KR20090101307A - 스핑고신-1-포스페이트(ｓ1ｐ) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 6-치환된 인돌-3-카르복실산 아미드 화합물 - Google Patents

스핑고신-1-포스페이트(ｓ1ｐ) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 6-치환된 인돌-3-카르복실산 아미드 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I로 나타내어지는 화합물을 제공하며, 각각의 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 작용제 및/또는 길항제 생물학적 활성을 가질 수 있다: 화학식 (I)에서, 변수 Y, R4, n, o, A, A1, A2, X, Z, R1, R3, R2, p, q 또는 r은 상세한 설명에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 녹내장, 안구건조증, 신생혈관형성, 심혈관 질환 및 질병, 및 상처 치유로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 처치하는 데 유용하다.
[화학식 I]

Description

스핑고신-1-포스페이트(Ｓ1Ｐ) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 6-치환된 인돌-3-카르복실산 아미드 화합물{6-SUBSTITUTED INDOLE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS HAVING SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE (S1P) RECEPTOR ANTAGONIST BIOLOGICAL ACTIVITY}
상호 참조
본 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 2007년 1월 11일 출원된 미국 가특허 출원 제 60/884,470호의 이점을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 스핑고신의 유도체 및/또는 유사체, 및 진균 감염(fungal infection), 알러지성 질병(allergic disease), 면역 장애(immune disorder) 등의 처치를 위한 약물로서 유용한, 이러한 유도체 및/또는 유사체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
스핑고신은 하기에 기재된 일반식으로 나타내어지는 화학 구조(여기서, Y1은 수소임)를 갖는 화합물이다. 구성요소로서 스핑고신을 갖는 다양한 스핑고지질이 신경계 세포의 세포막의 표면을 포함하여 생체 내에 널리 분포하는 것으로 알려져 있다.
Figure 112009048981823-PCT00001
스핑고지질은 생체 내에서 중요한 역할을 하는 지질의 일종이다. 지질증(lipidosis)이라고 불리는 질병은 신체 내에 특정 스핑고지질이 축적되어 야기된다. 세포막에 존재하는 스핑고지질은 세포 성장을 조절하는 기능을 하며; 세포의 발달 및 분화에 참여하고; 신경에서 기능하며; 세포의 감염 및 악성 종양에 관련되는 등의 역할을 한다. 스핑고지질의 많은 생리학적 역할이 풀리지 않은 채로 남아있다. 최근 세라마이드, 스핑고신의 유도체가 세포 신호 변환(cell signal transduction)의 메카니즘에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며 아폽토시스 및 세포 주기에 대한 이의 작용에 관한 연구가 보고되었다.
스핑고신-1-포스페이트는 중요한 세포 대사산물이며, 새로 합성되거나 스핑고마이엘린 주기의 일부(동물 세포에서)인 세라마이드로부터 유래한다. 이는 또한 곤충, 효모 및 식물에서도 발견되었다.
효소, 세라마이다아제(ceramidase)가 세라마이드에 작용하여 스핑고신이 방출되고, 이는 스핑고신 키나아제, 시토졸 및 소포체 내의 유비쿼터스 효소에 의해서 포스포릴화되어 스핑고신-1-포스페이트를 형성한다. 스핑고신 포스페이트의 작용에 의해서 역반응이 또한 일어날 수 있으며, 효소는 함께 작용하여 대사산물의 세포 농도를 조절하고, 이 농도는 항상 낮다. 혈장에서, 이러한 농도는 0.2 내지 0.9 μM에 달할 수 있고, 대사산물은 지질단백질, 특히 HDL과 관련된 것으로 나타난다. 스핑고신-1-포스페이트 형성은 스핑고이드 염기의 이화작용에서 필수적인 단계라는 것에 주의하여야만 한다.
이의 전구체와 마찬가지로, 스핑고신-1-포스페이트는 아마도 독특하게 세포간 및 세포내 모두에서 작용하는 잠재적인 메신저 분자이나, 세라마이드 및 스핑고신과는 매우 상이한 기능을 갖는다. 이러한 다양한 스핑고지질 대산산물 사이의 균형이 건강에 있어 중요할 수 있다. 예를 들어, 세포 내에서, 스핑고신-1-포스페이트는 세포 분열(유사분열)을 촉진하는 반면에 세포 사멸(아폽토시스)는 억제한다. 세포 간에서는, 다양한 세포외 자극에 반응하여 칼슘 이동 및 세포 성장을 조절하는 기능도 한다. 현재는, 스핑고신-1-포스페이트와 세라마이드 및/또는 스핑고신 레벨 사이의 세포내 균형이 세포의 생존능력에 결정적이라는 의견이 제안되는 것으로 보인다. 일부 구조적 유사성을 갖는, 리소인지질, 특히 리소포스파티드산과 마찬가지로, 스핑고신-1-포스페이트는 세포 표면 상의 5개의 특이적인 G 단백질-커플링된 수용체와의 상호작용을 통해 많은 세포외 효과를 나타낸다. 이들은 새로운 혈관의 성장, 혈관 성숙, 심장 발달 및 면역에, 및 지시된 세포 이동(directed cell movement)에 중요하다.
스핑고신-1-포스페이트는 이의 이화작용을 위한 효소가 없는 사람 혈소판 내에 비교적 큰 농도로 저장되며, 성장 인자, 시토킨, 및 수용체 작용제 및 항원과 같은 생리학적 자극의 활성화 시에 혈류로 방출된다. 또한 혈소판 응집 및 트롬보 시스에 결정적인 역할을 할 수 있고 심혈관 질환을 악화시킬 수 있다. 다른 한편, 고밀도 지질단백질(HDL) 중의 비교적 큰 농도의 대사산물은 죽종형성(atherogenesis)에 대해 유리한 관련이 있을 수 있다. 예를 들어, 스핑고신-1-포스페이트가, 스핑고실포스포릴콜린 및 리소설파티드와 같은 다른 리소지질과 함께, 혈관 내피에 의한 잠재적인 항죽종형성 신호 분자 산화질소의 생성을 자극함으로써 HDL의 유리한 임상 효과의 원인이 된다는 것이 최근의 제안이다. 또한, 리소포스파티드산과 마찬가지로, 특정 형태의 암의 지시자이며, 세포 분열 또는 증식에서의 그 역할이 암의 발생에 영향을 줄 수 있다는 증거가 있다. 이것이 의학 연구자들에게는 큰 흥미를 끄는 현재의 토픽이며, 스핑고신-1-포스페이트 대사의 치료적 개입에 대한 가능성이 활발하게 연구되고 있다.
