ES2427252T5 - Composición farmacéutica de fenofibrato que presenta una biodisponibilidad elevada y procedimiento de preparación - Google Patents
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Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica de fenofibrato que presenta una biodisponibilidad elevada y procedimiento de preparación
La presente invención tiene por objeto una nueva composición farmacéutica que presenta una biodisponibilidad elevada en virtud de una disolución superior, y su procedimiento de preparación. La presente invención se refiere más en particular a una composición farmacéutica destinada a una administración por vía oral, que contiene un principio activo de baja solubilidad acuosa.
Numerosos principios activos tienen el inconveniente de presentar una baja solubilidad en medio acuoso, así como presentar un perfil de disolución insuficiente y por consiguiente una baja biodisponibilidad en el organismo tras su administración oral. La dosis terapéutica que debe ser administrada debe, por tanto, aumentarse para obviar este inconveniente. Este es el caso, en especial, de numerosos principios activos hipolipemiantes, tales como los pertenecientes a la familia de los fibratos.
El fenofibrato es un hipolipemiante que se conoce bien de la familia de los fibratos que se comercializa en diversas dosificaciones (100 y 300 mg, por ejemplo, SecaliP®), pero bajo una forma que conlleva una baja biodisponibilidad del principio activo. En efecto, debido a su baja hidrosolubilidad, el fenofibrato es mal absorbido a nivel del tubo digestivo, y presenta por consiguiente una biodisponibilidad incompleta, irregular y con frecuencia variable de un individuo a otro.
Para mejorar el perfil de disolución del fenofibrato y su biodisponibilidad, y reducir de este modo la dosis que debe ser administrada, sería útil aumentar su disolución de manera que pueda alcanzar un nivel próximo al 100%.
Además, para comodidad del paciente, resulta ventajoso buscar una forma galénica que no necesite más que una sola toma por día que permita un efecto idéntico al obtenido mediante múltiples tomas.
En la patente EP-A-0330532 se describe un procedimiento que pretende mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato. Esta patente describe el efecto de la co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo, por ejemplo, el laurilsulfato de sodio, para mejorar la solubilidad del fenofibrato y aumentar de este modo su biodisponibilidad. Esta patente enseña que la co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo sólido permite mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato de forma significativamente más importante que la mejora que se obtendría ya sea por adición de un agente tensioactivo, ya sea micronizando únicamente el fenofibrato, o ya sea incluso mezclando íntimamente el fenofibrato y el tensioactivo micronizados por separado. El método de disolución utilizado consiste en la técnica convencional de paleta giratoria (Farmacopea Europea): la cinética de disolución del producto se mide en un volumen fijo de medio de disolución, agitado mediante un dispositivo normalizado; asimismo, se ha realizado un ensayo con una técnica alternativa a la Farmacopea Europea, a saber, el método de la célula de flujo continuo.
Este procedimiento según la patente EP-A-0330 532 conlleva una nueva forma galénica en la que el producto activo, co-micronizado con un tensioactivo sólido, presenta una disolución de fenofibrato mejorada, cuya biodisponibilidad se ha incrementado, lo que permite, con igual eficacia, una disminución de la dosis diaria del medicamento: respectivamente 67 mg y 200 mg en lugar de 100 mg y 300 mg.
Sin embargo, el procedimiento de preparación según esta patente no es totalmente satisfactorio en la medida en que no conlleva una biodisponibilidad completa del principio activo, y presenta diversos inconvenientes. La técnica de comicronización del fenofibrato con un tensioactivo sólido, mejora ciertamente la disolución de este principio activo, pero esa disolución sigue siendo incompleta.
Existe por tanto una necesidad de mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato de modo que se alcance, en tiempos muy cortos, un nivel próximo al 100% (o, en cualquier caso, superior a los siguientes límites: el 10% en 5 minutos, el 20% en 10 minutos, el 50% en 20 minutos, y el 75% en 30 minutos, en un medio constituido por 1.200 ml de agua adicionada con un 2% de Polisorbato 80, o por 1.000 ml de agua adicionada con laurilsulfato de sodio 0,025 molar, con una velocidad de rotación de la paleta de 75 vueltas/minuto), y esto incluso cuando se utilizan medios de disolución con bajo contenido de tensioactivo.
