MXPA06014129A - Derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como moduladores del metabolismo y profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos. - Google Patents

Derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como moduladores del metabolismo y profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos.

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Young-Jun Shin
Albert S Ren
Jin Sun Karoline Choi
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Juerg Lehmann
Marc A Bruce
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Abstract

La presente invencion se refiere a ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos de Formula (I) que son moduladores del metabolismo (ver Formula (I)), especialmente de la actividad de un GPCR, referido en la presente como RUP3. En consecuencia, los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y sus complicaciones, tales como diabetes y obesidad.

Description

DERIVADOS DE ARI LO Y HETEROARILO SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DEL METABOLISMO Y PROFILAXIS Y TRATAMI ENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertos derivados de arilos y heteroarilos sustituidos que son moduladores del metabolismo de la glucosa. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y sus complicaciones, tales como diabetes y obesidad . Antecedentes de la Invención La diabetes mellitus es una enfermedad severa que aflige a más de 1 00 millones de personas en el mundo. En los Estados Unidos hay más de 1 2 millones de diabéticos y se diagnostican 600.000 nuevos casos por año. Diabetes mellitus es un término diagnóstico para un grupo de trastornos caracterizados por homeostasis anormal de la glucosa q ue da por resultado una cantidad elevada de glucosa en sangre. Hay muchos tipos de diabetes, pero el más común es el Tipo I (también referido como diabetes mellitus insulinodependiente o IDDM) y el Tipo I I (también referido como diabetes mellitus no insulinodependiente o N I DDM). La etiolog ía de los diferentes tipos de diabetes no es igual; sin embargo, todos los que padecen diabetes tienen dos cosas en común: producción excesiva de glucosa por el h ígado y escasa capacidad o ninguna, para extraer glucosa de la sangre hacia las células, donde se transforma en el principal combustible del organismo. Las personas q ue no padecen diabetes dependen de la insulina, una hormona elaborada por el páncreas, para extraer la glucosa de la sangre hacia las células del organismo. Pero las personas con diabetes no producen insulina o no pueden usar en forma eficiente la insulina que producen; en consecuencia, no pueden incorporar la glucosa a las células, la glucosa se acumula en la sangre y genera un estado llamado hipergiucemia y con el tiempo puede causar severos problemas de salud . La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados. El síndrome metabólico, por lo general caracterizado por hiperglucemía, comprende alteraciones en el metabolismo de hidratos de carbono, grasas y proteínas causadas por ausencia o marcada reducción de secreción de insulina y/o acción ineficaz de la insulina. El síndrome vascular consiste en anomalías en los vasos sanguíneos que conducen a complicaciones cardiovasculares, retiníanas y renales. Las anomalías de sistemas nerviosos periféricos y autónomos también son parte del síndrome diabético. Las personas con IDDM, q ue representan aproximadamente 5% a 1 0% de q uienes padecen diabetes, no producen insulina y en consecuencia se deben inyectar insulina para mantener normales los niveles de glucosa sanguínea. La I DDM se caracteriza por niveles bajos o indetectables de producción de insulina endógena causados por destrucción de células ß productoras de insulina del páncreas, la característica que mejor distingue la I DDM de la NI DDM. La I DDM , antes denominada diabetes de inicio juvenil, afecta por igual a adultos jóvenes y mayores. Aproximadamente 90 a 95% de las personas con diabetes tienen el Tipo I I (o N I DDM). Los sujetos con NI DDM producen insulina, pero las células de sus organismos son resistentes a la insulina: las células no responden adecuadamente a la hormona, por lo que se acumula glucosa en la sangre. La N IDDM se caracteriza por una relativa disparidad entre la producción endógena de insulina y requerimientos de insulina, conducentes a la elevación de los niveles de glucosa en sangre. A diferencia de I DDM , siempre hay algo de producción endógena de insulina en N IDDM ; muchos pacientes con N I DDM tienen niveles normales o aún elevados de insulina en sangre, mientras que otros pacientes con NIDDM tienen producción inadecuada de insulina (Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 ( 1 983)). La mayoría de las personas con diagnóstico de NI DDM tienen 30 años de edad o más y la mitad del total de casos nuevos tienen 55 años o más. En comparación con los blancos y los asiáticos, la N I DDM es más común entre americanos nativos, americanos africanos, latinos e hispánicos. Además, el inicio puede ser insidioso o incluso clínicamente inaparente, por lo que el diagnóstico es difícil. La lesión patogénica primaria en N I DDM aún es elusiva. Muchos autores sugieren q ue la resistencia primaria a la insulina de los tejidos periféricos es el evento inicial. Los estudios de epidemiolog ía genética apoya n esta visión . De modo s im ilar, se ha arg umentado que las anomalías de la secreción de insulina son el principal defecto en N I DDM. Es probable que ambos fenómenos son importantes contribuyentes al proceso de la enfermedad (Rimoin, D. L. , et. al. Emere y Rímoin: Principies and Practice of Medical Genetics 3rd Ed . 1 : 1401 -1402 (1 996)). Muchas personas con N I DDM tienen estilos de vida sedentarios y son obesos; pesan aproximadamente 20% más que el peso recomendado para su altura y constitución física. Además, la obesidad se caracteriza por hiperínsulinemia y resistencia a la insulina, una característica compartida con N I DDM, hipertensión y aterosclerosis. La obesidad y diabetes se cuentan entre los problemas de salud humanos más comunes en las sociedades industrializadas. En los países industrializados, un tercio de la población tiene al menos un 20% de sobrepeso. En los Estados Unidos, el porcentaje de personas obesas ha aumentado del 25% a fines de la década de 1 970, al 33% a comienzos de la década de 1 990. La obesidad es uno de los más importantes factores de riesgo de N I DDM. Las definiciones de obesidad difieren, pero en general, se considera obeso todo sujeto que pesa al menos 20% más del peso recomendado para su altura y constitución física. El riesgo de desarrollar N I DDM se triplica en sujetos con el 30% de sobrepeso y las tres cuartas partes de los pacientes con N I DDM tienen sobrepeso. La obesidad es el resultado de un desequilibrio entre ingesta calórica y gasto energético y se correlaciona en gran medida con resistencia a la insulina y diabetes en animales de experimentación y humanos. Sin embargo, no son claros los mecanismos moleculares que intervienen en los síndromes de obesidad-diabetes. Durante el desarrollo temprano de la obesidad, el aumento de la secreción de insulina equilibra la resistencia a la insulina y protege a los pacientes contra la hiperglucemia (Le Stunff, et al . Diabetes 43, 696-702 ( 1 989)).
Sin embargo, después de varias décadas, la función de las células ß se deteriora y se desarrolla diabetes no insulinodependiente en aproximadamente el 20% de la población obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 ( 1 989)) y (Brancati, F. L. , et al . , Arch. Intern. Med . 1 59, 957-963 (1 999)). Dada esta elevada prevalencía en las sociedades modernas, la obesidad se ha transformado en consecuencia en el principal factor de riesgo de N IDDM (Hill, J . O. , et al. , Science 280, 1 371 -1374 (1998)) . Sin embargo, aún se desconocen los factores que predisponen a una fracción de los pacientes a la alteración de la secreción de insulina en respuesta a la acumulación de grasas. En general se determina la clasificación de una persona como que posee sobrepeso o es obesa en base a su índice de masa corporal (BMI), que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por el cuadrado de la altura (m2). En consecuencia, las unidades de BMI son kg/m2 y es posible calcular el rango de BMI asociado con mortalidad m ínima en cada década de vida. Se define sobrepeso como BM I en el intervalo de 25-30 kg/m2 y la obesidad tiene un BM I superior a 30 kg/m2 (ver TABLA más adelante). Hay problemas con esta definición, pues no tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo, en relación con grasa (tejido adiposo). Para tener esto en cuenta , también se puede definir la obesidad en base al contenido de grasa corporal : superior al 25% y 30% en varones y mujeres, respectivamente.
CLASIFICACIÓN DE PESO POR ÍN DICE DE MASA CORPORAL (BMI) A medida que aumenta BM I hay mayor riesgo de muerte por diversas causas, con independencia de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes que cursan con obesidad son las enfermedades cardiovasculares (en particular hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes) , enfermedad de la vesícula biliar (en particular cáncer) y enfermedades de reproducción. La investigación ha demostrado que aún una reducción modesta del peso corporal se puede corresponder con una reducción significativa del riesgo de desarrollar enfermedad card iaca congestiva. Los compuestos comercializados como agentes antiobesidad incluyen Orlistat (XEN ICAL™ ) y Sibutramina. Orlistat (un inhibidor de lipasas) inhibe directamente la absorción de grasas y tiende a producir una elevada incidencia de efectos secundarios desagradables (aunque relativamente inocuos) tales como diarrea. Sibutramina (un inhibidor mixto de la recaptación de 5-HT/noradrenalina) puede aumentar la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca en algunos pacientes. Se ha informado que los inhibidores de la captación/liberación de serotonina fenfluramina (Pondimin ™ ) y dexfenfluramina (Redux™ ) disminuyen la ingesta de alimentos y el peso corporal durante un periodo prolongado (superior a 6 meses). Sin embargo, ambos productos fueron retirados después de informes de evidencias preliminares de anomal ías de las válvulas cardiacas asociadas con su uso. En consecuencia , hay una necesidad para el desarrollo de un agente antiobesidad más seguro. La obesidad aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar también enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa y la insuficiencia cardiaca están en el frente de las complicaciones cardiovasculares inducidas por la obesidad. Se estima que si toda la población tuviera el peso ideal , el riesgo de insuficiencia coronaria disminuiría en un 25% y el riesgo de insuficiencia cardiaca y de accidentes cerebrovasculares, en un 35%. La incidencia de enfermedades coronarías se duplica en sujetos de menos de 50 años de edad con el 30% de sobrepeso. El paciente con diabetes enfrenta una expectativa de vida reducida en un 30%. Tras la edad de 45 años, las personas con diabetes tienen una probabilidad de aproximadamente tres veces superior que las personas sin diabetes de tener cardiopatía significativa y hasta cinco veces más probable de tener un accidente cerebrovascular. Estos hallazgos destacan las interrelaciones entre factores de riesgo de N I DDM y enfermedad cardiaca coronaria y el valor potencial de un abordaje integrado de la prevención de estas afecciones basado en la prevención de la obesidad (Perry, I . J. , et al. , BMJ 31 0, 560-564 ( 1 995)). También se ha vinculado a la diabetes en el desarrollo de enfermedad renal, enfermedades oculares y problemas del sistema nervioso. La enfermedad renal, también denominada nefropatía, ocurre cuando se lesiona el "mecanismo de filtrado" del riñon y la proteína se filtra a la orina en cantidades excesivas y por último se produce falla renal. La diabetes también es una causa importante de daño de la retina , en la parte posterior del ojo y aumento del riesgo de cataratas y glaucoma. Por último, se asocia la diabetes con el deterioro nervioso, en especial en las piernas y los pies, que interfiere con la capacidad de sentir dolor y contribuye a la aparición de infecciones severas. En conjunto, las complicaciones de la diabetes son una de las principales causas de muerte del país. Breve Descripción de la Invención La presente invención esta dirigida a compuestos que se unen y modulan la actividad de un GPCR, denominado en la presente a RUP3, y sus usos. Tal como se usa en la presente, el término RU P3 incluye las secuencias humanas que se encuentran en el número de acceso de GeneBank AY28841 6, sus variantes alélicas naturales, los ortólogos de mam íferos y sus mutantes recombinantes. Un RUP3 humano de preferencia para el uso en la búsqueda y la prueba de los compuestos de la invención se provee en la secuencia de nucleótidos de SEQ. I D. No: 1 y la correspondiente secuencia de aminoácidos en SEQ. I D. No:2.
Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustitutos tales como los que se muestran en la fórmula (I): o una sal , solvato, hidrato o N-óxido aceptable para uso farmacéutico de los mismos; en donde: Ai y A2 son independientemente alquileno C?_3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo d-6, alcoxi d-e y carboxi; D es CR? R2 o NR2, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo d_6, alcoxi d-6, halógeno e hidroxilo; E es N , C o CR3, en donde R3 es H o alq uilo d-ßi es un enlace simple cuando E es N o CR3 o un doble enlace cuando E es C; K está ausente, es un grupo cicloalquileno C3_6 o alquileno d-3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del g rupo que consiste en alquilo d- 6, alcoxi d-6, carboxi, ciano y halógeno; Q, es N R4, O , S, S(O ) o S(O)2 > en donde R4 es H , acilo d -ß, alq uilo d_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_7 o cícloalquil C3_7-alquileno d_3, en donde alquilo d_6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d-6, aciloxi d-6, alq uenilo C2_6, alcoxi C?_6, alquilo d-6, alq uil d_6amino, alquil d-ecarboxamida , alquinilo C2_6, alquil d_6sulfonamida, alquil d_6sulf¡nilo, alquil ci-ßsulfonílo, alquil d-6tio, alquil ci-ßtiocarboxamida, alquil ci-etioureílo, alquil ci-ßureílo, amino, d ialquil d_6amino, alcoxi ci-ecarbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquílo C3_6, dialquil d_6carboxam¡da, dialquil d-6sulfonamida, dialquil d-ßtiocarboxamida , haloalcoxí d-e, haloalq uilo d-e, halógeno, haloalquil d_6sulfinilo, haloalquil d_6sulfonilo, haloalquil d-etio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; Q2 está ausente, es NR5 u O, en donde R5 es H, acilo d_6, alquilo d_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cícloalq uilo C3_7 o cicloalquil C3_ 7alquileno C?_3, donde alquilo C?_6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de acilo d_6, aciloxi d-e, alquenilo C2_6, alcoxi d_6, alquilo C?_6, alquil d_6amino, alquil d_6carboxam¡da, alquínilo C2_6, alq uil d_6sulfonamida, alquil d_6sulfinilo, alquil d-esulfonilo, alquil Ci-6tio, alquil d-ßtiocarboxamida, alquil d-etioureílo, alquil d-ßureílo, amino, dialquil d-ßamino, alcoxi d-ßcarbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquil d-ßcarboxamida, dialquil d-6sulfonamida, dialquil d-ßtiocarboxamida , haloalcoxi d-6, haloalquilo d-e, halógeno, haloalquil d_6sulfinilo, haloalquil d_6sulfonilo, haloa lq ui l d-etio, h id roxilo, hidroxilami no y n itro; W es N o CH; X es N o CR6; Y es N o CR7; Z es N o CR8; V está ausente, es heteroalquileno C?_3 o alquileno d_3 en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_ 3, alcoxi d-6, carboxi, ciano, haloalquilo d_3 y halógeno; R6, R7 y Re se selecciona cada uno independientemente del grupo q ue consiste en H , acilo d_6, aciloxi C?_6, alq uenilo C2_6, alcoxi d-ß, alquilo C?_6, alquil d_6amino, alquil d-ßcarboxamida, alquinílo C2_6, alquil d_6sulfonam¡da, alquil d_6sulf¡nilo, alquil d_6sulfon¡lo, alquil C?_ 6tio, alquil d_6tiocarboxam¡da, alquil d_6tioureílo, alquil C?_6ureílo, amino, dialquil d_6amino, alcoxi d-ßcarbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquil d_6carboxamida , dialquil C?_ 6sulfonamida, dialquil d-etiocarboxamida, haloalcoxi d-ß, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil d_6sulfinilo, haloalquil d_6sulfon¡lo, haloalquil d_6tio, hidroxilo, hídroxilamíno y nitro, donde alquenilo C2_6, alq uilo d-6, alq uinilo C2_6 y cicloalquilo C3_6 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independ ientemente seleccionados del grupo q ue consiste en acilo d-e, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, alquilo d_6, alquil d_6amino, alquil d-ecarboxamida , alquinilo C2_6, alq uil d_6sulfonamida , alquil C?_ 6sulfinilo, alquil d-esulfonilo, alquil d_6t¡o, alq uil d-etiocarboxamida, alquil d_6tioureílo, alquil d-eureílo, amino, dialquil d-eamino, alcoxi d-ßcarbonilo, carboxamida , carboxi, ciano, cicloalquílo C3_6, dialquil d-6carboxamida, dialquil d-ßsulfonamida, dialq uil d-ßtiocarboxamida , haloalcoxi d-e, haloalquilo C?_6, halógeno, haloalquil d_6sulfinilo, haloalquíl d-ßsulfonilo, haloalquil d-ßtio, hidroxilo, hidroxílamino y nitro; Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R9, R10, Rn , R9 se selecciona del grupo que consiste en acilo d_6, acil d_6 sulfonamida, aciloxi d_6, alquenílo C2_6, alcoxi d-ß, alquilo d-ß, alquil d-eamino, alquil d-ecarboxamida, alquinilo C1 -6, alq uil d-esulfonamida, alquil d_6sulfinilo, alquil d_6sulfonilo, alquil C?_6tio, alquil d_ 6tiocarboxamida, alquil d_6tioureílo, alquil d_6ureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquil d-ßamino, carbamim idoílo, alcoxi C?_ 6carbonilo, carboxamida, carboxi , ciano, cicloalquilo C3_6, dialq uil d_ 6carboxamida, dialquil C?_6sulfonamida , dialquil C?_6tiocarboxamida, guanidina , haloalcoxi d_6, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil d-6sulfinílo, haloalquil d_6sulfonilo, haloalquil d_6tio, heterocíclíco, heterocíclicosulfonilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilam ino, nitro, oxo-cicloalq uilo C3_6, fenoxi, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol; y donde cada R9 está opcíonalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d-6, acil d-esulfonamida , aciloxi C?_6, alquenilo C2_6, alcoxí d_6, alquilo d_ 6, alq uil C?_6amino, alquil C?_6carboxamida, alq uinilo C2_6, alq uil C?_ 6sulfonamida, alquil d_6sulfinilo, alquil Ci-esulfonilo, alq uil d_6tio, alquil C^etiocarboxamida, alquil d_6tioureílo, alquil Ci-ßureílo, amino, arilo, arílcarbonilo, ariisulfonilo, dialq uil d_6amino, alcoxi d_6carbon¡lo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalq uílo C3_6, dialq uil d-ßcarboxamida , dialquil d-esulfonamida , díalquil d_6tiocarboxamida, haloalcoxi d_6, haloalquilo C?_6, halógeno, haloalquil d-esulfínilo, haloalquil C?_ esulfonilo, haloalquil d_6tio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarílsulfonilo, heterocíclico, hídroxilo, hidroxilam ino y nitro; Río, R11 , R?2 y 13 se seleccionan independientemente del grupo q ue consiste en acilo d_6, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxi d_6, alquilo C?_6, alquil d-ßamino, alquil d_6carboxam¡da, alquinilo C2_6, alq uil d_6sulfonamida, alquil C?_6sulfin¡lo, alquil d-esulfonilo, alquil d- 6tio, alquil C?_6tiocarboxamida, alq uil d-etioureílo, alquil d-ßureílo, amino, dialquil d_6amino, alcoxi d-ßcarbonilo, carboxamida, carboxi , ciano, cicloalquilo C3_6, dialquil d_6carboxam¡da, dialquil d-6sulfonamida, dialquil d-ßtiocarboxamida, haloalcoxi C?_6, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil d_6sulfinilo, haloalquil C?_6sulfonilo, haloalq uil C?_6tio, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol; o dos grupos R10, R11 , R? 2 y 13 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, cicloalquenilo de 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; y R2 se selecciona del grupo que consiste en H , acilo d-ß, aciloxí d_6, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, alquilo d_6, alq uil d-ßamino, alq uil C?_ 6carboxamida, alquinilo C2_6, alquil d_6sulfonamida, alquil d_6sulfinilo, alquil d_6sulfonilo, alq uil d_6tio, alq uil d_6tiocarboxamida, alquil d_ 6tioure ílo, a lq uil d_6ure ílo, am ino, ari lo , a rilcarbon ilo, ari loxi , d ia lq ui l d-ßamino, carbamimidoílo, alcoxí d_6carbonilo, cicloalcoxi C3_ 7carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquil d_ 6carboxamida, dialquíl d-esulfonamida , dialquil d-ßtiocarboxamida, guanid ina, haloalcoxi d_6, haloalquilo C?_6, halógeno, haloalquil d_ 6sulfinilo, haloalquil d_6 sulfonilo, haloalquil d-etio, heteroarilo, heteroarilalquileno d-3, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi , heterocíclicocarboxamida, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde cada R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C?_6, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, alq uilo C?_6, alquil d_6amino, alquil d_6carboxamida, alq uinílo C2_6, alquil d-esulfonamida , alquil d-esulfinilo, alquil d_6sulfonilo, alquil C?_6tio, alquil d_6tiocarboxam¡da , alquil C?_6tioureílo, alquil C?_6ureílo, amino, arilo, dialquil d-eamino, alcoxí d-ßcarbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquil d-ßcarboxamida, dialquil d_6sulfonamida, dialquil d- 6tiocarboxamida, haloalcoxi d_6, haloalq uilo d_6, halógeno, haloalquil d-esulfínilo, haloalquild-e sulfonilo, haloalquil C?_6tio, heterocíclico, heteroarilo, hídroxilo, hidroxilamino y nitro y donde alquilo d-6 está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d-6, alcoxi C?_6, alquil d-eamino, alquil d_6carboxamida, alquil d-esulfonamída, alquil C?_6sulfinilo, alquil d_6sulfonilo, alq uil d_6tio, alq uil d_6ureílo, amino, dialq uil d-eamino, alcoxi d_6carbon¡lo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquil d-ecarboxamida, dialq uíl d_ esulfonamida, haloalcoxi C^e, haloalquilo d-e, halógeno, haloalquil d- 6sulf ini lo, haloalquil d_eSulfon¡lo, haloalquil d_6tio, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. Un aspecto de la presente invención corresponde a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención y un veh ículo aceptable para uso farmacéutico. Un aspecto de la presente invención corresponde a métodos para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo que comprende la administración al individuo que necesita este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención corresponde a métodos para disminuir la ingesta de alimentos de un individuo que comprende la administración al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención corresponde a métodos para inducir saciedad en un individuo que comprende la administración al individ uo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención corresponde a métodos de controlar o disminuir el aumento de peso de un individuo que comprende la administración al individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención corresponde a métodos para modular un receptor RU P3 en un individuo comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención . En algunas modalidades, el compuesto es un agonista del receptor RUP3. En algunas modalidades, la modulación del receptor RUP3 es el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RU P3 en un individuo q ue comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención en donde la modulación del receptor RU P3 reduce la ingesta de alimentos del individuo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RUP3 en un individuo que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención en donde la modulación del receptor RU P3 induce saciedad en el individuo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RU P3 en un individuo que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención en donde la modulación del receptor RUP3 controla o reduce el aumento de peso del individuo. Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo. Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para su uso en la disminución de la ingesta de alimento en un individuo. Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para su uso en la inducción de saciedad en un individuo. Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para su uso en el control o la disminución del aumento de peso en un individuo. Un aspecto de la presente invención corresponde a un compuesto de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de un organismo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención corresponde a un compuesto de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo de un organismo humano o animal mediante terapia. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a métodos en donde el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8.5 a aproximadamente 45. En algunas modalidades, el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas modalidades, el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45.
En algunas modalidades, el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el individuo es un mam ífero. En algunas modalidades el mamífero es un humano. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia, diabetes tipo I , diabetes mellitus tipo 2, diabetes idiopática tipo 1 (Tipo 1 b), diabetes latente autoinmune en adultos (LADA), diabetes de inicio temprano tipo 2 (EOD), diabetes atípica de inicio juvenil (YOAD), diabetes juvenil de inicio en la edad madura (MODY), diabetes relacionada con desnutrición , diabetes gestacional, enfermedad cardiaca coronaria, accidente vascular isquémico, restenosís tras angioplastía, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo necrosis y apoptosis), dislípidemia, lipemia posprandial , condiciones de deterioro de la tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones de deterioro de la glucosa plasmática en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad de las arterias periféricas, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética , síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina pectoris, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, accidentes isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular, restenosis vascular, hipergiucemia, hiperinsulinemia , hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, deterioro del metabolismo de la glucosa , afecciones por intolerancia a la glucosa, afecciones por intolerancia a la glucosa plasmática en ayunas, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y el tejido conectivo, ulceraciones de los pies y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y deterioro de la resistencia vascular. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I , diabetes tipo I I , intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hipergiucemia, hiperlipidemia, hipertrígliceridem ia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I I . En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipergiucemia. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es híperlipidemía. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertriglicerídemia. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I . En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislípidemia. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es síndrome X. Un aspecto de la presente invención corresponde a un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto, como se describe en la presente y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Las invenciones descritas en la presente solicitud fueron realizadas por Arena Pharmaceuticals, Inc. , como resultado de las actividades llevadas a cabo de acuerdo con el alcance del acuerdo de investigación conjunta del 20 de diciembre de 2004 entre Ortho-McNeíl Pharmaceutical, Inc. y Arena Pharmaceuticals, Inc.
El solicitante se reserva el derecho de excluir uno o más de los compuestos de cualq uiera de las modalidades de la invención . El solicitante también se reserva el derecho de excluir cualquier enfermedad , afección o trastorno de cualquiera de las modalidades de la invención. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 A muestra el análisis por RT-PCR de la expresión de RUP3 en tejidos humanos. Se analizó un total de 22 (veintidós) tejidos humanos. La figura 1 B muestra el análisis de cADN Dot-Blot de la expresión de RUP3 en tejidos humanos. La figura 1 C muestra el análisis de RU P3 por RT-PCR con islotes de Langerhans de páncreas humanos aislados. La figura 1 D muestra el análisis de la expresión de RUP3 con ADNcs de rata por RT-PCR. La figura 2A muestra un anticuerpo policlonal anti-RU P3 preparado en conejos. La figura 2B muestra la expresión de RUP3 en células ß productoras de insulina de islotes pancreáticos. La figura 3 muestra actividades funcionales in vitro de RU P3. La figura 4 muestra una transferencia de ARN de RUP3. Descripción Detallada de la Invención Definiciones La bibliografía científica que evolucionó alrededor de los receptores adoptó gran cantidad de términos para referirse a ligandos con diversos efectos sobre receptores. A los fines de claridad y consistencia se usan las siguientes definiciones en este documento de patente. AGON ISTAS significa residuos que ¡nteractúan con el receptor y lo activan, tal como el receptor RUP3 e inician una respuesta fisiológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, cuando los residuos activan la respuesta intracelular, tras fijarse al receptor o aumentar la unión de GTP a las membranas. Abreviaturas de Aminoácidos usadas en la presente se exponen en la TABLA 1 : TABLA 1 El término ANTAGONISTAS pretende significar residuos que se unen competitivamente al receptor en el mismo sitio que los agonistas (por ejemplo, el ligando endógeno), pero no inactivan la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor y por lo tanto pueden inhibir las respuestas intracelulares de los agonistas o agonistas parciales. Los antagonistas no disminuyen la respuesta intracelular basal en ausencia de un agonista o agonista parcial. Grupo Químico, Residuo o Radical : El término "acilo d_6" se refiere a un radical alquilo d_6 junto directamente al carbono de un grupo carbonilo en donde la definición de alquilo es como se describe en la presente; algunos ejemplos incluyen , sin limitaciones, acetilo, propionilo, n-butanoílo, iso-butanoílo, sec-butanoílo, t-butanoílo (también denominado pivaloílo) , pentanoílo y similares.
El término "aciloxi d_6" se refiere a un radical acilo junto directamente a un átomo de oxígeno [-OC(=O)-alquilo d_6] en donde acilo tiene la misma definición como se describe en la presente; algunos ejemplos incluyen sin limitaciones acetiloxi [-OC(=O)CH3], propioniloxi, butanoíloxi, iso-butanoíloxí, sec-butanoíloxi, t-butanoíloxi, y similares.
El término "acilsulfonamida d_6" se refiere a acilo d_6 junto directamente al nitrógeno de la sulfonamida, en donde las definiciones de acilo d_6 y de sulfonamida tienen igual significado al que se describe en la presente y se puede representar una acil d_6 sulfonamida por la siguiente formula: O. O 9 ^ XBX alquilo C|.6 Algunas modalidades de la presente invención es un acil C1-.5 sulfonamida, algunas modalidades son acil d_4 sulfonamida, algunas modalidades son acil d_3 sulfonamida y algunas modalidades son acil d_2 sulfonamída. Ejemplos de una acilsulfonamida incluye, sin limitaciones, acetilsulfamoílo [-S(=O)2NHC(=O)Me], propionilsulfamoílo [-S(=O)2NHC(=O)Et], isobutirililsulfamoílo, butírilsulfamoílo, 2-metil-butirilsulfamoílo, 3-metil-butirililsulfamoílo, 2,2-dímetil-propionilsulfamoílo, pentanoilsulfamoílo, 2-metil-pentanoilsulfamoílo, 3-metil-pentanoilsulfamoílo, 4-metil-pentanoilsulfamoílo, y similares. El término "alquenilo C2_6" se refiere a un radical que contiene 2 a 6 carbonos en donde al menos está presente un doble enlace carbono-carbono, en algunas modalidades son 2 a 4 carbonos, en algunas modalidades son 2 a 3 carbonos y en algunas modalidades tienen 2 carbonos. Se incluyen los isómeros E y Z en el término "alquenílo." Además, el término "alquenilo" incluye di- y trialquenílos. En consecuencia, si hay más de un doble enlace, entonces los enlaces pueden ser todos E o Z o una mezcla de E y Z. Entre los ejemplos de un alquenilo se incluye vínilo, alílo, 2-butenílo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenílo, 5-hexanilo, 2,4-hexadienilo, y similares. El término "alcoxi d_6" se refiere a un radical alquilo, tal como se define en la presente, junto directamente a un átomo de oxígeno (es decir, -O- alquilo d_6). Entre los ejemplos se incluyen metoxi, etoxí, n-propoxí , iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi , sec-butoxi, y similares. El término "alquilo d_6" se refiere a un radical carbonado lineal o ramificado que contiene 1 a 6 carbonos, algunas modalidades tienen 1 a 5 carbonos, algunas modalidades tienen 1 a 4 carbonos, algunas modalidades tienen 1 a 3 carbonos y algunas modalidades tienen 1 ó 2 carbonos. Entre los ejemplos de un alquilo se incluyen, sin limitaciones, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, sec-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, sec-pentilo, neo-pentilo, pent-3-ilo, 2-metíl— but— 1 — ilo, 1 ,2— dimetil— prop— 1 — ilo, n-hexilo, iso-hexilo, sec-hexílo, neo-hexilo, 1 — etil— 2— metil— prop— 1 —ilo, 1 ,2,2— trimetil— prop— 1 — ilo, 1 , 1 ,2-trimetil-prop-l -ilo, 1 — etil— 1 —metil— prop— 1 — ilo, 1 , 1 — dimetil— ut— 1 — ilo, 1 ,2-d imetil-but-1 -ilo, 2,3-dimetil-but-1 -ilo, 2,2-d imetil-but-1 -ilo, 1 ,3— dimetil— but— 1 — ilo, hex-3-ilo, 2-metil-pent-1 -ilo, 3-metil-pent-1 -i lo, y sim i lares .
El término "alquil d-eamino" se refiere a un radical alquilo junto directamente a un radical amino (-HN- alquilo d-ß) en donde el radical alquilo tiene el mismo significado como se describe en la presente. Algunos ejemplos incluyen, sin limitaciones, metilamino (es decir, -HNCH3), etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, iso-butilamino, t-butilamino, y similares. El término "alquil d_6carboxam¡da" o "alquil C?_6carboxamida" se refiere a un único grupo alquilo d_6 junto al nitrógeno de un grupo amida, en donde alquilo tiene la misma definición como se describe en la presente. La alquil d_6carboxamida puede estar representada por lo siguiente: Jl alquilo C,.6 C 1 -6 Entre los ejemplos se incluyen, sin limitaciones, N-metilcarboxamida, N-etílcarboxamida, N-n-propílcarboxamida, N-íso-propilcarboxamida, N-n-butilcarboxamida, N-sec-butilcarboxamída, N-iso-butílcarboxamida, N-t-butilcarboxamída, y similares. El término "alquileno d_3" se refiere a un grupo carbonado lineal divalente d_3. Entre los ejemplos de un grupo alquileno d_3 se incluye, -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-. Otros ejemplos incluyen, =CH-, =CHCH2-, =CHCH2CH2- en donde estos ejemplos se refieren generalmente a "A2" cuando E es C (es decir, un átomo de carbono). El término "alquil d_6sulfinilo" se refiere a un radical alquilo junto directamente a un radical sulfóxido de fórmula: -S(=O)- en donde el radical alquilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, metilsulfinilo, etiisulfinilo, n-propilsulfínilo, iso-propilsulfínilo, n-butílsulfinilo, sec-butílsulfinilo, iso— butilsulfinilo, t-butilo, y similares. El término "alquil d_6sulfonamida" se refiere a los grupos en donde alquilo d_6 tiene la misma definición como se describe en la presente. El término "alquil C=sulfonilo" se refiere a un radical alquilo junto a un radical sulfona de fórmula: -S(O)2- en donde el radical alquilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butílsulfonilo, sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, t-butílo, y similares. El término "alquil d_6tio" se refiere a un radical alquilo junto a un sulfuro de fórmula: -S- en donde el radical alquilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, metilsulfanilo (es decir, CH3S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, iso-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, iso-butilsulfanilo, t-butilo, y similares. El término "alquil d-etiocarboxamida" se refiere a un radical alquilo junto directamente a un grupo tiocarboxamida en el nitrógeno o en un carbono del tiocarbonilo y tienen las siguientes fórmulas respectivas: C|.6 en donde alquilo C?_4 tiene la misma definición como se describe en la presente. El término "alquil d_6tioureílo" se refiere al grupo de fórmula: -NC(=S)NH- en donde uno o ambos nitrógenos son independientemente sustituidos con iguales o diferentes grupos alquilo d_6 y alquilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Entre los ejemplos de un alquiltioureílo se incluyen, sin limitaciones, CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3-, y similares. El término "alquil d_6ureílo" se refiere al grupo de fórmula: -NC(=O)NH- en donde uno o ambos nitrógenos son independientemente sustituido con el mismo o diferente grupo alquilo d_6 en donde alquilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Entre los ejemplos de un alquilureílo se incluye, sin limitaciones, CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- y similares. El término "C2_6alquinilo" se refiere a un radical que contiene 2 a 6 carbonos y al menos un triple enlace carbono-carbono (-C=C-), algunas modalidades tienen 2 a 4 carbonos, algunas modalidades tienen 2 a 3 carbonos y algunas modalidades tienen 2 carbonos (-C=CH). Entre los ejemplos de un alquinilo C2_6 se incluyen, sin limitaciones, etinilo, 1 - propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinílo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, y sim ilares. El término alquinilo C2_6 incluye di y trunos. El término "amino" se refiere al grupo -N H2. El térm ino "arilo" se refiere a un radical de anillo aromático que contiene anillos de 6 a 1 0 carbonos. Entre los ejemplos se incluyen fenilo, naftilo, y similares. El término "arilcarbonilo" se refiere a un grupo arilo junto directamente al carbono de un grupo carbonilo, en donde arilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluye fenilcarbonilo (o también se denomina benzoílo), naftalen-1 -carbonilo, naftalen-2-carbonilo, y similares. El término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo junto directamente a un átomo de oxígeno [es decir, aril— O—] en donde arilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, fenoxi , naftalen-1 -iloxilo, naftalen-2-ilox¡, y similares. El término "ariisulfonilo" se refiere a un grupo arilo junto directamente al azufre de un grupo sulfonilo [es decir, -S(=O)2-] en donde arilo tiene la misma definición como se describe en la presente.
Entre los ejemplos se incluye bencensulfonilo, naftalen-1 -sulfonilo, naftalen-2-sulfonilo, y similares. El térm ino "alcoxi d_6carbonilo" se refiere a un grupo alcoxi junto directamente al carbono de un carbonilo y se puede representar por la fórmula -C(=O)O-alquiloC1_6, en donde el grupo alquilo d_6 es como se define en la presente. En algunas modalidades, el grupo alcoxi d-ecarbonilo se une además a un átomo de nitrógeno y juntos forman un grupo carbamato (por ejemplo, NC(=O)O-alq uilo d_6). Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, t-butoxícarbonilo, n-pentoxicarbonilo, iso-pentoxicarbonilo, t-pentoxicarbonilo, neo-pentoxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, y similares. El término "carbamimidoílo" se refiere a un grupo de la siguiente fórmula química: El término "carboxamida" se refiere al grupo -C(=O)NH2. El término "carboxí" o "carboxilo" se refiere al grupo -CO2H; también se denomina grupo ácido carboxílico. El término "ciano" se refiere al grupo -CN. El término "cicloalquilo C3_7" se refiere a un radical de anillo saturado que contiene 3 a 7 carbonos; algunas modalidades contienen 3 a 6 carbonos ("cicloalquilo C3_6"); algunas modalidades contienen 3 a 5 carbonos ("cicloalquilo C3_5"); algunas modalidades contienen 3 a 4 carbonos ("cicloalquilo C3_4"). Entre los ejemplos se incluye cíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenilo, ciciohexilo, cicloheptilo, y similares.
El término "cicloalquil C3_7-alquileno-d_3" se refiere a un grupo carbonado divalente de cadena lineal C?_3 unido a un grupo cícloalquilo C3_7. Entre los ejemplos se incluye ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-cíclopropil-etilo, 2— ciclobutil— etilo, 2-ciclopentil-etilo y similares. El término "cicloalcoxi C3_7" se refiere a un cicloalquilo, como se define en la presente, adjunto directamente a un átomo de oxígeno (es decir, -O- cicloalquilo C3_7). Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi y similares. El término "cicloalcoxi C3_7carbonilo" se refiere a un grupo cicloalcoxi C3_7 junto directamente al carbono de un grupo carbonilo y se puede representar por la fórmula: -C(=O)O-cicloalquilo C3_7, en donde el grupo cicloalquilo es como se describe en la presente. En algunas modalidades, el grupo cicloalcoxi C3_7carbonilo está unido a un átomo de nitrógeno y juntos forman un grupo carbamato (por ejemplo, NC(=O)O-cicloalquilo-C3_7). Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, ciclopropoxicarbonílo, ciclobutoxicarbonilo, ciclopentoxicarbonilo y similares. El término "cicloalquileno C3_6" se refiere a un radical divalente cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como se define en la presente, que contiene 3 a 6 carbonos; algunas modalidades contienen 3 a 5 carbonos; algunas modalidades contienen 3 a 4 carbonos. En algunas modalidades, los dos grupos unidos están sobre el mismo carbono, por ejemplo: En algunas modalidades, los dos grupos unidos están en diferentes carbonos. El término "didialquil d-eamino" se refiere a un amino sustituido con dos de los mismos o diferentes radicales alquilo d_6 en donde radical alquilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Algunos ejemplos incluyen, sin limitaciones, dimetilamíno, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etílpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares. El término "dialquil d_6carboxamida" se refiere a dos radicales alq uilo d_6 iguales o diferentes juntos a un grupo amida, en donde alquilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Una dialq uil d-ßcarboxamida se puede representar con los siguientes grupos: en donde d_6 tiene la m isma definición como se describe en la presente. Entre los ejemplos de una dialquilcarboxamida se incluye, sin limitaciones, N .N-dimetilcarboxamida , N-metil-N-etílcarboxamida, N , N-d ietilcarboxamida, N-metil-N-isopropilcarboxamida, y similares. El término "dialquil d-ßsulfonamida" se refiere a dos radicales alquilo d-e, ¡guales o diferentes, junto a un grupo sulfonamida , en donde alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Un d ialquil d-esulfonamida se puede representar por los siguientes g rupos: O O o o S /3 ^- alquilo C 1.6 A 'N" '" alquilo C 1-e alquilo C 1-6 alquilo C Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, dimetilsulfamoílo [- S(=O)2N(CH3)2], etilmetilsulfamoílo, metanosulfonil-metil-amino [-N(CH3)S(=O)2CH3] , etil-metanosulfonil-amino [-N(CH2CH3)S(=O)2CH3] y similares. El término "dialquil d_6tiocarboxamido o dialquil C1.6 tiocarboxamida" se refiere a dos radicales alquilo d-ß, iguales o diferentes, junto a un grupo tioamida, en donde alq uilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Un dialquil C?_6 tiocarboxamida se puede representar por los siguientes grupos: . . alquilo C ,,.6 alquilo alquilo C 1.6 Entre los ejemplos de dialquiltiocarboxamida se incluyen, sin limitaciones, N,N-d i meti I tiocarboxamida , N-metil-N-etiltiocarboxamída , y similares. El término "guanidina" se refiere a un grupo con la sig uiente fórmula química: El término "haloalcoxi d-ß" se refiere a un haloalquilo, como se define en la presente, que está directamente asociado a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitaciones, difluorometoxi, trífluorometoxi (OCF3), 2,2,2-trifluoroetoxi , pentafluoroetoxi, y similares. El término "haloalquilo d-e" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, en donde el alquilo es sustituido con un halógeno hasta totalmente sustituido, haloalquilo totalmente sustituido se puede representar por la fórmula CnL2n + 1 en donde L es un halógeno y "n" es 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 y cuando está presente más de un halógeno pueden ser iguales y diferentes y seleccionados del grupo q ue consiste en F, Cl, Br e I , en algunas modalidades, halógeno es F. Entre los ejemplos de grupos haloalquilo se incluyen, sin limitaciones, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trífluoroetilo, pentafluoroetilo, y similares. El término "haloalquil d-ßsulfinilo" se refiere a un radical haloalquilo d_6 directamente junto al azufre de un grupo sulfóxido de la fórmula: -S(=O)-, en donde el radical haloalquilo C?_6 tiene la misma definición como se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, trifluorometilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetílsulfinilo, 2,2— difluoroetilsulfinilo y similares. El término "haloalquil d_6sulfonilo" se refiere a un radical haloalq uilo directamente junto al azufre de un grupo sulfona de fórmula: -S(=O)2_ en donde haloalquilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, trifluorometilsulfonilo, 2,2,2— trifluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo, y similares. E l térm i no " ha loa lq uil d_6t¡o" se refiere a un rad ica l haloa lq uilo directamente junto al azufre en donde el haloalquilo tiene el mismo significado como se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, trifluorometiltio (es decir, CF3S-), 1 , 1 -dífluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, y similares. El término "halógeno" o "halo" se refiere a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "heteroalquileno d_3" se refiere a un alquileno unido a un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- y -NH-. Algunos de los grupos representados entre los ejemplos incluyen, sin limitaciones, los de las siguientes fórmulas: , y similares. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que puede ser un anillo único, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados en donde al menos un carbono del anillo es reemplazado por un heteroátomo seleccionado, sin limitaciones, del grupo que consiste en O, S, N y NH . Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluye, sin limitaciones, piridilo, benzofuranilo, pírazinílo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1 H-benzoimidazol, isoquinolina, quínazolina, quinoxalina, pirrol, indol y similares. Otros ejemplos incluyen, sin limitaciones, grupos heteroarilo de la TABLA 3, TABLA 4 y similares.
El término "heteroarilalquileno d_3" se refiere a un heteroarilo directamente junto a un grupo alquileno, en donde heteroarilo y alquileno son iguales al que se describe en la presente . Entre los ejemplos de un heteroarilalquileno d_3 se incluye, sin limitaciones, isoxazol-3-ilmetilo, isoxazol-4-ilmetilo, ¡soxazol-5-ilmetílo, 2-isoxazol- 3— i I— eti lo, 2-isoxazol-4-il-etílo, 2-isoxazol-5,-il-etilo, [1 ,2,4]oxadiazol- 3-ilmetilo, [1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetilo, 2-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il-etilo, 2- [1 ,2,4]-oxadíazol-5-il-etilo y similares. El término "heteroarilcarbonilo" se refiere a un grupo heteroarilo junto directamente al carbono de un grupo carbonilo, en donde heteroarilo tiene la misma definición como se describe en la presente.
Entre los ejemplos se incluye [1 ,2,4]oxadiazol-3-carbonílo, [1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonílo, isoxazol-3-carbonilo, isoxazol-4-carbonílo, isoxazol-5-carbonilo, furan-2-carbonilo, furan-3-carbonilo, o furan-4-carbonilo, furan-5-carbonilo, tiofen-2-carbonilo, tiofen-3-carbonilo, piridin— 2— carbonilo, piridin-3-carbonilo, pirídin-4-carbonílo, y similares. El término "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo junto directamente a un átomo de oxígeno [es decir, heteroaril-O-] en donde heteroarilo tiene la misma definición como se describe en la presente.
Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, [1 ,2,4]oxad iazol-3-ilox¡, [1 ,2,4]oxad iazol-5-iloxi, isoxazol-3-iloxi , isoxazole-4-iloxi , ¡soxazol-5-iloxí, furan-2-ilox¡, furan-3-iloxi, tiofen— 2— iloxi , tiofen— 3— iloxi, piridin— 2— iloxi, piridin— 3— iloxi, piridin-4-íloxi, y similares. El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a un g rupo heteroarilo junto d irectamente al azufre del grupo sulfonílo [es decir, -S(=O)2_] en donde heteroarilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, [1 ,2,4]oxadiazol-3-sulfonilo, [1 ,2,4]oxadiazol-5-sulfonílo, isoxazol-3-sulfonilo, isoxazol-4-sulfonilo, isoxazol-5-sulfonilo, furan-2-sulfonilo, furan-3-sulfonilo, tiofeno-2-sulfonilo, tiofeno-3-sulfonilo, piridin— 2— sulfonilo, piridin-3-sulfonilo, piridin-4-sulfonilo, y similares. El término "heterocíclico" se refiere a un anillo carbonado no aromático (es decir, cicloalquilo o cicloalquenilo, como se define en la presente) en donde uno, dos o tres carbonos del anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado, sin limitaciones, del grupo que consiste en -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2_ y -NH- y los átomos de carbono del anillo son opcionalmente sustituidos con oxo o tiooxo, en consecuencia forman un grupo carbonilo o tiocarbonilo, respectivamente. El grupo heterocíclico puede ser un anillo que contiene 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Los ejemplos de un grupo heterocíclico incluyen sin limitaciones aziridin— 1 — ilo, aziridin— 2— ilo, azetidin-1 -ilo, azetidín-2-ilo, azetidín-3-ilo, piperidin— 1 — ilo, piperidín-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperazín-1 -ilo, piperazin-4-ilo, pirrolidin— 1 —ilo, pirrolidin— 3— ilo, [1 ,3]-dioxolan-2-ilo, y similares. Se muestran ejemplos adicionales de grupos heterocíclico en la TABLA 2 siguiente: TABLA 2 Se entiende que cualquiera de los grupos heterocíclícos que se muestran en la presente se puede unir a cualquier carbono del anillo o nitrógeno del anillo, como lo permite la fórmula respectiva, a menos que se especifique otra cosa. Por ejemplo, un grupo 2,5-dioxo-imidazolidinilo se puede unir al carbono del anillo o a cualquiera de los nitrógenos del anillo, para dar las siguientes fórmulas, respectivamente: El término "heterocíclícocarboxamida" o "heterocíclicarboxamido" se refiere a un grupo heterocíclico, como se define en la presente, que tiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo y el nitrógeno del anillo se une directamente al carbono de un grupo carbonilo grupo que forma una amida. Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, O V*Q **Q ^QH >X y similares. El término "heterocíclicosulfonilo" se refiere a un grupo heterocíclico grupo, como se define en la presente, que tiene al menos un nitrógeno del anillo y el nitrógeno del anillo está unido directamente al azufre de un grupo -S(=O)2_ que forma un grupo sulfonamída. Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, y similares. El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH. El término "hidroxilamino" se refiere al grupo -NHOH. El término "nitro" se refiere al grupo -NO2. El término "oxo" se refiere generalmente a un doble enlace de oxígeno; en general "oxo" es una sustitución en un carbono y juntos forman un grupo carbonilo. El término "oxocicloalquilo C3_6" se refiere a un cicloalquilo C3_6, como se define en la presente, en donde 1 ó 2 de los carbonos del anillo se sustituye con un grupo oxo, por lo que se forma un grupo carbonilo. Entre los ejemplos de grupos oxocícloalquilo se incluyen, sin limitaciones, 2-oxociclobutílo, 3-oxociclobutilo, 3-oxociclopentilo, 3-oxociclohexilo, 2-oxociclohexílo, 4-oxociclohexilo, y similares y se representan por las siguientes estructuras, respectivamente: El término "fenoxi" se refiere al grupo C6H5O-. El término "fenilo" se refiere al grupo C6H5_. El término "sulfonamida" se refiere al grupo -S(=O)2NH2. El término "ácido sulfónico" se refiere al grupo -SO3H . El término "tiol" se refiere al grupo -SH. COMPOSICIÓN significa un material que comprende al menos dos compuestos o dos componentes; por ejemplo y sin limitaciones, una composición farmacéutica es una composición que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. EFICACIA DEL COMPUESTO significa una medición de la capacidad de un compuesto para inhibir o estimular la función del receptor, en oposición a la afinidad de unión al receptor. PONER EN CONTACTO significa juntar los residuos indicados, en un sistema in vitro o un sistema ¡n vivo. En consecuencia, "poner en contacto" un receptor RU P3 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, por ejemplo un humano, en donde un receptor RUP3, además de, por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o más purificada que contiene un receptor RUP3.
EN NECESIDAD DE TRATATAMIENTO. Tal como se usa en la presente se refiere a un juicio realizado por un prestador de salud (por ejemplo médico, enfermera, practicante de enfermería , etc. en el caso de humanos; veterinario en el caso de animales, incluso mam íferos no humanos) que un individuo o un animal requiere o se beneficiaría con el tratamiento. Este juicio se realiza en base a diversos factores q ue forman parte de la pericia del prestador de salud, pero eso incluye el conocimiento de que el individuo está enfermo o se enfermará, como consecuencia de una enfermedad, condición o trastorno que se puede tratar con los compuestos de la invención. El término "tratamiento" también se refiere a la alternativa de "profilaxis. " Por lo tanto, en general, "en necesidad de tratamiento" se refiere al juicio del prestador de salud de que el individuo realmente está enfermo, en consecuencia, los compuestos de la presente invención se usan para aliviar, inhibir o reducir la enfermedad, condición o trastorno. Además, la frase también se refiere, como alternativa, al juicio del prestador de salud de que el individuo se enfermará. En este contexto, los compuestos de la invención se usan en forma protectora o preventiva . Individuo, tal como se usa en la presente, se refiere a cualq uier animal , incluso mam íferos, de preferencia ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado bovino, ganado ovino, caballos o primates y con mayor preferencia humanos. Inh ibir o que Inhibe, en relación con el término "respuesta" significa que una respuesta disminuye o se previene en presencia de un compuesto, en oposición a la ausencia del compuesto.
Agonistas Inversos significa residuos que se unen a la forma endógena del receptor o a la forma constitutiva activada del receptor y que inhibe la respuesta intracelular basal iniciada por la forma activa del receptor por debajo del nivel normal de base de la actividad observada en ausencia de agonistas o agonistas parciales o disminuye la unión de GTP a las membranas. De preferencia , la respuesta intracelular de base está inhibida en presencia del agonista inverso en al menos 30%, con mayor preferencia en al menos 50% y con mayor preferencia en al menos 75% , comparado con la respuesta basal en ausencia del agonista inverso. Ligando significa una molécula endógena específica para un receptor endógeno natural. Tal como se usa en la presente, los términos MODULAR o QUE MODULA significan la referencia a un aumento o disminución en cantidad , calidad, respuesta o efecto de una actividad , función o molécula en particular. Composición Farmacéutica significa una composición que comprende al menos un ingrediente activo, por lo que la composición es susceptible de ser investigada respecto de un resultado eficaz específico en un mamífero (por ejemplo, sin limitaciones, un humano). Los expertos en la técnica comprenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un ingrediente activo tiene el resultado eficaz buscado, en base a las necesidades del artesano. Cantidad Terapéuticamente Efectiva, tal como se usa en la presente se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que desencadena la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individuo o humano buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye uno o más de los siguientes: (1 ) Prevención de la enfermedad; por ejemplo, prevención de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o expresar la patología o sintomatolog ía de la enfermedad, (2) Inhibición de la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o expresa la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo ulterior de la patología y/o sintomatolog ía) y (3) Aliviar la enfermedad; por ejemplo, aliviar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o expresa la patolog ía o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología). Compuestos de la Presente Invención: Un aspecto de la presente invención comprende ciertos derivados de arilos y heteroarilos sustituidos que se muestran en la fórmula (I): (i) o una sal, solvato, hidrato o N-óxido aceptables para uso farmacéutico del mismo; donde Ar, V, Q, , Q2> K, E, , A, , A2, D„ W, X y y Z tienen las mismas definiciones como se describen en la presente, supra e infra. Se aprecia que ciertas propiedades de la invención, que por claridad se describen en el contexto de distintas modalidades, también se pueden proveer en combinación con una única modalidad . Por otra parte, diversas propiedades de la invención que se describen por brevedad en el contexto de una única modalidad, también se pueden proveer por separado o en cualquier sub-combinación adecuada. Tal como se usa en la presente, "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico es reemplazado por un sustituyente o grupo distinto de no-hidrógeno, el sustituyente o grupo distinto de no-hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, entonces se entiende que este grupo también está sustituido con otro sustituyente o grupo. Cuando uno de los grupos qu ímicos de la presente está "sustituido" puede tener hasta la totalidad de la valencia de sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede ser sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, un grupo metileno puede ser sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede ser sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede ser sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 sustituyentes, y similares. De modo similar, "sustituido con uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo con un sustituyente hasta la cantidad total de sustituyentes físicamente permitidos por el grupo. Además, cuando un grupo está sustituido con más de un grupo, éstos pueden ser idénticos o pueden ser diferentes.
Se entiende en la presente que cuando se dice que un residuo es sustituido, se entiende que residuo es un recitado en la lista de variables precedente. Por ejemplo, cuando un grupo alquilo d_6 está sustituido con un sustituyente seleccionado de otro alquilo d_6 y otros sustituyentes, subsecuente al término de "en donde alquilo d_6 está además opcionalmente sustituido" se refiere al sustituyente alquilo d-6 inmediatamente precedente, en oposición al grupo alquilo d_6 original; de modo tal que el alquilo d-ß original puede estar sustituido con otro alquilo d-6 que en sí mismo es además opcionalmente sustituido. Se entiende y aprecia que los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros q uirales y en consecuencia pueden existir como enantiómeros y/o diasteroisómeros. Se entiende que la invención se extiende y comprende a todos estos enantiómeros, diasteroisómeros y sus mezclas, que incluyen, sin limitaciones, los racematos. En consecuencia, algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de fórmula (I) y las fórmulas usadas en esta memoria descriptiva que son R enantiómeros. Además, algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de fórmula (I) y fórmulas usadas en esta memoria descriptiva que son S enantiómeros. Cuando hay más de un centro quiral, por ejemplo dos centros quirales, entonces, algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos que son enantiómeros RS o SR. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención son enantiómeros RR o SS. Se entiende que los compuestos de fórmula (I) y fórmulas usadas en esta memoria descriptiva pretenden representar todos los enantiómeros y sus mezclas, a menos que se establezca o demuestre lo contrarío. Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas tales como tautómeros ceto-enólicos y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o cerrarse estéricamente en una forma por sustitución adecuada. Se entiende que las diversas formas tautoméricas están dentro del alcance de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los compuestos intermediarios y/o finales. Los isótopos incluyen los átomos con el mismo número atómico, pero distinto número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. En algunas modalidades, heteroarilo se refiere a grupos heteroarilo de 5 miembros. En algunas modalidades, heteroarilo se refiere a anillos aromáticos que contienen heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste en las siguientes fórmulas: TABLA 3 en donde el heteroarilo de 5 miembros está unido en cualquier posición disponible del anillo, por ejemplo, un anillo imidazolílo se puede unir a uno de los nitrógenos del anillo (es decir, grupo imidazol-1 -ilo) o en uno de los carbonos del anillo (es decir, grupos imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imiadazol-5-ilo). En algunas modalidades, heteroarilo se refiere a un heteroátomo de 6 miembros que contienen anillos aromáticos seleccionados del grupo que consiste en las siguientes fórmulas: TABLA 4 donde el grupo heteroarilo está unido a cualquier carbono del anillo. En algunas modalidades, A, y A2 son ambos -CH2- y cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, 1 ó 2 sustituyentes de Ai y 1 ó 2 sustítuyentes de A2) seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_6, alcoxi C?_6 y carboxi. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde AT y A2 son ambos -CH2-, que forman un anillo de cuatro miembros y cada A y A2 es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo. En algunas modalidades, A y A2 son ambos -CH2- y se pueden representar por la fórmula (Ib) como se ilustra a continuación: donde cada variable en la fórmula (Ib) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, AT es -CH2- y A2 es -CH2CH2- y cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, 1 ó 2 sustituyentes de A, y 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes para A2) seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo d-ß, alcoxi d-ß y carboxi. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde A1 es -CH2- y A2 es -CH2CH2-, que forman un anillo de cinco miembros y AT es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo y A2 está opcíonalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos metilo. En algunas modalidades, A-, es -CH2- y A2 es -CH2CH2- y se puede representar por la fórmula (Id) como se ilustra a continuación: (Id) donde cada variable en la fórmula (Id) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, A y A2 son ambos -CH2CH2- y cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes para A, y 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes para A2) seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_6, alcoxi C?_6 y carboxi. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Ai y A2 son ambos -CH2CH2_, q ue forman un anillo de seis miembros y cada Ai y A2 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos metilo. En algunas modalidades, Ai y A2 son ambos -CH2CH2- y se puede representar por la fórmula (If) como se ilustra a continuación: (H> en donde cada variable en la fórmula (If) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, Ai es -CH2CH2_ y A2 es -CH2CH2CH2_ y cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes para A, y 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes para A2) seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_6, alcoxi d-e y carboxi. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Ai es -CH2CH2_ y A2 es -CH2CH2CH2_, que forma un anillo de siete miembros y cada A-i y A2 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos metilo. En algunas modalidades, Ai es -CH2CH2_ y A2 es -CH2CH2CH2_ y se puede representar por la fórmula (Ih) como se ilustra a continuación : (Ib) en donde cada variable en la fórmula (Ih) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, A1 y A2 son ambos -CH2CH2CH2- y cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes para Ai y 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes para A2) seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_6, alcoxi C?_6 y carboxi. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde A, y A2 son ambos -CH2CH2CH2_, que forman un anillo de ocho miembros y cada A, y A2 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos metilo. En algunas modalidades, A, y A2 son ambos -CH2CH2CH2_ y se puede representar por la fórmula (Ij) como se ilustra a continuación: aí) en donde cada variable en la fórmula (Ij) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde A es -CH2- y A2 es =CHCH2_; o Ai es -CH2CH2_ y A2 es =CH-; y cada Ai y A2 es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos metilo como se permite. En algunas modalidades, Ai es -CH2_ y A2 es =CHCH2_; o A, es -CH2CH2_ y A2 es = CH- y puede ser representado por las fórmulas (Ik) e (Im), respectivamente, como se ilustra a continuación: Ar en donde cada variable de las Fórmulas (Ik) y (Im) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Ai es -CH2CH2_ y A2 es =CHCH2_; y Ai está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos de metilo y A2 es opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos de metilo. En algunas modalidades, A, es -CH2_CH2 y A2 es =CHCH2_ y puede representarse por la fórmula (lo) como se ilustra a continuación: (lo) en donde cada variable en la fórmula (lo) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Ai es -CH2CH2_ y A2 es =CHCH2CH2_; o A, es -CH2CH2CH2_ y A2 es =CHCH2_; y cada A y A2 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos metilo. En algunas modalidades, Ai es -CH2CH2_ y A2 es =CHCH2CH2_; o A es -CH2CH2CH2_ y A2 es =CHCH2_; y puede representarse por las fórmulas (Iq) y (Is), respectivamente, como se ilustra a cont ruación: Pq) (Ja) donde cada variable de las fórmulas (Iq) y (Is) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Ai es -CH2CH2CH2_ y A2 es =CHCH2CH2_ y cada A-t y A2 es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos metilo. En algunas modalidades, Ai es -CH2CH2CH2_ y A2 es =CHCH2CH2_ y se puede representar por la fórmula (lu) como se ilustra a continuación: (I ) en donde cada variable de la fórmula (lu) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde es un enlace simple. En algunas modalidades, compuestos de la presente invención se pueden representar por la fórmula (Iw) como se ilustra a continuación : (ta) en donde cada variable de la fórmula (Iw) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde es un doble enlace. Se entiende que cuando es un doble enlace entonces E es C (es decir, átomo de carbono) y E no es N (es decir, un átomo de nitrógeno). Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde K está ausente. En algunas modalidades, compuestos de la presente invención se puede representar por la fórmula (ly) como se ilustra a continuación: (ly) en donde cada variable de la fórmula (ly) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, K es C3_6 cicloalquileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_6, alcoxi C?_6, carboxi, ciano y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde K es cicloalquileno C3_6. En algunas modalidades, K se selecciona del grupo que consiste en ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno y ciclohexileno. En algunas modalidades, K es ciclobutileno. En algunas modalidades, K es ciclopropileno. En algunas modalidades, compuestos de la presente invención se puede representar por la fórmula (lia) como se ilustra a continuación: en donde cada variable de la fórmula (Na) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde K es un grupo alquileno d_3 cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independ ientemente del grupo q ue consiste en alq uilo C?_6, alcoxi C?_6, carboxi, ciano y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde K es alquileno C?_3 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_ß, alcoxi C?_6, carboxi, ciano y halógeno.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde K es -CH2CH2_ opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_6, alcoxí d_6, carboxi, ciano y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde K es -CH2_ opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo d_ , alcoxi d-ß, carboxi, ciano y halógeno. En algunas modalidades, K es -CH2_. En algunas modalidades, compuestos de la presente invención se pueden representar por la fórmula (Me) como se ilustra a continuación: (He) en donde cada variable de la fórmula (Me) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde V está ausente. En algunas modalidades, compuestos de la presente invención se pueden representar por la fórmula (Me) como se ilustra a continuación: (lie) en donde cada variable de la fórmula (Me) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades , V es heteroalquileno d-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independ ientemente del grupo que consiste en alq uilo d_3, alcoxi d_6, carboxi, ciano, haloalquilo C?_3 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde V es heteroalq uileno C?_3 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo d-3, alcoxi d_6, carboxi, ciano, haloalquilo d_3 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde V es -OCH2CH2- opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo d_3 > alcoxi d_6, carboxi, ciano, haloalq uilo d_3 y halógeno. En algunas modalidades, V es -OCH2CH2_ y se puede representar por la fórmula (llg) como se ilustra a continuación: (??g) en donde cada variable de la fórmula (llg) tiene el mismo significado como se describe en la presente , supra e infra. En algunas modalidades, V es alquileno d_3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_3, alcoxi d_6, carboxi, ciano, haloalquilo C?_3 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde V es alquileno C?_3 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_3, alcoxi C?_6, carboxi, ciano, haloalquilo C?_3 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde V es -CH2_ opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_3, alcoxi d_6, carboxi, ciano, haloalquilo C?_3 y halógeno.
En algunas modalidades, V es -CH2_ y se puede representar por la fórmula (lli) como se ilustra a continuación: (Ili) en donde cada variable de la fórmula (ll i) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Q es NR4. En algunas modalidades, Qi es NR4 y se puede representar por la fórmula (llk) como se ilustra a continuación: (Hk) en donde cada variable de la fórmula (llk) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R4 es H o alquilo C?_6. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R4 es H . Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R4 es cicloalquilo C3_7. En algunas modalidades, R4 es ciclopropilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R4 es alquileno C?_3-cicloalquilo-C3_7. En algunas modalidades, R4 es ciclopropilmetilo (es decir, cC3H5CH2_). Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Qi es O. En algunas modalidades, Qi es O y se puede representar por la fórmula (llm) como se ilustra a continuación: en donde cada variable de la fórmula (llm) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, Qi es S. En algunas modalidades, Qi es S(O), también representado como -S(=O)-. En algunas modalidades, Qi es S(O)2, también representado como -S(=O)2-. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Q2 está ausente. En algunas modalidades, Q2 está ausente y puede representarse por la fórmula (lio) como se ilustra a continuación: en donde cada variable de la fórmula (lio) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Q2 es N R5. En algunas modalidades, Q2 es NR5 y e puede representarse por la fórmula (Mq) como se ¡lustra a continuación: en donde cada variable de la fórmula (Mq) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R5 es H , alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7 o cicloalquil C3_7alquileno-C?_3. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R5 es H . Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Q2 es O. En algunas modalidades, Q2 es O y se puede representar por la fórmula (lis) como se ¡lustra a continuación: (Os) en donde cada variable de la fórmula (lis) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, W es N. En algunas modalidades, W es CH. En algunas modalidades, X es N. En algunas modalidades, X es CR6. En algunas modalidades Y es N. En algunas modalidades Y es CR7. En algunas modalidades, Z es N . En algunas modalidades, Z es CR8. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde W es CH ; X es N o N-óxido; Y es CR7; y Z es N o N-óxido. En algunas modalidades, W es CH ; X es N; Y es CR7; y Z es N; y puede representarse por la fórmula (Mu) como se ilustra a continuación: .
(OH) en donde cada variable de la fórmula (Mu) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde W es CH; X es N o N-óxido; Y es CR7; y Z es CR8. En algunas modalidades, W es CH; X es N; Y es CR7; y Z es CR8; y puede representarse por la fórmula (llw) como se ilustra a continuación: en donde cada variable de la fórmula (llw) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde W es CH ; X es CR6; Y es CR7; y Z es N o N-óxido. En algunas modalidades, W es CH; X es CR6; Y es CR7; y Z es N; y puede representarse por la fórmula (My) como se ilustra a continuación: - (py) en donde cada variable de la fórmula (lly) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde W es N o N-óxido; X es CR6; Y es CR7; y Z es CR8. En algunas modalidades, W es N; X es CR6; Y es CR7; y Z es CR8; y puede representarse por la fórmula (Illa) como se ilustra a continuación: (Ula) en donde cada variable de la fórmula (Illa) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde W es CH ; X es CR6; Y es N o N-óxido; y Z es CR8.
En algunas modalidades, W es CH; X es CR6; Y es N; y Z es CR8; y puede representarse por la fórmula (lile) como se ilustra a continuación: (ipc) en donde cada variable de la fórmula (lile) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C?_6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R6 es H. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R7 se selecciona del grupo q ue consiste en H , alq uilo d_6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R7 es H . Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en H , alquilo d_6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R8 es H. En algunas modalidades, X es CH . En algunas modalidades Y es CH . En algunas modalidades, Z es CH . Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde W e Y son ambos CH y X y Z son ambos N . En algunas modalidades, W e Y son ambos CH y X y Z son ambos N ; y puede representarse por la fórmula (lile) como se ilustra a continuación: OTIe) en donde cada variable de la fórmula (lile) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde E es N. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde E es C (es decir, a átomo de carbono). Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde E es CR3. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde E es CH. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde D es CR? R2. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde D es NR2. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde E es N y D es CR? R2. En algunas modalidades, Ri es H . Algunas modalidades de la presente invención se pueden representar por la fórmula (Illg) como se ilustra a continuación: <mg) en donde cada variable en la fórmula (lllg) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde E es CR3 y D es NR2. Algunas modalidades de la presente invención se pueden representar por la fórmula (lili) como se ilustra a continuación: (mi) en donde cada variable de la fórmula (lili) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C?_6, arílo, ariloxí, heteroarilo y heteroariloxi; en donde R2 es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi C?_6, alquilo d_6, alquilamino C?_6, amino, dialquil C?_6amino, alcoxí ci-ecarbonílo, carboxi, halógeno y heteroarilo y en donde alquilo C?_6 es además opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_6amino, dialquil C?_6amino, cicloalquilo C3_6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es alquilo C?_6 opcionalmente sustituido, alcoxi C?_6carbonilo o carboxi. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es etoxicarbonilmetilo (es decir, -CH2CO2Et) o carboximetilo (es decir, -CH2CO2H). Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es arilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi d_6 y alquilo d_6. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es 4-isopropil-fenilo, 4-isobutil-fenilo o 4-isopropoxi-fenilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es ariloxi opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 halógenos. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es 3-fluoro-fenoxi.
En algunas modalidades R2 es un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo pero no limitado a los que se muestran en la TABLA 3, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C?_6, aciloxí C?_6, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, alquilo C?_6, alquil d-eamino, alquil C?_6carboxamida, alquinilo C2_6, alquil C?_6sulfonamida, alquil d-esulfinilo, alquil C?_6sulfonilo, alquil C?_ 6tio, alquil C?_6tiocarboxamida, alquil C?_6tioureílo, alquil C?_6ureílo, amino, arilo, dialquil C?_6amino, carboalcoxi C?_6, carboxamida , carboxi, ciano, cícloalquilo C3_6, dialquil C?_6carboxamida, dialquil C?_ 6sulfonamida, dialquil C?_6tiocarboxamida, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, halógeno, haloalquil C?_6sulfinilo, haloalquil C?_6sulfonílo, haloalquil d_6t¡o, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol. En algunas modalidades, E es N , D es CHR2 y R2 es heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, pero no limitado a los que se muestran en la TABLA 3, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de acilo C?_6, aciloxi C?_6, alquenilo C2_6, alcoxi d_6, alquilo C?_6, alquil d_6amino, alquil C?_ ecarboxamída, alquinilo C2_6, alquil C?_6sulfonamida, alquil C?_6sulfinilo, alquil C?_6sulfonilo, alquil d_6tio, alquil C?_6tiocarboxamída, alquil C?_ 6tioureílo, alquil C?_6ureílo, amino, arilo, dialquil C?_6amino, carboalcoxi C?_6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquílo C3-6, dialquil C?_ ecarboxamida, dialquil C?_6sulfonamida, dialquil d-etiocarboxamida, haloalcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, halógeno, haloalquil C?_6sulfinílo, haloalquil d_6sulfon¡lo, haloalquil C?_6tio, heterocíclíco, heteroarilo, hídroxílo, hidroxilamino, nitro y tiol. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo d-ß y heteroarilo y en donde alquilo d_6 es además opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquil C?_6amino, dialquil C?_6amino y cícloalq uilo C3_6.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es 3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-isobutil— [1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-dimetilaminomet¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-ciclopropilmetil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo ó 3— piridin— 2— il— [1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es heteroariloxí opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi d-ß- Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es 5-isopropoxí-pir¡din-2-ílox¡. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es arilo, arilcarbonilo, alcoxi d_6carbonilo, cicloalcoxi C3_7carbonilo, heteroarilo y heteroarilcarbonilo; en donde cada R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C?_6, aciloxi C?_6, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, alquilo C?_6, alquil C?_6amino, alquil C?_6carboxamida, alquínilo C2_6, alquil d-ßsulfonamida, alquil d_ 6sulfinilo, alquil d_6sulfonilo, alquil C?_6tío, alquil d-etiocarboxamida, alquil C?_6tioureílo, alquil C?_6ureílo, amino, arilo, dialquil d-eamino, carboalcoxi d-ß, carboxamida, carboxi, ciano, C3_6 cicloalquílo, dialquil Ci-ecarboxamida, dialquil C?_6sulfonamida, dialquil C?_6tiocarboxamida, haloalcoxi C?_6, haloalquilo d-e, halógeno, haloalquil C?_6sulfinilo, haloalquil d-ßsulfonílo, haloalquil C?_6tío, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es arilo, arilcarbonilo, alcoxi C?_6carbonilo, cícloalcoxi C3_7carbonilo, heteroarilo y heteroarilcarbonilo; donde cada R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C?_6, alcoxi d_6, alquilo C _6, alquil C?_6amino, alquil C?_6carboxamida, alquil C?_6sulfonilo, dialquil C?_6amino, carboxamida, carboxi, cíano, haloalcoxí d_6, haloalquilo C?_6, halógeno, haloalquil d_6sulfon¡lo, heterocíclico e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C?_6, arilo, arilcarbonilo, alcoxi d_6 carbonilo, cicloalcoxi C3_ 7carbonilo, heteroarilo, heteroarilalquileno C?_3, heteroarilcarbonílo y heteroariloxi, en donde cada R2 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo d_6, alcoxi d_6carbon¡lo, carboxi, cicloalquilo C3_6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es alcoxi C?_6carbonilo, alcoxi C?_6carbonilo sustituido con cicloalquilo C3_6 o cicloalcoxí C3_7carbonilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es ter-butoxicarbonilo, isobutoxícarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclopropílmetoxicarbonilo, 3-metíl-butoxicarbonílo, ciclobutoxicarbonilo o 1 -etíl-propoxicarbonilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es heteroarilcarbonílo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustítuyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo C?_6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en 5— butil— piridin— 2— carbonilo, 6-cloro-piridin-2-carbonílo, 6-bromo-pirídin-2-carbonílo, 6-metil-pirídin-2-carbonilo, 6-fluoro-píridín-2-carbonilo, piridin-2-carbonilo, 5-bromo-piridin-3-carbonilo, 5-metil-piridin-3-carbonilo y 5,6-dicloro-pirídin-3-carbon¡lo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo C?_6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es 5— fluoro— piridin— 2— ¡lo, 5-ísopropoxi-pirídin-2— ilo ó 3-isopropíl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es heteroarilalquíleno C?_3 opcionalmente sustituido con 1 , 2 0 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C?_6. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es 3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetilo ó 2- (3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-íl)-etilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi d_6 carbonilo o carboxi.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es etoxicarbonílmetilo (-CH2CO2Et), carboxímetilo (-CH2CO2H), 2-etoxicarbonil-etilo (-CH2CH2CO2Et) o 2-carboxi-etilo (-CH2CH2CO2H). Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es arilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos alcoxi C?_6. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R2 es 4-isopropoxi-fenilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Ar es arilo o heteroaplo opcionalmente sustituido con R9, Río, Ri i i ?2 y Ri3- Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Ar es fenilo opcíonalmente sustituido con R9, R10, R1 1 , R? 2 y R1 3. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Ar se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolilo, quínolinilo, benzotiazolílo, tienilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, tiazolilo, 5-oxo-4,5-díhidro-1 H-pirazolilo, isoxazolilo y [1 ,3,4]tiadiazolilo o su N-óxido. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Ar se selecciona del grupo que consiste en piridin— 2— ilo, piridin— 3— ilo, piridin— 4— ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol- 3— ilo. quinolín-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ílo, 1 H-pirazolo[3,4-b]pirid in-3-ilo, tiazol-2-ilo, 5-oxo-4,5-díhidro-1 H-pirazol- 3— tío. isoxazol-4-ílo y [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo o su N-óxído. Algunas modalidades de la presente invención se pueden representar por la fórmula (lllk) como se ilustra a continuación: en donde cada variable de la fórmula (lllk) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se pueden representar por la fórmula (lllm) como se ilustra a continuación: en donde cada variable de la fórmula (lllm) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se pueden representar por la fórmula (lllo) como se ilustra a continuación: no) en donde cada variable de la fórmula (Mío) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R9 es acilo C?_6, acil C?_6sulfonamida, alcoxi C?_6, alq uilo C?_6, alquil d_6amino, alquil C?_6carboxamida, alquinílo C2_6, alquil C?_6sulfonamida, alquil C?_6sulfinilo, alquil C?_6sulfonilo, alquil C?_ 6tío, amino, arílo, arilsulfonílo, dialquíl C?_6amíno, carbamimídoílo, alcoxi C?_6carbonilo, carboxamída, carboxi, ciano, cicloalcoxi C3_6, cicloalquilo C3_6, dialquil d-6Sulfonam¡da, guanídina, haloalcoxi C?_6, haloalquilo Ci-6, halógeno, haloalquil d_6sulfon¡lo, heteroarilo, heteroarilcarbonílo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, heterocíclicosulfonilo, hidroxilo, sulfonamida y tiol; en donde alcoxi C?_6, alquilo C?_6, alquil C?_6amino, amino, arilo, carbamimidoílo, heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo d_6, alquinílo C2_6, alquil d_6sulfonamida, alquil C?_6sulfonilo, amino, arilo, cicloalquilo C3_6, dialquil d-eamíno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico e hidroxílo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R9 es alquilo d_6 opcíonalmente sustituido con acil Ci-esulfonamida. En algunas modalidades, R9 es: acetilsulfamoil-metilo [es decir -CH2S(=O)2NHC(=O)CH3] , propionilsulfamoil-metilo [es decir -CH2S(=O)2NHC(=O)CH2CH3], 2-acetilsulfamoil-etilo [es decir -CH2CH2S(=O)2NHC(=O)CH3] , o 2-propionilsulfamoil-etilo [es decir -CH2CH2S(=O)2NHC(=O)CH2CH3].
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Ri 0, Rn , R?2 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alcoxí d_6, alquilo C?_6, alquil C?_6amino, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C?_6, haloalquil Ci-esulfonilo, e hidroxilo; o dos grupos R10, Rn , R?2 y R13 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclíco de 5 ó 6 miembros, en donde este grupo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R9 es acilo d_6, acil C?_6sulfonamida, alcoxí C?_6, alquilo d_6, alquil C?_6amino, alquil d-ecarboxamida, alquil C?_ 6sulfonamida, alquil d_6sulf¡n¡lo, alquil C?_6sulfonilo, alquil d_6tio, amino, dialquil C?_6amino, carbamimidoílo, alcoxi C?_6carbonilo, carboxi, ciano, cicloalcoxi C3_6, dialquil C?_6sulfonamida, guanidina, halógeno, haloalquil C?_6sulfonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterocíclícosulfonilo, hidroxilo, sulfonamida y tiol; en donde alcoxi C?_6, alquilo C?_6, alquil d_6amino, amino y carbamimídoílo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo d_6, alquinilo C2_6, alquil d_6sulfonilo, amino, arilo, cicloalquilo C3_6, heteroarilo, heterocíclíco e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R9 es acilo C?_6, acil C?_6sulfonamida, alcoxi C?_6, alquilo C?_6, alquil C?_6amino, alquil C?_6carboxamida, alquil C?_ 6sulfonamida, alquil C?_6sulfinilo, alquil d_6tio, amino, carbamimidoílo, alcoxi C?_6carbonilo, carboxi, ciano, dialquil C?_6sulfonamida , halógeno, haloalquil C?_6sulfonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonílo, heterocíclicosulfonílo, hidroxilo y sulfonamida; en donde alquilo C?_6, alquil C?_6amino y carbamimidoílo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_6, alquil d_6sulfon¡lo, amino, heteroarilo, heterocíclico e hidroxilo.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en metanosulfonilo (CH3SO2_), 2-metanosulfonil-etilo (CH3SO2CH2CH2_), acetilsulfamoílo [MeC(=O)NHS(=O)2_], propionilsulfamoílo [EtC(=O)NHS(=O)2_], etilsulfanílo (CH3CH2S-), ¡sopropilsulfanilo [(CH3)2CHS-], etilsulfamoílo (CH3CH2NHSO2_), metílsulfamoílo (CH3NHSO2_), dimetilsulfamoílo [(CH3)2NSO2_], metilsulfamoilmetílo [CH3NHSO2CH2_], sulfamoílo (H2NSO2_), [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilmetilo, 2-[1 ,2,4]triazol-1 — il-etilo, metoxi (CH3O-), 2-oxo-oxazolidin-4-ilmetilo, 1 , 1 -díoxo-1 A6-tíomorfolin-4-¡lmetilo, pirazol-1 — i lo, trifluorometanosulfonilo (CF3SO2_), morfolin-4-sulfonilo, piridin— 2-carbonilo, F, Cl, ciano, Br, carboxi, butirilo [CH3CH2CH2C(=O)-], propoxicarbonilo [CH3CH2CH2OC(=O)-], hidroxi, propilcarbamoílo [CH3CH2N HC(=O)-] , N-hidroxicarbamimidoílo [NH2C(=NOH)-], carbamímidoílo [NH2C(=NH)-], N-etilcarbamimidoílo [CH3CH2NHC(=NH)-] y 2-amino-etilamino [NH2CH2CH2N H-].
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Río, Rn , R?2 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo C?_6, carboxí y halógeno; o dos grupos R10, Rn , R?2 y R13 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo heterocíclico de 5 miembros y está opcionalmente sustituido con halógeno.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R10, Rn , R?2 y R13 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, metoxi (CH3O-), metilo, etilo y carboxi.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Rg se selecciona del grupo que consiste en acil Ci-esulfonamida, alcoxi d_6, alquilo C?_6, alquil d_6amino, alquil C?_ 6carboxamida, alquinilo C2_6, alquil d-ßsulfinílo, alquil C?_6sulfonilo, alquil C?_6tio, amino, dialquíl C?_6amíno, carbamimídoílo, ciano, cicloalcoxí C3_6, guanidína, haloalcoxi C?_6 y halógeno; en donde alcoxi C?_6, alquilo d_6, alq uil C?_6amíno y amino están opcíonalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi d_6, alquilo C?_6, alquinilo C2_6, alquil C?_6sulfonilo, arílo, cicloalquilo C3_6, di-alquilamino C?_6, heteroarilo y heterocíclíco.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en acil Ci-esulfonamida, alcoxi C?_6, alquilo C?_6, alquil d_6amino, alq uil C?_ 6carboxamida, alquinilo C2_6, alquil C?_6Sulfonilo, alquil d_6tio, dialquil C?_6amino, ciano, haloalcoxi C?_6 y halógeno; en donde alcoxi C?_6, alquil C?_6 amino y amino están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo C?_6, di-alquilamino C?_6 y heterocíclico Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Rg se selecciona del grupo q ue consiste en metanosulfonílo (CH3SO2_), ciano, F, Cl, Br, I , metilo, metoxi (CH3O-), etilamino (CH3CH2NH-), etilsulfanílo (CH3CH2S-), isopropilsulfanilo[(CH3)2CHS-], hidroxi, isopropoxi [(CH3)2CHO-], propoxi (CH3CH2CH2O-), dimetilamino [(CH3)2N-], propilamino (CH3CH2CH2NH-), isopropilamino [(CH3)2CHNH-] , acetilamino [CH3C(=O)NH-], piperidin-1 -ílo, trifluorometoxi (CF3O-), oxazol-5-ilo, etinilo (HC=C-), 3-metil-butilamino [(CH3)2CHCH2CH2NH-] , 2-morfolín-4-il-etilamino, acetilsulfamoílo [MeC(=O)NHS(=O)2-] , propionilsulfamoílo [EtC(=O)NHS(=O)2-], tetrahidro-furan-2-ilmetoxí, morfolin-4-ilo, 4-metíl-piperazin-1 -ílo, butílamino, 2— pirrolidin— 1 — il— etoxi, 2-dimetilamino-etox¡, 2-morfolín-4-il-etoxi, morfolin-4-ilamino, 2-metoxi-etilamino y tetrahidro-furan-2-ilmetil-amino. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R10, Rn , R?2 y R13 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo C?_6, ciano, halógeno, haloalcoxi C?_6, e hidroxilo; o dos grupos R10, Rn , R?2 y R13 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cícloalquilo de 5 ó 6 miembros o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde este grupo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con oxo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R10, Rn , R?2 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I , hidroxilo, metoxi (CH3O-), ciano, metilo y trifluorometoxi. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Rg se selecciona del grupo que consiste en acilo C?_6, acil C?_6sulfonamida, alcoxi d-e, alquilo d_6, alquil C?_6amino, alquil d-ecarboxamida, alquil C?_6sulfinilo, alquil C?_6sulfonilo, alquil C?_ 6tío, amino, dialquil d_6am¡no, carbamímidoílo, carboxi, ciano, cicloalcoxi C3_6, guanidína, haloalquilo d_6 y halógeno; en donde , alcoxi C?_6, alquilo C?_6, alquil d_6amino y amino están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo C?_6, alquinilo C2_6, alquil C?_6sulfonílo, arilo, cicloalquilo C3_6, heteroarilo y heterocíclico. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Rg se selecciona del grupo que consiste en acilo d_6, acil d_6 sulfonamida, alcoxí C?_6, alquilo C?_6, alquil C?_6 carboxamida, alquil C?_6 sulfonilo, carboxi, haloalquilo C?_6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en metansulfonilo (CH3SO2_), metoxi (CH3O-), carboxi, acetilsulfamoílo [MeC(=O)N HS(=O)2_], propionilsulfamoílo [EtC(=O)NHS(=O)2_] , acetilamino [CH3C(=O)NH-], F, Cl, Br, metilo y trifluorometilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R?0, Rn , R?2 y R13 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo C?_6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R?0, Rn , R?2 y R13 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en metoxi (CH3O-), metilo, F, Cl y Br. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en acil C?_6sulfonamida, alcoxí C?_6, alquilo C?_6, alquil C?_6amino, alquil C?_ 6carboxamída, alquil C?_6sulfinilo, alquil C?_6sulfonilo, alquil d_6tio, amino, arilo, ariisulfonilo, dialquil C?_6amino, carbamimidoílo, carboxamída, ciano, cícloalcoxi C3_6, guanidina, haloalquilo C?_6, halógeno, heteroarilo y heterocíclico; en donde alcoxi C?_6, alquilo C?_6, alquil C?_6amino, amino y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo C?_6, alquinilo C2_6, alquil d_6sulfonilo, arilo, cicloalquilo C3_6, halógeno, heteroarilo y heterocíclico. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Rg se selecciona del grupo que consiste en acil d-esulfonamida, alcoxi C?_6, alquilo C?_6, alquil d_6amino, alquil C1-6carboxamida, alquil d_6tio, arílo, ariisulfonilo, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3_6, haloalquilo C?_6, halógeno, heteroarilo y heterocíclico; en donde arílo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C?_6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en ciano, F, Cl, Br, acetílamino [CH3C(=O)N H-], metoxi (CH3O-), metilo, propoxi (CH3CH2CH2O-), propilamino (CH3CH2CH2N H-), isopropilamino [(CH3)2CH NH-], fenilo, t-butilo, 4-metilfenilo, etilo, metiisulfanilo (CH3S-), morfolin-4-ilo, bencensulfonilo, trifluorometilo (CF3_), ciclopropilo, carbamoílo [H2NC(O)-], 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 1 -metil-pirrolidin-2-ilo, acetílsulfamoílo [MeC(=O)NHS(=O)2_], propionilsulfamoílo [EtC(=O)NHS(=O)2_] y piridin— 2— ilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R?0, Rn , R?2 y R?3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi d_6 ) alquilo C?_6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde R10, Rn , R?2 y R?3 son independientemente metilo, F o Cl. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos en donde Ar es fenilo y dos grupos Río, Rn , R?2 y R?3 adyacentes junto con los carbonos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, cicloalquenilo de 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros en donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo.
En algunas modalidades, Ar es fenilo y junto con dos grupos Río y Rn adyacentes forman un cícloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, como se representa en la TABLA 5: TABLA 5 en donde "a" es 1 , 2 ó 3 para dar un cicloalquílo de 5, 6 ó 7 miembros que se fusiona con el grupo fenilo, en donde dos de los carbonos del anillo se comparten entre el cicloalquilo y el grupo fenilo. En algunas modalidades, los carbonos de cicloalquílo (es decir, los carbonos que no son aromáticos) de la TABLA 5 son reemplazados por 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados sin limitaciones de O, S y N, en donde N está sustituido con H o alquilo C?_6, en consecuencia forma un grupo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclíco de 5 miembros con el grupo fenilo. En algunas modalidades, el grupo heterocíclico de 5 miembros junto con el grupo fenilo es un grupo 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo o benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 6 miembros con el grupo fenilo. En algunas modalidades, el grupo heterocíclico de 6 miembros junto con el grupo fenilo es un grupo 2,3-dihídro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo ó 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilo.
En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclíco de 7 miembros con el grupo fenilo. En algunas modalidades, el grupo heterocíclico de 7 miembros junto con el grupo fenilo es un grupo 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-7-ilo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos ilustrados en las TABLAS A y B que se muestran a continuación.
