DE2226703A1 - Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2226703A1
DE2226703A1 DE19722226703 DE2226703A DE2226703A1 DE 2226703 A1 DE2226703 A1 DE 2226703A1 DE 19722226703 DE19722226703 DE 19722226703 DE 2226703 A DE2226703 A DE 2226703A DE 2226703 A1 DE2226703 A1 DE 2226703A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrahydrocarbazole
methyl
carboxy
compounds
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19722226703
Other languages
English (en)
Inventor
Hanns Dipl Ing Dr Ahrens
Helmut Dr Biere
Olaf Dr Loge
Wolfgang Dr Losert
Clemens Dr Rufer
Ekkehard Dr Schillinge
Eberhard Dr Schroeder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19722226703 priority Critical patent/DE2226703A1/de
Priority to DD17023273A priority patent/DD106170A5/xx
Priority to GB2279573A priority patent/GB1436893A/en
Priority to CS350973A priority patent/CS179416B2/cs
Priority to CH707473A priority patent/CH582144A5/xx
Priority to AT449173A priority patent/AT323155B/de
Priority to AU56078/73A priority patent/AU5607873A/en
Priority to JP5848173A priority patent/JPS4941367A/ja
Priority to NL7307313A priority patent/NL7307313A/xx
Priority to FR7319087A priority patent/FR2185414B1/fr
Priority to CA172,234A priority patent/CA1005062A/en
Priority to BE131549A priority patent/BE800066A/xx
Publication of DE2226703A1 publication Critical patent/DE2226703A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Description

SCHERING AG
Patentabteilung
. Berlin, den 24. Mai 1972
Neue Tetrahydrocarbazolderivate
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue Tetrahydrocarbazolderivate sowie Verfahren' zu ihrer Herstellung..
Aus der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 042 280 ist bekannt, daß in 4-Stellung durch Aminoalkylgruppen substituierte N-Alkyl- . 1.2.3-4-tetrahydrocarbazole eine hypoglykämische Wirkung-aufweisen.
Ss wurde nun gefunden, daß in l-Stellung substituierte Tetrahydrocarbazole bei geringer Toxizität eine wesentlich stärkere blutzuckersenkende Wirkung und weiterhin antifungale, fertilitätshemmende und entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
309850/1184
SCHERING AG
Patentabteilung
R eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Azidoalkyl- oder eine" Tosyloxyalkylgruppe mit 1-4 C-Atomen in der Alkylgruppe oder, wenn R,, R^, Rj, und R nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome sind, einen Substltuenten der allgemeinen Formel (CHg) X, worin η 0 oder 1 und X eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxamido- oder eine Nitrilgruppe bedeutet,
R., ein Wasserstoffatom oder eine'Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
Rj, ein Wasserstoff- oder Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Trifluormethy!gruppe, eine Alkoxygruppe mit 3-6 C-Atomen, eine Nitro-, Carboxy-, Amino- oder Nitrilgruppe oder auch ein Chloratom, wenn Rj- nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom ist,
R,- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder
Rj, und Rp. zusammen eine 647~Methylendioxygruppe bedeuten,
sowie ihre Enantiomeren und, soweit die Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren und Basen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
309850/1184
SCHERING AG
_ ^ _ Patentabteilung
a) ein substituiertes Anilin der allgemeinen Formel II
H,
NH2
worin R. und R,- die obenangegebene Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einem Cyclohexanonderivat der allgemeinen Formel III
III,
worin R2 die'Bedeutung (CHp)n^ mit η und X in der obenangegebenen Bedeutung hat, Y ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet und R, die obenangegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und anschließend gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen mit R, in der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe in an sich bekannter Weise das Stickstoffatom alkyliert oder
b) zur Herstellung von Verbindungen mit R1 in der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe ein !^-substituiertes Phenylhydrazin der allgemeinen Formel IV
. - 4 -309850/1 184
N-NH,
SCHERING AG
Patentabteilung
iv,
worin" R, eine niedere AlkylgrupOe bedeutet und Rj. und Rr die obenangegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz davon mit einem Cyclohexanonderivat der allgemeinen Formel V
ν»rin Rp und R-, die obenangegebene Bedeutung besitzen, umsetzt
und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltenen Säurederivate hydrolysiert oder freie Carbonsäuren in ihre Ester überführt und gegebenenfalls die Ester in an sich bekannter Weise in die Carboxamide überführt und gegebenenfalls diese zu den Aminoalkylverbindungen reduziert, oder gegebenenfalls die Ester in an sich bekannter Welse zu den Hydroxyalkylverbindungen reduziert, gegebenenfalls diese in das Tosylat und das Tosylat gegebenenfalls in die Azidoalkylverbindung überführt und diese gegebenenfalls zu den Amlnoalkylverblndungen reduziert und, soweit die Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, diese gegebenenfalls in ihre
309850/1184 . "5"
Salze überführt.
