JP2010513272A - アシルビピペリジニル化合物、そのような化合物を含む組成物、及び治療方法 - Google Patents

アシルビピペリジニル化合物、そのような化合物を含む組成物、及び治療方法 Download PDF

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Abstract

２型糖尿病及び類縁疾患の治療又は予防に有用である、式：（Ｉ）のビピペリジル化合物を開示する。同様に、薬学的に許容される塩及び溶媒和物も含まれる。この化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ−１１９のアゴニストとして有用である。

Description

本発明はＧタンパク共役受容体アゴニストに関する。具体的には、本発明は、糖尿病、特に２型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、及びそれに関連する疾患及び症状の治療に有用なＧＰＲ−１１９のアゴニストに関するものである。
糖尿病は、複数の原因因子に由来の疾患であり、絶食状態又は経口グルコース負荷試験中のグルコース投与後における高い血漿グルコース濃度（高血糖症）を特徴とする。一般に認められている糖尿病の形態としては２種類ある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンのインスリンの産生が少ないか全くない。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）では、依然としてインスリンが体内で産生され、患者は、主たるインスリン感受性組織、すなわち、筋肉、肝臓、及び脂肪組織において、グルコース及び脂質代謝を刺激するインスリンの効果に抵抗性を示す。多くの場合、これらの患者のインスリンは正常値であり、また、インスリンの分泌量を増加することによってインスリンの効果の低下を補おうとするため、高インスリン血症（高い血漿中インスリン濃度）を示す場合がある。
インスリン抵抗性は、主としてインスリン受容体の数の減少が原因で生じるのではなく、むしろ、未だ完全には解明されていないインスリン受容体結合後の欠陥に起因する。このインスリンに対する応答性の欠如により、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化、及び貯蔵のインスリン媒介活性が十分でなく、並びに脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコースの産生及び分泌のインスリン媒介抑制が適切でない。
糖尿病に併発する持続的かつ制御不能な高血糖症は、罹患率及び死亡率の増加及び早期化に関連している。多くの場合、グルコース恒常性異常は、肥満、高血圧、脂質、リポタンパク質、及びアポリポタンパク質代謝の変調や、他の代謝及び血流疾患に直接的及び間接的の両方において関連している。２型糖尿病患者では、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症、及び網膜症等の大血管及び微小血管合併症の危険性が非常に高い。したがって、糖尿病の臨床管理及び治療には、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満、及び高血圧の治療的抑制が極めて重要である。
多くの場合、インスリン抵抗性を有する患者は、Ｘ症候群又はメタボリック症候群と呼ばれる数種の症状を有する場合がある。広く用いられる定義の１つとして、このメタボリック症候群の患者は、以下の５つの症状：
（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高血圧、及び（５）絶食時の高グルコース（これは、患者が糖尿病でもある場合、２型糖尿病に特徴的な範囲内の場合もある）からなる群から選択される症状を３つ以上有するものとして特徴付けられる。これらの症状の各々は、Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ，ｏｒ ＡＴＰ ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０１−３６７０において臨床的に定義されている。メタボリック症候群の患者は、明白な糖尿病を罹患しているか否か、又は発症しているか否かに関わらず、２型糖尿病と共に生じる大血管合併症及び微小血管合併症、例えば、アテローム性動脈硬化症及び冠状動脈硬化性疾患を発症する危険性が高い。
多因子性の病態生理学的状態である肥満は、体重に対する過剰な脂肪によって特徴付けられる。臨床的には、肥満は、肥満指数［ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長高さ（ｍ）２］により定義され、ＢＭＩ値≧３０に相当する。肥満及び体重過多は、高血圧、２型糖尿病、心臓病、脳卒中、骨関節炎、睡眠時無呼吸症、胆嚢疾患、並びに乳癌、前立腺癌、及び結腸癌などの症状の発病の危険性を増加させる。また、過剰な体重も、あらゆる原因による死亡率の増加に関連している。
肥満の主な治療は、エネルギーを制限するダイエットと、運動の増加である。このような管理様式による肥満の管理のためのガイドラインが公開されている（例えば、Ｓｎｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４２：５２５［２００５］）。このようなプログラムを忠実に実行するのは難しいが、そのようなプログラムにより、体重の平均〜８％減を達成することが可能である。対処がより困難な治療上の問題は、体重減少を維持することのようである。体重の１０％以上の減量に成功した人に対する研究では、８０〜９５％の人が２〜５年以内に元の体重に戻ってしまうだろうとのことである。体重を調整する恒常的維持メカニズムは非常に堅牢で、減量に対して強力に防御されているようである。
肥満を治療するためのいくつかの限られた薬理療法がある。すい臓リパーゼを抑制することによって腸の脂肪吸収を抑えるオーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、及び食欲減退薬シブトラミン（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標）、Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標））（中枢モノアミン再取り込み阻害剤）は、肥満治療に用いられる主な薬剤であるが、それぞれ胃腸及び心臓血管の副作用に関連しており、また体重減少において有効性と持続性に限界がある。フェンテルミン、ブプロピオン、及びジエチルプロピオンなどの他の食欲抑制薬には、副作用のために使用が制限され、多くのこれらの薬剤は、シブトラミンのように、依存症危険性によりスケジュールＩＶ規制物質である。最近、ＣＢ−１アンタゴニストであるリモナバン（アコンプリア）が発売されているが、長期間持続性及び有効性の評価が残っており、また、この薬剤は、神経不安などのＣＮＳ副作用を有している。
体重減少を達成できず（薬物投与の有無にかかわらず）、肥満関連の合併症を併発しているＢＭＩ＞４０の患者では、肥満手術の照会が提示される場合があるが、他の外科的な処置と同様に、合併症を併発する危険性がある。
２型糖尿病に対していくつかの治療法が利用できるが、それぞれに限界と潜在的な危険性がある。運動及び食事によるカロリー摂取の低減は、多くの場合、糖尿病の状態を劇的に改善するものであり、２型糖尿病及びインスリン抵抗性に関連する前糖尿病的な状態に対して通常推奨される一次治療である。しかし、体を動かすことが少ないライフスタイルや、過剰な食物の摂取、特に、脂肪と炭水化物を多く含む食物の摂取が確立されすぎているため、この治療はあまり忠実には実行されない。薬物治療は、（１）肝臓でのグルコース産生（ビグアナイド）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト）、並びに（３）インスリン分泌、の病理生理学の３つの領域に焦点を合わせている。
ビグアナイドは、２型糖尿病の治療に広く用いられている薬剤種である。最もよく知られている２種のビグアナイドであるフェンホルミンとメトホルミンでは、高血糖症をある程度改善することができる。ビグアナイドは、主に肝臓でのグルコース産生を阻害することにより機能し、また、それらはインスリン感受性をわずかながら改善するとも考えられている。ビグアナイドは、単独療法として、又はインスリン又はインスリン分泌促進薬のような他の抗糖尿病薬と組み合わせて、低血糖の危険性を増加させることなく使用することもできる。しかしながら、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び吐き気／下痢を引き起こす可能性がある。メトホルミンは、フェンホルミンより副作用の危険性が低く、また、２型糖尿病の治療に広く処方されている。
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖症及び２型糖尿病の他の症状を改善し得る新しい種類の化合物である。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−γアゴニストは、実質的に、２型糖尿病の幾つかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓、及び脂肪組織でのインスリン感受性を増加させ、結果として、低血糖を引き起こすことなく高い血漿グルコース濃度を部分的又は完全に改善する。ＰＰＡＲ−γアゴニズムは、グリタゾンによる治療中のヒト患者において認められるインスリン感受性の改善に関与しているものと考えられている。現在、新しいＰＰＡＲアゴニストが開発中である。新しいＰＰＡＲ化合物の多くは、ＰＰＡＲのα、γ、及びδサブタイプの１種以上のアゴニストである。ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγサブタイプの両方のアゴニストである化合物（ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト）は、高血糖を低下させ、脂質代謝をも改善するため、将来有望である。現在市販されているＰＰＡＲ−γアゴニストは、血漿中グルコース及びヘモグロビンＡ１Ｃを低下させるのにわずかに有効である。この現在市販されている化合物は、脂質代謝を大きくは改善せず、実際には脂質プロフィールに対しマイナスの影響を及ぼす場合もある。したがって、上記のＰＰＡＲ化合物は、糖尿病治療において重要な進歩を表すものであるが、依然としてさらなる改善が必要とされている。
別の広く用いられている薬物治療には、スルホニル尿素剤（例えば、トルブタミドとグリピジド）などのインスリン分泌促進剤の投与がある。これらの薬剤は、膵臓β細胞を刺激して、より多くのインスリンを分泌させることにより、インスリンの血漿中濃度を高める。膵臓β細胞におけるインスリン分泌は、グルコース及び、一連の代謝信号、神経信号、ホルモン信号により厳しく制御されている。グルコースは、代謝作用を介してインスリンの産生及び分泌を刺激し、ＡＴＰ及び他の信号伝達分子を生成するが、他の細胞外信号は、細胞膜上に存在するＧＰＣＲを介してインスリン分泌の増強物質又は阻害剤として作用する。スルホニル尿素剤及び関連するインスリン分泌促進剤は、β細胞においてＡＴＰ依存性Ｋ＋チャンネルを遮断することによって作用し、それによって、インスリン放出が刺激され細胞の脱分極及び電圧依存性Ｃａ２＋チャンネルの開放が生じる。このメカニズムは、グルコース依存性ではなく、したがって、インスリン分泌は周囲のグルコース濃度に関係なく生じ得る。これは、グルコース濃度が低くてもインスリン分泌を引き起こすことができるので、低血糖症を引き起こし、重症の場合は命にかかわることがある。したがって、インスリン分泌促進剤の投与は、慎重に管理されなければならない。このインスリン分泌促進剤は、２型糖尿病に対する第１選択の薬物治療として用いられる場合が多い。
グルコース依存性インスリン分泌によって制御される膵島細胞でのインスリン分泌が新たに注目されている。このアプローチは、β細胞の機能を安定化及び回復させる可能性を秘めている。この点に関して、幾つかのオーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が最近同定されており、これらはβ細胞で優先的に発現し、グルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）に関係している。ＧＰＲ１１９は、インスリン分泌性細胞系と同様にヒト（及び齧歯動物）の膵島細胞でも高度に発現する細胞表面Ｇｓ共役型ＧＰＣＲである。天然に存在する長鎖脂肪酸アミドのオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、及びいくつかの飽和及び不飽和の長鎖リゾリン脂質（例えば、１−パルミトイル−リゾホスファチジルコリン及び２−オレオイル−リゾホスファチジルコリンなど）、並びに合成化合物も、ＧＰＲ１１９のリガンドとして同定されている（Ｏｖｅｒｔｏｎ，Ｈ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．３：１６７［２００６］;Ｓｏｇａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３２６：７４４［２００５］）。合成小分子ＧＰＲ１１９アゴニストのラットへの急性投与では、自発運動を大きく変更しなくても、２４時間累積食物摂取量が減少し、慢性試験においては、累積食物摂取量及び体重が減少する（Ｏｖｅｒｔｏｎ，Ｈ．Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．３：１６７［２００６］）。このことは、ＧＰＲ１１９アゴニストが有効な抗肥満薬であることを示している。また、合成ＧＰＲ１１９アゴニストも、高グルコースの条件下のみにおいて、単離し静置したマウスの膵島からのインスリン放出を増大させ、低血糖を起こさずに糖尿病マウス及び食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７／Ｂ６マウスのグルコース耐性を改善する。したがって、ＧＰＲ１１９アゴニストは、体重を減少させる抗血糖上昇剤として機能する可能性を有している。２型糖尿病及び肥満の治療の際の潜在的な標的として、ＧＰＲ１１９にはいくつかの潜在的な利点がある。第一に、ＧＰＲ１１９媒介性インスリン分泌はグルコース依存性であり、低血糖の危険性が少ないか全くない。第二に、ＧＰＲ１１９アゴニストの体重減少に対する有効性は、糖尿病患者及び糖尿病予備軍の肥満患者において、抗高血糖作用に寄与するはずであり、ＧＰＲ１１９の活性化により、肥満及び耐糖能異常／糖尿病の一般的な併発症の同時治療が可能となり得る。第三に、ヒトにおけるＧＰＲ１１９の組織内分布（主に膵島及び胃腸管において）は限定されており、このことは、他の組織においてＧＰＲ１１９活性に関連した副作用が生じる可能性がより少ないことを示唆している。第四に、ＧＰＲ１１９アゴニストは、齧歯動物においてＧＬＰ−１レベルを増大させることが報告されており（Ｃｈｕ，Ｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐ１−１９，ＥＮＤＯ ２００５ ８７ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、そのため、膵島の機能を回復又は保持する可能性がある。ＧＬＰ−１は、インクレチンホルモンであり、ＧＤＩＳを促し、膵島において抗アポトーシス及び増殖促進効果を発揮させる。長期の糖尿病療法では、膵島活性が次第に低下する場合が多く、複数の経口高血糖治療薬による長期間の治療後、毎日のインスリン注射により２型糖尿病患者を治療することがしばしば必要となるため、ＧＰＲ１１９アゴニズムにおける膵島への保護効果は、非常に有利であろう。ＧＰＲ１１９アゴニストは、膵島機能を回復又は保持することにより、２型糖尿病患者における膵島機能の減退及び喪失を、遅らせるか又は防止する可能性がある。
式Ｉ：
Figure 2010513272
［式中：
Ｒ１は、６〜１０員のアリール基、又は１つ又は２つの環、少なくとも１の窒素原子、０〜２のさらなる窒素原子、及び０〜１の酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基を表し、該アリール基又はヘテロアリール基は、１〜３のハロ基及び、
（１）ＣＮ又はＯＨ；
（２）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル（該基は、１〜３のハロ基及び、
ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ここで、ｘは０、１、又は２であり、該アルキル部分は、１〜３のハロ原子で置換されていてもよい）；
ｉｉ）１〜３のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール部分；
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ；
ｉｖ）ＣＮ；
ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２（該アルキル部分は、１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
ｖｉ）ＯＨ；
ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（該アルキル部分は、１〜３のハロ原子で置換されていてもよい）；
ｖｉｉｉ）１〜２のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいフェニル；
ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（ここで、Ｒｄは、Ｈ及びＣ１−３アルキルから選択され、Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基、及びフェニルから選択される）；
ｘ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；
ｘｉ）１〜２のハロ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール；
からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｃ１−６アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ、及びＲｅは上記で定義した通りである）；
（４）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２（ここで、該アルキル部分は、１〜３のハロ基及び上記のｉ）〜ｘｉ）から選択される１の基で置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、上記で定義した通りである）；
（６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
（７）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；
（８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜１０員の複素環部分（それぞれが、１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）；
からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−８アルキル、及びＯ−フェニルからなる群から選択され、該フェニル部分は、１〜３のハロ基及び０〜１のＣ１−３アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシ基で置換されていてもよく、また、該Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−８アルキルのそれぞれは、１〜３のハロ基及びＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ピリジル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される０〜１の基で置換されていてもよく、
該フェニル、ピリジル、及びＣ（Ｏ）フェニルのフェニル部分は、１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい］
の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
本明細書では、特に指定のない限り、下記のように定義される用語を用いて、本発明を詳細に説明する。
「アルキル」とは、アルコキシルなどの接頭語「ａｌｋ」を有する他の基と同様に、示された数の炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状、又は環状、あるいはそれらの組み合わせの炭素鎖を意味する。原子数が指定されていない場合、直鎖状アルキル基に対しては１〜６の原子が意図され、分岐鎖状アルキル基に対しては３〜７の炭素原子が意図される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、よって、原子数が指定されていない場合、３〜７の炭素原子が意図され、縮合した１〜３の炭素環を形成する。また、「シクロアルキル」は、アリール基に縮合した単環を含み、その接合点は非芳香族部分にある。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。ハロアルコキシ及びハロＯアルキルは、同義語的に用いられ、酸素原子を介して結合したハロ置換アルキル基を意味する。ハロアルキル及びハロアルコキシは、一置換及び多置換のアルキル及びアルコキシ基、並びにパーハロ置換アルキル及びアルコキシまでも含む。例えば、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシが含まれる。
「アリール」（Ａｒ）は、フェニル又はナフチルを意味し、好ましくはフェニルを意味する。
特に指定のない限り、「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、５〜６の原子（少なくともその１個が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、及びＮから選択されるヘテロ原子である）を含む単環式芳香族環系を意味する。その例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、ヘテロアリールは、このような基の荷電した形態（例えば、ピリジニウムなど）も含む。
「ハロゲン」（ハロ）としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などが挙げられる。
興味深い本発明の態様は、式Ｉ：
Figure 2010513272
［式中：
Ｒ１は、６〜１０員のアリール基、又は１つ又は２つの環、少なくとも１の窒素原子、０〜２のさらなる窒素原子、及び０〜１の酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基を表し、該アリール基又はヘテロアリール基は、１〜３のハロ基及び、
（１）ＣＮ又はＯＨ；
（２）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル（該基は、１〜３のハロ基及び、
ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ここで、ｘは０、１、又は２であり、アルキル部分は、１〜３のハロ原子で置換されていてもよい）；
ｉｉ）１〜３のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール部分；
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ；
ｉｖ）ＣＮ；
ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２（該アルキル部分は、１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
ｖｉ）ＯＨ；
ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（該アルキル部分は、１〜３のハロ原子で置換されていてもよい）；
ｖｉｉｉ）１〜２のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいフェニル；
ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（ここで、Ｒｄは、Ｈ及びＣ１−３アルキルから選択され、Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基、及びフェニルから選択される）；
ｘ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義された通りである）；
ｘｉ）１〜２のハロ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール；
からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよい）：
