BRPI0621226A2 - compostos heterociclos - Google Patents

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BRPI0621226A2
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methylsulfonyl
fluorophenyl
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Visweswara Srinivas
Staya Akella
Tadiparthi Surya
Sharma Ravikumar
Veera Ganapavarapu
Thirunavukkarasu Raghava
Bhakiaraj Sappanimuthu
Peter Durairaj
Virendra Kachhadia
Kilambi Narsimhan
Sathya Thara
Narayanan Narayana
Parameswaran Sukunath
Janarthanam Venkatesan
Rajagopal Venkatesan
Reddy Sriram
Om GADDAM
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Abstract

COMPOSTOS HETEROCICLOS. A presente invenção relaciona-se a novos compostos heterociclicos da fórmula geral (1), seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, organismos polimorfos, hidratos, solvatos, sais e composições farmaceuticamente aceitáveis e composições, metabólitos e prodrogas dos mesmos. A presente invenção mais particularmente fornece novos heterociclos da fórmula geral (1). Também é incluído um método para tratamento de doenças imunológicas, dor, artrite reumatóide; osteoporose; mieloma múltiplo; uveíte; leucemia mielóide aguda e crónica; doença cardíaca isquêmica, arterioesclerose, câncer, lesão celular induzida pela isquemia, destruição da célula <225> pancreática; osteoartrite; espondilite reumatóide; artrite gotosa; doença inflamatória do intestino; síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA); psoríase; doença de Crohn; rinite alérgica; colite ulcerosa, anafilaxia; dermatite de contato; degeneração muscular; caquexia; asma; doenças de reabsorção óssea; lesão de reperfusão isquêmica; traumatismo craniano; esclerose múltipla; sepsia; choque séptico; síndrome do choque tóxico; febre e mialgias resultantes de infecção em um mamífero, incluindo a administração de uma quantidade eficaz do composto da fórmula (1) com descrito acima.

Description

COMPOSTOS HETEROCICLOS
Campo da Invenção
A presente invenção se relaciona a novos compostos heterocíclicos da fórmula geral (I), seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, organismos polimorfos, hidratos, solvatos, sais e composições farmaceuticamente aceitáveis e composições, metabólitos e prodrogas dos mesmos. A presente invenção mais particularmente fornece novos heterociclos da fórmula geral (I).
<formula>formula see original document page 2</formula>
A presente invenção também fornece um processo para a preparação dos novos compostos heterocíclicos da fórmula geral (I), seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, organismos polimorfos, hidratos, solvatos, sais e composições farmaceuticamente aceitáveis e composições, metabólitos e prodrogas dos mesmos acima citados. Esta invenção também se relaciona aos intermediários úteis na preparação de tais compostos.
Os novos compostos heterocíclicos da presente invenção são úteis para o tratamento de inflamação e doenças imunológicas. Em particular, os componentes da presente invenção são úteis no tratamento de câncer, inflamação e doenças imunológicas mediadas por citocinas tais como TNF-α, IL-1, IL-6, IL-1 β, IL-8 e ciclooxigenases como COX-1, COX-2 e COX-3. Os compostos da presente invenção também são úteis para o tratamento de artrite reumatóide; osteoporose; mieloma múltiplo; uveíte; leucemia mielóide aguda e crônica; doença cardíaca isquêmica, arterioesclerose, câncer, lesão celular induzida pela isquemia, destruição da célula β pancreática; osteoartrite; espondilite reumatóide; artrite gotosa; doença inflamatória do intestino; síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA); psoríase; doença de Crohn; rinite alérgica; colite ulcerosa, anafilaxia; dermatite de contato; asma; degeneração muscular; caquexia; diabetes tipo I e tipo II; doenças de reabsorção óssea; lesão de reperfusão isquêmica; traumatismo craniano; esclerose múltipla; malária cerebral; sepsia; choque séptico; síndrome do choque tóxico; febre e mialgia resultante de infecção; e doenças mediadas por HIV-1; HIV-2; HIV-3; citomegalovírus (CMV); gripe; adenovírus; os vírus de herpes (incluindo HSV-1, HSV-2) e vírus de herpes zoster.
Antecedentes da invenção
Q presente invenção se relaciona com o tratamento de doenças imunológicas ou infamação, notadamente as doenças mediadas por citocinas ou ciclooxigenases. Os principais elementos do sistema imunológico são macrófagos ou células com presença de antígenos, células T e células B. É conhecido o papel de outras células imunológicas tais como células NK1 basófilas, mastócitos e células dentríticas, mas seu papel em doenças imunológicas primárias é incerto. Macrófagos são mediadores importantes da inflamação e fornecem a "ajuda" necessária para o estímulo e proliferação da célula Τ. E o mais importante, os macrófagos fazem IL-1, IL-12 e TNF-α, as quais são potentes moléculas pró-inflamatórias e também fornecem ajuda para células T. Além disso, a ativação de macrófagos resulta na indução de enzimas, tais como ciclooxigenase-2 (COX-2) e ciclooxigenase-3 (COX- 3), sintase de óxido nítrico induzível (iNOS) e produção de radicais livres capazes de lesar células normais. Muitos fatores ativam os macrófagos, incluindo produtos bacterianos, superantígenos e gama interferon (IFN y). Acredita-se que as quinases fosfotirosinas (PTK) e outras quinases celulares indefinidas estejam envolvidas no processo de ativação. Citocinas são moléculas segregadas pelas células imunológicas. Um grande número de condições crônicas e agudas foram reconhecidas como estando associadas à perturbação das respostas inflamatórias. Um grande número de citocinas participa nesta resposta, incluindo IL-1, IL-6, IL-8 e TNF. Aparentemente, a atividade dessas citocinas na regulagem da inflamação depende em parte da ativação de uma enzima no caminho de sinalização da célula, um integrante do MAP conhecido como CSBP e RK. Esta quinase é ativada por dupla fosforilação após o estímulo por tensão fisioquímica, tratamento com lipopolissacaríedos ou por citocinas pró-inflamatórias como IL-1 e TNF. Assim, os inibidores da atividade de quinase de p38 são agentes anti-inflamatórios úteis. Citocinas são moléculas segregadas pelas células imunológicas as quais são importantes na mediação de respostas imunológicas. A produção de citocina pode levar à segregação de outras citocinas, alteração na função celular, divisão ou diferenciação celular. A inflamação é a resposta normal do corpo a lesão ou infecção. No entanto, em doenças inflamatórias como artrite reumatóide, os processos inflamatórios patológicos podem levar à morbidez e mortalidade. O fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) da citocina desempenha um papel crucial na resposta inflamatória e foi identificado como um ponto de intervenção em doenças inflamatórias. TNF-α é um hormônio polipeptídio liberado por macrófagos ativados e outras células. Em concentrações baixas, o TNF-α participa na resposta inflamatória protetora ativando os leucócitos e promovendo sua migração para locais extravasculares de inflamação (Moser et al., J Clin Invest, 83, 444-55,1989). Em concentrações mais altas o TNF-α pode atuar como um potente pirogênio e induzir a produção de outras citocinas pró-inflamatórias (Haworth et al., Eur J Immunol, 21, 2575-79, 1991; Brennan et ah, Lancet, 2, 25 244-7, 1989). O TNF-α também estimula a síntese de proteínas de fase aguda. Na artrite reumatóide, uma doença inflamatória crônica e progressiva que atinge cerca de 1% da população adulta dos Estados Unidos, o TNF-α atua como mediador da citocina em cascata que leva à lesão e destruição da articulação (Arend et ah, Arthritis Rheum, 38, 151- 60, 1995). Inibidores de TNF-α, incluindo receptores de TNF solúveis (etanercepte) (Goldenberg, Clin Ther, 21, 75-87, 1999) e anticorpo anti-TNF-α (infliximab) (Luong et al, Ann Pharmacother, 34, 743-60, 2000), foram recentemente aprovados pelo FDA dos Estados Unidos como agentes para tratamento de artrite reumatóide. Níveis elevados de TNF-α também foram implicados em muitas outras condições de perturbação e doença, incluindo caquexia, síndrome de choque séptico, osteoartrite, doença inflamatória do intestino (IBD) como doença de Crohn e colite ulcerosa, etc. Níveis elevados de TNF-α e/ou IL-1 sobre níveis basais foram implicados na mediação ou exacerbação de um número de estados de doença incluindo artrite reumatóide; osteoporose; mieloma múltiplo; uveíte; leucemia mielóide aguda e crônica; destruição da célula β pancreática; osteoartrite; espondilite reumatóide; artrite gotosa; doença inflamatória do intestino; síndrome de angústia respiratória do adulto (ARDS); psoríase; doença de Crohn; rinite alérgica; colite ulcerosa, anafilaxia; dermatite de contato; asma; degeneração muscular; caquexia; diabetes tipo I e tipo II; doenças de reabsorção óssea; lesão de reperfusão isquêmica; arterioesclerose; traumatismo craniano; esclerose múltipla; malária cerebral; sepsia; choque séptico; síndrome do choque tóxico; febre e mialgias resultantes de infecção. HIV-1, HIV-2, HTV-3, citomegalovírus (CMV), gripe, adenovírus, os vírus de herpes (incluindo HSV-1, HSV-2) e herpes zóster também são exacerbados pelo TNF-α. Pode-se ver que os inibidores de TNF-α são potencialmente úteis no tratamento de uma ampla variedade de doenças. Os compostos que inibem o TNF-α foram descritos em diversas patentes. As citocinas desempenham um papel importante na comunicação entre células de organismos multicelulares. Estudos iniciais indicam que a linhagem das células B tende a segregar IL-6 em resposta a mecanismos imunológicos hospedeiros de defesa, mas em décadas recentes os estudos indicaram níveis elevados de IL-6 em vários fenótipos de câncer.
O IL-6 mostrou-se um fator de crescimento para células de mieloma múltiplo; anticorpos anti-JJL-6 demonstraram bloquear a proliferação da célula de mieloma em pacientes de leucemia (Lkein et al., Blood, 78, (5), pp 1198-1204,1991 e Lu et ai.,
A elevação de níveis de citocina inflamatória, particularmente IL-6 e TNF-α, também parece estar associada à caquexia relacionada ao câncer, uma síndrome envolvendo a perda de tecido adiposo e tecido muscular esquelético, o qual não responde ao aumento de ingestão calórica. A caquexia também pode estar relacionada ao papel das proteínas de fase aguda. A resposta de fase aguda e a produção dé proteínas de fase aguda (por exemplo, proteína reativa C [CRP]) são mediadas pelo IL-6. Estudos correlacionam níveis elevados de IL-6 com proteínas de fase aguda elevada, as quais, curiosamente, também são associadas a maior perda de peso e menor sobrevivência. Assim, com níveis elevados de IL-6, o metabolismo de aminoácidos é movido dos tecidos periféricos para o fígado para a produção de proteínas de fase aguda. Isso, por sua vez, leva ao desperdício muscular, que é um componente da caquexia. Assim também, a resposta de fase aguda induzida por citocina pode ser um componente primário de caquexia relacionada ao câncer. Além disso, a diminuição ou bloqueamento da atuação do IL-6 em modelos animais atenua a caquexia, demonstrando ainda mais o papel essencial que o IL-6 desempenha no desenvolvimento dessa síndrome (Para uma excelente análise, ver: Michael. J. Tisdale in "Biology of Cachexia", Journal of National Câncer Institute, Vol.89, N0 23, 3 de dezembro de 1997).
Assim, por possuir uma atuação inibidora de IL-6, o composto pode ser útil para diversas doenças inflamatórias, sepsia, mieloma múltiplo, leucemia plasmocitóide, osteoporose, caquexia, psoríase, nefrite, sarcoma de Kaposi, artrite reumatóide, doença autoimunológica, endometriose e câncer sólido (PCT: 002/074298 Al). Os compostos que inibem o IL-6 foram descritos nas Patentes dos Estados Unidos: 6.004.813; 5,527.546 e 5.166.137.
A citocina IL-1 β também participa na resposta inflamatória. Ela estimula a proliferação de timócitos, atuação do fator de crescimento de fibroblasto e a liberação de prostaglandina das células sinoviais. Níveis elevados ou desregulados da citocina IL-1 β também foram associados com diversas doenças inflamatórias e outros estados de enfermidade, incluindo, mas sem limitação, síndrome de angústia respiratória do adulto, alergia, doença de Alzheimer, etc. Como a excessiva produção de 1L-1 β é associada a diversas condições de enfermidade, é desejável desenvolver compostos que inibam a produção ou atuação do ΙL-1β. Nos modelos de artrite reumatóide em animais, múltiplas injeções intra-articulares de IL-1 levaram a uma forma aguda e destrutiva de artrite (Chandrasekhar et al, Clinicai Immunol Immunopathol. 55, 382, 1990). Em estudos usando células sinoviais reumatóides cultivadas, o IL-1 é um indutor de estromelisina mais potente do que o TNF-α. (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309, 1992). Em pontos de injeção local, foi observada a emigração de neutrófilos, linfócitos e monócitos. A emigração é atribuída a indução de quimioquinas (por exemplo, IL-8) e a regulagem para maior das moléculas de Aderência (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5,517-531,1994). Na artrite reumatóide, tanto o IL-1 quanto o TNF-α induzem sinoviócitos e condrócitos a produzir colagenase e proteases neutras, que levam à destruição do tecido dentro das juntas artríticas. Em um modelo de artrite (artrite induzida por colágeno, AIC em ratos e camundongos), a administração intra-articular de TNF-a antes ou após a indução de AIC levou a um surgimento acelerado de artrite e um andamento mais severo da doença (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253, 1992; e Cooper, Clin. Exp.lmmunol. 898, 244, 1992).
O IL-8 foi implicado na exacerbação e/ou cause de muitos estados de enfermidade nos quais uma maciça infiltração de neutrófilo em locais de inflamação ou lesão (por exemplo, isquemia) é mediada; a natureza quimiotáctica do IL-8 inclui, mas sem limitação, o que segue: asma, doença inflamatória do intestino, psoríase, síndrome de angústia respiratória do adulto, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose e glomerulonefrite. Além do efeito de quimiotaxia no neutrófilo, o IL-8 também tem a capacidade de ativar o neutrófilo. Assim, a redução nos níveis de IL-8 pode levar à diminuição ha infiltração de neutrófilo.
Foi relatado que a enzima de ciclooxigenase existe em três isoformas, a saber, COX-1, COX-2 e COX-3. A enzima COX-1 é essencial e a principal responsável pela regulagem dos fluidos gástricos, enquanto a enzima COX-2 está presente em níveis basais e é relatada como tendo um papel essencial na síntese de prostaglandina para resposta inflamatória. Essas prostaglandinas são conhecidas por causar inflamação no corpo. Assim, se a síntese dessas prostaglandinas for detida pela inibição da enzima COX-2, a inflamação e suas doenças relacionadas podem ser tratadas. A COX-3 possui atuação de ciclooxigenase dependente de glicosilação. A comparação da atuação da COX-3 de caninos com a COX-1 e COX-2 de roedores demonstrou que essa enzima é seletivamente inibida por drogas analgésicas/antipiréticas tais como paracetamol, fenacetina, antipirina e dipirona, e é fortemente inibida por algumas drogas anti-inflamatórias não esteróides. Assim, a inibição da COX-3 representaria um mecanismo central primário pelo qual essas drogas diminuem a dor e possivelmente a febre. Relatórios anteriores ao desenvolvimento de Coxib mostram que os inibidores da enzima COX-1 causam úlceras gástricas, ao passo que os inibidores seletivos de enzima COX-2 e COX-3 não contêm essa função e assim são considerados seguros. Mas relatórios recentes mostram que os inibidores seletivos de COX-2 (COXIBs) estão associados com riscos cardiovasculares. Assim, a inibição de COX-2 sem causar riscos cardiovasculares e úlceras gástricas em razão da inibição de COX-1 se mostra segura. Algumas referências a modelos anteriormente conhecidos, os quais revelam os componentes mais próximos, são mostradas aqui: i) US 6.420.385 divulga novos compostos da fórmula (IIa),
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onde: representa ou
X é O, S ou NR5; Ri e R2 cada um representa de forma independente ~Y ou -Z--Y1 e R3 e R4 cada um, de forma independente, -Z—Y ou R3 é um radical de hidrogênio; contanto que R4 seja outro que não um radical substituído por arila (substituído por arila) metilo ou (substituído por arila) etilo; em que cada Z é substituído de forma independente por alquila, alquenilo, alquinilo, heterociclil, arila ou heteroarila; Y é, de 20 forma independente, um hidrogênio; halo, ciano, nitro, etc., R5 é de forma independente um hidrogênio, opcionalmente substituído por alquila, alquenilo, alquinilo, etc., Rn e R12 cada um representam de forma independente arila ou heteroarila em substituição. Um exemplo desses compostos é mostrado na fórmula (IIb)j
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ii) US 5.728.704 divulga novas piridiminas da fórmula (I),
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onde R1 é hidrogênio, CF3, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila-S-(C1-C6)alquila, (C1-15 C6)alquila-SO-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila-S02-(C1C6)alquila, hidróxi-(C1-C6)alquila, diidróxi-(C1-C6)alquila, C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcoxicarbonil-(C1-C6)alquila, arila selecionada de fenil e naftil, arila-(C1-C6)alquila; R2 e R3 são selecionados de forma independente do hidrogênio, (C1C6)BlquiIa, fenil e fenil - (C1-C4)alquila, ou R2 e R3 formam, juntamente com o nitrogênio a que estão vinculados, um grupo cíclico selecionado a partir de axetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina, onde cada grupo cíclico citado pode ser opcionalmente substituído R4 é hidrogênio, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometil, amino, (CiC6)alquila, (CiC6)hidroxialquil, (C1C6)alcóxi, fenil, naftil ou furil, onde tal fenil, naftil e furil podem ser opcionalmente 15 substituídos; R5 é hidrogênio, (CiC6)alquila, (C1C6)alcóxi, trifluorometil, (C1-C6)hidroxialquil, -S-(C1C6)BlquiIa, -SO-(C1C6)BlquiIa, -S02-(C1C6)alquila, fenil ou furil.
