CN117813287A - 用于制备细胞毒性苯二氮卓衍生物的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于制备吲哚啉并苯二氮卓二聚体化合物及其合成前体的新型的改进方法。

Description

用于制备细胞毒性苯二氮卓衍生物的改进方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年8月13日提交的美国临时申请号63/232,757的优先权。
技术领域
本发明涉及用于制备细胞毒性吲哚啉并苯二氮卓衍生物及前体的改进方法。
背景技术
已表明，与先前所公开的具有两个亚胺官能团的苯二氮卓衍生物相比，具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯二氮卓二聚体的细胞结合剂缀合物显示高得多的体内治疗指数(最大耐受剂量与最小有效剂量的比)。参见例如WO 2012/128868。先前所公开的用于制备具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯二氮卓二聚体的方法具有各种缺点和问题。例如，一种先前所公开的方法涉及具有两个亚胺官能团的吲哚啉并苯二氮卓二聚体的部分还原。部分还原步骤一般来说导致形成完全还原的副产物及未反应的起始材料，其需要繁复的纯化步骤且导致低产率。先前所公开的方法中的其他问题可能由前体制备工艺期间所产生的杂质引起，这些杂质难以除去，因此将污染前体，且最终导致主要杂质在最终所需吲哚啉并苯二氮卓二聚体产物中。与先前方法相关的其他问题包括溶剂和试剂成本高、产物稳定性低、反应时间长等。
因此，需要持续开发更有效且适用于大规模制造工艺的用于制备吲哚啉并苯二氮卓二聚体的改进方法。
发明内容
本发明提供了用于制备吲哚啉并苯二氮卓二聚体化合物及其合成前体的新方法。
一方面，本发明涉及一种制备式(III)化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
(i)使式(I)化合物：
与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4盐)反应：
以形成式(II)化合物：
(ii)使式(II)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(III)化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备式(Va)化合物的方法：
所述方法包括使式(IIIa)化合物
与式(IVa)化合物：
在活化剂存在下，在甲醇中反应以形成所述式(Va)化合物的步骤，其中所述活化剂为HATU。
另一方面，本发明提供一种制备式(Va)化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
(i)使式(Ia)化合物：
与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4盐)反应：
以形成式(IIa)化合物：
(ii)使式(IIa)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(IIIa)化合物：
以及
(iii)使式(IIIa)化合物与式(IVa)化合物反应：
以形成式(Va)化合物。
又一方面，本发明提供一种制备式(VIIa)化合物的方法：
所述方法包括使式(VIa)化合物：
在雷尼(Raney)镍催化剂存在下与H2反应的步骤。
本文还提供了一种制备式(VIIIa)化合物的方法：
所述方法包括使式(VIIa)化合物：
与式(c)化合物反应：
以形成式(VIIIa)化合物的步骤，其中反应在1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)存在下进行。
具体实施方式
现将详细参考本发明的某些实施方案，这些实施方案的实例在随附结构和化学式中示出。尽管将结合所列举的实施方案描述本发明，但应理解这些实施方案并不旨在将本发明限于那些实施方案。相反，本发明旨在覆盖可能包括于由权利要求书界定的本发明的范围内的所有替代、修改及等同物。本领域技术人员将认识到与本文所描述的那些方法和材料相似或等效的许多方法和材料，这些方法和材料可用于本发明的实践中。
应理解，除非明确声明或不恰当，否则本文所描述的实施方案中的任一者可与本发明的一个或多个其他实施方案组合。实施方案的组合不限于经由多个从属权利要求所主张保护的那些特定组合。
定义
如本文所用，“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基。在优选实施方案中，直链或支链烷基具有三十个或更少的碳原子(例如，对于直链烷基为C1-C30且对于支链烷基为C3-C30)，且更优选具有二十个或更少的碳原子。甚至更优选地，直链或支链烷基具有十个或更少的碳原子(即，对于直链烷基为C1-C10且对于支链烷基为C3-C10)。在其他实施方案中，直链或支链烷基具有六个或更少的碳原子(即，对于直链烷基为C1-C6或对于支链烷基为C3-C6)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等。此外，贯穿本说明书、实例及权利要求书所用的术语“烷基”旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，两者中的后者是指具有替代烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。如本文所用，(Cx-Cxx)烷基或Cx-xx烷基意谓具有x-xx个碳原子的直链或支链烷基。
如本文所用，“活化酯”是指易由羟基或氨基置换的酯基。例示性活化酯包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯、硝苯基(例如2-硝苯基或4-硝苯基)酯、二硝苯基(例如2,4-二硝苯基)酯、磺基-四氟苯基(例如4-磺基-2,3,5,6-四氟苯基)酯、五氟苯基酯、硝基吡啶基(例如4-硝基吡啶基)酯、三氟乙酸酯及乙酸酯。
术语“化合物”旨在包括其结构或化学式或其任何衍生物已在本发明中公开的化合物，或其结构或化学式或其任何衍生物已以引用的方式并入的化合物。该术语还包括立体异构体、几何异构体或互变异构体。在本申请中描述的本发明的某些方面中对“立体异构体”、“几何异构体”、“互变异构体”、“盐”的具体叙述不应解释为在本发明的其他方面中，在不叙述这些形式的情况下使用术语“化合物”时，有意省略这些其他形式。
给定基团的术语“前体”是指可通过任何脱保护、化学改质或偶合反应产生该基团的任何基团。