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｃ１−６アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ、及びＲｅは上記で定義した通りである）；
（４）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２（ここで、該アルキル部分は、１〜３のハロ基及び上記のｉ）〜ｘｉ）から選択される１の基で置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、上記で定義した通りである）；
（６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；
（８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜１０員の複素環部分（それぞれは、１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）；
からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−８アルキル、及びＯ−フェニルからなる群から選択され（該フェニル部分は、１〜３のハロ基及び０〜１のＣ１−３アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシ基で置換されていてもよく、該Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−８アルキルのそれぞれは、１〜３のハロ基及びＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ピリジル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される０〜１の基で置換されていてもよく、
該フェニル、ピリジル、及びＣ（Ｏ）フェニルのフェニル部分は、１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
興味深い本発明の一態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、Ｒ１は、上記のように置換されていてもよい６〜１０員のアリール基を表す）に関する。本発明のこのサブセット内では、他のすべての変数は最初に定義した通りである。
より詳細には、興味深い本発明の一態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、Ｒ１は、上記のように置換されていてもよいフェニルを表す）に関する。本発明のこのサブセット内では、他のすべての変数は最初に定義した通りである。
興味深い本発明の他の態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、Ｒ１は、上記で説明しているように置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表す）に関する。本発明のこのサブセット内では、他のすべての変数は最初に定義した通りである。
興味深い本発明の他の態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、Ｒ１は、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びベンゾピラジニルからなる群から選択される５〜１０員のヘテロアリール基を表しており、該ヘテロアリール基は、上記で説明したように置換されていてもよい）に関する。本発明のこのサブセット内では、他のすべての変数は最初に定義した通りである。
より詳細には、興味深い本発明の一態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される基を表しており、該基は、上記で説明したように置換されていてもよい）に関する。本発明のこのサブセット内では、他のすべての変数は最初に定義した通りである。
さらにより詳細には、興味深い本発明の一態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、Ｒ１は、フェニル又はピリミジニルを表しており、該基は、上記で説明しているように置換されていてもよい）に関する。本発明のこのサブセット内では、他のすべての変数は最初に定義した通りである。
興味深い本発明の別の態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、Ｒ１は、上記の通りであり、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される１〜２のハロ原子、並びに
（１）ＣＮ又はＯＨ；
（２）Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル（該基は、フルオロ及びクロロから選択される１〜３のハロ原子、並びに
ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ここで、ｘは０、又は２であり、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
ｉｉ）フッ素及び塩素から選択される１〜３のハロ原子あるいはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール部分；
ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ；
ｉｖ）ＣＮ；
ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２（該アルキル部分は、１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
ｖｉ）ＯＨ；
ｖｉｉ）１〜３のハロ原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル部分；
ｖｉｉｉ）フッ素及び塩素から選択される１〜２のハロ原子あるいはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいフェニル；
ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（ここで、Ｒｄは、Ｈ及びメチルから選択され、Ｒｅは、Ｈ、メチル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、並びにチアゾール、イミダゾール、及びトリアゾールから選択される５〜６員のヘテロアリール基から選択される）；
ｘ）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；
ｘｉ）１〜２のハロ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール；
からなる群から選択される１の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル、及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（ここで、ｘ、Ｒｄ、及びＲｅは、上記で定義した通りであり、該Ｃ１−３アルキル部分は、Ｃｌ及びＦから選択される１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
（４）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２（ここで、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、上記で定義した通りである）；
（６）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；並びに
（８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜１０員の複素環部分（それぞれが、１〜３のフッ素原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよい）に関する。本発明のこのサブセット内では、他のすべての変数は最初に定義した通りである。
より詳細には、興味深い本発明の一態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩（ただし、Ｒ１は、上記のようなフェニル又は５〜９員のヘテロアリール基であり、フルオロ及びクロロから選択される１〜２のハロ原子並びに
（１）ＣＮ又はＯＨ；
（２）ＣＨ３、ＯＣＨ３、又はシクロプロピル（これらは、フルオロ及びクロロから選択される１〜３のハロ原子並びに
ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル（ここで、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
ｉｉ）トリアゾール、ピラゾール、チアジアゾール、イミダゾール、及びオキサゾールから選択される５〜６員のヘテロアリール部分（該部分は、フッ素及び塩素から選択される１〜２のハロ原子並びにＣＨ３基で置換されていてもよい）；
ｉｉｉ）ＯＣＨ３又はＯＣＦ３；
ｉｖ）ＣＮ；
ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２（該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
ｖｉ）ＯＨ；
ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
ｖｉｉｉ）１〜２のＣＨ３基又はフッ素及び塩素から選択されるハロ原子で置換されていてもよいフェニル；
ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（ここで、Ｒｄは、Ｈ及びメチルから選択され、Ｒｅは、Ｈ、メチル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、並びにチアゾール、イミダゾール、及びトリアゾールから選択される５〜６員のヘテロアリール基から選択される）；
ｘ）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；
ｘｉ）１〜２のハロ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール；
からなる群から選択される１の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル、及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（ここで、該ｘ、Ｒｄ、及びＲｅは、上記で定義したとおりであり、該Ｃ１−３アルキル部分は、Ｃｌ及びＦから選択される１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
（４）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２（ここで、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、上記で定義した通りである）；
（６）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）ＣＨ３アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；並びに
（８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜１０員の複素環部分（それぞれが、１〜３のフッ素原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよい）に関する。本発明のこのサブセット内では、他のすべての変数は最初に定義した通りである。
興味深い本発明の別の態様は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩（ただし、
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、及びＯ−フェニルからなる群から選択され、該フェニル部分は、クロロ及びフルオロから選択される１〜３のハロ基並びに０〜１のＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はハロＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよく、ここで、該ハロ原子はフッ素又は塩素であり、該Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−６アルキルのそれぞれが、１〜３のフルオロ又はクロロ基、並びにＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される０〜１の基で置換されていてもよく、
該フェニル及びＣ（Ｏ）フェニルのフェニル部分は、１〜３の塩素又はフッ素原子、並びに１〜２のＣ１−３アルキル又はＯＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい
）に関する。本発明のこのサブセット内では、他のすべての変数は最初に定義した通りである。
さらにより詳細には、興味深い本発明の一態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＯＣ１−６アルキル、及びＯ−フェニルからなる群から選択され、該フェニル部分は、クロロ及びフルオロから選択される１〜３のハロ基並びに０〜１のＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はハロＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよく、ここで、該ハロ原子は、フッ素又は塩素であり、該Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、及びＯＣ１−６アルキルのそれぞれが、１〜３のフルオロ又はクロロ基、並びにＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、及びＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される０〜１の基で置換されていてもよく、
該フェニル及びＣ（Ｏ）フェニルのフェニル部分は、１〜３の塩素又はフッ素原子、並びに１〜２のＣＨ３又はＯＣＨ３基で置換されていてもよい
）に関する。本発明のこのサブセット内では、他のすべての変数は最初に定義した通りである。
より興味深い本発明の一態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される基を表し、該基は、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１〜２のハロ原子、並びに
（１）ＣＮ又はＯＨ；
（２）Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル（該基は、フルオロ及びクロロから選択される１〜３のハロ原子、並びに
ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ここで、ｘは、０、又は２であり、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
ｉｉ）フッ素及び塩素から選択される１〜３のハロ原子あるいはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール部分；
ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ；
ｉｖ）ＣＮ；
ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２（該アルキル部分は、１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
ｖｉ）ＯＨ；
ｖｉｉ）１〜３のハロ原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル部分；
ｖｉｉｉ）フッ素及び塩素から選択される１〜２のハロ原子あるいはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいフェニル；
ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄは、Ｈ及びメチルから選択され、Ｒｅは、Ｈ、メチル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、並びにチアゾール、イミダゾール、及びトリアゾールから選択される５〜６員のヘテロアリール基から選択される）；
ｘ）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；
ｘｉ）１〜２のハロ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール；
からなる群から選択される１の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル、及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（ここで、ｘ、Ｒｄ、及びＲｅは、上記で定義した通りであり、該Ｃ１−３アルキル部分は、Ｃｌ及びＦから選択される１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
（４）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２（ここで、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、上記で定義した通りである）；
（６）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；並びに
（８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜１０員の複素環部分（それぞれが、１〜３のフッ素原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、及びＯ−フェニルからなる群から選択され、該フェニル部分は、クロロ及びフルオロから選択される１〜３のハロ基並びに０〜１のＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はハロＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよく、ここで、該ハロ原子は、フッ素又は塩素であり、該Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−６アルキルのそれぞれが、１〜３のフルオロ又はクロロ基、並びにＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される０〜１の基で置換されていてもよく、
該フェニル及びＣ（Ｏ）フェニルのフェニル部分は、１〜３の塩素又はフッ素原子、並びに１〜２のＣ１−３アルキル又はＯＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい
）に関する。本発明のこのサブセット内では、他のすべての変数は最初に定義した通りである。
より詳細には、興味深い本発明の一態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される基を表し、該基は、フルオロ及びクロロから選択される１〜２のハロ原子、並びに
（１）ＣＮ又はＯＨ；
（２）ＣＨ３、ＯＣＨ３、又はシクロプロピル（これらは、フルオロ及びクロロから選択される１〜３のハロ原子並びに
ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル（ここで、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
ｉｉ）トリアゾール、ピラゾール、チアジアゾール、イミダゾール、及びオキサゾールから選択される５〜６員のヘテロアリール部分（該部分は、フッ素及び塩素から選択される１〜２のハロ原子並びにＣＨ３基で置換されていてもよい）；
ｉｉｉ）ＯＣＨ３又はＯＣＦ３；
ｉｖ）ＣＮ；
ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２（該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
ｖｉ）ＯＨ；
ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
ｖｉｉｉ）１〜２のＣＨ３基又はフッ素及び塩素から選択されるハロ原子で置換されていてもよいフェニル；
ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（ここで、Ｒｄは、Ｈ及びメチルから選択され、Ｒｅは、Ｈ、メチル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、並びにチアゾール、イミダゾール、及びトリアゾールから選択される５〜６員のヘテロアリール基から選択される）；
ｘ）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；
ｘｉ）１〜２のハロ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール；
からなる群から選択される１の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル、及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（ここで、該ｘ、Ｒｄ、及びＲｅは、上記で定義した通りであり、該Ｃ１−３アルキル部分は、Ｃｌ及びＦから選択される１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
（４）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２（ここで、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
（５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、上記で定義した通りである）；
（６）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）ＣＨ３アルキル；
（７）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；並びに
（８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜１０員の複素環部分（それぞれが、１〜３のフッ素原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＯＣ１−６アルキル、及びＯ−フェニルからなる群から選択され、該フェニル部分は、クロロ及びフルオロから選択される１〜３のハロ基並びに０〜１のＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はハロＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよく、ここで、該ハロ原子は、フッ素又は塩素であり、該Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、及びＯＣ１−６アルキルのそれぞれが、１〜３のフルオロ又はクロロ基、並びにＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、及びＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される０〜１の基で置換されていてもよく、
該フェニル及びＣ（Ｏ）フェニルのフェニル部分は、１〜３の塩素又はフッ素原子、並びに１〜２のＣＨ３又はＯＣＨ３基で置換されていてもよい
）に関する。本発明のこのサブセット内では、他のすべての変数は最初に定義した通りである。
本発明の範囲内の種の例については、本明細書に含まれる実施例において説明する。
用途
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９受容体の強力なアゴニストである。本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９として知られる受容体のモジュレーターであり、したがって、ＧＰＲ１１９リガンド及びアゴニストによってモジュレートされる疾患の治療に有用である。多くのこれらの疾患を以下に要約する。
以下の疾患及び症状の治療及び予防は、本発明に含まれ、また、本発明の化合物は、以下の疾患又は症状：
（１）インスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）、
（２）高血糖、
（３）メタボリック症候群、
（４）肥満、
