MX2008012928A - Antagonistas de pi3-cinasa. - Google Patents
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Abstract
La presente invención provee antagonistas de PI3-cinasa novedosos y métodos de uso de los mismos.
Description
ANTAGONISTAS DE PI3-CINASA INTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE. UU. No. 60/744,269, presentada el 4 abril de 2006, y la solicitud de patente provisional de EE. UU. No. 60/744,270, presentada el 4 de abril de 2006, ambas incorporadas aquí como referencia en su totalidad para todo propósito.
Declaración sobre derechos de invenciones hechas bajo investigación y desarrollo con apoyo federal
La presente invención fue apoyada por una subvención de National Institutes of Health de EE. UU. (AI44009). El gobierno de EE. UU. tiene algunos derechos sobre la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las fosfoinositida-3-cinasas (PI3-Ks) catalizan la síntesis de los segundos mensajeros de fosfatidilinositol (Pl), PI(3)P, PI(3,4)P2, y PI(3,4,5)P3 (PIP3) (Fruman y otros, 1998). En el contexto celular apropiado, estos tres lipidos controlan diversos procesos fisiológicos que incluyen crecimiento,
supervivencia, diferenciación y quimiotaxis celular (Katso y otros, 2001 ). La familia de PI3-K comprende 15 cinasas con distintas especificidades de substrato, patrones de expresión y modos de regulación (Katso y otros, 2001 ). Las PI3-Ks de clase I (?1 10a, ?1 10ß, ?110d, y p110 ) son activadas por tirosina cinasas o receptores acoplados con proteína G para generar PIP3, que se acopla con efectores finales tales como la ruta Akt/PDK1 , las cinasas de la familia Tec, y las GTPasas de la familia Rho. Las PI3-Ks de clase II y III desempeñan una función en el tráfico intracelular mediante la síntesis de PI(3)P y PI(3,4)P2. Las PIKKs son cinasas de proteína que controlan el crecimiento celular (mTORCI ) o monitorean la integridad genómica (ATM, ATR, DNA-PK, y hSmg-1 ). La importancia de estas enzimas en diversas patofisiologías ha hecho de la familia PI3-K el foco de mucho interés como una nueva clase de objetivos de fármaco (Ward y otros, 2003). Este interés se ha fomentado por el reciente descubrimiento de que frecuentemente la p110a está mutada en tumores primarios (Samuels y otros, 2004), y la evidencia de que la fosfatasa de lípido PTEN, un inhibidor de la señalización de PI3-K, es un supresor de tumor comúnmente inactivado (Cantley y Neel, 1999). Se han hecho esfuerzos para desarrollar inhibidores de PI3-K de molécula pequeña para el tratamiento de la inflamación y la enfermedad autoinmune (?1 10d, p 10y y mTOR), trombosis (?1 10ß), infección viral (las PIKKs), y cáncer (p1 10a, mTOR, y otros). Recientemente fueron reportados los primeros inhibidores selectivos de estas enzimas (Camps y otros, 2005; Condliffe y otros, 2005;
Jackson y otros, 2005; Knight y otros, 2004; Lau y otros, 2005; Sadhu y otros, 2003). La presente invención cubre estas y otras necesidades suministrando una nueva clase de antagonistas de PI3-cinasa.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención provee algunos compuestos novedosos que se han encontrado eficaces como antagonistas de PI3-cinasas. En un aspecto, la presente invención provee un antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa (por ejemplo, un antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa), o un antagonista de PI3-cinasa que se indica en la fórmula (I) que se define más abajo. En otro aspecto, la presente invención provee métodos para reducir la actividad catalítica de una PI3-cinasa. El método incluye el paso de poner en contacto la PI3-cinasa con una cantidad reductora de actividad de un antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa (por ejemplo, un antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa), o un antagonista de PI3-cinasa de fórmula (I). En otro aspecto, la presente invención provee métodos de tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de PI3-cinasa en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de la unión
de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa (por ejemplo, un antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa), o un antagonista de PI3-cinasa de fórmula (I). En otro aspecto, la presente invención provee métodos para interrumpir la función de un leucocito o interrumpir la función de un osteoclasto. El método incluye poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad interruptora de función de un antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa (por ejemplo, un antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa), o un antagonista de PI3-cinasa de fórmula (I).
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Las figuras 1A-1 D ilustran estructuras de inhibidores de PI3-K selectivos de isoforma. La figura A ilustra la estructura de ATP en el sitio activo de ?1 10?, destacando diferentes regiones de la cavidad de unión de ATP. La figura 1 B ilustra una alineación de todas las estructuras reportadas de co-cristal del inhibidor de PI3-K. Met 804 adopta una conformación hacia arriba en todas las estructuras excepto en PIK-39. La figura 1 C ilustra estructuras o modelos de inhibidores de PI3-K selectivos de isoforma enlazados a p1 10y. La figura 1 D ¡lustra estructuras o modelos de inhibidores de PI3-K multidirigidos enlazados a p1 10 . Las figuras 2A y 2B ilustran el sondeo de selectividad y la
cavidad de afinidad de PI3-cinasa. La figura 2A ilustra la estructura de PIK-39 enlazada a p1 10y y sugiere un modelo para la unión de IC871 14. PIK-293 y PIK-294 son análogos de pirazolopirimidina de IC871 14. PIK-294 proyecta un m-fenol hacia la cavidad de afinidad, y este compuesto es más potente contra las PI3-K's de clase I. La figura 2B muestra: izquierda: la relación de valores de IC50 de los inhibidores de p1 106 entre mutante y tipo silvestre, e inhibidores de p1 10a /multidirigidos; centro: curvas de dosis-respuesta para la unión de dos inhibidores de ?1 10d para ?1 0d de tipo silvestre, M752I y M752V; derecha: modelos que sugieren el impacto de las mutaciones M752I y M752V en p 0 d sobre la unión de las diferentes clases de inhibidores. La figura 3 indica la secuencia de una cinasa p1 106 humana. La figura 4 indica la secuencia de una cinasa p1 10y humana. La figura 5 indica la secuencia de una cinasa p1 10a humana. La figura 6 indica la secuencia de una cinasa p1 10ß humana.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
I. Definiciones Las abreviaciones utilizadas en la presente tienen su significado convencional dentro del campo químico y biológico. Cuando se especifican grupos sustituyentes por medio de sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que se originarían de
escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-. El término "alquilo", solo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de otra manera, un radical hidrocarburo de cadena recta (es decir, no ramificada) o ramificada, o cíclico, o combinaciones de los mismos, que puede estar completamente saturado, mono- o poliinsaturado, y puede incluir radicales divalentes y multivalentes, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen, sin limitación, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de los mismos, por ejemplo n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, etcétera. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, sin limitación, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo,
2- (butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo,
3- butinilo, y los homólogos superiores e isómeros. El término "alquileno", solo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un alquilo, ejemplificado sin limitación por -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C=CCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, siendo preferidos en la presente invención los grupos que tienen 10 átomos de carbono o menos. Un "alquilo
inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene generalmente ocho átomos de carbono o menos. Un "alquinileno" es un subgrupo de alquileno en donde el alquileno incluye por lo menos un enlace triple entre átomos de carbono adyacentes. El término "heteroalquilo", solo o en combinación con otro término, a menos que se indique de otra manera, significa un radical hidrocarburo estable de cadena recta o ramificada o cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste del número indicado de átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N, P, Si y S, y en donde opcionalmente los átomos de nitrógeno, fósforo y azufre pueden estar oxidados, y opcionalmente el heteroátomo nitrógeno puede estar cuaternizado. Los heteroátomos O, N, P, S y Si pueden estar colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo, o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, sin limitación, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH2-CH3, y -CN. Pueden ser consecutivos hasta dos o tres heteroátomos, tal como por ejemplo -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. Similarmente, el término "heteroalquileno", solo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, ejemplificado sin limitación por -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera de los extremos de la cadena, o ambos
(por ejemplo alquilenoxo, alquilendioxo, alquilenamino, alquilendiamino, etcétera). Además, para los grupos de enlace de alquileno y heteroalquileno no está implicada ninguna orientación del grupo de enlace por la dirección en la que se escribe la fórmula del grupo de enlace. Por ejemplo, la fórmula -C(O)OR' representa tanto -C(O)OR' como R'OC(O)-. Como se describe arriba, los grupos heteroalquilo, como se usa aquí, incluyen los grupos que están unidos al resto de la molécula por medio de un heteroatomo, tales como -C(0)R\ -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR\ o -S02R'. Cuando se cita "heteroalquilo", seguido por referencias a grupos heteroalquilo específicos tales como -NR'R" o similares, se entenderá que los términos heteroalquilo y -NR'R" no son redundantes ni mutuamente exclusivos. Más bien, los grupos heteroalquilo específicos se citan para dar más claridad. Así, el término "heteroalquilo" no se debe interpretar como excluyente de grupos heteroalquilo específicos tales como -NR'R", etcétera. Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", solos o en combinación con otros términos, a menos que se indique de otra manera, representan versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicíonalmente, para heterocicloalquilo, un heteroatomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, etcétera. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, sin limitación, 1-(1 ,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo,
tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-¡lo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, etcétera. Los términos "cicloalquileno" y "heterocicloalquileno" se refieren a los derivados divalentes de cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente. Los términos "halo" o "halógeno", solos o como parte de otro sustituyente, a menos que se indique de otra manera, significan un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "haloalquilo" incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo de C1-C4" incluye, sin limitación, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, etcétera. El término "arilo", a menos que se indique de otra manera, significa un sustituyente hidrocarburo poliinsaturado aromático, que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (preferiblemente de 1 a 3 anillos) que están fusionados entre si o enlazados covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S (en cada anillo separado en caso de múltiples anillos), en donde opcionalmente los átomos de nitrógeno y azufre están oxidados, y opcionalmente los átomos de nitrógeno están cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula por medio de un carbono o un heteroátomo. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-
isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo arriba indicados se seleccionan del grupo de los sustituyentes aceptables que se describen mas abajo. Los términos "arileno" y "heteroarileno" se refieren a los radicales divalentes de arilo y heteroarilo, respectivamente. Por brevedad, el término "arilo", cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo ariloxi, ariltioxo, arilalquilo) incluye anillos tanto arilo como heteroarilo como los que se definen arriba. De esta manera, el término "arilalquilo" incluye los radicales en los cuales un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etcétera), incluyendo los grupos alquilo en los cuales un átomo de carbono (por ejemplo un grupo metileno) ha sido reemplazado por ejemplo con un átomo de oxígeno (por ejemplo fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, etcétera). Sin embargo, como se usa aquí, el término "haloarilo" se entiende que cubre solo los aritos sustituidos con uno o más halógenos. Cuando un heteroalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo incluye un número específico de miembros (por ejemplo, "de 3 a 7 miembros"), el término "miembro" se refiere a un carbono o heteroátomo. El término "oxo", como se usa aquí, significa un oxígeno que está unido por doble enlace con un átomo de carbono.
Todos los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo" y "heteroarilo", asi como sus derivados radicales divalentes), incluyen formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. A continuación se dan los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical. Los sustituyentes para los radicales monovalentes y divalentes derivados de alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo (incluyendo los grupos referidos frecuentemente como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo), pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados, sin limitación, de: -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR\ -halógeno, -SiR'R"R'", -OC(0)R', -C(0)R", -C02R\ -C(0)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(0)OR\ -NR-C(NR'R")=NR"\ -S(0)R', -S(O)2R', -S(0)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2, en un número que varía de cero a (2m'+1 ), en donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. Cada uno de R', R", R'" y R"" se refiere independientemente a hidrógeno, grupos heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido con 1 -3 halógenos), alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Como se usa aquí, un grupo "alcoxi" es un alquilo unido al resto de la molécula por medio de un radical de oxígeno divalente. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada
grupo R se selecciona independientemente como cada grupo R', R", R'" y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye, sin limitación, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De los sustituyentes anteriormente expuestos, el experto en la materia entenderá que el término "alquilo" incluye grupos que incluyen átomos de carbono enlazados a grupos diferentes de hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(O)CF3, -C(0)CH2OCH3, etcétera). De forma similar a los sustituyentes descritos arriba para los radicales alquilo, los sustituyentes ejemplares para los grupos arilo y heteroarilo (y sus derivados divalentes) varían y se seleccionan por ejemplo de: halógeno, -OR\ -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R'", -OC(0)R\ -C(O)R', -C02R', -C(O)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R\ -NR'-C(0)NR"R'", -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(0)R\ -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NRS02R', -CN y -N02, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro-alcoxi de C1-C4, y fluoro-alquilo de C1-C4, en un número que varía de cero hasta el número total de valencias abiertas sobre el sistema de anillo aromático; y en donde R\ R", R'" y R"", se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R,
por ejemplo, cada grupo R se selecciona independientemente como cada grupo R', R", R'" y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos. Opcionalmente dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo, pueden formar un anillo de la fórmula -T-C(0)-(CRR')q-U-, en donde T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace sencillo, y q es un entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente pueden estar reemplazados con un sustituyente de la fórmula -A-(CH2)r-B-, en donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NR - o un enlace sencillo, y r es un entero de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo, opcionalmente pueden estar reemplazados con un sustituyente de la fórmula -(CRR')s-X'-(R"R'")d-, en donde s y d son independientemente enteros de 0 a 3, y X' es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R\ R" y R'" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido. Como se usa aquí, el término "heteroátomo" o "heteroátomo de anillo" significa oxigeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si). Un "aminoalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo
amino enlazado covalentemente a un enlazador alquileno. El grupo amino es -NR'R", en donde R' y R" se seleccionan normalmente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Un "grupo sustituyente", como se usa aquí, significa un grupo seleccionado de las siguientes porciones: (A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y (B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de: (i) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y (ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de: (a) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y (b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo
no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, y heteroarilo no sustituido. Un "sustituyente de tamaño limitado" o "grupo sustituyente de tamaño limitado" como se usa aquí, significa un grupo seleccionado de todos los sustituyentes anteriormente descritos para un "grupo sustituyente", en donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo sustituido o no sustituido de C1-C20, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 20 miembros, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo sustituido o no sustituido de C4-C8, y cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 4 a 8 miembros. Un "sustituyente inferior" o "grupo sustituyente inferior", como se usa aquí, significa un grupo seleccionado de todos los sustituyentes anteriormente descritos para un "grupo sustituyente", en donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo sustituido o no sustituido de Ci-C8, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 8 miembros, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo sustituido o no sustituido de C5-C7, y cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 7 miembros. Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales. La presente invención incluye dichas sales. Los ejemplos de formas de sal aplicables incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos,
metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo (+)-tartratos, (-) tartratos o mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos como ácido glutámico. Estas sales se pueden preparar mediante los métodos conocidos. También se incluyen sales de adición de base tales como sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente básicos, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrocarbónico, fosfórico, monohidrofosfórico, dihidrofosfórico, sulfúrico, monohidrosulfúrico, yodhídrico o fosforoso, etcétera, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos como el ácido acético, propiónico, isobutirico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, etcétera. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como el ácido glucurónico o galacturónico, etcétera. Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos que permiten que los compuestos sean convertidos en sales de adición de base o ácido.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido, y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en algunas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas y también en formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se consideran abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se consideran dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o dobles enlaces; los enantiómeros, racematos, diasterómeros, tautómeros, isómeros geométricos y formas estereoisoméricas que se pueden definir en función de su estereoquímica absoluta, tal como (R) o (S), o (D) o (L) para los aminoácidos, y los isómeros individuales, se consideran abarcados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen los que se sabe que son demasiado inestables para sintetizar o aislar. La presente invención incluye compuestos en forma racémica y ópticamente para. Los isómeros (R) y (S) o (D) y (L) ópticamente puros se pueden
preparar usando síntesis quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando las técnicas convencionales. Cuando los compuestos aquí descritos contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se considera que los compuestos incluyen isómeros geométricos tanto E como Z. El término "tautómero", como se usa aquí, se refiere a uno de dos o más isómeros geométricos que existen en el equilibrio y que son convertidos fácilmente de una forma isomérica a la otra. Será evidente para los expertos en la materia que algunos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, y todas estas formas tautoméricas de los compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otra manera, las estructuras aquí representadas también incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura, esto es, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, están dentro del alcance de la invención los isómeros estereoquímicos individuales y las mezclas enantioméricas y diasteroméricas de los presentes compuestos. A menos que se indique de otra manera, las estructuras aquí representadas también incluyen compuestos que difieren solo por la presencia de uno o más átomos enriquecidos con isótopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por el reemplazo de un hidrógeno por deuterio o tritio, o por el reemplazo de carbono por
carbono enriquecido con 13C o 14C, están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden marcar radiactivamente con isótopos radioactivos tales como por ejemplo tritio (3H), yodo 125 (125l) o carbono 14 (1 C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, se consideran abarcadas dentro del alcance de la presente invención. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente inocuos, que dependen de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos que se describen. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente ácidos, se pueden obtener sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, de amino orgánico, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente básicos, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte
adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrocarbónico, fosfórico, monohidrofosfórico, dihidrofosfórico, sulfúrico, monohidrosulfúrico, yodhídríco o fosforoso, etcétera, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente inocuos tales como el ácido acético, propiónico, isobutíríco, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, etcétera. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como el ácido glucurónico o galacturónico, etcétera (véase, por ejemplo, Berge y otros, "Pharmaceutical Salts", Journal oí Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos que permiten convertir los compuestos en sales de adición de base o ácido. Además de las formas de sal, la presente invención provee compuestos que están en una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos aquí descritos son los compuestos que pueden sufrir fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proveer los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos pueden ser convertidos en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un medio ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención
cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los términos "uno", "una," y "un", cuando se usan aquí con respecto a un grupo de sustituyentes, significan por lo menos uno. Por ejemplo, cuando un compuesto está sustituido con "un" alquilo o arilo, el compuesto está sustituido opcionalmente con al menos un alquilo o al menos un arilo. Además, cuando una porción está sustituida con un sustituyente R, el grupo ser referido como "R-sustituido". Cuando una porción es R-sustituida, la porción está sustituida con al menos un sustituyente R, y opcionalmente cada sustituyente R es diferente. La descripción de los compuestos de la presente invención se limita por los principios de unión química conocidos para los expertos en la materia. Por consiguiente, cuando un grupo puede estar sustituido con uno o más de varios sustituyentes, tal sustitución se selecciona a fin de cumplir con los principios de la unión química y para dar los compuestos que no sean inherentemente inestables o que el experto en la materia sabría que son probablemente inestables bajo condiciones ambientales, tales como condiciones acuosas, neutras, y varias condiciones fisiológicas conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o heteroarilo se une al resto de la molécula medio de un heteroátomo de anillo, de conformidad con los principios de unión química conocidos para los expertos en la materia, evitando compuestos inherentemente inestables. Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a cualquier
indicio de éxito en el tratamiento o alivio de una lesión, patología o condición, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo, tal como abatimiento; remisión; disminución de los síntomas, o más tolerancia del paciente a la lesión, patología o condición; retardo de la velocidad de degeneración o declinación; o hacer menos debilitante el punto final de degeneración; o mejorar el bienestar físico o mental de un paciente. El tratamiento o alivio de los síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos, incluyendo los resultados de un examen físico, exámenes neuropsiquiátricos, o una evaluación psiquiátrica. Por ejemplo, algunos métodos presentados en la presente tratan exitosamente el cáncer reduciendo la incidencia del cáncer o causando la remisión del cáncer. Una "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, prevención o reducción de uno o más síntomas de una enfermedad. Una "cantidad efectiva" también puede ser referida como una "cantidad terapéuticamente efectiva". Una "reducción" de uno o más síntomas (y los equivalentes gramaticales de esta frase) significa disminuir la severidad o frecuencia de los síntomas, o limitación de los síntomas. Una "cantidad profiláctica efectiva" de un fármaco es una cantidad de fármaco que cuando se administra a un sujeto tiene el efecto profiláctico deseado, por ejemplo prevenir o retrasar el inicio (o recurrencia) de una enfermedad, o reducir la probabilidad del inicio (o recurrencia) de una enfermedad o sus síntomas. El efecto profiláctico completo no necesariamente ocurre con la administración de una dosis y puede ocurrir solo después de la administración de una serie
de dosis. Por lo tanto, una cantidad profiláctica efectiva se puede administrar en una o más tomas. Una "cantidad reductora de actividad", como se usa aquí, se refiere a una cantidad de antagonista requerida para disminuir la actividad de una enzima con respecto a la ausencia del antagonista. Como se usa aquí, una "cantidad interruptora de función" se refiere a la cantidad de antagonista requerida para interrumpir la función de un osteoclasto o leucocito con respecto a la ausencia del antagonista. Como se usa aquí, "el antagonista" o "el compuesto de la presente invención" se refiere a un compuesto de fórmula (I), o un antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de la PI3-cinasa (por ejemplo, un antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa). Un "compuesto de fórmula (I)" incluye todas las modalidades de la fórmula (I) que se describen más abajo.
