JP2011516557A - Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、化合物、該化合物を含む医薬組成物およびＧＰＲ１１９の活性に付随する疾患または障害、例えば、限定されるものではないが、糖尿病、肥満および関連代謝性障害を処置または予防するための該化合物の使用方法を提供する。式（Ｉ）：
Figure 2011516557

は、Ａが−Ｃ（Ｏ）−で置換された２個までの環−ＣＨ２−基であってもよく、２個までの二重結合で部分的に不飽和であってもよく；Ｗ１およびＷ２が、独立して、ＣＲ１０およびＮから選択され；ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｙ１が、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択され；ここで、Ｒ１１は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｙ２およびＹ３が、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；Ｙ４が、ＣＨ２、ＯＣＨ２およびＮＲ１５から選択され；ここで、Ｒ１５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される、化合物またはその医薬上許容される塩である。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年４月７日出願の、米国仮特許出願第６１／０４３，１００号の優先権の利益を主張する。本願のすべての開示は、その全体をおよびすべての目的について出典明示により本明細書の一部とする。
（本発明の背景）
本発明の分野
本発明は、化合物、かかる化合物を含む医薬組成物およびＧＰＲ１１９の活性に付随する疾患または障害を処置または予防するためのかかる化合物を用いる方法を提供する。
背景
ＧＰＲ１１９は、膵臓、小腸、結腸および脂肪組織で主に発現するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の治療のための標的としてその潜在的有用性を示す。本発明の新規化合物はＧＰＲ１１９の活性を調節するので、ＧＰＲ１１９関連疾患または障害、例えば、限定されるものではないが、糖尿病、肥満および関連代謝性障害の処置に有用であることが期待される。
（本発明の概要）
１の態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2011516557
 ［式中：
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−で置換された２個までの環−ＣＨ２−基を有していてもよく、２個までの二重結合で部分的に不飽和であってもよく；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３および４から選択され；
ｑは、０、１、２、３および４から選択され；
ｔ１、ｔ２、ｔ３およびｔ４は、各々独立して、０、１および２から選択され；
Ｒ１は、水素、シアノ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｎ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｒ６ａ）Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａおよび−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｘ１は、結合手、Ｏ、−ＮＲ７ａＲ７ｂおよびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｘ２は、結合手およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６ａの前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリールＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個のラジカルで所望により置換されていてもよく；Ｒ６ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ならびに、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ８、および-Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ８は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され；ここで、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される１〜３個のラジカルで所望により置換されていてもよく；ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ１７およびＲ１８が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ１７およびＲ１８はＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ９の前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、１〜３個のＣ１−６アルキルラジカルで所望によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｘ３ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｘ３ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０から選択され；ここで、Ｘ３は、結合手、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＣＲ１０およびＮから選択され；ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｙ１は、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択され；ここで、Ｒ１１は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；および
Ｙ４は、ＣＨ２、ＯＣＨ２およびＮＲ１５から選択され；ここで、Ｒ１５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される］
で示される化合物を提供する。
第２の態様において、本発明は、１種または複数の適当な賦形剤と合して式Ｉの化合物またはＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物；またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。
第３の態様において、本発明は、ＧＰＲ１１９活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻害または軽減しうる動物の疾患の処置方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物、または医薬上許容される塩を動物に投与することを含む、方法を提供する。
第４の態様において、本発明は、ＧＲＰ１１９活性が疾患の病状および／または症状に寄与する動物の疾患を処置するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
第５の態様において、本発明は、式Ｉの化合物およびＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物、ならびにその医薬上許容される塩の調製方法を提供する。
（本発明の詳細な説明）
定義
基および他の基の構造的要素、例えば、ハロ置換アルキルおよびアルコキシとしての「アルキル」は、直鎖であっても、分枝鎖であっても、環状であっても、スピロであってもよい。Ｃ１−６アルコキシには、メトキシ、エトキシなどが含まれる。ハロ置換アルキルには、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。
「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を含有する単環式または縮合二環式芳香環の集合体を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであってもよく、好ましくはフェニルである。「アリーレン」は、アリール基から生じる二価のラジカルを意味する。「ヘテロアリール」は、１個または複数の環員がヘテロ原子である、アリールについて定義された基である。例えば、Ｃ１−１０ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、１Ｈ−ピリジン−２−オニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルなどが含まれる。「Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル」は、アルキレン基を介して結合している上記のアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルには、フェネチル、ベンジルなどが含まれる。ヘテロアリールにはまた、Ｎ−オキシド誘導体、例えば、以下の構造：
Figure 2011516557
 を有するピリジン Ｎ−オキシド誘導体が含まれる。
「シクロアルキル」は、示される数の環原子を含有する飽和または部分的に不飽和の単環式環、縮合二環式または架橋多環式環の集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書に記載のシクロアルキルを意味する、ただし、示される１個または複数のの環炭素は、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(式中：Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分によって置き換えられる。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書にて用いられるＣ３−８ヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４．５]デカ−８−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イルなどが含まれる。
ＧＰＲ１１９は、Ｇタンパク質共役型受容体１１９（ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＡＰ７２１２５）を意味し、また、文献ではＲＵＰ３およびＧＰＲ１１６と称される。本明細書に記載の用語ＧＰＲ１１９には、ＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号ＡＹ２８８４１６で見出されるヒトの配列、天然由来の対立遺伝子変異体、哺乳動物のオルソログおよびその組み換え変異体が含まれる。
「ハロゲン」（またはハロ）は、好ましくは、クロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患および／またはそれに伴う症状を、軽減または緩和する方法をいう。
好ましい実施態様の説明
本発明は、化合物、組成物およびＧＰＲ１１９活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻害または軽減しうる疾患の処置方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。
１の実施態様において、式Ｉの化合物を関して、式Ｉａ：
Figure 2011516557
 ［式中：
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−で置換された環−ＣＨ２−基を有していてもよく；
ｔ１は、０および１から選択され；
Ｒ１は、水素、シアノ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｎ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｒ６ａ）Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａおよび−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｘ１は、結合手、Ｏ、−ＮＲ７ａＲ７ｂおよびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｘ２は、結合手およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６ａの前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個のラジカルで所望により置換されていてもよく；Ｒ６ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ならびに、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され；ここで、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される１〜３個のラジカルで所望により置換されていてもよく；ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ１７およびＲ１８が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ１７およびＲ１８はＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ９の前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、１〜３個のＣ１−６アルキルラジカルで所望によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび-Ｘ３ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｘ３ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０から選択され；ここで、Ｘ３は、結合手、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｗ２は、ＣＲ１０およびＮから選択され；ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｙ１は、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され；および
Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ４は、ＣＨ２、ＯＣＨ２およびＮＲ１５から選択され；ここで、Ｒ１５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される］
で示される化合物がある。
別の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−で置換された環−ＣＨ２−基を有していてもよく；ｔ１は、０および１から選択され；ならびに、Ｒ１は、水素、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｎ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｒ６ａ）Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａおよび−Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２ＯＲ６ａから選択され；ここで、Ｘ１は、結合手およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｘ２は、結合手およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリールから選択される。
別の実施態様において、Ｒ４は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され；ここで、Ｒ９は、ｔｅｒｔ−ブチル、ピリジニル、ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾリルおよびシクロプロピルから選択され；ここで、Ｒ９の前記ピリジニル、ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾリルまたはシクロプロピルは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、イソプロピル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルから選択されるラジカルで所望により置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、３−メトキシプロパ−１−エニル、メトキシプロピル、ビニル、フェニル、ピラゾリル、５−クロロペンタ−１−エニル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチルアミノおよびモルホリノから選択され；Ｗ２は、ＣＨおよびＮから選択され；Ｙ１は、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され；ならびに、Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；Ｙ４は、ＣＨ２、ＯＣＨ２およびＮＣＨ３から選択される。
別の実施態様において、化合物は、
５−エチル−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−エチル−２−（４−（３−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−エチル−２−（４−（３−メトキシ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−エチル−２−（４−（３−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
２−（４−（３−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