진균 및 식물은 스핑고지질을 가지며 이러한 유기체에 함유된 주요 스핑고신은 하기한 구조식을 갖는다. 이러한 지질은 진균 및 식물의 세포 성장에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으나, 역할의 상세한 부분은 아직 풀리지 않은 채로 남아있다.
Figure 112009048981823-PCT00002
현재, 스핑고지질의 유도체 및 이의 관련 화합물은 대사 경로의 억제 또는 자극을 통해 다양한 생물학적 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이러한 화합물은 단백질 키나아제 C 억제제, 아폽토시스 유도제, 면역-억제 화합물, 항진균 화합 물 등을 포함한다. 이러한 생물학적 활성을 갖는 물질은 다양한 질병에 유용한 화합물일 것으로 기대된다.
스핑고신의 유도체는 다양한 특허에서 제조되었다. 에를 들어, 미국특허 4,952,683; 5,110,987; 6,235,912 B1 및 6,239,297 B1 참조.
또한, 특정 스핑고신 유도체와 유사하나 스핑고신 수용체에 대한 리간드로서 보고되지 않은 화합물들이 다양한 특허 및 특허출원공개에서 보고되어 있다. 예를 들어, 미국특허 5,294,722; 5,102,901; 5,403,851 및 5,580,878 참조. 미국특허출원공개 US 2003/0125371 A2 참조. 상기한 특허들에 보고된 어떤 화합물은 인돌이지만, 인돌 화합물이 스핑고신 수용체에 대한 리간드인 것으로 또는 스핑고신 작용제 또는 길항제로서의 활성을 갖는 것으로 보고되었다고 여겨지지는 않는다.
발명의 개요
본 발명은 스핑고지질의 기능을 조절할 수 있는 스핑고신의 유도체 또는 유사체 및 상기 유도체 또는 유사체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 화합물들은 화학식 I로 나타내어지며, 이러나 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 작용제 및/또는 길항제 생물학적 활성을 갖는다:
Figure 112009048981823-PCT00003
여기서,
R1 R2, R3 및 R4는 수소, 1 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 알케닐, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 알키닐, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 탄화수소기, 최대 20개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기, 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕시, C3 내지 C20 아릴알킬옥시, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복시, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실, 및 설포닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 및 X1 은 NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R5는 수소, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬기, 5 내지 10개의 탄소를 갖는 사이클로알킬기, 페닐 또는 저급 알킬페닐이고; Y는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤 테로사이클릭 아릴기이고, 여기서, 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하며, 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 아릴은 임의의 위치에서 A에 결합할 수 있으며;
Z는 O 또는 S이고;
n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
o는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이고;
A, A1 및 A2는 (CH2)v (여기서, v는 0 또는 1 내지 12의 정수임), 3 내지 12개의 탄소를 갖는 측쇄 알킬, 3 내지 12개의 탄소를 갖는 사이클로알킬, 2 내지 10 개의 탄소 및 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 알케닐 및 2 내지 10개의 탄소 및 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 수소, OR6, COOR7, NR8R9, CONR8R9, COR10, CH=NOR11, CH=NNR12R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R6, R7, R10 및 R11은 수소, 1 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알케닐, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알키닐, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 탄화수소기, 최대 20개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R8, R9 , R12 및 R13은 수소, 1 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알케닐, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알키닐, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 탄화수소기, 최대 20개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9 및/또는 R12 및 R13이 함께 2 내지 5개의 탄소를 갖는 2가 탄소 라디칼을 형성하여 질소를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 임의의 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 머캅토 또는 티올 라디칼로 치환될 수 있고;
그러나, v가 0이고, r이 0인 경우라면, B는 수소가 아니거나; 또는 B는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 탄화수소기, 또는 최대 20개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭 기이고, 여기서, 상기 B가 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기인 경우에 B는 임의의 위치에서 A2 에 결합할 수 있다.
아릴기는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴 기이며, 상기 카르 보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하고 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하며, 바람직하게 상기 아릴기는 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소옥사졸, 나프탈렌, 퀴놀린, 테트랄린, 크로만, 티오크로만, 테트라하이드로퀴놀린, 디하이드로나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 크로멘, 티오크로멘, 디하이드로퀴놀린, 인단, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조티오펜, 인덴, 벤조푸란, 벤조티오펜, 쿠마린 및 쿠마린온(coumarinone)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 아릴기는 임의의 위치에서 상기 잔기에 결합할 수 있다. 상기 아릴기는 자체가 C1 내지 C12 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕실, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복실, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실 또는 설포닐 기를 포함하나 이로 한정되지 않는 임의의 일반적인 유기 작용기로 치환될 수 있다.
바람직하게, Z는 O이다.
바람직하게, 카르보사이클릭 아릴기는 6 내지 14개의 탄소 원자, 예를 들어, 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 바람직하게, 헤테로사이클릭 아릴기는 2 내지 14개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 것이다.
바람직하게, A는 CH2이다.
바람직하게, X는 NH이다.
바람직하게, n은 0 또는 1 또는 2의 정수이고, R4는 플루오로이다.
바람직하게, R1은 i-프로필이다.
바람직하게, R3는 하나 또는 2개의 플루오로기로 치환될 수 있는 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, p는 0이다.
바람직하게, A1 및 A2는 부재한다.
바람직하게, B는 OR6 또는 COOR7이다.
바람직하게, X는 O이고, r은 1이고, A1는 부재하고, A2는 (CH2)v (여기서, v는 1 또는 2임)이고, B는 OR6 또는 NR8R9이고,
및 R6, R8 및 R9는 메틸이다.
바람직하게, B는 CR10=NOR11R10이거나(여기서, R10은 H이고 R11은 메틸 또는 i-부틸임), 또는
B는 CONR8R9이다(여기서, R8 및 R9은 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9은 N과 함께 5-원 고리를 형성함).
바람직하게, A1는 부재하고, r은 0이고, A2는 CH2이고, B는 OR6이며, 여기서, R6가 H이거나, 또는 X는 O이고, r은 1이고, B는 COR10 이다(여기서, R10 은 메틸임).
화학식 I의 화합물의 특정한 예는 하기 화합물들을 포함한다.