SCHERING AG
Patentabteilung
Bei der Umsetzung nach Verfahren a) wird das substituierte Anilin zweckmäßigerweise im Überschuß, vorzugsweise mit 2,2 bis 2,5 molarem Überschuß eingesetzt. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole, wie Äthanol und Butanol oder Äther, wie Dioxan, Dimethoxyäthan usw., eingesetzt. Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel kann der Überschuß der Anilinkomponente als Lösungsmittel dienen. In beiden Fällen kann ein Katalysator, wie z. B. ZnCIp, zugesetzt werden. :
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Schutzgasatmosphäre, z.B.' ; Stickstoff- oder Edelgasatmosphäre, ausgeführt.
Die Reaktionstemperatur wird durch die Wahl des Lösungsmittels mitbestimmt und beträgt 80 - 200° Cj vorzugsweise - vor allem beim Arbeiten ohne Lösungsmittel oder bei Verwendung fester Anilinkomponenten - 140 bis I5O0 C.
Die Umsetzung erfolgt unter Normaldruck oder vermindertem Druck, vorzugsweise bei 100 mm Hg.
Die Umsetzung nach Verfahren b) erfolgt bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C und kann mit oder ohne Lösungsmittel unter Verwendung der von der- Fischer-Indol-Synthese her bekannten Katalysatoren, wie z.B. ZnCIp, HCl, H2SO2^, Phosphorsäure,Po-Iy Phosphor säure, BF, usw., durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Eisessig, Essigsäure und Alkohole. Die
309850/1184
SCHERING AG
^- Palentabteilung
Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel in geschmolzenem ZnCIp oder in Polyphosphorsäure und Phosphorsäure erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Zum Beispiel zeigen sie eine überlegene blutzuckersenkende Wirkung bei ausgesprochen geringer Toxizität, eine für ein Langzeittherapeutikum besonders wichtige Eigenschaft In der folgenden Tabelle sind Werte für die blutzuckersenkende Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zu 4-Aminomethy1-9-methy1-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol (Deutsche Offenlegungsschrift 2 042 280) angegeben.
309850/1184
SCHERING AG Patentabteilung
T a b e - ·
Substanz		 1 1 e Dosis
mg / kg		 2226703 ( % Initial
wert)
4-Aminomethyl-9-methyl-
1.2 .-5 · 4-tetrahydr ocarbazol-
hydrochlorid (DOS 204-22 8o)		 50
250		 Blutzucker 3 Std.
l-Carboxy-6-fluor-1.2.3.4-
tetrahydrocarbazol		 5Q
25O		 1,5 Std. 87.O+
6O.O
1-Carboxy-7-fluor-
1.2.3·4-tetrahydrocarbazol		 50
25O		 88,5 +
64/j		 67,5
30.0
l-Carboxymethyl-6-fIu or-
I.2.3.4-tetrahydro
carbazol		 50-
250		 59,5
33.O		 70,5+
37,0
71,5+
41,0		 72,0
48,0
63,5
47,5
Dieser Wert ist nicht signifikant.
P ^ 0,05 verschieden von dem Kontroilwert,
309850/1184
SCHERING AG
- R - Patentabteilung
Die Blutzuckerwerte sind angegeben in.Prozent der Initialblutzuckerkonzentration adrenalektomierter, 24 Stunden mich- . terner Ratten nach oraler Verabreichung der Substanzen in Mikrosuspension. Es handelt sich dabei um die Zentralwerte eines Tierkollektivs, bestehend aus jeweils 6 Ratten, bei denen der Initialblutzuckerwert sowie die Blutzuckerwerte nach 9° und l80 Minuten bestimmt werden.
Dabei zeigen die Verbindungen eine bemerkenswert niedrige Toxizität, eine für ein Langzeittherapeutikum wie Blutzuckersenker besonders wichtige Eigenschaft. So beträgt der LDp. -Wert des l-Carboxy-6-fluor-1.2.3.4-tetrahydrocarbazols, der an männlichen Mäusen (NMRI-Mäuse, gefüttert) nach Kärber (L. Ther. Grundlagen der experimentellen Arzneimittelforschung, Wiss. Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1965* Seite 77 - 79) bestimmt wurde, 1,5 g/kg, wobei die Verbindung in Mikrosuspension oral an Gruppen von jeweils JJ Mäusen verabreicht wurde.
Wie aus der Tabelle zu entnehmen ist, zeigen die beanspruchten Verbindungen eine wesentlich stärkere blutzuckersenkende Aktivität als das zum Vergleich getestete Amin. Es handelt sich somit bei den beanspruchten Verbindungen um potente Pharmazeutika zur Behandlung des Diabetes mellitusi die Verbindungen können dabei, soweit sie zur Salzbildung befähigt sind, in Form physiologisch verträglicher Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. als Salze der Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde oder der Amine Me thy Iglukamin, Morpholln, Ä'thanolamin usw. oder in Form physiologisch verträglicher Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasser-
- 9 -309850/1184 .
SCHERINGAG
- O, — · Patentabteilung
stoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phospharsäure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphtalin-l,5-disulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Nikotinsäure, appliziert werden.
