KR20030096354A - 카르복실산 유도체 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 약제 - Google Patents

카르복실산 유도체 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 약제 Download PDF

Info

Publication number
KR20030096354A
KR20030096354A KR10-2003-7014416A KR20037014416A KR20030096354A KR 20030096354 A KR20030096354 A KR 20030096354A KR 20037014416 A KR20037014416 A KR 20037014416A KR 20030096354 A KR20030096354 A KR 20030096354A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
phenylpentyloxy
propanoylamino
benzoic acid
formula
Prior art date
Application number
KR10-2003-7014416A
Other languages
English (en)
Inventor
세코타쿠야
테라카도마사히코
코노히로시
타카하시신야
Original Assignee
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 filed Critical 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20030096354A publication Critical patent/KR20030096354A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/62—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino groups and at least two carboxyl groups bound to carbon atoms of the same six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 전구약물체, 이들 염 및 이를 유효성분으로 하는 약제(식 중의 기호는 명세서에 기재한 바와 같음)를 제공한다.
화학식 I
본 발명의 화학식 I의 화합물은 EDG-1 작용약 작용을 가지며, 폐색성 동맥경화증, 폐색성 혈전혈관염, 버거병, 당뇨병성 신경장해의 말초동맥질환, 패혈증, 혈관염, 신장염, 폐렴, 뇌경색, 심근경색증, 부종성 질환, 동맥경화증, 치핵, 치열(裂肛), 치루 등의 정맥류, 해리성 대동맥류, 협심증, DIC, 흉막염, 울혈성 심부전, 다장기부전, 욕창, 화상, 궤양성대장염, 크론병, 심장이식, 신장이식, 피부이식, 간이식, 골다공증, 폐선유증, 간질성 폐렴, 만성간염, 간경변, 만성신부전 또는 신사구체경화증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

카르복실산 유도체 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 약제{CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
최근, 세포막으로부터 포스포리파제의 작용에 의해 에이코사노이드,PAF(Platelet activating factor), 리소포스파티딘산(LPA) 등 여러 가지 지질 전달 물질이 생성되는 것이 알려져 있다. 또한, 스핑고신 1인산(이하, S1P라 약기함)도 스핑고 지질의 대사 회전으로 세포막으로부터 생성되고, 정보 전달 물질로서 작용하며, 세포 내에 여러 가지 시그널을 전달할 수 있는 지질이다. 처음에 S1P의 세포내 제2 메신저로서의 가능성을 시사하는 결과가 보고된 이래로, S1P의 세포 내로의 주입 실험에 의해 S1P가 세포 내에서 생리기능을 발현하는 것이 분명해졌다. 그러나, 현재까지, S1P가 직접 작용하는 세포내의 분자는 아직 특정되어 있지 않다. 한편, 최근에 와서 세포막에 존재하는 5종의 S1P 수용체 서브타입이 밝혀지고, S1P의 여러 가지 생리작용이 S1P 수용체를 매개로 하고 있는 것이 서서히 해명되어 오고 있다. 5종의 S1P 수용체는 EDG(Endothelial differentiation gene)-1, 3, 5, 6, 8로서, 이들은 LPA 수용체의 EDG-2, 4, 7과 마찬가지로 G 단백질 공역형의 7회 막관통 영역을 분자 내에 갖는 수용체(GPCR)에 속하며, EDG 수용체 패밀리라 불리워진다. 이들 수용체의 발견은 EDG-1이 인간 제대정맥내피세포(HUVEC)를 포르볼미리스테이트아세테트(Phorbol 12-myristate 13-acetate)(PMA) 자극함으로써 유도 발현되는 고아수용체(orphan receptor)로서 1990년에 Hla 등에 의해 처음으로 보고된 것을 단서로 하고 있다.
S1P 수용체는 S1P와 결합하여, 동 수용체에 커플링된 G 단백질을 통해 세포 내에 시그널을 전달한다. S1P 수용체에 결합할 수 있는 G 단백질로서는 Gs, Gi, Gq 등이 알려져 있고, 동 수용체는 세포증식항진작용, 세포유주작용, 그리고 반대의 증식억제작용, 유주억제작용 등의 응답에 관여한다고 여겨진다. 더욱이, G 단백질의 하류에는 p 42MAPK/ERK2의 활성화를 야기하는 ERK 시그널을 통한 계 또한 연동하고 있고, SlP 수용체는 다채로운 시그널을 전달한다는 것을 알 수 있게 되었다.
S1P의 약리 작용으로서는, 평활근 세포나 암 세포의 운동억제, 혈압의 조절, 혈소판의 응집 등이 알려져 있지만, 최근, S1P는 혈관 신생에 대해서도 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있게 되었다. Menq-Jer Lee 등은 HUVEC를 이용하여 S1P가 EDG-1 및/또는 EDG-3 수용체를 통해 그 세포의 생존 연장 작용, 접착점 형성 작용, 미소 혈관 형성 작용을 촉진한다고 보고하고 있다(Cell99, 301-312(1999)). 또한, 그들은 S1P가 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에 있어서도 혈관 신생에 대하여 선유아세포증식인자(FGF)나 혈관내피세포증식인자(VEGF)와 상승적으로 효과를 나타낸다고 보고하고 있다. OK-Hee Lee 등도 마찬가지로 HUVEC를 이용하여 S1P의 HUVEC에 대한 DNA 합성 촉진 작용 및 유주작용을 밝히고, 생체 내에 있어서도 혈관 신생에 대하여, S1P가 단독으로 혈관 신생을 촉진한다고 보고하고 있다(Biochem. Biophys. Res. Commun.264, 743-750(1999)). 이로부터, S1P의 생체 내에서의 생리작용의 하나로서 S1P 수용체를 통한 혈관 신생 촉진 작용이 있음을 생각할 수 있다.
최근, EDG-1의 녹아웃 마우스가 제작되고(Yujing Liu 등, J. Clin. Inves.2000), 이 마우스가 혈관 형성 이상으로 태생 치사가 되기 때문에, S1P의 혈관 신생 작용은 EDG-1을 매개로 할 가능성이 강하게 시사되었다. 따라서, EDG-1 작용약은 혈관형성부전으로부터 오는 질환의 치료약으로서 응용되는 것을 생각할 수 있다. 예컨대, 폐색성 동맥경화증, 폐색성 혈전혈관염, 버거병, 당뇨병성 신경장해등의 말초동맥질환 치료에, 치핵, 치열, 치루 등의 정맥류, 또한 해리성 대동맥류의 치료 또는 패혈증, 혈관염, 신장염, 폐렴의 치료 뿐만 아니라, 추가로 각 장기의 허혈성 이상, 혈액의 투과성 항진 이상에서 오는 각종 부종성 질환, 예컨대, 심근경색증, 뇌경색, 협심증, DIC(Disseminated intravascular coagulation: 범발성 혈관내 응고증), 흉막염, 울혈성 심부전, 다장기부전의 예방약 및/또는 치료약으로서 이용된다. 또한, 혈관 형성과 골 형성이 밀접하게 관련되어 있기 때문에 골대사이상의 치료약으로서, 예컨대 골다공증의 치료약으로서도 이용된다. 또한, 녹아웃 마우스의 결과로부터 EDG-1은 혈관 평활근의 유주(遊走)를 억제할 가능성이 시사되었 기 때문에, EDG-1 작용약은 동맥경화증의 예방약 및/또는 치료약으로서도 이용할 수 있다. 또한 각막, 피부, 소화기 등의 창상 치유의 항진약, 예컨대, 욕창, 화상, 궤양성대장염, 크론병의 예방약 및/또는 치료약으로서도 이용할 수 있다. 기타, 각종 장기 이식에 따른 예후 또는 시술전의 혈관 부활약, 예컨대, 심장이식, 신장이식, 피부이식, 간이식 등에 있어서의 예방약 및/또는 치료약으로서도 이용할 수 있다.
또한, S1P가 마우스 브레오마이신 야기 폐선유증에 유효성을 나타낸다는 것을 알고 있기 때문에(WO01/03739호 참조), 각 장기의 선유화에 따른 질환, 예컨대, 폐선유증, 간질성 폐렴, 만성간염, 간경변, 만성신부전 또는 신사구체경화증의 예방약 및/또는 치료약으로서 이용할 수 있다.
따라서, EDG-1 작용약은 폐색성 동맥경화증, 폐색성 혈전혈관염, 버거병, 당뇨병성 신경장해의 말초동맥질환, 패혈증, 혈관염, 신장염, 폐렴, 뇌경색, 심근경색증, 부종성 질환, 동맥경화증, 치핵, 치열, 치루 등의 정맥류, 해리성 대동맥류, 협심증, DIC, 흉막염, 울혈성심부전, 다장기부전, 욕창, 화상, 궤양성대장염, 크론병, 심장이식, 신장이식, 피부이식, 간이식, 골다공증, 폐선유증, 간질성 폐렴, 만성간염, 간경변, 만성신부전 또는 신사구체경화증의 예방약 및/또는 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
현재까지, EDG-1에 대하여 작용약 작용을 갖는 화합물은 전혀 알려져 있지 않다.
한편, EP791576호의 명세서에는 하기 화학식 X로 표시되는 벤조산 유도체 및 이들 염이 류코트리엔 길항약으로서 유용하다는 것이 개시되어 있다.
상기 식에서 R1X는 수소, 탄소수가 최고 6인 알킬을 나타내거나 또는 치환 페닐을 나타내고;
PX및 QX는 각각 산소, 황 또는 결합을 나타내며;
XX는 산소, 황 또는 -CONH-을 나타내고;
TX는 에틸렌기, 산소, 황 또는 결합을 나타내며;
YX는 기 -COOH, -NHSO2R3X또는 -CONHSO2R3X를 나타내고;
여기서 R2X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노를 나타내거나 또는 알킬 또는 알콕시를 나타내며;
ZX는 식 -COOH, COR4X, -CO(CH2)pXCO2H, -O(CH2)pXCO2H, -S(CH2)pXCO2H, NO2, -CONHWXCO2H 또는 -NHWXCO2H의 기를 나타내고;
여기서 R2X는 상기한 의미를 가지며;
R3X는 트리플루오로메틸, 알킬 또는 경우에 따라 치환되어 있을 수 있는 페닐을 나타내고;
R4X는 식 WXCO2H의 기 또는 알킬을 나타내며;
pX는 0∼5의 정수이고;
WX는 페닐렌, 탄소수가 최고 8인 알킬렌기를 나타내며, 그것은 경우에 따라 각각 탄소수가 최고 6인 알킬 또는 시클로알킬에 의해 치환되어 있을 수 있거나, 또는 기 -CO(CH2)qX- 또는 -(CH2)qX-를 나타내고;
여기서 qX는 0∼5의 정수이며;
mX는 0∼6의 정수이고;
nX는 0∼4의 정수이다.
또한, 일본 특허 공개 평성 제2-218654호의 명세서에는 하기 화학식 Y로 표시되는 벤조산 유도체 또는 이의 비독성염이 역전사 효소 억제제로서 유용하다는 것이 개시되어 있다.
상기 식에서 RY는 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타내고;
[상기 식에서 R1Y는 수소 원자, C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고;
1Y는 1∼5의 정수를 나타내며;
AY는 원수가 4∼10인 탄소환 또는 헤테로환을 나타내고;
YY는 화학식
-O-A1K-O-,
-A1K-O-, 또는
-A1K-
(각 식 중, A1K는 C1∼8 알킬렌기를 나타냄)
로 표시되는 기를 나타내며;
BY는 원수가 4∼10인 단일고리의 탄소환 또는 헤테로환을 나타내고;
R2Y는 수소 원자, C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 또는 C2∼5 알카노일기를 나타내며;
mY는 1∼4의 정수를 나타냄]
ZY는 단일결합, C1∼6 알킬렌기 또는 C2∼6 알케닐렌기를 나타내고;
R3Y는 수소 원자, C1∼4 알킬기, 페닐기 또는 페닐기로 치환되는 C1∼4 알킬기를 나타내며;
R4Y는 수소 원자, C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 수산기 또는 니트로기를 나타내고;
nY는 1∼4의 정수를 나타낸다.
본 발명은 카르복실산 유도체 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 약제에 관한 것이다.
더욱 상세하게 말하면, 본 발명은
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 카르복실산 유도체 화합물, 이의 전구약물체, 이의 비독성염,
[상기 식에서 모든 기호는 후기한 바와 동일한 의미를 나타냄]
(2) 이의 제조 방법,
(3) 상기 화학식 I로 표시되는 카르복실산 유도체 화합물, 이의 전구약물체, 이의 비독성염을 유효 성분으로서 함유하는 EDG-1 작용약에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명자들은 EDG-1에 대하여 우수한 작용약 작용을 가지며, 또한 안전성이 높은 화합물을 발견하기 위해 연구를 행한 결과, 화학식 I로 표시되는 카르복실산 유도체가 목적을 달성한다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 카르복실산 유도체, 이의 전구약물체 또는 이의 비독성염은 지금까지 전혀 합성되어 있지 않은 신규한 화합물이다.
즉, 본 발명은
1) 하기 화학식 I로 표시되는 카르복실산 유도체 화합물, 이의 전구약물체 또는 이의 비독성염을 유효 성분으로 하는 EDG-1 작용약,
화학식 I
[상기 식에서
R1은 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
A고리는 C5∼7의 단일고리 탄소환, 또는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환을 나타내며,
E는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -NR6-(상기 기에서, R6은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄)을 나타내고,
R2는 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
R3은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타내며,
R4는 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타내거나,
R2와 R4는 함께 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
G는 -CONR7-, -NR7CO-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -CH2NR7- 또는 -NR7CH2-를 나타내며(상기 기들 중, R7은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고, Cyc1은 C5∼7의 단일고리 탄소환, 또는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환을 나타냄),
Q는 C1∼4 알킬렌기 또는
기를 나타내며,
J1, J2, J3및 J4는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고(단, 질소 원자는 2개 이하임),
R5는,
(1) C1∼8 알킬기,
(2) 할로겐 원자,
(3) 니트로기,
(4) 시아노기,
(5) 트리플루오로메틸기,
(6) 트리플루오로메톡시기,
(7) 페닐기,
(8) 테트라졸릴기,
(9) -OR9기,
(10) -SR10기,
(11) -COOR11기,
(12) -NR12R13기,
(13) -CONR14R15기,
(14) -SO2NR16R17기,
(15) -NR18COR19기,
(16) -NR20SO2R21기,
(17) -SO2R22기, 또는
(18) -OP(O)(OR23)2기를 나타내며(상기 기 중, R9∼R18, R20및 R23은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나,
R12와 R13, R14와 R15, R16과 R17은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환(이 헤테로환은 C1∼8 알킬기, 수산기, 또는 아미노기에 의해 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고, R19및 R21은 각각 독립적으로 C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
R22는 수산기, C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
Cyc2는 C5∼7의 단일고리 탄소환, 또는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환을 나타냄),
단, Q가기를 나타내며, 또한 J2가 R5기에 의해 치환된 탄소 원자를 나타낼 때, G는를 나타내어도 좋고
(상기 기 중 U는 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
W는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,
R8과 J2에 결합한 R5는 함께 단일결합, 탄소 원자, 또는 질소 원자를 나타냄),
p는 0 또는 1∼5의 정수를 나타내고,
q는 4∼6의 정수를 나타내며,
r은 0 또는 1∼4의 정수를 나타내고,
s는 0 또는 1∼4의 정수를 나타내며,
는 단일결합 또는 이중결합을 나타냄]
2) 하기 화학식 I로 표시되는 카르복실산 유도체 화합물, 이의 전구약물체 또는 이의 비독성염 및
3) 이의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
[상기 식에서 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타냄]
발명의 상세한 설명
본 명세서 중, C1∼8 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이의 이성체기이다.
본 명세서 중, C1∼8 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시기 및 이의 이성체기이다.
본 명세서 중, C1∼4 알킬렌기란, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기 및 이의 이성체기이다.
