RU2013142179A - Способы получения конъюгатов - Google Patents

Способы получения конъюгатов Download PDF

Info

Publication number
RU2013142179A
RU2013142179A RU2013142179/04A RU2013142179A RU2013142179A RU 2013142179 A RU2013142179 A RU 2013142179A RU 2013142179/04 A RU2013142179/04 A RU 2013142179/04A RU 2013142179 A RU2013142179 A RU 2013142179A RU 2013142179 A RU2013142179 A RU 2013142179A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
group
linear
branched
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2013142179/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2621035C2 (ru
Inventor
Нейтан ФИШКИН
Майкл Миллер
Вей Ли
Раджива Сингх
Original Assignee
Иммуноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45755579&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2013142179(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Иммуноджен, Инк. filed Critical Иммуноджен, Инк.
Publication of RU2013142179A publication Critical patent/RU2013142179A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2621035C2 publication Critical patent/RU2621035C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Abstract

1. Способ получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, причем указанный способ включает взаимодействие модифицированного цитотоксического соединения с модифицированным СВА при рН приблизительно от 4 до 9, причем:а) модифицированный СВА включает остаток бифункционального сшивающего агента, связанный с СВА, а указанный остаток включает связывающую группу и группу, способную взаимодействовать с тиолом; иб) модифицированное цитотоксическое соединение включает тиоловую группу и группу, представленную формулой:где Y является уходящей группой и является сульфитом (HSO, HSOили солью HSO , SO или HSO , образованной катионом), метабисульфитом (HSOили солью SO , образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (POSH, POSH, POSH, PSHили солью POS, POS2, POS или PS , образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RO)PS(OR), RS-, RSO, RSCO, RSO, тиосульфатом (HSOили солью SO , образованной катионом), дитионитом (HSOили солью SO , образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(OR)(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (RC(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCHSO или солью HOCHSO , образованной катионом, например, HOCHSO Na) или их смесью, где Rявляется линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(R), -СОН, -SOH и -РОН; R, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rявляется линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rявляется линейным, разветвленным ил

Claims (171)