iii) US 6.420.385 e 6.410.729 revelam novos compostos da fórmula (IIe),
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onde R1 e R2 são cada um, de forma independente, -Z-Y, de preferência, R2 é um radical de hidrogênio, C1C4 alquila, halo, hidróxi, amino, etc., Z é de forma independente um vínculo, alquila, alquenilo, etc., Y é de forma independente um radical de hidrogênio, halo, radical nitro; R20 é de forma independente (1) alquila, alquenilo, radical heterociclil, arila, heteroarila; R2I é, de forma independente, um 5 radical de hidrogênio, R2o; R22 é, de forma independente, hidrogênio, heterociclil, arila ou heteroarila.
iv) US 2005/0107413 divulga novos compostos da fórmula (i), onde R1, R2, Rse R4 podem ser os mesmos ou diferentes e, de forma independente, representa, hidrogênio, hidróxi, nitro, nitroso, formila, azida, halo, ou grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, aralquil, aralcóxi, heteroarila, heterociclil, acil, acilóxi, cicloalquil, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, arilsulfonil, alquilsulfinil, arilsulfinil, alquíltio, aríltio, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, ácido carboxílico ou seus derivados. A representa o derivado de pirimidina da fórmula
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onde R5, R6 R7 podem ser os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio, nitro, nitroso, formila, azida, halo ou grupos substituídos ou não substituídos selecionados 20 de alquila, alcóxi, acil, cicloalquil, haloalquil, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, arilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, aríltio, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, áxido carboxílico ou seus derivados; o grupo da piridina pode ser vinculado ao ariel fenil através do átomo de carbono ou nitrogênio. Objetivo da Invenção
Focalizamos nossa pesquisa para identificar os inibidores de citocina que agem de forma predominante através da inibição do fator-α de necrose de tumor (TNF-a), os quais não apresentam quaisquer dos efeitos colaterais normalmente associados com os inibidores TNF-α, e para identificar novos pequenos agentes anticâncer moleculares. Nossos esforços continuados resultaram nos novos compostos heterocíclicos da fórmula (I). Os derivados podem ser úteis no tratamento da inflamação, câncer e doenças imunólógicas. Em particular, os componentes da presente invenção são úteis no tratamento doenças imunólógicas mediadas por citocinas tais como TNF-α, IL-1, IL-6, IL-Ιβ, IL-8, IL-12 e inflamação. Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de artrite reumatóide; osteoporose; mieloma múltiplo; uveíte; leucemia mielóide aguda e crônica; doença cardíaca isquêmica; arterioesclerose; lesão celular induzida pela isquemia; destruição da célula β pancreática; osteoartrite; espondilite reumatóide; artrite gotosa; doença inflamatória do intestino; síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA); psoríase; doença de Crohn; rinite alérgica; colite ulcerosa, anafilaxia;
A presente invenção se relaciona a novos compostos heterocíclicos da fórmula geral dermatite de contato; asma; degeneração muscular; caquexia; doenças de reabsorção óssea; lesão de reperfusão isquêmica; traumatismo craniano; esclerose múltipla; sepsia; choque séptico; síndrome do choque tóxico; febre e mialgias resultantes de infecção. Resumo da Invenção seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, organismos polimorfos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições, metabólitos e prodrogas dos mesmos, onde A representa grupos substituídos ou não substituídos selecionados de arila; onde B representa grupos substituídos ou não substituídos selecionados de arila ou piridilo.
Quando B for piridilo, então R é selecionado de azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alcóxi, acil, alquila, cicloalquil, haloalquila, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, arilsulfonil, alquilsulfinil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil; Ri representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2Cl, ácido carboxílico e seus derivados; R2 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2Cl, ácido carboxílico e seus derivados; R3 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloaiquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2CI1 ácido carboxílico e seus derivados; R4 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloaiquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2CI ácido carboxílico e seus derivados, e X representa o átomo de carbono ou nitrogênio. Quando B for arila ou piridilo, então R representa grupos substituídos ou não substituídos selecionados de arila, heteroarila, arilóxi, -OSO2R' (onde R' pode ser selecionado de substituídos ou não substituídos: alquila, arila, alquildialquilamino, haloaiquila, heterociclil, heteroarila e similares), e heterociclil, o grupo heterociclil pode ser substituído por substituintes selecionados de forma independente entre, substituídos ou não substituídos, arila, alquilaril (-CH2-Arila), alquil-heteroarila (-CH2 -Heteroarila), heteroarilcarbonila substituída (-CO-Heteroarila), heteroaril, cianoalquil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, formila e outro grupo heterociclil substituído ou não substituído; a vinculação do grupo heterociclil ao anel de pirimidina pode ser através de carbono ou nitrogênio; Ri representa hidrogênio, hidróxi, nitro, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloaiquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2Cl ácido carboxílico e seus derivados; R2 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloaiquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2C1 ácido carboxílico e seus derivados; R3 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2C1, ácido carboxílico e seus derivados; R4 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, 10 alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2C1 ácido carboxílico e seus derivados; e X representa átomo de carbono ou nitrogênio. Quando tanto A quanto B forem arila, então R é selecionado de azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alcóxi, acil, alquila, cicloalquil, haloalquila, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, arilsulfonil, alquilsulfinil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil; R1 representa hidrogênio, sulfamoil substituído, -SO2NHNH2 substituído ou não substituído, e -SO2CI; R3 representa hidrogênio, sulfamoil substituído, -SO2NHNH2 substituído ou não substituído, e -SO2C1; contanto que qualquer uni entre R1 ou R3 seja sempre sulfamoil substituído, ou -S02NHNH2 substituído ou não substituído, ou -SO2CI e similares; R representa hidrogênio, hidróxi, nitro, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -S0NHNH, -S0C1, ácido carboxílico e seus 25 derivados; R representa hidrogênio, hidróxi, nitro, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -S0NHNH2, -SOCl, ácido carboxílico e seus derivados;
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção se relaciona a novos compostos heterocíclicos da fórmula (I),
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seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, organismos polimorfos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições, metabólitos e prodrogas dos mesmos, onde A representa grupos substituídos ou não substituídos selecionados de arila; onde B representa grupos substituídos ou não substituídos selecionados de arila ou piridilo, e X representa átomo de carbono ou nitrogênio. Quando B for piridilo, então R é selecionado de azida, halógenos tais como flúor, cloro, bromo, iodo, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de grupos alcóxi tais como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e similares; grupos de arila tais como fenil, naftil e similares, grupos de acil tais como acetila, benzoíla e similares, grupos alquila, substituídos ou não substituídos, lineares ou ramificados (Ci-Ce)1 tais como metilo, etilo, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, butil, n-pentil, isopentil, hexil e similares, grupos cicloalquil tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, etc, grupos haloalquila tais como clorometil, cloroetil, trifluorometil, trifluoroetil, diclorometil, dicloroetil e similares; amino, grupos hidrazina tais como hidrazina e metil-hidrazina, grupos monoalquilamino tais como NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHC6H13; grupos dialquilamino tais como -N(CH3)2, -NCH3(C2H5), -N(C2H5) 2 e similares, grupos acilamino tais como -NHC(=0)CH3, -NHC(=0)C2H5, -NHC(=0)C3H7, -NHC(=0)C6H13 e similares grupos alquilsulfonil tais como metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, iso-profilsulfonil e similares, grupos alquilsulfinil tais como metilsulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil, iso-profilsulfinil e similares, arilsulfonil, arilsulfinil, grupos alcoxicarbonil tais como metoxicarbonil, etoxicarbonil, n-propoxicarbonil, isopropoxicarbonil e similares; grupos ariloxicarbonil tais como fenoxicarbonil, naftoxicarbonil e similares, sulfamoil; Ri representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, grupos arila tais como fenil, naftil e similares, grupos arilóxi tais como fenóxi, naftóxi e similares; grupos acilóxi tais como MeCOO-, EtCOO-, PhCOO- e similares; amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcóxi, sulfamoil, -SO2NHNhh, -SO2CI, ácido carboxílico e seus derivados; R2 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2Cl, ácido carboxílico e seus derivados; R3 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -S02NHNH2, -SO2Cl, ácido carboxílico e seus derivados; Ri representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2CI1 ácido carboxílico e seus derivados; e X representa o nitrogênio.
Quando B for arila ou piridilo, então R representa grupos substituídos ou não substituídos selecionados de arila, heteroarila, os grupos heteroarila podem ser selecionados de piridilo, tienil, furil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, tiadiazolil, pirimidinil, pirazina, benzofuranil, benzimidazolil, benzotiazolil e similars, arilóxi, -OSO2R1 (onde R' pode ser selecionado de substituídos ou não substituídos: alquila, arila, alquildialquilamino, haloalquila, heterociclil, heteroarila e similares), e grupos heterociclil tais como morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiazolidina e similares; o grupo heterociclil pode ser substituído por substituintes selecionados de forma independente entre, substituídos ou não substituídos, arila, alquilaril (-CH2-Arila), alquil-heteroarila (-CH2-Heteroarila), heteroarilcarbonila substituída (-CO-Heteroarila), cianoalquil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, formila e outro grupo heterociclil substituído ou não substituído; a vinculação do grupo heterociclil ao anel de pirimidina pode ser através de carbono ou nitrogênio; R1 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2C1, ácido carboxílico e seus derivados; R2 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2CI, ácido carboxílico e seus derivados; R3 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, 25 azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2Cl, ácido carboxílico e seus derivados; R4 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2Cl ácido carboxílico e seus derivados; e X representa átomo de carbono ou nitrogênio. Quando tanto A quanto B forem arila, então R é selecionado de azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alcóxi, acil, alquila, cicloalquil, haloalquila, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, arilsulfonil, alquilsulfinil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonii, alcoxialquil, sulfamoil; R1 representa hidrogênio, sulfamoil substituído, -SO2NHNHae -SO2Cl substituídos ou não substituídos; R3 representa hidrogênio, sulfamoil substituído, -SO2NHNH2, e -SO2Cl substituído ou não substituído; contanto que qualquer um entre R1 ou R3 ou seja sempre sulfamoil substituído, ou -S02NHNH2, ou -SO2Cl substituído ou não substituído e similares; R2 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2Cl, ácido carboxílico e seus derivados; R4 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, - SO2NHNH2, -SO2Cl, ácido carboxílico e seus derivados;
Quando os grupos R, R1 R2, R3, R4 e R' são substituídos por um ou mais substituintes, esses substituintes podem ser selecionados de halógenos, hidróxi, nitro, ciano, uréias, azida, amino, imino-1-fenil butanona, amida, tioamida, hidrazina, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquil, arilóxi, grupos acil tais como acetila, benzoíla e similares, haloacil, aciloxiacil, heterociclil, arila, heteroarila, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, grupos alcoxicarbonil tais como metóxi carbonil, etóxi carbonil e similares, ariloxicarbonil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, arilsulfonil, alquilsulfinil, alquilsulfinil, tioalquil, tioaril, sulfamoil, grupos alcoxialquil, ácidos carboxílicos e seus derivados tais como ácido hidroxâmico, hidroxamatos, ésteres, amidas e haletos de ácido. Esses substituintes são opcionalmente substituídos por substituintes selecionados de hidróxi, alcóxi, halógenos, acil, haloalquila, alquila, arila e similares, que por sua vez podem ser substituídos por grupos como halógenos, alquila, etc. O termo análogo inclui um composto que difere da estrutura superior em um ou mais átomos C, Ν, O ou S. Assim, um composto em que um dos átomos N na estrutura superior é substituído por um átomo S é um análogo do primeiro. O termo esteiresômero inclui isômeros que diferem um do outro na forma como os átomos estão dispostos no espaço, mas cujas fórmulas químicas e estruturas são de resto idênticas. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros.
O termo tautômeros inclui formas isoméricas de um composto em equilíbrio prontamente: convertíveis entre si. O tautomerismo enol-ceto é um exemplo. O termo polimorfos inclui formas cristalograficamente distintas de compostos com estruturas químicas idênticas.A expressão solvatos farmaceuticamente aceitáveis inclui combinações de moléculas solventes com moléculas ou íons do composto dissolvido. O termo derivado se refere a um composto obtido de um composto de acordo com a fórmula (I), um análogo, forma tautomérica, esteiresômero, polimorofo, hidrato, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, por um simples processo químico convertendo um ou mais grupos funcionais, como por exemplo, por oxidação, hidrogenação, alquilação, esterificação, halogenação e similares.
Sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem metais alcalinos como Li, Na e K, e metais alcalíno-terrosos como Ca e Mg, sais de bases orgânicas como dietanolamina, α-feniletilamina, benzilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina colina e similares, amônio ou sais de amônio substituídos, sais de alumínio. Os sais também incluem sais de aminoácido tais como glicina, alanina, cistina, cisteína, lisina, arginina, fenilanina, guanidina, etc. Os sais podem incluir sais de adição de ácido onde apropriado, quais sejam, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidro-haletos, acetatos, tartaratos, maleatos, citratos, sucinatos, pamoatos, metanossulfonatos, tosilatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos e similares. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser hidratos ou conter outros solvetes de cristalização tais como álcoois. Uma vez descrito um termo, o mesmo significado se aplica para ele por toda a patente. Compostos particularmente úteis de acordo com a presente invenção incluem: 1. N-({4-[4-Amino-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina 2.4-{4-Amino-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il}-N-metilbenzenosulfonamida; 3.444-Cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il}benzenesulfonil chloride;
4.4-{4-Cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il}-N-metilbenzenosulfonamida;
5. 4-{4-(Metilamina)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil) pirimidina-5-il}-N-metilbenzenosulfonamida;
6.N-[(4-{4-(Metilamina)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil) pirimidina-5-il}fenil)sulfonil]acetamida;
7. 4-{4-Hidrazina-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina -5 -il} benzenesulfonohidrazida;
8. 4-[4-(4-Flüorofenil)-6-Hidrazina-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il] benzenesulfonohidrazida;
9. N-[(4-{4-Hidrazina-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil) pirimidina-5-il}fenil)sulfonil]acetamida;
10. 4- {4-Hidrazina-6- [4-(metilsulfonil)fenil 1] -2-(trifluorometil) pirimidina-5-il}-N-metilbenzenosulfonamida;
11. 4-Hidrazina-5-fenil-6-piridina-3-il-2-(trifluorometil)pirimidina;
12. 4-Hidrazina-5-fenil-6-piridina-4-il-2-(trifluorometil)pirimidina;
13. 5-(4-Fluorofenil)-4-Hidrazina-6-piridina-4-il-2-(trifIüorometil) pirimidina;
14. 2,2,2-Trifluoro-N-[5-(4-Fluorofenil)-6-piridina-4-il-2-(trifluorometil) pirimidina-4-il]aceto-hidrazida;
15. N-[5-Fenil-6-piridina-4-il-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]aceto hidrazida; 16.2,2,2-Trifluoro- N-[5-fenil-6-piridina-4-il-2-(trifluorometil)pirimidina-4-hidrazida;
17.N-[(4-{4-Cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-5 il}feniI)sulfonil] acetamida; 18.6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-M-naftalenosulfonato 19.6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-3 -cloropropano-1 sulfonato;
20.6-[4-(Metilsutfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-3 (triflucrometil)benzenosulfonato;
21. 6-[4-(Meti[suIfonil)fenii]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-2-(trifluoromètil)benzenosuIfonato;
22.6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-i metilbenzenõsulfonato;
23.6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifIuorometil)pirimidina-4-il-4-nitrobenzenosulfonato;
24.6-[4-(Metilsulfoni!)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-4-trifluorometoxibenzenosulfonato;
25.6-[4-(MetÍlsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il tiofeno 2-sulfonato;
26.6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-4-fluorobenzenosulfonato;
27.6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-54enil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-2 fluorobenzehosulfonato;
28.6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-(dimetilamina)propanossulforiato;
29.6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-(N-benzil-piperazina-l-il)-2-(trifluorometil)pirimidina;
30.4-[4-(4-Fíuorofenil)-6-piperazina-l-il-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il] benzenossulfonamida;
31. 4-[5-(4-Flüorofenil)-6-piperazina-l-il-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il] benzenossulfonamida;
32.N-Metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-piperazina-1-il-2 (trifluorometil)pirimidina-5· il]benzenossulfonamida;
33. 4-[4-(Metilsuifonil)fenil]-6-piperazina-1 -il-2-(trifluorometil) pirimidina-5 il]benzenossulfonamida;
34. 4-{4-(Morfolina-4il)-6-[4-(metilsulfonil)pb.enil]-2-(trifluorometil) pirimidina-5-il} -N metilbenzenosulfonamida;
35. .5-{4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-6-piperidin-1-il-2-(trifluorometil) pirimidina-5-il} -N metilbenzenosulfonamida;
36. 4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-6-{4-[(5-metilpirazina-2-il)carbonila] piperazina-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina;
37. 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-{4-[(1-metil-li7-pirrol-2-il) carbonila]piperazina-1 il} -2-(trifluorometil)pirimidina;
38.6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-[4-(5-nitro-2-furoil)piperazina-1-il]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina;
39. N-Metil-4-{4-[4-(5-nitro-2-furoil)piperazina-1-il]-6-[4-(metilsulfonil) fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il}benzenossuifonamida;
40.4-{5-[4-Fluorofenil]-4-[4-(5-nitro-2-furoil)piperazina-1-il]-2-(trifluoro metilo)pirimidina-6-il}benzenossulfonamida;
41. 4-{6-[4-Fluorofenil]-4-[4-(5-nitro-2-furoil)piperazina-1-il]-2-(trifluoro metilo)pirimidina-5-il}benzenossulfonamida;
42. 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-{4-[(5-nitro-1H-pirazol-3-il)carbonila] piperazina-1 -il} -5 fenil-2-(trifluorometil)pirimidina;
43.5,6-Difenil-4-[4-(5-nitro-2-furoil)piperazina-1 -il]-2-(trifluorometil) pirimidina;
44.5-[4-Fluorofenil]-4-[4-(5-nitro-2-furoil)piperazina-1-il]-6-piridina-4-il-2- (trifluorometil)pirimidina;
45. 6-[4-(Meti!sulfonil)fenil]-5-fenil-4-[4-(1,3-tiazol-2-il-metilo) piperazina-1-il]-2-(trifluorometil)pirimidina;
46. 4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-6-[4-(piridina-4-il-metilo) piperazina-1-il] -2-(trifluorometil)pirimidina;
47.6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-{4-[(5-nitro-2-tienil)metilo]piperazina-l- il}-5-fenil-2-(trifiuorometil)pirimidina;
48. 4,5-Difenil-6-(4-piridina-2-il-piperazina-1 -il)-2-(trifluorometil) pirimidina;
49. 4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-6-(4-piridina-2-il-piperazina-1 -il)-2-(trifluorometil)pirimidina;
50.3-[4-(4-Fluorofenil)-6-piperazina-l-il-2-(trif!uorometil) pirimidina-5-il]benzenossulfonamida;
51. 3-[5-Fenil-6-piperazina-l-il-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il] benzenossulfonamida;
52. 3 - [5-(3 -AminosuIfoniIfeniI)] -6-piperazina-1 -il-2-(trifluorometil) pirimidina-4-il]benzenossulfonamida;
53. 3-[4-(4-Fluorofenil)-6-(4-piridina-2-il-piperazina-1 -il)-2-(trifluorometil) pirimidina-5 iljbenzenossulfonamida;
54. 3-[4-(4-FluorofeniI)-6-(4-pirimidina-2-il-piperazina-l-il)-2-(trífluorometil)piri iljbenzenossulfonamida;
55.3-[5-Fenil-6-(l,3-tiazolidina-3-il)-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il] benzenossulfonamida;
56. 3 - [6- [(4-Hidroxicicloexil)amino] -5 -(3 -aminossulfonilfenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossuifonamida; 57. 3-[6-(4-Pirimidina-2-il-piperazina-l-il)]-5-fenil-2-(trifluorometil) pirimidina-4-il]benzenossulfonamida;
58. 3-[6-(4-Piridina-2-il-piperazina-l-il)]-5-fenil-2-(trifluorometil) pirimidina-4-il]benzenossulfonamida;
59. Etil-l-[5-(3-aminosulfonilfenil)-6-(4-Fluorofenil)-2 -(trifluorometil)pirimidina-4-il]piperidine-4-Carboxilato;
60.3-[4-[(4-Hidroxicicloexil)amino]-6-(4-Fluorofenil)-2-(trifluoro metilo)pirimidina-5-iI]benzenossulfonamida;
61. Etil-l- [5 -fenil-6-(3 -aminosulfonilfenil)l-2-(trifluorometil) pirimidina-4-il]piperidina-4-Carboxilato;
62.4- [5-Fenil-6-(3 -morfolinosulfonilfenil)-2-(trifluorometil) pirimidina-4-il]morfolina;
63.3-[4-(4-Fluorofenil)-6-morfolina-4-il-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il]benzenossulfonamida;
64.(3R)-1-[6-(4zFluorofenil)-5-(3-aminosulfonilfenil)-2-(trifluorometilo)pirimidina-4-il]pirrolidina-3-ol;
65. Etil (2S,4/^)-4-hidróxi-l-[6-(4-Fluorofenil)-5-(3-aminosulfonil fenil) 2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]pirrolidina-2-Carboxilato;
66. 4-[4-(2,6-Dimetoxipirimidina-4-il)piperazina-1-il]-5-(3-arninosulfonil fenil)-6-(4-Flüorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidina;
67. 5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridina-2-il-piperazina-l-il)-6-[4-(metilsulfonil) fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina;
68. 4-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-Fluorofenil)-6-(4-pirimidina-2-il piperazina-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina;
69. 4-[5-(4-Fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil) pirimidina-4-il]piperazine-1 -carbaldeído; 70. 1'-[5-(4-Flurofenil)-6-(4-metilsulfonilfenil)-2-(trifluorometil) pirimidina-4-il]-1,4' bipiperidina;
71. 3-[4-(4-Fluorofenil)-6-(1,4'-bipiperidina-1'-il)-2-(trifluorometil) pirimidina-5-il]benzenossulfonamida;
72. 3-[4-(2-Furoil)piperazina-l-il)-6-(4-Fluorofenil)-2-(trifluorometil) pirimidina-5-il]benzenossulfonamida;
73.5-(3-Aminosulfonilfenil)-4-(4-Fluorofenil)-2-(trifluorometil)-6-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina-1 -il} pirimidina; 74.5-(4-Fluorofenil)-4-(4-metiIsulfonilfenil)-2-(trifluorometil)-6-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina-1 -il} pirimidina;
75. 3-[4-(4-Fluorofenil)-6-(1,3-tiazolidina-3-il)-2-(trifluorometil) pirimidina-5 il]benzenossulfonamida;
76. 1-[5-[3-(Aminosulfonil)fenil]-6-(4-Fluorofenil)-2-(trifluorometil) pirimidina-4-il]pirrolidina-2-carboxamida;
77.5-(3-Aminosulfonilfenil)-4-(4-Fluorofenil)-2-(trifluorometil)-6-{4 [(trifluorometil)sulfonil]piperazina-1 -il}pirimidina;
78.3-[4-[4-(Metilsulfonil)piperazina-1-il]-6-(4-Fluorofenil)-2-(trifluoro metilo)pirimidina 5-il]benzenossulfonamida;
79.3- [4- [4-(Cianometil)piperazina-1-il]-6-(4-Fluorofenil)-2-(trifluoro metilo)pirimidina 5-il]benzenossulfonamida;
80.3-[4-(4-Fluorofenil)-6-(1H-imidazol-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina-5 il]benzenossulfonamida;
81.5-(4-Fluorofenil)-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina;
82. 3-[6-(4-Piridina-5-trifluorometil-2-il-piperazina-1-il)]-5-fenil-2- (trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida;
83.3-[6-{4-[2,6-Dimetoxipirimidina-4-il]piperazina-1-il}-5-fenil-2-
(trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonanriida;
84.3-[6-{4-[5-(Nitro)piridina-2-il]piperazina-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida;
85.3-[3-{4-[5-(Amino)piridina-2-il]piperazina-1-il}-4-[4-Fluorofenil]-2 (trifluorometii)pirimidina-5-il]benzenossulfonamida;
86. 4-[5-(Acetilamino)piridina-2-il]piperazina-1-il-5-(4-Fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina;
87. N-({ 3- [4-piridina-2-il]piperazina-1-il)-6-(4-Fluorofenil)-2-(trifluorometil) pirimidina-5-il]fenil}sulfonil) acetamida;
88. 4-Fluorofeni!-5-(3-propionilaminosulfonilfenil)-6-([4-piridina-2-il] piperazina-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina;
89. 1 -{5-[3-(Aminosulfonil)fenil]-6-(4-Fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il}piperidina-4-ácido carboxílico;
90.4-[4-(Metoxiaminocarbonila)piperidina-l-il}-5-(4-Fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina;
91.Metilo 1-3-metóxi-4-( {6-[4-(metilsulfonil)fenil]- 5-(4-Fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il}óxi)benzoato;
92.3-Metóxi-4-({6-(4-Fluorofenil)-5-[3-(aminosulfonil)fenil]-2
93. 4- {[5-(4-Fluorofenil)-6(4-metilsufonilfenil)-2-(trifluorometil) pirimidina-4-il]óxu}-N,3-dimetoxibenzamida;
94. 5-Amino-1 -[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il] -3 -metil-1H -pirazol-4-carbonitrila;
95. Etil-5-amino-l-[5,6-difenil-2-(triflüorometil)pirimidina-4-il]-3 (metiltio)-l H-pirazol-4- Carboxilato;
96. 5-Amino-1 -[5,6-difenil-2-(trifluoromettl)pirimidina-4-il]-1H-pirazol-4-carbonitrile;
97.3-t' -Buti!-l-[5,6-difenil·2-(trifluoΓometil)piπmidina-4-i[]-1H-pirazol-5-amina98.4-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)-5,6-difenil-2-(trifluorometil) pirimidina;
99.3-[4-(5-Amino-4-ciano-3-metil-1H-pirazol-l-il)-6-(4-Fluorofenil)-2- (trifluorometil)pirimidina-5-il]benzenossulfonamida;
100.Etil-5-amino-l-[5-[3-(aminosulfonil)fenil]-6-(4-Fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-Carboxilato;
101.4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)-6- [5-(trifluoro metilo)-1 H-pirazol-1 -ill]pirimidina;
102.5-Amino-1-[556-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]- il-pirazol-4-carbotioamida;
103.(3Z)-4,4,4-Trifluoro-l-fenilbutano-l,3-dione-3-{[5-fenil-6-(4-metilsulfonilfeniI)-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]hidrazona}
104.N-{l-[5,6-Difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-?-butil-1H-pirazol-5-il}-4-metoxiberizamida;
105.N-{l-[556-Difeni!-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-í-butil-1H-pirazol-5-il} 3-fluorobenzamida;
106. N-{l45,6-Difenil-2-(1xifluorometil)pirimidina-4-il]-3t-butil-IF-pirazol-5-il} -A-(trifluorometil)benzamida;
107. Etil-5-amino-1-[5-fenil-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina (metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato;
108. 5-Amino-l-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-(metiltio)-N-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida;
109. 5-Amino-N-(4,5-dimetilfenil)-1-[5-(4-Fluorofenil)-6-piridina-4-il -2 (trifluorometil)pirimidina-4-il3-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxarnida;
110. l-(2,6-Diclorofenil)-3-{l-[5,6-difenil-2- (trifluorometil)pirimidina-4-il] -3 -t-butil-1 H-pirazol-5-il} uréia;
111. 4-[4-(Metiitio) fenil]-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina; and
112. 5-Fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina.
De acordo com outra versão da presente invenção, é fornecido um processo para preparação de novos compostos heterocíclicos da fórmula (I),
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde B representa a piridina e R representa um átomo halógeno e eles podem ser preparados convertendo o composto da fórmula (Ia) onde todos os símbolos são como definido anteriormente.
<formula>formula see original document page 30</formula>
O composto da fórmula (Ia) é preparado de acordo com o procedimento descrito em nossa PCT/IB03/01289.
A conversão do composto da fórmula (Ia) é realizada usando reagentes como oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo e similares na presença ou ausência de solventes como tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, o-diclorobenzeno, éter difenil e similares ou uma mistura destes, na presença ou ausência de uma quantidade catalítica de dimetilformamida ou Ν,Ν-dimetilanilina ou Ν,Ν-dietilanilina e similares. A reação é realizada em uma temperatura na faixa de 20°C a temperaturas de refluxo por um período na faixa de 2 a 12 horas. De acordo com outra versão da presente invenção, é fornecido um processo para preparação de novos compostos heterocíclicos da fórmula (I),
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde B representa a piridina e R representa azida ou hidrazina ou hidrazina substituída e podem ser preparados convertendo o composto da fórmula (Ib), onde todos os símbolos são como definido anteriormente.
<formula>formula see original document page 31</formula>
A conversão do composto da fórmula (lb) pode ser realizado na presença de um ou mais equivalentes de azida de metal tais como LiN3i NaN3, trialquil sililazida e similares ou hidrato de hidrazina ou hidrazina substituída. A reação pode ser realizada na presença de um solvente como tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, o-dichlorobenzene, acetona, etilo acetato, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etanol, metanol, álcool isopropílico, tert-butil-álcool, éter difenil e similares ou uma mistura destes. A reação pode ser realizada em uma temperatura na faixa da temperatura ambiente a temperatura de refluxo do solvente, de preferência na faixa de 0°C a 100°C. O tempo de reação pode ir de 0,5 a 18 horas.
De acordo com outra versão da presente invenção, é fornecido um processo para preparação de novos compostos heterocíclicos da fórmula (I),
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde R representa grupos heterociclil substituídos ou não substituídos e os outros símbolos são como definidos anteriormente e podem ser preparados convertendo o 5 composto da fórmula (Ib)1 onde todos os símbolos são como definido anteriormente.
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto da fórmula (Ia) é preparado de acordo com o procedimento descrito em nossa PCT/IB03/02879.
A conversão do composto da fórmula (Ib) é realizada com o heterociclil apropriado ou grupos de heterociclil protegidos como morfolina,piperazina, benzilpiperazina, piperidina e similares e esses grupos de heterociclil podem ser ainda substituídos por heteroarila, benzil, alquila heteroarila, e outros grupos de ácido carboxílico heterociclil como ácido furóico, ácido carboxílico tiofeno, ácido carboxílico pirazina e similares na presença ou ausência de solventes apropriados como tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, o-diclorobenzeno, acetona, etilo acetato, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina, éter difenil, etanol, metanol, álcool isopropílico, tert-butil-álcool, ácido acético, ácido propiônico, etc e similares, ou uma mistura destes ou por reação limpa. A reação pode ser realizada sob condições ácidas usando ácidos orgânicos ou minerais, ou condições básicas, a saber, carbonatos, bicarbonatos, hidretos, hidróxidos, alquilas e alcóxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos. A reação pode ser realizada na presença de Pd2(dba)3, - 2,2,-bis(difenilfosfino)-1,1'-dinaftil (BINAP), EDCI, HOBT, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina ou usando catalisadores de transferência de fase como cloreto de trietilbenzilamônio, brometo de tetrabutilamônio, hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, cloreto de tricaprililmetilamônio (aliquat 336) e similares. A reação é normalmente realizada sob condições de resfriamento a refluxo. O produto final é purificado usando técnicas cromatográficas ou por recristalização. A reação pode ser realizada por um período na faixa de 2 a 20 horas. De acordo com outra versão da presente invenção, é fornecido um processo para preparação de novos compostos heterocíclicos da fórmula (I),
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R representa -OSCI2R e todos os outros símbolos são como definido acima, e podem ser preparados convertendo o composto da fórmula (Ia), onde todos os outros símbolos são como definido anteriormente.
O composto da fórmula (Ia) é preparado de acordo com o procedimento descrito em nossa PCT/IB03/01289. 20 A conversão do composto da fórmula (Ia) é realizad com os cloratos apropriados de heterociclil ou arila ou alquila sulfonil ou ácidos sulfônicos como cloreto sulfonil de naftalina, ácido sulfônico de naftalina, ácido sulfônico fenil, cloreto sulfonil fenil, cloreto sulfonil tiofeno, ácido sulfônico tiofeno, cloreto sulfonil propil, ácido sulfônico propil, cloreto sulfonil cloropropil e similares na presença ou ausência de solventes apropriados como tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, o-diclorobenzeno, acetona, etilo acetato, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina, éter difenil, etano, metanol, álcool isopropílico, t-butil-álcool, ácido acético, ácido propiônico, etc, ou similar, ou uma mistura destes, ou por reaçõs limpas. A reação pode ser realizada sob condições ácidas usando ácidos orgânicos ou minerais, ou condições básicas, a saber, carbonatos, bicarbonatos, hidretos, hidróxidos, alquila e alcóxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos. A reação pode ser realizada na presença catalisadores de transferência de fase como cloreto de trietilbenzilamônio, brometo de tetrabutilamônio, hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, cloreto de tricaprililmetilamônio (aliquat 336) e similares. A reação é normalmente realizada sob condições de resfriamento a refluxo. O produto final é purificado usando técnicas cromatográficas ou por recristalização. A reação pode ser realizada por um período na faixa de 2 a 20 horas.