Zum therapeutischen Gebrauch können die Substanzen allein oder in Mischungen mit geeigneten Tragersubstanzen, Geschmackskorrigentien oder anderen, in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen appliziert werden, und zwar beispielsweise in Pulver·*· form, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen weiterhin antifungale, antiinf laminator is ehe sowie f erti Ii tat shemmende Aktivität*
- 10 -
0/1184
B e 1" s D i e 1
SCHERING AG
10 -
Patentabteilung
l-A"thoxycarbonyl-6-fluor-l.,2..3«4~ tetrahydrocarbazol
10 g 3-Br>oni-2-oxo-cyclohexancarbonsäureäthylester werden mit 10 g p-Fluoranilin vermischt und 5 Std. auf l40° C unter Rühren erhitzt, wobei der Druck auf 100 mm Hg reduziert gehalten wird. Nach dem Abkühlen wird mit Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, der ungelöste Niederschlag abfiltriert und die organische Phase erst..mit Wasser/ dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Nach dem Trocknen mit MgSO^, wird das Lösungsmittel im ,Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit Benzol/Cyclohexan chromatographiert.
Ausbeute: 60 % der Theorie öliges l-Ä'thoxycarbonyl-6-fluor-1.2.3·4-tetrahydrocarbazol.
Das ölige Produkt wurde spektroskopisch in seiner Struktur bestätigt.
Beispiel 2;
l-Ä'thoxycarbonyl-6-trif luormethyl-1.2.3.4-te trahydrocarbazol
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus j5-Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäureäthylester und 4-Trifluormethylanilin.
Aus.beutei 30 % der Theorie l-A'thoxycarbonyl-6-trifluormethyl-
1.2.3·4-tetrahydrooarbazol. Schmelzpunkt: 9k° (Benzin).
- 11 -
309850/1 184
SCHERING AG
_ 2_]_ — Patentabteilung
Beispiel 3 ' 2226703
1-Äthoxycarbony1-6-n-buty1-1.2.2 ·4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-n~Butylanilin und J-Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäureäthylester.
Ausbeute: 6l % der Theorie öliges l-Äthoxycarbonyl-6-n-butyl-1.2. 3. 4- tetrahydrocarbazol.
Das ölige Produkt wurde spektroskopisch in seiner Struktur bestätigt.
Beispiel 4
l-Äthoxycarbonyl-6-nitro-1.2.2.4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Nitroanilin und 3-Brom-2-oxo-eyelohexancarbonsäureäthy!ester durch 7-stündiges Erhitzen.
Ausbeute: 10 % der Theorie l-Ä'thoxycarbonyl-ö-nitro-l^.^.4-
tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: I3I0 C (Methanol).
Beispiel 5
l-Ä'thoxycarbonyl-7-f luor-1.2.5.4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 3~Brom-2-oxo-cyclo hexanearbonsäureäthylester und J-FIuoranilin durch 7-stUndiges Erhitzen.
Ausbeute: J2 % der Theorie l-Äthoxycarbonyl-7-fluor-1.2.3·^- hydrocarbazol.
- 12 -
.309.85.0/. 1-1 84
SCHERINGAG
- 12 - Patentabteilung
Schmelzpunkt: 49 C (Ather-Benzin)
Beispiel 6
l-A'thoxycarbonyl~5-chlor-8-methoxy-1.2.3«4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 3-Brom-'2-oxocyclohexanearbonsäureäthylester und 5-Chlor-2~methoxyanilin. Nach 2-stündigem Erhitzen auf 140° C wird ZnCl2 als Katalysator zugesetzt und weitere 5 Stunden erhitzt. Die anschließende Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute: 25 % der Theorie l-Athoxycarbonyl-S-chlor-S-methoxy-1.2.3.4-teträhydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 88° C (Cyclohexan).
Beispiel 7
1-Ä'thoxycarbony 1-6.7-niethy lendioxy-1.2.3· 4-tetrahydroearbazol.
10 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäureäthylester werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung mit 11 g 3,4-Methylendioxyanilin versetzt. Unter Stickstoffatmosphäre wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann werden 0,5 g ZnCIp zugesetzt, und es wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel zum größten Teil im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen. Ungelöstes 3,4-Methylendioxy-anilin-hydrobromid wird abgetrennt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit MgSO^, getrocknet und im Vakuum einge-
309850/1184 -13-
SCHERING AG
_ -j -τ __ Patentabteilung
engt. Der Rückstand wird mit Benzol/Chloroform an Kieselgel chromatographiseh gereinigtf
Ausbeute: 40 % der Theorie öliges l-Äthoxycarbonyl-6.7-methylendioxy-1.2,5.4-tetrahydrocarbazol.
Das ölige Produkt wurde spektroskopisch in seiner Struktur bestätigt.
Beispiel 8 · ·
l-ÄthoxycarbQDyl-6-f luor-J^niethyl-l.S.^,1!—tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 4-Fluoranilin und ^-Brom-S-methyl-'S-oxocyolohexancarbonsäureäthyiester»
Ausbeute: 65 % der Theorie Öliges l-Äthpxyearbonyl~6-fluQr*- 3-methyl-l,2.5·4-tetrahydrooarbazol.