1. Способ получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, причем указанный способ включает взаимодействие модифицированного цитотоксического соединения с модифицированным СВА при рН приблизительно от 4 до 9, причем:
а) модифицированный СВА включает остаток бифункционального сшивающего агента, связанный с СВА, а указанный остаток включает связывающую группу и группу, способную взаимодействовать с тиолом; и
б) модифицированное цитотоксическое соединение включает тиоловую группу и группу, представленную формулой:
Figure 00000001
где Y является уходящей группой и является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S23-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSCO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что модифицированное цитотоксическое соединение получают взаимодействием имин-содержащего цитотоксического соединения, несущего тиоловую группу, с реагентом, способным взаимодействовать с иминами.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий очистку цитотоксического соединения до взаимодействия с модифицированным СВА.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что:
(1) имин-содержащее цитотоксическое соединение представлено одной из следующих формул или его фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000002
(2) модифицированное цитотоксическое соединение представлено одной из следующих формул или его фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000003
(3) модифицированное цитотоксическое соединение и фрагмент связывающей группы конъюгата представлены одной из следующих формул:
Figure 00000004
где X' выбрана из -Н, амин-блокирующей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(СН2СН2О)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов;
Rc является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода;
каждая из R1, R2, R3, R4, R1 ' R2 ', R3 ' и R4 ', независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, сульфоксида,
представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+сульфата -SO3 -M+ сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R";
R, в каждом случае независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(СН2СН2О)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и R", независимо, выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(СН2СН2О)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=О, C=S, CH2, BH, SO и SO2;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2 или галогеном;
Z и Z', независимо, выбраны из -(СН2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(СН2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(СН2)n'-O-(CH2)na'- и -(СН2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
R9, независимо, выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А' являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -О-, оксо (-С(=О)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -N(R5)- и -CRR'N(R5)-,
R5, в каждом случае независимо, является -Н или необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D' являются одинаковыми или различными и, независимо, отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
L отсутствует или, если присутствует, включает тиоловую группу, и является мономером полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил, алкенил, фенил или гетероциклическое или гетероарильное кольцо является, необязательно, замещенным;
где по меньшей мере одна из X', Y', R6, Rc, R1, R2, R3 R4, R1' R2', R3', R4', L (например, посредством необязательно замещенной группы) присоединена к связывающей группе в формулах (Ib') или (IIb').
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что модифицированный СВА получают взаимодействием СВА с бифункциональным сшивающим агентом, причем указанный бифункциональный сшивающий агент содержит группу, способную взаимодействовать с тиолами, и группу, способную взаимодействовать с СВА, присоединенные к связывающей группе.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанная группа, способная взаимодействовать с СВА, взаимодействует с аминогруппой СВА (например, аминогруппой боковой цепи Lys) или с тиоловой группой СВА (например,
тиоловой группой боковой цепи Cys).
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что группа, способная взаимодействовать с тиолами, выбрана из группы, состоящей из малеимидо, винилпиридина, винилсульфона, винилсульфонамида, группы на основе галоацетила и дисульфидной группы.
8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что группа, способная взаимодействовать с тиолами, является малеимидо, галоацетамидо или -SSRd, где Rd является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, фенилом, нитрофенилом, динитрофенилом, карбоксинитрофенилом, пиридилом, 2-нитропиридилом, 4-нитропиридилом или 3-карбокси-4-нитропиридилом.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что модифицированный СВА является:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
10. Способ получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, причем указанный способ включает взаимодействие СВА с имин-содержащим цитотоксическим соединением, реагентом, способным взаимодействовать с иминами, и бифункциональным сшивающим агентом, включающим связывающую группу, с образованием конъюгата.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что СВА приводят в контакт с имин-содержащим цитотоксическим соединением и реагентом, способным взаимодействовать с иминами, с образованием первой смеси; а затем первую смесь приводят в контакт с бифункциональным сшивающим агентом с образованием конъюгата.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что бифункциональный сшивающий агент приводят в контакт с первой смесью непосредственно после образования первой смеси.
13. Способ по п. 11, дополнительно включающий очистку конъюгата.
14. Способ получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, способ, включающий:
а) взаимодействие модифицированного цитотоксического соединения с бифункциональным сшивающим агентом, включающим связывающую группу, группу, реагирующую с СВА, и группу, способную взаимодействовать с модифицированным цитотоксическим соединением с
образованием второго модифицированного цитотоксического соединения, ковалентно связанного с остатком бифункционального сшивающего агента, причем указанный остаток включает связывающую группу и группу, способную реагировать с СВА;
причем модифицированное цитотоксическое соединение представлено одной из следующих формул или его фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000008
где Y является уходящей группой и является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 - Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от
1 до 6 атомов углерода; Rk является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом;
X' выбрана из -Н, амин-блокирующей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(СН2СН2О)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов;
Rc является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода;
каждая из R1, R2, R3 R4, R1' R2', R3', и R4', независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+, сульфата -SO3 -M+, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R";
R, в каждом случае независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила,
алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и R", независимо, выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=О, C=S, CH2, BH, SO и SO2;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2 или галогеном;
Z и Z', независимо, выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(СН2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(CH2)n'-O-(CH2)na'- и -(CH2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
R9, независимо, выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А1 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -О-, оксо (-С(=О)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -N(R5)- и -CRR'N(R5)-,
R5, в каждом случае независимо, является -Н или необязательно
замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D1 являются одинаковыми или различными и независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
L отсутствует или, если присутствует, включает тиоловую группу или является мономером полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил, алкенил, фенил или гетероциклическое или гетероарильное кольцо является, необязательно, замещенным; и
б) взаимодействие второго модифицированного цитотоксического соединения с СВА посредством группы, способной взаимодействовать с СВА, при рН от приблизительно 4 до приблизительно 9, с образованием конъюгата.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что группа, способная взаимодействовать с СВА, является тиоловой группой, малеимидной группой, галоацетамидной группой или аминогруппой.
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что модифицированное цитотоксическое соединение включает тиоловую группу, а группа, способная взаимодействовать с модифицированным цитотоксическим соединением, является группой, способной взаимодействовать с тиолами.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что модифицированное цитотоксическое соединение получают за счет взаимодействия имин-содержащего цитотоксического соединения, несущего тиоловую группу следующей формулы, с реагентом, способным взаимодействовать с иминами, в реакционной смеси
Figure 00000009
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что дополнительно включает очистку модифицированного цитотоксического соединения до этапа а).
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что дополнительно включает очистку второго модифицированного цитотоксического соединения до этапа б).
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что реакционную смесь хранят в замороженном виде до оттаивания замороженной смеси и проведения этапа а).
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что дополнительно включает хранение реакционной смеси, полученной на этапе а), в замороженном виде до оттаивания и проведения этапа б).
22. Способ по п. 17, отличающийся тем, что бифункциональный сшивающий агент является бис-малеимидогексаном или ВМРЕО.
23. Способ по любому из пп. 2, 10 или 17, отличающийся тем, что имин-содержащее цитотоксическое соединение представлено любой из следующих формул или его фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000010
Figure 00000011
где X' выбрана из -Н, амин-блокирующей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(СН2СН2О)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов;
Rc является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода;
каждая из R1, R2, R3 R4, R1' R2', R3', и R4', независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+, сульфата -OSO3 -M+, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R" и связывающей группы;
R, в каждом случае независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и R", независимо, выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=О, OS, CH2, BH, SO и SO2;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2 или галогеном;
Z и Z', независимо, выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(CH2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(CH2)n'-O-(CH2)na'- и -(CH2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
R9, независимо, выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А' являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из -
O-, оксо (-С(=О)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -N(R5)- и -CRR'N(R5)-,
R5, в каждом случае независимо, является -Н или необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D' являются одинаковыми или различными и, независимо, отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
L отсутствует или, если присутствует, включает тиоловую группу и является мономером полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил, алкенил, фенил или гетероциклическое или гетероарильное кольцо является, необязательно, замещенным.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что имин-содержащее цитотоксическое соединение представлено любой из следующих формул:
Figure 00000012
где L', L" и L'" являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или
циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3M, сульфата -OSO3M, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R";
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом; а
G выбрана из -СН- или -N-.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что модифицированное цитотоксическое соединение, если присутствует, представлено одной из следующих формул или его фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000013
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что одна из L', L" или L'" несет тиоловую группу, а другие являются -Н.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что L1 несет тиоловую группу, a L" и L'" являются -Н.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что как А, так и А' являются -О-; R6 является -ОМе; a G является -СН-.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что имин-содержащее цитотоксическое соединение представлено любой из следующих формул:
Figure 00000014
где W отсутствует или, если присутствует, выбрана из -CReRe'-, -О-, -О-С(=О)-, -С(=О)-О-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-S-, -СН2О-, -CH2NRe-, -O-(C=O)O-, -O-(C=O)N(Re)-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -C(=O)-N(Re)-, -N(Re)-C(=O)O-, -N(C(=O)Re)C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -(O-CH2-CH2)n-, -SS- или -С(=О)-, или аминокислоты, или пептида, имеющего от 2 до 8 аминокислот;
Rx отсутствует или, если присутствует, является необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, имеющим от 6 до 10 атомов углерода, или 3-8-членным гетероциклическим кольцом, несущим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или S;
Re и Re' являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NRl01R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например, пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102 независимо, является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода; предпочтительно каждая R101 и R102, независимо, является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
n является целым числом от 1 до 24.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что модифицированное цитотоксическое соединение, если присутствует, представлено одной из следующих формул или его фармацевтически приемлемой солью:
Figure 00000015
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что:
Y выбрана из -SO3M, -SO2M или -OSO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом, например, Na+ или К+;
X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, фенила и амино-блокирующей группы;
Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
А и А' выбраны из -О- и -S-;
W' отсутствует или выбрана из -О-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- или -CH2-S-, -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбрана из линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
Re является -Н, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, или -(СН2-СН2-