术语“手性”是指在其镜像配偶体上不重叠的分子，而术语“非手性”是指在其镜像配偶体上重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成和连接性，但原子在空间中的取向不同，无法通过围绕单键旋转而相互转化的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子不为彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如融点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可在高分辨率分析程序(诸如结晶、电泳及色谱)下分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，这两种立体异构体为彼此不重叠镜像。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。旨在包括但不限于非对映异构体、对映异构体及构型异构体、以及其混合物(诸如外消旋混合物)的本发明化合物的所有立体异构形式构成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即这些有机化合物具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L，或R和S，用于表示分子围绕其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)及(-)用于指示化合物对平面偏振光的旋转符号，其中(-)或l意谓该化合物为左旋的。前缀为(+)或d的化合物为右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，不同之处在于这些立体异构体彼此为镜像。特定立体异构体也可称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，在化学反应或过程中不存在立体选择或立体特异性的情况下可能出现此种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，无光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指具有不同能量的结构异构体，这些结构异构体可经由低能量障壁相互转化。举例来说，质子互变异构体(也称为质子转移(prototropic)互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些键结电子的重组而发生的相互转化。
术语“保护基”或“保护部分”是指通常用于在使化合物、其衍生物或其缀合物上的其他官能团反应时阻断或保护特定官能团的取代基。
“羧酸保护基”为连接至羧酸官能团的羰基或醇基的取代基，所述取代基阻断或保护化合物中的羧酸官能团。此类基团在本领域中是公知的(参见例如P.Wuts和T.Greene,2007,Protective Groups in Organic Synthesis,第5章,J.Wiley&Sons,NJ)。适合的羧酸保护基包括但不限于烷基酯(例如甲酯或叔丁酯)、芐酯、硫酯(例如叔丁基硫酯)、甲硅烷基酯(例如三甲基甲硅烷基酯)、9-茀基甲酯、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、二苯基甲酯或恶唑啉。在某些实施方案中，羧酸保护基为甲酯、叔丁酯、芐酯或三甲基甲硅烷基酯。在某些实施方案中，羧酸保护基为叔丁酯。
如本文所用，“羧酸脱保护剂”是指能够裂解羧酸保护基以产生游离羧酸的试剂。此类试剂在本领域中是公知(参见例如P.Wuts和T.Greene,2007,Protective Groups inOrganic Synthesis,第5章,J.Wiley&Sons,NJ)且取决于所用的羧酸保护基。举例来说，当羧酸保护基为叔丁酯时，所述羧酸保护基可用酸裂解。在某些实施方案中，羧酸脱保护剂为三氟乙酸。
如本文所用，“醇活化剂”是指增加羟基的反应性从而使羟基成为更好的离去基的试剂。此类醇活化剂的实例包括对甲苯磺酰氯、亚硫酰氯、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酰酐、三苯膦、酰氯、4-二甲氨基吡啶及其他活化剂。在某些实施方案中，醇活化剂为亚硫酰氯。在某些实施方案中，醇活化剂为三苯膦。
如本文所用，词组“盐”是指本发明化合物的有机或无机盐。例示性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、柳酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苄酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)“甲磺酸盐(mesylate)”、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、碱金属(例如，钠和钾)盐、碱土金属(例如，镁)盐及铵盐。盐可能涉及包括另一分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他相对离子。相对离子可为稳定母化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，盐在其结构中可具有多于一个带电原子。多个带电原子为盐的一部分的情况可具有多个相对离子。因此，盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个相对离子。
如果本发明的化合物为碱，那么可通过本领域中可用的任何适合的方法制备所需盐，例如用无机酸处理游离碱，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等；或用有机酸处理，诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸、马尿酸、吡喃糖苷酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、阿尔发羟基酸(诸如柠檬酸、酒石酸或(+)-O,O’-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸(DTTA))、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香酸(诸如苄酸或肉桂酸)、磺酸(诸如苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或乙磺酸)等。
如果本发明的化合物为酸，那么可通过任何适合的方法制备所需盐，例如用无机或有机碱处理游离酸，诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适合的盐的说明性实例包括但不限于衍生自以下的有机盐：氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺及叔胺，以及环状胺(诸如哌啶、吗啉及哌嗪)；以及衍生自以下的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝及锂。
在某些实施方案中，盐为药学上可接受的盐。词组“药学上可接受”表示物质或组合物必须与构成制剂的其他成分和/或对于用其治疗的哺乳动物为化学上相容的和/或毒物学上相容的。
如本文所用，术语“清除剂”是指添加到混合物中以便除去或去活化过量试剂、催化剂、杂质及非所要反应产物(例如氧)以确保其不会引起任何不利反应的化学物质。清除剂包括聚合物清除剂、自由基清除剂、无机氧清除剂等。金属清除剂为设计用于过量金属错合物的反应和结合的功能化硅胶。基于二氧化硅的金属清除剂已证明是优于所有其他方法的首选纯化方法，并且来自不同行业的多家公司使用这些清除剂。由于二氧化硅基质优于聚合物(无溶胀、更通用的溶剂相容性、更高的机械及热稳定性、易于扩展应用及不同形式产品，即SPE、闪光筒、散装等)，二氧化硅金属清除剂为用于金属除去而不污染药物候选物的解决方法。基于二氧化硅的金属清除剂的实例包括金属清除剂(硫醇官能化的聚硅氧烷)、SiliCycle/>金属清除剂(三胺)、/>硫醇(Si-Thiol)金属清除剂、SiliCycleTMSiliaMetSTM金属清除剂硫醇(SH)、Silicathiol(iMoLbox-LMat-NH01)等。