De acordo com outra versão da presente invenção, é fornecido um processo para preparação de novos compostos heterocíclicos da fórmula (I), onde R1 R2, R3 e R4 representam SO2CI e todos os outros símbolos são como definido anteriormente, e que inclui composto reagente da fórmula (Ic) onde todos os símbolos são como definido anteriormente. One qualquer um entre R-ι, R2, R3, e R4, que representa hidrogênio no tratamento com ácido clorossulfônico, é substituído por -SO2CI; isso 25 pode resultar em ambas as possibilidades, mono/dissubstituição. <formula>formula see original document page 35</formula>
A reação do composto da fórmula (Ic) com ácido clorossulfônico pode ser realizada na presença de solventes como diclorometano, acetona, tetraidrofurano, dioxano, etilo acetato, clorofórmio e similares ou uma mistura destes ou na ausência de solventes. Á reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C à temperatura de refluxo por um período na faixa de 2 a 24 horas. Em outra versão da presente invenção, é fornecido um processo para preparação de novos compostos heterocíclicos da fórmula (I), onde Rh R2, R3 ou R4 representam -SO2NHCH3, -SO2NHNH2 e todos os outros símbolos são como definido anteriormente, a qual inclui a reação do composto da fórmula (Id) onde R1, R2, R3 ou R4 representam -SO2Cl e todos os outros símbolos são como definido anteriormente, com metilamina ou alquilamina apropriada ou hidrato de hidrazina ou hidrazina substituída.
<formula>formula see original document page 35</formula>
A reação do composto da fórmula (Id) com alquilamina ou hidrazina apropriada pode ser realizada na presença de solventes como diclorometano, acetonitrilo, acetona, tetraidrofurano, dioxano, etilo acetato, clorofórmio, água, um álcool e similares ou uma mistura destes ou na ausência de solventes. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C à temperatura de refluxo por um período na faixa de 2 a 20 24 horas.
De acordo com outra versão da presente invenção, é fornecido um processo para preparação de novos compostos heterocíclicos da fórmula (I),
<formula>formula see original document page 36</formula>
onde R representa grupos heteroarila substituídos ou não substituídos e osu outros símbolos são como definidos anteriormente e podem ser preparados convertendo o composto da fórmula (Ie)1 onde todos os símbolos são como definido anteriormente.
<formula>formula see original document page 36</formula>
A reação do (Ie) com reagentes como 1-metoxietilidena malononitrila, etil-2-ciano-3,3-6w(metiltio)acrilato, etoximetileno malononitrila, pivaloil nitrila, acetila acetona, 1-etoxieíilidena malononitrila, etc., em solventes alcoólocos como etanol, metanol, isopropano, butanol, etc., ou solventes clorados como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, etc., ou solventes de hidrocarboneto como tolueno, etc., a temperaturas na faixa entre 0 a 200°C por 0,5 a 24 horas. Alguns dos compostos heterocíclicos obtidos dessa forma são ainda reagidos com acil ou haletos de aroil tais como cloretos de benzoíla substituídos ou não substituídos na presença de bases como trietil amina, disopropilamina etc., em solventes clorados como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, etc., em temperaturas variando de 0 a 100°C de 0,5 a 24 horas.
As reações de (Ie) com 1,3 dicetonas como acetilacetona, feniltrifluoroacetil acetona etc., foram realizadas em solventes alcoólicos como etanol, metanol, etc, em temperaturas variando de 0 a 150°C de 0,5 a 24 horas.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados reagindo o composto da fórmula (I) còm 1 a 10 equivalentes de uma base como hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e similares, em solventes como éter, tetraidrofurano, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Também pode ser usada uma mistura dos solventes. Bases orgânicas como dietanolamina, α-feniletilamina, benzilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina, colina, guanidina e similares, como amônio, sais de amônio substituído, sais de alumínio. Aminoácidos como glicina, alanina, cistina, cisteína, lisina, arginina, fenilanina, etc, podem ser usados para a preparação de sais de aminoácidos. Alternativamente, sais de adição de ácido, sempre que aplicáveis, são preparados por tratamento com ácidos tais como ácido hidroclorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfônico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftóitico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido benzenossulfônico, ácido tartárico, ácido oxálico e similares em solventes como etilo acetato, éter, álcoois, acetona, tetraidrofurano, dioxano, etc. Também pode ser usada uma mistura dos solventes.
Deve-se observar que os compostos da invenção podem conter grupos que podem existir em formas tautoméricas, em embora uma forma seja citada, descrita, exibida e/ou reivindicada aqui, todas as formas de hidrazina se destinam a ser inerentemente incluídas em tal nome, descrição, exibição e/ou reivindicação. Os estereoisômeros dos compostos que fazem parte desta invenção podem ser preparados usando reagentes em sua única forma enantiomérica no procesos sempre que possível, ou realizando a reação na presença de reagentes ou catalisadores em sua única forma enantiomérica ou resolvendo a mistura de estereoisômeros por métodos convencionais. Alguns dos métodos preferidos incluem o uso de resolução microbiana, resolvendo os sais sais diastereoisoméricos formados com ácidos quirais como ácido mandélico, ácido canfosulfônico, ácido tartárico, ácido láctico e semelhantes sempre que aplicável ou usando bases quirais como brucina. alcalóides cinchona, seus derivados e similares. Métodos comumente utilizados são compilatos por Jaques et al em "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981).
Prodrogas dos compostos da fórmula (I) também são contemplados por esta invenção. Uma prodroga é um composto ativo ou inativo que é modificado quimicamente através de ação fisiológica in-vivo como hidrólise, metabolismo e similares, em um composto desta invenção após a adminstração da prodroga a um paciente. A adequação e técnicas envolvidas na elaboração e uso de prodrogas são bem conhecidas pelos que possuem habilidade no método. Vários organismos polimorfos dos compostos da fórmula geral (I) que fazem parte desta invenção podem ser preparados pela cristalização dos compostos da fórmula (I) sob diferentes condições. Por exemplo, usando diferentes solventes comumente utilizados, ou suas misturas para recristalização; cristalizações a diferentes temperaturas; vários modos de resfriamento, variando de resfriamento bem rápido a bem lento durante as cristalizações. Aquecendo-se ou derretendo-se os compostos e logo após resfriando-os de forma gradual ou imediata, também se podem obter polimorfos. A presença dos polimorfos pode ser determinada por espectroscopia NMR de sonda sólida, espectroscopia IR1 calorimetria diferencial de varredura e difração de raio X pelo método de pó e outras técnicas.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) que fazem parte desta invenção podem ser preparados por métodos convencionais como dissolução dos compostos da fórmula (I) em solventes como água, metanol, etanol, mistura de solventes como acetona:água, dioxano:água, Ν,Ν-dimetilformamida: água e similares, de preferência água e recristalização usando diferentes técnicas de recristalização.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica contento um ou mais dos compostos da fórmula geral (I) como definida acima, e seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, hidratos, metabólitos, prodrogas, sais farmaceuticamente aceitos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis em combinação com portadores usuais utilizados farmaceuticamente, diluentes e similares, úteis para o tratamento de inflamação, artrite, dor, febre, psoríase, doenças alérgicas, síndrome inflamatória do intestino, úlceras gastro-intestinais, doenças cardiovasculares incluindo doença cardíaca isquêmica, arterioesclerose, câncer, lesão celular induzida pela isquemia, particularmente lesão cerebral causada por ataque e outras doenças patológicas associadas com radicais livres. A composição farmacêutica pode ser nas formas normalmente utilizadas, tais como comprimidos, cápsulas, pós, xaropes, soluções, suspensões e similares, podem conter saborizantes, adoçandes, etc, em portadores adequados sólidos ou líquidos, ou em meios estéreis adequados para formar soluções injetáveis ou suspensões. As ' composições podem ser preparadas por processos conhecidos. A quantidade de ingrediente ativo na composição pode ser menor do que 70% por peso. Tais composições tipicamente contêm de 1 a 25%, de preferência de 1 a 15% por peso de composto ativo, o restante da composição sendo de portadores farmaceuticamente aceitos, diluentes, excipientes ou solventes. Portadores adequados e farmaceuticamente aceitáveis incluem enchimentos sólidos ou siluentes e soluções estéreis aquosas ou orgânicas. O composto ativo estará presente em tais composições farmacêuticas em quantidades suficientes para fornecer a dosagem desejada na faixa descrita acima. Assim, para administração oral, os compostos podem ser combinados com um portador adequado sólido ou líquido ou diluente para formar cápsulas, comprimidos, pós, xaropes, soluções,suspensões e similares. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter componentes adicionais como saborizantes, adoçantes, excipientes e similares. Para administração parenteral, os compostos podem ser combinados com meios estéreis aquosos ou orgânicos para formar soluções ou suspensões injetáveis. Por exemplo, soluções em óleo de gergelim ou amendoim, glicol propileno aquoso e similares podem ser usados, bem como soluções aquosas ou sais de adição de ácido solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis ou álcalis ou sais de metais alcalino-terrosos dos compostos. As soluções injetáveis peparadas desta forma podem ser administradas por via intravenosa, intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, preferindo-se a administração intramuscular em humanos. As composições farmacêuticas da invenção são eficasesm em reduzir os níveis de TNF-cí, IL-1 β IL-6, e a atuação de COX-1 e COX-2 sem causar úlceras. Desta forma as composições farmacêuticas da invenção são eficazes para o tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite reumatóide, artrite gotosa, doença inflamatória do intestino, psoríase, doença de Crohn, rinite alérgica, colite ulcerosa, doenças de reabsorção óssea e osteoporose. As composições farmacêuticas da invenção também são eficazes no tratamento de doença cardíaca isquêmica, lesão celular induzida pela isquemia, lesão de reperfusão isquêmica, arterioesclerose, traumatismo craniano, esclerose múltipla, sepsia, choque séptico, síndrome do choque tóxico, febre e mialgias em conseqüência de infecção. As composições farmacêuticas da presente invenção também são eficazes no tratamento de câncer, leucemia mielóide aguda e crônica, mieloma múltiplo e destruição da célula B pancreática. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção são úteis para o tratamento de doenças, o que inclui síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA), anafilaxia, dermatite de contato, asma, degeneração muscular, caquexia, diabetes tipo I e tipo II.
Em geral, a dose eficaz para tratar uma condição em particular em um paciente pode ser prontamente determinada e ajustada pelo médico durante o tratamento para aliviar, os sintomas ou indicações da condição ou doença. Em geral, uma dose diária do componente ativo na faixa de cerca de 0,01 a 1000 mg/kg de peso corporal é apropriada para a administração para obter resultados eficazes. A dose diária pode ser administrada em uma única dose ou dividida em várias doses. Em alguns casos, dependendo da resposta individual, pode ser necessário variar acima ou abaixo da dose diária inicialmente prescrita. Preparações farmacêuticas típicas normalmente contêm de cerca de 0,2 até cerca de 500 mg de composto ativo da fórmula I e/ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente ativos por dose.
Enquanto os compostos da invenção podem ser administrados como o único agente farmacêutico ativo, eles também podem ser usados em combinação com um ou mais compostos da invenção ou outros agentes. Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são dadas ao mesmo tempo ou em momentos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados como uma única composição. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" se refere à quantia de um composto ou mistura de compostos da Fórmula I que é suficiente para efetuar o tratamento, como definido abaixo, quando administrada sozinha ou em combinação com outras terapias a um mamífero necessitando de tal tratamento. Mais especificamente, é a quantia suficiente para reduzir as citocinas como TNF-a, IL-β, IL-6 e tratar doenças auto-imunes, inflamação, doenças imunológicas e câncer. O termo "animal", como aqui usado, inclui todos os mamíferos, em particular os humanos. Tais animais são também referidos aqui como sujeitos ou pacientes em necessidade de tratamento. A quantia terapeuticamente eficaz irá variar conforme o sujeito e condição da doença sendo tratada, o peso e idade do sujeito, a severidade da condição da doença, o composto em particular escolhido da Fórmula I, o sistema de dosagem a ser seguido, o momento da administração, a maneira da administração e similares, todos os quais podem ser prontamente determinados por alguém com conhecimento comum do ofício.
O termo "tratamento" ou "tratando" significa qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, incluindo:
a) Prevenir a doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam;
b) Inibir a doença, isto é, retardar ou impedir ou desenvolvimento dos sintomas clínicos/ e/ou
c) Aliviar a doença, isto é, causar a regressão dos sintomas clínicos. Pela descrição acima, alguém com habilidade no ofício pode facilmente apurar as características essenciais desta invenção e, sem se afastar do seu espírito e escopo,fazer várias mudanças e modificações na invenção para adaptá-la aos vários usos e condições.
A presente invenção é fornecida pelos exemplos dados abaixo, que são fornecidos apenas a título de ilustração e não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção. Variações e mudanças, que são óbvias para alguém com habilidade no 25 ofício, devem ficar dentro do escopo e natureza da invenção, que são definidos nas reivindicações anexas. Preparação 1
Síntese de 6-[4-(metilsuIfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil) pirimidina-4-amina
<formula>formula see original document page 43</formula>
O gás de amônia foi purgado através de uma solução de 4-cloro-6[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina (5,5g 13,33 mmol preparados de acordo com o procedimento descrito em PCT/ÍB03/02879) em THF (500 ml) continuamente por 30 horas sob agitação a 0-10°C. Então, após a conclusão da reação, o THF foi destilado completamente em vácuo, foi acrescentada água (100 ml) e extraído com etilo acetato (200 ml χ 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 ml), secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-amina (3,6, rendimento 87,79%). Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento acima
<table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table>
Exemplo 3
Síntese de 4-{4-cloro-6-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil) pirimidina-5-il} cloreto de benzenossulfonila
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução de ácido clorossulfônico (605mmol 40,4ml) foi acrescentado 4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina (5.0g, 12,1mmol, preparado de acordo com o procedimento descrito em PCT7IB03/02879) lentamente sob agitação contínua a 0°C até a conclusão da adição. Depois a mistura da reação foi agitada a 32°C até que o TLC confirmou a conclusão da reação. A massa resultante ίο da reação foi derramada lentamente sob vigorosa agitação em gelo triturado e o sólido obtido foi filtrado, totalmente lavado com água (100 ml) e extraído com etilo acetato (200 ml χ 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150ml), secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 4-{4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-5 il}cloreto de benzenossulfonila (2,75g, rendimento 65,59%, pureza por HPLC 98,17%). M.p: 207 - 210°C. 1H-NMR (400 MHz1 CDC13) δ: 3,01 (s, 3Η), 7,511-7,515 (d, 2Η), 7,53-7,67 (m, 1 Η), 7,72-7,76 (t, 1H), 7,86 -7,89 (m, 3H), 8,11 -8,13 (d, 1H). IR (KBr) cm" 1: 1557, 1524. MS m/z: 511,6(M+).