O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5-или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например, пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102, независимо, является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
G выбрана из -СН- или -N-.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что W' является -N(Re)-.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что Re является -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что Rk является -Н или -Me, n равен 4, a q равен 2.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
36. Способ по п. 34, отличающийся тем, что Rx является -(CH2)p-(CRfRg)-, где каждая из Rf и Rg, независимо, выбрана из -Н или линейного или разветвленного алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; а р равен 0, 1, 2 или 3.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что Rf и Rg являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н и -Me; a p равен 1.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что:
Y является -SO3M, -SO2M или сульфатом -OSO3M; предпочтительно -SO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом (например, Na+);
как X', так и Y' являются -Н;
как А, так и А' являются -О-;
R6 является -ОМе; а
Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
39. Способ по любому из пп. 13 или 22, отличающийся тем, что бифункциональный сшивающий агент является:
группой на основе малеимида, выбранной из: N-сукцинимидил-4-(малеимидометил)циклогексанкарбоксилата (SMCC), N-сукцинимидил-4-(N-малеимидометил)-циклогексан-1-карбокси-(б-амидокапроата) (LC-SMCC), N-сукцинимидилового эфира κ-малеимидоундекановой кислоты (KMUA), N- сукцинимидилового эфира γ-малеимидомасляной кислоты (GMBS), N- гидроксисукцинимидного эфира ε-малеимидокапроновой кислоты (EMCS), м-малеимидобензоил-N-гидроксисукцинимидного эфира (MBS), N-(α-малеимидоацетокси)-сукцинимидного эфира (AMAS), сукцинимидил-6-β-малеимидопропионамидо)гексаноата (SMPH), N-сукцинимидил-4-(п-малеимидофенил)бутирата (SMPB), N-(п-малеимидофенил)изоцианата (PMPI), N-сукцинимидил-4-(4-нитропиридил-2-дитио)бутаноата; либо группой на основе галоацетила, выбранной из: N-сукцинимидил-4-(иодоацетил)-аминобензоата (SIAB), N-сукцинимидилиодоацетата (SIA), N-сукцинимидилбромоацетата (SBA) и N-сукцинимидил-3-(бромоацетамидо)пропионата (SBAP), бис-малеимидополиэтиленгликоля (ВМРЕО), ВМ(РЕО)2, ВМ(РЕО)3, N-(β-малеимидопропилокси)сукцинимидного эфира (BMPS), NHS 5-малеимидовалериановой кислоты, HBVS, гидразида·HCl 4-(4-N-малеимидофенил)-масляной кислоты (МРВН), сукцинимидил-(4-винилсульфонил)бензоата (SVSB), дитиобис-малеимидоэтана (DTME), 1,4-бис-малеимидобутана (ВМВ), 1,4-бисмалеимидил-2,3-дигидроксибутана (BMDB), бис-малеимидогексана (ВМН), бис-малеимидоэтана (ВМОЕ), сульфосукцинимидил 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилата (сульфо-SMCC), сульфосукцинимидил(4-иодо-ацетил)аминобензоата (сульфо-SIAB), м-малеимидобензоил-N-гидроксисульфосукцинимидного эфира (сульфо-MBS), N-(γ-малеимидобутирилокси)сульфосукцинимидного эфира (сульфо-GMBS), N-(ε-
малеимидокапроилокси)сульфосукцинимидного эфира (сульфо-EMCS), N-(κ-малеимидоундеканоилокси)сульфосукцинимидного эфира (сульфо-KMUS), сульфосукцинимидил-4-(п-малеимидофенил)бутирата (сульфо-SMPB), СХ1-1, сульфо-Mal и ПЭГn-Mal.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что бифункциональный сшивающий агент выбран из группы, состоящей из SMCC, сульфо-SMCC, BMPS, GMBS, SIA, SIAB, N-сукцинимидил-4-(4-нитропиридил-2-дитио)бутаноата, бис-малеимидогексана или ВМРЕО.
41. Способ по п. 38, отличающийся тем, что модифицированный СВА, если присутствует, является:
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
42. Способ получения конъюгата, включающего агент, связывающийся с клетками (СВА), конъюгированный с цитотоксическим соединением посредством связывающей группы, способ, включающий взаимодействие второго модифицированного цитотоксического соединения с СВА при рН приблизительно от 4 до 9, причем второе модифицированное цитотоксическое соединение включает:
а) остаток бифункционального сшивающего агента, связанный с цитотоксическим соединением и включающий связывающую группу и реакционноспособную группу, выбранную из реакционноспособного сложного эфира и группы, способной взаимодействовать с тиолами, и
б) группу, представленную:
Figure 00000019
где Y является уходящей группой и является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н;
Ri, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что второе модифицированное цитотоксическое соединение получают путем взаимодействия реагента, способного взаимодействовать с иминами, с имин-содержащим цитотоксическим соединением, несущим связывающую группу и реакционноспособную группу.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что дополнительно включает очистку второго цитотоксического соединения до взаимодействия с СВА.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что реакционноспособный сложный эфир может быть выбран из группы, состоящей из N-гидроксисукцинимидного эфира, N-гидроксисульфосукцинимидного эфира, нитрофенилового эфира, динитрофенилового эфира, тетрафторофенилового эфира, сульфотетрафторофенилового эфира и пентафторофенилового эфира.
46. Способ по п. 44, отличающийся тем, что реакционноспособный сложный эфир является N-гидроксисукцинимидным эфиром.
47. Способ по п. 44, отличающийся тем, что группа, способная взаимодействовать с тиолами, выбрана из группы, состоящей из малеимидо, винилпиридина, винилсульфона, винилсульфонамида, группы на основе галоацетила и дисульфидной группы.
48. Способ по п. 44, отличающийся тем, что группа, способная взаимодействовать с тиолами, является малеимидо, галоацетамидо или -SSRd, где Rd является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, фенилом, нитрофенилом, динитрофенилом, карбоксинитрофенилом, пиридилом, 2-нитропиридилом, 4-нитропиридилом или 3-карбокси-4-нитропиридилом.
49. Способ по любому из пп. 42-48, отличающийся тем, что второе модифицированное
цитотоксическое соединение представлено любой из следующих формул:
Figure 00000020
или ее фармацевтически приемлемой солью, где
Y является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом;
X' выбрана из -Н, амин-блокирующей группы, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой, необязательно замещенного
линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(СН2СН2О)n,-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов;
Rc является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, или связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой;
каждая из R1, R2, R3, R4, R1 ', R2', R3' и R4', независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -M+, сульфата -OSO3 -M+, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R" и связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой;
R, в каждом случае независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и R", независимо, выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=О, C=S, CH2, BH, SO и SO2;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2, галогеном или связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой;
Z и Z', независимо, выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(CH2)n'-NR9-(CH2)na'-, -(CH2)n'-O-(CH2)na'- и -(CH2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них независимо выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
R9, независимо, выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А' являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из -О-, оксо (-С(=О)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5 и -CRR'N(R5)-;
R5, в каждом случае независимо, является -Н или необязательно
замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D' являются одинаковыми или различными и, независимо, отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n-;
L отсутствует, является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, мономером полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n-, линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил или алкенил, необязательно, замещены связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, фенил или гетероциклическое, или гетероарильное кольцо могут быть, необязательно, замещены, причем заместитель может являться связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что L отсутствует или выбрана из необязательно замещенной фенильной группы и необязательно замещенной пиридильной группы, где фенильная и пиридильная группа несет связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой, либо L является аминогруппой, несущей связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой (т.е. -N(связывающая группа)-), либо L является линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода и несущим связывающую группу с присоединенной к ней реакционноспособной группой.
51. Способ по п. 49, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение, соединенное со связывающей группой посредством присоединенной к ней реакционноспособной группы, представлено любой из следующих формул:
Figure 00000021
где L', L" и L'" являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3M, сульфата -OSO3M, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R" и связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой, при условии, что только одна из L', L" и L'" является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом; а
G выбрана из -СН- или -N-.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что одна из L', L" или L'" является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, в то время как другие являются -Н.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что L' является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, a L" и L'" являются -Н.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что как А, так и А' являются -О-, R6 является -OMe, a G является -СН-.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой:
-W'-Rx-V-Ry-J,
где W' и V являются одинаковыми или различными, и каждая из них, независимо, отсутствует или выбрана из -CReRe' -, -О-, -О-С(=О)-, -С(=О)-О-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-S-, -CH2O-, -CH2NRe-, -O-(C=O)O-, -O-(C=O)N(Re)-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -C(=O)-N(Re)-, -N(Re)-C(=O)O-, -N(C(=O)Re)C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -(О-СН2-СН2)n-, -SS- или -С(=О)-, или аминокислоты, или пептида, имеющего от 2 до 8 аминокислот;
Rx и Ry являются одинаковыми или различными, и каждая из них, независимо, отсутствует или является необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, имеющим от 6 до 10 атомов углерода, или 3-8-членным гетероциклическим кольцом, несущим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или S;
Re и Re' являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102, независимо, является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода; предпочтительно каждая R101 и R102, независимо, является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
n является целым числом от 1 до 24;
J включает реакционноспособную группу, связанную с ней, и выбрана из
малеимида, галоацетамидо, -SH, -SSRd, -CH2SH, -CH(Me)SH, -C(Me)2SH и -СОЕ, где -СОЕ является реакционноспособным сложным эфиром, выбранным из N-гидроксисукцинимидным эфиром, N-гидроксисульфосукцинимидным эфиром, нитрофениловым (например, 2- или 4-нитрофениловым) эфиром, динитрофениловым (например, 2,4-динитрофениловым) эфиром, сульфотетрафторофениловым (например, 4-сульфо-2,3,5,6-тетрафторофениловым) эфиром и пентафторофениловым эфиром, но не ограничивающимся ими, a Rcl является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, а
Rd выбрана из фенила, нитрофенила (например, 2- или 4-нитрофенила), динитрофенила (например, 2- или 4-нитрофенила), карбоксинитрофенила (например, 3-карбокси-4-нитрофенила), пиридила или нитропиридила (например, 4-нитропиридила).
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что J является -SH, -SSRd, малеимидом или N-гидроксисукцинимидным эфиром.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что:
Re' является -Н или -Me;
Re является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода или -(CH2-CH2-O)n-Rk;
n является целым числом от 2 до 8; а
Rk является -Н, -Me или -CH2CH2-NMe2.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что V является аминокислотой или пептидом, имеющим от 2 до 8 аминокислот.
59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что V является валин-цитруллином, gly-gly-gly или ala-leu-ala-leu.
60. Способ по п. 55, отличающийся тем, что:
W' является -О-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
V отсутствует или является -(O-CH2-CH2)n-, -C(=O)-NH-, -S-, -NH-C(=O)-;
Ry отсутствует или является линейным или разветвленным алкилом,
имеющим от 1 до 4 атомов углерода; а
J является -SH, -SSRd или -СОЕ.
61. Способ по п. 55, отличающийся тем, что:
W' является -О-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, -Me или -(СН2-СН2-О)n-Ме;
n является целым числом от 2 до 6;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, несущим от 1 до 6 атомов углерода;
V и Ry отсутствуют; а
J является -СОЕ.
62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что -СОЕ является N-гидроксисукцинимидным эфиром.
63. Способ по п. 55, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой: -W'-[CR1''R2'']a-V-[Cy]0-1-[CR3"R4"]b-COE,
где каждая из R1'', R2'' и R3", независимо, является -Н или -Me;
R4" является -Н, -Me, -SO3H или -SO3 -М+, где М+ является фармацевтически приемлемым катионом;
а является целым числом от 0 до 2, b является целым числом от 0 до 3; а
Су является, необязательно, замещенным 5-членным гетероциклическим кольцом, несущим гетероатом N, предпочтительно Су является
Figure 00000022
64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что W является -N(Re)-.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что Re является -(CH2-CH2-O)2-6-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что V является -S- или -SS-.
67. Способ по пп. 55, 63-65 или 66, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой:
-NRe-[CR1''R2'']a-S-[CR3''R4"]b-COE.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение, соединенное со связывающей группой посредством присоединенной к ней реакционноспособной группы, является:
Figure 00000023
где Y является -SO3M, а М является Н или фармацевтически приемлемым катионом.
69. Способ по п. 55, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой:
-NRe-[CR1''R2"]a-S-Cy-[CR3''R4"]b-COE.
70. Способ по п. 55, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение, соединенное со связывающей группой посредством присоединенной к ней реакционноспособной группы, является:
Figure 00000024
где Y является -SO3M, a M является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
71. Способ по п. 55, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение, соединенное со связывающей группой посредством присоединенной к ней реакционноспособной группы, представлено любой из следующих формул:
Figure 00000025