５−エチル−２−（４−（２−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−エチル−２−（４−（２−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
２−（４−（２−ブロモ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
５−エチル−２−（４−（２−メトキシ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−エチル−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
２−（４−（２，３−ジフルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
２−（４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
５−エチル−２−（４−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−エチル−２−（４−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸１−メチルシクロプロピル；
５−フルオロ−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
１−（４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン；
１−（メチルスルホニル）−４−（４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン；
５−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イルスルホニル）プロパン−１−オール；
５−エチル−２−（４−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
４−（２−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−オン；
２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸メチル；
４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸１−メチルシクロプロピル；
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−ブロモ−２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−クロロ−２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド；
（２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（モルホリノ）メタノン；
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン；
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン；
（Ｅ）−５−エチル−２−（４−（２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
３−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−１−オール；
５−エチル−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−ビニルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−エチル−２−（４−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ビフェニル−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
５−エチル−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
（Ｅ）−２−（４−（２−（５−クロロペンタ−１−エニル）−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
（Ｅ）−４−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ブタ−３−エン−１−オール；
３−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−１−オール；
２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）アニリン；
４−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）モルホリノ；
２−（４−（２−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
３−（４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペリジン−１−イルスルホニル）プロパン−１−オール；
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
２−（４−（２−クロロ−４−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
２−（４−（２−クロロ−４−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン；
４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニトリル；
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
１−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
２−（４−（２−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
２−（４−（２−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；および
Ｎ−（１−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドから選択される。
本発明のさらなる化合物は、以下の実施例および表Ｉに詳述されている。
薬理学および有効性
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９の活性を調節し、それ自体はＧＰＲ１１９の活性が疾患の病状および／または症状に寄与する疾患または障害を処置するのに有用である。本発明は、ＧＰＲ１１９の活性が疾患の病状および／または症状に寄与する疾患または障害の処置のための医薬の製造に使用するための本発明の化合物をさらに提供する。
ＩＩ型糖尿病の結果として生じる病状は、その標的組織でのインスリンシグナル伝達の障害および高血糖シグナルに応答して適切な量のインスリンを分泌する膵臓のインスリン産生細胞の不全である。後者を処置するための現行の療法は、内因性インスリン貯蔵の放出を引き起こすためのβ細胞ＡＴＰ感受性カリウムチャネル阻害剤、または外因性インスリンの投与を含む。これらはいずれも血糖値を厳密に正常化せず、双方とも低血糖を誘発するリスクを有しうる。これらの理由から、グルコース依存性作用で機能する医薬、すなわち、グルコールシグナル伝達の増強剤の開発に強い関心が持たれている。かかる手法で機能する生理学的シグナル伝達系は、十分に特徴付けられており、腸ペプチドＧＬＰ−ｌ、ＧＩＰおよびＰＡＣＡＰを含む。これらのホルモンは、同族のＧタンパク質共役型受容体を介して作用し、膵臓のβ細胞中のｃＡＭＰの産生を刺激する。増加したｃＡＭＰは、空腹時または摂食前の状態の間のインスリン放出を刺激するようには見えない。しかしながら、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、電位感受性カリウムチャネルおよび開口放出機構を含む、一連のｃＡＭＰシグナル伝達の生化学的標的は、摂食後のグルコース刺激に対するインスリン分泌応答が著しく増大するという方法で修飾される。したがって、新規の同様の機能を有する、ＧＰＲ１１９を含むβ細胞ＧＰＣＲのアゴニストはまた、内因性インスリン放出を刺激し、その結果、ＩＩ型糖尿病において、正常血糖を促進する。例えばＧＬＰ−ｌの刺激の結果としてのｃＡＭＰの増大は、β細胞増殖を促進し、β細胞死を阻止し、その結果、膵島重量を改善することが立証されている。このβ細胞重量に対する正の効果は、インスリンの産生が不十分であるＩＩ型糖尿病においても、また、β細胞が不適切な自己免疫応答によって破壊されたＩ型糖尿病においても有益であると期待される。
ＧＰＲ１１９を含む、いくつかのβ細胞ＧＰＣＲはまた、視床下部にも存在し、そこで、それらは空腹、満腹、食物摂取の減少、体重の制御または減少、およびエネルギー消費を調節する。したがって、視床下部の回路構成の機能を鑑みて、これらの受容体のアゴニストまたはインバース・アゴニスト（inverse agonists）は、空腹感を軽減し、満腹感を促進し、その結果、体重を調節する。
代謝性疾患が他の生理学系に負の影響を及ぼすこともまた十分に確立されている。したがって、しばしば、複数の病態（例えば、「シンドロームＸ」におけるＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満または心血管疾患）または明らかに糖尿病に続いて起こる続発性疾患（例えば、腎臓疾患、末梢神経障害）の同時発症がある。したがって、糖尿病性状態の有効な処置は、同様に、かかる相互に関連した病状に有益であると予測される。
本発明の１の実施態様において、個体の代謝性疾患および／または代謝関連障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする個体に治療上有効な量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法がある。該代謝性疾患および代謝関連障害は、限定されるものではないが、脂質異常症、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年性非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、脂質異常症、食後脂質異常症、耐糖能異常（ＩＧＴ）状態、空腹時血糖異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常状態、空腹時血糖異常状態、肥満、***不全、皮膚および結合組織障害、足の潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮細胞機能不全および血管コンプライアンス異常から選択される。
本発明の１の実施態様において、ＧＩＰおよびＰＰＹの濃度増大を誘発するＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療的利益がある。例えば、神経保護、学習および記憶、発作および末梢神経障害。
ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは、神経変性疾患および他の神経学的障害の処置に有効であることが示されている。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４は、ＰＣ１２細胞中の成長因子を取り除いた後の神経突起伸長を刺激し、細胞生存を増加させることが示されている。神経変性の齧歯類のモデルにおいて、ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４は、前脳基底核におけるコリン作動性マーカー活性を回復させる。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４の中枢への注入はまた、マウスにおいて、アミロイド−βペプチドの濃度を減少させ、培養ＰＣ１２細胞中のアミロイド前駆体タンパク質の量を減少させる。ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、ラットにおいて学習能力を上昇させることが示されており、また、ＧＬＰ−１受容体ノックアウトマウスは、学習行動欠損を示す。ノックアウトマウスはまた、カイニン酸誘発性発作に対する感受性の増加を示し、該発作は、ＧＬＰ−１受容体アゴニストの投与によって予防できることが示されている。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４はまた、ピリドキシン誘発性末梢神経変性、すなわち、末梢性感覚神経障害の実験モデルを処置するのに有効であることが示されている。
グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(ＧＩＰ)はまた、海馬前駆細胞の増殖ならびに感覚運動協調および記憶認識の向上に対して効果を有することが示されている。
本発明の１の実施態様において、ＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療的利益がある。例えば、ＧＬＰ−２および短腸症候群（ＳＢＳ）。いくつかの動物試験および臨床試験での研究は、ＧＬＰ−２が、腸の順応性に重要な役割を果たす栄養作用に関するホルモンであることを示している。細胞増殖、アポトーシスおよび栄養吸収の制御におけるその役割は、十分に立証されている。短腸症候群は、小腸の疾患（例えば、クローン病）または手術による一部除去の結果としての、栄養、水およびビタミンの吸収不良によって特徴付けられる。腸の順応性を改善する治療は、この疾患の処置において有益であると考えられる。事実、ＳＢＳ患者における第ＩＩ相試験は、ＧＬＰ−２アナログであるテヅグルチド（teduglutide）が、液体および栄養の吸収を適度に増大させることを示している。
本発明の１の実施態様において、ＧＩＰおよびＰＰＹ濃度の増大を誘発するＧＰＲ１１９活性のモジュレーターの治療的利益がある。例えば、ＧＬＰ−１、ＧＩＰおよび骨粗鬆症。ＧＬＰ−１は、マウスのＣ細胞株（ＣＡ−７７）におけるカルシトニンおよびカルシトニン関連遺伝子ペプチド（ＣＧＲＰ）分泌および発現を増加させることが示されている。カルシトニンは、破骨細胞による骨吸収を阻害し、骨格の骨の鉱化を促進する。骨粗鬆症は、骨鉱物密度の減少によって特徴付けられる疾患であるので、カルシトニンのＧＬＰ−１により誘発される増加は、治療的に有益でありうる。
ＧＩＰは、Ｉ型コラーゲンｍＲＮＡを含む骨芽細胞における新規の骨形成のマーカーの上方制御および骨鉱物密度の増加に関与していることが報告されている。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＩＰもまた、骨吸収を阻害することが示されている。
本発明の１の実施態様において、ＧＩＰおよびＰＰＹ濃度増大を誘発するＧＰＲ１１９の活性のモジュレーターの治療的利益がある。例えば、ＰＰＹおよび胃内容排出。膵島の膵臓ポリペプチド（ＰＰ）細胞上に位置するＧＰＲ１１９は、ＰＰＹの分泌に関与している。ＰＰＹは、胃内容排出および消化器の運動の調節を含む種々の生理学的プロセスに対して著しい効果を有することが報告されている。これらの効果は、消化作用および栄養取り込みを遅らせ、それによって、摂食後の血糖上昇を予防する。ＰＰＹは、海馬の摂食制御ペプチドの発現を変化させることによって、食物摂取を抑制し得る。ＰＰ過剰発現マウスは、食物摂取の減少および胃内容排出速度の減少を伴う、痩せ表現型を示した。
前述によれば、本発明は、処置を必要とする対象において、上記の疾患または障害のいずれかの症状を予防または寛解させる方法であって、該対象に、治療有効量（以下の「投与および医薬組成物」を参照のこと）の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法をさらに提供する。上記の用途のいずれかについて、必要な投与量は、投与方法、処置されるべき特定の状態および望ましい効果に依存して変化する。
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、当該分野で既知の通常の許容されるいずれかの方法によって、治療上有効な量で、単独で、または、１種または複数の治療薬と組み合わせて投与される。治療上有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、用いられる化合物の力価、および他の因子に依存して広く変化しうる。一般的に、満足のいく結果は、約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で全身投与されると示される。より大きな哺乳動物、例えば、ヒトにおいて適応される１日投与量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり、便宜的には、例えば４回までの分割投与で、または徐放形で投与される。経口投与に適当な単位投与形は、約１から５０ｍｇの活性成分を含む。
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路によって、特に、経腸で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは、非経口で、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、局所で、例えば外用水薬、ゲル、軟膏またはクリームの形態、または鼻用剤または坐剤の形態で投与されうる。少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせた、遊離形または医薬上許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の方法で、混合、造粒または被覆法によって製造されうる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤においてはさらにｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／または、ｅ）吸収剤、着色料、風味剤および甘味料と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルでありうる。注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液でありうる。そして、坐剤は、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造されうる。組成物は、滅菌されていてもよく、かつ／または、アジュバント、例えば保存料、安定剤、湿化剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩、および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、組成物はまた、他の治療的に有益な物質を含んでもよい。経皮用途に適当な製剤は、担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。担体は、宿主の皮膚への透過を助けるための、吸収可能な薬理学上許容される溶媒を含んでもよい。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材、所望により担体を伴う化合物、所望により宿主の皮膚への化合物を制御され予め定められた速度で長時間かけて送達するための速度制御障壁、および該デバイスを皮膚へと固定するための手段を含む包帯の形態である。マトリックス経皮製剤もまた用いられうる。例えば皮膚および眼への局所用途に適当な製剤は、好ましくは、当該分野に周知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。該製剤は、溶解剤、安定剤、浸透圧増加剤、緩衝剤および保存料を含んでもよい。