（５）虚血症と心筋梗塞、
（６）アルツハイマー病、統合失調症、及び認知障害などの神経障害、
（５）高コレステロール血症、
（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリドが豊富なリポタンパク質の高値）、
（７）混合性又は糖尿病性脂質異常症、
（８）低ＨＤＬコレステロール、
（９）高ＬＤＬコレステロール、
（１０）高アポＢリポタンパク質血症、及び
（１１）アテローム性動脈硬化症
の１種以上を治療する医薬品の製造において使用することができる。
より詳しくは、以下に示すの疾患及び症状は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて治療することができる。よって、この化合物は、以下の疾患又は症状：
（１）２型糖尿病、特に高血糖、
（２）メタボリック症候群、
（３）肥満、及び
（４）高コレステロール血症又は脂質異常症
の１種以上を治療又は予防する医薬品の製造に用いることができる。
これらの化合物は、ＧＰＲ１１９受容体のアゴニストであるため、糖尿病患者及び、耐糖能異常及び／又は前糖尿病的な状態である非糖尿病性患者において、グルコース、脂質、及びインスリン抵抗性を低下させるのに有用であろう。この化合物は、糖尿病患者又は前糖尿病性患者において生じることの多い血中グルコース濃度の変動をモジュレートすることにより、これらの患者において生じることの多い高インスリン血症の改善に有用である。この化合物は、インスリン抵抗性の治療又は低減に有用である。この化合物は、妊娠性糖尿病の治療又は予防に有用である。
本明細書中で説明したような化合物、組成物、及び医薬品は、メタボリック症候群に関連する有害な後遺症の危険性の低下、アテローム性動脈硬化症を発病する危険性の低下、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延、及び／又はアテローム性動脈硬化症の後遺症の危険性の低下のために有用である。アテローム性動脈硬化症の後遺症としては、狭心症、跛行、心臓発作、脳卒中などが挙げられる。
これらの化合物は、高血糖を抑制するため、血管再狭窄及び糖尿病性網膜症の遅延又は予防に有用である。
本発明の化合物は、β細胞機能の改善又は回復において有用であり、１型糖尿病の治療や、２型糖尿病患者がインスリン治療を必要とするのを遅延又は予防するために有用である。
これらの化合物は、肥満患者において食欲及び体重を減らすために有用であり得、したがって、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、及び脂質異常症などの肥満に関連する併発症の危険性を減らすために有用であり得る。
この化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける活性ＧＬＰ−１濃度を上げるため、アルツハイマー病、多発性硬化症、及び統合失調症などの神経障害の治療において有用である。
一般的に、この化合物は以下の疾病及び状態：（１）２型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病又はＴ２ＤＭとしても知られている）；（２）高血糖、（３）低耐糖能、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ濃度、（１２）高ＬＤＬ濃度、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）腹部肥満、（１６）網膜症、（１７）メタボリック症候群、（１８）高血圧、（１９）アルツハイマー病、（２０）統合失調症、（２１）多発性硬化症、及び（２２）インスリン抵抗性の治療において有用である。
本発明の一態様は、混合型脂質異常症もしくは糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症を治療又は抑制するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。この化合物は、単独で用いてもよく、あるいは、有利には、コレステロール生合成阻害剤、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、又はＺＤ−４５２２）と共に投与してもよい。この化合物は、有利には、他の脂質低下剤、例えば、コレステロール吸収阻害剤（例えばスタノールエステル、チケシドのようなステロールグリコシド、エゼチミブのようなアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミベ）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ）、ナイアシン、胆汁酸抑制剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、及び胆汁酸再取込阻害剤など、と組み合わせて用いてもよい。これらの併用治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ、及び低ＨＤＬからなる群から選択される症状の治療又は抑制に有用である。
本発明の別の態様は、肥満又はメタボリック症候群を治療又は抑制するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。この化合物は、単独で用いてもよく、あるいは、有利には、抗肥満薬、特に、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤、又はシブトラミンやフェンテルミンなどのモノアミン神経伝達物質取込阻害剤と共に投与してもよい。また、この化合物は、有利には、リモナバンなどのＣＢ−１インバースアゴニスト又はアンタゴニストと組み合わせて用いてもよい。
用法及び用量範囲
有効投与量の本発明の化合物を、哺乳類、特にヒトに提供するために、任意の好適な投与経路を用いてもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、経眼、肺、経鼻などを用いてもよい。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾル剤などが挙げられる。好ましくは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を経口投与する。
用いる活性成分の有効投与量は、用いる特定の化合物、投与様式、治療対象の状態、及び治療対象の症状の重症度に応じて変わり得る。そのような投与量は、当業者であれば容易に確定することができる。
糖尿病及び／又は高血糖症あるいは高トリグリセリド血症あるいは式Ｉの化合物を必要とする他の疾患を治療又は抑制する場合、一般的に、本発明の化合物を、一日投与量として動物体重キログラム当たり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムを、好ましくは、一日一回の投与量にて、又は一日に２〜６回に分割した投与量にて、あるいは持続放出する形態において投与する場合に満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳類に対しては、一日投与量の合計は、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、１日投与量の合計は、一般的に約１ミリグラム〜約３５０ミリグラムである。特に強力な化合物については、成人用の投与量が０．１ｍｇほどの少量であってもよい。投与計画は、最適な治療反応を得るために、上記の範囲内で、あるいはこの範囲外で調節してもよい。
経口投与は、通常、錠剤又はカプセル剤を用いて実施される。錠剤及びカプセル剤での投与量の例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び３５０ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、及び１，０００ｍｇである。他の経口形態も、これと同一又は同様の投与量であってもよい。
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体を含み、さらに他の治療用成分を含有してもよい。「薬学的に許容される塩」という語は、無機塩基又は無機酸並びに有機塩基又は有機酸を含む薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製した塩を意味する。また、医薬組成物は、プロドラッグが投与される場合には、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含み得る。
この組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉、及び静脈など）、経眼（眼科）、肺（経鼻又は口腔吸入）、あるいは経鼻による投与に好適である。ただし、任意の特定の状況において最も好適な経路は、治療対象の状態の性質及び重症度並びに選択された特定の有効成分によって決まる。それらは、都合良くは、単位投与形態にて提供することができ、製薬業界で公知の任意の方法によって調製され得る。
実際の使用では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を活性成分として、従来の医薬配合技術により医薬担体と緊密に混合して用いることができる。この担体は、投与経路（例えば、経口又は非経口（静脈投与を含む））に対して望ましい調製方法に応じて、多様な形態をとり得る。経口投与形態用の組成物の調製では、通常の医薬媒体を用いてもよく、懸濁液、エリキシール剤、及び溶液などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など、あるいは、粉剤、硬カプセル剤及び軟カプセル剤、並びに錠剤などの経口固体製剤の場合には、例えば、デンプン、糖類、微結晶セルロール、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができるが、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
投与が容易であるため、錠剤とカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。そのため、通常、固体医薬担体が用いられる。所望する場合、錠剤を、標準的な水系又は非水系の技術によってコーティングしてもよい。そのような組成物及び調製物は、通常、少なくとも約０．１パーセントの活性化合物を含み、組成物の残りは担体である。これら組成物における活性化合物の割合は、当然のことながら変動し得るものであり、好都合には、投与剤形の約２重量％〜約６０重量％の間である。そのような治療上有用な組成物中における活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。
あるいは、活性化合物は、例えば液滴形態又は噴霧形態において、経鼻によって投与することができる。
また、錠剤、カプセル剤などは、通常、結合剤を含んでいる。好適な結合剤の例としては、トラガントガム、アカシア、ゼラチン、及び合成又は半合成のデンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）など）、賦形剤（例えば、リン酸二カルシウムなど）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモ澱粉、アルギン酸など）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムなど）、並びに、場合によっては、甘味剤（例えば、ショ糖、乳糖又はサッカリンなど）が挙げられる。用いられる投与剤形がカプセル剤の場合、上記の成分に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
他の様々な材料が、コーティングとして、あるいは投与単位の物理的形態を変えるために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされていてもよい。シロップ剤及びエリキシル剤は、通常、活性成分に加えて、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチルパラベン又はプロピルパラベン、色素、並びにチェリー芳香又はオレンジ芳香などの芳香剤を含んでいる。
また、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、非経口により投与してもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、水、塩水、又は他の生物適合性ビヒクル中において、界面活性剤及び緩衝剤などと好適に混合して調製できる。また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらのオイル中の混合物中において、分散液を調製することもできる。また、通常の保存条件及び使用条件の下では、これら製剤に保存剤を含有させて、微生物の成長を防止することができる。
注射による使用に好適な医薬剤形としては、無菌の水溶液及び分散液、ならびに無菌注射液及び分散液の即時調製用の無菌粉末が挙げられる。この製剤は、無菌状態で調製しなければならず、容易に注射可能な程度に流動性でなければならない。この製剤は、製造条件及び保存条件の下で十分に安定でなければならず、細菌及び菌類などの微生物の繁殖を防げなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、及び好適なオイルなどを含む溶媒又は分散媒体であり得る。
併用療法
式Ｉの化合物は、本明細書に記載の疾患及び症状の治療又は改善において有用であり得る他の薬物と組み合わせて用いてもよい。そのような他の薬剤は、その薬剤について一般的に使用される経路及び量において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と同時に又は順次に投与してもよい。２型糖尿病、インスリン耐性、肥満、メタボリック症候群、神経障害、及びこれらの疾患に伴う併存疾患の患者の治療では、通常、２種類以上の薬剤が投与される。本発明の化合物は、一般的に、これらの状態に対し１種類以上の他の薬剤が既に投与されている患者に対して投与してもよい。
式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬剤と同時に使用する場合、単位投与形態中にそのような他の薬物と式Ｉの化合物とを含む医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法には、式Ｉの化合物と１種類以上の他剤を様々に重複するスケジュールで投与する療法も含まれる。また、１種類以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物及びその他の活性成分は、各々が単独で用いられる場合よりも少ない投与量で用いてもよいことも意図される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１種類以上の他の有効成分を含むものも含まれる。
式Ｉの化合物と組み合わせて、別々に又は同じ医薬組成物中でのいずれかによって投与してもよい他の活性成分の例としては、
（ａ）グリタゾン及び非グリタゾンの両方（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８）を含むＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト；
（ｂ）ビグアナイド剤（例えば、メトホルミンとフェンホルミンなど）；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ＳＹＲ−３２２、及びビルダグリプチンなど）；
（ｅ）インスリン又はインスリン模倣薬；
（ｆ）スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、及び関連物質）；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボースなど）；
（ｈ）患者の脂質プロフィールを改善する薬剤（例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸抑制剤（コレスチルアミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、及びベザフィブレート）など）、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブなど）、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えば、アバシミブなど）、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブなど）、並びに（ｖｉｉｉ）フェノール性酸化防止剤（例えば、プロブコールなど）など）；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール、及びＪＴ−５０１など）；
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、国際特許公開公報第９７／２８１４９号で開示されるものなど）；
（ｋ）抗肥満化合物（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ５阻害剤、Ｍｃ４ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト及びβ３アドレナリン受容体作動薬など）；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｍ）炎症状態における使用を意図した薬剤（例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド、アズフィジン、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤など）；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−ｌ、
（ｑ）ＧＬＰ−１類似薬（例えば、エキセンジン（例えば、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ））、エキセナチド−ＬＡＲ、及びリラグルチドなど）；
（ｒ）ヒドロキシステロールデヒドロゲナーゼ−１（ＨＳＤ−１）阻害剤
が挙げられるが、これらに限定されない。
上記の組み合わせには、本発明の化合物と、１種の他の有効化合物との組み合わせだけでなく２種以上の他の有効化合物との組み合わせも含まれる。非限定的な例としては、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰＰ−４阻害薬、及び抗肥満化合物から選択される２種類以上の活性化合物との組み合わせが挙げられる。
興味深い本発明の別の態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
興味深い本発明の別の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において高血糖症、糖尿病、又はインスリン抵抗性を治療する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、高血糖症、糖尿病、又はインスリン抵抗性の治療に有効な量において投与することを含む方法に関する。
より詳しくは、興味深い本発明の別の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において２型糖尿病を治療する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、２型糖尿病の治療に有効な量において投与することを含む方法に関する。
興味深い本発明のさらに別の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者においてインスリン非依存性糖尿病を治療する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、インスリン非依存性糖尿病の治療に有効な量において投与することを含む方法に関する。
興味深い本発明のさらに別の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において肥満を治療する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、肥満の治療に有効な量において投与することを含む方法に関する。
興味深い本発明のさらに別の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者においてＸ症候群を治療する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、Ｘ症候群の治療に有効な量において投与することを含む方法に関する。
興味深い本発明のさらに別の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、このような脂質障害の治療に有効な量において投与することを含む方法に関する。
興味深い本発明のさらに別の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量において投与することを含む方法に関する。
興味深い本発明のさらに別の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧、及びインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される状態を治療する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、上記のような症状の治療に有効な量において投与することを含む方法に関する。
興味深い本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする哺乳動物患者において、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧、及びインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される状態の発症を遅延させる方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、前記状態の発症を遅延させるのに有効な量において投与することを含む方法に関する。
興味深い本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする哺乳動物患者において、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧、及びインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される症状を発病する危険性を低減する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、上記のような症状を発病する危険性を低減するのに有効な量において投与することを含む方法に関する。
興味深い本発明のさらに別の態様は、治療と必要とする哺乳動物患者において、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧、及びインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される症状を治療する方法であって、この患者に、上記のような症状を治療するのに有効な量において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、並びに
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアナイドかからなる群から選択されるインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（ｊ）以下からなる群から選択されるコレステロール低下剤
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）抑制剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤；
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；及び
（ｐ）アンジオテンシン又はレニン系に作用するものを含む降圧剤、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、又はレニン阻害物質など、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなど；
（上記の化合物は、上記のような症状の治療に有効な量において上記の患者に投与される）
からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法に関する。