где Y выбрана из -SO3M, -SO2M или -OSO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом, например, Na+ или К+;
X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, фенила и амино-блокирующей группы;
Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
А и А' выбраны из -О- и -S-;
W' отсутствует или выбрана из -О-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- или -CH2-S-, -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбрана из линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
Re является -Н, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, или -(СН2-СН2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102, независимо, является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
G выбрана из -СН- или -N-;
Zs является -Н или выбрана из любой из следующих формул:
Figure 00000026
Figure 00000027
где q является целым числом от 1 до 5; предпочтительно q равен 2;
n является целым числом от 2 до 6; предпочтительно n равен 4;
D является -Н или -SO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом, например, Na+ или К+.
72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что Zs представлена любой из следующих формул:
Figure 00000028
Figure 00000029
73. Способ по п. 72, отличающийся тем, что W является -N(Re)-.
74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что Re является -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
75. Способ по п. 74, отличающийся тем, что Rk является -Н или -Me, n равен 4, a q равен 2.
76. Способ по п. 75, отличающийся тем, что Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
77. Способ по п. 75, отличающийся тем, что Rx является -(CH2)p-(CRfRg)-, где каждая из Rf и Rg, независимо, выбрана из -Н или линейного или разветвленного алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; а р равен 0, 1, 2 или 3.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что Rf и Rg являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н и -Me; a p равен 1.
79. Способ по п. 77, отличающийся тем, что:
Y является -SO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом (например, Na+);
как X', так и Y' являются -Н;
как А, так и А' являются -O-;
R6 является -ОМе; а
Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
80. Способ по п. 77, отличающийся тем, что Y выбрана из -SO3M, -SO2M и сульфата -OSO3M.
81. Способ по п. 80, отличающийся тем, что Y является -SO3M.
82. Способ по п. 81, отличающийся тем, что М является -Н, Na+ или К+.
83. Способ по п. 82, отличающийся тем, что W, если присутствует, является С=О.
84. Способ по п. 83, отличающийся тем, что Z и Z', если присутствуют, являются -СН2-.
85. Способ по п. 84, отличающийся тем, что X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, фенила, связывающей группы с присоединенной к ней реакционноспособной группой и амино-блокирующей группы.
86. Способ по п. 85, отличающийся тем, что X' является -Н, -ОН, -Me или связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой.
87. Способ по п. 86, отличающийся тем, что X' является -Н.
88. Способ по п. 87, отличающийся тем, что Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода.
89. Способ по п. 88, отличающийся тем, что Y' является -Н или оксо.
90. Способ по п. 89, отличающийся тем, что Y' является -Н.
91. Способ по п. 90, отличающийся тем, что А и А' являются одинаковыми или различными и выбраны из -О-, -S-, -NR5- и оксогруппы -(С=О)-.
92. Способ по п. 91, отличающийся тем, что А и А' являются одинаковыми или различными и выбраны из -О- и -S-.
93. Способ по п. 92, отличающийся тем, что А и А' являются -О-.
94. Способ по п. 93, отличающийся тем, что D и D', если присутствуют, являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из мономера полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 24, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, или линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, где алкил, алкенил и алкинил, необязательно, замещены одним или более заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -OR, -NR'COR", -SR и -COR'.
95. Способ по п. 94, отличающийся тем, что D и D' являются линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода.
96. Способ по п. 71, отличающийся тем, что:
W является С=О;
R1, R2, R1', R2', R4 и R4' являются -Н;
одна из R3 или R3', необязательно, является связывающей группой с присоединенной к ней реакционноспособной группой, а другая является -Н;
R6 является -ОМе;
Z и Z' являются -СН2-;
X' является -Н;
Y' является -Н; а
А и А' являются -О-.
97. Способ по п. 96, отличающийся тем, что связывающая группа с присоединенной к ней реакционноспособной группой является любой группой из Списка 1.
98. Способ по любому из пп. 1-22 или 42-48, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение и связывающая группа конъюгата представлены любой из следующих формул:
Figure 00000030
или его фармацевтически приемлемой солью, где
Y является уходящей группой и является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом;
X' выбрана из -Н, амин-блокирующей группы, связывающей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y' выбрана из -Н, оксогруппы, связывающей группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов;
Rc является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода или связывающей группой;
каждая из R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' и R4', независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NCO, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3 -М+, сульфата -OSO3 -М+, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R" и связывающей группы;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом, например, Na+;
R, в каждом случае независимо, выбрана из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, имеющего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
каждая из R' и R", независимо, выбрана из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, имеющего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
n является целым числом от 1 до 24;
W выбрана из С=О, C=S, CH2, BH, SO и SO2;
R6 является -Н, -R, -OR, -SR, -NR'R", -NO2, галогеном или связывающей группой;
Z и Z', независимо, выбраны из -(CH2)n'-, -(CH2)n'-CR7R8-(CH2)na'-, -(CH2)n-NR9-(CH2)na'-, -(CH2)n'-O-(CH2)na'- и -(CH2)n'-S-(CH2)na'-;
n' и na' являются одинаковыми или различными и выбраны из 0, 1, 2 и 3;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждая из них, независимо, выбрана из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR', мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидной единицы, несущей от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
R9, независимо, выбрана из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(ОСН2СН2)n-;
А и А' являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из -О-, оксо(-С(=О)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -N(R5)- и -CRR'N(R5)-,
R5, в каждом случае независимо, является -Н или необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
D и D' являются одинаковыми или различными и, независимо, отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, и мономера полиэтиленгликоля (-OCH2CH2)n-;
L отсутствует, является связывающей группой, мономером полиэтиленгликоля (-OCH2CH2)n-, необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, фенильной группой, 3-18-членным гетероциклическим кольцом или 5-18-членным гетероарильным кольцом, имеющим от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р, где алкил или алкенил, необязательно, замещены связывающей группой, фенил или гетероциклическое или гетероарильное кольцо могут быть, необязательно, замещены, причем заместитель может включать связывающую группу.
99. Способ по п. 98, отличающийся тем, что Y является -SO2M, -SO3M или -OSO3M.
100. Способ по п. 99, отличающийся тем, что L отсутствует или выбрана из необязательно замещенной фенильной группы и необязательно замещенной пиридильной группы, где фенильная и пиридильная группа несет связывающую группу, либо L является аминогруппой, несущей связывающую группу (т.е. -N(связывающая группа)-), либо L является линейным, разветвленным или циклическим алкилом или алкенилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода и несущим связывающую группу.
101. Способ по п. 99, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение, соединенное со связывающей группой, представлено любой из следующих формул:
Figure 00000031
Figure 00000032
где L', L" и L'" являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, мономера полиэтиленгликоля -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R", -NO2, -NR'COR", -SR, сульфоксида, представленного -SOR', сульфона, представленного -SO2R', сульфоната -SO3M, сульфата -OSO3M, сульфонамида, представленного -SO2NR'R", цианогруппы, азидной группы, -COR', -OCOR', -OCONR'R" и связывающей группы, при условии, что только одна из L', L" и L'" является связывающей группой; а G выбрана из -СН- или -N-.
102. Способ по п. 101, отличающийся тем, что одна из L', L" или L'" является связывающей группой, а другие являются -Н.
103. Способ по п. 102, отличающийся тем, что L' является связывающей группой, a L" и L'" являются -Н.
104. Способ по п. 103, отличающийся тем, что как А, так и А' являются -О-, R6 является -ОМе, a G является -СН-.
105. Способ по п. 104, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой:
-W'-Rx-V-Ry-J,
где W' и V являются одинаковыми или различными, и каждая из них, независимо, отсутствует или выбрана из -CReRe -, -О-, -О-С(=О)-, -С(=О)-О-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-S-, -СН2О-, -CH2NRe-, -O-(C=O)O-, --O-(C=O)N(Re)-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -C(=O)-N(Re)-, -N(Re)-C(=O)O-, -N(C(=O)Re)C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -(O-CH2-CH2)n-, -SS- или -С(=О)-, или аминокислоты, или пептида, имеющего от 2 до 8 аминокислот;
Rx и Ry являются одинаковыми или различными, и каждая из них, независимо, отсутствует или является необязательно замещенным линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, имеющим от 6 до 10 атомов углерода, или 3-8-членным гетероциклическим кольцом, несущим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или S;
Re и Re' являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н, линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102, независимо, является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода; предпочтительно каждая R101 и R102, независимо, является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
n является целым числом от 1 до 24; а
J ковалентно связана с СВА и выбрана из сукцинимида, ацетамидо, -S-, -SS-, -CH2S-, -CH(Me)S-, -C(Me)2S-, -NRc1-, -CH2NRc1-, -NRc1N- и -С(=О)-, где Rc1 является -Н или замещенным, или незамещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода.
106. Способ по п. 105, отличающийся тем, что J является -S-, -SS-, сукцинимидом или -С(=О)-.
107. Способ по п. 106, отличающийся тем, что:
Re' является -Н или -Me;
Re является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk;
n является целым числом от 2 до 8; а
Rk является -Н, -Me или -CH2CH2-NMe2.
108. Способ по п. 107, отличающийся тем, что V является аминокислотой или пептидом, имеющим от 2 до 8 аминокислот.
109. Способ по п. 108, отличающийся тем, что V является валин-цитруллином, gly-gly-gly или ala-leu-ala-leu.
110. Способ по п. 105, отличающийся тем, что:
W' является -О-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
V отсутствует или является -(O-CH2-CH2)n-, -C(=O)-NH-, -S-, -NH-C(=O)-;
Ry отсутствует или является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода; а
J является -S-, -SS- или -С(=О)-.
111. Способ по п. 105, отличающийся тем, что:
W' является -О-, -N(Re)- или -N(Re)-C(=O)-;
Re является -Н, -Me или -(СН2-СН2-О)n-Ме;
n является целым числом от 2 до 6;
Rx является линейным или разветвленным алкилом, несущим от 1 до 6 атомов углерода;
V и Ry отсутствуют; а
J является -С(=О)-.
112. Способ по п. 105, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой: -W'-[CR1''R2'']a-V-[Cy]0-1-[CR3''R4'']b-C(=O)-,
где каждая из R1", R2'' и R3", независимо, является -Н или -Me;
R4" является -Н, -Me, -SO3H или -SO3 -M+, где М+ является фармацевтически приемлемым катионом;
а является целым числом от 0 до 2, b является целым числом от 0 до 3; а
Су является, необязательно, замещенным 5-членным гетероциклическим кольцом, несущим гетероатом N, предпочтительно Су является
Figure 00000033
113. Способ по п. 112, отличающийся тем, что W' является -N(Re)-.
114. Способ по п. 113, отличающийся тем, что Re является -(CH2-CH2-O)2-6-Rk, где Rk является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
115. Способ по п. 114, отличающийся тем, что V является -S- или -SS-.
116. Способ по п. 115, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой: -NRe-[CR1"R2"]a-S-[CR3"R4"]b-C(=O)-.
117. Способ по п. 105, отличающийся тем, что конъюгат является:
Figure 00000034
Figure 00000035
где r является целым числом от 1 до 10, Y является -SO3M, а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
118. Способ по п. 117, отличающийся тем, что антитело является huMy9-6.
119. Способ по п. 115, отличающийся тем, что L' представлена следующей формулой: -NRe-[CR1"R2"]a-S-Cy-[CR3"R4"]b-C(=O)-.
120. Способ по п. 105, отличающийся тем, что конъюгат является:
Figure 00000036
Figure 00000037
где r является целым числом от 1 до 10, Y является -SO3M, а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
121. Способ по п. 120, отличающийся тем, что антитело является huMy9-6.
122. Способ по п. 101, отличающийся тем, что цитотоксическое соединение, соединенное со связывающей группой, представлено следующей формулой:
Figure 00000038
Figure 00000039
где W' отсутствует или выбрана из -О-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S-, -CH2-S- или -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбрана из линейного, разветвленного или циклического алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода;
Re является -Н, линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, или -(СН2-СН2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, необязательно несущим вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, например пиперидин или морфолин, где каждая из R101 и R102, независимо, является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода;
n является целым числом от 2 до 6;
Zs присоединена к СВА и выбрана из:
связи;
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
где q является целым числом от 1 до 5; а
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом, например, Na+
или K+.
123. Способ по п. 122, отличающийся тем, что Zs является:
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
124. Способ по п. 123, отличающийся тем, что W' является -N(Re)-.
125. Способ по п. 124, отличающийся тем, что Re является -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным, циклическим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
126. Способ по п. 125, отличающийся тем, что Rk является -Н или -Me, n равен 4, a q равен 2.
127. Способ по п. 126, отличающийся тем, что Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
