RU2756946C2

RU2756946C2 - Применение замещенных азетидинонов для лечения ситостеролемии

Info

Publication number: RU2756946C2
Application number: RU2003126187A
Authority: RU
Inventors: Гарри Р ДЭВИС
Original assignee: Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2021-10-07
Also published as: JP4614460B2; US20020169134A1; NZ526532A; CA2434430A1; PT1355644E; NO333695B1; MY138301A; SI1355644T1; DE60212801D1; IL156422A0; JP2004532186A; US20050080071A1; PE20020850A1; DK1355644T3; RS50406B; BRPI0206641B1; ME00145B; ES2266459T3; CN100522159C; KR20070120617A

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и касается применения ингибитора всасывания стерина формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для приготовления лекарственного средства для снижения в плазме или тканях концентрации по крайней мере одного стерина, не являющегося холестерином, или 5а-станола, или их смеси у млекопитающего, где млекопитающее страдает ситостеролемией и где стерин, не являющийся холестерином, представляет собой по крайней мере один фитостерин. Группа изобретений также касается способа снижения в плазме или тканях концентрации по крайней мере одного стерина, не являющегося холестерином, или 5а-станола, или их смеси у млекопитающего, включающего введение млекопитающему соединения формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Группа изобретений обеспечивает снижение в плазме или тканях концентрации по крайней мере одного фитостерина, или 5а-станола, или их смеси у млекопитающего, где млекопитающее страдает ситостеролемией. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 пр., 6 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к способам и фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения или предупреждения ситостеролемии посредством введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по крайней мере, одной терапевтической композиции, включающей, по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина и, необязательно, эффективное количество, по крайней мере, одного секвестранта желчных кислот или другого агента, снижающего концентрацию липидов.

Предшествующий уровень

Ситостеролемия является генетическим нарушением накопления липидов, характеризующимся увеличением концентрации ситостерола и других растительных стеринов в плазме и других тканях, вызванное неселективным всасыванием стеринов в кишечнике и уменьшением выведения печенью. У лиц, страдающих ситостеролемией, могут проявляться одно или большее количество из следующих патологических состояний: ксантома сухожилий и туберозная ксантома, артрит, гемолитические приступы, ускоренный атеросклероз и инфаркт миокарда и они могут умереть в раннем возрасте вследствие обширного коронарного атеросклероза. См. работу Nguyen et al., "Regulation of cholesterol biosynthesis in sitosterolemia: effects of lovastatin, cholestyramine, и dietary sterol restriction", Vol.32, Journal of Lipid Research, pp.1941-1948, (1991), которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Ситостеролемию можно лечить с помощью секвестрантов желчных кислот (таких какхолестирамин, колесевеламгидрохлорид и колестипол), однако эти соединения проявляют тенденцию вызывать у пациентов запоры и поэтому пациенты с трудом соблюдают режим лечения. Секвестранты желчных кислот (нерастворимые анионообменные смолы) связывают желчные кислоты в кишечнике, прерывая энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот и вызывая усиление выведения стероидов с фекалиями. Применение секвестрантов желчных кислот является желательным, поскольку их воздействие является несистемным. Секвестранты желчных кислот могут снижать концентрацию холестерина в печени и стимулировать синтез рецепторов аро-В/Е (ЛНП) (ЛНП - липопротеин низкой плотности), которые связывают ЛНП плазмы и тем самым дополнительно снижают концентрацию холестерина в крови.

Альтернативные способы лечения включают операцию шунтирования подвздошной кишки и селективный плазмафорез липопротеинов низкой плотности, что нежелательно для пациента.

Необходим улучшенный способ лечения ситостеролемии, который может снизить концентрацию стеринов в плазме и тканях и предотвратить сопутствующие эффекты физического ослабления. Также необходимы способы лечения, которые снижают в плазме концентрацию стеринов, не являющихся холестерином, таких как фитостерины и 5α-станолы.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ситостеролемии путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина, или пролекарственной формы, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина, или их смеси.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ситостеролемии путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении: (1) эффективного количества, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина, или пролекарственной формы, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина, или их смеси; и (2) эффективного количества, по крайней мере, секвестранта желчных кислот или другого агента, снижающего концентрацию липидов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ситостеролемии путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении: (1) эффективного количества, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина, или пролекарственной формы, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина, или их смеси; и (2), по крайней мере, одного ингибитора биосинтеза стерина.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, предназначенные для лечения или предупреждения ситостеролемии, содержащие эффективное количество композиций или комбинаций, использующихся в описанных выше способах, в фармацевтически приемлемом носителе.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ снижения в плазме или тканях концентрации, по крайней мере, одного стерина, не являющегося холестерином (такого как фитостерин), 5α-станола или их смеси, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по крайней мере, одной терапевтической композиции, содержащей эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола, или пролекарственной формы, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола, или их смеси.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ снижения в плазме или тканях концентрации, по крайней мере, одного стерина, не являющегося холестерином, 5α-станола или их смеси, включающий введение страдающему ситостеролемией млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по крайней мере, одной терапевтической композиции, содержащей эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола, или пролекарственной формы, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола,или их смеси.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания сосудов, артериосклероза и/или атеросклероза, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по крайней мере, одной терапевтической композиции, содержащей эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола, или пролекарственной формы, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола, или их смеси для снижения в плазме или тканях концентрации, по крайней мере, одного стерина, не являющегося холестерином, бо-станола или их смеси.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу предупреждения или снижения риска сердечно-сосудистого события, включающий введение млекопитающему эффективного количества, по крайней мере, одной терапевтической композиции, содержащей эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола, или пролекарственной формы, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или, по крайней мере, одного ингибитора всасывания станола, или их смеси для снижения в плазме или тканях концентрации, по крайней мере, одного стерина, не являющегося холестерином, 5α-станола или их смеси.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу предупреждения или снижения риска сердечно-сосудистого события, включающий введение эффективного количества, по крайней мере, одной описанной выше терапевтической композиции для снижения в плазме или тканях концентрации, по крайней мере, одного стерина, не являющегося холестерином, 5α-станола или их смеси млекопитающему, в анамнезе которого до первоначального лечения отсутствовали данные об ишемической болезни сердца с четкой клинической картиной.

За исключением рабочих примеров или наличия других указаний во всех случаях следует понимать, что все числа, характеризующие количества компонентов, условия проведения реакции и т.п., использующиеся в описании и формуле изобретения, изменяются таким образом, что перед ними находится термин "около".

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способам, фармацевтическим композициям и комбинациям, предназначенным для лечения или предупреждения ситостеролемии и патологических состояний или симптомов, сопутствующих ситостеролемии, таких как обсужденные выше. Другое воплощение настоящего изобретения относится к способам, фармацевтическим композициям и комбинациям, предназначенным для снижения концентрации стеринов, не являющихся холестерином, таких как фитостерин(ы) и/или 5α-станол(ы) или их смеси, в плазме или тканях млекопитающего, которые могут быть применимы для лечения и/или предупреждения патологических состояний или заболеваний сосудов, таких как воспаление сосудов, артериосклероз, атеросклероз, гиперхолестеринемия, ситостеролемия и сердечно-сосудистые события, удар и/или ожирение.

Пригодные для использования терапевтические композиции содержат один или большее количество ингибиторов всасывания стерина и/или ингибиторов всасывания станола, таких как описывающиеся формулами (I-X), приведенными ниже.

В одном варианте осуществления один или большее количество ингибиторов всасывания стерина и/или ингибиторов всасывания станола, пригодных для использования в способах, композициях или комбинациях, соответствующих настоящему изобретению, представлены формулой (I):

(I)

или изомерами соединений формулы (I), или фармацевтически приемлемыми солями или сольватами соединений формулы (I) или изомеров соединений формулы (I), или пролекарственными формами соединений формулы (I) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (I), причем в формуле (I):

Аr¹ означает R^З-замещенный арил;

Аr² означает R⁴-замещенный арил;

Аr³ означает R⁵-замещенный арил;

Y и Z независимо выбраны из группы, включающей -CH₂-, -СН(низший ал-кил)- и -С(ди-(низший алкил))-;

А означает -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R¹ выбран из группы, включающей -OR⁶, -0(CO)R⁶, -0(CO)OR⁹ и -O(CO)NR⁶R⁷; R² выбран из группы, включающей водород, низший алкил и арил; или R¹ и R² совместно означают = O;

q равно 1, 2 или 3;

р равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁵ означает 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁹, -O(CO)NR₆R₇, -NR⁶R⁷, - NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂-низший алкил, -NR⁶SO₂-арил, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-алкил, S(O)_0-2-арил, - O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, о-галоген, м-галоген, о-низший алкил, м-низший алкил, -(низший алкилен)-СООR⁶, и -CH=CH-COOR⁶;

R³ и R⁴ независимо означают 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей R⁵, водород, п-низший алкил, арил, -NO₂, -CF₃ и п-галоген;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, арил и содержащий арильный заместитель низший алкил; и R⁹ означает низший алкил, арил или содержащий арильный заместитель низший алкил.

Предпочтительные соединения формулы I включают такие, в которых Аr¹ означает R³-замещенный фенил, в особенности (4-R³)-замещенный фенил. Аr² предпочтительно означает R⁴-замещенный фенил, в особенности (4-R⁴)-замещенный фенил. Аr³ предпочтительно означает RS-замещенный фенил, в особенности (4-R⁵)-замещенный фенил. Предпочтительными являются монозамещенные производные всех Аr¹, Аr² и Аr³.

Y и Z предпочтительно означают -CH_g-. R² предпочтительно означает водород. R¹ предпочтительно означает -OR⁶, где R⁶ означает водород, или группу, легко подвергающуюся метаболизму в гидроксил (такую как -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ и -O(CO)NR⁶R⁷, определенные выше). Также предпочтительными являются соединения, в которых R¹ и R² совместно означают = O.

Сумма q и р предпочтительно равна 1 или 2, более предпочтительно -1. Предпочтительными являются соединения, в которых р равно нулю и q равно 1. Более предпочтительными являются соединения, в которых р равно нулю, q равно 1, Y означает -CH₂- и R¹ означает -OR⁶, в особенности если R⁶ означает водород.

Другой группой предпочтительных соединений являются соединения, в которых Аr¹ означает R⁶-замещенный фенил, Аr² означает R⁴-замещенный фенил и Аr³ означает R⁵-замещенный фенил.

Также предпочтительными являются соединения, в которых Аr¹ означает R³-замещенный фенил, Аr² означает R⁴замещенный фенил, Аr³ означает R⁵-замещенный фенил и сумма р и q равна 1 или 2, в особенности 1. Более предпочтительными являются соединения, в которых Аr¹ означает R³-замещенный фенил, Аr² означает R⁴-замещенный фенил, Аr³ означает R⁵-замещенный фенил, р равно нулю и q равно 1.

А предпочтительно означает -О-.

R³ предпочтительно означает -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-алкил, S(O)_0-2-арил, NO₂ или галоген. Более предпочтительным значением R³ является галоген, в особенности фтор или хлор.

R⁴ предпочтительно означает водород, низший алкил, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, COR⁶ или галоген, где R⁶ и R⁷ предпочтительно независимо означают водород или низший алкил и R⁹ предпочтительно означает низший алкил. Более предпочтительным значением R⁴ является водород или галоген, в особенности фтор или хлор.

R⁵ предпочтительно означает -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -(низший алкилен)-СООR⁶ или -CH=CH-COOR⁶, где R⁶ и R⁷ предпочтительно независимо означают водород или низший алкил и R⁹ предпочтительно означает низший алкил. Более предпочтительным значением R⁵ является -OR⁶, -(низший алкилен)-СООR⁶ или -CH=CH-COOR⁶, где R⁶ предпочтительно означает водород или низший алкил.

В другом варианте осуществления один или большее количество ингибиторов всасывания стерина и/или ингибиторов всасывания станола, пригодных для использования в способах, композициях или комбинациях, соответствующих настоящему изобретению, являются соединениями формулы (II):

или изомерами соединений формулы (II), или фармацевтически приемлемыми солями или сольватами соединений формулы (II) или изомеров соединений формулы (II), или пролекарственными формами соединений формулы (II) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (II), причем в приведенной выше формуле (II):

А выбран из группы, включающей R²-замещенный гетероциклоалкил, R²-замещенный гетероарил, R²-замещенный сконденсированный с бензольным кольцом гетероциклоалкил и R²-замещенный сконденсированный с бензольным кольцом гетероарил;

Аr¹ означает арил или R³-замещенный арил;

Аr² означает арил или R⁴-замещенный арил;

Q означает связь или с циклическим атомом углерода, находящимся в положении 3 азетидинона, образует спирановую группу

; и

R¹ выбран из группы, включающей:

-(CH₂)_q-, где q равно 2-6 при условии, что, если Q образует спирановое кольцо, то q также может быть равно нулю или 1;

-(CH₂)_e-G(CH₂)_r, где G означает -О-, -С(O)-, фенилен, -NR⁸- или -S(O)_0-2-, e равно 0-5 и r равно 0-5 при условии, что сумма е и r равна 1-6;

-((С₂-С₆)алкенилен)-; и

-(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-, где V означает (С₃-С₆)циклоалкилен, f равно 1-5 и g равно 0-5 при условии, что сумма f и g равна 1-6;

R⁵ означает

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН((С₁-С₆)алкил)-, -С(ди-(С₁-С₆)алкил), -СН=СН- и -С((С₁-С₆)алкил)=СH-; или R⁵ совместно с соседним R₆, или R⁵ совместно с соседним R⁷ образуют группу -СН=СН- или -СН=С((С₁-С₆)алкил)-;

а и b независимо равны 0, 1, 2 или 3 при условии, что они оба не равны нулю; при условии, что, если R6 означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то а равно 1; при условии, что, если R⁷ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то b равно 1; при условии, что, если а равно 2 или 3, то R⁶ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что, если b равно 2 или 3, то R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

и, если Q означает связь, то R¹ также может означать:

M означает -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН((С₁-С₆)алкил)- и -С(ди-(С₁-С₆)алкил);

R¹⁰ и R¹² независимо выбраны из группы, включающей -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴ -O(CO)OR¹⁶ и -O(CO)NR¹⁴R¹⁵;

R¹¹ и R¹³ независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил и арил; или R¹⁰ и R¹¹ совместно означают = O, или R¹² и R¹³ совместно означают = O;

d равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2, 3 или 4;

s равно 0 или 1; t равно 0 или 1; m, n и р независимо равны 0-4; при условии, что, по крайней мере, один из s и t равен 1 и сумма m, n, р, s и t равна 1-6; при условии, что, если р равно 0 и t равно 1, то сумма m, s и n равна 1-5; и при условии, что, если р равно 0 и s равно 1, то сумма m, t и n равна 1-5;

v равно 0 или 1;

j и k независимо равны 1-5 при условии, что сумма j, k и v равна 1-5;

R² означает 1-3 заместителя у циклических атомов углерода, выбранные из группы, включающей водород, (С₁-С₁₀)алкил, (С₂-С₁₀)алкенил, (C₂-С₁₀)алкинил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)циклоалкенил, R¹⁷-замещенный арил, R¹⁷-замещенный бензил, R¹⁷-замещенный бензилоксил, R¹⁷-замещенный арилоксил, галоген, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵((C₁-C₆)aлкилeн)-, МR¹⁴R¹⁵C(O)((С₁-С₆)алкилен)-, -NHC(O)R¹⁶, ОН, (С₁-C₆)алкоксил, -OC(O)R¹⁶, -COR¹⁴, гидрокси(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, NO₂, -S(O)_0-2R¹⁶, -SO₂NR¹⁴R¹⁵ и -((С₁-С₆)алкилен)СООR¹⁴; если R² означает заместитель гетероциклоалкильного кольца, то R² является таким, как он определен, или означает = O или

; и, если R² является заместителем у замещаемого атома азота цикла, то он означает водород, (С₁-С₆)алкил, арил, (С₁-С₆)алкоксил, арилоксил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, арилкарбонил, гидроксил, -(CH₂)_1-6СОNR¹⁸R¹⁸,

где J означает -О-, -NH-, -NR¹⁸- или -СН₂-;

R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶, -O(CH₂)_1-5OR¹⁴, -O(CO)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴(CO)R¹⁵, -NR¹⁴(CO)OR¹⁶, -NR¹⁴(CO)NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -COOR¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, S(O)_0-2R¹⁶, -O(CH₂)_1-10-COOR¹⁴, -O(CH₂)_1-10CONR¹⁴R¹⁵, -((С₁-С₆)алкилен)-СООR¹⁴, -СН=СН-COOR¹⁴, -СF₃, -CN, -NO₂ и галоген;

R⁸ означает водород, (С₁-С₆)алкил, арил (С₁-С₆)алкил, -C(O)R¹⁴ или -COOR¹⁴; R⁹ и R^l7 независимо означают 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксил, -СООН, NO₂, - NR¹⁴R¹⁵, oh и галоген;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил, арил и содержащий арильный заместитель (С₁-С₆)алкил;

R¹⁶ означает (С₁-С₆)алкил, арил или R¹⁷-замещенный арил;

R¹⁸ означает водород или (С₁-С₆)алкил; и R¹⁹ означает водород, гидроксил или (С₁-С₆)алкоксил.

При использовании в формуле (II), приведенной выше, "А" предпочтительно означает R²-замещенное, 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота. Предпочтительными гетероциклоалкильными кольцами являются пиперидинильная, пиперазинильная и морфолинильная группы. Предпочтительно, чтобы кольцо "А" было соединено с фенильным кольцом через циклический атом азота. Предпочтительными заместителями R² являются водород и низший алкил. R¹⁹ предпочтительно означает водород.