II. Antagonistas de PI3-cinasa En un aspecto, la presente invención provee antagonistas de PI3-cinasa novedosos. En algunas modalidades, el antagonista de PI3-cinasa es un antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa (por ejemplo, un antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa). El antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa de la presente invención es un compuesto que contiene una porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. Los antagonistas de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa de la presente invención son compuestos
de quinazolinona sustituidos que contienen una porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. La porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa es un sustituyente que, después de hacer contacto con una cinasa ?1 10a, ?1 10ß, ?1 10?, o ?1 10d, llena el espacio dentro de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa correspondiente. En algunas modalidades, la porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa desplaza por lo menos una molécula de agua dentro de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. La porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa también puede interaccionar con uno o más aminoácidos que forman parte de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. Más abajo se da una descripción de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa y los métodos para determinar si un sustituyente llena el espacio dentro de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. En algunas modalidades, el antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa incluye también un sustituyente pirazolopirimidina o un sustituyente pirrolopirimidina. En algunas modalidades relacionadas, el sustituyente pirazolopirimidina o el sustituyente pirrolopirimidina está unido covalentemente al núcleo de quinazolinona, y la porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa está unida covalentemente al sustituyente pirazolopirimidina o al sustituyente pirrolopirimidina. En algunas modalidades, el antagonista de PI3-cinasa de la presente invención tiene la fórmula:
En la fórmula (I) anterior, q es un entero de 0 a 5 (por ejemplo 1 ); z es un entero de 0 a 10 (por ejemplo 1 ); y X es =CH- o =N-. L1 es un enlace, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido. R1 y R2 son independientemente, halógeno, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(0)R9, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde n es un entero de 0 a 2. R1 también puede ser una porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no
sustituido, en donde n es un entero de 0 a 2. R5 es independientemente hidrógeno, -C(0)R10, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R6 es independientemente hidrógeno, -NR11R12, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. En donde n es 1 o 2, R6 es diferente de hidrógeno. R7 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R8 es independientemente hidrógeno, -S(0)nR13, -C(0)R14, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R9 es independientemente -NR15R16, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R10 es independientemente hidrógeno, -NR 7R18, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R 4 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; y R11 , R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 son, independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, la porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa es capaz de formar un enlace de hidrógeno con la amina de cadena lateral de K833, un aminoácido dentro de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. En algunas modalidades, R es halógeno, haloalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aril-alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, o heteroaril-alquilo de C C6 sustituido o no sustituido. R1 también puede ser halógeno, fenilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, tiofenilo sustituido o no sustituido, o benzotiofenilo sustituido o no sustituido, indolilo sustituido o no sustituido, quinolinilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, 1 H-pirrolo[2,3-
c]piridinilo sustituido o no sustituido, 1 H-pirrolo[2,3-Jb]piridinilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, isotiazolilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, morfolino sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, o tetrahidropiridinilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades, R1 es fenilo, íuranilo, pirrolilo, tiofenilo, o benzotiofenilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R21. R21 es independientemente (1 ) o (2) como se define en este párrafo. De esta manera, R2 puede ser: (1 ) halógeno, -CN, -OR22, C(O)R23, -NR24R25, -S(0)WNR26R27, o -S(O)WR28. El símbolo w es un entero de 0 a 2. R22, R23, R24, R25, R26 R27 y R28 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, sustituido opcionalmente con alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, cicloalquil-alquilo no sustituido, heterocicloalquil-alquilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, o heteroarilalquilo no sustituido. R21 también puede ser (2) alquilo de C-I-C-IO, heteroarilalquilo de 2 a 10 miembros, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con halógeno, -OH, -CN , -NH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido,
heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, cicloalquil-alquilo no sustituido, heterocicloalquil-alquilo no sustituido, arilalquilo no sustituido o heteroarilalquilo no sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido en las posiciones meta y para, o sustituido en las posiciones meta y meta. Esto es, R1 es un fenilo 4,5-sustituido o un fenilo 3,5-sustituido. En algunas modalidades relacionadas, el fenilo 4,5-sustituido o fenilo 3,5-sustituido, está sustituido independientemente con R21 (como se define en el párrafo anterior). En algunas modalidades, R21 es halógeno o -OR22. R2 también puede ser flúor y R22 puede ser hidrógeno o alquilo de C C4 no sustituido (por ejemplo, metilo). En otras modalidades, R1 es fenilo sustituido en la posición para (es decir, un fenilo 4-sustituido). En algunas modalidades, L es alquileno sustituido o no sustituido (por ejemplo, un alquinileno sustituido o no sustituido). En otras modalidades, L1 es metileno sustituido o no sustituido, etileno sustituido o no sustituido, propileno sustituido o no sustituido, butileno sustituido o no sustituido, etinileno sustituido o no sustituido, o prop-2-inileno sustituido o no sustituido. En algunas modalidades relacionadas, R es -CN, -OR5, NR7R8, cicloalquilo no sustituido o R 1-sustituido, arilo no sustituido o R21-sustituido, heteroarilo no sustituido o R21-sustituido, alquilo de Ci-C4 no sustituido o R21-sustituido. R21 puede ser halógeno, -OR22, -NR2 R25, o alquilo de CrC4 no sustituido. R5, R7, R8, R22, R24 y R25 pueden ser independientemente hidrógeno o alquilo de C C4 no sustituido (por ejemplo, metilo).
En algunas modalidades, R2 es halógeno, -OH , -CN , -NH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, cicloalquil-alquilo no sustituido, heterocicloalquil-alquilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, o heteroarilalquilo no sustituido. R2 también puede ser halógeno o alquilo no sustituido. En algunas modalidades, R2 es flúor o alquilo de C1-C4 no sustituido (por ejemplo, metilo). R3 puede ser halógeno, -OH , -CN, -NH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, cicloalquil-alquilo no sustituido, heterocicloalquil-alquilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, o heteroarilalquilo no sustituido. R3 también puede ser alquilo de C C no sustituido (por ejemplo, metilo). En algunas modalidades, R4 es halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, cicloalquil-alquilo no sustituido, heterocicloalquil-alquilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, o heteroarilalquilo no sustituido. En algunas modalidades, R2 y R3 son independientemente alquilo de CrC4 no sustituido, R4 es NH2, q es 1 , y z es 1. En algunas modalidades, cada grupo sustituido anteriormente descrito en el compuesto de fórmula (I) está sustituido con al menos un grupo sustituyente. Más específicamente, en algunas modalidades, cada alquilo
sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquil-alquilo sustituido, heterocicloalquil-alquilo sustituido, arilalquilo sustituido, o heteroarilalquilo sustituido, anteriormente descritos en los compuestos de fórmula (I), está sustituido con al menos un grupo sustituyente. En otras modalidades, por lo menos uno, o todos estos grupos, están sustituidos con al menos un grupo sustituyente de tamaño limitado. Alternativamente, por lo menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo sustituyente inferior. En otras modalidades de los compuestos de fórmula (I), cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo de C C2o sustituido o no sustituido, incluyendo aquellos grupos alquilo que forman parte de un cicloalquil-alquilo (es decir, un cicloalquil-alquilo de CrC2o), heterocicloalquil-alquilo (es decir, un heterocicloalquil-alquilo de C-i-C2o), arilalquilo (es decir, un aril-alquilo de C-1-C20), o heteroarilalquilo sustituido (es decir, un heteroaril-alquilo de C C20). Cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 20 miembros. Cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo sustituido o no sustituido de C4-C8, incluyendo los grupos cicloalquilo que forman parte de un cicloalquil-alquilo (es decir, un cicloalquilo de C4-C8-alquilo, o un cicloalquilo de C4-C8-alquilo de C C2o)- Cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 4 a 8 miembros, incluyendo los grupos heterocicloalquilo que forman parte de un heterocicloalquil-alquilo (es decir, un heterocicloalquil(de 4 a 8 miembros)-alquilo, o un
heterocicloalquil(de 4 a 8 miembros)-alqu¡lo de CrC2o Alternativamente, cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo sustituido o no sustituido de C C8, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 8 miembros, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo sustituido o no sustituido de C5-C7, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 7 miembros, incluyendo grupos cicloalquil-alquilo, grupos heterocicloalquil-alquilo, grupos heteroarilalquilo, y grupos arilalquilo, como se describen en el párrafo anterior. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención incluyen cualquiera de los compuestos enlistados más abajo en el cuadro 1.
III. La cavidad de la afinidad de PI3-cinasa El término "cavidad de la afinidad de PI3-cinasa", como se usa aquí, se refiere a una cavidad dentro de ?1 10a, ?1 10ß, p1 10 y ?1 10d que corresponde a la región ligeramente sombreada que se muestra en las figuras 1A, 1 C y 1 D, marcada como "cavidad de afinidad". Las figuras 1A, 1 C y 1 D ilustran un modelo de computadora de la estructura de cristal de p1 10 . En p1 10v, la superficie de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa está unida, por lo menos en parte, con la cadena lateral de K833, D964, I879 y D841 (numeración de p1 10y, véase la figura 4). La superficie de la cavidad correspondiente en ?110d está unida, por lo menos en parte, con la cadena lateral de K779, D91 1 , I825 y D787 (numeración de ?1 10d, véase la figura 3).
La cavidad correspondiente dentro de p1 10a está unida, por lo menos en parte, con las cadenas laterales de K802, D933, I848 y D810 (numeración de p1 10a, véase la figura 5). La cavidad correspondiente dentro de ?1 10ß está unida, por lo menos en parte, con las cadenas laterales de K805, D937, 1851 y D813 (numeración de ?1 10ß, véase la figura 6). El ATP no tiene acceso a la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. La cavidad de afinidad de PI3-cinasa de ?1 10d puede ser referida aquí como la cavidad de afinidad de ?110d. Similarmente, la cavidad de afinidad de PI3-cinasa de ?1 10? puede ser referida aquí como la cavidad de afinidad de p1 10y. La cavidad de afinidad de PI3-cinasa incluye lisina 779, que de acuerdo con modelos de computadora, forma un enlace de hidrógeno con el nitrógeno de piridina de PIK-90 y el oxígeno de fenol de PI 103 (figura 1 D), los dos siendo inhibidores de ?110d. Basándose en estos resultados de modulación de computadora, se diseñó un antagonista novedoso basado en la estructura química de PIK-39 e IC871 14, como se detalla más abajo. Como se muestra en la figura 1 C, PIK-39 no contiene una porción de cavidad de unión de PI3-cinasa. Como se muestra en la figura 2A, IC871 1 mantiene contacto con E880 y V882 en la región de unión de ATP de ?1 10d, pero también carece de una porción de cavidad de unión de PI3-cinasa. Insertando m-fenol (una porción de cavidad de unión de PI3-cinasa) en el C3 de la pirazolopirimidina de IC87114, se tiene acceso a la cavidad de afinidad de PI3-cinasa (figura 2A), dando como resultado un aumento de 60 veces en la potencia de inhibición de ?1 10d.
Como se describe arriba, una porción de la cavidad de unión de PI3-cinasa es un sustituyente que después de hacer contacto con p1 10a, ?1 10ß, p1 10y o ?1 10d, llena el espacio dentro de la cavidad de unión de la PI3-cinasa correspondiente. Por ejemplo, una porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa es un sustituyente que, después de hacer contacto con ?1 10d, llena el espacio dentro de la cavidad de afinidad de p1 10a. Similarmente, una porción de unión de la cavidad de afinidad de p1 10a es un sustituyente que, después de hacer contacto con p1 10a, llena el espacio dentro de la cavidad de afinidad de p1 10a. En algunas modalidades, el antagonista interacciona con, o desplaza la cadena lateral de, la metionina 804 de ?110 t o la metionina equivalente presente en ?110a, ?1 10ß, o ?1 10d (véanse las figuras 3-6). En algunas modalidades, la porción de la cavidad de unión de PI3-cinasa interacciona adicionalmente (por ejemplo, se enlaza con) un aminoácido que forma parte de la cavidad de unión de PI3-cinasa. En algunas modalidades relacionadas, la interacción es un enlace de hidrógeno, interacción de van der Waals, enlace iónico, enlace covalente (por ejemplo enlace disulfuro) o interacción hidrofóbica
IV Determinación del llenado de espacio dentro de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa Para determinar si la porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa llena el espacio dentro de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa,
se usan técnicas de modelación de computadora. Un antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa de consulta (es decir, un compuesto de prueba), se acomoda en una imagen de computadora de p1 10>,. La imagen de computadora de p1 10>, se deriva de la estructura de co-cristal resuelta de la p 1 10y, humana enlazada a PIK-39. Se puede usar el sistema de gráficas moleculares PyMOL para generar la imagen. En la figura 2A se presenta un ejemplo en donde IC871 14 y PIK-294 se construyen en la imagen de computadora de la cinasa p1 10y, derivada del co-cristal p1 10rPIK-39; véase Knight y otros, Cell 125:733-745 (2006). Los modelos de computadora se analizan normalmente para impedir choques estéricos gruesos y para satisfacer enlaces de hidrógeno claves entre el antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa de consulta y la proteína ?1 10 (por ejemplo V882 y M804). En algunas modalidades, se realizan cálculos de minimización de energía para optimizar la energía de unión. Usando estas técnicas, el experto en la materia puede determinar fácilmente si un antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa de consulta incluye una porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa que llene el espacio dentro de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. En algunas modalidades, el antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa de consulta es analizado para determinar si por lo menos se forma un enlace (por ejemplo, un enlace de hidrógeno) entre el antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa de consulta
y un aminoácido que forma parte de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. Usando una técnica de modelación de computadora como se describe arriba, se determina la distancia entre uno o más aminoácidos que forman parte de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa, y un punto de contacto potencial sobre la porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. Basándose en esta distancia, el experto en la materia puede determinar si por lo menos se forma un enlace entre uno o más aminoácidos que forman parte de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa, y una porción de unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa.