128. Способ по п. 126, отличающийся тем, что Rx является -(CH2)p-(CRfRg)-, где каждая из Rf и Rg, независимо, выбрана из Н или линейного или разветвленного алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; а р равен 0, 1, 2 или 3.
129. Способ по п. 128, отличающийся тем, что Rf и Rg являются одинаковыми или различными и выбраны из Н и Me; a p равен 1.
130. Способ по п. 129, отличающийся тем, что:
Y является -SO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом (например, Na+);
как X', так и Y' являются -Н;
как А, так и А' являются -О-;
R6 является -ОМе; а
Rx является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
131. Способ по п. 129, отличающийся тем, что Y выбрана из -SO3M, -SO2M и сульфата -OSO3M.
132. Способ по п. 131, отличающийся тем, что Y является -SO3M.
133. Способ по п. 132, отличающийся тем, что М является -Н, Na+ или K+.
134. Способ по п. 133, отличающийся тем, что W, если присутствует, является С=О.
135. Способ по п. 134, отличающийся тем, что Z и Z', если присутствуют, являются -СН2-.
136. Способ по п. 135, отличающийся тем, что X' выбрана из группы, состоящей из -Н, -ОН, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, фенила, связывающей группы и амино-блокирующей группы.
137. Способ по п. 136, отличающийся тем, что X' является -Н, -ОН, -Me или связывающей группой.
138. Способ по п. 137, отличающийся тем, что X' является -Н.
139. Способ по п. 138, отличающийся тем, что Y' выбрана из группы, состоящей из -Н, оксогруппы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода.
140. Способ по п. 139, отличающийся тем, что Y' является -Н или оксо.
141. Способ по п. 140, отличающийся тем, что Y' является -Н.
142. Способ по п. 141, отличающийся тем, что А и А' являются одинаковыми или различными и выбраны из -О-, -S-, -N(R5)- и оксогруппы (С=О).
143. Способ по п. 142, отличающийся тем, что А и А' являются одинаковыми или различными и выбраны из -О- и -S-.
144. Способ по п. 143, отличающийся тем, что А и А' являются -О-.
145. Способ по п. 144, отличающийся тем, что D и D', если присутствуют, являются одинаковыми или различными и, независимо, выбраны из мономера полиэтиленгликоля (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 24, аминокислоты, пептида, несущего от 2 до 6 аминокислот, или линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, где алкил, алкенил и алкинил, необязательно, замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OR, -NR'COR", -SR и -COR'.
146. Способ по п. 145, отличающийся тем, что D и D' являются линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода.
147. Способ по п. 122, отличающийся тем, что:
Y является -SO3M;
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом (например, Na+);
W является С=О;
R1, R2, R1', R2', R4 и R4' являются -Н;
одна из R3 или R3', необязательно, является связывающей группой, а другая
является -Н;
R6 является -ОМе;
Z и Z' являются -СН2-;
X' является -Н;
Y' является -Н; а
А и А' являются -О-.
148. Способ по п. 147, отличающийся тем, что конъюгат включает 1-10 цитотоксических соединений, каждое цитотоксическое соединение присоединено к СВА посредством связывающей группы, и каждое цитотоксические соединения в составе конъюгата одинаковы.
149. Способ по любому из пп. 1-9 и 14-22, отличающийся тем, что конъюгат включает 1-10 модифицированных цитотоксических соединений, каждое модифицированное цитотоксическое соединение присоединено к СВА посредством связывающей группы, и каждое модифицированное цитотоксическое соединение в составе конъюгата одинаковы.
150. Способ по п. 98, отличающийся тем, что агент, связывающийся с клетками, связывается с клетками-мишенями, выбранными из опухолевых клеток, клеток, инфицированных вирусом, клеток, инфицированных микроорганизмами, клеток, инфицированных паразитами, аутоиммунных клеток, активированных клеток, миелоидных клеток, активированных Т-клеток, В-клеток или меланоцитов; клеток, экспрессирующих CD4, CD6, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, ЕрСАМ, CanAg, CALLA или антигены HER-2, антигены Her-3; или клеток, экспрессирующих рецептор инсулиноподобного фактора роста, рецептор эпидермального фактора роста и рецептор фолата.
151. Способ по п. 150, отличающийся тем, что агент, связывающийся с клетками, является антителом, одноцепочечным антителом, фрагментом антитела, специфически связывающимся с клеткой-мишенью, моноклональным антителом, одноцепочечным моноклональным антителом или фрагментом моноклонального антитела, специфически связывающимся с клеткой-мишенью, химерным
антителом, фрагментом химерного антитела, специфически связывающимся с клеткой-мишенью, доменным антителом, фрагментом доменного антитела, специфически связывающимся с клеткой-мишенью, лимфокином, гормоном, витамином, фактором роста, колониестимулирующим фактором или молекулой транспорта питательных веществ.
152. Способ по п. 151, отличающийся тем, что антитело является антителом с модифицированной поверхностью, одноцепочечным антителом с модифицированной поверхностью или фрагментом антитела с модифицированной поверхностью.
153. Способ по п. 151, отличающийся тем, что антитело является моноклональным антителом, одноцепочечным моноклональным антителом или фрагментом моноклонального антитела.
154. Способ по п. 151, отличающийся тем, что антитело является гуманизированным антителом, гуманизированным одноцепочечным антителом или фрагментом гуманизированного антитела.
155. Способ по любому из пп. 2-13, 17-22 или 43-48, отличающийся тем, что реагент, способный взаимодействовать с иминами, выбран из группы, состоящей из сульфитов (H2SO3, H2SO2 или соли HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфита (H2S2O5 или соли S2O5 2-, образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатов (PO3SH3, PO2S2H3, POS3H3, PS4H3 или соли PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложных эфиров тиофосфата ((RiO)2PS(ORi), RiSH, RiSOH, RiSO2H, RiSO3H), различных аминов (гидроксиламина (например, NH2OH), гидразина (например, NH2NH2), NH2O-Ri, Ri'NH-Ri, NH2-Ri), NH2-CO-NH2, NH2-C(=S)-NH2, тиосульфата (H2S2O3 или соли S2O3 2-, образованной катионом), дитионита (H2S2O4 или соли S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоата (P(=S)(ORk)(SH)(OH) или его соли, образованной катионом), гидроксамовой кислоты (RkC(=O)NHOH или соли, образованной катионом), гидразида (RkCONHNH2), формальдегидсульфоксилата (HOCH2SO2H или соли HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+),
гликозилированного нуклеотида (например, GDP-маннозы), флударабина или их смеси, где Ri и Ri', независимо, являются линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri и Ri', необязательно, могут быть дополнительно замещены заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; a Rk является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом.
156. Способ по любому из пп. 2-13, 17-22 или 43-48, отличающийся тем, что реагент, способный взаимодействовать с иминами, выбран из сульфитов, гидроксиламина, гидразина и мочевины.
157. Способ по любому из пп. 2-13, 17-22 или 43-48, отличающийся тем, что реагент, способный взаимодействовать с иминами, является NaHSO3 или KHSO3.
158. Способ по п. 155, отличающийся тем, что используют от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 молярных эквивалентов реагента, способного взаимодействовать с иминами, по отношению к имин-содержащему цитотоксическому соединению.
159. Способ по п. 158, отличающийся тем, что используют от приблизительно 1 до приблизительно 10 молярных эквивалентов реагента, способного взаимодействовать с иминами, по отношению к имин-содержащему цитотоксическому соединению.
160. Способ по п. 159, отличающийся тем, что используют от приблизительно 3 до приблизительно 5 молярных эквивалентов реагента, способного взаимодействовать с иминами, по отношению к имин-содержащему цитотоксическому соединению.
161. Способ по любому из пп. 1-22 или 42-48, отличающийся тем, что бифункциональный сшивающий агент является: группой на основе малеимида, выбранной из: N-сукцинимидил-4-(малеимидометил)циклогексанкарбоксилата (SMCC), N-сукцинимидил-4-(N-малеимидометил)-циклогексан-1-карбокси-(6-амидокапроата) (LC-SMCC), N-сукцинимидилового эфира κ-малеимидоундекановой кислоты (KMUA), N-сукцинимидилового эфира γ-малеимидомасляной кислоты (GMBS), N-гидроксисукцинимидного эфира ε-малеимидокапроновой кислоты (EMCS), м-малеимидобензоил-N-гидроксисукцинимидного эфира (MBS), N-(α-малеимидоацетокси)-сукцинимидного эфира (AMAS), сукцинимидил-6-β-малеимидопропионамид)гексаноата (SMPH), N-сукцинимидил-4-(п-малеимидофенил)бутирата (SMPB), N-(п-малеимидофенил)изоцианата (PMPI), N-сукцинимидил-4-(4-нитропиридил-2-дитио)бутаноата; либо группой на основе галоацетила, выбранной из: N-сукцинимидил-4-(иодоацетил)-аминобензоата (SIAB), N-сукцинимидилиодоацетата (SIA), N-сукцинимидилбромоацетата (SBA) и N-сукцинимидил-3-(бромоацетамидо)пропионата (SBAP), бис-малеимидополиэтиленгликоля (ВМРЕО), ВМ(РЕО)2, ВМ(РЕО)3, N-(β-малеимидопропилокси)сукцинимидного эфира (BMPS), NHS 5-малеимидовалериановой кислоты, HBVS, гидразида·HCl 4-(4-N-малеимидофенил)-масляной кислоты (МРВН), сукцинимидил-(4-винилсульфонил)бензоата (SVSB), дитиобис-малеимидоэтана (DTME), 1,4-бис-малеимидобутана (BMB), 1,4-бисмалеимидил-2,3-дигидроксибутана (BMDB), бис-малеимидогексана (ВМН), бис-малеимидоэтана (ВМОЕ), сульфосукцинимидил 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилата (сульфо-SMCC), сульфосукцинимидил(4-иодоацетил)аминобензоата (сульфо-SIAB), м-малеимидобензоил-N-гидроксисульфосукцинимидного эфира (сульфо-MBS), N-(γ-малеимидобутирилокси)сульфосукцинимидного эфира (сульфо-GMBS), N-(ε-малеимидокапроилокси)сульфосукцинимидного эфира (сульфо-EMCS), N-(κ-малеимидоундеканоилокси)сульфосукцинимидного эфира (сульфо-KMUS), сульфосукцинимидил-4-(п-малеимидофенил)бутирата (сульфо-SMPB), СХ1-1, сульфо-Mal и ПЭГп-Mal.
162. Способ по п. 161, отличающийся тем, что бифункциональный сшивающий агент выбран из группы, состоящей из SMCC, сульфо-SMCC, BMPS, GMBS, SIA, SIAB,
N-сукцинимидил-4-(4-нитропиридил-2-дитио)бутаноата, бис-малеимидогексана или ВМРЕО.
163. Способ по любому из пп. 1-22 или 42-48, отличающийся тем, что конъюгат очищают с помощью тангенциальной проточной фильтрации, адсорбционной хроматографии, адсорбционной фильтрации, избирательного осаждения, неабсорбционной фильтрации или их комбинации.
164. Способ по п. 162, отличающийся тем, что конъюгат очищают с помощью тангенциальной проточной фильтрации и/или адсорбционной хроматографии.
165. Способ получения конъюгата следующей формулы:
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
способ, включающий взаимодействие модифицированного цитотоксического соединения следующей формулы
Figure 00000059
с модифицированным СВА следующей формулы, соответственно, при рН от приблизительно 4 до приблизительно 9,
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
где r является целым числом от 1 до 10;
Y является уходящей группой и является сульфитом (HSO3, HSO2 или солью HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфитом (H2S2O5 или солью S2O5 2- образованной катионом), моно-, ди-, три- и тетратиофосфатом (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 или солью PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3- образованной катионом), сложным эфиром тиофосфата (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфатом (HS2O3 или солью S2O3 2-, образованной катионом), дитионитом (HS2O4 или солью S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоатом (P(=S)(ORk')(S)(OH) или его солью, образованной катионом), гидроксамовой кислотой (Rk'C(=O)NOH или солью, образованной катионом), формальдегидсульфоксилатом (HOCH2SO2 - или солью HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+) или их смесью, где Ri является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri, необязательно, может быть дополнительно замещен заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rk' является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом; предпочтительно Y является -SO3M; a
М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
166. Способ по п. 165, отличающийся тем, что Y является -SO3M, а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
167. Способ по п. 165 или 166, отличающийся тем, что модифицированное цитотоксическое соединение получают взаимодействием реагента, способного взаимодействовать с иминами, с имин-содержащим цитотоксическим соединением следующей формулы:
Figure 00000064
168. Способ по п. 167, отличающийся тем, что СВА является huMy9-6.
169. Способ получения конъюгата следующей формулы:
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
способ, включающий взаимодействие СВА с имин-содержащим цитотоксическим соединением, реагентом, способным взаимодействовать с иминами, и
бифункциональным сшивающим агентом, содержащим связывающую группу, с образованием конъюгата,
где имин-содержащее цитотоксическое соединение является:
Figure 00000069
бифункциональный сшивающий агент является:
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
соответственно, и
реагент, способный взаимодействовать с иминами, выбран из: сульфитов (H2SO3, H2SO2 или соли HSO3 -, SO3 2- или HSO2 -, образованной катионом), метабисульфита (H2S2O5 или соли S2O5 2- образованной катионом), моно-, ди-, три-и тетратиофосфатов (PO3SH3, PO2S2H3, POS3H3, PS4H3 или соли PO3S3-, PO2S2 3-, POS3 3- или PS4 3-, образованной катионом), сложных эфиров тиофосфата ((RiO)2PS(ORi), RiSH, RiSOH, RiSO2H, RiSO3H), различных аминов (гидроксиламина (например, NH2OH), гидразина (например, NH2NH2), NH2O-Ri, Ri'NH-Ri, NH2-Ri), NH2-CO-NH2, NH2-C(=S)-NH2', тиосульфата (H2S2O3 или соли S2O3 2- образованной катионом), дитионита (H2S2O4 или соли S2O4 2-, образованной катионом), фосфородитиоата (P(=S)(ORk)(SH)(OH) или его соли, образованной катионом), гидроксамовой кислоты (RkC(=O)NHOH или соли, образованной катионом), гидразида (RkCONHNH2), формальдегидсульфоксилата (HOCH2SO2H или соли HOCH2SO2 -, образованной катионом, например, HOCH2SO2 -Na+), гликозилированного нуклеотида (например, GDP-маннозы), флударабина или их смеси, где Ri и Ri', независимо, являются линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, и замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H и -РО3Н; Ri и Ri', необязательно, могут быть дополнительно замещены заместителем для алкила, описанным здесь; Rj является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; Rk является линейным, разветвленным или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, арилом, гетероциклилом или гетероарилом.
170. Способ по п. 169, отличающийся тем, что Y является -SO3M, а М является -Н или фармацевтически приемлемым катионом.
171. Способ по п. 169 или 170, отличающийся тем, что СВА является huMy9-6.
RU2013142179A 2011-02-15 2012-02-15 Способы получения конъюгатов RU2621035C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161443062P 2011-02-15 2011-02-15
US201161443092P 2011-02-15 2011-02-15
US61/443,062 2011-02-15
US61/443,092 2011-02-15
US201161483499P 2011-05-06 2011-05-06
US61/483,499 2011-05-06
PCT/US2012/025257 WO2012112687A1 (en) 2011-02-15 2012-02-15 Methods of preparation of conjugates