TABLA A Además, los compuestos de fórmula (I), tales como los ilustrados en las Tablas A y B, comprenden todas sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, en particular hidratos, de los mismos. En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención es el éster de isopropílíco del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirim¡din-4-iloxi]-p¡peridin-1-carboxílico. En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención no es el éster de isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-meta nosu Ifon ¡l-fenoxi)-pirim id ¡n-4-iloxi]-p¡peridin-1 -carboxí I ico. Métodos Generales Sintéticos La biosíntesis de novo nucleótidos de pirimidina provee precursores esenciales para múltiples eventos relacionados con el crecimiento en eucariontes superiores. Ensamblados a partir de ATP, bicarbonato y glutamina, los nucleótidos uracilo y cítosina son el combustible para la síntesis de ARN , ADN, fosfolípidos, UDP azúcares y glucógeno. En las últimas 2 décadas se ha logrado considerable progreso en la dilucidación de los mecanismos por los cuales se modulan las pirimidinas celulares para cubrir las necesidades de la célula. Estos estudios señalan las crecientes evidencias de cooperación entre las vías de señales clave de la célula y los elementos básicos del metabolismo celular, y sugieren que estos eventos tienen la capacidad de determinar destinos celulares diferenciados, tales como crecimiento, diferenciación y muerte. Como consecuencia de su profunda significación biológica en eucariontes superiores y la utilización del núcleo de pirimidina en diversos fármacos comercializados (Esquema 1 ) y otros compuestos de relevancia médica, las pirímidínas y piridinas desempeñan papeles centrales como quimiotipos en las campañas de descubrimiento de fármacos. Como consecuencia directa, hay gran cantidad de bibliografía científica que describe la construcción sintética, además de la modificación y elaboración química de estas clases de heterociclos.
Esquema 1 tonzi Vlarnina [2] técnica ae la química orgánica ae síntesis, uiertos meioaos para la preparación de los compuestos de la presente invención incluyen , sin limitaciones, los descritos en los Esquemas 2-1 0 establecidos en la sección de especificación. El intermediario común diclorosustítuido 8, usado como punto de inicio para la síntesis de compuestos de la presente invención se puede preparar como se muestra en el Esquema 2. Esto se logra en dos etapas a partir de dialquil Ci-ß-malonato, un dialquíl Ct-6-malonato de particular utilidad es dietilmalonato 5. Ciclación a la 4,6-dihidroxipírimídina 7 se logra al hacer reaccionar 5 con formamidína en presencia de un alcóxido de metal alcalino, al mezclar ei malonato y la totalidad o parte de la formamidina con el alcóxido o con el alcóxido y el resto de la formamida. Se pueden usar reactivos alternativos tales como dimetilmalonato, metóxido de sodio, formamida, en solventes alcohólicos de bajo peso molecular, tales como metanol, etanol, 2-propanol y similares, en la síntesis por calentamiento a un intervalo de temperatura entre aproximadamente 80 a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 30 mín a aproximadamente 90 min, seguido de procesamiento con un ácido mineral. También se puede lograr la preparación de díhidroxípirímidinas mediante microorganismos tales como Rhodococcus (ver como referencia WO970081 52 A1 ). Se puede llevar a cabo la cloración de las posiciones 4 y 6 del anillo para producir el intermediario 8 al hacer reaccionar 7 con un reactivo clorante, tal como fosgeno, POCI3 (como referencia ver A. Gomtsyan y colaborades. , J . Med . Chem. 2002, 45, 3639-3648), cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y por mezclas de los reactivos anteriores, tales como PCI3/POCI3 a temperaturas de reacción elevadas. Esquema 2 acetato de formamidina i Na, EtOH, 0 °C O O X ^Z EtO^^O B ?? ta, 16 h H,N AA ",NH2 HO A W A OH P0CI3 l reflujo 14 h x?_ cr A w A ci Están bien documentadas las reacciones de sustitución térmica convencional aromática de aminas y alcoholes con pirimidinas halogenadas (ver por ejemplo A. G. Arvanitis y colaboradores. , J . Medicinal Chemistry, 1999, 42, 805-818 y sus referencias en el mismo). Por lo general, las reacciones de sustitución nucleofílicas aromáticas (SNAr) de pirimidmas halogenadas deficientes en electrones son rápidas y dan elevados rendimientos. Sin embargo, en ciertos casos, tales como heterociclos halogenados ricos en electrones o neutros, se logra éxito en la sustitución con el calentamiento prolongado. A fin de facilitar el rápido ingreso a muchos de los compuestos, se utiliza la síntesis en microondas de la invención (Esquemas 3 y 4). El sintetizador Smith de Personal Chemistry es un instrumento de calentamiento disponible en el comercio con enfoque en el campo que provee condiciones más seguras y uniformes para realizar las reacciones de sustitución básicas de catálisis que se muestran en los Esquemas 3a, 3b y 3c. Las bases empleadas para dichas conversiones (en donde Q2 = N) incluyen aminas terciarias tales como trietilamina, base de Hunig (es decir diisopropíletilamina), N-metilmorfolina y similares. Como alternativa, un experto en la técnica puede utilizar hidruros de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos (tales como, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 y similares), un carbonato de hidrógeno y metal alcalino (tal como LiHCO3, NaHCO3, KHCO3 y similares). Cuando Q2 = N, se puede usar un solvente alcohólico con grupo alquilo inferior (tal como, MeOH, EtOH, i-PrOH, n-BuOH y similares) o cuando Q2 = O, se puede usar un solvente etéreo tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, y similares. Los tiempos de reacción para acceder a intermediarios típicos tales como, 9, 10, y 1 1 , pueden variar de aproximadamente 300 s a aproximadamente 3000 s y cuando se usan métodos térmicos convencionales (en donde Q2 = O) aproximadamente 20 min a aproximadamente 120 mín.
Esquema 3 Los métodos para la conversión de las pirímidínas y piridinas intermediarias monosustituídas 9, 10 y 1 1 se ilustran en el Esquema 4. Se obtienen ejemplos en donde Q^ - N (Esquemas 4a, 4b, 4c) mediante aminaciones catalizadas con paladio. Esta estrategia de síntesis ha emergido como una herramienta poderosa para la síntesis de anilinas arilo y heteroaplo sustituidas en épocas recientes (para referencias ver S. L. Buchwaid . , Top. Curr. Chem. , 2002, 219, 131 y sus referencias en los mismos). Se hace reaccionar una amina sustituida adecuada (tal como, el intermediario 16) en presencia de un catalizador de paladio o metales de transición alternativos seleccionados sin limitaciones de Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Cul, Cu(OTf)2, Ni(COD)2, Ni(acac)2 en un solvente anhidro adecuado (tal como TH F, 1 ,4-dioxano, y similares) con una base fuerte tipo alcóxido de metal alcalino (tal como NaO'Bu, KO'Bu y similares). Un ligando adecuado usado en esta etapa se puede seleccionar de BI NAP, P(o-tolilo)3, tBu3P, DPPF, P[N('Bu)CH2CH3]3N y similares, cuando el catalizador es un complejo derivado de paladio. Como alternativa, en las arilaminacíones "tipo Ullman" catalizadas por complejos derivados de cobre, se puede seleccionar la base de carbonato de metal alcalino en un solvente polar aprótíco (tal como N , N-dimetilacetamída, DMF, DMSO y similares) con L-prolina, N-metilglicina o dietilsalicilamida como ligando (para referencia, ver D. Ma, Organic Lett. , 2003, 5, 14, 2453 - 2455).
También se pueden obtener compuestos de la fórmula general 12 a 15 al revertir el orden de las etapas de reacción (es decir introducción de Qi seguido por Q2), en donde el paso inicial comprende la introducción del intermediario 16 o 1 7 usando una base en 'PrOH seguido de la adición de HCl 4N en dioxano.
Tal como se ilustra en el Esquema 5, se utilizan acoplamientos catalizados similares con metales de transición para obtener moléculas de fórmula general 21 a y 21 b (Esquema 5a) en donde el sustituyente "Ar" (Hal = Br, I) del intermediario 20 se modifica para dar análogos con sustituyentes alquilamino (es decir, NRaRb, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo sustituido, o Ra y Rb junto con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico, como se describe en la presente). Como alternativa, el átomo conector puede ser oxígeno, utilizando el método catalizado por Cul para la formación de C-O aromático descrito por Buchwaid (ver como referencia S. L. Buchwaid; Organíc Lett. , 2002, 4, 6, 973-976) utilizando, por ejemplo, 10% en moles de Cu l , 20% en moles de 1 , 10-fenantrolína, 2 equivalentes de Cs2CO3, a 1 10°C durante 18 h (Esquema 5b), con una yodo-sustitución del "Ar" en el sustrato. Una modalidad particular ocurre cuando el grupo Hal de "Ar" es sustituido en la posición para del anillo fenílo.
Esquema 5 21b Una substitución particular para los compuestos 12, 1 3, 14, y 1 5 ocurre cuando D = NCOORc en donde Rc es alquilo C?_6, o cicloalquilo C3_7 y cada uno puede estar además sustituido. Se pueden preparar uretanos de este tipo directamente a partir de los intermediarios descritos en los Esquemas 3 y 4 cuando D = N H. En ciertas reacciones puede ser necesario el uso de un grupo protector de nitrógeno adecuado (tal como, 'Boc, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc y similares) en la posterior modificación química del núcleo. Se puede lograr la desprotección mediante reactivos estándar conocidos por un experto en la técnica (puede incluir TFA, ácido mineral, paladio/gas hidrógeno y similares en un sistema de solventes alcohólicos o etéreos elegidos de metanol , etanol, ter-butanol, TH F, 1 ,4-dioxano, y similares). En las ocasiones en que la molécula blanco contiene 2 grupos protectores se puede adoptar una estrategia de protección ortogonal. En consecuencia , luego se puede modificar la amina secundaria desprotegida (D = NH). Los Esquemas 6 y 7 ilustran las reacciones químicas en las cuales se puede lograr la generación de un carbamato, urea o amida mediante la adecuada reacción en presencia de una base, por ejemplo una base amina terciaria tal como TEA, DIEA y similares, en un sistema de solventes inertes. Tal como se ¡lustra en el Esquema 6, se puede obtener uretano 1 9 por una reacción de formación de uretanos con RcOCO-haluro (en donde Ra es como se describe supra, y haluro es cloro, bromo o yodo, de particular utilidad es cloro) en un solvente inerte con una base o sin ella. Entre las bases adecuadas se incluye un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares), un hidrógeno carbonato de metal alcalino (tal como hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio y similares) , un hidróxido alcalino (tal como hídróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares), una amina terciaria (tal como N , N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares), o una amina aromática (tal como, piridina, imídazol, poli— (4— inilpiridina) y similares). El solvente inerte incluye solventes halocarbonados inferiores (tales como, ~ ~ t . . ~ r. ~ ~ - » A . Esquema 6 18 19 Esquema 6 18 19 Tal como se muestra en el Esquema 7a, la amina intermediaría obtenida por desprotección acida de 22 se puede funcionalízar a amida, representada por la especie 23. Primero se hace reaccionar carbamato el 22 con HCl 4N en dioxano o como alternativa TFA en diclorometano y luego se hace reaccionar con un ácido carboxílico (RdCO2H , donde como se utiliza en el Esquema 7a, Rd es Ar, o un alquilen C^e-Ar; Ar puede ser sustituido o no sustituido y tiene el mismo significado que se describe en la presente) con un agente condensador deshidratante en un solvente inerte con una base o sin ella para dar la amida 23 de la presente invención. El agente condensador deshidratante incluye diciclohexilcarbodiimída (DCC), 1 ,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilam¡nopropil)carbod¡im¡da (EDC?CI), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidíno-fosfonio (PyBroP), hexafluorofosfato de benzotriazoloilox¡tris(dimetilamino)-fosfonío (BOP), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzo triazol— 1 — il)— 1 , 1 ,3,3-tetrametiluronío (HATU), o 1 -ciclohexil-3-metilpoliestireno-carbodiimida. La base incluye una amina terciaria (tal como, N,N-diisopropiletilamina, trietílamina y similares). El solvente inerte incluye solventes halocarbonados inferiores (tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano, y similares), solventes tipo nitrilo (tales como, acetonitrilo y similares), solventes tipo amida (N, N-dimetilformamída, N ,N-dimetilacetamida y similares) y sus mezclas. Opcionalmente, se puede usar 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), HOBT-6-carboxaamidametil políestireno, o l-hidroxi-7-azabenzotríazol (HOAT) como agente reactivo. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20°C a 50°C, de preferencia aproximadamente 0°C a 40°C. 24 Como alternativa, se pueden obtener las amidas 23 de la presente invención por una reacción de amidación con un haluro de ácido (tal como RdCOCI) y una base en un solvente inerte (Esquema 7a). La base incluye un carbonato de metal alcalino (tal como, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares), un hidrógeno carbonato de metal alcalino (tal como hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio y similares), un hidróxido alcalino (tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, y similares), una amina terciaria (tal como N ,N-diisopropíletilamina, tríetilamina, N-metilmorfolina y similares), o una amina aromática (tal como piridina, imidazol, poli-(4-v¡nilpíridina) y similares). El solvente inerte incluye solventes halocarbonados inferiores (tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, y similares), solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano, y similares), solventes amida (tales como, N.N-dimetilacetamída, N . N- dimetilformamida, y similares), solventes aromáticos (benceno, tolueno, piridina, y similares) y sus mezclas. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -2?°C a 50°C, de preferencia aproximadamente 0°C a 40°C. También se ¡lustra en el Esquema 7, que la amida 23 se puede hacer reaccionar con un agente reductor en un solvente inerte para dar la amina 24 de la presente invención. El agente reductor incluye hídruros de aluminio y metal alcalino (tal como hidruro de litio y aluminio y similares), borohidruros de metal alcalino (tal como borohidruro de litio, y similares), hidruros de metal alcalino y trialcoxialuminio (tal como, hidruro de tri-ter-butoxialuminio y litio y similares), hidruros de díalquilaluminio (tal como, hidruro de di-isobutilaluminio, y similares), borano, dialquilboranos (tal como, di-isoamilborano y similares), hidruros de metal alcalino y trialquilboro (tal como hidruro de litio y trietilboro y similares). El solvente inerte incluye solventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), solventes aromáticos (tales como, tolueno y similares) y sus mezclas. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -78°C a 200°C, tal como aproximadamente 50°C a 120°C. Como alternativa, la amina 24 de la presente invención se puede obtener por reacción de aminación reductora con un intermediario amina secundario ácido desprotegído con un aldehido (R6CHO) y un agente reductor en un solvente inerte con un ácido o sin él. El agente reductor incluye triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, complejo borano-piridina, y similares. El solvente inerte incluye solventes alcohólicos con grupo alquilo inferior (tales como metanol, etanol y similares), solventes halocarbonados inferiores (tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), solventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), solventes aromáticos (tales como, benceno, tolueno y similares) y sus mezclas. El ácido incluye un ácido inorgánico (tal como, ácido clorh ídrico, ácido sulfúrico, y similares) o un ácido orgánico (tal como, ácido acético, y similares). La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20°C a 120°C, de preferencia de aproximadamente 0°C a 1 00°C. Esta reacción opcionalmente se puede llevar a cabo en condiciones de microonda. En forma alternativa, el producto amina intermediario de la desprotección acida 22 se puede alquilar directamente con un agente alquilante, tal como R6-haluro (en donde R6 es alquilo C?_6 sustituido o no sustituido, o alquil sustituido o no sustituido, y haluro es cloro, bromo y yodo), en presencia de una base y en un solvente inerte, para dar la amina 24. La base incluye un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares), un hidruro de metal alcalino (tal como hídruro de sodio, hidruro de potasio, y similares), alcóxido de metal alcalino (tal como ter-butóxido de potasio, ter-butóxido de sodio, y similares); alquillitios (tales como ter— butiIMtio, n-butillitio y similares). Los solventes inertes incluyen solventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano), solventes aromáticos (tales como benceno, tolueno, y similares), solventes tipo amida (tales como N, N-dimetilformamida, y similares) y sus mezclas. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20°C a 120°C, de preferencia aproximadamente 0°C a 100°C. También se muestra en el Esquema 7 la preparación de otros compuestos de la invención por alquilación del nitrógeno de las ureas representadas en 23 con un haluro de alquilo (donde haluro es cloro, bromo y yodo) en presencia de una base en un solvente inerte, para dar urea di-sustituida. La base incluye un hidruro de metal alcalino (tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, y similares), alcóxido de metal alcalino (tal como ter-butóxido de potasio, ter-butóxido de sodio, y similares); alquillítios (tales como ter-butillitio, n-butillitio y similares). Los solventes inertes incluyen solventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano), solventes aromáticos (tales como benceno, tolueno, y similares), solventes tipo amida (tales como N,N-dimetilformamida, y similares) y sus mezclas. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20°C a 120°C, de preferencia aproximadamente 0°C a 100°C. Además, como se ilustra en el Esquema 8a, se puede obtener la urea 25a por desprotección del intermediario común 1 8 y dejar reaccionar la amina (es decir, D = NH) con diversos isocianatos (RaNCO, en donde Ra tiene el mismo significado como se describe en la presente) en un solvente inerte con una base o sin ella. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares), un hidrógeno carbonato de hidrógeno de metal alcalino (tal como hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, y sim ilares) , un hidróxído alcalino (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares), una amina terciaria (tal como N, N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, y similares), o una amina aromática (tal como piridina, imidazol y similares). Los solventes inertes incluyen solventes halocarbonados inferiores (tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, y similares), solventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano), solventes aromáticos (tales como benceno, tolueno, y similares), o solventes polares (tal como N, N-dímetilformamida, dimetílsulfóxido, y similares). La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20°C a 120°C, de preferencia aproximadamente 0°C a 1 00°C.
Esquema 8 25b Además, como se ilustra en el Esquema 8b, se puede obtener la tiourea 25b por desprotección del intermediario común 18 y permitir al reacción de la amina (es decir, D = NH) con diversos tioisocíanatos (RaNCS, en donde Ra tiene el mismo significado que se describe en la presente) en un solvente inerte con una base o sin ella base. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares), un hidrógeno carbonato de metal alcalino (tal como hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, y similares), un hidróxido alcalino (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares), una amina terciaria (tal como N, N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, y similares), o una amina aromática (tal como piridina, imidazol y similares). Los solventes inertes incluyen solventes halocarbonados inferiores (tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, y similares) , solventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano), solventes aromáticos (tales como benceno, tolueno, y similares), o solventes polares (tales como N,N-dimetílformamida, dimetilsulfóxído, y similares). La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20°C a 120°C, de preferencia aproximadamente 0°C a 1 00°C. El Esquema 9 muestra la síntesis de aril-alquílsulfonas (27) utilizadas como bloques de construcción de arilos en el Esquema 4 de la presente invención, en donde Río, Rn , R?2, y R13 tienen el mismo significado que se describe en la presente. Los métodos comunes para preparar estas sulfonas incluyen la oxidación de sulfuros o la sulfonilación de árenos a partir de haluros de ariisulfonilo o ácidos arilsulfónicos en presencia de un catalizador ácido fuerte (ver para referencia: Organic Chemístry of Sulfur; Oae S. , Ed. ; Plenum Press: Nueva York, 1977). Se logra la conversión óptima del areno opcionalmente 2,5-disustítuido 27 en donde Hal es de preferencia yodo con 5% en moles de (CuOTf)2PhH y 10% en moles de N , N'-dimetiletilendiamína en DMSO por el método de Wang y colaboradores (ver para referencia Wang Z. ; Baskin J . M. , Org. Lett. , 2002, 4, 25, 4423-4425). En algunas modalidades, R10 y R13 son cada uno independientemente H, halógeno, o alquilo C^; Rn y R?2 son ambos H; Hal = Br, I; y Q1 = OH, o NH2. 16 27 lar alternativos para introducir otros sustituyentes en el componente Ar. En un ejemplo en donde el átomo de enlace es Q = N, se puede llevar a cabo la manipulación mediante la protección de la función aminoanilina por etapatas de protección y desprotección de la función estándar con FmocCI y CbzCI conocidos por un experto en la técnica (Esquema 10, en donde R10, Rn , R?2, y R13 tienen el mismo significado al que se describe en la presente) y luego usar la anilina desprotegida en pasos posteriores como los descritos en el Esquema 4. Como alternativa, se puede transformar nitrilos 29, en amidina A84, A90 o A103 (ver Tabla A) al usar HCl de hidroxilamina seguido de reducción con zinc/ácido acético. En algunas modalidades de la invención R10 es halógeno, y R13 es H o halógeno.
Esquema 10 La síntesis de la variante de 3,5-oxadiazol se muestra en el Esquema 1 1 . Por acoplamiento catalizado por cloruro de zínc(l l) de la amidoxima 34 con 4-hidroxipiperidina derivado de CNBr 36 se obtienen los bloques de construcción 37 tras procesamiento ácido, que luego se utiliza en las secuencias de reacción que se muestran ilustradas en el Esquema 3. Esquema 11 Se pueden requerir grupos de protección para diversas funciones durante la síntesis de algunos de los compuestos de la invención. En consecuencia, se describen grupos protectores representativos adecuados para una amplia variedad de transformaciones de síntesis en Greene y Wuts, Protective Groups ¡n Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1 999, cuya descripción se incorpora en la presente en su totalidad como referencia. La presente invención también comprende diasteroisómeros además de isómeros ópticos, p. ej . mezclas de enantiómeros, con inclusión de mezclas racémicas, además de enantiómeros y diasteroisómeros individuales que se obtienen como consecuencia de la asimetría estructural de ciertos compuestos de fórmula (I). Se logra la separación de cada uno de los isómeros o la síntesis selectiva del isómero individual por aplicación de diversos métodos bien conocidos por los expertos en la tecnia. Indicaciones y Métodos de Tratamiento Además de los anteriores usos beneficiosos de los compuestos de la presente invención descritos en la presente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de otras enfermedades. Sin limitación, incluyen los siguientes. Las patolog ías más significativas de diabetes tipo I I son el deterioro de la capacidad de producir señales de la insulina en los tejidos blanco ("resistencia a la insulina") y la incapacidad de las células productoras de insulina del páncreas de secretar una cantidad adecuada de insulina en respuesta a una señal de hipergiucemia. Las terapéuticas actuales para tratar esta última incluyen inhibidores de los canales de potasio sensibles a ATP de las células ß .. a fin de desencadenar la liberación de los depósitos endógenos de insulina, o la administración de insulina exógena. Ninguna de ellas logra la correcta normalización de los niveles de glucosa sanguínea y ambos incluyen el riesgo de inducir hipoglucemia. Por estas razones ha habido intenso interés en el desarrollo de compuestos farmacéuticos que actúen en una función dependiente de la glucosa, es decir potenciadores de las señales de glucosa. Los sistemas de señales fisiológicas que actúan de esta manera están bien caracterizados e incluyen los péptidos intestinales GLP1 , GI P y PACAP. Estas hormonas actúan a través del receptor cognado acoplado a proteína G para estimular la producción de AMPc en las células ß pancreáticas. El aumento de AMPc no parece dar como resultado la estimulación de la liberación de insulina durante el estado de ayuno o preprandial. Sin embargo, se modifica un conjunto de blancos bioquímicos de las señales de AMPc, incluyendo el canal de potasio sensible a ATP, los canales de potasio sensibles al voltaje y la maquinaria exocitótica, de manera tal que hay un marcado aumento de la respuesta secretora de insulina al estímulo posprandial de glucosa. En consecuencia, los agonistas de los nuevos GPCR de las células ß, de función similar, incluso RUP3, también estimularían la liberación de insulina exógena y en consecuencia favorecerían la normoglucemia en diabetes tipo I I . También se ha establecido que el aumento del AMPc, por ejemplo como consecuencia de la estimulación de GLP 1 , favorece la proliferación de las células ß, inhibe la muerte de las células ß y en consecuencia mejora la masa de los islotes. Es de esperar que este efecto positivo sobre la masa de las células ß sea beneficioso para ambas diabetes tipo I I , en donde se produce cantidad insuficiente de insulina, y diabetes tipo I , donde las células ß son destruidas por una respuesta auto-inmune inadecuada. Algunos GPCR de las células ß, incluso RUP3, también están presentes en el hipotálamo, donde modulan el apetito, la saciedad, diminuyen la ingesta de alimento, controlan o disminuyen el peso y el gasto de energ ía. En consecuencia, debido a su función en el circuito hipotalámico, los agonistas o agonistas inversos de estos receptores mitigan el apetito, favorecen la saciedad y en consecuencia modulan el peso. También está bien establecido que las enfermedades metabólícas ejercen una influencia negativa sobre otros sistemas fisiológicos. En consecuencia, a menudo hay desarrollo conjunto de múltiples estados patológicos (por ejemplo diabetes tipo I , diabetes tipo I I , tolerancia inadecuada a glucosa, resistencia a insulina, hipergiucemia, hiperlípidemia, hipertriglicerídemia, hipercolesterolemia, dislípidemía, obesidad o enfermedad cardiovascular en el "síndrome X") o enfermedades secundarias que claramente aparecen como secundarias a la diabetes (por ejemplo enfermedad renal, neuropatía periférica) . En consecuencia, es de esperar que el tratamiento eficaz de la afección diabética a su vez sea beneficioso para dichos estados patológicos interconectados. En algunas modalidades de la presente invención el trastorno relacionado con el metabolismo es híperl ipidemia, d iabetes tipo I , diabetes mellitus tipo 2, diabetes idiopática tipo 1 (Tipo 1 b), diabetes latente autoinmune en adultos (LADA), diabetes tipo 2 de inicio temprano (EOD), diabetes atípica de inicio juvenil (YOAD), diabetes juvenil de inicio en la edad madura (MODY), diabetes relacionada con desnutrición, diabetes gestacional, enfermedad cardiaca coronaria, accidente vascular isquémico, reestenosis tras angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo necrosis y apoptosís), dislipidemia, lipemia posprandial, condiciones de deterioro de la tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones de deterioro de la glucosa plasmática en ayunas, acidosis metabólica, cetosís, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad de las arterias periféricas, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina pectoris, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, accidentes isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular, reestenosis vascular, hipergiucemia, hiperinsulinemia, hiperlípidemía, hipertriglicerídemia, resistencia a la insulina, deterioro del metabolismo de glucosa, afecciones de intolerancia a la glucosa, afecciones de intolerancia a la glucosa plasmática en ayunas, obesidad, disfuncíón eréctil , trastornos de la piel y el tejido conectivo, ulceraciones de los píes y colitis ulcerosas, disfuncíón endotelial y deterioro de la resistencia vascular. Un aspecto de la presente invención corresponde a métodos para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo que comprende la administración al individuo q ue necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente o su composición farmacéutica. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I , diabetes tipo I I , intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipergiucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislípidemia o síndrome X. En algunas modalidades el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I I . En algunas modalidades el trastorno relacionado con el metabolismo es hipergiucemia. En algunas modalidades el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipídemia. En algunas modalidades el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas modalidades el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I. En algunas modalidades el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemía. En algunas modalidades el trastorno relacionado con el metabolismo es síndrome X. En algunas modalidades el individuo es un mam ífero. En algunas modalidades el mam ífero es un humano. Un aspecto de la presente invención corresponde a métodos para disminuir la ingesta de alimentos de un individuo que comprende la administración al individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica. En algunas modalidades el individuo es un mamífero. En algunas modalidades el mam ífero es un humano.
Un aspecto de la presente invención corresponde a métodos para inducir saciedad en un individuo que comprende la administración al individuo que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica. En algunas modalidades el individuo es un mamífero. En algunas modalidades el mam ífero es un humano. Un aspecto de la presente invención corresponde a métodos para controlar o disminuir el aumento de peso de un individuo que comprende la administración al individuo que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica. En algunas modalidades el individuo es un mamífero. En algunas modalidades el mam ífero es un humano. Algunas modalidades de la presente invención corresponden a métodos en donde el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18.5 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas modalidades, el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas modalidades, el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención corresponde a métodos para modular un receptor RU P3 en un individuo, que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 127. En algunas modalidades, el compuesto es un agonista. En algunas modalidades, el compuesto es un agonista inverso. En algunas modalidades, el compuesto es un antagonista. En algunas modalidades, la modulación del receptor RUP3 es el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo y sus complicaciones. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I , diabetes tipo I I , intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hipergiucemia, hiperlípidemía, hipertriglíceridemia, hipercolesterolemía, dislipídemia o síndrome X. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I I . En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipergiucemia. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipídemia. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertrígliceridemia. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislípidemia. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es síndrome X. En algunas modalidades, el individuo es un mamífero. En algunas modalidades, el mam ífero es un humano. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención en donde la modulación del receptor RUP3 reduce la ingesta de alimentos del individuo. En algunas modalidades el individuo es un mam ífero. En algunas modalidades, el mamífero es un humano. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8.5 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención en donde la modulación del receptor RUP3 induce saciedad en el individuo. En algunas modalidades el individuo es un mam ífero. En algunas modalidades, el mam ífero es un humano. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8.5 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención en donde la modulación del receptor RUP3 controla o reduce el aumento de peso del individuo. En algunas modalidades el individuo es un mam ífero.
En algunas modalidades, el mam ífero es un humano. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8,5 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto como se describe en la presente, para la producción de un medicamento para ser usado en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo II , intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipergiucemia, hiperlipidemia, hipertrígliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto como se describe en la presente, para la producción de un medicamento para ser usado en disminuir la ingesta de alimentos de un individuo. En algunas modalidades el individuo es un mam ífero. En algunas modalidades, el mam ífero es un humano. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8.5 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto como se describe en la presente, para la producción de un medicamento para ser usado para inducir saciedad en un individuo. En algunas modalidades el individuo es un mamífero. En algunas modalidades, el mam ífero es un humano. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8.5 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto como se describe en la presente, para la producción de un medicamento para ser usado en el control o la disminución del aumento de peso en un individuo. En algunas modalidades el individuo es un mamífero. En algunas modalidades, el mamífero es un humano. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18.5 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas modalidades el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto como se describe en la presente, para ser usado en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante la terapéutica. Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto como se describe en la presente, para ser usado en un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante la terapéutica. Composiciones Farmacéuticas y Sales Otro aspecto de la presente invención corresponde a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) o cualquier fórmula descrita en la presente, y uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos descritos en la presente y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Las formulaciones se pueden preparar por cualquier método adecuado, en general al mezclar uniformemente el(os) compuesto(s) actívo(s) con l íq u idos o veh ículos sól idos finamente d ivid idos, o ambos, en las proporciones requeridas, y luego, de ser necesario, dar a la mezcla obtenida la forma deseada. Se pueden usar excipientes, tales como agentes aglutinantes, rellenos, agentes humectantes aceptables, lubricantes de compresión y desintegrantes en comprimidos y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas, y jarabes. Como alternativa, las preparaciones orales pueden estar en la forma de polvo seco que se puede reconstituir con agua o con otro vehículo l íquido adecuado antes del uso. Se puede agregar otros aditivos, tales como agentes de suspensión o emulsión, vehículos no acuosos (tales como aceites comestibles), conservadores, y saborizantes y colorantes, a las preparaciones líquidas. Las formas de dosificación parenterales se pueden preparar por disolución del compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y esterilizar la solución por filtrado antes de llenar y sellar en un vial o ampolla adecuados. Estos son tan sólo unos pocos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la tecnia para la preparación de formas de dosificación. Un compuesto de la presente invención se puede formular en composiciones farmacéuticas medíante técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Se mencionan vehículos aceptables para uso farmacéutico, además de los mencionados en la presente, son conocidos en la técnica; por ejemplo, ver Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20° Edición, 2000, Lippíncott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro, A. R. , y colaboradores.). Si bien es posible que, en un uso alternativo y para su uso en el tratamiento, un compuesto de la invención se pueda administrar como compuesto químico bruto o puro, sin embargo es preferible presentar el compuesto o componente activo como formulación o composición farmacéutica que además comprende un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En consecuencia, la invención también provee formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o su sal o derivado aceptable para uso farmacéutico junto con uno o más de sus veh ículos aceptable para uso farmacéutico y/o ingredientes preventivos. EI(Los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible(s) con los demás ingredientes de la formulación y no afectar demasiado al receptor de los mismos. Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación, insuflación o por parche transdérmico. Los parches transdérmícos liberan el fármaco con una tasa controlada al presentar el fármaco para la absorción en forma eficaz, con un m ínimo de degradación del fármaco. En general, los parches transdérmicos comprende una capa de base impermeable, un adhesivo simple sensible a la presión y una capa protectora que se retira, con un revestimiento descartable. Un experto en la técnica comprenderá y apreciará las técnicas adecuadas para fabricar un parche transdérmico eficaz deseado en base a las necesidades del artesano. Los compuestos de la invención, junto con un coadyuvante, vehículo o díluyente convencional, se pueden colocar en consecuencia en la forma de formulaciones farmacéuticas y sus unidades de dosificación, y de manera tal que se puedan utilizar como sólidos tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con el mismo, todos para uso oral, en la forma de supositorios para la administración rectal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y sus formas de dosificación unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con otros compuestos o principios activos o sin ellos, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del componente activo, de conformidad con el rango de dosificación diaria que se pretende utilizar. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o l íquido. La composición farmacéutica es de preferencia preparada en la forma de unidades de dosificación que contienen una cantidad particular del componente activo. Son ejemplos de estas unidades de dosificación las cápsulas, comprimidos, polvos, granulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con ligadores tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de ma íz o gelatinas; con desintegradores tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El componente activo también se puede administrar por inyección como una composición en la cual, por ejemplo, se puede usar solución fisiológica, dextrosa o agua como vehículo aceptable para uso farmacéutico adecuado. Los compuestos de la presente invención, incluso sus sales aceptables para uso farmacéutico y sus solvatos, se pueden usar como componentes activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores de receptor RUP3. El término "componente activo" se define en el contexto de una "composición farmacéutica" y significa un componente de una composición farmacéutica que provee el efecto farmacológico primario, en oposición a un "componente no activo" que en general se reconoce que no proporciona ningún beneficio farmacéutico. Cuando se usan los compuestos de la presente invención, la dosis puede variar dentro de amplios límites, y como es costumbre y de conocimientos del médico, debe ser adecuado a las condiciones del individuo en cada caso particular. Por ejemplo, depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad tratada, de la condición del paciente, del compuesto utilizado o si se trata de una condición patológica aguda o crónica, o si se conduce un tratamiento preventivo, o sí se administran otros compuestos activos además de los compuestos de la presente invención. Entre las dosis representativas de la presente invención se incluyen, sin limitaciones, aproximadamente O.OOl mg a aproximadamente 5000mg, aproximadamente 0.001 a aproximadamente 2500mg, aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1000mg , 0.001 a aproximadamente 500mg, O.OOl mg a aproximadamente 250mg, aproximadamente O.OOl mg a 100mg, aproximadamente O.OOl mg a aproximadamente 50mg , y aproximadamente O.OOl mg a aproximadamente 25mg. Se pueden administrar múltiples dosis durante el día, especialmente cuando se considera que se necesitarán grandes cantidades, por ejemplo 2, 3 ó 4, dosis. Según el individuo y como el médico o el prestador de salud considere necesario para el paciente se podrá desviar hacia arriba o hacía abajo respecto de las dosis descritas en la presente. La cantidad del componente activo, o una de sus sales activas o derivados, requeridos para su uso en el tratamiento variará no sólo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición tratada, y la edad y la condición del paciente, y por último se hará a discreción del médico o clínico a cargo. En general, un experto en la técnica comprende cómo extrapolar in vivo los datos obtenidos en un sistema modelo, en general un modelo animal, a otro, por ejemplo un humano. En general, los modelos animales incluso, sin limitaciones, el modelo de roedor diabético como se describe en el Ejemplo 5, infra (además de otros modelos animales conocidos en la técnica, tales como los informados por Reed y Scribner en Diabetes, Obesity and Metabolísm, 1 , 1 999, 75-86). En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden estar basadas meramente en el peso del animal en el respectivo modelo, comparado con otro, tal como un mam ífero, de preferencia un humano; sin embargo, con mayor frecuencia, estas extrapolaciones no se basan sólo en pesos, sino más bien incorporan diversos factores. Los factores representativos incluyen, sin limitaciones, el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del paciente, la severidad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológícos del compuesto particular usado, si se utiliza un sistema de administración del fármaco, si se trata de un estado patológico agudo o crónico, o si se conduce un tratamiento preventivo, o si se administran otros compuestos activos además de los compuestos de la fórmula (I) y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una condición patológica con los compuestos y/o composiciones de la presente invención se selecciona de acuerdo con diversos factores, como los antes citados. En consecuencia, el régimen de dosificación real usado puede tener amplias variaciones y en consecuencia se puede desviar de un régimen de dosificación de preferencia, y un experto en la técnica reconocerá que se pueden estudiar dosificaciones y regímenes de dosificación que excedan estos intervalos normales, de ser conveniente, y usarlos en los métodos de la presente invención. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una única dosis o en dosis divididas que se administran con intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por d ía. A su vez, la subdosis se puede dividir también, por ejemplo, en cierta cantidad de administraciones discretas con espacios variables. La dosis diaria se puede dividir, especialmente cuando se administrar cantidades relativamente grandes, según se considere adecuado, en varias administraciones parciales, por ejemplo 2, 3 ó 4. Si es conveniente, según el comportamiento individual, puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo las dosis diarias indicadas. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación orales y parenterales. Es obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de la invención o una sal aceptable para uso farmacéutico de un compuesto de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, la selección de un veh ículo aceptable para uso farmacéutico adecuado puede ser ya sea sólido, líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, grageas, supositorios y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de comprimidos o un material encapsulante. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido q ue se mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo con la necesaria capacidad ligadora en proporciones adecuadas y se compacta a la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos pueden contener cantidades porcentuales variables del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener de 0.5 a aproximadamente 90 por ciento de compuesto activo; sin embargo, un artesano sabrá cuándo son necesarias cantidades que excedan este intervalo. Los vehículos adecuados de polvos y comprimidos son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metílcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo para proveer una cápsula en la cual el componente activo, con vehículos o sin ellos, está rodeado de un vehículo, con el que en consecuencia se asocia. De modo similar, se incluyen grageas y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, grageas y pastillas se pueden usar como formas sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios primero se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa el componente activo homogéneamente en él, por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida luego se vuelca en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, y luego solidificar.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays que contienen además del componente activo los vehículos conocidos en la técnica como adecuados. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones parenterales líquidas para inyección se pueden formular como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleosas se pueden formular de acuerdo con lo conocido en la técnica sobre agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar se cuentan agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se usan aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Con este fin se puede usar cualquier aceite fijo suave, por ejemplo mono o diglícéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden formular para administración parenteral (por ejemplo por inyección , por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación única en ampolletas, jeringas prerellenas, infusión de volúmenes pequeños o en contenedores de dosis múltiples con el agregado de conservadores. Las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agente de suspensión, estabilización y/o dispersión. Como alternativa, el componente activo puede estar como polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos, antes de su uso. Las formulaciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar por disolución o suspensión del componente activo en agua y el agregado de colorantes, sabores, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretende convertir, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida para la administración oral. Estas formas l íquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, buffers, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares. Para la administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular como ungüentos, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Por ejemplo, los ungüentos y cremas se pueden formular con una base acuosa u oleosa , con el agregado de agentes espesantes y/o gelantes convenientes. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general también contienen uno o más agentes emulsifícantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden un agente activo en una base saborizada, por lo general, sacarosa y acacia o tragacanto; comprimidos que comprenden el componente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el componente activo en un vehículo líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo un gotero, pipeta o aerosol. Las formulaciones pueden proveerse en forma de dosis única o multidosis. En el último caso de un gotero o pipeta, se puede lograr al administrar al paciente un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso de un spray, esto se puede lograr por ejemplo mediante una bomba atomizadora en spray. La administración a las vías respiratorias también pueden lograrse mediante una formulación en aerosol en la cual el componente activo se provee en un paquete presurízado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo como aerosoles nasales o por inhalación, esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, con un spray, nebulizador, nebulizador de bomba, un nebulizador un aparato de inhalación, un inhalador regulado o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de la fórmula (I) como aerosol se pueden preparar por procesos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para su preparación se pueden usar, por ejemplo, soluciones o dispersiones de los compuestos de la fórmula (I) en agua, mezclas de agua/alcohol o en adecuadas soluciones salinas que pueden usarse en solución fisiológica con los aditivos de costumbre, por ejemplo alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, mejoradores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y de otro tipo, y si corresponde, los propulsores comunes, que por ejemplo incluyen dióxido de carbono, CFCs, tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano; y similares. Es conveniente que el aerosol también contenga un agente tenso-activo tal como lecitina. La dosis de fármaco se puede controlar por la provisión de una válvula graduada. En las formulaciones previstas para la administración al tracto respiratorio, tales como formulaciones ¡ntranasales, el compuesto generalmente tiene pequeños tamaños de partículas, por ejemplo en el orden de 1 0 micrones o inferior. Este tamaño de partículas se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por mícronización. Cuando se desea, también se pueden usar formulaciones adaptadas para dar liberación sostenida del componente activo. Como alternativa, los componentes activos pueden proveerse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxípropilmetilcelulosa y polivínilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el polvo vehículo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosis única, por ejemplo en cápsulas o casetes, por ejemplo, de gelatina, o paquetes de blister desde los cuales se puede administrar el polvo mediante un inhalador. De preferencia, las preparaciones farmacéuticas son formas de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación embalada, en donde el embalaje contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo comprimidos, cápsulas, y polvos embalados en víales o ampolletas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, una gragea, o una pastilla, o puede ser una cantidad adecuada de cualquiera de ellos en forma embalada. Los comprimidos o las cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa son las composiciones de preferencia. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir opcionalmente como sus sales aceptables para uso farmacéutico que incluyen sales de adición con ácidos aceptables para uso farmacéutico preparadas a partir de ácidos no tóxicos orgánicos e inorgánicos aceptables para uso farmacéutico. Entre los ácidos representativos se incluyen, sin limitaciones, ácido acético, ácido bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etansulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetióníco, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluensulfónico y similares, tales como sus sales aceptables para uso farmacéutico listadas en el Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1 977); incorporado en la presente como referencia en su totalidad . Las sales de adición con ácidos pueden obtenerse como producto directo de la síntesis de los compuestos. Como alternativa, la base libre se puede disolver en un solvente adecuado que contenga el ácido apropiado, y aislar la sal por evaporación del solvente o separando de otro modo la sal del solvente. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes estándar de bajo peso molecular, mediante métodos conocidos por el experto en la técnica. Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden opcionalmente existir como sales de adición con bases aceptables para uso farmacéutico. Por ejemplo, estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de la invención, o por separado al hacer reaccionar un grupoo ácido, tal como un ácido carboxílico, con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria aceptable para uso farmacéutico. Las sales aceptable para uso farmacéutico incluyen, sin limitaciones, cationes basados en metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, además de cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, tales como, sin limitaciones, amoníaco, tetrametilamonio, tetraetilamonío, metilamina, dimetilamína, trimetílamina, trietilamína , etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas de utilidad para la formación de sales de adición con bases incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Los compuestos de la presente invención pueden convertirse en "profármacos." El término "profármacos" se refiere a compuestos que se han modificado mediante grupos químicos específicos conocidos en la técnica y cuando se administran a un individuo sufren biotransformación para dar el compuesto original. En consecuencia, los profármacos se pueden considerar compuestos de la invención que contienen uno o más grupos protectores especializados no tóxicos usados en forma transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, el enfoque de "profármaco" es utilizado para facilitar la absorción oral. Un análisis exhaustivo se provee en T. Híguchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Assocíation y Pergamon Press, 1987, ambos incorporados a la presente como referencia en su totalidad. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para preparar una composición farmacéutica para "terapéutica combinada" que comprenden mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades del compuesto descritas en la presente, junto con al menos un agente farmacéutico conocido como se describe en la presente y un veh ículo aceptable para uso farmacéutico. En algunas modalidades, los agentes farmacéuticos se seleccionan del grupo que consiste en: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, agonistas de receptor-? (es decir, PPAR-?) activados por proliferadores de peroxisomas, insulina, análogos de insulina, inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos para reducir el colesterol (por ejemplo fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo aspirina y antagonistas del receptor del difosfato de adenosina que incluyen: clopidogrel, ticlopídina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina I I y adiponectína. Cabe destacar que cuando se utilizan los moduladores del receptor RUP3 como componentes activos en una composición farmacéutica, no se pretende sólo el uso en humanos, sino también en otros mam íferos no humanos. De hecho, recientes adelantos en el área de la atención animal requieren que se considere el uso de agentes activos tales como moduladores del receptor RUP3, para el tratamiento de la obesidad en animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros), y moduladores del receptor RUP3 en otros animales domésticos en los cuales no hay evidencias de enfermedad o trastorno (por ejemplo animales destinados a la alimentación tales como vacas, pollos, pescado, etc. ). Los expertos en la técnica comprenderán con rapidez la utilidad de estos compuestos en tales situaciones. Terapia Combinada En el contexto de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) o su composición farmacéutica pueden utilizarse para modular enfermedades, condiciones y/o trastornos mediados por la actividad del receptor RUP3, como se describe en la presente. Los ejemplos de modulación de enfermedades mediadas por la actividad del receptor RUP3 incluyen el tratamiento trastornos relacionados con el metabolismo. Entre los trastornos relacionados con el metabolismo se incluyen, sin limitaciones, hiperlipidemia, diabetes tipo I , diabetes mellitus tipo 2, y afecciones asociadas, tales como, sin limitaciones, enfermedad cardiaca coronaria, accidente vascular isquémico, restenosis tras angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia posprandial, afecciones de intolerancia a la glucosa (IGT), afecciones de intolerancia a la glucosa plasmática en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosís, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad de las arterias periféricas, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética , glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina pectoris, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, accidentes isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular, reestenosis vascular, hipergiucemia, hiperinsulinemia, hiperlípidemía, hipertriglíceridemía, resistencia a la insulina, deterioro del metabolismo de glucosa, afecciones de intolerancia a la glucosa, afecciones intolerancia a la glucosa plasmática en ayunas, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y el tejido conectivo, ulceraciones de los pies y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y deterioro de la resistencia vascular. En algunas modalidades, los trastornos relacionados con el metabolismo incluyen diabetes tipo I , diabetes tipo I I , intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipergiucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemía y síndrome X. Otros ejemplos de enfermedades mediadas por la modulación de actividad del receptor RUP3 incluye el tratamiento de la obesidad y/o sobrepeso al disminuir la ingesta de alimentos, inducir saciedad (es decir, la sensación de plenitud), controlar el aumento de peso, disminuir el peso corporal y/o afectar el metabolismo de manera tal que el receptor pierde peso y/o mantiene el peso. Si bien los compuestos de la invención pueden administrarse como único agente farmacéutico activo (es decir, monoterapia) , también se pueden usar en combinación con otros agentes farmacéuticos (es decir, terapia combinada) para el tratamiento de enfermedades/condiciones patológicas/trastornos descritos en la presente. En consecuencia, otro aspecto de la presente invención incluye métodos de prevención y/o tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo, tal como obesidad, que comprende la administración a un individuo que necesite prevención y/o tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, por ejemplo Fórmula (I), en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, como se describe en la presente. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad tales como inhibidores de la secreción de apolipoproteína B/proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colescistoquinina-A (CCK-A) , inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomimétícos, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos de receptor de hormona estimulantes de melanocitos, antagonistas de receptor de canabinoide 1 [por ejemplo, SR141716: N-(piperídin-1 -íl)-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida] , antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptonas (proteína OB), análogos de leptína, agonistas del receptor de leptína, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasas (tales como tetrahidrolípestatina, es decir Orlistat), agentes anoréxicos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromimétícos, dehidroepíandrosterona o uno de sus análogos, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina , antagonistas de proteína fijadora de urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine ™ disponible de Regeneron Pharmaceuticals, Inc. , Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas relacionadas con agouti humano (AGRP), antagonistas del receptor de ghrelina, antagonistas del receptor o agonistas inversos de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U, agentes anoréxicos noradrenérgicos (por ejemplo fentermina, mazindol y similares) y supresores del apetito (por ejemplo, bupropíona). Otros agentes antiobesidad, tales como los agentes establecidos más adelante, son bien conocidos, o serán obvios a la luz de la presente descripción, para los expertos en la técnica. En algunas modalidades, agentes antiobesidad se seleccionan del grupo que consiste en orlistat, síbutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, y seudoefdrina. En una modalidad más, los compuestos de la presente invención y combinaciones terapéuticas se administran en conjunto con ejercicio y/o dieta razonable. Se entenderá que el alcance de la terapéutica de combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes antiobesidad agentes, anorécticos, supresores del apetito y agentes relacionados no se limita a los antes enumerados, e incluyen en principio cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica de utilidad para el tratamiento del sobrepeso y de individuos obesos. Otros agentes farmacéuticos adecuados, además de los agentes antiobesidad, que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluye agentes de utilidad en el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y/o sus enfermedades concomitantes. Por ejemplo, sin limitaciones, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes tipo I , diabetes tipo I I , intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipergiucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X, retinopatía, nefropatía y neuropatía. El tratamiento de una o más de las enfermedades citadas en la presente incluye el uso de uno o más agentes farmacéuticos conocidos en la técnica, que pertenecen a las clases de fármacos referidos, sin limitaciones, en siguiente: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, agonistas del receptor-? (es decir, PPAR- y) activado por proliferantes de peroxisoma, insulina, análogos de insulina, inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos para disminuir el colesterol (por ejemplo fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozilo, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestíramina, colestípol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor del difosfato de adenosina que incluye: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angíotensina I I , adiponectina y similares. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, un compuesto de la presente puede usarse en combinación con un agente farmacéutico o agentes pertenecientes a una o más de las clases de fármacos citados en la presente. Se debe entender que el alcance de la terapéutica combinada de los compuestos de la presente invención con otros agentes farmacéuticos no se limita a los listados en la presente, supra o infra, e incluye en principio cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica de utilidad para el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos relacionados con el metabolismo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen métodos de tratamiento de una enfermedad, trastorno, afección o complicación como se describe en la presente, que comprende la administración a un individuo que necesite dicho tratamiento una cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en combinación con al menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en: sulfonílureas, meglitinidas, biguanídas, inhibidores de a-glucosidasa, agonistas del receptor-? (es decir, PPAR-Y) activado por proliferantes de peroxisoma, insulina, análogos de insulina, inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos para disminuir el colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozilo, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramína, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetaríos (por ejemplo aspirina y antagonistas del receptor del dífosfato de adenosina que incluye: clopidogrel, ticlopidína y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensína I I , adíponectina y similares. En algunas modalidades, los métodos de la presente invención incluyen compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran por separado. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran juntos. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en conjunción con compuestos de la presente invención incluyen sulfonilureas. Las sulfonílureas (SU) son fármacos que favorecen la secreción de insulina de células ß pancreáticas al transmitir señales de secreción de insulina a través de los receptores SU de las membranas celulares. Entre los ejemplos de sulfonilureas se incluyen gliburida, glipizida, glimepirida y otras sulfonilureas conocidas en la técnica. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en conjunción con compuestos de la presente invención incluyen meglítinidas. Las meglitinídas son derivados del ácido benzoico que representan una nueva clase de secretagogos de insulina. Estos agentes están dirigidos a la hiperglucemía postprandial y muestran eficacia comparable a las sulfonilureas en la reducción de HbA1 c. Los ejemplos de meglitínidas incluyen repaglinida, nateglinida y otras meglítinidas conocidas en la técnica. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en conjunción con compuestos de la presente invención incluyen biguanidas. Las biguanidas representan una clase de fármacos que estim u lan la g lucólisis anaerobia , aumentan la sensibil idad a la insuli na en los tejidos periféricos, inhiben la absorción de la glucosa desde el intestino, suprimen la gluconeogénesis hepática, e inhiben la oxidación de los ácidos grasos. Los ejemplos de biguanidas incluyen fenformina, metformina, buformina, y las biguanidas conocidas en la técnica. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en conjunción con compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de a-glucosidasa. Los inhibidores de a-glucosidasa inhiben competitivamente las enzimas digestivas tales como a -amilasa, maltasa, a -dextrinasa, sacarasa, etc. en el páncreas y el intestino delgado. La inhibición reversible por inhibidores de a glucosidasa retarda, disminuye o de otro modo reduce los niveles de glucosa sanguínea al retardar la digestión de almidón y azúcares. Los ejemplos de inhibidores de a -glucosidasa incluyen acarbosa, N-( 1 ,3-dihidroxi-2-propil)valíolamina (nombre genérico: voglibosa), miglitol, y los inhibidores de a -glucosidasa conocidos en la técnica. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en conjunción con compuestos de la presente invención incluyen los agonistas de receptor-? (es decir, PPAR-?) activado por proliferantes de peroxísoma. Los agonistas de receptor-? (es decir, PPAR-?) activado por proliferantes de peroxisoma representan una clase de compuestos que activan al receptor PPAR-D nuclear y en consecuencia regulan la transcripción de genes que responden a la insulina que intervienen en el control de la producción, el transporte y la utilización de la glucosa. Los agentes en la clase también facilitan la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Los ejemplos de agonistas de PPAR-? incluyen rosiglitazona, pioglítazona, tesaglitazar, netoglitazona, GW-409544, GW-501 51 6 y agonistas de PPAR- Y conocidos en la técnica. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en conjunción con compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de H MG-CoAreductasa. Los inhibidores de H MG-CoA reductasa son agentes también denominados compuestos de Estatina, q ue pertenecen a una clase de fármacos que disminuye los niveles sanguíneos de colesterol al inhibir la hidroximetilglutalil CoA (HMG-CoA) reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante de la velocidad en la bíosíntesis de colesterol. Las estatinas disminuyen las concentraciones séricas de LDL al regular por aumento la actividad de los receptores de LDL y son responsables de depurar LDL de la sangre.
