UA126268C2 - СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> - Google Patents
СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> Download PDFInfo
- Publication number
- UA126268C2 UA126268C2 UAA201708108A UAA201708108A UA126268C2 UA 126268 C2 UA126268 C2 UA 126268C2 UA A201708108 A UAA201708108 A UA A201708108A UA A201708108 A UAA201708108 A UA A201708108A UA 126268 C2 UA126268 C2 UA 126268C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- solvate
- hydrate
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 158
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 title claims description 72
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 title claims description 72
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 676
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 569
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 556
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 271
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 211
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 134
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 78
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 78
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 76
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 45
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010055171 Hypertensive nephropathy Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 200
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 143
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 94
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 85
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 85
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 66
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 44
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 29
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 27
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical class NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 21
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 20
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 19
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 19
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 19
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 18
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 17
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 17
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 17
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 17
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 13
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 10
- 238000011247 total mesorectal excision Methods 0.000 claims description 10
- 208000037956 transmissible mink encephalopathy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 8
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 7
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 claims description 3
- 230000004199 lung function Effects 0.000 claims description 3
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 10
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 claims 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims 1
- 244000145841 kine Species 0.000 claims 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 8
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 abstract description 4
- MVGWUTBTXDYMND-QGZVFWFLSA-N 2-[(3r)-7-[[4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H]1CC(=O)O)CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3OCC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1CCCC1 MVGWUTBTXDYMND-QGZVFWFLSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 12
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 11
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 9
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 9
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 8
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 7
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- -1 for example Chemical class 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 2
- 206010064539 Autoimmune myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127449 Integrin Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 108091007231 endothelial receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CS1 ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006487 Aciphylla squarrosa Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010003674 Atrioventricular block first degree Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034172 Autoimmune Experimental Myasthenia Gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101100256026 Drosophila melanogaster meigo gene Proteins 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 102000001109 Leukocyte L1 Antigen Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010069316 Leukocyte L1 Antigen Complex Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- 101100072790 Mus musculus Irf4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000560 balsalazide disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- CKMOQBVBEGCJGW-UHFFFAOYSA-L chembl1200760 Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(=O)NCCC([O-])=O)C=C1 CKMOQBVBEGCJGW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002934 first-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002017 high-resolution X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000005015 mediastinal lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004079 mineral homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical group OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940102535 prednisone 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 201000002932 second-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Abstract
Винахід стосується лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (S1P1) порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози (R)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента[b]індол-3-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) в кількості, еквівалентній від приблизно 1,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (S1P1) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоімунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету I типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
Description
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Надані способи, придатні для лікування: порушень, пов'язаних з рецептором сфінгозин-і- фосфату 1 підтипу (51Р: або 51Р1).
Рецептори сфінгозин-1-фосфату (51Р) 1-5 складають сімейство сполучених з Сі-білками рецепторів з сьома трансмембранними доменами. Ці рецептори, що позначаються як 51 Р1-5ІР5 іякі раніше називалися рецептором гена диференціювання ендотелію (ЕЮСІ) 1, -5, -3, -6 і -8, відповідно; Спип еї аї., Рнаптасоіодіса! Веміємв, 54:265-269, 2002)), активуються у результаті зв'язування сфінгозин-1-фосфатом, який утворюється у результаті фосфорилування сфінгозину, що каталізується сфінгозинкіназою. Рецептори 51Р:, 51Ра, і 51Р5 активують а, але не Са, тоді як рецептори 51Р:» і 51Р3з активують як а, так і Сд. Рецептор 51Р3з, але не рецептор
ЗІР: реагує на агоніст підвищенням внутрішньоклітинного кальцію.
З огляду на зростаючий попит на агоністи 51Р:і, придатні для лікування пов'язаних з рецептором 51Рі порушень, сполука «((Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-«(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопентаЦ|р|індол-З-іл)уоцтова кислота (сполука 1, АРОЗ34) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат виступила ці А. жит р вс" в ока - іжн ї А. Ж ин о
Ех! н як важлива нова сполука, див. патентну заявку РСТ, серійний номер. РСТ/О52009/004265, повністю включену, таким чином, за допомогою посилання. Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат являє собою експериментальний лікарський засіб-кандидат, призначений для лікування пов'язаних з рецептором сфінгозин-1 -. фосфату 1 підтипу (51Р') порушень.
Існує необхідність у ефективному лікуванні індивідуумів, які потребують лікування сполукою 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом або гідратом. Наданий винахід задовольняє цю потребу, а також забезпечує пов'язані з ним переваги.
Цитування будь-якого посилання На: всьому протязі наданої заявки не слід тлумачити як припущення, що таке посилання є відомим рівнем техніки для наданого винаходу.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р') порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього,
Зо стандартної дози (8)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (5ІРІ) порушення, що включає: призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози (8)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|р|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно 2,0 мг сполуки 1.
Також надано використовування (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно 2,0 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р1) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р1) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно 2,0 мг сполуки 1.
Також надана упаковка для підбору дози для забезпечення дотримання пацієнтом схеми лікування зі зміною дози лікарського препарату протягом визначеного періоду часу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікарський препарат являє собою (В-2-(7-(4-циклопентил-3-«(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|б|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, де упаковка містить: - першу кількість добових одиничних доз фармацевтичної композиції, що містять одну або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, де кожна доза наведена у кількості, еквівалентній приблизно 1 мг або менше сполуки 1, і - другу кількість добових одиничних доз фармацевтичної композиції, що містять стандартну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, яка наведена у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також наданий набір, що містить упаковку для підбору дози, як описано у наданому описі, і інструкції, що інформують про те, що лікарський препарат слід вводити індивідууму, що потребує лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р:) порушення.
Також наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором фингозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення, що включає надання набору, як описано у наданому описі індивідууму, що потребує цього.
Зо Також наданий спосіб лікування запального захворювання кишечнику, що включає: призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози (Н)-2-(7-(4- циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (8) -2- (7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення, що включає: - призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози (Н)-2-(7-(4- циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, - де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
Також надано використовування (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично бо прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1РІ) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
Також надана сполука, яка являє собою (8)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральнвх 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
Також наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З5ІРІ) порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-«(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р.) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (8)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Ці і інші аспекти винаходу, що описуються у наданому описі, будуть викладені більш докладно в міру описування патенту.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На фігурі 1 відображено спостережуване число лімфоцитів (103/мл) в популяції для оцінювання безпеки.
На фігурі 2 відображено спостережуване число нейтрофілів (103/мл) в популяції для оцінювання безпеки.
На фігурі З відображена частота серцевих скороченнь ЕКГ (уд/хв) у вигляді зміни відносно вихідного рівня у часі в популяції для оцінювання безпеки.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
Як використовують у наданому описі слова, що слідують нижче, і фрази, як правило, призначені мати значення, як зазначено нижче, крім випадків, в яких з контексту, в якому їх використовують, випливає інше.
СПОЛУКА 1. Як використовують у наданому описі, "сполука 1" означає (Н)-2-(7-(4- циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)уоцтову кислоту, включаючи її кристалічні форми. Як необмежувальний приклад, сполука 1 може бути надана у безводній, несольватованій кристалічній формі, як описано в УМО 2010/011316 (повністю включеної у наданий опис за допомогою посилання). Як інший необмежувальний приклад, І-аргінінова сіль сполуки 1 може бути надана у безводній, несольватованій кристалічній формі, як описано в МО 2010/011316 і М/О 2011/094008 (кожна з яких повністю включена у наданий опис за допомогою посилання). Як інший необмежувальний приклад, кальцієва сіль сполуки 1 може бути надана у кристалічній формі, як описано в МО 2010/011316 бо (повністю включеної у наданий опис за допомогою посилання).
ВВЕДЕННЯ. Як використовують у наданому описі, "введення" означає надання сполуки або іншої терапії, лікарського засобу або лікування. Наприклад, практик в галузі охорони здоров'я може безпосередньо надавати сполуку індивідууму у формі зразка або може безпосередньо надавати сполуку індивідууму за допомогою надання рецепта в усній або письмовій формі на сполуку. Крім того, наприклад, індивідуум може одержувати сполуку сам без участі практика в галузі охорони здоров'я. Введення сполуки може включати або може не включати те, що індивідуум фактично приймає всередину сполуку. У випадку, коли індивідуум приймає всередину сполуку, організм трансформується сполукою деяким чином.
ПРИЗНАЧЕННЯ. Як використовують у наданому описі, "призначення" означає приписування, надання дозволу або рекомендацію використовувати лікарський засіб або іншу терапію, лікарський препарат або лікування. У деяких варіантах здійснення практик в галузі охорони здоров'я може в усній формі радити, рекомендувати або давати дозвіл використовувати сполуку, режим дозування або інше лікування індивідууму. У цьому випадку практик в галузі охорони здоров'я може надавати або може не надавати рецепт на сполуку, режим дозування або лікування. Крім того, практик в галузі охорони здоров'я може надавати або може не надавати рекомендовувану сполуку або лікування. Наприклад, практик в галузі охорони здоров'я може радити індивідууму, де одержувати сполуку, не надаючи сполуку. У деяких варіантах здійснення практик в галузі охорони здоров'я може надавати рецепт на сполуку, режим дозування або лікування індивідууму. Наприклад, практик в галузі охорони здоров'я може давати рецепт індивідууму у письмовій або усній формі. Рецепт може бути написаний на папері або на електронних носіях, таких як комп'ютерний файл, наприклад, на ручному комп'ютерному пристрої. Наприклад, практик в галузі охорони здоров'я може передавати аркуш паперу або електронне середовище з рецептом сполуки, режимом дозування або лікування. Крім того, рецепт можна озвучувати (в усній формі), відправляти по факсу (у письмовій формі) або надавати у електронному вигляді через інтернет в аптеку або пункт видачі лікарських засобів. У деяких варіантах здійснення зразок сполуки або лікування можна надавати індивідууму. Як використовують у наданому описі, надання зразка сполуки являє собою неявний рецепт на сполуку. У різних системах охорони здоров'я в усьому світі використовують різні способи призначення і/або введення сполуки або видів лікування, і ці
Зо способи мають на увазі у винаході.
Рецепт може містити, наприклад, ім'я індивідуума і/або ідентифікуючу інформацію, таку як дата народження. Крім того, наприклад, рецепт може містити: назву лікарського препарату, дозування лікарського засобу, дозу, частоту введення, шлях введення, число або кількість, яку слід видавати, кількість заправлень, ім'я лікаря, підпис лікаря і т.п. Крім того, наприклад, рецепт може містити номер ОЕА і/або державний номер.
Медичний працівник може включати, наприклад, лікаря, медичну сестру, медичну сестру вищої кваліфікації або іншого родинного фахівця охорони здоров'я, який може приписувати або вводити сполуку (лікарські засоби) для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1- фосфату 1 підтипу (51Р) порушення. Крім того, медичний працівник може включати кожного, хто може рекомендувати, приписувати, вводити або перешкоджати індивідууму одержувати сполуку або лікарський засіб, включаючи, наприклад, постачальника страхових послуг.
ПРОВОДИТИ ПРОФІЛАКТИКУ, ПРОФІЛАКТИЧНИЙ АБО ПРОФІЛАКТИКА. Як використовують у наданому описі, термін "проводити профілактику", "профілактичний" або "профілактика", такий як профілактика пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51РІ) порушення або частоти виникнення або початку проявлення одного або більше симптомів, пов'язаних з конкретним порушенням, і не обов'язково означає повне відвернення порушення. Наприклад, термін "проводити профілактику", "профілактичний" або "профілактика" означає проведення терапії на профілактичній або превентивній основі індивідууму, у якого у остаточному підсумку може проявлятися щонайменше один симптом захворювання або стану, але у якого він ще не проявляється. Таких індивідуумів можна ідентифікувати на підставі факторів ризику, які, як відомо, корелюють з подальшою частотою захворювання.
Альтернативно, профілактичну терапію можна вводити без попередньої ідентифікації факторів ризику, як профілактичний захід. Уповільнення початку проявлення щонайменше одного симптому також можна розцінювати як попередження або профілактику.
ЛІКУВАТИ, ЛІКУЮЧИЙ АБО ЛІКУВАННЯ. Як використовують у наданому описі термін "лікувати", "лікуючий" або "лікування" означає проведення терапії для індивідуума, у якого вже проявляється щонайменше один симптом захворювання або стану, або у якого раніше проявлявся щонайменше один симптом захворювання або стану. Наприклад, "лікування" може включати полегшення, ослаблення або покращення симптомів захворювання або стану, бо профілактику додаткових симптомів, покращення стану первинних метаболічних причин симптомів, інгібування захворювання або стану, наприклад, приглушення розвитку захворювання або стану, ослаблення захворювання або стану, викликання регресії захворювання або стану, ослаблення стану, що викликається захворюванням або станом, або зупинка симптомів захворювання або стану. Наприклад, термін "лікування" відносно порушення означає зменшення тяжкості одного або більше симптомів, пов'язаних з конкретним порушенням. Таким чином, лікування порушення необов'язково означає зменшення тяжкості всіх симптомів, пов'язаних з порушенням і необов'язково означає повне зменшення тяжкості одного або більше симптомів, пов'язаних з порушенням.
ПЕРЕНОСИТИ. Як використовують у наданому описі, вважають, що індивідуум "переносить" дозу сполуки, якщо введення такої дози такому індивідууму не призводить до неприйнятного несприятливого явища або до неприйнятної комбінації несприятливих явищ. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що переносимість є суб'єктивною мірою, і що те, що може бути переносимим для одного індивідуума, може бути непереносимим для іншого індивідуума. Наприклад, один індивідуум може бути нездатним переносити головний біль, тоді як другий індивідуум може знаходити головний біль переносимим, але він нездатний переносити блювання, тоді як третій індивідуум переносить головний біль окремо або блювання окремо, але індивідуум нездатний переносити комбінацію головного болю і блювання, навіть якщо тяжкість кожного з них є менше, ніж тяжкість окремо.
НЕСПРИЯТЛИВЕ ЯВИЩЕ. Як використовують у наданому описі, "несприятливе явище" являє собою небажане медичне явище, яке є пов'язаним з лікуванням сполукою 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом або гідратом. В одному з варіантів здійснення несприятливе явище вибрано з: лейкопенії, запору, діареї, нудоти, болю у животі, нейтропенії, блювання, хребетного болю і порушення менструального циклу. В одному з варіантів здійснення несприятливе явище являє собою блокаду серця, наприклад, атріовентрикулярну блокаду серця першого ступеня. В одному з варіантів здійснення несприятливе явище являє собою аномальний результат тесту легеневих функцій, такий як ЕЕМІ менше 8095, ЕМО. В одному з варіантів здійснення несприятливе явище являє собою аномальний тест функції печінки, такий як підвищений АЇ ТТ і А5Т-«2х ЦІ М. В одному з варіантів здійснення несприятливе явище являє собою різке зниження частоти серцевих скорочень.
Зо ЩО ПОТРЕБУЄ ЛІКУВАННЯ, І ЩО ПОТРЕБУЄ ЦЬОГО. Як використовують у наданому описі, "що потребує лікування" і "що потребує цього" відносно лікування використовують взаємозамінно для позначення міркування, яке робить особа, що здійснює догляд (наприклад, лікар, медична сестра, медична сестра вищої кваліфікації і т.д., у випадку людей; ветеринарний лікар у випадку тварин, включаючи савців, що не належать до людини), яке є необхідним для індивідуума або тварини або яке принесе позитивний результат під час лікування. Це міркування роблять на підставі ряду факторів, які входять у сферу компетенції особи, що здійснює догляд, але яке включає знання, що індивідуум або тварина є хворою, або захворює, у результаті захворювання, стану або порушення, яке можна лікувати сполуками за винаходом.
Таким чином, сполуки за винаходом можна використовувати захисним або профілактичним чином; або сполуки за винаходом можна використовувати для полегшення, інгібування або покращення стану захворювання, стану або порушення.
ІНДИВІДУУМ. Як використовують у наданому описі, "Індивідуум" означає будь-яку тварину, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиню, велику рогату худобу, вівцю, коней або приматів і найбільше переважно людей.
ЗНИЖЕННЯ ПОДРАЗЛИВОСТІ СЕРЦЯ. Як використовують у наданому описі, "зниження подразливості серця" означає відсутність різкого зниження частоти серцевих скорочень після введення лікарського засобу.
РІЗКЕ ЗНИЖЕННЯ ЧАСТОТИ СЕРЦЕВИХ СКОРОЧЕНЬ. Як використовують у наданому описі, "різке зниження частоти серцевих скорочень" означає зниження частоти серцевих скорочень від нормального синусового ритму, наприклад, 10 або більше ударів на хвилину (уд/хв), таке як менше ніж приблизно 5 уд/хв, наприклад, менше ніж приблизно 4 уд/хв або менше ніж приблизно З уд/хв, або менше ніж 2 уд/хв, яке є максимальним протягом декількох годин, наприклад, 1-3 годин, після введення лікарського засобу, і у подальшому частота серцевих скорочень повертається до значення до введення дози.
НОРМАЛЬНИЙ СИНУСОВИЙ РИТМ. Як використовують у наданому описі, "нормальний синусовий ритм" означає синусовий ритм індивідуума, коли він не одержує лікування.
Оцінювання нормального синусового ритму входить у компетенцію лікаря. Нормальний синусовий ритм, як правило, викликає частоту серцевих скорочень у діапазоні 60-100 уд/хв.
ДОЗА. Як використовують у наданому описі, "доза" означає кількість сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, яку вводять індивідууму для лікування або профілактики захворювання або порушення у один конкретний момент часу.
СТАНДАРТНА ДОЗА. Як використовують у наданому описі, "стандартна доза" означає дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, яку вводять індивідууму для лікування або профілактики захворювання або порушення. У деяких варіантах здійснення введення стандартної дози призводить до цільового зниження у периферичній крові кількості лімфоцитів, наприклад, зниження від вихідного рівня щонайменше на 3595, таке як щонайменше на 40 95, таке як щонайменше на 45 95, таке як щонайменше на 50 95, таке як щонайменше на 55 95, таке як щонайменше на 60 95, таке як щонайменше на 65 95, таке як щонайменше на 70 95. У деяких варіантах здійснення введення стандартної дози призводить до зниження вихідного рівня приблизно від 35 95 приблизно до 70 95, такого як приблизно від 40 95 приблизно до 65 95, такого як приблизно від 50 96 приблизно до 6595. У деяких варіантах здійснення введення стандартної дози призводить до цільової кількості лімфоцитів у периферичній крові, наприклад, менше ніж 1000 лімфоцитів у мікролітрі, такої як 400-800 лімфоцитів у мікролітрі. Цільова доза може змінюватися залежно від природи і тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню.
ОДНА АБО БІЛЬШЕ ДОЗ: Як використовують у наданому описі, "одна або більше доз", як використовують у фразі "одна або більше доз, кожна з яких є менше ніж стандартна доза", означає одну або сукупність доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, яку вводять індивідууму під час першого періоду часу, і кожна з яких є менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення перший період включає сукупність підперіодів, де іншу дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату вводять індивідууму у кожний з підперіодів. У деяких варіантах здійснення введення однієї або більше доз під час першого періоду впливає на число лімфоцитів у периферичній крові. У деяких варіантах здійснення введення однієї або більше доз під час першого періоду не проявляє впливу на кількість лімфоцитів у периферичній крові.
ІНДИВІДУУМ У СТАНІ НАТЩЕ. Як використовують у наданому описі, "індивідуум у стані натще" означає індивідуума, який не приймав яку-небудь їжу, тобто голодував щонайменше 6-8
Зо годин, таким чином, як приблизно 8 годин до введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, і який не приймав яку-небудь їжу і продовжує голодувати протягом щонайменше 1 години після введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату. У визначених варіантах здійснення індивідуум може також стримуватися від приймання всередину визначених нехарчових речовин під час періоду голодування. Наприклад, у визначених варіантах здійснення індивідуум не приймає всередину які-небудь домішки і/або лікарські засоби під час періоду голодування. У визначених варіантах здійснення індивідуум не приймає всередину які-небудь висококалорійні рідини під час періоду голодування. У визначених варіантах здійснення індивідуум не приймає всередину які-небудь рідини, відмінні від води під час періоду голодування. У визначених варіантах здійснення індивідуум може приймати всередину невеликі кількості низькокалорійних напоїв, таких як чай, кава або розведені соки.
КЛІНІЧНА ШКАЛА МЕЙО (МАМО) (МС5): Як використовують у наданому описі, "клінічна шкала Мейо" або "МО5" означає інструмент, розроблений для вимірювання активності захворювання виразкового коліту, і складається з 4 підшкал: частота випорожнення, ректальна кровотеча, результати гнучкої проктосигмоїдоскопії і загальне оцінювання лікаря, де кожний компонент знаходиться у діапазоні від 0 до З (0 - нормальний, 1 - легкий, 2 - помірний, З - важкий). Загальне оцінювання, таким чином, знаходиться у діапазоні від 0 до 12, де найвищий бал вказує на більш важке захворювання, б-бальна шкала Мейо основана на РВО частоти випорожнення і ректальної кровотечі, що збираються щодоби з використовуванням електронних щоденників пацієнтів, і виключає результати ендоскопії і загального оцінювання лікаря.
Загальне оцінювання лікаря підтверджує результати трьох інших критеріїв МО5, добові записи в щоденнику індивідуума про шлунково-кишковий дискомфорт і загальне гарне самопочуття, і інших спостережень, таких як фізичні показники і індивідуальний стан.
АКТИВНИЙ ВИРАЗКОВИЙ КОЛІТ ВІД ЛЕГКОЇ ДО ПОМІРНОЇ ФОРМИ. Як використовують у наданому описі, "виразковий коліт з активністю від легкої до помірної" означає виразковий коліт, що характеризується за 4-компонентною МОЗ від 4 до 10.
АКТИВНИЙ ВИРАЗКОВИЙ КОЛІТ ВІД ПОМІРНОЇ ДО ВАЖКОЇ ФОРМИ. Як використовують у наданому описі, "виразковий коліт з активністю від помірної до важкої" означає виразковий коліт, що характеризується за З-компонентною МСО5 від 4 до 9, включаючи ендоскопічний підбал 60 22 і бал ректальної кровотечі 21. В З-компонентній МОЄ використовують З з 4 компонентів повної МО5 (результати ендоскопічного дослідження, ректальна кровотеча і частота випорожнення).
КЛІНІЧНА РЕМІСІЯ. Як використовують у наданому описі, "клінічна ремісія" відносно виразкового коліту означає бал за 3З-компонентною клінічною шкалою Мейо такою, як зазначено нижче: ендоскопії бал (з використовуванням гнучкої проктосигмоїдоскопії) 0 або 1, бал ректальної кровотечі 0, і бал частоти випорожнення 0 або 1 зі зниженням 21 пункту від вихідного підбала.
КЛІНІЧНА ВІДПОВІДЬ. Як використовують у наданому описі, "клінічна відповідь" відносно виразкового коліту означає зниження за З-компонентною клінічною шкалою Мейо 22 пункту і зниження 230 95 від вихідного рівня з супутнім зниженням підбала ректальної кровотечі »1 або абсолютного бала ректальної кровотечі 0 або 1.
ЕНДОСКОПІЧНЕ ПОКРАЩЕННЯ. Як використовують у наданому описі, "ендоскопічне покращення" відносно виразкового коліту означає виразковий коліт, що характеризується за ендоскопічним підбалом за шкалою Мейо (з використовуванням результатів гнучкої проктосигмоїдоскопії) «1 пункту.
ЕНДОСКОПІЧНА РЕМІСІЯ. Як використовують у наданому описі, "ендоскопічна ремісія" відносно виразкового коліту означає виразковий коліт, що характеризується результатами підбала гнучкої проктосигмоїдоскопії клінічної шкали Мейо - 0.
ПОКРАЩЕННЯ РЕКТАЛЬНОЇ КРОВОТОЧІ. Як використовують у наданому описі, "покращення ректальної кровотечі" відносно виразкового коліту означає зміну відносно вихідного рівня «0.
ГІСТОЛОГІЧНЕ ЗАГОЄННЯ: Як використовують у наданому описі, "гістологічне загоєння" відносно виразкового коліту означає бал «3,1 за індексом Сероев.