El solicitante ha puesto de manifiesto, de forma sorprendente, que es posible resolver este problema mediante un nuevo procedimiento de preparación de una composición farmacéutica por pulverización de una suspensión de principio activo sobre un soporte inerte hidrosoluble. La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas preparadas de este modo.
Se conoce ya la utilización de polímero, tal como la polivinilpirrolidona, para la fabricación de comprimidos, a concentraciones del orden del 0,5 al 5% en peso, como máximo al 10% en peso. En este caso, la polivinilpirrolidona se utiliza como aglutinante. De igual modo, se conoce la utilización de polímero tal como la hidroximetilpropilmetilcelulosa como aglutinante de granulación. De este modo, el documento EP-A-0519144 describe bolitas de una sustancia muy poco soluble, el omeprazol, que se obtienen por pulverización sobre bolitas inertes, en un granulador de lecho fluidizado, de una dispersión o suspensión de principio activo en una solución que contiene el polímero mencionado. Sin embargo, adicionalmente, el polímero (HPMC e HIC), no se utiliza más que como aglutinante de granulación, en una cantidad de alrededor del 50% en peso del peso del principio activo, todo lo cual,
teniendo en cuenta la presencia de bolitas inertes de gran tamaño (alrededor de 700 pm) y la cantidad total final, conlleva valores finales de principio activo y de polímero muy bajos, del orden de apenas algún % del peso de la bolita final recubierta. Por último, se apreciará que la dimensión de las bolitas inertes en este documento es bastante alta, lo que en el caso del fenofibrato conllevaría un volumen final de la formulación mucho más grande para una administración facilitada por vía oral.
Se conoce también la utilización de polímero, tal como la polivinilpirrolidona, para la fabricación de “dispersiones sólidas”, obtenidas en general por co-precipitación, cofusión o mezcla en fase liquida seguida de un secado. Se trata en este caso de una fijación del principio activo en micropartículas aisladas sobre la polivinilpirrolidona, lo que evita los problemas de un mal mojado del sólido, y de re-aglomeración de las partículas. El artículo “Stable Solid Dispersion System Against Humidity”, por Kuchiki et al., Yakuzaigaku, 44, n.° 1, 31 -37 (1984), describe una técnica de ese tipo para la preparación de dispersiones solidas que utilizan la polivinilpirrolidona. Por tanto, las cantidades de PVP son en este caso muy importantes, y las relaciones de principio activo con respecto a PVP están comprendidas entre 1/1 y 1/20. En este caso, sin embargo, no existe soporte inerte.
Se conoce también, a partir del documento WO-A-96 01621, una composición con efecto de retardo, que comprende un núcleo inerte (sílice en todos los ejemplos) revestido con una capa que comprende el principio activo en mezcla con un polímero hidrófilo, estando comprendida la relación ponderal de principio activo/polímero entre 10/1 y 1/2, y estando comprendida la relación ponderal de principio activo/núcleo inerte entre 5/1 y 1/2, con una capa externa para conferir el efecto de retardo. Estas composiciones pueden estar comprimidas. El polímero hidrófilo puede ser la polivinilpirrolidona. Este documento también describe un procedimiento de preparación de esta composición; por ejemplo, en un granulador de lecho fluidizado, se pulveriza una dispersión de principio activo en una disolución de polímero sobre núcleos inertes. Este documento solamente trata de composiciones con efecto retardado, siendo el problema técnico que debe resolverse según este documento, la compresión sin causar daños a la capa externa que confiere el efecto retardado.
Sin embargo, nada de lo existente en el estado de la técnica enseña ni sugiere el contenido de la presente invención. De este modo, la presente invención proporciona una composición de fenofibrato de liberación inmediata, que comprende:
(a) un soporte inerte hidrosoluble recubierto con al menos una capa que contiene fenofibrato en forma micronizada con un tamaño inferior a 20 mm, un polímero hidrófilo y, en última instancia, un tensioactivo; representando dicho polímero hidrófilo al menos el 20% en peso de los pesos del elemento a); y,
(b) en última instancia, una o varias fase(s) o capa(s) externa(s).
Según un modo de realización se encuentra presente un tensioactivo con el fenofibrato y el polímero hidrófilo.