本发明的方法
本发明提供了用于制备吲哚啉并苯二氮卓二聚体化合物及前体的新型合成方法。
在第一实施方案中，本发明提供一种制备式(III)化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
(i)使式(I)化合物：
与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4盐)反应：
以形成式(II)化合物：
(ii)使式(II)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(III)化合物。
在第1特定实施方案中，本发明提供一种制备式(IIIa)化合物的方法
并且所述方法包括以下步骤：
(i)使式(Ia)化合物：
与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4盐)反应以形成式(IIa)化合物：
(ii)使式(IIa)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(IIIa)化合物。
在先前所公开的方法中(例如WO 2020/102053)，通过使式(Ia)化合物与式(b)化合物的TFA或HCl盐反应以得到式(IIa)化合物，接着进行下一步Boc脱保护反应来制备式(IIIa)化合物。在先前所公开的反应条件下，式(b)化合物的TFA盐可导致形成下文所示的三氟乙酰胺杂质化合物1，该杂质化合物难以从反应混合物中除去，因此污染式(IIa)化合物。式(b)化合物的HCl盐的使用可能受HCl与式(b)化合物中的顺丁烯二酰亚胺基团的潜在反应性限制，产生非所需副产物。
本发明已发现使用式(b)化合物的硫酸氢盐可避免形成三氟乙酰胺杂质，且改进工艺效率和成本，使得更适合大规模生产。
在某些实施方案中，在活化剂(例如T3P)存在下式(Ia)化合物与式(b)化合物的硫酸氢盐之间的反应产生水溶性副产物，这些副产物可通过用水和碱性水溶液(例如，NaHCO3溶液)洗涤容易地从反应混合物中除去。未反应的式(Ia)化合物也可通过水洗除去。水洗后残余有机溶剂中的所得产物(式(IIa)化合物)不需习知方法中通常需要的进一步纯化(例如结晶)即可直接用于下一Boc脱保护反应。
当将通过本发明方法制备的式(IIa)化合物进行下一步Boc脱保护反应时，可以高纯度形成所得产物(即式(IIIa)化合物)且不含下文所示的二酸杂质化合物2，该二酸杂质为未反应的起始材料(即式(Ia)化合物)的Boc脱保护副产物。
在第二实施方案中，本发明提供一种制备式(Va)化合物的方法：
所述方法包括使式(III)化合物
与式(IVa)化合物：
在活化剂存在下反应以形成式(Va)化合物的步骤。
在第2特定实施方案中，本发明提供一种制备式(Va)化合物的方法：
所述方法包括使式(IIIa)化合物
与式(IVa)化合物：
在活化剂存在下反应以形成式(Va)化合物的步骤。
先前所公开的用于制备式(Va)化合物的方法利用N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、HATU及HOAt。与旧工艺有关的一个缺点为式(IIIa)化合物在这些反应条件下固有的不稳定性，其可能导致形成需要额外纯化以除去的副产物。另一关键问题为式(Va)化合物在水性后处理期间的不稳定性。
旧工艺的另一问题为式(IIIa)化合物的质量。如上文所描述，在旧工艺中制备的式(IIIa)化合物易被二酸杂质化合物2污染，其可在偶合反应期间产生额外杂质。
用于制备式(Va)化合物的本发明方法提供反应速率和产物质量的显著改进，诸如快速反应时间(例如在1小时内完成)、产物稳定(稳定长达16h而无显著副产物形成)及高纯度粗产物(例如在色谱之前从反应混合物中分离>90％纯度的式(Va)化合物)。举例来说，本发明方法可消除在式(IIIa)化合物与式(IVa)化合物之间的偶合反应中使用HOAt。
在本发明方法的一个实例中，观测到MeOH的存在及较低的反应温度(例如，10℃或更低)可遏制式(IVa)化合物的氧化。在另一实例中，在本发明方法中使用淬灭剂(例如甲基叔丁基醚(MTBE))可直接从反应溶液中沉淀出粗式(Va)化合物，其可容易被过滤及分离而不需要与先前方法相关的有害水性后处理。
在第三实施方案中，本发明提供一种制备式(V)化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
(i)使式(I)化合物：
与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4盐)反应：
以形成式(II)化合物：
(ii)使式(II)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(III)化合物：
(iii)使式(III)化合物与式(IVa)化合物反应：
以形成式(V)化合物。
在第3特定实施方案中，本发明提供一种制备式(Va)化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
(i)使式(Ia)化合物：
与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4盐)反应：
以形成式(IIa)化合物：
(ii)使式(IIa)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(IIIa)化合物：
(iii)使式(IIIa)化合物与式(IVa)化合物反应：
以形成式(Va)化合物。
在第四实施方案中，对于第一或第三实施方案，或第1或第3特定实施方案中所描述的方法，步骤(i)中式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4)之间的反应在活化剂存在下进行。
在一个特定实施方案中，活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物、碳二亚胺(例如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC))、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或氯甲酸烷基酯。
在另一特定实施方案中，活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。在一个更特定实施方案中，活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)。
活化剂可以任何形式使用，包括粉末、晶体、液体或溶液。在一个特定实施方案中，活化剂为于溶剂中的溶液。可使用任何适合的溶剂来制备活化剂溶液。在一个更特定实施方案中，活化剂为T3P于乙酸乙酯(EtOAc)中的溶液。活化剂于溶剂中的浓度在0-100wt％、20-100wt％、30-100wt％、50-100wt％或60-100wt％范围内。在一个特定实施方案中，T3P于EtOAc中的浓度在40-60wt％范围内。
在式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4)之间的反应中可使用任何适合量的活化剂。在一个实施方案中，在反应中使用相对于式(I)或(Ia)化合物的量介于1.0与5.0摩尔当量之间的活化剂(例如T3P)。在一个特定实施方案中，使用相对于式(I)或(Ia)化合物的量为1.0-3.0、2.0-3.0、1.5-2.5或2.0-4.0摩尔当量的T3P。在一更特定实施方案中，使用2.0当量的T3P。