ПОКРАЩЕННЯ ЧАСТОТИ ВИПОРОЖНЕННЯ. Як використовують у наданому описі, "покращення частоти випорожнення" відносно виразкового коліту означає зміну від вихідного рівня «0. 5-АМІНОСАЛІЦИЛАТИ. Як використовують у наданому описі, "5-аміносаліцилати" означають клас лікарських засобів, які включають, наприклад, САМАБАФ (месаламін), СОЇ А2АЇ Ф (балсалазиду динатрій), АБАСОЇФ (месаламін), ОЕЇ7ІСОЇФ (месаламін) і ОІРЕМТОМФ
Зо (олсалазин).
ІМУНОСУПРЕСОРНІ ЗАСОБИ. Як використовують у наданому описі, "імуносупресорні засоби" означають клас лікарських засобів, які включають, наприклад, АХАБАМФ (азатіоприн),
ІМОВАМФ (азатіоприн), ЗЕМЕВАЕФ (циклоспорин), МЕОВАЇГ Ф (циклоспорин) і ЗАМОІММОМЕФ (циклоспорин).
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОЇДИ. Як використовують у наданому описі, "глюкокортикостероїди" означають клас лікарських засобів, які включають, наприклад, ШОСЕВІ5БФ (будезонід);
РЕГТАБЗОМЕФ (преднізон), МЕОВОЇ Ф (метилпреднізолон) і гідрокортизон.
АНАТГОНІСТИ ТМЕа. Як використовують у наданому описі, "антагоністи ТМЕса" або "антагоністи фактора некрозу пухлини а" означають клас лікарських засобів, які включають, наприклад, 5ІМРОМІФ (голімумаб), ВЕМІСАРЕФ (інфліксимаб) і
НОМІВАФ (адалімумаб).
АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРА ІНТЕГРИНУ. Як використовують у наданому описі, "антагоністи рецептора інтегрину" означають клас лікарських засобів, які включають, наприклад, ЕМТУМІОФ (ведолізумаб).
ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ. Як використовують у наданому описі, "фармацевтична композиція" означає композицію, що містить щонайменше один активний інгредієнт, такий як сполуку 1; включаючи, але, не обмежуючись ними, солі, сольвати і гідрати сполуки 1, таким чином, композиція підлягає дослідженню відносно визначеного, ефективного результату у ссавця (наприклад, без обмеження, людини). Фахівцям у даній галузі будуть зрозумілі і прийняті до уваги способи, придатні для визначення, чи володіє активний інгредієнт бажаним ефективним результатом залежно від потреби фахівця в даній галузі.
АГОНІСТ. Як використовують у наданому описі, "агоніст" означає молекулу, яка взаємодіє і активує сполучений з Сі-білком рецептор, такий як рецептор 51Рі, який таким чином, може ініціювати фізіологічну або фармакологічну відповідь, характерну для цього рецептора.
Наприклад, агоніст активує внутрішньоклітинну відповідь під час зв'язування з рецептором або підвищує зв'язування (ТР з мембраною. У визначених варіантах здійснення агоніст за винаходом являє собою агоніст рецептора 51Рі, який здатний полегшувати тривалу інтерналізацію рецептора 51 Р: (див., наприклад, Майоибіап єї а!., Маїшиге, 427, 355, 2004).
АНТАГОНІСТ. Як використовують у наданому описі, "антагоніст" означає молекулу, яка бо конкурентно зв'язується з рецептором, в тому самому сайті, що і агоніст (наприклад, ендогенний ліганд), але яка не активує внутрішньоклітинну відповідь, що ініціюється активною формою рецептора, і може, таким чином, інгібувати внутрішньоклітинні відповіді агоніста або часткового агоніста. Антагоніст не зменшує вихідну внутрішньоклітинну відповідь за відсутністю агоніста або часткового агоніста.
ЗВОРОТНИЙ АГОНІСТ. Як використовують у наданому описі, "зворотний агоніст" означає молекулу, яка зв'язується з ендогенною формою рецептора або з конститутивно активованою формою рецептора, і яка інгібує вихідну внутрішньоклітинну відповідь, що ініціюється активною формою рецептора, нижче нормального базового рівня активності, яку спостерігають під час відсутності агоніста або часткового агоніста, або знижує зв'язування СТР з мембраною. У деяких варіантах здійснення вихідна внутрішньоклітинна відповідь інгібується за присутністю зворотного агоніста щонайменше на 3095. У деяких варіантах здійснення вихідна внутрішньоклітинна відповідь інгібується за присутністю зворотного агоніста щонайменше на 5095. У деяких варіантах здійснення вихідну внутрішньоклітинну відповідь інгібують за присутністю зворотного агоніста щонайменше на 75 95 у порівнянні з вихідною відповіддю під час відсутності зворотного агоніста.
ГІДРАТ. Як використовують у наданому описі, "гідрат" означає сполуку за винаходом або її сіль, яка додатково містить стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентними силами міжмолекулярної взаємодії.
ПОПУЛЯЦІЯ ДЛЯ ОЦІНЮВАННЯ БЕЗПЕКИ. Як використовують у наданому описі, "популяція для оцінювання безпеки" означає всіх випадковим чином відібраних індивідуумів, які одержували досліджуваний лікарський препарат. Див., наприклад, таблиці З і 4 нижче.
СОЛЬВАТ. Як використовують у наданому описі, "сольват" означає сполуку за винаходом або її сіль, яка додатково містить стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними силами сили міжмолекулярної взаємодії. Переважні розчинники є леткими, нетоксичними і/або прийнятними для введення людям у слідових кількостях.
Сполуки за винаходом можуть необов'язково існувати у вигляді фармацевтично прийнятних солей, включаючи фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, одержувані з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні кислоти.
Характерні кислоти включають, але не обмежуються ними, оцтову, бензолсульфонову,
Зо бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етенсульфонову, дихлороцтову, мурашину, фумарову, глюконову, глутамінову, гіпурову, бромистоводневу, соляну, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдальну, метансульфонову, муцинову, азотну, щавлеву, памову, пантотенову, фосфорну, бурштинову, сірчану, винну, щавлеву, п-толуолсульфонову і т.п., такі як фармацевтично прийнятні солі, наведені в Вегдє вї аї., доштпаї ої Рнаппасешіса! Зсієпсев, 66:1- 19 (1977), повністю включену у наданий опис за допомогою посилання.
Солі приєднання кислот можна одержувати у вигляді прямих продуктів синтезу сполук.
Альтернативно, вільну основу можна розчиняти у придатному розчиннику, що містить придатну кислоту і сіль, що виділяється випарюванням розчинника або іншим способом розділяючи сіль і розчинник. Сполуки за наданим винаходом можуть утворювати сольвати зі стандартними низькомолекулярними розчинниками способами, відомими фахівцю в даній галузі.
Слід розуміти, що коли фразу "фармацевтично прийнятні солі, сольвати і гідрати" або фразу "фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат" використовують відносно сполуки 1, вона включає фармацевтично прийнятні сольвати і/або гідрати сполуки 1, фармацевтично прийнятні солі сполуки 1, а також фармацевтично прийнятні сольвати і/або гідрати фармацевтично прийнятних солей сполуки 1. Також слід розуміти, що коли фразу "фармацевтично прийнятні сольвати і гідрати" або фразу "фармацевтично прийнятний сольват або гідрат" використовують відносно до сполуки 1, які являють собою солі, вона включає фармацевтично прийнятні сольвати і/або гідрати таких солей.
Фахівцям в даній галузі очевидно, що лікарські форми, що описуються у наданому описі, можуть містити як активний компонент сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або у вигляді сольвату або гідрату. Крім того, різні гідрати і сольвати сполуки 1 і їх солі знаходять застосування як проміжні сполуки у виробництві фармацевтичних композицій. Характерні способи одержання і ідентифікації придатних гідратів і сольватів, крім тих, що вказані у наданому описі, добре відомі фахівцям в даній галузі; див., наприклад, сторінки 202-209 К.).
Си Шогу, "Сепегайоп ої Роїутогрнв5, Нуагаїез, Зоїмаїе5, апа Атогтрпоиз 5оїЇав", іп: Роїтутогрнпівт іп
Ріпаптасешііса! Зоїіде, єд. Нау а. Війаїп, Мої. 95, Магсе! ОекКег, Іпс., Мем МоїКк, 1999. Таким чином, один з аспектів наданого винаходу належить до способів призначення і/або введення гідратів і сольватів сполуки 1 і/або її фармацевтично прийнятних солей, які можна виділяти і характеризувати відомими в даній галузі способами, такими як, термогравіметричний аналіз 60 (ТА), ТаА-мас-спектроскопія, ТОА-інфрачервона спектроскопія, рентгенівська порошкова дифракція (ХАРО), титрування по Карлу Фішеру, рентгенодифракція високого розрізнення і т.п.
Існує кілька комерційних організацій, які забезпечують швидкі і ефективні послуги з ідентифікації сольватів і гідратів у робочому порядку. Приклад компаній, що пропонують такі послуги, включає М/іїтіпдіюоп РНаптаїеси (М/Птіпдюп, ОЕ), Амапішт Тесппоїодіеєє (Атвівгдат) і Арішії (Сгеепм/си, СТ).
Наданий винахід включає всі ізотопи атомів, що зустрічаються у наданих сполуках, солях, сольватах і гідратах. Ізотопи включають такі атоми, що мають те саме атомне число, але інші масові числа. Один з аспектів наданого винаходу включає кожну комбінацію одного або більше атомів у наданих сполуках, солях, сольватах і гідратах, які заміняють атомом з тим самим атомним числом, але відмінним масовим числом. Один з таких прикладів являє собою заміну атома, який є найбільше широко поширеним в природі ізотопом, таким як "Н або 72С, що зустрічається в одній з наданих сполук, солей, сольватів і гідратів, іншим атомом, який не є найбільше широко поширеним в природі ізотопом, таким як 2Н або ЗН (що заміщає "Н) або "хС, 13б; або 17 (що заміщає 72С). Коли відбулася така заміна, її загальноприйнято позначають як ізотопно-мічену. Ізотопне мічення наданих сполук, солей, сольватів і гідратів можна проводити будь-яким з ряду різних способів синтезу, відомих фахівцям в даній галузі, і фахівцям в даній галузі зрозумілі способи синтезу і доступні реагенти, необхідні для проведення такого ізотипічного мічення. Як загальний приклад і без обмеження, ізотопи водню включають НН (дейтерій) і ЗН (тритій). Ізотопи вуглецю включають "С, 13С і 176. Ізотопи азоту включають "Мі 15М. Ізотопи кисню включають 720, 170 і 180, Ізотоп фтору включає "ЗР. Ізотоп сірки включає 955.
Ізотоп хлору включає 35621. Ізотопи брому включають "»Вг, "5Вг, ""Вг і 82Вг. Ізотопи йоду включають 7291|, 124), 125| і 191|, |ІНШИЙ аспект наданого винаходу належить до композицій, таких як, композиції що одержуються під час синтезу, попереднього формулювання і т.п., і фармацевтичні композиції, такі як, композиції, що одержуються з метою використовування у ссавця для лікування одного або більше порушень, що описуються у наданому описі, що містять одну або більше сполук, солей, сольватів і гідратів, що викликають інтерес, де природне розподілення ізотопів в композиції порушується. Інший аспект наданого винаходу належить до композицій і фармацевтичних композицій, що містять сполуки, солі, сольвати і гідрати, як описано у наданому описі, де сіль є збагаченою за одним або більше положень ізотопом
Зо відмінним від ізотопу, що найбільше широко зустрічається в природі. Для вимірювання таких відхилень від нормального розподілення і збагачень легкодоступними є способи, такі як, мас- спектрометрія, і для ізотопів, які є радіоїзотопами, легкодоступні додаткові способи, такі як, радіодетектори, що використовуються стосовно до ВЕРХ або ГХ.
Сполуки за наданим винаходом можна перетворювати у "проліки". Термін "проліки" означає сполуки, які модифікували конкретними хімічними групами, відомими в даній галузі, і які під час введення індивідууму зазнають біотрансформацію з утворюванням вихідної сполуки. Таким чином, проліки можна розглядати як сполуки за винаходом, що містять одну або більше спеціальних нетоксичних захисних груп, використовуваних на тимчасовій основі для зміни або для усунення властивості сполуки. В одному з загальних аспектів підхід "проліки" використовують для полегшення перорального всмоктування. Всебічне обговорення надано у
Т. Нідисні апа М. еїеПа, Ргодгшаб5 аз Моме! ЮОеєїїмегу Зузівте Мої. 14 "Є Ше А.0.5. 5утровійт
Зепев; і в Віогемегзіріе Сатієт5 іп Огид Оезідп, єд. Едуага В. Росне, Атегісап Рпаптасецшісаї
Авзосіайоп апа Регдатоп Ргевз5, 1987, які, таким чином, повністю включені за допомогою посилання.
Коли використовують ціле число в способі, що описується у наданому описі, перед цілим числом можна вводити термін "приблизно".
На всьому протязі наданого опису, якщо з контексту не випливає інше, слово "містити" або варіанти, такі як "містить" або "що містить" розуміють як такі, що мають на увазі включення вказаного етапу або елемента, або цілого числа, або групи етапів або елементів, або цілих чисел, але не виключення будь-якого іншого етапу або елемента, або цілого числа, або групи елементів або цілих чисел.
На всьому протязі наданого опису, якщо конкретно не зазначено інше, або з контексту не випливає інше, посилання на один етап, композицію хімічних сполук, групу етапів або групу композицій хімічних сполук слід розуміти як таке, що включає один і сукупність (тобто один або більше) таких етапів, композицій хімічних сполук, груп етапів або груп композицій хімічних сполук.
Кожний варіант здійснення, описаний у наданому описі, слід застосовувати з необхідними змінами кожного і будь-якого іншого варіанта здійснення, якщо конкретно не зазначено інше.
Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що винахід(оди), описаний у наданому описі, допускає 60 зміни і модифікації, відмінні від змін ії модифікацій, від конкретно описаних. Слід розуміти, що винахід(оди) включає всі такі зміни і модифікації. Винахід(оди) також включає всі етапи, ознаки, композиції і сполуки, на які посилаються або які зазначені у цьому описі окремо або сукупно, і будь-яку і усі комбінації або будь-які два або більше зазначених етапів або ознак, якщо конкретно не зазначено інше.
Наданий винахід(оди) не обмежені у обсязі конкретними варіантами здійснення, що описуються у наданому описі, які призначені тільки для ілюстративних цілей. Функціонально еквівалентні продукти, композиції і способи явно входять у обсяг винаходу(одів), як описано у наданому описі.
Слід розуміти, що визначені ознаки винаходу(одів), які для ясності описані відносно окремих варіантів здійснення, також можуть бути надані у поєднанні з одним варіантом здійснення. На противагу до цього, різні ознаки винаходу(Оодів), які з метою стислості викладення описані відносно до одного варіанта здійснення, також можна надавати роздільно або у будь-якій придатній підкомбінації. Наприклад, спосіб, в якому описують призначення і/або введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, можна розділити на два способи; де один спосіб описує призначення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, а інший спосіб описує введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. Крім того, наприклад, спосіб, в якому описують призначення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату і окремий спосіб за винаходом, в якому описують введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату можна комбінувати у один спосіб, в якому описують призначення і лабо введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату.
Наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р') порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози (8)-2-(7- (4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р'ї) порушення, що включає:
Зо - призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози (Н)-2-(7-(4- циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, - де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або не переносив щонайменше один засіб, вибраний з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
Також наданий спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму у стані натще, що потребує цього, стандартної дози (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-«(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також наданий спосіб лікування запального захворювання кишечнику, що включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози (Н)-2-(7-(4- циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення лікування додатково включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу до призначення і/або введення індивідууму сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у стандартній дозі.
У деяких варіантах здійснення лікування призводить до зниження кількості лімфоцитів у індивідуума щонайменше на 40 95. У деяких варіантах здійснення лікування призводить до зниження кількості лімфоцитів у індивідуума щонайменше на 45 95, 50 95, 55 Ус, 60 95 або 65 95.
У деяких варіантах здійснення лікування додатково включає моніторинг несприятливих явищ під час введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату і необов'язково переривання або припинення введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату.
У деяких варіантах здійснення лікування додатково включає моніторинг частоти серцевих скорочень під час введення, моніторинг функції легень під час введення або моніторинг функції печінки під час введення.
У деяких варіантах здійснення лікування додатково включає моніторинг частоти серцевих скорочень під час введення.
У деяких варіантах здійснення лікування додатково включає моніторинг функції легень під час введення.
У деяких варіантах здійснення лікування додатково включає моніторинг функції печінки під час введення.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до індукції клінічної ремісії. У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до підтримки клінічної ремісії. У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до індукції і підтримки клінічної ремісії.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до індукції клінічної відповіді. У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до підтримки клінічної відповіді. У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до індукції і підтримки клінічної відповіді.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до ендоскопічного покращення, наприклад, покращеного зовнішнього вигляду під час ендоскопічного огляду слизової оболонки.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до ремісії без кортикостероїдів.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до ендоскопічної ремісії.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до покращення стану ректальної кровотечі.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до гістологічного загоєння.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування призводить до покращення частоти випорожнення.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування додатково включає моніторинг рівня калпротектину в калі.
У деяких варіантах здійснення способу лікування запального захворювання кишечнику, наприклад, виразкового коліту, такого як виразковий коліт з активністю від помірної до важкої, лікування додатково включає моніторинг рівня с-реактивного білка (СЕР).
У деяких варіантах здійснення стандартна доза міститься у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення стандартна доза міститься у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення стандартну дозу вводять індивідууму на всьому протязі лікування.
У деяких варіантах здійснення стандартну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату вводять індивідууму один раз на добу.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз являє собою кількість, достатню для індукції зниження подразливості серця і вводять з частотою, яка підтримує зниження подразливості серця до тих пір, поки не відбувається додаткове різке зниження частоти серцевих скорочень.
У деяких варіантах здійснення одна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є менше ніж стандартна доза, її приписують і/або вводять протягом першого періоду часу, тобто еквівалентну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату приписують і/або вводять щодоби першого періоду часу.
У деяких варіантах здійснення дві або більше дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше ніж стандартна доза, приписують і/або вводять протягом першого періоду часу.
У деяких варіантах здійснення дві дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше ніж стандартна доза, і де друга доза є більше ніж перша доза, приписують і/або вводять протягом першого періоду часу. У деяких варіантах здійснення кожну з двох доз приписують і/або вводять протягом однієї або більше діб. У деяких варіантах здійснення дві дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше ніж стандартна доза, і де друга доза є менше ніж перша доза, приписують і/або вводять протягом першого періоду часу.
У деяких варіантах здійснення три або більше дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше ніж стандартна доза, приписують і/або вводять протягом першого періоду часу.
У деяких варіантах здійснення збільшують кількість трьох або більше доз, таким чином, що перша доза є менше ніж друга доза, яка у свою чергу є менше ніж третя доза і т.д.
У деяких варіантах здійснення не збільшують кількість трьох або більше доз. Наприклад, у деяких варіантах здійснення три або більше доз зменшують або знижують кількість, таким чином, що перша доза є більше другої дози, яка у свою чергу є більше ніж третя доза і т.д.
Альтернативно, у деяких варіантах здійснення перша доза є більше ніж друга доза, а друга доза є також більше ніж третя доза.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз є менше приблизно від 2 разів
Зо приблизно до 8 разів ніж стандартна доза, менше приблизно від З разів приблизно до 7 разів ніж стандартна доза, приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза, або приблизно у разів б менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз є менше приблизно від 2 разів приблизно до 8 разів ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз є приблизно від 2 разів приблизно до 8 разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз є приблизно від 2 разів приблизно до 8 разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення більш ніж одна з однієї або більше доз є приблизно від 2 разів приблизно до 8 разів менше ніж стандартна доза.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз є приблизно від З разів приблизно до 7 разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз є приблизно від З разів приблизно до 7 разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз є приблизно від З разів приблизно до 7 разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз є приблизно від З разів приблизно до 7 разів менше ніж стандартна доза.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз є приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз є приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз є приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення
БО більше ніж одна з однієї або більше доз є приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз є приблизно у б разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз є приблизно у б разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз є приблизно у б разів менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз є приблизно у б разів менше ніж стандартна доза.
У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз є приблизно у б разів менше ніж стандартна доза, і щонайменше одна з однієї або більше доз є приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз є приблизно у б разів менше ніж стандартна доза, і одна з однієї або більше доз є приблизно у 4 рази менше ніж стандартна доза.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,1 приблизно до 1 мг сполуки 1, приблизно від 0,3 приблизно до 0,8 мг сполуки 1, приблизно 0,35 мг сполуки 1, або приблизно 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,1 приблизно до 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,1 приблизно до 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,1 приблизно до 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,1 приблизно до 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,2 приблизно до 0,8 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,2 приблизно до 0,8 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,2 приблизно до 0,8 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,2 приблизно до 0,8 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її
Зо фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, є еквівалентною приблизно до 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,25 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,3 приблизно до 0,8 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,3 приблизно до 0,8 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,3 приблизно до 0,8 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно від 0,3 приблизно до 0,8 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,35 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більш ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною приблизно до 0,5 мг бо сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної бо солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах
Здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення щонайменше одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення більше ніж одна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; і стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної
Зо солі, гідрату або сольвату знаходиться у кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення кожну з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату вводять один раз на добу індивідууму.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не більше приблизно двох тижнів.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не більше приблизно 10 діб, становить не більше приблизно одного тижня, становить приблизно один тиждень або становить 5 діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не більше приблизно 10 діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не більше приблизно одного тижня.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить приблизно один тиждень.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить 5 Діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не менше щонайменше 10 діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не менше щонайменше 7 діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не менше щонайменше 5 діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу становить не менше щонайменше З діб.
У деяких варіантах здійснення перший період часу включає сукупність підперіодів.
У деяких варіантах здійснення перший період часу включає два підперіоди. У деяких варіантах здійснення перший період часу включає три підперіоди. У деяких варіантах здійснення кожний з підперіоду являє собою таку саму тривалість часу. У деяких варіантах здійснення один з підперіодів є довшим, ніж інші підперіоди. У деяких варіантах здійснення тривалість кожного з підперіодів різниться.
У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить 1 добу. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить 2 доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить щонайменше З доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить З доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить щонайменше 4 доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить 4 доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить 5 діб. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить б діб. У деяких варіантах здійснення перший 60 підперіод часу становить щонайменше 7 діб. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить 7 діб. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить щонайменше 10 діб. У деяких варіантах здійснення перший підперіод часу становить 10 діб.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить 1 добу. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить 2 доби. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить щонайменше З доби. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить З доби. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить щонайменше 4 доби. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить 4 доби. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить 5 діб. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить б діб. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить щонайменше 7 діб. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить 7 діб. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить щонайменше 10 діб. У деяких варіантах здійснення другий підперіод часу становить 10 діб.
У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 1 добу. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 2 доби. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить щонайменше З доби. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить З доби. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить щонайменше 4 доби. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 4 доби. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 5 діб. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 6 діб. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить щонайменше 7 діб. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 7 діб. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить щонайменше 10 діб. У деяких варіантах здійснення третій підперіод часу становить 10 діб.
У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить З доби, і другий підперіод становить 4 доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 4 доби, і другий підперіод становить З доби. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 7 діб, і другий підперіод становить 7 діб.
У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоди у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить З доби і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить З доби і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення перший підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у 60 кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення другий підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить З доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 4 доби, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1. У деяких варіантах здійснення третій підперіод становить 7 діб, і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват 60 вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить 4 доби; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; другий підперіод становить 4 доби; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; другий підперіод становить 4 доби; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить З доби; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; другий підперіод становить З доби; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; другий підперіод становить З доби; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший
Зо підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; другий підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає два підперіоди; перший підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; другий підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший бо підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; другий підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить 4 доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; другий підперіод становить З доби; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,25 мг сполуки 1; другий підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення перший часовий період включає три підперіоди; перший підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час першого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; другий підперіод становить 7 діб; сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час другого підперіоду у кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; третій підперіод становить 7 діб; і сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять під час третього підперіоду у кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять перорально.