Figure 112009048981823-PCT00004
본 발명의 범주에 속하는 일부 화합물은 반응식 1에 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다. 즉, 메틸 6-메톡시인돌-2-카르복실레이트를 약염기(예를 들어, 탄산 칼륨)의 존재 하에 친전자성 화합물(예를 들어, 벤질 브로마이드)로 처리하여 N-알킬화된 인돌(예를 들어, 메틸 1-벤질-6-메톡시인돌-2-카르복실레이트)을 생성한다. 2-카르복실레이트기를 3단계의 공정: 그리냐르(Grignard) 반응, 제거 및 수소화로 알킬기로 변환한다. 얻어진 2-알킬 인돌을 디메틸포름아미드 및 옥시염화 인(phosphorus oxychloride)으로 처리한 다음 얻어진 알데하이드를 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite) 산화하여 3-위치에서 카르복실화한다. 카르복실산을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC)의 존재 하에 아민으로 처리하여 6-메톡시인돌-3-카르복사미드 유도체(예를 들어, 3,4-디플루오로페닐메틸-6-메톡시-2-이소프로필-1-벤질인돌-3-카르복사미드)를 생성함으로써 더욱 작용기화할 수 있다. 또한 카르복실산을 EDC의 존재 하에 알코올 또는 티올로 처리하여 각각 에스테르 및 티올 에스테르 유도체를 생성할 수 있다. 그리고 나서, 6-메톡시기를 붕소 트리브로마이드를 사용하여 탈보호기할 수 있고, 얻어진 하이드록사이드를 알킬화 제제(예를 들어, 시클로펜틸 요오드/탄산칼륨) 또는 아실화 제제(예를 들어, 피발로일 클로라이드/피리딘)로 처리하여 본 발명의 범주에 속하는 매우 다양한 6-치환된 인돌 동족체 및 유도체를 생성할 수 있다.
Figure 112009048981823-PCT00005
본 발명의 범주에 속하는 많은 다른 화합물들을 반응식 2에 도시된 바와 같 이 제조할 수 있다. 즉, 에틸 4-인도벤조에이트를 발연 질산을 사용하여 3-위치에서 질화하고 얻어진 니트로 화합물을 마일드한 조건(예를 들어, SnCl2-H2O) 하에 환원시켜 에틸 3-아미노-4-요오도벤조에이트를 생성한다. 이 화합물을 팔라듐 촉매 및 요오드화 구리의 존재 하에 말단 알킨(예를 들어, 3-메틸부틴)으로 처리한 다음 아릴 알킨을 요오드화 구리의 존재하에 가열하여 인돌로 변환할 수 있다. 그리고 나서, 얻어진 2-알킬 인돌을 디메틸포름아미드 및 옥시염화 인으로 처리하여 3-위치에서 카르보닐화하고 상기한 바와 같이 N-알킬화(벤질 브로마이드, 탄산칼륨)한 다음 차아염소산나트륨 산화하여 N-알킬인돌-3-카르복실산을 생성한다. 카르복실산을 EDC의 존재 하에 아민으로 처리하여 6-메톡시인돌-3-카르복사미드 유도체(예를 들어, 3,4-피리딜메틸 1-벤질-6-카르보에톡시-2-이소프로필인돌-3-카르복사미드)를 생성함으로써 더욱 작용기화할 수 있다. 또한, 카르복실산을 EDC의 존재 하에 알코올 또는 티올로 처리하여 각각 에스테르 및 티올 에스테르 유도체를 생성할 수 있다. 6-카르보에톡시기를 더욱 작용기화하여 본 발명의 범주에 속하는 매우 다양한 6-치환된 인돌 동족체 및 유도체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 6-카르보에톡시기를 강염기로 가수분해하고 얻어진 카르복실산을 카르복실산 클로라이드로 변환시킬 수 있고, 이는 염기의 존재 하에 다양한 알코올 또는 아민과 반응하여 각각 에스테르 또는 아미드 유도체, 예를 들어, 3-피리딜메틸 1-벤질-2-이소프로필-6-(1-피롤리디닐카르바모일)인돌-3-카르복사미드를 생성할 수 있다. 대안적으로, 6-카르보에톡시기를 알코올로 환원하고 알데하이드 중간물질로 재산화시킬 수 있으며, 그 다 음에 환원 조건 하에 아민으로 처리하여 3-피리딜메틸 1-벤질-2-이소프로필-6-(1-피롤리디닐메틸)-인돌-3-카르복사미드와 같은 아민 유도체를 얻을 수 있다. 알데하이드를 또한 옥심(oxime) 또는 하이드라진 화합물로 처리하여 각각 옥심 및 하이드라존 유도체를 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주에 속하는 많은 화합물들을 반응식 2에 도시된 일반적인 경로로 생성할 수 있다.
Figure 112009048981823-PCT00006
발명의 상세한 설명
별도의 언급이 없다면, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 것과 같은 하기 용어 들은 하기의 의미를 갖는다:
"Me"는 메틸을 말한다.
"Et"는 에틸을 말한다.
"tBu"는 t-부틸을 말한다.
"iPr"은 i-프로필을 말한다.
"Ph"는 페닐을 말한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 속성을 유지하는 염을 말하며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과의 반응에 의해서 얻어진다.
"알킬"은 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 포화 지방족 탄화수소를 말한다. 바람직하게, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소를 갖는다. 더욱 바람직하게, 탄소수 1 내지 7의 저급 알킬이며, 가장 바람직하게 탄소수 1 내지 4이다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬기는 하이드록실, 시아노, 알콕시, =O, =S, NO2, 할로겐, 디메틸 아미노 및 SH로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 불포화 탄화수소기를 말한다. 바람직하게, 알케닐기는 2 내지 12개의 탄소를 갖는다. 더욱 바람직하게, 탄소수 2 내지 7의 저급 알케닐이며, 가장 바람직 하게 탄소수 2 내지 4이다. 알케닐기는 하이드록실, 시아노, 알콕시, O, S, NO2, 할로겐, 디메틸 아미노 및 SH로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 불포화 탄화수소기를 말한다. 바람직하게, 알키닐기는 2 내지 12개의 탄소를 갖는다. 더욱 바람직하게, 탄소수 2 내지 7의 저급 알키닐이며, 가장 바람직하게 탄소수 2 내지 4이다. 알키닐기는 하이드록실, 시아노, 알콕시, O, S, NO2, 할로겐, 디메틸 아미노 및 SH로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 "O-알킬"기를 말한다.
"아릴"은 컨쥬게이트된 pi 전자계를 갖는 고리를 하나 이상 갖는 방향족기를 말하며, 카르보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴 및 비아릴기를 포함한다. 아릴기는 할로겐, 트리할로메틸, 하이드록실, SH, OH, NO2, 아민, 티오에테르, 시아노, 알콕시, 알킬 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알크아릴(alkaryl)"은 아릴기에 공유적으로 결합된 알킬를 말한다. 바람직하게 알킬은 저급 알킬이다.