본 명세서 중, 할로겐 원자란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
본 명세서 중, C5∼7의 단일고리 탄소환이란, C5∼7의 단일고리 탄소환아릴 또는 이들이 일부 포화된 것을 나타낸다. 예컨대, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 벤젠 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환이란, 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환아릴 또는 이들이 일부 포화된 것을 나타낸다. 예컨대, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 프라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸, 디히드로티오디아졸, 테트라히드로티오디아졸, 테트라히드로옥사디아진, 테트라히드로티아디아진, 테트라히드로옥사아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 테트라히드로티아아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린고리 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 복소환이란, 1∼2개의 질소 원자 및/또는 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 복소환아릴, 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 것이 있다. 예컨대, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 테트라히드로티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸, 디히드로티오디아졸, 테트라히드로티오디아졸, 테트라히드로옥사디아진, 테트라히드로티아디아진, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체를 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기에는 직쇄인 것과 분지쇄인 것이 포함된다. 더욱이, 이중결합, 고리, 축합고리에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 의해 비독성 염으로 변환된다.
본 명세서에 있어서, 비독성의 염으로서는, 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, 아민염, 산부가염 등을 들 수 있다.
염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
산부가염은 비독성이면서 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산부가염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 벤조산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 공지의 방법에 의해 용매화물로 변환될 수도 있다.
용매화물염은 비독성이면서 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물염으로서는, 예컨대 물, 알코올계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와 같은 용매화물염을 들 수 있다.
본 발명의 전구약물체로서는, 생물학적 이용율 및 생체막 투과성이 개선된 것이 바람직하다. 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 카르복실기를 갖기 때문에, 전구약물체로서는 생체 내에서 절단되어 카르복실기로 변환된 것 또는 생체 내에서 산화되어 카르복실기로 변환된 것을 들 수 있다.
생체 내에서 절단되어, 카르복실기로 변환된 것으로서는, 카르복실산에스테르 유도체, 카르복실산아미드 유도체를 들 수 있다.
생체 내에서 산화되어, 카르복실기로 변환되는 것으로서는, 알코올 유도체를 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물의 전구약물체로서는, 구체적으로는하기 화학식 IA로 표시되는 화합물,
[상기 식에서 R24는 C1∼8 알킬기 또는 1∼2개의 수산기 또는 아미노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타냄]
하기 화학식 IB로 표시되는 화합물,
[상기 식에서 R25및 R26은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기 또는 1∼2개의 수산기 또는 아미노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타냄]
하기 화학식 IC로 표시되는 화합물,
[상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타냄]
하기 화학식 ID로 표시되는 화합물
[상기 식에서 t는 0 또는 1∼3의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타냄]
을 들 수 있다.
화학식 I 중, p는 O 또는 1이 바람직하고, 특히 0이 바람직하다.
화학식 I 중, R1은 C1∼8 알킬기 또는 C1∼8 알콕시기가 바람직하고, 특히 메틸기 또는 메톡시기가 바람직하다.
화학식 I 중, A고리로서는, C5∼7의 단일고리 탄소환, 또는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환이 바람직하고, 특히 벤젠고리 또는 티오펜고리가 바람직하다.
화학식 I 중, q는 5 또는 6이 바람직하고, 특히 5가 바람직하다.
화학식 I 중, E는 -O-, -S- 또는 -NR6-이 바람직하고, 특히 -O-가 바람직하다.
화학식 I 중, r은 0 또는 1이 바람직하고, 특히 0이 바람직하다.
화학식 I 중, R2는 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기 또는 할로겐 원자가 바람직하고, 특히 메틸기, 메톡시기 또는 불소 원자가 바람직하다.
화학식 I 중, R3은 수소 원자가 바람직하다.
화학식 I 중, R4는 수소 원자가 바람직하다.
화학식 I 중, G는 -CONR7-, -NR7CO-, -NR7SO2-, -CH2NR7- 또는 -NR7CH2-가 바람직하다. 특히 -CONR7-, -NR7CO-, -CH2NR7- 또는 -NR7CH2-가 바람직하다.
화학식 I 중, R7은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기가 바람직하고, 특히 수소 원자가 바람직하다.
화학식 I 중, Q는 C1∼4 알킬렌기 또는
가 바람직하다. 특히 메틸렌기, 에틸렌기, 페닐렌기, 피리디닐렌기가 바람직하다.
화학식 I 중, J1, J2, J3및 J4는 탄소 원자 또는 질소 원자가 바람직하고, 특히 전부 탄소 원자이거나 또는 J1이 질소 원자를 나타내며, 또한 J2, J3및 J4가 탄소 원자를 나타내는 것이 바람직하다.
화학식 I 중, s는 0 또는 1이 바람직하고, 특히 1이 바람직하다.
화학식 I 중, R5는 할로겐 원자 또는 -COOR11이 바람직하고, 특히 염소 원자 또는 -COOH기가 바람직하다. 또한 R5는 J4에 결합하는 것이 바람직하다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 중, 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4, 화학식 I-5, 화학식 I-6 또는 화학식 I-7로 표시되는 카르복실산 유도체 화합물, 이의 전구약물체 또는 이의 비독성염을 들 수 있다.
상기 식에서 R2, r, R5또는 s는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R2, r, R5또는 s는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R2, r, R5또는 s는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R2, r, R5또는 s는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R2, r 또는 R7은 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R2, r 또는 R7은 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R2, r 또는 R7은 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명의 구체적인 화합물로서는, 표 1∼표 7로 표시되는 화합물, 실시예의 화합물, 이의 전구약물체 또는 이의 비독성염을 들 수 있다.
[본 발명의 화합물의 제조 방법]
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 중, Q 중의 R5기가 모두 -NH2를 나타내지 않는 화합물, 즉 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물은 하기 화학식 IA-a로 표시되는 화합물을 가수분해 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 Qa는 Q와 동일한 의미를 나타낸다. 단, Q 중의 R5기가 모두 -NH2를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
가수분해 반응은 공지되어 있으며, 예컨대, 알칼리 조건 하 또는 산성 조건 하에 따른 가수분해 반응을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
알칼리 조건 하에 따른 가수분해 반응은, 예컨대, 유기용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 또는 이들 혼합물을 이용하여 0∼40℃의 온도로 행해진다.
산성 조건 하에서의 가수분해 반응은, 예컨대, 유기용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 또는 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 중, 적어도 하나의 R5기가 -NH2를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-b로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 I-a로 표시되는 화합물에 있어서, Q 중의 적어도 하나의 R5기가 -NO2를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-a-1으로 표시되는 화합물을 환원 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 Qb는 Q와 동일한 의미를 나타낸다. 단, Q 중의 적어도 하나의 R5기는 -NH2를 나타내는 것으로 하고, 다른 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 Qa-1은 Q와 동일한 의미를 나타낸다. 단, Q 중의 적어도 하나의 R5기는 -NO2를 나타내는 것으로 하고, 다른 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
니트로기의 환원 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 가수소분해 반응 및 유기금속을 이용한 환원 반응에 의해 행해진다.
가수소분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 불활성 용매[에테르계(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(예컨대, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(예컨대, 아세토니트릴 등), 아미드계(예컨대, 디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들중 2 이상의 혼합 용매 등] 중, 수소화 촉매(예컨대, 팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 니켈, 라니-니켈, 염화루테늄 등)의 존재 하, 무기산(예컨대, 염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플오로붕산 등) 또는 유기산(예컨대, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄 존재 하, 0∼200℃의 온도로 행해진다. 산을 이용하는 경우에는, 그 염을 이용하여도 좋다.
유기금속을 이용한 환원 반응, 예컨대, 물에 혼화하는 용매(에탄올, 메탄올 등) 중, 염산 수용액의 존재 하 또는 비존재 하, 유기금속(아연, 철, 주석, 염화주석, 염화철 등)을 이용하여 50∼150℃의 온도로 행해진다.
(A) 화학식 IA로 표시되는 전구약물체는 이하에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IA로 표시되는 화합물에 있어서, Q 중의 R5기가 모두 -NH2를 나타내지 않는 화합물, 즉 상기한 화학식 IA-a로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 (1)∼(7)의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(1) 화학식 IA-a로 표시되는 화합물 중, G가 -CONR7-을 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IA-a-1로 표시되는 화합물은, 이하의 (a) 또는 (b)의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
(1-a) 화학식 IA-a-1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 아미드화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
아미드화 반응은 공지되어 있으며, 예컨대,
(1) 산할라이드를 이용하는 방법,
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법,
(3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 산할라이드화제(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산할라이드를 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하, 아민과 불활성 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼40℃의 온도에서 행해진다. 또한, 유기용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여 산할라이드와 0∼40℃의 온도에서 행할 수도 있다.
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하, 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등), 또는 산 유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와, 0∼40℃에서 반응시켜, 얻어진 혼합 산무수물을 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 아민과 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산과 아민을, 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 또는 무용매로, 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 환상 무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA) 등)을 이용하여, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 이용하거나 이용하지 않고서 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하, 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
(1-b) 화학식 IA-a-1로 표시되는 화합물 중, R7이 수소 원자를 나타내지 않는 화합물, 즉, 하기 화학식 IA-a-1-1로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 IA-a-1로 표시되는 화합물 중, R7이 수소 원자인 화합물, 즉 하기 화학식 IA-a-1-2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R7-1은 R7과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 수소 원자를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 X는 할로겐 원자를 나타내고, 다른 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 공지되어 있으며, 예컨대, 유기용매(디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리(수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등) 존재 하, 20∼150℃의 온도에서 행해진다.
(2) 화학식 IA-a로 표시되는 화합물 중, G가 -NR7CO-를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IA-a-2로 표시되는 화합물은 이하의 (c) 또는 (d)의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
(2-c) 화학식 IA-a-2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 V로 표시되는 화합물과 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물을 아미드화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
아미드화 반응은 상기한 방법에 의해 행해진다.
(2-d) 화학식 IA-a-2로 표시되는 화합물 중, R7이 수소 원자를 나타내지 않는 화합물, 즉, 하기 화학식 IA-a-2-1로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 IA-a-2로 표시되는 화합물 중, R7이 수소 원자인 화합물, 즉 하기 화학식 IA-a-2-2로 표시되는 화합물과 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 상기한 화학식 IA-a-1-2와 화학식 IV와의 반응과 동일한 방법에 의해 행해진다.
(3) 화학식 IA-a로 표시되는 화합물 중, G가 -CH2NR7-를 나타내는 화합물,즉, 하기 화학식 IA-a-3으로 표시되는 화합물은 이하의 (e), (f), (j) 또는 (k)의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
(3-e) 화학식 IA-a-3으로 표시되는 화합물은 화학식 VII로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
환원적 아미노화 반응은 공지되어 있으며, 예컨대, 유기용매(디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 아세트산 및 이들 혼합물 등) 중, 환원제(수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등)의 존재 하, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(3-f) 화학식 IA-a-3으로 표시되는 화합물 중, R7이 수소 원자를 나타내지않는 화합물, 즉 하기 화학식 IA-a-3-2로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 R7이 수소 원자인 화합물, 즉 하기 화학식 IA-a-3-1로 표시되는 화합물과 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 상기한 화학식 IA-a-1-2와 화학식 IV와의 반응과 동일한 방법에 의해 행해진다.
(3-j) 화학식 IA-a-3으로 표시되는 화합물 중, R7이 수소 원자를 나타내고, 또한 Qa가 메틸렌기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IA-a-3-3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 반응시켜, 아미노 보호기의 탈보호 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R27은 벤질옥시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기를 나타내고, 다른 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 공지되어 있으며, 불활성 유기용매(테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 디메톡시에탄, 헥산, 시클로헥산, 헥사메틸포스포라미드, 디메틸인다졸리디온, 이들 혼합용매 등) 중, 요오드화 알칼리 금속(요오드화리튬, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 염기(n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬, 디이소프로필아미노리튬, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 리튬헥사메틸디실라지드 등)의 존재 하, -70∼20℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
아미노기의 보호기가 벤질옥시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기인 경우의 탈보호 반응은 상기한 산성 조건 하에서의 가수분해 반응 또는 가수소분해 반응과 동일하게 하여 행해진다.
(3-k) 화학식 IA-a-3으로 표시되는 화합물 중, R7이 수소 원자를 나타내고, 또한 Qa가 에틸렌기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IA-a-3-4로 표시되는 화합물은 하기 화학식 XV로 표시되는 화합물과 하기 화학식 XVI로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 공지되어 있으며, 유기용매(메탄올, 에탄올 등) 중, 0∼20℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(4) 화학식 IA-a로 표시되는 화합물 중, G가 -NR7CH2-를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IA-a-4로 표시되는 화합물은 이하의 (g), (h), (m) 또는 (n)의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
(4-g) 화학식 IA-a-4로 표시되는 화합물은 화학식 V로 표시되는 화합물과 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 환원적 아미노화 반응은 상기한 방법에 의해 행해진다.
(4-h) 화학식 IA-a-4로 표시되는 화합물 중, R7이 수소 원자를 나타내지 않는 화합물, 즉, 하기 화학식 IA-a-4-2로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 R7이 수소 원자를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IA-a-4-1로 표시되는 화합물과 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 상기한 화학식 IA-a-1-2와 화학식 IV와의 반응과 동일한 방법에 의해 행해진다.
(4-m) 화학식 IA-a-4로 표시되는 화합물 중, R7이 수소 원자를 나타내고, 또한 Qa가 메틸렌기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IA-a-4-3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 V-1로 표시되는 화합물과 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 반응시켜, 아미노 보호기를 탈보호 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 상기한 화학식 XIII과 화학식 XIV와의 반응과 동일한 방법에 의해 행해진다.
(4-n) 화학식 IA-a-4로 표시되는 화합물 중, R7이 수소 원자를 나타내고, 또한 Qa가 에틸렌기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IA-a-4-4로 표시되는 화합물은 하기 화학식 V-2로 표시되는 화합물과 화학식 XV로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 상기한 화학식 XV와 화학식 XV와의 반응과 동일한 방법에 의해 행해진다.
(5) 화학식 IA-a로 표시되는 화합물 중, G가 -NR7SO2-를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IA-a-5로 표시되는 화합물은 화학식 V로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물을 술폰아미드화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
술폰아미드화 반응은 공지되어 있으며, 예컨대, 술포닐할로겐화물을 3급 아민(이소프로필에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하, 아민과 불활성 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(6) 화학식 IA-a로 표시되는 화합물 중, G가 -SO2NR7-를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IA-a-6으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Xa로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 화합물을 술폰아미드화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
술폰아미드화 반응은 상기한 방법에 의해 행해진다.
(7) 화학식 IA-a로 표시되는 화합물 중, Q가
(상기 식에서 R5-a는 R5와 동일한 의미를 나타낸다. 단, 모두 -NH2를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타냄)
를 나타내고, J2가 R5기에 의해 치환된 탄소 원자를 나타내며, 또한 G가
(상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타냄)
를 나타내고, R5와 R8이 함께 단일결합을 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 IA-a-7로 표시되는 화합물은 화학식 II로 표시되는 화합물과 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물을 아미드화 반응으로 처리하고, 추가로 고리화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
아미드화 반응은 상기한 방법에 의해 행해진다.
이 고리화 반응은 공지되어 있으며, 예컨대, 유기용매(톨루엔, 벤젠 등) 중, 촉매(p-톨루엔술폰산, 피리디늄 p-톨루엔술폰산 등) 존재 하, 20∼150℃의 온도에서 행해진다.
화학식 IA로 표시되는 본 발명의 화합물 중, Qa기 중의 적어도 하나의 R5기가 -NH2를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IA-b로 표시되는 화합물은 상기한 (1)∼(7)의 방법에 의해 제조한 화학식 IA-a로 표시되는 화합물 중, Qa기 중의 적어도하나의 R5기가 -NO2를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IAa-1로 표시되는 화합물을 환원 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
니트로기의 환원 반응은 상기한 방법에 의해 행해진다.
(B) 화학식 IB로 표시되는 전구약물체는 이하에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IB로 표시되는 화합물 중, Q 중의 R5기가 모두 -NH2를 나타내지 않는 화합물, 즉 화학식 IB-a로 표시되는 화합물은 카르복실산에스테르(-COOR24) 대신에 카르복실산아미드(-CONR25R26)인 화합물을 이용하여, 상기한 (1)∼(7)의 방법과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 IB로 표시되는 본 발명의 화합물 중, Q 중의 적어도 하나의 R5기가 -NH2를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IB-b로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 IB-a로 표시되는 화합물 중, Qa기 중의 적어도 하나의 R5기가 -NO2를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 IB-a-1로 표시되는 화합물을 환원 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
니트로기의 환원 반응은 상기한 방법에 의해 행해진다.