本発明の化合物は、１種または複数の治療薬と組み合わせて(医薬組み合わせ)、治療有効量で投与されうる。
例えば、抗肥満剤、食欲低下剤(norectic agent）、食欲抑制剤（appetite suppressant）および関連の薬剤と、相乗効果を起こしうる。ダイエットおよび／または運動もまた、相乗効果を有し得る。抗肥満剤には、限定されるものではないが、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソーム・トリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経作動薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン・アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（例えば、ＷＯ ２００６／０４７５１６に記載の化合物）、メラニン凝集ホルモン・アンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット）、食欲低下剤（例えばボンベシン・アゴニスト）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣薬（thyromimetic agent）、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合型タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたはリバース・アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲低下剤（例えば、フェンテルミン、マジンドールなど）およびノルアドレナリン作動性食欲抑制剤（例えば、ブプロピオン）が含まれる。
本発明の化合物が、他の療法と組み合わせて投与される場合、併用投与される化合物の投与量は、用いられる併用薬、用いられる特定の薬物、処置される状態などに依存して、当然に変化する。
組み合わせ製剤または組み合わせ医薬組成物は、上記の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、および次から選択される少なくとも１種の活性成分、および所望により医薬上許容される担体を含む：
ａ）抗糖尿病薬、例えば、インスリン、インスリン誘導体および模倣薬；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニル尿素類、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばメグリチニド類（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ Ｒ３４０１；ビグアナイド類、例えばメトホルミン；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン−４およびＧＬＰ−１ミメティック；ＤＰＰＩＶ（ジペプチジル・ペプシダーゼＩＶ）阻害剤、例えばＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン、ＷＯ ００／３４２４１の実施例１）、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ；ＡＧＥブレーカー；チアゾリドン誘導体（グリタゾン）、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または、実施例４の化合物１９として特許出願ＷＯ ０３／０４３９８５に記載の（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０；例えばＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ ２００５０１３９０７、ＷＯ２００４０９４６１８およびＷＯ２００４０４７７５５に開示のジアシルグリセロール アセチルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤；
ｂ）脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、例えば、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されたロバスタチンおよび関連化合物、ピタバスタチン、例えば米国特許第４，４４８，７８４号および第４，４５０，１７１号に開示されたシンバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第４，３４６，２２７号に開示されたプラバスタチンおよび関連化合物、セリバスタチン、例えば米国特許第３，９８３，１４０号に開示されたメバスタチンおよび関連化合物、ベロスタチン（velostatin）、フルバスタチン、ダルバスタチン（dalvastatin）、アトルバスタチン、米国特許第５，７５３，６７５号に開示されたロスバスタチンおよび関連のスタチン化合物、リバスタチン（rivastatin）、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されたメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、ＰＣＴ出願ＷＯ ８６／０３４８８号に開示されたメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許第４，６４７，５７６号に開示された６−［２−（置換ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オン類およびその誘導体、Ｓｅａｒｌｅ’ｓ ＳＣ−４５３５５（３位置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４号に開示されたメバロノラクトンのイミダゾールアナログ、フランス特許第２，５９６，３９３号に開示された３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示された２，３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されたメバロノラクトンのナフチルアナログ、例えば米国特許第４，４９９，２８９号に開示されたオクタヒドロナフタレン類、欧州特許出願第０，１４２，１４６ Ａ２号に開示されたメビノリンのケトアナログ（ロバスタチン）、および米国特許第５，５０６，２１９号および第５，６９１，３２２号に開示されたキノリンおよびピリジン誘導体；さらに、英国特許第２２０５８３７号に開示された本発明における使用に適切なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物；スクアレン合成酵素阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート類；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ）抗肥満剤または食欲制御剤、例えばＣＢ１活性化モジュレーター、メラノコルチン受容体(ＭＣ４Ｒ)アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体(ＭＣＨＲ)アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質受容体(ＧＨＳＲ)アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシン・アンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、および他のプレプログルカゴン誘導ペプチド；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３(Ｈ３)モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲγモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディポネクチン（adinopectin）受容体モジュレーター；β３アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＪ９６７７（Ｔａｋｅｄａ／Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）、またはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、または米国特許第５，５４１，２０４号、第５，７７０，６１５号、第５，４９１，１３４号、第５，７７６，９８３号および第５，４８８，０６４号に開示された他の既知のβ３アゴニスト、甲状腺受容体βモジュレーター、例えばＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃａｌ ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫａｒｏＢｉｏ）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫａｒｏＢｉｏ）に開示された甲状腺受容体リガンド、ＷＯ２００５０１１６５５に開示されたＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）、セロトニン受容体アゴニスト（例えば、ＢＶＴ−９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ））、モノアミン再取り込み阻害剤またはモノアミン放出剤、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレクス（cloforex）、クロルテルミン（clortermine）、ピシロレクス（picilorex）、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール、食欲低下剤、例えばトピラマート（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）／Ａｘｏｋｉｎｅ（登録商標）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム（ecopipam）、エフェドリン、プソイドエフェドリン；
ｄ）降圧剤、例えばループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、ｔｅｒｔｅｏ−チオルファン、ＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト、サムパトリラト（sampatrilat）およびファシドトリル；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン（terlakiren）、ジテキレン（ditekiren）、ＲＯ６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤（inotropic agent）、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウム・チャネル・ブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；アルドステロン合成酵素阻害剤；例えばＷＯ００／０１３８９に開示されたデュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト；
ｅ）ＨＤＬ増加化合物；
ｆ）コレステロール吸収調節剤、例えばＺｅｔｉａ（登録商標）およびＫＴ６−９７１；
ｇ）アポ−Ａ１アナログおよびミメティック；
ｈ）トロンビン阻害剤、例えばキシメラガトラン；
ｉ）アルドステロン阻害剤、例えばアナストロゾール（anastrazole）、ファドロゾール（fadrazole）、エプレレノン;
ｊ）血小板凝集阻害剤、例えばアスピリン、クロピドグレル重硫酸塩；
ｋ）エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ）化学療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍剤、代謝拮抗薬、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブ（実施例２１として欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０５６４４０９号に記載のＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン）または実施例９２として特許出願ＷＯ０４／００５２８１号に記載の４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；および
ｍ）５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤、例えば実施例１３として米国特許第５５１０３５３号に記載のテガセロッド、テガセロッドのマレイン酸水素塩、シサプリド、シランセトロン；
ｎ）タバコ乱用処置薬、例えばニコチン受容体部分アゴニスト、塩酸ブプロピオン（商品名Ｚｙｂａｎ（登録商標）としても知られている）、およびニコチン置換療法；
ｏ）***不全治療薬、例えばドーパミン作動薬、例えばアポモルヒネ、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ薬（例えばリタリン（登録商標）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）およびＡｄｄｅｒａｌｌ（登録商標））；
ｐ）アルコール依存症処置薬、例えばオピオイド・アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン（商品名ＲｅＶｉａ（登録商標）でも知られている）、およびナルメフェン）、ジスルフィラム（商品名Ａｎｔａｂｕｓｅ（登録商標）でも知られている）、およびアカンプロセート（商品名Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標）でも知られている）；さらに、アルコール禁断症状を軽減する薬物、例えばベンゾジアゼピン類、β−ブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））；
ｑ）抗炎症剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）；抗鬱剤（例えば、塩酸フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）））；認識改善剤（例えば、塩酸ドネペジル（Ａｉｒｃｅｐｔ（登録商標））、および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）；神経保護剤（例えば、メマンチン）；抗精神病薬（例えばジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標））、およびオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標）））を含む有用な他の薬物；
あるいは、それぞれの場合の医薬上許容される塩。
本発明はまた、ａ）本明細書で開示した、遊離形または医薬上許容される塩形の本発明の化合物である第１薬物、および、ｂ）少なくとも１種の併用薬を含む医薬組み合わせ、例えばキットを提供する。キットは、投与のための指示書を含みうる。
本明細書に記載の、用語「併用投与」または「組み合わせ投与」などは、選択された複数の治療薬を、一患者に投与することを含むことを意味し、また、該複数の薬物が、必ずしも同時にまたは同じ投与経路で投与されない処置計画を含むことを意図している。
本明細書に記載の、用語「医薬組み合わせ」は、１種以上の活性成分を混合したまたは組み合わせた結果得られる製品を意味し、複数の活性成分の固定化された組み合わせおよび固定化されない組み合わせの双方を含む。用語「固定化された組み合わせ」は、複数の活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬が、共に、１人の患者に、同時に、単一の物または投与形で投与されることを意味する。用語「固定化されない組み合わせ」は、複数の活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬が、共に、１人の患者に、別個の形態で、一緒に(simultaneously)、同時に(concurrently)、または特定の時間制限なしで連続して、投与されることを意味する。ここで、これらの投与は、患者の体内に、２種の化合物を治療有効量で提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用する。
本発明の化合物の製造法
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法を含む。記載された反応において、反応におけるその望ましくない関与を避けるために、最終生成物において好ましいとされる、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護する必要がありうる。通常の保護基は、標準的技法にしたがって用いられうる、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照のこと。以下のスキームにおいて、本発明の化合物の複数の調製法を説明する。当業者は、これらの方法は代表的なものであって、本発明の化合物のすべての調製法を包含するものではないことを認識するであろう。スキーム中のラジカルは、式Ｉに記載のとおりである。
Figure 2011516557