V. Síntesis generales Los compuestos de la invención se sintetizan mediante una combinación adecuada de métodos sintéticos generalmente muy conocidos. Las técnicas útiles para sintetizar los compuestos de la invención son muy evidentes y accesibles para los expertos en la técnica relevante. La discusión que se da más abajo se ofrece para ilustrar algunos de los diversos métodos disponibles para usarse en el ensamble de los compuestos de la invención. Sin embargo, la discusión no tiene la intención de definir el alcance de las reacciones o secuencias de reacción que son útiles para preparar los compuestos de la presente invención.
En el esquema 1 , R1 , R2, R3, X y q son como se define arriba. El ácido antranilico E1 se puede convertir al cloruro de ácido usando por ejemplo SOCI2, y después haciéndolo reaccionar directamente con EL grupo funcional amino de una anilina para producir la amida correspondiente E2. La ciclización subsiguiente de E2 se puede realizar usando cloruro de cloroacetilo. La sustitución del cloro de E3 con la yodo-pirazolopirimidina o yodo-pirrolopirimidina se realiza en presencia de una base para formar E4. Finalmente, el yodo de E4 es sustituido con R1 por medio de un acoplamiento de Suzuki-Miyaura con al ácido borónico adecuado.
VI. Métodos En otro aspecto, la presente invención provee métodos para reducir la actividad catalítica de una PI3-cinasa, tal como la cinasa ?1 10d o la cinasa ?110?. El método incluye el paso de poner en contacto la PI3-cinasa (por ejemplo, la cinasa ?1 10d) con una cantidad reductora de actividad de un antagonista de PI3-cinasa (es decir, un antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa, o un antagonista de PI3-cinasa de fórmula (I)). En algunas modalidades, el antagonista es un antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. En algunas modalidades, el antagonista de PI3-cinasa es especifico para ?110d con respecto a la acción antagonista contra ?110a, 1 10ß, o ?1 10?. En algunas modalidades, el antagonista de PI3-cinasa es específico para ?1 10d con respecto a la acción antagonista contra p1 10a o 1 10ß. En algunas modalidades, el antagonista de PI3-cinasa es específico para p1 10d con respecto a la acción antagonista contra p1 10a. En algunas modalidades, el antagonista de PI3-cinasa es específico para ?1 10? con respecto a la acción antagonista contra ?1 10a o 1 10ß. En algunas modalidades, el antagonista de PI3-cinasa es específico para ?1 10? con respecto a la acción antagonista contra p1 10a. En algunas modalidades, cuando el antagonista de PI3-cinasa es especifico para ?1 10? con respecto a la acción antagonista contra ?1 10ß o p1 10a, el antagonista de PI3-cinasa es el antagonista de PI3-cínasa de fórmula (I), en donde R1 es un fenilo 4,5-sustituido. En algunas modalidades relacionadas, el fenilo 4,5-sustituido está sustituido independientemente con
R21. R21 puede ser halógeno o -OR22. R21 también puede ser flúor y R22 puede ser hidrógeno o alquilo de C C4 no sustituido (por ejemplo, metilo). En otras modalidades en donde el antagonista de PI3-cinasa es específico para ?110d con respecto a la acción antagonista contra p1 10a, 1 10ß o p110?, el antagonista de PI3-cinasa es el antagonista de PI3-cinasa de fórmula (I) en donde R1 es un fenilo 3,5-sustituido. En algunas modalidades relacionadas, el fenilo 3,5-sustituido está sustituido independientemente con R21. R2 puede ser halógeno o -OR22. R21 también puede ser flúor y R22 puede ser hidrógeno o alquilo de C1-C4 no sustituido (por ejemplo, metilo). En algunas modalidades, la IC50 contra la cinasa ?1 0d o la cinasa ?1 10? es por lo menos 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, o 100 veces más baja que la IC50 contra p1 10a o p1 10ß. En otras modalidades, la IC50 del antagonista contra la cinasa p1 106 o la cinasa ?1 10? es menor de 100 µ?, 50 µ?, 40 µ?, 30 µ?, 20 µ?, 10 µ?, 5 µ?, 1 µ?, 0.5 µ?, 0.1 µ?, 50 ??, 10 ??, 1 ??. 0.5 ??, 0.1 ??, 50 ??, 10 ??, o 1 ??. En otro aspecto, la presente invención provee métodos de tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de PI3-cinasa (por ejemplo, la actividad de la cinasa ? 10d o la actividad de la cinasa ?1 10?) en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. El método incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de PI3-cinasa (es decir, un antagonista de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa o un antagonista de PI3-cinasa de fórmula (I)). En algunas modalidades, el
antagonista es un antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. En algunas modalidades, la enfermedad es una malignidad hematológica, inflamación, enfermedad autoinmune o enfermedad cardiovascular. En algunas modalidades, la enfermedad es una malignidad hematológica o enfermedad autoinmune. Los ejemplos de malignidades hematológicas incluyen leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), mastocitosis, leucemia linfocítica crónica (CLL), mieloma múltiple (MM), y síndrome mielodisplásico (MDS). Los ejemplos de trastornos de inflamación y enfermedad autoinmune incluyen artritis reumatoide (RA), lupus eritematoso sistémico (SLE), y asma. Otros trastornos incluyen trastornos de resorción de hueso y trombosis. El trastorno también puede ser un tipo de cáncer o metástasis de cáncer, que incluye por ejemplo leucemia, carcinomas y sarcomas, tales como cáncer del cerebro, seno, cerviz, colon, cabeza y cuello, hígado, riñon, pulmón, pulmón de célula no pequeña, melanoma, mesotelioma, cáncer del ovario, sarcoma, cáncer del estómago, útero y meduloblastoma. Los ejemplos adicionales incluyen enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkín, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer del ovario, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, cáncer, insulinoma pancreático maligno, carcinoide maligno, cáncer de la vejiga urinaria, lesiones premalignas de la piel, cáncer testicular, linfomas, cáncer de la tiroides, neuroblastoma, cáncer esofágico, cáncer del tracto genitourinario,
hipercalcemia maligna, cáncer endometrial, cáncer cortical adrenal, neoplasmas del páncreas endocrinos y exocrinos, y cáncer de la próstata. Una descripción detallada de las condiciones y trastornos mediados por la actividad de la cinasa ?1 10d se expone en Sadu y otros, WO 01/81346, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad para todo propósito. En otro aspecto, la presente invención provee métodos para interrumpir la función de un leucocito o interrumpir la función de un osteoclasto. El método incluye poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad interruptora de función de un antagonista de PI3-cinasa (es decir, un antagonista de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa o un antagonista de PI3-cinasa de fórmula (I)). En algunas modalidades, el antagonista es un antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa.
VII. Formulaciones farmacéuticas En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que incluye un antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa o un compuesto de fórmula (I), en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable. El experto en la materia reconocerá que las composiciones farmacéuticas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los antagonistas de PI3-cinasa de la presente invención anteriormente descritos. En aplicaciones terapéuticas o diagnósticas, los compuestos de la invención se pueden formular para una variedad de modos de
administración, que incluyen administración sistémica y tópica o localizada. Las técnicas y formulaciones se pueden encontrar en general en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20a ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000). Los compuestos de acuerdo con la invención son eficaces en una amplia escala de dosis. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos se pueden usar dosis de 0.01 mg a 1000 mg, de 0.5 mg a 100 mg, de 1 mg a 50 mg por día, y de 5 mg a 40 mg por día. Una dosis preferida es de 10 mg a 30 mg por día. La dosis exacta dependerá de la vía de administración, la forma en la que se administra el compuesto, el sujeto tratado, el peso corporal de sujeto tratado, y la preferencia y experiencia del médico a cargo. Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente son muy conocidas para los expertos en la materia y pueden incluir, a manera de ejemplo y no de limitación, acetato, becenosulfonato, besilato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, o teoclato. Otras sales farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar por ejemplo en
"Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20a ed ), Lippincott, Williams & Wilkins (2000). Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen, por ejemplo, acetato, benzoato, bromuro, carbonato, citrato, gluconato, bromhidrato, clorhidrato, maleato, mesilato, napsilato, pamoato (embonato), fosfato, salicilato, succinato, sulfato, o tartrato. Dependiendo de las condiciones específicas tratadas, dichos agentes se pueden formular en formas de dosis liquidas o sólidas y se pueden administrar por vía sistémica o local. Los agentes se pueden suministrar, por ejemplo, en una forma de liberación lenta, sostenida o controlada, como es conocido para el experto en la materia. Las técnicas de formulación y administración se pueden encontrar en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20a ed.), Lippincott, Williams & Wilkins (2000). Las vías adecuadas pueden incluir administración oral, bucal, inhalación de atomización, sublingual, rectal, transdérmica, vaginal, transmucosal, nasal, o intestinal; suministro parenteral que incluye inyección intramuscular, subcutánea, ¡ntramedular, así como también inyección intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraarticular, intraesternal, intrasinovial, intrahepática, intralesional, intracraneal, intraperitoneal, intranasal o intraocular, u otros modos de suministro. Para inyección, los agentes de la invención se pueden formular y diluir en soluciones acuosas tales como amortiguadores fisiológicamente compatibles como la solución de Hank, solución de Ringer, o solución salina fisiológica amortiguadora. Para administración transmucosal se usan en las
formulaciones agentes auxiliares de penetración, adecuados para la barrera que se quiere penetrar. Tales auxiliares de penetración son generalmente conocidos. El uso de vehículos inertes farmacéuticamente aceptables para formular los compuestos aquí descritos para la práctica de la invención en dosis adecuadas para su administración sistémica, está dentro del alcance de la invención. Con la elección adecuada del vehículo y la práctica de fabricación adecuada, las composiciones de la presente invención, en particular las formuladas como soluciones, se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo por inyección intravenosa. Los compuestos se pueden formular fácilmente usando vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos, en dosis adecuadas para administración oral. Tales vehículos permiten formular los compuestos de la invención como tabletas, pildoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones, etcétera, para ingestión oral a un sujeto que se quiere tratar (por ejemplo un paciente). Para suministro nasal o inhalación, los agentes de la invención también se pueden formular mediante los métodos conocidos y pueden incluir por ejemplo, sin limitación, sustancias de solubilización, dilución o dispersión, tales como solución salina, conservadores como alcohol bencílico, promotores de absorción y fluorocarburos. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usarse en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito deseado.
La determinación de las cantidades efectivas es del dominio de los expertos en la materia, especialmente a la luz de la descripción detallada aquí provista. Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para administración oral pueden estar en forma de tabletas, grageas, cápsulas o soluciones. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, después agregando otros auxiliares adecuados si fuera necesario, para obtener tabletas o núcleos de gragea. Los excipientes adecuados son en particular rellenos tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa tales como por ejemplo almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio (CMC) o polivinilpirrolidona (PVP, povidona). Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes tales como polivinilpirrolidona entrelazada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los núcleos de gragea se proveen con recubrimientos adecuados. Con este fin se pueden usar soluciones de azúcar concentrada
que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG), o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de gragea para identificar o caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como también cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un relleno tal como lactosa, aglutinantes como almidón, o lubricantes como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles (PEG's) líquidos. También se pueden agregar estabilizadores. Dependiendo de la condición particular o estado de la enfermedad por tratar o prevenir, junto con los inhibidores de esta invención se pueden administrar agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir esa condición. Por ejemplo, con los inhibidores de esta invención se pueden combinar agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, sin
limitación, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo topotecan, taxol, interferones, y derivados de platino. Otros ejemplos de agentes que se pueden combinar con los inhibidores de esta invención incluyen, sin limitación, agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores de TNF, RA IL-1 , azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimo, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivantes, bloqueadores de canales de iones, riluzol y agentes antiparkinsonianos; agentes para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular tales como bloqueadores beta, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio y estatinas; agentes para tratar la enfermedad hepática tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales, agentes pata el tratamiento de trastornos de la sangre tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; agentes para el tratamiento de la diabetes tales como insulina, análogos de insulina, inhibidores de alfa-glucosidasa, biguanidas y sensibilizadores de insulina; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gamma-globulina. Estos agentes adicionales se pueden administrar separadamente de la composición, como parte de un régimen de dosificación múltiple.
Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una sola forma de dosis, mezclados junto con el inhibidor en una sola composición. El alcance de la presente invención no está limitado por las modalidades ejemplares que son ilustraciones de aspectos simples de la invención. En realidad, varias modificaciones de la invención, además de las aquí descritas, serán evidentes para los expertos en la materia partiendo de la descripción anterior. Dichas modificaciones se consideran dentro del alcance de la invención. Además, cualesquiera de una o más características de cualquier modalidad de la invención se pueden combinar con cualquiera de una o más de otras características de cualquier otra modalidad de la invención, sin apartarse del alcance de la invención. Por ejemplo, los agonistas de PI3-cinasa anteriormente descritos de la presente invención son igualmente aplicables a los métodos de tratamiento y los métodos de inhibición de cinasas aquí descritos. Las referencias citadas en toda esta solicitud son ejemplos del dominio de la técnica y por lo tanto se incorporan aquí como referencia en su totalidad para todo propósito, ya sea que previamente se hayan incorporado o no específicamente.
Vltl. EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran algunas modalidades de la invención y no limitan el alcance de la misma.
A. Esquema de síntesis ejemplares
ESQUEMA 2
El esquema 2 ¡lustra rutas sintéticas para algunos compuestos enlistados más abajo en el cuadro 1. Usando la información provista en los esquemas 1 y 2, y la información detallada de síntesis de algunos compuestos que se provee más abajo, el experto en la materia reconocería inmediatamente las rutas sintéticas para los compuestos de la presente invención.
B. Síntesis detallada de algunos compuestos 1. Síntesis de 2-amino-6-metil-N-o-tolilbenzamida Se disolvió ácido 2-amino-6-metílbenzoico (25 g, 165 mmoles) en benceno (250 mL). Se le agregó cloruro de tionilo (37.5 mL, 500 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. Al día siguiente la reacción se concentró al vacío y después se tomó dos veces en benceno (200 mL) y el disolvente se removió al vacío nuevamente para dar un aceite negro. El disolvente se disolvió en CHCI3 (400mL), se le agregó o-toluidina (44 mL, 412 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo. La reacción se terminó después de 2 horas y el producto se purificó por tres cromatografías en gel de sílice (EtOAc 15% /hexano), para producir un sólido de color canela (29 g, 73.4% de rendimiento). LR-ESI MS (M+H)+ m/z cale. 241.1 , encontrado 240.9.
2. Síntesis de 2-(clorometil)-5-metil-3-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona A una solución de 2-amino-6-metil-N-o-tolilbenzamida (29 g, 121 mmoles) en ácido acético (600 mL), se le agregó cloruro de cloroacetilo (29 mL, 363 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo. Después de dos horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto se purificó por tres cromatografías de gel de sílice (dos veces en EtOAc 15% /hexano, seguido por éter dietílico 10% /hexano), para producir un sólido blanco (8.3 g, 23% de rendimiento). LR-ESI MS (M+H)+ m/z cale. 299.1 , encontrado 298.8.
3. Síntesis de 2-((4-am¡no-1 H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-1-¡l)metil)-5-metil-3-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona A DMF (10 mL) y K2C03 (0.138 g, 1 mmoles) se le agregó 2-(clorometil)-5-metil-3-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona (0.15 g, 0.5 mmoles) y 1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina (0.101 g, 0.05 mmoles), y se dejó agitando a temperatura ambiente en la oscuridad durante 24 horas. El producto se precipitó agregando agua (800 mL) y se recogió por filtración. El precipitado se purificó adicionalmente por RP-HPLC (MeCN:H2O:TFA 0.1 %). LR-ESI MS (M+H)+ m/z cale. 398.2, encontrado 398.1 .
4. Síntesis del compuesto S2 A DMF (50 mL) y K2C03 (2.77 g, 20 mmoles) se le agregó 2-(clorometil)-5-metil-3-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona (3 g, 10.0 mmoles) y 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (3.91 g, 15.05 mmoles), y se dejó agitando a temperatura ambiente en la oscuridad durante 24 horas. El producto se precipitó agregando agua (900 mL) y se recogió por filtración. El precipitado se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (MeOH 2% /CH2CI2). LR-ESI MS (M+H)+ m/z cale. 524.1 , encontrado 523.9.