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017117634A Division RU2017117634A (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Способы получения конъюгатов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013142179A true RU2013142179A (ru) 2015-03-27
RU2621035C2 RU2621035C2 (ru) 2017-05-31

Family

ID=45755579

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017131902A RU2748733C2 (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Цитотоксические производные бензодиазепина
RU2017117634A RU2017117634A (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Способы получения конъюгатов
RU2013141829A RU2631498C2 (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Цитотоксические производные бензодиазепина
RU2013142179A RU2621035C2 (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Способы получения конъюгатов

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017131902A RU2748733C2 (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Цитотоксические производные бензодиазепина
RU2017117634A RU2017117634A (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Способы получения конъюгатов
RU2013141829A RU2631498C2 (ru) 2011-02-15 2012-02-15 Цитотоксические производные бензодиазепина

Country Status (30)

Country Link
US (12) US9353127B2 (ru)
EP (6) EP2675480B1 (ru)
JP (8) JP6049642B2 (ru)
KR (6) KR20190089048A (ru)
CN (5) CN107050468A (ru)
AU (5) AU2012217719B2 (ru)
BR (2) BR112013020540B1 (ru)
CA (4) CA2825919C (ru)
CY (2) CY1117340T1 (ru)
DK (2) DK2675480T3 (ru)
ES (2) ES2567418T3 (ru)
HK (1) HK1186686A1 (ru)
HR (2) HRP20160164T1 (ru)
HU (2) HUE043976T2 (ru)
IL (6) IL279304B (ru)
LT (1) LT2675480T (ru)
ME (1) ME02381B (ru)
MX (2) MX343337B (ru)
MY (2) MY169448A (ru)
PL (2) PL2675479T3 (ru)
PT (1) PT2675480T (ru)
RS (2) RS54667B1 (ru)
RU (4) RU2748733C2 (ru)
SG (4) SG191955A1 (ru)
SI (2) SI2675479T1 (ru)
SM (1) SMT201600099B (ru)
TW (1) TWI617555B (ru)
UA (1) UA120696C2 (ru)
WO (3) WO2012112687A1 (ru)
ZA (2) ZA201305386B (ru)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006012527A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
ES2390826T3 (es) 2005-08-24 2012-11-16 Immunogen Inc Procedimiento para preparar conjugados de fármaco purificados
US9138484B2 (en) 2007-06-25 2015-09-22 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
CA3014224C (en) 2009-02-05 2022-05-24 Immunogen, Inc. Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives
HUE043645T2 (hu) 2009-06-03 2019-08-28 Immunogen Inc Konjugációs módszerek
JP5875083B2 (ja) 2010-04-15 2016-03-02 メディミューン リミテッド 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン
MX2012011900A (es) 2010-04-15 2013-03-21 Seattle Genetics Inc Conjugados de pirrolobenzodiazepina diana.
KR20190089048A (ko) 2011-02-15 2019-07-29 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법
PL2691155T3 (pl) 2011-03-29 2019-06-28 Immunogen, Inc. Otrzymywanie koniugatu majtansynoidu przeciwciała jednoetapowym sposobem
MX341524B (es) 2011-09-20 2016-08-24 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas como compuestos pbd dimericos asimetricos para inclusion en conjugados dirigidos.
ES2687246T3 (es) 2011-10-14 2018-10-24 Seattle Genetics, Inc. Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos
BR112014008981A2 (pt) 2011-10-14 2017-05-02 Spirogen Sàrl pirrolobenzodiazepinas
BR112014008888A2 (pt) 2011-10-14 2017-04-18 Seattle Genetics Inc pirrolobenzodiazepinas
EP3309162A1 (en) 2011-10-14 2018-04-18 Seattle Genetics, Inc. Targeted conjugates of pyrrolobenzodiazepines
CA2858806A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
AU2012376421A1 (en) * 2012-04-04 2014-11-13 Perseus Proteomics Inc. Drug conjugate comprising anti-cdh3 (p-cadherin) antibody
US9504756B2 (en) 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
EA037203B1 (ru) 2012-05-15 2021-02-18 Сиэтл Джинетикс, Инк. Конъюгаты антитело-лекарственное средство с самостабилизирующимися линкерами
EP2872894B1 (en) 2012-07-13 2019-04-17 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP2887965A1 (en) * 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US10035817B2 (en) 2012-10-04 2018-07-31 Immunogen, Inc. Method of purifying cell-binding agent-cytotoxic agent conjugates with a PVDF membrane
RS56520B1 (sr) 2012-10-12 2018-02-28 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepin-anti-cd22 konjugati antitela
CA2941485C (en) 2012-10-12 2018-06-12 Philip Wilson Howard Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
US10751346B2 (en) 2012-10-12 2020-08-25 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine—anti-PSMA antibody conjugates
WO2014057118A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
PT3470086T (pt) 2012-10-12 2021-02-01 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
ES2670937T3 (es) 2012-10-12 2018-06-04 Medimmune Limited Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepina
WO2014057072A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Spirogen Sàrl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
EP2906297B1 (en) * 2012-10-12 2017-12-06 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
JP6392763B2 (ja) 2012-10-12 2018-09-19 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体
WO2014072482A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
EP2916835A4 (en) * 2012-11-12 2016-07-27 Redwood Bioscience Inc COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
WO2014100762A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Biolliance C.V. Hydrophilic self-immolative linkers and conjugates thereof
EP2935268B2 (en) 2012-12-21 2021-02-17 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AU2013366490B9 (en) * 2012-12-21 2018-02-01 Medimmune Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
BR112015023070B1 (pt) * 2013-03-13 2022-06-07 Genentech, Inc. Conjugados e compostos de pirrolobenzodiazepinas, composição farmacêutica que compreende os mesmo, bem como seus usos para o tratamento de uma doença proliferativa
US9610361B2 (en) * 2013-03-13 2017-04-04 Seattle Genetics, Inc. Cyclodextrin and antibody-drug conjugate formulations
JP6340019B2 (ja) 2013-03-13 2018-06-06 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
EP3441072B1 (en) 2013-03-13 2020-12-30 Seagen Inc. Activated carbon filtration for purification of benzodiazepine adcs
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
EP3010547B1 (en) 2013-06-20 2021-04-21 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
KR20160042871A (ko) * 2013-06-21 2016-04-20 이나뜨 파르마, 에스.아. 폴리펩티드의 효소적 콘쥬게이션
US10208125B2 (en) 2013-07-15 2019-02-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof
CN105792836A (zh) 2013-08-28 2016-07-20 施特姆森特克斯股份有限公司 新型sez6调节剂以及应用方法
EP3892294A1 (en) 2013-08-28 2021-10-13 AbbVie Stemcentrx LLC Site-specific antibody conjugation methods and compositions
RU2016111137A (ru) * 2013-08-28 2017-10-03 ЭББВИ СТЕМСЕНТРКС ЭлЭлСи Сконструированные конъюгаты против dll3 и способы применения
CA2921982C (en) * 2013-09-02 2020-08-25 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Novel cytotoxic agents for conjugation of drugs to cell binding molecule
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054986B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP6747971B2 (ja) 2013-10-15 2020-08-26 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 改善されたリガンド−薬物コンジュゲート薬物動態のためのｐｅｇ化薬物−リンカー
CA2938450C (en) 2014-02-11 2023-10-17 Seattle Genetics, Inc. Selective reduction of proteins
MX2016010677A (es) 2014-02-21 2017-04-10 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpos anti-drosophila similar a delta 3 (anti-dll3) y medicamentos para usarse en el tratamiento contra melanoma.
WO2015153401A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp Phosphate based linkers for intracellular delivery of drug conjugates
AU2015264322A1 (en) * 2014-05-20 2016-11-10 Immunogen, Inc. Methods for characterizing and treating acute myeloid leukemia
JP2017528418A (ja) * 2014-06-20 2017-09-28 バイオアライアンス コマンディテール フェンノートシャップ 抗葉酸受容体アルファ（ｆｒａ）抗体−薬物コンジュゲート及びその使用方法
WO2016008112A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Medshine Discovery Inc. Linkers and application towards adc thereof
EP3188761A4 (en) * 2014-09-02 2018-04-18 ImmunoGen, Inc. Methods for formulating antibody drug conjugate compositions
RU2017110068A (ru) 2014-09-03 2018-10-03 Иммуноджен, Инк. Конъюгаты, содержащие клеточносвязывающие агенты и цитотоксические агенты
EP3189057A1 (en) 2014-09-03 2017-07-12 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US9669102B2 (en) 2014-09-03 2017-06-06 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US9518118B2 (en) 2014-09-12 2016-12-13 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibodies and immunoconjugates
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CA2957148A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-her2 antibodies and pyrrolobenzodiazepines
GB201419108D0 (en) 2014-10-27 2014-12-10 Glythera Ltd Materials and methods relating to linkers for use in antibody drug conjugates
MA40934A (fr) 2014-11-19 2017-09-27 Immunogen Inc Procédé de préparation de conjugués agent de liaison cellulaire-agent cytotoxique
EP3223854A1 (en) 2014-11-25 2017-10-04 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
JP2018506509A (ja) * 2014-12-09 2018-03-08 アッヴィ・インコーポレイテッド 細胞透過性Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤との抗体薬物コンジュゲート
DK3229838T3 (da) 2014-12-11 2020-10-19 Pf Medicament Anti-C10orf54-antistoffer og anvendelser deraf
CA2973355A1 (en) * 2015-01-14 2016-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
KR20170102980A (ko) * 2015-01-14 2017-09-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 벤조디아제핀 이량체, 그의 접합체, 및 제조 및 사용 방법
CN107847609A (zh) * 2015-03-13 2018-03-27 恩多塞特公司 用于治疗疾病的缀合物
EP3270903B1 (en) 2015-03-17 2020-05-06 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Disulfide-containing alkyne linking agents
US9504694B2 (en) 2015-03-19 2016-11-29 Cellerant Therapeutics, Inc. Isoquinolidinobenzodiazepines
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
EA039619B1 (ru) * 2015-05-20 2022-02-17 Иммуноджен, Инк. Способ получения индолинобензодиазепиновых соединений
GB201510010D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 King S College London PDD and BPD compounds
JP2018518506A (ja) 2015-06-23 2018-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 大環状ベンゾジアゼピン二量体、その結合体の製造および使用
JP7203497B2 (ja) 2015-06-29 2023-01-13 イミュノジェン・インコーポレーテッド 抗ｃｄ１２３抗体、ならびにその複合体及び誘導体
SI3313845T1 (sl) * 2015-06-29 2021-01-29 Immunogen, Inc. Konjugati spremenjenih protiteles cisteina
WO2017015495A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Immunogen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
GB201514928D0 (en) 2015-08-21 2015-10-07 King S College London PDD compounds
US20180339985A1 (en) 2015-08-21 2018-11-29 Femtogenix Limited Pdd compounds
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
US20170189548A1 (en) * 2015-11-25 2017-07-06 Immunogen, Inc. Pharmaceutical formulations and methods of use thereof
US10472422B2 (en) 2016-01-08 2019-11-12 Abgenomics International Inc. Tetravalent anti-PSGL-1 antibodies and uses thereof
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
CA3013125A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Immunogen, Inc. Efficient process for preparing cell-binding agent-cytotoxic agent conjugates
BR112018015917A2 (pt) * 2016-02-05 2018-12-26 Immunogen Inc conjugados de anticorpos-fármaco direcionados a gcc
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
EA201892040A1 (ru) 2016-03-25 2019-04-30 Сиэтл Дженетикс, Инк. Способ получения пегилированных соединений лекарственный препарат - линкер и их промежуточных соединений
US20200323991A1 (en) * 2016-03-29 2020-10-15 Endocyte, Inc. Pbd conjugates for treating diseases
SG11201807652SA (en) * 2016-04-20 2018-10-30 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Derivatives of amanita toxins and their conjugation to a cell binding molecule
WO2017184942A1 (en) 2016-04-21 2017-10-26 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-bmpr1b antibodies and methods of use
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US10143695B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN109641910A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯二氮*及其缀合物
TW201808343A (zh) 2016-08-09 2018-03-16 美商西雅圖遺傳學公司 具有改善之生理化學性質之具自我穩定連接子之藥物結合物
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
RU2019114863A (ru) 2016-11-02 2020-12-03 Иммуноджен, Инк. Комбинированное лечение конъюгатами антитело-лекарственное средство и ингибиторами parp
KR20230141941A (ko) * 2016-11-03 2023-10-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 활성화가능한 항-ctla-4 항체 및 그의 용도
KR20230133935A (ko) 2016-11-23 2023-09-19 이뮤노젠 아이엔씨 벤조다이아제핀 유도체의 선택적인 설폰화
JP7244987B2 (ja) 2016-12-14 2023-03-23 シージェン インコーポレイテッド 多剤抗体薬物コンジュゲート
PL3558391T3 (pl) 2016-12-23 2022-05-16 Immunogen, Inc. Immunokoniugaty skierowane wobec białka adam9 i sposoby ich stosowania
TW201825515A (zh) 2017-01-04 2018-07-16 美商伊繆諾金公司 Ｍｅｔ抗體以及其免疫結合物及用途
US11377492B2 (en) 2017-01-24 2022-07-05 Innate Pharma NKp46 binding agents
LT3573948T (lt) * 2017-01-25 2023-02-10 Immunogen, Inc. Citotoksinių benzodiazepino darinių paruošimo būdai
WO2018141959A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
MX2019009428A (es) 2017-02-08 2019-10-07 Adc Therapeutics Sa Conjugados de pirrolobenzodiazepinas y anticuerpos.
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
JP2020512312A (ja) 2017-03-24 2020-04-23 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド グルクロニド薬物−リンカーの調製のためのプロセスおよびその中間体
WO2018183494A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Immunogen, Inc. Cd19-targeting antibody-drug conjugates
HUE059828T2 (hu) 2017-04-18 2023-01-28 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepin konjugátumok
CN106841192B (zh) * 2017-04-18 2019-05-03 乐凯（沈阳）科技产业有限责任公司 一种二氮杂卓结构指示剂检测甲醛方法及其应用
US20180346488A1 (en) * 2017-04-20 2018-12-06 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof
JP7408396B2 (ja) 2017-04-20 2024-01-05 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム 併用療法
IL293192B2 (en) * 2017-04-20 2024-01-01 Immunogen Inc Methods for the preparation of indolinobenzodiazepine derivatives
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
BR112019026564A2 (pt) 2017-06-14 2020-06-30 Adc Therapeutics Sa regimes de dosagem para a administração de um adc anti-cd19
AU2018305726B2 (en) * 2017-07-26 2022-09-15 The University Of Queensland Disulfide bond containing compounds and uses thereof
LT3668874T (lt) 2017-08-18 2022-03-25 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepino konjugatai
CN111164208B (zh) 2017-09-29 2023-08-04 第一三共株式会社 抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2019089594A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and cytarabine
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
EP3732178A1 (en) 2017-12-28 2020-11-04 ImmunoGen, Inc. Benzodiazepine derivatives
WO2019140141A1 (en) * 2018-01-12 2019-07-18 Immunogen, Inc. Methods for antibody drug conjugation, purification, and formulation
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2019222130A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and flt3 inhibitors
TW202029980A (zh) * 2018-10-26 2020-08-16 美商免疫遺傳股份有限公司 Ｅ ｐ Ｃ Ａ Ｍ 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途
EP4361128A2 (en) 2018-11-12 2024-05-01 ImmunoGen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP3880656B1 (en) 2018-11-12 2024-03-20 ImmunoGen, Inc. Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN111393502B (zh) * 2019-01-03 2022-04-29 北京京东方技术开发有限公司 一种类肽及其制备方法和用途
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
CN113661172A (zh) 2019-03-29 2021-11-16 伊缪诺金公司 用于抑制异常细胞生长或治疗增生性疾病的细胞毒性双苯并二氮杂䓬衍生物及其与细胞结合剂的缀合物
PT3958977T (pt) 2019-04-26 2023-12-15 Immunogen Inc Derivados de camptotecina
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
BR112022020332A2 (pt) 2020-04-10 2022-12-13 Seagen Inc Composto conjugado anticorpo-droga, composição, método de tratamento de câncer e de um distúrbio autoimune
JP2024501121A (ja) 2020-11-25 2024-01-11 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム 癌の処置
TW202300179A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商西根公司 內化的生物活性化合物偶聯物選擇性釋放藥物
EP4308170A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Seagen Inc. Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds
CN117813287A (zh) 2021-08-13 2024-04-02 伊缪诺金公司 用于制备细胞毒性苯二氮卓衍生物的改进方法
WO2023227660A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Innate Pharma Nectin-4 binding agents
WO2024015830A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Cytomx Therapeutics, Inc. Epcam immunoconjugates and uses thereof
WO2024026340A1 (en) * 2022-07-26 2024-02-01 Shattuck Labs, Inc. Combination therapy for treatment of ovarian cancer