式Ｉの化合物は、所望によりパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３など）および適当なリガンド（例えば、キサントホス（xantphos）など）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドなど）および適当な塩基（例えば、炭酸カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシドなど）の存在下において、式２の化合物を式３の化合物（式中：Ｑは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３など）である）を反応させることによって調製されうる。反応は、約０℃〜約２００℃の温度にて進行し、終了するまで２４時間かかりうる。
Figure 2011516557
式Ｉの化合物（式中：Ｙ１は酸素である）は、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）および適当な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミンなど）の存在下において、式４の化合物を式５の化合物（式中：Ｙは脱離基（例えば、ＯＭｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）である）と反応させることによって調製されうる。反応は、約０℃〜約１２０℃の温度にて進行し、終了するまで２４時間かかりうる。
Figure 2011516557
式Ｉの化合物（式中：Ｙ４はＣＨ２であり、Ｗ２はＮである）は、適当な溶媒（例えば、ジクロロエタン、エタノールなど）の存在下において、式６の化合物を式７の化合物と反応させ、次いで、適当な還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）を加えることによって調製されうる。反応は、約０℃〜約１２０℃の温度にて進行し、終了するまで２４時間かかりうる。
Figure 2011516557
式Ｉの化合物（式中：Ｙ４はＣＨ２であり、Ｗ２はＮである）は、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）および適当な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミンなど）の存在下において、式８の化合物を式９の化合物（式中：Ｑ１は脱離基（例えば、ＯＭｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）である）と反応させることによって調製されうる。反応は、約０℃〜約１２０℃の温度にて進行し、終了するまでに２４時間かかりうる。
本発明の化合物の合成の詳細な説明は、以下の実施例において説明される。
本発明の化合物を製造するための追加方法
本発明の化合物は、遊離塩基形の本化合物を、医薬上許容される無機酸または有機酸と反応させることによって、医薬上許容される酸付加塩として調製されうる。あるいは、本発明の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、遊離酸形の本化合物を、医薬上許容される無機塩基または有機塩基と反応させることによって調製されうる。あるいは、塩形の本発明の化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて調製されうる。
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物は、それぞれ、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製されうる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、対応する遊離塩基を、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって変換されうる。本発明の化合物の塩基付加塩は、対応する遊離酸を、適当な酸（例えば、塩酸など）で処理することによって変換されうる。
酸化されていない形態の本発明の化合物は、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）で、適当な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中で０〜８０℃にて処理することによって、本発明の化合物のＮ−オキシドから調製されうる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって調製されうる（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒら，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物を、適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニル炭酸塩など）と反応させることによって調製されうる。
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の方法によって合成されうる。保護基の付加および除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９で見出されうる。
本発明の化合物は、都合の良いことには、溶媒和物（例えば、水和物）として調製されうるか、あるいは、本発明の方法の過程で形成されうる。本発明の化合物の水和物は、都合の良いことには、水性／有機溶媒混合物から再結晶することによって調製されうる。該有機溶媒には、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールが用いられる。
本発明の化合物は、その個々の立体異性体として、本化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分解剤と反応させ、１組のジアステレオ異性体化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって調製されうる。エナンチオマーの分割が本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われうる場合、分離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、固有の物理学的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点を利用することによって分離されうる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって分離してもよく、好ましくは、溶解度の違いに基づく分離／分割によって分離されうる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を起こさない任意の実用的な方法によって、分割剤と共に回収する。ラセミ混合物からの立体異性体の分離に適用可能な方法のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１で見出されうる。
要約すると、式Ｉの化合物は、以下の工程によって合成されうる：
（ａ）反応スキームＩからＸＩの工程；および
（ｂ）所望により本発明の化合物を医薬上許容される塩に変換すること；
（ｃ）所望により塩形の本発明の化合物を非塩形に変換すること；
（ｄ）所望により酸化されていない形態の本発明の化合物を医薬上許容されるＮ−オキシドに変換すること；
（ｅ）所望により本発明の化合物のＮ−オキシドをその酸化されていない形態に変換すること；
（ｆ）所望により異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分離すること；
（ｇ）所望により誘導体化されていない本発明の化合物を医薬上許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
（ｈ）所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体化されていない形態に変換すること。
出発物質の製造が特に記載されていない場合において、該化合物は、既知であるか、あるいは、当業者に既知の方法または下記の実施例で開示された方法と類似の方法で調製されうる。
当業者は、上記の変換が、本発明の化合物の製造方法の単なる具体例であって、他の周知の方法も同様に用いられうることを認識する。
本発明は、本発明の化合物およびその中間体の調製例を説明する以下の実施例にてさらに例示されるが、それらに限定されるものではない。
実施例Ａ１．５−エチル−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−ピペリジン−１−イル）ピリミジン
Figure 2011516557
工程Ａ：４−ヒドロキシピペリジン（７ｇ、７０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解し、１５０℃にて１２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール１を得、精製することなく工程Ｂにて用いた：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１１Ｈ１８Ｎ３Ｏについての計算値２０８．１、実測値２０８．２。
工程Ｂ：１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール１をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（６．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離した。有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、オフホワイト色粉末として１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル メタンスルホン酸塩２を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２０（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１２Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値２８６．１、実測値２８６．２。
工程Ｃ：４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）および１−メタンスルホニルピペラジン（６７０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解した。ＡｃＯＨ（５０μＬ）を加え、混合物を８０℃にて１時間加熱した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にてさらに２時間加熱した。反応物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）に付して精製し、白色粉末として４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール３を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１２Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値２７１．１，実測値２７１．１。
工程Ｄ：１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル メタンスルホン酸塩２（２５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノール３（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４８２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＮ（１０ｍＬ）中で８０℃にて２時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）に付して精製し、Ａ１を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２３Ｈ３４Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値４６０．２、実測値４６０．２。
適当な出発物質を用いる、上記の製法を繰り返して、表１に示される、以下の式Ｉの化合物を得た。
Figure 2011516557
Figure 2011516557
Figure 2011516557
Figure 2011516557
Figure 2011516557
実施例Ｂ１：４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル．
Figure 2011516557
工程Ａ：４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化メタンスルホニル（０．９２ｍＬ、１１．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、分離した。有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）に付して精製し、４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル４を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．００（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１＋Ｈ＋フラグメント） Ｃ７Ｈ１４ＮＯ５Ｓについての計算値２２４．０、実測値２２４．１。
工程Ｂ：４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル４（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２１８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、８０℃にて２時間ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で加熱した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、次いで、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル５を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１＋Ｈ＋フラグメント） Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ４についての計算値２５０．１、実測値２５０．１。
工程Ｃ：４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル５（２７３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および１−メタンスルホニルピペラジン（１７６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解した。ＡｃＯＨ（５０μＬ）を加え、混合物を９０℃にて１時間加熱し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃にて２時間加熱した。反応物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）に付して精製し、白色粉末として標題化合物Ｂ１を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２２Ｈ３６Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値４５４．２、実測値４５４．２。
実施例Ｂ２：４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸１−メチルシクロプロピル．
Figure 2011516557
工程Ａ：４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルＢ１（３４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、濃縮して（２ｘ）、１−（メチルスルホニル）−４−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン７のＴＦＡ塩を得（５６３ｍｇ）、さらに精製することなく工程Ｂにて直接用いた。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１＋Ｈ＋フラグメント） Ｃ１７Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値３５４．２、実測値３５４．２。
工程Ｂ：１−（メチルスルホニル）−４−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン７（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルカルボン酸１−メチルシクロプロピル（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、標題化合物Ｂ２を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値４５２．２、実測値４５２．２。
実施例Ｂ３：４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸１−メチルシクロプロピル．
Figure 2011516557
 フェノールとして３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いること以外はＢ１と同一の製法にしたがって、標題化合物Ｂ３を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ５Ｓについての計算値４８６．２、実測値４８６．１。
実施例Ｂ４：５−フルオロ−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン．
Figure 2011516557