5. Síntesis del compuesto S3 En una solución de DME (10 mL), EtOH (1 .6 mL) y solución acuosa saturada de Na2CO3 (2.75 mL), se disolvió 2-((4-amino-3-yodo-1 H-
pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)-5-metil-3-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona (50 mg, 0.096 mmoles), ácido m-fenolborónico (14.5 mg, 0.105 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. Al día siguiente, la reacción se vació en agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto orgánico se concentró al vacío y se purificó por RP-HPLC (MeCN:H20:TFA 0.1 %). LR-ESI MS (M+H)+ m/z cale. 490.2, encontrado 490.1 .
6. Síntesis del compuesto S4 En una solución de DME ( 10 ml_), EtOH (1 .6 ml_) y solución acuosa saturada de a2C03 (2.75 mL), se disolvió 2-((4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)-5-metil-3-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona (50 mg, 0.096 mmoles), éster 2-borónico de 5-formilbenzo[b]tiofeno (30.3 mg, 0.105 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. Al día siguiente la reacción se vació en agua y la parte acuosa se extrajo tres veces con CH2Cl2- El extracto orgánico se concentró al vacío y se purificó por RP-HPLC (MeCN:H2O.TFA 0.1 %). LR-ESI MS (M+H)+ m/z cale. 558.2, encontrado 558.0.
7. Síntesis del compuesto S5 En una solución de DME ( 10 mL), EtOH (1 .6 mL) y solución
acuosa saturada de Na2C03 (2.75 ml_), se disolvió 2-((4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-metil-3-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona (50 mg, 0.096 mmoles), ácido 5-formil-3-metiltiofeno-2-borónico (18.9 mg, 0.105 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. Al día siguiente la reacción se vació en agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto orgánico se concentró al vacío y se purificó por RP-HPLC (MeCN:H20:TFA 0.1 %). LR-ESI MS (M+H)+ m/z cale. 522.2, encontrado 522.0.
8. Síntesis de S6 En una solución de DME (20 ml_), EtOH (3.2 ml_) y solución acuosa saturada de Na2C03 (5.5 ml_), se disolvió 2-((4-amino-3-yodo- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)-5-metil-3-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona (100 mg, 0.192 mmoles), éster 3,4-dimetoxifenil-borónico (38.2 mg, 0.21 mmoles), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (44 mg, 0.038 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. Al día siguiente, la reacción se vació en agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto orgánico se concentró al vacío y se purificó por RP-HPLC (MeCN:H20:TFA 0.1 %). LR-ESI MS (M+H)+ m/z cale. 534.2, encontrado 534.0.
9. Síntesis de S7 En una solución de DME (20 mL), EtOH (3.2 mL) y solución saturada de Na2C03 (5.5 mL) se disolvió 2-((4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-metil-3-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona (100 mg, 0.192 mmoles), ácido 4-fenoxifenil-borónico (44.9 mg, 0.21 mmoles), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (44 mg, 0.038 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. Al día siguiente, la reacción se vació en agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto orgánico se concentró al vacío y se purificó por RP-HPLC (MeCN:H2O:TFA 0.1 %). LR-ESI MS (M+H)+ m/z cale. 566.2, encontrado 566.0.
10. Síntesis de S8 En una solución de DME (20 mL), EtOH (3.2 mL) y solución saturada de Na2CO3 (5.5 mL), se disolvió 2-((4-am¡no-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)-5-metil-3-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona (100 mg, 0.192 mmoles), ácido 4-benciloxifenil-borónico (47.9 mg, 0.21 mmoles), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (44 mg, 0.038 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. Al día siguiente, la reacción se vació en agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto orgánico se concentró al vacio y se purificó por RP-HPLC (MeCN:H2O:TFA 0.1 %).
11. Síntesis de S33 En una solución de DME (10 mL), EtOH (1 .6 mL) y solución saturada de Na2CO3 (2.75 mL) se disolvió 2-((4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)-5-metil-3-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona (50 mg, 0.096 mmoles), ácido 3-cianofenil-borónico (15.8 mg, 0.105 mmoles), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. Al día siguiente, la reacción se vació en agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto orgánico se concentró al vacío y se purificó por RP-HPLC (MeCN:H2O:TFA 0.1 %). LR-ESI MS (M+H)+ m/z cale. 499.2, encontrado 499.0.
12. Síntesis de 2-amino-N-(2-clorofenil)-6-metilbenzamida Se disolvió ácido 2-amino-6-metilbenzoico (2.5 g, 16.5 mmoles) en benceno (75 mL). Se le agregó cloruro de tionilo (3.0 mL, 41.1 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. Al día siguiente, la reacción se concentró al vacío y después se tomó dos veces en benceno (75 mL); el disolvente se removió al vacío nuevamente para dar un aceite negro. El aceite se disolvió en CHCI3 (75 mL), se le agregó 2-cloroanilina (3.5 mL) y la reacción se calentó a reflujo. La reacción se terminó después de 4 horas, al cabo de las cuales la reacción se filtró; el filtrado se concentró al vacío y el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc 25%/hexano), para producir un aceite pardo (1.94% g, 45% de rendimiento).
HR-EI MS (M)+ m/z cal. 260.07, encontrado 260.0715.
13. Síntesis de 2-(clorometil)-3-(2-clorofenil)-5-metilquinazolin- 4(3H)-ona A una solución de 2-amino-N-(2-clorofenil)-6-metilbenzamida (0.8 g, 3.06 mmoles) en ácido acético (10 mL), se le agregó cloruro de cloroacetilo (0.72 mL, 9 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 2.5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 10%/hexano), para producir un sólido blanco (0.353g, 36% rendimiento). HR-EI MS (M)+ m/z cale. 318.0327, encontrado 318.0321.
14. Síntesis de 2-((4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-1-tl)metil)-3-(2-clorofenil)-5-metilquinazolin-4(3H)-ona A DMF (5 mL) y K2C03 (0.096 g, 0.7 mmoles) se le agregó 2-(clorometil)-3-(2-clorofenil)-5-metilquinazolin-4(3H)-ona (0.1 12 g, 0.35 mmoles) y 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.138 g, 0.053 mmoles), y se dejó agitando a temperatura ambiente en la oscuridad durante 72 horas. El producto se precipitó agregando agua (50 mL) y se recogió por filtración. El precipitado se purificó adicionalmente por medio de RP-HPLC (MeCN:H20:TFA 0.1 %).
15. Síntesis de S1 En una solución de DME ( 10 mL), EtOH (1 .6 ml_) y solución acuosa saturada de Na2CO3 (2.75 mL) se disolvió 2-((4-amino-3-yodo- H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)-3-(2-clorofenil)-5-metilquinazolin-4(3H)-ona (60 mg, 0.1 1 mmoles), ácido m-fenol-borónico (17 mg, 0.121 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (25 mg, 0.022 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. Al día siguiente, la reacción se vació en agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto orgánico se concentró al vacío y se purificó por RP-HPLC (MeCN:H20:TFA 0.1 %). LR-ESI MS (M+H)+ m/z cale. 510.1 , encontrado 510.0.
16. Síntesis de S34 En una solución de DME (10 mL), EtOH (1 .6 mL) y solución acuosa saturada de Na2CO3 (2.75 mL) se disolvió 2-((4-amino-3-yodo-1 H-pírazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)5-metil-3-o-tolilquinazolin-4(3H)-ona (50 mg, 0.096 mmoles), éster borónico de benceno-3-sulfonamida (29.7 mg, 0.105 mmoles) y tetrakis(trífenilfosfina)paladio (22 mg, 0.019 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. Al día siguiente, la reacción se vació en agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. LR-ESI MS (M+H)+ m/z cale. 553.2, encontrado 553.0.
A continuación se ilustran las estructuras de compuestos representativos de once quimiotipos de inhibidores de PI3-K.
??-55933 P -75 LY29 002 (TGX-115, PK-108) PK-90 Morloii nopi ranona ImidazDpiridina Morfotonocromona Irridazoqui azotina
AMA-37 (C60211. IC86621) PK-39 (IC87114, PI -23) TGX-288 Morfolinofenol Oii nazoli nonpurí na Piridinilcromona
C. Estudios estructurales de PI3-cinasa Se han reportado estructuras de cristal de ?1 10?, sola y en complejo con ATP o inhibidores pan-específicos tales como LY294002 y wortmanina (Walker y otros, 2000; Walker y otros 1999). Para explorar la potencia y selectividad de unión de los inhibidores, se determinaron las estructuras de cristal de los inhibidores de PI3-K de tres quimiotipos enlazados a ?1 10? humana, a una resolución de 2.5-2.6 Á: la quinozolinpurina
PIK-39, la imidazopiridina PIK-90 y el feniltiazol PIK-93 (figuras 1A-1 D). Basándose en estas estructuras de co-cristal y un modelo de farmacóforo de arilmorfolina conservado, se generaron modelos estructurales para tres quimiotipos adicionales enlazados a ?1 10?: la piridinilfuranopirimidina PI-103, la morfolinocromona PIK-108, y la morfolinopiranona KU-55933 (figuras 1A-1 D). La construcción de modelo para estos inhibidores fue guiada por la observación de que cada compuesto contiene el farmacóforo clave de arilmorfolina encontrado en LY294002. PIK-39 es una isoquinolinpurina que inhibe ?1 10d a concentraciones nanomolares medias, ?1 10? y ?1 10ß a concentraciones -100 veces más altas, y no muestra actividad contra ningún otro miembro de la familia de PI3-K, incluyendo p1 10a a concentraciones de hasta 100 µ? (cuadro A). La selectividad de bioquímica de este compuesto se logra mediante un modo de unión inusual revelado en su estructura de co-cristal con ?1 10? (figura 1 C). Solo la porción de mercaptopurina de PIK-39 hace contacto en el interior de la cavidad de unión de ATP, y este sistema de anillo gira -100° y se tuerce -35° fuera del plano con respecto a la adenina del ATP. En esta orientación, satisface enlaces de hidrógeno para las amidas de esqueleto de Val 882 y Glu 880 (recapitulando así los enlaces de hidrógeno hechos por N1 y N6 de adenina).
§ 8 8 O 8 S 8 9 ? ? A
CUADRO B Inhibición de proteína-cinasas mediante inhibidores de PI3-K TGX11S AMA37 PIK39 ICB7H4 TBX28G P1K75 PIK90 PI 93 Ph 03 PI 124 KU55933
Abl 121.2 12&.5 99!a 103.6 100.0 97.9 103.4 99.6 100.8 10B.1 100.3
Abl (T315I) 141.2 127.4 110.5 99.4 108.5 121.8 111.3 128.0 108.1 07.5 105.3
AMA 129.6 125.7 12a 4 122.2 114.0 (10) 140-2 112.8 10B.5 94.B 114.0
Aktt (???) 91.4 77.3 81.0 B9.B B4.7 <*>) 122.4 12Z2 izai 93.3 116.5
5 ^ 68.8 115.0 110.5 16.5 109.7 80.7 119.8 117.4 14.7 114.7 98.2
AW2 (APH) 104.4 T4.4 111.3 117.B 117.3 95.0 108.5 1 0.7 112.8 9ß .7 100.2
AkU 97.6 1C6.6 94.2 111.0 10£9 (5L9) 113.3 90.4 103.5 93.0 95.1
CsmKll 111.4 121.9 122.1 115.4 118,8 119.8 116.1 120.4 127.8 135.5 . 121.8
CDK1/cycB 1010 114.0 115.5 11Í.0 120.3 81.6 126.6 124.S 142.3 1 0.7 101.2
CD 2/cycJ- 105.3 99.7 105.6 102.4 103.1 <1J!) 100.9 ga.1 93 5 104.9 B7.4
Chk1 119.9 04.0 105.2 1D3.0 104.1 93.4 102.9 99.7 92.3. 107.9 81.4
C 1 99.7 BB.7 100.1 98.1 61.3 (3.0) B7.8 100.2 84.8 1O4.0 94.1
CK2 · 103.3 ??ß.ß Bfl.6 1 1.7 111.2 82.2 103.1 113.2 108.1 78.5 105.4
??1 BB.7 09.3 97.6 83.7 99.0 77.9 93-8 98.6 92.0 97.8 104.8
Eritf 107.7 102.5 10B.2 104.7 106.9 94.3 102.0 103.2 B8.8 BB.O 102.1
FAK 105.5 105.5 106.4 · 110,1 102.8 (10) 0D 101.8 101.8 102.8 107.3
Fyn 145.7 131.3 115.7 105.3 111.3 (10) 120.1 127.2 114.2 113.4 116.0
0 GRK2 113.5 117.3 112.6 1B.7 118.1 115.6 120.2 110.9 1 0.3 B7.8 108.6
GS Jfl 114.0 107.3 101.5 104.7 96.1 <4-4) 85.8 104.0 105.5 37.8 102.0
Hck 10 .B 102.2 101.1 Q3.0 84.B (10) 94.7 94:9 94.9 67.2 104.1
R insulina 103.4 1 3.4 113.6 115.7 11¾1 99.5 102.a 10B.B 1?T.0 109.9 iog.7
JNK1B1 98.9 95.5 8Z1 BS.5 B3.8 67.8 94.2 87.2 83.6 ee.e 99.8
JNK2a1 104.8 104.8 116.7 1D7.1 88.1 88.1 90.5 SB.1 81.0 85.7 05.7
JN 2tx2 B5.4 101.6 BO.8 87.7 89.3 882 83.1 9B.5 70.9 89.3 ' T5.4
WAK4 112.7 B3.9 100.1 93.1 95.0 (0.B) 94.9 B5.9 105.8 176.4 74.2
N£K2 125.2 99.1 986 114.3 120.4 108.9 103.4 110.1 120.0 ??.5 10B.B
PKA 105.4 94.0 1DB.1 108.6 107.3 (10) 103.1 105.6 102.5 104.3 104.1
P C6 103.0 104.9 103.9 104.6 104.9 114.3 100.7 103.7 101.2 105.5 103.T
PKCe 108.9 111.9 111.B 114.1 111.6 (10) 105.2 T03.4 103.4 106.0 104.8
I 5 ? i 111.2 101.9 97.4 113.4 ¦ 114.4 111.0 110.4 118.7. 107.5 109.4 130.7
PLX1 122.7 116.9 11 .4 109.6 107.6 93.7 107.6 111.1 108.2 03.0 84.9 p38 101.2 102.8 10T.5 104.1 100.9 100.3 9B.5 02.9 99.8 102.6 101.4
Ere ¦111.7 109.0 109.0 113.3 B0.4 (10) 103.7 110.1 100.8 102.7 114.7
Src GG338?) 112.a 101.3 97.9 95.7 96.4 eo.A 109.5 111.5 113.4 1 2.5 113.0
WNK1 107.5 108.0 10B.5 1O9.0 11B.3 101.1 108.6 10.0 104.1 108.3 104.7
2ap70 123.B 121.1 130.4 110.5 130.0 179,5 115.B 15.4 1177 100.4 99.3
Los valores del cuadro B representan el porcentaje de actividad remanente en presencia de 10 µ? de inhibidor. Los valores son el promedio de mediciones por triplicado. Los valores de IC50 están entre paréntesis en las partes apropiadas (µ?).
En contraste con otras estructuras de inhibidor de PI3-K, PIK-39 no tiene acceso a la cavidad más profunda en el interior del sitio activo (figura 1 C, área ligeramente sombreada marcada como "cavidad de afinidad"). Más bien, la porción de aril-isoquinolina de PIK-39 se extiende hacia fuera de la entrada de la cavidad de unión de ATP (figura 1 B). En esta región, la cinasa acomoda al inhibidor experimentando un reordenamiento conformacional en el cual Met 804 cambia de una posición "hacia arriba", en la que forma el techo de la cavidad de unión de ATP, a una posición "hacía abajo" que se empaqueta contra la porción de isoquinolina. El efecto de este movimiento, que es único para la estructura de PIK-39 (figura 1 B), es crear una cavidad hidrofóbica novedosa entre Met 804 y Trp 812 en la entrada al sitio de unión de ATP. Esta cavidad de ajuste inducido oculta -180 Á2 de área de superficie de inhibidor accesible a disolvente, permitiendo que PIK-39 logre afinidad nanomolar a pesar del contacto limitado dentro del núcleo del sitio activo. Se determinaron las estructuras de co-cristal de los compuestos
PIK-90 y PIK-93 enlazados a ?1 10?. Tanto PIK-90 como PIK-93 hacen un enlace de hidrógeno con el nitrógeno de amida de esqueleto de Val 882 (figura D), una interacción conservada entre todos los inhibidores de PI3-K conocidos (Walker y otros, 2000). Además de este enlace de hidrógeno PIK-93 hace un segundo enlace de hidrógeno con el carbonilo de esqueleto de Val 882 y un tercero entre su porción de sulfonamida y la cadena lateral de Asp 964. PIK-93 es uno de los inhibidores más polares del panel de los presentes autores (clogP=1.69) y estas interacciones polares extendidas pueden
compensar su área de superficie hidrofóbica limitada. PIK-90 se une de un modo similar a PIK-93, aunque este compuesto más grande hace más extensas las interacciones hidrofóbicas, cargando 327 A2 de área de superficie accesible a disolvente. Para lograr esto, PIK-90 proyecta su anillo de piridina hacia una cavidad más profunda a la que PIK-93 tiene acceso parcialmente pero no es ocupada por ATP (figura 1 D, círculo ligeramente sombreado). En esta región, el anillo de piridina de PIK-90 es equilibrado para hacer un enlace de hidrógeno con Lys 833, y los presentes autores encontraron que el reemplazo de este nitrógeno de piridina con carbono da como resultado una pérdida de afinidad de 100 veces (PIK-95, véase el esquema A más abajo). PI-103, un tercer inhibidor multidirigido de PI3K, proyecta un fenol hacia la misma cavidad basándose en un modelo de farmacóforo de arilmorfolina (figura 1 D).