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU11248A1 (ru) 1927-03-29 1929-09-30 В.С. Григорьев Способ очистки антрацена
US3453266A (en) 1966-03-14 1969-07-01 American Home Prod 1,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxides
US3506646A (en) 1966-06-27 1970-04-14 American Home Prod Process for the preparation of 7h-pyrido (1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5 - dioxides and pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5-dioxides
US3860600A (en) 1972-07-10 1975-01-14 Sterling Drug Inc Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US3763183A (en) 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US3875162A (en) 1973-07-26 1975-04-01 Squibb & Sons Inc Certain 6H-pyrimido{8 1,2-c{9 {8 1,3,5{9 benzothiadiaza compounds
US4003905A (en) 1974-12-11 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diels-alder adducts of benzdiazepines
US4342771A (en) 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
JPS57131791A (en) 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
US4444688A (en) 1981-05-11 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazobenzothiadiazepines
US4678784A (en) 1984-04-11 1987-07-07 Mcneilab, Inc. Method for the treatment of LHRH diseases and conditions
JP2920385B2 (ja) 1988-08-18 1999-07-19 武田薬品工業株式会社 １，２，５‐ベンゾチアジアゼピン誘導体，その製造法および用途
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
DE69233745D1 (de) 1991-12-02 2008-10-23 Cambridge Antibody Tech Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
CA2076465C (en) 1992-03-25 2002-11-26 Ravi V. J. Chari Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
JPH08175990A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
JPH08176070A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1996033172A1 (en) 1995-04-20 1996-10-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
ES2194181T3 (es) 1996-02-13 2003-11-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de vegf.
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
DE69712496T2 (de) 1996-07-18 2002-08-29 Pfizer Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren
BR9711223A (pt) 1996-08-23 1999-08-17 Pfizer Derivados de cido arilsulfonilamino-hidrox mico
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU5131998A (en) 1997-01-06 1998-08-03 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
PL335027A1 (en) 1997-02-03 2000-03-27 Pfizer Prod Inc Derivatives of arylsulphonylamino hydroxamic acid
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
ID22809A (id) 1997-02-11 1999-12-09 Pfizer Turunan-turunan asam arilsulfonil hidroksamat
NZ337750A (en) 1997-02-12 2001-08-31 Univ Michigan Protein markers for lung cancer and use thereof
WO1999006587A2 (en) 1997-08-01 1999-02-11 Morphosys Ag Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
YU1900A (sh) 1997-08-08 2002-08-12 Pfizer Products Inc. Derivati ariloksiarilsulfonilamino hidroksaminske kiseline
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US6156746A (en) 1998-08-25 2000-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 1,2,5-benzothiadiazepine-1,1-dioxides with n-2 imidazolylalkyl substituents
PT1413582E (pt) 1998-08-27 2006-07-31 Spirogen Ltd Pirrolobenzodiazepinas dimericas
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
EP1004578B1 (en) 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
US7115396B2 (en) 1998-12-10 2006-10-03 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
CN1167422C (zh) 1999-02-10 2004-09-22 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物
FR2800507B1 (fr) 1999-10-27 2002-01-04 Valeo Systemes Dessuyage Commutateur electrique rotatif, notamment pour un moteur d'essuie-glace de vehicule automobile
JP3287409B2 (ja) 1999-10-28 2002-06-04 日本精工株式会社 ロック機構付シートベルト用リトラクターを備えたシートベルト装置
KR100881105B1 (ko) 1999-11-05 2009-02-02 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
DE60032633T2 (de) 1999-11-24 2007-10-04 Immunogen Inc., Cambridge Zytotoxische mittel, die taxane enthalten und ihre therapeutische anwendung
WO2001060814A2 (en) 2000-02-15 2001-08-23 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
JP2001247477A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 抗腫瘍剤
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
CN1318084C (zh) * 2000-05-26 2007-05-30 奥索-麦克尼尔药品公司 神经保护肽
CA2421447C (en) 2000-09-08 2012-05-08 Universitat Zurich Collections of repeat proteins comprising repeat modules
ES2236481T3 (es) 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
WO2003018057A1 (fr) 2001-07-26 2003-03-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remede contre le glaucome contenant en tant qu'ingredient actif un compose presentant un effet inhibiteur de la kinase pi3
US6703414B2 (en) 2001-09-14 2004-03-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Device and method for treating restenosis
WO2003035618A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
AU2002357667A1 (en) 2001-10-24 2003-05-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
WO2003037886A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7538195B2 (en) * 2002-06-14 2009-05-26 Immunogen Inc. Anti-IGF-I receptor antibody
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
JP2006500327A (ja) 2002-07-10 2006-01-05 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ ***の運動性を増大させるための化合物の使用
US7846925B2 (en) 2002-07-10 2010-12-07 Merck Serono Sa Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
MXPA05001390A (es) * 2002-08-02 2005-07-29 Immunogen Inc Agentes citotoxicos que contienen taxanos potentes novedosos y su uso terapeutico.
JP2006500364A (ja) 2002-08-16 2006-01-05 イムノージェン インコーポレーテッド 高い反応性と溶解度を有する架橋剤および小分子薬物の標的化送達用コンジュゲートの調製におけるそれらの使用
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
NZ539395A (en) 2002-11-07 2009-01-31 Immunogen Inc Anti-CD33 antibodies and method for treatment of acute myeloid leukemia using the same
FR2850654A1 (fr) 2003-02-03 2004-08-06 Servier Lab Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2520898C (en) 2003-03-31 2009-10-20 Council Of Scientific And Industrial Research Non-cross-linking pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof
RU2338747C2 (ru) 2003-03-31 2008-11-20 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
ATE413407T1 (de) 2003-03-31 2008-11-15 Council Scient Ind Res Pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-dimere als antitumormittel und verfahren dafür
RU2314309C2 (ru) 2003-03-31 2008-01-10 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
WO2005040170A2 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
EP1723152B1 (en) 2004-03-09 2015-02-11 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
CN114053429A (zh) 2004-06-01 2022-02-18 健泰科生物技术公司 抗体-药物偶联物和方法
RU2412947C2 (ru) 2004-09-23 2011-02-27 Дженентек, Инк. Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
JP2008521828A (ja) 2004-11-29 2008-06-26 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 操作された抗体およびイムノコンジュゲート
US7301019B2 (en) 2005-01-21 2007-11-27 Immunogen, Inc. Method for the preparation of maytansinoid esters
WO2006086733A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Immunogen, Inc. Process for preparing maytansinoid antibody conjugates
PL1902131T3 (pl) 2005-07-08 2010-05-31 Univ Zuerich Prezentacja fagowa z zastosowaniem kotranslacyjnej translokacji polipeptydów fuzyjnych
US7772485B2 (en) 2005-07-14 2010-08-10 Konarka Technologies, Inc. Polymers with low band gaps and high charge mobility
ITRM20050416A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Uni Degli Studi Di Roma Tor Vergata Derivati delle benzodiazepine e loro usi in campo medico.
US7598375B2 (en) 2005-08-09 2009-10-06 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Method of acylating maytansinol with chiral amino acids
ES2390826T3 (es) 2005-08-24 2012-11-16 Immunogen Inc Procedimiento para preparar conjugados de fármaco purificados
ATE427949T1 (de) 2005-10-05 2009-04-15 Spirogen Ltd 4-a4-(5-oxo-2,3,5,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo a2, 1-cua1,4ubenzodiazepin-8-yloxy)-butyrylaminou-1 - pyrrol-2-carbonsaurealkylesterderivate und verwandte verbindung zur behandlung einer proliferativen erkrankung
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
PT1813614E (pt) 2006-01-25 2012-01-09 Sanofi Sa Agentes citotóxicos compreendendo novos derivados de tomaimicina
US7465724B2 (en) 2006-02-13 2008-12-16 Council Of Scientific And Industrial Research Bis-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-anthraquinone conjugates and a process for the preparation thereof
KR101328756B1 (ko) 2006-05-30 2013-11-18 제넨테크, 인크. 항체 및 면역접합체 및 이들의 용도
EP1864682A1 (en) 2006-06-09 2007-12-12 Sanofi-Aventis Leptomycin derivatives
PE20090245A1 (es) 2007-05-08 2009-03-17 Genentech Inc Anticuerpos anti-muc16 disenados con cisteina y conjugados de anticuerpos y farmacos
PL2019104T3 (pl) 2007-07-19 2014-03-31 Sanofi Sa Środki cytotoksyczne obejmujące nowe pochodne tomaymycyny i ich zastosowanie terapeutyczne
ATE543826T1 (de) * 2007-08-01 2012-02-15 Council Scient Ind Res Als selektive antitumormittel geeignete pyrroloä2,1-cüä1,4übenzodiazepinglycosid-prodru s
US20100003641A1 (en) 2007-08-15 2010-01-07 Hansen John P Dental crown system
US9365629B2 (en) 2007-09-24 2016-06-14 University Of Zurich Designed armadillo repeat proteins
SG189817A1 (en) 2008-04-30 2013-05-31 Immunogen Inc Potent conjugates and hydrophilic linkers
AU2009243010B2 (en) 2008-04-30 2015-02-05 Immunogen, Inc. Cross-linkers and their uses
GB0819095D0 (en) * 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
CA3014224C (en) 2009-02-05 2022-05-24 Immunogen, Inc. Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives
EP2396011B1 (en) 2009-02-12 2016-04-13 Janssen Biotech, Inc. Fibronectin type iii domain based scaffold compositions, methods and uses
SG175287A1 (en) * 2009-04-24 2011-11-28 Hoffmann La Roche Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2485150A1 (en) 2009-05-18 2012-08-08 Shuhei Nishiyama Meta-information sharing distributed database system in virtual single memory storage
JP2013506709A (ja) * 2009-10-06 2013-02-28 イミュノジェン・インコーポレーテッド 有効なコンジュゲートおよび親水性リンカー
DK2538976T3 (en) * 2010-02-24 2017-02-27 Immunogen Inc IMMUNCONJUGATES AGAINST FOLATRECEPTOR-1 AND APPLICATIONS THEREOF
JP5875083B2 (ja) 2010-04-15 2016-03-02 メディミューン リミテッド 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン
MX2012011900A (es) 2010-04-15 2013-03-21 Seattle Genetics Inc Conjugados de pirrolobenzodiazepina diana.
PE20130342A1 (es) 2010-04-15 2013-04-20 Spirogen Sarl Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas
CA2816426A1 (en) 2010-11-17 2012-06-07 Genentech, Inc. Alaninyl maytansinol antibody conjugates
KR20190089048A (ko) 2011-02-15 2019-07-29 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
JP2015202619A (ja) * 2014-04-14 2015-11-16 独立行政法人 国立印刷局 凹版版面