Exemplo 4
Síntese de 4-{4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil) piramidina-5-il}-iV-metilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
A uma solução de 4-{4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-5-iljcloreto de benzenossulfonila (0,5g, 0,98mmol, preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 3) em diclorometano (5ml) foi adicionada solução de metilamina (0,08ml, 0,98mmol, 40% de solução aquosa) sob agitação a 0-10°C. Após 15 minutos de agitação, o TLC confirmou a conclusão da reação. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o sólido então obtido foi filtrado, lavado inteiramente com água fria para obter o composto do título (0,446g, rendimento 90,1%, pureza por HPLC 98,1%). M.p: 226 - 230°C. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,09 -2,10 (d, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,43 - 7,44 (m, IH, D20 permutáveis), 7,54 - 7,56 (d, 2H), 7,69 - 7,81 (m, 4H), 7,86 - 7,88 (d, 2H). IR (KBr) cm"1: 3335, 1562, e 1530. MS m/z: 506,1 (M++1). Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no exemplo 4
Ex. Estrutura
<table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table>
Exemplo 7
Síntese de 4-{4-hidrazina-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2- (trifluorometil)piramidina-5-il} benzenossulfono-hidrazida
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma suspensão de 4-{4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil) piramidina-5-iljcloreto de benzenossulfonila (Lg, 1,9 mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 3) em etanol (10ml) foi acrescentado hidrato de hidrazina (0,195g, 3,9mmol) a O-IO0C sob agitação. A agitação foi continuada à mesma temperatura por 3 horas até que o TLC usando etilo acetato e hexano como sistema solvente confirmou a conclusão da reação. O sólido que reapareceu foi filtrado e lavado com etanol (5ml) e finalmente com hexano (10ml) para obter o composto desejado (0,9g, rendimento 91,56%, pureza por HPLC 94,49%). M.p. 203-206°C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,17 (s, 3H), 4,0 (s, 2H, D20 permutáveis), 7,44 -7,46 5 (d, 3H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,76 - 7,77 (d, 3H), 8,33s, 1H), 8,44 (s, 1H, D20 permutáveis). IR (KBr) cm"1: 3353,1581,1567. MS m/z: 503,1 (M++1). Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no exemplo 7
<table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> Exemplo 14
Síntese de 2,2,2-trifluoro-iV—[5-(4-fluorofenil)-6-piridina-4-il-2 (trifluorometil)piramidina-4-il]aceto-hidrazida
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução de 5-(4-fluorofenil)-4-hidrazina-6-piridina-4-il-2-(trifluorometil)pirimidina (0,5g, 1,43mmil, exemplo 13, preparada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 7) em diclorometano (10ml) foi acrescentado anidrido trifluoroacético (0,22ml, 1,57mmol) sob agitação a -40°C. A agitação foi continuada à mesma temperatura por 30 minutos até que o TLC usando etilo acetato ίο e hexano (3:7) como sistema solvente confirmou a conclusão da reação. Posteriormente a mistura da reação foi derramada em gelo e extraída com etilo acetato (50ml) secada com sulfato de sódio anidro e evaporada para obter o composto desejado (0,34g, rendimento 53.3%, pureza por HPLC 97%). M.p. 240-242 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 7,17 - 7,35 (m, 6H), 8,49 - 8,50 (d, 2H), 9,3 (s, 1H), 11,7 15 (s, 1H, D20 permutáveis). IR (KBr) cm-1: 3678, 3395, 3208, e 1742. MS m/z: 446,1 (M++1). Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no exemplo 14
<table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table>
Exemplo 17
Síntese de iV-[(4-{4-cloro-6-[4-(metolsulfonil)fenil]-2 (trifluorometi!)pirimidina-5-i!}fenil}sulfonil]acetamida
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de 444-cloro-644-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il} benzenossulfonamida (0,5g 1,Olmmol preparada de acordo com o procedimento descrito em PCT/IB03/02879), DMAP (O1OIg) e cloreto de acetila (0,5g, 6,36mmol) foram agitados a 30°C. O TLC confirmou a conclusão da reação após 4 horas de agitação sob as mesmas condições. Posteriormente a massa resultante foi ίο derramada no gelo e o procedimento descrito no exemplo 14 foi seguido para obter o composto do título (0,252g, 46,41%, pureza por HPLC 98,82%). M.p.: 230 - 235°C. 1H-NMR (DMSO-d6) S: 1,87 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,66 -7,67 (m, 2H), 7,8 - 7,82 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,14 (s, 1H, D20 permutáveis). IR (KBr) cm1: 3150, 1720, and 1525. MS m/z: 533,7(M+). Exemplo 18
Síntese de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil) piramidina-4-il naftalenossulfonato
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução de 6-[4-(metilsulfonil) fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-ol (0,1g, 0,25 mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito em PCT/IB03/01289) em diclorometano (10 ml) foi acrescentada naftalina-1 -cloreto de sulfinil (0,086 g, 0,37 mmil) em diclorometano (4ml) a 0°C e a mistura foi agitada por 10 minutos. Posteriormente a piridina (0,04 ml, 0,5 mmol) foi acrescentada usando agitação e a agitação foi continuada por mais 6 horas a 37°C. O diclorometano foi removido sob vácuo e a mistura resultante foi diluída com água:etilo acetato (1:1, 100 ml) depois extraído com etilo acetato (25 ml χ 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100ml) secada com sulfato de sódio anidro e evaporada para obter o composto do título (0,096 g, rendimento 67%), m.p. 204-206°C. 1H-NMR (CDCI3) 8: 2,99 (s, 3H), 7,12 - 7,14 (d, 2H), 7,26 -20 7,29 (dd, 3H), 7,37 - 7,39 (m, 2H), 7,48 -7,50 (m, 2H), 7,61 - 7,64 (m, 3H), 7,77 7,79(d, 2H), 7,84 - 7,86 (d, 2H), 7,94 - 7,96 (d, 2H). MS m/z: 585,1 (M++1).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito 20 no Exemplo 18
<table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table>
Exemplo 29
Síntese de 6-[4=(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-(N-benzil-piperazina-1-il)-2-(trifluorometil)piramidina <formula>formula see original document page 54</formula>
A uma suspensão de Pd2(dba)3(0,443 g, 0,484 mmol) em tolueno (50ml) foi acrescentado racêmico-2,2'-6/,s'(difenilfosfino)-l,r-dinaftilo (0,151 g 0,242 mmol) a 37°C sob agitação. Após 10 minutos de agitação a solução resultante foi adicionada 5 a uma suspensão de N-benzil piperazina (2,51 ml, 14,55 mmil), 4-cloro-6-[4-metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2(trifluorometil) pirimidina (5 g, 12,12 mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito em PCT/IB03/02879) e carbonato de césio (5,53 g, 16,9 mmol) em tolueno (80 ml) sob agitação. Posteriormente a mistura da reação foi colocada em refluxo por 6 horas e filtrada. O sólido obtido foi totalmente ίο lavado com etilo acetato e a camada orgânica resultante foi lavada sucessivamente com água (100 ml χ 3), salmoura (200 mil) depois secada com sulfato de sódio anidro e evaporada para obter o composto do título, (5,5 g, rendimento 82,21%). Preparação 2 Método A:
Síntese de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-piperazina-l-il-2-(trifluorometil)piramidina
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-(N-benzil-piperazina-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina (5g, 9mmmol) em diclorometano seco (20 ml) foi acrescentado diisopropil etilamina (2,5 ml 18 mmol) sob agitação a 0°C. 1-cloro-etilo cloroformiato (1,35 ml, 13,5 mmol) foi acrescentado posteriormente à solução acima, sob agitação, e a agitação foi continuada a 37°C por 5 horas. Posteriormente o diclorometano for evaporado até a secura e metanol (20 ml) foi adicionado em gotas à massa resultante, a qual foi colocada em refluxo por 3 horas a 60°C. A mistura da reação foi derramada em gelo e filtrada; o sólido obtido foi lavado com hexano (100 ml) e éter diisopropílico (50 ml) para obter o composto do título (4g, rendimento 95,9%). Método B:
<formula>formula see original document page 55</formula>
Piperazina (4,12, 47.8 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-cloro-5,6-difenil-2-trifluorometilpirimidina (4,Og mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito em PCT/IB03/02879) em acetonitrilo (30ml) sob agitação a 37°C. TLC confirmou a conclusão da reação após 2 horas e depois a mistura da reação foi derramada em gelo e extraída com etilo acetato (250 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e evaporada para obter o composto do título (3,5g, rendimento 76,25%, pureza por HPLC 100%). M.p: 160-162°C. Ή -NMR (DMSO-d6) 8; 2,5 (s, 4H), 3,16 (t, 4H), 7,07 - 7,08 (m, 2H), 7,17 - 7,31 (m, 9H, 1H, D20 pemutáveis). IE. Cm-1 (KBr): 3304, 3058, and 1559. MS m/z: 385.2 (M++1).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito na preparação 2
<table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table>
Preparação 3
Preparação de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-(tienilcarbonil)-5-fenil-4-[4-2- tienilcarbonil)piperazina-1-il]-2-(trifluorometil)pirimidina
<formula>formula see original document page 57</formula>
è A uma solução de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-piperazina-1-yl-2-(trifluorometil)pirimidina (0,2g, 0,43 mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito na preparação 2) em dimetilformamida (20 ml) foi acrescentado ácido tiofeno -2-carboxílico (0,149 g, 0,78 mmol) sob agitação a 37°C e depois, após 10 minutos, foram acrescentados EDCI (0,149 g 0,78 mmol), e HOBt (0,023, 0,173) foram acrescentados. TEA (0,179 ml, 2,9 mmol) foi ainda adicionado à solução clara resultande e foi agitado por 18 horas. Posteriormente a mistura da reação foi diluída com etilo acetato (50 ml) e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, 10% de solução de bicarbonato de sódio (100 ml) e salmoura (100 ml) respectivamente e secada com sulfato de sódio anidro. A evaporação do solvente e purificação por cromatografia de coluna (0,4% MeOH:DCM) resultou no composto do título (0,12, rendimento 48,6%), m.p. 189-194°C. 1H - NMR (CDC13) S: 2,98 (s, 3H), 3,4 - 3,41 (t, 4H), 3,66 - 3,68 (t, 4H), 7,02 - 7,77 (m, 12H). MS m/z: 573,2 (M++1).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito na preparação 3
<table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table>
Exemplo 45
Síntese de 6-[4(metilsulfonil)fenil-5-fenil-4[4-(1,3-tiazo-2-il metilo) piperazina-1-y1]-2-(trifluorometil)pirimidina
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-piperazina-1-il-2-(trifluorometil)pirimidina (0,2 g, 0,43 mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito na preparação 2) em dicloroetano (25 mil) foi adicionado tiazol-2-carboxaldeído (0,144 g, 1,3 mmol) sob agitação a 37°C. Após cinco minutos foi adicionado boroidrido triacetóxi de sódio (0,364 g, 1,72 mmol) à mistura da reação e, após 10 minutos, foi acrescentado ácido acético (0,1 ml). A mistura da reação foi agitada por 36 horas sob as mesmas condições. Posteriormente a mistura da reação foi tratada com etilo acetato:água (1:1, 100 mil) e extraída com etilo acetato (50 mil χ 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml) e secada com sulfato de sódio anidro. O sólido obtido por evaporação foi purificado por cromatografia de coluna usando metanol:diclorometano (0,5:99,5) como eluente para obter o composto do título (0,11g, rendimento 45,6%). 1H -NMR (CDC13) 6: 0,88 - 0,89 (m, 2H), 1,25 - 1,28 (t, 2H), 1,33 -1,38 (t, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,97 (s, 3H), 7,04 - 7,74 (m, 9H). MS m/z: 544,59 (M++1).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 45
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplo 48
Síntese de 4,5-difenil-6-(4-piridina-2-il-piperazina-1-il)-2-trifluoro metilo)piramidina
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de 4-cloro-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina (0,5g, 1,49mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito em PCT/IB03/02879) dimetilformamida (5ml) foi adicionado 1 -piridina-2-il piperazina (0,107g, 0,66mmol) e carbonato de potássio anídrico (0,2g) sob agitação a 28°C. A mistura da reação foi agitada por 4 horas e quando TLC confirmou a conclusão, foi derramada em gelo. O sólido assim obtido foi filtrado e lavado com água (20ml). O sólido acima foi então dissolvido em diclorometano (50ml) e secado em sulfato de sódio anidro, e a evaporação do solvente obteve o composto do título (0,48g, rendimento 69,66%, pureza por HPLC 99,8%). M.p. 165-167°C. 1H -NMR (CDC13) 8: 3,43 (s, 8H), 6,58 -6,64 (m, 2H), 7,14 - 7,21 (m, 7H), 7,26 - 7,29 (m, 3H), 7,45 -7,49 (t, 1H), 8,14 - 8,15 (d, 1H). IR crn-1 (KBr): 3436, 2839, 1591, and 1557. MS m/z: 462,1 (M++1). De forma semelhante à acima, o seguinte composto foi preparado
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Preparação 4
Preparação de 3-[4-(4-fluorofelin)-6-piperazina-1-il-2(trifluorometil) pirimidina-5-il]hidrocloreto de bensenossulfonamida (Hidrocloreto do exemplo 50) e 4-[4[(f-fluorofenil)-6-piperazina-1-il-2 trifluorometil)pirimidina -5-il] hidrocloreto de benzenossulfonamida (exemplo-30). Passo 1:
Preparação de 3-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil) pirimidina-5-il]cloreto de benzenossuifonila e 4-[4[cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il]cloreto de benzenossulfonila
<formula>formula see original document page 63</formula>
4-Cloro-6-(4-fluorofenil)-5-fenilO-2(trifluorometil)pirimidina (30g, 0,085mil) foi acidcionado ao ácido clorossulfônico frio (200ml_, 3,0mil) e a mistura da reação foi 5 agitada por 48 horas a temperatura ambiente.
Posteriormente foi derramada em gelo triturado (~3kg) e foi extraída com diclorometano (1000ml). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio (7%, 1000mL) e com solução de salmoura (500mL). O material cru obtido após a evaporação foi recristalizado do hexano-EtOAc para obter cloretos de sulfonil io substituídos para e meta. No entanto, o produto cru contendo a mistura de isômeros meta e para foi usado como tal nos exemplos citados abaixo a menos que citado em contrário.
3-[4-Cloro-6=(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)piramidina-5-il]clorato de bensenossulfonil: 1H -NMR (CDC13) 5 : 6,97 - 7,01 (m, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,63
-7,65 (d, 1H), 7,71 -7,74 (t, 1H), 7,90-7,91 (s, 1H), 8,10, -8,12(d, 1H). 4-[4-Cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)piramidina-5-il]clorato de bensenossulfonil: t-NMR (CDC13) 8 : 6,97 - 7,01 (m, 2H), 7,34 - 7,38 (m, 2H), 7,50 -7,53 (d, 2H), 8,11 - 8,13 (d, 2H).
Passo 2a:
Síntese de 3-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil) pirimidina-5-il] benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 63</formula> <formula>formula see original document page 64</formula>
O grupo de cloreto de sulfonil é convertido no grupo de sulfonamido pelo tratamento com gás de amônia sob condições de frio (0-5°C) dissolvendo a substância em diclorometano. Posteriormente a mistura da reação foi lavada com água (100mL) e 5 depois com solução de salmoura; a evaporação do solvente forneceu o composto do título. 1H -NMR (DMSO-d6) 5: 7,14 - 7,18 (m, 2H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,48 (brs, 2H, D20 permutáveis), 7,56 (d, 1H), 7,62 - 7,66 (t, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,88 (d, 1H); MS m/z: 433 (M++1). Passo 2b:
Preparação de 4-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil) pirimidina-5- il]benzenossulfonamida.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Da mesma forma, 4-[6-cloro-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4- il]benzenossulfonamida foi preparada a partir de 4-cloro-5,6-difenil-2-15 (trifluorometil)pirimidina o qual, por sua vez, foi preparada de acordo com o procedimento descrito em PCT/IB03/02879). 1H -NMR (DMSO-d6) 5: 7,16 - 7,21 (m, 2H), 7,38 - 7,41 (m, 2H), 7,48 (brs, 2H, D20 exchangeable), 7,57 (d, 2H), 7,86 (d, 2H). MS m/z: 432 (M+).
Exemplo 50
Síntese de 3-[4-(fluorofenil)-6-piperazina-1-il-2-(trifluorometil) piramidina-5-il]benzenossulfonamida. <formula>formula see original document page 65</formula>
A solução de 3-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil) pirimidina-5-il]benzenossulfonamida (0,1g, 0,24mmil, preparada de acordo com o procedimento descrito acima na preparação 4, Passo 2a), em acetonitrilo (2ml_) foi tratada como 5 piperazina (0,104g, 1,203mmol) e a mistura da reação foi agitada da noite para o dia a temperatura ambiente. Posteriormente a mistura da reação foi derramada em água gelada e foi extraída com etilacetato (25mL). A camada orgânica foi lavada com água, solução de salmoura e depois evaporada para obter o composto do título. 1NMR (DMSO-d6) 5: 2,58 (s, 4H), 3,19 (s, 4H), 7,03 - 7,14 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 7,41 10 (brs, D20 permutáveis, 2H), 7,46 -7,50 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,73 (d, 1H). MS m/z: 482,1 (M++1).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento acima.
<table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplo 82
Síntese de 3-[6-{4-[5-(trifluorometil)piridina)-2-il]piperazina-1-}-5-fenil-2- (trifluorometil)piramidina-4-il]benzenossulfonamida.
<formula>formula see original document page 72</formula>
Passo 1:
Preparação de 1-[5-(trifluorometil)piridina-2-il]piperazina
<formula>formula see original document page 72</formula>
A piperazina (1,2g, 13,77mM) foi aquecida com 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (0,5g, 2,75mmil) em THF (2mL) por 2 horas. Posteriormente a mistura da reação foi ίο derramada em gelo triturado e extraída com etilo acetato. A camada orgânica foi lavada com bicarbonado de sódio e evaporada para obter o produto requerido. Passo 2:
Síntese de 3-[6-{4-[5-(trifluorometil)piridina-2-il]piperazina-1-il}-5-fenil-2- (trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida. <formula>formula see original document page 73</formula>
A solução de 3-[6-cloro-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4 il]benzenossulfonamida (0,1g 0.242mM) em piridina (2mL) foi tratada com 1-[5-(trifluorometil)piridina-2-il]piperazina (0,3g, 0,68mmol) e a mistura da reação foi agidada por 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente a mistura da reação foi derramada em gelo triturado contendo duas gotas de ácido hidroclorídrico concentrado extraído com etilo acetato (25mL) e a camada orgânica foi lavada com salmoura e evaporada. O composto do título foi obtido por purificação cromatográfica de coluna do material cru com 30% de etilo acetato em hexano. 1H -NMR (DMSO-d6) d: 3,33 - 3,37 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 6,86 - 6,88 (d, IH), 7,10-7,12 (d, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 3H), 7,35 -7,37 (m, IH), 7,44 - 7,48 (m, IH), 7,74 - 7,79 (m, 3H), 8,38 (s, IH). MS m/z: 608.8 (M+).
Exemplo 83
Síntese de 3-[6-{4-[2,6-dimetoxipirimidina-4-il]piperazina-1-il}-5-fenil-2- (trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida.
<formula>formula see original document page 73</formula>
Passo 1:
Preparação de 2,4-dimetóxi-6-piperazina-1-ilpiridimina. <formula>formula see original document page 74</formula>
A piperazina (1,23g, 14,32 mmol) foi tratada com 6-cloro-2,4-10 dimetóxi pirimidina (0,5g, 2,86mmol) em acetonitrilo (5mL) e agitada a temperatura ambiente por 6 horas. Posteriormente a mistura da reação foi derramada em água gelada (25mL) e foi extraída ! com etilacetato (25mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonado de sódio e evaporada para obter o produto requerido. Passo 2:
Síntese de 3-[6-{4-[2,6-dimetoxipirimidina-4-il]piperazina-1-il}-5-fenil-2- (trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida.
<formula>formula see original document page 74</formula>
A solução de 3-[6-cloro-5-fenil-2-(trifluorometil)piridimina-4-il] benzenossulfonamida (0,1g, 0,242mmol) em piridina (1.5mL) foi tratada com 2,4-dimetóxi-6-piperazina-1-ilpiridimina (0,081 g, 0,363mmol) e a mistura da reação foi agitada por 8 horas. Posteriormente a mistura da reação foi derramada em água gelada e foi extraída com etilacetato (25mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e evaporada para obter o composto do título. 1H-NMR (CDC13) 8: 3,39 - 3,41 (m5 4H), 3,51 - 3,52 (m, 4H), 3,87 - 3,88 (s, 6H), 7,07 - 7,09 (d, 2H), 7,20 - 7,26 (m, 3H), 7,30 - 7,32 (m, IH), 10 7,47 - 7,61 (t, IH), 7,64 (s, IH), 7,82 - 7,87 (m, 2H), MS m/z: 601,8 (M+).