"아릴옥시"는 "O-아릴"기를 말한다.
"아릴알킬옥시"는 "O-알크아릴"기를 말한다.
"카르보사이클릭"은 사이클릭 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 및 아릴 탄화수소 기를 말하며, 여기서, 고리 원자는 오로지 탄소이고, 상기 고리 원자를 포함하여 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함한다.
"카르보사이클릭 아릴"은 고리 원자들이 탄소인 아릴기를 말한다.
"헤테로사이클릭 아릴"은 고리 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 고리 원자의 나머지는 탄소인 아릴기를 말한다. 헤테로원자에는 산소, 황 및 질소가 포함된다.
"하이드로카르빌"은 오직 탄소 원자와 수소 원자만을 갖는 탄화수소 라디칼을 말한다. 바람직하게, 하이드로카르빌 라디칼은 1 내지 20개의 탄소, 더욱 바람직하게 1 내지 12개의 탄소, 가장 바람직하게 1 내지 7개의 탄소를 갖는다.
"치환된 하이드로카르빌"은 수소 및/또는 탄소 원자의 하나 이상-그러나, 전부는 아님-이 할로겐, 질소, 산소, 황 또는 인 원자로, 또는 할로겐, 질소, 산소, 황 또는 인 원자를 포함하는 라디칼, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 포스페이트, 티올 등으로 치환된 하이드로카르빌 라디칼을 말한다.
"아미드"는 -C(O)-NH-R'를 말하며, 여기서, R'는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 수소이다.
"에스테르"는 -C(O)-O-R'를 말하며, 여기서, R'는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이다.
"티오아미드"는 -C(S)-NH-R'를 말하며, R'는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 수 소이다.
"티올 에스테르"는 -C(O)-S-R'를 말하며, R'는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 수소이다.
"아민"은 -N(R")R"'기를 말하며, 여기서, R" 및 R"'는 알킬, 아릴 및 알킬아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
"티오에테르"는 -S-R"를 말하며, 여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이다.
"설포닐"은 -S(O)2-R""를 말하며, 여기서 R""는 아릴, C(CN)=C-아릴, CH2CN, 알킬아릴, 설폰아미드, NH-알킬, NH-알킬아릴 또는 NH-아릴이다.
또한, 대안적으로, 하기에 나타낸 바와 같이, 페닐 잔기 상의 치환체는 각각 o, m 또는 p 치환체 또는 2, 3 또는 4 치환체라고 말한다. (명백히, 5 치환체는 또한 m 치환체이고, 6 치환체는 o 치환체이다.)
실시예 2 내지 29 및/또는 반응식 1 내지 3에 따라 제조된, 본 발명의 구체적인 화합물들은 하기 표 I에 보고된 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 활성을 억제할 수 있다. 사람 S1P3 수용체를 안정하게 발현하는 T24 세포에서 사람 S1P3 수용체의 활성을 활성화하거나 차단하는 능력에 대하여 화합물을 평가하였다. 10,000개 세포/웰을 384-웰 폴리-D-리신 코팅된 플레이트에 평판배양하였다. S1P3 수용체 발현 세포 라인을 위한 성장 배지는 10% 차콜-처리된 소태아혈청(FBS), 1% 항생제-항곰팡이제 및 400 ㎍/ml 제네티신(geneticin)으로 보충된 맥코이 5A 배지(McCoy's 5A medium)였다. 실험 당일, 세포를 20 mM HEPES (HBSS/Hepes 완충제)로 보충된 행크 평형염 용액으로 2회 세척하였다. 그리고 나서, 1.25 mM 프로베네시드를 갖는 HBSS/Hepes 완충제 중에 희석된 2uM 플루오-4를 사용하여 세포를 염료 로딩하고, 37℃에서 40분간 배양하였다. 플레이트를 FLIPR(형광계측 이미지화 플레이트 판독기, 몰레큘러 디바이시스(Molecuar Devices))에 넣기 전에 세포 플레이트를 4회 세척하여 세포밖의 염료를 제거하였다. 리간드를 HBSS/Hepes 완충제 중에 희석하고 384-웰 마이크로플레이트에 준비하였다. 양성 대조구, 스핑고신-1-포스페이트(S1P)를 4mg/ml 무-지방산 소혈청 알부민을 갖는 HBSS/Hepes 완충제 중에 희석하였다. FLIPR에서 리간드 마이크로플레이트로부터 세포 플레이트로 12.5㎕를 옮겼고 매초마다 판독하여 75초간 형광 측정한 다음 매 10초마다 판독하여 2.5분동안 측정하였다. 약물은 0.61 nM 내지 10,000 nM의 농도 범위로 시험하였다. Ca+2 반응에 대한 데이터는 임의의 형광 유닛에서 얻었고, Ca+2 농도로 환산하지 않았다. 레벤버그-마쿼르트 알고리즘을 사용하여 선형회귀분석을 통해 IC50 값을 결정하였다.
Figure 112009048981823-PCT00007
Figure 112009048981823-PCT00008
Figure 112009048981823-PCT00009
Figure 112009048981823-PCT00010
표 1B의 화합물은 반응식 1 내지 3 및/또는 실시예 2 내지 29의 방법과 유사한 방법에 따라 제조한다. 이들 화합물은 또한 S1P3 수용체의 활성을 억제하는 능력에 대해 시험한다.
Figure 112009048981823-PCT00011
Figure 112009048981823-PCT00012
Figure 112009048981823-PCT00013
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Figure 112009048981823-PCT00015
Figure 112009048981823-PCT00016
Figure 112009048981823-PCT00017
Figure 112009048981823-PCT00018
Figure 112009048981823-PCT00019
본 발명의 방법에 사용되는 상기 화합물의 활성의 결과와 같이, 이러한 화합물들은 하기의 원인으로 인한 하기 질병 및 질환을 처치하는 데 사용할 수 있다.
녹내장
S1P3 서브타입은 일차 사람 섬유주망 세포(primary human trabecular meshwork cell)에서 발현되며 S1P는 세포 사이의 투과성을 변화시켜서 관류된 돼지 눈에서 유출률을 >30% 감소시킨다.
안구건조증/면역학
T 세포 증식에 영향을 주지 않으면서 림프구 격리(sequestration)를 유도한다.
신생혈관형성성 질환
S1P3 수용체 서브타입은 혈관 내피 세포에서 발현되며 S1P1 및 S1P3의 siRNA 녹다운(knockdown)은 신생혈관형성을 억제한다. S1P는 또한 혈관 내피 세포 이동을 촉진하고 장벽 어셈블리(barrier assembly) 및 통합성(integrity)을 촉진한다.