Аr² предпочтительно означает фенил или R⁴-фенил, в особенности (4-R⁴)-замещенный фенил. Предпочтительными значениями R⁴ являются низший алкоксил, в особенности метоксил, и галоген, в особенности фтор.

Аr¹ предпочтительно означает фенил или R³-замещенный фенил, в особенности (4-R³)-замещенный фенил.

Имеется несколько предпочтительных значений для комбинации групп -R¹-Q-:

Q означает связь и R¹ означает низший алкилен, предпочтительно - пропилен;

Q означает спирановую группу, определенную выше, где предпочтительно,

чтобы R⁶ и R⁷ означали этилен и R⁵ означал -СН- оr -С(ОН)-;

Q означает связь и R¹ означает

,

где заместители выбраны так, чтобы R¹ означал -O-CH₂-CH(OH)-;

Q означает связь и R¹ означает

,

где заместители выбраны так, чтобы R¹ означал -СН(ОН)-(СН₂)₂-; и

Q означает связь и R¹ означает

,

где заместители выбраны так, чтобы R¹ означал -СН(ОН)-СН₂-S(O)_0-2-.

В другом варианте осуществления один или большее количество ингибиторов всасывания стерина и/или ингибиторов всасывания станола, пригодных для использования в способах, композициях или комбинациях, соответствующих настоящему изобретению, являются соединениями формулы (III):

или изомерами соединений формулы (III), или фармацевтически приемлемыми солями или сольватами соединений формулы (III) или изомеров соединении формулы (III), или пролекарственными формами соединений формулы (III) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (III), причем в приведенной выше формуле (III):

Аr¹ означает арил, R¹⁰-замещенный арил или гетероарил;

Аr² означает арил или R⁴-замещенный арил;

Ar³ означает арил или R⁵-замещенный арил;

Х и Y независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН(низший алкил)- и -С(ди-(низший алкил))-;

R означает -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ или -O(CO)NR⁶R⁷; R¹ означает водород, низший алкил или арил; или R и Rl совместно означают = 0;

q равно 0 или 1;

r равно 0, 1 или 2;

m и n независимо равны 0, 1, 2, 3, 4 или 5; при условии, что сумма m, n и q равна 1, 2, 3, 4 или 5;

R⁴ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(низший алкилен)СООR⁶ и -CH=CH-COOR⁶;

R⁵ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(СН₂)_1-5ОR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SО₂R⁹, -COOR⁶,-CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -СF₃, -CN, -NO₂, галоген, -(низший алкилен)СООR⁶ и -СН=СН-COOR⁶;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, арил и содержащий арильный заместитель низший алкил;

R⁹ означает низший алкил, арил или содержащий арильный заместитель низший алкил; и

R¹⁰ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NО₂ и галоген.

В объеме формулы III имеются две предпочтительные структуры. В формуле IIIA, q равно нулю и остальные переменные являются такими, как определено выше, и в формуле IIIВ, q равно 1 и остальные переменные являются такими, как определено выше:

R⁴, R⁵ и R¹⁰ предпочтительно означают 1-3 независимо выбранных заместителя, указанных выше. Предпочтительными являются соединения формулы (III), в которых Аr¹ означает фенил, R¹⁰-замещенный фенил илитиенил, в особенности (4-R¹⁰)-замещенный фенил или тиенил. Аr² предпочтительно означает R⁴-замещенный фенил, в особенности (4-R⁴)-замещенный фенил. Аr³ предпочтительно означает фенил или R⁵замещенный фенил, в особенности (4-R⁵)-зaмeщeнный фенил. Если Аr¹ означает R¹⁰-замещенный фенил, то R¹⁰ предпочтительно означает галоген, в особенности фтор. Если Аr² означает R⁴-замещенный фенил, то R⁴ предпочтительно означает -OR⁶, в особенности если R⁶ означает водород или низший алкил. Если Аr³ означает R⁵-замещенный фенил, то R⁵ предпочтительно означает галоген, в особенности фтор. Особенно предпочтительными являются соединения формулы III, в которых Аr¹ означает фенил, 4-фторфенил или тиенил, Аг² означает 4-(алкокси- или -гидрокси)-фенил, и Аr³ означает фенил или 4-фторфенил.

Х и Y предпочтительно означают -СН₂-. Сумма m, n и q предпочтительно равна 2, 3 или 4, более предпочтительно - 2. Если q равно 1, то n предпочтительно равно от 1 до 5.

Предпочтительные значения X, Y, Аr¹, Аr² и Аr³ в формулах IIIA и IIIB являются одинаковыми.

В соединениях формулы IIIA сумма m и n предпочтительно равна 2, 3 или 4, более предпочтительно - 2. Также предпочтительными являются соединения, в которых сумма тип равна 2, и r равно 0 или 1.

В соединениях формулы IIIB сумма тип предпочтительно равна 1, 2 или 3, более предпочтительно - 1. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых m равно нулю и n равно 1. R¹ предпочтительно означает водород и R предпочтительно означает -OR⁶, где R⁶ означает водород, или группу, легко подвергающуюся метаболизму в гидроксил (такую как -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ и -O(CO)NR⁶R⁷, определенные выше), или R и R¹ совместно образуют группу = 0. В другом варианте осуществления один или большее количество ингибиторов всасывания стерина и/или ингибиторов всасывания станола, пригодных для использования в способах, композициях или комбинациях, соответствующих настоящему изобретению, являются соединениями формулы (IV):

или изомерами соединений формулы (IV), или фармацевтически приемлемыми солями или сольватами соединений формулы (IV) или изомеров соединений формулы (IV), или пролекарственными формами соединений формулы (IV) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (IV), причем в приведенной выше формуле (IV):

R₁ означает

R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей: -СН₂, -СН(низший алкил)-, -С(ди-(низший алкил))-, -СН=СН- и -С(низший алкил)=СН-; или r₁ совместно с соседним R₂, или R₁ совместно с соседним R₃ образуют группу -СН=СН- или -СН=С(низший алкил)-;

u и v независимо равны 0, 1, 2 или 3 при условии, что они оба не равны нулю;

при условии, что, если R₂ означает -СН=СН- или -С(низший алкил)=СН-, то v равно 1;

при условии, что, если r₃ означает -СН=СН- или -С(низший алкил)=СН-, то и равно 1;

при условии, что, если v равно 2 или 3, то R₂ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что, если и равно 2 или 3, то R₃ могут быть одинаковыми или разными;

R₄ выбран из группы, включающей В-(СН₂)_mС(O)-, где m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; B-(CH₂)_q-, где q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-, где Z означает -О-, -С(O)-, фенилен, -N(R₈)- или -S(O)_0-2-, е равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 при условии, что сумма е и r равна 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; В-((С₂-С₆)алкенилен)-; В-((С₄-С₆)алкадиенилен)-; B-(CH₂)_t-Z-((C₂-С₆)алкенилен)-, где Z является таким, как определено выше, и где t равно О, 1, 2 или 3 при условии, что сумма t и количества атомов углерода в алкени-леновой цепи равна 2, 3, 4, 5 или 6; B-(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-, где V означает (С₃-С₆)циклоалкилен, f равно 1, 2, 3, 4 или 5 и g равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 при условии, что сумма f и g равна 1, 2, 3, 4, 5 или 6; В-(СН₂)_t-V-((С₂-C₆)алкенилен)-или В-((С₂-С₆)алкенилен)-V-(СН₂)_t-, где V и t являются такими, как определено выше, при условии, что сумма t и количества атомов углерода в алкениленовой цепи равна 2, 3, 4, 5 или 6; B-(CH₂)_a-Z-(CH₂)_b-V-{CH₂)_d-, где Z и V являются такими, как определено выше, и a, b и d независимо равны 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 при условии, что сумма а, b и d равна 0,1,2, 3, 4, 5 или 6; и T-(CH₂)_s-, где Т означает циклоалкил с 3-6 атомами углерода и s равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; или

R₁ и R₄ совместно образуют группу

;

В означает инданил, инденил, нафтил, тетрагидронафтил, гетероарил или W-замещенный гетероарил, где гетероарил выбран из группы, включающей: пирролил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиенил, оксазолил и фуранил, и для азотсодержащих гетероциклов - их N-оксиды, или

W означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, гидрокси-низший алкил, низший алкоксил, алкоксиал-кил, алкоксиалкоксил, алкоксикарбонилалкоксил, (низший алкоксиимино)-низший алкил, низший алкандиоил, низший алкил-низший алкандиоил, алли-локсил, -СF₃, -ОСF₃, бензил, R₇-бензил, бензилоксил, R₇-бензилоксил, феноксил, R₇-феноксил, диоксоланил, NO₂, -N(R₈)(R₉), N(R₈)(R₉)-низший алкилен-, N(R₈)(R₉)-низший алкиленилоксил-, ОН, галоген, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, R₁₁O₂SNH-, (R₁₁O₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(O)_0-2R₈, трет-бутилдиметилсилилоксиметил, -C(O)R₁₂, -COOR₁₉, -CON(R₈)(R₉), -CH=CHC(O)R₁₂, -низший алкилен-С(O)R₁₂, R₁₀С(O)(низший алкиленилоксил)-, N(R₈)(R₉)С(O)(низший алкиленилоксил)- и

в качестве заместителя для циклических атомов углерода, и заместители замещенных атомов азота гетероарильного кольца, если они имеются, выбраны из группы, включающей низший алкил, низший алкоксил, -C(O)OR₁₀, -C(O)R₁₀, ОН, N(R₈)(R₉)-низший алкилен-, N(R₈)(R₉)-низший алкиленилоксил-, -S(O)₂NH₂ и 2-(триметилсилил)-этоксиметил;

R₇ означает 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей низший алкил, низший алкоксил, -СООН, NO₂, -N(R₈)(R₉), ОН, и галоген;

R₈ и R₉ независимо означают Н или низший алкил;

R₁₀ означает низший алкил, фенил, R₇-фенил, бензил или R₇-бензил;

R₁₁ означает ОН, низший алкил, фенил, бензил, R₇-фенил или R₇-бензил;

R₁₂ означает Н, ОН, алкоксил, феноксил, бензилоксил,

,

-N(R₈)(R₉), низший алкил, фенил или R₇ фенил;

R₁₃ означает -О-, -СН₂-, -NH-, -N(низший алкил)- или -NC(O)R₁₉;

R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо выбраны из группы, включающей Н и группы, указанные в определении W; или R₁₅ означает водород и R₁₆ и R₁₇ совместно с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют диоксоланильное кольцо;

R₁₉ означает Н, низший алкил, фенил или фенил-низший алкил; и

R₂₀ и R₂₁ независимо выбраны из группы, включающей фенил, W-замещенный фенил, нафтил, W-замещенный нафтил, инданил, инденил, тетрагидронафтил, бензодиоксолил, гетероарил, W-замещенный гетероарил, сконденсированный с бензольным кольцом гетероарил, W-замещенный сконденсированный с бензольным кольцом гетероарил и циклопропил, где гетероарил является таким, как определено выше.

Одной группой предпочтительных соединений формулы IV являются такие соединения, в которых R₂₁ означает фенил, W-замещенный фенил, инданил, бензофуранил, бензодиоксолил, тетрагидронафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, хинолил или циклопропил, где W означает низший алкил, низший алкоксил, ОН, галоген, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, NO₂, -CN, -N₃, -SH, -S(O)_0-2-(низший алкил), -COOR₁₉, -CON(R₈)(R₉), -COR₁₂, феноксил, бензилоксил, -ОСF₃, -CH=C(O)R₁₂ или трет-бутилдиметилсилилоксил, где r₈, r₉, r₁₀, R₁₂ и R₁₉ являются такими, как определено для формулы IV. Если W означает 2 или 3 заместителя, то заместители могут быть одинаковыми или разными.

Другой группой предпочтительных соединений формулы IV являются такие соединения, в которых R₂₀ означает фенил или W-замещенный фенил, где предпочтительные значения W являются такими, как определено выше для предпочтительных значений R₂₁.

Более предпочтительными являются соединения формулы IV, в которых R₂₀ означает фенил или W-замещенный фенил и R₂₁ означает фенил, W-замещенный фенил, инданил, бензофуранил, бензодиоксолил, тетрагидро-нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, хинолил или циклопропил; где W означает низший алкил, низший алкоксил, ОН, галоген, -N(R₈)(R₉). -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, NO₂, -CN, -N₃, -SH, -S(O)_0-2,-(низший алкил), -COOR₁₉, -CON(R₈)(R₉), -COR₁₂, феноксил, бензилоксил, -CH=CHC(O)R_l2, -ОСF₃ или трет-бутилдиметилсилилоксил, где, если W означает 2 или 3 заместителя, то заместители могут быть одинаковыми или разными, и где R₈, R₉, R₁₀, R₁₂ и R₁₉ являются такими, как определено для формулы IV.

Также предпочтительными являются соединения формулы IV, в которых R₁ означает

или

.

Другой группой предпочтительных соединений формулы IV являются такие соединения, в которых R₂ и R₃ означают -СН₂- и сумма u и v равна 2, 3 или 4, причем более предпочтительными являются u=v=2.

R₄ предпочтительно означает B-(CH₂)_q- или B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-, где В, Z, q, e и r являются такими, как определено выше. В предпочтительно означает

где R₁₆ и R₁₇ означают водород и где R₁₅ предпочтительно означает Н, ОН, низший алкоксил, в особенности метоксил, или галоген, в особенности хлор.

Предпочтительно, когда Z означает -О-, е равно O, и r равно 0.

Предпочтительно, когда q равно 0-2.

R₂₀ предпочтительно означает фенил или W-замещенный фенил.

Предпочтительными заместителями W для R₂₀ являются низшие алкоксилы, в особенности метоксил и этоксил, ОН и -C(O)R₁₂, где R₁₂ предпочтительно означает низший алкоксил.

Предпочтительными значениями R₂₁ являются фенил, низший алкоксил-замещенный фенил и F-фенил.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы IV, в которых R₁ означает

, или

, R₂ и R₃ означают -СН₂-, u=v=2, R₄ означает B-(CH₂)_q-, где В означает фенил или фенил, замещенный низшим алкоксилом или хлором, q равно 0-2, R₂₀ означает фенил, ОН-фенил, низший алкоксилзамещенный фенил или низший алкоксилкарбонилзамещенный фенил, и R₂₁ означает фенил, низший алкоксилзамещенный фенил или F-фенил.

В другом варианте осуществления один или большее количество ингибиторов всасывания стерина и/или ингибиторов всасывания станола, пригодных для использования в способах, композициях или комбинациях, соответствующих настоящему изобретению, являются соединениями формулы (VA) и (VB):

или их изомерами, или фармацевтически приемлемыми солями или сольва-тами соединений формул (VA) и (VB) или изомеров соединений формул (VA) и (VB), или пролекарственными формами соединений формул (VA) и (VB) или изомеров, солей или сольватов соединений формул (VA) и (VB), причем в приведенных выше формулах (VA) и (VB):

А означает -СН=СН-, -С≡С- или -(СН₂)_р-, где р равно 0, 1 или 2;

В означает

В’ означает

D означает -(CH₂)_mC(O)- или -(CH₂)q-, где m равно 1, 2, 3 или 4 и q равно 2, 3 или 4;

Е означает алкил от С₁₀ до С₂₀ или -С(O)-(от С₉ до С₁₉)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным, насыщенным или содержащим одну или большее количество двойных связей;

R означает водород, (С₁-С₁₅)алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или содержащий одну или большее количество двойных связей или В-(СН₂)_r-, где r равно 0, 1, 2 или 3;

r₁, R₂, R₃, R_1’, R_2', и r_3’ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкоксил, карбоксил, NO₂, NH₂, ОН, галоген, (низший алкил)-аминогруппу, ди-(низший алкил)-аминогруппу, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- и -S(O)₂NH₂;

R₄ означает

где n равно 0, 1, 2 или 3;

R₅ означает низший алкил; и

R₆ означает ОН, низший алкил, фенил, бензил или замещенный фенил, в котором заместителями являются 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей низший алкил, низший алкоксил, карбоксил, NO₂, NH₂, ОН, галоген, (низший алкил)-аминогруппу и ди-(низший алкил)-аминогруппу.

Предпочтительными являются соединения формулы (VA), в которых R означает водород, насыщенный или мононенасыщенный (С₁-С₁₀)алкил или фенил. Другой группой предпочтительных соединений формулы (VA) являются соединения, в которых D означает пропил (т.е., -(CH₂)_q- и q равно 3). Третьей группой предпочтительных соединений формулы (VA) являются соединения, в которых R₄ означает п-метоксифенил или 2,4,6-триметоксифенил. Еще одной группой предпочтительных соединений формулы (VA) являются соединения, в которых А означает этилен или связь (т.е., -(СН₂)_р-, где р равно нулю). R_1’, R_2’, и R_3’ предпочтительно означают водород и предпочтительно, чтобы R₁ означал водород, гидроксил, нитрогруппу, низший алкоксил, аминогруппу или трет-бутоксикарбониламиногруппу и R₂ и R₃ означали водород.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (VA), в которых R_1’, R_2’, и R_3’ означают водород; R₁ означает водород, гидроксил, нитрогруппу, низший алкоксил, аминогруппу или трет-бутоксикарбониламиногруппу и R₂ и R₃ означают водород; R означает водород, этил или фенил; D означает пропил; R₄ означает п-метоксифенил или 2,4,6-триметоксифенил; и А означает этилен или связь.