La invención también proporciona una composición según la reivindicación 1.
La invención tiene también por objeto un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica según la invención que comprende las etapas de:
(a) preparación de una suspensión de fenofibrato en forma micronizada con un tamaño inferior a 20 mm, en una disolución de polímero hidrófilo y en última instancia de tensioactivo;
(b) aplicación de la suspensión de la etapa (a) sobre un soporte inerte hidrosoluble;
(c) en última instancia, revestimiento de los granulados obtenidos de este modo mediante una o varias fase(s) o capa(s).
La etapa (b) se lleva a cabo con preferencia en un granulador de lecho fluidizado.
El procedimiento puede comprender una etapa de compresión de los productos obtenidos en la etapa (b) o (c), con o sin excipientes complementarios.
La invención también tiene por objeto una suspensión de fenofibrato en forma micronizada con un tamaño inferior a 20 mm, en una disolución de polímero hidrófilo y en última instancia de tensioactivo.
La presente invención se describe con mayor detalle en la siguiente descripción, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1 es una representación gráfica de un estudio comparativo del perfil de disolución de una composición según la presente invención y del del Lipanthyl® 200M, y
La figura 2 es una representación gráfica de un estudio comparativo del perfil de disolución de una composición según la presente invención y del de productos farmacéuticos disponibles en el mercado alemán.
Se entiende, en el marco de la presente invención, por la expresión “en forma micronizada”, una sustancia que se encuentra en forma particulada, siendo la dimensión de las partículas inferior o igual a alrededor de 20 mm.
Ventajosamente, esta dimensión es inferior o igual a 10 mm.
Se entiende, en el marco de la presente invención, por “soporte inerte hidrosoluble”, cualquier excipiente, generalmente hidrófilo, farmacéuticamente inerte, cristalino o amorfo, bajo una forma particulada, que no conlleve una reacción química en las condiciones operativas utilizadas, y que sea soluble en un medio acuoso, en especial en medio ácido gástrico. Ejemplos de tales excipientes son los derivados de azúcares, tales como la lactosa, la sacarosa, el almidón hidrolizado (malto-dextrina), etc. Las mezclas también son apropiadas. La dimensión particulada unitaria del soporte inerte hidrosoluble puede estar comprendida, por ejemplo, entre 50 y 500 micrómetros.
Se entiende, en el marco de la presente invención, por “polímero hidrófilo”, cualquier sustancia de peso molecular elevado (por ejemplo, superior a 300), que tenga una afinidad suficiente para disolverse en el agua o para formar un gel. Ejemplos de tales polímeros son: polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, etc. Las mezclas de polímeros también son apropiadas.
El polímero hidrófilo preferido es la polivinilpirrolidona (PVP). La PVP utilizada en el marco de la presente invención presenta, por ejemplo, un peso molecular comprendido entre 10.000 y 100.000, con preferencia por ejemplo entre 20.000 y 55.000.
El término “tensioactivo”, tal y como se utiliza en el marco de la presente invención, se utiliza en su sentido convencional. Se puede usar cualquier tensioactivo que sea anfótero, no iónico, catiónico o aniónico. Ejemplos de tales tensioactivos son: laurilsulfato de sodio, monooleato, monolaurato, monopalmitato, monoestearato u otro éster de sorbitano polioxietilenado, dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS), lecitina, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, colesterol, aceite de ricino polioxietilenado, glicéridos de ácidos grasos polioxietilenados, poloxainer®, etc. Las mezclas de tensioactivos también son apropiadas.
El tensioactivo preferido es el laurilsulfato de sodio, que puede estar co-micronizado con el fenofibrato.
Las composiciones según la invención pueden contener, además, cualquier excipiente utilizado convencionalmente en el campo farmacéutico y químicamente compatible con el principio activo, tales como los agentes aglutinantes, las cargas, los pigmentos, los agentes de desintegración, los lubricantes, los agentes mojantes, los tampones, etc. Se puede mencionar a modo de ejemplo de tales excipientes que pueden utilizarse en la presente invención: celulosa microcristalina, lactosa, almidón, sílice coloidal, talco, ésteres de glicerol, estearilfumarato de sodio, dióxido de titano, estearato de magnesio, ácido esteárico, polivinilpirrolidona reticulada (AC DI SOL®), carboximetilalmidón (Explotabl®, Primojel®), hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, etc.