興味深い本発明のさらに別の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において高コレステロール血症、アテローマ性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び脂質異常症からなる群から選択される状態を治療する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、上記のような症状を治療するのに有効な量において投与することを含む方法に関する。
より詳細には、興味深い本発明のさらに別の態様は、治療を必要とする哺乳動物患者において高コレステロール血症、アテローマ性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び脂質異常症からなる群から選択される症状を治療する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物並びにスタチン形態のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、上記のような症状を治療するのに有効な量において投与することを含む方法に関する。この点で有用なスタチンとしては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、及びリバスタチンからなる群が挙げられる。
高コレステロール血症、アテローマ性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び脂質異常症からなる群から選択される症状の発病、並びにそのような症状の後遺症の危険性を低減する方法であって、上記のような治療を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の請求項１で定義したような化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを含む方法。
より詳細には、興味深い本発明の別の態様は、治療と必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又は発病の危険性を低減する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物並びにスタチン形態のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、上記のような状態の治療に有効な量において投与することを含む方法に関する。この点で有用なスタチンとしては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、及びリバスタチンからなる群が挙げられる。
より詳細には、興味深い本発明の別の態様は、治療と必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する、発症を遅延させる、又は発病の危険性を低減する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物並びにコレステロール吸収阻害剤を、アテローム性動脈硬化症の治療、発症の遅延、又は発病の危険性の低減に有効な量において投与することを含む方法に関する。
さらにより詳細には、興味深い本発明の別の態様は、治療と必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する、発症を遅延させる、又は発病の危険性を低減する方法であって、この患者に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物並びにコレステロール吸収阻害剤（ここで、このコレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである）を、アテローム性動脈硬化症の治療、その発症の遅延、又は発病の危険性の低減に有効な量において投与することを含む方法に関する。
興味深い本発明のさらに別の態様は、
（１）式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
（２）以下からなる群より選択される化合物：
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作用薬と（ｉｉ）ビグアニドからなる群より選択されるインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（ｊ）以下からなる群から選択されるコレステロール低下剤
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）抑制剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；及び
（ｐ）アンジオテンシン又はレニン系に作用するものを含む降圧剤、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、又はレニン阻害物質など、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなど；並びに
（３）薬学的に許容される担体
から構成される医薬組成物に関する。
興味深い本発明の別の態様は、本明細書に記載の疾患又は症状の治療に使用する医薬品の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
本発明の化合物は、本明細書に記載の合成スキームを使用して調製できる。
次に示す略語を合成スキームに用いる。
Ａｃはアセチル[ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−]であり、Ａｃ２Ｏは無水酢酸であり、ＡｃＡｃはアセチルアセトネートであり、Ａｒはアリールであり、ＡｒＸはハロゲン化アリールであり、９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンであり、Ｂｎはベンジルであり、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ＤＢＵはジアザビシクロウンデカンであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミニウムヒドリドであり、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥＤＡＣ（又はＥＤＣ）は１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドＨＣｌであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、Ｅｔはエチルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＨＣｌは塩酸であり、Ｈｅｔ−Ｘは複素環式ハロゲン化物であり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＬＧは脱離基であり、Ｍはモル濃度であり、ｍｍｏｌはミリモルであり、Ｍｅはメチルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭｓＣｌはメタンスルホニルクロリドであり、Ｎは規定濃度であり、ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムであり、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンであり、ＰＧは保護基であり、Ｐｄ（ｄｂａ）２はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムであり、ＰＧは不特定の保護基であり、Ｐｈはフェニルであり、ＰｈＭｅはトルエンであり、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンであり、ＰＭＢはパラ−メトキシベンジルであり、ＲＴは室温であり、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドであり、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｔｆはトリフラートであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴＭＥＤＡはテトラメチルエチレンジアミンであり、ＴＭＳはトリメチルシリルであり、ＴＰＡＰは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムである。一般的スキームにおいて、記号表示Ｒ１〜Ｒ５は、プレースホルダーとしての役目を果たす。下記に示すＨを含んだ環は、複素環を意味する。スキーム４において、Ｅはエステルを形成する基、例えば、プロピル、ブチルなどである。
一般スキーム
本発明の置換ビピペリジンは、いくつかの方法のいずれかにより調製できる。下記で詳細に説明する具体例では、以下の基本手法のいくつかを用いてもよい。
スキームで示された置換アリール及び置換ヘテロアリールカップリング中間体は、市販されているか、あるいは容易に入手し易いアリール、複素環、又は他の同種からいくつかの経路を介して調製してもよい。中間体は、予め形成されたヘテロアリール骨格を修飾するか又はデノボ環合成のいずれかにより入手可能である。
本発明の調製に必要な多くのピペリジン中間体は、市販されているか、又は公知の手順により入手可能である。最も有用な合成手段の１つは、好適なピリジンの還元を利用している。水素並びに５〜１０％パラジウム炭素又は同様の水素化触媒の酢酸中での低圧還元により、適切なピペリジンが得られる（スキーム１）。
Figure 2010513272
種々のアリール（ヘテロアリール）／アミンカップリング法が、これらの中間体の生成に非常に適している。基本的方法であるＳｎＡｒ置換反応をスキーム２に示す。
Figure 2010513272
１つの有用な合成法としては、いくつかの文献レビューで説明されスキーム３で概説しているようなＢｕｃｈｗａｌｄカップリング法が挙げられる。スキーム３に、必要なパートナーをカップリングさせるための便利な方法を示す。
Figure 2010513272
Ａｒｌ又はＨｅｔ断片のいずれかの複素環残基は、デノボ環合成により得ることができる。チアゾール及びピペリジンの場合のデノボ環合成の例をスキーム４に示す。いくつかの方法が使用可能である。


















Figure 2010513272
Ｎ−アリール又はＮ−ヘテロアリール残基がＸ基（ここで、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆ）で置換される場合、その残基をパラジウム有機金属媒介カップリング反応を用いて、さらに官能基化することが可能である。非常に広い応用性のある方法は、スキーム５に概説したパラジウム媒介カップリング反応である。
Figure 2010513272
上記のＮ−官能基化された誘導体から保護基を除去することにより、さらに官能基化することが可能な化合物が生成する。スキーム６に調製方法を示す。
Figure 2010513272
一般手順１（芳香族求核置換反応）
実施例１．１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ＤＭＦ（５ｍＬ）中における市販の原料（Ａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社又はＡＢＣｈｅｍ Ｉｎｃ．社）から得たｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ；０．３７３ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４（メチルスルホニル）ベンゼン（６５ｍｇ；０．３７３）の溶液を、炭酸セシウム（１８２ｍｇ；０．５５９ｍｍｏｌ）で処理して、６０℃で１８時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。そして、有機層を水で２回洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機層をＮａ２ＳＯ３で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで溶離して、表題の化合物を単離した。
５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．１３（ｂｓ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ計算値：４２２．５９、実測値：４２３．１３（Ｍ＋Ｈ）。
一般手順２（Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング）
実施例１．２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
臭化アリール（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（ＨＣｌ塩、４４．３．ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．３６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに対し、減圧してアルゴンで置換する作業を交互に３回行った。シリンジによりＤＭＦ（０．２４ｍＬ）を加え、この混合物をさらに３回脱ガス処理した。反応混合物をアルゴン雰囲気下にて９０℃で終夜攪拌し、冷却後、酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、この混合物を水で洗浄し（０．５ｍＬで２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。分取ＴＬＣ（３０／７０の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４７６．２、実測値：３７７．１（Ｍ−９９）、３２１．１（Ｍ−５５）、４９９．１（Ｍ＋２３）。
一般手順３
実施例１．２３（表１）：ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４，４’ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
工程１：４−ブロモベンジルメチルスルホン
Figure 2010513272
ｐ−ブロモベンジルブロミド（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、エタノール中でＭｅＳＯ２Ｎａ（３０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と共に１時間還流した。この反応物を冷却し、濃縮して、フラッシュカラム（５０％アセトン／ヘキサン）で精製して所望の生成物を得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
臭化アリール（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（ＨＣｌ塩、７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．２４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル ホスホラニル）パラジウム（３．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに対し、減圧してアルゴンで置換する作業を交互に３回行った。シリンジによってジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、この混合物をさらに３回脱ガス処理した。反応混合物をアルゴン雰囲気下にて８０℃で３時間攪拌し、冷却後、酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、この混合物を水で洗浄し（０．５ｍＬで２回）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：４３６．２、実測値：４３７．２（Ｍ＋１）。
一般手順４
実施例１．２４（表１）：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（４−ヨードフェニル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
メチレンクロライド（４０ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル １’−フェニル−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３０１において説明したのと同様にして合成した）（０．６８８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（コリジン）ヨード（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート（２．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、その溶媒を減圧下で除去して、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル）で精製した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル １’−（４−ヨードフェニル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６ｍｇ、０．０７５６ｍｍｏｌ）を、１ドラムのバイアル中で混合し、続いてＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。反応容器を脱ガスしてアルゴンで再充填する作業を３回行った後、１００℃で２０時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、ＰＴＬＣで精製して表題の化合物を得た。
５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．１７（ｂｓ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．７５（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２．３Ｈｚ）、２．６９（ｂｓ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）。
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
一般手順２．１：（芳香族求核置換反応）
実施例２．１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（２．１５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（８０ｍｌ）中でスラリー化し、２，６−ジクロロピラジン（１．２５ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２時間攪拌した。そして、この反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの酢酸で希釈して、８０ｍＬの水（１回）及び８０ｍＬのブライン（１回）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、Ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（２５％アセトン：ヘキサン）で精製し、表題の化合物を得た。表２に示した実施例は、容易に入手可能な出発原料及びｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートから、上記で説明した操作手順２．１により調製した。
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
一般手順３．１：
ｔｅｒｔ−ブチル １’−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
Figure 2010513272
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（３２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰＢｒ３（０．１８８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を混合し、１５０℃で３時間加熱した。この反応物を冷却し、氷水で停止させ、ＤＣＭで抽出して（２０ｍＬで２回）、表題の化合物を得た。有機層を濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（２０％アセトン：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（２８．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍｌ）中で攪拌し、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水２ｍＬ（１回）及びブライン２ｍＬ（１回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、Ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（３０％アセトン：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１５．６０（Ｍ＋Ｈ）。
表３に示した実施例は、上記で説明した手順３．１により調製できる。
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
一般手順４．１：
ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順２．１と同様
Figure 2010513272
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ及びＮＭＰ（５ｍＬ、１：１）に溶解させた。触媒である鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（１８．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、０．１９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応をさらに１５分間攪拌し、氷冷した塩化アンモニア溶液（１０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬで１回）、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、Ｒｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この粗物質を分取ＴＬＣ（３０％アセトン：ヘキサン）により精製して、表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３６１．６３（Ｍ＋Ｈ）。
表４に示した実施例は、下に記載の手順４．１により調製できる。
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
一般手順５．１：
ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−シアノピラジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順２．１と同様
Figure 2010513272
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−シアノピラジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．１５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、シアン化カリウム（９３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン１３ｍＬと共に密閉ボトルに入れた。この混合物をＮ２で脱ガス処理し、密閉にして、１６０℃で終夜加熱した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、セライトを通して濾過し、Ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。粗物質を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（３０％アセトン：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９４．１１（Ｍ＋２３）。
表５に示した実施例は、手順５．１により調製できる。
Figure 2010513272
Figure 2010513272
一般手順６．１：
ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：（手順２．１と同様）
Figure 2010513272
