 구성된다.
외막이 존재하는 경우, 외막은 전체 중량에 대하여 80 중량%, 바람직하게는 50 중량%까지 차지한다.
친수성 중합체는 (a)의 중량에 대하여 25 중량% 이상을 차지하는 것이 바람직하다.
페노피브레이트/친수성 중합체의 중량비는 1/10 내지 4/1, 바람직하게는 1/2 내지 2/1이다.
계면활성제를 사용하는 경우, 계면활성제/친수성 중합체의 중량비는 1/500 내지 1/10, 바람직하게는 1/100 내지 5/100이다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 정제의 형태를 갖는다.
이 정제는 외막과 함께 (과립 형태의) 원소 (a)를 압축시켜서 얻는 것이 바람직하다.
다른 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 젤라틴과 같은 캡슐에 싸여 있거나 포낭에 싸여 있는 과립 형태이다.
본 발명의 조성물은 특히 활성 성분을 경구 복용하는 데에 적합하다.
본 발명에 따른 조성물은 친수성 중합체의 용액에 미분 형태의 활성 성분을 녹인 서스펜션과 선택적으로 계면활성제를 안정한 코아들 위에 분사하는 것을 포함하는 신규 과정을 통하여 제조된다.
계면활성제를 사용하는 경우, 활성 성분을 계면활성제와 함께 혼합 미분화할 수 있다. 그런 다음에 EP-A-0330532를 이용한다.
본 발명에 따른 방법은 용해도 프로파일을 개선하고 생체 이용율을 향상시키기 위하여 특정한 개시 물질과 함께 유동층 과립 제조 원리를 이용한다. 특히, 발명은 친수성 중합체의 용액에 미분 형태의 활성 성분을 녹인 서스펜션과 선택적으로 계면활성제를 사용한다.
유동층 과립 제조 기술은 캡슐이나 정제를 제조하기 위하여 제약계에서 널리 사용되고 있다. 종래에는, 분말이나 분말 혼합물(활성 성분 + 보형제)을 과립 제조기의 유동층에 담긴 서스펜션에 넣고 결합제를 함유하는 용액과 선택적으로 계면활성제를 유동층에 분사하여 과립을 만들었다. 유동층 과립 제조 기술은 관련 분야의 기술을 잘 아는 이들에게는 잘 알려진 것으로, Ristschel, Ed. Cantor Aulendorf, pages 211-212의 "Die Tablette"를 참고한다.
본 발명은 친수성 중합체와 함께 미분화한 활성 성분의 서스펜션을 안정한 담체 위에 분사하는 것을 포함한다. 과립 형성 후에 만들어진 과립은 분리시킨(또는 분사액에 의해 뭉쳐진) 락토오스의 결정과 결정 표면에 붙은 활성 성분과 PVP의 입자로 구성된다. 마찬가지로, 과립은 뭉쳐진 코팅 결정으로 구성할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 미분화된 활성 성분의 용액을 수용성의 안정한 담체 위에 분사하는 것과 같이 다른 방법으로도 제조된다.
이렇게 해서 얻은 과립에 외측 피막을 씌우거나 정제로 압축하거나 덩어리를 형성한다.
외막(들)은 팬 또는 유동층 코팅기에서 코팅과 같은 기존의 피복 기술을 이용하여 씌운다.
이렇게 해서 얻은 과립(코팅이 되었든 안되었든)을 압축하여 정제를 만드는 경우, 이 단계는 교번 또는 회전 압축 장치를 이용하는 데에 적합한 종래의 기술을 통하여 구현한다.
중요한 개시 생성물은 활성 성분의 서스펜션이다. 이 서스펜션은 미분화한 활성 성분을 친수성 중합체와 선택적으로는 계면활성제를 용매에 녹인 용액에 현탁시켜 제조한다. 계면활성제를 사용하는 경우, 계면활성제를 용매(비이커 + 자성 또는 베인 교반기)에 녹여서 용액을 만든다. 그런 다음에, 흔들어 주면서 상기 제조한 용액에 친수성 중합체(PVP)를 분산시킨다. 중합체의 용해도에 따라, 친수성 중합체는 용액에 녹아서 겔을 형성하거나 농도가 여러 가지인 서스펜션을 형성한다. 계속 흔들어 주면서, 미분화된 활성 성분을 샤워 형태로 상기 용액 또는 서스펜션에 분산시켜서 균일한 서스펜션을 형성한다. 이들 단계의 순서는 역으로 수행할 수도 있다. 사용된 용매는 수용성이거나 유기성(예: 에탄올)일 수 있다. 일례로, 탈염수를 사용할 수도 있다.
서스펜션에서 활성 성분의 농도는 1 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 25 중량%이다.