Se entiende por “fase o capa externa” en el marco de la presente invención, cualquier revestimiento sobre el elemento (a) con el principio activo (que forma un “núcleo”). En efecto, puede ser interesante disponer una o varias fase(s) o capa(s) por encima del núcleo revestido. La invención incluye de este modo un núcleo único con una capa, pero también varios núcleos en una fase como en el caso de comprimidos formados a partir de “núcleos” mezclados con una fase. Por “fase o capa externa” en el marco de la presente invención, no se entienden los revestimientos que confieren un efecto de retardo a la composición.
Esta capa externa comprende excipientes convencionales. Asimismo, puede disponerse una capa que comprenda adyuvantes para la fabricación de comprimidos. Según esta realización, la capa externa comprende un agente de desintegración y, por ejemplo, un lubricante: los granulados recubiertos y mezclados de este modo pueden ser entonces comprimirse fácilmente y se desintegran fácilmente en agua.
Las composiciones según la presente invención comprenden, en general, con relación al peso total de la composición fuera de fase o de la capa externa, un soporte inerte hidrosoluble que representa del 10 al 80% en peso, con preferencia del 20 al 50% en peso, representando el fenofibrato del 5 al 50% en peso, con preferencia del 20 al 45% en peso, representando el polímero hidrófilo del 20 al 60% en peso, con preferencia del 25 al 45% en peso, y representando el tensioactivo del 0 a 10% en peso, con preferencia del 0,1 al 3% en peso.
La capa o fase externa, en caso de que exista, puede representar hasta el 80% en peso del peso total, con preferencia hasta el 50% en peso.
El polímero hidrófilo está presente con preferencia en más del 25% en peso, con relación al peso del elemento a).
La relación ponderal fenofibrato/polímero hidrófilo puede estar comprendida, por ejemplo, entre 1/10 y 4/1, con preferencia por ejemplo entre 1/2 y 2/1.
Cuando se utiliza un tensioactivo, la relación ponderal tensioactivo/polímero hidrófilo puede estar comprendida, por ejemplo, entre 1/500 y 1/10, con preferencia por ejemplo entre 1/100 y 5/100.
Según una realización, la composición según la presente invención se presenta en forma de comprimidos.
Este comprimido resulta ventajosamente de la compresión de elementos (a) (en forma de granulados) con una fase externa.
Según otra realización, la composición según la invención se presenta en forma de granulados encerrados en una cápsula, por ejemplo de gelatina, o en una bolsita.
Las composiciones según la presente invención son particularmente apropiadas para la administración por vía oral de los principios activos.
La composición según la presente invención se prepara mediante un nuevo procedimiento que comprende la pulverización sobre los núcleos inertes de una suspensión de principio activo en forma micronizada en una disolución de un polímero hidrófilo y en última instancia de tensioactivo.
Cuando se encuentra presente un tensioactivo, el principio activo puede ser co-micronizado con el tensioactivo. Ventajosamente, se utiliza la técnica según el documento EP-A-0 330532.
El procedimiento según la invención consiste en utilizar el principio de la técnica de granulación en lecho fluidizado, pero con productos de partida específicos, con el fin de llegar a un perfil de disolución mejorado, y de este modo a una biodisponibilidad elevada. En particular, la invención emplea una suspensión del principio activo micronizado en una disolución de un polímero hidrófilo y en última instancia de un tensioactivo.
La técnica de granulación en lecho fluidizado se utiliza ampliamente en la industria farmacéutica para preparar cápsulas o comprimidos. De manera convencional, según la técnica anterior, un polvo o una mezcla de polvos (principio activo excipientes) se pone en suspensión en lecho fluidizado en el granulador, y una disolución que contiene un aglutinante y en última instancia un tensioactivo se pulveriza sobre este lecho para formar granulados. La técnica de granulación en lecho fluidizado se conoce bien por el experto en la técnica que se remitirá a las obras de referencia, por ejemplo a la obra “Die Tablette”, de Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, páginas 211-212.