在一个实施方案中，式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4)之间的反应在碱存在下进行。在一个实施方案中，碱为非亲核碱。例示性非亲核碱包括但不限于三乙胺、咪唑、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、二甲基甲酰胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。在一个特定实施方案中，碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。在另一特定实施方案中，碱为三乙胺。
在另一实施方案中，式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4)之间的反应在上文所描述的活化剂及上文所描述的碱存在下进行。在一个特定实施方案中，反应在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)作为活化剂且三乙胺或N,N-二异丙基乙胺作为碱存在下进行。在另一特定实施方案中，反应在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)和三乙胺存在下进行。
式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4)之间的反应可在任何一种或多种适合的有机溶剂中进行。在一个实施方案中，反应在二氯甲烷中进行。
在另一实施方案中，式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4)之间的反应在惰性氛围下进行。在一个特定实施方案中，惰性氛围通过将反应溶液脱气且用氮气或氩气吹扫反应容器来达成。
式(I)或(Ia)化合物或其盐与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4)之间的反应可在适合的温度下进行。在一些实施方案中，反应在0℃与50℃之间、0℃与25℃之间、2℃与23℃之间、3℃与20℃之间、0℃与5℃之间或0℃与3℃之间的温度下进行。在更特定实施方案中，反应在0℃与20±3℃之间的温度下进行。
在第五实施方案中，对于第一或第三实施方案，或第1或第3特定实施方案中所描述的方法，式(II)或(IIa)化合物通过以下来纯化：用有机溶剂进行溶剂萃取以形成包含式(II)或(IIa)化合物的有机相，接着将有机相进行一次或多次水洗，其中至少一次水洗用碳酸氢盐水溶液进行。在一个特定实施方案中，碳酸氢盐水溶液为NaHCO3水溶液。碳酸氢盐水溶液的浓度在0.0-10.0mol/L(M)范围内。在一些实施方案中，浓度在0.0-5.0M、0.5-4.0M、1.0-3.0M、1.0-2.0M或0.5-1.5M范围内。在一个更特定实施方案中，碳酸氢盐水溶液为1MNaHCO3水溶液。
在第六实施方案中，对于第一或第三实施方案或第1或第3特定实施方案中所描述的方法，可在步骤(ii)中使用任何适合的羧酸脱保护剂。在某些实施方案中，酸可用于除去叔丁酯保护基。例示性酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸及磷酸。在一个特定实施方案中，使用三氟乙酸作为羧酸脱保护剂。
在一个实施方案中，脱保护反应可在任何一种或多种适合的有机溶剂中进行。例示性有机溶剂包括但不限于DMF、CH2Cl2、二氯乙烷、THF、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇等。在一个特定实施方案中，脱保护反应在二氯甲烷中进行。脱保护反应可在适合的温度下进行，例如在0℃与50℃之间、0℃与25℃之间、0℃与10℃之间、15℃与25℃之间或20℃与25℃之间的温度下。
在第七实施方案中，对于第二或第三实施方案，或第2或第3特定实施方案中所描述的方法，式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应在活化剂存在下进行。
在一个特定实施方案中，活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-7-氮杂苯并***或1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-1-醇(HOAt)、碳二亚胺(例如，N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC))、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或氯甲酸烷基酯或其组合。在一个更特定实施方案中，活化剂为1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)。
在式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应中可使用任何适合量的活化剂。在一个实施方案中，在反应中使用相对于式(IVa)化合物的量介于1.0与5.0摩尔当量之间的HATU。在一个特定实施方案中，使用1.0-2.0、1.2-1.7或1.3-1.6摩尔当量的HATU。在一个特定实施方案中，使用1.2、1.3、1.4、1.5、1.6或1.7摩尔当量的HATU。在一个更特定实施方案中，使用1.5当量的HATU。
在一个实施方案中，式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应在碱存在下进行。在一个实施方案中，碱为非亲核碱。例示性非亲核碱包括但不限于三乙胺、咪唑、N,N-二异丙基乙胺(或胡宁氏碱(Hunig’s base))、吡啶、2,6-二甲吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。在一个特定实施方案中，碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。在另一特定实施方案中，碱为N,N-二异丙基乙胺。
在另一实施方案中，式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应在上文所描述的活化剂及上文所描述的碱存在下进行。在一个特定实施方案中，反应在HATU作为活化剂且N,N-二异丙基乙胺作为碱存在下进行。
在一个更特定实施方案中，不向式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应中添加HOAt。
在另一实施方案中，式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应在惰性氛围下进行。在一个特定实施方案中，惰性氛围通过将反应溶剂脱气且用氮气或氩气吹扫反应容器来实现。
式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应可在任何一种或多种适合的有机溶剂中进行。在一个实施方案中，反应在二氯甲烷中进行。在另一实施方案中，式(III)或(IIIa)化合物与式(IVa)化合物之间的反应在醇存在下进行。在一个特定实施方案中，醇为甲醇。
