JP5313909B2 - 炎症性疾患および癌の処置のためのチエノピリミジノン - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、PI3Kδの選択的インヒビターであり、そして造血細胞の異常な増殖に関連する状態、および炎症により特徴付けられる種々の状態を処置および/または予防するために有用な、新規化合物に関する。より特定すると、本発明は、特定の癌(特に、白血病などの血液の癌)、ならびに種々の炎症性障害および免疫障害(慢性関節リウマチおよび喘息が挙げられる)を処置および/または予防するための、組成物および方法に関する。
3’−リン酸化ホスホイノシチドを介してシグナル伝達する細胞は、種々の細胞プロセス(例えば、悪性形質転換、増殖因子シグナル伝達、炎症、および免疫)に関与している(概説について、非特許文献1を参照のこと)。これらのリン酸化シグナル伝達産物の生成を担う酵素であるホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI 3−キナーゼ;PI3K)は、もともと、ウイルス性癌タンパク質および増殖因子レセプターチロシンキナーゼに関連する活性として同定されていた。チロシンキナーゼは、ホスファチジルイノシトール(PI)およびそのリン酸化誘導体を、イノシトール環の3’−ヒドロキシルにおいてリン酸化する(非特許文献2)。
本発明は、PI3Kδ活性を選択的または特異的に阻害し、従って、PI3Kδを発現する細胞の過剰な活性、蓄積または産生を被験体が経験する障害の処置のために治療的と予防的との両方で有用な、新規化合物を提供する。本発明は、血液学的悪性疾患、炎症、自己免疫障害、アレルギー性反応、および心血管疾患の処置のための化合物、薬学的組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を投与する方法を包含する。この方法は、症状もしくは病理がPI3Kδの発現もしくは活性により媒介される任意の状態、またはPI3Kδを発現する細胞の過剰な産生、活性もしくは蓄積により特徴付けられる任意の状態に苦しむヒトまたは動物を処置する際に、使用され得る。本発明の組成物および方法は、血液学的癌(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、および多発性骨髄腫(MM));自己免疫障害(例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、強皮症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、ギヤン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、炎症性腸疾患(IBD:クローン病、潰瘍性大腸炎)、脈管炎、溶血性貧血、血小板減少症、乾癬、I型(インスリン依存性)糖尿病、および全身性エリテマトーデス(SLE));ならびに過剰な免疫系反応(例えば、喘息およびアレルギー性鼻炎)の処置のために特に有用である。
Q1、Q2およびQ3のうちの1つはSであり、そしてQ1、Q2およびQ3のうちの他の2つは-CR1-であり;
ここで各R1は独立して、H、ハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CF3、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であるか、
またはR1は、C1〜C8アルキル基、C2〜C8ヘテロアルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8ヘテロアルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C2〜C8ヘテロアルキニル基、C1〜C8アシル基、C2〜C8ヘテロアシル基、C6〜C10アリール基、C5〜C12ヘテロアリール基、C7〜C12アリールアルキル基、およびC6〜C12ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり得、
ここで各Rは独立して、HまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで同じ原子上または隣接する原子上の2つのRは、結合して3員〜8員の環を形成し得、該環は、必要に応じて、1個または2個のN、OまたはSを環のメンバーとして含み;
そしてここで、H以外の各R基、および2つのR基が一緒に結合することにより形成された各環は、必要に応じて置換されており;
Zは結合であるか、またはO、NR2、C1〜C6アルキレンもしくはC1〜C6ヘテロアルキレンであり、O、NR2、C1〜C6アルキレンもしくはC1〜C6ヘテロアルキレンの各々は、2個までのC1〜C6アルキル基もしくはC2〜C6ヘテロアルキル基で必要に応じて置換されており、ここで該アルキル基もしくはへテロアルキル基のうちの2つは、必要に応じて環化して、O、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環のメンバーとして含む3員〜7員の環を形成し得;
R3は、3個までのR1で各々が必要に応じて置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであるか、
あるいはR3は、Zが結合ではない場合にはHであり得;
Lは、−C(R2)2−、−C(R2)2−C(R2)2−、−C(R2)2−NR2−、および−C(R2)2−S(O)n−からなる群より選択され、
ここで各R2は独立して、Hであるか、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルから選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、そしてnは0〜2であり;
そして2つのR2が、L上に存在する場合、環化して、N、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環のメンバーとして含み得る3員〜7員の環を形成し得;
Hetは、単環式環系または二環式環系であり、該環系において、少なくとも2つの環原子はNであり、そして少なくとも1つの環は芳香族であり、そしてHetは、R4、N(R4)2、S(O)pR4、OR4、ハロ、CF3、CN、NR4OR4、NR4N(R4)2、SR4、SOR4、SO2R4、SO2N(R4)2、NR4SO2R4、NR4CON(R4)2、NR4COOR4、NR4COR4、CN、COOR4、CON(R4)2、OOCR4、COR4、またはNO2から選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されており、
ここで各R4は独立して、Hであるか、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、およびC6〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、
そしてここで同じ原子上または隣接する原子上の2つのR4は、結合して、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含む3員〜8員の環を形成し得;
ここで各必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル上の任意の置換基は、C1〜C4アルキル、ハロ、CF3、CN、=O、=N−CN、=N−OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’、およびNO2から選択され、
ここで各R’は独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1個以上の基で必要に応じて置換されており;
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の2つのR’は、結合して、N、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含む3員〜7員の環を形成し得;そして
pは0〜2である。
[請求項1001]
式(1)の化合物:
[化43]
またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(1)において、
Q 1 、Q 2 およびQ 3 のうちの1つはSであり、そしてQ 1 、Q 2 およびQ 3 のうちの他の2つは-CR 1 -であり;
ここで各R 1 は独立して、H、ハロ、OR、NR 2 、NROR、NRNR 2 、SR、SOR、SO 2 R、SO 2 NR 2 、NRSO 2 R、NRCONR 2 、NRCOOR、NRCOR、CF 3 、CN、COOR、CONR 2 、OOCR、COR、もしくはNO 2 であるか、
またはR 1 は、C1〜C8アルキル基、C2〜C8ヘテロアルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8ヘテロアルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C2〜C8ヘテロアルキニル基、C1〜C8アシル基、C2〜C8ヘテロアシル基、C6〜C10アリール基、C5〜C12ヘテロアリール基、C7〜C12アリールアルキル基、およびC6〜C12ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり得、
ここで各Rは独立して、HまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで同じ原子上または隣接する原子上の2つのRは、結合して3員〜8員の環を形成し得、該環は、必要に応じて、1個または2個のN、OまたはSを環のメンバーとして含み;
そしてここで、H以外の各R基、および2つのR基が一緒に結合することにより形成された各環は、必要に応じて置換されており;
Zは結合であるか、またはO、NR 2 、C1〜C6アルキレンもしくはC1〜C6ヘテロアルキレンであり、O、NR 2 、C1〜C6アルキレンもしくはC1〜C6ヘテロアルキレンの各々は、2個までのC1〜C6アルキル基もしくはC2〜C6ヘテロアルキル基で必要に応じて置換されており、ここで該アルキル基もしくはへテロアルキル基のうちの2つは、必要に応じて環化して、O、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環のメンバーとして含む3員〜7員の環を形成し得;