Esquema A
Estructuras de inhibidores de PI3-K adicionales y análogos inactivos
características estructurales distinguen estos potentes
inhibidores multidirigidos de los compuestos más selectivos del panel de los presentes autores. En primer lugar, estos compuestos adoptan una conformación plana en la cavidad de unión de ATP, mientras que los inhibidores altamente selectivos se proyectan hacia fuera del plano ocupado por ATP (figuras 1A-1 D). En segundo lugar, los inhibidores más potentes se proyectan hacia una cavidad de unión más profunda a la que el ATP no tiene acceso (figura 1A). La cadena lateral de Ile879 contribuye mucho a la superficie de esta cavidad de afinidad. La mercaptopurina en la estructura de PIK-39 se reemplazó con adenina para producir un modelo de IC871 14 (figura 2A). Esta sustitución dio la adenina IC871 14 en la orientación correcta para hacer los mismos enlaces de hidrógeno que la mercaptopurina de PIK-39, aunque estos dos sistemas de anillo giren 1 10° uno con respecto a otro. A diferencia de otros quimiotipos de inhibidor, PIK-39 no aprovecha la cavidad de afinidad de PI3-cinasa (figura 1C). El análogo de pirazolopirimidina de IC871 14 (PIK-293), así como también un análogo novedoso que contiene un m-fenol (PIK-294, figura 2A) se probaron entonces para determinar la inhibición de las PI3-Ks de clase I. El PIK-294 fue hasta 60 veces más potente que PIK-293 (figura 2A). La estructura de PIK-39 enlazada a p1 10y revela un reordenamiento conformacional de Met 804 que crea una cavidad inducida, y los presentes autores creen que este reordenamiento conformacional sustenta la selectividad de PIK-39 por ?1 0d. Una predicción de este modelo es que la
mutación de Met 804 debe perturbar la unión de inhibidores selectivos de ?1 10d (que tienen acceso a la cavidad inducida), pero no afecta otras clases de inhibidores (que no tienen acceso a esta cavidad). La modelación sugiere que la mutación de Met 804 a un aminoácido ß-ramificado (tal como valina o isoleucina) debe restringir la cavidad formada por el reordenamiento de ese residuo (figura 2B, derecha). Por lo tanto, los presentes autores mutaron el residuo correspondiente en ?1 10d (Met 752) a valina o isoleucina, expresaron y purificaron estas cinasas y probaron su sensibilidad a los inhibidores de PI3-K (figura 2B). Encontraron que ?1 10d M752I y M752V es resistente a los inhibidores selectivos de ?110d PIK-39 e IC87114, pero retienen la sensibilidad a los inhibidores de p1 10a/multidirigidos PIK-90, PIK-93 y PI-103. Esta resistencia específica de quimiotipo apoya la función única de Met 752 para controlar el acceso de una cavidad de selectividad inducible. Se realizó modelación de antagonista usando el sistema el sistema de gráfica molecular PyMOL. Todas las estructuras de cristal de ?1 10? (códigos PDB entre paréntesis), incluyendo las formas enlazadas de Apo (1 E8Y), ATP (1 E8X), Wortmanina (1 E7U), LY294002 (1 E7V), quercetina (1 E8W), miricetina (1 E90), y estaurosporina (1 E8Z), PIK-90, PIK-93 y PIK-39, se alinearon estructuralmente usando la función de alineación de PyMOL. Se construyeron modelos para los inhibidores PIK-108, KU-55933, y PI-103 en la parte superior del armazón de arilmorfolina de LY294002 (1 E7V) usando la función de construcción de fragmento de PyMOL. Similarmente se construyó un modelo para el inhibidor IC871 14 en la parte superior del armazón de aril-
isoquinolina de PIK-39. El modelo para PI-103 se construyó en la estructura de proteína de ?110? enlazada a PIK-90, porque la estructura de PIK-90 contiene la cavidad de afinidad agrandada que es necesaria para acomodar la porción fenólica de PIK-103 (la estructura PIK-90 ?1 10? de otra manera no exhibe ninguna diferencia conformacional en la región de unión de arilmorfolina en comparación con la estructura de ?1 10? enlazada a LY294002). Los modelos para PIK-108, KU-55933 e IC871 14 se construyeron en la estructura de proteina de ?1 10? enlazada a PIK-39 porque estos inhibidores poseen grupos voluminosos que se proyectan fuera del plano de la adenina y probablemente aprovechan la única cavidad de ajuste inducido "Met 804 hacia abajo". En todos los modelos de inhibidor, la elección de la estructura de proteina y el modo de unión de inhibidor se basan en SAR bioquímico extenso, así como también en la geometría del inhibidor. Las estructuras de proteína y los modelos de inhibidor no se han minimizado para optimizar la energía de unión, pero se tuvo cuidado de impedir cualquier choque estérico grueso y satisfacer los enlaces de hidrógeno clave.
D. Expresión y pruebas de ?1 10a/?85a, ?1 103/?85a, ? 10d/?85a ? ?1 10? Las PI3-Ks de clase I se compraron (?1 10a/?85a, ?1 10ß/?85a, ?1 0d/?85a, de Upstate, y ?1 10? de Sigma), o se expresaron como se describe anteriormente (Knight y otros, 2004). Los valores de IC50 se midieron
usando una prueba de TLC estándar para actividad de cinasa de lípido (que se describe más abajo), o una prueba de captura de membrana de alto rendimiento. Las reacciones de cinasa se realizaron preparando una mezcla de reacción que contiene cinasa, inhibidor (concentración final de 2% de DMSO), amortiguador (25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de MgCI2), y fosfatidilinositol recién sometido a sonicación (100 pg/ml). Las reacciones se iniciaron con la adición de ATP que contiene 10 pCi de ?-32?-???, a una concentración final de 10 µ? o 100 µ?, como se indica en el cuadro A, y se dejaron proceder durante 5 minutos a temperatura ambiente. Para análisis de TLC, las reacciones se terminaron entonces con la adición de 105 µ? de HCI 1 N, seguido por 160 µ? de CHCI3:MeOH (1 : 1 ). La mezcla bifásica se agitó por vórtice, se centrifugó brevemente, y la fase orgánica se transfirió a un tubo nuevo usando la punta de una pipeta cargada con gel precubierta con CHCI3. Este extracto se aplicó sobre placas de TLC y se desarrollaron durante 3-4 horas en una solución 65:35 de n-propanol : ácido acético 1 M. Después, las placas de TLC se secaron, se expusieron a una pantalla de Phosphoimager (Storm, Amersham), y se cuantificaron. Para cada compuesto se midió la actividad de cinasa a 10-12 concentraciones de inhibidor, que representan diluciones de dos veces de la concentración más alta probada (normalmente 200 µ?). Para compuestos que muestran actividad significativa, se repitieron las determinaciones de IC50 de dos a cuatro veces, y el valor reportado es el promedio de estas mediciones independientes. Los resultados se exponen más abajo en el cuadro 1.
CUADRO 1
CUADRO 1 (Continuación)
CUADRO 1 (Continuación)
CUADRO 1 (Continuación)
CUADRO 1 (Continuación)
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CUADRO 1 (Continuación)
CUADRO 1 (Continuación)
El símbolo +++ indica una IC50 menor de 1 µ?; el símbolo ++ indica una IC50 de 1 µ? a 50 µ?; y + indica una IC50 mayor de 50 µ?.
IX. Referencias Alaimo, P. J., Knight, Z. A., y Shokat, K M. (2005). "Targeting the gatekeeper residue in phosphoinositide 3-kinases". Bioorg Med Chem 13, 2825-2836. Asano, T., Kanda, A., Katagiri, H. , Nawano, M., Ogihara, T., Inukai, K., Anai, M., Fukushima, Y., Yazaki, Y., Kikuchi, M., y otros (2000). "p1 0beta is up-regulated during differentiation of 3T3-L1 cells and contributes to the highly insulin-responsive glucose transport activity". J Biol Chem 275, 17671-17676. Bi, L, Okabe, I., Bernard, D. J., y Nussbaum, R. L. (2002). "Early embryonic letality in mice deficíent in the pH Obeta catalytic subunit of Pl 3-
kinase". Mamm Genome 13, 169-172. Bi, L, Okabe, I., Bernard, D. J., Wynshaw-Boris, A., y Nussbaum, R. L. (1999). "Proliferative defect and embryonic letality in mice homozygous for a deletion in the pH Oalpha subunit of phosphoinositide 3-kinase". J Biol Chem 274, 10963-10968. Brachmann, S. M., Ueki, K., Engelman, J. A., Kahn, R. C, y Cantley, L. C. (2005). "Phosphoinositide 3-kinase catalytic subunit deletion and regulatory subunit deletion have opposite effects on insulin sensitivity in mice". Moles Cell Biol 25, 1596-1607. Camps, M., Ruckle, T., Ji, H., Ardissone, V., Rintelen, F., Shaw,
J., Ferrandi, C , Chabert, C, Gillieron, C, Francon, B., y otros (2005). "Blockade of PI3Kgamma suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis". Nat Med. Cantley, L. C, y Neel, B. G. (1999). "New insights into tumor suppression: PTEN suppresses tumor formation by restraining the phosphoinositide 3-kinase/AKT pathway". Proc Nati Acad Sci USA 96, 4240-4245. Condliffe, A. M., Davidson, K., Anderson, K. E., Ellson, C. D., Crabbe, T., Okkenhaug, K., Vanhaesebroeck, B., Turner, M., Webb, L., Wymann, M. P., y otros (2005). "Sequential activation of class IB and class IA PI3K is important for the primed respiratory burst of human but not murine neutrophils". Blood 106, 1432-1440. Domin, J., y Waterfield, M. D. (1997). "Using structure to define
the function of phosphoinositide 3-kinase family members". FEBS Lett 410, 91 -95. Feng, J., Park, J., Cron, P., Hess, D., y Hemmings, B. A. (2004). "Identification of a PKB/Akt hydrophobic motif Ser-473 kinase as DNA-dependent protein kinase". J Biol Chem 279, 4 189-41 196. Fruman, D. A., Meyers, R. E., y Cantley, L. C. (1998). "Phosphoinositide kinases". Annu Rev Biochem 67, 481 -507. Harrington, L. S., Findlay, G. M., y Lamb, R. F. (2005). "Restraining PI3K: mTOR signalling goes back to the membrane". Trends Biochem Sci 30, 35-42. Hickson, I., Zhao, Y., Richardson, C. J., Green, S. J., Martin, N. M., Orr, A. I., Reaper, P. M., Jackson, S. P., Curtin, N. J., y Smith, G. C. (2004). "Identification and characterization of a novel and specific inhibitor of the ataxia-telangiectasia mutated kinase ATM". Cáncer Res 64, 9152-9159. Jackson, S. P., Schoenwaelder, S. M., Goncalves, I., Nesbitt, W.
S., Yap, C. L, Wright, C. E., Kenche, V., Anderson, K. E., Dopheide, S. M., Yuan, Y., y otros (2005). "Pl 3-kinase pH Obeta: a new target for antithrombotic therapy". Nat Med 1 1 , 507-514. Katso, R., Okkenhaug, K., Ahmadi, K., White, S., Timms, J., y Waterfield, M. D. (2001 ). "Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, homeostasis, and cáncer". Annu Rev Cell Dev Biol 17, 615-675. Knight, Z. A., Chiang, G. G., Alaimo, P. J., Kenski, D. M., Ho, C.
B., Coan, K., Abraham, R. T., y Shokat, K. M. (2004). "Isoform-specific phosphoinositide 3-k¡nase ¡nhibitors from an arilmorpholine scaffoid". Bioorg Med Chem 12, 4749-4759. Knight, Z. A., y Shokat, K. M. (2005). "Features of selective kinase inhibitors". Chem Biol 12, 621-637. Lau, A., Swinbank, K. M., Ahmed, P. S., Tailor, D. L, Jackson, S. P., Smith, G. C, y O'Connor, M. J. (2005). "Suppression of HIV-1 infection by a small molecule inhibitor of the ATM kinase". Nat Cell Biol 7, 493-500. Luo, J., Field, S. J., Lee, J. Y., Engelman, J. A., y Cantley, L. C. (2005). "The p85 regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase down-regulates IRS-1 signaling via the formation of a sequestration complex". J Cell Biol 170, 455-464. Madhusudan, Trafny, E. A., Xuong, N. H., Adams, J. A., Teneyck, L. F., Tailor, S. S., y Sowadski, J. . (1994). "cAMP-Dependent Protein-Kinase-Crystallographic Insights Into Substrate Recognition and Phosphotransfer". Protein Science 3, 176-187. Patrucco, E., Notte, A., Barberis, L, Selvetella, G., Maffei, A., Brancaccio, M., Marengo, S., Russo, G., Azzolino, O., Rybalkin, S. D., y otros (2004). "PI3Kgamma modulates the cardiac response to chronic pressure overload by distinct kinase-dependent and-independent effects". Cell 1 18, 375-387. Peng, Y., Woods, R. G., Beamish, H., Ye, R., Lees-Miller, S. P., Lavin, M. F., y Bedford, J. S. (2005). "Deficiency in the catalytic subunit of
DNA-dependent protein kinase causes down-regulation of ATM". Cáncer Res 65, 1670-1677. Ruderman, N. B., Kapeller, R., White, M. F., y Cantley, L. C. (1990). "Activation of phosphatidilinositol 3-kinase by insulin". Proc Nati Acad Sci USA 87, 141 1-1415. Sadhu, C, Masinovsky, B., Dick, K., Sowell, C. G., y Staunton, D. E. (2003). "Essential role of phosphoinositide 3-kinase delta in neutrophil directional movement". J Immunol 170, 2647-2654. Samuels, Y., Wang, Z., Bardelli, A., Silliman, N., Ptak, J., Szabo, S., Yan, H., Gazdar, A., Powell, S. M., Riggins, G. J. , y otros (2004). "High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers". Science 304, 554. Schindler, T., Bornmann, W., Pellicena, P. , Miller, W. T., Clarkson, B., y Kuriyan, J. (2000). "Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase". Science 289, 1938-1942. Schindler, T., Sicheri, F., Pico, A., Gazit, A., Levitzki, A., y Kuriyan, J. (1999). "Crystal structure of Hck in complex with a Src family-selective tyrosine kinase inhibitor". Moles Cell 3, 639-648. Schmid, A. C, Byrne, R. D., Vilar, R., y Woscholski, R. (2004). "Bisperoxovanadium compounds are potent PTEN inhibitors". FEBS Lett 566, 35-38. Ueki, K., Fruman, D. A., Yballe, C. M., Fasshauer, M., Klein, J., Asano, T., Cantley, L. C, y Kahn, C. R. (2003). "Positive and negative roles of
p85 alpha and p85 beta regulatory subunits of phosphoinositide 3-kinase in insulin signaling". J Biol Chem 278, 48453-48466. Ueki, K., Yballe, C. M., Brachmann, S. M., Vicent, D., Watt, J. M., Kahn, C. R., y Cantley, L. C. (2002). "Increased insulin sensitivity in mice lacking p85beta subunit of phosphoinositide 3-kinase". Proc Nati Acad Sci USA 99, 419-424. Vanhaesebroeck, B., Ali, K., Bilancio, A., Geering, B., y Foukas, L. C. (2005). "Signalling by PI3K isoforms: insights from gene-targeted mice". Trends Biochem Sci 30, 194-204. Viniegra, J. G., Martínez, N., Modirassari, P., Losa, J. H., Parada
Cobo, C, Lobo, V. J., Luquero, C. I., Alvarez-Vallina, L., Ramón y Cajal, S., Rojas, J. M., y Sánchez-Prieto, R. (2005). "Full activation of PKB/Akt in response to insulin or ionizing radiation is mediated through ATM". J Biol Chem 280, 4029-4036. Walker, E. H., Pacold, M. E., Perisic, O., Stephens, L., Hawkins,
P. T., Wymann, M. P., y Williams, R. L. (2000). "Structural determinants of phosphoinositide 3-kinase inhibition by wortmannin, LY294002, quercetin, myricetin, and staurosporine". Moles Ce// 6, 909-919. Walker, E. H., Perisic, O., Ried, C, Stephens, L., y Williams, R. L. (1999). "Structural insights into phosphoinositide 3-kinase catalysis and signalling". Nature 402, 313-320. Ward, S., Sotsios, Y., Dowden, J., Bruce, I., y Finan, P. (2003). "Therapeutic potential of phosphoinositide 3-kinase inhibitors". Chem Biol 10,
207-213. Yart, A., Roche, S., Wetzker, R., Laffargue, M., Tonks, N., Mayeux, P., Chap, H., y Raynal, P. (2002). "A function for phosphoinositide 3-kinase beta lipid products in coupling beta gamma to Ras activation ¡n response to lysophosphatidic acid". J Biol Chem 277, 21 167-21 178. Yu, J., Zhang, Y., cllroy, J., Rordorf-Nikolic, T., Orr, G. A., y Backer, J. M. (1998). "Regulation of the p85/p1 10 phosphatidilinositol 3'-kinase: stabilization and inhibition of the p1 10alpha catalytic subunit by the p85 regulatory subunit". Moles Cell Biol 18, 1379-1387. Almirante, L, Mugnaini, A., De Toma, N., Gamba, A., y
Murmann, W. (1970). "Imidazole Derivatives. IV. Synthesis and Pharmacological Activity of Oxigenated Derivatives of lmidazo[1 ,2-a]pyridine". Journal of Medicinal Chemistry 3, 1048- 05 . Armstrong, V. W., N. H., C, y Ramage, R. (1975). "A new brominating reagent: 2-carboxyethyltriphenylphosphonium perbromide". Tetrahedron Letters 6, 373-376. Bateman, A., Birney, E., Durbin, R., Eddy, S. R., Howe, K. L, y Sonnhammer, E. L. (2000). "The Pfam protein families datábase". Nucleic Acids Res 28, 263-266. Jacinto, E., Loewith, R., Schmidt, A., Lin, S., Ruegg, M. A., Hall,
A., y Hall, M. N. (2004). "Mammalian TOR complex 2 controls the actin cytoskeleton and is rapamycin insensitive". Nat Cell Biol 6, 1 122-1 128. Jolliffe, I. T. (2002). "Principal component analysis", 2a ed.