La invención, tal como se ha indicado, comprende la pulverización sobre un soporte inerte, de una suspensión de principio activo micronizado con un polímero hidrófilo. A continuación de la granulación, el granulado que se forma está constituido por cristales de, por ejemplo, lactosa, aislados (o en última instancia aglomerados entre sí mediante la disolución de pulverización), y partículas de principio activo y de PVP adheridas a la superficie de los cristales. El granulado podría incluso estar constituido por cristales revestidos aglomerados entre sí, o incluso con un aglomerado de ese tipo revestido de nuevo.
Las composiciones según la invención también pueden prepararse mediante otros procedimientos, por ejemplo, por pulverización de la disolución de principio activo micronizado sobre el soporte inerte hidrosoluble.
Los granulados obtenidos de este modo pueden recubrirse, si se desea, con una capa externa o compactada en comprimidos, o formar aglomerados.
La o las capa(s) externa(s) se aplicará(n) mediante técnicas de revestimiento convencionales, tal como por revestimiento en una cuba o en lecho fluidizado.
Cuando el granulado obtenido (posteriormente revestido o no) se compacta para formar comprimidos, esta etapa puede ser llevada a cabo mediante cualquier técnica convencional apropiada, por ejemplo, en una máquina de compresión alterna o rotativa.
El producto de partida que importa es la suspensión de principio activo. Esta suspensión se prepara mediante la puesta en suspensión del principio activo micronizado en una disolución, que comprende el polímero hidrófilo y en última instancia un agente tensioactivo en disolución en un solvente. Si se utiliza un tensioactivo, se dispone en disolución en el solvente (copa de vidrio agitador magnético o agitador de palas). A continuación, el polímero hidrófilo (PVP) se dispersa bajo agitación en la disolución anteriormente obtenida. Según sea la solubilidad del polímero, este se disuelve en la disolución o forma un gel o una suspensión más o menos espeso/espesa. Bajo agitación siempre, el principio activo micronizado se dispersa a modo de lluvia en la disolución o suspensión anterior para formar una suspensión homogénea. Se puede invertir el orden de estas etapas. El solvente utilizado puede ser acuoso u orgánico (por ejemplo, etanol). Se utiliza, por ejemplo, agua desmineralizada. La concentración de principio activo en la suspensión es del 1 al 40% en peso, con preferencia del 10 al 25%. La concentración de polímero hidrófilo en la suspensión es del 5 al 40% en peso, con preferencia del 10 al 25%. La concentración de tensioactivo en la suspensión es del 0 al 10% en peso, con preferencia inferior al 5%.
La invención tiene también por objeto esta nueva suspensión.
Sin pretender estar vinculados a ninguna teoría, el solicitante considera que este nuevo procedimiento, mediante la utilización de una suspensión del principio activo micronizado en una disolución de polímero hidrófilo, permite la obtención de una composición nueva en la que el principio activo está en forma no reaglomerada.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.
Ejemplo 1 preparación de una composición farmacéutica de fenofibrato según la invención.
Se prepara una composición que contiene tanto el elemento a) de fenofibrato micronizado, como Plasdone®. CapsulaC® y laurilsulfato de sodio.
El fenofibrato micronizado presenta un tamaño de partícula de alrededor de 5 mm, medida con la ayuda de un contador Coulter.
El Plasdone X25® corresponde a una polivinilpirrolidona PVP ISP y el Capsulac 60® (MEGGLE) corresponde a una lactosa monohidrato de cristales gruesos (tamaño de partículas entre 100 y 400 mm).
El laurilsulfato de sodio (7 g) se disuelve en agua (agua desmineralizada, 1.750 g), y el fenofibrato micronizado (350 g) se pone en suspensión en la mezcla obtenida (por ejemplo, con la ayuda de un agitador de hélice a 300 vueltas/minuto durante 10 minutos, y después con la ayuda de un agitador Ultra Turrax a 10.000 vueltas/minuto, durante 10 minutos). Se añade a continuación, bajo agitación, PVP (350 g), continuando la agitación (agitador de hélice) hasta la disolución de este último (30 minutos). El conjunto se pasa por un tamiz (tamaño de 350 mm) para eliminar posibles aglomerados.
Por separado, la lactosa (400 g) se pone en suspensión en un granulador de lecho de aire fluidizado (tipo Glatt® GPCG1 -Top Spray o equivalente), y se lleva a una temperatura de 40°C.