R 3 は、3個までのR 1 で各々が必要に応じて置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであるか、
あるいはR 3 は、Zが結合ではない場合にはHであり得;
Lは、-C(R 2 ) 2 -、-C(R 2 ) 2 -C(R 2 ) 2 -、-C(R 2 ) 2 -NR 2 -、および-C(R 2 ) 2 -S(O) n -からなる群より選択され、
ここで各R 2 は独立して、Hであるか、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルから選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、そしてnは0〜2であり;
そして2つのR 2 が、L上に存在する場合、環化して、N、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環のメンバーとして含み得る3員〜7員の環を形成し得;
Hetは、単環式環系または二環式環系であり、該環系において、少なくとも2つの環原子はNであり、そして少なくとも1つの環は芳香族であり、そしてHetは、R 4 、N(R 4 ) 2 、S(O) p R 4 、OR 4 、ハロ、CF 3 、CN、NR 4 OR 4 、NR 4 N(R 4 ) 2 、SR 4 、SOR 4 、SO 2 R 4 、SO 2 N(R 4 ) 2 、NR 4 SO 2 R 4 、NR 4 CON(R 4 ) 2 、NR 4 COOR 4 、NR 4 COR 4 、CN、COOR 4 、CON(R 4 ) 2 、OOCR 4 、COR 4 、またはNO 2 から選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されており、
ここで各R 4 は独立して、Hであるか、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、およびC6〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、
そしてここで同じ原子上または隣接する原子上の2つのR 4 は、結合して、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含む3員〜8員の環を形成し得;
ここで各必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル上の任意の置換基は、C1〜C4アルキル、ハロ、CF 3 、CN、=O、=N-CN、=N-OR'、=NR'、OR'、NR' 2 、SR'、SO 2 R'、SO 2 NR' 2 、NR'SO 2 R'、NR'CONR' 2 、NR'COOR'、NR'COR'、CN、COOR'、CONR' 2 、OOCR'、COR'、およびNO 2 から選択され、
ここで各R'は独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1個以上の基で必要に応じて置換されており;
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の2つのR'は、結合して、N、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含む3員〜7員の環を形成し得;そして
pは0-2である、
化合物。
[請求項1002]
Q 1 がSである、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1003]
Q 2 がSである、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1004]
Q 3 がSである、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1005]
Zが結合であり、そしてR 3 が必要に応じて置換されたアリールである、請求項1001〜1004のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項1006]
Hetが、一緒に縮合した2つの芳香族環からなる、必要に応じて置換された二環式基であり、該2つの芳香族環の各々が、環のメンバーとして少なくとも1つのNを含む、請求項1005に記載の化合物。
[請求項1007]
Hetがプリン環系を表す、請求項1006に記載の化合物。
[請求項1008]
Hetがピラゾロピリミジン環系を表す、請求項1006に記載の化合物。
[請求項1009]
Hetがピロロピリミジン環系を表す、請求項1006に記載の化合物。
[請求項1010]
LがCHR 2 である、請求項1006〜1009のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項1011]
Lが-CHR 2 -NR 2 -である、請求項1006〜1009のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項1012]
Lが-CHR 2 -S(O) n -であり、そしてnが0または2である、請求項1006〜1009のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項1013]
LがS立体化学配置であるキラル中心を含む、請求項1010〜1012のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項1014]
請求項1001〜1011のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
[請求項1015]
血液学的癌を処置する方法であって、血液学的癌を有すると診断された被験体に、有効量の請求項1001〜1014のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
[請求項1016]
血液学的癌が白血病である、請求項1015に記載の方法。
[請求項1017]
前記白血病が、急性リンパ芽球白血病;急性骨髄性白血病;慢性リンパ性白血病;慢性骨髄性白血病;または毛様細胞白血病である、請求項1016に記載の方法。
[請求項1018]
炎症性障害または免疫障害を処置する方法であって、炎症性障害または免疫障害を有すると診断された被験体に、有効量の請求項1001〜1014のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
[請求項1019]
前記炎症性障害または免疫障害が、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、重症筋無力症、ギヤン-バレー症候群、橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、脈管炎、溶血性貧血、血小板減少症、乾癬、I型(インスリン依存性)糖尿病、またはアレルギー性鼻炎である、請求項1018に記載の方法。
[請求項1020]
高血圧症を処置する方法であって、高血圧症を有すると診断された被験体に、有効量の請求項1001〜1014のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
[請求項1021]
少なくとも1種の薬学的に受容可能な賦形剤と混合された請求項1001〜1014のいずれか1項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
[請求項1022]
経口投与のための固体投薬形態である、請求項1021に記載の薬学的組成物。
[請求項1023]
医薬の製造のための、請求項1001〜1014のいずれか1項に記載の化合物の使用。
[請求項1024]
前記医薬が、血液学的癌または免疫障害または高血圧症の処置のための医薬である、請求項1023に記載の使用。
またはその薬学的に受容可能な塩。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、示された数の炭素原子、およびアルキル基が基体分子に付着する開いた原子価を含む、直鎖および/または分枝鎖の炭化水素基と定義される。代表的な例としては、メチル基、エチル基、ならびに直鎖および分枝鎖のプロピル基およびブチル基が挙げられる。炭化水素基は、他に特定されない限り、16までの炭素原子を含み得、そしてしばしば、1個〜8個の炭素原子を含む。用語「アルキル」は、シクロアルキルおよび「有橋アルキル」(すなわち、C6〜C16の二環式または多環式の炭化水素基であり、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、またはデカヒドロナフチル)を包含する。用語「シクロアルキル」は、環式のC3〜C8炭化水素基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチル)と定義される。
Q1、Q2およびQ3のうちの1つはSであり、そしてQ1、Q2およびQ3のうちの他の2つは-CR1-であり;
ここで各R1は独立して、H、ハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CF3、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であるか、
またはR1は、C1〜C8アルキル基、C2〜C8ヘテロアルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8ヘテロアルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C2〜C8ヘテロアルキニル基、C1〜C8アシル基、C2〜C8ヘテロアシル基、C6〜C10アリール基、C5〜C12ヘテロアリール基、C7〜C12アリールアルキル基、およびC6〜C12ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり得、