심혈관 ( S1P3 )
S1P 결여된 S1P3 "녹다운" 마우스는 폐부종이 유도되었다.
본 발명을 실시하는 특정 방식을 설명하며 청구의 범위의 범주를 제한하고자 하는 것은 아닌 하기 실시예에 의해서 본 발명을 더욱 설명한다.
별도의 언급이 없다면, 하기 화학 약어들이 실시예에 사용된다.
BBr3: 삼브롬화붕소(boron tribromide)
HCl:염화수소
KOH: 수산화칼륨
K2CO3: 탄산칼륨
KH2PO4: 인산이수소칼륨(potassium dihydrogenphosphate)
NaOH: 수산화나트륨
NaHCO3: 중탄산나트륨
NaClO2: 차아염소산나트륨
NaI: 요오드화나트륨
Na2SO4: 황산나트륨
MgSO4: 황산마그네슘
POCl3: 옥시염화인(phosphorus oxychloride)
t-BuOH: 3차-부틸 알콜
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
i-PrOH: 이소프로판올
EtOAc: 에틸 아세테이트
Et2O: 디에틸 에테르
CH2Cl2: 메틸렌 클로라이드
CH3CN: 아세토니트릴
DHP: 디하이드로피란
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
EDC　: 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
LiAlH4: 리튬 알루미늄 하이드라이드
MOMCl: 메틸 클로로메틸 에테르
MeLi: 메틸리튬
MeMgBr: 메틸마그네슘 브로마이드
NaBH3CN: 소듐 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)
NMO: 4-메틸모르폴린, N-옥사이드
Pd-C: 활성 탄소 상의 팔라듐
PhCHO: 벤즈알데하이드
THF: 테트라하이드로푸란
THP: 테트라하이드로피란
TPAP: 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(tetrapropylammonium perruthenate)
PTLC: 예비 박막 크로마토그래피
아세틸 클로라이드, 벤질 브로마이드, 2-브로모에틸 메틸 에테르, 사이클로펜틸 요오다이드, 디이소프로필에틸아민, 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드, 디메틸카르바밀 클로라이드, 1-요오도부탄, 2-요오도부탄, 요오도에탄, 1-요오도헥산, 1-요오도프로판, 2-요오도프로판, 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 피리디늄 p-톨루렌설포네이트 및 테트라하이드로푸란-3-올은 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)로부터 구매하였다.
Figure 112009048981823-PCT00020
a 시약 및 조건: (i) BnBr, K2CO3, DMF; (ii) MeLi, THF; (iii) H2, Pd-C, EtOAc, EtOH, HCl-Et2O; (iv) POCl3, DMF; (v) NaClO2, KH2PO4, 이소부텐, t-BuOH, CH3CN, H2O; (vi) 3,4-디플루오로벤질아민, EDC, DMAP, CH2Cl2; (vii) BBr3, CH2Cl2; (viii) RX, K2CO3, DMF; (ix) RCOCl, 피리딘; (x) MOMCl, i-Pr2NEt, CH2Cl2; (xi) 2,3-디하이드로푸란, PPTS, CH2Cl2.
실시예 2
메틸 1-벤질-6- 메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실레이트 (화합물 2). DMF (10 ml) 중의 메틸 6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 1, 1.0 g, 4.9 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.0 g, 14.6 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.87 ml, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였고, EtOAc로 희석하였고, H2O, 염수로 세척하였고, Na2SO4 로 건조하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Et2O로부터 결정화하여 정제하여 표제의 화합물을 황색을 띤 백색(off-white) 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 3.81 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 5.81 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 3
2-(1-벤질-6- 메톡시 -1H-인돌-2-일)프로판-2-올 (화합물 3). THF (50 ml) 중의 메틸 1-벤질-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트(화합물 2, 4.33 g, 14.7 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아르곤 하에 MeLi (다이에톡시메탄 중의 3.0 M, 19.6 ml, 58.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 1 시간 후에, 얼음물 조를 제거하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, -78 ℃에서 냉각하였고, 드라이아이스로 급랭하였고(quenched), EtOAc로 희석하였고, H2O, 염수로 세척하였고, Na2SO4 로 건조하였고, 진공에서 농축하여 미정제된(crude) 표제의 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.69 (s, 6 H), 3.73 (s, 3 H), 5.76 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 4
1-벤질-2-이소프로필-6- 메톡시 -1H-인돌 (화합물 4). EtOAc (35 ml) 및 EtOH (15 ml) 중의 2-(1-벤질-6-메톡시-1H-인돌-2-일)프로판-2-올 (Compound 3, 1.05 g, 3.57 mmol)의 용액에 10% Pd-C (190 mg, 0.18 mmol) 및 HCl-Et2O (1.0 M, 1.25 ml, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체(대기압) 하에서 1시간 동안 교반하였고 여과하였다. 여과액에 NaHCO3 (0.5 g) 및 H2O (0.5 ml)을 첨가하였고, 그 다음에 Na2SO4 및 MgSO4을 첨가하였다. 그리고 나서, 진공에서 여과 및 진공하여 미정제 표제의 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.90 - 3.10 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.94 - 7.04 (m, 2 H), 7.20 - 7.37 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
실시예 5
1-벤질-2-이소프로필-6- 메톡시 -1H-인돌-3- 카르브알데하이드 (화합물 5). POCl3 (0.48 ml, 5.23 mmol)을 무수(2 ml)에 0 ℃에서 아르곤 하에 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 이 용액을 무수 DMF (8 ml) 중의 1-벤질-2-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌 (화합물 4, 583 mg, 2.09 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아르곤 하에 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 0 ℃에서 그리고 30분 동안 실온에서 적가하였고, EtOAc로 희석하였고, NaHCO3 수용액, 염수로 세척하였고, Na2SO4 로 건조하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤 상의 크로마토그래피(0-->30% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 밝은 황색 시럽으로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 3 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H).