Algunos ejemplos representativos de los compuestos tipo estatina incluyen rosuvastatina, pravastatina y sus sales sódicas, simvastatina, lovastatina, atorvastatína, fluvastatina, cerívastatina, rosuvastatina , pitavastatina, las "superestatinas" de BMS, y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa conocidos en la técnica. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en conjunción con compuestos de la presente invención incluyen los fibratos. Los compuestos de fíbratos pertenecen a una clase de fármacos que disminuye los niveles sanguíneos de colesterol al inhibir la síntesis y la secreción de triglicéridos en el hígado y activar una lipoproteínlipasa. Se sabe que los fibratos activan los receptores activados por proliferadores de peroxisoma e inducen la expresión de lipoproteinlipasa . Los ejemplos de compuestos de fibratos incluyen bezafibrato, beclobrato, binífibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbríco, etofibrato, fenofíbrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfíbrato, teofibrato, y los fibratos conocidos en la técnica. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en conjunción con compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina pertenecen a la clase de fármacos que disminuyen en parte los niveles de glucosa sanguínea además de reducir la presión arterial al inhibir las enzimas convertidoras de angiotensina. Los ejemplos de inhibidores de enzima convertídora de angiotensina incluyen captopril, enalapril, alacepril, delapril; ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprílat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril, y los inhibidores de enzima convertidora de angíotensina conocidos en la técnica. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en conjunción con compuestos de la presente invención incluyen los antagonistas de receptor de angiotensina I I . Los antagonistas de receptor de angiotensina I I están dirigidos al receptor de angiotensina I I de subtipo 1 (es decir, AT1 ) y demuestran un efecto beneficioso sobre la hipertensión. Los ejemplos de antagonistas de receptor de angiotensína I I incluyen losartan (y la forma de sal de potasio), y los antagonistas de receptor de angiotensína I I conocidos en la técnica. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en conjunción con compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de síntesis de escualeno. Los inhibidores de síntesis de escualeno pertenecen a una clase de fármacos que disminuye los niveles sanguíneos de colesterol al inhibir la síntesis de escualeno. Los ejemplos de inhibidores de síntesis de escualeno incluyen el ácido (S)-a-[Bís[2,2-dimet¡l-1 -oxopropoxi)metoxi]fosfinil]-3-fenoxibencen-butanosulfónico ácido, la sal monopotásica (BMS-188494) y los inhibidores de síntesis de escualeno conocidos en la técnica. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en conjunción con compuestos de la presente invención incluyen, sin limitaciones, agonistas de amilína (por ejemplo, pramlintida), secretagogos de insulina (por ejemplo, agonistas de GLP-1 ; exendina-4; insulinotropina (NN221 1 ); inhibidores de dipeptilpeptidasa (por ejemplo, NVP-DPP-728), inhibidores de acil CoA colesterolacetiltransferasa (por ejemplo, Ezetimiba, eflucimiba, y compuestos similares), inhibidores de la absorción del colesterol (por ejemplo, ezetimiba, pamaquesida y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia de esteres del colesterol (por ejemplo, CP-529414, JTT-705, CETi-1 , y compuestos similares), inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (por ejemplo, implítapida, y compuestos similares), moduladores de colesterol (por ejemplo, NO-1 886, y compuestos similares), moduladores de ácidos biliares (por ejemplo, GT1 03-279 y compuestos similares), moduladores de las vías de señales de insulina, como los inhibidores de proteíntirosinfosfatasas (PTPasas), compuestos miméticos de moléculas no pequeñas e inhibidores de glutaminafructuisa-6-fosfatoamidotransferasa (GFAT), compuestos que influyen sobre la producción desregulada de glucosa hepática, como los inhibidores de glucosa-6-fosfatasa (G6Pase), inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa (F-1 ,6-BPasa), inhibidores de glucogenofosforilasa (GP), antagonistas de receptor de glucagón e inhibidores de fosfoenolpíruvatocarboxiquinasa (PEPCK), inhibidores de piruvatodeshidrogenasaquinasa (PDHK), incentivadores de sensibilidad a insulina, incentivadores de secreción de insulina, inhibidores de vaciamiento gástrico, antagonistas a2-adrenérgícos, y agonistas de receptor de retinoide X (RXR). De acuerdo con la presente invención, puede usarse la combinación al mezclar los respectivos componentes activos todos juntos o independientemente con un vehículo fisiológicamente aceptable, excipiente, aglutinante, díluyente, etc. , como se describió antes en la presente, y la administración de la mezcla o mezclas por vía oral o no oral como composición farmacéutica. Cuando un compuesto o una mezcla de compuestos de fórmula (I) se administran como terapia combinada con otro compuesto activo, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones farmacéuticas separadas dadas al mismo tiempo o en momentos distintos, o se puede dar los agentes terapéuticos como una única composición. Otros Usos Otro objeto de la presente invención se refiere a compuestos marcados radiactivamente de fórmula (I) de utilidad no sólo para radioimágenes, sino también en ensayos in vítro e in vivo, para localizar y cuantifícar el receptor RUP3 en muestras de tejido, incluso humano, y para identificar los ligandos del receptor RUP3 por inhibición de la unión de un compuesto marcado radiactivamente. Otro objeto de la presente invención consiste en desarrollar nuevos ensayos del receptor RUP3 que comprenden estos compuestos marcados radiactivamente. La presente invención comprende compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos radiactivos y cualquier subgénero de la presente, tal como, sin limitaciones, la Fórmula (la) a la Fórmula (M ío). Los compuestos "marcados isotópicamente" o "marcados radiactivamente" son aquellos idénticos a los compuestos descritos en la presente, salvo que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo con masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa generalmente encontrado en la naturaleza (es decir, natural). Los radionucleidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitaciones, 2H (también escrito D por deuterio), 3H (también escrito T por tritio), 1 1 C, 13C, 14C, 13N , 15N , 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l , ?2 ( ?25| y 1311 E ) rad¡0nU C|e¡d0 que se incorpora al presente compuesto con marca radiactiva depende de la aplicación específica de este compuesto con marca radiactiva. Por ejemplo, para los ensayos con marca y competencia in vítro del receptor RUP3, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 1 25l , 131 l , 35S son generalmente los más útiles. Para las aplicaciones con marcación radiactiva, en general son más útiles 1 1 C, 1 8F, 1 25l , 1 23l , 1 4l , 1 31 | . 75Br, 76Br ó 77Br.
Se entiende que un compuesto "marcado radiactivamente" o "marcado" es un compuesto de fórmula (I) al que se ha incorporado al menos un radionucleido; en algunas modalidades el radionucleido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 25l , 35S y 82Br. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención son útiles en ensayos de distribución tisular del compuesto y/o sustrato. En algunas modalidades son útiles para estos estudios el radionucleido 3H y/o los isótopos 14C. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede dar ciertas ventajas terapéuticas que dan mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor vida media in vivo o menos requerimiento de dosis) y en consecuencia puede ser de preferencia en algunas circunstancias. Los compuestos con marca isotópica de la presente invención se preparan en general mediante los siguientes procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas supra y los Ejemplos ¡nfra, por sustitución de un reactivo con marca isotópica por un reactivo sin marca isotópica. Otros métodos sintéticos que son útiles son ifra analizados. Además, se debe entender que la totalidad de los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser el isótopo más frecuente de estos átomos o el radioisótopo o isótopo no radiactivo más escaso. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos se aplican a compuestos de la invención y son bien conocidos en la técnica. Estos métodos sintéticos, por ejemplo, que incorporan niveles de actividad de tritio en las moléculas blanco, son los siguientes: A. Reducción catalítica con gas tritiado - Normalmente, con este procedimiento se obtienen productos con actividad muy específica y requiere precursores halogenados o no saturados. B. Reducción borohidruro de sodio [3H] - Este procedimiento es bastante barato y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducíbles tales como aldehidos, cetonas, lactonas, esteres y similares. C. Reducción con hidruro de litio y aluminio [3H] - Este procedimiento ofrece productos con actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehidos, cetonas, lactonas, esteres, y similares. D. Marcado por exposición a gas tritio - Este procedimiento incluye exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado. E. N-metilación con yoduro de metilo [3H] - Este procedimiento se suele usar para preparar productos O-metilo o N-metilo (3H) por el tratamiento de precursores adecuados con yoduro de metilo (3H) de actividad específica. Este método generalmente permite una actividad más específica, tal como por ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci/mmol. Los métodos sintéticos para incorporar niveles de actividad de 125l en moléculas blanco incluyen: A. Reacciones de Sandmeyer y similares - Este procedimiento transforma una arilo o heteroarilamina en una sal de diazonio, tal como la sal tetrafluoroborato, y luego en un compuesto marcado con 125l utilizando Na1 25l. Un procedimiento representativo fue informado por Zhu, D.-G. y colaboradores en J. Org . Chem. 2002, 67, 943-948. B. Orto 125lodación de fenoles - Este procedimiento permite la incorporación de 1 25l en la posición orto de un fenol, como informan Collier, T. L. y colaboradores en J . Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266. C. Intercambio de arilo y heteroarílbromuro con 125l - Este método es generalmente un proceso de dos etapas. La primer etapa es la conversión de arilo o heteroarilbromuro en el correspondiente intermediario trialquilestaño usando por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir Pd(Ph3P)4] o a través de arilo o heteroarillitio, en presencia de un trialquilestaño o hexaalquildiestaño [por ejemplo (CH3)3SnSn(CH3)3]. Un procedimiento representado fue informado por Bas, M.-D. y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 2001 , 44, S280-S282. Se puede usar un compuesto de fórmula (I) y un receptor RUP3 marcado radiactivamente para un ensayo de análisis para identificar/evaluar los compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de un "compuesto marcado radiactivamente de fórmula (I)" al receptor RU P3. En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el "compuesto marcado radiactivamente de fórmula (I)" por la unión con el receptor RUP3 se correlaciona directamente con su afin idad de unión .
Los compuestos marcados de la presente invención se unen al receptor RUP3. En una modalidad , el compuesto marcado tiene una IC50 inferior a aproximadamente 500 µM, en otra modalidad el compuesto marcado tiene una IC50 inferior a aproximadamente 1 00 µM, en aún otra modalidad el compuesto marcado tiene una IC50 inferior a aproximadamente 1 0 µM, en aún otra modalidad el compuesto marcado tiene una IC5o inferior a aproximadamente 1 µM , y en aún otra modalidad el inhibidor marcado tiene una IC50 inferior a aproximadamente 0.1 µM. Otros usos de receptores y métodos descritos serán obvios para los operadores de la técnica con, entre otros, una revisión de la presente descripción . Como se reconocerá, no es necesario realizar las etapas de los métodos de la presente invención no una cantidad particular de veces o en alguna secuencia particular. Otros objetivos, ventajas, y características nuevas de la presente invención serán obvios para los expertos en la técnica tras examinar los siguientes ejemplos, que pretenden ser ilustrativos y no limitantes. EJEMPLOS Los ejemplos se proveen para definir mejor la invención sin lim itar, sin embargo, la invención a las especificaciones de estos ejemplos. Ejemplo 1 Ensayo de membrana de 96 cavidades de AMPcíclico para RUP3. Materiales: I ) Equipo Adenlil ciclase Activation Flashplate Assay de Perkin Elmer — 96 cavidades (SMP004B) y rastreador de 125l (N EX130) que viene con el equipo. Guardar en el refrigerador, en una caja, y no exponer las Flashplates a la luz. 2) Fosfocreatina - Sigma P-7936 3) Creatinfosfoquinasa Sigma C-3755 4) GTP - Sigma G-8877 5) ATP- Sigma A-2383 6) IBMX - Sígma 1-7018 7) Hepes - solución 1 M en agua destilada - Gibco #1 5630080 8) MgCI2 - Sigma M-1028- Solución 1 M 9) NaCI - Sigma - S6546 - 5M Solución 1 0) Equipo Protein Assay Kit - Biorad # 5000001 I I ) Proclin 300- Sigma #4-8126 Buffer de Unión - filtrar a través de filtro Nalgene de 45 micrones y guardar en refrigerador. Todos los buffer y las membranas se deben guardar en frío (en hielo) mientras se realiza el ensayo. Hepes 20 mM, pH7.4 MgC12 1 mM NaCI 1 00 mM 2X Buffer de regeneración (se prepara en buffer de unión): Fosfocreatina 20 mM (1 .02 gm/200 ml de buffer de unión) 20 unidades de Creatinfosfoquínasa (4 mg/200 ml) GTP 20 uM (se prepara 10.46 mg/ml en buffer de unión y se agrega 200 ul /200 ml) ATP 0.2 mM (22.04 mg/200 ml) IBMX 1 00 mM (44.4 mg I BMX disuelto en 1 ml 100% DMSO primero y luego se agrega la cantidad total a 200 ml de buffer). El buffer de regeneración se puede dividir en alícuotas de 40-45 ml (en tubos estériles de 50 ml) y se guarda congelado hasta 2 meses.
Simplemente coloque el tubo en un vaso con agua a temperatura ambiente para descongelar el buffer de buffer de regeneración el día del ensayo. A. Procedimiento del ensayo 1 ) Pipetear 50 ul de buffer de regeneración en las 96 cavidades con pipeta Matrix 1 250 de 8 canales. 2) Pipetear 5 ul de DMSO en las columnas 1 y las columnas 1 1 y 12. 3) Pipetear 50 ul de estándares de AMPc en las columnas 1 1 y 12 en este formato: 50 pmol/en la cavidad de la hilera A, 25 pmol/cavidad de la hilera B, 12.5 pmol/cavidad de la hilera C, 5 picomol/cavidad de la hilera D, 2.5 pmol/cavidad de la hilera E, 1 .25 pmol/cavidad de la hilera F, 0.5 pmol/cavidad de la hilera G, y 0 pmol/cavidad (sólo buffer) de la hilera H . 4) Pipetear 5 ul de los compuestos de cada cavidad de una placa de dilución del compuesto, para IC50s, con el siguiente esquema de dilución: Cavidad H: compuesto 400 uM (concentración final del compuesto en la mezcla de reacción = 5/100 x 400 uM = 20 uM) Cavidad G: dilución 1 : 1 0 de Cavidad H (es decir 5ul de compuesto de la cavidad H + 45 ul DMSO 100%) (concentración final = 2 uM) Cavidad F: dilución 1 : 10 de cavidad G (concentración final = 0.2 uM) Cavidad E: dilución 1 : 10 de cavidad F (concentración final = 0.02 uM) Cavidad D: dilución 1 : 10 de cavidad E (concentración final = 0.002 uM) Cavidad C: dilución 1 : 10 de cavidad D (concentración final = 0.0002 uM Cavidad B: dilución 1 : 10 de cavidad C (concentración final = 0.00002 uM) Cavidad A: dilución 1 : 10 de cavidad B (concentración final = 0.000002 uM) IC50s o EC50s se hacen por triplicado. En consecuencia se puede montar un Flashplate para procesar 3 compuestos, (es decir, las columnas 2, 3, y 4 son para el compuesto #1 , las columnas 5, 6, y 7 son para el compuesto #2, y las columnas 8, 9, y 1 0 son para el compuesto #3. ) 5) Agregar 50 ul de las membranas RUP3 a todas las cavidades de las Columnas 2 a 1 0. (Antes de comenzar el ensayo se suspenden los sedimentos de membranas congeladas para RUP3 y CMV (células transfectadas con un plásmido de expresión que no contiene secuencias de RUP3), en buffer de unión suspendido, por lo general 1 ml de buffer de unión para 1 placa de membranas. Las membranas se mantienen sobre hielo todo el tiempo, y un politron (Brinkmann, modelo # PT-31 00) es usado (se fija en 6-7, durante 1 5-20 segundos) para obtener una suspensión homogénea de las membranas.) La concentración de proteína se determ ina con el equipo de ensayo de proteína Bradford con las instrucciones que contiene, usando los estándares provistos en el equipo como una referencia. La concentración de proteínas de las membranas se ajusta con buffer de unión, para que 50 ul de membranas = 1 5 ug de proteína (es decir 0.3 mg/ml proteína). 6) En la columna 1 , Cavidades A, B, C, y D, agregar 50 ul de membranas RUP3. A las cavidades E, F, G, y H , agregar 50 ul membranas CMV, (membranas CMV tienen igual concentración de proteína que las membranas RUP3). 7) Incubar 1 hora a temperatura ambiente con agitación en un agitador de plataforma giratoria. Cubrir con lámina mientras se agita. 8) Tras 1 hora, agregar (a todas las 96 cavidades), 1 0Oul del rastreador 125l en buffer de detección provisto con un equipo Flashplate más proclin, preparada de la siguiente forma: Pipetear por 1 0 ml por Flashplate: 100ml de buffer de detección + 1 ml 125l + 0.2ml de Proclin (el proclin contribuye a detener la producción de AMPc). Preparar una cantidad menor de mezcla de buffer de detección si hay menos placas. 9) Agitar las placas en un agitador de plataforma giratoria durante 2 horas, cubrir las placas con lámina de plomo. 10) Sellar las placas con los selladores de lámina plástica provistos por el equipo Flashplate. 1 1 ) Contar las placas con TRILUX 1450 Microbeta Counter. Ver la puerta del contador para determinar el protocolo de conteo usado. 12) Los datos se analizan en Arena Datábase de acuerdo con la no fusión de RUP3, IC50 EC50 para el ensayo de membrana de 96- cavidades de AMPc, y el usuario debe ingresar los números de compuesto y las concentraciones de los compuestos. B. Criterios de Ciclasa de Membrana 1 ) Relación señal-ruido: Una relación señal-ruido aceptable para RUP3 puede variar de 4 a 6. Las cpms brutas son de aproximadamente 1 800 a 2500 para RUP3 y 3500-4500 para CMV. Las cpm (o en última instancia pmoles de AMPc/cavidad) no pueden exceder la curva estándar, y no se deben acercar a la cavidad A de la curva estándar (50 pmol/cavidad) y cavidad H (sin AMPc). En general, los pmoles de AMPc producidos por el receptor RU P3 son de unos 1 1 a 1 3 pmol/cavidad (para 1 5ug/proteína en la cavidad), y para CMV son entre 2 a 3 pmol/cavidad (para 15ug de proteína /cavidad). 2) Curva estándar: La pendiente debe ser lineal y las barras de error para los duplicados deben ser muy pequeñas. Los controles para el receptor y CMV no pueden exceder la escala de la curva estándar, como se describió antes. Si los controles de receptor superan el extremo superior de la curva estándar, es decir 50 pmol/cavidad o superior, se debe repetir el experimento con menos proteína. Sin embargo, no se ha observado este caso con membranas transitoriamente transfectadas RU P3 (10ug ADN/placa de 15cm, con 60 ul de Lipofectamina , y al preparar membranas tras 24 horas de transfección. ) 3) La curva IC50 o EC50 debería ser del 1 00% (+ o - 20%) de las membranas RUP3 control en la parte superior, y deberían descender a 0 (o hasta 20%) en la parte inferior. El error estándar de las determinaciones por triplicado debe ser + o - 10%. C. Estimulación de AMPc en células HIT-T1 5 H IT-T1 5 (ATCC CRL#1777) es una línea celular inmortalizada productora de insulina de hámster. Estas células expresan RUP3 y en consecuencia pueden usarse para evaluar la capacidad de los ligandos RUP3 para estimular o inhibir la acumulación de AMPc a través de su receptor expresada en forma endógena. En este ensayo, se cultivan las células hasta el 80% de confluencia y luego se distribuye en las 96 cavidades de Flashplate (50.000 células/cavidad) para la detección de AMPc mediante un "AMPc Flashplate Assay" (NEN , Cat # SMP004). Brevemente, se colocan las células en cavidades recubiertas por anticuerpo antiAMPc que contienen veh ículo, el(os) ligando(s) de prueba en la concentración de interés, o forskolin 1 uM. Este último es un activador directo de adenililciclasa y sirve como control positivo de la estimulación de AM Pc en las células HIT-T15. Todas las condiciones se analizan por triplicado. Tras 1 hora de incubación para permitir la estimulación de AMPc, se agrega mezcla de detección que contiene 125|-AMPc a cada cavidad y se deja incubar la placa durante otra hora. Luego se aspiran las cavidades para extraer 125l-AMPc no ligado. Se detecta 125l-AMPc ligado mediante Wallac Microbeta Counter. La cantidad de AMPc de cada muestra se determina por comparación con una curva estándar, obtenida al colocar concentraciones conocidas de AMPc en algunas cavidades de la placa. D. Estimulación de la secreción de insu lina en células HIT-T15 Es sabido que la estimulación de AMPc en células HIT-T15 causa un aumento de la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa del medio de cultivo se modifica de 3mM a 15 mM. En consecuencia, también se pueden analizar los ligandos de RUP3 en su capacidad para estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa (GSIS) en células HIT-T1 5. En este ensayo, se incuban 30.000 células/cavidad en una placa de 1 2 cavidades en medio de cultivo que contiene glucosa 3mM y nada de suero durante 2 horas. Luego se cambia el medio; las cavidades reciben medio que contiene 3mM o 1 5 mM de glucosa, y en ambos casos el medio contiene vehículo (DMSO) o ligando de RU P3 en la concentración de interés. Algunas cavidades reciben medio que contiene 1 uM de forskolin como control positivo. Todas las condiciones se estudian por triplicado. Las células se incuban durante 30 minutos, y la cantidad de insulina secretada al medio se determina por ELISA, con un equipo de Península Laboratories (Cat # ELIS-7536) o Crystal Chem Inc. (Cat # 90060). E. Estimulación de la ecreción de insulina en islotes aislados de rata Al igual que con las células H IT-T1 5, es sabido que la estimulación de AMPc en islotes aislados de rata causa un ¡ncremento de la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo varía de 60mg/dl a 300mg/dl. RUP3 es un GPCR de expresión endógena en las células productoras de insulina de los islotes de rata. En consecuencia, los ligandos de RU P3 también se pueden analizar para su capacidad para estimular lígandos GSIS en cultivos de islotes de rata. Este ensayo se realiza como sigue: A. Seleccionar 75-1 50 equivalentes de islote (IEQ) para cada condición de ensayo mediante un microscopio de disección. Incubar durante la noche en medio de cultivo con bajo contenido de glucosa. (Opcional.) B. Dividir los islotes en forma uniforme en muestras por triplicado de 25-40 equivalentes de islote por muestra. Transferir a un entramado de 40µm de tensores de células estériles en cavidades de una placa de 6 cavidades con 5ml de medio de ensayo bajo en glucosa (60mg/dl) Krebs-Ringers Buffer (KRB). C. Incubar 30 minutos (1 hora si se saltea el paso durante la noche) a 37°C y 5% CO2. Guardar el sobrenadante si se desea un control positivo para RÍA. D. Mover los tensores con los islotes a cavidades nuevas con 5ml/cavidad de KRB bajo en glucosa. Esta es la segunda preincubación y sirve para extraer la insulina residual o transportada del medio de cultivo. Incubar 30 minutos. E. Mover los tensores a las siguientes cavidades (Bajo 1 ) con 4 ó 5ml de KRB bajo en glucosa. Incubar @ 37° C durante 30 minutos. Juntar los sobrenadantes en tubos de polipropileno de baja afinidad premarcados para su identificación y guardar en frío. F. Mover los tensores a las cavidades elevadas en glucosa (300 mg/dl, que es eq uivalente a 16.7mM). Incubar y reunir los sobrenadantes igual que antes. Enjuagar los islotes en sus tensores en glucosa baja para eliminar la insulina residual. Sí se junta el enjuague para el análisis, usar una cavidad de enjuague para cada condición (es decir juego de triplicados.) G. Mover los tensores a las cavidades finales con medio de ensayo bajo en glucosa (bajo 2). Incubar y juntar los sobrenadantes como antes. H . Guardar en frío, centrifugar los sobrenadantes a 1 800rpm durante 5 minutos @ 4-8°C para eliminar islotes pequeños /trozos de islotes que se escapan del entramado de 40 mm. Extraer todo menos 0.5 - 1 ml inferiores y distribuir por duplicado en los tubos de baja afinidad premarcados. Congelar y guardar a <-20°C hasta que se puedan determinar las concentraciones de insulina. I . Las determinaciones de insulina se hacen como se indicó antes, o por Lineo Labs como servicio personalizado, con su insulina de rata RÍA (Cat. # RI-1 3K). Ejemplo 2 A. Análisis RT-PCR de la expresión de RUP3 en tejidos humanos (Figura 1 A). Se aplica RT-PCR para determinar la distribución tisular de RUP3. Los oligonucleótidos usados para PCR tienen las siguientes secuencias: ZC47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (cebador hacia adelante), (SEQ ID NO:3); ZC48: 5 -GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (cebador de reversa), (SEQ I D NO:4); y se usan los paneles múltiples de ADNc de tejido humano (MTC, Clontech) como plantillas (1 ng ADNc por amplificación por PCR). Se analizan veintidós (22) tejidos humanos. Se realiza PCR con Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc. ; se siguen las instrucciones del fabricante) en 50µl de mezcla de reacción con las siguientes secuencias: etapa 1 .95°C durante 4mín; etapa 2.95°C durante 1 min; etapa 3.60°C durante 30 sec; etapa 4.72°C durante 1 min; y etapa 5.72°C durante 7 min. Las etapas 2 a 4 se repiten 35 veces. Las mezclas de reacción de PCR obtenidas (1 5µl) se cargan en un gel de agarosa 1 .5% para analizar los productos RT-PCR, y un fragmento específico de ADN de 466 pares de bases que representa RUP3 se amplifica específicamente a partir de ADNc de origen pancreático. La baja expresión también se evidencia en subregiones del encéfalo. B. Análisis de ADNc por Dot-Blot de la expresión de RUP3 en tejidos humanos (Figura 1 B). Los resultados del análisis RT-PCR se confirmaron luego por análisis de ADNc por dot-blot. En este ensayo se hibrida una membrana dot-blot que contiene ADNc de 50 tejidos humanos (Clontech) con una sonda de ADN con 32P de marca radiactiva, con secuencias derivadas de RU P3 humano. Se detectan las señales de hibridación en páncreas e hígado fetal, lo cual sugiere que estos tejidos expresan RU P3. No se detectó expresión significativa en otos tejidos analizados. C. Análisis de RU P3 por RT-PCR con islotes de Langerhans de páncreas humanos (Figura 1 C). El análisis posterior de RUP3 por RT-PCR con islotes de Langerhans de páncreas humanos aislados mostró una robusta expresión de RU P3 en las células de los islotes, pero no en las muestras control. D. Análisis de la expresión de RU P3 con ADNc de origen de rata por RT-PC R (Figura 1 D). Luego se analizó la expresión de RUP3 con ADNc de origen de rata por la técnica de RT-PCR. Los ADNc de tejidos usados para este ensayo se obtuvieron de Clontech salvo los de hipotálamo e islotes, de preparación propia. Las concentraciones de cada muestra de ADNc se normalizaron medíante un control de análisis de RT-PCR del gen propio guardado GAPDH antes de analizar la expresión de RUP3. Los olígonucleótidos usados para PCR tienen las siguientes secuencias: RUP3 de rata ("rRUP3") hacia adelante: 5'- CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3' (SEC ID NO:5); rRU P3 de reversa: 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3' (SEC I D NO:6). Se realizó PCR con Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, I nc. ; se siguen las instrucciones del fabricante) en una reacción de 50µl con las siguientes secuencias: etapa 1 .95°C durante 4min; etapa 2. 95°C durante 1 min; paso 3.60°C durante 30sec; etapa 4.72°C durante 1 min; y etapa 5.72°C durante 7 min. Las etapas 2 a 4 se repiten 35 veces. Las reacciones PCR obtenidas ( 1 5µl) se cargan en gel de agarosa al 1 .5% para analizar los productos de RT-PCR, y se amplifica un fragmento de ADN específico de 547 pares de bases que representa RU P3 de rata a partir de ADNc de origen pancreático, lo cual revela un perfil de expresión simi lar a l humano. Cabe destacar, que se observó robusta expresión en islotes aislados e hipotálamo. Ejemplo 3 La expresión de proteína de RUP3 está restringida al linaje de células ß de los islotes pancreáticos (Figura 2). A. Se prepara un Anticuerpo Policlonal antiRUP3 en Conejos (Figura 2A). Los conejos se inmunizan con un péptido antigénico con secuencia derivada de rata RUP3 ("rRUP3"). La secuencia del péptído es RGPERTRESAYH IVTISHPELDG (SEQ I D NO:7) y comparte 1 00% de identidad con RUP3 de ratón en la región correspondiente. Se incorpora un residuo de cisteína en el extremo N-terminal de este péptido antigénico para facilitar los enlaces cruzados KLH antes de inyectarlo en conejos. El antísuero obtenido ("antírRUP3") y los correspondientes sueros preinmunes ("prerRU P3") se analizan para determinar la reactividad inmune a RUP3 de ratón mediante ensayos de ¡nmunoytransferencia (carriles 1 a 4). En este ensayo, la proteína de fusión GST-RUP3 se reconoce con facilidad mediante el antisuero antirRU P3 (carril 4) , pero no con el suero preinmune (carril 2). La señal inmunoreactiva se puede eliminar en forma eficaz cuando se realiza el ensayo de inmunotransferencia en presencia de exceso de péptido antigénico (carril 6). B. Expresión de RUP3 en Células ß Productoras de Insuli na de Islotes Pancreáticos (Figura 2B). Se prefunde páncreas de rata con paraformaldehído (PFA) 4% en PBS y se incluye en medio de imbibición OCT. Se preparan secciones de 10 micrones, se fijan sobre portaobjetos, y se tiñen inmunológicamente con antisuero prerRUP3 (Figura 2B, panel a) o con antisuero antirRUP3 (Figura 2B, paneles c y e) seguido de tinción secundaria con IgG anticonejo de burro conjugado con fluorocromo Cy-3. Cada sección también se co-inmunotíñe con un anticuerpo monoclonal antiinsulína (Santa Cruz, Figura 2B, paneles b y d) en tinción primaria, seguido de una tinción secundaria con IgG anti-ratón de burro conjugado con FITC, o con un anticuerpo anti-glucagón de cabra (Santa Cruz, Figura 2B, panel f) e IgG anti-cabra de burro acoplado a FITC. Se examinan las señales inmunofluorescentes en microscopio de fluorescencia. Se halla expresión de RUP3 en células productoras de insulina (paneles c y d) , pero no en las células productoras de glucagón (paneles e y f). Estos datos demuestran que RUP3 se expresa en las células ß pero no en las células ß de los islotes pancreáticos de rata. Se obtuvieron resultados análogos cuando se investigaron secciones pancreáticas de ratón para la expresión de RUP3. Ejemplo 4 Actividades Funcionales de RUP3 In Vitro (Figura 3). Se estableció que RU P3 estimula la producción de AMPc por cotransfección de células 293 con: (1 ) un informador CRE-Luciferasa, en donde la capacidad para estimular la producción de luciferasa de luciérnaga depende del aumento de AMPc en células, y (2) un plásmido de expresión que codifica la forma humana de RUP3 (Figura 3A). Se observo que cellus co-transfectadas con un plásmido de expresión que no contiene secuencias RUP3 ("CMV" en Figura 3A) produce muy escasa actividad de luciferasa, mientras que las células transfectadas con un plásmido de expresión que codifica RUP3 ("RUP3" en la Figura 3A) tiene al menos un aumento de 1 0 veces de la actividad de luciferasa. Esto indica que RU P3 estimula la producción de AMPc cuando se introduce en células 293. Esta propiedad de RUP3 se conserva a través de las especies, dado que RUP3 de hámster estimula la actividad de luciferasa cuando se introduce en células 293 en forma análoga a la descrita para RUP3 humano (Figura 3B). Se ha establecido que cuando AMPc aumenta en las células productoras de insulina del páncreas, estas células exhiben un aumento de la capacidad para secretar insulina cuando aumentan las concentraciones de glucosa. Para estudiar si RUP3 puede impartir un aumento de la liberación de insulina dependiente de glucosa, se usa retrovirus que contiene RU P3 humano para generar células Tu6 que expresan niveles elevados de RUP3. Las células Tu6 producen insulina, pero no expresan niveles apreciables de RUP3 y normalmente no exhiben un aumento de la liberación de insulina cuando hay aumento de glucosa en el medio de cultivo. Tal como se muestra en la Figura 3C, las células Tu6 transducidas con un virus de control que no contiene receptores aún son capaces de producir insulina, pero no muestran aumento de la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa del medio de cultivo se modifica de 1 mM a 16mM. En contraste, las células Tu6 transducidas con retrovirus que contiene RUP3 muestra significativa secreción de insulina dependiente de glucosa (Figura 3C).
Ejemplo 5 Efectos In vivo de agonistas de RUP3 sobre la Homeostasia de la Glucosa en Ratones. A. Prueba de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) Ratones C57bl/6J machos de aproximadamente 8 semanas de edad se dejan en ayunas durante 1 8 horas y se agrupan al azar (n=5) para recibir un agonista de RUP3 (compuesto B3 o B 124) a 1 , 3 o 10 mg/Kg. Los compuestos se administran por vía oral con una aguja de cebadura (p.o. , volumen 10ml/Kg). En el momento 0, se evalúan los niveles de glucosa sanguínea con un glucómetro (Élite XL, Bayer), y se administra a los ratones vehículo (20% hidroxipropil-beta-ciclodextrina) o compuesto de prueba. A los 30 minutos de la administración del compuesto de prueba se vuelven a evaluar los niveles sanguíneos de glucosa, y se administra a los ratones dextrosa por vía oral en una dosis de 3 g/Kg . Se hacen mediciones de glucosa sanguínea a 20min, 40min, 60mín y 120min después de este momento. La Tabla 6 muestra la inhibición porcentual media de excursión de glucosa para cada dosis del compuesto de prueba, promediado para cinco anímales de cada grupo de tratamiento. Estos resultados demuestran que los agonistas de RUP3, los compuestos B3, y B1 24, disminuyen la glucosa sangu ínea en forma dependiente de la dosis en ratones, tras la provocación con glucosa. TABLA 6 I nhibición % Media de Excursión de Glucosa Ejemplo 6 Generación de Líneas Tu6/ RUP3 Estables Para producir células Tu6 que expresan RUP3 en niveles altos se genera retrovirus vehículo de un cásete de expresión de RUP3. Brevemente, se clona la secuencia codificadora de RU P3 en el vector retroviral pLNCX2 (Clontech, Cat # 61 02-1 ). La línea celular de empaquetamiento anfotrópica PT-67 (Clontech, K1 060-D) luego se transfecta con el vector original pLNCX2 o pLNCX2/RUP3 mediante Lipofectamina y se establecen las líneas estables medíante pautas provistas por el vendedor de PT-67. Se obtiene en sobrenadante que contiene retrovirus al juntar el medio de los estables obtenidos de acuerdo con las indicaciones del fabricante. Luego se infectan las células Tu6, en un disco de 1 0cm, con retrovirus al incubar en una solución de 1 ml de sobrenadante viral/ 9ml de medio de cultivo que contiene 40ug/ml de polibreno durante 24 horas. Luego se cambia el medio a medio de cultivo que contiene 300ug/ml de G41 8. Por último se crean los clones resistentes a G41 8 en virtud del cásete de gen de resistencia a neomicina presente en el vector pLNCX2, en consecuencia indica la integración exitosa del retrovírus en el genoma Tu6. La expresión de RUP3 en las colonias Tu6/RUP3 resistentes a G418 se confirma por Northern blot.