在另一实施方案中，式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应在二氯甲烷与甲醇的混合物中进行。反应中所用的二氯甲烷与甲醇的体积比在1:10至10:1范围内。在一些实施方案中，二氯甲烷与甲醇的体积比在1:5至8:1、1:2至6:1、1:1至5:1、2:1至4:1或3:1至4:1范围内。在一个特定实施方案中，二氯甲烷与甲醇的体积比为15:4。
式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应可在适合的温度下进行。在一些实施方案中，反应在0℃与50℃之间、0℃与30℃之间、5℃与25之间或10℃与15℃之间的温度下进行。在更特定实施方案中，反应在10℃±5℃下进行。
在第八实施方案中，对于第二或第三实施方案，或第2或第3特定实施方案中所描述的方法，式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应用甲基叔丁基醚(MTBE)淬灭。在一个实施方案中，将式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应冷却至0℃与5℃之间的温度且添加淬灭剂MTBE。
在另一实施方案中，淬灭剂MTBE将式(V)或(Va)化合物的粗产物从式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应的反应混合物中沉淀出。在一个特定实施方案中，将式(V)或(Va)化合物的粗产物通过过滤从反应混合物中分离。特定来说，分离的粗产物包含式(V)或(Va)化合物，其HPLC纯度在90％至100％范围内。
在一个实施方案中，在式(III)或(IIIa)化合物或其盐与式(IVa)化合物或其盐之间的反应之后不进行反应混合物的水性后处理。
在第九实施方案中，本发明提供一种制备式(VIIa)化合物的方法：
所述方法包括使式(VIa)化合物：
在催化剂存在下与H2反应的步骤。
任何适合的催化剂可用于式(VIa)化合物或其盐与H2之间的反应。在一个实施方案中，催化剂为雷尼镍催化剂(例如镍(40-60目)，W6型，Ni含量约90％)。在先前所公开的工艺中，自苄基单体(即式(VIa)化合物)至TBDI(即式(VIIa)化合物)需要两步骤反应(去苄及还原反应)。使用催化剂(例如镍催化剂)的本公开的方法在一个步骤中完成两个转化(还原)，其在操作上更简单且产出量提高。
可使用适合量的催化剂。在一个实施方案中，可使用相对于式(VIa)化合物为0.1-10.0、1.0-10.0、1.0-5.0、3.0至5.0、3.0-3.5、5.0-10.0或6.0-7.0摩尔当量的催化剂。
在催化剂存在下式(VIa)化合物或其盐与H2之间的反应可在任何一种或多种有机溶剂中进行。例示性有机溶剂包括但不限于MeOH、EtOH、THF、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二恶烷、***、叔丁基甲基醚等。在一些实施方案中，反应在MeOH、EtOH或THF中进行。在一个特定实施方案中，反应在MeOH中进行。
在催化剂存在下式(VIa)化合物或其盐与H2之间的反应可在适合的温度下进行。在一些实施方案中，反应在0℃与100℃之间、20℃与80℃之间、30℃与70℃之间、40℃与60℃之间或40℃与50℃之间的温度下进行。在更特定实施方案中，反应在40℃与60℃之间或45℃与55℃之间的温度下进行。
在一些实施方案中，第九实施方案中的方法还包括使反应混合物与金属清除剂(例如基于二氧化硅的清除剂)接触以除去镍的步骤。在一个更特定实施方案中，基于二氧化硅的清除剂为silicathiol(iMoLbox-LMat-NH01)。
在另一实施方案中，式(VIIa)化合物通过结晶纯化。结晶可使用任何适合的溶剂。在一些实施方案中，结晶在MeOH及水中进行。在一些实施方案中，MeOH与水的体积比为1:10至10:1、1:10至1:5或1:3至1:5。在一些实施方案中，MeOH与水的体积比为1:4。在一些实施方案中，结晶通过以下进行：将式(VIIa)化合物在MeOH与水的混合物中加热至升高的温度(例如，在40℃与80℃之间、50℃与70℃之间、60℃与70℃之间或65℃与70℃之间的温度下)，以将化合物完全溶解，接着缓慢冷却(例如，冷却至室温或冷却至0℃与10℃之间或0℃与5℃之间的温度)以使结晶发生。
与先前所公开的方法(例如WO 2010/091150)(其中式(VIIa)化合物在两步骤反应中获得)相比，用于制备式(VIIa)化合物的本发明方法为更有效的工艺。特定来说，在步骤1中，采用环己二烯作为氢源，使用转移氢化来除去芐基，以得到式(d)化合物；并且在步骤2中，将式(d)化合物用硼烷处理以减少亚胺官能度，得到式(VIIa)化合物。
在第十实施方案中，本发明提供一种制备式(VIIIa)化合物的方法：
所述方法包括使式(VIIa)化合物：
与式(c)化合物反应：
以形成式(VIIIa)化合物的步骤。
在一个实施方案中，式(VIIa)化合物或其盐与式(c)化合物之间的反应在醇活化剂和偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酰胺存在下进行。在一个特定实施方案中，醇活化剂为三丁基膦、三苯膦(PPh3)或2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)。在另一特定实施方案中，偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酰胺为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、1,1'-偶氮二羰基二吗啉(ADDM)、1,1'-偶氮二羰基二甘二甲醚(ADDG)及偶氮二甲酸二-叔丁酯(DBAD)。在一个特定实施方案中，醇活化剂为2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)，且偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酰胺为1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)。在某些实施方案中，在反应中使用相对于式(VIIa)化合物为1.0-5.0、1.0-2.0、1.3-1.7或1.4-1.6摩尔当量的醇活化剂(例如，DPPE)及相对于式(VIIa)化合物为1.0-5.0、1.0-2.0、1.3-1.7或1.4-1.6摩尔当量的偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酰胺(例如，ADDP)。
式(VIIa)化合物或其盐与式(c)化合物之间的反应可在任何一种或多种适合的有机溶剂中进行。在一个特定实施方案中，反应在THF中进行。
式(VIIa)化合物或其盐与式(c)化合物之间的反应可在适合的温度下进行。在一些实施方案中，反应在0℃与30℃之间、0℃与20℃之间、0℃与15℃之间、5℃与15℃之间或5℃与20℃之间的温度下进行。在更特定实施方案中，反应在5℃与15℃之间的温度下进行。
在一些实施方案中，式(VIIIa)化合物通过色谱纯化。在一些实施方案中，式(VIIIa)化合物通过结晶纯化。在一些实施方案中，式(VIIIa)化合物结晶为酸加成盐。在式(VIIIa)化合物的结晶中可使用任何适合的酸。适合的酸包括但不限于(+)-O,O'-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸(D-(+)-DTTA)、(-)-O,O'-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸(L-(-)-DTTA)、硫酸、磷酸、氯化氢、马尿酸、苯磺酸、苄酸、D-酒石酸、琥珀酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸及甲磺酸。在一个特定实施方案中，酸为(+)-O,O'-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸(D-(+)-DTTA)。在另一特定实施方案中，酸为硫酸。