У деяких варіантах здійснення сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват формулюють у вигляді капсули або таблетки, придатній для перорального введення.
У деяких варіантах здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват, вибраний зі: - сполуки 1; - кальцієвої солі сполуки 1; і - І -аргінінової солі сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват являє собою І -аргінінову сіль сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват знаходиться у безводній, несольватованій кристалічній формі І -аргінінової солі сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват знаходиться у безводній, несольватованій кристалічній формі сполуки 1.
У деяких варіантах здійснення індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або не переносив щонайменше один з засобів, вибраний з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю З місяці неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю б місяців неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю 9 місяців неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5- аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю 1 рік неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю 2 роки неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума
Зо виявляли протягом попереднього періоду тривалістю З роки неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5- аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю 4 роки неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину. У деяких варіантах здійснення у індивідуума виявляли протягом попереднього періоду тривалістю 5 років неадекватну реакцію, втрату реакції або непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу пероральної сполуки 5-АБА.
У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу пероральної кортикостероїдної терапії. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою преднізон, наприклад, преднізон у дозі «20 мг/доба або еквівалентний стероїд. У деяких варіантах здійснення кортикостероїд являє собою будезонід, наприклад, у дозі х9 мг/доба або еквівалентний стероїд.
У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу імуносупресуючого засобу. У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу азатіоприну. У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу б-меркаптопурину.
У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу пробіотика. У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу СийигеПе. У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу Засспаготусез рошіагаії.
У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу протидіарейного засобу. У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу лопераміду. У деяких варіантах здійснення індивідууму також вводять терапевтичну дозу дифеноксилату з атропіном.
Було показано, що агоністи рецептора 51Р, що володіють активністю агоніста відносно 60 рецептора 51Р':, швидко і оборотно індукують лімфопенію (що також позначається як зниження числа лімфоцитів у периферичній крові (РІ І); Наїе єї а!., Вісогу. Мед. Спет. І ей, 14:3351-3355, 2004). Це проявляється як клінічно придатна імуносупресія внаслідок секвестрації Т- і В-клітин у вторинній лімфоїдній тканині (лімфовузлах і пейєрових бляшках) і, таким чином, за винятком ділянок запалення і трансплантатів органів (Нозеп еї аї., Іттипої. Вем., 195:160-177, 2003;
Зспугаб єї а!., Маште Іттипо)!., 871 295-1301, 2007). Вважають, що така секвестрація лімфоцитів, наприклад, у лімфовузлах є наслідком супутнього викликуваного агоністом функціонального антагонізму рецептора 51Р1 на Т-клітини (під час якого здатність 51Р мобілізувати вихід Т- клітин з лімфовузлів є зниженою) і стійкого агонізму рецептора 51Р1 на ендотелій лімфовузлів (такий як бар'єрна функція, що протистоїть трансміграції лімфоцитів, збільшується) (Майоибріап еїаї., Машгє, 427:355-360, 2004; Ваштгикег еї а!., Ехреп Оріп. Іпмевіїд. Огидв, 16:283-289, 2007).
Опубліковано, що одного агонізму рецептора 5ІРІ достатньо для одержання секвестрації лімфоцитів (Заппа еї аї., У. Віої. Спет., 279:13839-13848, 2004), і що це відбувається без порушення імунних відповідей на системну інфекцію (ВгіпКтапп есеї аї!., Тгап5ріапіайоп, 72:764- 769, 2001; Вііпктапп еї а!., Тгап5ріапі. Ргос., 33:530-591, 2001).
Такий агонізм ендотеліальних рецепторів 51Р: відіграє більше виражену роль у сприянні підтримки цілісності судин, що підтверджується роботою за участю рецептора 51Р.: у цілісності капілярів в шкірі і легені мишей (Заппа еї а!., Маї. Спет. Віої!., 2:434-441, 2006). Цілісність судин може порушуватися у результаті запальних процесів, наприклад, як може відбуватися у результаті сепсису, великої травми і хірургічної операції, таким чином, що призводить до гострого ушкодження легень або респіраторного дистрес-синдрому (допап Стоєпемеїд, Мазсиї.
Рпагтасої., 39:247-256, 2003).
Ілюстративний агоніст рецептора 51Р, що володіє агоністичною активністю відносно рецептора 51Рі, являє собою ЕТУ720 (фінголімод), імуносупресуючий засіб, який пройшов клінічні випробування (Мапіпі єї аІ., Ехреп Оріп. Іпумевійй. Югиав5, 16:505-518, 2007) і недавно одержав схвалення ЕЮОА для лікування індивідуумів з рецидивними формами розсіяного склерозу (Мб) для зниження частоти клінічних загострень і для уповільнення накопичення фізичної недієздатності. ЕТУ720 діє як пролики, які фосфорилюються іп мімо; фосфорилована похідна являє собою агоніст рецепторів 51Р:, 51Рз, 51 Ра і 51Р;5 (але не рецептора 51 Рг) (Спібра,
Ріпаптасоіоду 4 Тнегарешіісв, 108:308-319, 2005). Було показано, що ЕТУ720 швидко і оборотно
Зо індукує лімфопенію (Наїе еї а!., Віоогд. Мед. СНет. І ей., 14:3351-3355, 2004). Це проявляється як клінічно придатна імуносупресія внаслідок секвестрації Т- і В-клітин у вторинній лімфоїдній тканині (лімфовузлах і пейєрових бляшках) і, таким чином, за винятком ділянок запалення і трансплантатів органів (Козеп еї аї., Іттипої. Вем., 195:160-177, 2003; Зспугаь еї аї., Машгте
Іттипої!., 8:1295-1301, 2007).
В клінічних випробуваннях ЕТУ720 викликав несприятливе явище (наприклад, тимчасову безсимптомну брадикардію), яка може бути обумовлена його агонізмом рецептора 5ІРЗ (Видає еї аі.,, У. Ат. бос. Мернгої., 13:1073-1083, 2002; Заппа еї аї., 9. Віої. Снет., 279:13839-13848, 2004; Одауча єї а!., ВВАС, 361:621-628, 2007).
Опубліковано, що ЕТМ720 володіє терапевтичною ефективністю щонайменше: на моделі автоїмунного міокардиту на щурах і моделі гострого вірусного міокардиту на мишах (Кіуарауавні еї а!., у. Сагаіомазс. Рнаптасої., 35:410-416, 2000; Міуатойю еї аї., у). Ат. СоїІ. Сагаїйо!., 37:1713- 1718, 2001); моделях запального захворювання кишечнику на мишах, включаючи коліти (Мі2и5Ніта еї а!., Іпїатт. Вомеї! Оів., 10:182-192, 2004; Оедисні єї аї., Опсоіоаду Верогів, 16:699- 703, 2006; Еції еї а!., Ат. У. Рпузіої. Савігоіпіеві. І імег РНузіої!., 291:4267-с4274, 2006; Оапів! еї аї, » У. Іттипої., 178:2458-2468, 2007); моделі прогресуючого мезангіального проліферативного гломерулонефриту на щурах (Мапіпі еї аїІ., Ат. 9). Рпувзіої. Непа! РПузіо!., 292:Е1761-Е1770, 2007); моделі астми на мишах, припускають, що вона обумовлена переважно рецептором 51РІ1 на підставі роботи з використовуванням агоніста рецептора 51РІ 5БЕМ/2871 (Ід2Ко еї аї., у. Сііп.
Іпмеві., 116:2935-2944, 2006); моделі запалення дихальних шляхів і індукції гіперреактивності бронхів на мишах (бЗамісКа єї аї., У. Іттипої., 171;6206-6214, 2003); моделі атопічного дерматиту на мишах (Коппо еї аї., Віої. Рпапт. Виїї., 27:1392-1396, 2004); моделі ушкодження, що викликається ішемією-реперфузією, на мишах (Кацавєї! еї аї!., Тгаперіапі. Ргос, 39:499-502, 2007); моделі системного червоного вовчака на мишах (51 Е) (ОКалакі єї аї., У. Внештайо!., 29:707-716, 2002; Неггіпдег еї аїЇ., Ат. У. Сііп. Оеєгптаїйо!., 8:329-336, 2007); моделях ревматоїдного артриту на щурах (Маїзицшга еї аї., пі. У. Іттипорнаптасої!., 22:323-331, 2000;
Маїзицига еї а!., ІпЧатт. Нев., 49:404-410, 2000); моделі автоїмунного увеїту на щурах (Кигозе єї аІ.,, ЕХр. Еує Вез., 70:7-15, 2000); моделях діабету | типу на мишах (Ри еї аї., Тгаперіапіацоп, 73:1425-1430, 2002; МакКі єї аї., Тгаперіапіайоп, 74:1684-1686, 2002; Мапд еї аї., Сііпіса
Ітітипоїоду, 107:30-35, 2003; МакКі еї аї., Тгапз5ріапіайоп, 79:1051-1055, 2005); моделях бо атеросклерозу на мишах (Моїег єї аї., Сігсшіайоп, 115:501-508, 2007; Кеці еї аї., Апегіозсівг.
Тиготр. Мазе. Віоії., 27:607-613, 2007); моделі запальної реакції головного мозку після травматичного ушкодження головного мозку (ТВІ) на щурах (7Напа єї аї., .). СеїЇ. Мої. Меа., 11:307-314, 2007); і моделях трансплантаційної ішемічної хвороби серця і реакції "трансплантат проти хазяїна" (4УНО) на мишах (Нулапа еї аї., Сіксцайоп, 100:1322-1329, 1999; Тауїог евї аї.,
Віосай, 110:3480-3488, 2007). Результати іп міто дозволяють припустити, що ЕТУ720 може мати терапевтичну ефективність відносно пов'язаних з рВ-амілоїдом запальних захворювань, включаючи хворобу Альцгеймера (Капеїдег єї аІ., ЕАБЕВ 3., 18:309-311, 2004). Опубліковано, що КАР-203, 51Р агоніст рецептора, що володіє агоністичною активністю відносно рецептора
З1Рі, володіє терапевтичною ефективністю на моделі автоїмунного міокардиту на щурах (Одамжа єї аі., ВВАС, 361:621-628, 2007). З використовуванням агоніста рецептора 51РІ1
ЗЕМ/2871, показано, що агонізм ендотеліальних рецепторів 51Р1 відвертає прозапальні взаємодії моноцитів/ендотелію у судинному ендотелії під час діабету І типу (М/Неїгеї єї аї., Сікс.
Вез., 99:731-739, 2006) і захищають судинну систему від опосередкованої ТМЕс взаємодії моноцити/ендотелій (ВоїїскК еї а!., АпПегіозсіег. Тиготрб. Мавзе. Віо!., 25:976-981, 2005).
Крім того, опубліковано, що ЕТМ720 володіє терапевтичною ефективністю під час експериментального автоїмунного енцефаломієліту (ЕАЕ) у щурів і мишей, на моделі розсіяного склерозу людини (ВгіпКтапп еї аї., ). Віої. Спет., 277:21453-21457, 2002; Еціюйо еї аї., 9.
Рпаптасої. Ехр. Тнег., 305:70-77, 2003; Мерь еї аї., у). Меигоіїттипої!., 153:108-121, 2004; Найизсп еї а!., У. Мадп. Везоп. Ітадіпо, 20:16-24, 2004; Каїаока еї аї., СеїПшШаг 5 Моїесшіаг Іттипоіоду, 2:439-448, 2005; ВііпКтапп єї а!., Рпаппасоіоду є ТПнегарешісв, 115:84-105, 2007; ВайтгикКег єї а!І., Ехреп Оріп. Іпумезійй. Огидв, 16:283-289, 2007; Ваіаюгпі еї а!., Вгаіп Резєагсі ВиїПеїйнп, 74:307- 316, 2007). Крім того, було виявлено, що ЕТУ720 володіє терапевтичною ефективністю відносно розсіяного склерозу у клінічних випробуваннях. У клінічних випробуваннях Ії фази рецидивно- ремітивного розсіяного склерозу було виявлено, що ЕТУ720 знижує число осередків, що детектуються магніторезонансною візуалізацією (МА), ії активність клінічного проявлення захворювання у індивідуумів з розсіяним склерозом (Карроз еї аї!., М. Епаї. У. Мей., 355:1124- 1140, 2006; Мапіпі еї аІ., Ехрей Оріп. Іпмевід. ЮОгидв,, 16:505-518, 2007; 7Напд еї аї., Міпі-
Веміємув іп Медісіпа! Спетівігу, 7:845-850, 2007; ВгіпКктапп, Рнаптасоіоду 2 ТПнегарешісв, 115:84- 105, 2007). Клінічні дослідження І фази ЕТУ720 на індивідуумах з рецидивно-ремітивним розсіяним склерозом опубліковані (ВтіпКтапп, Рнаптасоїоду 5 Тнегареціїсв, 115:84-105, 2007;
Ваштгтикег єї а!., Ехреп. Оріп. Іпмевіїд. Огиде,, 16:283-289, 2007; Оєм вї а|., Рнаптасоїоду апа
ТНнегарешісв, 117:77-93, 2008).
Також опубліковано, що ЕТМ720 володіє противірусною активністю. Конкретні дані були надані відносно моделі вірусу лімфатичного хоріоменінгіту (/СМУ) на мишах, де мишей інфікували штамом Аптвігопуд або клоном 13 штаму І СММУ (Ргетепко-і апієг еї аї., Маїшге, 454, 894, 2008).
Було опубліковано, що ЕТУ720 порушує міграцію дендритних клітин, інфікованих ЕгапсізеПа їміагепвіїх, у медіастинальний лімфовузол, таким чином, зменшуючи його бактеріальну колонізацію. ЕгапсізеПа Шшіагепвіз асоційована з туляремією, виразково-залозистою інфекцією, респіраторною інфекцією і захворюванням черевного тифу (Е. Ва!-Наїіт еї а!., Ріо5 Раїйодепв, 4(11): ет1000211, риріїзпей 21 Мометбег 2008; іпто:доії/10.1371Лоигпаї!.рраї.1000211, 2008).
Також недавно було опубліковано, що короткочасна висока доза ЕТУ720 швидко зменшує інфільтрати в очах під час експериментального автоіїмунного увеоретиніту. У випадку введення на ранніх стадіях запалення очей ЕТМ720 швидко відвертає ушкодження сітківки. Було опубліковано, що ЕТУ720 не тільки відвертає інфільтрацію органів-мішеней, а також зменшує існуючу інфільтрацію (Рамепеу еї а!., Ате!. ОрпіНаїтої., 126(10), 1390, 2008).
Опубліковано, що лікування ЕТУ720 ослабляє індукований оваріоектомією остеопороз у мишей шляхом зниження числа зрілих остеокластів, прикріплених до поверхні кісток. Дані підтверджують, що 51Р регулював міграційну поведінку попередників остеокластів, динамічно
БО регулюючи мінеральний гомеостаз (ІвПії єї а!., Маїшге, адмапсе опіїпе рибіісайоп, 8 РГергиагу 2009, доії:10,1038/паїште07 713).
Агонізм рецептора 51Рі був пов'язаний з підвищеною виживаністю клітин-попередників олігодендроцитів. Виживаність клітин-попередників олігодендроцитів є необхідним компонентом процесу ремієлінізації. Вважають, що ремієлінізація ділянок ураження під час розсіяного склерозу сприяє відновленню після клінічних рецидивів (Мігоп еї аї., Апп. Меиго!., 63:61-71, 2008;
Соеєїпо еї аї., 9. Рпаптасої. Ехр. ТНег., 323:626-635, 2007; Оем еї аї., Рпаптасоюду апа
ТНегарешісв, 117:77-93, 2008). Також було показано, що рецептор 51Рі відіграє роль у індукованому фактором росту тромбоцитів (РОСЕ) мітогенезі клітин-попередників олігодендроцитів (дипа єї аї., Са, 55:1656-1667, 2007).
Також опубліковано, що агонізм рецептора 51Рі опосередковує міграцію нейрональних стовбурових клітин в уражені ділянки центральної нервової системи (ЦНС), включаючи модель ушкодження спинного мозку на щурах (Кітига єї а!., ет СеїІв, 25:115-124, 2007).
Агонізм рецептора 51Р1 був залучений у інгібування проліферації кератиноцитів (бацег єї а!., у. ВіоЇ. Спет., 27 9:38471-38479, 2004), що узгоджується з повідомленнями про те, що 51Р інгібує проліферацію кератиноцитів (Кіт еї аї., Сеї! бідпа!, 16:89-95, 2004). Гіперпроліферація кератиноцитів на вході у волосяну фолікулу, яка може потім ставати заблокованою, і асоційоване запалення є істотними патогенетичними факторами акне (КотесК еї аї.,
Рептайюіоду, 206:96-105, 2003; Мерзіег, Сціїв, 76(2 Зиррі):4-7, 2005).
Було опубліковано, що ЕТУ720 володіє терапевтичною ефективністю під час час інгібування патологічного ангіогенезу, такого як ангіогенез, який може відбуватися під час розвитку пухлини.
Вважають, що інгібування ангіогенезу ЕТУ720 включає агонізм рецептора 51Р: (00 вї аї., у. Віо!.
Спет., 282:9082-9089, 2007; 5снтіа еї аї!., У. Сеї! Віоспет., 101:259-270, 2007). Опубліковано, що ЕТМ720 володіє терапевтичною ефективністю відносно інгібування первинного (і метастатичного росту пухлини на моделі меланоми на мишах (І атопіадпе еї а!., Сапсег Везв., 66:221-231, 2006). Було опубліковано, що ЕТУ720 володіє терапевтичною ефективністю на моделі метастатичної печінковоклітинної карциноми на мишах (І еє єї аї., Сіп. Сапсег Везв., 11:84588466, 2005).
Було опубліковано, що пероральне введення ЕТУ720 мишам ефективно блокувало опосередковану МЕСЕ проникність судин, важливий процес, пов'язаний з ангіогенезом, запаленням і патологічними станами, такий як сепсис, гіпоксія і ріст солідної пухлини (Т бапспе: еї а!., у. Віої. Снет., 278(47), 47281-47290, 2003).
Циклоспорин А і ЕК5Об (інгібітори кальциневрину) являють собою лікарські засоби, використовувані для профілактики відторгнення органів, шо трансплантуються. Хоча вони є ефективними в уповільненні або приглушенні відторгнення трансплантата, відомо, що класичні імуносупресори, такі як циклоспорин А і ЕК5БОб, викликають важкі небажані побічні ефекти, включаючи нефротоксичність, нейротоксичність, В-клітинну токсичність і шлунково-кишковий дискомфорт. Існує незадоволена потреба в галузі трансплантації органів імуносупресора без таких побічних ефектів, який є ефективним як монотерапія або у комбінації з класичним
Зо імуносупресором для приглушення міграції, наприклад, Т-клітин, що реагують з алоантигеном в трансплантовану тканину, таким чином, подовжуючи строк виживаності трансплантата.
Було показано, що ЕТМ720 володіє терапевтичною ефективністю під час відторгнення трансплантата як під час монотерапії, так і під час синергічної комбінації з класичним імуносупресором, включаючи циклоспорин А, ЕК5БОб і ВАО (інгібітор тТОН). Було показано, що, на відміну від класичних імуносупресорів циклоспорину А, ЕК5Об і ВА, ЕТУ720 володіє ефективністю відносно подовження строку виживаності трансплантата без індукції загальної імуносупресії, і вважають, що ця відмінність у дії лікарського засобу відповідає синергізму, спостережуваному для комбінації (ВгіпКтапп еї а!., Тгаперіапі Ргос., 33:530-531, 2001; ВіпКтапп еїга!., Тгапзріапіайоп, 72:764-769, 2001).
Було опубліковано, що агонізм рецептора володіє терапевтичною ефективністю відносно подовження строку виживаності алотрансплантата на моделях алотрансплантата шкіри на мишах і щурах (І іта еї аї!., Тгаперіапі Ргос, 36:1015-1017, 2004; мап єї а!., Вісога. 5 Мед. Спет.
І ей, 16:3679-3683, 2006). Було опубліковано, що ЕТУ720 володіє терапевтичною ефективністю відносно подовження строку виживаності алотрансплантата на моделі алотрансплантата серця на щурах (Зигикі еї аї., Тгапері. Іттипої., 4:252-255, 1996). Було опубліковано, що ЕТУ720 діє синергічно з циклоспорином А, подовжуючи строк виживаності алотрансплантата шкіри у щурів (Уападама еї а!., у. Іттипої!., 160:54 93-54 99, 1998), діє синергічно з циклоспорином А і з ЕКБОб, подовжуючи строк виживаності алотрансплантата серця у щурів, і діє синергічно з циклоспорином А, подовжуючи строк виживаності алотрансплантата нирки у собак і строк виживаності алотрансплантата нирки у мавп (Спіба еї аї., Сеї!Ї Мої. Віої!., 3:11-19, 2006). Було опубліковано, що КАР-203, агоніст рецептора 51Р володіє терапевтичною ефективністю відносно подовження строку виживаності алотрансплантата на моделі алотрансплантата шкіри на щурах і як монотерапії, так і синергічної комбінації з циклоспорином А на моделі алотрансплантата серця на щурах (Зпітіи єї аї., Сіксцайоп, 111:222-229, 2005). Також було опубліковано, що КАР-203 володіє терапевтичною ефективністю у комбінації з мікофенолатом мофетилом (ММЕ; проліками, для яких активним метаболітом є мікофенолова кислота, інгібітор біосинтезу пуринів) відносно подовження строку виживаності алотрансплантата на моделі алотрансплантата нирки на щурах і моделі алотрансплантата серця на щурах (5игикі еї аї., у. Неай Гипд Тгапзоріапі, 25:302-209, 2006; Еціівпіго еї аї., У. Неай Гипу Тгапоріапі, 25:825-833, 60 2006). Опубліковано, що агоніст рецептора 51РІ, АШМ954, у комбінації з субтерапевтичною дозою ВАБОО1 (сертикан/еверолімус, інгібітор тТОВ) може подовжувати строк виживаності алотрансплантат серця щура (Рап еї аїЇ., Спетівзігу 4 Віоіоду, 13:1227-1234, 2006). Було опубліковано, що на моделі алотрансплантата тонкого кишечнику на щурах ЕТУ720 діє синергічно з циклоспорином А, подовжуючи строк виживаності алотрансплантата тонкого кишечнику (ЗаКадауча єї аї., Тгапері. Іттипої., 13:161-168, 2004). Було опубліковано, що ЕТУ720 володіє терапевтичною ефективністю на моделі острівкового трансплантата на мишах (Ри евї аї.,
Тгап5ріапіайоп, 73:1425-1430, 2002; Ци еї аї., Містозигдегу, 27:300-304; 2007) і у дослідженні з використовуванням острівкових клітин людини для підтвердження відсутності несприятливого впливу на функцію острівкових клітин людини (Топ еї а!., Атегісап УЧоштаї ої Тгтапзріапіайоп, 7:2031-2038, 2007).
Було опубліковано, що ЕТУ720 зменшує ноцицептивну поведінку на моделі нейропатичного болю під час ушкодження окремого нерва, яка не залежить від синтезу простагландинів (0.
Соми еї аї., Уоштпаї ої СеїІшаг апа МоїІесціаг Меадісіпе 12(3), 995-1004, 2008).
Було опубліковано, що ЕТУ720 порушує ініціацію контактної гіперчутливості (СНО) мишей.
Адаптивне перенесення імунізованих клітин лімфовузла від мишей, що обробляються ЕТУ720 під час фази сенсибілізації, було практично нездатним індукувати відповідь СНО у реципієнтів (0. МаКавніта еї аї., 9. Іпмевіїдаїйме Оептаїйоіоду (128 (12), 2833-2841, 2008).
Опубліковано, що профілактичне пероральне введення ЕТУ720 (1 мг/кг, три рази на тиждень) повністю запобігало розвитку експериментальної автоїмунної важкої міастенії (ЕАМОС) у мишей С57ВІ /6 (Т. Конопо вії а!., Віоіодіса! 5. Рпаптасеціїса! ВиПеїнп, 28(4), 736-739, 2005).