Предпочтительные соединения формулы (VA), где В’ означает фенил, приведены в следующей таблице:

D	R	А	В	R₄
-(СН₂)₃-	Н	-	п-МеО-фенил	п-МеО-фенил
-СН₂C(О)-	фенил	-	фенил	п-МеО-фенил
-(СН₂)₃-	Н	-	фенил	п-МеО-фенил
-(СН₂)₃-	Н	-	п-ОН-фенил	п-МеО-фенил
-(СН₂)₃-	Н	этилен	п-МеО-фенил	п-МеО-фенил
-(СН₂)₃-	Н	-	3-МеО-фенил	п-МеО-фенил
-(СН₂)₃-	этил	-	фенил	п-МеО-фенил

D	R	А	В	R₄
-(СН₂)₃-	фенил	-	фенил	п-МеО-фенил
-(СН₂)₃-	этил	-	фенил	2,4,6-три-МеО-фенил
-(СН₂)₃-	метил	-	фенил	п-МеО-фенил
-(СН₂)₃-	Н	-	n-NH₂-фенил	п-МеО-фенил

Более предпочтительно, чтобы первые приведенные в представленной выше таблице соединения обладали абсолютной конфигурацией (3R,4S).

Предпочтительными являются такие соединения формулы (VB), в которых R означает водород, метил, этил, фенил или фенилпропил. Другой группой предпочтительных соединений формулы (VB) являются соединения, в которых R₄ означает п-метоксифенил или 2,4,6-триметоксифенил. Еще одной группой предпочтительных соединений формулы (VB) являются соединения, в которых А означает этилен или связь. Еще одной группой предпочтительных соединений формулы (VB) являются соединения, в которых Е означает децил, олеоил или 7-2-гексадеценил. Предпочтительно, чтобы R₁, R₂ и R₃ означали водород.

Особенно предпочтительными являются такие соединения формулы (VB), в которых R означает водород, метил, этил, фенил или фенилпропил; R₄ означает п-метоксифенил или 2,4,6-триметоксифенил; А означает этилен или связь; Е означает децил, олеоил или 7-Z-гексадеценил; и R₁, R₂ и R₃ означают водород.

Особенно предпочтительными являются такие соединения формулы (VB), в которых Е означает децил, R означает водород, В-А означает фенил и R₄ означает п-метоксифенил.

В другом варианте осуществления один или большее количество ингибиторов всасывания стерина и/или ингибиторов всасывания станола, пригодных для использования в способах, композициях или комбинациях, соответствующих настоящему изобретению, являются соединениями формулы (VI):

или их изомерами, или фармацевтически приемлемыми солями или сольва-тами соединений формулы (VI) или изомеров соединений формулы (VI), или пролекарственными формами соединений формулы (VI) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (VI), причем в формуле (VI):

R²⁶ означает Н или OG¹;

G и G¹ независимо выбраны из группы, включающей

ОН, то G означает не Н;

R, R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей Н, -ОН, галоген, NН₂, азидогруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)-алкоксил и -W-R³⁰;

W независимо выбран из группы, включающей -NH-C(O)-, -О-С(О)-, -О-С(О)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- и -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² и R⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, арил и арил(С₁-С₆)алкил;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a и R^4a независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, арил(С₁-С₆)алкил, -С(O)(С₁-С₆)алкил и -С(O)арил;

R³⁰ выбран из группы, включающей R³²-замещенный Т, R³²-замещенный-Т-(С₁-С₆)алкил, R³²-замещенный-(С₂-С₄)алкенил, R³²-замещенный-(С₁-С₆)алкил, R³²-замещенный-(С₃-С₇)циклоалкил и R³²-замещенный-(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил;

R³¹ выбран из группы, включающей Н и (С₁-С₄)алкил;

Т выбран из группы, включающей фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензотиазолил, тиадиазолил, пиразол ил, имидазолил и пиридил;

R³² независимо выбран из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, (С₁-С₄)алкил, -ОН, феноксил, -СF₃, -NO₂, (С₁-С₄)алкоксил, метилендиоксил, оксогруппу, (С₁-С₄)алкилсульфанил, (С₁-С₄) алкилсульфинил, (С₁-С₄)алкилсульфонил, -N(СН₃)₂, -С(O)-NН(С₁-С₄)алкил, -C(O)-N((C₁-C₄)aлкил)₂, -С(O)-(С₁-С₄)алкил, -С(O)-(С₁-С₄)алкоксил и пирролидинилкарбонил; или R³² означает ковалентную связь и R³¹, атом азота, к которому он присоединен, и R³² образуют пирролидинильную, пиперидинильную, N-метилпиперазинильную, индоли-нильную или морфолинильную группу, или (С₁-С₄)алкоксикарбонилзамещенную пирролидинильную, пиперидинильную, N-метилпиперазинильную, индолинильную или морфолинильную группу;

Аr¹ означает арил или R₁₀-замещенный арил;

Аr² означает арил или R¹¹-замещенный арил;

; и

R¹ выбран из группы, включающей -(CH₂)_q-, где q равно 2-6 при условии, что, если Q образует спирановое кольцо, то q также может быть равно нулю или 1; -(CH₂)_e-E-(CH₂)_r-, где Е означает -О-, -С(O)-, фенилен, -NR²²- или -S(O)_0-2-, в равно 0-5 и г равно 0-5 при условии, что сумма е и r равна 1-6; (С₂-С₆)алкенилен-; и -(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-, где V означает (С₃-С₆)циклоалкилен, f равно 1-5 и g равно 0-5 при условии, что сумма f и g равна 1-6;

R¹² означает

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН((С₁-С₆)алкил)-, -С(ди-(С₁-С₆)алкил), -СН=СН- и -С((С₁-С₆)алкил)=СН-; или R¹² совместно с соседним R¹³, или R¹² совместно с соседним R¹⁴ образуют группу -СН=СН- или -СН=С((С₁-С₆)алкил)-;

а и b независимо равны 0, 1, 2 или 3 при условии, что они оба не равны нулю;

при условии, что, если R¹³ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то а равно 1;

при условии, что, если R¹⁴ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то b равно 1;

при условии, что, если а равно 2 или 3, то R¹³ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что, если b равно 2 или 3, то R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

M означает -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей -CH₂-, -CH(C₁-С₆)алкил- и -С(ди-(С₁-С₆)алкил);

R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, -OR¹⁹, -O(CO)R^l9, -O(CO)OR²¹, -O(CH₂)_1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR^l9(CO)OR²¹, -NR^l9(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO₂NR¹⁹R²⁰, S(O)_0-2R²¹, -O(CH₂)_1-10-COOR¹⁹, -O(CH₂)_1-10CONR¹⁹R²⁰, -((C₁-C₆)aлкилeн)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂ и галоген;

R¹⁵ и R¹⁷ независимо выбраны из группы, включающей -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹ и -O(CO)NR¹⁹R²⁰;

R¹⁶ и R¹⁸ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил и арил; или R¹⁵ и R¹⁶ совместно означают = O, или R¹⁷ и R¹⁸ совместно означают = O;

d равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2, 3 или 4;

s равно 0 или 1; t равно 0 или 1; m, n и р независимо равны 0-4;

при условии, что, по крайней мере, один из s и t равен 1 и сумма m, n, р, s и t равна 1-6;

при условии, что, если р равно 0 и t равно 1, то сумма m, s и n равна 1-5; и при условии, что, если р равно 0 и s равно 1, то сумма m, t и n равна 1-5;

v равно 0 или 1;

если Q означает связь и R¹ означает

, то Аr¹ также может означать пиридил, изоксазолил, фуранил, пирролил, тиенил, имида-золил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, арил и содержащий арильный заместитель (С₁-С₆)алкил;

R²¹ означает (С₁-С₆)алкил, арил или R²⁴-замещенный арил;

R²² означает Н, (С₁-С₆)алкил, арил (С₁-C₆)алкил, -C(O)R¹⁹ или -COOR¹⁹;

R²³ и R²⁴ независимо означают 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксил, -СООН, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -oh и галоген; и

R²⁵ означает Н, -ОН или (С₁-С₆)алкоксил.

Аr² предпочтительно означает фенил или R¹¹-фенил, в особенности (4-R¹¹)-замещенный фенил. Предпочтительными значениями R¹¹ являются низший алкоксил, в особенности метоксил, и галоген, в особенности фтор.

Аr¹ предпочтительно означает фенил или R¹¹-замещенный фенил, в особенности (4-R¹⁰)-замещенный фенил. Предпочтительным значением R¹⁰ является галоген, в особенности фтор.

Q означает спирановую группу, определенную выше, где предпочтительно, чтобы R¹³ и R¹⁴ означали этилен и R¹² означал

или

,

и R¹ означал -(СН₂)_q, где q равно 0-6;

Q означает связь и R¹ означает

,

где заместители выбраны так, чтобы R¹ означал -O-СН₂-СН(ОН)-;

Q означает связь и R¹ означает

,

Q означает связь и R¹ означает

,

Поэтому предпочтительным соединением формулы (VI) является такое соединение, в котором G и G¹ являются такими, как определено выше, и в котором остальные заместители обладают следующими значениями:

Аr¹ означает фенил или R¹⁰-замещенный фенил, где R¹⁰ означает галоген;

Аr² означает фенил или R¹¹-фенил, где R¹¹ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (С₁-С₆)алкоксил и галоген;

Q означает связь и R¹ означает низший алкилен; Q с циклическим атомом углерода, находящимся в положении 3 азетидинона, образует группу

, где предпочтительно, чтобы R¹³ и R¹⁴ означали этилен и а и b равнялись 1, и где R¹² означает

или

;

Q означает связь и R¹ означает -O-CH₂-CH(OH)-; Q означает связь и R¹ означает -СН(ОН)-(СН₂)₂-; или Q означает связь и R¹ означает -СН(ОН)-СН₂-S(O)_0-2-.

Предпочтительными значениями групп G и G¹ в формулах

являются следующие:

R², R³, R⁴, R⁵_ R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, бензил и ацетил.

Предпочтительными значениями групп G или G¹ в формуле

являются следующие:

R³, R^3a, R⁴ и R^4а выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, бензил и ацетил;

R, R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей Н, -ОН, галоген, -NН₂, азидогруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкоксил и -W-R³⁰, где W означает -О-С(О)- или -O-C(O)-NR³¹-, R³¹ означает Н и R³⁰ означает (С₁-С₄)алкил, -С(O)-(С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₆)алкил, Т, Т-(С₁-С₆)алкил, или Т или Т-(С₁-С₆)алкил, где Т в качестве заместителей содержит один или два галогена или (С₁-С₆)алкильные группы.

Предпочтительные заместители R³⁰ выбраны из группы, включающей 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-метилфенил, 2-тиенилметил, 2-метоксикарбонилэтил, тиазол-2-илметил, 2-фурил, 2-метоксикарбонилбутил и фенил.

Предпочтительными комбинациями R, R^a и R^b являются следующие:

1) R, R^a и R^b независимо означают -ОН или -O-С(O)-NН-R³⁰, в особенности если R^a означает -ОН и R и R^b означают -O-C(O)-NH-R³⁰ и R³⁰ выбран из группы предпочтительных заместителей, описанной выше, или если R и R^a означают -ОН и R^b означает -O-C(O)-NH-R³⁰, где R³⁰ означает 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил;

2) R⁸ означает -ОН, галоген, азидогруппу или (С₁-С₆)-алкокси(С₁-С₆)алкоксил, R^b означает Н, галоген, азидогруппу или (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)-алкоксил, и R означает -O-С(O)-NН-R³⁰, в особенности соединения, в которых R³ означает -ОН, Rb означает Н и R³⁰ означает 2-фторфенил;

3) R, R^a и R^b независимо означают -ОН или -O-C(O)-R³⁰ и R³⁰ означает (С₁-С₆)алкил, Т, или Т, в качестве заместителей содержащий один или два галогена или (С₁-С₆)алкильные группы, в особенности соединения, в которых R означает -ОН и R^a и R^b означают -O-C(O)-R³⁰, где R³⁰ означает 2-фурил; и 4) R, R^a и R^b независимо означают -ОН или галоген. Тремя дополнительными классами предпочтительных соединений являются такие, в которых оксигруппа у аномерного атома С^1’ находится в бета-конфигурации, в которых оксигруппа у аномерного атома С^2’ находится в бета-конфигурации, и в которых группа R находится в альфа-конфигурации.

G и G¹ предпочтительно выбраны из группы, включающей:

где Ас означает ацетил и Ph означает фенил.

Предпочтительно, чтобы R²⁶ означал Н или ОН, более предпочтительно - Н. Предпочтительно, чтобы заместитель -O-G находился в положении 4 фенильного кольца, к которому он присоединен.

В другом варианте осуществления один или большее количество ингибиторов всасывания стерина и/или ингибиторов всасывания станола, пригодных для использования в способах, композициях или комбинациях, соответствующих настоящему изобретению, являются соединениями формулы (VII):

или их изомерами, или фармацевтически приемлемыми солями или сольватами соединений формулы (VII) или изомеров соединений формулы (VII), или пролекарственными формами соединений формулы (VII) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (VII), причем в приведенной выше формуле (VII):

Ar¹ и Ar² независимо выбраны из группы, включающей арил и R⁴-замещенный арил;

Аr³ означает арил или R⁵-замещенный арил;

X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН(низший алкил)- и -С(ди-(низший алкил))-;

R и R² независимо выбраны из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ и -O(CO)NR⁶R⁷;

R¹ и R³ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил и арил;

q равно 0 или 1; r равно 0 или 1; m, n и р независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что, по крайней мере, один из q и r равен 1 и сумма m, n, р, q и r равна 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и при условии, что, если р равно 0 и r равно 1, то сумма m, q и n равна 1, 2, 3, 4 или 5;

R⁴ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(низший алкилен)СООR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ и галоген;

R⁵ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(СН₂)_1-5ОR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(СО)ОR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -СОNR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(низший алкилен)СООR⁶ и -CH=CH-COOR⁶;

R⁴ предпочтительно означает 1-3 независимо выбранных заместителя и R⁵ предпочтительно означает 1-3 независимо выбранных заместителя.

Предпочтительными соединениями формулы (VII) являются такие, в которых Аr¹ означает фенил или R⁴-замещенный фенил, более предпочтительно - (4-R⁴)-замещенный фенил. Аr² предпочтительно означает фенил или R⁴-замещенный фенил, более предпочтительно - (4-R⁴)-замещенный фенил. Аr² предпочтительно означает R⁴-замещенный фенил, более предпочтительно - (4-R⁵)-замещенный фенил. Если Аr¹ означает (4-R⁴)-замещенный фенил, то R⁴ предпочтительно означает галоген. Если Аr² и Аr³ означают R⁴- и R⁵-замещенный фенил соответственно, то R⁴ предпочтительно означает галоген или -OR⁶ и R⁵ предпочтительно означает -OR⁶, где R⁶ означает низший алкил или водород. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых Аr¹ и Аr² означают 4-фторфенил и Аr³ означает 4-гидроксифенил или 4-метоксифенил.

X, Y и Z предпочтительно означают -СН₂-. R¹ и R³ предпочтительно означают водород. R и R² предпочтительно означают -OR⁶, где R⁶ означает водород, или группу, легко подвергающуюся метаболизму в гидроксил (такую как -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ и -O(CO)NR⁶R⁷, определенные выше).

Сумма m, n, р, q и r предпочтительно равна 2, 3 или 4, более предпочтительно - 3. Предпочтительными являются соединения, в которых m, n и r равны нулю, q равно 1 и р равно 2.

Также предпочтительными являются соединения формулы (VII), в которых р, q и n равны нулю, r равно 1 и m равно 2 или 3. Более предпочтительными являются соединения, в которых m, n и r равны нулю, q равно 1, р равно 2, Z означает -CH₂- и R² означает -OR⁶, в особенности если R⁶ означает водород.

Также более предпочтительными являются соединения формулы (VII), в которых р, q и п равны нулю, г равно 1, m равно 2, X означает -CH₂- и R² означает -OR⁶, в особенности если R⁶ означает водород.

Другой группой предпочтительных соединений формулы (VII) являются соединения, в которых Аr¹ означает фенил или R⁴-замещенный фенил, Аr² означает фенил или R⁵-замещенный фенил и Аr³ означает R⁵-замещенный фенил. Также предпочтительными являются соединения, в которых Ar¹ означает фенил или R⁴-замещенный фенил, Аr² означает фенил или R⁴-замещенный фенил, Аr³ означает R⁵-замещенный фенил и сумма m, n, р, q и r равна 2, 3 или 4, более предпочтительно - 3.

Более предпочтительными являются соединения, в которых Аr¹ означает фенил или R⁴-замещенный фенил, Аr² означает фенил или R⁴-замещенный фенил, Аr³ означает R⁵-замещенный фенил, и в которых m, n и r равны нулю, q равно 1 и р равно 2, или где все р, q и n равны нулю, r равно 1 и m равно 2 или 3.

В предпочтительном варианте осуществления ингибитор всасывания стерина и/или ингибитор всасывания станола формулы (VII), пригодный для использования в способах, композициях или комбинациях, соответствующих настоящему изобретению, является соединением формулы (VIII) (эзетимиб), приведенной ниже:

или фармацевтически приемлемыми солями или сольватами соединения формулы (VIII), или пролекарственными формами соединения формулы (VIII) или солей или сольватов соединения формулы (VIII).

В другом варианте осуществления один или большее количество ингибиторов всасывания стерина и/или ингибиторов всасывания станола, пригодных для использования в способах, композициях или комбинациях, соответствующих настоящему изобретению, являются соединениями формулы (IX):

или изомерами соединений формулы (IX), или фармацевтически приемлемыми солями или сольватами соединений формулы (IX) или изомеров соединений формулы (IX), или пролекарственными формами соединений формулы (IX) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (IX), причем в приведенной выше формуле (IX):

R²⁶ выбран из группы, включающей:

a) ОН;

b) ОСН₃;

c) фтор и

d)хлор.