与先前所公开的使用三苯膦(PPh3)作为醇活化剂且DIAD作为偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酰胺的工艺相比，用于制备式(VIIIa)化合物的本发明方法为更有效的工艺。旧工艺产生大量反应副产物，其需要繁复的纯化。举例来说，由PPh3形成的氧化三苯膦副产物即使在色谱之后也难以除去。本发明发现，用1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)何1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)代替PPh3和DIAD可促进反应副产物的除去且提供高纯度产物。举例来说，DPPE副产物一氧化物在反应溶剂中高度不溶，且很容易过滤掉；并且ADDP副产物的还原形式是水溶性的且可通过水洗容易地除去。
在第十一实施方案中，第十实施方案的方法还包括使式(VIIIa)化合物与式(d)化合物反应：
以形成式(IXa)化合物的步骤：
在一个实施方案中，式(VIIIa)化合物与式(d)单体化合物之间的反应在碱存在下进行。在一个实施方案中，碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。在一个特定实施方案中，碱为碳酸钾。在另一实施方案中，式(VIIIa)化合物与式(d)单体化合物之间的反应还包括碘化钾。在一个特定实施方案中，式(VIIIa)化合物与式(d)单体化合物之间的反应在碳酸钾和碘化钾存在下进行。
式(VIIIa)化合物或其盐与式(d)化合物之间的反应可在任何一种或多种适合的有机溶剂中进行。例示性有机溶剂包括但不限于DMF、二甲基乙酰胺(DMA)、MeCN、THF、二氯甲烷等。在一个特定实施方案中，反应在DMF或DMA中进行。
式(VIIIa)化合物或其盐与式(d)化合物之间的反应可在适合的温度下进行，例如在0℃与50℃之间、0℃与30℃之间、0℃与25℃之间、0℃与10℃之间、15℃与25℃之间或20℃与25℃之间的温度下。在一个特定实施方案中，反应在20℃与25℃之间的温度下进行。
在一些实施方案中，式(IXa)化合物通过沉淀纯化。沉淀可在任何适合的溶剂中进行，例如乙腈与水的混合物。在一些实施方案中，乙腈与水的比为1:1(v/v)。通过沉淀法纯化的式(IXa)化合物的纯度在85-90％范围内，且无需繁复的色谱纯化即可直接用于下一步骤。
在第十二实施方案中，第十一实施方案的方法还包括使式(IXa)化合物与还原剂反应以形成式(IVa)化合物的步骤：
可将硝基(-NO2)基团转化为胺(-NH2)基团的任何适合的还原剂均可用于将式(IXa)化合物转化为式(IVa)化合物。在一个实施方案中，还原剂选自由以下组成的组：氢气、亚硫酸氢钠、硫化钠、氯化亚锡、氯化钛(II)、锌、铁及碘化钐。在另一实施方案中，还原剂为Fe/NH4Cl、Zn/NH4Cl、FeSO4/NH4OH、硫/NaBH4或海绵镍。在一个特定实施方案中，还原剂为Fe/NH4Cl。
在第十三实施方案中，对于第十、第十一或第十二实施方案中所描述的方法，式(c)化合物通过使式(c1)化合物
与盐酸在甲苯中反应来制备。
本文及以下实例中所引用的所有参考文献均以全文引用的方式明确并入。
实例
以下溶剂、试剂、保护基团、部分及其他名称可由括号中的缩写表示：
eq＝摩尔当量
V＝体积
g＝克
h＝小时
min＝分钟
mg＝毫克
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
T＝温度
LCMS＝液相色谱-质谱
HPLC＝高效液相色谱
IPC＝过程中控制
MS＝质谱
NEt3＝三乙胺
NMR＝核磁共振光谱法
ACN或MeCN＝乙腈
ADDP＝1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
DPPE＝1,2-双(二苯基膦基)乙烷
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺或胡宁氏碱
DMAc＝N,N-二甲基乙酰胺
EtOAc＝乙酸乙酯
IPAc＝乙酸异丙酯
HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOAt＝1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-1-醇或1-羟基-7-氮杂苯并***
MTBE＝甲基叔丁基醚
T3P＝2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
v/v＝体积/体积
wt＝重量
wrt＝相对于
wt％＝重量百分比
w/w＝重量/重量
实例1.(6-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-6-氧代己酰基)-L-丙氨酰基-L-丙氨酸叔丁酯(式(IIa)化合物)的制备
在氮气氛围下将6-(((S)-1-(((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-6-氧代己酸(式(Ia)化合物)(50.0g，145.2mmol，1.0当量)溶解于无水DCM(800mL)中。添加1-(2-乙氨基)马来酰亚胺-硫酸氢盐(式(b)化合物的硫酸氢盐)(36.3g,152.4mmol,1.05eq)以及DCM(100mL)，并且将批料在丙酮/冰浴中冷却至T<5℃。逐滴添加NEt3(72mL，512.5mmol，3.53当量)于DCM(225mL)中的溶液，保持T<5℃。将批料冷却至T<2℃，并且历时20min逐滴添加T3P(于EtOAc中的50wt％，173mL，290.4mmol，2.0当量)，保持T<3℃。将反应混合物在丙酮/冰浴中搅拌30min，随后升温至环境温度且搅拌过夜。在3h、20h及24h对反应进行取样。如果相对于产物(式(IIa)化合物)存在≤2％起始材料(式(Ia)化合物)，那么反应完成。在24h，将反应混合物倒入搅拌的75％饱和盐水(750mL)中，并且烧瓶用DCM(250mL)冲洗。除去水层，并且用1M HCl(500mL)洗涤DCM层。除去有机层，并且用DCM(200mL)反萃取水层。将合并的有机物用1M NaHCO3(250mL)洗涤。除去水层，并且有机层用75％饱和盐水(275mL)洗涤。将有机物在减压下浓缩至相对于理论产物约20体积且抛光过滤以除去NaCl。对含有式(IIa)化合物的滤液(1.14L)进行取样用于HPLC分析(72％溶液检定产率，48.7检定g，104.4mmol，HPLC纯度＝99.5面积％)且作为于DCM中的溶液进行至下一步骤。
实例2.(6-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-6-氧代己酰基)-L-丙氨酰基-L-丙氨酸(式(IIIa)化合物)的制备