В одному з варіантів здійснення наданий винахід належить до сполук, які є агоністами рецептора 51Р:, що володіють селективністю відносно рецептора 51Рз. З використовуванням комбінованого хімічного підходу з мишами за відсутністю рецептора 51Р, баппа єї аїЇ. описали, що стійку брадикардію індукували неселективними агоністами рецептора 51Р у мишей дикого типу, але вона була відсутня у мишей 51РЗ-/-, тоді як селективний агоніст 51Рі не викликав брадикардію. Таким чином, підтверджують, що рецептор 5ІРЗ, а не рецептор 51Р', обумовлював брадикардію (5баппа єї аї., 9. Віої. Спет., 27 9:13839-13848, 2004). Таким чином, агоніст рецептора 51Р1 селективний відносно щонайменше рецептора 5ІРЗ володіє перевагою у порівнянні з існуючими у цей час видами терапії у наслідок збільшеного терапевтичного вікна
Зо нарівні з кращою переносимістю при високих дозах і, таким чином, покращеною ефективністю як терапії. Наданий винахід належить до сполуки 1 (і її фармацевтично прийнятних соле, гідратів і сольватів), яка є агоністом рецептора 5І1РІ і не викликає або по суті не викликає брадикардії у самців щурів 5ргадне-бамеуф (див. М/О2010/011316, приклад 9).
Дослідження 1 фази сполуки 1 проводили з однократним дозуванням 0,1 мг, 0,35 мг, 1 мг, З мг і 5 мг. Сполуку 1 вводили у вигляді І -аргінінової солі. Більш низькі дози від 0,1 мг до З мг добре переносилися індивідуумами тільки з незначними несприятливими явищами, про яких повідомляли, найбільш поширеними серед яких були головний біль і контактний дерматит.
Залежне від дози зниження частоти серцевих скорочень спостерігали для всіх доз 20,35 мг, однак не повідомлялося про несприятливі явища, пов'язані з брадикардією при дозах нижче, ніж доза 5 мг. Обмежуючі дозу несприятливі явища спостерігали при дозі 5 мг, де З (50 95) індивідуума випробовували 4 АЕ брадикардії з атріовентрикулярною (АМ) блокадою першого або другого ступеня, що призводило до припинення підвищення дози. Максимальна переносима доза в дослідженні становила З мг. В дослідженні не відзначали загибелі або серйозних несприятливих явищ.
Не було інших клінічно значущих даних про небезпеку відносно основних показників життєдіяльності, ЕКГ, тестів функції легень, офтальмоскопії або клінічних лабораторних тестів за винятком очікуваних фармакологічних ефектів на кількість лімфоцитів у периферичній крові.
Дозування при З і 5 мг індукувало зниження чутливості до дози у абсолютній кількості В-клітин,
Т-клітин, МК клітин периферичної крові і всіх підпопуляцій Т-клітин, за винятком клітин ТЕМ.
Загальна кількість лімфоцитів периферичної крові (РВІ) знижувалася через 2-4 години після дозування, досягаючи найнижчого рівня у годину 8, який зберігався протягом 2 4 годин з відновленням до вихідного рівня протягом наступних 4 діб. Кількості РВІ. знижувалися на -«-40 95 і -5595 при рівнях дозування З мг і 5 мг. Клітини ТЕМ не експресують ССН7 і можуть рециркулювати незалежно від експресії рецептора 51Р. Таким чином, ці результати узгоджуються з очікуваними фармакодинамічними ефектами агоністів рецептора 51Р у доклінічних дослідженнях і у людей (Сегдеїу єї аї., Вг У Рпаптасої 167 (5):1035-1047, 2012;
Вгоззага еї аї., Ве ) Сіїп Рпаптасої 2013 Арг 18. доі:10,1111/бср.12129. (Ериб анеай ої ргіпі
Рибтеа РМІЮ: 23594176, і Комагік еї аї., У Сіїп Рпагтасої 44 (5): 532-537, 2004.)
Агоністи рецептора 51РІ є придатними для лікування або профілактики станів, де бо доцільним є приглушення імунної системи або агонізм рецептора 51 РІ, таких як захворювання і порушення, опосередковані лімфоцитами, відторгнення трансплантата, автоімунні захворювання і порушення, запальні захворювання і порушення, і стани, в основі яких лежить дефект цілісності судин, або які належать до такого ангіогенезу, який може бути патологічним.
В одному з варіантів здійснення наданий винахід належить до сполук, які є агоністами рецептора 51Рі, що володіють гарними загальними фізичними властивостями і видами біологічної активності і володіють ефективністю, яка по суті Є щонайменше активністю сполук попереднього рівня техніки з активністю відносно рецептора 51 Рі.
Агоністи рецептора 51Р; є придатними для лікування або профілактики станів, де доцільним є приглушення імунної системи або агонізм рецептора 51Р;і, таких як захворювання і порушення, опосередковані лімфоцитами, відторгнення трансплантата, автоімунні захворювання і порушення, запальні захворювання і порушення (наприклад, гострі і хронічні запальні стани), злоякісна пухлина, і станів, в основі яких лежить дефект цілісності судин, або які пов'язані з таким ангіогенезом, який може бути патологічним (наприклад, як може відбуватися під час запалення, розвитку пухлини і атеросклерозу). Такі стани, де доцільним є приглушення імунної системи або агонізм рецептора 51Рі, включають захворювання і порушення, опосередковані лімфоцитами; стани, в основі яких лежить дефект цілісності судин; автоїмунні захворювання і порушення; запальні захворювання і порушення (наприклад, гострі і хронічні запальні стани); гостре або хронічне відторгнення трансплантатів клітин; тканин або солідного органа; артрит, включаючи псоріатичний артрит і ревматоїдний артрит; діабет, включаючи діабет | типу; демієлінізуюче захворювання, включаючи розсіяний склероз; ушкодження під час ішемії-реперфузії, включаючи ушкодження під час ішемії-реперфузії нирки і серця; запальне захворювання шкіри, включаючи псоріаз, атопічний дерматит і акне; гіперпроліферативне захворювання шкіри, включаючи акне; запальне захворювання кишечнику, включаючи хворобу Крона і виразковий коліт; системний червоний вовчак; астму; увеїт; міокардит; алергію; атеросклероз; запалення головного мозку, включаючи хворобу
Альцгеймера, і запальну реакцію головного мозку після травматичного ушкодження головного мозку; анкілозивний спондиліт; захворювання центральної нервової системи, включаючи ушкодження спинного мозку або церебральний інфаркт; патологічний ангіогенез, включаючи такий, який може відбуватися під час росту первинної і метастатичної пухлини; ревматоїдний
Зо артрит; діабетичну ретинопатію, атеросклероз; злоякісну пухлину; хронічне захворювання легень; гостре ушкодження легень; гострий респіраторний дистрес-синдром; сепсис і т.п. Крім того, агоністи рецептора 5І1Р: є придатними для лікування мікробних інфекцій і вірусних інфекцій або захворювань.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (ЗІР) порушення вибрано з: захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, автоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, злоякісної пухлини, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертонічної нефропатії, гломерулосклерозу, ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда і акне.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою захворювання або порушення, опосередковане лімфоцитами.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Р: порушення вибрано з мікробної інфекції або захворювання і вірусної інфекції або захворювання.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою автоїмунне захворювання або порушення.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою запальне захворювання або порушення.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою анкілозивний спондиліт.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою біліарний цироз печінки.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою злоякісну пухлину.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою псоріаз.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою псоріатичний артрит.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою ревматоїдний артрит.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою хворобу Крона.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою відторгнення трансплантата.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою розсіяний склероз.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою системний червоний вовчак.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою запальне захворювання кишечнику (ІВО).
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою виразковий коліт. У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою виразковий коліт з активністю від помірної до важкої. У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Р1 порушення являє собою виразковий коліт з помірною активністю. У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Р: порушення являє собою виразковий коліт з важкою активністю. У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Р: порушення являє собою виразковий коліт з активністю від легкої до помірної. У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором
З1Рі порушення являє собою виразковий коліт з легкою активністю.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Р: порушення являє собою діабет
Ї типу.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою гіпертонічну нефропатію.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою гломерулосклероз.
У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Рі порушення являє собою ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда.
Зо У деяких варіантах здійснення пов'язане з рецептором 51Р;: порушення являє собою акне.
Також надано використовування (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р:) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної 60 солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1РІ) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1РІ) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р:і) порушення, вибраного з: захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, автоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, злоякісної пухлини, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету І типу, гіпертонічної нефропатії, гломерулосклерозу, ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда і акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Зо Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення, вибраного з: захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, автоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, злоякісної пухлини, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету ! типу, гіпертонічної нефропатії, гломерулосклерозу, ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда і акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату бо або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування мікробної інфекції або захворювання і вірусної інфекції або захворювання, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування мікробної інфекції або захворювання і вірусної інфекції або захворювання, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування автоїмунного захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування автоїмунного захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення
Зо індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполука 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування анкілозивного спондиліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування анкілозивного спондиліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування біліарного цирозу печінки, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано бо у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування біліарного цирозу печінки, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування злоякісної пухлини, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування злоякісної пухлини, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування псоріазу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату
Зо або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування псоріазу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування псоріатичного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування псоріатичного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування ревматоїдного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування ревматоїдного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї 60 або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби Крона, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування хвороби Крона, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування відторгнення трансплантата, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування відторгнення трансплантата, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення
Зо або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування розсіяного склерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування розсіяного склерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування системного червоного вовчака, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування системного червоного вовчака, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення іМабо введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 60 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Зо
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполука 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування виразкового коліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування виразкового коліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату
Зо або сольвату, у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, у виробництві лікарського засобу для лікування виразкового коліту з активністю від помірної до важкої, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, у виробництві лікарського засобу для лікування виразкового коліту з активністю від помірної до важкої, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування діабету І типу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату бо або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування діабету І типу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування гіпертонічної нефропатії, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування гіпертонічної нефропатії, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування гломерулосклерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування гломерулосклерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або
Зо більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надано використовування сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, як описано у наданому описі, у виробництві лікарського засобу для лікування акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення бо індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1РІ) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1РІ) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (В) -2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕос і антагоністів інтегрину.
Також надана сполука, яка являє собою (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі
Зо лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р1) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимость щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5- аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину.
Також надана сполука, яка являє собою (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р1) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (Н)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму в стані натще, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою (8)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат і сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (БІР) порушення, вибраного з: захворювання або порушення опосередкованого лімфоцитами, 60 автоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення,
анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, злоякісної пухлини, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету І типу, гіпертонічної нефропатії, гломерулосклерозу, ушкодження під час ішемії- реперфузії міокарда і акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування в способі лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-і-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибраного з: захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, автоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, злоякісної пухлини, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету І типу, гіпертонічної нефропатії, гломерулосклерозу, ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда і акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль,
Зо гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування мікробної інфекції або захворювання і вірусної інфекції або захворювання, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування мікробної інфекції або захворювання і вірусної інфекції або захворювання, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування автоїмунного захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування автоїмунного захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення 60 індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування запального захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування запального захворювання або порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування анкілозивного спондиліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування анкілозивного спондиліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або
Зо введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування біліарного цирозу печінки, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування біліарного цирозу печінки, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування злоякісної пухлини, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, і сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування злоякісної пухлини, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг бо сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування псоріазу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування псоріазу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування псоріатичного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування псоріатичного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування ревматоїдного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що
Зо потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування ревматоїдного артриту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування хвороби
Крона, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування хвороби
Крона, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування відторгнення трансплантата, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано бо у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування відторгнення трансплантата, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення іМабо введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування розсіяного склерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування розсіяного склерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування системного червоного вовчака, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль,
Зо гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування системного червоного вовчака, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення іМабо введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування виразкового коліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування виразкового коліту, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або бо більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, для застосування у способі лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, для застосування у способі лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, для застосування у способі лікування виразкового коліту з активністю від помірної до важкої, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, для застосування у способі лікування виразкового коліту з активністю від помірної до важкої, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, однієї або більше доз, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 0,5 приблизно до 2,5 мг сполуки.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль,
Зо гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування діабету типу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування діабету І типу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування гіпертонічної нефропатії, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування гіпертонічної нефропатії, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування гломерулосклерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що бо потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування гломерулосклерозу, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування ушкодження під час ішемії-реперфузії міокарда, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1, як описано у наданому описі.
Зо Також надана сполука, яка являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, як описано у наданому описі, для застосування у способі лікування акне, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, кожна з яких є менше стандартної дози, протягом першого періоду часу, а потім призначення і/або введення індивідууму, що потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надані фармацевтичні композиції, що містять стандартну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват і необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Також надані фармацевтичні композиції, що містять первинну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Носій (ї мають бути "прийнятними" у тому розумінні, що є сумісними з іншими інгредієнтами складу і не є особливо шкідливими для його ексципієнта.
У деяких варіантах здійснення сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вводять у вигляді неочищеної або чистої хімічної сполуки, наприклад, у вигляді порошку в лікарській формі у вигляді капсули.
У деяких варіантах здійснення сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват формулюють у вигляді фармацевтичної композиції, що додатково містить один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
Фармацевтичні композиції можна одержувати будь-яким придатним способом, як правило, однорідним перемішуванням активної сполуки(лук) з рідинами або дрібнодисперсними твердими носіями, або і тим і іншим у необхідних співвідношеннях, а потім за необхідністю формуючи одержувану суміш у бажаній формі.
В таблетках і капсулах для перорального введення можна використовувати загальноприйняті ексципієнти, такі як зв'язувальні засоби, наповнювачі, прийнятні засоби для змочування, мастильні засоби для таблетування і дезінтегранти. Рідкі препарати для перорального введення можуть знаходитися у формі розчинів, емульсій, водних або масляних суспензій і сиропів. Альтернативно, пероральні препарати можуть знаходитися у формі сухого порошку, який можна відновлювати водою або іншим придатним рідким носієм перед 60 використовуванням. До рідких препаратів можна додавати додаткові домішки, такі як суспендуючі засоби або емульгатори, неводні носії (включаючи харчові олії), консерванти і смакові ароматизуючі речовини, і барвники. Парентеральні лікарські форми можна одержувати розчиненням сполуки за винаходом у придатному рідкому носії і стерилізацією фільтруванням розчину перед заповненням і запечатуванням придатного флакона або ампули. Наведені тільки кілька прикладів багатьох придатних способів, добре відомих в даній галузі одержування лікарських форм.
Сполуки, що описуються у наданому описі, можна формулювати у фармацевтичні композиції з використовуванням технік, добре відомих фахівцям в даній галузі. Придатні фармацевтично прийнятні носії, нарівні з носіями, зазначеними у наданому описі, відомі в даній галузі; наприклад, див. Нетіпдіоп, Те бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рнагтасу, 20 Еайіоп, 2000,
Прріпсой Матв в УМКіп5, (Еадіогв: Сеппаго еї аї.)
Фармацевтичні склади включають склади, придатні для перорального, ректального, назального, місцевого (включаючи букальне сублінгвальне), вагінального або парентерального (включаючи внутрішньом'язове, підшкірне і внутрішньовенне) введення, або у формі, придатній для введення за допомогою інгаляції, інсуфляції або за допомогою трансдермального пластиру.
Трансдермальні пластири розподіляють лікарський засіб під час контрольованої швидкості, надаючи лікарський засіб для всмоктування ефективним чином при мінімальному руйнуванні лікарського засобу. Як правило, трансдермальні пластири включають непроникний захисний шар, один чутливий до тиску адгезивний засіб і захисний шар з вивільняючою підкладкою, що вилучається. Фахівцю в даній галузі будуть зрозумілі і очевидні техніки, придатні для виробництва бажаного ефективного трансдермального пластиру залежно від потреб фахівця.
Сполуку за винаходом разом з загальноприйнятими ад'ювантом, носієм або розріджувачем, таким чином, можна поміщати у формі фармацевтичних складів і їх одиниць дозування, і у такій формі їх можна застосовувати у вигляді твердих речовин, таких як таблетки або заповнені капсули, або рідини, такі як розчини, суспензії, емульсії, еліксири, гелі, або капсули, заповнені ними, всі для перорального застосування; у формі супозиторіїв для ректального введення або у формі стерильних розчинів, що ін'єкуються, для парентерального (включаючи підшкірне) використовування. Такі фармацевтичні композиції і їх стандартні лікарські форми можуть містити загальноприйняті інгредієнти в загальноприйнятих співвідношеннях з додатковими
Зо активними сполуками або компонентами або без них, і такі стандартні лікарські форми можуть містити будь-яку придатну ефективну кількість активного інгредієнта згідно з передбачуваним діапазонам добового дозування, який необхідно застосовувати.
Для перорального введення фармацевтичні композиція можуть знаходитися у формі, наприклад, таблетки, капсули, суспензії або рідини. Фармацевтичну композицію переважно одержують у формі одиниці дозування, що містить конкретну кількість активного інгредієнта.
Приклади таких одиниць дозування являють собою капсули, таблетки, порошки, гранули або суспензії з загальноприйнятими домішками, такими як лактоза, маніт, кукурудзяний крохмаль або картопляний крохмаль; зі зв'язувальними засобами, такими як кристалічна целюлоза, похідні целюлози, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль або желатини; з дезінтегруючими засобами, такими як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або карбоксиметилцелюлоза натрію, і з мастильними засобами, такими як тальк або стеарат магнію. Активний інгредієнт також можна вводити за допомогою ін'єкції у вигляді композиції, де, наприклад, як придатний фармацевтично прийнятний носій можна використовувати фізіологічний розчин, декстрозу або воду.
Для одержання фармацевтичних композицій зі сполук за наданим винаходом придатний фармацевтично прийнятний носій може бути твердим, рідким або сумішшю того і іншого.
Препарати твердої форми включають порошки, таблетки, пілюлі, облатки, капсули, супозиторії і гранули, що диспергуються. Твердий носій може являти собою одну або більше речовин, які також можуть діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, мастильні засоби, суспендуючі засоби, зв'язувальні засоби, консерванти, дезінтегруючі таблетку засоби або інкапсулюючі речовини.
У порошках носій являє собою дрібнодисперсну тверду речовину, яка знаходиться в суміші з дрібнодисперсним активним компонентом.
У таблетках активний компонент змішують з носієм, що володіє необхідною зв'язувальною здатністю, в придатних співвідношеннях і ущільнюють до бажаної форми і розміру.
Порошки і таблетки можуть містити різний відсотковий вміст активної сполуки. Характерна кількість в порошку або таблетці може становити від 0,5 приблизно до 90 відсотків активної сполуки. Однак фахівцю відомо, коли необхідними є кількості поза цим діапазоном. Придатні носії для порошків і таблеток включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, 60 пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, легкоплавкий віск, олію какао і т.п. Термін "препарат" включає склад активної сполуки з інкапсулюючою речовиною у вигляді носія, що забезпечує капсулу, в якій активний компонент з носієм або без нього, оточений носієм, який, таким чином, є зв'язаним з ним. Аналогічно, включають облатки і таблетки-льодяники. Як тверді форми, придатні для перорального введення можна використовувати таблетки, порошки, капсули, пілюлі, облатки і таблетки- льодяники.
Для одержання супозиторіїв легкоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот або олію какао, спочатку плавлять однорідно диспергують в ньому активний компонент (наприклад, перемішуванням). Потім розплавлену гомогенну суміш переливають у форми придатного розміру, залишають вистигати і, таким чином, затвердівають.
Склади, придатні для вагінального введення, можна надавати у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, піни або спреїв, що містять на додаток до активного інгредієнта такі носії, які, як відомо в даній галузі, є придатними.
Препарати рідкої форми включають розчини, суспензії і емульсії, наприклад, воду або розчини вода-пропіленгліколь. Наприклад, парентеральні ін'єкційні рідкі препарати можна формулювати у вигляді розчинів у водному розчині поліетиленгліколю. Препарати, що ін'єкуються, наприклад, стерильні водні або масляні суспензії, що ін'єкуються, можна формулювати відповідно до відомого рівня техніки з використовуванням придатних диспергуючих засобів або засобу для змочування і суспендуючих засобів. Стерильний препарат, що ін'єкується, також може являти собою стерильний розчин або суспензію, що ін'єкується, в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчин у 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинники, які можна застосовувати, являють собою воду, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні жирні масла загальноприйнято застосовують як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети можна застосовувати будь-яке м'якюе жирне масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, в одержанні ін'єкційних препаратів знаходять застосування жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Таким чином, сполуки за наданим винаходом можна формулювати для парентерального введення (наприклад, за допомогою ін'єкції, наприклад, болюсної ін'єкції або неперервної
Зо інфузії) і можна надавати в стандартній лікарській формі в ампулах, попередньо наповнених шприцах, інфузії невеликого об'єму або в контейнерах багаторазової дози з консервантом, що додається. Фармацевтичні композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях і можуть містити допоміжні засоби, такі як суспендуючі, стабілізувальні і/або диспергуючі засоби. Альтернативно, активний інгредієнт може знаходиться у формі порошку, що одержується виділенням в асептичних умовах стерильної твердої речовини або ліофілізацією з розчину для відновлення придатним носієм, наприклад, стерильною, апірогенною водою перед використовуванням.
Водні склади, придатні для перорального застосування, можна одержувати розчиненням або суспендуванням активного компонента в воді і додаванням придатних барвників, смакоароматичних домішок, стабілізувальних засобів і загусників за бажанням.
Водні суспензії придатні для перорального застосування, можна одержувати диспергуванням дрібнодисперсного активного компонента в воді з в'язкою речовиною, такою як природні або синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію або інші добре відомі суспендуючі засоби.
Також включені препарати твердої форми, які призначені для перетворення безпосередньо перед застосуванням у препарати рідкої форми для перорального введення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії і емульсії. Ці препарати можуть містити на додаток до активного компонента, барвники, смакоароматичні домішки, стабілізатори, буфери, штучні і природні підсолоджувачі, дисперсанти, загусники, солюбілізатори і т.п.
Для місцевого введення у епідерміс сполуки за винаходом можна формулювати у вигляді мазей, кремів або лосьйонів або у вигляді трансдермального пластиру.
Мазі і креми можна, наприклад, формулювати з водною або масляною основою з додаванням придатного загусника і/або гелеутворювальних засобів. Лосьйони можна формулювати з водною або масляною основою, і в основному вони також містять один або більше емульгаторів, стабілізаторів, диспергуючих засобів, суспендуючих засобів, загусників або барвників.
Склади, придатні для місцевого введення у порожнині рота, включають таблетки-льодяники, що містять активний засіб в ароматизованій основі, як правило, сахарозі і гуміарабіку або трагаканті; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин і гліцерин або сахароза, і гуміарабік; і ополіскувачі для порожнини рота, що містять активний інгредієнт у придатному рідкому носії.
Розчини або суспензії наносять безпосередньо на порожнину носа загальноприйнятими способами, наприклад, з використовуванням крапельниці, піпетки або спрея. Склади можна надавати в лікарських формах одноразової дози або багаторазових доз. У останньому випадку крапельниці або піпетки можуть забезпечувати індивідууму введення придатного, попередньо визначеного об'єму розчину або суспензії. У випадку спрея, це можна одержувати, наприклад, за допомогою дозувального розпилювального насоса спрея.
Введення у дихальні шляхи також можна одержувати за допомогою аерозольного складу, в якому активний інгредієнт надають в упаковці під тиском з придатним пропелентом. Якщо сполуки за наданим винаходом або фармацевтичні композиції, що їх містять, вводять у вигляді аерозолів (наприклад, назальних аерозолів за допомогою інгаляції), це можна проводити, наприклад, з використовуванням спрея, розпилювача, розпилювача з насосом, пристрою для інгаляції, дозувального інгалятора або інгалятора для сухого порошку. Фармацевтичні форми для введення сполук за наданим винаходом у вигляді аерозолю можна одержувати способами, добре відомими фахівцям в даній галузі. Розчини або дисперсії сполук за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрат або похідну у воді, сумішах вода/спирт або придатних фізіологічних розчинах, наприклад, можна застосовувати з використовуванням загальноприйнятих домішок (наприклад, бензилового спирту або інших придатних консервантів), підсилювачів всмоктування для збільшення біодоступності, солюбілізаторів, дисперсантів і інших, і за необхідністю загальноприйнятих пропелентів (наприклад, діоксиду вуглецю, СЕС, таких як, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан і т.п.).