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）中に加え、１４０℃で１．５時間加熱した。この反応粗生成物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して、水（５ｍＬ、１回）及びブライン（５ｍＬ、１回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、Ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この粗混合物を分取ＴＬＣ（５０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４１４．１３（Ｍ＋Ｈ）。
表６に示した実施例は、下に記載の手順６．１により調製できる。
Figure 2010513272
一般手順７．１：
ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順２．１と同様
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、密閉ビンにおいて、ＭｅＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）中におけるメチルアミンに加え、５０℃で２日間加熱した。この反応粗生成物を室温まで冷却し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この粗混合物を分取ＴＬＣ（１０％メタノール：ジクロロメタン）で精製して、表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３７６．１８（Ｍ＋Ｈ）。
表７に示した実施例は、下に記載の手順７．１により調製できる。
Figure 2010513272
一般手順８．１：
ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順２．１と同様
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びフェニルメタノール（０．０３１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍＬ）に加え、次いでその混合物に水素化ナトリウム（７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０℃で３０分間加熱した。反応粗生成物を室温まで冷却し、氷冷した塩化アンモニア溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。この有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ、１回）、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この粗混合物を分取ＴＬＣ（３０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４５３．６２（Ｍ＋Ｈ）。
表８に示した実施例は、下に記載の手順８．１により調製できる。
Figure 2010513272
一般手順９．１：
ｔｅｒｔ−ブチル １’−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順２．１と同様
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル １’−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に加え、次いでこの混合物にカリウムメトキシド（８．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間攪拌し、塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。この有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ、１回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この粗混合物を分取ＴＬＣ（３０％アセトン：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９５．１４（Ｍ＋Ｈ）。
一般手順１０．１：
ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順２．１と同様
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．６ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムメタンチオラート（１８．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間攪拌した。この反応粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ、１回）及びブライン（１０ｍＬ、１回）、で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この粗混合物を分取ＴＬＣ（３０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９３．６４（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に溶解させ、ｍＣＰＢＡ（１２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、最高７７％）を加えた。この反応物を室温で１時間攪拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ、１Ｎ、１回）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ、１回）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮した。この粗混合物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（３０％アセトン：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ：４４７．５８（Ｍ＋２３）。
表１０に示した実施例は、下に記載の手順１０．１により調製できる。
Figure 2010513272
一般手順１１．１：（芳香族求核置換反応）
実施例１１．１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピラジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．７５ｍｌ）中でスラリー化し、２，６−ジクロロピラジン（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で終夜攪拌した。このスラリーを１５％の飽和重炭酸ナトリウム：水（４０ｍｌ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（２５ｍｌで３回）。
合わせた有機画分を４：１の水：飽和重炭酸ナトリウム（２回）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で揮発物を除去した。この粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（２０％アセトン：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３８０．２、実測値：４０３．０（Ｍ＋Ｎａ）。
一般手順１１．２（塩素化）
実施例１１．２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（５−クロロピラジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル １’−ピラジン−２−イル−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例８において説明したようにして調製）及びＮ−クロロスクシンイミド（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．９ｍｌ）に溶解させ、この溶液を５０℃で終夜攪拌した。このスラリーを１５％ブライン：水（４０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した（２５ｍｌで３回）。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で揮発物を除去した。この粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（１０％アセトン：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：３８０．２、実測値：４０３．０（Ｍ＋Ｎａ）。
一般手順１１．３（臭素化）
実施例１１．１５：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（５−ブロモピラジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル １’−ピラジン−２−イル−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例８において説明したのと同様にして調製）及びＮ−ブロモスクシンイミド（８．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍｌ）に溶解させ、この溶液を５０℃で終夜攪拌した。このスラリーを１５％ブライン：水（４０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した（２５ｍｌで３回）。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で揮発物を除去した。この粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（２０％アセトン：ヘキサン）で精製して、表題の化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：４２４．１、実測値：４４７．０（Ｍ＋Ｎａ）。
表１１に示した実施例は、容易に入手可能な出発原料及びｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートから一般手順１１．１を用いて調製した。
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
一般手順１１．６（脱塩素化）
実施例１１．１６：ｔｅｒｔ−ブチル １’−ピリミジン−４−イル−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１３において説明したのと同様にして調製）及び酢酸ナトリウム（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．３ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１４ｍｇ）を加え、この溶液を水素雰囲気下で終夜攪拌した。この溶液を４：１の水：飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍｌで３回）。合わせた有機画分を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧にて揮発物を除去した。この粗生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（３５％アセトン：ヘキサン）で精製し、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３４６．２、実測値：３４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
一般手順１２．１（芳香族求核置換反応）
実施例１２．１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（シアノ）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
ＤＭＦ（３ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１８１ｍｇ；０．６７４ｍｍｏｌ）の溶液を、４−フルオロベンゾニトリル（９８ｍｇ；０．８０９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２６４ｍｇ；０．８０９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を７０℃で１８時間攪拌した。そして、酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）とｐＨ７のリン酸塩緩衝液（１０ｍＬ）との間で分配させた。この有機層をｐＨ７のリン酸塩緩衝液でさらに２回洗浄し（１０ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、固化するまでエバポレートした。粗生成物をシリカゲルによりクロマトグラフィー分離した（ＰＴＬＣ； ２：１ ヘキサン／ＭＴＢＥ）。主要な溶出帯を回収し、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３６９．２、実測値：３７０．１（Ｍ＋Ｈ）、２７０．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
一般手順１２．２（銅媒介Ｎ−アリール化）
実施例１２．２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルチオ）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
ジクロロメタン（６ｍＬ）中における４−メチルチオフェニルボロン酸（２４０ｍｇ；１．４３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、活性化されたパウダー状４Åモレキュラーシーブ（１．５ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８７ｍｇ；０．４７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１２８ｍｇ；０．４７７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３４μＬ；０．９５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を酸素でパージし、この混合物を酸素雰囲気下にて周囲温度で１８時間攪拌した。その時点で、その茶色の混合物をセライトを通して濾過した。この溶出液をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルは分画しないで完全に溶出させた（１：１ ｈｅｘ／ＭＴＢＥ）。溶出液をエバポレートして黄色のオイルを得て、それをクロマトグラフィー分離した（ＰＴＬＣ；２：１ ｈｅｘ／ＭＴＢＥ）。主要な溶出帯を回収し、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３９０．２、実測値：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）、２９１．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
一般手順１２．３（パラジウム媒介Ｎ−アリール化）
実施例１２．３：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
１００ｍＬの反応フラスコにｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１．１４ｇ；４．２５ｍｍｏｌ）、メチル−４−ブロモベンゾアート（９１３ｍｇ；４．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１５ｇ；１２．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８ｍｇ；０．２１２ｍｍｏｌ）、及び２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６２ｍｇ；０．４２５ｍｍｏｌ）を充填した。ＮＭＰ（窒素によるバブリングによって１０分間脱ガス処理したもの；１０ｍＬ）を加え、この混合物を９０℃で１８時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。その濾液を水で洗浄した（２５ｍＬで４回）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートして固体状物を得た。この固体を、還流（ＭＴＢＥ）で熟成させた。冷却後、濾過により白色固体を回収した。
濾液をエバポレートし、それをクロマトグラフィー分離した（水平；０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ；直線勾配）。所望の化合物を含む画分を回収し、先の固体と合わせて、表題の化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：４０２．３、実測値：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）、３０３．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
一般手順１２．４（エステル加水分解）
実施例１２．４：４−［１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４’−ビピペリジン−１−イル］安息香酸の調製
Figure 2010513272
密封可能な管体中において、エタノール（５ｍｌ）に化合物１２．３（３０５ｍｇ； ０．７５８ｍｍｏｌ）を懸濁させた。水酸化カリウム（２２５ｍｇ；３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。管体を密封し、１０５℃の浴で１時間加熱した。固体塊を水で洗浄し、１ＮのＨＣｌでｐＨを４．０に調整した。濾過により表題の化合物を回収した。
ＬＲＭＳ計算値：３８８．２、実測値：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、２８９．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
一般手順１２．５（アミド形成）
実施例１２．５：ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に化合物１２．４（５６ｍｇ；０．１４４ｍｍｏｌ）を懸濁させた。２−アミノ−１，２，４−チアジアゾ−ル（２９ｍｇ；０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、さらに、ＤＭＡＰ（３５ｍｇ；０．２８８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５５ｍｇ；０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。この反応物をｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１回洗浄し、続いて水でさらに２回洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、黄色固体になるまでエバポレートした。この固体を、ＭＴＢＥを還流させながら熟成した。この混合物を冷却し、上澄みを除去した。残ったオフホワイトの固体を冷ＭＴＢＥで洗浄し、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４７１．２、実測値：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）、３７２．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
表１２に示した実施例は、当業者であれば、容易に入手可能な出発物質及びｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートから、上で説明した１つ以上の手順（１２．１５）により調製できる（＊＝追加情報として表１以降を参照のこと）。すべてのＢＯＣ含有化合物のＬＲＭＳからは、Ｍ＋１イオン及びＭ−１００＋１（Ｍ−ＢＯＣ＋１）イオンを得た。
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
＊＝追加情報
実施例１２．２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中における化合物１２．１（２６ｍｇ；０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯ２Ｈ（２８０μＬ；２Ｍ；０．５６ｍｍｏｌ）の水溶液で処理した。この混合物を１８時間還流した。この反応物を、ジクロロメタンと水の間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、エバポレートして、白色固体として表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３８７．３、実測値：３８８．２（Ｍ＋Ｈ）、２８８．３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
実施例１２．４：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
ジクロロメタン（２ｍＬ）中における化合物１２．３（７６ｍｇ；０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（４５ｍｇ；７５ｗｔ％；０．１９５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。
この反応物をｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分配させた。この有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液でさらに３回洗浄した（１０ｍＬで３回）。そして、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、固体になるまでエバポレートした。この固体をヘキサンを還流させながら熟成させた。この混合物を冷却し、濾過して、白色固体として表題の化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：４０６．２、実測値：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）、３０７．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
実施例１２．２０：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−ｌカルボキシレートの調製
Figure 2010513272
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５３ｍｇ；０．３８８ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール溶液（５ｍＬ；７Ｍ）に溶解させた。この溶液を、白色固体になるまでエバポレートした。ＤＭＦ（２ｍＬ）中における｛４−［１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４’−ビピペリジン−１−イル］フェニル｝酢酸（５２ｍｇ；０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて、ＥＤＣ（７５ｍｇ；０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間攪拌した。この反応物をｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を水でさらに二回洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、固化するまでエバポレートした。この固体をクロマトグラフィー分離して（ＰＴＬＣ；４０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４０１．３、実測値：４０２．３（Ｍ＋Ｈ）、３０２．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