ここで各Rは独立して、HまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで同じ原子上または隣接する原子上の2つのRは、結合して3員〜8員の環を形成し得、該環は、必要に応じて、1個または2個のN、OまたはSを環のメンバーとして含み;
そしてここで、H以外の各R基、および2つのR基が一緒に結合することにより形成された各環は、必要に応じて置換されており;
Zは結合であるか、またはO、NR2、C1〜C6アルキレンもしくはC1〜C6ヘテロアルキレンであり、O、NR2、C1〜C6アルキレンもしくはC1〜C6ヘテロアルキレンの各々は、2個までのC1〜C6アルキル基もしくはC2〜C6ヘテロアルキル基で必要に応じて置換されており、ここで該アルキル基もしくはへテロアルキル基のうちの2つは、必要に応じて環化して、O、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環のメンバーとして含む3員〜7員の環を形成し得;
R3は、3個までのR1で各々が必要に応じて置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであるか、
あるいはR3は、Zが結合ではない場合にはHであり得;
Lは、−C(R2)2−、−C(R2)2−C(R2)2−、−C(R2)2−NR2−、および−C(R2)2−S(O)n−からなる群より選択され、
ここで各R2は独立して、Hであるか、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルから選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、そしてnは0〜2であり;
そして2つのR2が、L上に存在する場合、環化して、N、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環のメンバーとして含み得る3員〜7員の環を形成し得;
Hetは、単環式環系または二環式環系であり、該環系において、少なくとも2つの環原子はNであり、そして少なくとも1つの環は芳香族であり、そしてHetは、R4、N(R4)2、S(O)pR4、OR4、ハロ、CF3、CN、NR4OR4、NR4N(R4)2、SR4、SOR4、SO2R4、SO2N(R4)2、NR4SO2R4、NR4CON(R4)2、NR4COOR4、NR4COR4、CN、COOR4、CON(R4)2、OOCR4、COR4、またはNO2から選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されており、
ここで各R4は独立して、Hであるか、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、およびC6〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、
そしてここで同じ原子上または隣接する原子上の2つのR4は、結合して、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含む3員〜8員の環を形成し得;
ここで各必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル上の任意の置換基は、C1〜C4アルキル、ハロ、CF3、CN、=O、=N−CN、=N−OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’、およびNO2から選択され、
ここで各R’は独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1個以上の基で必要に応じて置換されており;
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の2つのR’は、結合して、N、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含む3員〜7員の環を形成し得;そして
pは0−2である。
各Jおよび各Yは独立して、F、Cl、Br、CN、Me、CF3、OMe、CONR2 2、COOR2、NMe2、NH2、NHMe、−Q−(CH2)q−OR2、および−Q−(CH2)q−N(R2)2からなる群より選択され、ここでqは0〜4であり、そしてQは存在しないか、またはO、SおよびNR2から選択され;
mは0〜2であり、そしてkは0〜3であり;
Lは、-C(R2)2-、-C(R2)2−NR2-、および-C(R2)2−S-から選択され、
各R2は独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、もしくはC2〜C4アルキニル、または必要に応じて置換されたC2〜C4ヘテロアルキルであり;
そして2つのR2は、1つの原子上または隣接する原子上に存在する場合、環化して3員〜7員の環を形成し得、この環は、必要に応じて置換されており、そして環のメンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含み得;
Hetは、
ここで[L]は、Lが結合しているHetの原子を示し;そして
各Xは独立して、H、F、Cl、Br、Me、CF3、OH、OMe、NH2、NHAc、またはNHMeであり;
そして各必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル上の任意の置換基は、C1〜C4アルキル、ハロ、=O、=N−CN、=N−OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’、およびNO2から選択され、
ここで各R’は独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1個以上の基で必要に応じて置換されており;
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の2つのR’は、結合して、N、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含む3員〜7員の環を形成し得;そして
pは0〜2である。
(IC491691: 6−ブロモ−3−フェニル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンの調製)
(IC491693: 2−(6−アミノ−プリン−9−イルメチル)−6−ブロモ−3−フェニル−3H−チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−オンの調製)
(IC491791: 2−[1−(4−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エチル]−3−フェニル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オンの調製)
(IC491793: 3−フェニル−2−[1−(9H−プリン−6−イルスルファニル)−エチル]−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オンの調製)
(IC491835: 3−フェニル−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)−エチル]−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オンの調製)
(IC491597: 3−フェニル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オンの調製)
(3−フェニル−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]チエノ−[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの調製)
N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(7.648g,20.12mmol)を、[A]3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(4.078g,16.76mmol)、アニリン(2.29mL,25.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.84mL,33.5mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(40.0mL)中の攪拌溶液に、窒素下で少しずつ添加した。90分後、酢酸エチル(500ml)を添加し、次いで水(250ml)、飽和NaHCO3(200ml)、水(300ml)、0.1N.HCl(400ml)およびブライン(150ml)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色油状物を得た。これを120gのSiO2で1500mlの10%酢酸エチル−ヘキサンで溶出してクロマトグラフィーで分離した。生成物を、白色固体として得た(4.95g,92%)。
トリフルオロ酢酸(10.0mL)を、約1分間かけて、[2−(アニリノカルボニル)−3−チエニル]カルバミン酸tert−ブチル(4.95g,15.5mmol;)の塩化メチレン(40.0mL)中の攪拌溶液に添加し、次いで1時間攪拌した。次いで、その溶媒をエバポレートして、淡黄色の固体を得、これを酢酸エチル(250ml)に溶解し、そして飽和NaHCO3(125ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。その有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、生成物を琥珀色のゴム状物として得(3.44g,100%)、これは静置すると固化した。
2−クロロブタノイルクロリド(2.12mL,15.8mmol)を、氷−アセトン浴中で−15℃に冷却した3−アミノ−N−フェニルチオフェン−2−カルボキサミド(3.44g,15.8mmol)およびトリエチルアミン(3.29mL,23.6mmol)の塩化メチレン(40.0mL)中の撹拌溶液に、3分〜4分間かけて滴下した。60分後、この冷却浴を除き、そして水(50ml)を添加し、次いでCH2Cl2(100ml)を添加した。その有機層を1N.HCl(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過およびエバポレーションにより暗琥珀色のゴム状物を得、これを120gのSiO2でクロマトグラフィーで分離した。10〜15%酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、生成物を淡黄色固体として得た(3.48g,68%)。C15H15ClN2O2SについてのMS(ESI−)m/z 321.1(M−H)−。