서스펜션에서 친수성 중합체의 농도는 5 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 25 중량%이다.
서스펜션에서 계면활성제의 농도는 0 내지 10 중량%, 바람직하게는 5 중량% 미만이다.
본 발명은 또한 상기의 신규 서스펜션을 포함한다.
특정한 이론에 얽매이지 않아도 된다면, 친수성 중합체 용액에 녹인 미분화된 활성 성분의 서스펜션을 사용함으로써 본 발명의 방법을 통하여 활성 성분이 다시 뭉쳐지지 않는 형태로 존재하는 신규 조성물을 얻을 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 한정시키지 않는 한도 내에서 설명하기 위한 것이다.
실시예 1: 본 발명에 따른 페노피브레이트의 제약학적 조성물의 제조.
원소 (a)로서 미분화된 페노피브레이트, Plasdone, Capsulac 및 라우릴황산나트륨을 함유하는 조성물을 제조한다.
미분화된 페노피브레이트는 Coulter 계수기로 측정한 결과, 입자 크기가 약 5 ㎛이다.
Plasdone K25는 폴리비닐피롤리돈 PVP ISP에 해당하고, Capsulac 60은 거친 결정성 락토오스 모노수화물(Meggle)(입자 크기 100 내지 400 ㎛)에 해당한다.
라우릴황산나트륨(7 g)을 물(탈염수, 1750 g)에 녹이고, 미분화된 페노피브레이트(350 g)를 상기에서 얻은 혼합물에 넣어 (10분 동안 300 rpm으로 나산선 교반기를 이용하여 교반시킨 다음에 10분 동안 10,000 rpm으로 Ultra Turrax 교반기를 이용하여 교반시켜서) 서스펜션을 만든다. 그 다음에, 계속 교반시키면서 PVP(350 g)를 첨가한다. 이 때, PVP가 완전히 녹을 때까지(30 분간) 나산선 교반기로 계속 저어준다. 그런 다음에, 체(350 ㎛)에 걸려서 덩어리를 제거한다.
이와 별개로, 락토오스(400 g)를 유동 공기층 과립 제조기(Glatt GPCG1 - 탑 분사형과 그 동급)에 넣어서 서스펜션을 형성하고 40 ℃의 온도로 가열한다.
페노피브레이트 서스펜션을 락토오스 위에 분사한다. 이 단계는 다음 조건하에서 수행한다: 분사 압력 2.1 bar, 공기 처리량 70 ㎥/h, 공기 유입 온도 45 ℃, 공기 배출 온도 33 ℃, 생성물 온도 34 ℃, 분사 시간 3 h.
이렇게 해서 얻은 과립을 캡슐 내에 넣거나 정제로 변형시킨다. 이와 같은 복용 형태로 제조할 수 있다면 종래의 어떠한 기술이라도 이용할 수 있다.
정제 형태로 변형시키기 위하여, 상기에서 제조한 과립 191 g를 다음 조성을 갖는 외막과 (혼합기-분쇄기형 혼합 장치, 유성 연동형 혼합기 또는 턴오버 혼합기를 이용하여) 섞는다:
- 56 g의 Polyplasdone XL (미국 약전 "USP - NF"에 크로스포비돈이라는 이름으로 설명된, 평균 분자량이 1,000,000 이상인 교차 결합 폴리비닐피롤리돈 ISP);
- 88 g의 Avicel PH200 (미소결정성 셀룰로오스);
- 3.5 g의 스테아릴푸말산나트륨 (Mendell, U.S.A.); 및
- 2 g의 Aerosil 200 (콜로이드 실리카).
교차 결합 폴리비닐피롤리돈, 미소결정형 셀룰로오스, 스테아릴푸말산나트륨 및 콜로이드 실리카는 각각 용해제, 결합제, 윤활제 및 유동 향상제이다.
정제는 교번 압축기(예: Korsch EKO)나 회전기(예: Fette Perfecta 2)에서 얻어진다.
이렇게 해서 얻은 정제는 다음의 조성을 갖는다.
- 원소 (a):
미분화 페노피브레이트 100.0 mg
PVP 100.0 mg
락토오스 114.3 mg
라우릴황산나트륨 2.0 mg
- 외막:
교차 결합 PVP 92.7 mg
미소결정성 셀룰로오스 145.7 mg
스테아릴푸말산나트륨 5.8 mg
콜로이드 실리카 3.3 mg
실시예 2: 본 발명에 따른 조성물과 종래 기술에 의한 조성물의 용해도.
a) 용해 매질과 용해도를 측정하기 위한 방법.
위액 내에서 용해도 프로파일이 서로 다른 두 가지 생성물이 서로 다른 용해 곡선을 갖게 되는 용해 매질을 구한다.