(Nueva York: Springer). Knight, Z. A., Chiang, G. G., Alaimo, P. J., Kenski, D. M., Ho, C. B., Coan, K., Abraham, R. T., y Shokat, K. M. (2004). "Isoform-specific phosphoinositide 3-kinase inhibitors from an arilmorpholine scaffold". Bioorg Med Chem 12, 4749-4759. Lakshmanan, J., Elmendorf, J. S., y Ozcan, S. (2003). "Analysis of insulin-stimulated glucose uptake in differentiated 3T3-L1 adipocytes". Methods Moles Med 83, 97-103. Lombardino, J. G. (1965). "Preparation and new reactions of imidazo[1 ,2-a]pyridines". Journal of Organic Chemistry 30, 2403-2407. Mathworks (2004). "Statistics Toolbox: For use with MATLAB. User's Guide", Versión 5. Capítulo 7: "Principal Component Analysis"; Mathworks). Mhaske, S. B., y Argade, N. P. (2004). "Regioselective quinazolinone-directed ortho lithiation of quinazolinoylquinoline: practical synthesis of naturally occurring human DNA topoisomerase I poison luotonin a and luotonins B and E". J Org Chem 69, 4563-4566. Morris, J., Wishka, D. G., y Fang, Y. (1994). "A cyclodehydration route to 2-aminochromones". Synthetic Communications 24, 849-858. Serunian, L A., Auger, K. R., y Cantley, L. C. (1991).
"Identification and quantification of polyphosphoinositides produced in response to platelet-derived growth factor stimulation". Methods Enzymol 198,
Claims (9)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula: en donde q es un entero de 0 a 5; 2 es un entero de 0 a 10; X es =CH- o =N-; L1 es un enlace, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido, R1 y R2 son independientemente halógeno, -CN, -OR5, -S(0)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde n es independientemente un entero de 0 a 2; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente hidrógeno, -C(O)R10, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 es independientemente hidrógeno, -NR11R12, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde si n es 1 o 2, entonces R6 es diferente de hidrógeno; R7 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R8 es independientemente hidrógeno, -S(0)nR13, -C(O)R14, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R9 es independientemente -NR 5R16, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R10 es independientemente hidrógeno, -NR17R18, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R14 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; y R11, R 2, R13, R15, R 6, R17, R18, R19 y R20 son, independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es halógeno, haloalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aril-alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, o heteroaril-alquilo de C-I-C6 sustituido o no sustituido. 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es halógeno, fenilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, tiofenilo sustituido o no sustituido, o benzotiofenilo sustituido o no sustituido, indolilo sustituido o no sustituido, quinolinilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridinilo sustituido o no sustituido, H-pirrolo[2,3-6]piridinilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, isotiazolilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, morfolino sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, o tetrahidropiridinilo sustituido o no sustituido. 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es fenilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, o benzotiofenilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R21 , en donde R21 es independientemente (1 ) halógeno, -CN, -OR22, C(O)R23, -NR24R25, -S(O)wNR26R27, o -S(0)wR28, en donde w es un entero de 0 a 2, y R22, R23, R24, R25, R26 R27 y R28 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, sustituido opcionalmente con alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, cicloalquil-alquilo no sustituido, heterocicloalquil-alquilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, o heteroarilalquilo no sustituido; o (2) alquilo de Ci-C 0, heteroarilalquilo de 2 a 10 miembros, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, cicloalquil-alquilo no sustituido, heterocicloalquil-alquilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, o heteroarilalquilo no sustituido. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es fenilo sustituido en las posiciones meta y para, o sustituido en las posiciones meta y meta. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R2 es halógeno u -OR22. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R21 es flúor y R22 es hidrógeno o metilo. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque q es 1. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque z es 1 . 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es halógeno, -OH, CN, -NH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, cicloalquil-alquilo no sustituido, heterocicloalquil-alquilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, o heteroarilalquilo no sustituido. 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es halógeno o alquilo no sustituido. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es flúor o alquilo de C C no sustituido. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, cicloalquil-alquilo no sustituido, heterocicloalquil-alquilo no sustituido, arilalquilo no sustituido, o heteroarilalquilo no sustituido. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es alquilo no sustituido. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es alquilo de C C4 no sustituido. 16 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 son independientemente alquilo de Ci- C4 no sustituido; R4 es NH2; q es 1 ; y z es 1. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L1 es alquileno sustituido o no sustituido. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L1 es alquinileno sustituido o no sustituido. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L1 es metileno sustituido o no sustituido, etileno sustituido o no sustituido, propileno sustituido o no sustituido, butileno sustituido o no sustituido, etinileno sustituido o no sustituido, o prop-2-inileno sustituido o no sustituido. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R1 es -CN, -OR5, NR7R8, cicloalquilo no sustituido o R2 -sustituido, arilo no sustituido o R21-sustituido, heteroarilo no sustituido o R21-sustituido, alquilo de C-1 -C4 no sustituido o R21-sustituido, en donde R21 es halógeno, -OR22, -NR 4R25, o alquilo de C C4 no sustituido, y R5, R7, R8, R22, R24 y R25 son independientemente hidrógeno o alquilo de C C4 no sustituido. 22.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto que se reclama en la reivindicación 1 , y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 23. - Un método para reducir la actividad catalítica de una PI3-cinasa, que comprende el paso de poner en contacto dicha PI3-cinasa con una cantidad reductora de actividad de un antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. 24. - El método que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho antagonista es un antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. 25.- El método que se reclama en la reivindicación 23, en donde la PI3-cinasa es la cinasa ?1 10d. 26.- Un método para reducir la actividad catalítica de una PI3-cinasa, que comprende el paso de poner en contacto dicha PI3-cinasa con una cantidad reductora de actividad de un compuesto que tiene la fórmula: en donde q es un entero de 0 a 5; z es un entero de 0 a 10; X es =CH- o =N-; L es un enlace, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido; R y R2 son independientemente halógeno, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde n es independientemente un entero de 0 a 2; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente hidrógeno, -C(O)R10, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 es independientemente hidrógeno, -NR1 R12, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde si n es 1 o 2, entonces R6 es diferente de hidrógeno; R7 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R8 es independientemente hidrógeno, -S(0)nR13, -C(O)R14, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R9 es independientemente -NR15R16, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R10 es independientemente hidrógeno, -NR17R18, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R14 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; y R 1 , R 2, R13, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 son, independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. 27 - El uso de un antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa, en la fabricación de un medicamento útil para tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de la cinasa ?1 10d en un sujeto. 28 - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde dicho antagonista es un antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. 29 - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde la enfermedad es una malignidad hematológica, inflamación, enfermedad autoinmune o enfermedad cardiovascular. 30 - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde la enfermedad es una malignidad hematológica o una enfermedad autoinmune. 31 - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde la enfermedad es leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, mastocitosis, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple o síndrome mielodisplásico. 32 - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde la enfermedad es artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, o asma. 33.- El uso de un compuesto que tiene la fórmula: en donde q es un entero de 0 a 5; z es un entero de 0 a 10; X es =CH- o =N-; L1 es un enlace, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido; R1 y R2 son independientemente halógeno, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde n es independientemente un entero de 0 a 2; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente hidrógeno, -C(O)R10, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 es independientemente hidrógeno, -NR11R12, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde si n es 1 o 2, entonces R6 es diferente de hidrógeno; R7 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R8 es independientemente hidrógeno, -S(O)nR13, -C(O)R14, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R9 es independientemente -NR 5R16, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R10 es independientemente hidrógeno, -NR17R18, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R 4 es independientemente hidrógeno, -NR 9R20, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; y R11 , R12, R13, R15, R 6, R17, R18, R19 y R20 son, independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en la fabricación de un medicamento útil para tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de la cinasa p1 10d en un sujeto. 34. - Un método para interrumpir la función de un leucocito o interrumpir la función de un osteoclasto, que comprende poner en contacto dicho leucocito o dicho osteoclasto con una cantidad interruptora de función de un antagonista de la unión de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. 35. - El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque dicho antagonista es un antagonista de quinazolinona de la cavidad de afinidad de PI3-cinasa. 36 - Un método para interrumpir la función de un leucocito o interrumpir la función de un osteoclasto, que comprende poner en contacto dicho leucocito o dicho osteoclasto con una cantidad interruptora de función de un compuesto que tiene la fórmula: en donde q es un entero de 0 a 5; z es un entero de 0 a 10; X es =CH- o =N-; L es un enlace, alquileno sustituido o no sustituido, heteroalquileno sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, o heteroarileno sustituido o no sustituido; R y R2 son independientemente halógeno, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde n es independientemente un entero de 0 a 2; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente hidrógeno, -C(O)R10, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R6 es independientemente hidrógeno, -NR11R12, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde si n es 1 o 2, entonces R6 es diferente de hidrógeno; R7 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R8 es independientemente hidrógeno, -S(0)nR13, -C(0)R14, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R9 es independientemente -NR15R16, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R10 es independientemente hidrógeno, -NR17R18, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R 4 es independientemente hidrógeno, -NR19R20, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; y R11 , R12, R 3, R15, R 6, R17, R 8, R 9 y R20 son, independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
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WO2009059030A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Burnham Institute For Medical Research | Pyrazole derivatives as kinase inhibitors |
SG187425A1 (en) * | 2008-01-04 | 2013-02-28 | Intellikine Llc | Certain chemical entities, compositions and methods |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
US20090192176A1 (en) * | 2008-01-30 | 2009-07-30 | Wyeth | 1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE, PURINE, 7H-PURIN-8(9H)-ONE, 3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE, AND THIENO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES |
WO2009097515A2 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Wyeth | [a]-fused indole compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses |
WO2009111547A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Wyeth | 7h-pyrrolo[2,3-h]quinazoline compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis |
JP5547099B2 (ja) * | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
EA018144B1 (ru) * | 2008-03-19 | 2013-05-30 | Оси Фармасьютикалз, Инк. | СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА mTOR |
WO2009129267A2 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Small molecule inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same |
ES2383246T3 (es) * | 2008-06-05 | 2012-06-19 | Glaxo Group Limited | 4-amino-indazoles |
JP5508400B2 (ja) * | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | Pi3キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 |
ES2526966T3 (es) | 2008-06-05 | 2015-01-19 | Glaxo Group Limited | Compuestos novedosos |
CA2730106A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
WO2010006072A2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Mtor modulators and uses thereof |
AU2009270856B2 (en) | 2008-07-16 | 2013-07-25 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
US20100035919A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Abbott Laboratories | Compounds useful as inhibitors of protein kinases |
WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
EP2358720B1 (en) | 2008-10-16 | 2016-03-02 | The Regents of The University of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
US8476282B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010059593A1 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Intellikine, Inc. | Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions |
US8653098B2 (en) | 2008-11-20 | 2014-02-18 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyridine PI3K inhibitor compounds and methods of use |
WO2010065923A2 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders |
JP5656880B2 (ja) | 2009-03-09 | 2015-01-21 | グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited | Pi3キナーゼの阻害剤としての4−オキサジアゾール−2−イル−インダゾール |
JO3025B1 (ar) * | 2009-04-30 | 2016-09-05 | Glaxo Group Ltd | الأندازولات المستبدلة بالأوكسازول كمثبطات كيناز pi3 |
JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
SG177384A1 (en) | 2009-06-29 | 2012-02-28 | Incyte Corp | Pyrimidinones as pi3k inhibitors |
WO2011022439A1 (en) | 2009-08-17 | 2011-02-24 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US7718662B1 (en) * | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
GB0918249D0 (en) | 2009-10-19 | 2009-12-02 | Respivert Ltd | Compounds |
KR101821768B1 (ko) * | 2009-11-05 | 2018-01-24 | 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 | 신규한 벤조피란 키나제 조절제 |
WO2011082273A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Arqule, Inc. | Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds |
US9765037B2 (en) | 2010-01-28 | 2017-09-19 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Compositions and methods for treating toxoplasmosis, cryptosporidiosis, and other apicomplexan protozoan related diseases |
CN103002738A (zh) * | 2010-05-21 | 2013-03-27 | 英特利凯恩有限责任公司 | 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法 |
MX342405B (es) | 2010-06-03 | 2016-09-28 | Pharmacyclics Inc | El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk). |
WO2011153553A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
AU2011276955B2 (en) * | 2010-07-09 | 2014-11-06 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Protein kinase inhibitors and methods of treatment |
CA2812467A1 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Gilead Calistoga Llc | Atropisomers of pi3k-inhibiting compounds |
UY33337A (es) | 2010-10-18 | 2011-10-31 | Respivert Ltd | DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
US8901133B2 (en) | 2010-11-10 | 2014-12-02 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TW201249844A (en) | 2010-12-20 | 2012-12-16 | Incyte Corp | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
PE20141303A1 (es) | 2011-01-10 | 2014-10-01 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas |
CA2828483A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-11-01 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
CN107337659A (zh) | 2011-05-04 | 2017-11-10 | 理森制药股份公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物 |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP6027610B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-11-16 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環式化合物及びその使用 |
US8785470B2 (en) | 2011-08-29 | 2014-07-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2020004502A (es) | 2011-09-02 | 2022-01-20 | Incyte Holdings Corp | Heterociclilaminas como inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas (pi3k). |
CA2846496C (en) | 2011-09-02 | 2020-07-14 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof |
JP2014528404A (ja) | 2011-10-03 | 2014-10-27 | レスピバート・リミテツド | p38MAPキナーゼ阻害剤としての1−ピラゾリル−3−(4−((2−アニリノピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素 |
EP2578582A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-10 | Respivert Limited | 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors |
WO2013118817A1 (ja) * | 2012-02-07 | 2013-08-15 | 大鵬薬品工業株式会社 | キノリルピロロピリミジン化合物又はその塩 |
MX351863B (es) * | 2012-02-23 | 2017-10-30 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Compuesto de anillo fusionado quinolilpirrolopirimidilo o sal del mismo. |
IN2014MN01998A (es) | 2012-03-13 | 2015-08-14 | Respivert Ltd | |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20150015021A (ko) | 2012-06-04 | 2015-02-09 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태 |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
AU2013293087B2 (en) | 2012-07-24 | 2017-08-31 | Pharmacyclics Llc | Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK) |
JP2015532287A (ja) | 2012-09-26 | 2015-11-09 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Ire1の調節 |
PE20151495A1 (es) | 2012-11-15 | 2015-10-23 | Pharmacyclics Inc | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas |
EP2931280B1 (en) | 2012-12-14 | 2018-02-14 | Phusis Therapeutics Inc. | Methods and compositions for inhibiting cnksr1 |
US9845329B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-12-19 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing a substituted 6,7,8,9-tetrahydropyrimido[5,4-b]indolizine, substituted 7,8,9,10-tetrahydro-6H-pyrimido[5′,4′:4,5]pyrrolo[1,2-a]azepine and substituted 6,7,8,9,10,11-hexahydropyrimido[5′,4′:4,5]pyrrolo[1,2-a]azocine |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
US9227977B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Respivert Ltd. | Phosphoinositide 3-kinase inhibitors |
JO3279B1 (ar) | 2013-03-15 | 2018-09-16 | Respivert Ltd | مشتقات 2-((4- امينو -3- (3- فلورو-5- هيدروكسي فينيل)-h1- بيرازولو [d-3,4] بيرمدين-1-يل )ميثيل )- 3- (2- تراي فلورو ميثيل ) بينزيل ) كوينازولين -4 (h3)- واحد واستخدامها كمثبطات فوسفواينوسيتايد 3- كاينيز |
JP6360881B2 (ja) | 2013-03-22 | 2018-07-18 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | 触媒的mtorc1/2阻害薬及びオーロラaキナーゼの選択的阻害薬の組合せ |
JP6409055B2 (ja) | 2013-05-20 | 2018-10-17 | ザ ユニバーシティ オブ ワシントン スルー イッツ センター フォー コマーシャライゼーションThe University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Cdpk1の5−アミノピラゾール−4−カルボキサミド阻害剤 |
CA2915418C (en) * | 2013-07-02 | 2022-05-03 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel selective pi3k delta and/or gamma protein kinase inhibitors |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
ES2709509T3 (es) | 2013-08-12 | 2019-04-16 | Pharmacyclics Llc | Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2 |
PE20160685A1 (es) | 2013-10-04 | 2016-07-23 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP6701088B2 (ja) | 2014-03-19 | 2020-05-27 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Pi3k−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物 |
WO2015143400A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Pharmacyclics, Inc. | Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
WO2016001855A1 (en) | 2014-07-04 | 2016-01-07 | Lupin Limited | Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors |
ES2831416T3 (es) * | 2014-07-31 | 2021-06-08 | Novartis Ag | Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR |
CA2959602A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2016022942A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Pharmacyclics Llc | Novel formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
EP3193902A4 (en) | 2014-09-11 | 2018-03-28 | The Regents of The University of California | mTORC1 INHIBITORS |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
EP3221320A4 (en) | 2014-11-19 | 2018-04-25 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | A process for the preparation of ibrutinib |
NZ732511A (en) | 2014-12-15 | 2018-11-30 | Univ Michigan Regents | Small molecule inhibitors of egfr and pi3k |
NZ734993A (en) | 2015-02-27 | 2024-03-22 | Incyte Holdings Corp | Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation |
RU2017133990A (ru) | 2015-03-03 | 2019-04-05 | Фармасайкликс Элэлси | Фармацевтические лекарственные формы ингибитора тирозинкиназы брутона |
US10227356B2 (en) | 2015-04-20 | 2019-03-12 | Phusis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods for inhibiting CNKSR1 |
WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
CA2998469A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
US10590126B2 (en) | 2015-10-15 | 2020-03-17 | Thomas Jefferson University | Non-selective protease activated receptor 4 ALA120THR isoform antagonist |
WO2017134053A1 (en) * | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pyrazole derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors |
US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2018016227A (es) | 2016-06-24 | 2019-07-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion. |
JP6978507B2 (ja) * | 2016-11-18 | 2021-12-08 | システィック・ファイブロシス・ファンデーション | Cftr増強物質としてのピロロピリミジン |
AU2017378324B2 (en) * | 2016-12-16 | 2021-09-02 | Cystic Fibrosis Foundation | Bycyclic heteroaryl derivatives as CFTR potentiators |
CN108794480A (zh) * | 2017-04-28 | 2018-11-13 | 天津药物研究院有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途 |
EP3641776B1 (en) * | 2017-06-23 | 2023-10-18 | San Diego State University Research Foundation | Atropisomerism for enhanced kinase inhibitor selectivity |
US10751339B2 (en) | 2018-01-20 | 2020-08-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
FI3788049T3 (fi) | 2018-05-01 | 2023-05-30 | Revolution Medicines Inc | C40-, c28- ja c-32-liittyneitä rapamysiinianalogeja mtor-estäjinä |
MX2020011564A (es) | 2018-05-01 | 2021-01-29 | Revolution Medicines Inc | Analogos de rapamicina unidos a c26 como inhibidores de mtor. |
CN111269231B (zh) * | 2018-12-04 | 2023-06-09 | 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 | 一种选择性PI3Kδ抑制剂及其用途 |
WO2022081512A1 (en) * | 2020-10-12 | 2022-04-21 | Synubi Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods of treatment of neuroinflammatory diseases with bruton's tyrosine kinase inhibitors |
US11673876B2 (en) | 2020-12-22 | 2023-06-13 | Mekanistic Therapeutics Llc | Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors |
JP2023164409A (ja) * | 2022-04-29 | 2023-11-10 | ペトラ・ファーマ・コーポレイション | 疾患の治療用のホスホイノシチド3-キナーゼ(pi3k)のアロステリッククロメノン阻害剤 |
Family Cites Families (309)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB812366A (en) | 1955-08-18 | 1959-04-22 | Wellcome Found | Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof |
GB937725A (en) | 1960-05-11 | 1963-09-25 | Ciba Ltd | Pyrazolo[3:4-d]pyrimidines |
IT1153216B (it) | 1981-10-16 | 1987-01-14 | Schering Ag | Procedimento per la preparazione di composti cianoeterociclici |
DE3406533A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
US5310731A (en) * | 1984-06-28 | 1994-05-10 | Whitby Research, Inc. | N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents |
JPS61109797U (es) | 1984-12-25 | 1986-07-11 | ||
WO1990003370A1 (en) | 1988-09-28 | 1990-04-05 | Microprobe Corporation | DERIVATIVES OF PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE |
US5442039A (en) | 1989-07-17 | 1995-08-15 | The Dow Chemical Company | Mesogenic polycyanates and thermosets thereof |
US5428125A (en) | 1989-07-17 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Mesogenic polycyanates and thermosets thereof |
US5763597A (en) | 1989-09-15 | 1998-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Orally active adenosine kinase inhibitors |
US5795977A (en) | 1989-09-15 | 1998-08-18 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
US5674998A (en) | 1989-09-15 | 1997-10-07 | Gensia Inc. | C-4' modified adenosine kinase inhibitors |
US5763596A (en) | 1989-09-15 | 1998-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | C-4' modified adenosine kinase inhibitors |
US5646128A (en) | 1989-09-15 | 1997-07-08 | Gensia, Inc. | Methods for treating adenosine kinase related conditions |
US5721356A (en) | 1989-09-15 | 1998-02-24 | Gensia, Inc. | Orally active adenosine kinase inhibitors |
GB9009542D0 (en) | 1990-04-27 | 1990-06-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9113137D0 (en) | 1990-07-13 | 1991-08-07 | Ici Plc | Thioxo heterocycles |
US5563257A (en) | 1990-08-20 | 1996-10-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phospholipid derivatives of nucleosides |
DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
EP0550631B1 (en) | 1990-09-25 | 1997-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
US5652366A (en) | 1990-09-25 | 1997-07-29 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof |
US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
GB9103839D0 (en) | 1991-02-23 | 1991-04-10 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
MX9300141A (es) | 1992-01-13 | 1994-07-29 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
US5916891A (en) | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
DE4204031A1 (de) | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
DE4204032A1 (de) | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
WO1993018035A1 (en) | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
JP2737518B2 (ja) | 1992-03-16 | 1998-04-08 | 富士通株式会社 | 赤外線検知器の冷却構造 |
GB9208135D0 (en) | 1992-04-13 | 1992-05-27 | Ludwig Inst Cancer Res | Polypeptides having kinase activity,their preparation and use |
AU4115693A (en) | 1992-04-24 | 1993-11-29 | Sri International | In vivo homologous sequence targeting in eukaryotic cells |
KR100271083B1 (ko) * | 1992-06-19 | 2000-11-01 | 데이비드 에스. 호이리스 | 열전 온도 안정화를 갖는 적외선 카메라(Infrared Camera with Thermoelectric Temperature Stabilization) |
US6057305A (en) | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
TW444018B (en) | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
CA2154681A1 (en) * | 1993-02-03 | 1994-08-18 | Mark David Erion | Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives |
IL108523A0 (en) | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain |
AU6672794A (en) | 1993-11-05 | 1995-05-23 | Biochem Pharma Inc. | Antineoplastic heteronaphthoquinones |
US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US6632789B1 (en) * | 1994-04-29 | 2003-10-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction |
DE4418690A1 (de) | 1994-05-28 | 1996-01-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel |
US6323201B1 (en) * | 1994-12-29 | 2001-11-27 | The Regents Of The University Of California | Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction |
WO1996031510A1 (en) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Novartis Ag | Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof |
US6312894B1 (en) * | 1995-04-03 | 2001-11-06 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Hybridization and mismatch discrimination using oligonucleotides conjugated to minor groove binders |
US5977061A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
US5593997A (en) * | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
WO1996037777A1 (en) * | 1995-05-23 | 1996-11-28 | Nelson Randall W | Mass spectrometric immunoassay |
US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
US5665721A (en) | 1995-06-07 | 1997-09-09 | Abbott Laboratories | Heterocyclic substituted cyclopentane compounds |
DK0831910T3 (da) | 1995-06-07 | 2002-05-21 | Searle & Co | Kombinationsterapi med epoxy-steroid aldosteronantagonist og angiotensin II-receptorantagonist til behandling af kongestivt hjertesvigt |
JPH11509838A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-08-31 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | 充血性心不全症を処置するためのスピロノラクトン化合物とアンギオテンシンii拮抗物質との組合わせ治療 |
AU5982296A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | G.D. Searle & Co. | Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angi otensin ii antagonist and spironolactone |
DE69531558T2 (de) * | 1995-06-07 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate |
US5763885A (en) | 1995-12-19 | 1998-06-09 | Loral Infrared & Imaging Systems, Inc. | Method and apparatus for thermal gradient stabilization of microbolometer focal plane arrays |
GB9521987D0 (en) * | 1995-10-26 | 1996-01-03 | Ludwig Inst Cancer Res | Phosphoinositide 3-kinase modulators |
US5747235A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-05 | Eastman Kodak Company | Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity |
DE19603576A1 (de) | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
GB2310952B (en) * | 1996-03-05 | 1998-08-19 | Mitsubishi Electric Corp | Infrared detector |
GB9611460D0 (en) * | 1996-06-01 | 1996-08-07 | Ludwig Inst Cancer Res | Novel lipid kinase |
IL127559A0 (en) * | 1996-06-20 | 1999-10-28 | Univ Texas | Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof |
DE59711102D1 (de) * | 1996-09-26 | 2004-01-22 | Inventio Ag | Steuerungseinrichtung für einen Aufzug |
US5922753A (en) | 1996-10-23 | 1999-07-13 | Zymogenetics, Inc. | Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole |
US5965573A (en) | 1996-10-23 | 1999-10-12 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5919808A (en) | 1996-10-23 | 1999-07-06 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US6153631A (en) | 1996-10-23 | 2000-11-28 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US6342514B1 (en) * | 1996-10-23 | 2002-01-29 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5948776A (en) | 1996-10-23 | 1999-09-07 | Zymogenetic, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5990169A (en) | 1996-10-23 | 1999-11-23 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US6251901B1 (en) | 1996-10-23 | 2001-06-26 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5994358A (en) | 1996-10-23 | 1999-11-30 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5858753A (en) | 1996-11-25 | 1999-01-12 | Icos Corporation | Lipid kinase |
DE69736984T2 (de) * | 1996-12-06 | 2007-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms |
US6093737A (en) | 1996-12-30 | 2000-07-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
JPH10206995A (ja) | 1997-01-21 | 1998-08-07 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
ATE271130T1 (de) * | 1997-02-07 | 2004-07-15 | Univ Princeton | Veränderte proteinkinasen, die modifizierte nukleotidtriphosphat substrate verwenden können |
TR199902301T2 (xx) | 1997-03-19 | 1999-12-21 | Basf Aktiengesellschaft | Pirilo $2,3D]pirimidinler ve onlar�n kullan�m�. |
US7863444B2 (en) * | 1997-03-19 | 2011-01-04 | Abbott Laboratories | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
WO1998052611A1 (fr) | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Preparation medicamenteuse aux fins de la prevention et du traitement des hepatopathies |
US6207679B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
ATE404539T1 (de) | 1997-10-02 | 2008-08-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Kondensierte pyridinderivate |
US6649631B1 (en) | 1997-10-23 | 2003-11-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
KR100540046B1 (ko) * | 1997-11-12 | 2006-01-10 | 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 | 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약 |
US6191170B1 (en) | 1998-01-13 | 2001-02-20 | Tularik Inc. | Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents |
US6127121A (en) | 1998-04-03 | 2000-10-03 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination |
US7715989B2 (en) | 1998-04-03 | 2010-05-11 | Elitech Holding B.V. | Systems and methods for predicting oligonucleotide melting temperature (TmS) |
JP2000072773A (ja) | 1998-08-28 | 2000-03-07 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | プリン誘導体 |
NZ510587A (en) * | 1998-09-18 | 2003-11-28 | Abbott Gmbh & Co | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
DE1140938T1 (de) * | 1999-01-11 | 2003-01-09 | Princeton University Princeton | Kinase-inhibitoren mit hoher affinität zur ziel detektion und ihre verwendung |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
EP1040831A3 (en) * | 1999-04-02 | 2003-05-02 | Pfizer Products Inc. | Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death |
SE515856C2 (sv) * | 1999-05-19 | 2001-10-22 | Ericsson Telefon Ab L M | Bärare för elektronikkomponenter |
CA2375734A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Knoll Gmbh | Benzothiazinone and benzoxazinone compounds |
US6387894B1 (en) * | 1999-06-11 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors |
TWI262914B (en) * | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
GB9919588D0 (en) | 1999-08-18 | 1999-10-20 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Fungicidal compounds |
DE60031285T2 (de) | 1999-08-27 | 2007-08-30 | Chemocentryx Inc., Mountain View | Heterozyclische verbindungen und verfahren zur modulierung von cxcr3 funktion |
AU780846B2 (en) | 1999-09-16 | 2005-04-21 | Curis, Inc. | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
US6921763B2 (en) * | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
CN1390219A (zh) * | 1999-09-17 | 2003-01-08 | 艾博特股份有限两合公司 | 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类 |
US6506769B2 (en) | 1999-10-06 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
DE60014130T2 (de) | 1999-10-06 | 2006-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren |
US6472153B1 (en) | 1999-10-26 | 2002-10-29 | Epoch Biosciences, Inc. | Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids |
US6660845B1 (en) | 1999-11-23 | 2003-12-09 | Epoch Biosciences, Inc. | Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof |
GB0002032D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US7217722B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
US7115653B2 (en) * | 2000-03-30 | 2006-10-03 | Curis, Inc. | Small organic molecule regulators of cell proliferation |
US6613798B1 (en) | 2000-03-30 | 2003-09-02 | Curis, Inc. | Small organic molecule regulators of cell proliferation |
AU5566701A (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-07 | Icos Corp | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta |
US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
JP2002037787A (ja) | 2000-05-16 | 2002-02-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | [1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン誘導体の製造法 |
CA2410514A1 (en) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Advanced Research & Technology Institute | Compositions and methods for identifying agents which modulate pten function and pi-3 kinase pathways |
BR0112030A (pt) * | 2000-06-27 | 2003-04-29 | Genelabs Tech Inc | Novos compostos que possuem atividade antibacteriana, antifúngica ou antitumor |
US6534691B2 (en) | 2000-07-18 | 2003-03-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Manufacturing process for α-olefins |
AU2002213467A1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-22 | Chemocentryx, Inc. | Modulation of ccr4 function |
US6811979B2 (en) * | 2000-10-11 | 2004-11-02 | Applera Corporation | Fluorescent nucleobase conjugates having anionic linkers |
JP2002131859A (ja) | 2000-10-19 | 2002-05-09 | Konica Corp | 撮影用赤外感光性ハロゲン化銀写真感光材料及び赤外感光性ハロゲン化銀乳剤 |
US6890747B2 (en) * | 2000-10-23 | 2005-05-10 | Warner-Lambert Company | Phosphoinositide 3-kinases |
NZ526622A (en) | 2000-12-11 | 2006-07-28 | Amgen Sf Llc | CXCR3 antagonists |
AU2002219555B2 (en) * | 2000-12-28 | 2006-11-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | VLA-4 Inhibitors |
US7105499B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
SI1355916T1 (sl) * | 2001-01-22 | 2007-04-30 | Merck & Co Inc | Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze |
MXPA03008560A (es) | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
WO2002088025A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | New York University | Method for dissolving carbon nanotubes |
JP2004528376A (ja) * | 2001-05-08 | 2004-09-16 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | Parp阻害薬としてのイソキノリノン誘導体 |
US7144903B2 (en) * | 2001-05-23 | 2006-12-05 | Amgen Inc. | CCR4 antagonists |
US6777425B2 (en) * | 2001-06-13 | 2004-08-17 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinoline compounds having antiinfective activity |
US20030236198A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-12-25 | Genesoft, Inc. | Antipathogenic benzamide compounds |
EP1470119A4 (en) | 2001-06-13 | 2005-10-19 | Genesoft Pharmaceuticals Inc | BENZOTHIOPHENE COMPOUNDS WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY |
AU2002315389A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
EP1414443B1 (en) * | 2001-08-01 | 2006-11-15 | Merck & Co., Inc. | BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES |
WO2003020880A2 (en) | 2001-08-03 | 2003-03-13 | Abbott Laboratories | Method of identifying inhibitors of lck |