 １−（メチルスルホニル）−４−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン７（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射した（１８０℃、５分）。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｂ４を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５２（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ） ３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２１Ｈ２９ＦＮ５Ｏ３Ｓについての計算値４５０．２、実測値４５０．２。
適当な出発物質を用いる、上記の製法を繰り返して、表２に示される、以下の式Ｉの化合物を得た。
Figure 2011516557
Figure 2011516557
Figure 2011516557
実施例Ｂ１２：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド．
Figure 2011516557
工程Ａ：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチルＢ７（２１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１６５μＬの５Ｍ、０．８２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて３時間加熱し、次いで、冷却し、濃縮して、粗２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸を得、さらに精製することなく次の工程にて用いた。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ＋） Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ５Ｓについての計算値５１０．２、実測値５１０．１。
工程Ｂ：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（２１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合液に溶解した。塩化オキサリル（４０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで、水酸化アンモニウム（１００μＬのＨ２Ｏ中３０％溶液）を加え、混合物を室温にて１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｂ１２を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６５（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ４Ｓについての計算値５０９．２、実測値５０９．２。
適当な出発物質を用いる、上記の製法を繰り返して、表３に示される、以下の式Ｉの化合物を得た。
Figure 2011516557
実施例Ｂ１５：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル．
Figure 2011516557
 ５−ブロモ−２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジンＢ９（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。Ｚｎ（ＣＮ）２（６．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間アルゴンで脱気し、次いで、６５℃にて１２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｂ１５を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３Ｓについての計算値４９１．２、実測値４９１．２。
実施例Ｂ１６：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン．
Figure 2011516557
 ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルＢ１５（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ＮａＮ３（５３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃にて１２時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｂ１６を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ９Ｏ３Ｓについての計算値５３４．２、実測値５３４．２。
実施例Ｂ１７：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン．
Figure 2011516557
 ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジンＢ１６（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｂ１７を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ９Ｏ３Ｓについての計算値５４８．２、実測値５４８．２。
実施例Ｃ１：（Ｅ）−５−エチル−２−（４−（２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン．
Figure 2011516557
 ２−（４−（２−ブロモ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジンＡ８（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（３−メトキシ−１−プロペニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン（３５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（３６０μＬ）、Ｈ２Ｏ（２４０μＬ）およびＥｔＯＨ（１８０μＬ）の混合液に溶解し、マイクロ波照射した（１７０℃、５分）。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｃ１を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４３（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，７Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２７Ｈ４０Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値５３０．３、実測値５３０．２。
実施例Ｃ２：３−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−１−オール．
Figure 2011516557
 （Ｅ）−５−エチル−２−（４−（２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジンＣ２（５５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（約２０ｍｇの１０％、湿性）をフラスコ中にてＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で懸濁し、混合物をＨ２下でＰａｒｒ攪拌機（５５ｐｓｉ）にて１時間振盪した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｃ２を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１２（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２７Ｈ４２Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値５３２．３、実測値５３２．０。
適当な出発物質を用いる、上記の製法を繰り返して、表４に示される、以下の式Ｉの化合物を得た。
Figure 2011516557
Figure 2011516557
実施例Ｃ７：（Ｅ）−４−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ブタ−３−エン−１−オール．
Figure 2011516557
工程Ａ：２−（４−（２−ブロモ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジンＡ８（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ブタ−３−イン−１−オール（１８２μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（７５０μＬ）に溶解し、アルゴンで２０分間脱気し、次いで、９０℃にて３時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、白色粉末として４−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ブタ−３−イン−１−オールを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値５２８．３、実測値５２８．２。
工程Ｂ：４−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ブタ−３−イン−１−オール（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサジエン（１００μＬ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇの１０％、湿性）を加え、混合物を８０℃にて一晩加熱し、次いで、それを冷却し、０．２μｍシリンジフィルターで濾過した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｃ７を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１２（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２７Ｈ４０Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値５３０．３、実測値５３０．２。
実施例Ｃ８：３−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−１−オール．
Figure 2011516557
 アルキンとしてプロパ−２−イン−１−オールを用いること以外はＣ７と同一の製法にしたがって、標題化合物Ｃ８を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２６Ｈ４０Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値５１８．３、実測値５１８．２。
実施例Ｃ９：２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）アニリン．
Figure 2011516557
 ２−（４−（２−ブロモ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジンＡ８（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（９．６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．４ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、アルゴンで２０分間脱気した。次いで、反応容器を密封し、１２０℃にて１２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｃ９を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２６Ｈ４１Ｎ６Ｏ４Ｓについての計算値５３３．３、実測値５３３．２。
実施例Ｃ１０：４−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）モルホリン．
Figure 2011516557
 アミンとしてモルホリンを用いること以外はＣ９と同一の製法にしたがって、標題化合物Ｃ１０を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２７Ｈ４１Ｎ６Ｏ４Ｓについての計算値５４５．３、実測値５４５．２。
実施例Ｄ１：３−（４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イルスルホニル）プロパン−１−オール．
Figure 2011516557
工程Ａ：３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。ＡｃＯＨ（５０μＬ）を加え、混合物を８０℃にて１時間加熱した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２時間加熱した。反応物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）に付して精製し、白色粉末として４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル８を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値３２７．１、実測値３２７．２。
工程Ｂ：４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸８（９４０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル メタンスルホン酸塩２（１．２３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＮ（５ｍＬ）中で６０℃にて１２時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル９を得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２７Ｈ３９ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値５１６．３、実測値５１６．３。
工程Ｃ：４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル９（３４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（４−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン１０を得、さらに精製することなく工程Ｄにて直接用いた：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１７Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値４１６．２、実測値４１６．２。
工程Ｄ：２−（４−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン１０（１６３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。塩化３−クロロプロパンスルホニル（５２μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、粗２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（３−クロロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン１１を得、さらに精製することなく工程Ｅにて直接用いた：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２５Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値５５６．２、実測値５５６．１。
工程Ｅ：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（３−クロロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン１１（０．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（９６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１２０℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イルスルホニル）プロピル酢酸塩１２を得、さらに精製することなく工程Ｆにて直接用いた：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２７Ｈ３９ＣｌＮ５Ｏ５Ｓについての計算値５８０．２、実測値５８０．１。
工程Ｆ：３−（４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イルスルホニル）プロピル 酢酸塩１２（０．３９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５μＬ）に溶解し、６０℃にて２時間加熱した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、白色粉末として標題化合物Ｄ１を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２５Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ４Ｓについての計算値５３８．２、実測値５３８．２。
実施例Ｅ１：５−エチル−２−（４−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン．
Figure 2011516557
工程Ａ：４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノール 塩酸塩（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．３４ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で塩基性化して、分離した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル メタンスルホン酸塩１３を得、さらに精製することなく工程Ｂにて用いた：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ５Ｓ２についての計算値３４８．１、実測値３４８．２。