화학식 IB로 표시되는 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물과 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물을 아미드화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
아미드화 반응은 상기한 방법에 의해 행해진다.
(C) 화학식 IC로 표시되는 전구약물체는 화학식 IA로 표시되는 화합물을 환원 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
카르복실산에스테르의 알코올로의 환원 반응은 공지되어 있으며, 예컨대, 유기용매(테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 이들 혼합물) 또는 그 수용액 중, 환원제(수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 보란·디메틸술피드 착체 등) 존재 하, -20∼60℃의 온도에서 행해진다.
(D) 화학식 ID로 표시되는 전구약물체는 이하에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 ID로 표시되는 화합물 중, Q 중의 R5기가 모두 -NH2를 나타내지 않는 화합물, 즉 하기 화학식 ID-a로 표시되는 화합물은 카르복실산에스테르(-COOR24) 대신에 산무수물(-COOCO-)인 화합물을 이용하여 상기한 (1)∼(7)의 방법과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 ID로 표시되는 본 발명의 화합물 중, Q 중의 적어도 하나의 R5기가 -NH2를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 ID-b로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 ID-a로 표시되는 화합물 중, 적어도 하나의 R5기가 -NO2를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 ID-a-1로 표시되는 화합물을 환원 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R5-b는 R5와 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나가 -NH2를 나타내는 것으로 하고, 다른 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R5-a-1은 R5와 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나가 -NO2를 나타내는 것으로 하고, 다른 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
니트로기의 환원 반응은 상기한 방법에 의해 행해진다.
화학식 ID로 표시되는 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물 중, Q가
(모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타냄)
를 나타내고, J4가 탄소 원자를 나타내며, 또한 J4에 COOH가 결합한 화합물, 즉, 화학식 I-D-1로 표시되는 화합물을 탈수 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
모든 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 탈수 반응은 공지되어 있으며, 예컨대, 유기용매(톨루엔, 벤젠 등) 중, 탈수제(5산화2인, 옥시염화인, 무수아세트산 등) 존재 하 또는 비존재 하, 50∼150℃의 온도에서 행해진다.
출발 원료로서 이용하는 화학식 II, III, IV, V, V-1, V-2, VI, VII, VIII, IX, Xa, XI, XII, XIII, XIV, XV 및 XVI으로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있거나 또는 시판되고 있는 화합물이다. 예컨대, 본 명세서 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고,몇 개의 반응이 종료된 후에 행하여도 좋다.
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 부분, TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다. NMR 부분에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
참고예 1
메틸3-[4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로파노에이트
5-페닐펜타놀(3.7 ㎖), 메틸3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(3.6 g), 트리페닐포스핀(5.77 g), 디클로로메탄(200 ㎖)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(5.55 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸에테르를 가하여, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 더욱이, 잔류물에 헥산:디에틸에테르=1:1 혼합 용액(200 ㎖)을 가하여, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→4:1)에 의해 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(6.16 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.32-7.06(m, 7H), 6.84-6.77(m, 2H), 3.92(t, J=6.6Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 2.89(t, J=7.6Hz, 2H), 2.68-2.55(m, 4H), 1.87-1.41(m, 6H).
참고예 2
3-[4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로판산
참고예 1에서 제조한 화합물(12 g)의 메탄올(60 ㎖)과 테트라히드로푸란(80 ㎖) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(40 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 환류시켰다. 반응 혼합물에 빙냉하, 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(11.32 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.31-7.09(m, 7H), 6.85-6.78(m, 2H), 3.92(t, J=6.6Hz, 2H), 2.90(t, J=7.6Hz, 2H), 2.64(t, J=7.6Hz, 4H), 1.87-1.42(m, 6H).
참고예 3
3-[4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로파노일클로리드
참고예 2에서 제조한 화합물(151 ㎎)의 디클로로메탄(1 ㎖) 용액에 디메틸포름아미드를 1방울 가하였다. 추가로, 혼합물에 빙냉하, 옥살릴클로라이드(0.13 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여,표제 화합물(167 ㎎)을 얻었다.
실시예 1
메틸2-메톡시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
메틸2-메톡시-5-아미노벤조에이트(89 ㎎)의 디클로로메탄(1 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.1 ㎖)과 참고예 3에서 제조한 화합물(167 ㎎)의 디클로로메탄(1 ㎖) 용액을 순차로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(197 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.73-7.67(m, 2H), 7.31-7.11(m, 7H), 6.99-6.80(m, 4H), 3.95-3.87(m, 8H), 2.98(t, J=7.5Hz, 2H), 2.68-2.56(m, 4H), 1.87-1.45(m, 6H).
실시예 1(1)∼1(5)
메틸2-메톡시-5-아미노벤조에이트 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여실시예 1과 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 1(1)
메틸2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.20(s, 1H), 8.12(d, J=2.7Hz, 1H), 7.73(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.48(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 5H), 7.12(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 3.90(t, J=6.6Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 2.84(t, J=7.5Hz, 2H), 2.59(t, J=7.5Hz, 4H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.50-1.40(m, 2H).
실시예 1(2)
메틸2-브로모-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.84(d,, J=2.2Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50(dd,J=8.4, 2.2Hz, 1H), 7.32-7.10(m, 8H), 6.85-6.78(m, 2H), 3.92(t, J=6.6Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 2.98(t, J=7.2Hz, 2H), 2.68-2.58(m, 4H), 1.87-1.41(m, 6H).
실시예 1(3)
메틸2-메톡시카르보닐-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.77-7.64(m, 3H), 7.52(s, 1H), 7.32-7.08(m, 7H), 6.84-6.77(m, 2H), 3.94-3.86(m, 8H), 2.97(t, J=7.2Hz, 2H), 2.63(t, J=7.2Hz, 4H), 1.87-1.41(m, 6H).
실시예 1(4)
메틸3-메톡시카르보닐-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.40(t, J=1.5Hz, 1H), 8.31(d, J=1.5Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.31-7.25(m, 2H), 7.20-7.11(m, 5H), 6.84-6.79(m, 2H), 3.94-3.90(m, 8H), 3.00(t, J=7.5Hz, 2H), 2.69-2.61(m, 4H), 1.85-1.66(m, 4H), 1.55-1.44(m, 2H).
실시예 1(5)
메틸2-메틸티오-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.95(d, J=2.4Hz, 1H), 7.70(dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 7.30-7.10(m, 9H), 6.82(d, J=8.4Hz, 2H), 3.92(t, J=6.6Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.99(t, J=7.5Hz, 2H), 2.66-2.59(m, 4H), 2.44(s, 3H), 1.85-1.60(m, 4H), 1.60-1.40(m, 2H).
실시예 2
2-메톡시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
실시예 1에서 제조한 화합물(190 ㎎)의 메탄올(1 ㎖)과 테트라히드로푸란(1.5 ㎖) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 가하여, 석출된 고체를 여과하고, 고체를 물로 세정하여, 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(173 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.75-12.40(br, 1H), 9.84(s, 1H), 7.86(d, J=2.6Hz, 1H), 7.66(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 7.28-7.01(m, 8H), 6.79(d, J=8.6Hz, 2H), 3.88(t, J=6.4Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 2.81(t, J=7.4Hz, 2H), 2.56(t, J=7.6Hz, 4H), 1.76-1.31(m, 6H).
실시예 2(1)∼2(5)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 1(l)∼1(5)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 2(1)
2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.35(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.07(d, J=2.7Hz, 1H), 7.71(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.44(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 5H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 3.90(t, J=6.6Hz, 2H), 2.84(t, J=7.5Hz, 2H), 2.59(t, J=7.5Hz, 4H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.50-1.35(m, 2H).
실시예 2(2)
2-브로모-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.13(s, 1H), 8.02(d, J=1.5Hz, 1H), 7.63-7.57(m, 2H), 7.27-7.09(m, 7H), 6.79(d, J=8.4Hz, 2H), 3.87(t, J=6.6Hz, 2H), 2.81(t, J=7.5Hz, 2H), 2.56(t, J=7.5Hz, 4H), 1.74-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 2(3)
2-카르복시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.23(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.72-7.65(m, 2H), 7.27-7.07(m, 7H), 6.79(d, J=8.4Hz, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82(t, J=7.5Hz, 2H), 2.62-2.54(m, 4H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 2(4)
3-카르복시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.24(s, 1H), 8.40(d, J=1.5Hz, 2H), 8.12(t, J=1.5Hz, 1H), 7.27-7.11(m, 7H), 6.82-6.77(m, 2H), 3.87(t, J=6.6Hz, 2H), 2.83(t, J=7.5Hz, 2H), 2.62-2.53(m, 4H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.43-1.33(m, 2H).
실시예 2(5)
2-메틸티오-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.00(s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.17(d, J=2.4Hz, 1H), 7.77(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 5H), 7.12(d, J=8.7Hz, 2H), 6.81(d, J=8.7Hz, 2H), 3.90(t, J=6.6Hz, 2H), 2.83(t, J=7.5Hz, 2H), 2.60-2.40(m, 4H), 2.37(s, 3H), 1.80-1.60(m, 4H), 1.50-1.40(m, 2H).
실시예 3
3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
메틸2-메톡시-5-아미노벤조에이트 대신에 메틸3-아미노벤조에이트를 이용하여 실시예 1→실시예 2와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.04-12.80(br, 1H), 10.05(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.79(d, J=7.8Hz, 1H), 7.58(d, J=7.8Hz, 1H), 7.38(t, J=7.8Hz, 1H), 7.28-7.10(m, 7H), 6.79(d, J=8.4Hz, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82(t, J=7.6Hz, 2H), 2.56(t, J=7.6Hz, 4H), 1.76-1.30(m, 6H).
실시예 3(1)∼3(6)
메틸3-아미노벤조에이트 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여, 실시예 3과 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 3(1)
3-[N-(피리딘-2-일)메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산·염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.66(d, J=5.2Hz, 1H), 8.26-8.12(br, 1H), 7.88-7.82(m, 2H), 7.68-7.45(m, 4H), 7.28-7.09(m, 5H), 6.93(d, J=8.8Hz, 2H), 6.73(d, J=8.8Hz, 2H), 5.10(s, 2H), 3.86(t, J=6.4Hz, 2H), 2.78-2.67(m, 2H), 2.56(t, J=7.6Hz, 2H), 2.43-2.26(br, 2H), 1.75-1.30(m, 6H).
실시예 3(2)
3-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.24(s, 1H), 8.03-7.99(m, 2H), 7.53(t, J=1.8Hz, 1H), 7.27-7.10(m, 7H), 6.79(d, J=8.4Hz, 2H), 3.87(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82(t, J=7.8Hz, 2H), 2.61-2.54(m, 4H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 3(3)
2-(모르폴린-4-일)-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.10(s, 1H), 8.18(d, J=2.4Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.62(d, J=8.7Hz, 1H), 7.27-7.10(m, 7H), 6.82-6.77(m, 2H), 3.88(t,J=6.6Hz, 2H), 3.78-3.75(m, 4H),3.02-2.99(m, 4H), 2.82(t, J=7.5Hz, 2H), 2.56(t, J=7.5Hz, 4H), 1.76-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 3(4)
2-(피롤리딘-1-일)-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 9.86(s, 1H), 7.92(d, J=2.4Hz, 1H), 7.66(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.27-7.09(m, 8H), 6.79(d, J=9.0Hz, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 3.15(t, J=6.6Hz, 4H), 2.81(t, J=7.5Hz, 2H), 2.59-2.52(m, 4H), 1.92(t, J=6.6Hz, 4H), 1.74-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 3(5)
6-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]피리딘-2-카르복실산
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.76(s, 1H), 8.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.94-7.88(m, 1H), 7.71(dd, J=7.5Hz, 0.9Hz, 1H), 7.27-7.10(m, 7H), 6.81-6.77(m, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.81(t, J=8.1Hz, 2H)2.66(t, J=8.1Hz, 2H), 2.56(t, J=7.5Hz, 2H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 3(6)
2-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]피리딘-4-카르복실산
TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.67(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.43(dd, J=5.1Hz, 0.6Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.27-7.09(m, 7H), 6.82-6.77(m, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.81(t, J=7.2Hz, 2H), 2.66(t, J=7.2Hz, 2H), 2.56(t, J=8.4Hz, 2H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 4
4-클로로-3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
참고예 3에서 제조한 화합물(249 ㎎)의 디옥산(2 ㎖) 용액에 3-아미노-4-클로로벤조산(171 ㎎), 피리딘(0.07 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 환류시켰다. 반응 혼합물에 1N 염산을 가하여, 석출된 고체를 여과하고, 물로 세정하여, 건조시켜, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(342 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.30-13.05(br, 1H), 9.58(s, 1H), 8.26(d, J=2.0Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 1H), 7.29-7.12(m, 7H), 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 3.89(t, J=6.4Hz, 2H), 2.84(t, J=6.6Hz, 2H), 2.70-2.53(m, 4H), 1.76-1.31(m, 6H).
실시예 4(1)∼4(10)
3-아미노-4-클로로벤조산 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여, 실시예 4와 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 4(1)
4-메톡시-3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.74-12.52(br, 1H), 9.16(s, 1H), 8.55(d, J=2.0Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.28-7.06(m, 8H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 3.92-3.86(m, 5H), 2.81(t, J=7.0Hz, 2H), 2.69-2.53(m, 4H), 1.77-1.31(m, 6H).
실시예 4(2)
2-히드록시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 9.82(s, 1H), 8.06(d, J=2.6Hz, 1H), 7.62(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.28-7.08(m, 7H), 6.87(d, J=8.8Hz, 1H), 6.79(d, J=8.6Hz, 2H), 3.89(t, J=6.4Hz, 2H), 2.81(t, J=7.4Hz, 2H), 2.60-2.51(m, 4H), 1.76-1.31(m, 6H).
실시예 4(3)
2-메틸-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.96-12.56(br, 1H), 9.93(s, 1H), 8.04(d, J=2.2Hz, 1H), 7.64(dd, J=8.2, 2.2Hz, 1H), 7.28-7.09(m, 8H), 6.79(d, J=8.6Hz, 2H), 3.88(t, J=6.4Hz, 2H), 2.81(t, J=7.4Hz, 2H), 2.60-2.53(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.76-1.30(m, 6H).
실시예 4(4)
2-플루오로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.38-13.08(br, 1H), 10.05(s, 1H), 8.10(dd, J=6.8, 2.8Hz, 1H), 7.80-7.72(m, 1H), 7.28-7.09(m, 8H), 6.79(d, J=8.6Hz, 2H), 3.88(t,J=6.4Hz, 2H), 2.82(t, J=7.1Hz, 2H), 2.60-2.53(m, 4H), 1.76-1.31(m, 6H).
실시예 4(5)
2-클로로-3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.64-13.18(br, 1H), 9.55(s, 1H), 7.74(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.49(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.35(t, J=7.8Hz, 1H), 7.29-7.10(m, 7H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 3.89(t, J=6.4Hz, 2H), 2.83(t, J=6.9Hz, 2H), 2.68-2.53(m, 4H), 1.77-1.32(m, 6H).
실시예 4(6)
2-니트로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.54(s, 1H), 8.01(d, J=8.7Hz, 1H), 7.96(d, J=2.4Hz,1H), 7.81(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.27-7.10(m, 7H), 6.82-6.77(m, 2H), 3.87(t, J=6.6Hz, 2H), 2.83(t, J=7.5Hz, 2H), 2.63(t, J=7.5Hz, 2H), 2.56(t, J=7.5Hz, 2H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.44-1.33(m, 2H).
실시예 4(7)
2-(N,N-디에틸아미노)-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=13:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.30(s, 1H), 8.31(d, J=2.7Hz, 1H), 8.00(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.73(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 5H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 6.82(d, J=8.4Hz, 2H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 3.36(t, J=6.6Hz, 2H), 3.34(t, J=6.6Hz, 2H), 2,90-2.80(m, 2H), 2.60(q, J=7.5Hz, 4H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.50-1.35(m, 2H), 0.92(t, J=7.5Hz, 6H).