Ejemplo 7 Secreción de Insulina, Tu6 Estables Para medir la secreción de insulina por líneas celulares productoras de insulina de roedor, primero se cultivan las células durante la noche en medio libre de suero y deficiente en glucosa. A la mañana siguiente se colocan las células en el mismo medio complementado con glucosa 1 mM o 16mM . Tras una incubación de 4 horas se recolecta el medio y se analiza el contenido de insulina mediante Rat Insuline Enzyme-lnmunoassay (EIA) System (Amersham Pharmacia Biotech, Cat. # RPN 2567). En general, se realiza el ensayo mediante múltiples diluciones del medio de la muestra, a fin de asegurar que las mediciones de la muestra caen dentro de los límites de la curva estándar (generada con cantidades conocidas de insulina), como lo recomienda el fabricante. Ejemplo 8 Ensayo de Unión al Receptor Además de los métodos descritos en la presente, otra forma de evaluar un compuesto de prueba es la determinación de las afinidades de unión al receptor de RU P3. Este tipo de ensayo por lo general requiere un ligando marcado radiactivamente unido al receptor RUP3.
Ante la ausencia del uso de ligandos conocidos para el receptor RUP3 y sus marcas radiactivas, los compuestos de fórmula (I ) se pueden marcar con un radioisótopo y se usa en un ensayo para evaluar la afinidad de un compuesto de prueba por el receptor RU P3. Un compuesto RUP3 marcado radiactivamente de fórmula (I) se puede usar en un ensayo de prueba para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de prueba) se puede evaluar para determinar su capacidad de reducir la unión de un "compuesto de fórmula (I) marcado radiactivamente" al receptor RUP3. En consecuencia, la capacidad para competir con el "compuesto de fórmula (I) marcado radiactivamente" o Ligando con marca radiactiva RUP3 para la unión al receptor RU P3 se correlaciona directamente con su afinidad de unión del compuesto de prueba al receptor RUP3. Protocolo de Ensayo para Determinar la Unión al Receptor para Rup3: A. Preparación del Receptor RUP3 Células 293 (riñon humano, ATCC), transfectadas transitoriamente con 1 0ug de receptor RUP3 humano y 60ul de Lipofectamina (por disco de 1 5cm), se cultivaron en el disco durante 24 horas (75% de confluencia) con cambio de medio y se retiraron con 1 0ml/disco de buffer Hepes-EDTA (Hepes 20 mM + EDTA 10 mM, pH 7.4). Las células luego se centrifugaron en una centrífuga Beckman Coulter durante 20 minutos, 1 7.000rpm (JA-25.50 rotor). Luego se resuspendió el sedimento en Hepes 20mM + EDTA 1 mM, pH 7.4 y se homogenizó con un homogenizador Dounce de 50 ml y se volvió a centrifugar. Luego de extraer el sobrenadante, se guardaron los sedimentos a -80°C, hasta que se usaron en el ensayo de unión. Cuando se usaron en el ensayo se descongelaron las membranas sobre hielo durante 20 minutos y luego se agregaron 1 0ml de buffer de incubación (Hepes 20mM, MgCI2 1 mM, de NaCI 100mM, pH7.4). Luego se agitaron con fuerza las membranas para resuspender el sedimento de membrana bruto y se homogeneizó con un homogenizador Brinkmann PT-31 00 Polítron durante 1 5 segundos en posición 6. Se determinó la concentración de proteína de membrana con el ensayo de proteínas de BRL Bradford. B. Ensayo de Unión Para la unión total se agrega un volumen total de 50ul de membranas adecuadamente diluidas (diluidas en buffer de ensayo q ue contiene Tris HCl 50mM (pH 7.4), MgCI2 10mM y EDTA 1 mM; 5-50ug de proteína) a placas de microtitulación de polipropileno de 96 cavidades seguido de la adición de 10Oul de buffer de ensayo y 50ul de Ligando con Marca Radiactiva de RUP3. Para la unión no específica se agregan 50ul de buffer de ensayo en lugar de 100ul y se agregan 50ul adicionales de RUP3 10uM frío antes de agregar 50ul de Ligando con Marca Radiactiva de RUP3. Luego se incuban las placas a temperatura ambiente durante 60-120 minutos. La reacción de unión se termina al filtrar las placas de ensayo por una placa de filtración Microplate Devices GF/C Unifílter con un colector Brandell de placa de 96 cavidades, seguido de lavado con Tris HCl 50mM frío, pH 7.4 que contiene 0.9% de NaCl. Luego se sella la base de la placa de filtración, se agregan 50ul de Optiphase Supermix a cada cavidad , se sella la parte superior de las placas, y se cuentan las placas en un contador de centelleo Trilux MicroBeta. En los estudios de competencia de compuestos, en lugar de agregar 1 00ul de buffer de ensayo, se agregan 1 00ul de compuesto de prueba adecuadamente diluido a las cavidades adecuadas, seguido de la adición de 50ul de Ligando con Marca Radiactiva de RUP3. C. Cálculos Inicialmente se ensayan los compuestos de prueba a 1 y 0.1 µM y luego en un intervalo de concentraciones elegidas de manera tal que la dosis media cause aproximadamente el 50% de inhibición de una unión con el Ligando con Marca Radiactiva de RU P3 (es decir, IC50). La unión específica en ausencia del compuesto de prueba (BO) es la diferencia entre la unión total (BT) menos la unión no específica (NSB) y de modo similar, la unión específica (en presencia de compuesto de prueba) (B) es la diferencia de la unión de desplazamiento (BD) menos la unión no específica (NSB). Se determina IC 0 a partir de una curva de respuesta de inhibición, con gráfico de logit— log % B/BO vs. concentración del compuesto de prueba. K¡ se calcula por la transformación de Cheng y Prustoff: K, = IC5D /([1 +[L]/KD) donde [L] es la concentración de un Radioligando de RUP3 usado en el ensayo y KD es la constante de disociación de un Radioligando de RUP3 determinado independientemente en las mismas condiciones de unión. EJEMPLOS QUÍMICOS Síntesis de Compuestos de la Presente Invención Los compuestos de la invención y su síntesis se ilustran además con los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se proveen para definir mejor la invención, sin embargo, sin limitar la invención a lo particular de estos ejemplos. Los compuestos descritos en la presente, supra e infra, se denominan de acuerdo con CS Chem Draw Ultra Versión 7.0.1 . En ciertas instancias se usan nombres comunes y se entiende que estos nombres comunes son reconocidos por los expertos en la técnica. Química: Se registraron los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1 H RMN) en un Varían Mercury Vx-400 equipado con una sonda autocambiable de 4 núcleos y gradiente-z o Bruker Avance-400 equipado con QNP (Quad Nucleus Probé) o BBI (Broad Band Inverse) y gradíente-z. Las variaciones químicas se dan en partes por millón (ppm) con la señal del solvente residual como referencia. Las abreviaturas de RMN se usan como sigue: s = síngulete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, br = amplio. Las irradiaciones con microondas se realizaron con Emyrs Synthesizer (Personal Chemístry). La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en gel de sílice 60 F254 (Merck), la cromatografía de capa fina preparativa (CCD prep) se realizó en placas de gel de sílice PK6F 60 A de 1 mm (Whatman), y la cromatografía en columna se realizó en columna con Kieselgel 60, 0.063-0.200mm (Merck). Se realizó evaporación al vacío en un evaporador rotativo Buchi. Celite 545 ® se usó en las filtraciones con paladio. Espec. LCMS: 1 ) PC: bombas: LC-1 0AD VP, Shimadzu Inc. ; controlador del sistema HPLC: SCL-1 0A VP, Shimadzu Inc; UV-Detector: SPD-1 0A VP, Shimadzu Inc; Automuestreo: CTC HTS, PAL, Leap Scientífic; Espectrómetro de Masa: API 1 50EX con fuente de aspersión Turbo Ion, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1 .2. 2) Mac: bombas HPLC: LC-8A VP, Shimadzu Inc; controlador de sistema HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc. Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuesteo: 215 Liquid Handier, Gilson I nc; Espectrómetro de Masa: API 150EX con fuente de aspersión Turbo Ion, AB/MDS Sciex Software: Masschrom 1 .5.2. Ejemplo 9: Ejemplo 9.1 : Preparación de éster terbutílico del ácido 4-({[6- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico, también denominado en la presente Compuesto A4. Etapa 1 : Preparación del éster terbutílico del ácido 4-{[(6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-metil}-piperidin-1 -carboxílico. Una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (194mg , 1 .31 mmol), 4-metilaminometil-píperidin-1 -carboxílico (300mg , 1 .31 mmol) y diisopropiletilamina (0.45ml, 2.62mmol) en alcohol isopropílico (2 ml) se calienta por irradiación con microondas durante 5min a 100°C. La mezcla bruta se concentra al vacío y se purifica por HPLC para dar el éster terbutílico del ácido 4-{[(6-cloro-pírim¡din-4-¡l)-metil-amino]-metilJ-piperidin-1 -carboxílíco como un aceite (240 mg , 54%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0.90-0.92 (m, 2H), 1 .13-1 .25 (m, 2H), 1 .45 (s, 9H), 1 .58-1 .61 (m, 2H), 1 .86-2.04 (m, 1 H), 2.64-2.70 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.1 1 -4.12 (m, 2H), 6.38 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), Masa exacta calculada para C16H25CIN4O2 340.2, encontrada 341 .0 (M+H+). Etapa 2: Preparación del éster terbutílico del ácido 4-({[6-(2- fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A4). Una mezcla de éster terbutílico del ácido de 4-{[(6-cloro-pirímid¡n-4-il)-met¡l-amino]-metil}-piper¡din-1-carboxílico (240mg, 0.71mmol), 2-fluoro-4-metansulfonilanilina (113mg, 0.60mmol), acetato de paladio (1.4mg, 0.006mmol), di-t-butil-bifenilfosfina (2mg, 0.0066 mmol) y t-butóxido de sodio (144mg, 1.5mmol) en dioxano (2ml) se calienta en irradiación por microondas a 120°C durante 2 horas. La mezcla cruda se purifica por HPLC para dar el compuesto A4 como sólido. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.18-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.60-3.66 (m, 2H), 4.10-4.13 (m, 2H), 5.36 (d, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.22 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H32FN5O4S493.2, encontrados 494.5 (M + H+). Usando esencialmente la misma metodología y procedimientos a los descritos en los Esquemas de reacción y Ejemplos de la presente se prepararon los siguientes compuestos a partir de los materiales apropiados. Ejemplo 9.2: (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A8). Se obtiene el compuesto A8 como sólido pardo (48mg, 52%). 1H RMN 400MHz CDCI3 d (ppm): 8.25(s, 1H); 7.80(d,2H); 7.60(t, 1H); 6.71-6.69(m,3H); 6.63(d,1H); 5.52(s,1H); 4.64(m,1H); 3.95(m, 2H); 3.83(m, 2H); 3.10(s, 3H); 2.04-1.98(m, 4H). Masa exacta calculada para C22H22 F2N4O3 S 460.1, LCMS (ESI) m/z 461.1 (M + HA 100%).
Ejemplo 9.3: Éster terbutílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A14). Se obtiene el compuesto A14 como sólido blanco (1 3mg, 20%). 1 H RMN 400MHz CDCI3 d (ppm): 8.1 9(s, 1 H); 7.53-7.50(m,3H); 5.35(s, 1 H); 4.13 (m,2H); 3.66(m,2H); 2.99(s, 3H); 2.71 -2.65 (m, 2H); 1 .88(sb, 1 H); 1 .57-1 .55(m, 2H); 1 .46(s, 9H); 1 .24-1 .1 8(m,2H), Masa exacta calculada para C23H29 FN6O2 440.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 441 .2 (M+HA 100%), Ejemplo 9.4: Éster terbutílico del ácido 4-[({6-[4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A15). Se obtiene el compuesto A1 5 como sólido amarillo (5mg, 7%). 1 H RMN 400MHz CDCI3 d (ppm): 8.1 1 (s, 1 H); 7.30-7.21 (m,4H); 5.62(s, 1 H); 4.12 (m,2H); 3.62(m,2H); 3.31 -3.28 (m, 2H); 3.20-3.16 (m,2H); 2.95(s, 3H); 2.90 (s,3H); 2.70-2.64 (m, 2H); 1 .87(sb, 1 H); 1 .56-1 .54(m, 2H); 1 .47(s, 9H); 1 .20-1 .17(m,2H). Masa exacta calculada para C25H37 N5O4 S 503.3, LCMS (ESI) m/z 504.3 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.5: Éster terbutílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A16). Se obtiene el compuesto A16 como sólido amarillo (9mg , 1 3%).
Masa exacta calculada para C24H35 N5O2S 457.2, LCMS (ESI) m/z 458.3 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.6: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4- isopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A17). Se obtiene el compuesto A17 como sólido amarillo (18mg, 25%).
Masa exacta calculada para C25H37 N5O2S 471.3, LCMS (ESI) m/z 472.4 (M+HA 100%). Ejemplo 9.7: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperid¡n-1-carboxílico (Compuesto A18) Se obtiene el compuesto A18 como sólido blanco (4mg, 5%). 1H RMN 400MHz CDCI3 d (ppm): 8.17(s, 1H); 7.91(d,2H); 7.46 (d,2H); 5.80(s, 1H); 4.13 (sb,2H); 3.65(sb,2H); 3.07-3.01(m, 2H); 2.99(s,3H); 2.69-2.64 (m,2H); 1.88(sb, 1H); 1.58-1.55(m, 2H); 1.45(s, 9H); 1.30- 1.21(m,2H); 1.14(t,3H). Masa exacta calculada para C24H36 N6O4S 504.2.
LCMS (ESI) m/z 505.4 (M+HA 100%). Ejemplo 9.8: Éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-metilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin- 1-carboxílico (Compuesto A19). Se obtiene el compuesto A19 como sólido blanco (3mg, 4%). 1H RMN 400MHz CDCI3 d (ppm): 8.17(s, 1H); 7.90(d,2H); 7.47 (d,2H); 5.82(s, 1H); 4.12 (sb,2H); 3.65(sb,2H); 3.16 (s, 3H); 2.99(s,3H); 2.68- 2.62 (m,2H); 1.89(sb, 1H); 1.62-1.55(m, 2H); 1.45(s, 9H); 1.30- 1.18(m,2H).Masa exacta calculada para C23H34 N6O4S 490.2, LCMS (ESI) m/z 491.4 (M+HA 100%). Ejemplo 9.9: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A20). Se obtiene el compuesto A20 como sólido blanco (25mg, 33%). H RMN 400MHz CDCI3 d (ppm): 8.19(s, 1 H); 7.84 (d ,2H); 7.49 (d,2H); 5.78(s, 1 H); 4.14 (sb,2H); 3.67(sb,2H); 3.02 (s, 3H); 2.75(s,6H); 2.73-2.66(m,2H); 1 .89(sb, 1 H); 1 .59-1 .56(m, 2H); 1 .43(s, 9H); 1 .22- 1 .18(m, 2H). Masa exacta calculada para C24H36N6O4S 504.2, LCMS (ESI) m/z 505.4 (M + HA 1 00%). Ejemplo 9.10: Éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-metilsulfamoilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A21 ). Se obtiene el compuesto A21 como sólido amarillo (7mg , 9%).
Masa exacta calculada para C24H36N6O4S 504.2, LCMS (ESI) m/z 505.3 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.1 1 : Éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-sulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A22). Se obtiene el compuesto A22 como sólido blanco (4mg, 6%). Masa exacta calculada para C22H32N6O4S 476.2, LCMS (ESI) m/z 477.2 (M+HA 100%). Ejemplo 9.12: Éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4- [1 ,2,4]triazol-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A23).
Se obtiene el compuesto A23 como sólido blanco ( 12mg, 1 7%) . Masa exacta calculada para C24H32N8O2 464.3, LCMS (ESI) m/z 465.4 (M + HA 1 00%). Ejemplo 9.13: Éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4- [1 ,2,4]triazol-1 -ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A24). Se obtiene el compuesto A24 como sólido amarillo (3mg , 4%).
Masa exacta calculada para C25H34N8O2 478.3, LCMS (ESI ) m/z 479.1 (M+HA 100%). Ejemplo 9.14: Éster ter-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[4-(2- [1 ,2,4]triazol-1 -il-etil)-fen¡lamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A25). Se obtiene el compuesto A25 como sólido blanco (6mg , 8%). Masa exacta calculada para C26H36N8O2 492.3, LCMS (ESI) m/z 493.4 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.16: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(benzo[1 ,3]dioxol-5-ilamino)-p¡rimidin-4-M]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A26). Se obtiene el compuesto A26 como sólido pardo (1 1 mg, 1 7 %).
Masa exacta calculada para C23H31 N5O4 441 .2, encontrado LCMS (ESI) m/z 442.3 (M+HA 100%). Ejemplo 9.17: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-am¡no}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A27). Se obtiene el compuesto A27 como sólido blanquecino (3mg, 4%).
Masa exacta calculada para C22H32N6O4S 476.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 477.4 (M+HA 100%).
Ejemplo 9.18: Ester ter-butílico del ácido 4-({[6-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A28). Se obtiene el compuesto A28 como sólido amarillo (13mg, 19 %). Masa exacta calculada para C24H35N5O4 457.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 458.3 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.19: Éster ter-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A29). Se obtiene el compuesto A29 como sólido amarillo (30mg , 40 %).
Masa exacta calculada para C26H36N6O4 496.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 497.5 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.20: Éster ter-butílico del ácido 4-[({6-[4-(1 ,1-dioxo- 1 ?6-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A30). Se obtiene el compuesto A30 como sólido blanco ( 12mg , 1 5 %). Masa exacta calculada para C27H40N6O4S 544.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 545.4 (M + HA 100%). Ejemplo 9.21 : Éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-pirazol-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A31 ). Se obtiene el compuesto A31 como sólido blanco (6mg, 9%). Masa exacta calculada para C25H33N7O2 463.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 464.3 (M + HA 100%). Ejemplo 9.22 : Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,2-difluoro- benzo[1 ,3]dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A32). Se obtiene el compuesto A32 como sólido blanco (3mg, 4%). Masa exacta calculada para C23H29F2N5O4 477.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 478.3 (M + HA 100%). Ejemplo 9.23: Éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-trifluorometansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A33). Se obtiene el compuesto A33 como sólido blanco (1 3mg, 16%). Masa exacta calculada para C23H3oF3N5O4S 529.2, encontrado LCMS (ESI ) m/z 530.2 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.24: Éster ter-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[4- (morfolino-4-su lfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A34). Se obtiene el compuesto A34 como sólido blanco (1 3mg, 16%).
Masa exacta calculada para C26H38N6?5S 546.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 547.3 (M+HA 100%). Ejemplo 9.25: Éster ter-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[2- (piridin-2-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A35). Se obtiene el compuesto A35 como sólido marrón (0.4mg, 0.5%).
Masa exacta calculada para C28H34N6O3 502.3, encontrado LCMS (ESI ) m/z 503.5 (M+HA 100%). Ejemplo 9.26: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-5-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-carboxílico (Compuesto A36). Se obtiene el compuesto A36 como un sólido (1 1 mg , 15%). Masa exacta calculada para C25H32FN5O4S 493.2, encontrado 494.3 (M+H+). Ejemplo 9.27: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(3,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A39). Se obtiene el compuesto A39 como un sólido (6mg, 9%). Masa exacta calculada para C22H29F2N5O2 433.2, encontrado 434.3 (M + H+). Ejemplo 9.28: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,6-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A40). Se obtiene el compuesto A40 como un sólido (28mg, 43%). Masa exacta calculada para C22H29F2N5O2 433.2, encontrado 434.3 (M+H + ). Ejemplo 9.29: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A41 ). Se obtiene el compuesto A41 como un sólido (22mg , 34%). Masa exacta calculada para C22H29F2N5O2 433.2, encontrado 434.0 (M+H+). Ejemplo 9.30: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,3-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A42). Se obtiene el compuesto A42 como un sólido (1 0mg, 1 5%). Masa exacta calculada para C22H29F2N5O2 433.2, encontrado 434.2 (M+H+). Ejemplo 9.31 : Éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2,3,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 - carboxílico (Compuesto A43). Se obtiene el compuesto A43 como un sólido (4mg, 6%). Masa exacta calculada para C22H28F3N5O2 451 .2, encontrado 452.2 (M+H+). Ejemplo 9.32: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A44). Se obtiene el compuesto A44 como un sólido (1 1 mg , 1 8%). Masa exacta calculada para C22H30FN5O2 41 5.2, encontrado 416.3 (M + H+). Ejemplo 9.33: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A45). Se obtiene el compuesto A45 como un sólido (7mg , 1 1 %). Masa exacta calculada para C23H32FN5O2 429.2, encontrado 430.1 (M + H+). Ejemplo 9.34: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(3-cloro-2-f luoro-f eni lamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A46). Se obtiene el compuesto A46 como un sólido ( 19mg, 28%). Masa exacta calculada para C22H29FCIN5O2 449.2, encontrado 450.4 (M+H+). Ejemplo 9.35: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A47). Se obtiene el compuesto A47 como un sólido (26mg, 40%). Masa exacta calculada para C22H29F2N5O2 433.2, encontrado 434.4 (M+H+). Ejemplo 9.36: Éster ter-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[2-(1 -ox¡-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1 - carboxílico (Compuesto A48). Se obtiene el compuesto A48 como un sólido (6mg , 9%). Masa exacta calculada para C23H34N6O3 442.2, encontrado 443.3 (M + H+). Ejemplo 9.37: Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A51 ). Se obtiene el compuesto A51 como sal del ácido trifluoroacétíco (37mg , 9%). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 0.94 (d, 6H), 1 .21 -1 .25 (m, 2H), 1 .57-1 .60 (m, 2H), 1 .89-1 .96 (m, 2H), 2.72-2.74 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.86 (d , 2H), 4.1 0-4.18 (m, 2H), 5.37 (d, 1 H), 7.51 - 7.53 (m, 3H), 8.20 (s, 1 H), 1 1 .8 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C23H29FN6O2 440.2, encontrado 441 .3 (M+H+). Ejemplo 9.38: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-Etilsulfamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A58). Se obtiene el compuesto A58 como sólido blanco (6mg , 8%). Masa exacta calculada para C24H35FN6O4S 522.2, encontrado LCMS (ESI ) m/z 523.4 (M + HA 1 00%). Ejemplo 9.39: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-isopropilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A59). Se obtiene el compuesto A59 como sólido blanco (7mg, 9 %). Masa exacta calculada para C25H37FN6O4S 536.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 537.4 (M+HA 100%). Ejemplo 9.40: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-cíano-2,5- difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A60). Se obtiene el compuesto A60 como sólido blanco (4mg, 6%). Masa exacta calculada para C23H28F2N6O2 458.2, encontrado LCMS (ESI ) m/z 459.3 (M + HA 100%). Ejemplo 9.41 : Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin- 1-carboxílico (Compuesto A61 ). Se obtiene el compuesto A61 como sólido amarillo (25mg, 32%). Masa exacta calculada para C22H28 BrF2N5O2 51 1 .1 , encontrado LCMS (ESI) m/z 512.2 (M+HA 100%). Ejemplo 9.42: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(5-carbox¡-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A62). Se obtiene el compuesto A62 como sólido marrón (2mg , 3%). Masa exacta calculada para C23H3oFN5O4 459.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 460.3 (M + HA 100%). Ejemplo 9.43: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(6-metoxipirdin- 3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A63). Se obtiene el compuesto A63 como sólido marrón (1 1 mg , 17%).
Masa exacta calculada para C22H32N6O3 428.3, encontrado LCMS (ESI ) m/z 429.2 (M+HA 100%). Ejemplo 9.44: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,6-dmetoxipiridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-carboxílico (Compuesto A64). Se obtiene el compuesto A64 como sólido marrón (8mg , 12%).
Masa exacta calculada para C23H34N6O4 458.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 459.3 (M+HA 100%). Ejemplo 9.45: Ácido 6-{6-[(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-pirimidin-4-ilamino}-nicotínico (Compuesto A65). Se obtiene el compuesto A65 como sólido pardo (2mg , 3%). Masa exacta calculada para C22H30N6O 442.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 443.4 (M + HA 100%). Ejemplo 9.46: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(6-acetilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A66). Se obtiene el compuesto A66 como sólido amarillo (3mg, 4%). Masa exacta calculada para C23H33N7O3 455.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 456.2 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.47: Éster ter-butílico de ácido 4-({[6-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A67). Se obtiene el compuesto A67 como sólido amarillo (19mg , 31 %).
Masa exacta calculada para C21 H29FN6O2 416.2, encontrado LCMS (ESI ) m/z 417.3 (M+HA 100%). Ejemplo 9.48: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-etil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A68).
Se obtiene el compuesto A68 como sólido blanco (8mg , 12%).
Masa exacta calculada para C25H34N6O2 450.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 451 .3 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.49: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-butiril-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A69). Se obtiene el compuesto A69 como sólido amarillo (9mg , 13%) .
Masa exacta calculada para C26H37N5O3 467.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 468.5 (M + HA 1 00%). Ejemplo 9.50: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirim¡din-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A70). Se obtiene el compuesto A70 como sólido amarillo (4mg, 5%). Masa exacta calculada para C22H31 BrN6O2 490.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 491 .3 (M + HA 1 00%). Ejemplo 9.51 : Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(3-bromo-5-metil-pyridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A71 ). Se obtiene el com puesto A71 como sólido amaril lo ( 1 7mg , 23%) . Masa exacta calcu lada para C22H31 BrN6O2 490.2, encontrado LCMS (ES I ) m/z 491 .3 (M+HA 1 00% ). Ejemplo 9.52: Éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A72). Se obtiene el com puesto A72 como sólido amarillo (2mg , 3%) .
Masa exacta calculada para C22H29F3N6O2 466.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 467.3 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.53: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A73). Se obtiene el compuesto A73 como sólido crema (9mg, 12%).
Masa exacta calculada para C22H29BrFN5O2 493.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 496.4 (M + HA 1 00%). Ejemplo 9.54: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(3-carboxi-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A74). Se obtiene el compuesto A74 como sólido crema ( 1 mg , 1 %). Masa exacta calculada para C23H3oFN5O4 459.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 460.4 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.55: Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-etoxicarbonil- 2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin- 1-carboxílico (Compuesto A75). y Ejemplo 9.56: Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-carboxi-2-f luoro-f enilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A76). Etapa 1 : Preparación del éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-ciano-2-fluoro-fenil)-carbámico. Una mezcla de 2.05g (1 5.06mmol) de 4-amino-3-fluorobenzonitrilo y 2 g (23.8mmol) de bicarbonato de sodio en 30ml de acetonitrilo se enfría en baño de hielo y se agrega 4.4 g ( 1 7.0mmol) de FMOC-CI. La mezcla se deja entibiar a temperatura ambiente. Tras 16 h, la mezcla se concentra y se extrae con HCl 1 M y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. La cristalización de acetato de etilo/hexano da el éster 9H-fluoren-9-ílmetílico del ácido (4-ciano-2-fluoro-fenil)-carbámicocomo sólido blanco (2.68 g , 50%),1 HRMN (CDCI3, 400MHz) d 4.21 -4.24 (t, 1 H), 4.50-4.54 (d , 2H), 6.99 (s br, 1 H), 7.1 9-7.32 (m, 6H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.67-7.74 (m, 2H), 8.16 (s br, 1 H). Masa exacta calculada para C22H15FN2O2 358.1 1 , encontrado 358.9 (MH+). Etapa 2: Preparación del éster etílico del ácido 4-amino-3-fluoro-benzoico. Se burbujea lentamente HCl en una solución de 1 .6 g (4.46mmol) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido (4-ciano-2-fluoro-fenil)-carbámico en 300 ml EtOH. Tras 5 h se concentra la solución. El residuo se disuelve en 100mL de TH F y 100mL de 6 M de HCl en agua. Tras agitar durante 4 h a 50°C, se concentra la mezcla. El residuo se trata con NH Et2 2M en MeOH. Tras 3h, se concentra la mezcla y el residuo se purifica por HPLC para dar éster etílico de ácido 4-amino-3-fluoro-benzoico como sólido blanco (sal TFA, 0.696 g , 42%). 1 HRMN (MeOD, 400MHz) d . 1 .20-1 .25 (t, 3H), 4.13-4.22 (q , 2H), 6.66-6.71 (m, 1 H), 7.42-7.50 (m, 2H). Masa exacta calculada para C9H 10FNO2 183.07, encontrado 184.0 (MH+). Etapa 3: Preparación del Compuesto A75 y Compuesto A76. El compuesto A75 se prepara de modo similar al descrito antes como sal del TFA, 13.2mg, 11% (sólido pardo), y el Compuesto A76 también se obtiene como sal del TFA, 24.4mg, 21% (sólido pardo). Compuesto A75: 1HRMN (MeOD, 400MHz) d 0.79-0.84 (d, 6H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.28-1.32 (t, 3H), 1.56-1.59 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 2H), 2.62-2.81 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.38-3.51 (m, 2H), 3.74-3.76 (d, 2H), 4.04-4.07(d br, 2H), 4.26-4.32 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 7.67-7.83 (m, 3H), 8.18 (s, 1H); Masa exacta calculada para C25H34FN5O4 487.26, encontrado 488.2 (MH+). Compuesto A76: 1HRMN (MeOD, 400MHz) d 0.89-0.91 (d, 6H), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.78-1.95 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.72-3.74 (d, 2H), 4.01-4.06 (d br, 2H), 5.89 (s, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 8.18 (s, 1H); Masa exacta calculada para C23H3oFN5O4 459.23, encontrado 460.3 (MH+). Ejemplo 9.57: Éster isopropílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-f luoro-f enilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A77). El compuesto A77 se obtiene como un sólido (20mg, 48%).1HRMN (CDCI3, 400MHz) d 1.19-1.24 (m, 8H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.10- 4.30 (m, 2H), 4.89-4.92 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), Masa exacta calculada para C22H27FN6O2 426.2, encontrado 427.2 (MH+). Ejemplo 9.58: Éster-butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1- carboxílico (Compuesto A78). El compuesto A78 se obtiene como sal sólida del ácido trifluoroacético (30mg, 68%). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 0.94 (t, 3H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 4H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.62-2.78 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.66-3.68 (m, 2H), 4.06-4.30 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.48-7.58 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 11.9 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H29FN6O2440.2, encontrado 441.4 (M+H+). Ejemplo 9.59: Éster ciclopropilmetílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A79). El compuesto A79 se obtiene como un sólido (26mg, 45%). Masa exacta calculada para C23H27FN6O2438.2, encontrado 439.3 (M+H+). Ejemplo 9.60: Éster etílico del ácido {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperazín-1-il}-acético (Compuesto A80). Etapa 1: Preparación de éster etílico del ácido [4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético. Una mezcla de 4,6-dicloropírimidina (1g, 6.75mmol), 1-(etoxicarbonilmetil)piperazina (1.16g, 6.75mmol) y diísopropiletílamina en alcohol isopropílico (8ml) se calienta por irradiación por microondas a 100°C durante 2 minutos. El producto bruto se purifica por cromatografía flash (hexano:acetato de etilo = 1:2) para dar el éster etílico del ácido [4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-piperazín-1-il]-acét¡co como aceite (1.80g, 93%). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.29 (t, 3H), 2.69 (s, 4H), 3.29 (s, 2H), 3.72 (s, 4H), 4.20 (q, 2H), 6.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H). Masa exacta calculada para C12H17CIN4O2 284.2, encontrado 258.0 (M+H+). Etapa 2: Preparación del éster etílico del ácido {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-acético (Compuesto A80). El compuesto A80 se prepara de modo similar al descrito antes, como un sólido (290mg , 62%). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 .42 (t, 3H), 2.90-2.93 (m, 4H), 3.06-3.07 (m, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 4.40 (q , 2H), 5.88 (s, 1 H), 7.70-7.78 (m, 2H), 8.46 (s, 1 H), 8.61 -8.65 (t, 1 H), 9.83 (s, 1 H). Masa exacta calculada para d9H24FN5O4S 437.2, encontrado 438.2 (M + H+). Ejemplo 9.61 : (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A81 ). El compuesto A81 se obtiene como un sólido (30mg, 14%). Masa exacta calculada para C21 H26FN7O3S 475.2, encontrado 476.2 (M+H+).
Ejemplo 9.62: Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A82). El compuesto A82 (sal TFA, 77.9mg , 44%) se obtiene como sólido pardo. 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d 0.84-0.86 (d, 6H), 1 .01 -1 .1 5 (m, 2H), 1 .54-.1 .57 (m, 2H), 1 .80-1 .99 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.76-3.81 (d , 2H), 3.92-4.01 (m, 3H), 5.72 (s br, 1 H), 6.90-6.98 (m, 1 H), 7.41 -7.45 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 9.73 (s br 1 H), 10.50 (s br, 1 H) . Masa exacta calculada para C22H29F2N5O3 449.2, encontrado 450.3 (MH+).
Ejemplo 9.63: Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-etílcarbamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A83). Una mezcla de compuesto A76 (sal TFA, 35.2mg, = 0.061mmol) y HBTU (49mg, 0.13mmol) en 1mL de etilamina 2M se agita a temperatura ambiente. Tras 10min, se continúa la agitación de la solución en microondas a 180°C. Tras 1 hora, se purifica la mezcla por HPLC para dar el compuesto A83 como sólido blanco (sal del TFA, 9.5mg, 26%). 1HRMN (MeOD, 400 MHz) d 0.81-0.83 (d, 6H), 1.05-1.16 (m, 5H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.79-1.99 (m, 2H), 2.62-2.80 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.30-3.35 (q, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.74-3.76 (d, 2H), 4.03-4.07 (d br, 2H), 5.82 (s br, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 8.17 (s,1H). Masa exacta calculada para C25H35FN6?3486.28, encontrado 487.3 (MH+). Ejemplo 9.64: Éster isobutílico del ácido 4-[({6-[2-fluoro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A84). Una mezcla de éster isobutílíco del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-p¡rimídin-4-¡l]-metil-am¡no}-metil)-piperid¡n-1-carboxílíco (Compuesto A51, 33.5mg, 0.060mmol), clorhidrato de hídroxilamína (430mg, 6.19mmol), y carbonato de potasio (870mg, 6.29 mmol) en 1ml de EtOH y 0.5ml de H2O se agita durante 20min a 80°C. La mezcla se purifica por HPLC para dar Compuesto A84 como sólido blanco (sal TFA, 32.2mg, 91%). 1HRMN (MeOD, 400 MHz) d 0.83-0.86 (d, 6H), 1.10-1.17 (m, 2H), 1.57-1.60 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.63-2.80 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.74-3.76 (d, 2H), 4.04- 4.07 (d br, 2H), 6.03 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 8.14-8.19 (m, 2H).
Masa exacta calculada para C23H32FN7O3 473.26, encontrado 474.5 (MH+). Ejemplo 9.65: Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-carbamimidoil-2-f luoro-f enilamino)-pirimid i n-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A90). A una solución de Compuesto A84 (sal TFA, 22.6mg, 0.0385mmol) en 1ml de ácido acético, se agrega polvo de zinc (50mg, 0.76mmol).
Tras agitar la mezcla durante 10min, se extrae Zn por filtrado; el filtrado se concentra, y se purifica por HPLC para dar el Compuesto A90 como sólido blanco (8.4mg, 38%). 1HRMN (MeOD, 400 MHz) d 0.80-8.83 (d, 6H), 1.05-1.17 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 2H), 2.61- 2.81 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.69-3.71 (d, 2H), 4.04- 4.07 (d br, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.54-7.67 (m, 2H), 8.07-8.12 (m, 1H), 8.22 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H32FN7O2 457.26, encontrado 458.3 (MH+). Ejemplo 9.66: Éster ter-butilo del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A86). El compuesto A86 se obtiene como un sólido (57mg, 37%). Masa exacta calculada para C23H31F2N5O4S 511.2, encontrado 512.3 (M+H+).
Ejemplo 9.67: N-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-N,-(5'-fluoro- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-N,-metil-pir¡m¡din- 4,6-diamina (Compuesto A89). El compuesto A89 se obtiene como un sólido (3mg, 6%). Masa exacta calculada para C23H26F2N6O2S 488.2, encontrado 489.2 (M+H+). Ejemplo 9.68: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A92). El compuesto A92 se obtiene como un sólido (18mg, 13%). Masa exacta calculada para C21H28FN5O4S 465.2, encontrado 466.3 (M+H+). Ejemplo 9.69: N-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-N'-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-N'-metil-pirimidin-4,6-diamina (Compuesto A93). El compuesto A93 se obtiene como un sólido (45mg, 38%). Masa exacta calculada para C24H32FN7O3S 517.2, encontrado 518.4 (M+H+). Ejemplo 9.70: Éster isopropílico de ácido 4-({[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A97). Una mezcla de 4-[6-(etil-piperidin-4-ilmetil-amino)-p¡rim¡din-4-ilamino]-2,5-difluoro-benzonitrilo (sal HCl, 1.8712 g, 4.57mmol), trietilamina (1.91ml, 13.71mmol), y cloroformiato de isopropílo (1M en tolueno, 9.14ml, 9.14mmol) en 100ml de CH3CN se agita a temperatura ambiente durante 30 mín. La mezcla se purifica por HPLC para dar Compuesto A97 como sólido blanco (sal TFA, 600mg, 23%). 1HRMN (MeOD-d4, 400 MHz) d 1.13-1.21 (d br, 11H), 1.59-1.67 (d, 2H), 1.96 (s br, 1H), 2.7 (s br, 2H), 3,4 (s br, 2H), 3,51-3,61 (d br, 2H), 4,05-4,15 (d, 2H), 4,75-4,83 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 8.04-8.11 (m, 1H), 8.33 (s, 1H). Masa exacta calculada 'para C23H28F2N6O2 458.22, encontrado 459.5 (MH+).
Ejemplo 9.71 : Ester ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A99). Una mezcla de éster ter-butílíco de 4-({[6-(2,5-difluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pir¡mid¡n-4-il]-et¡l-amino}-metil)-piper¡din-1 -carboxílico (61 .9 mg, 0.1 34 mmol), diísopropiletílamina (33µl , 0.189 mmol), y (trimetilsilíl)diazometano (2M en Et2O, 94 µl, 0.188mmol) en 0.5 ml de CH3CN/MeOH 9: 1 se agita a temperatura ambiente durante 1 5 h. La mezcla se purifica por HPLC para dar Compuesto A99 como sólido blanco (sal del TFA, 24.3mg, 31 %). 1HRMN (MeOD, 400 M Hz) d 1 .02- 1 .1 2 (m, 5H), 1 .36 (s, 9H), 1 .50-1 .60 (m, 2H), 1 .81 -1 .90 (m, 1 H), 2.59-2.70 (m, 2H), 3.33-3.52 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.98-4.05 (d br, 2H), 5.64 (s, 1 H), 6.78-6.80 (m, 1 H), 7.05-7.20 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C24H33F2N5?3 477.26, encontrado 478.1 (MH+). Ejemplo 9.72: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A100).
El compuesto A100 se obtiene como polvo blanquecino (32.5mg , 22 %). Masa exacta calculada para C24H33F2N5O4S 525.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 526.5 (M + H + ' 89%). Ejemplo 9.73: Éster ter-butílico del ácido 4-({etil-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A1 01 ). El compuesto A1 01 se obtiene como polvo blanquecino (1 6.3mg , 1 3%). Masa exacta calculada para C23H3oF3N5?2 465.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 466.4 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.74: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A104). El compuesto A1 04 se obtiene como polvo blanquecino (20.1 mg , 14%). Masa exacta calculada para C23H3oBrF2N5?2 525.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 528.5 (M + HA 74%). Ejemplo 9.75: Éster metílico del ácido {1 -[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirim¡din-4-il]-piper¡din-4-¡l}-acético (Compuesto A1 06). El compuesto A1 06 se obtiene como un sólido (62mg , 30%). Masa exacta calculada para C19H23FN4O4S 422.1 , encontrado 423.1 (M+H+).
Ejemplo 9.76: Éster etílico del ácido 3-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulf oni l-fenilam ino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1 -il}-propiónico (Compuesto A107). El compuesto A107 se obtiene como un sólido (50mg, 23%). Masa exacta calculada para C20H26FN5O4S 451 .2, encontrado 452.1 (M+H+).
Ejemplo 9.77: (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isobutil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A108). El compuesto A1 08 se obtiene como un sólido (35mg, 15%). Masa exacta calculada para C26H3? FN4O2S 482.2, encontrado 483.4 (M+H+).
Ejemplo 9.78: (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isopropil-fenil)-piperidin-1 -il]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A109).
El compuesto A109 se obtiene como un sólido (44mg, 19%). Masa exacta calculada para C25H29FN4O2S 468.2, encontrado 469.4 (M+H+).
Ejemplo 9.79: (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-(6-{4-[2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-il)-amina (Compuesto A116). El compuesto A116 se obtiene como un sólido (160mg, 100%).
Masa exacta calculada para C22H28FN7O3S 489.2, encontrado 490.2 (M + H+). Ejemplo 9.80: (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(5-isopropoxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A117). El compuesto A117 se obtiene como un sólido (180mg, 70%). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,36 (d, 6H), 1.95-2.08 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 4.50 (sept, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 11.6 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H28FN5O4S 501.2, encontrado 502.2 (M+H+). Ejemplo 9.81: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A122). El compuesto A122 se obtiene como un sólido (33mg, 32%). Masa exacta calculada para C25H36FN5O4S 521.2, encontrado 522.5 (MH+).
Ejemplo 9.82: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-metansu Ifon il-fenil ami no)-pirim id i n-4-il]-meti l-am i no}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A5). (6-cloro-pirimid¡n-4-il)-(4-metansulfon¡l-fenil)-am¡na (57mg, 0.2mmol), éster ter-butílicos de ácido 4-metilaminometil-piperidin-1 -carboxílico (0.2mmol, 1 .0eq ) y K2CO3 (0.4mmol, 2eq) se disuelven en DMF (3mL) y luego se agita a 1 20°C durante 24 horas. El producto bruto se purifica por HPLC para dar el Compuesto A5 como sólido blanco (48 mg, 51 %). 1 H RMN 400MHz CDCI3 d (ppm): 9.79(sb, NH); 8.30(s, 1 H); 7.84(d, 2H); 7.80 (d,2H); 5.95(s, 1 H); 3.94(m, 2H); 3.42(m, 2H); 3.1 5 (s, 3H); 3.03(s, 3H); 2.61 (m, 2H); 1 .95-1 .87(m, 1 H); 1 .57-1 .54(m,2H); 1 .39(s, 9H); 1 .15-1 .03(m, 2H). Masa exacta calculada para C23H33N5O4 S 475.2, LCMS (ESI) m/z 476.2 (M+HA 100%). Usando esencialmente la misma metodología y los procedimientos descritos en los presentes Esquemas de reacción y Ejemplos se preparan los siguientes compuestos a partir de los materiales adecuados: Ejemplo 9.83: Éster ter-butílico del ácido 4-{[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidin- 1 -carboxílico (Compuesto A3). El compuesto A3 se obtiene como un sólido (6mg, 20%). Masa exacta calculada para C22H30FN5O4S 479.2, encontrado 480.4 (M+H+). Ejemplo 9.84: Éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2-piridin- 4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A9). El compuesto A9 se obtiene como sólido amarillo (7mg , 8%). Masa exacta calculada para C23H34N6O2 426.3, LCMS (ESI) m/z 427.2 (M+HA 100%).
Ejemplo 9.85: Éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2-piridin-3-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A10). El compuesto A1 0 se obtiene como sólido amarillo (1 3mg , 1 5%). Masa exacta calculada para C23H34N6O2 426.3, LCMS (ESI ) m/z 427.3 (M+HA 1 00%). Ejemplo 9.86: Éster ter-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[(piridin- 3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A1 1 ). El compuesto A1 1 se obtiene como sólido amarillo (5mg , 6%).
Masa exacta calculada para C22H32N6O2 412.3, LCMS (ESI) m/z 41 3.4 (M+HA 100%). Ejemplo 9.87: Éster isobutílico del ácido 4-[(metil-{6-[2-(1-oxi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A49). El compuesto A49 se obtiene como un sólido (24mg , 55%). Masa exacta calculada para C27H39FN6O4S 562.2, encontrado 563.5 (M+H+).