Аерозоль може придатним способом також містити поверхнево-активну речовину, таку як лецитин. Дозу лікарського засобу можна регулювати за допомогою дозувального клапана.
В складах, призначених для введення у дихальні шляхи, включаючи інтраназальні склади, сполуки, як правило, мають невеликий розмір частинок, наприклад, порядку 10 мікронів або менше. Такий розмір частинок можна одержувати засобами, відомими в даній галузі, наприклад, за допомогою мікронізації. За бажанням можна застосовувати склади, адаптовані для даного тривалого вивільнення активного інгредієнта.
Зо Альтернативно активний інгредієнти можна надавати у формі сухого порошку (наприклад, суміші порошків сполуки в придатній порошковій основі, такій як лактоза, крохмаль, похідні крохмалю, такі як гідроксипропілметилцелюлоза і полівініллпіролідон (РМР)). Придатним способом порошок-носій утворює гель у порожнині носа. Порошкову композицію можна надавати у стандартній лікарській формі (наприклад, капсулах, картриджах) таких як желатин або блістерні упаковки, з яких порошок можна вводити за допомогою інгалятора.
Фармацевтичні препарати переважно знаходяться у стандартних лікарських формах. В такій формі, препарат розділений на стандартні дози, що містять придатні кількості активного компонента. Стандартна лікарська форма може являти собою упакований препарат, де упаковка містить дискретні кількості препарату, такі як упаковані таблетки, капсули і порошки у флаконах або ампулах. Також, стандартна лікарська форма може являти собою капсулу, таблетку, облатку або таблетку-льодяник, або вона може являти собою придатну кількість кожної з цих упакованих форм.
У деяких варіантах здійснення композиції являють собою таблетки або капсули для перорального введення.
У деяких варіантах здійснення композиції являють собою рідини для внутрішньовенного введення.
Деякі варіанти здійснення наданого винаходу включають спосіб одержання фармацевтичної композиції для "комбінованої терапії"? що включає змішування щонайменше однієї сполуки згідно з будь-яким варіантом здійснення сполуки, що описуються у наданому описі, спільно щонайменше з одним, відомим фармацевтичним засобом, як описано у наданому описі, і фармацевтично прийнятним носієм.
Слід зазначити, що коли агоністи рецептора 51Р1 використовують як активні інгредієнти у фармацевтичних композиціях, вони не призначені для використовування тільки у людей, а також і у інших ссавців, що не належать до людини. Фактично, останні досягнення в галузі охорони здоров'я тварин, встановлюють який фактор слід розглядати для використовування активних засобів, таких як агоністи рецептора 51РІ, для лікування пов'язаного з рецептором
З1РІ захворювання або порушення у тварин-компаньйонів (наприклад, кішок, собак і т.д.) і у домашньої худоби (наприклад, корів, курей, риб і т.д.). Фахівці в даній галузі легко розуміють придатність таких сполук у таких умовах.
Також надана упаковка для підбору дози для забезпечення дотримання схеми лікування зі зміною дозування лікарського препарату протягом періоду часу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р) порушення, де лікарський препарат являє собою (8)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|б|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, де упаковка містить: - перша кількість добових одиничних доз фармацевтичної композиції, що містить початкову дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, знаходиться у кількості, еквівалентній приблизно до 1 мг або менше сполуки 1, і - друга кількість добових одиничних доз фармацевтичної композиції, що містить стандартну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, знаходиться у кількості, еквівалентній приблизно від 1,5 приблизно до 2,5 мг сполуки 1.
Також надана упаковка для підбору дози для забезпечення дотримання схеми лікування зі зміною дозування лікарського препарату протягом періоду часу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікарський препарат являє собою (17)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопентаЦ|б|індол-З-іл)уоцтову кислоту (сполуку 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, де упаковка містить: - перша кількість добових одиничних доз фармацевтичної композиції, що містить початкову дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, знаходиться у кількості, еквівалентній приблизно до 0,5 мг або менше сполуки 1, і - друга кількість добових одиничних доз фармацевтичної композиції, що містить стандартну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, знаходиться у кількості, еквівалентній приблизно від 1,0 приблизно до 2,0 мг сполуки 1.
Також наданий набір, що містить упаковку для підбору дози, як описано у наданому описі, і інструкції що вказують, що лікарський препарат слід вводити індивідууму, що потребує лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51 Р.) порушення.
Також наданий спосіб лікування порушення, пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р), що включає надання набору, як описано у наданому описі індивідууму, що потребує цього.
Додаткові варіанти здійснення включають варіанти здійснення, описані у прикладах, що йдуть нижче, які не слід тлумачити як такі, що обмежують яким-небудь чином.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Склади, що складаються з твердих желатинових капсул з негайним вивільненням, що містять І -аргінінову сіль сполуки 1, одержували так, як наведено у таблиці 1.
Таблиця 1 000 ояророярюрь
Псаретнтнюва сіль стуки т еканєннях тя ре ре рев ре "Приблизна маса. На підставі опису капсули "«Теоретична загальна маса, що розраховується об'єднанням мас заповненої і порожньої капсул разом
Склади плацебо, що складаються з твердих желатинових капсул, що містять мікрокристалічну целюлозу, також одержували так, як наведено у таблиці 2.
Таблиця 2
Плацебо для | Плапеоо для | Плацебо для 0,5 0,1 мп 0,35 мп і 1 мг | мп, і мп, і 7 мг
Мікрокристалічна целюлоза - Ахісе1! 0,0 1, 0х
РН10О2 (мг/капсула)»
Загальна пільова маса капсули (мг) 38,0 61,9 62,0 (мпужжж "Приблизна маса ж15 95 "«Приблизна маса. На підставі опису капсули «Теоретична загальна маса, що розраховується об'єднанням мас заповненої і порожньої капсул разом
ПРИКЛАД2
Проводили рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження послідовно наростаючих багаторазових доз для оцінювання безпеки, переносимості і фармакокінетики І1- аргінінової солі сполуки 1, що вводиться здоровим дорослим індивідуумам. Це дослідження планували для оцінювання безпеки, переносимості, фармакокінетики і фармакодинаміки І - аргінінової солі сполуки 1.
В таблицях З і 4 нижче наданий короткий опис демографічних даних по групі лікування і більш докладний аналіз популяції для оцінювання безпеки.
Таблиця З 0,35 мп, | 0,5 мп,
Плацебо 0,7 мг 1,35 мг 2,0 мг 7,9 мп 3,0 мер
Кількість індивідуумів після | 10 10 10 10 10 10 рандомізації
Кількість (5) індивідуумів у110 10 10 10 10 10 популяції для | (100,05) (100,05) (100,05) (100,05) (100,05) | (100,05) оцінювання безпекий
Кількість (5) індивідуумів, які | 10 10 10 10 10 з (90,05) завершили (100,05) (100,05) (100,05) (100,05) | (100,05) дослідження?
Кількість (5) індивідуумів, достроково о (0,05) |0 (0,05) |1 (10,05) 10 (0,05) о (0,05) 10 (0,05) виключених з дослідження?
Відкликання 1 інформованої згоди (100,05) аКількість індивідуумів в групі у кожному стовпчику використовується як знаменник для відсоткових обчислень.
Таблиця 4 0,35 мг, 10,5 мі,
Плацебо 0,7 мп|1,35 меп/2,0 ме
Демографічні дані 2,0 мп!/| 3, 0 мг (М-10) (М-190) (М-10) (М-19) (М-19) (М-10)
Вік (роки) 35,6 34,2 31,4 30,1 32,8 29,0
Середнє значення (5Б) (7,4) (8,8) (9,90) (7,9) (6,9) (7,2)
Мінімальний - 21-45 18-44 19-45 21-44 22-41 20-41 максимальний 1 2 2 1 З 18-24 1 (10,05) (10,05) (20,05) (20,05) (10,05) (30,05)
З 2 5 6 4 25-34 9 (50,05) (30,05) (20,05) (5О, 05) (60,05) (410,05) 6 6 З З З 35-45 А (40,05) (60,05) (60,05) (30,05) (30,05) (30,05) 8 7 8 7 З
Біла 6 (60,05) (80,05) (70,05) (80,05) (70,05) (30,05)
Чорна або/|72 З 1 З 5 4 (40,05)
Афроамериканська (20,05) (30,05) (10,05) (30,05) (50,05) 1
Азіатська о (0,05) 10 (0,05) о (0,05) 10 (0,05) о (0,05) (10,05)
Американський індіанець або 2 о (0,05) 10 (0,05) 10 (0,05) 10 (0,05) 10 (0,05) представник корінного (20,05) населення Аляски
Іспанець або| 6 З 5 5 5 3 (30,05) латиноамериканенць (60,05) (30,05) (50,05) (50,05) (50,05)
Таблиця 4 (продовження)
Не іспанень або!| 4 7 5 5 5 7 (70,05) патиноамериканець (40,05) (170,05) (50,05) (50,05) (50,05) 2 5 З А 4 чоловіча 5 (50,05) (20,05) (50,05) (30,05) (40,05) (40,05)
В 5 7 6 6
Жіноча 5 (50,05) (80,05) (50,05) (70,05) (60, 05) (60, 05) 75,7 79,6 73, 3 7А, А 78,2 79,1
Середнє значення (510) (8,7) (14,2) (12,9) (17,3) (12,1) (9,84)
Мінімальна -164,3- 54,5- 54,7- 51,6- 67,0- 62,4-96,9 максимальна 88,7 97,8 35,3 98,1 98,4 160,6 166,9 165,4 166,0 169,2 169,0
Середнє значення (51) (10, 6) (8,4) (9,0) (12,2) (9,9) (6,8) 161,0 165,3 162,0 165,8 168, 3 168,5
Мінімальний -1145,0- 156,0- 157,0- 150,0- 155,90- 154,5- максимальний 180,5 175,9 183,0 186,5 185,0 176,5 29,5 28,9 26,3 27,9 27,2 27,7
Середнє значення (50) (3,8) (4,5) (3,1) (5,8) (2,1) (2,2)
Мінімальний -123,8- 21,5- 21,8- 19,1- 23,5- 24,1-30,5 максимальний 34,1 33,8 30,8 40,1 31,6
У когорті 1 дозували 0,7 мг (шляхом введення двох складів 0,35 мг) протягом 21 доби.
У когорті 2 дозували 1,35 мг (шляхом введення складу 0,35 мг і складу 1 мг) протягом 21 доби.
У когорті З дозували 2,0 мг протягом 21 доби. У когорті 4 дозували 0,35 мг протягом 7 діб, а потім 2,0 мг протягом 14 діб. У когорті 5 дозували 0,5 протягом 7 діб, а потім 3,0 мг (шляхом введення складу 1 мг і складу 2 мг) протягом 14 діб.
Проводили оцінювання безпеки, що йдуть нижче: медичні огляди з офтальмоскопією, клінічні лабораторні тести (біохімічний аналіз сироватки, аналіз згортання крові і аналіз сечі), показники життєво важливих функцій, неперервне дистанційне вимірювання (ЕКГ в 12 відведеннях), ЕКГ для забезпечення безпеки, тестування функції легень (РЕТ), електрофорез сироваткових білків (РЕР) імуноелектрофорез сироватки (ІЕР), і доповідь про несприятливі явища.
І -аргінінова сіль сполуки 1 була переносимою на всіх рівнях дозування. Несприятливі явища, що найбільш часто зустрічаються, включали контактний дерматит і лейкопенію, з подальшим запором, діареєю, нудотою і болем у животі. Спостережуваний контактний дерматит відповідає тому, що, як правило, спостерігають під час використовування липкої стрічки для провідників ЕКГ, що використовуються в дослідженні, і не зустрічався частіше в групі лікування.
Більша частина несприятливих явищ була легкою. Не спостерігали інших клінічно значущих проблем безпеки відносно показників життєво важливих функцій, ЕКГ, РЕТ, офтальмоскопії або клінічних лабораторних тестів. Жоден з індивідуумів не припинив достроково дослідження внаслідок несприятливого явища. Під час дослідження не відбувалися 5АЕ або загибель.
Не виявляли блокаду серця другого ступеня. У трьох індивідуумів розвивалася нова (не присутня до дозування) атріовентрикулярна блокада 1 ступеня: 1 індивідуум в групі плацебо, 1 індивідуум в групі 2 мг ї 1 індивідуум в групі 0,5, З мг. Один індивідуум (доза 1,35 мг) мав помірковано аномальні відтворювані (МО) результати тесту функції легень (ЕЕМІ1 нижче 80 95,
ЕМО) після дозування.
Два індивідууми мали помірковано аномальні незначущі клінічно тести функції печінки після лікування (підвищені аланінамінотрансферазу (АТ) і аспартатамінотрансферазу (АБ5Т)«2х вище границі норма (ШІ М)) : 1 індивідуум в групі 2 мг і 1 індивідуум в групі підвищення дози від 0,5 до З мг.
Під час огляду не виявляли клінічно значущої зміни відносно вихідного рівня у результатах офтальмоскопії. На фігурі 1 наведена спостережувана кількість лімфоцитів (103/мл) в популяції для оцінювання безпеки. На фігурі 2 наведена спостережувана кількість нейтрофілів (105/мл) в популяції для оцінювання безпеки. В таблиці 5 наведений короткий опис відсотка зміни від вихідного рівня на добу 21 лімфоцитів (10з/мл): популяція для оцінювання безпеки.
Таблиця 5
Вихідний
Параметр На лікуванні Відсоток зміни від вихідного рівня рівень
Середнє Середнє Середнє
Лікування Медіана |Мін, макс значення (55) значення (50) значення (БЕ) від -
Плацебо 1,81 (0,44) 1,86 (0,31) 5,08 (4,24) 7,67 17,39 до 23,08 від - 0,7 ме 1,82 (0,46) 1,06 (0,28) -А1,03 (3,19) |-40,37 55,56 до - 23,08 від - 1,35 мг 2,03 (0,83) 0,89 (0,32) -53,43 (4,74) |-51,85 68,75 до- 30,77 від - 2,0 мг 2,05 (0,61) 0,62 (0,18) -68,81 (2,60) |-69, 44 80,00 до - 55,56 від - 0,35, 2,0 1,93 (0,45) 0,62 (0,18) -67,34 (2,13) |-67,54 77,27 до -
МЕ
57,14 від - 0,5, 3,0 1,90 (0,60) 0,62 (0,25) -66,16 (3,40) |-65,02 85,19 до - мг 53, 85
Примітка: Вихідний рівень являв собою останнє вимірювання до першої дози.
В таблиці 6 наведений короткий опис зміни від вихідного рівня мінімального значення після дозування (від доби 1 до доби 28) частоти серцевих скорочень (ВРМ): популяція для оцінювання безпеки. Див., також фігуру 3.
Таблиця 6
Вихідний
Параметр На лікуванні Зміна від вихідново рівеня рівень
Середнє Середнє Середнє
Лікування Медіана |Мін, Мах значення (50) значення (50) значення (5К)
Мінімальне значення після дозування (від доби 1 до доби 28) частоти серцевих скорочень (ВРМ) від - 1.
Плацебо 61,20 (9,73) 56,50 (5,99) -4,70 12,17) -2,00 17,00 до 4,00 від -ї 0,7 мг 59,70 (3,89) 54,20 (4,05) -5,50 10,95) -5,00 12,00 до - 1,50 від - 1,35 мг 60,60 (6,62) 54,40 (4,09) -6,20 11,91) -5,00 18,00 до 3,00 від - 2,0 ме 59,30 (4,72) 51,00 (4,78) -8,30 11,40) -7,50 16,00 до - 0 3,90 від - 0,35, 2,80 52,50 (12,18) 52,00 (4,74) -10,60 (3,51) -7,00 35,00 до
МЕ
3,00 від - 0,5, 3,0 61,10 (3,93) 53,80 (4,73) -7,30 41,33) -6,50 14,00 до -
Мп 7,90
Примітка: Вихідний рівень визначали як мінімум значень перед дозуванням.
В таблиці 7 наведений короткий опис змін від вихідного рівня мінімального значення для періоду після дозування (від доби 1 до доби 28) систолічного ВР (мм рт.ст.): популяція для оцінювання безпеки.
Таблиця 7
Вихідний На
Параметр Зміна від вихідного рівня рівень лікуванні
Середнє Середнє
Середнє
Лікування значення значення Медіана |Мін, макс значення (БЕ) (8) (58)
Мінімальне значення для періоду після дозування (від доби 1 до доби 28) систолічного ВР (мм рт.ст.) 104, 90 95,50 від -23,00
Плацебо -9,50 11,75) -8,00 (4,84) (6,19) до -3,00 105, 80 36,10 від -16,00 0,7 мг -9,70 (1,57) -9,50 (8, 24) (7,72) до -1,00 109,00 100,10 від -272,00 1,35 мг -8,90 (2,79) -8,00 (10,62) (8,99) до 3,00 100,60 90,80 від -18,00 2,0 мг -9,80 41,50) (8,18) (8,73) до -4,00 0,35, 2, 8 107, 30 34,30 від -28,00 -13,00 (3,03) -13,00 мг (8, 60) (12,50) до 0,00 101,00 33,20 від -18,00 0,5, 3,0 мг -7,80 (2,36) -5,00 (172,00) (8,66) до 5,00
Примітка: Вихідний рівень визначали як мінімальні значення до дозування.
В таблиці 8 наведений короткий опис змін від вихідного рівня мінімального значення для періоду після дозування (від доби 1 до доби 28) діастолічного ВР (мм рт.ст.): популяція для оцінювання безпеки.
Таблиця 8
Вихідний
Параметр На лікуванні Зміна від вихідного рівня рівень
Середнє Середнє Середнє
Лікування Медіана |Мін, макс значення (55) значення (50) значення (БЕ)
Мінімальне означення для періоду після дозування івід доби 1 до доби 28) діастолічного ВР (мм рт.ст.)
Плацебо 58,50 (4,97) 52,20 (4,71) -6,30 (1,45) -5,50 від - 13,00 до 1,00 від - 0,7 мг 62,10 (8,84) 5Б,ОО (8,31) -6,10 (1,92) -6,00 16, 00 до 2,00 -11,00 до 1,35 мг 58,90 (7,96) 53,70 (4,03) -5,20 (1,93) -7, 50 6, 00 від - 2,9 мг 56,50 (5,62) 85,30 (7,42) -11,20 (1,88) 21,00 до -
А, 00 від - 0,35, 2,0 58,70 (6,48) 50,80 (5,65) -7,90 (2,00) 19,00 до - мг 1,00 від - 0,5, 3,0 56,50 (6,77) 50,20 (4,721) -6,30 41,89) -7, 00 13,00 до мг 3,00
Примітка: Вихідний рівень визначали як мінімальне значення до дозування.
В таблиці 9 наведений короткий опис змін від вихідного рівня максимального значення для періоду після дозування (від доби 1 до доби 23) ОТс (М5): популяція для оцінювання безпеки.
Таблиця 9
Вихідний На
Параметр Зміна від вихідного рівня рівень лікуванні
Середнє Середнє Середнє
Лікування значення значення значення Меліана Мін, макс 5) (5) (БЕ)
Максимальне значення для періоду після дозування (від доби 1 до доби 23) ОТс (М5) від - 416,70 416,10 -0,60
Планебо -й, 20 11,00 до (10,40) (14,79) (3,39) 24,00
А14, 80 438,40 3, 60 від -8,00 0,7 мг 3,50 (15,50) (16,56) (2,29) до 16,00 415,50 423, 69 8,20 від -5,00 1,35 мг (14, 65) (16,14) (3,10) до 25,00
А17,20 421,29 А, 00 від -8,00 2,0 мг 4,5 (6,51) (10,61) (2,53) до 13,00 від -
А11,20 411,10 -0,10 0,35, 2,0 мг 0,50 19,00 до (19,10) (19, 88) (3,24) 17,90 419,50 425,19 5,60 від -5,00 0,5, 3,0 мг 5,00 (15, 34) (13,99) (2,18) до 15,00
Примітка: Вихідний рівень визначали як мінімальні значення до дозування.
На закінчення, клінічне випробування демонструвало дозозалежний ефект на зниження лімфоцитів з максимальним ефектом під час дози 2 мг. І -аргінінова сіль сполуки 1 була добре переносимою для всіх доз, що тестуються.
Інші використовування розкритих способів стануть зрозумілі фахівцям в даній галузі на підставі у числі іншого огляду цього патентного документа.
Claims (5)
1. Спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1Рї) порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози (8)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента||індол-З3- іл)уоцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 1,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
2. Застосування (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 1,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
3. Набір для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1Р') порушення, який містить лікарський препарат, що являє собою (К)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)/оцтову кислоту (сполука 1) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, і інструкції, які вказують, що лікарський препарат потрібно вводити індивідууму, який потребує лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р;) порушення, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
4. Спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1Р'ї) порушення, що включає надання набору за п. З індивідууму, який потребує цього, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1Р'ї) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального Зо захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
5. Спосіб лікування запального захворювання кишечнику, що включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози (К)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-З-іл)уоцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1.
б. Застосування (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1.
7. Спосіб за п. 5 або застосування за п. 6, де запальне захворювання кишечнику являє собою виразковий коліт.
8. Спосіб за п. 5 або застосування за п. 6, де запальне захворювання кишечнику являє собою виразковий коліт з активністю від помірної до тяжкої.
9. Спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р:) порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози (8)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-3- іл)уоцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5-аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕс і антагоністів інтегрину, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або бо порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення,
запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
10. Застосування (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де індивідуум неадекватно реагував, втрачав реакцію або страждав на непереносимість щонайменше одного засобу, вибраного з пероральних 5- аміносаліцилатів, кортикостероїдів, імуносупресорних засобів, антагоністів ТМЕа і антагоністів інтегрину, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
11. Спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Р') порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, в стані натще стандартної дози /(К)-2-(7-(4-циклопентил-3- (трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
12. Застосування (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, в стані натще стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній від приблизно 0,5 до приблизно 2,5 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (ЗІР) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 5, 7-9 і 11, застосування за будь-яким з пп. 6, 8-10 і 12, де стандартна доза знаходиться в кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10 і 12 або набір за п. 3, де стандартна доза знаходиться в кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11, 13 і 14, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12, 13 і 14 або набір за п. З або 14, де лікування додатково включає призначення і/або введення індивідууму однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або 60 сольвату, кожна з яких менша стандартної дози, протягом першого періоду часу до призначення іМабо введення індивідууму сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в стандартній дозі.
16. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 12 або набір за пп. 3, 14 або 15, де кількість сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кожній з однієї або більше доз є однаковою.
17. Спосіб за п. 4 або 11, застосування за п. 12 або набір за пп. 3, 14 або 16, де кожна з однієї або більше доз являє собою кількість, достатню для індукції зниження подразнюваності серця, і її вводять з частотою, яка підтримує зниження подразнюваності серця доти, доки не відбувається додаткового різкого зниження частоти серцевих скорочень.
18. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де кожна з однієї або більше доз є від приблизно 2 разів до приблизно 8 разів меншою, ніж стандартна доза, від приблизно З разів до приблизно 7 разів меншою, ніж стандартна доза, приблизно в 4 рази меншою, ніж стандартна доза, або приблизно в 6 разів меншою, ніж стандартна доза.
19. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату є еквівалентною від приблизно 0,1 до приблизно 1 мг сполуки 1, від приблизно 0,3 до приблизно 0,8 мг сполуки 1, приблизно 0,35 мг сполуки 1 або приблизно 0,5 мг сполуки 1.
20. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де: - кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і - стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
21. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де: - кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і - стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 1 мг сполуки 1.
22. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де: Зо - кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 0,5 мг сполуки 1; і - стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
23. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де: - кожна з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 0,35 мг сполуки 1; і - стандартна доза сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату знаходиться в кількості, еквівалентній 2 мг сполуки 1.