Das Ölige Produkt wurde spektroskopisch in seiner Struktur bestätigt. ·
Die Darstellung von 5-B^oni-5~^thyl-2*OxocyclohexancarbQnsäureäthy!ester erfolgt auf nachstehendem Wege:
^O g ^"Methyl-S-oxo-cyclohexancarbonsäureäthylester und 96 g Kupfer-II-bromid werden in einer Mischung von 80 ml Ghloroforin/ Essigester (1:1) 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Verschwinden der schwarzgrünen Färbung wird der weiße Niederschlag fcup Br )abfiltriert, mit Chloroform nachgewaschen und das vereinigte Filtrat mit Wasser gewaschen. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das öl wird in die obige Reaktion eingesetzt»
309850/1184 . - - 14 -
ORIGINAL INSPECTED
SCHERINGAG
- 14 - Patentabteilung
Beispiel 9
l-Ä*thoxycarbonyl~9-methy 1-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
23*5 g Cyclohexanon-2-carbonsäureäthylester werden in 3OO ral absolutem Äthanol gelöst und mit 21,9 g 1-Methyl-l-phenylhydrazinhydrochlorld versetzt. Die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann im Vakuum eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO^ getrocknet, das Lösungsmittel Im Vakuum abgezogen und der Rückstand über Kieselgel mit Benzol/Cyclohexan Chromatograph! er t.
Ausbeute; 70 % der Theorie l-Äthoxycarbonyl-9-methy1-1.2.3-4-tetrahydrocarbazol.
Das ölige Produkt wurde spektroskopisch in seiner Struktur bestätigt.
B e 1 s ρ i e 1 10
1-Cyanomethy1-6-fluor-l.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
IS g S-Cyanomethyl-oyclohexanon werden mit 17*8 g 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid in 110 ml Wasser 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, anschließend werden I70 ml Eisessig zugesetzt und weitere 40 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung vorsichtig mit Soda abgepuffert und mit Äther mehrfach extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten Ätherphasen wird Im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, anschließend zweimal aus Äther umkristallisiert.
ORIGINAL INSPECTED - 15 309850/1184
. 15 - SCHERING AG
Patentabteilung
Ausbeute: I5 % der Theorie l-Cyanomethyl-6-fluor-1.2.3·^-
tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 143° C.
Be i s pie 1 11
7-Fluor-l-hydroxymethy1-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
5,1 g l-Kthoxycarbonyl-T-fluor-l^O'^-tetrahydrocarbazol werden in 20 ml absolutem Äther gelöst und unter Stickstoff zu einer Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Äther getropft. Die Lösung wird noch eine Stunde gekocht, dann •abgekühlt und vorsichtig mit verdünnter Salzsäure zersetzt-. Nach Extraktion mit Äther wird die organische Phase mit MgSO2, getrocknet und die Lösung Über wenig Kieselgel filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus Äther/ Benzin kristallisiert.
Ausbeute: 63 % 7~Fluor-l-hydroxymethyl-1.2.3.4--tetrahydrocarbazol. Schmelzpunkt: 830 C. -
Beispiel 12
l-Hydroxymethyl-9-methyl*·!.2.3· 4-tetrahydrocarbazol. ■■■-
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 11 aus 1-Äthoxycarbonyl-9-methyl-1.2.3'4-tetrahydrocarbazol in THP als Lösungsmittel. Ausbeute: 80 % l-Hydroxymethyl-9-niethyl-l.2.3·4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 98° C. . , ,,-., - 16 -
309850/1184
"" ·*·" "" Patentabteilung
Beispiel
SCHERSNG AG
ilung
9-Methyl-l-tosyloxymethyl-l.2.3-^-tetrahydrocarbazol.
7,5 g l~Hydroxymethyl-9~methyl--1.2.3>«4-tetrahydroearbazol werden in 70 ml absolutem Pyridin gelöst und auf -10° C abgekühlt. Darm werden 8-3 S p-Toluolsulfochlorid zugesetzt und 2,5 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5^0 ml Wasser verdünnt und mit Äther mehrfach extrahiert; die vereinigten Ätherextrakte werden erst mit 2n HCl gewaschen, dann mit Wasser, anschließend getrocknet und i.V. eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 83 fo 9-Methyl-l-tosyloxymethyl-l.2.3.4-tetra~
hydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 93° C.
Beispiel 14:
l-Azidomethyl-9-methyl-l.2.3^-tetrahydrocarbazol.
10*7 g 9~Methyl-l-tosylo;^methyl-1.2.3.4-tetrahydroearbazol werden zusammen mit 4,7 g Natriumazid.in 100 ml Äthanol und 25 ml Wasser 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei unter Np-Atmosphäre gearbeitet wird. Nach dem Abkühlen wird mit I5O ml Wasser verdünnt und mit Äther mehrfach extrahiert.
Ausbeute: 99 fo der Theorie l-Azidomethyl-9-methy 1-1.2.3-4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 72° C.