工程Ｂ：４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル メタンスルホン酸塩１３（２．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、１０％ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃にて１時間加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、白色粉末として４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェノール１４を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３Ｓについての計算値２７０．１、実測値２７０．１。
工程Ｃ：４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェノール１４（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル メタンスルホン酸塩２（７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＮ（５ｍＬ）中で６０℃にて１２時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、白色粉末として標題化合物Ｅ１を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２４Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値４５９．２、実測値４５９．２。
実施例Ｅ２：２−（４−（２−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン．
Figure 2011516557
工程Ａ：４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェノール 塩酸塩（３８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（１．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて２時間攪拌した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル メタンスルホン酸塩１５を得、さらに精製することなく工程Ｂにて用いた：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｃ４Ｈ９＋Ｈ）＋ Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ３についての計算値２３６．１、実測値２３６．１。
工程Ｂ：４−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１５（２３６ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化スルフリル（３３μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、白色粉末として４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１６を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｃ４Ｈ９＋Ｈ）＋ Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮＯ３についての計算値２７０．１、実測値２７０．１。
工程Ｃ：フェノールとして４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１６を用いること以外はＤ１の工程Ｃと同一の製法にしたがって、４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２８Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値５１５．３、実測値５１４．９。
工程Ｄ：４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１７（３４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、それを濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｅ２を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２０（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ３Ｓについての計算値４９３．２、実測値４９３．２。
実施例Ｅ３：３−（４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペリジン−１−イルスルホニル）プロパン−１−オール．
Figure 2011516557
 ４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル１７を用いること以外はＤ１と同一の製法にしたがって、標題化合物Ｅ３を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０２（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２６Ｈ３８ＣｌＮ４Ｏ４Ｓについての計算値５３７．２、実測値５３７．１。
実施例Ｅ４：１−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−オン．
Figure 2011516557
工程Ａ：３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、濃Ｈ２ＳＯ４（２５０μＬ）を加え、混合物を還流温度にて３時間加熱した。反応物を、冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル１８を得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ８Ｈ８ＣｌＯ３についての計算値１８７．０、実測値１８７．１。
工程Ｂ：１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル メタンスルホン酸塩２（４５８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸塩１８（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６９７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＡｃＮ（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射した（１８０℃、３分）。反応物を冷却し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル１９を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２１（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値３７６．１、実測値３７６．１。
工程Ｃ：３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル１９（５３６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を乾ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、ＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液を加え、混合物を０℃にて１０分間攪拌した。反応物を、Ｈ２Ｏを徐々に滴下してクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、粗（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）メタノール２０を得、さらに精製することなく工程Ｄにて用いた。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値３４８．１、実測値３４８．１。
工程Ｄ：（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）メタノール２０（１．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（５３５μＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を、次いで、塩化メタンスルホニル（１３０μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、２−（４−（２−クロロ−４−（クロロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン２１を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１８Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての計算値３６６．１、実測値３６６．１。
工程Ｅ：Ｎ−Ｂｏｃ−オキソピペラジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて１時間加熱し、次いで、２−（４−（２−クロロ−４−（クロロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン２１（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１２時間攪拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル２２を得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２７Ｈ３７ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値５３０．２、実測値３６６．１。
工程Ｆ：４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル２２（７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（３ｍＬ）の混合液に溶解し、室温にて１時間攪拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮して、１−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−２−オン２３を得、さらに精製することなく工程Ｇにて直接用いた：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ２についての計算値４３０．２、実測値４３０．１。
工程Ｇ：１−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−２−オン２３（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、標題化合物Ｅ４を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３６（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ） ３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ４Ｓについての計算値５０８．２、実測値５０８．１。
実施例Ｅ５：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン．
Figure 2011516557
工程Ａ：出発物質として４−メチルチオピペリジン塩酸塩を用いること以外はＥ２の工程Ａと同一の製法にしたがって、４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程Ｂ：４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＡｃＮ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、１００℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．３２（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｃ３Ｈ９＋Ｈ）＋ Ｃ７Ｈ１４ＮＯ４Ｓについての計算値２０８．１、実測値２０８．１。
工程Ｃ：４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１０ｍＬのジオキサン中４Ｎ）に溶解し、室温にて２時間攪拌した。反応物を濃縮して、４−（メチルスルホニル）ピペリジン 塩酸塩１９を得、さらに精製することなく工程Ｄにて直接用いた。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ６Ｈ１４ＮＯ２Ｓについての計算値１６４．１、実測値１６４．１。
工程Ｄ：４−メチルチオピペリジン 塩酸塩（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−（４−（２−クロロ−４−（クロロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン２１（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３を、ＡｃＮ中で６０℃にて１２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｅ５を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ３Ｓについての計算値４９３．２、実測値４９３．２。
実施例Ｅ６：２−（４−（２−クロロ−４−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン．
Figure 2011516557
工程Ａ：フェノールとして３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いること以外はＡ１の工程Ｄと同一の製法にしたがって、３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド２４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値３４６．１、実測値３４６．１。
工程Ｂ：アミンとして（±）Ｎ−４−ｂｏｃ−２−メチルピペラジンおよびアルデヒドとして３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド２４を用いること以外はＡ１の工程Ｃと同一の製法にしたがって、４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル２５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値５３０．３、実測値５３０．０。
工程Ｃ：Ｅ２の工程Ｄと同一の製法にしたがって、標題化合物Ｅ６を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２０（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，６Ｈ），０．０９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２４Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓについての計算値５０８．２、実測値５０８．１。
実施例Ｅ７：２−（４−（２−クロロ−４−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン．
Figure 2011516557
工程Ａ：出発物質として（±）Ｎ−４−ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを用いること以外はＥ４の工程Ｇと同一の製法にしたがって、化合物２６を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｃ３Ｈ９＋Ｈ）＋ Ｃ７Ｈ１５Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値２２３．１、実測値２２３．１。
工程Ｂ：出発物質として２６を用いること以外はＥ４の工程Ｆと同一の製法にしたがって、化合物２７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ６Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値１７９．１、実測値１７９．１。
工程Ｃ：出発物質として２７を用いること以外はＥ６の工程Ｃと同一の製法にしたがって、標題化合物Ｅ７を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１．５Ｈ），１．３０（ｓ．１．５Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２４Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓについての計算値５０８．２、実測値５０７．９。
実施例Ｅ８：Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン．
Figure 2011516557
工程Ａ：４−アミノ−２−クロロフェノール（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および１−メタンスルホニル−４−ピペリジノン（２４７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を５％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、６０℃にて１時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮して、２−クロロ−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルアミノ）フェノール２６を得、さらに精製することなく次の工程にて用いた。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについての計算値３０５．１、実測値３０５．１。