R¹ выбран из группы, включающей

R, R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей H, -ОН, галоген, -NН₂, азидогруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)-алкоксил и -W-R³⁰;

R² и R⁶ независимо выбраны из группы, включающей H, (С₁-С₆)алкил, арил и арил(С₁-С₆)алкил;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a и R^4a независимо выбраны из группы, включающей H, (С₁-С₆)алкил, арил(С₁-С₆)алкил, -С(O)(С₁-С₆)алкил и -С(O)арил;

R³⁰ независимо выбран из группы, включающей R³²-замещенный Т, R³²-замещенный-Т-(С₁-С₆)алкил, R³²-зaмeщeнный-(C₂-C₄)aлкeнил, R³²-замещенный-(С₁-С₆)алкил, R³²-зaмeщeнный-(C₃-C₇)циклoaлкил и R³²-замещенный-(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил;

R³¹ независимо выбран из группы, включающей Н и (С₁-С₄)алкил;

Т независимо выбран из группы, включающей фенил, фурил, тиенил, пирро-лил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензотиазолил, тиадиа-золил, пиразолил, имидазолил и пиридил;

R³² независимо выбран из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей Н, галоген, (С₁-с₄)алкил, -ОН, феноксил, -СF₃, -NO₂, (С₁-С₄)алкоксил, метиле ндиоксил, оксогруппу, (С₁-С₄)алкилсульфанил, (С₁-С₄)алкилсульфинил, (С₁-С₄)алкилсульфонил, -N(СН₃)₂, -С(O)-NН(С₁-С₄)алкил, -C(O)-N((C₁-C₄)aлкил)₂, -С(О)-(С₁-С₄)алкил, -С(O)-(С₁-С₄)алкоксил и пирролидинилкарбонил; или R³² означает ковалентную связь и R³¹, атом азота, к которому он присоединен, и R³² образуют пирролидинильную, пиперидинильную, N-метилпиперазинильную, индоли-нильную или морфолинильную группу, или (С₁-С₄)алкоксикарбонилзамещенную пирролидинильную, пиперидинильную, N-метилпиперазинильную, индолинильную или морфолинильную группу;

Аr¹ означает арил или R¹⁰-замещенный арил;

Аr² означает арил или R¹¹-замещенный арил;

Q означает -(СН₂)_q, где q равно 2-6, или с циклическим атомом углерода, находящимся в положении 3 азетидинона, образует спирановую группу

;

R¹² означает

R^l3 и R^l4 независимо выбраны из группы, включающей -CH₂-, -CH((C₁-С₆)алкил)-, -С(ди-(С₁-С₆)алкил), -СН=СН- и -С((С₁-С₆)алкил)=СН-; или R¹² совместно с соседним R¹³, или R¹² совместно с соседним R¹⁴ образуют группу -СН=СН- или -СН=С((С₁-С₆)алкил)-;

при условии, что, если R¹³ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то а равно 1; при условии, что, если R¹⁴ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то b равно 1; при условии, что, если а равно 2 или 3, то R¹³ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что, если b равно 2 или 3, то R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH₂)_1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, NR¹⁹R²⁰, -NR^l9(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -СОR¹⁹, -SO₂NR¹⁹R²⁰, S(O)_0-2R²¹, -O(CH₂)_1-10-COOR¹⁹, -O(CH₂)_1-10CONR¹⁹R²⁰, -((C₁-С₆)алкилен)-СООR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -СF₃, -CN, -NO₂ и галоген;

Ar¹ также может означать пиридил, изоксазолил, фуранил, пирролил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, арил и содержащий арильный заместитель (C₁-C₆)aлкил;

R²³ и R²⁴ независимо означают 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксил, -СООН, NO₂, -NR¹⁹R²⁰,-он и галоген;и

R²⁵ означает Н, -ОН или (С₁-С₆)алкоксил.

Аr¹ предпочтительно означает фенил или R¹⁰-замещенный фенил, в особенности (4-R¹⁰)-замещенный фенил. Предпочтительным значением R¹⁰ является галоген, в особенности фтор.

Предпочтительно, чтобы Q означал низший алкил или спирановую группу, определенную выше, где предпочтительно, чтобы R¹³ и R¹⁴ означали этилен и R¹² означал

или

.

Поэтому предпочтительным соединением формулы IX является такое, в котором R¹ является таким, как определено выше, и в котором остальные заместители обладают следующими значениями:

Ar² означает фенил или R¹¹-фенил, где R¹¹ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (С₁-С₆)алкоксил и галоген;

Q означает низший алкил (т.е. от С-1 до С-2) и предпочтительным является Q=С-2, или Q с циклическим атомом углерода, находящимся в положении 3 азетидинона, образует группу

,

где предпочтительно, чтобы R¹³ и R¹⁴ означали этилен и а и b равнялись 1, и где R¹² означает

или

.

Предпочтительными значениями групп R¹ в формулах

являются следующие:

являются следующие:

R, R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей Н, -ОН, галоген, -NH₂, азидогруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкоксил и -W-R³⁰, где W означает -О-С(О)- или -O-C(O)-NR³¹-, R³¹ означает Н и R³⁰ означает (С₁-С₆)алкил, -С(O)-(С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₆)алкил, Т, Т-(С₁-С₆)алкил, или Т или Т-(С₁-С₆)алкил, где Т в качестве заместителей содержит один или два галогена или (С₁-С₆)алкильные группы.

Предпочтительными заместителями R³⁰ являются 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-метилфенил, 2-тиенилметил, 2-метоксикарбонилэтил, тиазол-2-илметил, 2-фурил, 2-метоксикарбонилбутил и фенил.

1) R, R^a и R^b независимо означают -ОН или -O-C(O)-NH-R³⁰, в особенности если R^a означает -ОН и R и R^b означают -O-C(O)-NH-R³⁰ и R³⁰ выбран из группы предпочтительных заместителей, описанной выше, или если R и R^a означают -ОН и R^b означает -O-C(O)-NH-R³⁰, где R³⁰ означает 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил;

2) R^a означает -ОН, галоген, азидогруппу или (С₁-С₆)-алкокси(С₁-С₆)алкоксил, R^b означает Н, галоген, азидогруппу или (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)-алкоксил, и R означает -O-С(O)-NН-R³⁰, в особенности соединения, в которых R^a означает -ОН, R^b означает Н и R³⁰ означает 2-фторфенил;

3) R, R^a и R^b независимо означают -ОН или -O-C(O)-R³⁰ и R³⁰ означает (С₁-С₆)алкил, Т, или Т, в качестве заместителей содержащий один или два галогена или (С₁-С₆)алкильные группы, в особенности соединения, в которых R означает -ОН и R^a и R^b означают -O-C(O)-R³⁰, где R³⁰ означает 2-фурил; и

4) R, R^a и R^b независимо означают -ОН или галоген. Тремя дополнительными классами предпочтительных соединений являются такие, в которых оксигруппа у аномерного атома С^1’ находится в бета-конфигурации, в которых оксигруппа у аномерного атома С^1’ находится в бета-конфигурации, и в которых группа R находится в альфа-конфигурации.

R¹ предпочтительно выбран из группы, включающей:

где Ас означает ацетил и Ph означает фенил.

Таким образом, предпочтительным соединением, соответствующим настоящему изобретению, является соединение, представляющееся формулой (X):

или фармацевтически приемлемыми солями или сольватами соединения формулы (X), или пролекарственными формами соединения формулы (X) или солей или сольватов соединения формулы (X), в которой R¹ является таким, как определено выше.

Более предпочтительным соединением является соединение, представляющееся формулой (XI):

или фармацевтически приемлемыми солями или сольватами соединения формулы (XI), или пролекарственными формами соединения формулы (XI) или солей или сольватов соединения формулы (XI).

Способы получения соединений, описанных выше, и другие неограничивающие примеры подходящих соединений, пригодных для использования в настоящем изобретении, раскрыты в патентах США №№5767115; 5846966; 5756470,5698548;5624920;5656624;5688787; 5688990, 5631365,6207822 и предварительной заявке на патент США 60/279288, поданной 28 марта 2001 г., и все они включены в настоящее изобретение путем ссылки.

Обычно соединения формул I-XI можно получить известными способами; например, в WO 93/02048 описано получение соединений, в которых -R¹-Q- означает алкилен, алкенилен или алкилен, прерываемый гетероатомом, фенилен или циклоалкилен; в WO 94/17038 описано получение соединений, в которых Q означает спироциклическую группу; в WO 95/08532 описано получение соединений, в которых -R¹-Q- означает гидроксизамещенную алкилено-вую группу; в PCT/US95/03196 описаны соединения, в которых -R¹-Q- означает гидроксизамещенный алкилен, присоединенный к фрагменту Ar¹ через группу -О- или S(O)_0-2-; и в заявке на патент США с порядковым номером 08/463619, поданной 5 июня 1995 г., описано получение соединений, в которых -R¹-Q- означает гидроксизамещенную алкиленовую группу, присоединенную к азетидиноновому кольцу с помощью группы -S(O)_0-2-; и все они включены в настоящее изобретение путем ссылки.

При использовании в настоящем изобретении термины "алкил" или "низший алкил" означают линейные или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, а "алкоксил" аналогичным образом означает алкоксильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящих низших алкильных групп включают метильную, этильную, пропильную и бутильную группы.

"Алкенил" означает линейные или разветвленные углеродные цепи, содержащие в цепи одну или большее количество двойных связей, сопряженных или несопряженных. Аналогичным образом "алкинил" означает линейные или разветвленные углеродные цепи, содержащие в цепи одну или большее количество тройных связей. Если алкильная, алкенильная или алкинильная цепь соединяет две других группы и поэтому является двухвалентной, используются термины "алкилен", "алкенилен" и "алкинилен".

"Циклоалкил" означает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, а "циклоалкилен" означает соответствующее двухвалентное кольцо, в котором положения присоединения к другим группам включают все позиционные изомеры.

"Галоген" означает радикалы фтора, хлора, брома или йода. "Арил" означает фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил или инданил.

"Фенилен" означает двухвалентную фенильную группу, включая орто-, мета-и пара-замещение.

Утверждение, в котором, например, говорится, что R¹⁹, R²⁰ и R²⁵ независимо выбраны из группы заместителей, означает, что R¹⁹, R²⁰ и R²⁵ выбраны независимо, а также и то, что, когда группы R¹⁹, R²⁰ или R²⁵ содержатся в молекуле более одного раза, они выбираются независимо (например, если R¹⁰ означает -OR¹⁹ где R¹⁹ означает водород, то R¹¹ может означать -OR¹⁹, в котором R¹⁹ означает низший алкил). Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что размер и природа заместителя (заместителей) будут влиять на количество заместителей, которые могут содержаться в молекуле.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают, по крайней мере, одним асимметрическим атомом углерода и поэтому предполагается, что все изомеры, включая энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры, рацематы соединений формул (I-XI) (если они существуют), являются частью настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает а- и 1-изомеры как в чистом виде, так и в смеси, включая рацемические смеси. Изомеры можно получить с помощью обычных методик или путем введения в реакцию оптически чистых или обогащенных каким-либо оптическим изомером исходных веществ, или путем разделения изомеров соединения формул I-XI. Изомеры могут включать геометрические изомеры, например, когда присутствует двойная связь.

Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что для некоторых соединений формул I-XI один изомер будет обладать большей фармакологической активностью, чем другие изомеры.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, которые содержат аминогруппу, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примерами кислот, подходящих для образования такой соли, являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая кислота и другие неорганические и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Соли готовят путем взаимодействия свободного основания с количеством необходимой кислоты, достаточным для получения соли. Свободные основания можно выделить путем обработки соли разбавленным водным раствором подходящего основания, таким как разбавленный водный раствор бикарбоната натрия. Свободные основания немного отличаются от соответствующих солей по некоторым физическим характеристикам, таким как растворимость в полярных растворителях, но для задач настоящего изобретения в остальном соли эквивалентны соответствующим свободным основаниям.

Некоторые соединения, соответствующие настоящему изобретению, по своей природе являются кислотными (например, соединения, в которых содержатся карбоксильная группа). Эти соединения образуют фармацевтически приемлемые соли с неорганическими и органическими основаниями. Примерами таких солей являются соли натрия, калия, кальция, алюминия, золота и серебра. Также предполагается, что настоящее изобретение охватывает соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, N-метилглюкамин и т.п.

При использовании в настоящем изобретении "пролекарственная форма" означает соединения, которые являются предшественниками лекарственных препаратов, которые после введения пациенту выделяют лекарственный препарат in vivo посредством некоторого химического или физиологического процесса (например, пролекарственная форма в условиях физиологического значения рН или под воздействием фермента превращается в необходимую лекарственную форму).

При использовании в настоящем изобретении "сольват" означает молекулярный или ионный комплекс молекул или ионов растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества (например, с одним или большим количеством соединений формул I-XI, изомеров соединений формул 1-XI и про-лекарственных форм соединений формул I-XI). Неограничивающие примеры пригодных для использования растворителей включают полярные, протонные растворители, такие как вода и спирты (например, метанол).

В альтернативном варианте осуществления терапевтическая композиция может дополнительно включать одно или большее количество секвестрантов желчных кислот, которые вводятся совместно или в комбинации с одним или большим количеством ингибиторов всасывания стерина.

Неограничивающие примеры подходящих секвестрантов желчных кислот включают холестирамин (сополимер стирол-дивинилбензол, содержащий четвертичные аммониевые катионные группы, способные связывать желчные кислоты, такой как QUESTRAN® или QUESTRAN LIGHT®, выпускающиеся компанией Bristol-Myers Squibb), колестипол (сополимер диэтилентетрамина с 1-хлор-2,3-эпоксипропаном, такой как таблетки COLESTID®, выпускающиеся компанией Pharmacia), колесевеламгидрохлорид (такой как таблетки WelChol® (поли(аллиламингидрохлорид) сшитый эпихлоргидрином и алкилированный 1-бромдеканом и (6-бромгексил)-триметиламмонийбромидом), выпускающийся компанией Sankyo), растворимые в воде производные, такие как 3,3-иоен, N-(циклоалкил)-алкиламины и полиглусам, нерастворимые, содержащие четвертичные основные группы полистиролы, сапонины и их смеси. Другие полезные секвестранты желчных кислот раскрыты в заявках РСТ, WO 97/11345 и WO 98/57652, и в патентах США №№3692895 и 5703188, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки. Подходящие неорганические секвестранты холестерина включают салицилат висмута с добавлением монтмориллонитной глины, антаци-дов - гидроксида алюминия и карбоната кальция.

Секвестрант (секвестранты) желчных кислот вводят в терапевтически эффективном количестве для лечения указанных патологических состояний, например, в суточной дозе, предпочтительно составляющей от около 1 до около 50 г/сутки, а более предпочтительно - от около 2 до около 16 г/сутки в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз. Однако точную дозу определяет лечащий врач, и она зависит от таких факторов, как активность вводимого соединения, возраста, массы, состояния и реакции пациента.

В еще одном альтернативном варианте осуществления терапевтическая композиция может дополнительно включать одно или большее количество агентов, снижающих концентрацию липидов, таких как, например, ингибиторы биосинтеза стерина, которые назначаются совместно или в комбинации с одним или большим количеством ингибиторов всасывания стерина.

Неограничивающие примеры агентов, снижающих концентрацию липидов, предназначенных для использования в терапевтических композициях, соответствующих настоящему изобретению, включают ингибиторы HMG СоА-редуктазы, такие как ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин, аторвастатин, росувастатин и итавастатин. Предпочтительные ингибиторы HMG СоА-редуктазы включают ловастатин, аторвастатин и симвастатин. Наиболее предпочтительными ингибиторами HMG СоА-редуктазы являются аторвастатин и симвастатин.

В другом предпочтительном варианте осуществления терапевтическая композиция включает соединение формулы (VIII) в комбинации с секвестрантом желчных кислот. В этом варианте осуществления предпочтительный секве-странт желчных кислот выбирается из группы, включающей холестирамин, колесевеламгидрохлорид и колестипол. Предпочтительно, чтобы терапевтическая композиция включала один или большее количество секвестрантов желчных кислот, таких как, например, холестирамин, колесевеламгидрохлорид и колестипол, в комбинации с соединением формулы (VIII)

В другом предпочтительном варианте осуществления терапевтическая композиция включает соединение формулы (VIII) в комбинации с другим агентом, снижающим концентрацию липидов. В этом варианте осуществления предпочтительный агент, снижающий концентрацию липидов, включает один или большее количество ингибиторов HMG СоА-редуктазы. Предпочтительно, чтобы терапевтическая композиция включала одно или большее количество ингибиторов HMG СоА-редуктазы, таких как, например, ловастатин, аторвастатин и симвастатин, в комбинации с соединением формулы (VIII)

Еще более предпочтительно, чтобы терапевтическая композиция включала соединение формулы (VIII) в комбинации с аторвастатином и/или симваста-тином.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиции или терапевтические комбинации могут дополнительно включать одно или большее количество терапевтических препаратов или лекарственных агентов, таких как ингибиторы биосинтеза холестерина и/или агенты, снижающие концентрацию липидов, которые обсуждены ниже.

В настоящем изобретении также могут использоваться композиции или терапевтические комбинации, которые дополнительно могут включать, по крайней мере, один (или большее количество) активаторов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РАПП). Активаторы выступают в качестве агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. Обнаружены три подтипа РАПП и их обозначают, как рецептор-альфа, активируемый пролифератором пероксисом (РАППα), рецептор-гамма, активируемый пролифератором пероксисом (РАППγ) и рецептор-дельта, активируемый пролифератором пероксисом (РАППδ). Следует отметить, что РАППδ в литературе часто обозначают, как РАППβ и как NUC1, и все эти названия относятся к одному и тому же рецептору.