실시예 6
1-벤질-2-이소프로필-6- 메톡시 -1H-인돌-3- 카르복실산 (화합물 6). t-BuOH (15 ml), CH3CN (15 ml), 및 2-메틸-2-부텐 (10 ml) 중의 1-벤질-2-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-3-카르브알데하이드 (화합물 5, 608 mg, 1.98 mmol)의 용액에 H2O (50 ml) 중의 KH2PO4 (5.4 g, 39.6 mmol) 및 NaClO2 (80%, 4.5 g, 39.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였고, 출발 물질이 소모될 때까지 매 16-24시간마다 추가적인 2-메틸-2-부텐, KH2PO4, 및 NaClO2을 상기한 비율로 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(x3)로 추출하였고 합한 유기 층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 로 건조하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤 상의 크로마토그래피(0-->25% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.39 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.75 (s, 3 H), 3.99 - 4.17 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 - 7.34 (m, 3 H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 7
1-벤질-N-(3,4- 다이플루오로벤질 )-2-이소프로필-6- 메톡시 -1H-인돌-3- 카르복 사미드 (화합물 7). CH2Cl2 (7.0 ml) 중의 1-벤질-2-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산 (화합물 6, 226 mg, 0.70 mmol)의 용액에 EDC (202 mg, 1.05 mmol) 및 DMAP (128 mg, 1.05 mmol)를 첨가한 다음 3,4-디플루오로벤질아민 (0.25 ml, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 교반하였고, EtOAc로 희석하였고, H2O, 염수로 세척하였고, Na2SO4 로 건조하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤 상의 크로마토그래피(0-->30% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
실시예 8
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6- 하이드록시 -2- 아이소프로필 -1H-
인돌-3- 카르복사미드 (화합물 8). CH2Cl2 (20 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 7, 452 mg, 1.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 BBr3 (CH2Cl2중의 1.0 M, 3.0 ml, 3.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였고,얼음으로 급랭하였고, EtOAc로 추출하였고, 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 로 건조하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤 상의 크로마토그래피(0-->50% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.27 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 9
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6- 에톡시 -2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르복사 미드 (화합물 9). 일반적인 방법 A. DMF (2.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 40 mg, 0.092 mmol)의 용액에 K2CO3 (39 mg, 0.28 mmol) 및 요오도에탄(22 ml, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였고, EtOAc로 희석하였고, H2O, 염수로 세척하였고, Na2SO4 로 건조하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤 상의 PTLC(30% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 황색을 띤 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.31 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)
실시예 10
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6- 프로폭시 -1H-인돌-3- 카르복 사미드 (화합물 10). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 8.0 mg, 0.018 mmol)를 K2CO3 (8.0 mg, 0.055 mmol) 및 1-요오도프로판 (9.0 ml, 0.092 mmol)과 반응시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) d ppm 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
실시예 11
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6- 이소프로폭시 -2-이소프로필-1H-인돌-3- 카 르복사미드 (화합물 11). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 8.0 mg, 0.018 mmol)을 K2CO3 (8.0 mg, 0.055 mmol) 및 2-요오도프로판 (9.0 ml, 0.092 mmol)와 반응시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) d ppm 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 6 H), 1.33 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.18 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 12
1-벤질-6- 부톡시 -N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르복사 미드 (화합물 12). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 10.7 mg, 0.025 mmol)를 K2CO3 (10.0 mg, 0.074 mmol) 및 1-요오도부탄 (14.0 ml, 0.12 mmol)과 반응시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 1.66 - 1.74 (m, 2 H), 3.61 - 3.75 (m, 1 H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 13
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6- 이소부톡시 -2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르 복사미드 (화합물 13). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 10.7 mg, 0.025 mmol)을 K2CO3 (10.0 mg, 0.074 mmol) 및 2-요오도부탄 (14.0 ml, 0.12 mmol)과 반응시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 14
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6-( 헥스옥시 )-2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르 복사미드 (화합물 14). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 10.7 mg, 0.025 mmol)를 K2CO3 (10.0 mg, 0.074 mmol) 및 1-요오도헥산 (18.0 ml, 0.12 mmol)와 반응시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 0.85 - 0.93 (m, 3 H), 1.24 - 1.33 (m, 4 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.38 - 1.46 (m, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 15
1-벤질-6-(벤질옥시)-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르 복사미드 (화합물 15). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 및 아세톤 (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 10.7 mg, 0.025 mmol)를 K2CO3 (10.0 mg, 0.074 mmol), 벤질 브로마이드 (14.0 ml, 0.12 mmol), 및 촉매량의 NaI와 반응시켜 표제의 화합물을 황색을 띤 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.28 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 5 H), 7.31 - 7.39 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 16
1-벤질-6-( 사이클로펜톡시 )-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 16). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미 드 (화합물 8, 40 mg, 0.092 mmol)를 K2CO3 (38 mg, 0.28 mmol), 사이클로펜틸 요오다이드(53 ml, 0.46 mmol)와 반응시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.48 - 1.60 (m, 2 H), 1.66 - 1.86 (m, 6 H), 3.62 - 3.83 (m, 1 H), 4.56 - 4.77 (m, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 6.32 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 7.17 - 7.36 (m, 4 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
실시예 17
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6-(2- 메톡시에톡시 )-1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 17). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 17 mg, 0.039 mmol)를 K2CO3 (28 mg, 0.20 mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르(18 ml, 0.20 mmol)와 반응시켜 표제의 화합물 (9 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.37 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 3.40 (s, 3 H), 3.60 - 3.78 (m, 3 H), 4.04 (dd, J = 5.42, 3.96 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.86 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.17 - 7.35 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).
실시예 18
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 18). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 17 mg, 0.039 mmol)를 K2CO3 (28 mg, 0.20 mmol), 2-디메틸아미노 에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(20 mg, 0.20 mmol)와 반응시켜 표제의 화합물 (10 mg, 53%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.32 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.30 (s, 6 H), 2.71 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 3.37 - 3.59 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.73 - 6.88 (m, 2 H), 6.89 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.40 (m, 6 H), 7.50 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
실시예 19
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6-( 테트라하이드로푸란 -3- 일옥 시)-1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 19). DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 8 mg, 0.039 mmol)의 용액에 K2CO3 (13 mg, 0.092 mmol) 및 촉매량의 NaOH, 3-요오도테트 라하이드로푸란 (화합물 29, 120 mg, 미정제)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였고 짧은 실리카 젤 컬럼으로 정제하여 표제의 화합물 (8 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.38 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 1.95 - 2.14 (m, 2 H), 3.59 - 4.01 (m, 5 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 4.74 - 4.88 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 4.40 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 6.69 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.62 Hz, 2 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).
실시예 20
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6-(2-옥소테트라하이드로푸란-3- 일옥시 )-1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 20). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 19mg, 0.044mol)를 K2CO3 (30 g, 0.22 mmol), 3-브로모디하이드로푸란-2(3H)-온 (20 mg, 0.22mmol)과 반응시켜 표제의 화합물 (16mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) d ppm 1.33 (d, J = 5.57 Hz, 6 H), 2.21 - 2.42 (m, 1 H), 2.68 - 2.88 (m, 1 H), 3.43 - 3.65 (m, 1 H), 4.21 - 4.53 (m, 2 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.10 - 5.24 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 6.90 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 7.17 - 7.35 (m, 5 H), 7.42 (dd, J = 12.31, 8.50 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H).