실시예 4(8)
2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.11(s, 1H), 8.18(d, J=2.7Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 7.60(d, J=8.7Hz, 1H), 7.27-7.10(m, 7H), 6.82-6.77(m, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 3.77-3.68(m, 2H), 2.95(d, J=10.8Hz, 2H), 2.82(t, J=7.5Hz, 2H), 2.66(t, J=10.8Hz, 2H), 2.56(t, J=7.5Hz, 4H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H), 1.12(d, J=6.0Hz, 6H).
실시예 4(9)
2-(N-아세틸아미노)-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.86(s, 1H), 9.96(s, 1H), 8.31(d, J=9.0Hz, 1H),8.24(d, J=2.7Hz, 1H), 7.69(dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H), 7.27-7.09(m, 7H), 6.79(d, J=8.4Hz, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.81(t, J=7.5Hz, 2H), 2.59-2.49(m, 4H), 2.08(s, 3H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 4(10)
2-(N,N-디메틸아미노)-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.33(s, 1H), 8.25(d, J=2.7Hz, 1H), 7.94(dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H), 7.81(d, J=9.0Hz, 1H), 7.27-7.10(m, 7H), 6.81-6.77(m, 2H), 3.87(t, J=6.6Hz, 2H), 2.96(s, 6H), 2.82(t, J=7.8Hz, 2H), 2.61-2.53(m, 4H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.43-1.33(m, 2H).
실시예 5
메틸4-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]피리딘-2-카르복실레이트
참고예 2에서 제조한 화합물(289 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.27 ㎖)을 가하였다. 빙냉하에서 혼합물에 클로로포름산에틸(0.09 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후, 혼합물에 메틸4-아미노피리딘-2-카르복실레이트(145 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 2일간 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로 세정하여, 여과하였다. 여과액을 농축하여, 조생성물인 본 발명의 화합물(494 ㎎)을 얻었다. 얻어진 화합물은 추가로 정제하지 않고, 다음 반응에 이용하였다.
실시예 6
4-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]피리딘-2-카르복실산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 5에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.11(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.51(s, 1H), 8.49(d, J=5.4Hz, 1H), 8.23(d, J=2.1Hz, 1H), 7.76(dd, J=5.4Hz, 2.1Hz, 1H), 7.27-7.10(m, 7H), 6.79(d, J=8.4Hz, 2H), 3.87(t, J=6.6Hz, 2H), 2.83(t, J=7.5Hz, 2H), 2.63(t, J=7.5Hz, 2H), 2.56(t, J=7.5Hz, 2H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.44-1.33(m, 2H).
실시예 7
메틸2-클로로-5-[3-(2-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
3-[2-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로판산(342 ㎎), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드·염산염(288 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(153 ㎎), 디메틸포름아미드(5 ㎖)의 혼합물에 메틸2-클로로-5-아미노벤조에이트(265 ㎎)와 트리에틸아민(0.7 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물에 디메틸아미노피리딘(50 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(300 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.84(d, J=2.4Hz, 1H), 7.64(dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 7.36(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 5H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 6.45(d, J=2.4Hz, 1H), 6.39(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 3.93(t, J=6.6Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.95(t, J=7.2Hz, 2H), 2.64(t, J=7.5Hz, 2H), 2.62(t, J=7.5Hz, 2H), 1.85-1.45(m, 6H).
실시예 7(1)∼7(11)
메틸2-클로로-5-아미노벤조에이트 대신에 해당하는 아민 유도체를 3-[2-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로판산 대신에 해당하는 카르복실산 유도체를 이용하여, 실시예 7과 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 7(1)
메틸2-클로로-5-[3-(2-메틸-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.85(m, 1H), 7.65-7.15(m, 8H), 7.05-7.00(m, 1H), 6.75-6.60(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.95-3.85(m, 2H), 3.00-2.90(m, 2H), 2.70-2.50(m, 4H), 2.28(s, 3H), 1.85-1.60(m, 4H), 1.60-1.50(m, 2H).
실시예 7(2)
메틸2-클로로-5-[3-(2-플루오로-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.87(d, J=2.7Hz, 1H), 7.64(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.37(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.10(m, 6H), 6.65-6.55(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.90(t, J=6.6Hz, 2H), 3.05-2.95(m, 2H), 2.66-2.60(m, 4H), 1.90-1.50(m, 6H).
실시예 7(3)
메틸2-메톡시카르보닐-5-[3-(2-메틸-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.77-7.66(m, 3H), 7.31-7.15(m, 6H), 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 6.71(d, J=2.7Hz, 1H), 6.66(dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 3.93-3.87(m, 8H), 2.98(t, J=7.5Hz, 2H), 2.64(t, J=7.5Hz, 2H), 2.60(t, J=7.5Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 1.84-1.64(m, 4H), 1.55-1.45(m, 2H).
실시예 7(4)
메틸2-메톡시카르보닐-5-[3-(2-플루오로-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.78-7.69(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.30-7.08(m, 6H), 6.61-6.56(m, 2H), 3.92-3.87(m, 8H), 2.99(t, J=7.5Hz, 2H), 2.67-2.61(m, 4H), 1.84-1.64(m, 4H), 1.54-1.44(m, 2H).
실시예 7(5)
메틸2-메톡시카르보닐-5-[3-(2-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.77-7.66(m, 3H), 7.39(bs, 1H), 7.31-7.15(m, 5H), 7.04(d, J=8.1Hz, 1H), 6.44(d, J=2.4Hz, 1H), 6.39(dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 3.92(t, J=6.6Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.79(s, 3H), 2.95(t, J=7.5Hz, 2H), 2.67-2.61(m, 4H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.56-1.45(m, 2H).
실시예 7(6)
메틸2-메톡시카르보닐-5-[3-(3-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.14(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.76-7.64(m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.30-7.15(m, 5H), 6.80-6.71(m, 3h), 3.97(t, J=6.6Hz, 2h), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3,80(s, 3H),2.98(t, J=7.5Hz, 2H), 2.67-2.60(m, 4H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.74-1.63(m, 2H), 1.54-1.44(m, 2H).
실시예 7(7)
메틸2-클로로-5-[3-(3-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 7(8)
메틸2-메톡시카르보닐-5-[3-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.76-7.64(m, 3H), 7.33-7.09(m, 8H), 6.84-6.79(m, 2H), 3.96-3.92(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 2.98(t, J=7.5Hz, 2H), 2.70-2.61(m, 4H), 1.82-1.78(m, 4H).
실시예 7(9)
메틸2-메톡시카르보닐-5-[3-(4-(6-페닐헥실옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=2:l);
NMR(CDCl3): δ 7.77-7.64(m, 3H), 7.31-7.09(m, 8H), 6.84-6.79(m, 2H), 3.93-3.87(m, 8H), 2.98(t, J=7.5Hz, 2H), 2.66-2.59(m, 4H), 1.81-1.61(m, 4H), 1.53-1.34(m, 4H).
실시예 7(10)
메틸2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸티오)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ7.86(d, J=2.7Hz, 1H), 7.61(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.37(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.05(m, 9H), 3.92(s, 3H), 3.01(t, J=7.5Hz, 2H), 2.88(t, J=7.5Hz, 2H), 2.64(t, J=7.5Hz, 2H), 2.59(t, J=7.5Hz, 2H), 1.70-1.40(m, 6H).
실시예 7(11)
메틸2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸아미노)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
TLC: Rf 0.42(디클로로메탄:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.84(d, J=2.7Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 7.36(d, J=8.7Hz, 1H), 7.31-7.16(m, 5H), 7.04-7.00(m, 3H), 6.57-6.52(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.08(t, J=6.9Hz, 2H), 2.93(t, J=7.5Hz, 2H), 2.65-2.58(m, 4H), 1.72-1.39(m, 6H).
실시예 8
2-클로로-5-[3-(2-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 7로 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.25(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.07(d, J=2.4Hz, 1H), 7.71(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.44(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.10(m, 5H), 7.01(d, J=8.4Hz, 1H), 6.49(d, J=2.4Hz, 1H), 6.40(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 3.91(t, J=6.3Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.85-2.70(m, 2H), 2.65-2.50(m, 4H), 1.80-1.60(m, 4H), 1.50-1.40(m, 2H).
실시예 8(1)∼8(11)
실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 실시예 7(1)∼7(11)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 8과 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 8(1)
2-클로로-5-[3-(2-메틸-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.35(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.08(d, J=2.7Hz, 1H), 7.72(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.45(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.10(m, 5H), 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 6.71(d, J=2.7Hz, 1H), 6.65(dd, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 3.89(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82(t, J=7.8Hz, 2H), 2.60-2.50(m, 4H), 2.26(s, 3H), 1.80-1.60(m, 4H), 1.50-1.40(m, 2H).
실시예 8(2)
메틸2-클로로-5-[3-(2-플루오로-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.35(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.06(d, J=2.7Hz, 1H), 7.70(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.44(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.10(m, 6H), 6.73(dd, J=2.7, 12.6Hz, 1H), 6.67(dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 3.92(t, J=6.3Hz, 2H), 2.85(t, J=7.2Hz, 2H), 2.59(t, J=7.5Hz, 4H), 1.80-1.60(m, 4H), 1.55-1.40(m, 2H).
실시예 8(3)
2-카르복시-5-[3-(2-메틸-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.23(s, lH), 7.84-7.83(m, 1H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.27-7.11(m, 5H), 7.02(d, J=8.1Hz, 1H), 6.69(d, J=2.4Hz, 1H), 6.63(dd, J=8.1,2.4Hz, 1H), 3.86(t, J=6.6Hz, 2H), 2.80(t, J=7.5Hz, 2H), 2.59-2.52(m, 4H), 2.24(s, 3H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.43-1.33(m, 2H).
실시예 8(4)
2-카르복시-5-[3-(2-플루오로-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.25(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.67(s, 2H), 7.27-7.11(m, 6H), 6.75-6.64(m, 2H), 3.90(t, J=6.6Hz, 2H), 2.83(t, J=7.5Hz, 2H), 2.62-2.54(m, 4H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.43-1.33(m, 2H).
실시예 8(5)
2-카르복시-5-[3-(2-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.19(s, 1H), 7.83(d, J=1.2Hz, 1H), 7.72-7.65(m, 2H), 7.28-7.11(m, 5H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 6.47(d, J=2.1Hz, 1H), 6.38(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 3.89(t, J=6.3Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 2.77(t, J=7.5Hz, 2H), 2.59-2.49(m, 4H), 1.74-1.55(m, 4H), 1.45-1.34(m, 2H).
실시예 8(6)
2-카르복시-5-[3-(3-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.24(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.27-7.11(m, 5H), 6.80(d, J=7.8Hz, 2H), 6.69(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 3.85(t,J=6.6Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 2.83(t, J=7.5Hz, 2H), 2.63-2.54(m, 4H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 8(7)
2-클로로-5-[3-(3-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.16(s, 1H), 8.08(d, J=2.7Hz, 1H), 7.72(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.45(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 5H), 6.83(d, J=2.1Hz, 1H), 6.82(d, J=8.1Hz, 1H), 6.71(dd, J=2.1, 8.1Hz, 1H), 3.88(t, J=6.3Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.90-2.80(m, 2H), 2.65-2.55(m, 4H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.50-1.40(m, 2H).
실시예 8(8)
2-카르복시-5-[3-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.23(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.71-7.65(m, 2H), 7.28-7.10(m, 7H), 6.80(d, J=8.7Hz, 2H), 3.91(t, J=6.0Hz, 2H), 2.82(t, J=7.5Hz, 2H), 2.62-2.57(m, 4H), 1.72-1.63(m, 4H).
실시예 8(9)
2-카르복시-5-[3-(4-(6-페닐헥실옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.23(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.26-7.10(m, 7H), 6.79(d, J=8.4Hz, 2H), 3.87(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82(t, J=7.5Hz, 2H), 2.62-2.52(m, 4H), 1.69-1.51(m, 4H), 1.45-1.25(m, 4H).
실시예 8(10)
2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸티오)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.35(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.07(d, J=2.7Hz, 1H),7.70(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.44(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 9H), 2.90(t, J=7.5Hz, 2H), 2.87(t, J=7.5Hz, 2H), 2,61(t, J=7.5Hz, 2H), 2.54(t, J=6.9Hz, 2H), 1.65-1.50(m, 4H), 1.45-1.35(m, 2H).
실시예 8(11)
2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸아미노)페닐)프로파노일아미노]벤조산·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.30(s, 1H), 8.06(d, J=2.7Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 7.42(d, J=8.7Hz, 1H), 7.33-7.11(m, 9H), 3.17(t, J=8.1Hz, 2H), 2.91(t, J=7.5Hz, 2H), 2.64(t, J=7.5Hz, 2H), 2.53(t, J=7.5Hz, 2H), l.67-1.50(m, 4H), 1.36-1.26(m, 2H).
실시예 9
3-[3-(4-(6-페닐헥실)페닐)프로파노일아미노]벤조산
메틸2-클로로-5-아미노벤조에이트 대신에 메틸3-아미노벤조에이트를, 3-[2-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로판산 대신에 3-[4-(6-페닐헥실)페닐]프로판산을 이용하여 실시예 7→실시예 8과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.05-12.72(br, 1H), 10.06(s, 1H), 8.20-8.19(m, 1H), 7.81-7.76(m, 1H), 7.61-7.55(m, 1H), 7.38(t, J=7.8Hz, 1H), 7.28-7.03(m, 9H), 2.86(t, J=7.4Hz, 2H), 2.63-2.45(m, 6H), 1.60-1.40(br, 4H), 1.33-1.20(br, 4H).
실시예 9(1)∼9(8)
메틸3-아미노벤조에이트 대신에 해당하는 아민 유도체를, 3-[4-(6-페닐헥실)페닐]프로판산 대신에 해당하는 카르복실산 유도체를 이용하여 실시예 9와 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 9(1)
3-[3-(4-(5-시클로헥실펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.90(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.19(t, J=1.6Hz, 1H),7.81-7.76(m, 1H), 7.60-7.55(m, 1H), 7.38(t, J=7.9Hz, 1H), 7.12(d, J=8.6Hz, 2H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 3.87(t, J=6.4Hz, 2H), 2.82(t, J=7.6Hz, 2H), 2.57(t, J=7.6Hz, 2H), 1.74-1.50(br, 7H), 1.40-1.02(m, 10H), 0.89-0.73(m, 2H).
실시예 9(2)
2-클로로-5-[3-(4-(4-(4-메틸페닐)부틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.30(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.07(d, J=2.7Hz, 1H), 7.71(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.43(d, J=8.7Hz, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(s, 4H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 3.91(m, 2H), 2.83(t, J=7.5Hz, 2H), 2.65-2.55(m, 4H), 2.25(s, 3H), 1.68(m, 4H).
실시예 9(3)
2-클로로-5-[3-(4-(4-(4-메톡시페닐)부틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.35(s, 1H), 10.14(s, 1H), 8.07(d, J=2.7Hz, 1H), 7.71(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.44(d, J=8.7Hz, 1H), 7.15-7.05(m, 4H), 6.85-6.80(m, 4H), 3.92(t, J=6.0Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.84(t, J=7.5Hz, 2H), 2.65-2.50(m, 4H), 1.70-1.65(m, 4H).
실시예 9(4)
2-카르복시-5-[3-(4-(4-(4-메톡시페닐)부틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올:아세트산=13:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.24(s, 1H), 7.84(d, J=2.7Hz, 1H), 7.75-7.65(m, 2H), 7.13(d, J=9.0Hz, 2H), 7.11(d, J=8.7Hz, 2H), 6.83(d, J=9.0Hz, 2H), 6.82(d, J=8.7Hz, 2H), 3.92(t, J=6.0Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.84(t, J=7.5Hz, 2H), 2.61(t, J=7.8Hz, 2H), 2.60-2.50(m, 2H), 1.70-1.65(m, 4H).
실시예 9(5)
2-클로로-5-[3-(2-메톡시-4-(5-(피리딘-4-일)펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.15(s, 1H), 8.44-8.41(m, 2H), 8.05(d, J=2.7Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 7.43(d, J=8.7Hz, 1H), 7.24-7.22(m, 2H), 7.13-7.07(m, 2H), 6.81-6.77(m, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.81(t, J=7.5Hz, 2H), 2.62-2.54(m, 4H), 1.74-1.57(m, 4H), 1.44-1.33(m, 2H).