- 17 -
309850/1 18
SCHERINGAG
__ yj .. Patentabteilung
•Beispiel 15
l-Carboxamido-9-methyl~1.2.3J+-tetrahydrocarbazol.
a) 10 g l-Ä'thoxycarbonyl~9-methy1-1.2.j5·4-tetrahydrocarbazol werden in 15O ml Methanol, in dem 1 g Na gelöst enthalten ist, mit .Ammoniakgas gesättigt und in einer Druckflasche 5 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei vorhandener Ester in der Mutterlauge bleibt.
Ausbeute: j51 % der Theorie l-Carboxamido-9-methyl-1.2.5·4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 197° C.
b) 1,9 g - l-Carboxy-9-methy1-1.2.3'4-tetrahydrocarbazol
werden in 90 ml Chloroformn gelöst und auf - 10 C gekühlt. Dann werden 0,85 g Triäthylamin und 1 g Chlorameisensaureäthylester zugesetzt, und die Mischung wird JO Minuten bei 0° C gerührt, danach wird Ammoniak 10 Minuten auf die Lösung geleitet, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt, dann ausgiebig mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Benzol kristallisiert.
Ausbeute: 90 % der Theorie l-Carboxamido-9-methyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 199° C.
- 18 -
309850/1184
SCHERiNGAG
__ -ι ο __ Patentabteilung
Beispiel 16
l-Aminomethyl-9-raethyl-1.2.5.4-tetrahydrocarbazol»hydroGhlorid.
a) 6,7 g l-Azidomethyl-9-tnethyl~1.2.;5«4-tetrahydrocarbazol in. 10 ml absolutem Tetrahydrofuran werden zu einer Suspension von 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem THF unter Stickstoff zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann vorsichtig mit verdünnter Natronlauge zersetzt und die organische Phase vom anorganischen
■ Rückstand abgetrennt. Nach Abdestillieren des Tetrahydrofuran im Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen und filtriert. Nach Zutropfen einer gesättigten Lösung von HCl-Gas in Essigester fällt das Hydrochlorid des Amins aus, das abgesaugt und umkristallisiert wird.
Ausbeute: 80 % der Theorie l-Aminomethyl-9-methyl-1.2.;5.4-tetrahydrocarbazol-.-Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: (Hydrochlorid) 249 C (CH OH). ·
b) 2,9 g l-Carboxamido^-methyl-l^.^.ty-tetrahydrocarbazol werden in 40 ml absolutem THF suspendiert und zu einer Suspension von 1,2 g LiAlHw in 40 ml THF zugegeben. Unter Stickstoff wird J>0 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann 2 Std. unter Rückfluß gekocht.
Die Aufarbeitung erfolgt wie unter a) beschrieben. Ausbeute: ^O % der Theorie l-Aminomethyl^-methyl-l^.JJj-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 248 ° C. - 19 -
309850/ 1 184
SGHERINGAG
„ ^ O, _ Patentabteilung
Beispiel 17
l-Carboxy-6-fluor-1.2.3.4~tetrahydrocarbazol.
5*3 g l-Ä'thoxycarbonyl-6~fluor~l.2.3.4-tetrahydrocarbazol in 10 ml CpHrOH werden au einer Lösung von 22,3 g Soda in 100 ml Wasser gegeben und 4 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht- Dann wird die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt und nach dem Abkühlen mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird unter Eiskühlung vorsichtig mit Salzsäure angesäuert und der entstehende Niederschlag mit Äther extrahiert. Die über MgSO^ getrocknete organische Phase wird im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt und durch Zusatz von Cyclohexan kristallisiert.
Ausbeute: 50 % der Theorie l-Carboxy-6-fluor-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: I36 C (Äther-Cye1ohexan).
Beispiel l8
l-Carboxy-7-f luor - 1,2.JJ.4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 1-Äthoxycarbony l~7-fluor-1.2.j5· 4-tetrahydrocarbazol.
Ausbeute: 25 % der Theorie l-Carboxy-7-fluor- 1 .2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 106° C (Äther-Benzin).
- 20 - ,
309850/1184
SCHERING AG
Patentabteilung
Beispiel 19
1-Carboxy -9-raethyl— 1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 1-Ä'thoxycarbony1-9-methyl-l»2.3·4-tetrahydrocarbazol.
Ausbeute: JO % der Theorie l-Carboxy-^-niethyl-l^^^-tetra-
hydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 143° C. (Äther).
Beispiel 20
l-Carboxy-6-fluor-5-methyl-1.2.3·4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus l-Äthoxycarbonyl-6-f Iuor~j5-roe thy 1~1.2. ^. 4-te trahydr ocarbazol.
Ausbeute: 50 % der Theorie l-Carboxy-o-fluor-^-methyl-l^.jJ.Jl·- tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 153 C (Ä'ther-Cyelohexan).
Beispiel 21
l-Carboxy~5-chlor-8-methoxy-l. 2. j5· 4- te trahydr ocarbazol
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus l-Ä'thoxycarbonyl-5-chlor-8-methoxy-l.2.3·4-tetrahydrocarbazol.
Ausbeute: 70 % der Theorie l~Carboxy-5-chlor-8-methoxy-l.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 155° C (Äther-Benzin).