РАППα регулирует метаболизм липидов. РАППα активируется фибратами и некоторыми жирными кислотами со средней и длинной цепью и он участвует в стимулировании β-окисления жирных кислот. Подтипы рецептора РАППy участвуют в активации программы дифференциации адипоцитов и не участвуют в стимулировании пролиферации пероксисом в печени. Установлено, что РАППδ полезен для увеличения концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛВП) в печени людей. См., например, WO 97/28149.

Соединения, активирующие РАППα, в частности, применимы для снижения концентрации триглицеридов, умеренного снижения концентрации ЛНП и повышения концентрации ЛВП. Примеры пригодных для использования активаторов РАППα включают производные фибриновой кислоты, или фибраты.

Неограничивающие примеры подходящих производных фибриновой кислоты ("фибратов") включают клофибрат (такой как этил-2-(п-хлорфенокси)-2-метилпропионат, например, капсулы ATROMID-S®, которые продает компания Wyeth-Ayerst); гемфиброзил (такой как 5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентанкарбоновая кислота, например, таблетки LOPID®, которые продает компания Parke Davis); ципрофибрат (регистрационный №C.A.S. (база данных журнала Chemical Abstracts) 52214-84-3, см. патент США №3948973, который включен в настоящее изобретение путем ссылки); бенза-фибрат (регистрационный №C.A.S. 41859-67-0, см. патент США №3781328, который включен в настоящее изобретение путем ссылки); клинофибрат (регистрационный №C.A.S. 30299-08-2, см. патент США №3716583, который включен в настоящее изобретение путем ссылки); бинифибрат (регистрационный №C.A.S. 69047-39-8, см. BE 884722, который включен в настоящее изобретение путем ссылки); лифиброл (регистрационный №C.A.S. 96609-16-4); фенофибрат (такой как тонкоизмельченный фенофибрат TRICOR® (1-метилэтиловый сложный эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)-фенокси]-2-метилпропанкарбоновой кислоты), который продает компания Abbott Laboratories, или тонкоизмельченный фенофибрат LIPANTHYL®, который продает Labortoire Founier, France) и их смеси. Эти соединения можно использовать во множестве форм, включая (без наложения ограничений) форму кислоты, форму соли, рацематы, энантиомеры, цвиттер-ионы и таутомеры.

Другие примеры активаторов РАППα, пригодных для использования при осуществлении настоящего изобретения, включают подходящие фторфенильные соединения, раскрытые в патенте США №6028109, который включен в настоящее изобретение путем ссылки; некоторые замещенные фенилпропионовые соединения, такие как раскрытые в WO 00/75103, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; и соединения-активаторы РАППα, раскрытые в WO 98/43081, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Неограничивающие примеры подходящих активаторов РАППy включают производные глитазонов и тиазолидиндионов, такие как, троглитазон (такой как троглитазон REZULIN® (5-[[4-[3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)-метокси]-фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион), продающийся компанией Parke-Davis); росиглитазон (такой как росиглитазонма-neaTAVANDIA® (5-[[4-[2-(метил-2-пиридиниламино)-этокси]-фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион-(Z)-2-бутендиоат), продающийся компанией SmithKline Beecham) и пиоглитазон (такой как пиоглитазонгидрохлорид ACTOS^TM (5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)-этокси]-фенил]-метил]-2,4-]-тиазолидиндионмоногидрохлорид), продающийся компанией Takeda Pharmaceuticals). Другие полезные тиазолидиндионы включают циглитазон, энглитазон, дарглитазон и BRL 49653, раскрытые в WO 98/05331, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; соединения-активаторы РАППy, раскрытые в WO 00/76488, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; и соединения-активаторы РАППy, раскрытые в патенте США №5994554, который включен в настоящее изобретение путем ссылки.

Другие пригодные соединения-активаторы РАППy включают некоторые ацетилфенолы, раскрытые в патенте США №5859051, который включен в настоящее изобретение путем ссылки; некоторые хинолинфенильные соединения, раскрытые в WO 99/20275, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; арильные соединения, раскрытые в WO 99/38845, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; некоторые 1,4-дизамещенные фенильные соединения, раскрытые в WO 00/63161; некоторые арильные соединения, раскрытые в WO 01/00579, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; производные бензойной кислоты, раскрытые в WO 01/12612 и WO 01/12187, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки; и замещенные производные 4-гидроксифенилалконовой кислоты, раскрытые в WO 97/31907, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Соединения РАППδ, в частности, пригодны для снижения концентрации триглицеридов или повышения концентрации ЛВП. Неограничивающие примеры активаторов РАППδ включают подходящие производные тиазола и оксазола, такие как соединение с регистрационным №C.A.S. 317318-32-4, раскрытое в WO 01/00603, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки); некоторые фтор-, хлор- и тиофеноксифенилуксусные кислоты, раскрытые в WO 97/28149, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; подходящие неокисляющиеся в R-положении аналоги жирной кислоты, раскрытые в патенте США №5093365, который включен в настоящее изобретение путем ссылки; и соединения РАППδ, раскрытые в WO 99/04815, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Кроме того, при осуществлении настоящего изобретения также пригодны для использования соединения, которые содержат множество функциональных групп, активирующих различные комбинации РАППα, РАППγ и РАППδ. Неограничивающие примеры включают некоторые замещенные арильные соединения, такие как раскрытые в патенте США №6248781; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; и WO 00/63153, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки, и они описаны, как пригодные для использования соединения-активаторы РАППα и/или РАППy. Другие неограничивающие примеры пригодных для использования соединений-активаторов РАППα и/или РАППy включают соединения-активаторы, раскрытые в WO 97/25042, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; соединения-активаторы, раскрытые в WO 00/63190, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; соединения-активаторы, раскрытые в WO 01/21181, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; биарил-окса(тиа)зольные соединения, раскрытые в WO 01/16120, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; соединения, раскрытые в WO 00/63196 и WO 00/63209, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки; замещенные 5-арил-2,4-тиазолидиндионы, раскрытые в патенте США №6008237, который включен в настоящее изобретение путем ссылки; арилтиазолидиндионы и арилоксазо-лидиндионы, раскрытые в WO 00/78312 и WO 00/78313G, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки; GW2331 или производные (2-(4-[дифторфенил]-1-гептилуреидо)-этил]-фенокси)-2-метилмасляной кислоты, раскрытые в WO 98/05331, который включен в настоящее изобретение путем ссылки; арильные соединения, раскрытые в патенте США №6166049, который включен в настоящее изобретение путем ссылки; производные оксазола, раскрытые в WO 01/17994, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; и производные дитиолана, раскрытые в WO 01/25225 и WO 01/25226, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки.

Другие пригодные для использования соединения-активаторы РАПП включают замещенные бензилтиазолидин-2,4-дионы, раскрытые в WO 01/14349, WO 01/14350 и WO/01/04351, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки; меркаптокарбоксильные соединения, раскрытые в WO 00/50392, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; аско-фураноны, раскрытые в WO 00/53563, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; карбоксильные соединения, раскрытые в WO 99/46232, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; соединения, раскрытые в WO 99/12534, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; производные бензола, раскрытые в WO 99/15520, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; производные о-анизамида, раскрытые в WO 01/21578, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; и соединения-активаторы РАПП, раскрытые в WO 01/40192, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Активатор(ы) рецептора (рецепторов), активируемого пролифератором пероксисом, для лечения указанных патологических состояний вводятся в терапевтически эффективном количестве, например, в суточной дозе, предпочтительно - в диапазоне от около 50 до около 3000 мг/сутки, а более предпочтительно - от около 50 до около 2000 мг/сутки, назначаемой в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз. Однако точную дозу определяет лечащий врач и она зависит от таких факторов, как активность вводимого соединения, возраста, массы, состояния и реакции пациента.

В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения композиции или терапевтические комбинации могут дополнительно включать один или большее количество ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке (ТЖКП) (или апикальных натрийзависимых ингибиторов транспорта желчных кислот (АНЖК)), назначаемых совместно или в комбинации с ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, обсужденными выше. Ингибиторы ТЖКП могут инигбировать транспорт желчных кислот для снижения концентраций ЛНП-холестерина. Неограничивающие примеры пригодных для использования ингибиторов ТЖКП включают бензотиепины, такие как терапевтические соединения, содержащие 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензитиепин-1,1-диоксидные структуры, такие как раскрытые в заявке на патент РСТ WO 00/38727, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Обычно полная суточная доза ингибитора (ингибиторов) ТЖКП может составлять от около 0,01 до около 1000 мг/сутки, а предпочтительно - от около 0,1 до около 50 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать никотиновую кислоту (ниацин) и/или ее производные, которые назначаются совместно или в комбинации с ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше.

При использовании в настоящем изобретении "производное никотиновой кислоты" означает соединение, содержащее пиридин-3-карбоксилатную структуру или пиразин-2-карбоксилатную структуру, включая кислотные формы, соли, сложные эфиры, цвиттерионы и таутомеры, если они имеются. Примеры производных никотиновой кислоты включают ницеритрол, никофуранозу и аципимокс (4-оксид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты). Никотиновая кислота и ее производные ингибируют выработку в печени ЛОНП и его метаболита ЛИП и увеличивают концентрации ЛВП и аро-А-1. Примером подходящего продукта, содержащего никотиновую кислоту, является NIASPAN® (таблетки ниацина пролонгированного действия), выпускающиеся компанией Коs.

Обычно полная суточная доза никотиновой кислоты или ее производного может составлять от около 500 до около 10000 мг/сутки, предпочтительно -от около 1000 до около 8000 мг/сутки, более предпочтительно - от около 3000 до около 6000 мг/сутки в виде разовой или разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество ингибиторов АсуlСоА:холестерин O-ацилтрансферазы (АХАТ), которые могут снизить концентрации ЛНП и ЛОНП и которые назначают совместно или в комбинации с ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. АХАТ является ферментом, обеспечивающим этерификацию избытка внутриклеточного холестерина, и он может уменьшать синтез ЛОНП, который является продуктом этерификации холестерина, и избыточную выработку липопротеинов, содержащих аро-В-100.

Неограничивающие примеры пригодных для использования ингибиторов АХАТ включают авасимиб (2,6-бис-(1-метилэтил)-фениловый сложный эфир [[2,4,6-трис(1-метилэтил)-фенил]-ацетил]-сульфаминовой кислоты, ранее называвшийся, как Cl-1011), HL-004, лецимибид (DuP-128) и CL-277082 (N-(2,4-дифторфенил)-N-[[4-(2,2-диметилпропил)-фенил]-метил]-N-гептилмочевина). См. работу P. Chang et al., "Current, New и Future Treatments in Dyslipidaemia и Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;60(1); 55-93, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Обычно полная суточная доза ингибитора (ингибиторов) АХАТ может составлять от около 0,1 до около 1000 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество ингибиторов белка-переносчика сложного эфира холестерина (БПЭХ), которые назначаются совместно или в комбинации с ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. БПЭХ обеспечивает обмен или транспорт ЛВП, содержащих сложный эфир холестерина, и триглицеридов в ЛОНП.

Неограничивающие примеры пригодных для использования ингибиторов БПЭХ раскрыты в заявке на патент РСТ №WO 00/38721 и в патенте США №6147090, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки. Ингибиторы панкреатической гидролазы сложного эфира холестерина (пСЭХ), такие как WAY-121898, также можно назначать совместно или в комбинации с активатором активированного пролифератором рецептора (рецепторов) пероксисом и ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше.

Обычно полная суточная доза ингибитора (ингибиторов) БПЭХ может составлять от около 0,01 до около 1000 мг/сутки, а предпочтительно - от около 0,5 до около 20 мг/(кг массы тела)/сутки и назначаться в виде разовой дозы или разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать пробукол или его производные (такие как АGl-1067 и другие производные, раскрытые в патентах США №№6121319 и 6147250), которые могут снижать концентрации ЛНП, назначаемые совместно или в комбинации с ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, обсужденными выше.

Обычно полная суточная доза пробукола или его производных может составлять от околоЮ до около 2000 мг/сутки, а предпочтительно - от около 500 до около1500 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или лечение, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать активаторы рецептора липопротеина низкой плотности (ЛНП), которые назначаются совместно или в комбинации с ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. Неограничивающие примеры пригодных для использования активаторов рецептора ЛНП включают НОЕ-402, производное имидазолидинилпиримидина, которое непосредственно стимулирует активность рецептора ЛНП. См. М. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.

Обычно полная суточная доза активатора (активаторов) рецептора ЛНП может составлять от около 1 до около 1000 мг/сутки и назначаться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать рыбий жир, содержащий омега-3-жирные кислоты (3-ПНЖК), который может снижать концентрации ЛОНП и триглицеридов и который назначается совместно или в комбинации с ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. Обычно полная суточная доза рыбьего жира или омега-3-жирных кислот может составлять от около 1 до около 30 г/сутки и назначаться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать натуральные растворимые в воде волокна, такие как волокна псиллиума, гуаровой камеди, овса и пектина, которые могут снижать концентрации холестерина и которые назначаются совместно или в комбинации с ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. Обычно полная суточная доза натуральных растворимых в воде волокон может составлять от около 0,1 до около 10 г/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать растительные стерины, растительные станолы и/или сложные эсриры жирных кислот и растительных станолов, такие как сложный эфир ситостанола, использующийся в маргарине BENECOL®, которые могут снижать концентрации холестерина и которые назначаются совместно или в комбинации с ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. Обычно полная суточная доза растительных стеринов, растительных станолов и/или сложные эфиров жирных кислот и растительных станолов может составлять от около 0,5 до около 20 г/сутки и назначаться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать антиоксиданты, такие как пробукол, токоферол, аскорбиновую кислоту, (3-каротин и селен или витамины, такие как витамин Be или витамин Biz, которые назначаются совместно или в комбинации с ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. Обычно полная суточная доза антиоксидантов или витаминов может составлять от около 0,05 до около 10 г/сутки и назначаться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать ингибиторы моноцитов или макрофагов, такие как полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), тиреоидные гормоны, включая аналоги троксина, такие как CGS-26214 (производное тироксина с фториро-ванным циклом), препараты, использующиеся при генной терапии, и реком-бинантные белки, такие как рекомбинантный аро-Е, которые назначаются совместно или в комбинации с ингибитором (ингибиторами) всасывания стери-на, рассмотренными выше. Обычно полная суточная доза этих агентов может составлять от около 0,01 до около 1000 мг/сутки и назначаться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В настоящем изобретении также могут использоваться композиции или терапевтические комбинации, которые могут дополнительно содержать гормоно-замещающие агенты и композиции. Пригодные для использования гормональные агенты и композиции для гормонозамещающей терапии, соответствующей настоящему изобретению, включают андрогены, эстрогены, прогестины, их фармацевтически приемлемые соли и производные. Также пригодны для использования комбинации и композиции этих агентов.

Дозировка комбинаций андрогенов и эстрогенов предпочтительно составляет от около 1 до около 4 мг андрогена и от около 1 до около 3 мг эстрогена. Примеры (без наложения ограничений) включают комбинации андрогенов и эстрогенов, такие как комбинация этерифицированных эстрогенов (эстрон-сульфат натрия и эквилинсульфат натрия) и метилтестостерона (17-гидрокси-17-метил-, (17В)-андрост-4-ен-3-он), выпускающаяся компанией Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, под торговым названием Estratest.

Дозировка эстрогенов и комбинаций эстрогенов может составлять от около 0,01 до около 8 мг, предпочтительно - от около 0,3 до около 3,0 мг. Примеры пригодных для использования эстрогенов и комбинаций эстрогенов включают:

(a) смесь девяти (9) синтетических эстрогенов, включающую эстронсульфат натрия, эквилинсульфат натрия, 17α-дигидроэквилинсульфат натрия, 17α-эстрадиолсульфат натрия, 17β-дигидроэквилинсульфат натрия, 17α-дигидроэквилининсульфат натрия, 17β-дигидроэквилининсульфат натрия, эквилининсульфат натрия и 17β-эстрадиолсульфат натрия; выпускающуюся компанией Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, ОН, под торговым названием Cenestin;

(b) этинилэстрадиол (19-нор-17α-прегна-1,3,5(10)-триен-20-ин-3,17-диол; выпускающийся компанией Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, под торговым названием Estinyl;

(c) комбинации этерифицированных эстрогенов, таких как эстронсульфат натрия и эквилинсульфат натрия; выпускающиеся компанией Solvay под торговым названием Estratab и компанией Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, под торговым названием Menest;

(d) эстропипат (пиперазин-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он, 3-(сульфоокси)- эстронсульфат); выпускающийся компанией Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, под торговым названием Ogen и компанией Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, под торговым названием Ortho-Est; и

(e) конъюгированные эстрогены (17α-дигидроэквилин, 17α-эстрадиол и 17β-дигидроэквилин); выпускающиеся компанией Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, под торговым названием Premarin.