실시예 9(6)
2,3-디클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.86-13.50(br, 1H), 10.28(s, 1H), 8.04(d, J=2.7Hz, 1H), 7.85(d, J=2.7Hz, 1H), 7.27-7.09(m, 7H), 6.79(d, J=8.7Hz, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.81(t, J=7.5Hz, 2H), 2.60-2.54(m, 4H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.44-1.38(m, 2H).
실시예 9(7)
2-메톡시-3-카르복시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.15-12.90(br, 2H), 10.08(s, 1H), 8.04(s, 2H), 7.27-7.09(m, 7H), 6.79(d, J=8.7Hz, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 2.81(t, J=7.5Hz, 2H), 2.59-2.52(m, 4H), 1.73-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 9(8)
2-니트로-5-[3-(3-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.56(s, 1H), 8.03(d, J=8.7Hz, 1H), 7.99(d, J=2.4Hz, 1H), 7.83(dd, J=2.4, 8.7Hz, 1h), 7.30-7.10(m, 5H), 6.84(d, J=1.8Hz, 1H), 6.83(d, J=8.1Hz, 1H), 6.71(dd, J=1.8, 8.1Hz, 1H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.95-2.80(m, 2H), 2.80-2.50(m, 4H), 1.80-1.60(m, 4H), 1.50-1.40(m, 2H).
실시예 10
2-클로로-3-[3-(4-(5-(티오펜-2-일)펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 3-[4-(5-(티오펜-2-일)펜틸옥시)페닐]프로판산을, 3-아미노-4-클로로벤조산 대신에 2-클로로-5-아미노벤조산을 이용하여 참고예 3→실시예 4와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.43-13.26(br, 1H), 10.13(s, 1H), 8.05(d, J=2.4Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.7, 3.0Hz, 1H), 7.43(d, J=8.7Hz, 1H), 7.27(dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H), 7.11(d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(dd, J=5.1, 3.3Hz, 1H), 6.82-6.78(m, 3H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.84-2.76(m, 4H), 2.56(t, J=7.5Hz, 2H), 1.74-1.59(m,4H), 1.47-1.37(m, 2H).
실시예 10(1)∼10(6)
3-[4-(5-(티오펜-2-일)펜틸옥시)페닐]프로판 대신에 해당하는 카르복실산 유도체를, 2-클로로-5-아미노벤조산 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여 실시예 10과 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 10(1)
2-클로로-5-[(6-(5-페닐펜틸옥시)나프탈렌-2-일)카르보닐아미노]벤조산
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.49(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.13-7.83(m, 5H), 7.40-7.11(m, 8H), 4.09(t, J=6.4Hz, 2H), 2.60(t, J=7.2Hz, 2H), 1.88-1.42(m, 6H).
실시예 10(2)
2-클로로-5-[3-(4-(5-(4-메틸페닐)펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.36(brs, 1H), 10.14(s, 1H), 8.07(d, J=2.7Hz, 1H), 7.70(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.43(d, J=8.7Hz, 1H), 7.12(d, J=8.4Hz, 2H), 7.06(s, 4H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 3.89(t, J=6.6Hz, 2H), 2.83(t, J=7.5Hz, 2H), 2.60-2.40(m, 4H), 2.25(s, 3H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.50-1.35(m, 2H).
실시예 10(3)
2-클로로-5-[2-메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.36(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.06(d, J=2.4Hz, 1H), 7.70(dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 7.44(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 5H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 6.70(d, J=8.7Hz, 2H), 3.89(t, J=6.3Hz, 2H), 2.88(dd. J=7.5, 12.9Hz, 1H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.58(t, J=7.5Hz, 2H), 2.55-2.50(m, 1H), 1.75-1.55(m, 4H), 1.45-1.35(m, 2H), 1.07(d, J=6.9Hz, 3H).
실시예 10(4)
2-클로로-5-[3-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.19(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.30(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.07(d, J=2.7Hz, 1H), 7.71(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.43(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 5H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 6.82(d, J=8.7Hz, 2H), 3.93(m, 2H), 2.84(t, J=7.5Hz, 2H), 2.65-2.55(m, 4H), 1.80-1.70(m, 4H).
실시예 10(5)
2-클로로-5-[3-(4-(6-페닐헥실옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.30(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.05(d, J=2.7Hz, 1H), 7.69(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.42(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.14(m, 5H), 7.11(d, J=8.4Hz, 2H), 6.79(d, J=8.4Hz, 2H), 3.87(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82(t, J=6.9Hz, 2H), 2.60-2.45(m, 4H), 1.70-1.50(m, 4H), 1.50-1.20(m, 4H).
실시예 10(6)
2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)-(2E)-프로페노일아미노]벤조산
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.52-13.21(br, 1H), 10.37(s, 1H), 8.15(d, J=2.7Hz, 1H), 7.82(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 7.56-7.46(m, 4H), 7.28-7.12(m, 5H), 6.96(d, J=8.7Hz, 2H), 6.61(d, J=15.9Hz, 1H), 3.99(t, J=6.6Hz, 2H), 2.58(t, J=7.5Hz, 2H), 1.78-1.56(m, 4H), 1.45-1.33(m, 2H).
실시예 11
2-아미노-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
실시예 4(6)에서 제조한 화합물(306 ㎎)의 메탄올(5 ㎖) 용액에 5% 팔라듐-탄소(63 ㎎)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 분위기하에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란을 가하여, 셀라이트(상품명)를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 메탄올:물=5:1로 재결정화하여, 여과하고, 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(208 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 9.55(s, 1H), 8.80-8.10(br, 2H), 7.88(d, J=2.7Hz, 1H), 7.40(dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H), 7.27-7.09(m, 7H), 6.79(d, J=8.7, 2H), 6.65(d, J=9.0Hz, 1H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.79(t, J=7.5Hz, 2H), 2.56(t, J=7.5Hz, 2H), 2.49-2.44(m, 2H), 1.74-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 11(1)
2-아미노-5-[3-(3-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
실시예 4(6)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 9(8)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 11과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(DMSO-d6): δ 9.57(s, 1H), 8.45(brs, 2H), 7.90(d, J=2.7Hz, 1H), 7.42(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 7.30-7.12(m, 5H), 6.85-6.80(m, 2H), 6.75-6.65(m, 2H), 3.88(t, J=6.3Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.81(t, J=7.8Hz, 2H), 2.59(t, J=7.8Hz, 2H), 2.52-2.45(m, 2H), 1.80-1.60(m, 4H), 1.50-1.40(m, 2H).
실시예 12
메틸2-클로로-5-[N-메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조에이트
실시예 1(1)에서 제조한 화합물(209 ㎎)의 디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액에 0℃에서 63% 수소화나트륨(20 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물에 요오드화메틸(32 ㎕)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(140 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 13
2-클로로-5-[N-메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 12에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=17:3);
NMR(DMSO-d6): δ 13.50(s, 1H), 7.62(d, J=2.7Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 7.30-7.12(m, 5H), 6.98(brs, 2H), 6.76(d, J=8.4Hz, 2H), 3.89(t, J=6.3Hz, 2H), 3.16(s, 3H), 2.76-2.65(m, 2H), 2.59(t, J=7.5Hz, 2H), 2.50-2.20(m, 2H), 1.80-1.54(m, 4H), 1.48-1.35(m, 2H).
실시예 14
2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤즈아미드
메틸2-클로로-5-아미노벤조에이트 대신에 5-아미노-2-클로로벤즈아미드를,3-[2-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로판산 대신에 참고예 2에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 7과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.83(s, 1H), 7.67(d, J=3.0Hz, 1H), 7.61-7.55(m, 2H), 7.35(d, J=8.7Hz, 1H), 7.27-7.09(m, 8H), 6.82-6.77(m, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.81(t, J=7.5Hz, 2H), 2.56(t, J=7.5Hz, 4H), 1.74-1.55(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 14(1) 및 14(2)
5-아미노-2-클로로벤즈아미드 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여 실시예 14와 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 14(1)
3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤즈아미드
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.03(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.94-7.84(br, 1H), 7.74(d, J=8.8Hz, 1H), 7.49(d, J=7.6Hz, 1H), 7.36-7.10(m, 9H), 6.79(d, J=8.6Hz, 2H),3.88(t, J=6.4Hz, 2H), 2.82(t, J=7.6Hz, 2H), 2.56(t, J=7.6Hz, 4H), 1.76-1.30(m, 6H).
실시예 14(2)
2-플루오로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤즈아미드
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.02(s, 1H), 7.84(dd, J=6.6, 2.7Hz, 1H), 7.71-7.66(m, 1H), 7.62(bs, 2H), 7.27-7.10(m, 8H), 6.82-6.77(m, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.81(t, J=7.5Hz, 2H), 2.59-2.52(m, 4H), 1.74-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 15
메틸2-클로로-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조에이트
메틸2-클로로-5-아미노벤조에이트 대신에 2-[4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]에틸아민을, 3-[2-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로판산 대신에 4-클로로-3-메톡시카르보닐벤조산을 이용하여 실시예 7과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.13(d, J=2.2Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 1H), 7.33-7.09(m, 7H), 6.88-6.81(m, 2H), 6.21-6.08(br, 1H), 3.96-3.90(m, 5H), 3.72-3.62(m, 2H), 2.87(t, J=6.8Hz, 2H), 2.64(t, J=7.2Hz, 2H), 1.88-1.42(m, 6H).
실시예 15(1)∼15(5)
4-클로로-3-메톡시카르보닐벤조산 대신에 해당하는 카르복실산 유도체를 이용하여 실시예 15와 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 15(1)
메틸3-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조에이트
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 15(2)
메틸2-플루오로-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조에이트
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.23(dd, J=6.8, 2.4Hz, 1H), 7.99-7.91(m, 1H), 7.32-7.10(m, 8H), 6.85(d, J=8.6Hz, 2H), 6.24-6.08(br, 1H), 3.97-3.90(m, 5H), 3.73-3.63(m, 2H), 2.87(t, J=7.0Hz, 2H), 2.64(t, J=7.6Hz, 2H), 1.88-1.42(m, 6H).
실시예 15(3)
메틸5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]피리딘-3-카르복실레이트
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 9.29(d, J=2.2Hz, 1H), 9.07(d, J=2.2Hz, 1H), 8.58(t, J=2.2Hz, 1H), 7.32-7.10(m, 7H), 6.88-6.81(m, 2H), 6.32-6.16(br, 1H), 3.97-3.90(m, 5H), 3.76-3.67(m, 2H), 2.89(t, J=7.0Hz, 2H), 2.64(t, J=7.4Hz, 2H),1.88-1.46(m, 6H).
실시예 15(4)
메틸2-니트로-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조에이트
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.03-7.89(m, 3H), 7.31-7.10(m, 7H), 6.88-6.83(m, 2H), 6.23-6.14(br, 1H), 3.96-3.91(m, 5H), 3.73-3.67(m, 2H), 2.88(t, J=6.9Hz, 2H), 2.64(t, J=7.8Hz, 2H), 1.86-1.65(m, 4H), 1.56-1.45(m, 2H).
실시예 15(5)
에틸3-에톡시카르보닐-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조에이트
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.78(t, J=1.8Hz, 1H), 8.54(d, J=1.8Hz, 2H), 7.30-7.15(m,5H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 6.8(d, J=8.4Hz, 2H), 6.35-6.30(m, 1H), 4.42(q, J=7.2Hz, 4H), 3.94(t, J=6.3Hz, 2H), 3.70(q, J=6.3Hz, 2H), 2.90(t, J=6.9Hz, 2H), 2.64(t, J=7.5Hz, 2H), 1.85-1.45(m, 6H), 1.42(t, J=7.2Hz, 6H).
실시예 16
2-클로로-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 15에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.73(t, J=4.8Hz, 1H), 8.22(d, J=2.2Hz, 1H), 7.92(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 7.63(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28-7.08(m, 7H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 3.88(t, J=6.4Hz, 2H), 3.47-3.67(m, 2H), 2.74(t, J=7.2Hz, 2H), 2.56(t, J=7.6Hz, 2H), 1.76-1.32(m, 6H).
실시예 16(1)∼16(5)
실시예 15에서 제조한 화합물 대신에 실시예 15(1)∼(5)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 16과 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을얻었다.
실시예 16(1)
3-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.80-8.70(m, 1H), 8.44-8.39(m, 1H), 8.50(dt, J=7.6, 1.8Hz, 2H), 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.32-7.10(m, 5H), 7.13(d, J=8.0hz, 2H), 6.83(d, J=8.0Hz, 2H), 3.91(t, J=6.4Hz, 2H), 3.60-3.40(m, 2H), 2.90-2.70(m, 2H), 2.59(t, J=7.5Hz, 2H), 2.80-1.40(m, 6H).
실시예 16(2)
2-플루오로-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.71(t, J=5.4Hz, 1H), 8.34(dd, J=7.2, 2.2Hz, 1H),8.08-8.01(m, 1H), 7.38(dd, J=10.4, 8.6Hz, 1H), 7.28-7.08(m, 7H), 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 3.88(t, J=6.4Hz, 2H), 3.46-3.37(m, 2H), 2.74(t, J=7.4Hz, 2H), 2.57(t, J=7.4Hz, 2H), 1.76-1.32(m, 6H).
실시예 16(3)
5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]피리딘-3-카르복실산
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 9.14-9.13(m, 2H), 8.95-8.84(br, 1H), 8.62(t, J=2.0Hz, 1H), 7.28-7.10(m, 7H), 6.81(d, J=8.6Hz, 2H), 3.89(t, J=6.4Hz, 2H), 3.50-3.41(m, 2H), 2.77(t, J=7.4Hz, 2H), 2.57(t, J=7.4Hz, 2H), 1.77-1.32(m, 6H).
실시예 16(4)
2-니트로-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.91(t, J=5.4Hz, 1H), 8.24(d, J=1.8Hz, 1H), 8.14(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 8.04(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27-7.09(m, 7H), 6.83-6.78(m, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 3.48-3.41(m, 2H), 2.76(t, J=7.5Hz, 2H), 2.57(t, J=7.5Hz, 2H), 1.74-1.55(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 16(5)
3-카르복시-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산
TLC: Rf 0.79(클로로포름:메탄올:아세트산=8:2:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.45(s, 2H), 8.94(t, J=5.4Hz, lH), 8.62(d, J=1.5Hz, 2H), 8.57(t, J=1.5Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 5H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 6.83(d, J=8.7Hz, 2H), 3.91(t, J=6.3Hz, 2H), 3.50-3.40(m, 2H), 2.79(t, J=7.8Hz, 2H), 2.59(t, J=7.8Hz, 2H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.50-1.35(m, 2H).
실시예 17
6-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]피리딘-2-카르복실산
4-클로로-3-메톡시카르보닐벤조산 대신에 해당하는 카르복실산 유도체를 이용하여 실시예 15→실시예 16과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:l);
NMR(DMSO-d6): δ 13.22-12.92(br, 1H), 9.23(t, J=6.0Hz, 1H), 8.27-8.14(m, 3H), 7.28-7.11(m, 7H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 3.89(t, J=6.4Hz, 2H), 3.56-3.46(m, 2H), 2.79(t, J=7.2Hz, 2H), 2.57(t, J=7.2Hz, 2H), 1.77-1.31(m, 6H).
실시예 17(1) 및 17(2)
6-에톡시카르보닐피리딘-2-카르복실산 대신에 해당하는 카르복실산 유도체를 이용하여 실시예 17과 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 17(1)
4-클로로-3-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산
TLC: Rf 0.17(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.57(t, J=5.1Hz, 1H), 7.92(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.82(d, J=2.1Hz, 1H), 7.59(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27-7.12(m, 7H), 6.82(d, J=8.7Hz, 2H), 3.90(t, J=6.6Hz, 2H), 3.44-3.37(m, 2H), 2.74(t, J=7.5Hz, 2H), 2.57(t, J=7.5Hz, 2H), 1.75-1.55(m, 4H), 1.45-1.35(m, 2H).