Ejemplo 9.88: Éster ter-butílico del ácido 4-[({6-[2-(2-fluoro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A52). El compuesto A52 se obtiene como un sólido (1 mg , 2%). Masa exacta calculada para C24H34FN5O3 459.2, encontrado 460.3 (M + H+).
Ejemplo 9.89: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-meti l-am ino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A53) .
El compuesto A53 se obtiene como un sólido (12mg . 20%). Masa exacta calculada para C22H29FN4O3 41 6.2, encontrado 417.4 (M+H + ). Ejemplo 9.90: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A54). El compuesto A54 se obtiene como un sólido (6mg, 9%). Masa exacta calculada para C22H28F2N4?3 434.2, encontrado 435.2 (M+H+). Ejemplo 9.91 : Éster ter-butílico del ácido 4-[({6-[2-(2-cloro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A55). El compuesto A55 se obtiene como un sólido (5mg. 9%). Masa exacta calculada para C24H34CIN5O3 475.2, encontrado 476.3 (M+H+). Ejemplo 9.92: Éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-cloro-fenoxi)-pirim¡din-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A56). El compuesto A56 se obtiene como sólido (1 6mg. 25%). Masa exacta calculada para C22H29CIN4O3 432.2, encontrado 433.2 (M+H + ). Ejemplo 9.93: Éster ter-butílico del ácido 4-[({6-[2-(4-fluoro-fenoxi)-propilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A57). El compuesto A57 se obtiene como un sólido (12mg. 17%). Masa exacta calculada para C25H36FN5?3 473.2, encontrado 474.4 (M + H + ). Ejemplo 10: Ejemplo 10.1 : Preparación del éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin- 1-carboxílico, también denominado en la presente Com puesto B1 . Etapa 1 : Preparación del éster ter-butílico del ácido 4-(6-cloro-pirim id i n-4-iloxi)-piperid i n-1 -carboxílico. Se disuelven el éster ter-butílico del ácido 4-hidroxi-p¡perid¡n-1 -carboxílíco (46mmol, 1 .3eq) y NaH (92mmol, 2eq , 60% en aceite mineral) en THF (30ml) bajo N2 y se agita a 60°C durante 40 minutos, luego se agrega 4,6-dicloropirímidina (5.237g . 35.4mmol) a la solución gota a gota. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante otros 20 minutos. La reacción se atempera con agua, se extrae con acetato de etilo, y se concentra al vacío, y se purifica por columna flash (Hexano:acetato de etilo = 2: 1 , Rf=0.48) para dar el éster terbutílico del ácido 4-(6-cloro-pirimidin-4-¡loxi)-piper¡din-1 -carboxílico como aceite amarillo (3.236g , 29%). Masa exacta calculada para C14H20CIN3O3 313.1 , encontrado 314.2 (MH+). Etapa 2: Preparación de 2-fluoro-4-(metansulfonil)anilina. A una solución de 2-fluoro-4-yodoanilina (206.8g, 872.3mmol) en DMSO (1 .1 L), se agrega por adición secuencial complejo de trifluorometansulfonato de cobre (l l)-benceno (30.74g , 61 .1 mmol), metanosulfinato de sodio ( 106.9g , 1 .047mol), y N , N'-dimetíletilendiamina (1 3.2ml, 122mmol). Luego se coloca el vaso de reacción en un baño de aceite precalentado a 120°C y se agita durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente se diluye la reacción con agua y se extrae repetidas veces con EtOAc. El extracto orgánico combinado se enjuaga con salmuera (5X), se seca sobre MgSO4, y se extrae el solvente. El sólido púrpura obtenido se enjuaga con éter diisopropílico, luego se seca hasta peso constante en estufa de vacío a temperatura ambiente durante la noche para obtener un sólido púrpura opaco 151.5g, 92% de rendimiento: 1H RMN (DMSO-d6) d.7.48 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6,87 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.19 (s, 2 H), 3.10 (s, 3 H); MS m/z 190.3 (M+). Etapa 3: Preparación del éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B1). Una mezcla de éster ter-butílíco del ácido 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxí)-piperidin-1-carboxíl¡co (3.23g, 10.3mmol), 2-fluoro-4-metansulfonilanilina (1.95g, 10.3mmol), acetato de paladio (115mg, 0.515mmol), dibutilbifenilfosfina (184mg, 0.618mmol) y t-butóxido de sodio (2.47g, 25.75mmol) en dioxano (20ml) se calienta por reflujo durante 2 horas bajo gas nitrógeno. La mezcla bruta se atemperó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentra al vacío. El producto bruto se purificó por columna flash (hexanos: acetato de etilo = 1:1) para dar el Compuesto B1 como sólido (1.69g, 35%). 1HRMN (CDCI3, 400MHz) d 1.44 (s, 9H), 1.63-1.80 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 5.27-5.33 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.52-7.557 (m, 1H), 7.770-7.77 (m, 2H), 8.51 (s, 1H).
Masa exacta calculada para C21H27FN4O5S 466.2, encontrado 467.2 (MH+). Usando esencialmente la misma metodología y procedimientos como los descritos en los Esquemas de reacción y Ejemplos de la presente, se preparan los siguientes compuestos a partir de los materiales adecuados. Ejemplo 10.2: (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto B2). El compuesto B2 se obtiene como un sólido (253mg , 93%). Masa exacta calculada para C22H27FN6O4S 490.2, encontrado 491 .2 (M+H+).
Ejemplo 10.3: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-metansu lfonil-fenilamino)-pirimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B13). El compuesto B13 se obtiene como sólido amarillo (2.3mg , 2%).
Masa exacta calculada para C2? H26F2N4O5S 484.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 485.2 (M+HA 86%). Ejemplo 10.4: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2,4,5-trifluoro-fen i lamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B14). El compuesto B14 se obtiene como polvo amarillo (6mg, 7%).
Masa exacta calculada para C2oH23F3N4?3 424.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 425.3 (M + HA99%). Ejemplo 10.5: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B15). El compuesto B15 se obtiene como polvo amarillo (1 mg , 1 %).
Masa exacta calculada para C20H23BrF2N4O3 484.1 , encontrado LCMS (ESI) m/z 501 .5 (M+H*,78%). Ejemplo 10.6: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-piridin- 3-ilamino)-pirimidi n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B20). El compuesto B20 se obtiene como polvo pardo (10.3mg, 10%).
Masa exacta calculada para C19H24CIN5O3 405.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 406.2 (M+HA 1 00%). Ejemplo 10.7: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(4-etilsulfanil-fen i lamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B27) . El compuesto B27 se obtiene como un polvo blanco ( 1 mg, 1 %). Masa exacta calculada para C22H29FN O3S 430.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 431 .2 (M+H\76%). Ejemplo 10.8: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(4-isopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B28). El compuesto B28 se obtiene como aceite (1 .4mg, 2%). Masa exacta calculada para C23H31 FN4O3S 484.1 , encontrado LCMS (ESI) m/z 445.6 (M + HA80%). Ejemplo 10.9: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(5-cloro-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B30). El compuesto B30 se obtiene como polvo blanquecino (9mg , 10%).
Masa exacta calculada para C20H26CIN5O3 41 9.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 420.6 (M+H\80%). Ejemplo 10.10: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-acetilamino-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B31 ). El compuesto B31 se obtiene como polvo pardo (2.3mg, 2%). Masa exacta calculada para C22H30N6O4 442.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 443 (M+H\41 %). Ejemplo 10.1 1 : Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B32). El compuesto B32 se obtiene como polvo color durazno ( 1 5.4mg , 20%). Masa exacta calculada para C2oH26FN5?3 403.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 404.3 (M+HA99%). Ejemplo 10.12: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B33). El compuesto B33 se obtiene como polvo blanquecino (10,7mg , 10%). Masa exacta calculada para C21 H29N5O4 41 5.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 41 6.3 (M+H\92%). Ejemplo 10.13: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-¡lamino)-p¡rim¡din-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B34). El compuesto B34 se obtiene como polvo blanquecino (2mg , 2%).
Masa exacta calculada para C21 H29N5O4 415.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 416.3 (M + HA94%). Ejemplo 10.14: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-fluoro-5-metil-piridin-3-ilam i no)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B35).
El compuesto B35 se obtiene como polvo pardo (1 2.7mg , 20%).
Masa exacta calculada para C20H26FN5O3 403.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 404.3 (M+A92%). Ejemplo 10.1 5: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B36). El compuesto B36 se obtiene como polvo amarillo (1 1 .5mg , 1 0%).
Masa exacta calculada para C20H26CIN5O3 41 9.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 420.5 (M + H*,99%). Ejemplo 10.16: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(4-metil-piridin- 3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B37). El compuesto B37 se obtiene como polvo blanquecino (8.2mg , 10%). Masa exacta calculada para C20H27N5O3 385.2, encontrado LCMS (ESI ) m/z 386.2 (M + HA97%). Ejemplo 10.17: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin- 3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B38). El compuesto B38 se obtiene como polvo blanquecino (7mg, 1 0%). Masa exacta calculada para C20H27N5O3 385.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 386.2 (M+HA99%). Ejemplo 10.18: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-pyridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperid i n-1 -carboxílico (Compuesto B39). El compuesto B39 se obtiene como polvo amarillo (3.7mg , 4%) .
Masa exacta calculada para C2oH26CIN5O3 41 9.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 420.5 (M+H*,95%). Ejemplo 10.19: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-fluoro-piridin- 3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B40) . El compuesto B40 se obtiene como polvo pardo (1 3.8mg, 20%).
Masa exacta calculada para C19H2 FN5O3 389.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 390.2 (M+H*, 91 %). Ejemplo 10.20: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B41 ). El compuesto B41 se obtiene como polvo blanquecino (7.8mg, 1 0%). Masa exacta calculada para C2oH26CIN5O3 419.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 420.5 (M+H*,99%). Ejemplo 10.21 : Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-piridin- 3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidín-1 -carboxílico (Compuesto B42). El compuesto B42 se obtiene como polvo dorado (17.4mg, 20%).
Masa exacta calculada para C20H27N5O4 401 .2, encontrado LCMS (ESI) m/z 402.2 (M+H*,99%). Ejemplo 10.22: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(5-fluoro-piridin- 2-ilam i no)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B43). El compuesto B43 se obtiene como polvo color durazno ( 16.2mg, 20% ). Masa exacta calculada para C1 9H2 FN5O3 389.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 390.4 (M+H\96%). Ejemplo 10.23: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-piridin- 3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B44). El compuesto B44 se obtiene como polvo marrón (9.6mg, 10%).
Masa exacta calculada para C19H2 FN5O3 389.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 390.1 (M + H\99%). Ejemplo 10.24: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B45). El compuesto B45 se obtiene como polvo dorado (1 3.3mg, 20%).
Masa exacta calculada para C2oH26CIN5?3 419.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 420.6 (M+H*, 1 00%). Ejemplo 10.25: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperid¡n-1 -carboxílico (Compuesto B46). El compuesto B46 se obtiene como polvo blanquecino (13.1 mg, 20%). Masa exacta calculada para C20H27N5O3 385.2, encontrado LCMS (ESI ) m/z 386.1 (M + H*, 88%). Ejemplo 10.26: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-metoxi-piridin- 3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B47). El compuesto B47 se obtiene como polvo beige (14.1 mg , 20%).
Masa exacta calculada para C20H27N5O4 401 .2, encontrado LCMS (ESI) m/z 402. 1 (M+H*, 99%).
Ejemplo 10.27: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimid i n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B48). El compuesto B48 se obtiene como polvo marrón claro (16mg, 20%). Masa exacta calculada para C20H24F2N4O3 406.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 407.3 (M+H*, 99%). Ejemplo 10.28: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(4-cloro-2-f luoro-f en i lamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B49). El compuesto B49 se obtiene como polvo marfil (18.3mg, 20%).
Masa exacta calculada para C20H24CIFN4O3 422.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 423.1 (M+H*, 99%). Ejemplo 10.29: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fen i lamino)-pirimid i n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B50). El compuesto B50 se obtiene como sólido amarillo (282.4mg , 1 8 %). Masa exacta calculada para C19H22F2N4O3 392.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 393.5 (M+H*, 98%). Ejemplo 10.30: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B51 ). El compuesto B51 se obtiene como polvo amarillo (7.1 mg , 10 %).
Masa exacta calculada para C19H25N5O4 387.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 388.2 (M+H*, 93%). Ejemplo 10.31 : Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-3- metoxi-fen i lamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B52). El compuesto B52 se obtiene como polvo amarillo (6.3mg , 7%).
Masa exacta calculada para C21 H25N5O4 41 1 .2, encontrado LCMS (ESI) m/z 412.1 (M+H*, 80%). Ejemplo 10.32: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B53). El compuesto B53 se obtiene como polvo blanquecino ( 1 .5mg, 2%). Masa exacta calculada para C19H23FN4O4 390.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 391 .2 (M+H*, 98%). Ejemplo 10.33: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-etoxi-piridin- 3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B54). El compuesto B54 se obtiene como polvo blanquecino (3.1 mg, 4%). Masa exacta calculada para C20H27N5O 401 .2, encontrado LCMS (ESI) m/z 402.3 (M+H*, 96%). Ejemplo 10.34: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-isopropoxi-fenilamino)-p¡rimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B55). El compuesto B55 se obtiene como polvo marrón (18.9mg , 20%).
Masa exacta calculada para C22H28F2N4O4 450.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 451 .3 (M+H*, 87%). Ejemplo 10.35: (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[6-(5'-isopropoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2,]bipiridinil-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (Compuesto B56) . El compuesto B56 se obtiene como sólido ( 18mg , 25%) . Masa exacta calculada para C24H28FN5O4S 501 .2, encontrado 502.3 (M+H*). Ejemplo 10.36: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B61 ). Etapa 1 : Preparación del éster bencílico del ácido (2,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-carbámico. Una mezcla de 4-amino-2,5-difluorofenol (2.1 g , 14.5mmol) y bicarbonato de sodio (1 .33g, 15.9mmol) en 20m l de acetonitrilo se enfría en un baño de hielo. Se agrega carbonato de bencilo (2.3ml, 1 5.9mmol) y la mezcla se deja entibiar a temperatura ambiente. Tras 3h, se concentra la mezcla y el residuo se extrae con CH2CI2 y solución de HCl 1 M. La fase orgánica obtenida se extrae con 2M de NaOH . La capa de H2O se acidifica con HCl concentrado y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra, y se concentra para dar el éster bencílico del ácido (2,5-difluoro-4-hidroxi-feníl)-carbámico como sólido rojizo (3.84g , 95%). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 5.16 (s, 1 H), 5.30 (s, 2H), 6.73-6.79 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.92 (s br, 1 H). Masa exacta calculada para C^Hn FzNOs 279.07, encontrado 280.0 (MH*). Etapa 2: Preparación del éster bencílico del ácido (2,5-difluoro-4-propoxi-fenil)-carbámico. Una mezcla de éster bencílico del ácido (2,5-d ifluoro-4-hidrox¡-fenil)-carbámico (743mg , 2.66mmol), carbonato de potasio (703mg, 5.72mmol), y 1 -yodopropano (556µl, 5.72mmol) se agita a 60°C durante 16 horas. La mezcla se concentra y el residuo se extrae CH2CI2 y solución 1 M de NaOH. Las fases orgánicas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran para dar el éster bencílico del ácido (2,5-difluoro-4-propoxí-fenil)-carbámico como un compuesto rojizo (846mg, 99%). 1HRMN (CDCI3, 400MHz) d 1 .1 9-1 .23 (t, 3H), 1 .95-2.04 (tq , 2H), 4.08-4.1 1 (t, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.51 -7.59 (m, 5H), 8.05 (s br, 1 H). Masa exacta calculada para C17H1 7F2NO3 321 .1 2, encontrado 322.1 (MH*), 643.7 (2MH*). Etapa 3: Preparación de 2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamina. A una solución del éster bencílico del ácido (2,5-dífluoro-4-propoxi-fenil)-carbámico (2.50g, 7.8mmol) en 100mL de metanol al 1 0% se agrega paladío sobre carbón (50% agua) y se burbujea hidrógeno a través de la mezcla durante 1 min. La mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno (globo) a temperatura ambiente. Tras 4 horas se elimina el Pd/C por filtración y se lava con MeOH. Se agrega 5 mL de HCl 4M en dioxano al filtrado, y se concentra para dar 2,5-difluoro-4-propox¡-fenilamina como sólido rojizo (1 .65g, 94%). Masa exacta calculada para CgHn FzNO 1 87.08, encontrado 1 88.2 (MH*). Etapa 4: Preparación del éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B61 ). Se prepara compuesto B61 de modo similar al descrito en la presente con éster ¡sopropílico del ácido 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-p¡perid¡n-1 -carboxílico y 2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamina para dar un sólido pardo (sal del TFA, 280mg , 30%). H RMN (MeOD, 400MHz) d 0.83-, 0.88 (t, 3H), 1 .00-1 .04 (d , 6H), 1 .45-1 .66 (m, 4H), 1 .75-1 .80 (m, 2H), 8.09-3.20 (m, 2H), 3.51 -3.57 (m, 2H), 3.78-3.81 (t, 2H), 4.62-4.70 (m, 1 H), 4.95-5.00 (m, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 6.78-6.83 (m, 1 H), 7.26-7.31 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C22H28F2N4O4 450.21 , encontrado 451 .3 (MH*). Ejemplo 10.37: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-6-propilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B66). El compuesto B66 se obtiene como sólido (1 5mg, 16%). Masa exacta calculada para C22H32N6O3 428.2, encontrado 429.3 (M + H*). Ejemplo 10.38: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B67) . El compuesto B67 se obtiene como sólido. Masa exacta calculada para C19H25N5?3 371 .2, encontrado 372.2 (M+H*). Ejemplo 10.39: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-isopropilamino-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B68). El compuesto B68 se obtiene como sólido (7mg , 1 0%) . Masa exacta calculada para C22H32N6O3 428.2, encontrado 429.3 ( M + H*). Ejemplo 10.40: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-6-propoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B69). El compuesto B69 se obtiene como sólido (40mg , 55% ). Masa exacta calculada para C21 H31 N5O4 429.2, encontrado 430.2 (M+ H*).
Ejemplo 10.41 : Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fen i lamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B71 ). El compuesto B71 se obtiene como polvo marrón (216.2mg, 43%). Masa exacta calculada para C19H22FIN4O3 500.1 , encontrado LCMS (ESI) m/z 501 .1 (M+H*, 90%). Ejemplo 10.42: Éster isopropílico del ácido 4-{6-[metil-(2-metil- 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B72). El compuesto B72 se obtiene como polvo blanco (0.5mg , 1 %).
Masa exacta calculada para C22H32N6O3 428.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 429.3 (M+H*, 58%). Ejemplo 10.43: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B73). El compuesto B73 se obtiene como polvo blanquecino (0.4mg, 1 %). Masa exacta calculada para C17H24N6O3 360.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 360.9 (M + H*, 100%). Ejemplo 10.44: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fenil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-p¡perid¡n-1 -carboxílico (Compuesto B74). El compuesto B74 se obtiene como polvo blanquecino (6.5mg, 20%). Masa exacta calculada para C22H26N6O3 422.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 423.1 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.45: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-tert-butil-1 H- pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B75) . El compuesto B75 se obtiene como polvo amarillo (1 .9mg , 5%).
Masa exacta calculada para C2oH30N6O3 402.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 403.1 (M+H*, 92%). Ejemplo 10.46: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-p-tolil-1 H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B76). El compuesto B76 se obtiene como polvo blanquecino (2.8mg , 6%). Masa exacta calculada para C23H28N6O3 436.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 437.3 (M+H*,97%). Ejemplo 10.47: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pir¡m¡din-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxí lico (Compuesto B77). El compuesto B77 se obtiene como polvo blanco (4mg , 1 0%).
Masa exacta calculada para C20H27N5O4 401 .2, encontrado LCMS (ESI) m/z 402.1 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.48: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metil-piridin- 3-i lam i no)-pi rim id i n-4-iloxi]-piperid i n-1 -carboxílico (Compuesto B78). El compuesto B78 se obtiene como polvo blanquecino (1 .2mg , 3%). Masa exacta calculada para C19H25N5?3 371 .2, encontrado LCMS (ESI ) m/z 372.3 (M+H*, 79%). Ejemplo 10.49: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-acetilamino-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B79). El compuesto B79 se obtiene como polvo blanquecino (1 .2mg, 3%). Masa exacta calculada para C22H29N5O4 427.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 428.1 (M+H*,98%). Ejemplo 10.50: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B80). El compuesto B80 se obtiene como polvo blanquecino (7.2mg, 20%). Masa exacta calculada para C19H22CIFN4O3 408.1 , encontrado LCMS (ESI) m/z 409.3 (M+H*, 96%). Ejemplo 10.51 : Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B81 ). El compuesto B81 se obtiene como polvo blanquecino (1 .5mg, 4%). Masa exacta calculada para C21 H28N4O5 416.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 41 7.4 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.52: Éster isopropílico del ácido 4— [6-(6— etil— piridin— 2— i lamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B82). El compuesto B82 se obtiene como polvo blanquecino (3.7mg, 10%). Masa exacta calculada para C20H27N5O3 385.2, encontrado LCMS (ESI ) m/z 386.1 (M+H*, 78%). Ejemplo 10.53: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-metil-piridin- 2-i lamí no)-pirim id i n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B83) .
El compuesto B83 se obtiene como polvo blanquecino (4.9mg, 10%). Masa exacta calculada para C19H25N5O3 371 .2, encontrado LCMS (ESI) m/z 372.3 (M+H*, 88%). Ejemplo 10.54: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-qu i nolin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B84). El compuesto B84 se obtiene como polvo amarillo (2.6mg , 10%).
Masa exacta calculada para C23H27N5O3 421 .2, encontrado LCMS (ESI ) m/z 422.1 (M+H*, 1 00%). Ejemplo 10.55: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B85) . El compuesto B85 se obtiene como polvo blanco (0.4mg, 1 %).
Masa exacta calculada para C2? H25N5O3S2 459.1 , encontrado LCMS (ESI) m/z 460.3 (M+H*,85%). Ejemplo 10.56: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B86). El compuesto B86 se obtiene como polvo púrpura (3mg , 7%). Masa exacta calculada para C22H30N6O4 442.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 443.4 (M+H*, 99%). Ejemplo 10.57: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bencenosulfonil-tiofen-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B87). El compuesto B87 se obtiene como polvo blanquecino (3.9mg, 8%). Masa exacta calculada para C23H26N4O5S2 502.1 , encontrado LCMS (ESI) m/z 503.3 (M+H*, 98%). Ejemplo 10.58: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-piperidin-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B88). El compuesto B88 se obtiene como polvo púrpura (1 mg , 2%) .
Masa exacta calculada para C24H33N5?3 439.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 440.4 (M+H*, 1 00%). Ejemplo 10.59: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-trif luorometoxi-f en ¡lam¡no)-pirimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B89). El compuesto B89 se obtiene como polvo beíge (6.3mg , 10%).
Masa exacta calculada para C20H23F3N4O4 440.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 441 .2 (M+H*, 80%). Ejemplo 10.60: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B90). El compuesto B90 se obtiene como polvo amarillo (0.5mg , 1 %).
Masa exacta calculada para C23H28N4O4 424.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 425.1 (M+H*, 89%). Ejemplo 10.61 : Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B91 ). El compuesto B91 se obtiene como polvo amarillo (0.5 mg , 1 % ). Masa exacta calcu lada para C20H25N7O3 41 1 .2, encontrado LCMS (ES I ) m/z 412.3 (M+H*, 78%). Ejemplo 10.62: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-ciano-piridin- 2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B92). El compuesto B92 se obtiene como polvo blanco (1 .3mg, 3%).
Masa exacta calculada para C19H22N6O3 382.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 383.3 (M + H*, 88%). Ejemplo 10.63: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-dif luoro-f en i lam i no)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B93). El compuesto B93 se obtiene como sólido pardo (sal del TFA, 286.5mg , 29%). 1HRMN (CDCI3, 400MHz) d 1 .22-125 (d, 7H), 1 .66-1 .76 (m, 2H), 1 .92-2.01 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 4.88-4.95 (m, 1 H), 5.25-5.32 (m, 1 H), 6.0 (s, 1 H), 7.3-7.35 (m, 1 H), 7.955-8.01 (m, 1 H), 8.4 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C?9H21 BrF2N4O3 470,08, encontrado 471 ,0 (MH*). Ejemplo 10.64: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B94). El compuesto B94 se obtiene como polvo blanco (2.3mg, 5%).
Masa exacta calculada para C?9H22F3N5O3 425.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 426 (M+H*, 75%). Ejemplo 10.65: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B95).
El compuesto B95 se obtiene como polvo blanco (0.4mg , 1 %). Masa exacta calculada para C?7H24N6O3 360.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 360.9 (M+H*, 84%). Ejemplo 10.66: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)-pirimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B96). El compuesto B96 se obtiene como polvo marrón ( 1 .7mg , 4%). Masa exacta calculada para C19H26N6O3 386.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 387.3 (M+H*, 66%). Ejemplo 10.67: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B97). El compuesto B97 se obtiene como sólido (28mg, 36%). Masa exacta calculada para C2oH27N5O3 385.2, encontrado 386.3 (M+H*). Ejemplo 10.68: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-metil-fen i lam ino)-pirimid i n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B98). El compuesto B98 se obtiene como sólido (20mg, 25%). Masa exacta calculada para C2? H25N5O3 395.2, encontrado 396.1 (M + H*). Ejemplo 10.69: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperid i n-1 -carboxílico (Compuesto B99). El compuesto B99 se obtiene como sólido (24mg , 30%) . Masa exacta calculada para C21 H28N4O4 400.2, encontrado 401 .4 (M+H*). Ejemplo 10.70: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,4-dimetoxi- fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B100). El compuesto B100 se obtiene como sólido (20mg , 24%). Masa exacta calculada para C21 H28N4O5 41 6.2, encontrado 417.3 (M + H*). Ejemplo 10.71 : Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-carbamoil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B102). El compuesto B102 se obtiene como polvo blanquecino (2.9mg, 5%). Masa exacta calculada para d9H24N6O4 400.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 401 .3 (M+H*, 68%). Ejemplo 10.72: Éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-pirimidin-4-¡loxi}-piperid i n-1 -carboxílico (Compuesto B103). El compuesto B103 se obtiene como polvo amarillo pálido (4.9mg, 7%). Masa exacta calculada para C22H23F2N5O3S 475.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 476.2 (M+H*,66%). Ejemplo 10.73: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-oxo-1 -fenil- 4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B1 04). El compuesto B104 se obtiene como polvo amarillo pálido (0.5mg, 0.8%). Masa exacta calculada para C22H26N6O4 438.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 439.4 (M + H*, 98%). Ejemplo 10.74: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-oxazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidi n-1 -carboxílico (Compuesto B105).
El compuesto B105 se obtiene como polvo amarillo pálido (5.4mg, 9%). Masa exacta calculada para C22H25N5O4 423.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 424.3 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.75: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-trifluorometil-piridi n-2-i lam i no)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxí I ico (Compuesto B106). El compuesto B106 se obtiene como polvo blanquecino (4.8mg , 7%). Masa exacta calculada para C19H22F3N5?3 425.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 426.4 (M+H* , 44%). Ejemplo 10.76: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-cloro-2-trif luorometoxi-f en ilamino)-pipm¡d¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B107). El compuesto B107 se obtiene como polvo marrón (32.6mg , 46%).
Masa exacta calculada para C20H22CI F3N4O4 474.1 , encontrado LCMS (ESI ) m/z 475.3 (M+H*, 93%). Ejemplo 10.77: Éster isopropílico del ácido 4— {6— [(5— piridin— 2— il— tiofen-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B108). El compuesto B108 se obtiene como polvo blanquecino ( 1 .6mg, 2%). Masa exacta calculada para C23H27N5O3S 453.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 451 .4 (M+H*, 71 %). Ejemplo 10.78: Éster isopropílico del ácido 4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B109). El compuesto B109 se obtiene como polvo marrón ( 1 .1 mg, 2%).
Masa exacta calculada para C22H25CIN6O3 456.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 457.1 (M+H*, 77%). Ejemplo 10.79: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(1-oxo-indan-5-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B110). El compuesto B1 10 se obtiene como polvo marrón (3.6mg, 6%).
Masa exacta calculada para C22H26N4O4 410.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 41 1 .0 (M+H*, 42%). Ejemplo 10.80: Éster isopropílico del ácido 4-{6-[5-(1-metil-pirrol idin-2-il)-p¡ridin-2-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-p¡perid i n-1 -carboxílico (Compuesto B1 1 1 ). El compuesto B1 1 1 se obtiene como polvo blanquecino (0.6mg, 0.9%). Masa exacta calculada para C23H32N6O3.440.3, encontrado LCMS (ESI) m/z 440.4 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.81 : Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B1 12). El compuesto B1 12 se obtiene como polvo amarillo (3.4mg , 6% ).
Masa exacta calculada para C20H27N5O4 401 .2, encontrado LCMS (ESI ) m/z 402. 1 ( M+H*, 99%). Ejemplo 10.82: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B1 13). El compuesto B1 13 se obtiene como polvo blanco (6.6mg , 1 0%). Masa exacta calculada para C19H24BrN5O3 449. 1 , encontrado LCMS (ESI) m/z 452.2 (M+H*, 94%). Ejemplo 10.83: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B1 14). El compuesto B114 se obtiene como polvo beige (7.9mg, 1 3%).
Masa exacta calculada para C?9H24CIN5O3 405.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 406.2 (M + H*,98%). Ejemplo 10.84: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-etinil-fenilam i no)-pirimidin-4-iloxi]-p¡perid i n-1 -carboxílico (Compuesto B1 15). El compuesto B115 se obtiene como polvo marrón (2.3mg, 4%).
Masa exacta calculada para C21 H24N4O3 380.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 381 .2 (M+H*, 56%). Ejemplo 10.85: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-trifl uorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B1 16). El compuesto B1 16 se obtiene como polvo beige (16.6mg , 21 %).
Masa exacta calculada para C20H22BrF3N4O4. 518.1 , encontrado LCMS (ESI) m/z 51 9.2 (M+H*, 91 %). Ejemplo 10.86: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B1 17). El compuesto B117 se obtiene como polvo blanquecino (0.7mg , 0.8%). Masa exacta calculada para C20H25I N4O3 496.1 , encontrado LCMS (ESI) m/z 497.3 (M+H*, 98%).
Ejemplo 10.87: Ester isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-5-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperid¡n-1 -carboxílico (Compuesto B1 18). El compuesto B1 18 se obtiene como polvo blanquecino ( 10.6mg , 1 8%). Masa exacta calculada para C20H25FN4O3 388.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 389.4 (M + H*, 95%). Ejemplo 10.88: Éster isopropílico del ácido 4-{6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B1 19). El compuesto B1 19 se obtiene como polvo blanquecino (2.5mg, 4%). Masa exacta calculada para C22H26N6O4S.470.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 473.3 (M + H*, 52%). Ejemplo 10.89: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B120) . El compuesto B120 se obtiene como polvo blanco (3.1 mg, 6%).
Masa exacta calculada para C18H25N5O .375.2, encontrado LCMS (ESI ) m/z 376. 1 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.90: Éster isopropílico del ácido 4-[2-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B121 ). El compuesto B121 se obtiene como sólido. 1 H RMN (CDCI3, 400MHz) d 8.02 (d, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.34 (m, 1 H), 6.28 (bs, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 3.93 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 1 .87 (m, 2H), 1 .80 (m, 2H), 1 .75 (m, 2H), 1 .23 (d, 6H), 1 .02 (t, 3H).
LRMS calculado para C23H29F2N3O4: 449.21. Encontrado: 450.5 (M+H)+. Ejemplo 10.91: (2,5-difluoro-4-propoxi-fenil)-{6-[1-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto B133). El compuesto B133 se obtiene como sólido pardo, (sal HCl, 65.9mg, 18%).1HRMN (MeOD, 400MHz) d 0.84-0.88 (t, 3H), 1.05-1.07 (d, 6H), 1.60-1.76 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.83-3.86 (t, 2H), 5.03-5.08 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 8.32 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H28F2N6O3474.22, encontrado 475.4 (MH*).
Ejemplo 10.92: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propilam i no-feni lamí no)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B122). Una mezcla de éster ¡sopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-d¡fluoro-fen¡lamino)-p¡rimidin-4-iloxi]-piperid¡n-1-carboxíl¡co (sal TFA, 51.2mg, 0.087mmol), yoduro de cobre (17.6mg, 0.092mmol), carbonato de potasio (37.3mg, 0.269mmol), propilamina (57.4µl, 0.698mmol), y L-prolína (21.2mg, 0.184mmol) en 1.5ml DMSO se calienta en mícroondas durante 9 horas a 80°C. La mezcla se purifica por HPLC para dar el compuesto B122 como sólido pardo (sal TFA, 13mg, 26%). 1HRMN (MeOD-d4, 400MHz) d 0.85-0.91 (m, 3H), 1.09-1.14 (d, 6H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.04-5.12 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.63-6.71 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 8.36 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H29F2N5O3449.22, encontrado 450.3 (MH*).
Ejemplo 10.93: Ester isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-morfol i n-4-il-fen i lamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B123). El compuesto B123 se obtiene como sólido pardo (sal TFA, 9.8mg, 12%). 1HRMN (MeOD-d4, 400MHz) d 1.00-1.05 (d, 6H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 4H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 4H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.93-5.00 (m, 1H), 6.1 (s, 1H), 6.75-6.83 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 8.30 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H29F2N5O4477.22, encontrado 478.4 (MH*). Ejemplo 10.94: Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2,5-difluoro-4- [(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B136). El compuesto B136 se obtiene como sólido blanco (sal HCl, 48.8mg, 22%). 1HRMN (MeOD, 400MHz) d 1.05-1.10 (d, 6H), 1.49-1.70 (m, 3H), 1.78-1.98 (m, 5H), 3.02-, 3.11 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.54-3.69 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.64-4.70 (s, 1H), 5.03-5.11 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 8.32 (s, 1H). Masa exacta calculada para C2 H3?F2N5O4 491.23, encontrado 492.4 (MH*). Ejemplo 10.95: Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4- (2-metoxi-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B135). El compuesto B135 se obtiene como sólido blanco (sal HCl, 44.5mg, 21%). 1HRMN (MeOD, 400MHz) d 1.14-1.16 (d, 6H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 3.26-3.38 (m, 7H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.60- 3.68 (m, 2H), 4.64-4.70 (s. 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.68- 6.73 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 8.44 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H29F2N5O4465.22, encontrado 466.4 (MH*). Ejemplo 10.96: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-butilamino-2, 5-dif luoro-f en i lamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B137). El compuesto B137 se obtiene como sólido blanco (sal HCl, 70.1mg, 33%). 1HRMN (MeOD, 400MHz) d 1.10-1.14 (t, 3H), 1.38-1.40 (d, 6H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.5-3.61 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 2H), 4.64-4.70 (s, 1H), 5.32-5.38 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.43-7.48 (s, 1H), 8.62 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H3?F2N5O4463.24, encontrado 464.5 (MH*). Ejemplo 10.97: Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B138). El compuesto B138 se obtiene como sólido blanco (sal HCl, 100mg, 45%). 1HRMN (MeOD, 400MHz) d 0.77-0.78 (d, 6H), 1.04-.106 (d, 6H), 1.34-1.40 (m, 2H), 1.48-1.81 (m, 3H), 1.79-1.88 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 2H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.95-5.02 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.61-6.66 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H33F2N5O3 477.26, encontrado 478.5 (MH*). Ejemplo 10.98: Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilox¡}- piperidin-1-carboxílico (Compuesto B145). El compuesto B145 se obtiene como sólido (4mg , 4%). Masa exacta calculada para C24H30F2N4O5 492.2, encontrado 493.6 (MH*). Los siguientes compuestos se prepararon usando los métodos generales que se describen en el Ejemplo 10.1 . Ejemplo 10.99: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B16). El compuesto B16 se obtiene como sólido amarillo (16mg, 27 %). Masa exacta calculada para C21 H27FN4O3 402.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 403.2 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.100: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B17). El compuesto B17 se obtiene como sólido amarillo (1 1 mg, 18 %).
Masa exacta calculada para C21 H28N4O5 416.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 41 7.1 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.101 : Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-ciano-piridin-3-ilam i no)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B18). El compuesto B18 se obtiene como sólido amarillo (7mg , 12%). Masa exacta calculada para C20H24N6O3 396.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 397.1 (M+H*, 1 00%). Ejemplo 10.102: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(3-cloro-4-ciano-fen i lam i no)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B19). El compuesto B19 se obtiene como sólido amarillo (1 9mg , 30%).
Masa exacta calculada para C21 H24 CIN5O3 429.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 430.2 (M+H*, 1 00%). Ejemplo 10.103: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-metoxi-fen i lamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B21 ). El compuesto B21 se obtiene como sólido marrón ( 12mg , 1 9%).
Masa exacta calculada para C21 H27FN4O4 418.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 419.4 (M+H*, 1 00%). Ejemplo 10.104: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B22). El compuesto B22 se obtiene como sólido marrón (9mg, 14%). Masa exacta calculada para C22H30N4O5 430.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 431 .3 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.105: Éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B23). El compuesto B23 se obtiene como sólido marrón (7mg , 1 1 %).
Masa exacta calculada para C22H28N4O5 428.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 429.3 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.106: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2,5-dif luoro-f en i lamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B24). 2,5— difluoro— 4— [6— (piperidin— 4— iloxi)— pirimidin— 4— ¡lamino]— benzonitrilo (1.793g, 4.6mmol) y TEA (18.4mmol, 4eq) se disuelven en THF (10mL) y luego se agrega cloroformiato de isopropilo (5.98mmol, 1.3eq) a la solución. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto bruto se purifica mediante columna flash (Hexano:acetato de etilo =1:1) provee el Compuesto B24 como sólido blanco (400mg, 21%). 1H RMN 400MHz CDCI3 d(ppm): 9.86 (s,NH); 8.65 (dd, 1H); 8.55 (s,1H); 7.97 (dd,1H); 6.55 (s,1H); 5.21 (m, 1H); 4.78 (sep,1H); 3.75-3.70 (m,2H); 3.22-3.20 (m, 2H); 1.99-1.94 (m,2H); 1.59-1.55 (m,2H); 1.19 (d, 6H). Masa exacta calculada para C20H21F2N5O3417.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 418.2 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.107: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-etoxi-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B26). El compuesto B26 se obtiene como sólido pardo (17mg, 20%).
Masa exacta calculada para C21H26F2N4O4 436.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 437.3 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.108: (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto B57). Etapa 1: Preparación de isopropilamidoxima. Una solución de isobutironitrilo (276g, 4.0mol) en EtOH (2.0L) se combina con hidroxilamina (50% solución acuosa, 1.1L, 16mol), y se somete a reflujo durante 5 h. Luego se elimina el solvente al vacío, y el agua residual se extrae azeotrópicamente con tolueno. Luego se toma el residuo con CH2CI2, se seca sobre MgSO4, y se extrae el solvente para obtener un sólido blanco (402g , 98% de rendimiento). 1 H RMN (CDCI3) d 7.94 (br s, 1 H), 4.55 (br s, 2H), 2.47 (m, 1 H), 1 ,20 (d, 6H , J = 7.1 Hz). Etapa 2: Preparación de 1 -ciano-4-hidroxipiperidina. Un frasco de 5 litros de 3 bocas se equipa con un agitador mecánico, un refrigerante a reflujo y un embudo para la adición de polvo. Se agrega bicarbonato de sodio (840g , 10mmol) a través del embudo para polvo mientras se agita, luego se agrega agua (ca. 300-400ml) gradualmente mientras se agita con fuerza, para formar una lechada uniforme espesa. Luego se coloca el frasco en un baño de hielo y se agrega una solución de 4-hidroxipíperidina (506g , d.OOmol) en CH2CI2 (1 .0L), y los contenidos se mezclan vigorosamente mientras se enfría. Se agrega una solución de bromuro de cianógeno (640g , 6.0mol) en CH2CI2 (600ml) gota a gota durante 2 h, y se continúa la agitación durante otros 30 min. Se retira el baño de hielo, y se reemplaza el agitador mecánico por un agitador magnético, y la mezcla de reacción se agita durante 16 h. El frasco se vuelve a colocar en agitación mecánica, y se agrega carbonato de sodio (100g) a fin de asegurar la neutralización completa. Se agrega MgSO4 (500g), y se continúa la agitación vigorosa durante 1 5 min. La suspensión obtenida se filtra, se enjuaga con CH2CI2 (2.0 L). Se obtiene un aceite viscoso ambarino claro tras eliminar el solvente (574g, 91 % rendimiento). 1 H RMN (CDCI3) d. 3.80 (m, 1 H), 3.39 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1 .87 (m, 2H), 1 .70 (br s, 1 H), 1 .62 (m, 2H); MS m/z 21 2.1 (M*). Etapa 3: 4-hidroxi-1 -(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-i l) piperidina En una variación del método descrito por Yarovenko y colaboradores ¡n Bull. Acad . Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1 991 , 40, 1924; se agrega ZnCI2 ( 1 N en éter, 120ml, 1 20mmol) gota a gota durante 1 5 min a una solución sometida a agitación magnética de la etapa 1 (12.2 g , 1 20mmol) y la etapa 2 (12.6 g, 100mmol) en acetato de etilo (500mL).
Se forma un precipitado inmediatamente después de la adición, y en un punto se inmoviliza la barra de agitación en la matriz, por lo que la mezcla de reacción se debe continuar agitando en forma manual durante el resto de la adición. Después de dejar en reposo durante 15min, se decanta el sobrenadante y se filtra, y el residuo se enjuaga dos veces con éter, por lo que se obtiene un precipitado duro blanco que se recoge por filtración. El precipitado se identifica mediante LC/MS como el intermediario O-amidinoamidoxima (m/z 229). Este material se toma con HCl conc. (50ml), se diluye a 4 N con EtOH (1 00ml), y se somete a reflujo durante 1 h. Después de enfriar se elimina un precipitado blanco por filtración, luego se reduce el filtrado a 50mL y se diluye con 1 00mL de agua. Se agrega Na CO3 sólido hasta que la mezcla se torna básica, se agrega CH2CI2, y la mezcla resultante se filtra, se enjuaga con CH2CI2. El extracto orgánico se separa, se seca sobre MgSO4, y el solvente se elimina para obtener un aceite ambarino viscoso (15. Og, 71 % de rendimiento): 1 H RMN (CDCI3) d. 3.95 (m, 3 H), 3.37 (m, 2 H ), 2.88 (m, 1 H), 2.34 (br s, 1 H), 1 .93 (m, 2 H), 1 .63 (m, 2 H), 1 .28 (d, 6 H, J = 7.1 Hz); MS m/z 212.3 (M + ). Etapa 4: Preparación de (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin- 4-il}-amina (Compuesto B57). El compuesto B57 se prepara de manera similar a la antes descrita, como aceite marrón (230mg, 20%). 1H RMN 400MHz CDCI3 d (ppm): 9.64(s, NH); 8.49-8.45(m, 2H); 7.80(d,1H); 7.1(d,1H); 6.1(s,1H); 5.25(m,1H); 3.82-3.78(m,2H); 3.50-3.44(m,2H); 3.23 (s, 3H); 2.07- 2.04(m, 2H); 1.75-1.73(m,2H); 1.18(d, 6H). Masa exacta calculada para C21H25FN6O4S 476.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 477.2 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.109: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fen i lamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B58). El compuesto B58 se obtiene como sólido amarillo (34mg, 57 %). 1HRMN 400MHz CDCI3 d(ppm): 8.46(s, 1H); 7.62-7.53(m, 3H); 5.96(s,1H); 5.38(m,1H); 4.92(sep,1H); 3.81-3.78(db,2H); 3.35-3.29(m,2H); 1.97(sb,2H); 1.73 (mb, 2H); 1.26(d, 6H), Masa exacta calculada para C20H22FN5O3 399.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 400.2 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.110: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(piridin-3-ilamino)-pirimid¡n-4-iloxi]-piperid¡n-1 -carboxílico (Compuesto B59). El compuesto B59 se obtiene como sólido amarillo (34mg, 46 %). HRMN 400MHz CDCI3 d(ppm): 9.22(s,1H); 8.79(d,1H); 8.54(s, 1H); 8.49(d, 1H); 7.86-7.83(m,1 H); 6.41(s,1H); 5.30(m,1H); 4.93(sep,1 H); 3.81-3.76(m,2H); 3.41-3.34(m,2H); 2.02-1.98(sb,2H); 1.80-1.76 (sb, 2H); 1.26(d, 6H). Masa exacta calculada para C18H23N5?3 357.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 358.2 (M+H*. 100%).