Прогестины.и эстрогены можно вводить в разных дозах, обычно от около 0,05 до около 2,0 мг прогестина и от около 0,001 до около 2,0 мг эстрогена, предпочтительно - от около 0,1 до около 1 мг прогестина и от около 0,01 до около 0,5 мг эстрогена. Примеры комбинаций прогестина и эстрогена, дозировка и режим приема которых могут меняться, включают:

(a) комбинацию эстрадиола (полугидрата эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диола) и норетиндрона (17β-ацетокси-19-нор-17α-прегн-4-ен-20-ин-3-она); выпускающуюся компанией Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, под торговым названием Activella;

(b) комбинацию левоногестрела (d(-)-13β-этил-17α-этинил-17β-гидроксигон-4-ен-3-она) и этинилэстрадиаля; выпускающуюся компанией Wyeth-Ayerst под торговым названием Alesse, компанией Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, под торговыми названиями Levora и Trivora, компанией Monarch Pharmaceuticals, под торговым названием Nordette, и компанией Wyeth-Ayerst под торговым названием Triphasil;

(c) комбинацию этинодиолдиацетата (19-нор-17α-прегн-4-ен-20-ин-3β,17-диол диацетат) и этинилэстрадиола; выпускающуюся компанией G.D. Searle & Co., Chicago, IL, под торговым названием Demulen и компанией Watson под торговым названием Zovia;

(d) комбинацию десогестреля (13-этил-11-метилен-18,19-динор-17α-прегн-4-ен-20-ин-17-ол) и этинилэстрадиола; выпускающуюся компанией Organon под торговыми названиями Desogen и Mircette и компанией Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, под торговым названием Ortho-Cept;

(e) комбинацию норэтиндрона и этинилэстрадиола; выпускающуюся компанией Parke-Davis, Morris Plains, NJ, под торговыми названиями Estrostep и femhrt, компанией Watson под торговыми названиями Microgestin, Necon и Tri-Norinyl, компанией Ortho-McNeil под торговыми названиями Modicon и Ortho-Novum, и компанией Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, под торговым названием Ovcon; (f) комбинацию норгестреля ((±)-13-этил-17-гидрокси-18, 19-динор-17α-прег-4-ен-20-ин-3-она) и этинилэстрадиола; выпускающуюся компанией Wyeth-Ayerst под торговыми названиями Ovral и Lo/Ovral, и компанией Watson под торговыми названиями Ogestrel и Low-Ogestrel;

(g) комбинацию норэтиндрона, этинилэстрадиола и местранола (3-метокси-19-нор-17α-прегна-1,3,5(10)-триен-20-ин-17-ола); выпускающуюся компанией Watson под торговыми названиями Brevicon и Norinyl;

(h) комбинацию 17β-эстрадиола (эстра-1,3,5(10)-триен-3,17(3-диола) и тонкоизмельченного норгестимата (17α-17-(ацетилоксил)-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он-3-оксима); выпускающуюся компанией Ortho-McNeil под торговым названием Ortho-Prefest;

(i) комбинацию норгестимата (18,19-динор-17-прегн-4-ен-20-ин-3-она, 17-(ацетилокси)-13-этилоксима, (17(α)-(+)-) и этинилэстрадиола; выпускающуюся компанией Ortho-McNeil под торговыми названиями Ortho Cyclen и Ortho Tri-Cyclen; и

(j) комбинацию конъюгированных эстрогенов (эстронсульфата натрия и экви-линсульфата натрия) и медроксипрогестеронацетата (20-дион, 17-(ацетокси)-6-метил-, (6(α))-прегн-4-ена-3); выпускающуюся компанией Wyeth-Ayerst под торговыми названиями Premphase и Prempro.

Обычно доза прогестинов может составлять от около 0,05 до около 10 мг или до около 200 мг, если вводят тонкоизмельченный прогестерон. Примеры прогестинов включают норэтиндрон, выпускающийся компанией ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, под торговым названием Aygestin, компанией Ortho-McNeil под торговым названием Micronor и компанией Watson под торговым названием Nor-QD; норгестрел, выпускающийся компанией Wyeth-Ayerst под торговым названием Ovrette; тонкоизмельченный прогестерон (прегн-4-ен-3,20-дион), выпускающийся компанией Solvay под торговым названием Prometrium; и медроксипрогестеронацетат, выпускающийся компанией Pharmacia & Upjohn под торговым названием Provera.

Композиции, терапевтические комбинации или способы, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество лекарственных препаратов, предназначенных для лечения ожирения. Пригодные для использования лекарственные препараты, предназначенные для лечения ожирения, включают (без наложения ограничений) лекарственные препараты, которые снижают поступление энергии или подавляют аппетит, лекарственные препараты, которые увеличивают расход энергии, и препараты, которые разделяют питательные вещества. Пригодные для использования лекарственные препараты, предназначенные для лечения ожирения, включают (без наложения ограничений) норадренергические агенты (такие какдиэтилпропион, мазиндол, фенилпропаноламин, фентермин, фендиметразин, фендиаминтартрат, метамфетамин и фендиметразинтартрат); серотонергические агенты (такие как сибутрамин, фенфлурамин, дексфенфлурамин, флуоксетин, флувоксамин и парокстин); термогенные агенты (такие как эфедрин, кофеин, теофиллин и селективные β3-адренергические агонисты); альфа-блокирующие агенты; каинит или антагонисты рецептора АМРА; рецепторы стимулирования липолиза липтина; ингибиторы фермента фосфодиэстеразы; соединения, содержащие нуклеотидную последовательность гена mahogany; полипептиды фактора-10 роста фибробластов; ингибиторы моноаминоксидазы (такие как бефлоксатон, моклобенимид, брофаромин, феноксатин, эсупрон, бефол, толоксатон, пирлиндол, амифламин, серклоремин, базинаприн, лазабемид, мимацемид и кароксанзон); соединения, усиливающие метаболизм липидов (такие как эводиаминовые соединения); и ингибиторы липазы (такие как орлистат). Обычно полная доза указанных выше лекарственных препаратов, предназначенных для лечения ожирения, может составлять от 1 до 3000 мг/сутки, предпочтительно - около от 1 до 1000 мг/сутки, а более предпочтительно - около от 1 до 200 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз. Композиции, терапевтические комбинации или способы, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество модификаторов крови, которые по химическому строению отличаются от рассмотренных выше замещенных азетидинонов и замещенных β-лактамов. Пригодные для использования модификаторы крови включают (без наложения ограничений) антикоагулянты (аргатробан, бивалирудин, далтепарин-натрий, десирудин, дикумарол, лиаполат-натрий, нафамостатмезилат, фенпрокумон, тинзапарин-натрий, варфарин-натрий); антитромботические агенты (анагрелидгидрохлорид, бивалирудин, цилостазол, далтепарин-натрий, данапароид-натрий, дазоксибенгидрохлорид, эфегатрансульфат, эноксапарин-натрий, флуретофен, ифетробан, ифетробан-натрий, ламифибан, лотрафибангидрохлорид, напсагатран, орбофибанацетат, рокси-фибанацетат, сибрафибан, тинзапарин-натрий, трифенагрел, абсиксимаб, золимомаб аритокс); антагонисты фибриногенового рецептора (роксифибан-ацетат, фрадафибан, орбофибан, лотрафибангидрохлорид, тирофибан, ксемилофибан, моноклональное антитело 7Е3, сибрафибан); ингибиторы тромбоцитов (килостазол, клопидогрелбисульфат, эпопростенол, эпопростенол-натрий, тиклопидингидрохлорид, аспирин, ибупрофен, напроксен, сулиндае, идометацин, мефенамат, дроксикам, диклофенах, сульфинпиразон, пирокси-кам, дипиридамол); ингибиторы агрегации тромбоцитов (акадесин, бера-прост, берапрост-натрий, ципростен-кальций, итазигрел, лифаризин, лотрафибангидрохлорид, орбофибанацетат, оксагрелат, фрадафибан, орбофибан, тирофибан, ксемилофибан); агенты, меняющие реологические характеристики крови (пентоксифиллин); ассоциированные с липопротеинами ингибиторы свертывания крови; ингибиторы фактора VIIa (4Н-31-бензоксазин-4-оны, 4Н-3,1-бензоксазин-4-тионы, хиназолин-4-оны, хиназолин-4-тионы, бензотиазин-4-оны, аналоги пептидов - производные имидазолилбороновой кислоты, пеп-тиды - производные ИМТФ, {1-[3-(аминоиминометил)-бензил]-2-оксопирролидин-3-(S)-ил}-амидтрифторацетат нафталин-2-сульфоновой кислоты, {1-[3-(аминометил)-бензил]-5-оксо-пирролидин-3-ил}-амиддибензо-фуран-2-сульфоновой кислоты, {1-[3-(аминоиминометил)-бензил]-2-оксопирролидин-3-(S)-ил}-амидтрифторацетаттолуол-4-сульфоновой кислоты, {1-[3-(аминоиминометил)-бензил]-2-оксопирролин-3-(3)-ил}-амидтрифторацетат 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-сульфоновой кислоты); ингибиторы фактора Ха (дизамещенные пиразолины, дизамещенные триазолины, замещенные н-[(аминоиминометил)-фенил-пропиламиды, замещенные н-[(аминометил)-фенил-пропиламиды, ингибитор пути тканевого фактора (ИМТФ), низкомолекулярные гепарины, гепариноиды, бензимидазолины, бензоксазолиноны, бензопиперазиноны, инданоны, двухосновные (амиди-ноарильные) производные пропанкарбоновой кислоты, амидинофенилпирролидоны, амидинофенилпирролины, амидинофенилизоксазолидины, амидиноиндолы, амидиноазолы, производные бисарилсульфониламинобензамида, ингибиторы пептидного фактора Ха).

Композиции, терапевтические комбинации или способы, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество сердечно-сосудистых агентов, которые по химическому строению отличаются от рассмотренных выше замещенных азетидинонов и замещенных р-лактамов (таких как приведенные выше соединения I-XI). Пригодные для использования сердечно-сосудистые агенты включают (без наложения ограничений) блокаторы кальциевых каналов (такие как клентиаземмалеат, амлодипинбесилат, исрадипин, нимодипин, фелодипин, нилвадипин, нифедипин, телудипингидрохлорид, дилтиаземгидрохлорид, белфосдил, верапамилгидрохлорид, фостедил); адренергические блокаторы (фенспиридгидро-хлорид, лабеталолгидрохлорид, пророксан, алфузодингидрохлорид, ацебутолол, ацебутололгидрохлорид, алпренололгидрохлорид, атенолол, бунололгидрохлорид, картеололгидрохлорид, целипрололгидрохлорид, цетамололгидрохлорид, циклопрололгидрохлорид, декспропранололгидрохлорид, диацетололгидрохлорид, дилевалолгидрохлорид, эстмололгидрохлорид, эксапрололгидрохлорид, флестололсульфат, лабеталолгидрохлорид, левобексатололгидрохлорид, левобунололгидрохлорид, металолгидрохлорид, метопролол, метопрололтартрат, надолол, паматололсульфат, пенбутололсульфат, практолол, пропранололгидрохлорид, солатололгидрохлорид, тимолол, тимололмалеат, типренололгидрохлорид, толамолол, бисопролол, бисопрололфумарат, небиволол); адренергические стимуляторы; ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) (беназеприлгидрохлорид, беназеприлат, каптоприл, делаприлгидрохлорид, фосиноприл-натрий, либензаприл, моексиприлгидрохлорид, пентоприл, перинодоприл, квинаприлгидрохлорид, квинаприлат, рамиприл, спираприлгидрохлорид, спираприлат, тепротид, эналаприлмалеат, лизиноприл, зофеноприл-кальций, периндоприл эрбумин); гипотензивные агенты (алтиазид, бензтиазид, каптоприл, карведилол, хлоро-тиазид-натрий, клонидингидрохлорид, циклотиазид, делаприлгидрохлорид, дилевалолгидрохлорид, доксазосинмезилат, фосиноприл-натрий, гванфацингидрохлорид, метилдофа, метопрололсукцинат, моэксипрмлгидрохлорид, монатепилмалеат, пелансерингидрохлорид, феноксибензамингидрохлорид, празосингидрохлорид, примидолол, квинаприлгидрохлорид, квинаприлат, рамиприл, теразосингидрохлорид, кандесартан, кандесартан цилексетил, термисартан, амлодипинбесилат, амлодипинмалеат, бевантололгидрохлорид); антагонисты рецептора II ангиотензина (кандесартан, ирбесартан, лосартан-калий, кандесартан-цилексетил, телмисартан); противостенокардитические агенты (амлодипинбесилат, амлодипинмалеат, бетаксололгидрохлорид, бевантололгидрохлорид, бутопрозингидрохлорид, карведилол, цинепазетмалеат, метопрололсукцинат, молсидомин, монатепилмалеат, примидолол, ранолазингидрохлорид, тосифен, верапамилгидрохлорид); коронарные сосудорасширяющие агенты (фостедил, азаклорзингидрохлорид, хромонаргидрохлорид, клонитрат, дилтиаземгидрохлорид, дипиридамол, дропрениламид, эритритилтетранитрат, изосорбиддинитрат, изосорбидмононитрат, лидофлазин, миофлазингидрохлорид, миксидин, молсидомин, никорандил, нифедипин, нисолдипин, нитроглицерин, окспренололгидрохлорид, пентринитрол, пергексилинмалеат, прениламин, пропатилнитрат, теродилингидрохлорид, толамолол, верапамил); диуретики (продукт, являющийся комбинацией гидрохлортиазида и спиролактона, и продукт, являющийся комбинацией гидрохлортиазида и триамтерена).

Композиции, терапевтические комбинации или способы, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество противодиабетических препаратов, предназначенных для снижения концентраций глюкозы в крови человека. Пригодные противодиабетические препараты включают (без наложения ограничений) лекарственные препараты, которые снижают поступление энергии или подавляют аппетит, лекарственные препараты, которые увеличивают расход энергии, и препараты, которые разделяют питательные вещества. Пригодные для использования противодиабетические препараты включают (без наложения ограничений) сульфонилмочевину (такую как ацетогексамид, хлорпропамид, глутамилид, гликлазид, глимепирид, глипизид, глибурид, глибенкламид, толазамид и толбутамид), меглитинид (такой как репаглинид и натеглинид), бигуанид (такой как метформин и буформин); ингибитор альфа-глюкозидазы (такой как акарбоза, миглитол, камиглибоза и воглибоза), некоторые пептиды (такие как ам-линтид, прамлинтид, эксендин и GLP-1 агонистические пептиды) и вводимые перорально инсулин или композиции инсулина, предназначенные для его выделения в кишечнике. Обычно полная доза описанных выше противодиа-бетических препаратов может составлять от около 0,1 до около 1000 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В композициях и терапевтических комбинациях, соответствующих настоящему изобретению, можно использовать смеси любых фармакологических или терапевтических препаратов, описанных выше.

Терапевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, обычно дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель-разбавитель, инертный наполнитель или носитель (в настоящем изобретении все они совместно называются материалами-носителями). Вследствие их способности ингибировать всасывание стерина, такие фармацевтические композиции пригодны для использования при лечении ситостеролемии и родственных заболеваний.

В терапевтических композициях, использующихся в способах, соответствующих настоящему изобретению, активные компоненты обычно будут назначаться в смеси с подходящими материалами-носителями, предпочтительно выбранными в соответствии с предназначенной для введения формой, т.е. в виде таблеток для перорального введения, капсул (наполненных твердым веществом, полужидким веществом или жидким веществом), порошков для разведения, гелей для перорального введения, эликсиров, диспергирующихся гранул, сиропов, суспензий и т.п., и согласующихся с обычной фармацевтической практикой. Например, при пероральном введении в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент может быть объединен с любым нетоксичным при пероральном введении фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, целлюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, тальк, маннит, этиловый спирт (для жидких форм) и т. п.Кроме того, если это желательно или необходимо, в смесь также могут быть включены подходящие связующие, смазывающие вещества, вещества, обеспечивающие распадаемость, и красители. Порошки и таблетки могут содержать от около 5 до около 95% композиции, соответствующей настоящему изобретению.

Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как камедь акации, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и воска. Из смазывающих веществ, предназначенных для использования в этих дозировочных формах, можно отметить борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. К веществам, обеспечивающим распадаемость, относятся крахмал, метилцеллюлоза, гуаровая камедь и т.п. Если это является подходящим, то можно включать и подсластители, и ароматизаторы, и консерванты. Некоторые упомянутые выше термины, а именно, вещества, обеспечивающие распадаемость, разбавители, смазывающие вещества, связующие и т.п. более подробно рассмотрены ниже.

Кроме того, композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут быть приготовлены в виде формы замедленного выделения, предназначенной для происходящего с регулируемой скоростью выделения одного или большего количества компонентов или активных компонентов с целью оптимизации терапевтических воздействий, т.е. ингибирующего воздействия на всасывание стерина и т.п. Подходящие для замедленного выделения дозировочные формы включают слоистые таблетки, содержащие слои, обладающие различной скоростью распада, или полимерные матрицы регулируемого выделения, пропитанные активными компонентами, которым придана форма таблеток или капсул, содержащих такие пропитанные или капсулированные пористые полимерные матрицы.

Жидкие формы композиций включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно указать водные или водно-пропиленгликолевые растворы для парентеральных инъекций или прибавление подсластителей и замутнителей в пероральные растворы, суспензии и эмульсии. К жидким формам композиций также могут относиться растворы для внутриназального введения.

Аэрозольные композиции, пригодные для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошкообразной форме, которые могут сочетаться с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как сжатый инертный газ, например, азот.

Для приготовления суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот, такую как масло какао, а затем путем перемешивания или аналогичного размешивания в нем диспергируют активный компонент. После этого расплавленную однородную смесь выливают в формы соответствующего размера и дают ей охладиться и тем самым затвердеть.

В объем настоящего изобретения также включены твердые формы композиций, которые предназначены для превращения в жидкие формы композиций, предназначенных для перорального или парентерального введения, которое выполняется незадолго до использования. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, также можно вводить чрескожно. Чрескожные композиции могут представлять собой кремы, лосьоны, аэрозоли и/или эмульсии и они могут быть включены в матрицу пластыря чрескожного воздействия или пластыря резервуарного типа, что обычно используется в данной области техники для такой цели.