実施例１２．２２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル １’−（４−ホルミルフェニル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ；０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ４（８ｍｇ；０．２１３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で１時間攪拌した。この反応物を、ｉＰｒＯＡｃと水の間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、エバポレートして表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３７４．３、実測値：３７５．３（Ｍ＋Ｈ）、２７５．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
実施例１２．２４：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（アミノカルボノチオイル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ジオキサン（８ｍｌ）中における化合物１２．２（２２７ｍｇ；０．５８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ローソン試薬（３５５ｍｇ；０．８７９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で５６時間攪拌した。そして、濾過し、黄色固体になるまでエバポレートした。固体をシリカゲルに吸着させて、分画しないで完全に溶出させた（４０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。この溶出液を、黄色固体になるまでエバポレートした。この固体をクロマトグラフィー分離した（水平；０％〜７％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；直線勾配）。
黄色の画分を収集し、エバポレートして、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４０３．２、実測値：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）、３０４．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ＤＭＦ（３ｍｌ）中における上記の実施例１２．２４の工程１の生成物（１５１ｍｇ；０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｃ２Ｏ（１ｍｌ）及びクロロアセトアルデヒド（５８７ｍｇ；５０％水溶液；３．７４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を８０℃で１時間攪拌した。この反応物をｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の間で分配させた。この有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液でさらに３回洗浄した（１０ｍＬで３回）そして、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、茶色の半固体になるまでエバポレートした。この固体を熟成させた（ＭＴＢＥを還流させながら）。ほとんど均一な溶液を−１０℃で１時間静置すると、黄褐色の固体が沈降した。上澄みを取り除き、この固体をＭＴＢＥで洗浄した。すべての揮発物を除去し、淡褐色の固体をクロマトグラフィー分離して（ＰＴＬＣ；４０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ）、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４２７．２、実測値：４２８．１（Ｍ＋Ｈ）、３２８．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
実施例１２．２５：ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［２−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）エチル］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（３−アミノ−３−オキソプロピル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
この化合物は、上記の実施例１２．２０の方法を用いて調製した。
ＬＲＭＳ：計算値４１５．３、実測値４１６．２（Ｍ＋Ｈ）、３１６．３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（３−アミノ−３−チオキソプロピル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
この化合物は、実施例１２．２４の工程１の方法を用いて調製した。ＬＲＭＳ：計算値４３１．３、実測値４３２．３（Ｍ＋Ｈ）、３３２．３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［２−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）エチル］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
この化合物は、実施例１２．２４の工程２の方法を用いて調製した。
ＬＲＭＳ：計算値４５５．３、実測値４５６．２（Ｍ＋Ｈ）、３５６．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
実施例１２．２６：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（４−ヨードフェニル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
この化合物は、一般手順１２．２の方法を用いて調製した。
ＬＲＭＳ：計算値４７０．１、実測値４７１．２（Ｍ＋Ｈ）、３７１．３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ＴＨＦ（ｌｍＬ）中におけるＭｇＢｒ２（３７ｍｇ；０．２０２ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液をｎＢｕＬｉ（０．３３３ｍＬ；１．８２Ｍ；０．６０６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を−１０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中におけるオキサゾール（４２ｍｇ；０．６０６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その溶液を２５℃で２時間攪拌した。この溶液を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル １’−（４−ヨードフェニル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（２８５ｍｇ；０．６０６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４９５ｍｇ；０．６０６ｍｍｏｌ）の還流溶液に加えた。この混合物を１時間還流した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配させた。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、固化するまでエバポレートした。この固体をクロマトグラフィー分離して（ＰＴＬＣ；４０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ：計算値４１１．３、実測値４１２．２（Ｍ＋Ｈ）、３１２．３（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。
実施例１２．２７：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
この化合物は、出発物質としてエタノールアミンを用いて、一般手順１２．５の方法により調製した。
ＬＲＭＳ：計算値４３１．３、実測値４３２．２（Ｍ＋Ｈ）、３３２．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ジオキサン（５ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル １’−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（２３４ｍｇ；０．５４２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（６８ｍｇ；０．０８４ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＴｆ）２（１０ｍｇ；０．０２７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を５時間還流した。この反応物をクロマトグラフィー分離して（ＰＴＬＣ；４０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ：計算値４１３．３、実測値４１４．３（Ｍ＋Ｈ）、３１４．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
実施例１２．２９：ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［（１，３−チアゾ−ル−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（４−ニトロフェニル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
出発物質として４−フルオロ−ニトロベンゼンを用いて、一般手順１２．１により表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３８９．２、実測値：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）、２９０．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（４−アミノフェニル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物（１５ｍＬ；１：２容積比）中における上記の実施例１２．２９の工程１の生成物（６４０ｍｇ；１．６４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１５０ｍｇ）の存在下で１時間水素添加（３５ｐｓｉ）した。この混合物をセライトに通して濾過し、エバポレートして、灰色固体として表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３５９．３、実測値：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）、２６０．３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
工程３：チアゾール−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中における文献（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ １９４５，２８，ｐ．９２４）の方法を用いて得たエチルチアゾール−２−カルボキシレート（１．４６ｇ；９．２９ｍｍｏｌ）の溶液を密封可能な容器に入れ、ＫＯＨ（３．０７ｇ；４６．４ｍｍｏｌ）で処理した。この容器を密封し、１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、この溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、濃ＨＣｌによりｐＨを４．０に調整した。この濁った混合物をｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、茶色のオイルになるまでエバポレートした。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、濾過し、次いでエバポレートして、茶色の糊状固体として表題の化合物を得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［（１，３−チアゾ−ル−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ＤＭＦ（１ｍｌ）中における上記の実施例１２．２９の工程２の生成物（５０ｍｇ；０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｙＢＯＰ（１４５ｍｇ；０．２７８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。そして、ｉＰｒＯＡｃ（５０ｍＬ）とｐＨ７のリン酸塩緩衝液（１０ｍＬ）の間で分配させた。この有機層をｐＨ７の緩衝液でさらに２回洗浄した（１０ｍＬで２回）。湿った有機層をエバポレートし、ＣＨ２ｌ２と水の間で分配させた。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレートした。得られた残渣を、ＭＴＢＥを還流させながら熟成した。赤茶色の上澄みに表題の化合物が豊富に含まれていた。この溶液をオイル状になるまでエバポレートして、クロマトグラフィー分離（ＰＴＬＣ；２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）した。表題の化合物は赤褐色をした固体であった。この物質を再びクロマトグラフィー分離（ＰＴＬＣ；ＭＴＢＥ）した。ベースラインの溶出帯を回収し、薄い赤褐色のパウダー状の固体として表題の化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：４７０．２、実測値：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）、３７１．３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
実施例１２．３０：ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［（１，３−チアゾ−ル−４−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
この化合物は、実施例１２．２９の工程４の方法に従って調製した。
実施例１２．３１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛３−クロロ−４−［（１，３−チアゾ−ル−４−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
出発物質として２−クロロ−４−フルオロ−ニトロベンゼンを用いて、実施例１２．２９の工程１の方法により、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：４２３．２、実測値：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）、３２４．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（３−クロロ−４−アミノフェニル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
実施例１２．２９の工程２の方法により、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３９３．２、実測値：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）、２９４．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛３−クロロ−４−［（１，３−チアゾ−ル−４−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
チアゾール−４−カルボン酸を用いて、実施例１２．２９の工程４の方法により、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：５０４．２、実測値：５０５．１（Ｍ＋Ｈ）、４０５．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
ビス−Ｎ，Ｎ’−置換ビピペリジンの実施例形式
一般手順１３．１（ＢＯＣ基の除去）
Figure 2010513272
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（４．９５ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、室温で３時間攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、５ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄した。この混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．０２（ｍ、５Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１．２４（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ計算値：３２２．４７、実測値：３２３．１７（Ｍ＋Ｈ）。
一般手順１３．２（カルバメート）
実施例１３．１：イソブチル−１’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010513272
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（１５．００ｍｇ；０．０４７ｍｍｏｌ、）及びイソブチルクロロホルメート（６．１μＬ；０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（２００μＬ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。この反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層を水で２回洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧にて濃縮して残渣を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、及びアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出させた）で精製して、表題の化合物を単離した。
５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．７２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、１．４７（ｄｑ、２Ｈ、Ｊ＝９、９．５Ｈｚ）、１．４０−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｄｑ、２Ｈ、Ｊ＝１２．５、８．５Ｈｚ）、０．９２８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ計算値：４２２．５９、実測値：４２３．１６（Ｍ＋Ｈ）。
一般手順１３．３：（アシル化）
実施例１２．４：４−メチル−１−｛１’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−イル｝−１−オキソペンタン−２−オン
Figure 2010513272
４−メチル−２−オキソ吉草酸（８．０７ｍｇ；０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１．４ｍｇ；０．０７４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．３ｍｇ；０．０７４ｍｍｏｌ）、及び１−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン（２０．０．０ｍｇ；０．０６２ｍｍｏｌ）で続けて処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧にて濃縮して残渣を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、及びアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出させた）で精製して、表題の化合物を単離した。
５００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．５５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、３．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．７７（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．６８−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．１８６Ｈ）、０．９８０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ計算値：４３４．６０、実測値：４３５．１７（Ｍ＋Ｈ）。
表１３に示した実施例は、容易に入手可能な出発原料及びｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートから上記で説明した手順により調製した。
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
Figure 2010513272
一般手順１４．１：
１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１’−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジンの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順２．１と同様にして、ジクロロピラジンの代わりに下に示すジクロロフルオロピリミジンを使用
Figure 2010513272
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順４．１の工程２と同様
Figure 2010513272
一般手順１５．１：
１−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１’−ピリミジン−２−イル−４，４’−ビピペリジンの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：上記の手順１４．１と同様
Figure 2010513272
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順４．１の工程２と同様
Figure 2010513272
一般手順１６．１：
６−［１’−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボニトリルの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順２．１と同様にして、ジクロロピラジンの代わりに下に示すジクロロピリミジンを使用）。
Figure 2010513272
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−シアノピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順５．１の工程２と同様
Figure 2010513272
一般手順１７．１：
６−（１’−ピリミジン−２−イル−４，４’−ビピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリルの調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順２．１と同様
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−シアノピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート：手順５．１の工程２と同様
Figure 2010513272