Ejemplo 10.111: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B60). El compuesto B60 se obtiene como sólido amarillo (21mg, 30%). 1HRMN 400MHz CDCI3 d(ppm): 8.56(s, 1H); 8.36(d, 2H); 8.27(d,2H); 6.57(s,1H); 5.30(m,1H); 4.93(sep,1 H); 3.81-3.77(m,2H); 3.38- 3.32(m,2H); 1.97(sb,2H); 1.77-1.73 (sb, 2H); 1.25(d, 6H), Masa exacta calculada para C18H23N5O3 357.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 358.2 (M+H*, 100%). Ejemplo 10.112: Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B142). El compuesto B142 se obtiene como sólido amarillo. 1HRMN 400MHz CDCI3 d(ppm): 8.49(s,1H); 7.20-7.15 (m, 1H); 7.01-6.96(m, 2H); 6.22(s,1H); 5.33-5.31 (m,1H); 4.93(sep,1 H); 3.80-3.74(m, 2H); 3.44-3.38(m, 2H); 2.03-1.98(m,2H); 1.82-1.77(m,2H); 1.27(d,6H). Masa exacta calculada: d9H21F2N3O4 393.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 394.2 (M + H*, 100%) Ejemplo 10.113: Preparación del éster ter-butilo del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B146). Una suspensión de éster ter-butilo de ácido 4-(6-bromo-píridin- 2-iloxi)-piperídin-1-carboxílíco (2.93g, 8.23mmol) y 2-fluoro-4-metansulfoníl-fenilamina (1.87 g, 9.87mmol) en tolueno anhidro (82mL) se desgasifica al burbujear gas nitrógeno a través de la suspensión durante 15 mín. Se agrega tris(dibenzílidenacetona)dipaladio (0) (Pd2dba3) (754mg, 0.82mmol), 1,3-bís(difenilfosfín)propano (dppp) (678 mg, 1.65mmol), y NaOtBu ( 1.11 g, 11.5mmol), se purga el vaso de reacción con gas nitrógeno, y la mezcla de reacción se calienta a 70°C en atmósfera de nitrógeno durante 9h. La mezcla de reacción se diluye con éter (83mL), se lava con salmuera 3 veces (3 x 83mL), luego los sólidos de las capas orgánicas y acuosas se filtran y lavan con éter 3 veces. Los extractos orgánicos y los lavados se combinan, se secan sobre MgSO4, y se evapora el solvente al vacío para dar un sólido que se purifica por cromatografía flash mediante hexanos-EtOAc (50:50, v/v) para dar éster ter-butílico de ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-íloxi]-p¡peridin-1 -carboxílico (Compuesto B146) como sólido amarillo pálido (3.47g, 91%). 1HRMN (CDCI3, 400MHz) d 8.53 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 6.83 (bs, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LRMS calculada para C22H28FN3O5S: 465.17. Encontrado: 466.2 (M+H)+. Ejemplo 10.114: Preparación del éster isopropílico del ácido 4-[2-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B151). Se prepara el compuesto B151 a partir del éster ¡sopropílíco del ácido 4-(2-cloro-pirídin-4-¡loxi)-p¡per¡din-1-carboxílico y 2-fluoro-4-metansulfoníl-fenilamina mediante el método general que se describe en el Ejemplo 10.1, etapa 3. 1HRMN (CDCI3, 400MHz) d8.59 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 6.84 (bs, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.24 (d, 6H). LRMS calculada para C21H26FN3?5S: 451.16. Encontrado: 452.3 (M + H)*. Ejemplo 10.115: Preparación del éster isopropílico del ácido 4-[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B149) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(4-cloro-píridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (82mg. 0.274mmol), acetato de paladio (8.3mg, 0.037mmol), 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3,3,3]undecano (26.3 µl, 0.077mmol), 2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamina (77.8mg, 0.41mmol), tert-butóxido de sodio (53mg, 0.55 mmol), y 4ml dioxano se calienta en microondas durante 2 horas a 120°C. La mezcla se purifica por HPLC para dar éster isopropílico de ácido 4-[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-p¡rid¡n-2-ilox¡]-piperidin-1-carboxílico como sólido pardo (sal TFA, 88mg, 57%).1HRMN (MeOD, 400 MHz) d 1.27-1.28 (d, 6H), 1.82-1.86 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 2H), 4.98-5.01 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.89-7.99 (m, 3H). Masa exacta calculada para C21H26FN3O5S 451.16, encontrado 452.3 (MH*). Ejemplo 10.116: Preparación del éster ter-butílico del ácido 4-[5-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B147) Se suspenden t-butóxido de sodio (17mg, 0.180mmol), BINAP (96 mg, 0.154mmol), Pd2(dba)3 (75mg, 0.0824mmol), éster ter-butílico de ácido 4-(5-bromo-pírid¡n-3-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (46mg, 0.0129mmol), y 2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamina (29mg , 0.155 mmol) en tolueno (5ml), y esta mezcla se calienta a 70°C en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. El solvente se evapora al vacío para dar un aceite que se disuelve en DMSO (1 ml), y este producto bruto se purifica por LCMS preparativa disparada por la masa para dar éster ter-butílico del ácido 4-[5-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridín-3-ilox¡]-piperidin-1 -carboxílíco como aceite (4mg). Masa calculada para C22H28FN3O5S: 465.1 7. Encontrado 466.4 (M+H)*, 41 0.3 (M-56 + H)*. Ejemplo 10.1 17: Preparación del éster isopropílico del ácido 4-[6- ^ (2-metil-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B124). Etapa 1 : Preparación del éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico. Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-pirimídin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (687mg, 2.29mmol), 2-metil-4-yodoanilína (533mg , 2.29mmol), y ter-butóxido de sodio (220mg, 2.29mmol) en 20 ml de dioxano se calienta por irradiación con microondas durante 90 minutos a 80°C. La mezcla se purifica por HPLC para dar éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-pirímid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico como sólido blanco (sal TFA, 188mg, 13%). 1HRMN (MeOD, 400 MHz) d 1 .01 -1 .03 (d, 6H), 1 .45-1 .52 (m, 2H), 1 .73-1 .80 (m, 2H), 1 .99 (s, 3H), 3.10-3.1 8 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1 H), 4.94-4.97 (m, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 6.88-6.90 (d, 1 H), 7.37-7.39 (d, 1 H), 7.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H). Masa exacta calculada para C20H25IN4O3 496.10, encontrado 496.34 (MH*). Etapa 2: Preparación del éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B124). El compuesto B124 se prepara mediante un procedimiento similar al que se describe en la presente, como sólido blanco (sal del TFA, 120 mg, 74%). 1HRMN (MeOD, 400 MHz) d 0.86-0.90 (t, 3H), 1.07-1.09 (d, 6H), 1.50-1.60 (m, 4H), 1.80-1.87 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 3.09-3.20 (m, 4H), 3.55-3.62 (m, 2H), 4.67-4.74 (m, 1H), 5.03-5.06 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.27-7.29 (d, 1H), 8.09 (s, 1H).
Masa exacta calculada para C23H33N5?3 427,26, encontrado 428.2 (MH*). Ejemplo 10.117: Preparación del éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin- 1-carboxílico (Compuesto B3). Se disuelve (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[6-(piperidin-4-iloxi)-pirimid¡n-4-il]-amina (697mg, 1.3mmol) y TEA (5.2 mmol, 4eq) en DMF (10ml) y luego se agrega cloroformiato de isopropilo (1.69mmol, 1.3eq) a la solución. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1h. El producto bruto se purifica por HPLC para dar Compuesto B3 como sólido amarillo (476mg, 81 %). 1HRMN 400MHz CDCI3 d(ppm): 8.45 (s, 1H); 8.02 (t,1H); 7.80-7.76 (m,2H); 6.06 (s,1H); 5.35 (m, 1H); 4.92 (sep,1H); 3.79 (sb,2H); 3.35-3.28 (m, 2H); 3.09 (s,3H); 1.97-2.01 (m, 2H); 1.73-1.74 (m, 2H); 1.25 (d, 6H). Masa exacta calculada para C2oH25FN4O5S 452.2, encontrado LCMS (ESI) m/z 453.2(MH*, 100%). Ejemplo 10.1 18: Preparación del éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B157). Una solución de éster ter-butílico de ácido 4-(6-cloro-pirimidin-4-¡loxi)-piperidin-1 -carboxílico ( 1 .57g, 5.0mmol) y 2-metil-piridin-3-ol (654mg, 6.0 mmol) en DMF anhidro (10mL) que contiene K2CO3 (1 .38g, 0 mmol) se calienta a 1 50°C durante 1 .5 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre Celite, y se extrae el solvente del filtrado con alto vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se enjuaga con agua y salmuera, y los extractos orgánicos se secan sobre MgSO4. La solución se concentra hasta sequedad y el residuo se disuelve en éter dietílico, se filtra sobre Celíte, y el filtrado se trata con 1 N de HCI/éter (5 mL). El precipitado obtenido se junta por filtración para obtener el compuesto del título como sólido blanco (1 .83 g, 87% de rendimiento): MS m/z 387.3, 331 .4; 1 H RMN (DMSO-d6) d 8.59 (d, 1 H, J = 5.3Hz), 8.46 (s, 1 H), 8.08 (d , 1 H, J = 8.0Hz), 7.69 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.63 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 3.71 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1 .97 (m, 2 H), 1 .59 (m, 2 H), 1 .41 (s, 9 H). Ejemplo 10.119: Preparación del éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-bromo-2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B156). Una solución de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-pírimid¡n-4-iloxí)-piperid¡n-1 -carboxíl¡co (3.0g , 10mmol) y 6-bromo-2-metil- piridin— 3— ol (2.25g, 1 2mmol) en DMF anhidro (20mL) que contiene K2CO3 (2.76g, 20mmol) se calienta a 1 25°C durante 4h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra sobre Celíte, y se extrae el solvente del filtrado con alto vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo, y la solución obtenida se enjuaga dos veces con 1 N de NaOH, y luego se enjuaga con agua y salmuera. El extracto orgánico se seca sobre MgSO4, la solución se concentra hasta sequedad, y el residuo se disuelve en éter dietílico. La adición de HCI/éter 1 N ( 1 0mL) da por resultado la formación de una pequeña cantidad de precipitado oscuro que se extrae por filtración. El solvente se extrae del filtrado para dar un aceite incoloro (la pérdida de HCl tras la extracción del solvente libera la base libre), que gradualmente forma el compuesto del título como sólido blanco cuando se deja reposar (3.91 g , 87% de rendimiento): MS m/z 451 .4, 453.4; 1HRMN (DMSO-d6) d 8.44 (s, 1 H), 7.61 (d , 1 H , J = 8.5Hz), 7.56 (d , 1 H , J = 8.5Hz), 6.56 (s, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.03 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1 .95 (m, 2 H), 1 .59 (m, 2 H), 1 .1 8 (d , 6 H, J = 6.3 Hz). Ejemplo 10.120: Preparación del éster isopropílico del ácido 4-(6-{6-[(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetil)-amino]-2-metil-piridin-3-iloxi}-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B154).
Una mezcla de éster ¡sopropílico de ácido 4-[6-(6-bromo-2-metí l-pirid ¡ n-3-¡loxi)-pir¡mid i n-4-ilox¡]-piper¡d i n-1 -carboxí lico (1 .1 3g , 2.5mmol), 4-(aminometil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolano (393mg, 3.0mmol), 2-(di-t-butilfosfín)bifen¡lo (75mg, 0.25mmol), tris(dibenzílidenacetona)dipaladío (1 1 5mg, 0.125mmol), y t-butóxido de sodio (480mg , d.Ommol) en tolueno anhidro (10ml) en un vial sellado se calienta a 1 50°C durante 2h. Tras enfriar, se enjuaga dos veces la mezcla de reacción con agua, y luego se filtra el extracto orgánico sobre Celite, y se enjuaga con una pequeña cantidad de acetato de etilo. Luego se somete el filtrado directamente a cromatografía flash (25-30% de acetato de etilo/hexano). El compuesto del título se obtiene como goma ambarina que se obtiene tras la extracción del solvente (505mg , 40% de rendimiento): MS m/z 462.3 (debido a la pérdida de grupo protector tras la ionización); 1H RMN (DMSO-d6) d 8.42 (s, 1 H), 7.16 (d , 1 H, J = 8.8Hz), 6.62 (t, 1 H , J = 5.9Hz), 6.40 (d, 1 H , J = 8.8Hz), 6.25 (s, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.69 (m, 3 H), 3.37 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1 .96 (m, 2 H), 1 .57 (m, 2 H), 1 .36 (s, 3 H), 1 .27 (s, 3 H), 1 .1 7 (d, 6 H, J = 6.2Hz). Ejemplo 10.121 : Preparación del éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B1 53). Una solución de éster isopropílico del ácido 4-(6-{6-[(2,2-dimet¡l-[1 ,3]dioxolan-4-¡lmetil)-am¡no]-2-metil-p¡rid¡n-3-ilox¡}-pirímidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto 1 54, 480mg, 0.96 mmol) en TH F se trata con 6ml de HCl conc. y se agita durante 2h. Se extrae el solvente, y el residuo se disuelve en CH2CI2, al que se agrega éter dietílico, en cuyo punto se forma un preciopitado. Este material se junta por filtración, y se obtiene un sólido higroscópico que rápidamente forma una goma pegajosa. La torta de filtrado luego se disuelve en CH2CI2, y la solución obtenida se lava con Na2CO3 2M y se seca sobre MgSO4. El solvente se extrae para dar una goma ambarina (238mg , 54% rendimiento): MS m/z 462.6; 1HRMN (DMSO-d6) d 8.42 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H, J = 8.8Hz), 6.47 (t, 1 H , J = 5.7Hz), 6.42 (d, 1 H, J = 8.8Hz), 6.26 (s, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 4.96 (d, 1 H , J = 4.8Hz), 4.77 (m, 1 H), 4.68 (t, 1 H , J = 5.9Hz), 3.68 (m, 2 H), 3.61 (m, 1 H), 3.35 (m, 3 H), 3.19 (m, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1 .95 (m, 2 H), 1 .57 (m, 2 H), 1 .17 (d , 6 H , J = 6.3 Hz). Ejemplo 1 1 : Protocolo para Respuestas de dosis de RUP3 en Melanóforos Se mantienen melanóforos en cultivo como se informa en Potenza, M. N. y Lerner, M. R. , en Pigment Cell Research, Vol. 5, 372-378, 1 992 y luego se transfectan con el vector de expresión de RU P3 (pCMV) mediante electroporacíón. Tras la electroporación, las células transfectadas se siembran en placas de 96 cavidades para el ensayo. Luego se dejan crecer las células durante 48 horas a fin de recuperarlas del procedimiento de electroporación y obtener máximos niveles de expresión del receptor. El día del ensayo se reemplaza el medio de crecimiento de las células por buffer libre de suero que contiene melatonina 1 0n M. La melatonina actúa a través de un GPCR endógeno acoplado a Gi en los melanóforos para disminuir los niveles intracelulares de AMPc. En respuesta a los niveles disminuidos de AMPc los melanóforos translocan sus pigmentos hacia el centro de la célula. El efecto neto de esto es un significativo descenso de la lectura de absorbancia de la monocapa de células en la cavidad, medida a 600-650nM. Tras 1 hora de incubación en melatonina, las células muestran agregación completa del pigmento. En este momento se obtiene una lectura de absorbancia basal. Luego se agregan diluciones seriadas de los compuestos de prueba a la placa y los compuestos que estimulan RU P3 producen aumentos de los niveles intracelulares de AMPc. En respuesta a estos niveles incrementados de AMPc, los melanóforos translocan sus pigmentos otra vez a la periferia de la célula. Después de una hora, las células estimuladas tienen los pigmentos totalmente dispersos. La monocapa de células en el estado disperso absorbe mucha mayor cantidad de luz en el rango 600-650nm. El incremento medido en absorbancia respecto de la lectura basal permite cuantifícar el grado de estimulación del receptor y graficar una curva de dosis-respuesta. Los compuestos de los ejemplos anteriores se analizaron mediante el ensayo de dispersión de melanóforos, como se describió antes. Los compuestos representativos de la presente invención y sus correspondientes valores de EC50 se muestran en la Tabla 6 siguiente. Ciertos otros compuestos ¡lustrados en los Ejemplos mostraron actividades de EC50 en el ensayo de dispersión de melanóforos inferiores a aproximadamente 1 0 µM. TABLA 6 Cada una de las modalidades de la presente invención puede estar limitada, en la alternativa, a la relación con los compuestos que demuestran aproximadamente 1 00 veces o mayor unión con RU P3, comparados con el receptor de factor-1 de corticotrofina (CRF-1 ); una revisión reciente de compuestos CRF-1 se puede hallar en Expert Opín. Ther. Patents 2002, 1 2(1 1 ), 1619-1630, incorporada a la presente en su totalidad como referencia. Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden realizar diversas modificaciones, adiciones, sustituciones y variaciones a los ejemplos ilustrativos establecidos en la presente, sin apartarse del espíritu de la invención, y por lo tanto se consideran dentro del alcance de la invención. Todos los documentos con referencias anteriores, incluidas, sin limitaciones, publicaciones impresas y solicitudes provisorias y regulares de patentes, se incorporan a la presente en su totalidad como referencia.

Claims (1)

  1. REIVI NDICACIONES 1 . Un compuesto de fórmula (I): o una sal, solvato, hidrato o N-óxído aceptable para uso farmacéutico del mismo; en donde: A1 y A2 son independientemente alquileno C?_3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo alcoxi C?_6, y carboxí; D es CR? R2 o NR2, en donde Ri se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C?_6, alcoxi halógeno e hidroxilo; E es N , C, o CR3, en donde R3 es H o alquilo C^; es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un doble enlace cuando E es C; K está ausente, es un grupo cicloalquileno C3_6, o alquileno C?_3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C?_6, carboxí, cíano y halógeno; Q, es N R4, O, S, S(O), o S(O)2, en donde R4 es H, acilo C?_6, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_7, o cicloalquil C3- alquileno C?_3, en donde alquilo C^ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d-6, aciloxi d-e, alquenilo C2_6, alcoxi d-e, alquilo d-e, alquil C?_6amino, alquil d-ecarboxamída, alquinilo C2_6, alquil d-esulfonamida, alquil d-esulfinilo, alquil d-esulfonílo, alquil d-6tio, alquil d-ßtiocarboxamida, alquil d_6tioureílo, alquild-eureílo, amino, dialquil d-ßamíno, alcoxi d_6carbon¡lo, carboxamida, carboxi, cíano, cícloalquilo C3_6, dialquil d_6carboxamida, dialquil d-esulfonamida, dialquíl d-etiocarboxamida, haloalcoxí d-e, haloalquilo C?_6, halógeno, haloalquild-esulfinilo, haloalquil d-esulfonílo, haloalquil d-ßtio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; Q2 es NR5 u O, en donde R5 es H, acílo d-e, alquilo d-e, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cícloalquilo C3_7, o cicloalquil C3_7alquileno d_3, en donde dicho alquilo d_6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d-ß, aciloxi d-ß, alquenilo C2_6, alcoxi d-e, alquilo d-ß, alquil d-eamino, alquilC?_6carboxamida, alquínilo C2_ß, alquil C?_ 6sulfonamída, alquil d_6sulfinilo, alquil d-ßsulfonilo, alquil d-ßtio, alquil d-etiocarboxamida, alquil d-etioureílo, alquild-ßureílo, amino, dialquíl d_6amino, alcoxi C?_6carbonilo, carboxamida, carboxí, cíano, cicloa lq uilo C3_6, d ialq uíl Ci-ecarboxamida, d ialq uíl d-esulfonamida , dialquil d-ßtiocarboxamida, haloalcoxi C?_6, haloalquilo d_e, halógeno, haloalquilCi-eSulfínilo, haloalquíl d_6sulfonilo, haloalquil d-etio, hídroxilo, hidroxilamino y nitro; W es N o CH; X es N o CR6; Y es N o CR7; Z es N o CR8; V está ausente, es heteroalquileno d_3, o alquileno d_3 en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo d_ 3, alcoxi d_6, carboxi, ciano, haloalquilo d_3, y halógeno; Re, R7. y Re se selecciona cada uno independientemente del grupo q ue consiste en H, acilo d_6, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxi d_6, alquilo C?_6, alquil d_6amino, alquil C?_6carboxam¡da, alquinilo C2_6, alquil C?_6sulfonamida, alquil d-esulfinilo, alquil d_6sulfonilo, alquil d- 6tio, alquil d-ßtiocarboxamida, alquild-etioureílo, alquil d_6ureílo, amino, dialquil C?_6amino, alcoxi d-ecarbonilo, carboxamida, carboxi, cíano, cicloalquilo C3_6, dialquil d-ecarboxamida, dialquil C?_ esulfonamída, dialquíl d-ßtiocarboxamída, haloalcoxí d-e, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil d_6sulf¡nilo, haloalquil C?_6sulfonilo, haloalquil C?_6tio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, en donde alquenilo C2_ 6, alquilo C?_6, alquinilo C2_6 y cicloalquilo C3_6 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en acilo d_6, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxi d_6, alquilo d_6, alquil d-eamino, alquil d_6carboxamida, alquinilo C2_6, alquil d-esulfonamída, alquil d_ esulfinilo, alquil d_6sulfonilo, alquil C?_6tio, alquil d_6tiocarboxam¡da, alquil d_6tioureílo, alquil d_6ureílo, amino, dialquil d-eamino, alcoxi d-ecarbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquil d-6carboxamida, dialquild-esulfonamida, dialquil d-ßtiocarboxamida, haloalcoxi d_6, haloalquilo C?_6, halógeno, haloalquil d_6sulf¡nilo, haloalquil d-esulfonilo, haloalquil d-etio, hídroxilo, hídroxilamino y nitro; Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R9, R10, Rn , R9 se selecciona del grupo que consiste en acilo d-ß, acil d-6sulfonamida, aciloxí d_6, alquenilo C2_6, alcoxi d-ß, alquilo d_6, alquil d_6amino, alqu¡IC?_6carboxamida, alquínilo C2_6, alquil d_6sulfonamida, alquil d-6Sulfinilo, alquil d_6sulfonilo, alquil alquil d-6tiocarboxamida, alquil d-6tioureílo, alquild_6ureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquil d-ßamino, carbamímidoílo, alcoxi d_ 6carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, c¡cloalquiloC3_6, dialquil C?_ 6carboxamída, dialquil d_6sulfonamida, dialquild-etiocarboxamída, guanidina, haloalcoxi d-e, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil d_ 6sulfinilo, haloalquil d_6sulfonilo, haloalquil d_6tio, heterocíclico, heterocíclicosulfonilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, oxo-cicloalquilo C3_6, fenoxi, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol; y en donde cada R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acílo d_6, acil C?_6sulfonamida, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxi d_6, alquilo d- 6, alquil d-ßamino, alquild_6carboxam¡da, alquinilo C2_6, alquil d-6sulfonamída, alquil d-esulfinilo, alquil d-esulfonilo, alquil d-ßtio, alquil d-ßtiocarboxamida, alquil d_ßtioureílo, alquílC^eureílo, amino, arilo, arílcarbonilo, arílsulfonilo, dialquil d_6amino, alcox¡d_6carbon¡lo, carboxamida, carboxi, cíano, cicloalquilo C3_6, dialquild-ecarboxamida, dialquil d-esulfonamida, dialquil d-etiocarboxamida, haloalcoxi d_6, haloalquilo d-e, halógeno, haloalquil d-esulfinilo, haloalquíl C?_ 6sulfonilo, haloalquil d_6t¡o, heteroarilo, heteroarílcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, hídroxilo, hidroxilamino y nitro; R9, Río, R11 , R?2, y R13;, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en acilo d-e, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxí d-e, alquilo d_6, alquilamíno d_6, alquilcarboxamida C?_6, alq uinilo C2_6, alquilsulfonamída d_6, alquilsulfinilo d-e, alquilsulfonilo d_6, alquiltio d-ß, alquil d_6t¡ocarboxam¡da, alquil d_6tioureílo, alquil C1 --6ureílo, amino, di-alquil d-eamino, alcoxid-ecarbonilo, carboxamída, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, di-alqu¡IC?_6carboxamida, di-alquil Ci-6sulfonamida, di-alquil d-ßtiocarboxamida, haloalcoxi d-ß, haloalquílo d-ß, halógeno, haloalquil d_6sulfinilo, haIoalquild_6sulfonilo, haloalquil d_6t¡o, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, y tiol; o dos grupos adyacentes Rg, Río, R11 , R?2, y R13; junto con los átomos con los que están unidos forman un cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, cicloalquenilo de 5, 6 ó 7 miembros, o un grupo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros en donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; y R2 se selecciona del grupo que consiste en H , acílo d_6, aciloxí d_6, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, alquilo d_6, alquil d-ßamino, alquil C?_ 6carboxamida, alquinilo C2_6, alquil d-ßsulfonamida, alquil d-ßsulfinilo, alquil C?_6sulfonilo, alquil d-ßtío, alquil d_6t¡ocarboxamida, alquil C^-etioureílo, alquil d_6ureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, ariloxi, dialquil C?_6amino, carbamimidoílo, alcoxí d_6carbonilo, cicloalcoxi C3_ 7carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquil d-6carboxamida, dialquil d-esulfonamida, dialquil d-etiocarboxamida, guanidína, haloalcoxi d_6, haloalquílo C?_6, halógeno, haloalquil C?_ esulfinilo, haloalquilCi-eSulfonilo, haloalquil d_6t¡o, heteroarilo, heteroarilalquileno d_3, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi, heterocíclicocarboxamida, hídroxilo, hidroxilamino y nitro; en donde cada R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C?_e, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxí d_6, alquilo d_6, alquil d_6am¡no, alquil d-ßcarboxamida, alquinilo C2_6, alquil d-ßsulfonamida , alquil d- 6sulfinilo, alquil d-esulfonilo, alquil d_6tio, alquil d-6tiocarboxamida, alquil d_6tioureílo, alquil d_6ureílo, amino, arilo, dialquil d_6am¡no, alcoxi Ci-ßcarbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquil d_6carboxam¡da, dialquil d-ßsulfonamida, dialquil d_ 6tiocarboxamída, haloalcoxi d-e, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil C?_6sulfin¡lo, haloalquil d_6sulfonilo, haloalquil d_6tio, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y en donde alquilo d_e está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d_6, alcoxi d_6, alquild-eamino, alquil d-ßcarboxamida, alquil d- 6sulfonamida, alquil d-esulfinilo, alquil d-ßsulfonilo, alquil d_6tio, alquil C?-6ureílo, amino, dialquil d_6amino, alcoxi d_6carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquild-ecarboxamida, dialquil d_ 6sulfonamída, haloalcoxi C^e, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil C^ 6sulfínilo, haloalquil d_6sulfonilo, haloalquil d-etio, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; siempre que el compuesto no sea el éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-pirimid¡n-4-iloxí]-piperidin-1 -carboxílico. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde A y A2 son ambos -CH2CH2-, y cada uno de A^ y A2 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 grupos metilo. 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde es un enlace simple. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde K está ausente. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde K es -CH2-. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde V está ausente. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde QT es O. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde Q es N H. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Q2 es O. 1 0. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Q2 es N R5. 1 1 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 0, donde R5 es H o alquilo d_6. 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , donde: W es CH ; X es N; Y es CR7, donde R7 es H, alquilo d_6 o halógeno; y Z es N. 13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , donde: W es CH; X es N; Y es CR7, donde R7 es H, alquilo d_6 o halógeno; y Z es CR8, donde R8 es H, alquilo d_6 o halógeno. 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, donde E es CH y D es NR2. 1 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R2 es arilo, arilcarbonilo, alcoxí d_ 6carbonílo, cicloalcoxí C3_7carbonilo, heteroanlo y heteroarilcarbonilo; cada una está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acílo d_6, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxi C?_6, alquilo d_6, alquil d-ßamino, alquil C?_6carboxamida, alquínilo C2_6, alquil d-ßsulfonamida, alquil d_ ßsulfinilo, alquil d-esulfonilo, alquil d-etío, alquil d_etiocarboxamida, alquild-etioureílo, alquil d_6ureílo, amino, arilo, dialquil d_ßam¡no, carboalcoxi d_6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquílo C3_6, dialquil C?_6carboxamida, dialquild-esulfonamida, dialquil d-etiocarboxamida, haloalcoxi d_6, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil d_6sulf¡n¡lo, haloalquíl d-esulfonilo, haloalquíl d-etio, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol. 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R2 es alcoxi d-ßcarbonilo, alcoxi C?_ 6carbonílo sustituido con cicloalquílo C3_6, cicloalcoxí C _7carbonilo, o heteroarilalquileno d_3 opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos alquilo d_6 17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con R9 se selecciona del grupo que consiste en metansulfonilo, 2-metansulfoniletilo, acetílsulfamoílo, propionilsulfamoílo, etilsulfanilo, isopropilsulfanilo, etilsulfamoílo, metilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, metilsulfamoilmetilo, sulfamoílo, [1 ,2,4]tríazol-1 -ilo, [1 ,2,4]tríazol-1 -ilmetilo, 2— [1 ,2,4]triazol— 1 —il— etilo, metoxi, 2-oxo-oxazolídin-4-ílmetilo, 1 , 1 -dioxo-1 A6-tiomorfolin-4-ilmetilo, pirazol-1 -ilo, trífluorometansulfonilo, morfolín-4-sulfonilo, piridín-2-carbonilo, F, Cl, cíano, Br, carboxí, butirilo, propoxicarbonilo, hidroxi, propilcarbamoílo, N-hídroxicarbamimidoílo, carbamimidoílo, N-etilcarbamimidoílo y 2-amino-etilamino; y R10, R11 , R?2, y R13; se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, metoxí, metilo, etilo y carboxi. 1 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde Ar es fenilo opcíonalmente sustituido con R9 se selecciona del grupo que consiste en metansulfonilo, ciano, F, Cl, Br, I , metilo, metoxí, etilamino, etilsulfanilo, isopropilsulfanilo, hídroxí, isopropoxi, propoxi, dimetilamino, propilamino, isopropilamíno, acetilamino, piperidin— 1 — ilo, trifluorometoxí, oxazol-5-ilo, etinilo, 3-metil-butilamino, 2-morfolin-4-íl-etilamino, acetilsulfamoílo, propíonilsulfamoílo, tetrahídro-furan-2-iImetoxi, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazin-1 -ilo, butilamino, 2-p¡rrolid¡n-1 -il-etox¡, 2-dimetilamíno-etoxi, 2-morfolin-4-il-etox¡, morfolin-4-ilamino, 2-metoxí-etilamino y tetrahidro-furan-2-ilmetil-amino; y Río, R11 , R?2, y R13; se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, hidroxilo, metoxi, cíano, metilo y trifluorometoxi. 19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivind icaciones 1 a 16, donde Ar se selecciona del grupo que consiste en piridin— 2— ilo, piridin— 3— ilo, piridin— — ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-ílo, quinolin-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridín-3-ilo, tiazol— 2— ilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo y [1 ,3,4]tiadíazol-2-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con R9, R10, Rn , R?2, y R?3; R9 se selecciona del grupo que consiste en metansulfonilo, metoxi, carboxi, acetilsulfamoílo, propionílsulfamoílo, acetilamino, F, Cl, Br, metilo y trífluorometilo; y Río, R11 , R?2, y R13; se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metoxi, metilo, F, Cl y Br. 20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde Ar se selecciona del grupo que consiste en piridin— 2— ito, piridin— 3— ilo, piridin-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-¡ndazol-3-ilo, quinolin-6-ílo, benzotiazol-6-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo, tiazol-2-ilo, 5-oxo-4,5-díhidro-1 H-pírazol-3-ilo, ¡soxazol-4-ilo y [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, opcionalmente sustituidos con R9, R10, Rn , R?2, y R13; R9 se selecciona del grupo que consiste en ciano, F, Cl, Br, acetílamino, metoxí, metilo, propoxi, propilamino, isopropilamíno, fenilo, t-butilo, 4-metilfenilo, etilo, metiisulfanilo, morfolin-4-ilo, bencenosulfonilo, trifluorometilo, ciclopropilo, carbamoílo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 1 -metíl-pirrolídin-2-¡lo, acetilsulfamoílo, propíonilsulfamoílo y piridin— 2— ilo; y R10, R11 , R?2, y 13; son independientemente metilo, F o Cl. 21 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que tiene la Fórmula (l i li): (mi) donde: K está ausente o es un grupo alquileno d_3; Q T es NH o O; Q2 es N R5 o O , en donde R5 es H o alq uilo d_6; W es CH , X es N , Y es CH y Z es N ; o W es CH , X es N, Y es CH y Z es CH ; V está ausente; Ar se selecciona del grupo que consiste en piridin— 2— ¡lo, piridin— 3— ilo, piridin-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-índazol-3-ilo, quínolin-6-ilo, benzotiazol-6-ílo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-3-ilo, tiazol-2-ilo, 5-oxo-4,5-díhidro-1 H-pirazol-3-ilo, ¡soxazol-4-ilo, y [1 ,3,4]tíadiazol-2-¡lo, cada uno opcionalmente sustituido con R9, R10, R9 es acilo d_6, acil d-esulfonamida, alcoxi d-ß, alquilo d_6, alquild-eamino, alquil d-ecarboxamida, alquinilo C2_6, alquil d_ 6sulfonamída, alquil d-ßsulfínilo, alquil d-esulfonílo, alquil d_6tio, amino, arilo, arilsulfonílo, dialquild-eamino, carbamímidoílo, alcoxí d-6carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalcoxí C3_6, cicloalquílo C3_ 6, dialquil C?_6sulfonamida, guanídina, haloalcoxi C?_6, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil d-ßsulfonilo, heteroarílo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonílo, heterocíclico, heterocíclícosulfonilo, hidroxilo, sulfonamida y tiol; donde alcoxi d_6, alquilo d_6, alquil d-eamino, amino, arilo, carbamimidoílo, heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?_6, alquilo d_6, alquinílo C2_6, alquil d-esulfonamida, alqu¡IC?_6sulfonilo, amino, arilo, cicloalquilo C3_6, dialquíl d-ßamíno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico e hidroxílo; R10, R11 , R? 2, y R13; se seleccionan i ndepend ientemente del g rupo que consiste en alcoxi d-6, alquilo d_6, alquil d-6amino, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi d_6, haloalquil d_6sulfonilo e hidroxílo; o dos grupos Rg, R10, Rn , R?2, y R13 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde dicho grupo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; y R2 es ter-butoxicarbonilo, isobutoxícarbonilo, isopropoxicarbonílo, butoxicarbonilo, ciclopropilmetoxícarbonilo, 3-metíl-butoxicarbonilo, ó 3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡lo 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde este compuesto se selecciona del grupo que consiste de: éster ter-butílíco del ácido 4-{[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimid¡n^4-il]-met¡l-amino}-piper¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamíno)-pir¡mid¡n-4-¡l]-metil-amino}-met¡l)-piper¡din-1 -carboxí Meo; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pi ri midín-4-il]-metíl-amino}-meti I )-pi pe rid ¡n-1 -carboxí Meo; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-benzilamino)-p¡r¡midin-4-il]-metil-amino}-met¡l)-piperídin-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[({6-[(benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-am¡no]-pir¡midin-4-il}-metil-amino)-met¡l]-p¡per¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2-píridin-4-¡l-etílamino)-p¡rim¡din-4-il]-amino}-metil)-piper¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2-piridín-3-il-et¡lamino)-p¡rimídin-4-il]-amino}-met¡l)-piper¡din-1 -carboxíMco; éster ter-butílico del ácido 4-[(metíl-{6-[(pirídin-3-ilmetil)-amino]-pirim¡din-4-íl}-amino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-[({6-[(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-met¡l-amino]-pirimidin-4-¡l}-metil-am¡no)-metil]-p¡peridin-1 -carboxílico; éster isobutílico del ácido 4-({[6-(2-fuoro-4-metansulfonil-fenilamino)-p¡r¡mid¡n-4-il]-metil-amino}-met¡l)-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-cíano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidín-4-il]-met¡l-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[({6-[4-(2-metansulfonil-etil)-fenilam¡no]-pirimid¡n-4-il}-met¡l-amino)-metil]-piper¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfanil-fenilamino)-pirimid¡n-4-il]-metil-amino}-metil)-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-isopropilsulfanil-fen¡lamino)-p¡rimidin-4-il]-met¡l-amino}-met¡l)-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfamoil-fenilamino)-pir¡midin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-metilsulfamo¡l-fenilamino)-p¡rimid¡n-4-il]-am¡no}-metil)-piperidin-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-dímetilsulfamoíl-fenilam¡no)-pir¡mid¡n-4-il]-met¡l-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílíco del ácido 4-({metil-[6-(4-metilsulfamoilmetil-fenilam¡no)-pir¡midin-4-il]-amino}-metil)-p¡perid¡n-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-sulfamoil-fenílamino)-pirimidin-4-íl]-amino}-met¡l)-piperidin-1 -carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-({metil-[6-(4-[1 ,2,4]triazol-1 -il-fenilamino)-pir¡mid¡n-4-il]-amino}-metil)-p¡peridin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-[1 ,2,4]triazol-1 -¡lmetil-fen¡lamino)-pirimidin-4-¡l]-amino}-met¡l)-piperid¡n-1 -carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-[(metil-{6-[4-(2-[1 ,2,4]tríazol-1 -il-etil)-fenilamino]-pirimídin-4-¡l}-amino)-metil]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílíco del ácido 4-({[6-(benzo[1 ,3]dioxol-5-ilamino)-pir¡mid¡n-4-il]-met¡l-amino}-metíl)-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(6-netanosulfonil-pirid¡n-3-ilam¡no)-pir¡midin-4-il]-met¡l-amino}-metil)-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(3,5-dímetoxi-fenílamino)-pirímidin-4-il]-met¡l-amino}-met¡l)-piperidin-1 -carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-[(metil-{6-[4-(2-oxo-oxazolidín-4-ilmet¡l)-fenilamíno]-pir¡midin-4-¡l}-amino)-metil]-p¡perid¡n-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[({6-[4-(1 , 1 -díoxo-1 ?6-tiomorfolín-4-ilmet¡l)-fenilam¡no]-pírim¡din-4-¡l}-metil-amino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-({metil-[6-(4-pirazol-1 -íl-fenilam¡no)-pirimid¡n-4-il]-am¡no}-metil)-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilamino)-p¡rim¡din-4-íl]-metil-am¡no}-metil)-p¡perid¡n-1 -carboxí lico; éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-trifluorometansulfonil-fenilamino)-p¡rim¡din-4-il]-amíno}-metil)-p¡perid¡n-1 -carboxíMco; éster ter-butílico del ácido 4-[(metíl-{6-[4-(morfolin-4-sulfoníl)-fenilamino]-pirimid¡n-4-il}-am¡no)-metil]-p¡peridin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[2-(piridín-2-carbonil)-fen¡lamino]-pirimíd¡n-4-¡l}-amino)-met¡l]-piper¡din-1 -carboxí lico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-5-metansulfonil-fenilam¡no)-pirímid¡n-4-il]-metil-amino}-met¡l)-p¡peridin-1 -carboxíl¡co; N-etil-3-fluoro-4-[6-(metil-piperidín-4-ilmet¡l-amino)-p¡rimidin-4-i lamí no]-bencensulf onamida; 3-fluoro-N-isopropíl-4-[6-(metil-p¡peridin-4-ilmet¡l-amino)-p¡rim¡din-4-ilamino]-bencensulfonam¡da; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(3,4-difluoro-fenilamino)-pirim¡din-4-¡l]-metil-amino}-metil)-piperídin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,6-difluoro-fenilamino)-pir¡mid¡n-4-il]-metil-amino}-metíl)-piperidin-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenílamino)-pirimid¡n-4-il]-met¡l-amino}-metil)-piperídin-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,3-Difluoro-fenilamíno)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({metíl-[6-(2,3,5-trifluoro-fen¡lamino)-p¡rim¡din-4-¡l]-amino}-metíl)-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-fenilamino)-pírimidin-4-il]-met¡ l-a mi no}-meti I )— piperidin— 1 -carboxí Meo; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-pir¡mid¡n-4-il]-metíl-amino}-met¡l)-piperidin-1 -carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-({[6-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)- pir¡midin-4-il]-metil-amino}-met¡l)-piperid in-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,4-difluoro-fenílamino)-pir¡mid¡n-4-il]-met¡l-amino}-met¡l)-piperídin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[(metíl-{6-[2-(1 -oxi-p¡ridín-3-il)-et¡lam¡no]-pir¡m¡din-4-il}-am¡no)-metil]-píperidin-1 -carboxíl¡co; éster isobutílico del ácido 4— [(metil— {6— [2— ( 1 — oxi— piridin— 3— il)-etilamíno]-pir¡midin-4-il}-am¡no)-metil]-piper¡din-1 -carboxílico; éster isobutílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenilamíno)-p¡r¡midin-4-il]-met¡l-amino}-met¡l)-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-cíano-2-fluoro-fenilamíno)-pir¡midin-4-il]-metil-amino}-metíl)-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[({6-[2-(2-fluoro-fenoxi)-etilam¡no]-p¡rim¡d¡n-4-il}-met¡l-am¡no)-metil]-p¡perid i n-1 -carboxí Meo; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-fenoxi)-pirímid¡n-4-il]-metil-amino}-metil)-piper¡d¡n-1 -carboxí Meo; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-p¡rim¡din-4-il]-met¡ l-am i no}-metil)-piperidín-1 -carboxí I ico; éster ter-butílico del ácido 4-[({6-[2-(2-cloro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-met¡l-amino)-metil]-piperídin-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-cloro-fenoxi)-pirímid¡n-4-il]-metil-amino}-metil)-piperídin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[({6-[2-(4-fluoro-fenoxi)-propilamino]-pirim¡din-4-¡l}-metil-amino)-metil]-piper¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfamoil-2-fluoro- fenilam¡no)-pirimidín-4-il]-met¡l-amino}-met¡l)-piper¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-ísopropilsulfamoil-fenilam¡no)-pir¡midín-4-il]-metil-amino}-metil)-p¡peridin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fen¡lamino)-pir¡mid¡n-4-il]-met¡l-amino}-metíl)-piperidin-1-carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2,5-dífluoro-fenilamino)-pir¡midin-4-il]-metil-amino}-metil)-p¡peridin-1-carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(5-carboxí-2-fluoro-fenilam¡no)-pir¡mid¡n-4-il]-met¡l-amino}-metil)-piperídin-1 -carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-({[6-(6-metoxi-pirid¡n-3-ilam¡no)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piper¡din-1-carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,6-dimetoxi-pírid¡n-3-ilamino)-pir¡mid¡n-4-il]-metíl-amino}-metil)-piper¡din-1-carboxíl¡co; ácido 6-{6-[(1 -tert-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-pírimidin-4-ilamino}-nicotínico; éster ter-butílíco del ácido 4-({[6-(6-acetilamíno-piridin-3-ilam¡no)-pirimidin-4-il]-metíl-amino}-metil)-piper¡d¡n-1-carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(5-fluoro-píridin-2-ilamíno)-pir¡midín-4-il]-metil-amino}-met¡l)-piper¡din-1-carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-etil-fenilamíno)-p¡rimidin-4-il]-metil-am¡no}-met¡l)-piper¡d¡n-1-carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-butirilil-fenilamíno)-pirimidin-4-íl]-metil-amino}-metil)-p¡peridin-1 -carboxí lico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(5-bromo-3-metíl-piridin-2-ilam¡no)-pirímid¡n-4-il]-met¡l-amino}-metil)-piper¡din-1-carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(3-bromo-5-metíl-piridin-2-ilam¡no)-pirimidin-4-il]-met¡l-amino}-met¡l)-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({metil-[6-(5-trifluorometíl-piridin-2-¡lamino)-p¡rimidin-4-il]-amino}-metil)-piperídin-1 -carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-({[6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamíno)-pirim¡din-4-il]-metil-am¡no}-metil)-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílíco del ácido 4-({[6-(3-carboxi-4-fluoro-fenilam¡no)-pirímidin-4-il]-metil-amino}-metil)-p¡perid¡n-1 -carboxílico; éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-etoxícarbonil-2-fluoro-fen¡lamino)-p¡rimídin-4-il]-metil-amino}-metil)-p¡per¡din-1 -carboxílico; éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-carboxí-2-fluoro-fenilamíno)-p¡rimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piper¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pir¡mid¡n-4-il]-met¡l-amino}-met¡l)-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster-butílico del ácido 4-({[6-(4-cíano-2-fluoro-fenilamino)-pirim¡din-4-¡l]-metil-amíno}-metil)-piper¡din-1 -carboxílico; éster cíclopropilmetílíco del ácido 4-({[6-(4-cíano-2-fluoro-fenilamino)-pirim¡din-4-íl]-metil-amino}-met¡l)-piperid¡n-1 -carboxíl¡co; éster isobutílíco del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pírim¡din-4-¡l]-metil-amino}-metil)-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-etilcarbamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimid¡n-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico; éster isobutílico del ácido 4-[({6-[2- -4-(N-hidrox¡carbamim¡doil)-fenilamíno]-pir¡mid¡n-4-il}-met¡l-amino)-met¡l]-piperidin-1 -carboxílico; éster 3-metíl-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fen¡lamino)-p¡rim¡din-4-¡l]-metil-am¡no}-metil)-píperid¡n-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metansulfoníl-fenilamino)-pirimidin-4-il]-met¡l-amino}-metil)-piper¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fen¡lamino)-pirim¡din-4-¡l]-metil-amino}-met¡l)-piperidin-1 -carboxílico; (5-butil-piríd¡n-2-il)-[4-({[6-(2-fluoro-4-metansulfon¡l-fenílamino)-pirimidin-4-¡l]-metil-am¡no}-metil)-p¡perid¡n-1 -il]-metanone; N-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-N,-(5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipirid¡nil-4-¡lmetil)-N'-met¡l-pirimidin-4,6-d ¡amina; éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-carbamímidoíl-2-fluoro-fenilamino)-pirimid¡n-4-il]-metil-amino}-metil)-p¡perid¡n-1-carboxílico; éster ciclobutílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fen¡lamino)-p¡rim¡din-4-¡l]-metil-amíno}-metil)-p¡perid¡n-1 -carboxíMco; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilam¡no)-pir¡mid¡n-4-ilamino]-piperidin-1 -carboxíl¡co; N-(2-fluoro-4-metansulfonil-fen¡l)-N'-[1 -(3-isoprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-p¡perid¡n-4-¡lmetil]-N'-metil-p¡rimid¡n-4,6-diamina; éster 1 — etil— propílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamíno)-pir¡mid¡n-4-il]-met¡l-amino}-met¡l)-piper¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({etil-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilam¡no)-pir¡midin-4-il]-amino}-metil)-piperid¡n-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({etil-[6-(2-fluoro-4-metansulfoníl- fenilam¡no)-pir¡midin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxí lico; éster isopropilo del ácido 4-({etil-[6-(2-fluoro-4metanesulfoníl fen¡lam¡no)-pir¡midin-4-il]-amino}-metil)-p¡perid¡n-1 -carboxíl¡co éster isopropilo del ácido 4-({[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimid¡n-4-il]-et¡l-amino}-metil)-piper¡din-1 -carboxí lico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(4-amino-2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-etil-am¡no}-met¡l)-piper¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-dífluoro-4-metox¡-fenilamino)-pirimid¡n-4-il]-etil-amino}-metíl)-piper¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenilam¡no)-pir¡mid¡n-4-il]-etil-am¡no}-metil)-piperidín-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-({etil-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamíno)-pirimidin-4-il]-am¡no}-metil)-p¡peridin-1 -carboxílico; éster isoporpilo del ácido 4-[(etil-{6-[4-(N-etilcarbamimidoil)-2,5-dífluoro-fenilam¡no]-pir¡midin-4-il}-am¡no)-metil]-piperid in-1 -carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-({[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilam¡no)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-met¡l)-píperid¡n-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[({6-[5-(2-amíno-etilamino)-4-ciano-2-fluoro-fen¡lamino]-pirim¡din-4-¡l}-etil-am¡no)-metil]-p¡perid¡n-1 -carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-{[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-p¡rimídin-4-¡lam¡no]-met¡l}-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-{[6-(2-fluoro-4-metansulfoníl-fenilamino)-pirimidin-4-ílamino]-met¡l}-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílíco del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-p¡rimidin-4-il]-isoprop¡l-amino}-met¡l)-piper¡din-1 -carboxílico; éster isobutílíco del ácido 4-({[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilam¡no)-piridín-2-il]-met¡l-amino}-metil)-piper¡din-1 -carboxílico; y éster isobutílico del ácido 4-({[2-(2-fluoro-4-metansulfonil-fen¡lamino)-píridin-4-il]-met¡l-amino}-met¡l)-piper¡din-1 -carboxí lico; o su sal, solvato, hidrato o N-óxido aceptable para uso farmacéutico, . 