塩化ホスホリル(50mL,500mmol)を、加圧フラスコ中の3−[(2−クロロブタノイル)アミノ]−N−フェニルチオフェン−2−カルボキサミド(3.48g,10.8mmol)に、窒素下で添加した。チューブを密封して油浴に入れ、そして120℃で16時間加熱した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をEtOAc(250ml)に溶解し、次いで飽和NaHCO3(150ml)と一緒に15分間攪拌した。その有機層をブライン(75ml)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。濾過およびエバポレーションにより褐色油状物を得、これを120gのSiO2でクロマトグラフィーで分離した。5〜15%のEtOAc−ヘキサンでの溶出により、粗製生成物を得、これをヘキサンで洗浄して、クリーム色の固体を得た(2.28g,69%)。C15H13ClN2OSについてのMS(ESI+)m/z 305.1(M+H)+。
2−(1−クロロプロピル)−3−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1.783g,5.850mmol)を、窒素下で加圧フラスコに入れ、そしてメタノール中7Mのアンモニア(40mL)を添加した。チューブを密封し、そして85℃で48時間加熱した。固体を濾過し、そして廃棄した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣を90gのSiO2でクロマトグラフィーで分離した。0〜15%MeOH−EtOAcでの溶出により、生成物を白色固体として得た(0.911g,54%)。C15H15N3OSについてMS(ESI+)m/z 286.2(M+H)+。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL,0.82mmol)を、加圧チューブ内の、2−(1−アミノプロピル)−3−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.039g,0.14mmol)および6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.098g,0.41mmol)の、無水エタノール(3.0mL)中の攪拌懸濁物に、窒素下で添加した。このチューブを密封し、そして85℃で3日間加熱した。次いで、その溶媒をエバポレートして、琥珀色のゴム状物/ガラス状物を得、これをEtOAc(20ml)に溶解した。この溶液を水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過およびエバポレーションにより琥珀色のガラス状物/ゴム状物を得、これを40gのSiO2でクロマトグラフィーで分離した。0〜4%MeOH−EtOAcで溶出して、生成物を透明なガラス状物として得た(0.039g,58%)。C25H25N7O2SについてMS(ESI+)m/z 488.2(M+H)+。
トリフルオロ酢酸(0.30mL,3.9mmol)を、3−フェニル−2−{1−[9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]−プロピル}−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(37mg,0.076mmol)の乾燥塩化メチレン(2.00mL)中の攪拌溶液に添加し、次いで1時間攪拌した。次いで、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣の琥珀色のゴム状物をEtOAc(20ml)に溶解し、飽和NaHCO3 (5ml)およびブライン(7ml)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過およびエバポレーションにより淡琥珀色のゴム状物/ガラス状物を得た。少量のEtOAcを添加すると、固体が形成された。濾過により、生成物をオフホワイトの固体として得た(19mg,62%)。C20H17N7OSについてMS(ESI+)m/z 404.1(M+H)+。
(3−(2−メチルフェニル)−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの調製)
実施例1aの手順に従って、3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(2.500g,10.28mmol)および2−メチルアニリン(1.64mL,15.4mmol)で開始して、生成物がゴム状物として得られ(2.658g,77%)これは静置すると結晶化した。
実施例1bの手順に従って、{2−[(2−メチルフェニル)カルバモイル]−3−チエニル}カルバミン酸tert−ブチル(2.641g,7.945mmol)で開始して、生成物がベージュ色の固体として得られた(1.954g,100%)。C12H12N2OSについてMS(ESI−)m/z 231.2(M−H)−。
実施例1cの手順に従って、2−クロロブタノイルクロリド(1.11mL,8.26mmol)および3−アミノ−N−(2−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(1.918g,8.256mmol)で開始して、生成物がゴム状物として得られ、これは静置すると結晶化した(1.754g,63%)。C16H17ClN2O2SについてMS(ESI−)m/z 335.2(M−H)−。
実施例1dの手順に従って、塩化ホスホリル(20mL,200mmol)および3−[(2−クロロブタノイル)アミノ]−N−(2−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(1.749g,5.192mmol)を使用して、生成物がクリーム色の固体として得られた(1.44g,87%)。C16H15ClN2OSについてMS(ESI+)m/z 319.1(M+H)+。
実施例1eの手順に従って、2−(1−クロロプロピル)−3−(2−メチルフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1.44g,4.52mmol)を使用して、生成物が黄色ゴム状物として得られた(0.346g,25%)。C16H17N3OSについてMS(ESI+)m/z 300.2(M+H)+。
実施例1fの手順に従って、2−(1−アミノプロピル)−3−(2−メチルフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.335g,1.12mmol)および6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.534g,2.24mmol)を使用して、生成物が白色泡状物として得られた(0.340g,60%)。C26H27N7O2SについてMS(ESI+)m/z 502.2(M+H)+。
実施例1gの手順に従って、3−(2−メチルフェニル)−2−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}プロピル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.337g,0.672mmol)を使用して、生成物がオフホワイトの固体として得られた(0.180g,64%)。C21H19N7OSについてMS(ESI+)m/z 418.1(M+H)+。
(3−(3−メチルフェニル)−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの調製)
実施例1aの手順に従って、3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(2.500g,10.28mmol)を使用して、生成物が白色固体として得られた(3.21g,94%)。
実施例1bの手順に従って、{2−[(3−メチルフェニル)カルバモイル]−3−チエニル}カルバミン酸tert−ブチル(3.21g,9.66mmol)を使用して、生成物が琥珀色のゴム状物として得られた(2.33g,100%)。C12H12N2OSについてMS(ESI+)m/z 233.2(M+H)+。
1cの手順に従って、3−アミノ−N−(3−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(2.330g,10.03mmol)を使用して、生成物が黄色固体として得られた(2.248g,66%)。C16H17ClN2O2SについてMS(ESI−)m/z 335.2(M−H)−。
実施例1dの手順に従って、3−[(2−クロロブタノイル)アミノ]−N−(3−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(2.243g,0.006659mol)を使用して、生成物が暗クリーム色の固体として得られた(1.47g,69%)。C16H15ClN2OSについてMS(ESI+)m/z 319.1(M+H)+。
実施例1eの手順に従って、2−(1−クロロプロピル)−3−(3−メチルフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1.47g,0.00461mol)を使用して、生成物が褐色固体として得られた(0.48g,34%)。C16H17N3OSについてMS(ESI+)m/z 300.2(M+H)+。
実施例1fの手順に従って、2−(1−アミノプロピル)−3−(3−メチルフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.466g,1.56mmol)および6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.743g,3.11mmol)を使用して、生成物が白色泡状物として得られた(0.619g,79%)。C26H27N7O2SについてMS(ESI+)m/z 502.2(M+H)+。