이를 위하여, 계면활성제(Polysorbate 80; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산에스테르)를 함유하는 수용성 매질을 사용한다. 이 계면활성제는 여러 공급업체로부터 구입할 수 있으며 사용에 적합하다(또한, 물에 잘 녹는 액상 제품이다). 다른 계면활성제도 사용할 수 있다.
다음 조건하에 회전날 방법(유럽 약전)을 이용한다: 매질 부피 1200 ㎖, 매질 온도 37 ℃, 날회전 속도 75 rpm, 2.5 분마다 시료 채취). 용해된 양은 스펙트럼분광기로 결정한다. 이 시험을 여섯 번 반복한다.
b) 결과.
본 발명에 따른 조성물은 실시예 1에 따라 제조한 약 100 mg의 페노피브레이트를 함유하는 두 가지 정제로 이루어진다.
종래의 기술에 따른 조성물은 Laboratoires Fournier에서 제조한 Lipanthyl 200M으로서 200 mg의 페노피브레이트(EP-A-0330532에 따라 라우릴황산나트륨과 함께 혼합 미분화된 200 mg의 페노피브레이트의 캡슐에 해당하고 락토오스, 사전 젤라틴화 녹말, 교차 결합 PVP 및 스테아린산마그네슘을 함유)를 포함한다.
시험 결과는 용해도의 백분율로서 도 1의 그래프에 나타내었다. 여기서, 표준 편차는 괄호 안에 표기하였다.
시험 결과를 보면, 본 발명에 따른 조성물이 종래 기술에 따른 조성물보다 훨씬 좋은 용해도 프로파일을 나타내는 것을 알 수 있다.
실시예 3: 본 발명에 따른 조성물과 종래 기술에 따른 조성물의 생체 이용율.
건강한 시험 지원자들을 상대로 생체 이용율을 시험하였다.
시험한 조성물은 다음과 같다:
- 본 발명에 따른 조성물: 200 mg의 페노피브레이트를 포함하는 실시예 1에 따라 제조된 과립을 함유하는 캡슐.
- 종래 기술에 의한 제 1 조성물: 이전 실시예와 동일하게 200 mg 페노피브레이트를 함유하는 Laboratoires Fournier에서 제조된 Lipanthyl 200 M.
- 종래 기술에 의한 제 2 조성물: 캡슐 형태의 Secalip (세 개의 100 mg 캡슐로 이루어진 300 mg의 페노피브레이트).
6 명의 건강한 지원자에 최소한 6일의 투약 시간차를 두고 페노피브레이트를 복용시켰다. 복용후 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 72 시간 및 96 시간 후에 약물 생체 반응-역학 분석을 위한 시료를 채취하였다. 각 시료에 대하여 혈장 내의 페노피브린산 농도를 측정한다.
결과는 아래의 표 1에 나타내었다.
표 1
생성물 복용량(mg) Cmax(㎍/㎖) tmax(h) t1/2(h) AUC 0 - t(㎍·h/㎖) AUC 0 - ∞(㎍·h/㎖)
본 발명 200 5.4 6 23 148 162
Secalip(R)100 3 ×100 1.1 25 39 53 56
Lipanthyl(R)200M 200 1.6 8.3 41 71 92
Cmax: 최대 혈장 농도
tmax: Cmax까지 소요 시간
t1/2: 혈장 반감기
AUC 0 - t: 0에서 t까지 곡선 아래의 면적
AUC 0 - ∞: 0에서 ∞까지 곡선 아래의 면적.
상기 결과를 보면, 본 발명에 따른 조성물이 종래 기술에 의한 조성물에 비하여 용해도 프로파일이 개선되어 활성 성분의 생체 이용율이 크게 높아진 것을 알 수 있다.
실시예 4: 본 발명에 따른 조성물의 용해도 프로파일과 독일에서 구입한 조성물의 용해도 프로파일의 비교.
독일에서는 직접 또는 지속적으로 분해되는 페노피브레이트 제조물을 얻을 수 있다. 프랑스에서와 마찬가지로, 종래의 100 mg과 300 mg의 형태가 (EP-A-0330532에 따라 생체 이용율이 향상된) 67 mg과 200 mg의 형태와 함께 공존한다. 이들 제품은 다음과 같다:
- 페노피브레이트 - 레이시오팜; Ratiopharm - Ulm; Capsules;
조성: 100 mg 페노피브레이트;
보형제: 락토오스, 옥수수 녹말, 스테아린산마그네슘, E 171 착색제, 젤라틴.