一般手順１９．１：（芳香族求核置換反応）ｔｅｒｆ−ブチル−１’−（３−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル ４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート（５３７ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（３０７μＬ；２．２０ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中における３，５−ジクロロ−１，２，４−チアジアゾ−ル（３４１ｍｇ；２．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で滴下しながら加えた。滴下と同時に、軽い発熱を伴って、沈殿物が生成した。この混合物を、周囲温度に戻るまで攪拌した。そして、濾過し、その濾液をエバポレートして、表題の化合物を得た。
ＬＲＭＳ計算値：３８６．２、実測値：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）、２８７．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
一般手順１９．２（ジメチルアミノ化）
実施例１９．２：ｔｅｒｔ−ブチル １’−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2010513272
密封可能な容器にて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における化合物１９．１（７５５ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液を、初期容積が約１５ｍＬに増加するまで無水ジメチルアミンで含浸させた。この容器を密封し、その溶液を１００℃の浴で４時間加熱した。冷却後、この溶液を周囲温度で窒素によって３０分間脱ガス処理した。この反応物をｉＰｒＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配させた。この有機物を水でさらに３回洗浄し（２０ｍＬで３回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、固体になるまでエバポレートした。この固体を、ＭＴＢＥを還流させながら熟成させ、冷却して、周囲温度で７２時間静置した。上澄みを除去し、この固体をＭＴＢＥで洗浄して、表題の化合物を得た。ＬＲＭＳ計算値：３９５．２、実測値：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）、２９６．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを用いたＧＰＲ１１９シグナル伝達の測定
許容グアニンヌクレオチド結合性タンパク質α１５（Ｇα１５）並びにＧＰＲ１１９又はネズミＧＰＲ１１９のヒトＳＮＰ変形によって安定してトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を、ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシン、ピューロマイシン、及びＧ４１８を含むＤＭＥＭ培地中で継代した。ＧＰＲ１１９受容体活性に対する均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを用いて、製造元の使用説明書（ＣｉｓＢｉｏ社、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に従って、本発明の化合物でインキュベーションしたトランスフェクション細胞中のｃＡＭＰ蓄積を測定した。細胞を、化合物によって室温で６０分間インキュベートし、続いてＸＬ−６６５及び抗ｃＡＭＰクリプタートによってさらに６０分間インキュベートした。アッセイは、９６ハーフウェルプレートにて行い、このプレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて読み取った。本発明の化合物では、ｃＡＭＰのＨＴＲＦアッセイにおけるＧＰＲ１１９受容体の”活性”が、細胞内におけるｃＡＭＰ濃度の約５倍増加を示している。
静置単離マウス膵島におけるグルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）の評価
ランゲルハンス膵島細胞を、コラゲナーゼ消化及び不連続なフィコール濃度勾配による分離（Ｌａｃｙ及びＫｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙのオリジナルの方法（Ｌａｃｙ ＆ Ｋｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙ，１９６７ Ｄｉａｂｅｔｅｓ １６−３５−３９）の修正）により、１０〜１２週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの膵臓から単離した。この膵島細胞は、実験処置の前にＲＰＭＩ １６４０培地（１１ｍＭグルコース、１０％ＦＣＳ）において終夜培養した。ＧＤＩＳに関する本発明の化合物の急性効果は、グレブス−リンガー重炭酸塩（ＫＲＢ）培地中における膵島細胞の６０分間静置インキュベーションにより決定した。このＫＲＢ培地は、２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン及び２ｍＭ（Ｇ２）もしくは１６ｍＭ（Ｇ１６）のいずれかのグルコース（ｐＨ７．４）に加えて、１４３．５ｍＭのＮａ＋、５．８ｍＭのＫ＋、２．５ｍＭのＣａ２＋、１．２ｍＭのＭｇ２＋、１２４．１ｍＭのＣｌ−、１．２ｍＭのＰＯ４ ３−、１．２ｍＭのＳＯ４２＋、２５ｍＭのＣＯ３ ２−、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む。静置インキュベーションは、丸底の９６−ウェルプレート（２００μｌのＫＲＢ培地と共に１ウェル当たり１膵島）により実施した。６０分インキュベーションを開始する直前に、ＫＲＢ培地に本発明の化合物を添加した。インキュベーション緩衝液のアリコート中のインスリン濃度は、ＡＬＰＣＯ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社（ウィンダム、ＮＨ）からの超高感度のラットインスリンＥＩＡキットによって測定した。
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施形態として、任意の実施例の５０ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と調合して総量を５８０〜５９０ｍｇとして、それをＯ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
以上、本発明の特定の実施形態を参照しながら、本発明について説明及び例示したが、本発明から逸脱しない限りにおいて各種の変更、修正、及び置き換えを行うことが可能である。例えば、治療される患者の応答性に基づいて、代替の有効投与量が適切な場合もある。同様に、薬理反応は、選択された特定の活性化合物、製剤化、及び投与様式に応じて変わってもよい。そのようなすべての変形が、本発明中に含まれる。

Claims (35)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2010513272
     ［式中：
    Ｒ１は、６〜１０員のアリール基、又は１つ又は２つの環、少なくとも１の窒素原子、０〜２のさらなる窒素原子、及び０〜１の酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜１０員のヘテロアリール基を表し、該アリール基又はヘテロアリール基は、１〜３のハロ基及び、
    （１）ＣＮ又はＯＨ；
    （２）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル（該基は、１〜３のハロ基、及び
    ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ここで、ｘは０、１、又は２であり、該アルキル部分は、１〜３のハロ原子で置換されていてもよい）；
    ｉｉ）１〜３のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール部分；
    ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ；
    ｉｖ）ＣＮ；
    ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２（該アルキル部分は、１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
    ｖｉ）ＯＨ；
    ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（該アルキル部分は、１〜３のハロ原子で置換されていてもよい）；
    ｖｉｉｉ）１〜２のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいフェニル；
    ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（ここで、Ｒｄは、Ｈ及びＣ１−３アルキルから選択され、Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール基、及びフェニルから選択される）；
    ｘ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義された通りである）；
    ｘｉ）１〜２のハロ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール；
    からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよい）：
    （３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｃ１−６アルキル基は１〜３のハロ基で置換されていてもよく、ｘ、Ｒｄ、及びＲｅは上記で定義した通りである）；
    （４）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、又はＮ（Ｃ１−６アルキル）２（ここで、該アルキル部分は、１〜３のハロ基及び上記のｉ）〜ｘｉ）から選択される１の基で置換されていてもよい）；
    （５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、上記で定義した通りである）；
    （６）１〜３のハロ原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
    （７）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；
    （８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜１０員の複素環部分（それぞれは、１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）；
    からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−８アルキル、及びＯ−フェニルからなる群から選択され、該フェニル部分は、１〜３のハロ基及び０〜１のＣ１−３アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシ基で置換されていてもよく、該Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−８アルキルのそれぞれは、１〜３のハロ基及びＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ピリジル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される０〜１の基で置換されていてもよく、
    該フェニル、ピリジル、及びＣ（Ｏ）フェニルのフェニル部分は、１〜３のハロ原子及び１〜２のＣ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい］
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ１が、上記で説明されるように置換されていてもよい６〜１０員のアリール基を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、上記で説明されるように置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、上記で説明されるように置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表す、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びベンゾピラジニルからなる群から選択される５〜１０員のヘテロアリール基を表し、該ヘテロアリール基が上で説明されているように置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される基を表し、該基が上記で説明されているように置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、フェニル又はピリミジニルを表し、該基が上記で説明されているように置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、上記のように説明され、かつフルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１〜２のハロ原子、並びに
    （１）ＣＮ又はＯＨ；
    （２）Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル（該基は、フッ素及び塩素から選択される１〜３のハロ原子、並びに
    ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ここで、ｘは０又は２であり、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
    ｉｉ）フッ素及び塩素から選択される１〜３のハロ原子又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール部分；
    ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ；
    ｉｖ）ＣＮ；
    ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２（該アルキル部分は、１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
    ｖｉ）ＯＨ；
    ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル部分（該アルキル部分は、１〜３のハロ原子で置換されていてもよい）；
    ｖｉｉｉ）フッ素及び塩素から選択される１〜２のハロ原子あるいはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいフェニル；
    ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（ここで、Ｒｄは、Ｈ及びメチルから選択され、Ｒｅは、Ｈ、メチル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、並びにチアゾール、イミダゾール、及びトリアゾールから選択される５〜６員のヘテロアリール基から選択される）；
    ｘ）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；
    ｘｉ）１〜２のハロ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール；
    からなる群から選択される１の基で置換されていてもよい）；
    （３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル、及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（ここで、ｘ、Ｒｄ、及びＲｅは、上記で定義した通りであり、該Ｃ１−３アルキル部分は、Ｃｌ及びＦから選択される１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
    （４）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２（ここで、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
    （５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、上記で定義した通りである）；
    （６）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル；
    （７）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；並びに
    （８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜１０員の複素環部分（それぞれは、１〜３のフッ素原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
    からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、上記で説明されているようなフェニル又は５〜９員のヘテロアリール基であり、フッ素及び塩素から選択される１〜２のハロ原子、並びに
    （１）ＣＮ又はＯＨ；
    （２）ＣＨ３、ＯＣＨ３、又はシクロプロピル（これらは、フッ素及び塩素から選択される１〜３のハロ原子、並びに
    ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル（ここで、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
    ｉｉ）トリアゾール、ピラゾール、チアジアゾール、イミダゾール、及びオキサゾールから選択される５〜６員のヘテロアリール部分（該部分は、フッ素及び塩素から選択される１〜２のハロ原子又はＣＨ３基で置換されていてもよい）；
    ｉｉｉ）ＯＣＨ３又はＯＣＦ３；
    ｉｖ）ＣＮ；
    ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２（該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
    ｖｉ）ＯＨ；
    ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
    ｖｉｉｉ）１〜２のＣＨ３基又はフッ素及び塩素から選択されるハロ原子で置換されていてもよいフェニル；
    ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄは、Ｈ及びメチルから選択され、Ｒｅは、Ｈ、メチル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、並びにチアゾール、イミダゾール、及びトリアゾールから選択される５〜６員のヘテロアリール基から選択される）；
    ｘ）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；
    ｘｉ）１〜２のハロ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール；
    からなる群から選択される１の基で置換されていてもよい）；
    （３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル、及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（ここで、ｘ、Ｒｄ、及びＲｅは、上記で定義したとおりであり、該Ｃ１−３アルキル部分は、Ｃｌ及びＦから選択される１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
    （４）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２（ここで、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
    （５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、上記で定義した通りである）；
    （６）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）ＣＨ３アルキル；
    （７）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；並びに
    （８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜１０員の複素環部分（それぞれが、１〜３のフッ素原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）
    からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、及びＯ−フェニルからなる群から選択され、該フェニル部分が、クロロ及びフルオロから選択される１〜３のハロ基、並びに０〜１のＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はハロＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよく、ここで、該ハロ原子は、フッ素又は塩素であり、該Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−６アルキルのそれぞれは、１〜３のフルオロ又はクロロ基、並びにＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される０〜１の基で置換されていてもよく、
    該フェニル及びＣ（Ｏ）フェニルのフェニル部分は、１〜３の塩素又はフッ素原子、並びに１〜２のＣ１−３アルキル又はＯＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＯＣ１−６アルキル、及びＯ−フェニルからなる群から選択され、該フェニル部分は、クロロ及びフルオロから選択される１〜３のハロ基並びに０〜１のＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はハロＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよく、ここで、該ハロ原子は、フッ素又は塩素であり、該Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、及びＯＣ１−６アルキルのそれぞれが、１〜３のフルオロ又はクロロ基、並びにＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、及びＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される０〜１の基で置換されていてもよく、
    該フェニル及びＣ（Ｏ）フェニルのフェニル部分は、１〜３の塩素又はフッ素原子、並びに１〜２のＣＨ３又はＯＣＨ３基で置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される基を表し、該基は、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１〜２のハロ原子、並びに
    （１）ＣＮ又はＯＨ；
    （２）Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル（該基は、フルオロ及びクロロから選択される１〜３のハロ原子、並びに
    ｉ）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル（ここで、ｘは０、又は２であり、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
    ｉｉ）フッ素及び塩素から選択される１〜３のハロ原子あるいはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール部分；
    ｉｉｉ）Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ；
    ｉｖ）ＣＮ；
    ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、及びＮ（Ｃ１−３アルキル）２（該アルキル部分は、１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