실시예 21
1-벤질-3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )-2-이소프로필-1H-인돌-6-일 디메 틸카르바메이트 (화합물 21). 일반적인 방법 B. 피리딘 (1 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 18mg, 0.041mol)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드 (40 ml, 0.41 mmol)를 첨가하였고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물로 급랭하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 젤 상의 크로마토그래피(0 --> 50% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체(17 mg, 82%)로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.32 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.96 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.37 - 3.55 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.87 (dd, J = 8.65, 1.91 Hz, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H),7.02 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 7.16 - 7.39 (m, 6 H), 7.58 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).
실시예 22
1-벤질-3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )-2-이소프로필-1H-인돌-6-일 피발 레이트 (화합물 22). 일반적인 방법 B에 따라, 피리딘 (1 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 18mg, 0.041mol)를 피발로일 클로라이드 (5.1 ml, 0.41 mmol)와 반응시켜 표제의 화합물(16 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.25 - 1.40 (m, 15 H), 3.34 - 3.55 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 6.73 - 6.88 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.14 - 7.41 (m, 6 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
실시예 23
1-벤질-3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )-2-이소프로필-1H-인돌-6-일 아테 이트 (화합물 23). 일반적인 방법 B에 따라, 피리딘 (1 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 7mg, 0.016mol)를 아세틸 클로라이드(1.0 ml, 0.16 mmol)와 반응시켜 표제의 화합물 (8 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.37 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 3.54 - 3.76 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.28 (t, J = 6.01 Hz, 1 H), 6.81 - 7.01 (m, 4 H), 7.06 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.61 (d, J = 9.09 Hz, 1 H).
실시예 24
1-벤질-3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )-2-이소프로필-1H-인돌-6-일 프로 피오네이트(화합물 24). 일반적인 방법 B에 따라, 피리딘 (1 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 7mg, 0.016mol)를 프로피오닐 클로라이드 (1.4 ml, 0.16 mmol)와 반응시켜 표제의 화합물 (8 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.23 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 7.33 Hz, 6 H), 2.55 (q, J = 7.43 Hz, 2 H), 3.53 - 3.73 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.72 Hz, 1 H), 6.83 - 7.00 (m, 4 H), 7.06 - 7.18 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
실시예 25
1-벤질-3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )-2-이소프로필-1H-인돌-6-일 이소 부티레이트 (화합물 25). 일반적인 방법 B에 따라, 피리딘 (1 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 9mg, 0.021mol)를 이소부티릴 클로라이드(4.1 ml, 0.21 mmol)와 반응시켜 표제의 화합물 (8 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.13 - 1.42 (m, 12 H), 2.47 - 2.85 (m, 1 H), 3.50 - 3.74 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.20 - 6.44 (m, 1 H), 6.74 - 7.00 (m, 4 H), 7.07 - 7.18 (m, 2 H), 7.17 - 7.35 (m, 4 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
실시예 26
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6-( 메톡시메톡시 )-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 26). CH2Cl2 (2.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 39 mg, 0.090 mmol)의 용액에 i-Pr2NEt (47 ml, 0.27 mmol) 및 MOMCl (35 ml, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 실리카 젤 상의 PTLC(30% EtOAc-헥산)로 직접 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.42 (s, 3 H), 3.59 - 3.78 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 3 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.20 - 7.34 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
실시예 27
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6-( 테트라하이드로푸란 -2-일옥시)-1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 27). CH2Cl2 (2.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 8, 39 mg, 0.090 mmol)의 용액에 2,3-디하이드로푸란 (68 ml, 0.90 mmol) 및 촉매량의 PPTS를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 실리카 젤 상의 PTLC(30% EtOAc-헥산)로 직접 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) d ppm 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.85 - 1.98 (m, 1 H), 2.01 - 2.19 (m, 3 H), 3.58 - 3.73 (m, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.70 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 3 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.19 - 7.32 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
Figure 112009048981823-PCT00021
실시예 28
테트라하이드로푸란 -3-일 4- 메틸벤젠설포네이트 (화합물 28). 피리딘 (10 ml) 중의 테트라하이드로푸란-3-올 (500 mg, 5.67 mmol)의 용액에 0 ℃에서 4-메 틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.08 g, 5.67 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다.반응물을 물로 급랭하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 진공에서 농축하여 미정제 오일(1.2 g)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.91 - 2.23 (m, 2 H), 3.61 - 4.05 (m, 4 H), 4.95 - 5.24 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.92 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.50 Hz, 2 H).
실시예 29
3- 요오도테트라하이드로푸란 (화합물 29). 무수 아세톤(50 ml) 중의 미정제 테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트 (화합물 28, 1.2 g, 4.96 mmol)의 용액에 NaI (1.1 g, 7.44 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하였고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 진공에서 농축하여 미정제 오일을 얻었고 정제없이 바로 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 2.23 - 2.55 (m, 2 H), 3.81 - 4.08 (m, 3 H), 4.08 - 4.43 (m, 2 H).
상기한 설명은 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 특정한 방법 및 조성 을 상세히 설명한 것이며, 고려된 최상의 방식을 나타낸다. 따라서, 앞선 기재는 본문에서 상세히 설명한 것으로 여겨질 수 있으나, 본 발명의 전체 범주를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 되며; 오히려, 본 발명의 영역은 첨부된 청구의 범위의 적법한 구성에 의해서만 좌우된다. 특히, 본 발명은 스핑고신-1-포스페이트 길항제 활성을 갖는 6-치환된 인돌-3-카르복실산-N-아릴메틸 아미드를 포함하며, 여기서, 6-치환체는 하기 화학식으로 나타내어 진다.
-A1-(X1)r-A2-B
여기서, X1은 O이고;
r은 0 또는 1이고;
A2는 부재하거나, (CH2)v (여기서, v는 1 또는 2임)이고;
B는 OR6 또는 NR8R9 (여기서,R6, R8 및 R9는 메틸임)이거나; 또는
B는 CR10=NOR11R10 (여기서, R10은 H이고,
R11은 메틸 또는 i-부틸임)이거나; 또는
B는 CONR8R9 (여기서, R8 및 R9는 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 N과 함께 5-원 고리를 형성함)이거나; 또는
B는 OR6 (여기서, R6는 H임)이거나; 또는
B는 COR10 (여기서, R10은 메틸임)이다.