Exemplo 84
Síntese de 3-[6-{4-[5-(nitro)piridina-2-il]piperazina-1-il}-5-fenil-2-
<formula>formula see original document page 74</formula> (trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida.
<formula>formula see original document page 75</formula> Passo 1:
Preparação de 1-(5-nitropiridina-2-il) piperazina.
<formula>formula see original document page 75</formula>
2-Bromo-5-nitropiridina (0,3g, 1,48mmol) foi tratada com piperazina (0,64g, 7,89mmol) em tetraidrofurano (4mL) e a mistura da reação foi agitada por 30 minutos. Posteriormente a mistura da reação foi derramada em água gelada (25mL) e foi extraída com etilacetato (25mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e ίο evaporada para obter o produto. Passo 2:
Síntese de 3-[6-{4-[5-(nitro) piridina-2-il]piperazina-1-il}-5-fenil-2-trifluorometil) pirimidina-4-il] benzenossulfonamida.
<formula>formula see original document page 75</formula>
A solução de 3-[6-cloro-5-fenil-2(trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida (0,1g, 0,242mmol) em piridina (2mL) foi tratada com 1-(5-nitropiridina-2-il)piperazina (0,075g, 0,363mmol) e agitada por 11 horas. Posteriormente a mistura da reação foi derramada em água gelada e foi extraída com etilacetato (25mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e evaporada para produzir o material cru. A purificação por cromatografia de coluna (eluição com 70% de etilo acetato em hexano) resultou no composto do título. 1H -NMR (CDC13) 8: 3,45 - 3,46 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,52 - 6,54 (d, IH), 7,08 - 7,11 (d, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 2H), 7,32 - 7,34 (d, IH), 7,40 -7,42 (d, IH), 7,50 (m, IH), 7,68 (s, IH), 7,84 - 7,89 (m, IH), 8,21 - 8,23 (d, IH), 8,99 (s, IH). MS m/z: 585.8 (M++1). Exemplo 85
Síntese de 3-[6-{4-[5-(amino)piridina-2-il]piperazina-1 -il}-4-[4-fluorofenil]-2-(triofluorometil)piramidina-t-il]benzenossulfonamida.
<formula>formula see original document page 76</formula>
3-[6-{4-[5-(Nitro)piridina-2-il]piperazina-1-il}-4-[4-fluorofenil]-2-(trifluoro metilo)pirimidina-5-il]benzenossulfonamida (0,13g, 0,22mmol) foi tomada em ácido hidroclorídrico concentrado (1,5 mL) e a este foi adicionado diidrato de cloreto de foi derramada em gelo triturado e neutralizada com bicarbonado de sódio, extraída com etilo acetato. A evaporação do solvente resultou no produto requerido. 1H -NMR (DMSO-d6) 5: 3,13 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 4,58 (br, 2H, D20 permutáveis), 6,57 - 6,59 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 2H), 7,12 -7,14 (m, 2H), 7,39 (br, 2H, D20 permutáveis), 7,41 (d, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 2H), 7,73 - 7,77 (m, 2H). MS m/z: 574,1 (M++1).
Exemplo 86 Síntese de 4-[5-(acetilamina)piridina-2-il]piperazina-1-il-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina
<formula>formula see original document page 77</formula>
4-Cloro-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina (0,15g,0,35mmol) foi tratado com 1-(5-nitropiridina-2-il)piperazina (0,087g, 0,418mmol) e diisopropiletilamina (0,06mL, 0,35mmol), acetonitrilo (2,5mL) e aquecido a 60-65°C por 2 horas. Posteriormente a mistura da reação foi precipitada pela adição de éter diisopropílico (2mL). O sólido acima obtido (0,11g, 0,182mmol) foi tomado em ácido acédito (2mL) e diidrato de cloreto de estanho (II) (0,123g, 0,183mmol) foi ίο adicionado a ele. A agitação foi continuada por mais 11 horas e então a mistura da reação foi derramada em água gelada e extraída com etilo acetato (25mL χ 2). Após a neutralização com bicarbonato de sódio, a camada orgânica foi evaporada para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna (2% MeOH em diclorometano) para obter o composto do título. Ή -NMR (DMSO-d6) 8: 1,99 (s, 3H), 15 3,19 (s, 3H), 3,29 - 3,40 (m, 8H), 6,77 (d, IH), 7,19 - 7,23 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,74 (d, IH), 7,80 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 9,77 (s, 1H, D20 permutáveis). MS m/z: 615,1 (M++1).
Exemplo 87
Síntese de N-({3-[4-piridina-2-il]piperazina-1 -il)-6-(4-fluorophenil)-2-trifluorometil) 20 piramidina-5-il]fenil]sulfonil) acetamida. <formula>formula see original document page 78</formula>
3-[4-{4-(5-Piridina-2-il)piperazina-1-il)}-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)piri il]benzenossulfonamida (0,1 g, 0,178mmol) foi tratada com cloreto de acetila (0,35mL) e a mistura da reação foi agitada por 40 horas. Posteriormente foi 5 derramada em gelo triturado, extraída com diclorometano (25mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi evaporada para fornecer o composto requerido. 1H -NMR (DMSO-d6) 8: 1,81 (s, 3H), 3,32 - 3,37 (m, 8H), 6,62 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,02 - 7,07 (m, 2H), 7,11 -7,14 (m, 2H), 7,50 - 7,59 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 12,09 (brs, 1H, D20 permutáveis). MS m/z: 601,1 (M++1). ίο O seguinte composto foi preparado de acordo com o procedimento acima.
<table>table see original document page 78</column></row><table>
Síntese de 1-{5-[3-(amonossulfonii)fenil]-6-(f-fluorofenil)-2-(trifluorometil)piramidina-4-il}piperidina-4-ácido carboxílico.
<formula>formula see original document page 78</formula> Uma solução de etilo 1-{5-[3-(aminossulfonil)fenil]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il}piperidina-4-carboxilato (0,4g, 0,725mmol) em tetraidrofurano (4mL) foi tratada com hidróxido de lítio monoidrado (0,036g, 0,87mmol) em água (0,2ml) e foi agitada por 17 horas. Posteriormente a mistura da 5 reação foi derramada em água gelada, acidificada com ácido hidroclorídrico diluído e extraída com diclorometano (25mL). A evaporação da camada orgânica forneceu o produto requerido. NMR (DMSO-d6) 8: 1,39 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,84 - 2,89 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 7,02 - 7,07 (m, 2H), 7,07 - 7,13 (m, 2H), 7,37 - 7,39 (m, 2H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,72 - 7,74 (d, 1H), 12,25 (br, 1H, D20 ίο permutáveis). MS m/z: 525,0 (M++1). Exemplo 90
Síntese de 4-[4-(metoxiamonocarbonil)piperidina-1-il}-5-(4-fluoro fenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil) piramidina.
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução de 1-{5-(4-fluorofenil)-6-[4[(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il}piperidina-4-ácido carboxílido (0,15g, 0,30mmol) em diclorometano (5mL) foi tratada com O-metilo hidrocloreto de hidroxilamina (0,028g, 0,30mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-hidrocloreto de etilcarbodiimida (0,127g 0,0663mmol), 1-hidroxibenzenotriazol (0,008g, 0,066mmol) e diisopropiletilamina (0,042, 0,33mmol).
Após 2 horas de agitação a mistura da reação foi derramada em água gelada, extraída com diclorometano e lavada com salmoura. A evaporação da camada orgânica forneceu o composto requerido. 1H -NMR (DMSO-d6) d: 1,46 (m, 4H), 2,14 (m, 1 Η), 2,73 - 2,78 (m, 2Η), 3,18 (s, 3Η), 3,53 (s, 3Η), 3,81 - 3,84 (m, 2Η), 7,24 (d, 2Η), 7,31 - 7,36 (m, 5H), 7,75 (d, 2H), 11,01 (br, 1H, D20 permutáveis). MS m/z: 535,1 (M++1).
Exemplo 91
Síntese de metilo 3-metóxi-4-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-2(trifluorometil)piramidina-4-il}óxi)benzoato.
<formula>formula see original document page 80</formula>
4-Cloro-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluloro metil)pirimidina (0,5g 1,63mmol), vanilato de metilo (0,423g, 2,33mmol), carbonato de potássio (0,24g,1,74mmol) e acetonitrilo (7mL) foram agitados a temperatura ambiente por 2 horas e posteriormente a mistura da reação foi submetida a refluxo por 6 horas. Ainda, o carbonato de potássio (0,08g, 0,58mmol) e o éste vanílico (0,12g, 0,66mmol) foram adicionados à mistura da reação e o refluxo foi mantido por mais 4 horas. Posteriormente a mistura da reação foi derramada em água gelada, extraída com etilacetato (25mL) e lavada com solução de salmoura. A evaporação da camada orgânica resultou no produto requerido. 1H -NMR (DMSO-dg) S: 3,24 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,26 - 7,30 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 2H), 7,61 - 7,69 (m, 4H), 7,91 (d, 2H). MS m/z: 576,8 (M++1). Exemplo 92
Síntese de 3-metóxi-4-({6-(4-fluorofenil)-5-[3-(aminossulfonil) fenil]-2-(trifluorometil)piramidina-4-il}óxi-N-metoxibenzamida. <formula>formula see original document page 81</formula>
Passo 1:
Preparação de 4-hidróxi-N-3-dimetoxibenzamida.
Ácido vanílico (1,0g, 5,93mmol), )-metilidroxilamina (0,5g, 5,99mmol), 1-(3-5 dimetilaminopropil)-3-hidrocloreto de etilcarbodiimida (1,37g, 7,12mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,095g, 0,713mmol), diisopropiletilamina (0,76g, 5,93mmol) em diclorometano (8mL) foram agitados por 2 horas. Posteriormente a mistura da reação foi derramada em água gelada e extraída com diclorometano (50mL). O material cru obtido na evaporação da camada orgânica foi purificado por cromatografia de coluna; a eluição com 1,5% MeOH em diclorometano resultou no composto puro. Passo 2:
Síntese de 3-metóxi-4-({6-(4-fluorofenil)-5-[3-(aminossulfonil)fenil]-2- (trifluorometil)piramidina-4-il}óxi-N-metoxibenzamida.
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma suspensão de 3-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il]benzenossulfonamida (0,15g, 0,35mmol), 4-hidróxi-N,3dimetoxibenzamida (0,102g, 0,52mmol) e carbonato de potássio (0,55mmol) em acetonitrila (3mL) foi aquecida para refluxo (65°C) por 2 horas. Posteriormente a mistura da reação foi derramada em água gelada, extraída com diclorometano (50mL) e lavada com salmoura. A evaporação da camada orgânica forneceu o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna; eluição com 2% de MeOH em diclorometano forneceu o composto requerido. 1H-NMR (DMS0-d6) S: 3,73 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,16 -7,20 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,41 - 7,45 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,62 - 7,63 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 5 7,89 (s, 1H). 11,9 (s, 1H); MS m/z: 593 (M++1).
De forma idêntica o seguinte composto foi feito
<table>table see original document page 82</column></row><table>
Exemplo 94
Síntese de 5-amino-1 -[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-metil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo.
<formula>formula see original document page 82</formula>
1-MetoxietiIidena malononitrila (0,17, 1,36mmol) (preparado de malononitrila e trietil ortoacetato por aquecimento com anidrido acético) foi aquecido com 3-hidrazino-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina (0,15g, 0,45mmol) em metanol (6mL) da noite para o dia a 60-65°C. O sólido que se separou da mistura da reação foi filtrado e lavado com metanol (5mL) para obter o composto do título. 1H-NMR (DMSO-d6) S: 1,97 (s, 3Η), 6,97 (br, 2H, D20 permutáveis), 7,07 (d, 2H), 7,26 - 7,38 (m, 7H), 7,40 - 7,41 (m, 1H); MS m/z: 421,1 (M++1).
Exemplo 95
Síntese de etilo 5-amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil) pirimidina-4-il]-3-(metiltio)-1H-5 pirazol-4-carboxilato.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Etilo 2-ciano-3,3-bil(metiltio)acrilato (0,3g, 1,36mmol) foi aquecido com 4-hidrazino-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pyrimidine (0,15g, 0,45mmol) em metanol (6mL) da noite para o dia a 60-65°C. O sólido que se separou da mistura da reação foi filtrado e ίο lavado com álcool isopropílico (5mL) para fornecer o composto requerido. 1H-NMR (DMSO-d6) 8: 1,22 - 1,25 (t, 3H), 3,16 (s, 3H), 4,11 -4,17 (q, 2H), 4,36 (br, 2H, D20 permutáveis), 7,12 (d, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 7H), 7,69 (d, 1H). MS m/z: 500,1 (M++1). Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descruto acima.
<table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table>
Exemplo 108
Síntese de 5-amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil) piramidina-4-il]-3-(metiltio)-N-fenil- 1H-pirazol-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Passo 1:
Preparação de 2-ciano-3,3-bis(metiltio)-N-fenilacrilamida. 1-Ciano-N-fenilacetamida (1,0gm, 6,25mmol) foi tratado com hidreto de sódio 60% (1,13g, 28,13mmol) em tetraidrofurano sob condições geladas e agitação por 15 minutos. Foi adicionado dissulfeto de carbono (0,mL, 15,65mmol) à mistura acima e a agitação foi continuada a condição gelada por mais 15 minutos. Foi adicionado metiliodeto (2,22g, 15,65mmol) sob as mesmas condições geladas e a agitação foi continuada a temperatura ambiente da noite para o dia. Posteriormente a mistura da reação foi acidificada com ácido hidroclorídrico diluído e extraída com etil acetato (50 mL). A evaporação da camada orgânica resultou num material cru oleos. Passo 2: Síntese de 5-amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-(metiltio)-N-fenil-1 H-pirazol-4-carboxamida. 15 Uma solução de 4-hidrazino-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina (0,2gm, 0,63mmol) em metanol (6mL) foi aquecida com 2-ciano-3,3-bis(metilitio)-N-fenilacrilamida (0,5g, 1,89mmol) a 60-65°C da noite para o dia. O sólido que se separou foi filtrado e lavado com álcool isopropílico (3mL) para obter o produto requerido. 1H-NMR (CDCI3) S: 1,98 (s, 3H), 6,96 - 7,57 (m, 15H), 7,25-7,30 (2H, D20 permutáveis), 8,86 20 (br, 1H, D20 permutáveis). MS m/z: 547,1 (M++1). O seguinte composto foi feito pelo procedimento citado acima <table>table see original document page 87</column></row><table>
D20 permutáveis). MS m/z: 594,1 (M++1).
Exemplo 110
Síntese de 1 -(2,6-diclorofenil)-3-{1 -[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-t-butil-IH-pirazol-5-il}uréia
<formula>formula see original document page 87</formula>
A solução de 3,t.butil-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,23mmol) em diclorometano (3mL) foi tratada com 2,6-diclorofenil isocianato (0,056g, 0,3mmol) na presença de trietilamina (0,05mL) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente, da noite para o dia. Posteriormente foi adicionada água (15mL) e foi extraída com etil acetato (25mL). A camada orgânica foi ίο evaporada e o material cru purificado por cromatografia de coluna; eluição com 1,5% de etil acetato em hexano resultou no composto do título. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (s, 9H), 6,58 (s, 1H), 7,02 - 7,05 (m, 3H)5 7,14 (d, 2H), 7,24 - 7,33 (m, 8H), 8,43 -8,44 (br, 1H, D20 permutáveis), 10,52 (br, 1H, D20 permutáveis). MS m/z: 625 (M+). Exemplo 111 Síntese de 4-[4-(metíltio)fenil]-5,6-difenil-2-(trifluoro metil) piramidina.
<formula>formula see original document page 88</formula>
4-Cloro-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina (0,2g, 0,6mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito em PCT/IB03/02879) foi aquecido para refluxo com tetrakis trifenil paládio (0) (0,068g, 0,058mmol), solução aquosa de carbonato de potássio (0,16 em 0,6ml_ de água), 4-(metiltio) benzeno ácido borônico (0,168g, 1mmol) e tolueno (20mL) sob uma atmosfera de nitrogênio da noite para o dia. A mistura da reação foi acidificada com ácido hidroclorídrico diluído 10mL e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi concentrada; o material cru obtido foi triturado com éter e filtrado para obter o composto do título. Ή-NMR (DMSO-d6) S: 2,45 (s, 3H), 7,13 - 7,15 (m, 4H), 7,23 - 7,34 (m, 8H), 7,61 (d, 2H). MS m/z: 423,1(M++1). De forma semelhante, o seguinte composto foi preparado.
<table>table see original document page 88</column></row><table>
Abaixo estão descritos exemplos de ensaios farmacológicos usados para verificar a eficácia dos compostos da presente invenção, onde seus protocolos e resultados 15 são fornecidos.
Avaliação in vitro da atuação inibidora de ciclooxigenase-2 (COX-2)
Os compostos desta invenção exibiram a inibição in vitro de COX-2. As atividades de inibição de COX-2 dos compostos ilustrados nos exemplos foram determinados pelo seguinte método.