KR100977701B1 (ko) | 2001-08-10 | 2010-08-24 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 항바이러스제 |
JP2003073357A (ja) | 2001-09-03 | 2003-03-12 | Mitsubishi Pharma Corp | アミド化合物を含有するRhoキナーゼ阻害剤 |
WO2003024969A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CA2458926A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-03-13 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating infection by drug resistant bacteria |
AUPR769501A0 (en) * | 2001-09-14 | 2001-10-11 | Biomolecular Research Institute Limited | Cytokine receptor 1 |
TWI330183B (es) * | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
US7319858B2 (en) | 2001-11-16 | 2008-01-15 | Cingular Wireless Ii, Llc | System and method for querying message information |
CN100532209C (zh) * | 2001-11-27 | 2009-08-26 | 艾弗芮丹尼逊有限公司 | 用于分配塑料扣件的工具 |
WO2003048081A2 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinamides as factor xa inhibitors |
JP4085237B2 (ja) | 2001-12-21 | 2008-05-14 | 日本電気株式会社 | 携帯電話の利用契約システムと通信方法 |
AU2002351412B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-05-20 | Exelixis Patent Company Llc | Modulators of LXR |
WO2003057212A1 (en) | 2001-12-26 | 2003-07-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Polyamide derivatives possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity |
US7414036B2 (en) * | 2002-01-25 | 2008-08-19 | Muscagen Limited | Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists |
AU2003225933A1 (en) | 2002-03-22 | 2003-10-13 | Cellular Genomics, Inc. | AN IMPROVED FORMULATION OF CERTAIN PYRAZOLO(3,4-d) PYRIMIDINES AS KINASE MODULATORS |
WO2003080582A2 (de) | 2002-03-26 | 2003-10-02 | Biofrontera Discovery Gmbh | Fredericamycin-derivate |
US7166293B2 (en) * | 2002-03-29 | 2007-01-23 | Carlsbad Technology, Inc. | Angiogenesis inhibitors |
DE10217046A1 (de) | 2002-04-17 | 2003-11-06 | Bioleads Gmbh | Fredericamycin-Derivate |
BR0309556A (pt) | 2002-04-26 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Inibidores de metaloproteinase pirimidina-2,4,6-triona |
US6794562B2 (en) * | 2002-05-01 | 2004-09-21 | Stine Seed Farm, Inc. | Soybean cultivar 0332143 |
WO2004039774A2 (en) | 2002-05-23 | 2004-05-13 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
EP1556357A4 (en) | 2002-06-14 | 2006-09-13 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
CN1678311A (zh) | 2002-06-27 | 2005-10-05 | 诺沃挪第克公司 | 用作治疗剂的芳基羰基衍生物 |
KR101116627B1 (ko) | 2002-06-27 | 2012-10-09 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체 |
US7265111B2 (en) | 2002-06-27 | 2007-09-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents |
DE10230917A1 (de) | 2002-07-09 | 2004-02-05 | Bioleads Gmbh | Fredericamycin-Derivate |
AU2003249244A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-02-02 | Combinatorx, Incorporated | Methods for the treatment of neoplasms |
BR0313460A (pt) * | 2002-08-13 | 2005-07-05 | Warner Lambert Co | Derivados de naftaleno como inibidores de metaloproteinase da matriz |
EP1537102A4 (en) | 2002-08-16 | 2010-12-08 | Astrazeneca Ab | INHIBITORS OF PHOSPHOINOSITIDE-3-KINASE BETA |
JP2005536553A (ja) | 2002-08-21 | 2005-12-02 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
US20030139427A1 (en) * | 2002-08-23 | 2003-07-24 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof |
AU2003266668A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-23 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-aminobenzimidazole derivative |
JP2004161716A (ja) | 2002-11-15 | 2004-06-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Jnk阻害剤 |
AU2003301020A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Sankyo Company, Limited | Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents |
US7071355B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-07-04 | 4 Sc Ag | Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
US7247736B2 (en) * | 2002-12-23 | 2007-07-24 | 4Sc Ag | Method of identifying inhibitors of DHODH |
US7365094B2 (en) * | 2002-12-23 | 2008-04-29 | 4Sc Ag | Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
US20060135790A1 (en) | 2003-03-06 | 2006-06-22 | Hyett David J | Process for the preparation of an alpha-amino carbonyl compound |
KR20050122220A (ko) | 2003-03-25 | 2005-12-28 | 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
GB0306907D0 (en) * | 2003-03-26 | 2003-04-30 | Angiogene Pharm Ltd | Boireductively-activated prodrugs |
US7217794B2 (en) * | 2003-04-02 | 2007-05-15 | Daiamed, Inc. | Compounds and methods for treatment of thrombosis |
DE602004022819D1 (de) | 2003-06-06 | 2009-10-08 | Vertex Pharma | Von atp-bindende kassette transportern |
US7429596B2 (en) | 2003-06-20 | 2008-09-30 | The Regents Of The University Of California | 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
EP1680125A1 (en) | 2003-07-02 | 2006-07-19 | Warner-Lambert Company LLC | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
GB0317951D0 (en) | 2003-07-31 | 2003-09-03 | Trigen Ltd | Compounds |
US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
WO2005014532A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
WO2005016348A1 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor |
WO2005016349A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Methods of inhibiting leukocyte accumulation |
WO2005016528A2 (en) | 2003-08-15 | 2005-02-24 | Irm Llc | 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors |
US7390820B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Substituted quinolinone derivatives and methods of use |
WO2005044181A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-05-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
CA2545340A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Synta Pharmaceuticals, Corp. | Fused heterocyclic compounds |
JP2007511596A (ja) * | 2003-11-17 | 2007-05-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | 癌の治療において有用なピロロピリミジン化合物 |
US7439254B2 (en) | 2003-12-08 | 2008-10-21 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
WO2005063258A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitor phosphonate conjugates |
JP2007517052A (ja) | 2003-12-23 | 2007-06-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 二環式ヘテロ環式p−38キナーゼ阻害剤 |
WO2005067901A2 (en) | 2004-01-08 | 2005-07-28 | Michigan State University | Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders |
WO2005074603A2 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Abbott Laboratories | Aminobenzoxazoles as therapeutic agents |
US7521455B2 (en) * | 2004-02-13 | 2009-04-21 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. | Fused ring 4-oxopyrimidine derivative |
US20050187418A1 (en) | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Small Brooke L. | Olefin oligomerization |
EP1720874A4 (en) | 2004-02-24 | 2010-03-03 | Bioaxone Therapeutique Inc | SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES IN POSITION 4 |
BRPI0508036A (pt) | 2004-02-27 | 2007-07-17 | Hoffmann La Roche | derivados fundidos de pirazola |
CA2561950C (en) | 2004-04-02 | 2010-04-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors |
ZA200609259B (en) | 2004-04-30 | 2008-07-30 | Takeda Pharmaceutical | Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor |
DE102004022897A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Bayer Cropscience Ag | Azinyl-imidazoazine |
CA2730540A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Vanderbilt University | Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis |
EP1761540B1 (en) * | 2004-05-13 | 2016-09-28 | Icos Corporation | Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
EP1755609A1 (en) | 2004-05-25 | 2007-02-28 | Icos Corporation | Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells |
CN101123968A (zh) | 2004-06-04 | 2008-02-13 | 艾科斯有限公司 | 肥大细胞病的治疗方法 |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
WO2006038865A1 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Betagenon Ab | Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders |
US7557138B2 (en) * | 2004-10-04 | 2009-07-07 | The Regents Of The University Of California | 5-phenoxyalkoxypsoralens and methods for selective inhibition of the voltage gated Kv1.3 potassium channel |
US8212012B2 (en) | 2004-11-03 | 2012-07-03 | University Of Kansas | Novobiocin analogues having modified sugar moieties |
US7622451B2 (en) | 2004-11-03 | 2009-11-24 | University Of Kansas | Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders |
US8212011B2 (en) | 2004-11-03 | 2012-07-03 | University Of Kansas | Novobiocin analogues |
EP1807440B1 (en) * | 2004-11-03 | 2020-02-19 | The University of Kansas | Novobiocin analogues as anticancer agents |
GB0425035D0 (en) | 2004-11-12 | 2004-12-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
US9512125B2 (en) | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
US8143257B2 (en) | 2004-11-23 | 2012-03-27 | Ptc Therapeutics, Inc. | Substituted phenols as active agents inhibiting VEGF production |
US20060156485A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
GB0501999D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
EP1885356A2 (en) | 2005-02-17 | 2008-02-13 | Icos Corporation | Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation |
US7579348B2 (en) | 2005-02-25 | 2009-08-25 | Pgxhealth, Llc | Derivatives of 8-substituted xanthines |
US20090124654A1 (en) | 2005-03-01 | 2009-05-14 | Mjalli Adnan M M | Aryl and Heteroaryl Compounds, Compositions, Methods of Use |
MX2007012449A (es) | 2005-04-06 | 2007-12-05 | Irm Llc | Compuestos y composiciones que contienen diaril-amina, y su uso como moduladores de los receptores nucleares de hormonas esteroideas. |
KR100781704B1 (ko) | 2005-04-20 | 2007-12-03 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물 |
WO2006114064A2 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ofthe Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of compounds to enhance processivity of telomerase |
EP1874769B1 (de) | 2005-04-25 | 2011-09-14 | Merck Patent GmbH | Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren |
AU2006262122B2 (en) | 2005-06-22 | 2013-01-17 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
AU2006261715A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Amgen Inc. | Anti-inflammatory aryl nitrile compounds |
US20100190788A1 (en) | 2005-07-11 | 2010-07-29 | Olivier Defert | Amide derivatives as kinase inhitors |
JP2009505948A (ja) | 2005-07-11 | 2009-02-12 | デブジェン エヌブイ | キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体 |
GB0516723D0 (en) | 2005-08-15 | 2005-09-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2620254A1 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | P38 map kinase inhibitors and methods for using the same |
US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
WO2007025534A1 (de) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Bioagency Ag | Fredericamycin-derivate |
CA2624220A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Wyeth | 1- (1h- indol- 1-yl) -3- (methylamino) -1- phenylpropan-2-ol derivatives and related compounds as modulators of the monoamine reuptake for the treatment of vasomotor symptoms (vms) |
ES2436877T3 (es) | 2005-11-17 | 2014-01-07 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Intermedios para la preparación de inhibidores de mTOR bicíclicos condensados |
WO2007061763A2 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Merck & Co., Inc. | Indole orexin receptor antagonists |
JP2009520028A (ja) | 2005-12-19 | 2009-05-21 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | Igfr抑制剤および抗癌剤の併用 |
TW200801008A (en) | 2005-12-29 | 2008-01-01 | Abbott Lab | Protein kinase inhibitors |
WO2007089669A2 (en) * | 2006-01-26 | 2007-08-09 | Wyeth | Processes for the preparation of compounds which modulate cell proliferation |
CN101848909A (zh) | 2006-02-14 | 2010-09-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并[3,2-c]吡啶 |
US7723330B2 (en) | 2006-03-07 | 2010-05-25 | Array Biopharma Inc. | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
WO2007106503A2 (en) | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors |
SI2004683T1 (sl) | 2006-03-24 | 2016-09-30 | Biogen Hemophilia Inc. | Pc5 kot encim za obdelavo propeptida faktorja ix |
CA2647543A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-11-08 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of alpha-synuclein toxicity |
NZ571182A (en) | 2006-04-04 | 2010-09-30 | Univ California | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines |
WO2007121453A2 (en) | 2006-04-17 | 2007-10-25 | The Regents Of The University Of California | 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents |
GB0607948D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0607950D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR060607A1 (es) | 2006-04-21 | 2008-07-02 | Novartis Ag | Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias. |
JP2009536161A (ja) | 2006-04-25 | 2009-10-08 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
JP2009536620A (ja) | 2006-04-25 | 2009-10-15 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬組み合わせ物 |
DE102006020327A1 (de) | 2006-04-27 | 2007-12-27 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung |
US20090306126A1 (en) | 2006-05-22 | 2009-12-10 | Astrazeneca Ab | Indole Derivatives |
GB0610242D0 (en) | 2006-05-23 | 2006-07-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0610317D0 (en) | 2006-05-24 | 2006-07-05 | Medical Res Council | Antiparasitic compounds and compositions |
WO2008011109A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Substituted pyridone compounds and methods of use |
US8541428B2 (en) * | 2006-08-22 | 2013-09-24 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
US7678803B2 (en) * | 2006-08-24 | 2010-03-16 | Serenex, Inc. | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer |
EP2061765B1 (en) * | 2006-09-01 | 2014-10-22 | Senhwa Biosciences, Inc. | Serine-threonine protein kinase and PARP modulators |
WO2008025755A1 (de) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Basf Se | Verwendung von n-haltigen heterozyklen in dermokosmetika |
EP1903044A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-26 | Novartis AG | Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists |
WO2008047821A1 (fr) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composé hétérocyclique fusionné |
US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20100216820A1 (en) | 2006-11-13 | 2010-08-26 | White Stephen L | Thienopyrimidiones for treatment of inflammatory disorders and cancers |
WO2008063625A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Adolor Corporation | Pyridine compounds and methods of their use |
CA2672940A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-10 | Schering Corporation | Novel jnk inhibitors |
NZ577682A (en) | 2006-12-22 | 2012-03-30 | Einstein Coll Med | Azetidine analogues of nucleosidase and phosphorylase inhibitors |
JP2010516774A (ja) * | 2007-01-26 | 2010-05-20 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | マラリア原虫関連疾患を処置するためのキナーゼ阻害剤としてのプリン化合物および組成物 |
WO2008112715A2 (en) | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Vm Discovery Inc. | Novel agents of calcium ion channel modulators |
EA017389B1 (ru) | 2007-03-23 | 2012-12-28 | Амген Инк. | Гетероциклические соединения и их применение |
AU2008231384B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-09-15 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their use |
EP2139882B1 (en) | 2007-03-23 | 2013-12-25 | Amgen Inc. | 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors |
WO2008156513A2 (en) | 2007-03-29 | 2008-12-24 | University Of Connecticut | Methods to protect skeletal muscle against injury |
WO2008125014A1 (fr) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. | Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques |
MX2009010536A (es) | 2007-04-13 | 2009-10-22 | Sanofi Aventis | Una sintesis de n-aminoindoles catalizada por un metal de transicion. |
JP2010163361A (ja) | 2007-04-27 | 2010-07-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | キノリン誘導体 |
US7960353B2 (en) * | 2007-05-10 | 2011-06-14 | University Of Kansas | Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders |
WO2008147852A1 (en) | 2007-05-22 | 2008-12-04 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Kinesin inhibitors |
US7928111B2 (en) | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
US9603848B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-03-28 | Senomyx, Inc. | Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith |
CN101687865A (zh) | 2007-06-26 | 2010-03-31 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 稠合的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的区域选择性金属催化合成 |
US8685962B2 (en) | 2007-07-02 | 2014-04-01 | Technion Research & Development Foundation Limited | Compositions, articles and methods comprising TSPO ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage |
RU2345996C1 (ru) | 2007-07-17 | 2009-02-10 | Андрей Александрович Иващенко | Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения |
US20090053192A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-26 | Burnham Institute For Medical Research | Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof |
CN106279283A (zh) | 2007-08-13 | 2017-01-04 | 症变治疗公司 | 新颖的葡糖激酶活化剂 |
JP5227965B2 (ja) | 2007-10-03 | 2013-07-03 | 独立行政法人理化学研究所 | ニトロトリアゾール誘導体、およびそれを用いる化合物の製造方法 |
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WO2009064802A2 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Eli Lilly & Co. | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta |
CA2708391A1 (en) | 2007-12-13 | 2009-06-25 | Sri International | Ppar-delta ligands and methods of their use |
US7960397B2 (en) | 2007-12-28 | 2011-06-14 | Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic | 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
SG187425A1 (en) | 2008-01-04 | 2013-02-28 | Intellikine Llc | Certain chemical entities, compositions and methods |
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KR20100117105A (ko) | 2008-02-07 | 2010-11-02 | 질레드 팔로 알토 인코포레이티드 | Abca-1 상승 화합물 및 이의 용도 |
EP2244709A4 (en) | 2008-02-07 | 2012-02-29 | Synta Pharmaceuticals Corp | TOPICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS |
TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
JP2011515401A (ja) | 2008-03-20 | 2011-05-19 | アムジエン・インコーポレーテツド | オーロラキナーゼモジュレーターおよび使用方法 |
US20090312406A1 (en) | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Hsing-Pang Hsieh | Coumarin compounds and their use for treating viral infection |
WO2010006072A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Mtor modulators and uses thereof |
CA2730106A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US20110118286A1 (en) | 2008-07-16 | 2011-05-19 | Santhosh Francis Neelamkavil | Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators |
US8450344B2 (en) * | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
JP2011530596A (ja) | 2008-08-11 | 2011-12-22 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | tRNA合成酵素の阻害のためのハロフジノン類似体およびそれらの使用 |
WO2010039534A2 (en) | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Georgetown University | Viral and fungal inhibitors |
WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010059593A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Intellikine, Inc. | Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions |
JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
CN101602768B (zh) | 2009-07-17 | 2012-05-30 | 河南省农科院农副产品加工研究所 | 一种芝麻素和芝麻林素的提纯方法 |
CN103002738A (zh) | 2010-05-21 | 2013-03-27 | 英特利凯恩有限责任公司 | 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法 |
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