Claims (20)

  1. 스핑고신-1-포스페이트 수용체 작용제 및 길항제 활성을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 I]
    Figure 112009048981823-PCT00022
    (여기서,
    R1 R2, R3 및 R4는 수소, 1 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 알케닐, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 알키닐, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 탄화수소기, 최대 20개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기, 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕시, C3 내지 C20 아릴알킬옥시, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복시, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실, 및 설포닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X 및 X1 은 NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R5는 수소, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬기, 5 내지 10개의 탄소를 갖는 사이클로알킬기, 페닐 또는 저급 알킬페닐이고;
    Y는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴기이고, 여기서, 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하며, 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 아릴은 임의의 위치에서 A에 결합할 수 있으며;
    Z는 O 또는 S이고;
    n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
    o는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    p는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    A, A1 및 A2는 (CH2)v (여기서, v는 0 또는 1 내지 12의 정수임), 3 내지 12개의 탄소를 갖는 측쇄 알킬, 3 내지 12개의 탄소를 갖는 사이클로알킬, 2 내지 10 개의 탄소 및 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 알케닐 및 2 내지 10개의 탄소 및 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B는 수소, OR6, COOR7, NR8R9, CONR8R9, COR10, CH=NOR11, CH=NNR12R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R6, R7, R10 및 R11은 수소, 1 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알케닐, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알키닐, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 탄화수소기, 최대 20개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R8, R9 , R12 및 R13은 수소, 1 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알케닐, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알키닐, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 탄화수소기, 최대 20개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9 및/또는 R12 및 R13이 함께 2 내지 5개의 탄소를 갖는 2가 탄소 라디칼을 형성하여 질소를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 임의의 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 머캅토 또는 티올 라디칼로 치환될 수 있고;
    그러나, v가 0이고, r이 0인 경우라면, B는 수소가 아니거나; 또는 B는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 탄화수소기, 또는 최대 20개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭 기이고, 여기서, 상기 B가 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기인 경우에 B는 임의의 위치에서 A2 에 결합할 수 있음)
  2. 제1항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Y가 페닐기 또는 피리딜 기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A가 CH2인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X가 NH인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, n이 0 또는 1 또는 2의 정수이고, R4가 플루오로인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 i-프로필인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3가 하나 또는 2개의 플루오로 기로 치환될 수 있는 페닐및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  9. 제8항에 있어서, p가 0인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A1 및 A2가 부재하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, B가 OR6인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, B가 COOR7인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, X1는 O이고, r은 1이고, A1는 부재하고, A2는 (CH2)v (여기서, v는 1 또는 2임)이고, B는 OR6 또는 NR8R9인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R6, R8 및 R9가 메틸인 화합물.
  15. 제10항에 있어서, B가 CR10=NOR11R10이고, R10은 H이고 R11은 메틸 또는 i-부틸인 화합물.
  16. 제10항에 있어서, B는 CONR8R9이고, R8 및 R9은 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9은 N과 함께 5-원 고리를 형성하는 화합물.
  17. 제10항에 있어서, A1는 부재하고, r은 0이고, A2는 CH2이고, B는 OR6이며, R6는 H인 화합물.
  18. 제10항에 있어서, A1는 부재하고, X는 O이고, r은 1이고, B는 COR10 이며, R10 은 메틸인 화합물.
  19. 6-치환체가 하기 화학식으로 나타내어지는, 스핑고신-1-포스페이트 길항제 활성을 갖는 6-치환된 인돌-3-카르복실산-N-아릴메틸 아미드.
    (X1)r-A2-B
    (여기서, X1은 O이고;
    r은 0 또는 1이고;
    A2는 부재하거나, (CH2)v (여기서, v는 1 또는 2임)이고;
    B는 OR6 또는 NR8R9 (여기서,R6, R8 및 R9는 메틸임)이거나; 또는
    B는 CR10=NOR11R10 (여기서, R10은 H이고,
    R11은 메틸 또는 i-부틸임)이거나; 또는
    B는 CONR8R9 (여기서, R8 및 R9는 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 N과 함께 5-원 고리를 형성함)이거나; 또는
    B는 OR6 (여기서, R6는 H임)이거나; 또는
    B는 COR10 (여기서, R10은 메틸임)임)
  20. 하기 화학식 I로 나타내어지는, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 작용제 및/또는 길항제 생물학적 활성을 갖는 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 녹내장, 안구건조증, 신생혈관형성, 심혈관 질환 및 질병, 및 상처 치유로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 처치하는 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112009048981823-PCT00023
    (여기서,
    R1 R2, R3 및 R4는 수소, 1 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 알케닐, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 알키닐, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 탄화수소기, 최대 20개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기, 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕시, C3 내지 C20 아릴알킬옥시, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복시, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실, 및 설포닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X 및 X1 은 NR5, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R5는 수소, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬기, 5 내지 10개의 탄소를 갖는 사이클로알킬기, 페닐 또는 저급 알킬페닐이고;
    Y는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴기이고, 여기서, 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하며, 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 아릴은 임의의 위치에서 A에 결합할 수 있으며;
    Z는 O 또는 S이고;
    n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
    o는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    p는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    A, A1 및 A2는 (CH2)v (여기서, v는 0 또는 1 내지 12의 정수임), 3 내지 12개의 탄소를 갖는 측쇄 알킬, 3 내지 12개의 탄소를 갖는 사이클로알킬, 2 내지 10 개의 탄소 및 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 알케닐 및 2 내지 10개의 탄소 및 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B는 수소, OR6, COOR7, NR8R9, CONR8R9, COR10, CH=NOR11, CH=NNR12R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R6, R7, R10 및 R11은 수소, 1 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알케닐, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알키닐, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 탄화수소기, 최대 20개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R8, R9 , R12 및 R13은 수소, 1 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알케닐, 2 내지 6개의 탄소 및 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알키닐, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 탄화수소기, 최대 20개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9 및/또는 R12 및 R13이 함께 2 내지 5개의 탄소를 갖는 2가 탄소 라디칼을 형성하여 질소를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 임의의 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 머캅토 또는 티올 라디칼로 치환될 수 있고;
    그러나, v가 0이고, r이 0인 경우라면, B는 수소가 아니거나; 또는 B는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 카르보사이클릭 탄화수소기, 또는 최대 20개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭 기이고, 여기서, 상기 B가 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기인 경우에 B는 임의의 위치에서 A2 에 결합할 수 있음)
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