Ensaio de Sangue Total Humano
O sangue total humano oferece um ambiente rico em proteínas e células, apropriado para o estudo da eficácia bioquímica dos compostos anti-inflamatórios tais como inibidores seletivos COX-2. Estudos demonstraram que sangue humano normal não contém a enzima COX-2. Isso se correlaciona com a observação de que os inibidores COX-2 não têm efeito na produção de prostaglandina E2 (PGE2) em sangue normal. Esses inibidores foram ativos somente após a incubação de sangue umano com lipopolissacarídeo (LPS)1 que inclui produção de COX-2 no sangue. Sangue novo foi coletado em tubos contendo heparina de sódio por punctura de veia, de voluntários sadios do sexo masculino. Os sujeitos não devem ter condições inflamatórias aparentes e não devem ter tomado NSAIDs por pelo menos 7 dias antes da coleta de sangue. O sangue foi pré-incubado com aspirina in vitro 12ug/ml no momento zero) para inativar o COX-1 por 6 horas. Os compostos de teste (em várias concentrações) ou veículo foram adicionados ao sangue, o sangue foi estimulado com LPS B:4 (10 ug/ml) e incubado por mais 18 horas em água de banho a 37°C. A seguir o sangue foi centrifugado, o plasma foi separado e armazenado a -80°C (J. Pharmacol. Exp.Ther, 271, 1705, 1994; Proc. Natl. Acad. Sei. Estados Unidos, 96, 7563, 1999). O plasma foi avaliado quanto a PGE2 usando o kit Cayman ELISA conforme o procedimento determinado pelo fabricante (Cayman Chemicals, Ann Arbor, Estados Unidos). Resultados representativos da inibição de PGE-2 são mostrados na Tabela I. Tabela I <table>table see original document page 90</column></row><table>
Ensaio de COX-1 e COX-2 com base em enzima.
Foram realizados ensaios de COX-1 e COX-2 com base em emzima para verificar o potencial inibidor dos compostos de teste na produção de prostaglandina pela enzima recombinante purificada COX-1/COX-2 (Proc. Nat. Acad. Sei. Estados Unidos, 88, 2692-2696. 1991; J. Clin. Immunoassay, 15, 116-120, 1992) Neste io ensaio, foi medido o potencial do composto de teste para inibir a produção de prostaglandina por COX-1 ou COX-2 do ácido araquidônico (substrato). Este foi um ensaio in vitro com base em enzima para avaliar a inibição seletiva COX com boa reprodutibilidade.
O ácido araquidônico foi convertido para PGH2 (produto intermediário) por COX-1/COX-2 na presença ou ausência do composto de teste. A reação foi realizada a 37°C e após 2 minutos foi interrompida pela adição de 1M HC1. O produto intermediário PGH2 foi convertido a um produto estável prostanóide PGF2a por redução SnCl2. A quantidade de PGF2a produzido na reação foi inversamente proporcional ao potencial inibidor do COX do composto de teste. O produto prostanóide foi quantificado através do imunoensaio de enzima (EIA) usando um anticorpo amplamente específico que se vincula a todas as principais formas de prostaglandina, usando o kid Cayman ELISA conforme o procedimento orientado pelo fabricante (Cayman Chemicals, Ann Arbor, Estados Unidos). Os resultados representativos da inibição são mostrados na Tabela II. 25 Tabela II <table>table see original document page 91</column></row><table>
Medição in vitro do Fator de Necrose Tumoral Alfa (TNF-a).
Este ensaio determina o efeito dos compostos de teste na produção de TNF em Células Mononucleares Periféricas Sangüíneas (PBMC). Os compostos foram testados quanto à capacidade de inibir a atividade de TNF-α em PBMC humano.
As PBMC foram isoladas do sangue (de voluntários saudáveis) usando BD Vacutainer CPT™ (tubo de preparação de célula, BD Bio Science) e suspensas em meio RPMI (Physiol. Res. 52: 593-598, 2003). Os compostos de teste foram pré-incubados com PBMC (0,5 milhões/poço de incubação) por 15 minutos a 37°C e depois estimulados com Lipopolissacarídeo (Escherichia coli: B4; 1 u.g/ml) por 18 horas a 37°C em 5% de C02. Os níveis de TNF-α no meio da cultura da célula foram estimados usando o ensaio imonoabsorvente ligado a enzima realizado em um formato de 96 poços conforme o procedimento do fabricante (Cayman Chemical, Ann Arbor, Estados Unidos). Resultados representativos da inibição de TNF-α são mostrados na Tabela III.
Tabela III
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Medição in vitro de lnterleucina-6 (IL-6)
Este ensaio determina o efeito dos compostos de teste na produção de IL-6 em PBMC humano (Physiol. Res. 52: 593-598, 2003). Os compostos foram testados quanto à capacidade de inibir a atividade de IL-6 em PBMC humano. As PBMC foram isoladas do sangue usando tubo de preparação de célula BD Vacutainer CPT-TM (bd Bio Science) e suspensas em meio RPMI. Os compostos de teste foram pré-incubados com PBMC (0,5 milhões/poço de incubação) por minutos a 37°C e depois estimulados com Lipopolissacarídeo (Escherichia coli: B4; 1 u.g/ml) por 18 horas a 37°C em 5% de C02. Os níveis de IL-6 no meio da cultura da célula foram estimados usando o ensaio imonoabsorvente ligado a enzima realizado em um formato de 96 poços conforme o procedimento do fabricante (Cayman Chemical, Ann Arbor1 Estados Unidos). Resultados representativos da inibição de IL-6 são mostrados na Tabela IV. Tabela IV
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Teste de Edema de Pata induzido por Carragena em Rato O teste de edema de pata por carragena foi realizado como descrito por Winter et al (Proc.Soc.Exp.Biol.Med, 111, 544, 1962). Ratos wistar machos foram selecionados com pesos corporais equivalentes dentro de cada grupo. Os ratos foram mantidos em jejum por 18 horas com livre acesso a água. Os ratos receberam dose oral do coposto de teste suspenso no veículo contendo 0,25% de carboximetilcelulose e 0,5% de Tween 80. Os ratos de controle receberam somente o veículo. Depois de uma hora, os ratos foram injetados com 0,1 ml de 1% de solução de Carragena em 0,9% de salina na superfície sub-plantar da pata direita traseira. O volume da pata foi medido usando pletismógrafo digital antes e dpois de 3 horas da injeção de carragena. A média do inchaço da pata dos animais tratados com a droga foi comparada com a dos animais de controle. A atividade anti-inflamatória foi expressa como o percentual de inibição do edema comparado com o grupo de controle [Arzneim-Forsch/Drug Res., 43 (I), 1,44-50,1993; Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, In Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed.1985)]. Resultados representativos da inibição do edema são mostrados na Tabela V. Tabela V
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tencial ulcerogênico
Para avaliar o papelo do composto na formação de úlcera, os animais foram sacrificados e o estômago foi retirado e lavado com formalina 1 %. Os animais (wistar macho de 200g) foram mantidos em jejum por 18 horas com livre acesso a água e os compostos de teste foram suspensos em Tween 80 0,5% e solução de 0,25% de CMC (carboximetilcelulose) para formar uma suspensão uniforme. Depois de 4 horas da administração oral dos compostos de teste, todos os animais foram sacrificados por deslocamento cervical. O estômago foi cuidadosamente dissecado e enchido com uma solução salina estéril e embutido em uma solução de formalina a 6%. Finalmente o estômago foi cortado no sentido longitudinal e foram observadas lesões de úlcera com um estereomicroscópio computadorizado. Os grupos tratados com composto de teste foram comparados com os grupos tratados com veículo. Doses selecionadas: 50, 100, 200mg/kg (Marco Romano et al, Journal of clinicai Investigation, 1992; 2409-2421.)
Os resultados representativos da incidência de úlcera são mostrados na Tabela VI. Tabela Vl
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Ação Inibidora de Artrite Adjuvante em ratos Os compostos foram avaliados quanto a sua atividade no modelo de artrite adjuvante induzida em ratos conforme Theisen-Popp et al, (Agents Actions1 42, 50-55,1994). Ratos wistar de 6 a 7 semanas de idade foram pesados, marcados e atribuídos a grupos [um grupo de controle negativo no qual a artrite não foi induzida (controle não adjuvante), um grupo de controle de artrite tratado com veículo, um grupo de teste tratado com substância de artrite]. A artrite adjuvante foi induzida por uma injeção de 0,1 ml de Mycobacterium butyricum (Difco) suspensa em óleo mineral (5mg/ml) na região sub-plantar da pata direita traseira (J.Pharmacol.Exp.Ther., 284, 714, 1998). O peso corporal e volumes de patas foram medidos em diversos dias (0,4,14, 21) para todos os grupos. O composto ou veículo de teste foi administrado oralmente, começando após a injeção do adjuvante (dia "0") e continuando por 21 dias (grupo pré-tratamento). No grupo pós-tratamento, o composto de teste ou veículo foi administrado a partir do 14° ao 21° dia. No dia 21, foi medido o peso corporal e o volume da pata traseira direita e esquerda. Foram determinados os pesos do baço e do timo. Além disso, foram tiradas radiografias de arrbas as patas traseiras para avaliar a integridade da articulação tíbio-tarsal. O membro traseiro abaixo do joelho foi removido e fixado em 1% de formalina salina para avaliação histopatológica. Ao final do experimento, amostras de soro foram analisadas em relação aos mediadores inflamatórios. Também foi observada a presença ou ausência de lesões no estômago. A análise de variação de dois fatores ("tratamento" e "tempo") com medidas repetidas de "tempo" foi aplicada ao percentual (%) de mudanças para peso corporal e volumes de pata. Foi realizado um teste de Dunnett posterior para comparar os efeitos do tratamento ao controle de veículo. Uma análise unilateral da variação foi aplicada aos pesos de timo e baço seguida do teste de Dunnett para comparar o 25 efeito dos tratamentos ao veículo. Curvas de resposta de dose de percentual de inibição em volumes de pata nos dias 4, 14 e 21 foram adequadas por uma função logística de 4 parâmetros usando a regressão não linear dos quadrados mínimos. O IC foi definido como a dose correspondendo a 50% de redução em comparação ao controle de veículo e foi derivada pro interpolação da equação adequada de 4 parâmetros.
Sepsia induzida por LPS para medição da inibição de TNF-α em ratos O modelo de sepsia induzida por LPS em ratos foi realizado como descrito por Les sekutet al (J Lab Clin Med 1994; 124:813-20). Fêmeas de ratos albinos suíços foram selecionadas e os pesos corporais eram equivalentes dentro de cada grupo. Os ratos foram mantidos em jejum por 20 horas com livre acesso a água. Os ratos receberam dose oral do composto de teste suspenso em veículo contento 0,5% de Tween 80 em 0,25% de sal de sódio carbóxi-metilcelulose. Os ratos de controle receberam somente o veículo. Após 30 minutos de dosagem oral, os ratos foram injetados com 500 ug de Lipopolissacarídeo (Escherichia coli, LPS: B4 da Siga) em solução salina tampão de fosfato na cavidade intraperitoneal dos ratos. Após 90 minutos de administração de LPS os ratos foram sangrados via punctura da cavidade retro-orbital. Amostras de sangue foram armazenadas da noite para o dia a 4°C. Foram coletadas amostras de soro centrifugando as amostras a 4000 rpm por 15 minutos a 4°C. Imediatamente as amostras de soro foram analisadas quanto aos níveis de TNF-α usando usando o kit comercialmente disponível TNF-a ELISA (Amersham Biosciences) para ratos e o ensaio foi realizado conforme a instrução do fabricante. Resultados representativos da inibição de TNF-α são mostrados na Tabela VII. Tabela VII
<table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table>
Triagem anticâncer
Drogas experimentais são tríadas quanto à atividade anticâncer em três linhas de células em relação aos valores GI50, TGI e LC50 (usando 5 concentrações para cada composto). As linhas de células são mantidas em DMEM contendo 10% de soro bovino fetal. Placas de titulação de 96 poços são inoculadas com células em 100 uL por 24 horas a 37°C, 5% de C02, 95% de ar e 100% de humidade relativa. 5000 HCT116 células/poço, 5000 NCIH460 células/poço, 10000 U251 células/poço e 5000 MDAMB231 células/poço são colocadas em placas. Uma placa separada com essas linhas de célula é também inoculada para determinar a viabilidade da célula antes a adição dos compostos (TO). Adição de drogas experimentais
Após a incubação de 24 horas, são adicionadas drogas experimentais às placas de 96 poços. Cada placa contém umma das linhas de célula acima e o seguinte em triplo> 5 diferentes concentrações (0,01, 0,1, 1, 10 e 100 uM) de 4 diferentes compostos, diluiçõed apropriadas de um padrão citotóxico e poços de controle (sem tratamento). Os compostos são dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) para produzir soluções de estoque de 20 mM no dia da adição da droga e congelados a -20C. Diluções seriais dessas soluções de estoque de 20 mM são feitas em meio de crescimento completo de forma que 100uL dessas soluções de droga no meio, de concentrações finais iguais a 0,01, 0,1, 1, 10 e 100uM possam ser adicionadas às células em triplicata. Drogas padrão cuja ação anticâncer foi bem documentada e que são regularmente usadas são doxorrubicina e SAHA. Medida de ponto final
As células são incubadas com compostos por 48 horas, seguindo-se a adição de solução de 10 uL 3-(4,5-Dimetil-2-tiazolil)-2,5 difenil-2H-tetrazóliu (MTT) por poço e uma posterior incubação a 37°C, 5% de C02, 95% de ar e 100% de umidade relativa, protegida da luz. Deposi de 4 horas, o conteúdo dos poços é aspirado com cuidado, seguindo-se uma adição de 150 uL de DMSO por poço. As placas são agitadas para garantir a a solução dos cristais de formação em DMSO e leitura de absorção a 570 nm.
Cálculo de GI50, TGI e LC50
O percentual de crescimento é calculado para a concentração de cada composto em relação aos poços de controle e de medida zero (TO; viabilidade logo antes da adição do composto).
Se o valor O.D. de um poço de teste for maior do que a medida TO para aquela linha de células % Crescimento - (teste - zero) / (controle - zero) X 100
Se o valor O.D. de um poço de teste for menor do que a medida TO para aquela linha de células, então % Crescimento - (teste - zero) / zero X 100
Representando o % de crescimento versus concentração da droga experimental, GI50 é a concentração necessária para diminuir o % de crescimento em 50%. TGI é a concentração necessária para diminuir o % de crescimento em 100% e LC50 é a concentração necessária para diminuir o % de crescimento em 150%.. Resultados representativos do crescimento são mostrados na Tabela VIII. Tabela VIII
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Onde NA indica nenhuma atividade e NR indica não realizado.

Claims (10)

1. COMPOSTO HETEROCÍCLICO, caracterizado pela fórmula geral (I), <formula>formula see original document page 100</formula> formas tautoméricas, estereoisômeros, organismos polimorfos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis e composições dos mesmos por A representa grupo de aríla substituído ou não substituídos selecionados de arila; onde B representa grupos substituídos ou não substituídos selecionados de arila ou piridilo, e X representa átomo de carbono ou nitrogênio; quando B for arila então R representa grupos substituídos ou não substituídos selecionados de azida, alógenos, alquila, alcóxi, acil, cicloalquil, haloalquila, amino, hidrazina, monoalquilamina, dialquilamono, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, arilsulfonil, alquilsulfinil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, alcoxialquil e sulfamoil, arila, heteroarila, os grupos de heteroarila são selecionados de piridilo, tienil, furil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, tiadiazolil, pirimidinil, pirazina, benzofuranil, benzimidazolil e benzotiazolil, arilóxi, -OSO2R1 (onde R' é selecionado de substituído ou não substituído: alquila, arila, alquildialquilamino, haloalquila, heterociclil e heteroarila) e grupos de heterociclil incluindo morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina e tiazolidina; o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com substituintes selecionados de forma independente de, substituídos ou não substituídos, heteroarila, alquilaril (-CH2-AriIa), alquil-heteroarila (-CH2HeteroariIa), heteroarilcarbonila substituída(-CO-heteroarila), cianoalquil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, formila e outro grupo heterociclil substituído ou não substituído: a vinculação do grupo heterociclil ao anel de piridimina é através do carbono ou nitrogênio; Ri representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos são selecionados de grupos alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi contendo fenóxi e naftóxi, grupos acilóxi contento MeCOO- EtCOO- e PhCOO-, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, SO2NHNH2 , -SO2Cl , ácido carboxílico e seus derivados; R2 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, alógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, 10 alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2 -SO2Cl, áxido carboxílico e seus derivados; Ri1 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azido, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -O2NHNH2 -SO2Cl, ácido carboxílico e seus derivados; R4 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenas, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2, -SO2Cl, ácido carboxílico e seus derivados; e X representa o átomo de carbono; quando B for piridilo, então R representa grupos substituídos ou não substituídos selecionados de azida, halógenos, alquila, alcóxi, acil, cicloalquil, haloalquila, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, arilsulfonil, arilsulfinil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, alcoxialquil e sulfamoil, arila, heteroarila e os grupos heteroarila são selecionados de piridilo, tienil, furil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, tiadiazolil, tetrazolil, pirimidinil, pirazina, benzofuranil, benzimidazolil e benzotiazolil; arilóxi -OSO2R'(onde R' for selecionado de, substituído ou não substituído: alquila, arila, alquildialquilamino, haloalquila, heterociclil, e heteroarila) e grupos heterociclil incluindo morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina e tiazolidina: o grupo heterociclil é opcionalmente substituído com substitutos selecionados de forma independente de, substituídos ou não substituídos, heteroarila, alquilaril, (-CH2-Arila), alquil-heteroarila (-CH2-heteroarila), heteroarilcarbonila substituído (CO-heteroarila), cianoalquil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, formila e outro grupo heterociclil substituído ou não substituído; a vinculação do grupo heterociclil ao anel de piridimina é através de carbono ou nitrogênio; R representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos são selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, grupos arilóxi contendo fenóxi e naftóxi, grupos acilóxi incluindo McCOO-, rftCOO-e PhCOO-, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2MHNH2-SO2Ci, ácido carboxílico e seus derivados; R2 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, --SO2NHNH2 -SO2Cl ácido carboxílico e seus derivados; R4 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil. -SO2NHNH2 -SO2Cl, ácido carboxílico e seus derivados; R1 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, 25 azida, halógenos, grupos substituídos ou não substituídos selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfinil, alquíltio, alcoxicarbonil, alcoxialquil, sulfamoil, -SO2NHNH2l -SO2Cl, ácido carboxílico e seus derivados; e X representa o átomo de nitrogênio; quando os grupos R, Ri1 R2l R3 R4 e R1 são substituídos por um ou mais substituintes, esses substituintes são selecionados de halógenos, hidróxi, nitro, ciano, uréias, azida, amino, imino-1-fenil butanona, amida, tioamida, hidrazina, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquil, arilóxi, grupos acil tais como acetila, benzoíla e similares, haloacil, aciloxiacil, heterociclil, arila, heteroarila, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, grupos alcoxicarbonil tais 10 como metóxi carbonil, etóxi carbonil e similares, ariloxicarbonil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, arilsulfonil, alquilsulfinil, alquilsulfinil, tioalquil, tioaril, sulfamoil, grupos alcoxialquil, ácidos carboxílicos e seus derivados incluindo ácido hidroxâmico, hidroxamatos, ésteres, amidas e haletos de ácido. Esses substituintes são opcionalmente substituídos por substituintes selecionados de hidróxi. alcóxi, 15 halógenos, haloalquila, alquila e arila, que por sua vez é opcionalmente substituído por halógenos e alquila.