実施例1gの手順に従って、3−(3−メチルフェニル)−2−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}プロピル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.611g,1.22mmol)を使用して、生成物が白色固体として得られた(0.443g,87%)。C21H19N7OSについてMS(ESI+)m/z 418.1(M+H)+。
(3−(4−メチルフェニル)−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの調製)
実施例1aの手順に従って、3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(2.000g,8.221mmol)およびp−トルイジン(1.32g,12.3mmol)を使用して、生成物が白色固体として得られた(2.61g,95%)。
実施例1bの手順に従って、{2−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]−3−チエニル}カルバミン酸tert−ブチル(2.598g,7.815mmol)を使用して、生成物が琥珀色のゴム状物として得られた(1.82g,100%)。
実施例1cの手順に従って、2−クロロブタノイルクロリド(1.05mL,7.83mmol)および3−アミノ−N−(4−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(1.82g,7.83mmol)を使用して、生成物が黄色ゴム状物として得られ、これは、静置するとゆっくりと結晶化した(1.914g,72%)。C16H17ClN2O2SについてMS(ESI−)m/z 335.1(M−H)−。
実施例1dの手順に従って、3−[(2−クロロブタノイル)アミノ]−N−(4−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(1.906g,5.66mmol)を使用して、生成物が黄色泡状物として得られた(1.487g,82%)。C16H15ClN2OSについてMS(ESI+)m/z 319.1(M+H)+。
実施例1eの手順に従って、2−(1−クロロプロピル)−3−(4−メチルフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1.41g,4.42mmol)を使用して、生成物が淡黄色固体として得られた(0.344g,26%)。C16H17N3OSについてMS(ESI+)m/z 300.2(M+H)+。
実施例1fの手順に従って、2−(1−アミノプロピル)−3−(4−メチルフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.343g,1.14mmol)および6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.547g,2.29mmol)を使用して、生成物が白色泡状物として得られた(0.492g,85%)。C26H27N7O2SについてMS(ESI+)m/z 502.2(M+H)+。
実施例1gの手順に従って、3−(4−メチルフェニル)−2−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}プロピル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.487g,0.971mmol)を使用して、生成物がクリーム色の固体として得られた(0.348g,85%)。C21H19N7OSについてMS(ESI+)m/z 418.1(M+H)+。
(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの調製)
実施例1aの手順に従って、3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(2.000g,8.221mmol)および[B]3,5−ジフルオロアニリン(2.65g,20.5mmol)を使用して、6日間かけて、生成物が黄色固体として得られた(1.447g,49%)。
実施例1bの手順に従って、{2−[(3,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−チエニル}カルバミン酸tert−ブチル(1.435g,4.049mmol)を使用して、生成物が濃黄色固体として得られた(1.012g,98%)。C11H8F2N2OSについてMS(ESI−)m/z 253.2(M−H)−。
実施例1cの手順に従って、3−アミノ−N−(3,5−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(1.01g,3.97mmol)を使用して、生成物が黄色固体として得られた(0.976g,68%)。C15H13ClF2N2O2SについてMS(ESI−)m/z 357.1(M−H)−。
クロロトリメチルシラン(6.00mL,47.3mmol)を、加圧フラスコ内の、3−[(2−クロロブタノイル)アミノ]−N−(3,5−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(0.913g,2.54mmol)のアセトニトリル(30.0mL)およびトリエチルアミン(18.00mL,129.1mmol)中の黄色溶液に、窒素下で添加した。密封したフラスコを油浴に入れ、そして85℃で3.5時間加熱した。冷却後、その溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そしてその残渣を水(50ml)とクロロホルム(50ml)との間で分配した。その有機層をブライン(25ml)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。濾過およびエバポレーションにより褐色固体を得、これを90gのSiO2でクロマトグラフィーで分離した。10〜20%酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、生成物を白色固体として得た(0.660g,76%)。C15H11ClF2N2OSについてMS(ESI+)m/z 341.0(M+H)+。
2−(1−クロロプロピル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.650g,1.91mmol)を窒素下で加圧フラスコに入れ、そしてメタノール中7Mのアンモニア(25mL)を添加した。このフラスコを密封し、そして85℃に予熱した油浴に入れ、そして3日間攪拌した。次いで、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をクロロホルム(25ml)と一緒に攪拌した。この懸濁物を濾過し、そしてその濾液を90gのSiO2でクロマトグラフィーで分離した。0〜10%のMeOH−EtOAcで溶出して、生成物を淡黄色固体として得た(0.307g,50%)。C15H13F2N3OSについてMS(ESI+)m/z 322.1(M+H)+。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.656mL,3.76mmol)を、小型の加圧チューブ内の2−(1−アミノプロピル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.242g,0.753mmol)および6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.359g,1.51mmol)のエタノール(7.0mL)中の攪拌懸濁物に、窒素下で添加した。チューブを密封し、そして85℃の油浴に22時間入れた。次いで、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をEtOAc(75ml)に溶解し、水(30ml)およびブライン(25ml)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、琥珀色のゴム状物を得た。0〜4%のMeOH−EtOAcで溶出する90gのSiO2でのクロマトグラフィーにより、生成物を淡黄色の泡状物として得た(0.385g,97%)。C25H23F2N7O2SについてMS(ESI+)m/z 524.2(M+H)+。
トリフルオロ酢酸(2.0mL)を、5秒〜10秒かけて、3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}プロピル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.376g,0.718mmol)の塩化メチレン(10.0mL)中の淡黄色の攪拌溶液に添加し、次いで75分間攪拌した。次いで、その溶媒をエバポレートし、そしてその暗色の残渣をEtOAc(100mL)と飽和NaHCO3(50mL)との間で分配し、ブライン(30mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。濾過およびエバポレーションにより生成物をオフホワイトの固体として得た(0.250g,79%)。C20H15F2N7OSについてMS(ESI+)m/z 440.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ0.93(t,3H),1.95(m,2H),5.00(m,1H),6.95(m,1H),7.00(m,1H),7.20(m,1H),7.30(d,1H),7.85(d,1H),7.91(s,1H),8.19(s,1H)。
(3−(3−メトキシフェニル)−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの調製)
実施例1aの手順に従って、3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(2.000g,8.221mmol)および3−メトキシアニリン(1.38mL,12.3mmol)を使用して、生成物が白色固体として得られた(2.636g,92%)。