24. Спосіб за п. 4 або 15, застосування за п. 15 або набір за пп. 3, 14 або 15, де кожну з однієї або більше доз сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату вводять індивідууму один раз на добу.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 15-24, застосування за будь-яким з пп. 15-24 або набір за будь- яким з пп. 15-24, де перший період часу становить не більше приблизно 10 діб, становить не більше приблизно одного тижня, становить приблизно один тиждень або становить 5 діб.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-25, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 11 і 13-25 або набір за будь-яким з пп. 5 і 14-25, де стандартну дозу сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату вводять індивідууму один раз на добу.
27. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-26, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 БО і 13-26 або набір за будь-яким з пп. З ії 14-26, де лікування додатково включає моніторинг несприятливих явищ під час введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату і необов'язково переривання або припинення введення сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату.
28. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-27, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 і 13-27 або набір за будь-яким з пп. З ї 14-27, де лікування додатково включає моніторинг частоти серцевих скорочення під час введення, моніторинг функції легень під час введення або моніторинг функції печінки під час введення.
29. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-28, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 11 і 13-28 або набір за будь-яким з пп. З і 14-28, де сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, 60 гідрат або сольват вводять перорально.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-29, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 і 13-29 або набір за будь-яким з пп. З і 14-29, де сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват складають у вигляді капсули або таблетки, яка придатна для перорального введення.
31. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-30, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 і 13-30 або набір за будь-яким з пп. З і 14-30, де сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват вибрані зі: - сполуки 1; - кальцієвої солі сполуки 1; і - І-аргінінової солі сполуки 1.
32. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-30, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 і 13-30 або набір за будь-яким з пп. З і 14-30, де сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват являє собою І -аргінінову сіль сполуки 1.
33. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-30, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 і 13-30 або набір за будь-яким з пп. З і 14-30, де сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват знаходиться в безводній несольватованій кристалічній формі І -аргінінової солі сполуки 1.
34. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 5, 7-9, 11 і 13-30, застосування за будь-яким з пп. 2, 6, 8-10, 12 і 13-30 або набір за будь-яким з пп. З і 14-30, де сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват знаходиться в безводній несольватованій кристалічній формі сполуки 1.
35. Спосіб лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (З1Р') порушення, що включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній приблизно до 2,0 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, Зо раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
36. Застосування (К)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-З-іл)оцтової кислоти (сполука 1) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення, де лікування включає призначення і/або введення індивідууму, який потребує цього, стандартної дози сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату в кількості, еквівалентній приблизно до 2,0 мг сполуки 1, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату 1 підтипу (51Рі) порушення вибране з: мікробної інфекції або захворювання, вірусної інфекції або захворювання, захворювання або порушення, опосередкованого лімфоцитами, аутоїмунного захворювання або порушення, запального захворювання або порушення, анкілозивного спондиліту, біліарного цирозу печінки, раку, псоріазу, псоріатичного артриту, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, відторгнення трансплантата, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, діабету | типу, гіпертензивної нефропатії, рецидивуючої гломерулосклермії, пошкодження при ішемії-реперфузії міокарда і акне.
37. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11 і 13-35, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 12, 13-34 і 36 або набір за будь-яким з пп. З і 14-34, де стандартну доза вводять індивідууму протягом всього лікування.
38. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11 і 13-35, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 12, 13-34 і 36 або набір за будь-яким з пп. З і 14-34, де лікування приводить до зниження кількості лімфоцитів у індивідуума щонайменше на 40 95.
39. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (ЗР) порушення вибране з мікробної інфекції або захворювання і вірусної інфекції або захворювання.
40. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою анкілозивний спондиліт.
41. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою біліарний цироз печінки.
42. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою псоріаз.
43. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь- яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою псоріатичний артрит.
44. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою ревматоїдний артрит.
45. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою хворобу Крона.
46. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою розсіяний склероз.
47. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою системний червоний вовчак.
48. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (5З1Рі) порушення являє собою запальне захворювання кишечнику.
49. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, Ко) 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою виразковий коліт.
50. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38, сполука за будь-яким з пп. 3, 14, 17-39 і 42-44, упаковка для підбору дози за будь-яким з пп. 4, 19-39, 43 і 44 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (З1Рї) порушення являє собою виразковий коліт з активністю від помірної до тяжкої.
51. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 4, 9, 11, 13-35, 37 і 38, застосування за будь-яким з пп. 2, 10, 11, 13-34, 36, 37 і 38 або набір за будь-яким з пп. 3, 14-34, 37 і 38, де пов'язане з рецептором сфінгозин-1-фосфату підтипу 1 (51Рї) порушення являє собою акне.
Споптережувана кількість лімфоцитів (103 мкл) в популяції для оцінювання безпеки іплацебо) за ПЛАЦЕБО - З ! НЕ: | ; з 20 | | ; ред 8 Е І і « во10 хх ва а шЕ 0о х 5 що у в3? ща" сі 32 ом ех ща? я Ко о «и . Ти й и ШИ м о о С о с Ме цей вк ий Ки щ Ух а ДИ ул ек з й «ще е «х з « ме оо? сви ща" а ще од єю ве ве я ще МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 1А Спостережувана кількість лімфоцитів (103 мкл) в популяції дя: оцінювання бездеки (АРОЗ3Я 0.7 мг)
3.0 І АРОзМмол ме ч- х 2 Н Р і о Н Ва і го фунт її ' і / о ! - Не - в і | я г2 ! і Б 15 ! і х в й я во 1 У 4 З 5 щи Я хо 2 я НИ в а 5. я дк З и Кс ст? оо КД еЙ об» ро? вай ще ем п я Мен е КА Е ам я Є дах Ве ев ще Що духо же вк ух с Фо о ефе сво Фе? Ки дн «с те їх ік я МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 18
Спостеренувана кількість лімфоцитів (103 мил) в популяції для оцінювання бездекми (АРОЗ34 1.35 мг) АРОЗЗЯ 1.35 мг Е : ж : 2 і -- Н т І п 20 ; КУ Я і Е ре Н ї і Ї І БІ і ! 2 | ! є і ! І 1 ! й) Б 10 х ВЗ --
0.0 з с ч з а г ря о х ща ів ій м т Я по са в" щаз о ва ва о У оо діє дк За оре ве о о ор й п о Доу дк й ее Б й цей СЯ їх з що я А вози Соя щей ом У обе КОНЯ дей де? ое? й я «е М ре їх щоб? МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 1С Спостережувана кількість лімфоцитів (103 мкл) в подуляції для оцінювання безпеки (АРРІЗ34 2.0 мк)
3.0 АРОЗЗЯА 5.0 мг ВІ ОВ о. Е КУ о я 2.05 г я ж ; шо 2 Ч як Б ; Бе Н ї до 10 ; в Н З ж І - ї ! : - и і і : КУ и Н
0.07 у ; е 4 си У : ня ні о мин ми и НИ що КЗ Вр до М и вм до ДУХ їх с я хз) У то це Кос «х кеВ Раб о «ву Що Що ЗУ їн: Ся зай ро? соб? як У ве ре до? МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 10
Спостережувака кількість лімфотижів (1031 мкл) в популяції для оцінювання безпеки (АРОЗЗА 0.39, 2.0 мг)
3.04 АРОЗЯ 035,20 МГ | 4 2 т
З 2.0 й |! г ! Ж ї В ї г; о ! і ! е БЕ Е ш 210 І У ра ; В Н 2 Е я з ни ми ни МИ НИ УА Ме ооощо ща й я і оші р я ся? мо оте о? о УМе дк вий А щі: т а Роше я об ом ее «е щи а е о но Є Косяй в в Мей що їх 0 їх ве МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 1ЕгЕ Спостережувана кількіють лімфоцитів (103 мкл) в популяції для ойінювацни безпеки (АРОБЗ3ЗА 0.5, З:0 ме)
3З.о- 4 АРІОЗА 0.5, 3.0 мг - Н с ше ше ШИ З 20 ши ши ши ше - і ! і Н г Е 5-4 ! ' х : Н З і ! і я ї : | й і і е нини ши ни ше сему ШИ Е ши ши нн и / Кк А і і | і Й У в а й і | і Н / Н і з 1 Кай КЗ | - і і ж ; і і 3 і т
0.0 т і що од ЕІ: НИК ; х о ооо о деи ох ще! Кеш об Є я Ку К- г й я Кс мох зв ве" 2 ще а вай т си х іх во з у я я? се ве До м й БК щи -е ще? Га во ше сі их І їх М до МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 1Е
Спостережувана кількість нейлрофілію (1031 мкл) в популяції для оцінювавня безпеки (плацебо)
85.0 ПЛАЦЕБО І | 1 З ! Е т 50 ше я 2 щ ку Во 40- | нт | ! В С , в : і 5: о зЗ.0 і і - Ї Н іх х К х 4
5 2.04 ж 4 5 ж 104 ї 00 кос Зооказ м ш СДС 5 й й сао? же ща є У вк ша КО хе а с мс С с Є в о ще я а ЦК т се са я Яка о, - що ізн щюЄ се й ще ве Кхриеся їх ве їх де МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 2А Спостережувана кількість нейтрофілів (102 мкл) в популяції для оцінювання безпеки (АРІПЗ34 0.7 мо)
85.01 АРОЗЗА 07 мг
8 5.0 2 - о т 4.0 | , 8 ; С з 8 8 30 ш- - іх У і Ж Н
Е 7.0 п Е х 40
0.о г хо ж У з з ж 1 щи 5 м щи ук хе Мо -ев щі Оса а! де? сах У де ко й и Кеш Яр мні о до рої о де я ей КО «до ж! же и орен Де ех Ух те Ко о ор ве добе А о сш МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 28 бо
Спосторежувана кількість нейтрофілів (10 мкл) в популяції для оцівювання безпеки (АРОЗ34 1.35 мг)
5.0 5 АРОЗЗ3А 1,35 мг ї : | і ; і - ши ше
5.0 ! і ! Н в Ї ; 2 и і - т ри Ї | ; і і з белня. 2 кг : і Н й і ! : - за . ; | Н |! Ке ! І: ши ши ше шк З ' | і | ! і з Н й ; 8 і | ше в. 3.0 і І Н ня й і Е ш ї д
Б 2.0 ж 8 ж
1.0 Ся мо хх ж Ко. З ся 4 и си З що с С Гі хе ме ва Нв 2 С ДА ан ше пежУ те зе о м що доб» ж щи вий! зе ме що, я ВО КИ аж що «хх « сб й Зої» я б в? з ї-а ре ві їх т " же их р МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 20 пПдостерекувана кількість вейтрофіщпів (10 ки) з повБуляції дали сцівюванан безпеки іБРО3З3А 2.0 мг) 5 курія поки АРОЗМ ЗО м чек хх - 5 : Е ! -- Ї і Е ї 2 і : і Н і У ї ї ї і 1 що ши ше ШЕ НН НИ : ! Ко в Н Н 1 1 Е х Я Н і З - : : ; : з і Н ї Н Н : і КУ НЕ ЕК шк : Е са : і Її ж 8303 ин ВО ши ши ши шк и ни а г ши ши ш / ни шише ши шен 2 20. ! не ним нини п я Я У 3 3 ї з Кк - ж 10 сх З со з 5 Кк. їх Ух кя ря ХХ 3 й Ух У хі х « -хо Ме ще 2 о ОДН НН м 2 КО ДЕ у Кк о ж и ех о ой АТ дю ва еиий ку Ми дж хх Мощі АУМ оае овх у ке му вОжзя х до Мо щЕх ШК я всзи ТУ ЩО ще А, у пух У ще ге щей «3 ре і я еВ Ух МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 20 сСпостережувана кількість нейтрофілів (107 мкл) в популямії для оцієювання безпеки (АРОЗ34 0.38, 2.0 мг)
5.0 песо АРІЗЗЯ 0.35, 2.0 мг т 50 г ; Н -7 іі з і щ 490 Н ; Е , ; » 2 | я 9 зо -- У г, х ко 20 Я й Н Я Н 53 з х ж 10 00 веннннннтдюнння ут ин пон : ; ще у є Коня - а с З См з Сас ооо гшй п а м МИ ей ве їде їх с а а МД ги у чт щи е СБ ефе в Ки до? ще" генез Я т о ща" ь ве МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 2Е СсСпостеремжувана кідькість нейтрофілів (133 мкл) в популяції ддя «цінювання безпеки іДРОЗ3а 0.85, 3.0 му)
5.0 1 АРОК 05, 30 ме ве иа, 5 за1 х Н що ї І 2 Фо 403 . і К-я : н ї ! і : я ! ! . . і-й : ; | Ї її в ЗО дит нов - | | Е і і Я з КУ 9 : : я е і 1 щі Н і іс ! | ! | ке : | - Е 2 204 і ! З і х ще Б ж 13194 9 а а ск су» да , р І о и аб аж зх ооо 2 5-5 кни ПИШИ ен лі ще З ее Шк: пе оо де ШОУ я й щі щі ж ї5 Дей нев мий «Ж А ЩІ м 8 хх де й Ї я щи с мк я м сх ГО о р р КУ да ще? се Ьй над с то т ще дах з МОМЕНТ ЧАСУ
Фіг. 2Е
Частота серцевих скорочень (уд/хв) БЕЖГ у вигляді зміни від вихідноко рівня у часі в популяції для сцінювання безпеки (Плацебо) 15 ПЛАЦЕБО т 10 хх Ше х х й- - КЗ Ка я - о и У ОЦЕ ЗНщи ЗВ ДОКИ за З А КИ ДИН Я в пу п о я й Ще м о Н се і- ' і Ж -
5 . ш « то 0-10 І ЖЕ йоО-5 -20 5 но х й не т у й шо плани зання зипівннннн о дл й з ци чий Жов що з Ще о, Мо, ам діх й де ї- у» г тх де т те те до меш а цех ее па с МОМЕНТ ЧАСУ (Д, доба, ЕОТ, кінець лікування)
Фіг. ЗА Частота серцевих скорочень (уд/хв) ЕКГ у вигляді зміни від вихідного рівня у часі в популяції для оцівюваннни безпокм (БРОЗ34 0.7 мг) 15 СКЛАД АРОЗЗЯ 0.7 мг т- 10 х - 5 Ж п а
5. х о . 5 ка с / З -5 і 4 і й б Мі - чаш ся ! і і ж щі о -о- Ж г: -15 -20 вн ннвннчт'ннмтнтнтнтнтфчьєвнєчьвндвниннннжжжнимвжжннилнииютишниивнин Й мк Ж а вових Ма аж мо щи «о ах сім кн с в и м в п ек МОм ом МОМЕНТ ЧАСУ (Д, доба, ЕОТ, кінець лікування)
Фіг. ЗВ
Частота серцевих скорочень іуд/хая) ЕКГ у вмоляді зміщи від вихідного рівня у часі в популяції для оцінювання безпеки (АРОВЗ34 1.35 мг) СКЛАД АРОЗЗА 1.35 мг т- 70 м т- Ж в Ж в | : о ; ач! ж х | ЧІ. Я в М і: Ж -- най Ж д са і А ; 5 -30 ї53 К Ж Е: -15 -а кине ионанвння звана золю затв зідлваввн зіплованних зінмннанни зелолвнси звосплавниє мооловави мовалвви попосввви зопоовння моовов сомованнн а м « м їм я Ам Мо м Ж .ж ре М, ом я сон на МИ спон сн но НН ЗД и с м и п п В о а о о си не. їх хх т їх ще М ях хе МОМЕНТ ЧАСУ (Д, доба, ЕОТ, кінець лікування)
Фіг. 3С Частота сердевих скорохень іуд/хв) ЕКГ у вигляді зміци від вихідного рівня у чвсі в популяції для оцівювання безцекми іЇАРОИЗІАЯ 5.0 мо) теп Е СКЛАД АРОЗЗЯ 2.0 мг ГІ 10 4 й я 5 5 Ф ЕЗ Ж Ка й зве Е Н 7 ін о нн по в ПОН ЗА А рови дет б ій Ж х уч й Її Ї пит ї бра ин ! з НН ШИ ші ж 5 74 і й ІЗ Н ша на ш Б й Ф | Я і - Її 5-03 і ї та ї -154 5 -20 пон пи поь з пн пон нн пн пи оз НУ ях м АЖ Ам а «5 зх Ж т, У и до А М У Вей АЛЕ ев с. ще іо дю дув р нт чи щи м и с а м а о КК и ох Же ія р ех МОМЕНТ ЧАСУ (Д, доба, ЕОТ, кінець лікування)
Фіг. 30
Частота серцевих скорочень (уд/хв) ЕКГ у вигляді зміни зід вихідноко рівня у часі в популяції дли оцінювання безпеки (АРІЗ3З4 0.35, 2,0 мк) 151 СКлЛАДАРОЗЗЯ 0.35, 2.0 мг гі Не дк: Ж в щ л т а є п шив ним а в в и п о Ї їж о ї й й . о з х -5 ; я : о -10 чани
ІС. я З т 48. і ри шик и ни Аа А А А А в ки ам м й м м з с ОМА м в МОДУ як м МОМЕНТ ЧАСУ (Д, доба, ЕОТ, кінець лікування)
Фіг. ЗЕ Частота серцевих скорочень (уд/хв) БКГ у випляді зміни від вихідного рівня у часі в популяції для оцінювання безпежи (АРОЗ3З34 0.5, 3.0 мк) | СКЛАДАРОЗЗА 0,5, 3.0 мг ш 10 те Ге Е 2: 5 ія Х У се. бо дфосетнтятттттттттннняння пн я б / с / я оО-5 и | у її ре і Й т Я о ка р - Ф У Е: -15 -2а що ню ВО ИВОАА ОО ОО ОО і о о ОО ОО ОО У у Ах ооо ви вових кох ад Ж Анни хм а м о о о С ЗК же Же ія МОМЕНТ ЧАСУ (Д, доба, ЕОТ, кінець лікування)
Фіг. ЗЕ
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562100362P | 2015-01-06 | 2015-01-06 | |
US201562159550P | 2015-05-11 | 2015-05-11 | |
PCT/US2016/012289 WO2016112075A1 (en) | 2015-01-06 | 2016-01-06 | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA126268C2 true UA126268C2 (uk) | 2022-09-14 |
Family
ID=55174728
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201708108A UA126268C2 (uk) | 2015-01-06 | 2016-01-06 | СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11007175B2 (uk) |
EP (1) | EP3242666A1 (uk) |
JP (4) | JP6895378B2 (uk) |
KR (2) | KR20230151072A (uk) |
CN (2) | CN116850181A (uk) |
AU (3) | AU2016205361C1 (uk) |
CA (1) | CA3002540C (uk) |
IL (2) | IL253197B (uk) |
MX (2) | MX2017008925A (uk) |
NZ (1) | NZ734220A (uk) |
UA (1) | UA126268C2 (uk) |
WO (1) | WO2016112075A1 (uk) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011094008A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
IL285890B (en) | 2015-06-22 | 2022-07-01 | Arena Pharm Inc | Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid |
JP2020507611A (ja) | 2017-02-16 | 2020-03-12 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 原発性胆汁性胆管炎の治療のための化合物および方法 |
CA3053416A1 (en) * | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations |
AU2019280822A1 (en) * | 2018-06-06 | 2021-01-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
JP7265620B2 (ja) * | 2018-10-03 | 2023-04-26 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 強皮症の治療のための方法 |
EP3886841A1 (en) * | 2018-11-30 | 2021-10-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
KR20210113298A (ko) * | 2019-01-08 | 2021-09-15 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p₁ 수용체와 관련된 병태의 치료 방법 |
CA3156182A1 (en) * | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR PROCESSING S1P1 RECEIVER BOUND STATES |
EP4051250A1 (en) | 2019-10-31 | 2022-09-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator |
AU2020389144A1 (en) * | 2019-11-20 | 2022-06-09 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
TW202135804A (zh) * | 2020-01-06 | 2021-10-01 | 美商艾尼納製藥公司 | 治療與s1p1受體相關之病況的方法 |
WO2021163355A1 (en) * | 2020-02-11 | 2021-08-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
CA3192701A1 (en) * | 2020-09-28 | 2022-03-31 | Ki Chan Kim | Use of sphingosine-1-phosphate receptor agonist |
CA3200998A1 (en) * | 2020-11-09 | 2022-05-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
WO2023135506A1 (en) | 2022-01-13 | 2023-07-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Etrasimod for use in treating s1p1 receptor-associated disorders in combination with hormone treatment |
Family Cites Families (506)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH389134A (de) | 1960-03-15 | 1965-03-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe |
NL293572A (uk) | 1962-06-07 | |||
CH478816A (de) | 1965-10-22 | 1969-09-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen |
CH480410A (de) | 1967-01-09 | 1969-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen |
CA961052A (en) | 1967-01-12 | 1975-01-14 | Max Schellenbaum | N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them |
FR1593586A (uk) | 1967-10-17 | 1970-06-01 | ||
US3608087A (en) | 1968-06-21 | 1971-09-21 | Merck & Co Inc | Feed compositions |
US3887329A (en) | 1969-05-05 | 1975-06-03 | Ciba Geigy Ag | Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions |
BE756953A (fr) | 1969-10-02 | 1971-04-01 | Merck & Co Inc | Potentialisation d'antibiotiques |
US3686238A (en) | 1970-01-19 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids |
US3852434A (en) | 1970-09-11 | 1974-12-03 | Merck & Co Inc | Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof |
US3690834A (en) | 1971-01-11 | 1972-09-12 | Syva Co | Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement |
US3966744A (en) | 1971-01-11 | 1976-06-29 | Syva Company | Spin labeled compounds |
DE2106585A1 (de) | 1971-02-11 | 1972-08-24 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe |
CH560197A5 (en) | 1971-05-17 | 1975-03-27 | Ciba Geigy Ag | 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides |
CH558137A (de) | 1971-05-17 | 1975-01-31 | Ciba Geigy Ag | Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums. |
DE2226703A1 (de) | 1972-05-25 | 1973-12-13 | Schering Ag | Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US3966764A (en) | 1972-07-10 | 1976-06-29 | Syva Company | Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs |
US3849420A (en) | 1972-10-20 | 1974-11-19 | Dow Chemical Co | Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines |
CH574206A5 (uk) | 1972-11-16 | 1976-04-15 | Ciba Geigy Ag | |
DE2340569C2 (de) | 1973-08-10 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azofarbstoffe |
AT340933B (de) | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
DE2341925A1 (de) | 1973-08-20 | 1975-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4057559A (en) | 1973-10-01 | 1977-11-08 | American Home Products Corporation | Carbazole acetic acid derivatives |
CH584739A5 (uk) | 1973-12-21 | 1977-02-15 | Ciba Geigy Ag | |
US4101541A (en) | 1973-12-21 | 1978-07-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs |
FR2258841B1 (uk) | 1974-01-29 | 1977-11-04 | Ugine Kuhlmann | |
AT327605B (de) | 1974-05-06 | 1976-02-10 | Ciba Geigy Ag | Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums |
AU492126B2 (en) | 1974-05-14 | 1975-11-20 | Ciba-Geigy Ag | Nitropyrimidine derivatives |
FR2306697A1 (fr) | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
US4189579A (en) | 1977-05-20 | 1980-02-19 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylthiopurines |
US4139705A (en) | 1977-05-20 | 1979-02-13 | The Dow Chemical Company | Pyrazolopyrimidines |
DE2731264A1 (de) | 1977-07-11 | 1979-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
JPS6038696B2 (ja) | 1977-12-09 | 1985-09-02 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
US4242507A (en) | 1978-02-23 | 1980-12-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonic acid esters |
DE2831580C2 (de) | 1978-07-18 | 1980-09-18 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin |
DE2831850A1 (de) | 1978-07-20 | 1980-02-07 | Basf Ag | N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
DE2906603A1 (de) | 1979-02-21 | 1980-09-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel |
US4343804A (en) | 1979-03-26 | 1982-08-10 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds |
WO1981003174A1 (en) | 1980-04-28 | 1981-11-12 | Teijin Ltd | Thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives,process for preparing same,and drug containing same |
EP0053678A1 (de) | 1980-12-05 | 1982-06-16 | BASF Aktiengesellschaft | 5-Amino-1-phenyl-4-cyanpyrazole, diese enthaltende herbizide Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Herbizide |
DOP1981004033A (es) | 1980-12-23 | 1990-12-29 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas. |
DE3334455A1 (de) | 1983-03-04 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Guanidin - derivate |
US4612376A (en) | 1983-03-25 | 1986-09-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent |
ZA848275B (en) | 1983-12-28 | 1985-08-28 | Degussa | New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
JPS6157587A (ja) | 1984-08-29 | 1986-03-24 | Shionogi & Co Ltd | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 |
PH22302A (en) | 1985-02-11 | 1988-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperidine compounds |
IE860511L (en) | 1985-03-01 | 1986-09-01 | Alfa Farmaceutici Spa | "Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity" |
DE3601196A1 (de) | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Merck Patent Gmbh | 1,4-dihydropyridine |
US4810699A (en) | 1987-02-20 | 1989-03-07 | American Home Products Corporation | Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them |
CA1340284C (en) | 1987-03-19 | 1998-12-22 | Zeneca Inc. | Herbicidal substituted cyclic diones |
DE68926687T2 (de) | 1988-01-11 | 1997-03-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | Verfahren zur Erzeugung von extrem hochkontrastreichen negativen Bildern |
US4782076A (en) | 1988-03-01 | 1988-11-01 | American Home Products Corporation | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use |
PT95692A (pt) | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase |
NZ238863A (en) | 1990-07-19 | 1993-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives |
US5221678A (en) | 1990-07-26 | 1993-06-22 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
EP0567643A4 (en) | 1991-01-16 | 1995-07-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | PYRIDINE COMPOUND USED AS A SELECTIVE DRUG AND NEW PYRIDINE COMPOUND. |
CA2070978A1 (en) | 1991-06-11 | 1992-12-12 | William J. Greenlee | Cyclic renin inhibitors |
GB9114760D0 (en) | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JPH0533359A (ja) | 1991-08-02 | 1993-02-09 | Kubota Corp | 全旋回型の小型バツクホウ |
EP0556889A1 (en) | 1992-02-18 | 1993-08-25 | Duphar International Research B.V | Method of preparing aryl(homo)piperazines |
DE4208254A1 (de) | 1992-03-14 | 1993-09-16 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid |
TW237456B (uk) | 1992-04-09 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
NZ314207A (en) | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
DE4241632A1 (de) | 1992-12-10 | 1994-06-16 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW370529B (en) | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
US5998499A (en) | 1994-03-25 | 1999-12-07 | Dentsply G.M.B.H. | Liquid crystalline (meth)acrylate compounds, composition and method |
JPH0753546A (ja) | 1993-08-09 | 1995-02-28 | Kuraray Co Ltd | ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途 |
EP0723533A1 (en) | 1993-10-12 | 1996-07-31 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
GB9400889D0 (en) | 1994-01-18 | 1994-03-16 | Sandoz Ltd | Novel compounds |
TW574214B (en) | 1994-06-08 | 2004-02-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
CN1118454C (zh) | 1994-09-09 | 2003-08-20 | 日本新药株式会社 | 杂环衍生物和医药 |