La suspensión de fenofibrato se pulveriza sobre la lactosa. Esta etapa se realiza en las siguientes condiciones: presión de pulverización, 2,1 bar; caudal de aire, 70 m3/h; temperatura de llegada del aire: 45°C; temperatura de salida del aire: 33°C; temperatura del producto: 34°C; duración de la pulverización: 3 h.
El granulado obtenido de este modo puede disponerse en cápsulas o ser transformado en comprimidos. Se puede utilizar cualquier técnica convencional apropiada de preparación de tales formulaciones galénicas.
Para la transformación en comprimidos, se añaden a 191 g de granulados obtenidos (por ejemplo, con la ayuda de un mezclador tipo mezclador-amasador, mezclador planetario, o mezclador por retomo), la fase externa que presenta la siguiente composición:
- 56g de Polyplasdone XL® (polivinilpirrolidona reticulada, ISP, tal como la descrita en la farmacopea US “USP - NF”, bajo la denominación de crospovidona, MW medio > 1.000.000);
- 88g de Avicel® PH200 (celulosa microcristalina);
- 3,5 g de estearilfumarato de sodio (Mendell, EE. UU.), y
- 2g de Aerosil® 200 (sílice coloidal).
La polivinilpirrolidona reticulada, la celulosa microcristalina, el estearilfumarato de sodio y sílice coloidal son agentes respectivamente de desintegración, aglutinantes, lubricantes y de circulación.
La obtención del comprimido puede efectuarse en una máquina de compresión alternativa (por ejemplo, Korsch EKO) o rotativa (por ejemplo, Fette Perfecta 2).
De este modo se obtienen comprimidos que presentan la siguiente composición, expresada en mg:
- elemento (a):
Fenofibrato micronizado 100, 0
PVP 100, 0
Lactosa 114, 3
Laurilsulfato de sodio 2,0
- fase (o capa) externa:
PVP reticulada 92,7
Celulosa microcristalina 145,7
Estearilfumarato de sodio 5,8
Sílice coloidal 3,3
Ejemplo 2: disolución de una composición según la invención y de una composición según la técnica anterior
a) medio de disolución y protocolo para la medición de la disolución.
Se busca un medio de disolución que sea discriminante, es decir, que dos productos que tienen perfiles de disolución muy diferentes en el jugo gástrico presenten curvas de disolución muy diferentes.
Se utiliza, con este fin, un medio acuoso que contiene un tensioactivo, a saber, el Polisorbato 80 (mono oleato de sorbitano polioxietilenado). Este tensioactivo, que se encuentra fácilmente disponible a partir de diversos proveedores, constituye el objeto de una monografía en las farmacopeas, y es fácil de utilizar (producto líquido soluble en agua). También pueden utilizarse otros tensioactivos tales como el laurilsulfato de sodio.
Se utiliza el método de paleta giratoria (Farmacopea Europea) en las siguientes condiciones: volumen del medio, 1.200 ml; temperatura del medio, 37°C; velocidad de rotación de la paleta: 75 vueltas/minuto; toma de muestras, cada 2,5 minutos. La determinación de la cantidad disuelta se realiza por espectrofotometría. Los ensayos se repiten 6 veces.
b) resultados
La composición según la invención consiste en dos comprimidos dosificados a razón de 100 mg de fenofibrato aproximadamente, preparados según el ejemplo 1.
La composición según la técnica anterior es Lipanthyl® 200 M de Laboratoires Fournier, dosificada a razón de 200 mg de fenofibrato (correspondiente a cápsulas de 200 mg de fenofibrato co-micronizado con laurilsulfato de sodio, y que incluyen lactosa, almidón pregelatinizado de la polivinilpirrolidona reticulada, y estearato de magnesio, según las enseñanzas de la patente EP-A-0 330532.
Los resultados obtenidos se han representado gráficamente en la figura 1, en la que se ha indicado el porcentaje de disolución y, entre paréntesis, la variación tipo observada.
Estos resultados muestran claramente que las composiciones según la presente invención presentan un perfil de disolución netamente superior al de las composiciones según la técnica anterior.
Estos resultados también muestran claramente que con las composiciones según la invención, la variación tipo observada es netamente más débil que con las composiciones según la técnica anterior.