- Durafenat; Durachemie - Wolfratshausen Capsules;
조성: 100 mg 페노피브레이트;
보형제: 락토오스, 옥수수 녹말, 스테아린산마그네슘, E 171 착색제, 젤라틴.
- Normalip pro; Knoll - Ludwigshafen; Capsules;
조성: 200 mg 페노피브레이트;
보형제: 크로스포비돈, 젤라틴, 모노수화 락토오스, 스테아린산마그네슘, 옥수수 녹말, 라우릴황산나트륨, E 132 및 E 171 착색제.
다음에 대하여 비교 분석한다:
- 실시예 1에 따라 제조된 본 발명에 따른 정제 (2 ×100 mg);
- Normalip pro (200 mg);
- Lipanthyl 200M (200 mg) (상기 실시예에 따른 것);
- Ratiopharm에 의한 페노피브레이트 (2 ×100 mg);
- Durafenat (2 ×100 mg).
시험은 앞선 실시예에서와 같은 조건하에 실시한다. 도 2는 그 결과를 나타낸 것이다.
결과를 보면, 본 발명의 조성물이 종래 기술에 의한 조성물보다 용해도가 개선되었음을 알 수 있다.
본 발명은 상기 설명한 실시예에만 국한되는 것이 아니라 해당 기술 분야의 기술을 득한 자에게 이해되는 다양한 변형이 가능하다.

Claims (20)

  1. (a) 크기가 20 ㎛보다 작은 미분 형태의 페노피브레이트와, 친수성 중합체와, 선택적으로 계면활성제를 함유하는 적어도 한 겹의 막으로 덮여진 안정한 수용성 담체(여기서, 친수성 중합체가 (a)의 중량에 대하여 적어도 20 중량%를 차지한다)와; 그리고
    (b) 선택적으로, 한 겹 이상의 외상(들) 또는 외막(들)으로 이루어진 직접 분해형 페노피브레이트 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 계면활성제가 페노피브레이트와 친수성 중합체와 함께 존재하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈인 조성물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 페노피브레이트와 계면활성제가 혼합 미분화되는 조성물.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 라우릴황산나트륨인 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, 친수성 중합체가 적어도 25 중량%를 차지하는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, 페노피브레이트/친수성 중합체의 중량비가 1/10 내지 4/1인 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, 페노피브레이트/친수성 중합체의 중량비가 1/2 내지 2/1인 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서, (a)의 중량에 대하여, 안정한 수용성 담체가 10 내지 80 중량%이고, 페노피브레이트가 5 내지 50 중량%이고, 친수성 중합체가 20 내지 60 중량%이고, 계면활성제가 0 내지 10 중량%인 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, (a)의 중량에 대하여, 안정한 수용성 담체가 20 내지 50 중량%이고, 페노피브레이트가 20 내지 45 중량%이고, 친수성 중합체가 25 내지 45 중량%이고, 계면활성제가 0.1 내지 3 중량%인 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서, 안정한 수용성 담체의 개별 입자 크기가 50 내지 500 미크론인 조성물.
  12. 폴리소르베이트 2 중량% 또는 0.025M의 라우릴황산나트륨을 함유하는 물로 이루어진 용해 매질에 대하여, 유럽 약전에 따라 75 rpm에서 회전날 방법을 이용하여 측정한 용해도가 5분 이내에 적어도 10%, 10분 이내에 20%, 20분 이내에 50%, 30분 이내에 75%인 페노피브레이트로 이루어진 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제 형태로 이루어진 조성물.
  14. (a) 친수성 중합체와 선택적으로 계면활성제로 이루어진 용액에 크기가 20 ㎛보다 작은 미분 형태의 페노피브레이트를 현탁시킨 서스펜션을 제조하는 단계와;
    (b) (a) 단계에서 얻은 서스펜션을 안정한 수용성 담체에 인가하는 단계와; 그리고
    (c) 선택적으로, 상기에서 얻은 과립을 한 겹 이상의 상(들) 또는 막(들)으로 피복하는 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물을 제조하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, (b) 단계를 유동층 과립 제조기 내에서 수행하는 방법.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, (b) 단계 또는 (c) 단계에서 얻은 생성물을 압축하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 친수성 중합체와 선택적으로 계면활성제로 이루어진 용액 크기가 20 ㎛보다 작은 미분 형태의 페노피브레이트를 현탁시킨 서스펜션.
  18. 제 17 항에 있어서, 페노피브레이트의 농도가 1 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 25 중량%인 페노피브레이트의 서스펜션.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 친수성 중합체의 농도가 5 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 25 중량%인 페노피브레이트의 서스펜션.
  20. 제 17 항, 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 계면활성제가 5 중량% 미만으로 존재하는 페노피브레이트의 서스펜션.
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