CA2206307A1 (en) | 1994-11-29 | 1996-06-06 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivative |
DK0813525T3 (da) | 1995-03-10 | 2004-02-16 | Berlex Lab | Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter |
US5691364A (en) | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
IL117659A (en) | 1995-04-13 | 2000-12-06 | Dainippon Pharmaceutical Co | Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1996033994A1 (fr) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Nippon Soda Co., Ltd. | Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide |
WO1996035689A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Neurogen Corporation | Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands |
WO1996036613A1 (fr) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Nippon Soda Co., Ltd. | Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides |
US6956047B1 (en) | 1995-06-06 | 2005-10-18 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
KR0169813B1 (ko) | 1995-07-12 | 1999-01-15 | 김종인 | 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체 |
US6248571B1 (en) | 1995-08-31 | 2001-06-19 | Lonza Ag | Method of producing dihydroxypyrimidine derivatives |
WO1997015549A1 (fr) | 1995-10-26 | 1997-05-01 | Tokyo Tanabe Company Limited | COMPOSES DE PHENYLETHANOLAMINE UTILES EN TANT QUE β3 AGONISTES, LEURS PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PRODUCTION |
US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
USH2007H1 (en) | 1996-01-19 | 2001-12-04 | Fmc Corporation | Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines |
DE19602095A1 (de) | 1996-01-22 | 1997-07-24 | Bayer Ag | Halogenpyrimidine |
ATE236137T1 (de) | 1996-02-02 | 2003-04-15 | Merck & Co Inc | Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit |
WO1997029109A1 (en) | 1996-02-07 | 1997-08-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists |
US5948786A (en) | 1996-04-12 | 1999-09-07 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Piperidinylpyrimidine derivatives |
DE19616486C5 (de) | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
US6060478A (en) | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
US5776967A (en) | 1996-07-26 | 1998-07-07 | American Home Products Corporation | Pyranoindole inhibitors of COX--2 |
AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
US5830911A (en) | 1996-08-14 | 1998-11-03 | American Home Products Corporation | Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2 |
TW477787B (en) | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
WO1998008847A1 (en) | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Pfizer Inc. | Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives |
US6008234A (en) | 1996-09-12 | 1999-12-28 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
IL128691A (en) | 1996-09-12 | 2007-07-24 | Bayer Schering Pharma Ag | History of enzamidine converted by annular amino acid and history of annular hydroxy acid and their use against coagulation |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
DZ2376A1 (fr) | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
NO980546L (no) | 1997-02-11 | 1998-08-12 | Lilly Co Eli | Farmas°ytiske midler |
EP0970082A2 (en) | 1997-02-18 | 2000-01-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic crf antagonists |
US6211195B1 (en) | 1997-04-22 | 2001-04-03 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF antagonistic thiophenopyridines |
DE69818248T2 (de) | 1997-04-22 | 2004-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten |
JPH11193277A (ja) | 1997-05-14 | 1999-07-21 | Nippon Soda Co Ltd | ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤 |
AU9256898A (en) | 1997-08-14 | 1999-03-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Methoximinomethyloxadiazines used as pesticides |
DE19737723A1 (de) | 1997-08-14 | 1999-02-18 | Bayer Ag | Methoximinomethyloxadiazine |
NL1010018C2 (nl) | 1997-09-09 | 1999-03-10 | Duphar Int Res | Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking. |
CN1062110C (zh) | 1997-09-19 | 2001-02-21 | 山东工程学院 | 带式钵苗喂入机构 |
US6861448B2 (en) | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
CA2326383A1 (en) | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors |
JP2000038350A (ja) | 1998-05-18 | 2000-02-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 糖尿病治療薬 |
CA2339188A1 (en) | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Dupont Pharmaceuticals Company | Isoxazolo¬4,5-d|pyrimidines as crf antagonists |
AP1683A (en) | 1998-11-10 | 2006-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV replication inhibiting pyrimidines. |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
ES2308759T3 (es) | 1998-11-20 | 2008-12-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Receptores acoplados a proteina g humanos huerfanos. |
CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
CN1335835A (zh) | 1998-12-17 | 2002-02-13 | 美国家用产品公司 | 具有5ht1a受体活性的芳基哌啶和芳基-1,2,5,6-四氢吡啶脲衍生物 |
US6239126B1 (en) | 1998-12-17 | 2001-05-29 | American Home Products Corporation | Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives |
EA200100675A1 (ru) | 1998-12-18 | 2001-12-24 | Аксис Фармасьютикалз, Инк. | Ингибиторы протеазы |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
CZ300293B6 (cs) | 1999-03-17 | 2009-04-15 | Astrazeneca Ab | Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje |
EP1040831A3 (en) | 1999-04-02 | 2003-05-02 | Pfizer Products Inc. | Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death |
IL145922A0 (en) | 1999-04-28 | 2002-07-25 | Aventis Pharma Gmbh | Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands |
EP1074549B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors |
US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
CZ2002936A3 (cs) | 1999-09-17 | 2002-10-16 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrazolopyrimidiny jako terapeutické prostředky |
US6414002B1 (en) | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
JP2001089452A (ja) | 1999-09-22 | 2001-04-03 | Sankyo Co Ltd | ピリミジン誘導体 |
UA74797C2 (uk) | 1999-09-24 | 2006-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Антивірусна композиція |
AU7737900A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-30 | Neurogen Corporation | Amino substituted pyrazolo(1,5,-a)-1,5-pyrimidines and pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines |
US6372743B1 (en) | 1999-09-30 | 2002-04-16 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted pyrazlo (1,5-a)-1,5-pyrimidines and pyrazolo (1,5-a) 1,3,5-triazines |
CN1377356A (zh) | 1999-09-30 | 2002-10-30 | 纽罗杰有限公司 | 亚烷基二胺取代的杂环 |
DE19947154A1 (de) | 1999-10-01 | 2001-10-04 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
US6887870B1 (en) | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
IL139197A0 (en) | 1999-10-29 | 2001-11-25 | Pfizer Prod Inc | Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions |
GR990100388A (el) | 1999-11-09 | 2001-07-31 | Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος.... | |
JP2003518128A (ja) | 1999-12-22 | 2003-06-03 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | タンパク質チロシンホスファターゼ1b(ptp−1b)のインヒビターとなる芳香族ホスホネート |
DE19962936A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten |
DE60009154D1 (de) | 1999-12-30 | 2004-04-22 | Lundbeck & Co As H | Phenylpiperazinyl-derivate |
KR20020063934A (ko) | 2000-01-18 | 2002-08-07 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 코르티코트로핀 방출 인자 길항제 |
MXPA02007525A (es) | 2000-02-09 | 2002-12-13 | Hokuriku Pharmaceutical | Derivados 1h-imidazopiridina.. |
AU2001236948A1 (en) | 2000-02-15 | 2001-08-27 | Foster-Miller Inc. | No voc radiation curable resin compositions |
EP1259494A4 (en) | 2000-02-18 | 2004-09-15 | Merck & Co Inc | ARYLOXY ACETIC ACIDS FOR DIABETES AND LIPID DISEASES |
US6569879B2 (en) | 2000-02-18 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders |
EP1261327B1 (en) | 2000-02-25 | 2005-04-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Adenosine receptor modulators |
PE20020229A1 (es) | 2000-04-12 | 2002-04-11 | Novartis Ag | COMBINACION DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR AT1; UN INHBIDOR DE HMG-CoA REDUCTASA Y UN INHIBIDOR DE ACE |
JP4969010B2 (ja) | 2000-05-08 | 2012-07-04 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hiv複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ |
DE10024319A1 (de) | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Merck Patent Gmbh | Bisacylguanidine |
WO2001087892A1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf receptor antagonists |
AU6744501A (en) | 2000-05-18 | 2001-11-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Regulation of human dopamine-like g protein-coupled receptor |
ATE280162T1 (de) | 2000-05-25 | 2004-11-15 | Hoffmann La Roche | Substituierte 1-aminoalkyl-lactame und ihre verwendung als muscarinrezeptor antagonisten |
US6620821B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
KR20030017569A (ko) | 2000-06-28 | 2003-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 카르베딜올 |
AU2001268718B2 (en) | 2000-06-29 | 2006-01-05 | Abbott Laboratories | Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents |
AR028782A1 (es) | 2000-07-05 | 2003-05-21 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino |
US6444685B1 (en) | 2000-07-17 | 2002-09-03 | Wyeth | N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists |
KR20030026979A (ko) | 2000-07-18 | 2003-04-03 | 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 | 디시아노피리딘 유도체를 포함하는 의약 |
AU7705601A (en) | 2000-07-25 | 2002-02-05 | Merck & Co Inc | N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes |
US6410583B1 (en) | 2000-07-25 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment |
AU2001284417A1 (en) | 2000-09-05 | 2002-03-22 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. | Hair growth stimulants |
EP1322289B1 (en) | 2000-09-20 | 2007-07-25 | Jagotec AG | Spray drying process of compositions containing fenofibrate |
US20030224058A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
US7276249B2 (en) | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
PE20020507A1 (es) | 2000-10-17 | 2002-06-25 | Schering Corp | Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3 |
WO2002032408A2 (en) | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Novartis Ag | Combinations of a thyromimetic compound and a statin |
ES2372028T3 (es) | 2000-10-23 | 2012-01-13 | Glaxosmithkline Llc | Nuevo compuesto de 8h-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona trisustituida para el tratamiento de enfermedades mediadas por la csbp/p38 quinasa. |
CA2427610A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-08-08 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
ES2279835T3 (es) | 2000-11-03 | 2007-09-01 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados. |
US20020058026A1 (en) | 2000-11-13 | 2002-05-16 | Milton Hammerly | HMG CoA reductase inhibitor medications combined wih CoEnzyme Q-10 |
WO2002039987A2 (en) | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Neurosearch A/S | Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria |
WO2002040458A1 (fr) | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'isoxazole |
UA77165C2 (en) | 2000-11-17 | 2006-11-15 | Lilly Co Eli | (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition |
EP1335907B1 (en) | 2000-11-20 | 2010-06-09 | Biovitrum AB (publ) | Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor |
JP3438186B2 (ja) | 2000-12-01 | 2003-08-18 | 山之内製薬株式会社 | 糖尿病治療剤スクリーニング方法 |
US20020137755A1 (en) | 2000-12-04 | 2002-09-26 | Bilodeau Mark T. | Tyrosine kinase inhibitors |
US20020107262A1 (en) | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
AU2002231139B2 (en) | 2000-12-21 | 2007-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases |
RU2756946C2 (ru) | 2001-01-26 | 2021-10-07 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Применение замещенных азетидинонов для лечения ситостеролемии |
AU2002237988B2 (en) | 2001-01-30 | 2008-01-03 | University Of Virginia Patent Foundation | Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors |
AU2002240235B2 (en) | 2001-01-30 | 2006-07-06 | Merck & Co., Inc. | Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders |
BR0207302A (pt) | 2001-02-08 | 2004-02-10 | Memory Pharm Corp | Trifluorometilpurinas como inibidores da fosfodiesterase 4 |
EP1366012A4 (en) | 2001-02-09 | 2005-11-02 | Merck & Co Inc | 2-ARYLOXY-2-ARYLALCANO ACIDS AS USED FOR THE TREATMENT OF DIAB TES AND LIPID DISORDERS |
DE10110754A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
WO2002072101A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts |
EP1375463A4 (en) | 2001-03-29 | 2009-09-02 | Osaka Gas Co Ltd | OPTICALLY ACTIVE COMPOUND AND PHOTOSENSITIVE RESIN COMPOSITION |
WO2002081454A1 (en) | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AR035235A1 (es) | 2001-04-20 | 2004-05-05 | Wyeth Corp | Derivados heterocicliloxi-,-tioxi- y -aminobenzazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6, un procedimiento para su preparacion, composicion farmaceutica, y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento |
KR20030096354A (ko) | 2001-05-10 | 2003-12-24 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 카르복실산 유도체 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 약제 |
DE60234338D1 (de) | 2001-06-01 | 2009-12-24 | Hoffmann La Roche | Pyrimidin, triazin und pyrazinderivate als glutamatrezeptoren |
WO2002102313A2 (en) | 2001-06-19 | 2002-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7 |
US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
CA2451128A1 (en) | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
GB0117899D0 (en) | 2001-07-23 | 2001-09-12 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JPWO2003026661A1 (ja) | 2001-09-14 | 2005-01-06 | 山之内製薬株式会社 | インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体 |
CA2461212C (en) | 2001-09-27 | 2010-08-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl sulfide derivatives, salts thereof and immunosuppressive agents using the same |
US6825184B2 (en) | 2001-10-18 | 2004-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-Disubstituted benzo-fused urea compounds |
GB0229931D0 (en) | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
SE0104334D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
EP1461069A2 (en) | 2001-12-29 | 2004-09-29 | Novo Nordisk A/S | Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia |
US20050043315A1 (en) | 2002-01-02 | 2005-02-24 | Hideo Tsutsumi | Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US20070225351A1 (en) | 2002-01-11 | 2007-09-27 | Lippa Arnold S | Methods and compositions for controlling body weight and appetite |
DE60329073D1 (de) | 2002-01-18 | 2009-10-15 | Merck & Co Inc | Edg-rezeptoragonisten |
WO2003061567A2 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Selective s1p1/edg1 receptor agonists |
US20050239899A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-10-27 | Wolfgang Fecke | Beta-secretase inhibitors |
GB0201850D0 (en) | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
WO2003073986A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists |
EP1482896A4 (en) | 2002-03-01 | 2005-11-23 | Merck & Co Inc | AMINOALKYLPHOSPHONATES AND ASSOCIATED COMPOUNDS AS EDG RECEPTOR AGONISTS |
DE60336901D1 (de) | 2002-03-07 | 2011-06-09 | X Ceptor Therapeutics Inc | Chinazolinon modulatoren von nukleinrezeptoren |
EP1484971B1 (en) | 2002-03-15 | 2007-07-04 | Ciba SC Holding AG | Use of 4-aminopyrimidines for the antimicrobial treatment of surfaces |
AR039090A1 (es) | 2002-03-22 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Combinacion de compuestos organicos |
WO2003088962A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist |
AU2003222786A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-10-27 | Ucb, S.A. | Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions |
DE10219435A1 (de) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one |
AU2003225305A1 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridine-based thyroid receptor ligands |
US7057046B2 (en) | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
AU2003241478A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-22 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations |
EP1531799A1 (en) | 2002-06-10 | 2005-05-25 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives ("statins"), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions |
WO2003103632A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations |
AR040241A1 (es) | 2002-06-10 | 2005-03-23 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia |
DE60335639D1 (de) | 2002-06-14 | 2011-02-17 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Prävention und/oder behandlung von colitis ulcerosa mit pyy oder pyyä3-36ü |
AU2003276043A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-31 | Merck & Co., Inc. | 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists |
DE10226943A1 (de) | 2002-06-17 | 2004-01-08 | Bayer Ag | Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung |
GB0214254D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
SE0201976D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0201980D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP5219329B2 (ja) | 2002-06-28 | 2013-06-26 | ネステク、リミテッド | 下痢の予防又は治療用の医薬組成物 |
US7071210B2 (en) | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
US20040053842A1 (en) | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
US20060004010A1 (en) | 2002-07-10 | 2006-01-05 | Hiromu Habashita | Ccr4 antagonist and medical use thereof |
JP2006514918A (ja) | 2002-07-23 | 2006-05-18 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン |
AU2003261204A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors |
WO2004009597A2 (en) | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
US20060105445A1 (en) | 2002-07-29 | 2006-05-18 | Klaus Godl | Medium and method for enriching, purifying or depleting atp binding proteins from a pool of proteins |
AU2003256842B8 (en) | 2002-07-30 | 2009-06-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PPAR alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders |
EP1539137B1 (en) | 2002-07-30 | 2010-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ppar alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders |
US7241790B2 (en) | 2002-07-30 | 2007-07-10 | University Of Virginia Patent Foundation | Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling |
JP2004067575A (ja) | 2002-08-06 | 2004-03-04 | Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd | 糖尿病治療薬効果促進剤 |
PL376372A1 (en) | 2002-08-08 | 2005-12-27 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
DE10237722A1 (de) | 2002-08-17 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase |
EP1545540A2 (en) | 2002-08-21 | 2005-06-29 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy using a dual ppar alpha/gamma agonist and an angiotensin ii type i receptor antagonist |
AU2003260085B2 (en) | 2002-08-29 | 2008-09-11 | Merck & Co., Inc. | Indoles having anti-diabetic activity |
BR0313825A (pt) | 2002-08-29 | 2005-07-12 | Merck & Co Inc | Composto, composição farmacêutica, método para tratar de diabete mellitus tipo 2 em um mamìfero, e, uso de composto |
WO2004024943A1 (ja) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | インスリン含量増加剤スクリーニング方法 |
JP2006510597A (ja) | 2002-09-27 | 2006-03-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換ピリミジン類 |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
WO2004033431A2 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders |
AU2003284111A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Genaissance Pharmaceuticals, Inc. | Itgb3 gene haplotypes and atorvastatin dose effects on hdl cholesterol |
JP2006504755A (ja) | 2002-10-15 | 2006-02-09 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | Gsk−3阻害薬としてのピリダジン化合物 |
US7129239B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
AU2003285007A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-06-07 | Merck & Co., Inc. | Kinase inhibitors |
AU2003277576A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-06-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Receptor function controlling agent |
US7098235B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
US20040110241A1 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
AU2003299791A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity |
JO2397B1 (en) | 2002-12-20 | 2007-06-17 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors |
WO2004058174A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation |
EP1581509B1 (en) | 2002-12-20 | 2011-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 1-(amino)indanes as edg receptor agonists |
GB0230021D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Syngenta Ltd | Fungicides |
GB0230020D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Syngenta Ltd | Fungicides |
GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
ATE359782T1 (de) | 2003-01-16 | 2007-05-15 | Sb Pharmco Inc | Heteroaryl-substituierte pyrrol(2, 3- b)pyridin- derivate als crf-rezeptor-antagonisten |
AU2004207444B2 (en) | 2003-01-17 | 2008-07-31 | Merck & Co., Inc. | N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives |
AU2004210697B2 (en) | 2003-02-11 | 2007-10-18 | Irm Llc | Novel bicyclic compounds and compositions |
TW200418829A (en) | 2003-02-14 | 2004-10-01 | Avanir Pharmaceutics | Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same |
BRPI0407658A (pt) | 2003-02-18 | 2006-02-21 | Kyorin Seiyaku Kk | derivados de ácido aminofosfÈnico, seus sais e hidratos que atuam como moduladores de receptor de s1p e agente farmacêutico |
WO2004076413A2 (en) | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism |
JP2004269469A (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体又はその塩 |
JP2004269468A (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体又はその塩 |
CN1795177A (zh) | 2003-03-28 | 2006-06-28 | 辉瑞产品公司 | 作为治疗动脉粥样硬化和肥胖症的cetp抑制剂的 1 , 2 , 4 , -取代的1,2,3,4,-四氢-和1,2二氢-喹啉以及1, 2 , 3 , 4-四氢-喹喔啉衍生物 |
US7329680B2 (en) | 2003-04-30 | 2008-02-12 | The Institute For Pharmaceutical Discovery, Llc | Heterocycle substituted carboxylic acids |
AU2004234067B2 (en) | 2003-04-30 | 2008-02-28 | Novartis Ag | Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators |
EP1622860B1 (en) | 2003-04-30 | 2012-02-29 | Novartis AG | AMINO-PROPANOL DERIVATIVES AS SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR MODULATORs |
TWI494102B (zh) | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合 |
ATE475421T1 (de) | 2003-05-06 | 2010-08-15 | Ustav Ex Botan Akademie Ved Ce | Pyrazoloä4,3-düpyrimidines, verfahren zur ihre herstellung und deren verwendung |
US7083933B1 (en) | 2003-05-09 | 2006-08-01 | Prosidion Limited | Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity |
SE0301368D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2004103279A2 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
WO2004104205A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | Enzymatic preparation of chiral indole esters |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
AR044402A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-09-14 | Irm Llc | Compuestos heterociclicos y su uso como inmunodepresores. composiciones farmaceuticas que los contienen. |
WO2004113330A1 (en) | 2003-05-19 | 2004-12-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
US7060697B2 (en) | 2003-05-19 | 2006-06-13 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
US6987118B2 (en) | 2003-05-21 | 2006-01-17 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators |
EP1635773A2 (en) | 2003-06-06 | 2006-03-22 | Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) | Combination therapy for the treatment of hypertension |
AU2003902882A0 (en) | 2003-06-10 | 2003-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperidyl derivatives |
GB0313612D0 (en) | 2003-06-12 | 2003-07-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
KR20060056944A (ko) | 2003-07-14 | 2006-05-25 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 대사 조절제로서 융합된 아릴 및 헤테로아릴 유도체 및이에 관련된 장애의 예방 또는 치료 |
WO2005012221A1 (ja) | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途 |
MXPA06001759A (es) | 2003-08-15 | 2006-05-12 | Novartis Ag | 2,4-pirimidinadiaminas utiles en el tratamiento de enfermedades neoplasticas, desordenes del sistema inmune e inflamatorios. |
US20050043327A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
CN103193822A (zh) | 2003-08-28 | 2013-07-10 | 诺瓦提斯公司 | 氨基丙醇衍生物 |
CN1874991A (zh) | 2003-08-29 | 2006-12-06 | 小野药品工业株式会社 | 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途 |
KR20110140139A (ko) | 2003-08-29 | 2011-12-30 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | S1p 수용체 결합능을 갖는 화합물 및 그 의약 용도 |
JP2007504230A (ja) | 2003-09-02 | 2007-03-01 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態 |
WO2005023762A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Abbott Laboratories | Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
US7732442B2 (en) | 2003-09-05 | 2010-06-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Chemokine receptor antagonist and medical use thereof |
TW201127828A (en) | 2003-09-05 | 2011-08-16 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
EP1699777B1 (en) | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2007513058A (ja) | 2003-09-08 | 2007-05-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