Ejemplo 3: estudio de la biodisponibilidad de las composiciones según la presente invención y de las composiciones según la técnica anterior
Se ha llevado a cabo un ensayo de biodisponibilidad sobre voluntarios sanos.
Las composiciones sometidas a ensayo son las siguientes:
- composición según la invención: cápsulas que contienen los granulados preparados según el ejemplo 1, y dosificadas a razón de 200 mg de fenofibrato;
- primera composición según la técnica anterior: Lipanthyl® 200 M de Laboratoires Fournier, dosificada a razón de 200 mg de fenofibrato, idéntica a la del ejemplo anterior.
- segunda composición según la técnica anterior: Secalip® en cápsulas (300 mg de fenofibrato en forma de 3 cápsulas de 100 mg).
El estudio se ha realizado sobre 6 voluntarios sanos que han recibido una dosis única de fenofibrato, con un periodo de reposo de 6 días como mínimo entre administraciones. Las muestras para análisis farmacocinético se han recogido tras cada administración en tiempos de: 0,5 h; 1 h; 2 h; 3 h; 4 h; 5 h; 6 h; 8 h; 10 h; 12 h; 24 h; 36 h; 48 h; 72 h, y 96 horas después de la toma del medicamento. Se midió el índice de ácido fenofíbrico en el plasma en relación con cada muestra. Lo resultados obtenidos se proporcionan en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Cmáx: Concentración plasmática máxima
tmáx: tiempo necesario para alcanzar la Cmáx
t1/2: Semi-vida plasmática
AUC 0-t: Área bajo la curva de 0 a t
AUC 0-<o: Área bajo la curva de 0 al oo
Estos resultados muestran claramente que las composiciones según la presente invención, presentan un perfil de disolución mejorado con relación a las composiciones de la técnica anterior, y conllevan una biodisponibilidad del principio activo que es netamente superior a la obtenida en el caso de las composiciones según la técnica anterior. Ejemplo 4: comparación del perfil de disolución de las composiciones según la invención con el de los productos que se encuentran actualmente en el mercado alemán En el mercado alemán se encuentran formulaciones de fenofibrato de acción inmediata o de acción prolongada. Como en Francia, las formas de 100 y 300 mg (convencionales) coexisten con las formas de 67 y 200 mg (con biodisponibilidad mejorada, según las enseñanzas de la Patente EP-A-0330532). Estos productos son los siguientes:
• Fenofibrato - Ratiopharm; Ratiopharm -Ulm; Cápsulas; Composición: Fenofibrato 100 mg; Excipientes: Lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, colorante E 171, gelatina.
• Durafenat; Durachemie - Wolfrathausen; Cápsulas; Composición: Fenofibrato 100 mg; Excipiente: Lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, colorante E 171, gelatina.
• Normalip pro; Knoll - Ludwigshaffen; Cápsulas; Composición: Fenofibrato 200 mg; Excipientes: Crospovidona, gelatina, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz, laurisulfato de sodio, colorantes E 132 y E 171.
Se efectúa una comparación entre:
- el comprimido según la invención, tal y como se ha preparado según el ejemplo 1 (2 x 100 mg);
- el Normalip pro® (200 mg);
- el Lipanthyl® 200 M (200 mg) (según el ejemplo anterior);
- el Fenofibrato Ratiopharm® (2 x 100 mg);
- el Durafenat® (2 x 100 mg).
Los ensayos se llevan a cabo en las mismas condiciones que en los ejemplos anteriores. Los resultados se han recogido en la figura 2.
Estos resultados muestran claramente que las composiciones según la invención presentan una disolución netamente mejorada con relación a las composiciones según la técnica anterior.
Claims (3)
1. Composición de fenofibrato que presenta una disolución de al menos el 10% en 5 minutos, el 20% en 10 minutos, el 50% en 20 minutos y el 75% en 30 minutos, medida según el método de la paleta giratoria a 75 vueltas/minuto según la Farmacopea Europea, en un medio de disolución constituido por 1.200 ml de agua a la que se ha añadido el 2% en peso de polisorbato 80.
2. Composición según la reivindicación 1, en forma de comprimido.
3. Composición según la reivindicación 1, en forma de granulados en una cápsula.
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