将式(IIa)化合物(48.7g，104.4mmol)于DCM(1.14L)中的溶液置于冷水浴(T＝18℃)中并且历时30min逐滴添加TFA(244mL，3184mmol，30.5当量)，保持T＝18-20℃。将反应在环境温度下搅拌过夜且在1.5h和20h取样。如果相对于产物(式(IIIa)化合物)存在≤2％起始材料(式(IIa)化合物)，那么反应完成在20h，将反应浓缩成流动油状物，其用DCM(3×100mL)捕获(chased)。将所得油状物溶解于DCM(250mL)中并且在搅拌下，缓慢添加MTBE(500mL)。将所得悬浮液在减压下浓缩至约250mL。添加MTBE(500mL)并且将悬浮液浓缩至约250mL。此操作再重复两次，此时添加MTBE(500mL)并且将悬浮液在环境温度下搅拌30min。通过过滤收集固体且用MTBE(50mL)洗涤。在氮气氛围下将固体在漏斗上干燥过夜。将式(IIIa)化合物分离为灰白色固体(41.1g，94％产率)。质量：m/z＝411.2[M+H]+；HPLC纯度＝99.0面积％。
实例3.(3-(氯甲基)-5-硝基苯基)甲醇(式(c)化合物)的制备
经由添加漏斗历时10±2分钟，向5-硝基-1,3-伸苯基二甲醇(式(c1)化合物)(5.0g，1.0eq.)于甲苯(90.0mL)中的溶液中逐滴添加浓盐酸(10.0mL)，并且在氮气下，在搅拌下将混合物加热至95±5℃。通过分析18μL稀释于MeCN(1mL)中的反应混合物，通过HPLC(IPC)来监测反应是否完成。如果相对于式(c)化合物存在≤1％式(c1)化合物，那么反应完成，进行至下一步骤。HPLC显示大部分反应在前6小时内完成；延长反应时间发现增加二氯化物的形成。16-24小时后，将反应冷却至20±5℃且用水(2x 50.0mL)洗涤。收集合并的有机层且用饱和碳酸氢钠(9wt％碳酸氢钠水溶液；50.0mL)洗涤，并且在浴温设定为40±5℃的旋转蒸发器上浓缩至50.0mL。将浓缩物冷却至5±3℃且老化至少2小时以得到白色沉淀。在真空下滤出固体且用甲苯(2x 25.0mL)洗涤。将固体在真空下脱液至少1小时并且将固体转移至烘箱中且在25±5℃下在真空下干燥，直至达成恒定重量以得到呈白色至黄色固体状的式(c)化合物(3.67g，66.7％产率)。HPLC纯度＝99.0面积％。
实例4.(S)-9-羟基-8-甲氧基-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮卓并[1,2-a]吲哚-6-酮(式(VIIa)化合物)的制备
将反应器中(S)-9-(苄氧基)-8-甲氧基-12a,13-二氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮卓并[1,2-a]吲哚-6-酮(式(VIa)化合物)(100g，0.260摩尔)于MeOH(1988.6mL)中的溶液用氩气吹扫并且添加雷尼Ni(50g，0.849摩尔，3.26当量)。将反应器在50psi下用H2交换三次，加热至45-50℃且继续搅拌8-12h。通过HPLC(IPC)监测反应是否完成。如果相对于式(VIIa)化合物存在小于或等于1％式(VIa)化合物，那么反应视为完成。在冷却至12～25℃后，将反应混合物通过100g硅藻土(1-3X)过滤以除去废催化剂。将湿滤饼用500mL MeOH洗涤3次。将滤液在真空下在低于50℃下浓缩至2体积(大约200mL)。为使产物结晶，将滤液加热至65-70℃并且添加800mL水。将所得混合物继续搅拌30-60min，且随后在0-5℃下冷却1-2h，以使产物从溶液中沉淀出。在过滤且用含20％ MeOH的水(100g,1wt)洗涤湿滤饼两次之后。将滤饼在40-45℃下在真空下干燥8-10h，以得到呈浅褐色固体状的所需产物(式(VIIa)化合物)(57.1g，74％产率)。质量：m/z＝297.3[M+H]+；HPLC纯度＝98.6面积％。
实例5.使用基于二氧化硅的清除剂的(S)-9-羟基-8-甲氧基-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮卓并[1,2-a]吲哚-6-酮(式(VIIa)化合物)的制备
将反应器中(S)-9-(苄氧基)-8-甲氧基-12a,13-二氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮卓并[1,2-a]吲哚-6-酮(式(VIa)化合物)(1wt，1当量)于MeOH(20体积)中的溶液用氩气吹扫并且添加雷尼镍(镍(40-60目)，W6型，Ni含量约90％，1wt，6.55当量)。将反应器在50psi下用H2交换三次，加热至45-50℃且继续搅拌16-20h。通过HPLC(IPC)监测反应是否完成。如果相对于式(VIIa)化合物存在小于或等于1％式(VIa)化合物，那么反应视为完成。在冷却至12～25℃后，将反应混合物通过硅藻土(1wt)床过滤。湿滤饼用MeOH(2x 2体积)洗涤。将洗涤液与滤液合并且添加Silicathiol(iMoLbox-LMat-NH01，0.5wt)以除去镍。将悬浮液加热至45-55℃且搅拌5小时。随后过滤悬浮液且用甲醇(2x 2体积)洗涤。合并有机层。为使产物结晶，将滤液加热至65-70℃并且添加水(8体积)。将所得混合物继续搅拌30-60min，且随后在0-5℃下冷却1-2h，以使产物从溶液中沉淀出。在过滤且用MeOH:水的1:4混合物(2x 1体积)洗涤湿滤饼两次后。将滤饼在40-45℃下在真空下干燥40-50h，以得到所需产物(式(VIIa)化合物)。使用该制备工艺进行了多达750g起始材料的各种规模。所观测到的式(VIIa)化合物的产率分别为77％、78％及74％，且HPLC纯度分别为98.6％、98.2％及98.9％。
实例6.(S)-9-((3-(氯甲基)-5-硝苄基)氧基)-8-甲氧基-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮卓并[1,2-a]吲哚-6-酮(式(VIIIa)化合物)的制备
在氮气下，将式(VIIa)化合物(8g，1.0当量)、式(c)化合物(5.8g，1.08当量)及1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)(15.5g，1.46当量)于无水THF(200mL)中的溶液冷却至≤10℃，并且经由添加漏斗历时大约4分钟逐滴添加1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(10.4g，1.54当量)于无水THF(90mL)中的溶液，以得到橙色溶液。将反应混合物在10℃±5℃下继续搅拌过夜(至少16小时)并且在至少16小时后通过HPLC(9分钟IPC法)监测是否完成。如果相对于产物(式(VIIIa)化合物)存在≤1.0％起始材料(式(VIIa)化合物)，那么反应完成。在16-18小时，将反应用IPAc(160mL)稀释且在10℃±5℃下搅拌1小时。将悬浮液过滤且用IPAc(80mL)洗涤以除去主要为反应副产物DPPE的一氧化物的固体。合并滤液且在旋转蒸发器上在减压下浓缩至大约(18mL)，并且随后添加IPAc(80mL)。将悬浮液用水(80mL)洗涤，接着用25％w/w盐水(80mL)洗涤。分离出有机层且保持水层直至已知产率。将有机层在旋转蒸发器上在减压下浓缩至干，以得到粗产物，将该粗产物通过在40分钟内用0–20％ DCM/EtOAc的梯度洗脱且柱负载为1至23(每克粗产物23g二氧化硅)的硅胶柱色谱纯化，以得到呈固体状的式(VIIIa)化合物(7.78g，60.7％产率)。HPLC纯度＝99.6面积％。