Предпочтительно вводить это соединение перорально, внутривенно или подкожно.

Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция содержалась в разовой дозировочной форме. В такой форме композиция разделяется на разовые дозы подходящей величины, содержащие соответствующие количества активных компонентов, т.е. количества, достаточные для достижения необходимой цели.

Фармацевтические терапевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, можно вводить млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, в фармацевтически или терапевтически эффективном количестве для лечения ситостеролемии и/или снижения концентрации стерина (стеринов) в плазме и тканях.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество содержащегося в композиции терапевтического агента, такого как секвестрант(ы) желчных кислот, ингибитор(ы) всасывания стерина и другие фармакологические или терапевтические агенты, описанные ниже, которое обеспечит биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или млекопитающего, проявления которой добивается назначивший лечение (такой как исследователь, врач или ветеринар), в число которых входят частичное снятие симптомов ситостеролемического состояния или заболевания, подвергающегося лечению, и предупреждение, замедление или остановку прогрессирования ситостеролемического состояния, снижение концентрации стерина (стеринов) и/или бастанола (станолов) в плазме и/или тканях, и/или предупреждение или устранение опасности рецидива биологического или медицинского события (такого как коронарное событие).

При использовании в настоящем изобретении "комбинированная терапия" или "терапевтическая комбинация" означают назначение двух или большего количества терапевтических агентов, таких как ингибитор(ы) всасывания стерина и секвестрант(ы) желчных кислот или другие терапевтические сосудистые агенты, предназначенное для предупреждения или лечения ситостеролемии и/или снижения концентрации стерина (стеринов) в плазме и тканях. При использовании в настоящем изобретении "сосудистый" означает сердечно-сосудистый, цереброваскулярный и их комбинации. Такое введение включает совместное введение этих терапевтических агентов в основном одновременно, такое как в одной таблетке или капсуле, обладающей постоянным отношением количеств активных компонентов, или в нескольких, отдельных капсулах для каждого терапевтического агента. Такое введение также включает использование каждого типа терапевтического агента последовательным образом. В любом случае лечение, при котором используется комбинированная терапия, приведет к благоприятным эффектам при лечении ситостеролемического состояния и/или к снижению концентраций стеринов) в плазме и тканях. Потенциальным преимуществом комбинированной терапии, раскрытой в настоящем изобретении, может быть уменьшение требующегося количества отдельного терапевтического соединения или общего полного количества терапевтических соединений, которые эффективны для лечения ситостеролемического состояния и/или снижения концентраций стерин(ов) в плазме и тканях. Можно выбрать терапевтические агенты, которые обеспечивают широкий диапазон дополнительных эффектов или дополнительных направлений воздействия.

Суточная доза ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина предпочтительно составляет от около 0,1 до около 30 мг/(кг массы тела)/сутки, а более предпочтительно - от около 0,1 до около 15 мг/кг. Таким образом, для средней массы тела, равной 70 кг, доза меняется от около 1 до около 1000 мг ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина в сутки и назначаться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз. Однако точную дозу определяет лечащий врач, и она зависит от активности вводимого соединения, возраста, массы, состояния и реакции пациента.

Для фармацевтических терапевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, при использовании которых ингибитор(ы) всасывания стерина вводятся совместно или в комбинации с секвестрантами желчных кислот, типичная суточная доза секвестранта предпочтительно составляет от около 0,1 до около 80 мг/(кг массы тела)/сутки и вводится в виде разовой дозы или разделенных доз, обычно один или два раза в сутки. Например, дозу, предпочтительно равную от около 10 до около 40 мг, вводят 1 или 2 раза в сутки, что приводит к полной суточной дозе, равной от около 10 до около 80 мг/сутки. Точную вводимую дозу ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и секвестранта (секвестрантов) желчных кислот определяет лечащий врач, и она зависит от активности вводимого соединения, возраста, массы, состояния и реакции пациента.

Если ингибитор (ингибиторы) всасывания стерина и секвестрант (секвестранты) желчных кислот вводятся в отдельных дозах, то количество доз каждого компонента, назначаемых в сутки, не обязательно одинаково, например, один компонент может характеризоваться большей длительностью действия и поэтому его необходимо назначать менее часто.

Для фармацевтических терапевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, при использовании которых ингибитор(ы) всасывания стерина вводятся совместно или в комбинации с агентом, снижающим концентрацию липидов, типичная суточная доза агента, снижающего концентрацию липидов, предпочтительно составляет от около 0,1 до около 80 мг/(кг массы тела)/сутки и вводится в виде разовой дозы или разделенных доз, обычно один или два раза в сутки. Например, дозу ингибиторов HMG СоА-редуктазы, предпочтительно равную от около 10 до около 40 мг, вводят 1 или 2 раза в сутки, что приводит к полной суточной дозе, равной от около 10 до около 80 мг/сутки. Для других агентов, снижающих концентрацию липидов, доза предпочтительно составляет от около 1 до около 1000 мг и вводится 1-2 раза в день, что приводит к полной суточной дозе, равной от около 1 до около 2000 мг/сутки. Точную назначаемую дозу ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и агента (агентов), снижающего концентрацию липидов, определяет лечащий врач, и она зависит от активности вводимого соединения, возраста, массы, состояния и реакции пациента.

Если ингибитор (ингибиторы) всасывания стерина и агент (агенты), снижающий концентрацию липидов, вводятся в отдельных дозах, то количество доз каждого компонента, назначаемых в сутки, не обязательно одинаково, например, один компонент может характеризоваться большей длительностью действия и поэтому его необходимо назначать менее часто.

Препараты и фармацевтические композиции можно приготовить с помощью обычных фармацевтически приемлемых и стандартных способов. Приведенные ниже препараты являются примерами некоторых дозировочных форм, соответствующих настоящему изобретению. В каждом препарате термин "активное соединение" означает замещенный азетидинон, β-лактам или соединение любой из формул I-XI, описанных выше в настоящем изобретении.

ПРИМЕР А

Таблетки
№	Компонент	мг/таблетка	мг/таблетка
1.	Активное соединение	100	500
2.	Лактоза Фармакопеи США	122	113
3.	Кукурузный крахмал пищевой в виде 10% пасты в очищенной воде	30	40
4.	Кукурузный крахмал пищевой	45	40
5.	Стеарат магния	3	7
Всего		300	700

Способ изготовления

Компоненты №№1 и 2 смешивают в подходящем смесителе в течение 10-15 мин. Гранулируют смесь с компонентом №3. При необходимости влажные гранулы пропускают через грубое сито (например, 1/4 дюйма, 0,63 см). Влажные гранулы высушивают. При необходимости сухие гранулы пропускают через сито и смешивают с компонентом №4 и перемешивают в течение 10-15 мин. Прибавляют компонент №5 и перемешивают в течение 1-3 мин. Смесь прессуют в таблетки соответствующего размера и массы на подходящей таблетировочной машине.

ПРИМЕР В

Капсулы
№	Компонент	м г/таблетка	мг/таблетка
1.	Активное соединение	100	500
2.	Лактоза Фармакопеи США	106	123
3.	Кукурузный крахмал пищевой	40	70
4.	Стеарат магния, NF*	4	7
Всего		253	700
*Национальный фармацевтический справочник.

Способ изготовления

Компоненты №№1, 2 и 3 смешивают в подходящем смесителе в течение 10-15 мин. Прибавляют компонент №4 и перемешивают в течение 1-3 мин. На соответствующей капсулирующей машине смесь помещают в подходящие капсулы из твердого желатина, состоящие из двух частей.

ПРИМЕР С

Таблетки
№	Компонент	мг/таблетка
1.	Активное соединение I	10
2.	Лактозы моногидрат NF*	55
3.	Микрокристаллическая целлюлоза NF	20
4.	Повидон (К29-32) Фармакопеи США	4
5.	Натриевая соль кроскармелозы NF	8
6.	Лаурилсульфат натрия	2
7.	Стеарат магния, NF*	1
Всего		100
*Национальный фармацевтический справочник.

Способ изготовления

Компонент №4 смешивают в подходящем смесителе с водой, получая раствор связующего. Для гранулирования компонентов раствор связующего, а затем воду распыляют на компоненты №№1, 2, 6 и часть компонента №5, находящиеся в аппарате с псевдоожиженным слоем. Псевдоожижение проводят до высушивания влажных гранул. Высушенные гранулы пропускают через сито и смешивают с компонентом №3 и оставшейся частью компонента №5. Прибавляют компонент №7 и перемешивают. Смесь прессуют в таблетки соответствующего размера и массы на подходящей таблетировочной машине.

В настоящем изобретении описанная выше таблетка может назначаться совместно с таблеткой, капсулой и т.п., содержащей дозу другого терапевтического агента, такого как описанные выше, например, секвестранта желчных кислот, описанного выше.

Типичные композиции, содержащие другие агенты, снижающие концентрацию липидов, хорошо известны в данной области техники. Подразумевается, что, если эти два активных компонента назначаются в виде одной композиции, то дозировочные формы, раскрытые выше для замещенных азетидинонов, можно легко модифицировать в соответствии с подготовкой специалиста в данной области техники.

Как показано в приведенном ниже Примере, терапевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут ингибировать всасывание ситостерола в кишечнике подопытных животных. Таким образом, терапевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, благодаря их способности ингибировать всасывание ситостерола в кишечнике являются гипоситостеролемическими препаратами и они могут применяться для лечения и/или предупреждения заболевания сосудов, артериосклероза, атеросклероза и ситостеролемии у млекопитающих, в частности, у людей.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания сосудов, артериосклероза и/или атеросклероза, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по крайней мере, одной терапевтической композиции, содержащей, по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина и/или станола, для снижения в плазме или тканях концентрации, по крайней мере, одного стерина, не являющегося холестерином, такого как фитостерин, 5α-станол и их смеси.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ситостериринемии, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или его пролекарственной формы.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к терапевтической композиции, включающей:

а) первое количество соединения формулы (VIII)

b) второе количество агента, снижающего концентрацию липидов,

в которой первое количество и второе количество, взятые совместно во всей своей полноте, представляют собой терапевтически эффективное количество для лечения или предупреждения ситостеролемии у млекопитающего.

Нормальные концентрации или уровни ситостерола в плазме людей обычно составляют менее около 0,2 миллиграмм/децилитр (мг/дл). У гомозиготных людей, страдающих ситостеролемией, концентрации ситостерола могут составлять более 0,2 мг/дл, обычно от около 7 до около 60 мг/дл или более. У гетерозиготных людей, страдающих ситостеролемией, концентрации ситостерола могут составлять более 0,2 мг/дл, обычно от около 0,3 до около 1 мг/дл или более.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиции и терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут снижать в плазме и/или тканях концентрации, по крайней мере, одного стерина (включая, без наложения ограничений, фитостерины (такие как ситостерол, кампестерин, стигмастерин и авеностерин)) и/или, по крайней мере, одного станола (включая, без наложения ограничений, 5α-станолы (такие как холестанол, 5α-кампестанол, 5α-ситостанол)) и их смеси, необязательно в комбинации с холестерином. Концентрации в плазме и/или тканях можно снизить путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по крайней мере, одной терапевтической композиции или терапевтической комбинации, содержащей, по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина или, по крайней мере, один ингибитор всасывания станола, описанный выше. Снижение концентрации стеринов в плазме и/или тканях может составлять от около 1 до около 70%, а предпочтительно - от около 10 до около 50% от концентрации, выявленной до начала приема, по крайней мере, одной терапевтической композиции или терапевтической комбинации, содержащей, по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина или, по крайней мере, один ингибитор всасывания станола, описанный выше. Способы измерения концентрации общего холестерина и общего ЛНП-холестерина в сыворотке крови хорошо известны специалистам в данной области техники и, например, включают опмсанные в РСТ WO 99/38498 стр. 11, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки. Способы определения концентраций других стеринов в сыворотке описаны в работе Н. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999), которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

В альтернативном варианте осуществления концентрации стеринов в плазме и/или тканях можно снизить, введя млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективное количество, по крайней мере, одной терапевтической композиции, содержащей, по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина и/или, по крайней мере, один ингибитор всасывания станола и эффективное количество, по крайней мере, одного секвестранта желчных кислот.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения концентрацию стеринов в плазме и/или тканях можно снизить путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по крайней мере, одной терапевтической композиции или терапевтической комбинации, содержащей, по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина и/или, по крайней мере, один ингибитор всасывания станола и эффективное количество, по крайней мере, одного другого агента, снижающего концентрацию липидов.

Снижение в плазме или тканях млекопитающего концентрации стеринов, не являющихся холестерином, таких как фитостерин(ы) и 5о-станол(ы), может быть полезно при лечении и/или предупреждении патологического состояния или заболевания сосудов, такого как воспаление сосудов, артериосклероз, атеросклероз, гиперхолестеринемия и ситостеролемия, и сердечнососудистых событий, удара и ожирения.

Заболевание сосудов является термином, в целом охватывающим все заболевания кровеносных сосудов, включая мелкие и крупные артерии и вены и кровоток. Самой преобладающей формой заболевания сосудов является артериосклероз - патологическое состояние, сопровождающееся утолщением и затвердеванием стенок сосудов. Артериосклероз крупных сосудов называют атеросклерозом. Атеросклероз является преобладающим фактором, вызывающим заболевания сосудов, такие как ишемическая болезнь сердца, аневризма аорты, заболевание артерий нижних конечностей и цереброваскулярное заболевание.

Способы, соответствующие настоящему изобретению, можно использовать для предупреждения или снижения риска возникновения смертельного или несмертельного сердечно-сосудистого события у пациентов, в анамнезе которых до начального назначения соединений и лечения, соответствующего настоящему изобретению, отсутствовали данные об ишемической болезни сердца с четкой клинической картиной, а также у пациентов, в анамнезе которых имеются данные об ишемической болезни сердца с четкой клинической картиной. Выражение "сердечно-сосудистое событие" включает (без наложения ограничений) смертельные и несмертельные острые тяжелые коронарные события, процедуры коронарной реваскуляризации, заболевание периферических сосудов, стабильную стенокардию и нарушение мозгового кровообращения, такое как удар.

Выражение "острое тяжелое коронарное событие" включает смертельный инфаркт миокарда, засвидетельствованную и незасвидетельствованную смерть от сердечного приступа и внезапную смерть, произошедшую в период от 1 до 24 ч после коллапса, несмертельный инфаркт миокарда, включая острый инфаркт миокарда с четкой клинической картиной и Q-зубцом на электрокардиограмме (ЭКГ), инфаркт миокарда без Q-зубца на ЭКГ и бес-симптомный субклинический (позднопроявляющийся) инфаркт миокарда, а также нестабильную стенокардию. При использовании в настоящем изобретении "инфаркт миокарда" включает инфаркт миокарда с Q-зубцом и без Q-зубца на ЭКГ и бессимптомный субклинический (позднопроявляющийся) инфаркт миокарда.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения или уменьшения риска сердечно-сосудистого события, включающему введение эффективного количества, по крайней мере, одной терапевтической композиции, содержащей, по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина и/или, по крайней мере, один ингибитор всасывания станола для снижения в плазме или тканях концентрации, по крайней мере, одного стерина, не являющегося холестерином, такого как фитостерин, по крайней мере, одного станола, такого как 5α-станол, и их смеси.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения или уменьшения риска сердечно-сосудистого события, включающему введение эффективного количества, по крайней мере, одной терапевтической композиции, содержащей, по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина для снижения в плазме или тканях концентрации, по крайней мере, одного стерина, не являющегося холестерином, такого как фитостерин, по крайней мере, одного станола, такого как 5α-станол, и их смесей, млекопитающему, в анамнезе которого до первоначального введения отсутствовали данные об ишемической болезни сердца с четкой клинической картиной.

Настоящее изобретение иллюстрируют приведенные ниже примеры, однако, приведенные в них подробности не следует рассматривать, как ограничивающие настоящее изобретение. Если не указано иного, все приведенные в представленных ниже примерах, а также во всей заявке значения, выраженные в частях и процентах, являются массовыми.

ПРИМЕР 1

Испытания на мышах in vivo

Активность соединения VIII для мышей in vivo определяют с помощью следующей процедуры:

Используют нокаутных Аро-Е самцов мышей в возрасте 6 недель, полученных из Jackson Laboratory, а также мышей линии C57BL/J такого же возраста. Мышей выращивали по 5 животных в клетке с использованием нормального светового цикла и нормального кормового рациона. Двадцать шесть мышей каждой линии взвешивают и размещают по 1 в висячих проволочных клетках с использованием нормального светового цикла и нормального кормового рациона. Через 3 дня мышей повторно взвешивают. На основании массы тела мышей разделяют на 5 групп для каждого типа обработки:

контрольную группу (получающую кукурузное масло) и группы, получающие композиции, содержащие соединение VIII по 0,3,1, 3 и 10 мг/(кг массы тела)/сутки.

Состав композиций, содержащих соединение VIII, в расчете на среднюю массу тела мыши, равную 22 г:

Доза соединения VIII(мг/мл/сутки)	Соединение VIII (мл) + кукурузного масла(мл)
10 мг/кг/сутки в 0,1 мл	2,2 мг/мл* 10 мл = 22 мг в 10
кукурузного масла	мл кукурузного масла
3 мг/кг:	3 мл по 10 мг/кг + 7 мл кукурузного масла
1 мг/кг:	3 мл по 3 мг/кг + 6 мл кукурузного масла
0,3 мг/кг:	2 мл по 1 мг/кг + 4,67 мл кукурузного масла

Мышей принудительно кормят через иглу для кормления за 30 мин до введения ¹⁴С-холестерина (NEN, NEC 018) и ⁸H-ситостерола (NEN, CUS ОЗОТ). Дозы радиоактивных веществ готовят из следующих материалов:

114 мкл исходного раствора ³H-ситостерола (1 мкКи/мкл в этаноле);

1,425 мл исходного раствора ¹⁴C-холестерина (40 мкКи/мл в этаноле);

5,7 мг холестерина, Sigma С 8667;

5,7 мг β-ситостерола, Sigma, S 1270.