실시예 17(2)
4-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]피리딘-2-카르복실산
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.99(t, J=5.4Hz, 1H), 8.81(d, J=4.8Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.92(dd, J=4.8Hz, 1.8Hz, 1H), 7.27-7.10(m, 7H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 3.48-3.41(m, 2H), 2.76(t, J=7.8Hz, 2H), 2.56(t,J=7.8Hz, 2H), 1.74-1,54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 18
N-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸]-1-(1,3-디옥소벤조푸란-5-일)카르복사미드
참고예 3에서 제조한 화합물 대신에 무수 트리멜리트산클로라이드를, 메틸2-메톡시-5-아미노벤조에이트 대신에 4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아민을 이용하여 실시예 1과 동일하게 조작하여, 본 발명의 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
실시예 19
2-카르복시-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 18에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.77(t, J=6.0Hz, 1H), 8.11(d, J=1.8Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.71(d, J=8.1Hz, 1H), 7.27-7.09(m, 7H), 6.83-6.78(m, 2H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 3.46-3.39(m, 2H), 2.75(t, J=7.5Hz, 2H), 2.57(t, J=7.5Hz, 2H), 1.74-1.55(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 20
2-아미노-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산
실시예 4(6)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 16(4)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 11과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.26-8.22(m, 2H), 7.69(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 7.27-7.08(m, 7H), 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 6.72(d, J=8.7Hz, 1H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 3.39-3.32(m, 2H), 2.71(t, J=7.5Hz, 2H), 2.57(t, J=7.5Hz, 2H), 1.74-1.55(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 21
메틸2-메톡시카르보닐-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]벤조에이트
3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로판알(144 ㎎)의 메탄올(5 ㎖) 용액에 메틸2-메톡시카르보닐-4-아미노벤조에이트(331 ㎎), 시아노수소화붕소나트륨(29 ㎎)의 메탄올(2 ㎖) 용액, 아세트산(35 ㎕)을 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(200 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3): δ 7.73(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30-7.06(m, 7H), 6.84-6.81(m, 2H), 6.55-6.50(m, 2H), 4.14(t, J=5.4Hz, 1H), 3.93(t, J=6.6Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.20-3.13(m, 2H), 2.68-2.62(m, 4H), 1.96-1.64(m, 6H), 1.54-1.45(m, 2H).
실시예 22
2-카르복시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]벤조산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 21에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.70-12.10(br, 2H), 7.57(d, J=8.7Hz, 1H), 7.28-7.06(m, 7H), 6.82-6.78(m, 2H), 6.55-6.52(m, 3H), 3.89(t, J=6.6Hz, 2H), 3.06-2.98(br, 2H), 2.57(t, J=7.5Hz, 4H), 1.82-1.55(m, 6H), 1.45-1.34(m, 2H).
실시예 22(1)
2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]벤조산
메틸2-메톡시카르보닐-4-아미노벤조에이트 대신에 메틸2-클로로-5-아미노벤조에이트를 이용하여 실시예 21→실시예 22와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.27-7.04(m, 8H), 6.83-6.78(m, 3H), 6.53(dd, J=8.7, 3.0Hz, 1H), 6.00-5.75(br, 1H), 3.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.93(t, J=7.2Hz, 2H), 2.57(t, J=7.5Hz, 4H), 1.81-1.55(m, 6H), 1.44-1.34(m, 2H).
실시예 23
3-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노술포닐]벤조산
2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아민(300 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 3-(클로로술포닐)벤조산(331 ㎎), 트리에틸아민(0.7 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(186 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 13.45(s, 1H), 8.30(t, J=1.8Hz, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 8.00-7.95(m, 1H), 7.83(t, J=5.7Hz, 1H), 7.70(t, J=7.8Hz, 1H), 7.30-7.12(m, 5H), 7.02(d, J=8.4Hz, 2H), 6.76(d, J=8.4Hz, 2H), 3.89(t, J=6.3Hz, 2H), 3.00-2.90(m, 2H), 2.59(t, J=7.5Hz, 4H), 1.80-1.75(m, 4H), 1.70-1.35(m, 2H).
실시예 24
메틸2-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸]벤조이미다졸-5-카르복실레이트
참고예 2에서 제조한 화합물(150 ㎎)을 이용하여 참고예 3과 동일하게 조작하여, 참고예 3에서 제조되어 얻어진 화합물의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 메틸3,4-디아미노벤조에이트(160 ㎎)와 트리에틸아민(0.34 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물의 톨루엔(10 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산(50 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(99 ㎎)을 얻었다.
NMR(CDCl3): δ 8.24(m, 1H), 7.95(dd, J=1.6, 8.6Hz, 1H), 7.53(d, J=8.6Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 5H), 7.09(d, J=8.6Hz, 2H), 6.80(d, J=8.6Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.92(t, J=6.6Hz, 2H), 3.30-3.10(m, 4H), 2.65(t, J=7.6Hz, 2H), 1.90-1.59(m, 6H).
실시예 25
2-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸]벤조이미다졸-5-카르복실산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 24에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=8:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.22(s, 1H), 8.00(d, J=9.0Hz, 1H), 7.78(d, J=9.0Hz, 1H), 7.30-7.10(m, 7H), 6.82(d, J=7.8Hz, 2H), 3.89(t, J=6.6Hz, 2H), 3,35-3.30(m, 2H), 3.15-3.05(m, 2H), 2.65-2.55(m, 2H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.50-1.35(m, 2H).
실시예 26
N-[4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐]-3-[4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로판아미드
실시예 2(1)에서 제조한 화합물(245 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에, -20℃에서, 클로로탄산이소부틸(94 ㎎), N-메틸모르폴린(54 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 -20∼30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 혼합 산무수물(250 ㎎)을 얻었다. 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 메틸3,4-디아미노벤조에이트(160 ㎎)와 트리에틸아민(0.34 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물의 톨루엔(10 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산(50 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(99 ㎎)을 얻었다. 얻어진 혼합 산무수물(250 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(30 ㎎)과 메탄올(0.1 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄, 이소프로필알코올, 헥산으로 세정하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(124 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(DMSO-d6): 10.00(s, 1H), 7.73(d, J=2.7Hz, 1H), 7.59(dd, J=2.7, 9.0Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 6H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 6.80(d, J=8.7Hz, 2H), 5.40(t, J=5.7Hz, 1H), 4.51(d, J=5.7Hz, 2H), 3.89(t, J=6.6Hz, 2H), 2.83(t, J=6.6Hz, 2H), 2.65-2.50(m, 4H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.50-1.30(m, 2H).
실시예 27
메틸2-[3-(4-(6-페닐헥실)페닐)프로파노일아미노]아세테이트
참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 3-[4-(6-페닐헥실)페닐]프로판산과 글리신메틸에스테르·염산염을 이용하여 참고예 3→실시예 1과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.31-7.05(m, 9H), 5.95-5.84(br, 1H), 4.03(d, J=5.2Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 2.98-2.90(m, 2H), 2.63-2.50(m, 6H), 1.69-1.59(br, 4H), 1.44-1.26(m, 4H).
실시예 28
2-[3-(4-(6-페닐헥실)페닐)프로파노일아미노]아세트산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 27에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.10(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.31-7.05(m, 9H), 6.17-6.07(br, 1H), 4.03(d, J=5.0Hz, 2H), 2.93(t, J=7.8Hz, 2H), 2.62-2.51(m, 6H), 1.70-1.49(br, 4H), 1.44-1.26(m, 4H).
실시예 28(1)∼28(12)
참고예 2에서 제조한 화합물 대신에 3-[4-(6-페닐헥실)페닐]프로판산 대신에 해당하는 카르복실산 유도체와 글리신메틸에스테르·염산염의 대신에 해당하는 아민 유도체를 이용하여 실시예 27→실시예 28과 동일하게 조작하여, 이하에 나타낸 본 발명의 화합물을 얻었다.
실시예 28(1)
3-[3-(4-(6-페닐헥실)페닐)프로파노일아미노]프로판산
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.31-7.07(m, 9H), 6.02(t, J=5.8Hz, 1H), 3.52-3.43(m, 2H), 2.91(t, J=7.8Hz, 2H), 2.62-2.41(m, 8H), 1.68-1.51(m, 4H), 1.38-1.26(m, 4H).
실시예 28(2)
2-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]아세트산
TLC: Rf 0.10(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCI3): δ 7.32-7.05(m, 7H), 6.83-6.76(m, 2H), 6.14(t, J=5.4Hz, 1H), 4.02(d, J=5.4Hz, 2H), 3.91(t, J=6.6Hz, 2H), 2.90(t, J=7.6Hz, 2H), 2.67-2.49(m, 4H), 1.86-1.40(m, 6H).
실시예 28(3)
3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]프로판산
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.32-7.03(m, 7H), 6.82-6.75(m, 2H), 6.03(t, J=5.8Hz, 1H), 3.91(t, J=6.6Hz, 2H), 3.51-3.42(m, 2H), 2.88(t, J=7.6Hz, 2H), 2.64(t, J=7.6Hz, 2H), 2.54-2.39(m, 4H), 1.86-1.40(m, 6H).
실시예 28(4)
4-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]부탄산
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.32-7.05(m, 7H), 6.83-6.76(m, 2H), 5.66(t, J=5.2Hz, 1H), 3.91(t, J=6.6Hz, 2H), 3.31-3.22(m, 2H), 2.88(t, J=7.6Hz, 2H), 2.64(t, J=7.6Hz, 2H), 2.43(t, J=7.6Hz, 2H), 2.29(t, J=7.0Hz, 2H), 1.86-1.41(m, 8H).
실시예 28(5)
4-[3-(4-(6-페닐헥실)페닐)프로파노일아미노]부탄산
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-6.98(m, 9H), 5.66(t, J=5.2Hz, 1H), 3.31-3.22(m, 2H), 2.91(t, J=7.6Hz, 2H), 2.62-2.42(m, 6H), 2.28(t, J=7.0Hz, 2H), 1.81-1.51(m, 6H), 1.42-1.26(m, 4H).
실시예 28(6)
2-[N-메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]아세트산
TLC: Rf 0.13(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.31-7.10(m, 7H), 6.81(d, J=8.8Hz, 2H), 4.14-3.89(m, 4H), 3.02-2.87(m, 5H), 2.69-2.49(m, 4H), 1.87-1.42(m, 6H).
실시예 28(7)
2-[N-(피리딘-2-일)메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]아세트산·염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.75-8.64(m, 1H), 8.41-8.33 및 8.13-8.05(m, 1H), 7.83-7.77 및 7.61-7.55(m, 2H), 7.29-7.01(m, 7H), 6.80-6.72(m, 2H), 4.87 and 4.80(m, 2H), 4.35 및 4.02(m, 2H), 3.91-3.83(m, 2H), 2.74-2.53(m, 6H), 1.77-1.23(m, 6H).
실시예 28(8)
2-[3-(4-(4-페닐부톡시)페닐)-2-프로페노일아미노]아세트산
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.30(t, J=5.7Hz, 1H), 7.50(d, J=8.8Hz, 2H), 7.38(d, J=15.6Hz, 1H), 7.35-7.14(m, 5H), 6.96(d, J=8.8Hz, 2H), 6.56(d, J=I5.6Hz, 1H), 4.05-4.00(m, 2H), 3.87(d, J=5.7Hz, 2H), 2.70-2.60(m, 2H), 1.80-1.60(m, 4H).
실시예 28(9)
3-[3-(4-(4-페닐부톡시)페닐)-2-프로페노일아미노]프로판산
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.57(d, J=15.2Hz, 1H), 7.41(d, J=8.6Hz, 2H), 7.35-7.10(m, 5H), 6.85(d, J=8.6Hz, 2H), 6.24(d, J=15.2Hz, 1H), 6.35-6.20(m, 1H), 4.00-3.90(m, 2H), 3.70-3.60(m, 2H), 2.80-2.60(m, 4H), 1.90-1.70(m, 4H).
실시예 28(10)
2-[(6-(5-페닐펜틸옥시)나프탈렌-2-일)카르보닐아미노]아세트산
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=8:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.58(s, 1H), 8.90(t, J=5.7Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 7.92(d, J=8.7Hz, 1H), 7.90(dd, J=1.8, 8.7Hz, 1H), 7.85(d, J=8.7Hz, 1H), 7.36(d, J=2.4Hz, 1H), 7.30-7.15(s, 6H), 4.11(t, J=6.6Hz, 2H), 3.96(d, J=5.7Hz, 2H), 2.62(t, J=7.8Hz, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.55-1.45(m, 2H).
실시예 28(11)
3-[(6-(5-페닐펜틸옥시)나프탈렌-2-일)카르보닐아미노]프로판산
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(DMSO-d6): δ 12.22(s, 1H), 8.59(t, J=5.4Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 7.90-7.80(m, 3H), 7.35(d, J=2.4Hz, 1H), 7.30-7.10(m, 6H), 4.10(t, J=6.6Hz, 2H), 3.50(q, J=5.4Hz, 2H), 2.62(t, J=7.2Hz, 2H), 2.55(t, J=7.2Hz, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.75-1.60(m, 2H), 1.55-1.40(m, 2H).
실시예 28(12)
2-[3-(4-(5-시클로헥실펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]아세트산
TLC: Rf 0.11(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.09(d, J=8.6Hz, 2H), 6.81(d, J=8.6Hz, 2H), 6.11(t, J=5.0Hz, 1H), 4.04(d, J=5.0Hz, 2H), 3.91(t, J=6.4Hz, 2H), 2.91(t, J=7.6Hz, 2H), 2.54(t, J=7.6Hz, 2H), 1.83-1.67(m, 7H), 1.48-1.09(m, 10H), 0.93-0.78(m,2H).
실시예 29
에틸2-[N-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸]카르바모일]아세테이트
참고예 3 대신에 에틸3-클로로-3-옥소프로피오네이트와 2-[4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]에틸아민을 이용하여 실시예 1과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.41(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.32-7.07(m, 8H), 6.86-6.79(m, 2H), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 3.93(t, J=6.6Hz, 2H), 3.56-3.46(m, 2H), 3.27(s, 2H), 2.78(t, J=7.2Hz, 2H), 2.64(t, J=7.2Hz, 2H), 1.88-1.42(m, 6H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 30
2-[N-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸]카르바모일]아세트산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 29에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.13(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.32-7.05(m, 7H), 6.83(d, J=8.6Hz, 2H), 6.47-6.35(br, 1H), 3.93(t, J=6.4Hz, 2H), 3.60-3.50(m, 2H), 3.24(s, 2H), 2.78(t, J=7.0Hz, 2H), 2.64(t, J=7.5Hz, 2H), 1.88-1.42(m, 6H).
참고예 4
3-[4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로판아미드
참고예 2에서 제조한 화합물(1 g)의 디클로로메탄(6 ㎖) 용액에 옥살릴클로라이드(0.308 ㎖)와 디메틸포름아미드(1방울)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 산클로라이드를 얻었다. 28% 암모니아 수용액(2 ㎖)의 테트라히드로푸란(4 ㎖) 용액에 0℃에서 산클로라이드의 테트라히드로푸란(3 ㎖) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(805㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올:아세트산=100:10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.24(m, 2H), 7.20-7.16(m, 3H), 7.12(m, 2H), 6.82(m, 2H), 5.27(brs, 2H), 3.92(t, J=6.6Hz, 2H), 2.91(t, J=7.5Hz, 2H), 2.64(t, J=7.5Hz, 2H), 2.50(t, J=7.5Hz, 2H), 1.80(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.50(m, 2H).
참고예 5
3-[4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로필아민
수소화리튬알루미늄(146 ㎎)의 테트라히드로푸란(3 ㎖) 현탁액에 참고예 4에서 제조한 화합물을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물(150 ㎕), 4N 수산화나트륨 수용액(150 ㎕), 물(450 ㎕)을 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물(713 ㎎)을 얻었다.
참고예 6
메틸3-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]프로파노에이트
참고예 5에서 제조한 화합물(357 ㎎)의 메탄올(1.2 ㎖) 용액에 메틸아크릴레이트(108 ㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란(4 ㎖), 디-t-부틸디카르보네이트(262 ㎎) 및 트리에틸아민(167 ㎕)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 1N 염산, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(340 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.24(m, 2H), 7.20-7.14(m, 3H), 7.07(m, 2h), 6.80(m, 2H), 3.92(t, J=6.6Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 3.46(br, 2H), 3.21(br, 2H), 2.64(t, J=7.5Hz, 2H), 2.60-2.48(m, 4H), 1.86-1.68(m, 6H), 1.54-1.44(m, 11H).