実施例1bの手順に従って、トリフルオロ酢酸(5.0mL,65mmol)および{2−[(3−メトキシフェニル)カルバモイル]−3−チエニル}カルバミン酸tert−ブチル(2.63g,7.55mmol)を使用して、生成物が琥珀色のゴム状物として得られ(1.99g,100%)、これはゆっくりと固化した。
実施例1cの手順に従って、2−クロロブタノイルクロリド(1.06mL,7.93mmol)および3−アミノ−N−(3−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(1.97g,7.93mmol)を使用して、生成物が淡黄色のゴム状物として得られ(1.743g,62%)、これは静置すると結晶化した。C16H17ClN2O3SについてMS(ESI−)m/z 315.2(M−H)−。
実施例5dの手順に従って、3−[(2−クロロブタノイル)アミノ]−N−(3−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(1.635g,4.634mmol)を使用して、生成物がクリーム色の固体として得られた(0.919g,59%)。C16H15ClN2O2SについてMS(ESI+)m/z 335.1(M+H)+。
実施例1eの手順に従って、2−(1−クロロプロピル)−3−(3−メトキシフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.915g,2.73mmol)を使用して、生成物がライムイエローの泡状物として得られた(0.309g,35%)。C16H17N3O2SについてMS(ESI+)m/z 316.2(M+H)+。
実施例1fの手順に従って、2−(1−アミノプロピル)−3−(3−メトキシフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.306g,0.970mmol)および6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.463g,1.94mmol)を使用して、生成物が白色泡状物として得られた(0.450g,89%)。C26H27N7O3SについてMS(ESI+)m/z 518.2(M+H)+。
実施例1gの手順に従って、3−(3−メトキシフェニル)−2−(1−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}プロピル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.449g,0.867mmol)を使用して、生成物が白色固体として得られた(0.229g,61%)。C21H19N7O2SについてMS(ESI+)m/z 434.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ0.91(m,3H),1.86(m,1H),2.07(m,1H),3.80(s,1.8H),3.89(s,1.2H),5.29(m,1H),6.64(m,1H),6.90(m,0.4H),6.97(m,0.6H),7.09(m,2H),7.35(m,1H),7.52(m,1H),7.81(m,1H),7.99(s,1H),8.33(s,1H),12.93(s,1H)。
(2−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]プロピル}−3−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの調製)
(2−{1−[(2−フルオロ−9H−プリン−6−イル)アミノ]プロピル}−3−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの調製)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.763mL,4.38mmol)を、小型の加圧フラスコ内の2−(1−アミノプロピル)−3−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.250g,0.876mmol)および6−クロロ−2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(0.337g,1.31mmol)の、無水エタノール(7.00mL)中の攪拌懸濁物に、窒素下で添加した。このフラスコを密封し、そして85℃で15時間加熱した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をEtOAc(75ml)に溶解し、次いで水(35ml)およびブライン(25ml)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、透明な油状物を得、これを90gのSiO2でクロマトグラフィーで分離した。0〜5%のMeOH−EtOAcで溶出して、生成物を白色泡状物として得た(0.429g,96%)。C25H24FN7O2SについてMS(ESI+)m/z 506.1(M+H)+。
実施例1aの手順に従って、2−(1−{[2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミノ}プロピル)−3−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.423g,0.837mmol)を使用して、生成物がオフホワイトの固体として得られた(0.270g,76%)。C20H16FN7OSについてMS(ESI+)m/z 422.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ0.82(t,3H),1.83(m,2H),4.78(m,1H),7.23(d,1H),7.26(m,1H),7.52(m,3H),7.61(m,1H),7.77(d,1H),7.85(s,1H)。
(2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−3−(2−メチルフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの調製)
クロロアセチルクロリド(0.642mL,8.08mmol)を、2分〜3分かけて、氷−アセトン浴中で−15℃に冷却した3−アミノ−N−(2−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(1.876g,8.076mmol)およびトリエチルアミン(1.24mL,8.88mmol)の塩化メチレン(25.0mL)中の淡琥珀色の攪拌溶液に滴下した。1時間後、水(25ml)を添加し、続いて塩化メチレン(100ml)を添加した。その有機層を1N.HCl(50ml)およびブライン(25ml)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過およびエバポレーションによりくすんだ黄色の固体を得、これを少量のエーテルで洗浄して、褐色固体を得た(2.000g,80%)。
実施例5dの手順に従って、3−[(クロロアセチル)アミノ]−N−(2−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(1.00g,3.24mmol)を使用して、生成物が琥珀色のゴム状物として得られた(0.240g,25%)。C14H11ClN2OSについてMS(ESI+)m/z 291.1(M+H)+。
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)をアデニン(0.0820g,0.607mmol)および水素化ナトリウム(60:40,水素化ナトリウム:鉱油,0.0362g)の攪拌混合物に、窒素下で添加し、そしてこの混合物を75℃で20分間加熱した。次いで、2−(クロロメチル)−3−(2−メチルフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.234g,0.805mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の溶液を添加し、そして約0.5mlのさらなる乾燥DMFですすいだ。この反応物の色は、濃マゼンタ色になった。1時間後、この反応物を冷却し、そしてEtOAc(100ml)を添加した。この溶液を水(4×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。濾過およびエバポレーションによりくすんだ褐色の固体を得た。0〜10%のMeOH−EtOAcで溶出する40gのSiO2でのクロマトグラフィーにより、生成物をベージュ色の固体として得た(0.090g,38%)。C19H15N7OSについてMS(ESI+)m/z 390.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ2.22(s,3H),4.95(d,1H),5.07(d,1H),5.63(s,2H),7.25(m,2H),7.42(m,1H),7.48(m,2H),7.81(d,1H),7.83(s,1H),8.28(s,1H)。
(2−[1−(4−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロピル]−3−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの調製)
(2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−3−(2−メチルフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの調製)
実施例1aの手順に従って、2−アミノチオフェン−3−カルボン酸メチル(5.00g,31.8mmol)を使用して、生成物が無色の粘性油状物として得られた(5.768g,70%)。