Этанол удаляют с помощью продувки потоком N₂.

Прибавляют 5,7 мл кукурузного масла и смесь нагревают до 60°С и встряхивают в течение 1 ч.

Каждая доза объемом 0,1 мл содержит 2 мкКи ³H-ситостерола, 0,1 мг холодного (не радиоактивного) ситостерола; 1 мкКи ¹⁴С-холестерина и 0,1 мг холодного (не радиоактивного) холестерина. Содержание радиоактивного вещества проверяют: 5×10 мкл исследуют с помощью Beckman LSC (жидкостный сцинтилляционный счетчик). Содержащий тритий холестерин используют в качестве "невсасывающегося" маркера для сравнения со всасыванием [¹⁴С]-холестерина при исследовании с использованием модели всасывания холестерина, основанной на соотношении изотопов в фекалиях мышей.

В 4-й, 5-й и 6-й дни непосредственно перед введением контрольного препарата или соединения VIII, которое проводят позже в этот же день, фекалии собирают и хранят во флаконах при -20°С. Завершение эксперимента на 7-й день включает умерщвление путем обескровливания, удаление и взвешивание печени. Во флаконы помещают 3 × ~250 образцы печени. Образцы печени гидролизуют в течение ночи с помощью 1 мл 1 н. раствора NaOH при 60°С, нейтрализуют с помощью 0,1 мл 12 н раствора НСl и с помощью счетчика определяют содержание ¹⁴С и ³H Образцам крови дают скоагулироваться в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем 15 мин центрифугируют при 1000 д. Сыворотку анализируют, определяя содержание общего холестерина (см. Wako СИ; см. Allah CC, Poon LS, Chan CSG, Richmond W, Fu PC.Enzymatic Determination of Total Serum Cholesterol. Clin. Chem, 1974; 20:470 - 475, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки) и радиоактивность (2×50 мкл). Образцы фекалий анализируют, определяя радиоактивность, путем сжигания в приборе Packard Oxidizer с последующим использованием счетчика Beckman LSC.

В этих экспериментах обнаружено, что у диких мышей (C57BL/6J) и мышей с врожденным отсутствием апопротеина Е (Аро-Е-КО) происходит всасывание от 0,15 до 0,38% исходной дозы [³H-ситостерола, введенной в их печень. При введении соединения VIII обнаружено, что, как показано в приведенной ниже таблице 1, оно зависящим от дозы образом ингибирует всасывание и накопление в печени ситостерола.

Таблица 1.
Влияние соединения VIII на всасывание ситостерола у мышей
Линия мышей	Обработка	Доля введенного [³H-ситостерола, накопившаяся в печени (целая печень животного), %
		Среднее значение	±sem	p=
C57BL/6J	Контроль	0,1479	±0,0337

	Соединение VIII 0,3 мг/кг	0,1093	±0,0143
	Соединение VII11 мг/кг	0,0588	±0,0115	(0,046)
	Соединение VIII 3 мг/кг	0,0489	±0,0067	(0,024)
	Соединение VIII 10 мг/кг	0,0552	±0,0151	(0,040)

АроЕ КО	Контроль	0,3773	±0,0525

	Соединение VIII 0,3 мг/кг	0,1863	±0,0246	0,013
	Соединение VIII 1 мг/кг	0,1019	±0,0225	0,0019
	Соединение VIII 3 мг/кг	0,0772	±0,0050	0,0023
	Соединение VIII 10 мг/кг	0,0780	±0,0179	0,0017
N=4-6 мышей для каждой обработки sem=стандартная погрешность среднего значения р=вероятность

ПРИМЕР 2

Испытания на людях in vivo

В рандомизированном многоцентровом двойном слепом 8-недельном испытании при контроле с помощью плацебо 37 пациентов с ранее диагностированной гомозиготной ситостеролемией случайным образом распределяют на группы получающих соединение VIII (n=30) или плацебо (n=7):.

Лечение А - Соединение VIII назначают перорально в виде 1 дозы (10 мг) в сутки,

Лечение В - Плацебо (по внешнему виду такое же, как и соединение VIII, 10 мг) назначают перорально в виде 1 дозы в сутки каждое утро в течение 8 последовательных недель.

Испытуемых просят, чтобы по время проведения испытания они соблюдали (как минимум) диету, соответствующую Стадии 1 Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP).

Пациентов просят вести дневник суточного потребления пищи и обследуют до рандомизации, в начале испытания и во время лечения. Результаты проведенного в центре анализа для каждого испытуемого приводят в виде показателя RISCC (Отношение выраженных в калориях количеств поступившего насыщенного жира и холестерина) и компонентов пищевого рациона. Показатели RISCC указывают на способность рациона повлиять на концентрацию липидов в плазме. Показатель, равный от 14 до 20, коррелирует с диетой NCEP Стадия 1.

Определение концентраций липидов/липопротеинов

Данные по холестерину липопротеинов низкой плотности (ЛНП-Х) приведены в виде непосредственного значения ЛНП-Х (концентрацию в плазме определяют с помощью стандартной процедуры ультрацентрифугирования/осаждения; анализ липидов и липопротеинов см. в публикации Manual of Laboratory Operations: Lipid Research Clinics Program Report. Washington, DC:M US Department of Health, Education, и Welfare publication; 1974. NIH 75-628, vol.1, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки, или с помощью бета-количественного анализа) и рассчитанного значения ЛНП-Х (концентрация в плазме, полученная на основе уравнения Фридевальда: Концентрация ЛНП-Х=концентрация общего холестерина минус (концентрация триглицеридов, деленная на 5) минус концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП-Х)).

Концентрации общего холестерина и триглицеридов определяют ферментативным способом с помощью анализатора Hitachi 747; см. работу Steiner РМ, Freidel J, Bremner WF, Stein EA: Standardization of micromethods for plasma cholesterol, triglyceride and HDL-cholesterol with the Lipid Clinics' methodology [abstract]. J Ctin Chem Clin Biochem 1981:19:850, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Концентрацию ЛВП-Х определяют ферментативным способом после осаждения гепарина и магния; см. работу Steele WB, Koehle DF, Azar MM, Blaszkowski TP, Kuba K, Dempsey ME: Enzymatic determinations of cholesterol in high density lipoprotein fractions prepared by precipitation technique. Clin Chem 1976;22:98-101, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Концентрацию растительных стеринов в плазме (ситостерола и кампестерина) и ЛНП-Х определяют перед началом испытания (1-й день, базовая линия) и в конце испытания (средние значения для 6-й и 8-й недель, конечная точка). См. работы: Salen, Gerald; Shore, Virgie; Tint, GS; Forte, T: Shefer, S; Horak, I; Horak, E; Dayal, B; Nguyen, L; Batta, AK; Lindgren, FT; Kwiterovich, Jr, PO, "Increased sitosterol absorption, decreased removal и expanded body pools compensate for reduced cholesterol synthesis in sitosterolemia with xanthomato-sis", J Lipid Res, Vol. 30, pp 1319-30, (1989) и Lutjohann, D; Bjorkhem, I; Beil, UF, и von Bergmann, K, "Sterol absorption и sterol balance in phytosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitostanol treatment" J Lipid Res. Vol.36:(8), pp1763-73, (1995), которые включены в настоящее изобретение путем ссылки.

Результаты:

Выраженные в процентах (%) средние изменения (в скобках - стандартные отклонения) концентраций растительных стеринов по сравнению с базовой линией в конечной точке и ЛНП-Х (среднее значение, 95% доверительный интервал) приведены ниже в таблице 2:

Таблица 2
Лечение	Ситостерол	Кампестерин	ЛНП-Х
А	-21,0% (2,8%)	-24,3% (2,9%)	-13,6% (-21,7%,-5,5%)
В (контроль)	4,0% (5,3%)	3,2% (5,5%)	16,7% (31,6%, 64,9%)

Одновременно назначенные 10 мг соединения VIII хорошо переносятся и приводят к статистически значимому (р<0,001) снижению концентрации ситостерола и кампестерина по сравнению со случаем введения плацебо.

Синтез соединения (VIII)

Стадия 1): К раствору (8)-4-фенил-2-оксазолидинона (41 г, 0,25 моль) в CH₂Cl₂ (200 мл) прибавляют 4-диметиламинопиридин (2,5 г, 0,02 моль) и триэтиламин (84,7 мл, 0,61 моль) и реакционную смесь охлаждают до 0°С. Метил-4-(хлорформил)-бутират (50 г, 0,3 моль) прибавляют в воде раствора в CH₂Cl₂ (375 мл) по каплям в течение 1 ч и реакционной смеси дают нагреться до 22°С. Через 17 ч прибавляют воду и H₂SO₄ (2 н раствор, 100 мл), слои разделяют и органический слой последовательно промывают с помощью NaOH (10%), NaCl (насыщенный раствор) и воды. Органический слой сушат над МgSO₄ и концентрируют, получая полукристаллический продукт.

Стадия 2): К раствору TiCl₄ (18,2 мл, 0,165 моль) в CH₂Cl₂ (600 мл) при 0°C прибавляют изопропоксид титана (16,5 мл, 0,055 моль). Через 15 мин продукт, полученный на стадии 1 (49,0 г, 0,17 моль), прибавляют в виде раствора в CH₂Cl₂ (100 мл). Через 5 мин прибавляют диизопропилэтиламин (DIPEA) (65,2 мл, 0,37 моль) и реакционную смесь 1 ч перемешивают при 0°С, реакционную смесь охлаждают до -20°С и в виде твердого вещества прибавляют 4-бензилоксибензилидин-(4-фтор)-анилин (114,3 г, 0,37 моль).

Реакционную смесь 4 ч энергично перемешивают при -20°С, затем по каплям в течение 15 мин прибавляют уксусную кислоту в виде раствора в CH₂Cl₂, реакционной смеси дают нагреться до 0°С и слои разделяют, промывают водой, разделяют и органический слой сушат. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси этанол/вода и получают чистый промежуточный продукт.

Стадия 3): К раствору продукта, полученного на стадии 2 (8,9 г, 14,9 ммоль), в толуоле (100 мл) при 50°С прибавляют N,O-бис(триметилсилил)-ацетамид (BSA) (7,50 мл, 30,3 ммоль). Через 0,5 ч прибавляют твердый TBAF (0,39 г, 1,5 ммоль) и реакционную смесь еще 3 ч перемешивают при 50°С. Реакционную смесь охлаждают до 22°С и прибавляют СН₃ОН (10 мл). Реакционную смесь промывают с помощью HCl (1 н раствор), NаНСО₃ (1 н раствор) и NaCl (насыщенный раствор) и органический слой сушат над МgSO₄.

Стадия 4): К раствору продукта, полученного на стадии 3 (0,94 г, 2,2 ммоль), в СН₃ОН (3 мл) прибавляют воду (1 мл) и LiOH⋅H₂O (102 мг, 2,4 ммоль). Реакционную смесь 1 ч перемешивают при 22°С и затем прибавляют дополнительное количество LiOH⋅H₂O (54 мг, 1,3 ммоль). По истечении суммарного времени, равного 2 ч, прибавляют HCl (1 н раствор) и ЕtOАс, слои разделяют, органический слой сушат и концентрируют в вакууме. К раствору полученного продукта (0,91 г, 2,2 ммоль) в CH₂Cl₂ при 22°С прибавляют CICOCOCI (0,29 мл, 3,3 ммоль) и смесь 16 перемешивают. Растворитель удаляют в вакууме.

Стадия 5): При энергичном перемешивании к суспензии хлорида 4-фторфенилцинка (4,4 ммоль), полученной из 4-фторфенилмагнийбромида (1 М раствор в ТГФ (тетрагидрофуране), 4,4 мл, 4,4 ммоль) и ZnCl₂ (0,6 г, 4,4 ммоль), при 4°С прибавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,25 г, 0,21 ммоль), а затем продукт, полученный на стадии 4 (0,94 г, 2,2 ммоль), в виде раствора в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь 1 ч перемешивают при 0°С и затем 0,5 ч при 22°С. Прибавляют HCl (1 н раствор, 5 мл) и смесь экстрагируют с помощью ЕtOАс. Органический слой концентрируют с получением масла и очищают хроматографией на силикагеле, получая 1-(4-фторфенил)-4(S)-(4-гидроксифенил)-3(R)-(3-оксо-3-фенилпропил)-2-азетидинон: МСВР (масс-спектроскопия высокого разрешения): рассчитано для C₂₄H₁₉F₂NO₃=408,1429, найдено 408,1411.

Стадия 6): К раствору продукта, полученного на стадии 5 (0,95 г, 1,91 ммоль), в ТГФ (3 мл) прибавляют (R)-тетрагидро-1-метил-3,3-дифенил-1Н,3Н-пирроло-[1,2-с][1,3,2]-оксазаборол (120 мг, 0,43 ммоль) и смесь охлаждают до -20°С. Через 5 мин по каплям в течение 0,5 ч прибавляют комплекс боро-гидрид-диметилсульфид (2 М раствор в ТГФ, 0,85 мл, 1,7 ммоль). По истечении суммарного времени, равного 1,5 ч, прибавляют СН₃ОН а затем HCl (1 н раствор) и реакционную смесь экстрагируют с помощью ЕtOАс, получая 1-(4-фторфенил)-3(R)-[3(S)-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)]-4(S)-[4- (фенилметокси)-фенил]-2-азетидинон (соединение 6А-1) в виде масла. ¹Н в CDCI₃ d H3=4,68. J=2,3 Гц. ХИ (химическая ионизация) (М⁺H) 500.

Использование (S)-тетрагидро-1-метил-3,3-дифенил-1Н,3Н-пирроло-[1,2-с][1,3,2]-оксазаборола дает соответствующий 3(R)-гидроксипропилазетидинон (соединение 6В-1). ¹H в CDCl₃ d H3=4,69. J=2,3 Гц. ХИ (М⁺Н) 500.

К раствору соединения 6А-1 (0,4 г, 0,8 ммоль) в этаноле (2 мл) прибавляют 10% Pd/C (0,03 г) и реакционную смесь 16 ч перемешивают при давлении газообразного Н₂, равном 60 фунтов/дюйм². Реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют, получая соединение 6А. Температура плавления 164 -166°С; ХИ (M⁺H) 410. [α]_D ²⁵=-28.1° (с 3, СН₃ОН) Элементный анализ: рассчитано для C₂₄H₂₁F₂NO₃: С 70,41; Н 5,17; N 3,42; найдено С 70,25; Н 5,19; N 3,54.

Аналогичная обработка соединения 6В-1 дает соединение 6В.

Температура плавления 129,5 -132,5°С; ХИ (М⁺Н) 410. Элементный анализ: рассчитано для C₂₄H₂₁F₂NO₃: С 70,41; Н 5,17; N 3,42; найдено С 70,30; Н 5,14; N 3,52.

Стадия 6’ (альтернативная методика): К раствору продукта, полученного на стадии 5 (0,14 г, 0,3 ммоль), в этаноле (2 мл), прибавляют 10% Pd/C (0,03 г) и реакционную смесь 16 ч перемешивают при давлении газообразного Н₂, равном 60 фунтов/дюйм². Реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют, получая смесь соединений 6А и 6В состава 1:1.

Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в описанные выше варианты осуществления можно внести изменения, не отклоняясь от понимаемой в широком смысле сущности настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается описанными конкретными вариантами осуществления, а предполагается, что оно охватывает модификации, которые соответствуют объему и сущности настоящего изобретения, описанным в прилагаемой формуле изобретения.

Claims

1. Применение ингибитора всасывания стерина формулы (VIII)

или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для приготовления лекарственного средства для снижения в плазме или тканях концентрации по крайней мере одного стерина, не являющегося холестерином, или 5а-станола, или их смеси у млекопитающего, где млекопитающее страдает ситостеролемией и где стерин, не являющийся холестерином, представляет собой по крайней мере один фитостерин.

2. Применение по п.1, в котором указанный ингибитор всасывания стерина представляет собой соединение формулы (VIII)

.

3. Применение по п.1 или 2, в котором фитостерин выбран из группы, включающей ситостерол, кампестерин, стигмастерин, авеностерин и их смеси.

4. Применение по п.3, в котором фитостерин выбран из группы, включающей ситостерол и кампестерин.

5. Применение по п.1, в котором 5а-станол выбран из группы, включающей холестанол, 5а-кампестанол, 5а-ситостанол и их смеси.

6. Применение по п.1, в котором лекарственное средство дополнительно включает по крайней мере один агент, снижающий концентрацию липидов, который представляет собой ингибитор HMG-CoA-редуктазы.

7. Применение по п.6, в котором ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой симвастатин или аторвастатин.

8. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для совместного введения с по крайней мере одним секвестрантом желчных кислот.

9. Способ снижения в плазме или тканях концентрации по крайней мере одного стерина, не являющегося холестерином, или 5а-станола, или их смеси у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения формулы (VIII)

или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов в количестве, составляющем от 0,3 до 10 мг ингибитора всасывания стерина на 1 кг массы тела млекопитающего в сутки, где млекопитающее страдает ситостеролемией и где стерин, не являющийся холестерином, представляет собой по крайней мере один фитостерин.