실시예 31
3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]프로판산·염산염
참고예 6에서 제조한 화합물(335 ㎎)의 메탄올(4 ㎖)과 테트라히드로푸란(2 ㎖) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하여, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층을 2N 염산으로 산성화시킨후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸(2 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸 용액(2 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(262 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(부탄올:아세트산:물=8:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.70(brs, 2H), 7.30-7.08(m, 7H), 6.83(d, J=8.7Hz, 2H), 3.90(t, J=6.6Hz, 2H), 3.07(t, J=7.5Hz, 2H), 2.86(m, 2H), 2.66-2.52(m, 6H), 1.90-1.58(m, 6H), 1.40(m, 2H).
참고예 7
메틸3-[N-(t-부톡시카르보닐)-2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노]프로파노에이트
참고예 5에서 제조한 화합물 대신에 2-[4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]에틸아민을 이용하여 참고예 6과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=3:1).
실시예 32
3-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노]프로판산·염산염
참고예 7에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 31과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(부탄올:아세트산:물=8:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 8.80(brs, 2H), 7.30-7.12(m, 7H), 6.86(d, J=8.4Hz, 2H), 3.91(t, J=6.6Hz, 2H), 3.14-3.06(m, 4H), 2.84(m, 2H), 2.67(t, J=7.2Hz, 2H),2.58(t, J=7.5Hz, 2H), 1.76-1.56(m, 4H), 1.42(m, 2H).
참고예 8
N-(t-부톡시카르보닐)-3-[4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로필아민
참고예 5에서 제조한 화합물(357 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 디-t-부틸디카르보네이트(262 ㎎) 및 트리에틸아민(167 ㎕)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 1N 염산, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(410 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.24(m, 2H), 7.20-7.14(m, 3H), 7.07(m, 2H), 6.80(m, 2H), 4.50(br, 1H), 3.92(t, J=6.6Hz, 2H), 3.13(m, 2H), 2.64(t, J=7.5Hz, 2H), 2.57(t, J=7.5Hz, 2H), 1.85-1.64(m, 6H), 1.54-1.44(m, 11H).
참고예 9
메틸2-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]아세테이트
참고예 8에서 제조한 화합물(397 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 0℃에서 1.0M 리튬헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 용액(1.1 ㎖)을 가하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 15분간 교반하고, 메틸2-브로모아세테이트(99 ㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=3:1).
실시예 33
2-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]아세트산·염산염
참고예 9에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 31과 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(부탄올:아세트산:물=8:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 9.00(brs, 2H), 7.84(brs, 1H), 7.30-7.06(m, 7H), 6.82(d, J=8.7Hz, 2H), 3.90(t, J=6.6Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 2.87(m, 2H), 2.62-2.50(m, 4H), 1.92-1.56(m, 6H), 1.42(m, 2H).
참고예 10
3-[4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로판올
참고예 2에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 5와 동일하게 조작하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=2:1).
참고예 11
3-[4-(5-페닐펜틸옥시)페닐]프로판알
참고예 10에서 제조한 화합물(597 ㎎)의 아세트산에틸(10 ㎖) 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시·프리라디칼(3.1 ㎎)과 브롬화칼륨(24 ㎎)을 가하여, -5℃에서 탄산수소나트륨(300 ㎎)의 2M 차아염소산나트륨 수용액(1 ㎖)과 수용액(5 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하여, 10% 아황산나트륨수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(592 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.63(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 9.81(t, J=1.5Hz, 1H), 7.32-7.06(m, 7H), 6.81(m, 2H), 3.92(t, J=6.6Hz, 2H), 2.90(m, 2H), 2.80-2.60(m, 4H), 1.84-1.42(m, 6H).
실시예 34
t-부틸2-[N-메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]아세테이트·염산염
참고예 11에서 제조한 화합물(296 ㎎)과 t-부틸사르코시네이트·염산염의 메탄올(5 ㎖) 용액에 0℃에서 시아노수소화붕소나트륨(63 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 더욱이, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르(10 ㎖)로 용해하고, 1N 염화수소/아세트산에틸 용액(1.1 ㎖)을 가하였다. 석출된 고체를 여과하여, 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(368㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.14(brs, 1H), 7.28-7.08(m, 7H), 6.83(m, 2H), 4.06(brs, 2H), 3.90(t, J=6.6Hz, 2H), 3.05(br, 2H), 2.78(brs, 3H), 2.60-2.52(m, 4H), 1.94(m, 2H), 1.76-1.64(m, 4H), 1.48-1.38(m, 11H).
실시예 35
2-[N-메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]아세트산·염산염
실시예 34에서 제조한 화합물(356 ㎎)의 디클로로메탄(2 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸(2 ㎖)로 용해하고, 4N 염화수소/아세트산에틸 용액(0.5 ㎖)을 가하여, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올/아세트산에틸로 재결정화하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명의 화합물(270 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(부탄올:아세트산:물=8:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 7.30-7.09(m, 7H), 6.83(d, J=8.7Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 3.90(t, J=6.6Hz, 2H), 3.09(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.62-2.50(m, 4H), 1.92(m, 2H), 1.78-1.56(m, 4H), 1.42(m, 2H).
제제예 1
이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 50 ㎎의 활성성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산······5.0 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제)······0.2 g
·스테아린산마그네슘(윤활제)······0.1 g
·미결정 셀룰로오스······4.7 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하여 5 ㎖씩 앰플에 충전하고, 통상적인 방법에 의해 동결 건조하여 1 앰플 속에 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
·2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산······2.0 g
·만니톨······20 g
·증류수······500 ㎖
본 발명의 화합물은 EDG-1에 대하여 작용약 작용을 갖는다. EDG-1에 대한 작용약 작용은 예컨대 실험실에 있어서 이하에 기술하는 스크리닝계에 의해 확인되었다.
(1) 세포내 칼슘 이온의 농도 변화 모니터에 의한 EDG-1 작용약 작용의 평가
인간 EDG-1 유전자를 과잉 발현시킨 차이니즈 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포를 이용하여 그 수용체 작용약의 활성 평가를 행하였다. EDG-1 발현 세포는 10% FBS, 페니실린/스트렙토마이신(Penicillin/Streptomycin), 블라스티시딘(Blasticidin)(5 ug/㎖) 함유 Ham's F12(GIBCO BRL, No. 11765-047) 배지를 이용하여 배양하였다. 우선 Fura2-AM(Dojindo, No. 348-05831)을 세포 내에 도입시키기 위해서, 세포를 5 μM Fura2-AM 용액(10% FBS, 20 mM HEPES pH 7.4, 2.5 mM 프로베네시드(Probenecid, Sigma사, 카탈로그 No. P-8761) 함유 Ham's F12 배지)에서, 37℃, 60분간 인큐베이션하였다. 다음에 20 mM HEPES pH 7.4, 2.5 mM 프로베네시드(Probenecid)를 포함하는 Hanks액으로 1번 세정하고, 분석할 때까지 같은 Hanks액에 침지시켜 두었다.
형광 드러그 스크리닝 시스템(하마마쯔포토닉스 FDSS·2000)에 플레이트를 세트하여, 30초간 무자극인 채로 측정한 후 평가 화합물 용액을 첨가하였다. 평가 화합물은 최종 농도가 0.1 nM∼10 μM의 범위에서 디메틸술폭시드(DMSO) 용액이 최종적으로 1/1000 농도가 되도록 첨가하였다. 측정은 3초 간격으로 행하였고, 여기파장이 340, 380 ㎚이고, 형광 파장이 500 ㎚인 Fura2-Ca2+형광을 측정하였다. 세포내 Ca2+농도 변화는 여기 파장 34O, 380 ㎚일 때의 형광비로 나타낸 값으로 평가하였다. 작용약 활성은 평가 화합물 대신에 DMSO를 첨가한 웰에서의 최종 농도 100 nM S1P(BIOMOL: M9076) 자극에서의 피크치를 컨트롤치(A)로 하고, 평가 화합물의 첨가전의 값으로부터 첨가후의 형광비의 상승치(B)를 비교하여, 세포내 Ca2+농도 상승률(%)을 이하의 식에 의해 산출하였다.
상승률(%)=(B/A)×100
더욱이, 화합물의 각 농도에서의 상승률을 구하고, 100 nM S1P의 Ca2+농도 상승에 해당하는 화합물 농도를 상한으로 하여, 각 화합물의 EC50(Concentration of Half-100 nM S1P Ca2+release)값을 산출하였다. 그 결과를 표 8에 나타내었다.
화합물 번호 EC50(nM)
실시예 2(1) 9.0
실시예 2(3) 1.4
실시예 9(6) 7.3
실시예 16 8.3
실시예 16(3) 4.5
실시예 19 1.5
실시예 28 25
실시예 32 30
상기한 실험에 의해 본 발명의 화합물은 EDG-1에 대하여, 작용약 작용을 갖는 화합물인 것이 확인되었다.
[독성]
본 발명의 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로서, 의약품으로서 충분히 안전하게 사용할 수 있는 것이 확인되었다.
[의약품에의 적용]
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물체 또는 이들의 비독성염은 EDG-1 작용약 작용을 갖는 화합물로서, 포유동물, 특히 인간에게 있어서, 폐색성 동맥경화증, 폐색성 혈전혈관염, 버거병, 당뇨병성 신경장해의 말초동맥질환, 패혈증, 혈관염, 신장염, 폐렴, 뇌경색, 심근경색증, 부종성 질환, 동맥경화증, 치핵, 치열, 치루 등의 정맥류, 해리성 대동맥류, 협심증, DIC, 흉막염, 울혈성심부전, 다장기부전, 욕창, 화상, 궤양성대장염, 크론병, 심장이식, 신장이식, 피부이식, 간이식, 골다공증, 폐선유증, 간질성폐렴, 만성간염, 간경변, 만성신부전 또는 신사구체경화증의 예방약 및/또는 치료약으로서 유용하다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은,
1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 그 화합물의 동태·흡수개선, 투여량의 저감,
및/또는
3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여하여도 좋다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물과 다른 약제의 병용제는 하나의 제제중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한 각각의 제제로써투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로써 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차를 둔 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 나중에 투여하여도 좋으며, 다른 약제를 먼저 투여하고, 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물을 나중에 투여하여도 좋으며, 각각의 투여 방법은 동일하여도 좋고 달라도 좋다.
상기 병용제에 의해 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 좋다.
예컨대, EDG-1 작용약 적응 질환인 폐색성 동맥경화증, 폐색성 혈전혈관염, 버거병, 당뇨병성 신경장해의 말초동맥질환, 울혈성심부전, 다장기부전, 욕창, 화상, 궤양성대장염 등에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 방법으로서는 혈관 신생을 유도할 수 있는 유전자 치료, 세포 이식 치료, 약제 치료 등을 생각할 수 있다. EDG-1 작용약은 이들 방법과 병용하여 이용할 수 있다. 예컨대, 유전자 치료의 경우는 VEGF, HGF 등의 유전자를 허혈 부위에 근육 주사하는 방법이 유효하지만, EDG-1 작용약은 이 방법과 병용하여 이용할 수 있다. 또한, 세포 이식 치료법은 혈관내피전구세포를 보충하는 방법으로, 예컨대 자기 골수액으로부터 골수단핵구세포(줄기세포 분핵)를 분리·농축하여, 허혈 부위에 근육 주사하는 방법이 유효하지만, EDG-1 작용약은 이 처방과도 병용하여 이용하는 것이 가능하다. 나아가서는, 약제 치료로서 다른 혈관 신생 작용을 갖는 약제를 들 수 있고, EDG-1 작용약은 다음 약제와의 병용에 의해 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 예컨대 단백질성 치료약으로서는 VEGF, HGF, FGF, HIF-α, PDGF 등을 들 수 있고, 저분자의 치료약으로서는, 알프로스타딜, 알크록사, 트레티노인토코페릴, MCI-154 등을 들 수 있다.
본 발명에서 이용하는 화학식 I로 표시되는 화합물, 그 비독성 염, 또는 그 수화물을 상기한 목적으로 이용하는데에는, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎎에서 1000 ㎎의 범위에서, 1일 1회에서 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎎에서 100 ㎎의 범위에서, 1일 1회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나 또는 1일 1시간에서 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 기타 조성물 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.
캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 적어도 하나의 불활성인 희석제, 예컨대 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라, 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 더욱이 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
경구 투여를 위한 기타 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 그 자체로 공지된 방법에 의해 처방되는 스프레이제가 포함된다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호및 동 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 및/또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트 80(등록 상표) 등이 있다. 또한, 무균의 수성과 비수성의 용액제, 현탁제 및 유탁제를 혼합하여 사용하여도 좋다. 이러한 조성물은 추가로 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예컨대, 락토오스), 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 포함하고 있어도 좋다. 이들은 박테리아 보유 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하여, 예컨대 동결 건조품의 사용 전에, 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고, 도포제, 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 카르복실산 유도체 화합물, 이의 전구약물체 또는 이의 비독성염을 유효 성분으로 하는 EDG-1 작용약:
    화학식 I
    상기 식에서
    R1은 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
    A 고리는 C5∼7의 단일고리 탄소환, 또는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환을 나타내며,
    E는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -NR6-을 나타내고(상기 기에서, R6은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄),
    R2는 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
    R3은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타내며,
    R4는 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타내거나,
    R2와 R4는 함께 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
    G는 -CONR7-, -NR7CO-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -CH2NR7- 또는 -NR7CH2-를 나타내며(상기 기에서, R7은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고, Cyc1은 C5∼7의 단일고리 탄소환, 또는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환을 나타냄),
    Q는 C1∼4 알킬렌기 또는
    기를 나타내며,
    J1, J2, J3및 J4는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고(단, 질소 원자는 2개 이하임),
    R5는,
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 니트로기,
    (4) 시아노기,
    (5) 트리플루오로메틸기,
    (6) 트리플루오로메톡시기,
    (7) 페닐기,
    (8) 테트라졸릴기,
    (9) -OR9기,
    (10) -SR10기,
    (11) -COOR11기,
    (12) -NR12R13기,
    (13) -CONR14R15기,
    (14) -SO2NR16R17기,
    (15) -NR18COR19기,
    (16) -NR20SO2R21기,
    (17) -SO2R22기, 또는
    (18) -OP(O)(OR23)2기를 나타내며(상기 기에서, R9∼R18, R20및 R23은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나,
    R12와 R13, R14와 R15, R16과 R17은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환(이 헤테로환은 C1∼8 알킬기, 수산기, 또는 아미노기에 의해 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고, R19및 R21은 각각 독립적으로 C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
    R22는 수산기, C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    Cyc2는 C5∼7의 단일고리 탄소환, 또는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환을 나타냄),
    단, Q가기를 나타내며, 또한 J2가 R5기에 의해 치환된 탄소 원자를 나타낼 때, G는를 나타내어도 좋고
    (상기 기에서 U는 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    W는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,
    R8과 J2에 결합한 R5는 함께 단일결합, 탄소 원자, 또는 질소 원자를 나타냄),
    p는 0 또는 1∼5의 정수를 나타내고,
    q는 4∼6의 정수를 나타내며,
    r은 0 또는 1∼4의 정수를 나타내고,
    s는 0 또는 1∼4의 정수를 나타내며,
    는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 전구약물체는 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물인 것인 EDG-1 작용약:
    화학식 IA
    상기 식에서 R24는 (1) C1∼8 알킬기, 또는 (2) 1∼2개의 수산기 또는 아미노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 전구약물체는 하기 화학식 IB로 표시되는 화합물인 것인 EDG-1 작용약:
    화학식 IB
    상기 식에서 R25및 R26은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기 또는 (3) 1∼2개의 수산기 또는 아미노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 전구약물체는 하기 화학식 IC로 표시되는 화합물인 것인 EDG-1 작용약:
    화학식 IC
    상기 식에서 모든 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 나타낸다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 전구약물체는 하기 화학식 ID로 표시되는 화합물인 것인 EDG-1 작용약:
    화학식 ID
    상기 식에서 t는 0 또는 1∼3의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 나타낸다.