Also Published As

Publication number Publication date
HK1186686A1 (zh) 2014-03-21
US20120244171A1 (en) 2012-09-27
US20180037659A1 (en) 2018-02-08
CA2824864C (en) 2019-04-09
EP2675479B1 (en) 2016-01-13
CA3034596C (en) 2021-05-25
US9868791B2 (en) 2018-01-16
US20160324980A1 (en) 2016-11-10
KR20190089048A (ko) 2019-07-29
UA120696C2 (uk) 2020-01-27
CY1117340T1 (el) 2017-04-26
RS58620B1 (sr) 2019-05-31
BR112013019913B1 (pt) 2021-01-05
JP2019142928A (ja) 2019-08-29
PL2675479T3 (pl) 2016-09-30
MY169448A (en) 2019-04-11
US9169272B2 (en) 2015-10-27
SI2675480T1 (sl) 2019-05-31
EP3498303A1 (en) 2019-06-19
CN107335061A (zh) 2017-11-10
TWI617555B (zh) 2018-03-11
US20190263924A1 (en) 2019-08-29
IL227963A0 (en) 2013-09-30
AU2016200752A1 (en) 2016-02-25
MX346635B (es) 2017-03-27
RS54667B1 (en) 2016-08-31
CA3110544A1 (en) 2012-09-27
JP2024026207A (ja) 2024-02-28
RU2631498C2 (ru) 2017-09-25
MX343337B (es) 2016-11-01
CA2824864A1 (en) 2012-09-27
RU2748733C2 (ru) 2021-05-31
RU2017131902A3 (ru) 2020-11-05
RU2017117634A3 (ru) 2020-08-26
IL227964A (en) 2017-09-28
JP6216356B2 (ja) 2017-10-18
HUE043976T2 (hu) 2019-09-30
AU2016200752B2 (en) 2017-08-31
DK2675479T3 (en) 2016-04-11
CA2825919C (en) 2018-05-01
EP2675480B1 (en) 2018-12-26
US8765740B2 (en) 2014-07-01
MX2013009417A (es) 2014-08-21
JP2022009073A (ja) 2022-01-14
CN113896731A (zh) 2022-01-07
TW201309674A (zh) 2013-03-01
AU2019264595A1 (en) 2019-12-05
JP6703632B2 (ja) 2020-06-03
IL293365A (en) 2022-07-01
JP6049642B2 (ja) 2016-12-21
CN107050468A (zh) 2017-08-18
SG191955A1 (en) 2013-08-30
BR112013020540A2 (pt) 2017-03-21
ZA201305386B (en) 2015-11-25
KR20190051081A (ko) 2019-05-14
JP2014521591A (ja) 2014-08-28
RU2017131902A (ru) 2019-02-06
CN107335061B (zh) 2021-09-07
MX2013009420A (es) 2013-12-16
EP2675479A1 (en) 2013-12-25
RU2013141829A (ru) 2015-03-27
NZ613121A (en) 2015-05-29
PL2675480T3 (pl) 2019-07-31
AU2012231640A1 (en) 2013-05-02
KR20140010067A (ko) 2014-01-23
JP2018027966A (ja) 2018-02-22
EP3053600A1 (en) 2016-08-10
KR20140010076A (ko) 2014-01-23
US10364294B2 (en) 2019-07-30
IL279304B (en) 2022-07-01
US10570212B2 (en) 2020-02-25
ES2567418T3 (es) 2016-04-22
MY183977A (en) 2021-03-17
CN103687623A (zh) 2014-03-26
US9434748B2 (en) 2016-09-06
ME02381B (me) 2016-06-20
KR20200141534A (ko) 2020-12-18
CY1121532T1 (el) 2020-05-29
IL227963A (en) 2017-08-31
US20130302359A1 (en) 2013-11-14
AU2012217719A1 (en) 2013-04-18
IL279304A (en) 2021-01-31
US20170044266A1 (en) 2017-02-16
SI2675479T1 (sl) 2016-04-29
LT2675480T (lt) 2019-04-10
CA3034596A1 (en) 2012-09-27
WO2012128868A1 (en) 2012-09-27
BR112013020540B1 (pt) 2020-12-29
SG191965A1 (en) 2013-08-30
IL227964A0 (en) 2013-09-30
JP2016040298A (ja) 2016-03-24
EP2675481A1 (en) 2013-12-25
US9353127B2 (en) 2016-05-31
US20140088089A1 (en) 2014-03-27
US9534000B2 (en) 2017-01-03
HRP20160164T1 (hr) 2016-03-11
KR20200140939A (ko) 2020-12-16
CN103702686A (zh) 2014-04-02
US20120238731A1 (en) 2012-09-20
US20180002440A1 (en) 2018-01-04
IL254055A0 (en) 2017-10-31
IL254128A0 (en) 2017-10-31
USRE49918E1 (en) 2024-04-16
RU2017117634A (ru) 2018-11-01
US9840564B2 (en) 2017-12-12
BR112013019913A2 (pt) 2017-10-17
SG10202007640VA (en) 2020-09-29
EP3053600B1 (en) 2020-01-29
EP3666289A1 (en) 2020-06-17
HUE028736T2 (en) 2017-01-30
AU2012217719B2 (en) 2015-11-05
AU2017268554A1 (en) 2017-12-21
CA2825919A1 (en) 2012-08-23
DK2675480T3 (en) 2019-04-15
SG10201601046QA (en) 2016-03-30
AU2012231640B2 (en) 2015-07-09
CN103687623B (zh) 2017-06-09
AU2017268554B2 (en) 2019-08-15
US8889669B2 (en) 2014-11-18
US20160108129A1 (en) 2016-04-21
JP2020143102A (ja) 2020-09-10
US20150099874A1 (en) 2015-04-09
JP5826863B2 (ja) 2015-12-02
ES2717657T3 (es) 2019-06-24
JP6526138B2 (ja) 2019-06-05
EP2675480A1 (en) 2013-12-25
RU2621035C2 (ru) 2017-05-31
ZA201704808B (en) 2020-11-25
WO2012112687A1 (en) 2012-08-23
WO2012112708A1 (en) 2012-08-23
NZ613162A (en) 2015-10-30
PT2675480T (pt) 2019-04-15
JP2014506892A (ja) 2014-03-20
HRP20190576T1 (hr) 2019-05-17
CN103702686B (zh) 2016-11-23
SMT201600099B (it) 2016-04-29
US10179818B2 (en) 2019-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013142179A (ru) Способы получения конъюгатов
JP2014506892A5 (ru)
ES2832527T3 (es) Conjugados de anticuerpos modificados con cisteína
RU2746322C2 (ru) Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина
TWI579000B (zh) 連接子及其針對ａｄｃ的應用
RU2014146951A (ru) Конъюгаты типа лиганд dr5-лекарственное средство
RU2015103852A (ru) Новые производные бензодиазепина
CN110392685B (zh) 苯并二氮卓衍生物的选择性磺化
RU2013125317A (ru) Конъюгированные с фолатом антитела и их применение
KR20190133014A (ko) 글루쿠로니드 약물-링커의 제조 공정 및 그 중간물
DK3153504T3 (en) PROCEDURES FOR MANUFACTURING CHARGED CROSS BINDERS
CN111533778B (zh) 一种抗体偶联药物连接子的工业化生产方法
RU2773881C2 (ru) Селективное сульфирование производных бензодиазепина
KR102659706B1 (ko) 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법
KR20240055894A (ko) 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법
NZ613162B2 (en) Methods of preparation of conjugates