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde este compuesto se selecciona del grupo que consiste en: éster ter-butílíco del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilam¡no)-pirímid¡n-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxílico; (2-fluoro-4-metansulfonil-feníl)-{6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-ilmetil)-piperid¡n-4-ilox¡]-pirimidin-4-il}-am¡na; Éster isopropilo del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamíno)-pir¡mid¡n-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; (6-cloro-piridin-2-íl)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pir¡midin-4-ilox¡]-piperidin-1 -il}-metanona; (6-bromo-pirídin-2-íl)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfon¡l-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-p¡peridin-1 -il}-metanona; {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamíno)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(6-metil-pir¡din-2-¡l)-metanona; {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-p¡rimídin-4-ilox¡]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-p¡rid¡n-2-il)-metanona; {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamíno)-pir¡mid¡n-4-iloxi]-piperidín-1 -il}-piridin-2-il-metanona; (5-bromo-piridín-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamíno)-pirimid¡n-4-ilox¡]-piper¡din-1 -il}-metanona; {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pírim¡din-4-¡loxi]-piperídin-1 -il}-(5-metil-p¡ridin-3-il)-metanona; (5,6-dícloro-pirídin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfon¡l-fenilamino)-pir¡midin-4-ilox¡]-piperidin-1 -¡l}-metanona; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(4-cíano-2,5-difluoro-fen¡lamino)-pírimidin-4-¡loxi]-p¡peridin-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-p¡rimidin-4-¡loxi]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-piri mid i n-4-íloxi]-píperid i n-1 -carboxí lico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fen¡lam¡no)-pir¡mid¡n-4-iloxí]-piper¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 -carboxí Meo; éster ter-butílíco del ácido 4-[6-(3-hidroxí-4-metoxi-fenílamino)-piri mid in-4-iloxí]-piperid i n-1 -carboxí lico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-cíano-piridin-3-ilamino)-pir¡midin-4-iloxi]-píperid¡n-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(3-cloro-4-ciano-fenilamino)-pir¡mid¡n-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-píridin-3-ilam¡no)- pirimidin— 4— iloxi]— piperidín—1 — carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-metoxi-fenilamíno)-pirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenílamino)-pirimidin-4-¡loxi]-p¡peridin-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-i la m ¡ no)-pi rimid¡n-4-¡lox¡]-p¡perid i n-1 -carboxí Meo; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-piri mid ¡n-4-ílox¡]-piper¡d i n-1 -carboxí Meo; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(4-ciano-5-etílamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-etoxi-2,5-difluoro-fenílamino)-p¡r¡mid¡n-4-iloxi]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílíco del ácido 4-[6-(4-etilsulfanil-fenilamino)-pir¡mid¡n-4-ilox¡]-piperídin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(4-isopropilsulfanil-fenílamino)-pi r¡ mid i n-4-iloxi]-piperid i n-1 -carboxí lico; (5-butil-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fen¡lam¡no)-pírim¡d¡n-4-¡loxi]-p¡perid¡n-1 -il}-metanona; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(5-cloro-3-metil-piridín-2-ilamino)-pir¡ mid ¡n-4-iloxi]-piperíd i n-1 -carboxí Meo; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-acetilamino-4-metil-piridin-3-ilam¡no)-pirímid¡n-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(5-fluoro-4-metil-pirídin-2-¡lamino)-p¡rim¡din-4-iloxi]-p¡perid¡n-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxí-5-metil-pirid¡n-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-p¡perid¡n-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxí-2-metil-pírid¡n-3-¡lamino)-p¡rimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílíco del ácido 4-[6-(6-fluoro-5-metil-píridin-3-ilam¡no)-p¡rim¡din-4-¡loxi]-píperid¡n-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-cloro-6-metil-píridin-3-¡lamino)-pirimidín-4-ilox¡]-p¡per¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-[6-(4-metil-píridin-3-ilamíno)-pirimid in-4-íloxi]-p i pe rid ¡n-1 -carboxí Meo; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-ílamino)-pirimidin-4-iloxi]-piper¡din-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-pir¡mid¡n-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-fluoro-píridin-3-ilamíno)-pirimidin-4-iloxi]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílíco del ácido 4-[6-(2-cloro-4-metíl-piridin-3-ilam¡no)-pir¡mid¡n-4-iloxí]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-píridín-3-ilamino)-pirimid i n-4-iloxi]-piperíd i n-1 -carboxí Meo; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(5-fluoro-piridín-2-ilam¡no)-pir¡mid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílíco; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-píridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-5-metíl-piridin-3- ¡ lamí no)-pirimid ¡n-4-¡lox¡]-p¡per¡d i n-1 -carboxí I ico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-4-ilamino)-pirimid¡n-4-ilox¡]-piperídin-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-metoxi-pirídin-3-ilamino)-pirímidin-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxí lico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-íloxi]-p¡peridin-1 -carboxílico; éster ter-butílíco del ácido 4-[6-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-pirí mid in— 4— iloxi]— pi pe ríd i n-1 -carboxí lico; éster isoprorpilo del ácido 4-[6-(2,5-dífluoro-fenilamino)-pirimid i n-4-iloxí]-piperíd i n-1 -carboxí lico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamíno)-pir¡midin-4-iloxi]-píper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-ciano-3-metoxi-fenilamino)-p¡ ri m id ¡n-4-¡lox¡]-p i peridin-1 -carboxí Meo; éster isopropilo del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(6-etoxi-pir¡din-3-ilamino)-p¡r¡mid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílíco; éster isopropílo del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-isopropox¡-fenilamino)-pirimidin-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxílico; (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[6-(5'-isopropoxi-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-iloxi)-p¡rimidin-4-¡l]-amina; (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-il)-piperidín-4-iloxi]-pir¡mid¡n-4-il}-am¡na; ester isopropilo del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pi ri mid i n-4-iloxí]-piperid i n-1 -carboxí lico; ester isopropilo del ácido 4-[6-(pirídin-3-ilamino)-p¡rim¡din-4-iloxi]— piperidin— 1 -carboxí Meo; éster isopropilo del ácido 4-[6-(pirídin-4-ílamino)-p¡rimidin-4-iloxi]-piper¡d¡n-1 -carboxí lico; éster ¡sopropilo del ácido 4-[6-(2,5-dífluoro-4-propoxi-fenilam¡no)-pirim¡d¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-etilamino-2-fluoro-fenilamino)-p¡rimidin-4-¡loxi]-píperidin-1 -carboxílico; éster isopropílo del ácido 4-[6-(4-dimetilamino-2-fluoro-fen¡lamino)-p¡rim¡din-4-¡loxi]-piperidin-1 -carboxílico; éster isopropílo del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-propilamíno-fenilamino)-pir¡midin-4-iloxí]-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-isopropilamino-fenilamino)-p¡rim¡din-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2-metíl-6-propilamíno-pir¡din-3-ilam¡no)-pirímidin-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2-metil-pirídin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-píperid¡n-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(6-¡sopropilamino-2-metil-piridin-3-ilam¡no)-pirimid¡n-4-iloxi]-piperídin-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2-metil-6-propoxi-pírid¡n-3-ilamino)-pirímid¡n-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropílo del ácido 4-[6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)- pirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 — carboxílico; éster isopropílo del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamíno)-pirimidin-4-iloxi]-piperid¡n-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-{6-[metil-(2-metíl-4,5,6,7-tetrahidro-2H-¡ndazol-3-il)-am¡no]-pirímid¡n-4-ilox¡}-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2-metil-2H-pírazol-3-ilamíno)-pirí mid ¡n-4-ilox¡]-piperid¡n-1 -carboxí lico; éster isopropílo del ácido 4-[6-(2-fenil-2H-pirazol-3-ilam¡no)-pirimid¡n-4-ilox¡]-p¡perid¡n-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4— [6— (5— tert— butil— 1 H-pirazol-3-ilamino)-pirimid¡n-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxílíco; éster isopropilo del ácido 4-[6-(5-p-toMI-1 H-pirazol-3-ílamino)-piri mid ¡n-4-iloxi]-p¡per¡d i n-1 -carboxí Meo; éster isopropilo del ácido 4-[6-(6-metoxí-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidín-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-[6-(4-metil-píridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-acetilamíno-3-metil-fenilam¡no)-pirimid¡n-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-piri mid in— 4— ¡loxi]— p ¡ perid i n-1 -carboxí lico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(3,5-dimetoxi-fenílamino)-pirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(6-etil-píridín-2-ilamino)-pirim¡din-4-¡loxi]-p¡peridin-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(5-metil-piridin-2-ilam¡no)-pirimidin-4-íloxi]-piperid¡n-1 -carboxílico; éster isopropílo del ácido 4-[6-(2-metil-quinolin-6-ílamino)-pirimidin-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2-metilsulfanil-benzotíazol-6- ¡lam¡no)-p¡rimid¡n-4-¡loxi]-piperid¡n-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(6-morfolin-4-il-pírid¡n-3-ilam¡no)-p¡rim¡din-4-¡loxi]-p¡peridín-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-bencenosulfonil-tiofen-3-¡lamino)-pírim¡din-4-¡loxi]-piper¡d¡n-1 -carboxílico; éster isopropílo del ácido 4-[6-(4-piperídin-1 -il-fenilamino)-pírim¡din-4-iloxi]-píperidin-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(3-trifluorometoxí-fenilamino)-p¡rim¡din-4-¡loxi]-piperidin-1 -carboxílico; éster isopropílo del ácido 4-[6-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamíno)-pir¡midin-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-[6-(6-metil-1 H-pírazolo[3,4-b]piridin-3-ílam¡no)-p¡rim¡d in-4-iloxi]-p¡peridin-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-[6-(5-ciano-píridin-2-ilamino)-pirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 -carboxí I ico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-dífluoro-fenilamíno)-pir¡mid¡n-4-iloxi]-piperídin-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-trifluorometil-píridín-2-¡lamino)-p¡r¡m¡din-4-¡loxi]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-[6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamíno)- p¡rim¡din-4-¡loxi]-p¡peridin-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[6-(5-cíclopropil-1 H-pírazol-3-ilamino)-p¡rimídin-4-¡lox¡]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-[6-(2,6-dimetil-pirídin-3-ilamino)-pirimid ¡n-4-iloxí]-piperídin-1 -carboxí lico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-pir¡mid¡n-4-iloxi]-piperídin-1 -carboxílico; éster isopropílo del ácido 4-[6-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-p¡rim¡din-4-¡loxi]-p¡perid¡n-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-{6-[acetil-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-amino]-pirimidín-4-¡lox¡}-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[6-(5-carbamoíl-piridin-2-ilamino)-p¡ rimíd i n-4-Moxi]-p¡perid¡n-1 -carboxí Meo; éster isopropilo del ácido 4-{6-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tíazol-2-i lamino]-p i rimíd i n-4-íloxi}-píperid i n-1 -carboxí lico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(5-oxo-1 -fenil-4,5-dihídro-1 H-pirazol-3-ilam¡no)-pir¡midin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(3-oxazol-5-il-fenílamino)-p¡rim¡din-4-iloxi]-p i peridín-1 -carboxí Meo; éster isopropilo del ácido 4-[6-(5-trífluorometil-pirídin-2-ilam¡no)-pir¡mid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílíco; éster isopropílo del ácido 4-[6-(4-cloro-2-trifluorometoxi-fenilam¡no)-pir¡midín-4-iloxi]-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4— {6— [(5— piridin— 2— il— tiofen— 2— ilmetil)-amino]-p¡rimídin-4-iloxi}-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamíno]-pir¡mid¡n-4-ilox¡}-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[6-( 1 -oxo-indan-5-ílamino)-pirimid¡n-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-{6-[5-(1 -metil-pirrolid¡n-2-il)-piridin-2-¡lamino]-pírim¡din-4-¡loxi}-p¡peridin-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-[6-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-¡lamino)-pirimidín-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[6-(5-bromo-3-metil-pirídin-2-ilamino)-p¡rimidin-4-iloxi]-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2-cloro-6-metil-píridin-3-ilamíno)-pir¡ mid ¡n-4-iloxi]-p i perid i n-1 -carboxí lico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2-etínil-fenílamino)-p¡rim¡din-4-iloxi]— piperidin— 1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-bromo-2-trifluorometox¡-fenilamino)-pirimid¡n-4-¡lox¡]-piperídin-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirímid¡n-4-iloxi]-piper¡din-1 -carboxí Meo; éster isopropílo del ácido 4-[6-(2-fluoro-5-metil-fenilamino)-pirimidin-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-{6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,4]t¡adiazol-2-ilam¡no]-pirimid¡n-4-ilox¡}-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilam¡no)- pirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 -carboxí Meo; éster isopropilo del ácido 4-[2-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-pir¡din-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílíco; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2,5-Difluoro-4-propilamino-f en ¡ lam ¡ no)-pi ri mid i n-4-iloxi]-p¡per¡d¡n-1 -carboxí Meo; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirímidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2-metíl-4-propilamíno-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidín-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fen¡lam¡no]-pirímid¡n-4-iloxi}-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-pirrolidin-1 -íl-etoxi)-fen¡lamino]-p¡rim¡din-4-¡loxi}-píperidin-1-carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-{6-[4-(2-dimetilamíno-etoxi)-2,5-d¡fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-ilox¡}-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fen¡lamino]-pírimidin-4-¡loxi}-p¡perid¡n-1 -carboxílico; éster isopropílo del ácido 4-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-pirímidin-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidín-4-iloxi]-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pir¡mid¡n-4-ilox¡]-p¡peridin-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-{6-[acetil-(4-metansulfonil-fenil)-amino]-pirimid¡n-4-ilox¡}-piper¡din-1 -carboxílico; (2, 5-dif luoro-4-propoxi-f eníl )-{6-[1 -(5-isoprop¡ I-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-il)-p¡peridín-4-ilox¡]-pir¡mid¡n-4-il}-am¡na; éster isopropilo del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(morfolin-4-¡lamino)-fenilamino]-pirim¡din-4-¡loxi}-p¡perid¡n-1 -carboxí lico; éster isopropilo del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metoxi-etilam¡no)-fenilamino]-pir¡mid¡n-4-iloxí}-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-(6-{2,5-difluoro-4-[(tetrahídro-furan-2-i I metil )-a mino]-f eni lamí no}-p¡rimid¡n-4-iloxi)-piper¡d i n-1 -carboxí lico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-butílamino-2,5-dífluoro-fenilam¡no)-pirímid¡n-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-ilox¡}-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-2-metil-pirimid¡n-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etilam¡no)-fenilamíno]-pir¡mid¡n-4-ilox¡}-piper¡din-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-{6-[2-(2,5-difluoro-fenoxi)-etilamino]-pir¡midín-4-ilox¡}-piper¡din-1 -carboxíMco; éster isopropílo del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-i loxi]-piper¡din-1 -carboxí lico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-pir¡mid¡n-4-iloxí]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenoxi)-pir¡midín-4-iloxi]-p¡perid¡n-1 -carboxíMco; éster isopropílo del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(tetrahidro-furan- 2-ilmetoxi)-fenilamino]-pir¡mid¡n-4-ilox¡}-piper¡din-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílíco del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamíno)-piridin-2-¡loxi]-p¡perid¡n-1 -carboxíl¡co; éster ter-butílico del ácido 4-[5-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilam¡no)-pir¡din-3-iloxi]-píperid¡n-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-¡loxi]-piperidin-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirídin-2-¡loxi]-p¡perid¡n-1 -carboxíl¡co; éster isopropílo del ácido 4-[4-(2,5-difluoro-4-propox¡-fenilam¡no)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; éster isopropílo del ácido 4-[2-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilam¡no)-pir¡din-4-¡loxi]-piperidin-1 -carboxílico; y éster isopropilo del ácido 4-[2-(2,5-difluoro-4-propoxi-fen¡lamino)-pirid¡n-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxílico; o su sal, solvato, hidrato o N-óxido aceptable para uso farmacéutico. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde este compuesto se selecciona del grupo que consiste de: éster ¡sopropilo del ácido 4-{6-[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-2-metil-p¡rid¡n-3-ilox¡]-pirimidin-4-¡loxi}-p¡perid¡n-1 -carboxíl¡co; éster isopropilo del ácido 4-(6-{6-[(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmet¡l)-amino]-2-metil-pir¡din-3-¡loxi}-pírim¡din-4-iloxi)-piperid¡n-1 -carboxílico; éster isopropilo del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin- 4— iloxi]— piperid i n-1 -carboxí Meo; éster isopropilo del ácido 4-[6-(6-bromo-2-metíl-piridin-3-¡loxi)-pirimidin-4-íloxi]-p¡perid¡n-1 -carboxílico; éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-pirídin-3-iloxi)-pirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 -carboxí lico; y éster isopropilo del ácido 4-[2-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-pirimid¡n-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; o su sal, solvato, hidrato o N-óxido aceptable para uso farmacéutico, . 25. Un compuesto de fórmula (I): o su sal, solvato, hidrato o N-óxido aceptable para uso farmacéutico; en donde: Ai y A2 son independientemente alquileno d_3 opcíonalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo d_6, alcoxi d_6, y carboxí; D es CRt R2 o NR2, donde R^ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo d_6, alcoxi d_6, halógeno e hídroxilo; E es N , C o CR3, en donde R3 es H o alq uilo d_6; es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un doble enlace cuando E es C; K está ausente, es un grupo cicloalquileno C3_6, o alquileno d_3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo d_ 6, alcoxí d_e, carboxi, ciano, y halógeno; Q T es NR4, O, S, S(O), o S(O)2, donde R4 es H , acílo d_6, alquilo d_6, alquenilo C2_6, alq uinilo C2_6, cicloalquilo C3_7, o cicloalquil C3_ 7alquileno d_3, donde alquilo d_6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C?_6, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxi d_6, alquilo d_6, alquil C?_6amino, alquil d-ßcarboxamida, alquinílo C2_6, alquil d_ esulfonamída, alquil C?_6sulfínilo, alquil d-6Sulfonilo, alquil d-ßtio, alquil d_6tiocarboxam¡da, alquil C?_6tioureílo, alquild-eureílo, amino, dialquíl d-ßamino, alcoxi d_6carbon¡lo, carboxamida, carboxi, cíano, cicloalquilo C3_6, dialquil d-ecarboxamida, dialquil d-esulfonamida, dialquil d_6t¡ocarboxann¡da, haloalcoxi d_6, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil d_6 sulfinilo, haloalquil d_6sulfon¡lo, haloalq uil d-etio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; Q2 está ausente; W es N o CH ; X es N o CR6; Y es N o CR7; Z es N; V está ausente, es heteroalquileno d_3 o alquileno d_3, donde cada uno aestá opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo d_ 3, alcoxi d_6, carboxi, ciano, haloalquilo d_3, y halógeno; Re, R7 y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, acilo d_6, aciloxi d-6, alquenilo C2_6, alcoxí d_6, alquilo d_6, alquil d-eamino, alquil d-ecarboxamida, alquínilo C2_ 6, alquil d-ßsulfonamida, alquil d_6sulf¡n¡lo, alquil d_6sulfonilo, alquil d-ßtio, alquil C?_6tiocarboxamida, alquild-ßtioureílo, alquil d_6ureílo, amino, dialquil d_6am¡no, alcoxi d-ßcarbonilo, carboxamída, carboxi, ciano, cicloalquílo C3_6, dialquil d_6carboxamida, dialquil d- 6sulfonamida, dialquil d-ßtíocarboxamida, haloalcoxi d_6, haloalquilo d_6 l halógeno, haloalquil d-esulfinilo, haloalquil d_eSulfonilo, haloalquil d_6tio, hídroxilo, hidroxilamino y nitro, donde alquenilo C2_6, alquilo d_6, alquinilo C2_6 y cicloalquilo C3_6 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en acilo d_6, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxí d_6, alquilo d_6, alquil d_6am¡no, alquil Ci-ecarboxamída, alquinilo C2_6, alquil d-esulfonamida , alquil d-esulfinilo, alquil d-esulfonílo, alquil d_6tio, alquil C?_6tiocarboxamida, alquil d_6tioureílo, alquild-ßureílo, amino, dialquil d-eamino, alcoxi d- 6carbonílo, carboxamida, carboxí, cíano, cicloalquilo C3_6 l dialquil d-6carboxamida, dialquíl d-esulfonamida , dialquil haloalcoxi d_6, haloalquilo halógeno, haloalquilC?_6sulfinilo, haloalquil C^esulfonilo, haloalquil d_6tio, hídroxilo, hídroxilamíno y nitro; Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R9, R10, Rn , R9 se selecciona del grupo que consiste en acílo d_6, acil d_ esulfonamida, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxi d_6, alquilo d_6, alquil C?_6amino, alquild-ecarboxamida, alquinilo C2_6, alquil d_6sulfonamida, alquil C?-6sulfinílo, alq uil d-6Sulfonilo, alquil d-ßtio, alquil C?_ etíocarboxamida, alquil C?_6tioureílo, alquild_6ureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, dialquil C^amino, carbamimidoílo, alcoxi d_ ecarbonílo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalqu¡loC3_6, dialquil d-6carboxamida, dialquil d-esulfonamida, dialquilC?_6t¡ocarboxamida, guanidina, haloalcoxi d-e, haloalquílo d-e, halógeno, haloalquil d-6sulfinilo, haloalquil d-esulfonílo, haloalquil d-ßtio, heterocíclico, heterocíclícosulfonilo, heteroarílo, hidroxílo, hidroxilamíno, nitro, oxo-cicloalquilo C3_6, fenoxi, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol; y donde cada R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d_6, acil d_6sulfonam¡da, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxí d_6, alq uilo d-6, alquil d_6am¡no, alquilC?_6carboxamída, alquinilo C2_6, alquil d-6sulfonamida, alquil d_6sulfinilo, alquil d-esulfonílo, alquil C1 --6tio, alquil d-6tiocarboxamída, alquil d-etioureílo, alquild-ßureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, dialquil d-eamino, alcoxid-ßcarbonilo, carboxamida, carboxi, cíano, cícloalquilo C3_6, dialquild-ecarboxamida, dialquil d-esulfonamida, dialquil d-etiocarboxamida, haloalcoxi d_6, haloalquílo d-ß, halógeno, haloalquil d-esulfinilo, haloalquil d-6sulfonilo, haloalquíl d-ßtio, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; Río, R11 , R12 y R13; se seleccionan independientemente del grupo que consiste en acilo d_6, aciloxi d_6, alq uenilo C2_6, alcoxi d_6, alquilo d_6, alquil d-ßan-iino, alquil d-ßcarboxamida, alquinilo C2_6, alquil d-ßsulfonamída, alquil d_6sulfin¡lo, alquil d-esulfonílo, alquil C?_ 6tio, alquil d-6 tiocarboxamída, alquild-ßtioureílo, alquil d_6ureílo, amino, dialquíl C?_6amino, alcoxi d_6carbon¡lo, carboxamida, carboxi, ciano, cícloalquilo C3_6, dialquil d-ecarboxamida, díalquil d_ ßsulfonamida, dialquil d-etiocarboxamida, haloalcoxi d_6, haloalquilo d-e, halógeno, haloalquil d_6sulfinilo, haloalquil d-esulfonilo, haloalquil C?_6tio, hidroxilo, hidroxílamino, nitro y tiol; o dos grupos, R10, R11 , ?2 y R13; adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, cícloalquenilo de 5, 6 o 7 miembros o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros en donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; y R2 se selecciona del grupo que consiste en H, acilo d_6, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxi d_6, alquilo d_6, alquil d-eamino, alquil d_ ßcarboxamida, alquinilo C2_6, alquil d-ßsulfonamida, alquil d_6sulfin¡lo, alquil d_6sulfon¡lo, alquil d-etio, alquil d_etiocarboxamida , alquil d_ 6tioureílo, alquil d-ßureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, ariloxí, dialquil d_6amíno, carbamímidoílo, alcoxi C?_6carbonilo, cicloalcoxi C3_ 7carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquílo C3_6, dialquil d_ 6carboxamida, dialquil d_6sulfonamida, dialquil C?_6tiocarboxamída, guanidína, haloalcoxi d_6, haloalquilo C?_6, halógeno, haloalquil d-esulfinilo, haloalquild-ßsulfonílo, haloalquil C?_6tio, heteroarilo, heteroarilalquileno d_3, heteroarilcarbonilo, heteroariloxi, heterocíclicocarboxamida, hidroxílo, hidroxilamino y nitro; donde cada R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d_6, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxí d_6, alquilo C?_6, alquil d-eamino, alquil C?_6carboxamida, alquinílo C2_6, alquil d-ßsulfonamida, alquil d-esulfinílo, alquil d_6sulfon¡lo, alquil d_6tio, alquil d-ßtiocarboxamída, alquil Ci-ßtioureílo, alquild-ßureílo, amino, arilo, dialquil d-eamíno, alcoxi d-ßcarbonilo, carboxamida, carboxí, cíano, cícloalquilo C3_ß, dialquil d_6carboxamida, dialquild-esulfonamida, dialquil C?_ 6tiocarboxamida, .haloalcoxi d-e, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil C?_6Sulf¡nilo, haloalquíl d_6Sulfonilo, haloalquil d-ßtio, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y donde alquilo d_6 está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d_6, alcoxi C?_6, alquild-ßamino, alquil d_6carboxamida, alquil d_ esulfonamida, alquil d_6sulfinilo, alquil C?_6sulfonilo, alquil d-ßtio, alq uil C?_6ureílo, amino, dialquil d-eamíno, alcoxi C?_6carbonilo, carboxamída, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquild-ecarboxamida, dialquil d_ 6sulfonamida, haloalcoxí d-e, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil d- 6sulfínilo, haloalquíl d-6Sulfonilo, haloalquil d-ßtio, heterocíclíco, hidroxilo, hidroxílamino y nitro. 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, donde K está ausente. 27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 26, donde V está ausente. 28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, donde Qi es O. 29. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, donde Q es NH. 30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, donde E es N y D es CHR2. 31 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, donde A y A2 son ambos -CH2CH2-, y cada A, y A2 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 grupos metilo. 32. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31 , donde: W es CH; X es N; Y es CR7, donde R7 es H, alquilo d_6 o halógeno; y Z es N. 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, donde este compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4-[4-(3-isopropíl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-6-(4-metansulfonil-fenoxi)-pirimidina; {6-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperid¡n-1 -il]-pirimidin-4-¡l}-(4-metansulfonil-fenil)-amina; (2-fluoro-4-metansulfoníl-feníl)-{6-[4-(3-fluoro-fenoxi)-piperidin-1 -il]-pir¡midin-4-il}-amína; éster etílico del ácido {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil- fen¡lamino)-pirim¡din-4-¡l]-piperaz¡n-1 -il}-acét¡co; (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-i)-píperazin-1 -il]-pirimid¡n-4-il}-amina; (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isopropíl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l)-piperídin-1 -¡l]-pir¡mid¡n-4-il}-am¡na; éster metílico del ácido {1 -[6-(2-fluoro-4-metansulfoníl fenilamíno)-pirimid¡n-4-il]-p¡perid¡n-4-il}-acético; éster etílico del ácido 3-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil fen¡lamino)-pirimidin-4-¡l]-piperaz¡n-1 -il}-prop¡ónico; (2-fluoro-4-metansulfoníl-fenil)-{6-[4-(4-isobutil-fenil)-piperidin-1 -¡l]-pir¡mid¡n-4-il}-am¡na; (2-fl uoro-4-metansulfon il-fenil )-{6-[4-(4-isopropil-fen i I )-piperidin-1 -il]-pirimidin-4-¡l}-amina; {6-[4-(3-ciclopropilmetil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piper¡din-1 -¡l]-pirim¡din-4-il}-(2-fluoro-4-metansulfoníl-fenil)-amina; (2-fluoro-4-metansulfonil-feníl)-{6-[4-(3-isobutil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-pir¡midin-4-il}-am¡na; (2-fluoro-4-metansulfonil-feníl)-{6-[4-(4-isopropoxi-feníl)-píperazin-1 -¡l]-pir¡mid¡n-4-il}-amína; (2-fluoro-4-metansulfonil-feníl)-{6-[4-(4-isopropoxí-fenil)-píperidin-1 -il]-p¡rimídin-4-¡l}-amina; (2-fluoro-4-metansu Ifon il-fenil )-{6-[4-(5-isopropoxi-pírid in-2-il)-piperazin-1 -il]-pirímid¡n-4-il}-amina; {6-[4-(3-dimetilaminomet¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l)-piper¡din-1 -¡l]-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metansulfon¡l-fenil)-am¡na ; (2-fluoro-4-metansulfon¡l-fenil)-(6-{4-[2-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etíl]-piperaz¡n-1-il}-pirim¡din-4-il)-amina; (2-fluoro-4-metansulfoníl-fenil)-{6-[4-(5-isopropoxi-p¡ridin-2-iloxí)-piper¡din-1 -¡l]-pir¡midin-4-il}-am¡na; (2-fluoro-4-metansulfonil-feníl)-{6-[4-(3-piridin-3-¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-¡l]-pir¡mid¡n-4-il}-amína; y 2,5-difluoro-4-{6-[4-(4-isopropoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-pirimidin-4-ilamino}-benzonítrilo; o su sal, solvato, hidrato o N-óxido aceptable para uso farmacéutico. 34 Un compuesto de fórmula (I): (I) o su sal, solvato, hidrato o N-óxido aceptable para uso farmacéutico; en donde: Ai y A2 son independientemente d_3 alquileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo d_6, alcoxi d_6 y carboxi; D es CRt R2 o NR2, donde Ri se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo d_e, alcoxi d_e, halógeno e hídroxilo; E es N , C, o CR3, donde R3 es H o alqui lo d_6; es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un doble enlace cuando E es C; K es un grupo cicloalquíleno C3_6 o alquileno C?_3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo d_6, alcoxi C?_6, carboxí, ciano y halógeno; Q es NR4, O, S, S(O), o S(O)2, donde R4 es H, acilo d_6, alquilo C?_e, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_7 o cicloalquil C3_ 7alquileno C?_3, donde dicho alquilo d-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d_6, acíloxi d-ß, alquenílo C2_6, alcoxi d_6, alquilo C?_6, alquil d-eamino, alquil d_6carboxamida, alquínilo C2_6, alquil d_6sulfonamida, alquil d-ßsulfinilo, alquil d-6Sulfonilo, alquil C?_ 6tio, alquil C?_6tiocarboxamida, alquil d-etioureílo, alquild-ßureílo, amino, dialquíl d-eamino, alcoxi d_6carbonilo, carboxamida, carboxí, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquil d-ßcarboxamida, dialquil d-esulfonamida, dialquil C?_6tiocarboxam¡da, haloalcoxi C1 -6, haloalquilo C?_6, halógeno, haloalquild-esulfinilo, haloalquil d_6sulfon¡lo, haloalquil d-ßtio, hidroxilo, hidroxílamino y nitro; Q2 está ausente; W es N o CH ; X es N o CR6; Y es N o CR7; Z es CR8; V está ausente, es heteroalquileno d_3 o alquileno d_3, donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo d_ 3, alcoxi d_6, carboxi, ciano, haloalquilo d_3 y halógeno; R6, R7 y R8 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H , acilo d_6, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxí d-6, alquilo d_6, alquil d_6am¡no, alquil d-ßcarboxamida, alquinilo C2_6, alquil C?_6sulfonamida, alquil d-ßsulfinílo, alquil d-ßsulfonilo, alquil d-6tio, alquil d-ßtíocarboxamida, alquilC?_6tioureílo, alquil d-eureílo, amino, dialquil C?_6amino, alcoxi d_6carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquíl d_6carboxam¡da, dialquíl d-esulfonamida , dialquil d-etiocarboxamida, haloalcoxi d_6, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil d_6sulfinilo, haloalquíl d_6sulfon¡lo, haloalquil d-6t¡o, hidroxílo, hídroxilamino y nitro, donde alquenílo C2_6, alquilo d-6, alquinilo C2_6 y cicloalquilo C3_6 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en acilo C?_6, aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxí d_6, alquilo d_6, alquil d-eamino, alquil d-ecarboxamida, alquinílo C2_6, alquil d-esulfonamida, alquil d_ esulfinilo, alquil d-esulfonílo, alquil d-etio, alquil d-etiocarboxamida, alquil d-ßtioureílo, alquild-ßureílo, amino, dialquíl d-eamino, alcoxi d- 6carbonilo, carboxamida, carboxí, ciano, cicloalquílo C3_6, dialquil d_ ßcarboxamida, dialquil d-ßsulfonamida, dialquil d-etíocarboxamida, haloalcoxi d_6, haloalquílo halógeno, haloalqu¡ld_6sulfin¡lo, haloalquíl CT-ßSulfonílo, haloalquil CT-dtio, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R9, R10, Rn , Rg se selecciona del grupo que consiste en acilo C?_6, acil d-esulfonamída, aciloxi d-6, alquenilo C2_6, alcoxi d-e, alquilo d_6, alquil C?_6amino, alquild-ecarboxamida, alquinilo C2_6, alquil d-esulfonamida, alquil d_6sulf¡nilo, alquil d-esulfonilo, alquil C?_6tio, alquil d-etiocarboxamida, alquil d-etíoureílo, alquild-ßureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, dialquíl d-eamino, carbamimidoílo, alcoxi d-ßcarbonilo, carboxamida, carboxí, cíano, cicloalquilo C3_6, dialquil d_ 6carboxamida, dialquil d_6sulfonann¡da, díalquild-ßtiocarboxamida, guanidina, haloalcoxi d-6, haloalquilo d-e, halógeno, haloalquil d-6sulfinilo, haloalquíl d-ßsulfonilo, haloalquil d-etio, heterocíclíco, heterocíclicosulfonilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, oxo-cícloalquilo C3_6, fenoxi, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol; y donde cada R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C?_6, acil d-ßsulfonamida , aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxí d_6, alquilo d-6, alquil d-eamino, alquild-ecarboxamída, alquinilo C2_6, alquil d-esulfonamida, alquil d-esulfinilo, alquil d-6sulfonilo, alquil d-ßtio, alq uil C?_6tiocarboxamida, alquil d-6t¡oureílo, alquilCT-eureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, dialquíl d_6amino, alcoxi d_6carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquild-ßcarboxamida, dialquil Ci-esulfonamida, dialquil C?_6tiocarboxamida, haloalcoxi haloalquílo d_6, halógeno, haloalquil CT-eSulfinilo, haloalquil d_ esulfonilo, haloalquíl Ci-etio, heteroarilo, heteroarilcarbonílo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, hidroxílo, hídroxilamino y nitro; Río, R11 , R?2 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en acilo d_6, aciloxí d-6, alquenilo C2_6, alcoxí d-e, alquilo C?_6, alquil d-ßamino, alquil d-ecarboxamida, alquinilo C2_ß, alquil d-esulfonamida, alquil d_6sulfin¡lo, alquil d-esulfonílo, alquil d- 6tio, alquil C 1 -6tiocarboxamida, alquilC?_6t¡oureílo, alquil d-ßureílo, amino, dialquil d-ßamino, alcoxí d-ecarbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquil C?_6carboxamida, dialquil d-esulfonamida, dialquil d_6t¡ocarboxam¡da, haloalcoxi d-e, haloalquilo C?_6, halógeno, haloalquil d-esulfinilo, haloalquil d-6Sulfonilo, haloalquil d_6t¡o, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol; o dos grupos R10, R11 , R12 y 13 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, cicloalquenilo de 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcíonalmente sustituido con halógeno u oxo; y R2 se selecciona del grupo que consiste en H , acilo d_6, acíloxi C?_6, alquenílo C2_6, alcoxi d_6, alquilo C?_6, alquil d_6am¡no, alquil C L ecarboxamida, alquinilo C2_6, alquil d-esulfonamida, alquil Ci-ßsulfinilo, alquil C?_esulfonilo, alquil C?_6tio, alquil d-ßtiocarboxamida, alquil C?_ etioureílo, alquil d_6ureílo, amino, arilo, arilcarbonilo, ariloxi, dialquil C?_6amino, carbamimidoílo, alcoxi C?_6carbonilo, cicloalcoxi C3_ 7carbonílo, carboxamida, carboxi, cíano, cicloalquilo C3_6, dialquil C?_ 6carboxamida, dialquíl d-ßsulfonamida, dialquil d_6tiocarboxamida, guanidína, haloalcoxi C?_6, haloalquílo C?_6, halógeno, haloalquíl d-ßsulfinílo, haloalquild-ßsulfonílo, haloalquíl d_6t¡o, heteroarilo, heteroarílalquileno d_3, heteroarílcarbonilo, heteroariloxi, heterocíclicocarboxamida, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde cada R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d-ß. aciloxi d_6, alquenilo C2_6, alcoxi d-e, alquilo d_6, alquil d_6amino, alquil d-ecarboxamida, alquinilo C2_6, alquil d-ßsulfonamida, alquil d_ esulfínilo, alquil d-esulfonilo, alquil d-ßtio, alquil d-ßtiocarboxamida, alquil d-ßtíoureílo, alquild-ßureílo, amino, arilo, dialquil d-ßamino, alcoxi C?_6carbonilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquil d-ßcarboxamida, dialquild-ßsulfonamída, dialquil C?_ 6tiocarboxamida, haloalcoxi C1 -6, haloalquilo d-e, halógeno, haloalquíl C?_6sulfínilo, haloalquil d_6sulfonilo, haloalquíl d-etio, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y donde alquilo d_6 está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d-6, alcoxi d_6, alqu¡ld_6am¡no, alquil d_6carboxam¡da, alquil C,. 6sulfonamida, alquil d-esulfinilo, alquil d-ßsulfonilo, alquil d-etio, alquil C?_6ureílo, amino, dialquil d-eamino, alcoxi d-ßcarbonílo, carboxamída, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquild-ecarboxamida, dialquil C,. esulfonamida, haloalcoxí C1 -6, haloalquilo d_6, halógeno, haloalquil d_ esulfinilo, haloalquil d-esulfonilo, haloalquil d-etio, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. 35. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 34, o el éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfoníl-fenoxi)- pirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 — carboxílico, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 36. Método para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo que comprende la administración al individuo que necesita este tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o el éster ter-butílíco del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piper¡din-1 -carboxílico, o una composición farmacéutica de la reivindicación 35. 37. Método de acuerdo con la reivindicación 36, donde este trastorno relacionado con el metabolismo se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo I , diabetes tipo I I , intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipergiucemia, hiperlipidemia, hipertríglicerídemia, hipercolesterolemia, dislipidemía y síndrome X. 38. Método para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o el éster ter-butílíco del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenox¡)-pir¡mid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 39. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o el éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-pirimid¡n-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxílíco, para la producción de un medicamento para el uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo. 40. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o el éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-pir¡mid¡n-4-iloxí]-piper¡din-1 -carboxíl¡co, para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo, donde este trastorno relacionado con el metabolismo se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo I , diabetes tipo I I , intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipergiucemia, hiperlipidemia, hipertríglicerídemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. 41 . Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o el éster ter-butílíco del ácido 4-[6-(2-fluoro- 4-metansulf oni l-f enoxi )— piri mid i n-4-iloxi]-piper¡d i n-1 -carboxí lico, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal para terapia. 42. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o el éster ter-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro- 4-metansulfonil-fenoxi)-pirímidin-4-iloxi]-p¡perid¡n-1 -carboxílico, para su uso en un método de prevención o tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal para terapia.
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