  6. 하기 화학식 I로 표시되는 카르복실산 유도체 화합물, 이의 전구약물체 또는 이의 비독성염:
    화학식 I
    상기 식에서
    R1은 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
    A 고리는 C5∼7의 단일고리 탄소환, 또는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환을 나타내며,
    E는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -NR6-을 나타내고(상기 기에서, R6은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타냄),
    R2는 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
    R3은 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타내며,
    R4는 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타내거나,
    R2와 R4는 함께 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
    G는 -CONR7-, -NR7CO-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -CH2NR7- 또는 -NR7CH2-를 나타내며(상기 기에서, R7은 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고, Cyc1은 C5∼7의 단일고리 탄소환, 또는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환을 나타냄),
    Q는 C1∼4 알킬렌기 또는
    기를 나타내며,
    J1, J2, J3및 J4는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고(단, 질소 원자는 2개 이하임),
    R5는,
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 니트로기,
    (4) 시아노기,
    (5) 트리플루오로메틸기,
    (6) 트리플루오로메톡시기,
    (7) 페닐기,
    (8) 테트라졸릴기,
    (9) -OR9기,
    (10) -SR10기,
    (11) -COOR11기,
    (12) -NR12R13기,
    (13) -CONR14R15기,
    (14) -SO2NR16R17기,
    (15) -NR18COR19기,
    (16) -NR20SO2R21기,
    (17) -SO2R22기, 또는
    (18) -OP(O)(OR23)2기를 나타내며(상기 기에서, R9∼R18, R20및 R23은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나,
    R12와 R13, R14와 R15, R16과 R17은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환(이 헤테로환은 C1∼8 알킬기, 수산기, 또는 아미노기에 의해 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고,
    R19및 R21은 각각 독립적으로 C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
    R22는 수산기, C1∼8 알킬기, Cyc2 또는 Cyc2에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    Cyc2는 C5∼7의 단일고리 탄소환, 또는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 포함하는 5∼7원의 단일고리 헤테로환을 나타냄),
    단, Q가기를 나타내며, 또한 J2가 R5기에 의해 치환된 탄소 원자를 나타낼 때, G는를 나타내어도 좋고
    (상기 기에서 U는 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    W는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,
    R8과 J2에 결합한 R5는 함께 단일결합, 탄소 원자, 또는 질소 원자를 나타냄),
    p는 0 또는 1∼5의 정수를 나타내고,
    q는 4∼6의 정수를 나타내며,
    r은 0 또는 1∼4의 정수를 나타내고,
    s는 0 또는 1∼4의 정수를 나타내며,
    는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
  7. 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물인 제6항에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물의 전구약물체:
    화학식 IA
    상기 식에서 R24는 (1) C1∼8 알킬기, 또는 (2) 1∼2개의 수산기 또는 아미노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 제6항에 기재된 바와 동일한 의미를 나타낸다.
  8. 하기 화학식 IB로 표시되는 화합물인 제6항에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물의 전구약물체:
    화학식 IB
    상기 식에서 R25및 R26은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, 또는 (3) 1∼2개의 수산기 또는 아미노기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 제6항에 기재된 바와 동일한 의미를 나타낸다.
  9. 하기 화학식 IC로 표시되는 화합물인 제6항에 기재한 화학식 I로 표시되는화합물의 전구약물체:
    화학식 IC
    상기 식에서 모든 기호는 제6항에 기재된 바와 동일한 의미를 나타낸다.
  10. 하기 화학식 ID로 표시되는 화합물인 제6항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물의 전구약물체:
    화학식 ID
    상기 식에서 t는 0 또는 1∼3의 정수를 나타내고, 다른 기호는 제6항에 기재된 바와 동일한 의미를 나타낸다.
  11. 제6항에 있어서, 상기 Q는 C1∼4 알킬기를 나타내는 것인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, 상기 Q는를 나타내는 것인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 화합물은
    (1) 2-[3-(4-(6-페닐헥실)페닐)프로파노일아미노]아세트산,
    (2) 3-[3-(4-(6-페닐헥실)페닐)프로파노일아미노]프로판산,
    (3) 2-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]아세트산,
    (4) 3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]프로판산,
    (5) 4-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]부탄산,
    (6) 4-[3-(4-(6-페닐헥실)페닐)프로파노일아미노]부탄산,
    (7) 2-[N-메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]아세트산,
    (8) 2-[N-(피리딘-2-일)메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]아세트산,
    (9) 2-[3-(4-(4-페닐부톡시)페닐)-2-프로페노일아미노]아세트산,
    (10) 3-[3-(4-(4-페닐부톡시)페닐)-2-프로페노일아미노]프로판산,
    (11) 2-[(6-(5-페닐펜틸옥시)나프탈렌-2-일)카르보닐아미노]아세트산,
    (12) 3-[(6-(5-페닐펜틸옥시)나프탈렌-2-일)카르보닐아미노]프로판산,
    (13) 2-[3-(4-(5-시클로헥실펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]아세트산,
    (14) 2-[N-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸]카르바모일]아세트산,
    (15) 3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]프로판산,
    (16) 3-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노]프로판산,
    (17) 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]아세트산, 또는
    (18) 2-[N-메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]아세트산,
    이의 전구약물체 또는 이의 비독성염인 것인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 화합물이
    (1) 2-메톡시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (2) 2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (3) 2-브로모-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (4) 2-카르복시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (5) 3-카르복시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (6) 2-메틸티오-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (7) 3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (8) 3-[N-(피리딘-2-일)메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (9) 3-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (10) 2-(모르폴린-4-일)-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (11) 2-(피롤리딘-1-일)-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (12) 6-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]피리딘-2-카르복실산,
    (13) 2-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]피리딘-4-카르복실산,
    (14) 4-클로로-3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (15) 4-메톡시-3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (16) 2-히드록시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (17) 2-메틸-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (18) 2-플루오로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (19) 2-클로로-3-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (20) 2-니트로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (21) 2-(N,N-디에틸아미노)-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (22) 2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (23) 2-(N-아세틸아미노)-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (24) 2-(N,N-디메틸아미노)-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (25) 4-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]피리딘-2-카르복실산,
    (26) 2-클로로-5-[3-(2-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (27) 2-클로로-5-[3-(2-메틸-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (28) 메틸2-클로로-5-[3-(2-플루오로-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (29) 2-카르복시-5-[3-(2-메틸-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (30) 2-카르복시-5-[3-(2-플루오로-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (31) 2-카르복시-5-[3-(2-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (32) 2-카르복시-5-[3-(3-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (33) 2-클로로-5-[3-(3-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (34) 2-카르복시-5-[3-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (35) 2-카르복시-5-[3-(4-(6-페닐헥실옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (36) 2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸티오)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (37) 2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸아미노)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (38) 3-[3-(4-(6-페닐헥실)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (39) 3-[3-(4-(5-시클로헥실펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (40) 2-클로로-5-[3-(4-(4-(4-메틸페닐)부틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (41) 2-클로로-5-[3-(4-(4-(4-메톡시페닐)부틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (42) 2-카르복시-5-[3-(4-(4-(4-메톡시페닐)부틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (43) 2-클로로-5-[3-(2-메톡시-4-(5-(피리딘-4-일)펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (44) 2,3-디클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (45) 2-메톡시-3-카르복시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (46) 2-니트로-5-[3-(3-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (47) 2-클로로-3-[3-(4-(5-(티오펜-2-일)펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (48) 2-클로로-5-[(6-(5-페닐펜틸옥시)나프탈렌-2-일)카르보닐아미노]벤조산,
    (49) 2-클로로-5-[3-(4-(5-(4-메틸페닐)펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (50) 2-클로로-5-[2-메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (51) 2-클로로-5-[3-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (52) 2-클로로-5-[3-(4-(6-페닐헥실옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (53) 2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)-(2E)-프로페노일아미노]벤조산,
    (54) 2-아미노-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (55) 2-아미노-5-[3-(3-메톡시-4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (56) 2-클로로-5-[N-메틸-3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로파노일아미노]벤조산,
    (57) 2-클로로-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산,
    (58) 3-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산,
    (59) 2-플루오로-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산,
    (60) 5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]피리딘-3-카르복실산,
    (61) 2-니트로-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산,
    (62) 3-카르복시-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산,
    (63) 6-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]피리딘-2-카르복실산,
    (64) 4-클로로-3-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산,
    (65) 4-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]피리딘-2-카르복실산,
    (66) 2-카르복시-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산,
    (67) 2-아미노-5-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노카르보닐]벤조산,
    (68) 2-카르복시-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]벤조산,
    (69) 2-클로로-5-[3-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)프로필아미노]벤조산,
    (70) 3-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸아미노술포닐]벤조산, 또는
    (71) 2-[2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)에틸]벤조이미다졸-5-카르복실산,
    이의 전구약물체 또는 이의 비독성염인 화합물.
KR10-2003-7014416A 2001-05-10 2002-05-09 카르복실산 유도체 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 약제 KR20030096354A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001140458 2001-05-10
JPJP-P-2001-00140458 2001-05-10
PCT/JP2002/004520 WO2002092068A1 (fr) 2001-05-10 2002-05-09 Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030096354A true KR20030096354A (ko) 2003-12-24

Family

ID=18987062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7014416A KR20030096354A (ko) 2001-05-10 2002-05-09 카르복실산 유도체 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 약제

Country Status (9)

Country Link
US (2) US7179817B2 (ko)
EP (1) EP1391199B1 (ko)
JP (1) JP4378597B2 (ko)
KR (1) KR20030096354A (ko)
AT (1) ATE416762T1 (ko)
CA (1) CA2446593A1 (ko)
DE (1) DE60230262D1 (ko)
ES (1) ES2316613T3 (ko)
WO (1) WO2002092068A1 (ko)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE416762T1 (de) * 2001-05-10 2008-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel
AU2003202994B2 (en) 2002-01-18 2007-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
JP4596314B2 (ja) * 2002-05-28 2010-12-08 小野薬品工業株式会社 β−アラニン誘導体およびその用途
GB2389580A (en) * 2002-06-12 2003-12-17 Bayer Ag 2-Naphthamide PGI2 antagonists
GB2389582A (en) * 2002-06-13 2003-12-17 Bayer Ag Pharmaceutically active carboxamides
AU2003241834A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for chronic disease
CA2533587A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-05 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in sphingosine 1-phosphate signaling
CA2498944C (en) * 2002-09-19 2011-05-17 Yasushi Kohno Amino alcohol derivatives, salts thereof and immunosuppressive agents
EP2565178A1 (en) * 2002-10-03 2013-03-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. LPA Receptor Antagonists
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP2172472B1 (en) 2003-02-18 2012-12-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminophosphonic acid derivative, salt thereof and modulator of S1P receptor
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7417065B2 (en) 2003-05-19 2008-08-26 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CA2524027C (en) * 2003-05-19 2013-03-19 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AU2004268455B2 (en) * 2003-08-29 2009-12-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
CN1874991A (zh) 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
JP2007509921A (ja) * 2003-10-28 2007-04-19 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 新規化合物、および薬剤におけるそれらの使用：それらを調製する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
WO2005041899A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
JP5105578B2 (ja) * 2003-11-05 2012-12-26 サーコード バイオサイエンス インコーポレイテッド 細胞接着のモジュレーター
US7605171B2 (en) * 2003-12-17 2009-10-20 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10360745A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP5315611B2 (ja) * 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
EP1772145B1 (en) * 2004-07-16 2011-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method of effectively using medicine and method concerning prevention of side effect
ES2563034T3 (es) * 2004-10-12 2016-03-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Procedimiento para producir hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol e hidratos del mismo, e intermedios para la producción de los mismos
WO2006063033A2 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 University Of Virginia Patent Foundation Aryl amide sphingosine 1-phosphate analogs
KR101262400B1 (ko) * 2004-12-13 2013-05-08 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아미노카르복실산 유도체 및 그 의약 용도
US7754703B2 (en) 2005-02-14 2010-07-13 University Of Virginia Patent Foundation Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists
TW200800306A (en) * 2005-09-12 2008-01-01 Wyeth Corp Sustained-release formulation and uses thereof
ES2385580T3 (es) * 2005-10-07 2012-07-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Agente terapéutico para enfermedades hepáticas que contiene un derivado de 2-amino-1,3-propanodiol como ingrediente activo
RU2008134702A (ru) * 2006-01-27 2010-03-10 Юниверсити Оф Вирждиния Пэтент Фаундейшн (Us) Способ лечения невропатической боли
CN101415691B (zh) 2006-02-03 2011-12-14 大正制药株式会社 ***衍生物
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
JP5218737B2 (ja) 2006-02-06 2013-06-26 大正製薬株式会社 スフィンゴシン−１−リン酸結合阻害物質
AU2007212193A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
RU2430925C2 (ru) * 2006-08-08 2011-10-10 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента
US8273748B2 (en) * 2006-08-08 2012-09-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative and immunosuppresive agent having same as an active ingredient
JP2010510250A (ja) * 2006-11-21 2010-04-02 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−燐酸受容体アゴニスト活性を有するヒドリンダンアナログ
EP2097397A1 (en) * 2006-11-21 2009-09-09 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
CA2669124A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
DK2177512T3 (da) * 2007-08-01 2012-06-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd S1P1-bindingshæmmer
US8476305B2 (en) 2008-02-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient
NZ590474A (en) 2008-07-23 2012-10-26 Arena Pharm Inc SUBSTITUTED 1,2,3,4- TETRAHYDROCYCLOPENTA[b]INDOL-3-YL) ACETIC ACID DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISORDERS
CN102197038B (zh) 2008-08-27 2016-04-20 艾尼纳制药公司 用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的作为s1p1受体激动剂的经取代的三环酸衍生物
MX2011008512A (es) * 2009-02-13 2011-09-08 Nestec Sa Productos que comprenden amidas de n-fenilpropenoil amino acido y usos de los mismos.
JP5856980B2 (ja) 2010-01-27 2016-02-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製のためのプロセス
EP2542554B1 (en) 2010-03-03 2015-11-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
UA126268C2 (uk) 2015-01-06 2022-09-14 Арена Фармасьютікалз, Інк. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub>
EA201890096A1 (ru) 2015-06-22 2018-08-31 Арена Фармасьютикалз, Инк. КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ
KR20190113955A (ko) 2017-02-16 2019-10-08 아레나 파마슈티칼스, 인크. 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2019067530A1 (en) * 2017-09-26 2019-04-04 The Broad Institute, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING INFLAMMATORY INTESTINAL DISEASE
EP3847158A1 (en) 2018-09-06 2021-07-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2024025862A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Agonists of peroxisome proliferator-activated receptor alpha (ppara) and methods of use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02218654A (ja) * 1988-10-12 1990-08-31 Ono Pharmaceut Co Ltd 安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
GB9523946D0 (en) * 1995-11-23 1996-01-24 Bayer Ag Leukotriene antagonistic benzoic acid derivatives
ATE416762T1 (de) * 2001-05-10 2008-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US7179817B2 (en) 2007-02-20
EP1391199A1 (en) 2004-02-25
ES2316613T3 (es) 2009-04-16
JPWO2002092068A1 (ja) 2004-08-26
EP1391199A4 (en) 2004-12-01
US20040224941A1 (en) 2004-11-11
WO2002092068A1 (fr) 2002-11-21
DE60230262D1 (de) 2009-01-22
ATE416762T1 (de) 2008-12-15
US20070088027A1 (en) 2007-04-19
CA2446593A1 (en) 2002-11-21
EP1391199B1 (en) 2008-12-10
JP4378597B2 (ja) 2009-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4378597B2 (ja) カルボン酸誘導体化合物およびそれらを有効成分とする薬剤
JP5928915B2 (ja) Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
JP4947041B2 (ja) アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
JP4596314B2 (ja) β−アラニン誘導体およびその用途
KR20040022238A (ko) 카르복실산 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
JPWO2006001463A1 (ja) Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
JPWO2002074298A1 (ja) Ｉｌ−６産生阻害剤
JPWO2005012221A1 (ja) ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
WO2005113484A1 (en) Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
TWI303628B (en) 5-amidino-2-hydroxybenienesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
KR20020076330A (ko) 안식향산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 유효성분으로서 함유하는 약제
KR20020032618A (ko) 히드록삼산 유도체 화합물, 그 제조 방법 및 그 화합물을유효 성분으로 하는 의약
RU2335490C2 (ru) Соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение
JP2002080445A (ja) ヒドロキサム酸誘導体化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分とする医薬
JPWO2002055525A1 (ja) レチノイド作用性物質
JP5060133B2 (ja) エステル誘導体及びその医薬用途
JP2000007646A (ja) スルフォンアミド誘導体およびそれらを有効成分と して含有する薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid