JP2888987B2 - ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの合成中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗菌剤として有用な新規ピリドンカルボン酸
誘導体およびその新規合成中間体に関する。

背景技術 抗菌性ピリドンカルボン酸誘導体としては、種々のも
のが知られている。例えば、特表平５−503709号公報
（WO91/16894）には、下記一般式（Ａ） 〔式中、R¹は低級アルキル基やシクロアルキル基など
であり、 R²は「二環式窒素含有ヘテロ環式基」などであり、 R³は水素原子やハロゲン原子であり、 R⁴は水素原子や低級アルキル基などであり、 R⁵は水素原子やハロゲン原子などであり、 ＡはＮやCHなどである〕 で表されるキノリジノン系化合物（quinolizinone type
compounds）が開示されているが、この化合物は後述す
る式（Ｉ）で表される本発明化合物とは、基本環構造が
明確に相違する。また、上記式（Ａ）におてい、R₂に対
して定義された「二環式窒素含有ヘテロ環式基（bicycl
ic nitrogencontaining heterocycle group）」の例と
して上記公報には、次の式（ａ−１）〜（ａ−３）で表
される基が挙げられており、式（ａ−３）の基には、本
発明化合物の７位の置換基も概念的には包含されている
が、上記公報には、式（ａ−３）の基については具体的
には何ら記載されていない。

〔式中、ｖおよびｗはCH₂であり、 ｊおよびｋは1,2または３であり、 A¹は炭素原子あるいはS,OもしくはＮから選択される
ヘテロ原子であり、 A²はアミノ（低級アルキル）基などである〕 また、特開平５−255319号公報には、下記一般式（Ｂ） 〔式中、R¹は水素原子などであり、 R²は置換基を有していてもよい低級アルキル基であ
り、 Ｘは水素原子やハロゲン原子であり、 Ｙは置換基を有していてもよい環状アミノ基などであ
り、 Ｚは窒素原子やCHなどである〕 で表されるキノロン誘導体が記載されており、Ｙに対し
て定義された「置換基を有していてもよい環状アミノ
基」の例として、例えば、次の式（ｂ）で表される基が
挙げられているが、この基（ｉ＝１の場合）は２−アザ
ビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ−２−イル基であって、本発
明化合物の７位の置換基である３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタ−３−イル基とは明らかに異なるものであ
る。

〔式中、ｉは１または２であり、Ａは置換または無置
換のアミノ基などである〕 また、本発明のピリドンカルボン酸誘導体の製造中間
体としての後述する式（II）のビシクロアミン化合物に
関連する公知化合物として、例えば、特開平１−160967
号公報（対応ヨーロッパ公開番号:EP317506）には下記
一般式（Ｃ） 〔式中、R¹，R²，R³およびR⁴は水素原子や置換基を有
していてもよいフェニル基であり、同時には水素原子で
ない〕 で表される化合物が記載されているが、この化合物は、
置換されていてもよいアミノ基もしくはアミノメチル基
を持たない点において、本発明のビシクロアミン化合物
（II）とは異なるものである。また、化合物（Ｃ）の用
途は、カルシウム代謝障害治療剤であり、ピリドンカル
ボン酸の製造中間体として有用であることについては何
ら記載されていない。

また、近年、ヘリコバクター・ピロリ菌（Helicobact
er pylori）が胃腸障害の原因菌として考えられている
が、前記文献には、ピリドンカルボン酸誘導体のヘリク
バクター・ピロリに対する抗菌活性については記載され
ていない。

本発明の主たる目的は、抗菌活性、とりわけグラム陽
性菌に対する抗菌活性がより増強され、更には、ヘリコ
バクター・ピロリにも優れた抗菌活性を有するピリドン
カルボン酸型化合物を提供することである。

発明の開示 本発明によれば、下記一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル
基，低級アルケニル基，ハロゲノ低級アルケニル基，シ
クロアルキル基，ハロゲノシクロアルキル基，置換基を
有していてもよいフエニル基または置換基を有していて
もよい複素環基を意味し、 ＧはＣ−Ｅまたは窒素素子を意味し、ここでＥは水素原
子を意味するか、あるいはＲと一緒になって、−Ｓ−CH
（CH₃）−で表される架橋を形成してもよく、 ＡはＣ−Ｚまたは窒素原子を意味し、ここでＺは水素原
子，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，ハロゲノ低級ア
ルコキシ基，低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル
基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルケニル
基，低級アルキニル基またはシアノ基を意味するか、あ
るいはＲと一緒になって、−Ｏ−CH₂−CH（CH₃）−で表
される架橋を形成してもよく、 Ｘは水素原子，ハロゲン原子，保護されていてもよいア
ミノ基，水酸基，低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基低級アルキル基を意味し、 Ｙは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 R₁およびR₂は同一または相異なり、水素原子，低級アル
キル基またはアミノ保護基を意味し、 R₃は水素原子，ハロゲン原子，水酸基，低級アルキル
基，低級アルコキシ基，低級アルコキシ低級アルキル
基，ハロゲノ低級アルキル基またはヒドロキシ低級アル
キル基を意味し、 ｎは０または１の整数を意味する〕 で表されるピリドンカルボン酸誘導体（以下、本発明化
合物（Ｉ）ということがある）、そのエステルおよびそ
の塩が提供される。

また、本発明によれば、上記式（Ｉ）で表されるピリ
ドンカルボン酸誘導体の中間体として有用である新規な
下記一般式（II） 〔式中、R₁，R₂，R₃およびｎは前記の意味を有する〕 で表されるビシクロアミン化合物およびその塩も提供さ
れる。

以下、本発明の化合物についてさらに詳細に説明す
る。

本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例え
ば、フッ素，塩素または臭素などが挙げられる。また、
「低級」なる用語は、特に断らないかぎり１〜７個の炭
素原子を含む基を意味する。

「低級アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状の炭素数
１〜７のアルキルを意味し、例えば、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル,t−ブチル，ペンチル
などが挙げられる。「低級アルコキシ」は、低級アルキ
ル部分が上記の意味を有する低級アルキルオキシ基であ
り、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプ
ロポキシ，ブトキシなどが挙げられる。「低級アルケニ
ル」は、炭素数２〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルケ
ニルを意味し、例えば、ビニル，アリル,1−プロペニ
ル，イソプロペニルなどが挙げられる。「低級アルキニ
ル」としては、例えば、エチニル,1−プロピニル等が挙
げられる。「シクロアルキル」は、炭素数３〜７のシク
ロアルキルを包含し、例えば、シクロプロピル，シクロ
ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなどが挙げら
れる。

「ハロゲノ低級アルキル」は、低級アルキルの水素原
子の少なくとも１つがハロゲン原子と置き換わっている
基であり、例えば、フルオロメチル，ジフルオロメチ
ル，トリフルオロメチル，ジフルオロエチルなどが挙げ
られる。「ハロゲノ低級アルケニル」は、低級アルケニ
ルの水素原子が少なくとも１つがハロゲン原子と置き換
わっている基であり、例えば、２−フルオロビニル,1−
フルオロビニル,2,2−ジフルオロビニルなどが挙げられ
る。「ハロゲノシクロアルキル」は、シクロアルキルの
水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子と置き換わっ
ている基であり、例えば、フルオロシクロプロピル，ク
ロロシクロプロピルなどが挙げられる。「ハロゲノ低級
アルコキシ」は、上記低級アルコキシにおける水素原子
の少なくとも１つがハロゲン原子と置き換わっている基
であり、例えば、フルオロメトキシ，ジフルオロメトキ
シ，トルフルオロメトキシなどが挙げられる。

「低級アルコキシ低級アルキル」は、低級アルコキシ
で置換され低級アルキルを意味し、例えば、メトキシメ
チル，エトキシメチル,1−メトキシエチルなどが挙げら
れ、また、「ヒドロキシ低級アルキル」は、ヒドロキシ
で置換された低級アルキルを意味し、例えば、ヒドロキ
シメチル,1−ヒドロキシエチルなどが挙げられる。

また、Ｒに対して定義された「置換基を有してもよい
フェニル基」または「置換基を有していてもよい複素環
基」における置換基としては、ハロゲン原子，低級アル
キル基，低級アルコキシ基，水酸基，ニトロ基，アミノ
基などが挙げられる。また、上記「置換基を有していて
もよい複素環基」における複素環としては、例えば、ピ
ロール，フラン，チオフェン，チアゾール，イソチアゾ
ール，オキサゾール，イソキサゾール，ピラゾール，イ
ミダゾール，ピリジン，ピリダジン，ピリミジン，ピラ
ジンなどのヘテロ原子としてN,OまたはＳを含む５また
は６員の複素環式基が挙げられる。

「アミノ保護基」としては、加水分解または加水素分
解などの通常の脱保護基反応により他の構造部分に実質
的に影響を与えることはなく、容易に脱離できるもので
あればいずれもが採用できる。

加水分解により容易に脱離できるアミノ保護基（易加
水分解性アミノ保護基）の例としては、エトキシカルボ
ニル,t−ブトキシカルボニル（以下、Bocと略されるこ
ともある），ベンジルオキシカルボニル,p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル，ビニルオキシカルボニル，β
−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニルの如
きオキシカルボニル基；ホルミル，アセチル，トリフル
オロアセチルの如きアシル基；トリメチルシリル,t−ブ
チルジメチルシリルの如きシリル基；テトラヒドロピラ
ニル,o−ニトロフェニルスルフェニル，ジフェニルホス
フェニルなどが挙げられる。

また、加水素分解により容易に脱離されるアミノ保護
基（易加水分解性アミノ保護基）としては、例えば、ｐ
−トルエンスルホニルの如きアリールスルホニル基；ベ
ンジル，トリチル，ベンジルオキシメチルの如きフェニ
ルもしくはベンジルオキシによって置換されたメチル
基；ベンジルオキシカルボニル,o−メトキシベンジルオ
キシカルボニルの如きアリールメトキシカルボニル基；
β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル，β−ヨー
ドエトキシカルボニルの如きハロゲノエトキシカルボニ
ル基などが挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）のエステルとしては、化学的手段
または酵素学的手段により脱離されて、本発明化合物
（Ｉ）に変換できるものが好適である。加水分解の如き
化学的手段により対応する遊離カルボン酸に変換可能な
エステルとしては、例えば、メチルエステル，エチルエ
ステルなどの低級アルキルエステルなどが挙げられる。
また、化学的手段のみならず、酵素学的手段により対応
する遊離カルボン酸に変換可能なエステルとしては、例
えば、アセトキシメチルエステル,1−アセトキシエチル
エステル，ピバロイルオキシメチルエステルの如き低級
アルカノイルオキシ低級アルキルエステル;1−エトキシ
カルボニルイオキシエチルエステルの如き低級アルコキ
シカルボニルオキシ低級アルキルエステル;2−ジメチル
アミノエチルエステル,2−（１−ピペリジニル）エチル
エステルの如きアミノエチルエステルなどのほか、３−
ブチロラクトニルエステル，コリンエステル，フタリジ
ルエステル，（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキ
ソール−４−イル）メチルエステルなどが挙げられる。

本発明のピリドンカルボン酸誘導体（Ｉ）の塩として
は、特に生理的に許容しうる塩が好ましく、トリフルオ
ロ酢酸，酢酸，乳酸，コハク酸，メタンスルホン酸，マ
レイン酸，マロン酸またはグルコン酸，アルパラギン酸
もしくはグルタミン酸の如きアミノ酸などの有機酸との
塩；塩酸，リン酸などの無機酸との塩；ナトリウム，カ
リウム，亜鉛，銀などの金属塩；アンモニウム塩；トリ
メチルアミン，トリエチルアミン,N−メチルモルホリン
などの有機塩基との塩がその例として挙げられる。

また、本発明のビシクロアミン化合物（II）の塩とし
ては、塩酸や硫酸などの無機酸との酸付加塩；ギ酸，酢
酸，トイフルオロ酢酸，メタンスルホン酸,p−トルエン
スルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。

本発明のピリドンカルボン酸誘導体（Ｉ）およびビシ
クロアミン化合物（II）は、ときとして水和物や溶媒和
物として存在することもある。また、本発明化合物
（Ｉ）は光学活性体や立体異性体（シス型，トランス
型）などとして存在することもある。これらの化合物も
本発明に包含される。

本発明化合物（Ｉ）のうちで好ましい化合物として、
前記一般式（Ｉ）においてＧがCHである化合物が挙げら
れる。より好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）
においてＧがCHであり、Ｒがシクロプロピルの如きシク
ロアルキル基,2−フルオロシクロプロピルの如きハロゲ
ノシクロアルキル基または2,4−ジフルオロフェニルの
如きハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｘが
水素原子，メチル基またはアミノ基であり、Ｙがフッ素
原子であり、R₁およびR₂が同一または相異なり、水素原
子またはメチル基の如き低級アルキル基であり、R₃が水
素原子，フッ素原子の如きハロゲン原子，メトキシメチ
ル基の如き低級アルコキシ低級アルキル基またはフルオ
ロメチル基の如きハロゲノアルキル基であり、Ａが窒素
原子またはＣ−Ｚであり、ここでＺが水素原子，フッ素
原子の如きハロゲン原子，メトキシ基の如き低級アルコ
キシ基またはジフルオロメトキシ基の如きハロゲノ低級
アルキル基である化合物が挙げられる。より具体的には
以下に挙げる化合物およびその生理的に許容される塩が
好適である。

また、本発明のビシクロアミン化合物（II）のうち好
ましい化合物としては、以上に述べた化合物および以下
に具体的に挙げるピリドンカルボン酸誘導体の７位に位
置する置換基に対応する化合物が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）のうち代表的なものを例示すれば
次の通りである。

５−アミノ−７−（１−アミノ−３−アザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプ
タ−３−イル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸． ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプ
タ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸． ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプ
タ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプ
タ−３−イル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸． １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（１−メチルアミノ−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸． （Ｓ）−10−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタ−３−イル）−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ
−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−de〕
〔1,4〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸． ７−（１−アミノメチル−３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸． ５−アミノ−７−（１−アミノ−５−フルオロ−３−
アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−８−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノメチル−３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸． ５−アミノ−７−（１−アミノメチル−３−アザビシ
クロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノメチル−３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタ−３−イル）−８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノメチル−３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタ−３−イル）−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−フルオロメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−フルオロメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−メトキシメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−メトキシメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−フルオロメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−メトキシメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシメ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−フルオロメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−８−エチニル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−メトキシメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−８−エチニル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−フルオロメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−８
−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−メトキシメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−８
−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−フルオロメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−８
−ビニルキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−メトキシメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−８
−ビニルキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−ヒドロキシ−３−アザビシク
ロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−メトキシ−３−アザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−メチル−３−アザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸． １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（１−メチルアミノ−５−フルオ
ロメチル−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イ
ル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸． １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（１−メチルアミノ−５−メトキ
シメチル−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イ
ル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプ
タ−３−イル）−８−シアノ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−フルオロメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−８−シアノ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−５−メトキシメチル−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−８−シアノ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプ
タ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸． １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−５−メチル−７−（１−メチルアミノ
−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸． ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（１−メチルアミノ
−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸． ７−（５−クロロメチル−１−メチルアミノ−３−ア
ザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキ
シ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸． ６−フルオロ−１−メチル−７−（１−メチルアミノ
−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−４
−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸． ６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（１−メチルア
ミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）
−４−オキソ−１−（２−チエニル）−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸． １−エチル−6,8−ジフルオロ−７−（５−フルオロ
メチル−１−メチルアミノ−３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタ−３−イル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸． ６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−７−
（５−フルオロメチル−メチルアミノ−３−アザビシク
ロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−1,4−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸． ６−フルオロ−７−（５−フルオロメチル−１−メチ
ルアミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−１−ビニル−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸． ６−フルオロ−７−（５−フルオロメチル−１−メチ
ルアミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イ
ル）−１−（２−フルオロビニル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸． 本発明化合物（Ｉ）は、例えば、以下に述べる（ａ）
アミノ化反応、（ｂ）加水分解反応または（ｃ）閉環反
応により製造することができる。

（ａ）アミノ化反応： 本発明化合物（Ｉ）、そのエステルおよびその塩は下
記一般式（III） 〔式中、Ｌは脱離しうる基を表し、R,G,A,XおよびＹは
前記の意味を有し、カルボキシル基およびオキソ基はこ
れらの基の間でホウ素キレート結合を形成していてもよ
い〕 で表される化合物、そのエステルまたはその塩と下記一
般式（II） 〔式中、R₁，R₂，R₃およびｎは前記の意味を有する〕 で表されるビシクロアミン化合物とを反応させ、生成物
中にホウ素キレート部分が存在するときはこれを加水分
解することにより容易に製造することができる。

一般式（III）における脱離しうる基Ｌとしては、例
えば、ハロゲン原子，低級アルコキシ基，低級アルキル
チオ基、低級アルキルスルホニル基，低級アルキルスル
フィニル基，低級アルキルスルホニルオキシ基，アリル
スルホニルオキシ基などが挙げられ、これらのうちフッ
素や塩素の如きハロゲン原子が好適である。

本反応は、通常、不活性溶媒中10〜180℃、好ましく
は20〜130℃において、化合物（II）と化合物（III）と
を10分から24時間、好ましくは30分〜30時間攪拌するこ
とにより実施することができる。溶媒としては、水，メ
タノール，エタノール，アセトニトリル，クロロホル
ム，ピリジン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホ
キシド,1−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられる。
これらの溶媒は単独であるいは混合して使用してもよ
い。

本反応は、酸受容体の存在下に、化合物（II）を化合
物（III）に対して、当量ないしやゝ過剰量を使用して
行うのが一般的であるが、化合物（II）を過剰に用いて
酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。酸受容体と
しては、例えば、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−
ウンデセン（DBU），トリエチルアミン，ピリジン，キ
ノリン，ピコリンなどの有機塩基、または，水酸化ナト
リウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウムなどの無機
塩基が挙げられる。これら酸受容体は通常、化合物（I
I）に対して１〜３倍モル量の割合で使用することがで
きる。

化合物（III）は既知であるか、あるいは既知の方法
に準じて製造することができる。ビシクロアミン化合物
（II）はいずれも新規であり、これらの製造方法につい
ては後述する。

（ｂ）加水分解反応： 本発明化合物（Ｉ）は下記式（IV） 〔式中、Ｕは加水分解によりカルボキシル基に変換可能
な基を意味し、R,G,A,X,Y,R₁，R₂，R₃およびｎは前記の
意味を有する〕 で表される化合物を加水分解反応に付すことによっても
製造することができる。

ここで、カルボキシル基に変換可能な基Ｕとしては、
例えばエステル，シアノ，アミド，アミジノまたは式−
Ｃ（＝NH）−Ｏ−低級アルキルで表される基が挙げられ
る。

上記加水分解反応は、化合物（IV）と水とを適宜溶媒
中で接触させることにより実施することができる。本反
応は、反応を促進する意味において、通常、酸または塩
基の存在下に行われる。使用しうる酸としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸の如き無機酸や酢
酸，トリフルオロ酢酸，ギ酸,p−トルエンスルホン酸な
どの有機酸が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸
化ナトリウム，水酸化バリウムの如き金属水酸化物、炭
酸ナトリウム，炭酸カリウムなどの炭酸塩、更には酢酸
ナトリウムなどが挙げられる。

溶媒としては、通常、水が用いられるが、化合物（I
V）の性質によってはエタノール，エチレングリコール
ジメチルエーテル，ベンゼン，ジオキサンなどの水混和
性有機溶媒が水とともに用いられる。反応温度は通常０
〜150℃、好ましくは30〜100℃の範囲内から選択するこ
とができる。

本反応は、前記の如き酸の存在下に化合物（IV）を直
接加熱した後、水を加えることによっても実施すること
ができる。

（ｃ）閉環反応： 本発明化合物（Ｉ）は、下記一般式（Ｖ） 〔式中、Ｌ′は脱離しうる基を意味し、R₄は低級アル
キル基，アリル基またはベンジル基を意味し、R,G,A,X,
Y,R₁，R₂，R₃およびｎは前記の意味を有する〕 で表される化合物を閉環反応に付し、必要に応じてエス
テル残基および／またはアミノ保護基を脱離して、水素
原子に変換することによっても製造することができる。

ここで脱離しうる基Ｌ′としては、脱離しうる基Ｌに
ついて前述した如き基，特にフッ素や塩素などのハロゲ
ン原子が好適である。

本閉環反応は、化合物（Ｖ）に対して１〜３倍モル量
の塩基、例えば、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，水素
化ナトリウム，カリウムｔ−ブトキシド，フッ化カリウ
ムなどの存在下、化合物（Ｖ）と溶媒との混合物を30〜
150℃、好ましくは30〜100℃において１〜６時間攪拌す
ることにより実施することができる。溶媒としては、エ
タノール，ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジメチル
ホルムアミド，ジメチルスルホキシドなどが好適であ
る。

原料として使用される化合物（Ｖ）もまた新規であ
り、これは例えば下記に示す反応式１にしたがって製造
することができる。

〔式中、R₄′は水素原子または前記のR₄と同じ意味を
有し、R₆およびR₇は同一または相異なって低級アルキル
基を意味し、R,G,A,X,Y,R₁，R₂，R₃，R₄,L,L′およびｎ
は前記の意味を有する〕 化合物（Ｖ）は、例えば、化合物（１）に、酸受容体
の存在下に、ビシクロアミン化合物（II）を反応させて
化合物（２）となし、得られる化合物（２）を酸ハライ
ドに変換した後、塩基の存在下、３−ジアルキルアミノ
アクリル酸エステルと反応させて化合物（３）となし、
次いでこの化合物（３）を一級アミンで処理することに
よって得ることができる。

また、別の方法として、化合物（Ｖ）は、例えば、化
合物（１）を酸ハライドに変換し、マロン酸エステルと
反応させた後加水分解し、次いで脱炭酸反応させて化合
物（４）となし、得られる化合物（４）を上記の化合物
（２）の合成の場合と同様に処理して化合物（５）とな
し、この化合物（５）を無水酢酸とオルト蟻酸エチルエ
ステルの混合物で処理し、続いて一級アミンと反応させ
ることによっても得ることができる。

以上の（ａ），（ｂ）または（ｃ）のいずれかの方法
で製造される本発明化合物（Ｉ）がアミノ保護基を有す
る場合は、所望により加水分解反応または加水素分解反
応に付して該アミノ保護基が水素原子に変換された本発
明化合物（Ｉ）に導くことができる。加水分解によるア
ミノ保護基の脱離反応は、前記（ｂ）法に記載の方法と
同様にして実施することができる。

また、加水素分解によるアミノ保護基の脱離反応は、
溶媒中、触媒の存在下に、易加水素分解性アミノ保護基
を有する本発明化合物（Ｉ）を水素ガスで処理すること
により有利に実施することができ、それによってアミノ
保護基が脱離された本発明化合物（Ｉ）に変換すること
ができる。本反応に用いる触媒としては、例えば、白
金，パラジウム，ラネーニッケルなどの水素添加触媒が
挙げられる。また、溶媒としては、例えば、エチレング
リコール，ジオキサン，ジメチルホルムアミド，エタノ
ール，酢酸，水などを用いることができる。本反応は60
℃以下、通常は室温で実施することができる。

易加水素分解性アミノ保護基が、ベンジル，トリチ
ル，ベンジルオキシカルボニル,p−トルエンスルホニル
などであるとき、かかる保護基は液体アンモニア中、−
50〜−20℃の温度で金属ナトリウム処理することによっ
ても脱離することができる。

前述の（ａ）法において原料として使用される化合物
（II）は、例えば、下記一般式（VI） 〔式中、R₃′は前記のR₃と同じ意味を有するか、また
はR₃に変換しうる基であり、R₅はアミノ保護基であり、
R₁，R₂およびｎは前記の意味を有する〕 で表される化合物の保護基R₅を離脱して水素原子に変換
し、そして、R₃′がR₃に変換しうる基である場合には、
R₃′をR₃に変換することにより製造することができる。

ここでアミノ保護R₅としては、例えば、前掲の易加水
素分解性アミノ保護基や易加水分解性アミノ保護基を挙
げることができる。

化合物（VI）のR₁および／またはR₂がアミノ保護基で
あるとき、R₅のアミノ保護基はR₁および／またはR₂のア
ミノ保護基とは性格を異にするものを採用するのが、後
の反応にとって好ましい。例えば、R₁および／またはR₂
のアミノ保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の如き易加
水分解性アミノ保護基であるときには、R₅としてはベン
ジルやトリチルの如き易加水素分解性アミノ保護基が好
適に選択される。

本脱離反応は、化合物（VI）を先に説明した加水素分
解反応や加水分解反応に付すことにより実施することが
できる。

また、R₃′において、「R₃に変換しうる基」として
は、例えば、メタンスルホニルオキシ基やｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、ベンジルオキシ基，アルコキシカ
ルボニル基，カルボキシル基などが挙げられる。

メタンスルホニルオキシ基やｐ−トルエンスルホニル
オキシ基は、求核置換反応によりR₃としてのハロゲン原
子や低級アルコキシ基に変換することができる。ベンジ
ルオキシ基は、加水素分解反応や加水分解反応によりR₃
としての水酸基に変換することができる。アルコキシカ
ルボニル基は、例えば、水素化アルミニウムリチウムを
用いるヒドリド還元またはメチルリチウムなどの有機金
属試薬を用いる反応により、各種ヒドロキシ低級アルキ
ル基に変換することができる。カルボキシル基は酸ハロ
ゲン化物に導いた後、ウイルキンソン錯体｛RhCl〔Ｐ
（C₆H₅）₃]₃｝で処理することにより、R₃としてのハロ
ゲン原子に変換することができる。

なお、化合物（VI）も新規であり、例えば、後記実施
例１〜９に記載の方法またはこれらに準ずる方法により
製造することができる。

このようにして製造される本発明のピリドンカルボン
酸誘導体（Ｉ）およびその中間体であるビシクロアミン
化合物（II）は、常法にしたがって単離，精製すること
ができる。これらの化合物は単離，精製条件によって、
塩の形，遊離の形または水和物の形で得られるが、これ
らは目的に応じて相互に変換され、目的とする形態の本
発明の化合物に導くことができる。

本発明化合物（Ｉ）の立体異性体は通常の方法、例え
ば、分別結晶，クロマトグラフィ法などにより互いに分
離することができ、また、光学活性体はそれ自体既知の
光学分割方法を適用することによって単離することがで
きる。

このようにして得られる本発明化合物（Ｉ）およびそ
の塩はいずれも新規化合物であり、それらは優れた抗菌
活性を示し、抗菌剤として価値あるものである。本発明
化合物（Ｉ）およびその塩はヒトおよび動物用医薬は勿
論のこと、魚病薬，農薬，食品の保存剤などとしても使
用することが可能である。

本発明化合物（Ｉ）のエステルは、本発明化合物
（Ｉ）のうちのカルボン酸の合成原料として価値あるも
のであるが、エステル自身が生体内において容易に本発
明化合物（Ｉ）に変換される場合にはプロドラッグとし
て、本発明化合物（Ｉ）と同様に、抗菌剤として使用す
ることもできる。

また、本発明のビシクロアミン化合物（II）は、本発
明化合物（Ｉ）の直接の合成中間体として有用である。

発明を実施するための最良の形態 次に本発明化合物（Ｉ）のin vitroならびにin viv
oにおける抗菌活性について、以下にデータを挙げて説
明する。結果は表１および表２に示す。表中の数字はCh
emotherapy 29（１）,76（1981）の記載に準じて測定し
た最小発育阻止濃度（MIC:μg/ml）を示し、〔 〕内は
マウス全身感染症に対する効果（ED₅₀;mg/kg）を示す。
マウス全身感染症に対する効果（ED₅₀;mg/kg）は、Std
−ddy系雄性マウス（体重約20g）に一匹あたり表１およ
び表２に記載の病原菌（生菌）５×10³個を腹腔内投与
して感染させ、テスト化合物を0.4％カルボキシメチル
セルロースに懸濁したものを感染直後および６時間後の
２回経口投与し、感染７日後のマウスの生存率からプロ
ビット法により算出した。

対照化合物としては、優れた抗菌剤として既に市販さ
れているエノキサシン〔１−エチル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸〕を用いた。

前記表１および表２に示すように、本発明化合物
（Ｉ）は試験管内においても、動物実験においても優れ
た抗菌活性を示し、特に、グラム陽性菌およびヘリコバ
クター・ピロリに対して優れた抗菌活性を示すことが明
白である。また、本発明化合物（Ｉ）は比較対照化合物
（エノキサシン）よりも優れた抗菌活性を示す。

また、本発明化合物（Ｉ）は、毒性も低くヒトを含む
哺乳動物に対する抗菌剤として、哺乳動物における細菌
性疾患の予防，処置のために有用である。

本発明化合物（Ｉ）を抗菌剤としてヒトに使用する場
合に、その投与量は、年齢，体重，症状，投与経路など
により異なるが、一般に１日当たり5mg〜5gを１回ない
し数回に分けて投与することが推奨される。投与経路は
経口、非経口、局所のいずれでもよい。

本発明化合物（Ｉ）は原末のままヒトなどに投与して
もよいが、通常は薬学的に許容しうる添加物とともに調
製された製剤の形で投与される。そのような製剤として
は、錠剤，液剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，
シロップ剤，注射剤，軟膏剤などが挙げられる。これら
の製剤は通常の添加剤を用いて、常法に従って製造する
ことができる。例えば、経口用の添加剤としては、デン
プン，マンニット，結晶セルロース，カルボキシメチル
セルロース−Ca,水，エタノールなどの製剤の分野にお
いて常用され、かつ本発明化合物（Ｉ）と反応しない担
体または希釈剤物質が用いられる。注射用の添加剤とし
ては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輸液などの注
射剤の分野で常用されるものが挙げられる。

なお、上記の液剤や軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科にお
ける治療，処置においても使用されうる。

実施例 次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
実施例１〜９は中間体であるビシクロアミン化合物（I
I）の製造方法に関するものであり、実施例10〜38は目
的化合物（Ｉ）の製造方法に関するものであり、実施例
39は製剤に関する実施例である。

実施例１ １−アミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン： 〔工程Ａ〕： 60％水素化ナトリウム1.29gをｎ−ヘキサンで２回洗
浄後、エーテル60mlに懸濁させた。氷冷下エーテル5ml
に溶解したマロン酸ジエチル5.0gを10分間で滴下した。
この混合物を室温下30分攪拌したのち氷冷し、エーテル
10mlに溶解したベンジルクロロメチルエーテル5.38gを1
0分間で加えて室温で一夜攪拌し、更に５時間還流し
た。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留下し、ベンジルオキシメチルマロン酸ジエチルの粗生
成物9.0gを得た。

これをエーテル50mlに溶解し、氷冷下水素化アルミニ
ウムリチウム2.85gとエーテル300mlの混合物に滴下し
た。同温で1.5時間、更に室温で２時間攪拌した。氷冷
下飽和酒石酸ナトリウム水を加え、一夜攪拌した。不溶
物を濾別し濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液 クロロホルム：エタノール＝20:1）により
精製し、２−ベンジルオキシメチル−1,3−プロパンジ
オール1.96gを得た。

IR（neat）cm^-1:3380¹ H-NMR（CDCl₃）δ:2.50（m,1H）,2.35（brs,2H）,3.63
（d,2H,J＝5.5Hz）,3.81（dd,4H,J＝5.5,5.5Hz）,4.52
（s,2H）,7.25−7.40（m,5H） 〔工程Ｂ〕： 前項の工程Ａの方法で得た化合物84.8gとピリジン360
mlからなる混合物を氷−食塩で冷却しながら、塩化ｐ−
トルエンスルホニル206.3gを３回に分けて加え、同温で
２時間、室温で一夜攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。希釈酸および水で順次洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留下し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ク
ロロホルム：エタノール＝30:1）で精製し、２−ベンジ
ルオキシメチル−1,3−ビス（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）プロパン162.3gを得た。

IR（neat）cm^-1:1598,1361¹ H-NMR（CDCl₃）δ:2.33（m,1H）,2.44（s,6H）,3.41
（d,2H,J＝6Hz）,4.04（m,4H）,4.34（s,2H）,7.10−7.
40（m,9H）,7.74（d,4H,J＝8Hz） 〔工程Ｃ〕： 60％水素化ナトリウム22.8gをｎ−ヘキサンで２回洗
浄後、トルエン350mlに懸濁させた。氷冷下トルエン150
mlに溶解したマロン酸ジエチル91.1gを25分間で滴下し
た。この混合物を室温下で40分攪拌した後、トルエン30
0mlに溶解した前項の工程Ｂで得た化合物119.6gを加
え、4.5日還流した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒および未反応のマロン酸ジエチルを留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液 クロロホルム：エタノール＝50:1）で精製し、３−
ベンジルオキシメチルシクロブタン−1,1−ジカルボン
酸ジエチル66.8gを得た。

IR（neat）cm^-1:1726,1263¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.23（t,3H,J＝7Hz）1.25（t,3H,J
＝7Hz）,2.25−2.50（m,2H）,2.55−2.80（m,3H）,3.44
（d,2H,J＝6Hz）,4.17（q,2H,J＝7Hz）,4.21（q,2H,J＝
7Hz）,4.50（s,2H）,7.20−7.40（m,5H） 〔工程Ｄ〕： 前項の工程Ｃで得られた化合物66.8gを酢酸エチル500
mlに溶解し、５％パラジウム炭素6.68gを加え、30−40
℃で理論量の水素を添加した。触媒を濾別後、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液 クロロホルム：エタノール＝20:1）で精製し、３
−ヒドロキシメチルクロブタン−1,1−ジカルボン酸ジ
エチル45.0gを得た。

IR（neat）cm^-1:3452,1728,1266¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.25（t,3H,J＝7Hz）,1.27（t,3H,J
＝7Hz）,1.70（br s,1H）,2.30−2.50（m,2H）,2.50−
2,70（m,3H）,3.62（d,2H,J＝5.5Hz）,4.20（q,2H,J＝7
Hz）,4.23（q,2H,J＝7Hz） 前項で得られた３−ヒドロキシメチルクロブタン−1,
1−ジカルボン酸ジエチル45.0gとピリジン350mlの混合
物に氷冷下、塩化ｐ−トルエンスルホニル48.5gを４回
に分けて加えた。同温で5.5時間、室温で13.5時間、30
−40℃で８時間攪拌後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
した。飽和重曹水，水，希塩酸および飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルシクロブタン−
1,1−ジカルボン酸ジエチルの組生成物を得た。

上記組生成物，ベンジルアミン42.2g,炭酸カリウム3
2.4gおよびジオキサン600mlの混合物を4.5日間還流し
た。反応液に氷水を加えてクロロホルムで抽出し、飽和
重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：
エタノール＝20:1）で精製し、３−ベンジルアミノメチ
ルシクロブタン−1,1−ジカルボン酸ジエチル32.3gを得
た。

IR（neat）cm^-1:3324,2813,1727,1263¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.23（t,3H,J＝7Hz）,1.25（t,3H,J
＝7Hz）,2.15−2.30（m,2H）,2.40−2.70（m,3H）,2.67
（d,2H,J＝6Hz）,3.76（s,2H）,4.17（q,2H,J＝7Hz）,
4.21（q,2H,J＝7Hz）,7.20−7.40（m,5H） 〔工程Ｅ〕： 前項の工程Ｄで得られた３−ベンジルアミノメチルシ
クロブタン−1,1−ジカルボン酸ジエチル32.3g,10％水
酸化ナトリウム水溶液120mlおよびテトラヒドロフラン1
20mlからなる混合物を、室温で13.5時間、次いで50−60
℃で６時間攪拌した。減圧下濃縮し、水100mlと活性炭
を加えて濾過した。濾液に室温下、20％塩酸54.5mlを攪
拌しながら加えた。氷冷後結晶を濾取し、水およびエタ
ノールで洗浄して、３−ベンジルアミノメチルシクロブ
タン−1,1−ジカルボン酸20gを得た。

融点:224−226℃（分解） IR（KBr）cm^-1:3444,1632¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ:2.10−2.26（m,2H）,2.30−2.45
（m,2H）,2.65−2.95（m,1H）,3.02（d,2H,J＝7Hz）,4.
11（s,2H）,7.35−7.55（m,5H）,9.00（br s,2H） 〔工程Ｆ〕： 前項の工程Ｅで得られた化合物20gとN,N−ジメチルホ
ルムアミド200mlからなる混合物にカルボニルジイミダ
ゾール37gを加え、室温で13時間、30−40℃で5.5時間、
60−70℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に
希塩酸を加えてpH2とした。酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘ
キサン（2:1）を加えて析出結晶を濾取し、３−ベンジ
ル−２−オキソ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン
−１−カルボン酸15.5gを得た。

融点:127−128℃（酢酸エチルから再結晶） IR（KBr）cm^-1:2531,1750,1732¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.85−2.00（m,2H）,2.70−2.82
（m,1H）,2.84−2.97（m,2H）,3.44（d,2H,J＝2Hz）,4.
65（s,2H）,7.20−7.45（m,5H） 〔工程Ｇ〕： 前項の工程Ｆで得られた化合物15.5g,トリエチルアミ
ン9.6gおよびｔ−ブタノール150mlからなる混合物を70
℃に加熱し、ジフェニルホスホリルアジド26gを滴下し
た。この反応液を15時間還流した。減圧下濃縮し、残渣
に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。希水酸化ナトリ
ウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：
エタノール＝50:1）で精製し、３−ベンジル−１−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタン−２−オン14.6gを得た。

融点:106−107℃（塩化メチレン−ジイソプロピルエー
テルから再結晶） IR（KBr）cm^-1:3402,1723,1646¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.45（s,9H,1.70−1.83（m,2H）,2.
56（tt,1H,J＝2.5,7Hz）,3.10−3.35（m,2H）,3.25（d,
2H,J＝2.5Hz）,4.60（s,2H）,6.22（br s,1H）,7.20−
7.40（m,5H） 〔工程Ｈ〕： 前項の工程Ｇで得られた化合物6.07g,10％塩酸12mlお
よびテトラヒドロフラン6mlからなる混合物を50−60℃
で３時間加温した。減圧下濃縮し、残渣に水を少量加
え、ｎ−ヘキサンで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム
水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。飽
和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、１−アミノ−３−ベンジル−３−アザ
ビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−２−オン4.09gを得た。

IR（neat）cm^-1:3381,1659,1495,1250¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.85−2.00（m,2H）,1.90（s,2H）,
2.10−2.25（m,2H）,2.54（tt,1H,J＝2.5,7Hz）,3.26
（d,2H,J＝2.5Hz）,4.60（s,2H）,7.20−7.40（m,5H） 〔工程Ｉ〕： 前項の工程Ｈで得られた化合物2.1gとテトラヒドロフ
ラン25mlからなる混合物に、ボラン−テトラヒロドフラ
ン錯体の1.0モルテトラヒドロフラン溶液30mlを加え
た。７時間還流した後、減圧下濃縮した。残渣にエタノ
ール40mlを加え、９時間還流した。減圧下濃縮し、残渣
に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水、次
いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をバルブ ツー バルブ蒸
留装置〔クーゲルロアーミウロ（Kugelrohr micro）蒸
留装置（ビュッヒ（Buchi）社製〕で蒸留して、１−ア
ミノ−３−ベンジル−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプ
タン1.86gを得た。

沸点：約100℃（3mmHg,クーゲルロアーミクロ蒸留装
置） IR（neat）cm^-1:3360,2791,1603¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.51（br s,2H）,1.60−1.90（m,4
H）,2.18（tt,1H,J＝3,6Hz）,2.65（s,2H）,2.69（d,2
H,J＝3Hz）,3.67（s,2H）,7.15−7.40（m,5H） 〔工程Ｊ〕： 前項の工程Ｉで得られた化合物1.86gをエタノール20m
lに溶解し、５％パラジウム炭素190mgを加え、理論量の
水素を添加した。触媒を濾去し、減圧下溶媒を留去し、
目的物1.0gを得た。

実施例２ １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシク
ロ〔3.1.1〕ヘプタン： 〔工程Ｋ〕： 氷冷下、工程Ｉで得られた１−アミノ−３−ベンジル
−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン1.00gのジクロロ
メタン10ml溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル1.11gのジク
ロロメタン2ml溶液を滴下し、室温で18時間攪拌した。
減圧下に濃縮し、結晶性の残渣として３−ベンジル−１
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタン1.49gを得た。

融点:86−87℃（酢酸エチルから再結晶） IR（KBr）cm^-1:3257,1703¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.40（s,9H）,1.90−2.25（m,4H）,
2.25−2.36（m,1H）,2.68（d,2H,J＝3.0Hz）,2.84（s,2
H）,3.65（s,2H）,4.55（br s,1H）,7.18−7.38（m,5
H） 〔工程Ｊ〕： 前項の工程Ｋで得られた化合物1.17g,5％パラジウム
炭素120mgおよびエタノール20mlを用いて、実施例１の
工程Ｋと同様に処理して、目的物585mgを得た。

融点:151−152℃（エタノール−酢酸エチルから再結
晶） IR（KBr）cm^-1:3340,3171,1702,1560,1184¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.42（s,9H）,1.81−1.93（m,2H）,
2.07（br s,1H）,2.10−2.27（m,2H）,2.27−2.38（m,1
H）,2.94（d,2H,J＝2.5Hz）,3.10（s,2H）,4.60（br s,
1H） 実施例３ １−メチルアミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプ
タン： 〔工程Ｌ〕： ギ酸20mlに無水酢酸10mlを氷冷下滴下した。50分後、
実施例１の工程Ｈで得られた１−アミノ−３−ベンジル
−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−２−オン1.99g
の塩化メチレン5ml溶液を加え、室温で一夜攪拌した。
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液 クロロホルム：エタノール＝20:1）で精
製し、３−ベンジル−１−ホルミルアミノ−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタン−２−オン2.11gを得た。

融点:129−130℃（酢酸エーテル−ジイソプロピルエー
テルから再結晶） IR（KBr）cm^-1:3321,1691,1643,1520,1496¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.75−1.87（m,2H）,2.64（tt,1H,J
＝2.5,7Hz）,3.27（d,2H,J＝2.5Hz）,3.37−3.51（m,2
H）,4.61（s,2H）,7.18（br s,1H）,7.20−7.40（m,5
H）,8.28（d,1H,J＝2Hz） 〔工程Ｍ〕： 前項の工程Ｌで得られた化合物2.08g,テトラヒドロフ
ラン30mlおよびボラン−テトラヒドロフラン錯体の1.0
モルテトラヒドロフラン溶液43mlを用いて、実施例１の
工程Ｉと同様に処理して、３−ベンジル−１−メチルア
ミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン1.76gを得
た。

沸点：約100℃（4mmHg,クーゲルロアーミクロ蒸留装
置） IR（neat）cm^-1:3280,2793,1239,1210¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.65−1.85（m,4H）,2.16−2.27
（m,1H）,2.30（s,3H）,2.68（s,2H）,2.69（d,2H,J＝3
Hz）,3.67（s,2H）,7.15−7.40（m,5H） 〔工程Ｎ〕： 前項の工程Ｍで得られた化合物1.74g,5％パラジウム
炭素170mgおよびエタノール20mlを用いて、実施例１の
工程Ｊと同様に処理して、目的物1.0gを得た。

実施例４ １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−アザ
ビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン： 〔工程Ｓ〕： 室温下、実施例１の工程Ｆで得られた化合物6.42gと
酢酸エチル64mlからなる混合物に、カルボニルジイミダ
ゾール4.67gを加えて攪拌した。1.5時間後、飽和アンモ
ニア−エタノール溶液130mlを加え、一夜攪拌した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液 クロロホルム：エタノール＝20:1）で
精製し、３−ベンジル−２−オキソ−３−アザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタン−１−カルボキサミド5.77gを得た。

融点:170−171℃（酢酸エチルから再結晶） IR（KBr）cm^-1:3320,1659,1628,1429¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.80−1.90（m,2H）,2.65−2.75
（m,1H）,2.80−2.95（m,2H）,3.38（d,2H,J＝2.5Hz）,
4.64（s,2H）,5.57（br s,1H）,7.20−7.40（m,5H）,8.
74（br s,1H） 〔工程Ｔ〕： 前項の工程Ｓで得られた化合物6.11g,ボラン−テトラ
ヒドロフラン錯体の1.0モルテトラヒドロフラン溶液125
mlおよびテトラヒドロフラン90mlを用いて、実施例１の
工程Ｉと同様に処理して、１−アミノメチル−３−ベン
ジル−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン4.48gを得
た。

沸点：約130℃（3mmHg,クーゲルロアーミクロ蒸留装
置） IR（neat）cm^-1:3375,3294,1603,1211,1128¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.30（br s,2H）,1.49−1.60（m,2
H）,1.60−1.76（m,2H）,2.25−2.35（m,1H）,2.51（s,
2H）,2.68（s,2H）,2.79（d,2H,J＝3.0Hz）,3.68（s,2
H）,7.17−7.40（m,5H） 〔工程Ｕ〕： 前項の工程Ｔで得られた化合物450mg,二炭酸ジ−ｔ−
ブチル468mgおよびジクロロメタン7mlを用いて、実施例
２の工程Ｋと同様に処理して、３−ベンジル−１−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチル−３−アザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタン558mgを得た。

IR（neat）cm^-1:3352,1711¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.41（m,9H）,1.50−1.75（m,4H）,
2.24−2.34（m,1H）,2.66（s,2H）,2.77（d,2H,J＝3.0H
z）,2.98（d,2H,J＝6.0Hz）,3.67（s,2H）,4.45（br s,
1H）,7.18−7.38（m,5H） 〔工程Ｖ〕： 前項の工程Ｕで得られた化合物548mg,5％パラジウム
炭素50mgおよびエタノール10mlを用いて、実施例１の工
程Ｊと同様に処理して、目的物343mgを得た。

融点:99−101℃（ジイソプロピルエーテルから再結晶） 実施例５ １−アミノメチル−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプ
タン： 実施例４の工程Ｔで得られた１−アミノメチル−３−
ベンジル−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン4.07g,5
％パラジウム炭素410mgおよびエタノール20mlを用い
て、実施例１の工程Ｊと同様にして目的物を2.30gを得
た。

実施例６ １−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタン・二塩酸塩： （１）〔工程Ａ〕： フルオロマロン酸ジエチル104.9g,カリウム−ｔ−ブ
トキシド72.7gおよびベンジルクロロメチルエーテル92.
3gを用いて、ジエチルエーテル中、実施例１の工程Ａと
同様に反応させ、ベンジルオキシフルオロマロン酸ジエ
チル116.7gを得た。

沸点:150−153℃（1.5mmHg,クーゲルロアーミクロ蒸留
装置）¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.29（t,6H,J＝7Hz）,4.08（d,2H,J
＝24Hz）,4.30（q,4H,J＝7Hz）,4.63（s,2H）,7.2−7.4
（m,5H） 水素化ホウ素リチウム25.6gとテトラヒドロフラン500
mlからなる混合物を氷冷下攪拌した。これに、上記で得
られた化合物の116.7gとテトラヒドロフラン200mlから
なる混合物を10分かけて加えた。この混合物を室温で20
分攪拌した後、一夜還流下に加熱した。氷冷しながらア
セトン90ml,氷水110ml,濃塩酸200mlの順で少しずつ加
え、減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液 クロロホルム：エタノール＝
6:1）に付し、溶出液を集め、溶媒を留去して油状物質
を得た。氷水を加え、生成する結晶を濾取し、水、次い
でジイソプロピルエーテルで洗浄した。この結晶をクロ
ロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムを加えて濾過し
た。濾液を減圧下に乾固させ、結晶性残渣にジイソプロ
ピルエーテルとｎ−ヘキサン（2:1）からなる混合物を
加えた。濾過により２−ベンジルオキシメチル−２−フ
ルオロ−1,3−プロパンジオール48.1gを得た。

融点:86−87℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
から再結晶） IR（KBr）cm^-1:3360¹ H-NMR（CDCl₃）δ:2.05（br t,2H,J＝6.5Hz）,3.72
（d,2H,J＝17Hz）,3.85（dd,4H,J＝6.5,18Hz）,4.58
（s,2H）,7.25−7.45（m,5H） 〔工程Ｂ〕： 前項の工程Ａで得られた化合物65.1g,塩化ｐ−トルエ
ンスルホニル150gおよびピリジン325mlを用いて、実施
例１の工程Ｂと同様に処理して、２−ベンジルオキシメ
チル−２−フルオロ−1,3−ビス（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）プロパン109.3gを得た。

融点:97−98℃（塩化メチレン−ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶） IR（KBr）cm^-1:1596,1371¹ H-NMR（CDCl₃）δ:2.45（s,6H）,3.58（d,2H,J＝16H
z）,4.16（d,4H,J＝18Hz）,4.45（s,2H）,7.15−7.4
（m,9H）,7.75（d,4H,J＝7.5Hz） 〔工程Ｃ〕： 前項の工程Ｂで得られた化合物124.9g,60％水素化ナ
トリウム38.3g,マロン酸ジエチル153gおよびキシレン1.
3lを用いて、実施例１の工程Ｃと同様に処理して、３−
ベンジルオキシ−３−フルオロシクロブタン−1,1−ジ
カルボン酸ジエチル30.8gを得た。

IR（neat）cm^-1:1734,1265¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.21,1.26（both t,3H,J＝7Hz）,
2.8−3.0（m,4H）,3.60（d,2H,J＝22Hz）,4.13,4.23（b
oth q,2H,J＝7Hz）,4.60（s,2H）,7.25−7.4（m,5H） 〔工程Ｄ〕： 前項の工程Ｃで得られた化合物30.8g,5％パラジウム
炭素3.1gおよび酢酸エチル300mlを用いて、実施例１の
工程Ｄと同様に処理して、３−フルオロ−３−ヒドロキ
シメチルシクロブタン−1,1−ジカルボン酸ジエチル17.
8gを得た。

IR（neat）cm^-1:3466,1729,1268¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.26,1.27（both t,3H,J＝7Hz）,
1.85（br t,1H,J＝6.5Hz）,2.8−3.0（m,4H）,3.75（d
d,2H,J＝6.5,23Hz）,4.22,4.24（both q,2H,J＝7Hz） 上記で得られた化合物17.8g,塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル17.8gおよびピリジン130mlを用いて実施例１の工程
Ｄと同様に処理して、３−フルオロ−３−ｐ−トルエン
スルホニルオキシメチルシクロブタン−1,1−ジカルボ
ン酸ジエチル20.2gを得た。

IR（neat）cm^-1:1727,1598,1368¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.25（t,6H,J＝7Hz）,2.45（s,3
H）,2.7−3.0（m,4H）,4.20（d,2H,J＝22Hz）,4.20,4.2
3（both q,2H,J＝7Hz）,7.36,7.81（both d,4H,J＝7.5H
z） 上記で得られた化合物20.2g,ベンジルアミン16.1g,炭
酸カリウム10.4gおよびジオキサン120mlを用いて、実施
例１の工程Ｄと同様に処理して、３−ベンジルアミノメ
チル−３−フルオロシクロブタン−1,1−ジカルボン酸
ジエチル14.87gを得た。

IR（neat）cm^-1:3352,1732,1368¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.21,1.26（both t,3H,J＝7Hz）,
2.7−3.0（m,4H）,3.83（s,2H）,4.14,4.23（both q,2
H,J＝7Hz）,7.2−7.4（m,5H） 〔工程Ｅ〕： 前項の工程Ｄで得られた化合物14.8g,10％水酸化ナト
リウム水溶液53mlおよびテトラヒドロフラン53mlを用い
て、実施例１の工程Ｅと同様に処理して、３−ベンジル
アミノメチル−３−フルオロシクロブタン−1,1−ジカ
ルボン酸9.88gを得た。

融点:201−203℃ IR（KBr）cm^-1:3416,2828,1632¹ H-NMR（DMSO-_d6）δ:2.6−2.9（m,4H）,3.46（d,2H,J
＝23Hz）,4.12（s,2H）,7.35−7.55（m,5H） 〔工程Ｆ〕： 前項の工程Ｅで得られた化合物9.59g,カルボニルジイ
ミダゾール16.6gおよびN,N−ジメチルホルムアミド100m
lを用いて、実施例１の工程Ｆと同様に処理して、３−
ベンジル−５−フルオロ−２−オキソ−３−アザビシク
ロ〔3.1.1〕ヘプタン−１−カルボン酸7.42gを得た。

融点:167−168℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶） IR（KBr）cm^-1:2575,1745,1612¹ H-NMR（CDCl₃）δ:2.3−2.45（m,2H）,2.95−3.15（m,
2H）,3.47（d,2H,J＝2Hz）,4.63（s,2H）,7.2−7.45
（m,5H） 〔工程Ｇ〕： 前項の工程Ｆで得られた化合物7.22g,ジフェニルフォ
スフォリルアジド11.3g,トリエチルアミン4.21gおよび
ｔ−ブタノール72mlを用いて、実施例１の工程Ｇと同様
に処理して、３−ベンジルアミノ−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ〔3.
1.1〕ヘプタン−２−オン6.40gを得た。

融点:100−101℃（ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキ
サンから再結晶） IR（KBr）cm^-1:3405,1719,1660¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.46（s,9H）,2.1−2.25（m,2H）,
3.34（d,2H,J＝2Hz）,3.4−3.6（m,2H）,4.60（s,2H）,
5.94（br s,1H）,7.2−7.45（m,5H） 〔工程Ｈ〕： 前項の工程Ｇで得られた化合物6.19g,10％塩酸12mlお
よびテトラヒドロフラン6.2mlを用いて、実施例１の工
程Ｈと同様に処理して、１−アミノ−３−ベンジル−５
−フルオロ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−２
−オン4.17gを得た。

IR（neat）cm^-1:3368,1670¹ H-NMR（CDCl₃）δ:2.25−2.55（m,4H）,3.35（d,2H,J
＝2Hz）,4.60（s,2H）,7.2−7.4（m,5H） 〔工程Ｉ〕： 前項の工程Ｈで得られた化合物4.15g,ボラン−テトラ
ヒドロフラン錯体の1.0モルテトラヒドロフラン溶液60m
lおよびテトラヒドロフラン50mlを用いて、実施例１の
工程Ｉと同様に処理して、１−アミノ−３−ベンジル−
５−フルオロ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン3.9
5gを得た。

IR（neat）cm^-1:3366,1604,1227¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.9−2.1（m,2H）,2.15−2.3（m,2
H）,2.55（s,2H）,2.83（d,2H,J＝5Hz）,3.67（s,2H）,
7.2−7.35（m,5H） 〔工程Ｋ〕： 前項の工程Ｉで得られた化合物3.95g,二炭酸ジ−ｔ−
ブチル3.91gおよび塩化メチレン25mlを用いて実施例２
の工程Ｋと同様に処理して、３−ベンジル−１−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−５−フルオロ−３−アザビシ
クロ〔3.1.1〕ヘプタン5.14gを得た。

融点:108−109℃（ｎ−ヘキサンから再結晶） IR（KBr）cm^-1:3344,1704,1677,1530¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.40（s,9H）,2.2−2.5（m,4H）,2.
74（s,2H）,2.82（d,2H,J＝5Hz）,3.66（s,2H）,4.70
（br s,1H）,7.2−7.4（m,5H） 〔工程Ｊ〕： 前項の工程Ｋで得られた化合物5.14g,パラジウム炭素
0.50gおよびエタノール70mlを用いて、実施例２の工程
Ｊと同様に処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ
ン3.46gを得た。

融点:193−195℃（エタノール−酢酸エチルから再結
晶） IR（KBr）cm^-1:3339,3181,1703,1556¹ H-NMR（CDCl₃）δ:1.43（s,9H）,2.25−2.45（m,4H）,
2.94（s,2H）,3.04（d,2H,J＝4Hz）,4.75（br d,1H） （２）上記（１）で得られた化合物1.133g,10％塩酸10m
lおよびテトラヒドロフラン5.0mlからなる混合物を80℃
で２時間加熱した。減圧下に溶媒を除き、残渣にエタノ
ールを加えた。生成した結晶を濾取し、エタノール続い
てジイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥して、目的物99
2mgを得た。

融点:290−295℃ IR（KBr）cm^-1:1610,1553,1501¹ H-NMR（DMSO-d₆）δ:2.2−2.8（m,4H）,3.3−3.5（m,4
H） 実施例７ １−アミノ−５−フルオロメチル−３−アザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタン： 〔工程ａ〕： ペンタエリスリトール27.23gおよび2,2−ジメトキシ
プロパン150mlからなる混合物に室温下、ｐ−トルエン
スルホン酸0.38gを加えて一夜攪拌した。この反応液を
減圧下濃縮後、メタノール150mlを加えて室温下２時間
攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
減圧下濃縮後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた粗結晶を温ヘキサンで洗浄した後、酢酸エ
チルで再結晶し、5,5−ビス（ヒドロキシメチル）−2,2
−ジメチル−1,3−ジオキサン11.20gを得た。

融点:123−124℃ IR（KBr）cm^-1:3350¹ H-NMR（CDCl₃）δ:3.75（s,8H）,2.40（br s,2H）,1.4
0（s,6H） 〔工程ｂ〕： 前項の工程ａで得られた化合物11.20gおよび塩化ｐ−
トルエンスルホニルを用いて、実施例１の工程Ｂと同様
に処理して、2,2−ジメチル−5,5−ビス（ｐ−トルエン
スルホニルオキシメチル）−1,3−ジオキサン27.40gを
得た。

融点:148−151℃ IR（KBr）cm^-1:3054,1598¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.85−7.30（m,8H）,4.00（s,2H）,
3.60（s,2H）,2.50（s,6H）,1.30（s,6H） 〔工程ｃ〕： 前項の工程ｂで得られた化合物67.0gおよびマロン酸
ジエチル67.2gを用いて実施例１の工程Ｃと同様に処理
して,2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−５−スピロ−
３′−シクロブタン−１′,1′−ジカルボン酸ジエチル
29.8gを得た。

IR（neat）cm^-1:1729¹ H-NMR（CDCl₃）δ:4.22（q,4H,J＝7Hz）,3.75（s,4
H）,2.43（s,4H）,1.38（s,6H）,1.25（t,6H,J＝7Hz） 〔工程ｄ〕： 前項の工程ｃで得られた化合物29.7g,希塩酸200mlお
よびテトラヒドロフラン100mlの混合溶液を室温で４時
間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぎ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサ
ン：酢酸エチル＝1:4）により精製し、3,3−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸エ
チル20.0gを得た。

IR（neat）cm^-1:3400,1729¹ H-NMR（CDCl₃）δ:4.21（q,4H,J＝7Hz）,3.73（d,4H,J
＝6Hz）,2.44（s,4H）,2.23（t,2H,J＝6Hz）,1.26（t,6
H,J＝7Hz） 〔工程ｅ〕： 前項の工程ｄで得られた化合物20.0gの塩化メチレン
溶液100mlにピリジン15ml,t−ブチルジメチルクロロシ
ラン12.6gを加え、室温で８時間攪拌した。反応液を希
塩酸を含む氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン：酢酸エ
チル＝3:1）により精製し、３−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシメチル−３−ヒドロキシメチルシクロプロパン−
1,1−ジカルボン酸エチル21.0gを得た。

IR（neat）cm^-1:3525,1731¹ H-NMR（CDCl₃）δ:4.22（q,4H,J＝7Hz）,3.69（s,2
H）,3.67（d,2H,J＝6Hz）,2.65（t,1H,J＝6Hz）,2.41
（m,4H）,1.26（t,6H,J＝7Hz）,0.88（s,9H）,0.07（s,
6H） 上記で得られた化合物21.0gおよび塩化ｐ−トルエン
スルホニル13.9gを用いて、実施例１の工程Ｂと同様に
処理して、３−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルシクロプロパン
−1,1−ジカルボン酸エチル26.4gを得た。

IR（neat）cm^-1:1731,1598¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.72−7.33（m,4H）,4.25−4.11
（m,4H）,4.03（s,2H）,3.50（s,2H）,2.44（s,3H）,2.
44−2.28（m,4H）,1.23（t,6H,J＝7Hz）,0.80（s,9
H），−0.02（s,6H） 〔工程ｆ〕： 前項の工程ｅで得られた化合物26.4g,ベンジルアミン
13.4g,炭酸カリウム10.4gおよび1,4−ジオキサン250ml
からなる混合物を４日間還流した。反応液を氷水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:1）により精製し、３−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシメチル−３−ベンジルアミノメチルシ
クロプロパン−1,1−ジカルボン酸エチル23.2gを得た。

IR（neat）cm^-1:1729,1464¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.33−7.20（m,5H）,4.25−4.11
（m,4H）,3.78（s,2H）,3.56（s,2H）,2.68（s,2H）,2.
46−2.32（m,4H）,1.53（br s,1H）,1.28−1.19（m,6
H）,0.87（s,9H）,0.04（s,6H） 〔工程ｇ〕： 前項の工程ｆで得られた化合物23.15gのジエチルエー
テル溶液300mlに氷冷下、ナトリウムエトキシド4.08gを
加え、同温で１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）により精製
し、３−ベンジル−５−ｔ−ブチルジメチルシロキシメ
チル−２−オキソ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ
ン−１−カルボン酸エチル17.3gを得た。

IR（neat）cm^-1:1739,1667,1494¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.38−7.22（m,5H）,4.59（s,2H）,
4.27（q,2H,J＝7Hz）,3.48（s,2H）,3.13（s,1H）,2.30
−2.21（m,2H）,2.02−1.88（m,2H）,1.42（t,3H,J＝7H
z）,0.84（s,9H），−0.01（s,6H） 〔工程ｈ〕： 前項の工程ｇで得られた化合物7.60g,テトラヒドロフ
ラン15mlおよび５％塩酸50mlからなる混合物を40℃に加
温し１時間攪拌した。反応液を氷冷下、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶
媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル＝1:2）により精製
し、３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ
−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−１−カルボン
酸エチル3.43gを得た。

融点:85−87℃ IR（KBr）cm^-1:3476,1736,1652¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.39−7.23（m,5H）,4.60（s,2H）,
4.26（q,2H,J＝7Hz）,3.56（d,2H,J＝6Hz）,3.18（s,2
H）,2.34−2.25（m,2H）,2.07−1.97（m,2H）,1.08（t,
1H,J＝6Hz）,1.31（t,3H,J＝7Hz） 〔工程ｉ〕： 前項の工程ｇで得られた化合物24.2gおよびｐ−トル
エンスルホニルフルオライド27.9gをモレキャラシープ4
A 200g,テトラブチルアンモニウムフルオライド三水和
物77.4gのテトラヒドロフラン溶液800mlに加え、20時間
加熱還流した。反応液をシリカゲル濾過し、水を加えて
酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）によ
り精製し、３−ベンジル−５−フルオロメチル−２−オ
キソ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−１−カル
ボン酸エチル23.2gを得た。

IR（neat）cm^-1:1738,1666¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.39−7.23（m,5H）,4.62（s,2H）,
4.30（d,2H,J＝47Hz）,4.24（q,2H,J＝7Hz）,3.21（s,2
H）,2.45−2.32（m,2H）,2.12−2.03（m,2H）,1.33（t,
3H,J＝7Hz） 〔工程ｊ〕： 前項の工程ｉで得られた化合物23.2g,4％水酸化ナト
リウム240mlおよびテトラヒドロフラン10ml溶液からな
る混合物を室温で20時間攪拌した。反応液に氷冷下、10
％塩酸100mlを加え、生じた結晶を濾取して、水洗し減
圧乾燥により、３−ベンジル−５−フルオロメチル−２
−オキソ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−１−
カルボン酸18.9gを得た。

融点:141−143℃ IR（KBr）cm^-1:1745,1629¹ H-NMR（CDCl₃）δ:14.12（br s,1H）,7.44−7.23（m,5
H）,4.68（s,2H）,4.38（d,2H,J＝47Hz）,3.37（s,2
H）,2.77−2.67（m,2H）,2.04−1.94（m,2H） 〔工程ｋ〕： 前項の工程ｊで得られた化合物18.9gおよびジフェニ
ルホルホリルアジド13.4gを用いて、実施例１の工程Ｇ
と同様に処理して、３−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−フルオロメチル−３−アザビシク
ロ〔3.1.1〕ヘプタン−２−オン22.8gを得た。

IR（neat）cm^-1:3324,1709,1642¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.39−7.21（m,5H）,6.21（br s,1
H）,4.62（s,2H）,4.41（d,2H,J＝47Hz）,3.22（s,2
H）,3.18−3.02（m,2H）,1.89−1.77（m,2H）,1.45（s,
9H） 〔工程ｌ〕： 前項の工程ｋで得られた化合物22.8gを実施例１の工
程Ｈと同様に処理して、１−アミノ−３−ベンジル−５
−フルオロメチル−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ
ン−２−オン15.0gを得た。

IR（neat）cm^-1:3390,1666,1586¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.40−7.22（m,5H）,4.62（s,2H）,
4.33（d,2H,J＝47Hz）,3.20（s,2H）,2.03（s,4H）,1.1
8（br s,2H） 〔工程ｍ〕： 前項の工程ｌで得られた化合物14.3gおよびボラン−
テトラボラン錯体の１モルテトラヒドロフラン溶液150m
lを用いて、実施例１の工程Ｉと同様に処理して、１−
アミノ−３−ベンジル−５−フルオロメチル−３−アザ
ビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン12.4gを得た。

IR（neat）cm^-1:3370,1603¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.35−7.20（m,5H）,4.21（d,2H,J
＝47Hz）,3.68（s,2H）,2.66（s,2H）,2.62（s,2H）,1.
94−1.86（m,2H）,1.64−1.53（m,2H）,1.49（br s,2
H） 〔工程ｎ〕： 前項の工程ｍで得られた化合物3.51gおよび５％パラ
ジウム炭素0.35gを用いて、実施例１の工程Ｊと同様に
処理して、目的物2.00gを得た。

実施例８ １−アミノ−５−メトキシメチル−３−アザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタン： 〔工程ｏ〕： 実施例７の工程ｈで得られた３−ベンジル−５−ヒド
ロキシメチル−２−オキソ−３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタン−１−カルボン酸エチル8.60gおよびヨウ化
メチル1.77mlを水酸化カリウム2.80gおよびジメチルス
ルホキサイド180mlからなる混合物に加え、室温で４時
間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン：酢酸エ
チル＝2:1）により精製し、３−ベンジル−５−メトキ
シメチル−２−オキソ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘ
プタン−１−カルボン酸エチル6.00gを得た。

IR（neat）cm^-1:1738,1666¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.38−7.22（m,5H）,4.59（s,2H）,
4.26（q,2H,J＝6Hz）,3.30（s,5H）,3,18（s,2H）,2.35
−2.26（m,2H）,2.09−2.00（m,2H）,1.32（t,3H,J＝6H
z） 〔工程ｐ〕： 前項の工程ｏで得られた化合物6.00gを実施例７の工
程ｊと同様に処理して、３−ベンジル−５−メトキシメ
チル−２−オキソ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ
ン−１−カルボン酸4.85gを得た。

融点:127−129℃ IR（KBr）cm^-1:1740,1630¹ H-NMR（CDCl₃）δ:14.23（br s,1H）,7.42−7.24（m,5
H）,4.65（s,2H）,3.37（s,2H）,3.35（s,2H）,3.31
（s,3H）,2.71−2.61（m,2H）,2.02−1.92（m,2H） 〔工程ｑ〕： 前項の工程ｐで得られた化合物4.85gおよびジフェニ
ルホスホリルアジド4.62gを用いて、実施例１の工程Ｇ
と同様に処理して、３−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−メトキシメチル−２−オキソ−３
−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−２−オン4.96gを得
た。

IR（neat）cm^-1:3401,1714,1666¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.38−7.21（m,5H）,6.20（br s,1
H）,4.60（s,2H）,3.42（s,2H）,3.29（s,3H）,3.19
（s,2H）,3.10−2.92（m,9H）,1.87−1.77（m,2H）,1.4
5（s,9H） 〔工程ｒ〕： 前項の工程ｑで得られた化合物4.90gを実施例１の工
程Ｈと同様に処理して、１−アミノ−３−ベンジル−５
−メトキシメチル−２−オキソ−３−アザビシクロ〔3.
1.1〕ヘプタン−２−オン3.55gを得た。

IR（neat）cm^-1:3389,1665¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.38−7.23（m,5H）,4.61（s,2H）,
3.32（s,2H）,3.30（s,3H）,3.18（s,2H）,1.98（s,4
H）,1.86（br s,2H） 〔工程ｓ〕： 前項の工程ｒで得られた化合物3.50gを実施例１の工
程Ｉと同様に処理して、１−アミノ−３−ベンジル−５
−メトキシメチル−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタ
ン3.30gを得た。

IR（neat）cm^-1:3368¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.37−7.20（m,5H）,3.67（s,2H）,
3.32（s,3H）,3.22（s,2H）,2.62（s,4H）,1.92−1.83
（m,2H）,1.58−1.48（m,2H）,1.45（br s,2H） 〔工程ｔ〕： 前項の工程ｓで得られた化合物3.20gを実施例１の工
程Ｊと同様に処理して、目的物2.00gを得た。

実施例９ １−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−５−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノメチル−３−アザビシクロ〔3.
1.1〕ヘプタン： 〔工程ｕ〕： 実施例７の工程ｇで得られた３−ベンジル−５−ｔ−
ブチルジメチルシロキシメチル−２−オキソ−３−アザ
ビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−１−カルボン酸エチル17.
3gをエーテル50mlに溶解し、氷冷下で水素化アルミニウ
ムリチウム3.15gおよびエーテル450mlの混合物に滴下
し、室温で19時間攪拌した。反応液を氷冷下、水6mlを
加えて１時間攪拌した後、不溶物を濾過して濾液を硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサ
ン：酢酸エチル＝2:1）により精製し、３−ベンジル−
１−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−５−ヒドロキ
シメチル−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン10.5gを
得た。

IR（neat）cm^-1:3346¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.37−7.18（m,5H）,3.69（s,2H）,
3.42（s,2H）,3.36（s,2H）,2.68（s,2H）,2.62（s,2
H）,1.64−1.45（m,4H）,0.87（s,9H），−0.01（s,6
H） 〔工程ｖ〕： 前項の工程ｕで得られた化合物10.5g,トリエチルアミ
ン20mlおよび塩化メチレン100mlからなる混合物に氷冷
下、塩化エタンスルホニル6.8mlを加え、同温で１時間
攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル＝4:
1）により精製し、３−ベンジル−１−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシメチル−５−メタンスルホニルオキシメチ
ル−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン6.0gを得た。

IR（neat）cm^-1:1358¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.32−7.20（m,5H）,4.01（s,2H）,
3.68（s,2H）,3.35（s,2H）,2.97（s,3H）2.72（s,2
H）,2.61（s,2H）,1.70−1.56（m,4H）,0.87（s,9H），
−0.01（s,6H） 〔工程ｗ〕： 前項の工程ｖで得られた化合物6.00g,ジメチルホルム
アミド200mlおよびアジ化ナトリウム3.67gの混合物を70
℃に加熱し２時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留
去した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル＝9:
1）により精製し、５−アジドメチル−３−ベンジル−
１−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−３−アザビシ
クロ〔3.1.1〕ヘプタン4.00gを得た。

IR（neat）cm^-1:2097¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.37−7.20（m,5H）,3.68（s,2H）,
3.35（s,2H）,3.16（s,2H）,2.68（s,2H）,2.61（s,2
H）,1.66−1.54（m,4H）,1.87（s,9H），−0.01（s,6
H） 〔工程ｘ〕： 前項の工程ｗで得られた化合物3.98gをエタノール150
mlに溶解し、５％パラジウム炭素0.4gを加え、氷冷下、
理論量の水素を添加した。触媒を濾去した後、濾液を減
圧下で濃縮して、５−アミノメチル−３−ベンジル−１
−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−３−アザビシク
ロ〔3.1.1〕ヘプタン3.60gを得た。

〔工程ｙ〕： 前項の工程ｘで得られた化合物3.60gおよび二炭酸ジ
−ｔ−ブチル2.22gを用いて、実施例２の工程Ｋと同様
に処理して、３−ベンジル−１−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシメチル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン4.15gを得た。

IR（neat）cm^-1:3368,1708¹ H-NMR（CDCl₃）δ:7.35−7.17（m,5H）,4.48（br s,1
H）,3.68（s,2H）,3.33（s,2H）,3.01（d,2H,J＝6Hz）,
2.63（s,2H）,2.59（s,2H）,1.56−1.44（m,4H）,1.42
（s,9H）,0.88（s,9H），−0.01（s,6H） 〔工程ｚ〕： 前項の工程ｙで得られた化合物4.04gおよび５％パラ
ジウム炭素0.40gを用いて、実施例２の工程Ｊと同様に
処理して、１−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−５
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−アザビシ
クロ〔3.1.1〕ヘプタン3.24gを得た。

IR（neat）cm^-1:3329,1693¹ H-NMR（CDCl₃）δ:4.50（br s,1H）,3.32（s,2H）,2.9
9（d,2H,J＝6Hz）,2.88（s,4H）,1.65−1.57（m,2H）,
1.47−1.33（m,2H）,1.44（s,9H）,0.89（s,9H）,0.02
（s,6H） 実施例10 ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプ
タ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸： 実施例１で得られた１−アミノ−３−アザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタン540mg,1−シクロプロピル−6,7−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸−BF₂キレート1.5g,トリエチ
ルアミン1.46mlおよびアセトニトリル10mlからなる混合
物を室温で14時間、次いで50〜60℃で1.5時間攪拌し
た。減圧下で濃縮して得られる残渣にエタノールを加
え、粗結晶を得た。これにエタノール40ml,水0.5mlおよ
びトリエチルアミン3mlを加え、11時間攪拌した。析出
結晶を濾取し、これを酢酸水、次いでアンモニア水から
再結晶し、1.13gの目的物を得た。

融点:228−230℃（分解） 実施例11〜19 実施例10と同様に反応・処理して以下の表２に示す化
合物を得た。

実施例20 ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプ
タ−３−イル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸： 実施例１で得られた154mgの１−アミノ−３−アザビ
シクロ〔3.1.1〕ヘプタンと１−シクロプロピル−6,7,8
−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸300mgおよび1,8−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕−７−ウンデセン165mgとをアセトニトリル6.0ml
に加え、110−120℃で２時間加熱した。減圧下濃縮して
得られる残渣にアセトニトリルを加え、粗結晶を得た。
これを酢酸水、次いでアンモニア水から再結晶し、2.02
mgの目的物を得た。

融点:235−237℃（分解） 実施例21〜24 実施例20とほぼ同様に反応・処理して以下の表３に示す
化合物を得た。

実施例25 ７−（１−アミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸： （１）実施例６（１）で得られた１−ｔ−ブロキシカル
ボニルアミノ−５−フルオロ−３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタン423mg,1−シクロプロピル−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸400mg,DBU 215mgおよびアセトニトリル5.0mlを
用いて、実施例20と同様に処理して、７−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−５−フルオロ−３−アザビシ
クロ〔3.1.1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸440mgを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物440mg,10％塩酸5.0m
lおよびテトラヒドロフラン2.5mlからなる混合物を80℃
で１時間加熱した。室温に冷し、析出する結晶を濾取
し、エタノール−ジイソプロピルエーテルの順で洗浄
し、乾燥して目的物191mgを得た。

融点:225−256℃（分解）（アンモニア水から再結晶） 実施例26〜30 実施例20とほぼ同様に反応・処理して以下の表４に示
す化合物を得た。

実施例31〜35 実施例25とほぼ同様に反応・処理して以下の表５に示
す化合物を得た。

実施例36 ７−（１−アミノメチル−３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸： （１）実施例４で得られた１−ｔ−ブロキシカルボニル
アミノメチル−３−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン700
mg,1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸−BF₂−キレート1.00gおよびアセトニトリル10mlを用
いて実施例10と同様に処理して、７−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノメチル−３−アザビシクロ〔3.1.
1〕ヘプタ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸1.332gを得た。

融点:237−238℃（クロロホルム−エタノールから再結
晶） （２）上記（１）で得られた化合物1.255g,10％塩酸12m
lおよびテトラヒドロフラン12mlを用いて、実施例25
（２）と同様に処理して、目的物を869mgを得た。

融点:219−221℃（分解）（アンモニア水から再結晶） 実施例37および38 実施例36と同様に反応・処理して以下の表６に示す化
合物を得た。

実施例39:錠剤の製法 実施例11または20の化合物 250g コーンスターチ 54g カルボキシメチルセルロース−Ca 40g 微結晶セルロース 50g ステアリン酸マグネシウム 6g 上記成分をエタノールとともに混合し、常法により顆
粒化し、打錠して200mg重量の錠剤2000錠を得た。

産業上の利用可能性 以上のように本発明化合物（Ｉ）はヒトを含む哺乳動
物の医薬品（例えば、抗菌剤または胃腸疾患治療剤）と
して有用であり、また、ビシクロアミン化合物（II）
は、本発明化合物（Ｉ）の直接的な合成中間体として有
用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−91072（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−9619（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−247059（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−112554（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−255319（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 221/22 C07D 471/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ） ［式中、 Ｒは低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級ア
   ルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、シクロアルキ
   ル基、ハロゲノシクロアルキル基、置換基を有していて
   もよいフエニル基または置換基を有していてもよい複素
   環基を意味し、 ＧはＣ−Ｅを意味し、ここでＥは水素原子を意味する
   か、あるいはＲと一緒になって、−Ｓ−CH（CH₃）−で
   表される架橋を形成し、 ＡはＣ−Ｚまたは窒素原子を意味し、ここでＺは水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級ア
   ルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
   基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルケニル
   基、低級アルキニル基またはシアノ基を意味するか、あ
   るいはＲと一緒になって、−Ｏ−CH₂−CH（CH₃）−で表
   される架橋を形成し、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいア
   ミノ基、水酸基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
   ル基または低級アルコキシ低級アルキル基を意味し、 Ｙは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 R₁およびR₂は同一または相異なり、水素原子、低級アル
   キル基またはアミノ保護基を意味し、 R₃は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル
   基、ハロゲノ低級アルキル基またはヒドロキシ低級アル
   キル基を意味し、 ｎは０または１の整数を意味する］ で表されるピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルお
   よびその塩。
2. 【請求項２】ＧがＣ−Ｈである請求の範囲第１項記載の
   ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその
   塩。
3. 【請求項３】Ｒがシクロアルキル基、ハロゲノシクロア
   ルキル基またはハロゲン原子で置換されたフエニル基で
   ある請求の範囲第２項記載のピリドンカルボン酸誘導
   体、そのエステルおよびその塩。
4. 【請求項４】Ｘが水素原子、低級アルキル基またはアミ
   ノ基である請求の範囲第２項記載のピリドンカルボン酸
   誘導体、そのエステルおよびその塩。
5. 【請求項５】Ｙがフツ素原子である請求の範囲第２項記
   載のピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびそ
   の塩。
6. 【請求項６】R₁およびR₂が同一または相異なり、水素原
   子または低級アルキル基である請求の範囲第２項記載の
   ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその
   塩。
7. 【請求項７】R₃が水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
   キシ低級アルキル基またはハロゲノ低級アルキル基であ
   る請求の範囲第２項記載のピリドンカルボン酸誘導体、
   そのエステルおよびその塩。
8. 【請求項８】Ａが窒素原子またはＣ−Ｚであり、ここ
   で、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基ま
   たはハロゲノ低級アルコキシ基である請求の範囲第２項
   記載のピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよび
   その塩。
9. 【請求項９】Ｒがシクロプロピル基、２−フルオロシク
   ロプロピル基または2,4−ジフルオロフエニル基であ
   り、Ｘが水素原子、メチル基またはアミノ基であり、Ｙ
   がフツ素原子であり、R₁およびR₂が同一または相異な
   り、水素原子またはメチル基であり、R₃が水素原子、フ
   ツ素原子、メトキシメチル基またはフルオロメチル基で
   あり、Ａが窒素原子またはＣ−Ｚであり、ここでＺは水
   素原子、フツ素原子、塩素原子、メトキシ基またはジフ
   ルオロメトキシ基である請求の範囲第２〜８項のうちの
   いずれか一項記載のピリドンカルボン酸誘導体、そのエ
   ステルおよびその塩。
10. 【請求項１０】下記一般式（II） ［式中、 R₁およびR₂は同一または相異なり、水素原子、低級アル
    キル基またはアミノ保護基を意味し、 R₃は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル
    基、ハロゲノ低級アルキル基またはヒドロキシ低級アル
    キル基を意味し、 ｎは０または１の整数を意味する］ で表されるビシクロアミン化合物およびその塩。
11. 【請求項１１】R₁およびR₂が同一または相異なり、水素
    原子、低級アルキル基または加水分解により脱離し得る
    アミノ保護基であり、R₃が水素原子、ハロゲン原子、低
    級アルコキシ低級アルキル基またはハロゲノ低級アルキ
    ル基である請求の範囲第10項記載のビシクロアミン化合
    物およびその酸付加塩。
12. 【請求項１２】R₁およびR₂が同一または相異なり、水素
    原子、メチル基またはアミノ保護基たるｔ−ブトキシカ
    ルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、
    R₃が水素原子、フツ素原子、メトキシメチル基またはフ
    ルオロメチル基である請求の範囲第10または11項記載の
    ビシクロアミン化合物およびその酸付加塩。