工程Ｂ：フェノールとして２−クロロ−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルアミノ）フェノール２６を用いること以外はＡ１の工程Ｄと同一の製法にしたがって、Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン２７を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４３（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，６Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ５Ｏ３Ｓについての計算値４９４．２、実測値４９４．１。
工程Ｃ：Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン２７（２０ｍｇ、０．０４０５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５０ｍｇ）を５％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１時間８０℃に加熱した。混合物を冷却し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｅ８を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４４（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，６Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２４Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３Ｓについての計算値５０８．２、計算値５０８．１。
実施例Ｅ９：４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニトリル．
Figure 2011516557
 ２−（４−（２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン 塩酸塩１０（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、臭化シアン（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＯおよびＤＣＭの１：１混合液（８ｍＬ）に溶解し、室温にて１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｅ９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏについての計算値４４１．２、実測値４４１．１。
実施例Ｅ１０：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン．
Figure 2011516557
工程Ａ：４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニトリルＥ９（９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、９０℃にて１２時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として２−（４−（４−（（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジンを得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ９Ｏについての計算値４８４．２、実測値４８４．１。
工程Ｂ：２−（４−（４−（（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン（２３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）、およびヨードメタン（３．５μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、室温にて３時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｅ１０を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ９Ｏについての計算値４９８．２、実測値４９８．１。
実施例Ｅ１１：１−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボニトリル．
Figure 2011516557
 ４−シアノピペリジン（１００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド２４（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を５％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１時間６０℃に加熱した。混合物を冷却し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｅ１１を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，８Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏについての計算値４４０．２、実測値４４０．１。
実施例Ｅ１２：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン．
Figure 2011516557
 ニトリルとして１−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボニトリルＥ１１を用いること以外はＥ１０と同一の製法にしたがって、標題化合物Ｅ１２を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１０Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ８Ｏについての計算値４９７．２、実測値４９７．２。
実施例Ｅ１３：２−（４−（２−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン．
Figure 2011516557
工程Ａ：２−（４−（２−クロロ−４−（クロロメチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン２１（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＡｃＮ（５ｍＬ）に溶解し、６０℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮して、３−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルを得、さらに精製することなく次の工程にて用いた。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ４についての計算値５０３．２、実測値５０３．１。
工程Ｂ：Ｅ２の工程Ｄと同一の製法にしたがって、標題化合物Ｅ１３を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ４Ｏ４Ｓについて計算値４８１．２、実測値４８１．１。
実施例Ｅ１４：２−（４−（２−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン．
Figure 2011516557
工程Ａ：アミンとしてアゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジルおよびアルデヒドとして３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド２４を用いること以外はＡ１の工程Ｃと同一の製法にしたがって、１−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジルを得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値５３６．３、実測値５３６．３。
工程Ｂ：１−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃの１：１混合液（５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇの１０％、湿性）を加え、混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で１２時間攪拌した。混合物を０．２μｍのシリンジフィルターで濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を塩化メタンスルホニル（１３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に滴下し、室温にて２時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色粉末として標題化合物Ｅ１４を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２２Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ３Ｓについての計算値４８０．２、実測値４８０．１。
実施例Ｅ１５：Ｎ−（１−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド．
Figure 2011516557
 ２−（４−（２−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて１時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、ヨードメタン（４．７μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて１２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡｃＮ勾配）に付して精製し、白色固体として標題化合物Ｅ１５を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ５Ｏ３Ｓについての計算値４９４．２、実測値４９４．１。
実施例Ｆ１：４−（２−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル．
Figure 2011516557
工程Ａ：２−フルオロ−４−ホルムフェニルカルバミン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル（７６７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）および１−メタンスルホニルピペラジン（５８０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を５％ＡｃＯＨ／９５％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃にて１時間加熱した。反応物を冷却し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６０３ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。反応物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、白色粉末として２−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルカルバミン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル２８を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１７Ｈ２７ＦＮ３Ｏ４Ｓについての計算値３８８．２、実測値３８８．２。
工程Ｂ：２−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルカルバミン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル２８（７４２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（５ｍＬ）の混合液に溶解し、室温にて１時間攪拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、２−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）メチル）アニリン２９（４８１ｍｇ、８８％）を得、さらに精製することなく工程Ｂにて直接用いた：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ１２Ｈ１９ＦＮ３Ｏ２Ｓについての計算値２８８．１、実測値２８８．１。
工程Ｃ：２−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）アニリン２９（４８１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および４−オキソ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（３６７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を５％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃にて１時間加熱した。反応物を冷却し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３１４ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。反応物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）に付して精製し、白色粉末として標題化合物Ｅ１を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋ Ｃ２２Ｈ３６ＦＮ４Ｏ４ＳＮａについての計算値４９３．２、実測値４９３．１。
生物学的アッセイ
安定な細胞株の生成
Ｆｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．＃Ｒ７５８−０７）を、１０％ウシ胎仔血清、１％抗体混合物および２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補充したハムＦ１２培地中で維持する。細胞を、製造業者の指示書にしたがって、Ｆｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いてｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴベクターおよびｐＯＧ４４ベクター（１：９）中にヒトＧＰＲ１１９を含有するＤＮＡ混合物と一緒にトランスフェクトする。４８時間後、安定にトランスフェクトされた細胞の選択を開始するために、培地を４００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢを補充した培地に変更する。
安定な細胞株におけるサイクリックＡＭＰアッセイ
本発明の化合物の活性を試験するために、Ｆｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ−ｈＧＰＲ１１９細胞を採取し、ＤＭＥＭ＋３％脂質欠損ウシ胎仔血清中で再懸濁する。４（Ｆｏｒｔｈ）μｌの細胞を、３８４ウェルプレート中に１５，０００細胞／ウェルの密度で播種する。最終濃度を１ｍＭとするためにＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチル−キサンチン）を細胞に加え、次いで、５００ｎｌの試験化合物を加える。細胞を３７℃にて３０分間インキュベートする。等量（２０μｌ）のＨＴＲＦ試薬、抗ｃＡＭＰ−クリプテートおよびｃＡＭＰ−ＸＬ６６５を、細胞に加える。プレートを室温にて１時間インキュベートし、製造業者の指示書にしたがってＨＴＲＦリーダーに示す。
遊離形態または医薬上許容される塩形態における、式Ｉの化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルの濃度依存的な増加をもたらした。本発明の化合物は、１ｘ１０−５〜１ｘ１０−１０Ｍ、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ５０を示す。例えば、以下の表は、本発明の化合物の具体的なサンプルについてのいくつかのＥＣ５０データを示す。
Figure 2011516557
本明細書に記載の実施例および実施態様は、例示を目的とするのみであり、それを踏まえた種々の修正または変更は、当業者であれば示唆するであろうし、本願の精神および範囲ならびに特許請求の範囲に含まれることが理解される。本明細書にて引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、すべての目的について出典明示により本明細書の一部とする。

Claims (13)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2011516557
     ［式中：
    Ａは、−Ｃ（Ｏ）−で置換された２個までの環−ＣＨ２−基を有していてもよく、２個までの二重結合で部分的に不飽和であってもよく；
    ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３および４から選択され；
    ｑは、０、１、２、３および４から選択され；
    ｔ１、ｔ２、ｔ３およびｔ４は、各々独立して、０、１および２から選択され；
    Ｒ１は、水素、シアノ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｎ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｒ６ａ）Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａおよび−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｘ１は、結合手、Ｏ、−ＮＲ７ａＲ７ｂおよびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｘ２は、結合手およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６ａの前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；Ｒ６ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ならびに、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択され；ここで、Ｒ８は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ４は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され；ここで、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ１７およびＲ１８が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ１７およびＲ１８はＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ９の前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、１〜３個のＣ１−６アルキルラジカルでさらに置換されていてもよく；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから選択され；
    Ｒ６は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｘ３ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｘ３ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０から選択され；ここで、Ｘ３は、結合手、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＣＲ１０およびＮから選択され；ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｙ１は、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択され；ここで、Ｒ１１は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
    Ｙ４は、ＣＨ２、ＯＣＨ２およびＮＲ１５から選択され；ここで、Ｒ１５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 2011516557
     ［式中：
    Ａは、−Ｃ（Ｏ）−で置換された環−ＣＨ２−基を有していてもよく；
    ｔ１は、０および１から選択され；
    Ｒ１は、水素、シアノ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｎ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｒ６ａ）Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａおよび−Ｘ１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｘ１は、結合手、Ｏ、−ＮＲ７ａＲ７ｂおよびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｘ２は、結合手およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６ａの前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよびＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；Ｒ６ｂは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；ならびに、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ４は、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され；ここで、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ１７およびＲ１８が結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ１７およびＲ１８はＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ９の前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、１〜３個のＣ１−６アルキルラジカルでさらに置換されていてもよく；
    Ｒ６は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｘ３ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｘ３ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０から選択され；ここで、Ｘ３は、結合手、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選択され；Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｗ２は、ＣＲ１０およびＮから選択され；ここで、Ｒ１０は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｙ１は、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され；および
    Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
    Ｙ４は、ＣＨ２、ＯＣＨ２およびＮＲ１５から選択され；ここで、Ｒ１５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される］
    で示される化合物。
  3. Ａが−Ｃ（Ｏ）−で置換された環−ＣＨ２−基であってもよく；ｔ１が０および１から選択され；およびＲ１が、水素、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｎ（Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２Ｒ６ａ）Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｒ６ａ、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａおよび−Ｓ（Ｏ）０−２Ｘ２ＯＲ６ａから選択され；ここで、Ｘ１は、結合手およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｘ２は、結合手およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリールから選択される、請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ４が、Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され；ここで、Ｒ９は、ｔｅｒｔ−ブチル、ピリジニル、ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾリルおよびシクロプロピルから選択され；ここで、Ｒ９の前記ピリジニル、ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾリルまたはシクロプロピルは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、イソプロピル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルから選択されるラジカルで置換されていてもよい、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ６が、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、３−メトキシプロパ−１−エニル、メトキシプロピル、ビニル、フェニル、ピラゾリル、５−クロロペンタ−１−エニル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチルアミノおよびモルホリノから選択され；Ｗ２が、ＣＨおよびＮから選択され；Ｙ１が、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され；ならびに、Ｙ２およびＹ３が、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；Ｙ４がＣＨ２、ＯＣＨ２およびＮＣＨ３から選択される、請求項４記載の化合物。
  6. ５−エチル−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−エチル−２−（４−（３−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−エチル−２−（４−（３−メトキシ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−エチル−２−（４−（３−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ２−（４−（３−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    ５−エチル−２−（４−（２−メチル−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−エチル−２−（４−（２−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    ２−（４−（２−ブロモ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    ５−エチル−２−（４−（２−メトキシ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−エチル−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ２−（４−（２，３−ジフルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    ２−（４−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    ５−エチル−２−（４−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−エチル−２−（４−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸１−メチルシクロプロピル；
    ５−フルオロ−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    １−（４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン；
    １−（メチルスルホニル）−４−（４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン；
    ５−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−（４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イルスルホニル）プロパン−１−オール；
    ５−エチル−２−（４−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ４−（２−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−オン；
    ２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸メチル；
    ４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸１−メチルシクロプロピル；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−ブロモ−２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−クロロ−２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    （２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（モルホリノ）メタノン；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン；
    （Ｅ）−５−エチル−２−（４−（２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ３−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−１−オール；
    ５−エチル−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−ビニルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−エチル−２−（４−（５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ビフェニル−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    ５−エチル−２−（４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
    （Ｅ）−２−（４−（２−（５−クロロペンタ−１−エニル）−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    （Ｅ）−４−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ブタ−３−エン−１−オール；
    ３−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−１−オール；
    ２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）アニリン；
    ４−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）モルホリノ；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    ３−（４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペリジン−１−イルスルホニル）プロパン−１−オール；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（２−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン；
    ４−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニトリル；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    １−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
    ２−（４−（２−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；および
    Ｎ−（１−（３−クロロ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドから選択される請求項５記載の化合物。
  7. 治療上有効な量の請求項１記載の化合物と医薬上許容される賦形剤を組み合わせて含む医薬組成物。
  8. ＧＰＲ１１９活性を調節する方法であって、治療上有効な量の請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または医薬組成物をそれを必要とする組織または対象に投与して、前記ＣＰＲ１１９活性を調節することを含む、方法。
  9. 請求項１記載の化合物が、ＧＰＲ１１９に直接接触する、請求項８記載の方法。
  10. インビトロまたはインビボで接触が起こる、請求項１１記載の方法。
  11. ＧＰＲ１１９活性の調節が、疾患または病態の病状および／または症状を予防、阻害または軽減する疾患または病態の処置方法であって、治療上有効な量の請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
  12. 前記疾患または病態が、肥満、１型糖尿病、２型糖尿病、脂質異常症、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病、早期２型糖尿病、若年性非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養不良関連糖尿病および妊娠性糖尿病から選択される、請求項１１記載の方法。
  13. 前記疾患または病態が、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂質異常症、耐糖能異常状態、空腹時血糖異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常状態、空腹時血糖異常状態、肥満、***不全、皮膚および結合組織障害、足の潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮細胞機能不全および血管コンプライアンス異常から選択される、請求項１１記載の方法。
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