2. COMPOSTO HETEROCÍCLICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado de um grupo consistindo de: N-({4-[4-Amino-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(trifluorometil)pirimidina-5-il]fenil}sulfonil)acetamida; 4-{4-Amino-20 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-trifluorometil)pirimidina-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida; 4-{4-Cloro--6-[4-(metilsulfonil)fenil)-2-(trifIuorometil)pirimidina- 5-il]}cloreto de benzenossulfonil; 4-{4-Cloro-6-4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil])pirimidina- 5-il}N-metilbenzenossulfonamida: 4-{4.(Metilamina)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2- (trifluorometil) pirimidinq-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida; N-[{4-{4-(MetiIamina)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-5- il)fenil)sulforiil]acetamida;4-(4-Hydrazina-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2- (trifluorometil)pirimidina-5-il}benzenesulfonohidrazida:4-[4-(4-Fluorofenil)-6- hidrazina-2 (trifluorometil)piramidina-5-il)benzenossulfonoidrazida; N-[{4-{4-Hidrazina-6-{4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-5-fenil)sulfonol]acetamida: 4-{4-Hydrazina-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil) pirimidina-5-yl}-N-metilbenzenossulfonamida; 4-Hydrazina-5-fenil-6-piridina-3-il-2-(trifluorometil)pirimidina; 4-Hydrazina-5-fenil-6-piridina-4-il-2-(trifluorometil)pyrimidina;-5-(4-fluorofenil)-4.hydrazina-6-piridina-4-il-2-(trifluorometil)pyrimidina;2,2.2-TrifIuoro-N45-(4-fluorofenil)-6-piridina-4-il-2-(trifl^ N'-[5-Fenil-6-piridina-4-il-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]aceto hidrazida: 2,2,2-TrifIuoro-N-[5-fenil-6-piridina-4-il-2-(trifluorometil)piramidina-4 il]acetoidrazida; N'-[(4-{4-Cloro-6-[4-(metilsulfoni!)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il}feniI)sulfonil| acetamida: 6-[4-(Metilsulfonil)fenyl]-5-fenyl-2-(trifluorometil)pirimidina-4-ilnaftalenossulfon 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifl^ -sulfonato; -6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-3-(trifluorometil)benzenossulfonato;6-[4-(Metilsulfonil) fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-2-(trifluorometil)benzenossulfonato; 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-4-metilbe 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-4- 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5- fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-4-trifluorometoxibenzenossulfonato 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometiI) pirimidina-4-il-tiofeno-2-sulfonato 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-fluorobenzenossulfonato 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-2-fluorobenzenossulfonato 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il-(dimetilamina)propanossulfonato; 6-[4- (Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-(N-benzil-piperazina-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina 4-[4- (4-fluorofenil)-6-piperazina-l il-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il]benzenossulfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)-6-piperazina-l il-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida N-Metil-4-{4-(metilsulfonil)fenil-(3-piperazina-1-il-2-(trifluorometil)pirim benzenossulfonamida; 4-[4-(metilsulfonil)fenil-6-piperazina-1-il-2- (trifluorometil)pirimidina-5-il] benzenossulfonamida; 4-{4-(Morfolina-4yl)-6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il}-N-metilbenzenossulfona 5-{4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-6-piperidina-1-il-2-(trifluorometil)pirimidina 5-il]-N- metilbenzenossulfonamida; 4-(4-(Metilsulfonil)fenil]-6-(4-[(5-metilpirazina-2- il)carbonil]piperazina-l-il-5-fenil-2-trifluorometil)pirimidina; 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-{4-[(1-metil-1H-pirrol-2-yl)carbonil]piperazina-l-il}-2-(trifluorometil)piri 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-|4-(5-nitro-2-furoii)piperazina-l-il]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina; N-Metil-4-{4-[4-(5-nitro-2-furoil)piperazina-1-il]-6-[4- metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pyrimidina-5-il}benzenossulfonamida; 4-{5- [4Fluorofenil]-4-[4(5-nitro-2-furoil)piperazina-1-il]-24rifluorometil)pirimidina-5il} benzenossulfonamida 4-(6-[4Fluorofenil]-4-[4(5-nitro-2-furoil)piperazina-1-il]-2-trifluorometil)pirimidina-5-il)benzenossulfonamida 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-{4-[(5-nitro-2-furiol)piperizina-1-il]-2-trifluorometil)pirimidina -6- (trifluorometil)pyramidina; 5,6-Difenil-4-[4-(5-nitro-2-furoil)piperazina-1-il]-2- (trifluorometil)piramidina; 5-[4-Fluorofenil]-4-[4-(5-nitro-2-furool)piperazina-1-yl]-6-pyridina-4-yl-2-[trifluorometil)pirimidina; 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-[4-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperazina-1-il]-2-(trifluorometil)pyramidina; 4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-6-[4-(Piridina-4-ilmetil)piperazina-1-il}-2-(trifluorometil)pyrimidina; 6-[4- (Metilsufonil)fenii]-4-{4-[(5-nitro-2-tienil)metil]piperazina-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina; 4,5- Difenil-6-(4-Piridina-2-il-piperazina-1-il)-2- (trifluorometil)pirimidina; 4-4[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-6-(4-Piridina-2-il-piperazina-1-il)-2-(trifluorometil)piramidina; 3-[4-(4-Fluorofenil)-6-piperazina-1-il-2- (trifluorometil)purimedin-5-il]benzenossulfonamida; 3-[5-fenil-6-piperazina-1-il-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida; 3-[5-(3-Aminosulfonilfenil)]-6-piperazina-1-il-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida; 3-{4-(4-Fluorofenil)-6-(4-Piridina-2-ilpiperazin-1-il)-2- (trifluorometil)piramidina-5-il]benzenossulfonamida; 3-[4(4-Fluorofenil)-6-(4-pirimidina-2-ilpiperazin-1-il)-2-trifluorometil)piri il]benzenossulfonamida; 3-[5-Fenil-6-(1,3-triazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida; 3-[6-[{4-Hidrocicloexil)amino]-5-(3-aminosulfonilfenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida; 3-[6-(4-Pirimidina-2-ilpiperazin-1-il)]-5-feni!-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]benzenossulfonamida; 3-[6-(4-Piridina-2-ilpiperazin-1-il)]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]beni;enossulfonamida;Etil-1-[5-(3-aminosulfonilfenil)-6-(4—fluorofenil)-2- (trifluorometil)pirimidina-4-il]piperidine-4-carboxilato; 3-[4-[(4-Hidrocicloexil)amino]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirim il]benzenossulfonamida; Etil 1 -[5-fenil-6-(3-aminosulfonilfenil)1-2-(trifluoromet!l)pirimidina-4-il]piperidine-4-carboxilato; 4-[5-Fenil-6-(3-morpholinosulfonilfenil)-2)trifluorometil)pirimidina-4-il]morfolina; 3-[4-(4-Fluorofenil)-6-morpholin-4-il-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il]benzenossulfonamida; (3R)-1-[6-(4-Fluorofenil)-5-(3-aminosulfonilfenil)-2-(trifluorometil)Piridina-4-il]pirrolid Etil(2S,4R)-4hydroxy-1-[6-(4-fluorofenil)-5-(3-aminosulfonilfenil)-2-(trifluorometil)piramidina-4-il]pirrolidina-2-carboxilato; 4-[4-(2,6-Dimetoxipirimidina-4-il)piperazina-1-il]-5-(3-aminosulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pi 5-(4-Fluorofenil)-4-(4-Piridina-2-ilpiperazin-1-il)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2- (trifluorometil)piramidina; 4-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-6-(4-pirimidina-2-ilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina;4-[5-(4—Fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil) 1'-[5-(4- Fluorofenil)-6-(4-mathilsulfonilfenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-4-ill· -3-[4-(4-fluorofenil)-6-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-trifluorometil)piriiTiiclina-5-il]benzenossulfonamida;3-[4-(2-Furoil)piperazina-1-il)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il]benzenesulformida;5-(3-Aminosulfonilfenil)-4-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-6-{4-[3-5-(4-Fluorofenil)-4-(4metilsulfonulfenil)-2-(trifluorometil)-6-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-il}pirimidina; 3-[4-(Fluorofenil)-6-(1,3-tiazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il]benzenossulfonamida; 1-[5-[3-(aminosulfonil)fenil]-6-(4-fIuororenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]pirolidina-2-carboxamida;5-(3-Aminosulfonilfenil)-4-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-6-{4-[(trifluorometil)sulfonil]piperazina-1-il]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifIuorometil)pi il]benzenossulfonamida; 3-[4-[4-(Cianometil)piperazina-1-il]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il]benzenossulfonamida; 3-[4-(4-Fluorofenil)-6-(1 H-imidazol-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il]benzenossulfonamide; 5-(4-Fluorofenil)- -4-(1H-imidazol-1 -i!)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina;3-[6-(4-Piridina-5-trifluorometil-2-ilpiperazin-1-il)]--5-fenil-2-(trifluorometil)piri il]benzenossulfonamida; 3-[6-4-[2,6-Dimetoxipirimidina-4-il]piperazina-1-il}-5-fenil-2-(tryfluorometil)pirimidina-4-il}benzenossulfonamida; 3-[-6{4-[5-(Nitro)Piridina-2-il]piperazina-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)Pirimidina-4-il]benzenossulfonam 3-[6-{4-5[5-(Amno)Piridina-2-il]piperazina-1-il}-4-[4-fluorofenil]-2-(trifluoromeW il]benzenossulfonamida; 4-[5-(acetilamino)Piridina-2-il]piperazina-1-il-5-(4-fluorofenil)- -6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina;N-({3-[a-Piridina-2-il]piperazina-1- il)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorormetil)pirimidina-5-il]fenil]sulfonil)a 4- fluorofenil-5-(3-propionilaminosulfonilfenil)-6-([4Piridina-2-il]piperazina-1-il)-2- (trifluorometil)pirimidina;1-{5-[3-(Aminosulfonil)fenil]-6-(4-fluorofenil)-2- (triflucrometil)pirimidina-4-il}piperidine-4-ácido carboxílico;4-[4- (Metoxiaminocarbonil)piperidina-1-il}-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)feni (trifluorometíl)piramidina; Metil-3-metoxi-4-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-2-(trifluorom 4-il}oxi)benzoate;3-Metoxi-4-({6-(4-fluorofenil)-5-[3-(aminosulfom^ il}oxi}^N-metoxibenzamine;4-{[5-(4-Fluorofenil)-6(4-metilsulfonilfenil)-2-(trifluuorometil)piramidina^H dimetoxibenzamine; 5-Amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrile; Etil-5-amino-1-[5,6-difanil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato; 5-Amino-1 -[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-1 H-pirazol-4-carbonitrile; 3-Butil-1 -[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-1 H-pirazol-5-amina; 4-(3,5-dimetil-1h-pirazol-1-il)-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina; 3-[4-(5-Amino-4-ciano-3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-5-il]benzenossulfonamida; Etil-5-amino-1-[5-[3-(aminosulfonil)fenil]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il pirazol-4-carboxilato; 4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)-6-[5-(trifluorometil)-l Hpyrazol-1 -il]pirimidina; 5-Amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-1H-pirazole-4-carbothioamide; (3Ζ)-4,4,4-ίιϊ1Ίυ0Γ0-1-fenilbutame-1,3-dione-3-{[5-fenil-6-(4-metilsulfonilfenil)-2)(trifluorometil}pi il-hydrazone} N-{1-[5,6-Disfenil-2-(trifIuorometil)pirimidina-4-il]-3-t-butil-1H-pirazol-5-il}-4- metoxibenzamide; N-{1 -[5,6-Difenil-2-(trifluorometil)piramidina-4-4-il]-3-t-butil-1 H-pirazcl-5-il}-3-fIuorobenzamide; N-{1-[5,6-Difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-t-butil-1H-pirazol-5-il}-4-(trifluorometil)benzamide; Etil-5-amino-1-[5-fenil-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-(methulthb carboxilato; 5-Amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-(methulthio)-1H-pirazol-4- 1H-pirazol-4-carboxamida; 5-Amino-N-(4,5-dimetilfenil)-1-[5-(4-flurofenil)-6-Piridina-4-il-2-(trifluorometil)pirimidina-4-il]-3-(metiltio)-1 H-pirazol-4-caboxamida; 1 -(2,6- Diclorofenil)-3-{1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil}Urca; 4-[4-(Metiltio)fenil[-5,6-difenil-2-(trifluorometil) pirimidina; e 5-fenil-4-[4-(metilsulfonil]-6-[4(methillthio)fenil]-2-(trifluorometil)piram
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por incluir um composto da fórmula (I) como ingrediente ativo juntamente com uma portadora farmaceuticamente aceitável, diluente, excipiente ou solvato.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela composição farmacêutica ser um comprimido, cápsula, pó, xarope, solução, aerossol ou suspensão.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela quantidade do composto na composição ser menos do que 70% por peso.
6. MÉTODO DE TRATAMENTO, de dor, inflamação e doenças imunológicas em um mamífero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir a administração de uma quantidade eficaz de um composto ao mamífero que o necessitar.
7. MÉTODO DE TRATAMENTO, de artrite reumatóide; osteoporose; mieloma múltiplo; uveíte; leucemia mielóide aguda e crônica; doença cardíaca isquêmica; arterioesclerose; câncer, dano a célula induzido por isquemia; destruição de célula pancreática beta; osteoartrite; espondilite reumatóide; artrite gotosa; doença inflamatória do intestino, síndrome de angústia respiratória do adulto (sara); psoríase; doença de crohn; rinite alérgica; colite ulcerosa, anafilaxia; dermatite de contato; degeneração muscular; caquexia; asma; doenças de reabsorção óssea; lesão de reperfusão isquêmica; traumatismo craniano; esclerose múltipla; sepsia; choque séptico; síndrome do choque tóxico; febre e mialgias resultantes de infecção em um mamífero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir a administração de uma quantidade eficaz de um composto a um mamífero que necessite.
8. MÉTODO DE REDUZIR AS CONCENTRAÇÕES DE PLASMA DE QUALQUER UM OU UMA COMBINAÇÃO DE TODOS ENTRE TNF-A, IT.-1B. E II 6, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir a administração de uma quantidade eficaz de urri composto ao mamífero que necessitar.
9. MÉTODO PARA INIBIR A PRODUÇÃO DE CITOCINAS COMO SELECIONADO ENTRE TNF- A IT.-1B. E IL-6, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo método incluir a administração de um composto da fórmula (I).
10. MÉTODO PARA TRATAR DOENÇAS IMUNOLÓGICAS MEDIADAS POR CITOCINAS COMO TNF-A5 IL-1B E IL-6, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir a administração de uma quantidade eficaz de um composto ao mamífero que necessitar.
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Legal Events

Date Code Title Description
B06G Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette]

Free format text: SOLICITA-SE A REGULARIZACAO DA PROCURACAO, UMA VEZ QUE BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO NO ORIGINAL, TRASLADO OU FOTOCOPIA AUTENTICADA.

B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 14A ANUIDADE.

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2606 DE 15-12-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.