309850/1184 .
o Ί Patentabteilung
SCHERING AG
Hung
B.e i s ρ 1 e, 1 22
1,6-Dicarboxy-l. 2,3 •^-tetrahydrocarbazol,.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 1,6-Diäthoxycarbonyl-1.2.J·^-tetrahydrocarbazol unter Zusatz von Kaliumhydroxyd. Die Reinigung wird folgendermaßen vorgenommen: Die rohe Säure wird in Methanol/Äther gelöst und mit Dicyclo hexylamin versetzt. Das entstandene Salz wird aus Methanol/ Äther umkristallisiert und anschließend durch Zugabe von 2 η HCl wieder zersetzt.
Ausbeute: 25 % der Theorie 1,o-Dicarboxy-l^.J.^-·tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 194° C.
Beispiel 2~5
l-\Carboxy-6,7-methylendioxy-l.2.5·^-tetrahydrocarbazol
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus 1-Äthoxyearbonyl-6,7-methylendioxy-L2.3«4-tetrahydrocarbazol, die Reinigung analog Beispiel 22.
Ausbeute: 25 % der Theorie l-Carboxy-6,7-methylendioxy-1.2.3»il· tetrahydrocarbazol.
Schmelzpunkt: 128° C (Zersetzung).
Beispiel 24
l-Carhoxymethyl-o-fluor-l^.J.^-tetrahydrocarbazol
2 g 1-Cyanomethy 1-6-fluor-l.2.3>· *l-tetrahydrocarbazol werden
- 22 -
309850/1184 .
SCHERiNG AG
Patentabteilung
- 7>9 -
•in 2 ml Dimethylsulfoxid-gelöst und mit 4,9 g KOH in 20 ml Wasser versetzt. Unter Stickstoff wird die Mischung 2 Stunden auf 100 C erhitzt, dann bei Raumtemperatur 8 Stunden weitergerührt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert; die wässrige Phase wird vorsichtig mit verdünnter HCl angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Ausbeute: 45 % der Theorie öliges l-Carboxymethyl-6-fluor-1.2.3·4-tetrahydrocarbazol.
Da die Säure nicht kristallisiert, wird ein Teil in das Dicyclohexylammoniumsalz überführt.
Schmelzpunkt des Salzes 194° C (Äthanol).
Beispiel 25
1-Ä'thoxycarbony I~j5-methy 1-1.2.3 ^-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus Anilin und J5-Brom-S-methyl^-oxo-cyclohexancarbonsäureäthylester.
Ausbeute: 74 % l-Äthoxycarbonyl-^-methyl-l^.J^-tetrahydrocarbazol.
Beispiel 26
l~Carboxy-3-methy1-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 17 aus l-Äthoxycarbonyljj-tnethyl-l.2. 3. 4-tetrahydrocarbazol.
- 23 -
309850/ 1184
SCHERINGAG
— 23 — * Patentabteilung
•Ausbeute: 65 % der Theorie l-Carboxy-J-methyl-l.2.J.^-tetrahydrocarbazol. . ■
Beispiel 27
o-Fluor-l-hydroxy-methyl-J-methyl-l^.J^-tetrahydrocarbazol.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 11 aus 1-Ä'thoxycarbo.nyl-6-fluor~3-methy1-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
Ausbeute: 75 % der Theorie ö-Fluor-lrhydroxymethyl-J-niethyl-1.2.5.4-tetrahydrocarbazol.
- 24 -
309850/1 18A

Claims (1)

  1. SCI-IERiNG AG
    _, gJ!j. .» Patentabteilung
    atentans ρ r ü c η e
    Verbindungen der allgemeinen Formel I
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
    Rp eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Azidoalkyl- oder Tosyloxyalkylgruppe mit 1-4 C-Atomen in der Alkylgruppe oder, wenn R^, R,, R. und R^ nicht alle gleichzeit: Wassers'tof fatome sind, einen Substituenten der allgemeinen Formel -(CHo)-X, worin η O oder 1 und X eine Carboxy-, Alkoxyearbonyl-, Carboxamido- oder eine Nitrilgruppe bedeutet,
    R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
    R. ein Wasserstoff- oder Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Trifluormethy!gruppe, eine Alkoxy-
    gruppe mit 3-6 C-Atomen, eine Nitro-, Carboxy-, Amino-, 3 0 9 8 5 0/1184 m ?l} _
    SCHERINGAG
    ^Γ Patentabteilung
    "Hydroxy- oder Nitri!gruppe oder ein Chloratoiii, wenn Rjnicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom ist,
    R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder
    R2. und Rp- zusammen eine 6,7-Methylendioxygruppe bedeuten,
    sowie ihre Enantiomeren und, soweit die Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren und Basen. . ·
    2) l-Ä'thoxycarbonyl-6-f luor-1.2.3· 4-rtetrahydr ocarbazol.
    3) l-A'thoxycärbonyl-6-trif luormethy 1-1.2.3· 4-tetrahydroearbazol.
    4) l-'A'thoxycarbonyl-ö-n-butyl-l. 2.3· 4-tetrahydrocarbazol.
    5) l-A'thoxycarbonyl-ö-nitro-l^^· 4-tetrahydrocarbazol.