水中1.000Mの水酸化リチウムの溶液(23.5mL)を2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン−3−カルボン酸メチル(5.866g,22.80mmol)のテトラヒドロフラン(130.0mL)中の無色の攪拌溶液に添加した。この反応物を窒素下で油浴に入れ、そして75℃で48時間加熱し、次いで冷却した。ほとんどのTHFは、35℃で蒸発した。水(100ml)を添加し、次いでエーテル(2×100ml)で洗浄した。その水層を氷中で冷却し、激しく攪拌し、そして濃H2SO4をpH2になるまで添加した。その沈殿物を濾過し、そして水(65ml)で洗浄した。乾燥後、白色固体(4.688g,84%)が得られた。
実施例1cの手順に従って、2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン−3−カルボン酸(2.001g,8.225mmol)を使用して、生成物が淡桃色固体として得られた(2.483g,90%)。C17H20N2O3SについてMS(ESI+)m/z 331.1(M+H)+。
1,4−ジオキサン中4.00Mの塩化水素の溶液(10.0mL)を、{3−[(2−メチルフェニル)カルバモイル]−2−チエニル}カルバミン酸tert−ブチル(1.040g,3.128mmol)に添加しそして得られた無色の溶液を、室温で攪拌した。5分後、白色固体が沈殿し始め、そしてこの反応物は、ゆっくりと、淡青緑色になった。1.5時間後、エーテル(50ml)を添加し、そしてその反応物を濾過して、生成物を淡緑/青色の固体として得た(0.902g,100%)。
2−アミノ−N−(2−メチルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド塩酸塩(0.900g,3.35mmol)を、窒素下で、乾燥塩化メチレン(12.0mL)中で攪拌して、淡青緑色の懸濁物を得た。この攪拌混合物を氷−アセトン浴中で−15℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(1.634mL,11.72mmol)を添加した。即座に、全てが溶液になり、そして色が淡桃褐色に変化した。クロロアセチルクロリド(0.2663mL,3.349mmol)を添加し、そして即座に沈殿と共に淡灰/緑色になった。30分後にこの反応物を冷却浴から除き、この時点で、その色はくすんだ緑色であった。水(10ml)を添加し、30分後にCH2Cl2(50ml)を加えた。さらなる水(20ml)およびCH2Cl2(50ml)を添加し、そしてその有機層を1N.HCl(50ml)およびブライン(25ml)で洗浄した。MgSO4で乾燥させた後に、その溶液を濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、10−25%EtOAc−ヘキサンで溶出する90gのSiO2でクロマトグラフィーで分離した。生成物をオフホワイトの固体として得た0.498g,48%)。C14H13ClN2O2SについてMS(ESI−)m/z 307.2(M−H)−。
実施例5dの手順に従って、2−[(クロロアセチル)アミノ]−N−(2−メチルフェニル)チオフェン−3−カルボキサミド(0.250g,0.810mmol)を30分間75℃で使用して、生成物が透明なゴム状物として得られた(0.202g,85%)。C14H11ClN2OSについてMS(ESI+)m/z 291.1(M+H)+。
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2.50mL)を、アデニン(0.139g,1.03mmol)および水素化ナトリウム(60:40,水素化ナトリウム:鉱油,0.055g)の攪拌混合物に、窒素下で添加し、そしてそのフラスコを75℃の油浴中で加熱し、午前8時13分までに75℃に達した。30分後、2−(クロロメチル)−3−(2−メチルフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.200g,0.688mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の溶液を添加し、そして約0.5mlのさらなる乾燥DMFですすいだ。この反応物の色は、濃マゼンタ色になった。30分後、この反応物を冷却し、EtOAc(100ml)を添加した。この溶液を水(4×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過およびエバポレーションによりくすんだ褐色のゴム状物を得、これを40gのSiO2でクロマトグラフィーで分離した。0〜10%のMeOH−EtOAcで溶出して、生成物をベージュ色の固体として得た(0.077g,29%)。C19H15N7OSについてMS(ESI+)m/z 390.1(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ2.22(s,3H),4.93(d,1H),5.06(d,1H),5.61(s,2H),7.24(d,1H),7.29(m,1H),7.42(m,1H),7.50(m,3H),7.82(s,1H),8.29(s,1H)。
1.式(1)の化合物:
Q1、Q2およびQ3のうちの1つはSであり、そしてQ1、Q2およびQ3のうちの他の2つは-CR1-であり;
ここで各R1は独立して、H、ハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CF3、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であるか、
またはR1は、C1〜C8アルキル基、C2〜C8ヘテロアルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8ヘテロアルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C2〜C8ヘテロアルキニル基、C1〜C8アシル基、C2〜C8ヘテロアシル基、C6〜C10アリール基、C5〜C12ヘテロアリール基、C7〜C12アリールアルキル基、およびC6〜C12ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり得、
ここで各Rは独立して、HまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで同じ原子上または隣接する原子上の2つのRは、結合して3員〜8員の環を形成し得、該環は、必要に応じて、1個または2個のN、OまたはSを環のメンバーとして含み;
そしてここで、H以外の各R基、および2つのR基が一緒に結合することにより形成された各環は、必要に応じて置換されており;
Zは結合であるか、またはO、NR2、C1〜C6アルキレンもしくはC1〜C6ヘテロアルキレンであり、O、NR2、C1〜C6アルキレンもしくはC1〜C6ヘテロアルキレンの各々は、2個までのC1〜C6アルキル基もしくはC2〜C6ヘテロアルキル基で必要に応じて置換されており、ここで該アルキル基もしくはへテロアルキル基のうちの2つは、必要に応じて環化して、O、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環のメンバーとして含む3員〜7員の環を形成し得;
R3は、3個までのR1で各々が必要に応じて置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであるか、
あるいはR3は、Zが結合ではない場合にはHであり得;
Lは、−C(R2)2−、−C(R2)2−C(R2)2−、−C(R2)2−NR2−、および−C(R2)2−S(O)n−からなる群より選択され、
ここで各R2は独立して、Hであるか、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルから選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、そしてnは0〜2であり;
そして2つのR2が、L上に存在する場合、環化して、N、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環のメンバーとして含み得る3員〜7員の環を形成し得;
Hetは、単環式環系または二環式環系であり、該環系において、少なくとも2つの環原子はNであり、そして少なくとも1つの環は芳香族であり、そしてHetは、R4、N(R4)2、S(O)pR4、OR4、ハロ、CF3、CN、NR4OR4、NR4N(R4)2、SR4、SOR4、SO2R4、SO2N(R4)2、NR4SO2R4、NR4CON(R4)2、NR4COOR4、NR4COR4、CN、COOR4、CON(R4)2、OOCR4、COR4、またはNO2から選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されており、
ここで各R4は独立して、Hであるか、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、およびC6〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、
そしてここで同じ原子上または隣接する原子上の2つのR4は、結合して、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含む3員〜8員の環を形成し得;
ここで各必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル上の任意の置換基は、C1〜C4アルキル、ハロ、CF3、CN、=O、=N−CN、=N−OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択され、
ここで各R’は独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1個以上の基で必要に応じて置換されており;
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の2つのR’は、結合して、N、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含む3員〜7員の環を形成し得;そして
pは、0〜2である。
Claims (13)
- 下記式(1)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩:
Q 1 はSであり、そしてQ 2 およびQ 3 は独立して-CR1-であり;