    ｖｉ）ＯＨ；
    ｖｉｉ）１〜３のハロ原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル部分；
    ｖｉｉｉ）フッ素及び塩素から選択される１〜２のハロ原子あるいはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいフェニル；
    ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（ここで、Ｒｄは、Ｈ及びメチルから選択され、Ｒｅは、Ｈ、メチル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、並びにチアゾール、イミダゾール、及びトリアゾールから選択される５〜６員のヘテロアリール基から選択される）；
    ｘ）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；
    ｘｉ）１〜２のハロ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール、
    からなる群から選択される１の基で置換されていてもよい）；
    （３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル、及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（ここで、ｘ、Ｒｄ、及びＲｅは、上記で定義したとおりであり、該Ｃ１−３アルキル部分は、Ｃｌ及びＦから選択される１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
    （４）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２（ここで、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
    （５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、上記で定義した通りである）；
    （６）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル；
    （７）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；及び
    （８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜１０員の複素環部分（それぞれは、１〜３のフッ素原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）、
    からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよく、
    Ｒ２は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、及びＯ−フェニルからなる群から選択され、該フェニル部分は、クロロ及びフルオロから選択される１〜３のハロ基並びに０〜１のＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はハロＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよく、ここで、該ハロ原子は、フッ素又は塩素であり、該Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＯＣ１−６アルキルのそれぞれは、１〜３のフルオロ又はクロロ基、並びにＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される０〜１の基で置換されていてもよく、
    該フェニル及びＣ（Ｏ）フェニルの該フェニル部分は、１〜３の塩素又はフッ素原子、並びに１〜２のＣ１−３アルキル又はＯＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される基を表し、フルオロ及びクロロから選択される１〜２のハロ原子、並びに
    （１）ＣＮ又はＯＨ；
    （２）ＣＨ３、ＯＣＨ３、又はシクロプロピル（これらは、フルオロ及びクロロから選択される１〜３のハロ原子、並びに
    ｉ）ＳＯ２Ｃ１−３アルキル（ここで、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
    ｉｉ）トリアゾール、ピラゾール、チアジアゾール、イミダゾール、及びオキサゾールから選択される５〜６員のヘテロアリール部分（該部分は、フッ素及び塩素から選択される１〜２のハロ原子又はＣＨ３基で置換されていてもよい）；
    ｉｉｉ）ＯＣＨ３又はＯＣＦ３；
    ｉｖ）ＣＮ；
    ｖ）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２（該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
    ｖｉ）ＯＨ；
    ｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
    ｖｉｉｉ）１〜２のＣＨ３基又はフッ素及び塩素から選択されるハロ原子で置換されていてもよいフェニル；
    ｉｘ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（ここで、Ｒｄは、Ｈ及びメチルから選択され、Ｒｅは、Ｈ、メチル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、並びにチアゾール、イミダゾール、及びトリアゾールから選択される５〜６員のヘテロアリール基から選択される）；
    ｘ）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；
    ｘｉ）１〜２のハロ基又はＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール、
    からなる群から選択される１の基で置換されていてもよい）；
    （３）Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−３アルキル、及びＳＯ２ＮＲｄＲｅ（ここで、ｘ、Ｒｄ、及びＲｅは、上記で定義した通りであり、該Ｃ１−３アルキル部分は、Ｃｌ及びＦから選択される１〜３のハロ基で置換されていてもよい）；
    （４）ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２（ここで、該アルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい）；
    （５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又はＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、上記で定義した通りである）；
    （６）１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ（Ｏ）ＣＨ３；
    （７）ＣＯ２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは上記で定義した通りである）；及び
    （８）フェニル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５〜１０員の複素環部分（それぞれは、１〜３のフッ素原子及び１〜２のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）、
    からなる群から選択される１〜２の基で置換されていてもよく、
    Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＯＣ１−６アルキル、及びＯ−フェニルからなる群から選択され、該フェニル部分は、クロロ及びフルオロから選択される１〜３のハロ基、並びに０〜１のＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はハロＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよく、ここで、該ハロ原子は、フッ素又は塩素であり、該Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、及びＯＣ１−６アルキルのそれぞれが、１〜３のフルオロ又はクロロ基、並びにＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、及びＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される０〜１の基で置換されていてもよく、
    該フェニル及びＣ（Ｏ）フェニルのフェニル部分が、１〜３の塩素又はフッ素原子、並びに１〜２のＣＨ３又はＯＣＨ３基で置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物。
  14. ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−シアノピラジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−（６−クロロピラジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−（５−クロロピラジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−（５−ブロモピラジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−ピリミジン−４−イル−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（シアノ）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルチオ）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−［１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４’−ビピペリジン−１−イル］安息香酸；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［２−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）エチル］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［（１，３−チアゾ−ル−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛４−［（１，３−チアゾ−ル−４−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−｛３−クロロ−４−［（１，３−チアゾ−ル−４−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    イソブチル−１’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ４−メチル−１−｛１’−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４’−ビピペリジン−１−イル｝−１−オキソペンタン−２−オン；
    １−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１’−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン；
    １−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１’−ピリミジン−２−イル−４，４’−ビピペリジン；
    ６−［１’−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル；
    ６−（１’−ピリミジン−２−イル−４，４’−ビピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−（３−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル １’−［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４，４’−ビピペリジン−１−カルボキシレート；

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     からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. 請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
  16. 治療を必要とする哺乳動物患者において高血糖症、糖尿病、又はインスリン抵抗性を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物を、高血糖症、糖尿病、又はインスリン抵抗性の治療に有効な量を投与することを含む方法。
  17. 治療を必要とする哺乳動物患者において２型糖尿病を治療する方法であって、該患者に請求項１に記載の化合物を、２型糖尿病の治療に有効な量を投与することを含む方法。
  18. 治療を必要とする哺乳動物患者においてインスリン非依存性糖尿病を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物を、インスリン非依存性糖尿病の治療に有効な量を投与することを含む方法。
  19. 治療を必要とする哺乳動物患者において肥満症を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物を、肥満症の治療に有効な量を投与することを含む方法。
  20. 治療を必要とする哺乳動物患者においてＸ症候群を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物を、Ｘ症候群の治療に有効な量を投与することを含む方法。
  21. 治療を必要とする哺乳動物患者において脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物を、該脂質障害の治療に有効な量を投与することを含む方法。
  22. 治療を必要とする哺乳動物患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、該患者に請求項１に記載の化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量を投与することを含む方法。
  23. 治療と必要とする哺乳動物患者において（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧、並びにインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される症状を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物を、該症状の治療に有効な量を投与することを含む方法。
  24. 治療を必要とする哺乳動物患者において、（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧、並びにインスリン抵抗性が要因となっている他の症状及び疾患、からなる群から選択される症状の発症を遅延させる方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物を、該症状の発症を遅延させるのに有効な量を投与することを含む方法。
  25. 治療を必要とする哺乳動物患者において（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧、及びインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される症状を発症する危険性を低減する方法であって、この患者に、請求項１に記載の化合物を、該症状を発症する危険性を低減するのに有効な量を投与することを含む方法。
  26. 治療を必要とする哺乳動物患者において（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧、及びインスリン抵抗性が成因となっている他の症状及び疾患からなる群から選択される症状を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物と、
    （ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
    （ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤；
    （ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬；
    （ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進剤；
    （ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬；
    （ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
    （ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
    （ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
    （ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
    （ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）抑制剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、
    からなる群から選択されるコレステロール低下剤：
    （ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
    （ｌ）抗肥満化合物；
    （ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
    （ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤；
    （ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；及び
    （ｐ）アンジオテンシン又はレニン系に作用するものを含む降圧剤、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、又はレニン阻害物質など、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなど、
    からなる群から選択される化合物とを、前記状態の治療に有効な量を投与することを含む方法。
  27. 治療を必要とする哺乳動物患者において高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び脂質異常症からなる群から選択される症状を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを、該症状の治療に有効な量を投与することを含む方法。
  28. 治療を必要とする哺乳動物患者において高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症、及び脂質異常症からなる群から選択される症状を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物と、スタチン形態のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを、該症状の治療に有効な量を該患者に投与することを含む方法。
  29. 前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、及びリバスタチンからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症と脂質異常症、及びそのような症状の後遺症、からなる群から選択される症状を発症する危険性を軽減する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の請求項１に定義したような化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含む方法。
  31. 治療と必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又は発症の危険性を低減する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物と、スタチン形態のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを、該症状の治療に有効な量を投与することを含む方法。
  32. 前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、及びリバスタチンからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 治療と必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症を治療するか、発症を遅延するか、又は発症の危険性を低減する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物と、コレステロール吸収阻害剤とを、アテローム性動脈硬化症の治療、発症の遅延、又は発症の危険性の低減に有効な量を投与することを含む方法。
  34. 該コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、請求項３３に記載の方法。
  35. （１）請求項１に記載の化合物、
    （２）以下からなる群から選択される化合物、
    （ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
    （ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアナイドかからなる群から選択されるインスリン増感剤；
    （ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬；
    （ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進剤；
    （ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬；
    （ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
    （ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト作用薬；
    （ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
    （ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
    （ｊ）以下からなる群から選択されるコレステロール低下剤：
    （ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）抑制剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤；
    （ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
    （ｌ）抗肥満化合物；
    （ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
    （ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤；
    （ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；及び
    （ｐ）アンジオテンシン又はレニン系に作用するものを含む降圧剤、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、又はレニン阻害物質など、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなど；及び
    （３）薬学的に許容される担体と
    を含む医薬組成物。
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