WO2005025554A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-24 | Japan Tobacco Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
CN1856307A (zh) | 2003-09-23 | 2006-11-01 | 默克公司 | 喹啉钾通道抑制剂 |
WO2005030127A2 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
JP2007528872A (ja) | 2003-10-01 | 2007-10-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | S1p受容体アゴニストとしての3,5−アリール置換、ヘテロアリール置換またはシクロアルキル置換された1,2,4−オキサジアゾール化合物 |
WO2005033099A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
US20060089335A1 (en) | 2003-10-14 | 2006-04-27 | Guosong Liu | Compositions and methods for enhancing cognitive function and synaptic plasticity |
GB0324236D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
PE20050444A1 (es) | 2003-10-31 | 2005-08-09 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa |
WO2005041899A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-12 | University Of Virginia Patent Foundation | Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists |
JPWO2005044780A1 (ja) | 2003-11-10 | 2007-05-17 | 杏林製薬株式会社 | アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤 |
US7338951B2 (en) | 2003-11-10 | 2008-03-04 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyridine compounds |
EP1743676A1 (en) | 2003-11-12 | 2007-01-17 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid derivatives, dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
WO2005058315A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Ribapharm, Inc. | Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity |
WO2005058849A1 (en) | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them |
EP1697333A4 (en) | 2003-12-17 | 2009-07-08 | Merck & Co Inc | 3,4-DISUSBSTITUTED PROPANOIC CARBOXYLATES AS S1P RECEPTOR AGONISTS (EDG) |
TW200521108A (en) | 2003-12-19 | 2005-07-01 | Ono Pharmaceutical Co | Compounds having lysophosphatidic acid receptor(LPA)-antagonizing effect and their use |
GB0329498D0 (en) | 2003-12-19 | 2004-01-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10360835A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2005061489A1 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Prosidion Limited | Heterocyclic derivatives as gpcr receptor agonists |
US20080227786A1 (en) | 2004-01-16 | 2008-09-18 | Ferlita Russell R | Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor |
GB0401332D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005075426A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
WO2005077938A1 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
TW200530236A (en) | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
TW200538433A (en) | 2004-02-24 | 2005-12-01 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositiions |
US7718704B2 (en) | 2004-02-24 | 2010-05-18 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
TWI355934B (en) | 2004-02-24 | 2012-01-11 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for treatment or prophy |
JPWO2005085214A1 (ja) | 2004-03-05 | 2008-01-17 | 萬有製薬株式会社 | ジアリール置換複素5員環誘導体 |
GB0405289D0 (en) | 2004-03-09 | 2004-04-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0405933D0 (en) | 2004-03-16 | 2004-04-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP1737820B1 (en) | 2004-04-02 | 2008-01-16 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric hydrogenation process useful for the preparation of cycloalkanoindole derivatives |
US20070219234A1 (en) | 2004-04-12 | 2007-09-20 | Kiyoshi Oizumi | Thienopyridine Derivatives |
AU2005249380C1 (en) | 2004-04-23 | 2012-09-20 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
MXPA06014129A (es) | 2004-06-04 | 2007-03-07 | Arena Pharm Inc | Derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como moduladores del metabolismo y profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos. |
WO2005123677A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents |
JP5315611B2 (ja) | 2004-06-23 | 2013-10-16 | 小野薬品工業株式会社 | S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
DK1772145T3 (da) | 2004-07-16 | 2011-05-30 | Kyorin Seiyaku Kk | Fremgangsmåde til effektiv anvendelse af medicin og fremgangsmåde til forebyggelse af bivirkninger |
JP2007284350A (ja) | 2004-07-27 | 2007-11-01 | Takeda Chem Ind Ltd | 糖尿病治療剤 |
WO2006010379A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents |
TW200611687A (en) | 2004-07-29 | 2006-04-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant |
EP1798226A4 (en) | 2004-08-04 | 2009-06-17 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | TRAIZOL DERIVATIVE |
WO2006020951A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor activity |
US20060223866A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-10-05 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity |
WO2006034446A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
JP2008514611A (ja) | 2004-09-23 | 2008-05-08 | ワイス | C型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのカルバゾールおよびシクロペンタインドールの誘導体 |
WO2006039325A2 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Merck & Co., Inc. | Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
EP1806347A4 (en) | 2004-10-08 | 2009-07-01 | Astellas Pharma Inc | PYRIMIDINE DERIVATIVES FUSED WITH AN AROMATIC RING |
CA2583947A1 (en) | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Forbes Medi-Tech (Research) Inc. | Compounds and methods of treating insulin resistance and cardiomyopathy |
TW200621257A (en) | 2004-10-20 | 2006-07-01 | Astellas Pharma Inc | Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring |
PL1650186T3 (pl) | 2004-10-22 | 2008-11-28 | Bioprojet Soc Civ | Nowe pochodne kwasów dikarboksylowych |
WO2006047195A2 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists |
AR051596A1 (es) | 2004-10-26 | 2007-01-24 | Irm Llc | Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios |
AU2005305083B2 (en) | 2004-11-03 | 2012-02-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | GPR41 and modulators thereof for the treatment of insulin-related disorders |
GB0425035D0 (en) | 2004-11-12 | 2004-12-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060122222A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-06-08 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Heterocycle substituted carboxylic acids |
EP1829863A4 (en) | 2004-11-26 | 2009-04-22 | Takeda Pharmaceutical | ARYLALCANOIC ACID DERIVATIVE |
EP1827606A2 (en) | 2004-12-06 | 2007-09-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Aryl amide sphingosine 1-phosphate analogs |
EP1826197B1 (en) | 2004-12-13 | 2012-01-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof |
EP1857118A1 (en) | 2004-12-13 | 2007-11-21 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for treating diabetes |
MX2007007553A (es) | 2004-12-24 | 2007-08-15 | Prosidion Ltd | Agonistas del receptor acoplado a proteina g (gpr116) y uso de los mismos para tratar obesidad y diabetes. |
US8193359B2 (en) | 2004-12-24 | 2012-06-05 | Prosidion Limited | G-protein coupled receptor agonists |
GB0428514D0 (en) | 2004-12-31 | 2005-02-09 | Prosidion Ltd | Compounds |
DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
MY148521A (en) | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
DOP2006000009A (es) | 2005-01-13 | 2006-08-15 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina |
US20080124384A1 (en) | 2005-01-19 | 2008-05-29 | Blum Charles A | Heteroaryl Substituted Piperazinyl-Pyridine Analogues |
WO2006079406A1 (en) | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Merck Patent Gmbh | Mesogenic compounds, liquid crystal medium and liquid crystal display |
EP1863463A1 (en) | 2005-02-14 | 2007-12-12 | University Of Virginia Patent Foundation | Sphingosine 1-phosphate agonists comprising cycloalkanes and 5-membered heterocycles substitued by amino and phenyl groups |
AU2006226018B2 (en) | 2005-03-23 | 2012-07-12 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Hydrogenated benzo (C) thiophene derivatives as immunomodulators |
US7605269B2 (en) | 2005-03-23 | 2009-10-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Thiophene derivatives as Sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists |
JP5063581B2 (ja) | 2005-03-23 | 2012-10-31 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | 新規チオフェン誘導体 |
JP2008545767A (ja) | 2005-06-08 | 2008-12-18 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびsip受容体リガンドとしてのそれらの使用 |
EP1902730A4 (en) | 2005-06-09 | 2009-11-11 | Banyu Pharma Co Ltd | NPY Y2 AGONIST FOR USE AS A THERAPEUTIC AGENT AGAINST DIARRHEA-ASSOCIATED DISEASE |
MX2007016505A (es) | 2005-06-24 | 2008-03-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Nuevos derivados de tiofeno. |
TWI418350B (zh) | 2005-06-24 | 2013-12-11 | Sankyo Co | 含有ppar調節劑之醫藥組成物的用途 |
AU2006264651A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Prosidion Limited | G-protein coupled receptor agonists |
EP1899329B1 (en) | 2005-07-01 | 2011-10-05 | Irm Llc | Pyrimidine-substituted benzimidazole derivatives as protein kinase inhibitors |
US20070060573A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-03-15 | Lars Wortmann | Acyltryptophanols |
US20090221547A1 (en) | 2005-08-23 | 2009-09-03 | Irm Llc | Immunosuppressant Compounds and Compositions |
CA2619093A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
TW200745055A (en) | 2005-09-23 | 2007-12-16 | Organon Nv | 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives |
JPWO2007037196A1 (ja) | 2005-09-29 | 2009-04-09 | 山本化成株式会社 | インドリン系化合物及びその製造方法 |
AR057894A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tiofeno |
CA2630714C (en) | 2005-11-23 | 2014-01-14 | Epix Delaware, Inc. | S1p receptor modulating compounds and use thereof |
ZA200805192B (en) | 2005-12-29 | 2009-11-25 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use |
TWI404706B (zh) | 2006-01-11 | 2013-08-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 新穎噻吩衍生物 |
TW200736234A (en) | 2006-01-17 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
BRPI0621226A2 (pt) | 2006-01-19 | 2012-07-10 | Orchid Reseach Lab Ltd | compostos heterociclos |
CA2635124C (en) | 2006-01-24 | 2014-04-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel pyridine derivatives |
GB0601744D0 (en) | 2006-01-27 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI389683B (zh) | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
WO2007092638A1 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
TW200806611A (en) | 2006-02-09 | 2008-02-01 | Daiichi Seiyaku Co | Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same |
US20070191371A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-16 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of ppar |
CN101460458A (zh) | 2006-02-15 | 2009-06-17 | 阿勒根公司 | 具有1-磷酸-鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚-3-羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物 |
JP2009526863A (ja) | 2006-02-15 | 2009-07-23 | アラーガン、インコーポレイテッド | スフィンゴシン−1−リン酸(s1p)受容体アンタゴニスト生物学的活性を有するアリールまたはヘテロアリール基を持つインドール−3−カルボン酸アミド、エステル、チオアミドおよびチオールエステル化合物 |
WO2007098474A1 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | University Of Virginia Patent Foundation | Phenyl-cycloalkyl and phenyl-heterocyclic derivatives as s1p receptor agonists |
US7649098B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-01-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use |
MX2008011615A (es) | 2006-03-14 | 2008-09-22 | Amgen Inc | Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos. |
US7790707B2 (en) | 2006-03-21 | 2010-09-07 | Epix Pharmaceuticals Inc. | S1P receptor modulating compounds and use thereof |
JP2007262009A (ja) | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体 |
ES2453372T3 (es) | 2006-04-03 | 2014-04-07 | Astellas Pharma Inc. | Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1 |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
ES2354390T3 (es) | 2006-04-11 | 2011-03-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Procedimientos de uso del receptor gpr119 para identificar compuestos útiles para aumentar la masa ósea en un individuo. |
GB0607389D0 (en) | 2006-04-12 | 2006-05-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007129473A1 (ja) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 二環性アリール誘導体 |
JP4383525B2 (ja) | 2006-05-09 | 2009-12-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | シクロアルキルアミノ酸誘導体およびその医薬組成物 |
WO2007129745A1 (ja) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体 |
TW200811140A (en) | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
TW200811147A (en) | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
EP2043744A2 (en) | 2006-07-13 | 2009-04-08 | SmithKline Beecham Corporation | Chemical compounds |
JP2009545597A (ja) | 2006-08-01 | 2009-12-24 | プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | スフィンゴシン−1−ホスフェート受容体(slp)のアゴニスト |
AR062156A1 (es) | 2006-08-01 | 2008-10-22 | Praecis Pharm Inc | Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1 |
US20090318389A1 (en) | 2006-08-04 | 2009-12-24 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Agonists of the sphingosine-1 phosphate receptor |
RS53080B (en) | 2006-08-08 | 2014-06-30 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | AMINOPHOSPHORIC ACID ETHAR DERIVATIVE AND S1P RECEPTOR MODULATOR CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT |
JP2010501555A (ja) | 2006-08-24 | 2010-01-21 | プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | S1p−1受容体アゴニスト |
JP2009269819A (ja) | 2006-08-25 | 2009-11-19 | Asahi Kasei Pharma Kk | アミン化合物 |
WO2008025800A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Biovitrum Ab (Publ) | Pyrimidine compounds for treating gpr119 related disorders |
CL2007002593A1 (es) | 2006-09-07 | 2008-06-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de 4-heteroaril-piridina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como rechazo de organos transplantados, sindromes autoinmunes y cancer. |
TWI408139B (zh) | 2006-09-07 | 2013-09-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 新穎噻吩衍生物 |
JP2010504286A (ja) | 2006-09-07 | 2010-02-12 | アラーガン インコーポレイテッド | スフィンゴシン−1−リン酸(s1p)受容体アゴニスト及び/又はアンタゴニスト生物活性を有するヘテロ芳香族化合物 |
EP2081888A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-07-29 | Novartis AG | N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions |
MX2009002915A (es) | 2006-09-21 | 2009-03-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de fenilo y su uso como inmunomoduladores. |
CA2671749C (en) | 2006-12-06 | 2013-07-09 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic compounds and uses as antidiabetics |
JP2010513272A (ja) | 2006-12-14 | 2010-04-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アシルビピペリジニル化合物、そのような化合物を含む組成物、及び治療方法 |
WO2008076356A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Abbott Laboratories | Novel oxadiazole compounds |
JO2701B1 (en) | 2006-12-21 | 2013-03-03 | جلاكسو جروب ليميتد | Vehicles |
GB0625648D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CL2007003784A1 (es) | 2006-12-21 | 2008-06-27 | Abbott Lab | Compuestos derivados de 1-amino-3-fenilciclopentano, que son agonistas o antagonistas de uno o mas receptores de la familia s1p; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar la esclerosis multiple, artritis reumato |
KR20090101307A (ko) | 2007-01-11 | 2009-09-24 | 알러간, 인코포레이티드 | 스핑고신-1-포스페이트(s1p) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 6-치환된 인돌-3-카르복실산 아미드 화합물 |
WO2008091967A1 (en) | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
WO2008097819A2 (en) | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
DK2125797T3 (da) | 2007-03-16 | 2014-02-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister |
EP2121648A2 (en) | 2007-03-21 | 2009-11-25 | EPIX Pharmaceuticals, Inc. | S1p receptor modulating compounds and use thereof |
WO2008128832A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Nicox S.A. | Nitroderivatives of non-peptidic renin inhibitors for the treatment of cardiovascular, renal and chronic liver disease, inflammations and metabolic syndrome |
DE602008005285D1 (de) | 2007-04-19 | 2011-04-14 | Glaxo Group Ltd | Oxadiazolsubstituierte indazolderivate zur verwendung als sphingosin-1-phosphat (s1p) -agonisten |
JP2010526145A (ja) | 2007-05-04 | 2010-07-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | [6,6]および[6,7]−二環式gpr119gタンパク質結合受容体アゴニスト |
EP2014653A1 (en) | 2007-06-15 | 2009-01-14 | Bioprojet | Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists |
WO2009011850A2 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Abbott Laboratories | Novel therapeutic compounds |
WO2009019506A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Heterocyclyc sulfonamides having edg-1 antagonistic activity |
US8399448B2 (en) | 2007-08-08 | 2013-03-19 | Merck Serono Sa | 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor for the treatment of multiple sclerosis |
NZ583495A (en) | 2007-09-20 | 2011-11-25 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
UY31468A1 (es) | 2007-11-15 | 2009-07-17 | Derivados bis-(sulfonilamino) en terapia 065 | |
AU2008338965A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl carboxylic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
JP2011510073A (ja) | 2008-01-25 | 2011-03-31 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | S1P1アゴニストとして作用するジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イルカルボン酸誘導体 |
AR070398A1 (es) | 2008-02-22 | 2010-03-31 | Gruenenthal Chemie | Derivados sustituidos de indol |
CN104800208A (zh) * | 2008-03-17 | 2015-07-29 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 选择性s1p1受体激动剂的给药方案 |
EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
JP2011516557A (ja) | 2008-04-07 | 2011-05-26 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性のモジュレーターとしての化合物および組成物 |
WO2009125434A2 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Cadila Healthcare Limited | Oxime derivatives |
DK2291080T3 (en) | 2008-05-14 | 2015-12-07 | Scripps Research Inst | Novel modulator of sphingosinphosphatreceptorer |
WO2009151626A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists |
WO2009151621A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists |
CN104311472B9 (zh) * | 2008-07-23 | 2020-03-17 | 艾尼纳制药公司 | 经取代的1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物 |
SI2342205T1 (sl) | 2008-08-27 | 2016-09-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituirani triciklični kislinski derivati kot agonisti S1P1 receptorja, uporabni v zdravljenju avtoimunskih in vnetnih obolenj |
ME03594B (me) * | 2008-12-22 | 2020-07-20 | Novartis Ag | Režim doziranja agonista s1p receptora |
KR101660555B1 (ko) * | 2008-12-22 | 2016-09-27 | 노파르티스 아게 | S1p 수용체 효능제의 투여 요법 |
WO2010075273A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
AU2009330208A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-08-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
WO2010074271A1 (ja) | 2008-12-26 | 2010-07-01 | 武田薬品工業株式会社 | 糖尿病治療剤 |
TW201031668A (en) | 2009-01-22 | 2010-09-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Novel pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compound |
CN102387704A (zh) | 2009-02-10 | 2012-03-21 | 雅培制药有限公司 | S1p5受体的激动剂和拮抗剂,和其用法 |
WO2011005290A1 (en) | 2009-06-23 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
WO2011005295A1 (en) | 2009-06-24 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
AR077638A1 (es) | 2009-07-15 | 2011-09-14 | Lilly Co Eli | Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad |
WO2011030139A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Astrazeneca Ab | 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators |
MX336881B (es) | 2009-10-29 | 2016-02-04 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos heterociclicos triciclicos. |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
WO2011094008A1 (en) * | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
CN105503882B (zh) | 2010-03-03 | 2019-07-05 | 艾尼纳制药公司 | 制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法 |
CA2795513A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012015758A2 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Saint Louis University | Methods of treating pain |
CN103221410B (zh) | 2010-09-22 | 2017-09-15 | 艾尼纳制药公司 | Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗 |
PL2672823T3 (pl) | 2011-02-07 | 2017-02-28 | Biogen Ma Inc. | Czynniki modulujące działanie receptora s1p |
US20140018371A1 (en) | 2011-04-01 | 2014-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CA2859628C (en) | 2011-12-23 | 2020-02-18 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | S1p receptor modulating agent |
NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
IL285890B (en) | 2015-06-22 | 2022-07-01 | Arena Pharm Inc | Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid |
JP2020507611A (ja) | 2017-02-16 | 2020-03-12 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 原発性胆汁性胆管炎の治療のための化合物および方法 |
CA3053416A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations |
AU2019280822A1 (en) | 2018-06-06 | 2021-01-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
JP7265620B2 (ja) | 2018-10-03 | 2023-04-26 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 強皮症の治療のための方法 |
EP3886841A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-10-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
KR20210113298A (ko) | 2019-01-08 | 2021-09-15 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p₁ 수용체와 관련된 병태의 치료 방법 |
-
2016
- 2016-01-06 NZ NZ734220A patent/NZ734220A/en unknown
- 2016-01-06 UA UAA201708108A patent/UA126268C2/uk unknown
- 2016-01-06 US US15/541,496 patent/US11007175B2/en active Active
- 2016-01-06 WO PCT/US2016/012289 patent/WO2016112075A1/en active Application Filing
- 2016-01-06 MX MX2017008925A patent/MX2017008925A/es unknown
- 2016-01-06 KR KR1020237036241A patent/KR20230151072A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-01-06 AU AU2016205361A patent/AU2016205361C1/en active Active
- 2016-01-06 MX MX2021011472A patent/MX2021011472A/es unknown
- 2016-01-06 CN CN202311040453.2A patent/CN116850181A/zh active Pending
- 2016-01-06 KR KR1020177021852A patent/KR102595163B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-06 CA CA3002540A patent/CA3002540C/en active Active
- 2016-01-06 EP EP16700936.4A patent/EP3242666A1/en active Pending
- 2016-01-06 CN CN201680013614.0A patent/CN107405332A/zh active Pending
- 2016-01-06 JP JP2017535738A patent/JP6895378B2/ja active Active
-
2017
- 2017-06-27 IL IL253197A patent/IL253197B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-03-17 JP JP2020046453A patent/JP7219732B2/ja active Active
-
2021
- 2021-01-11 AU AU2021200129A patent/AU2021200129B2/en active Active
- 2021-03-22 IL IL281708A patent/IL281708A/en unknown
- 2021-04-20 US US17/235,468 patent/US11896578B2/en active Active
- 2021-08-06 JP JP2021129838A patent/JP2021175752A/ja not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-12-06 AU AU2022283660A patent/AU2022283660A1/en active Pending
-
2023
- 2023-09-05 JP JP2023143336A patent/JP2023158050A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2021200129B2 (en) | 2022-12-08 |
CN107405332A (zh) | 2017-11-28 |
NZ734220A (en) | 2022-01-28 |
AU2016205361C1 (en) | 2021-04-08 |
KR20170109578A (ko) | 2017-09-29 |
JP6895378B2 (ja) | 2021-06-30 |
EP3242666A1 (en) | 2017-11-15 |
JP2023158050A (ja) | 2023-10-26 |
CA3002540A1 (en) | 2016-07-14 |
US11007175B2 (en) | 2021-05-18 |
KR102595163B1 (ko) | 2023-10-30 |
AU2016205361B2 (en) | 2020-10-15 |
JP2021175752A (ja) | 2021-11-04 |
JP7219732B2 (ja) | 2023-02-08 |
WO2016112075A1 (en) | 2016-07-14 |
US20210338636A1 (en) | 2021-11-04 |
MX2021011472A (es) | 2022-08-17 |
US20180263958A1 (en) | 2018-09-20 |
IL253197A0 (en) | 2017-08-31 |
JP2018504398A (ja) | 2018-02-15 |
KR20230151072A (ko) | 2023-10-31 |
AU2016205361A1 (en) | 2017-08-17 |
CN116850181A (zh) | 2023-10-10 |
CA3002540C (en) | 2023-11-07 |
IL281708A (en) | 2021-05-31 |
IL253197B (en) | 2021-04-29 |
MX2017008925A (es) | 2017-10-11 |
AU2021200129A1 (en) | 2021-03-18 |
US11896578B2 (en) | 2024-02-13 |
AU2022283660A1 (en) | 2023-02-02 |
JP2020094066A (ja) | 2020-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA126268C2 (uk) | СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> | |
JP6754071B2 (ja) | メトホルミン及びジヒドロケルセチンを含む組み合わせ医薬、及びがんの治療のための使用 | |
KR20180064373A (ko) | 신경퇴행성 질환과 관련된 환각의 예방 및 치료에 유용한 5-ht2a 세로토닌 수용체의 조절자로서의 다이아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체 | |
UA120353C2 (uk) | Модулятори натрієвого каналу для лікування болю і діабету | |
CN112601516A (zh) | 治疗与s1p1受体相关的病况的方法 | |
JP2022511788A (ja) | S1p1受容体に関連する状態を治療する方法 | |
JP2016510343A (ja) | ラキニモドを用いる多発性硬化症の治療 | |
AU2018264030A1 (en) | Treatment regimens | |
JP2022078194A (ja) | 胚着床を促進し、流産を防ぐためのオキシトシンアンタゴニスト投与レジメン | |
JP2015134732A (ja) | 血管透過性亢進抑制剤 | |
EA044252B1 (ru) | Способы лечения состояний, связанных с рецептором s1p1 | |
KR20230167032A (ko) | 인지 장애의 치료를 위한 화합물 | |
WO2023158668A1 (en) | Neuroactive steroids for treatment of cns-related disorders | |
WO2023209062A1 (en) | Solid form of 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3- fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9- tetrahydro-2h-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol tartrate | |
US20140163067A1 (en) | Methods of Treatment of Limited Cognitive Impairment |