ここで各R1は独立して、H、ハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CF3、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、もしくはNO2であるか、
またはR1は、C1〜C8アルキル基、C2〜C8ヘテロアルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8ヘテロアルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C2〜C8ヘテロアルキニル基、C1〜C8アシル基、C2〜C8ヘテロアシル基、C6〜C10アリール基、C5〜C12ヘテロアリール基、C7〜C12アリールアルキル基、およびC6〜C12ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、
ここで各Rは独立して、HまたはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、もしくはC6〜C12ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで同じ原子上または隣接する原子上の2つのRは、必要に応じて、結合して3員〜8員の環を形成し、該環は、必要に応じて、1個または2個のN、OまたはSを環のメンバーとして含み;
そしてここで、H以外の各R基、および2つのR基が一緒に結合することにより形成された各環は、必要に応じて置換されており;
Zは単結合であり;
R3は、3個までのR1 で必要に応じて置換されているフェニルであり;
Lは、−C(R2)2−、−C(R2)2−C(R2)2−、−C(R2)2−NR2−、および−C(R2)2−S(O)n−からなる群より選択され、
ここで各R2は独立して、Hであるか、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルから選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、そしてnは0〜2であり;
そして2つのR2が、L上に存在する場合、必要に応じて、環化して、N、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環のメンバーとして含み得る3員〜7員の環を形成し;
Hetは、
(i)必要に応じて置換された単環式芳香族環であって、該環において少なくとも2つの環原子はNである前記単環式芳香族環であるか、あるいは
(ii)一緒に縮合した2つの芳香族環からなる、必要に応じて置換された二環式基であって、該2つの芳香族環の各々が、環のメンバーとして少なくとも1つのNを含む前記二環式基であり、
ここでHetは、R4、N(R4)2、S(O)pR4、OR4、ハロ、CF3、CN、NR4OR4、NR4N(R4)2、SR4、SOR4、SO2R4、SO2N(R4)2、NR4SO2R4、NR4CON(R4)2、NR4COOR4、NR4COR4、CN、COOR4、CON(R4)2、OOCR4、COR4、またはNO2から選択される3個までの置換基で必要に応じて置換されており、
ここで各R4は独立して、Hであるか、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8ヘテロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8ヘテロアルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8ヘテロアルキニル、C1〜C8アシル、C2〜C8ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜C12アリールアルキル、およびC6〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される必要に応じて置換されたメンバーであり、
そしてここで同じ原子上または隣接する原子上の2つのR4は、必要に応じて、結合して、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を必要に応じて含む3員〜8員の環を形成し;
ここで各必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル上の任意の置換基は、C1〜C4アルキル、ハロ、CF3、CN、=O、=N−CN、=N−OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’、およびNO2から選択され、
ここで各R’は独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C2〜C6ヘテロアシル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C7〜12アリールアルキル、またはC6〜12ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヘテロアルキル、C1〜C6アシル、C1〜C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および=Oから選択される1個以上の基で必要に応じて置換されており;
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の2つのR’は、必要に応じて、結合して、N、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を必要に応じて含む3員〜7員の環を形成し;そして
pは0−2である。)。 - Hetがプリン環系を表す、請求項1に記載の化合物。
- LがCHR2である、請求項2に記載の化合物。
- Lが−CHR2−NR2−である、請求項2に記載の化合物。
- Lが−CHR2−S(O)n−であり、そしてnが0または2である、請求項2に記載の化合物。
- LがS立体化学配置であるキラル中心を含む、請求項3〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が下記からなる群より選択されるいずれかである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩:
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−フェニル−2−[1−(9H−プリン−6−イルスルファニル)−エチル]−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
3−フェニル−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)−エチル]−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
3−フェニル−2−(9H−プリン−6−イルスルファニルメチル)−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
3−フェニル−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]チエノ−[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(2−メチルフェニル)−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(3−メチルフェニル)−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−メチルフェニル)−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(3−メトキシフェニル)−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−{1−[(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)アミノ]プロピル}−3−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−{1−[(2−フルオロ−9H−プリン−6−イル)アミノ]プロピル}−3−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−3−(2−メチルフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;および
2−[1−(4−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)プロピル]−3−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン。 - 化合物が、
2−(1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)エチル)−3−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、または
3−フェニル−2−[1−(9H−プリン−6−イルアミノ)−エチル]−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 血液学的癌を有すると診断された被験体において血液学的癌を処置するための医薬の製造のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 炎症性障害または免疫障害を有すると診断された被験体において炎症性障害または免疫障害を処置するための医薬の製造のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 少なくとも1種の薬学的に受容可能な賦形剤と混合された請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 医薬の製造のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が、血液学的癌または免疫障害の処置のための医薬である、請求項12に記載の使用。
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