    6) l-Ä'thoxycarbonyl-7-f luor-1.2.3· 4-tetrahydrocarbazol.
    7) l-Ä'thoxycarbonyl-S-chlor-e-methoxy-l .2.3· 4-tetrahydrocarbazol.
    8) l-Ä'thoxycarbonyl-ö^-methylendioxy-l. 2.3.4-tetrahydrocarbazol.
    9) l-Ä'thoxycarbonyl-6-f luor-3-methyl-l »2.3· 4-tetrahydrocarbazol.
    10) l-Ä'thoxycarbonyl-9-methyl-l .2.3· ^-tetrahydrocarbazol.
    11) 1-Cyanomethy1-6-fluor-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
    12) 1-Hydroxyme thy 1-7-f luor-1.2. 3. 4-tetrahydrocarbazol.
    13) l-Hydroxymethyl-9-methyl-l.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
    1-Tosyloxymethy1-9-methyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
    309850/1184 . "26~
    SCHERING AG
    15) l-Azidomethyl-9~niethyl-1.2.3 Jl-tetrahydrocarbazol. 16)' l-Aminomethyl~9-methyl-1.2.3 .4-tetrahydrocarbazolhydrochlorid.
    17) 1-Carboxamidomethy1-9-methy1-1.2.3 Jl-tetrahydrocarbazol.
    18) l-Carboxy-6-fluor-1.2.3 Jl-tetrahydrocarbazol.
    19) l-Carboxy-7-fluor-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
    20) l-Carboxy-9-methyl-'1.2 .3.4-tetrahydrocarbazol.
    21) l-Carboxy-6~fluor~3-methyl-l.2.3 Jl-tetrahydrocarbazol.
    22) l-Carboxy-5~chl°^""8-niethoxy-1.2.3 J}—tetrahydrocarbazol. 1,6-Dicarboxy-1.2.3·4-tetrahydrocarbazol. l-Carboxy-6,7-methylendioxy-1.2.3·4-tetrahydrocarbazol.
    25) l-Garboxymethyl-6-fluor-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol.
    26) l-Ä'thoxycarbonyl-3-methyl-l. 2.3 Jl-tetrahydrocarbazol.
    27) l-Carboxy~3-methyl~1.2.3 Jl-tetrahydrocarbazol.
    28) 6-Fluor-l-hydroxymethy1-3-methy1-1.2.3·4-tetrahydrocarbazol.
    29) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein-substituiertes Anilin der allgemeinen Formel II
    R1.
    II
    NHL
    worin
    IU und Rr die obengenannte Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einem Cyclohexanonderivat der allgemeinen l III
    309850/1184 -2γ
    SCHERING AG
    Patentabteilung
    III,
    worin
    R2 die Bedeutung (CH2) X mit η und-X in der obenangegebenen Bedeutung hat,
    Y ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, bedeutet und
    PL, die obenangegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und anschließend gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen mit R-, in der Bedeutung einer niederen Alkylgrüppe in an sich bekannter Weise das Stickstoffatom alkyliert oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen mit R-, in der Bedeutung einer niederen Alkylgrüppe ein N,-substituiertes Phenylhydra:zin der allgemeinen Formel IV
    IV,
    N-NH,
    - 28 -
    309850/1 1 84
    SCHERINGAG
    Patentabteilung
    FL ' eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R1, und FL· die obenangegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz davon mit einem Cyclohexanonderivat der allgemeinen Formel V
    Il C.
    worin
    Rp und R^ die obenangegebene Bedeutung besitzen, umsetzt
    und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltenen Säurederivate hydrolysiert oder freie Carbonsäuren in ihre Ester überführt und gegebenenfalls die Ester in an sich bekannter Weise in die Carboxamide überführt und gegebenenfalls diese zu den Aminoalkylverbindungen reduziert, oder gegebenenfalls die Ester in an sich bekannter Weise zu den Hydroxyalkylverbindungen reduziert, gegebenenfalls diese in das Tosylat und gegebenenfalls das Tosylat in die Azidoalkylverbindung überführt und diese gegebenenfalls zu den Aminoalkylverbindungen reduziert und, soweit die Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, diese gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
    - 29 -
    309850/1184
    am
    SCHERING AG
    „ 29 "- · Patentabteilung
    30) Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt' an einer oder mehreren Verbindungen der Ansprüche 1 bis 28 -als Wirkstoff und den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen.
    309850/1184
DE19722226703 1972-05-25 1972-05-25 Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung Pending DE2226703A1 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19722226703 DE2226703A1 (de) 1972-05-25 1972-05-25 Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DD17023273A DD106170A5 (de) 1972-05-25 1973-04-17
GB2279573A GB1436893A (en) 1972-05-25 1973-05-14 Tetrahydrocarbazole derivatives and process for their manufa cture
CS350973A CS179416B2 (en) 1972-05-25 1973-05-16 Method for preparation of new derivatives of tetrahydrocarbazole.
CH707473A CH582144A5 (de) 1972-05-25 1973-05-17
AT449173A AT323155B (de) 1972-05-25 1973-05-23 Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydrocarbazolderivaten und ihren salzen
AU56078/73A AU5607873A (en) 1972-05-25 1973-05-24 Tetrahydrocarbazole derivatives
JP5848173A JPS4941367A (de) 1972-05-25 1973-05-25
NL7307313A NL7307313A (de) 1972-05-25 1973-05-25
FR7319087A FR2185414B1 (de) 1972-05-25 1973-05-25
CA172,234A CA1005062A (en) 1972-05-25 1973-05-25 Process for producing tetrahydrocarbazole derivatives
BE131549A BE800066A (fr) 1972-05-25 1973-05-25 Nouveaux derives de tetrahydrocarbazole, et leur procede de preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19722226703 DE2226703A1 (de) 1972-05-25 1972-05-25 Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2226703A1 true DE2226703A1 (de) 1973-12-13

Family

ID=5846530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19722226703 Pending DE2226703A1 (de) 1972-05-25 1972-05-25 Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS4941367A (de)
AT (1) AT323155B (de)
AU (1) AU5607873A (de)
BE (1) BE800066A (de)
CA (1) CA1005062A (de)
CH (1) CH582144A5 (de)
CS (1) CS179416B2 (de)
DD (1) DD106170A5 (de)
DE (1) DE2226703A1 (de)
FR (1) FR2185414B1 (de)
GB (1) GB1436893A (de)
NL (1) NL7307313A (de)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235903A (en) * 1979-08-06 1980-11-25 American Home Products Corporation 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use
US7105560B1 (en) 1999-07-23 2006-09-12 The Regents Of The University Of California Use of etodolac in the treatment of multiple myeloma
US6545034B1 (en) 1999-07-23 2003-04-08 The Regents Of The University Of California Use of etodolac for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
US7361680B2 (en) 1999-07-23 2008-04-22 The Regents Of The University Of California Indole compounds useful for the treatment of cancer
US7151100B1 (en) 1999-07-23 2006-12-19 The Regents Of The University Of California Indole compounds useful for the treatment of cancer
US7129262B2 (en) 1999-07-23 2006-10-31 The Regents Of The University Of California Indole compounds useful for the treatment of cancer
DE10164564B4 (de) * 2001-12-14 2007-05-16 Zentaris Gmbh Tetrahydrocarbazolderivate als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR)
AU2003295336A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 Dennis A. Carson Use of etodoclac to treat hyperplasia
US20060074124A1 (en) * 2003-09-12 2006-04-06 Andrew Napper Methods of treating a disorder
ES2530972T3 (es) * 2003-09-12 2015-03-09 Elixir Pharmaceuticals Inc Métodos de tratamiento de trastornos
JP2007507524A (ja) 2003-10-02 2007-03-29 セフアロン・インコーポレーテツド インドール誘導体
KR20190004843A (ko) 2008-07-23 2019-01-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP4148045A1 (de) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Zwischenverbindungen zur herstellung von (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluormethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)essigsäure und salzen davon
CA2789480A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
CN110545848A (zh) 2017-02-16 2019-12-06 艾尼纳制药公司 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
CN114634442B (zh) * 2022-04-02 2023-10-13 内蒙古民族大学 一种四氢咔唑酮化合物的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH586678A5 (de) * 1970-05-25 1977-04-15 Hoffmann La Roche
ZA715217B (en) * 1970-08-20 1972-04-26 Org Nv Anti-inflammatory preparations

Also Published As

Publication number Publication date
FR2185414A1 (de) 1974-01-04
FR2185414B1 (de) 1976-08-13
AT323155B (de) 1975-06-25
CS179416B2 (en) 1977-10-31
GB1436893A (en) 1976-05-26
DD106170A5 (de) 1974-06-05
NL7307313A (de) 1973-11-27
CA1005062A (en) 1977-02-08
CH582144A5 (de) 1976-11-30
BE800066A (fr) 1973-11-26
JPS4941367A (de) 1974-04-18
AU5607873A (en) 1974-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2226703A1 (de) Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1695556C3 (de) 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate
EP0397060B1 (de) Maleinimid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE3310891A1 (de) Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
DE2253927A1 (de) Indolderivate und verfahren zu deren herstellung
WO1980000152A1 (en) 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
DE1909180A1 (de) Disubstituierte N-Aminoindolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2616619A1 (de) 1,1,1-triarylalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten
DE2315989A1 (de) Substituierte indole und benzimidazole und verfahren zu deren herstellung
DE1620704A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Indolizinverbindungen
EP1326842A1 (de) Arylpiperazinderivate und deren verwendung als psychopharmaka
DE2044172B2 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2263682A1 (de) Tricyclische verbindungen
DE3300522C2 (de)
DE1720033A1 (de) Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0253171A1 (de) Pyrido [1,8] naphthyridinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
EP0138034B1 (de) Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
EP0071950B1 (de) Neue Heteroaryloxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD202553A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen
DE3209271A1 (de) Bicyclische phenolether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2513197A1 (de) Cyclische verbindungen
EP0113911B1 (de) Pyrido-triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung
DE2057048A1 (de) Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2237502A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE2065321A1 (de) Indol-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
OHN Withdrawal