实例7.(S)-8-甲氧基-9-((3-((((S)-8-甲氧基-6-氧代-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮卓并[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基)-5-硝苄基)氧基)-12a,13-二氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮卓并[1,2-a]吲哚-6-酮(式(IXa)化合物)的制备
将式(VIIIa)化合物(7.78g，1当量)溶解于DMAc(28mL)中且用氮气喷射15分钟以除去溶解的氧，该溶解的氧可导致吲哚啉并苯二氮卓环系氧化，从而导致形成非所要吲哚杂质。在另一个反应器中，在使用之前，将(S)-9-羟基-8-甲氧基-12a,13-二氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮卓并[1,2-a]吲哚-6-酮(式(d)化合物)(6g，1.5当量)、碘化钾(1.35g，0.5当量)及碳酸钾(4.48g，2.00当量)于DMAc(52mL)中的溶液在室温下用氮气喷射至少15分钟，以除去溶解的氧。将反应器用铝箔覆盖以遮挡入射光，并且在反应过程中还关闭罩灯。在氮气下将反应混合物加热至35±5℃且在此温度下用氮气喷射至少30分钟。从反应中除去氧以最少化非所要副产物是重要的。经由注射泵历时大约1小时将所制备的脱气的式(VIIIa)化合物(7.78g，1当量)于DMAc(28mL)中的溶液添加到反应混合物中。3小时后通过HPLC(IPC)监测反应是否完成。如果相对于式(IXa)化合物存在≤2.0％式(VIIIa)化合物，那么反应完成。完成后，将反应冷却至20℃±5℃，并且通过历时至少10分钟向反应混合物中缓慢添加MeCN:H2O的50:50混合物(320mL)来淬灭。在20℃±5℃下搅拌1h，在聚丙烯介质玻料过滤器上在真空下滤出固体，且用水(40mL)、10％ IPA:H2O(40mL)和最后10％ IPA/正庚烷(40mL)依序洗涤。在真空下抽吸过滤器上的固体至少1小时以部分干燥，随后转移至真空烘箱中且在≤25℃在完全真空下干燥直至达成恒定重量，以得到呈浅橙色至黄色固体状的式(IXa)化合物(11.96g,100％产率)。即使在达成恒定重量后，固体还通常含有残余溶剂，因此为了计算下一步骤中的化学计量，假定反应是定量的。如果对检定进行校正，那么反应的产率>80％。质量：m/z＝738.2[M+H]+；HPLC纯度＝88.1面积％。
实例8.(S)-9-((3-氨基-5-((((S)-8-甲氧基-6-氧代-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮卓并[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基)苄基)氧基)-8-甲氧基-12a,13-二氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮卓并[1,2-a]吲哚-6-酮(式(IVa)化合物)的制备
向式(IXa)化合物(20.00g，1当量)于四氢呋喃(250mL)、MeOH(34mL)及去离子水(17mL)中的溶液中添加氯化铵(15.23g，10.5当量)。将反应混合物用氮气吹扫大约5-15分钟，同时加热至40-45℃。以一份添加铁粉(超纯减小的粒径约10μm，8.48g，5.6当量)。在氮气下将所得混合物加热至60℃±5℃且在4-6小时后通过HPLC(IPC)监测是否完成。若相对于式(IVa)化合物存在≤1％式(IXa)化合物，那么反应完成。完成后，将反应冷却至20℃±5℃并且添加DCM(20mL)。将悬浮液通过垫过滤，并且湿滤饼用DCM(200mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干且再溶解于DCM(300mL)中，接着用去离子水(2×100mL)洗涤。收集有机层且在减压下浓缩至干。添加DCM(100mL)以溶解干燥的残余物并且将所得溶液在减压下浓缩至干直至无明显的溶剂从冷却指/冷凝器中冷凝出，以得到呈褐色固体状的粗产物。将粗产物经由用MeOH/DCM(1/100，v/v)至MeOH/DCM(2/100，v/v)洗脱的硅胶柱色谱纯化，以得到呈浅黄色固体状的式(IVa)化合物(11.88g，62％产率)。HPLC纯度＝95.6面积％。
实例9.N1-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-N6-((S)-1-(((S)-1-((3-((((S)-8-甲氧基-6-氧代-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮卓并[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基)-5-((((S)-8-甲氧基-6-氧代-12a,13-二氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮卓并[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)己二酰胺(式(Va)化合物)的制备
在反应器中，在氮气下将式(IIIa)化合物(3.95g，1.5当量)和HATU(3.66g，1.5当量)于无水DCM(75mL)中的溶液冷却至10℃±1℃并且添加MeOH(20mL)。在氮气下将式(IVa)化合物(4.41g，1当量)溶解于无水DCM(65mL)中并且添加DIPEA(1.64mL，1.5当量)和MeOH(20mL)，以得到黄色溶液，在10℃±5℃下在氮气下将该黄色溶液添加到含有先前所制备的式(IIIa)化合物和HATU于DCM与MeOH中的混合物的反应器中。观测到澄清的褐色溶液。将反应混合物在氮气下在10℃±2℃下继续搅拌，且通过HPLC(IPC)(35分钟IPC法)监测是否完成。当相对于产物(式(Va)化合物)存在≤1％起始材料(式(IVa)化合物)时，那么反应完成且进行至下一步骤。在约1小时，观测到反应完成且在氮气下冷却至0℃±2℃。添加预先冷却(-10℃)的MTBE(350mL)以使粗产物从溶液中沉淀出。在剧烈搅动下将悬浮液在0℃±5℃下搅拌10分钟。已证明悬浮液在-20℃下稳定至少20小时。在真空下滤出固体，同时在固体上保持氮气氛围，并且湿滤饼用MTBE(150mL)和正庚烷(150mL)洗涤。在滤饼上方为正氮气氛围的情况下，将滤出的固体在真空下干燥至少2小时，以得到粗产物(式(Va)化合物)(检定产率通常>80％且HPLC纯度通常>92％)，该粗产物显示出在室温下在过滤器上稳定至少16小时。将粗产物溶解于DMA:MeCN的1:1混合物(200mL)中且装入预先平衡的RediSep RfGold C18柱(Teledyne ISCO 69-2203-341)中以进行纯化。将柱用含5％MeCN的水以150mL/min的流动速率平衡且随后用5个柱体积流动速率为14mL/min的含5％ MeCN的水、5个柱体积流动速率为110mL/min的含50％ MeCN的水和5个柱体积流动速率为110mL/min的100％MeCN洗脱(检测/收集波长254nm)。将在式(Va)化合物的面积％≥90％的情况下的合并级分用DCM(相对于合并的MeCN/水级分的总体积为0.5体积)萃取。分离DCM层，随后在真空下蒸发至干。将残余物在氮气下在20℃±5℃下再溶解于无水DCM(30mL)中，并且在搅拌下添加MTBE(60mL)以沉淀固体，将其在真空下过滤，同时在固体之上保持氮气氛围。将湿滤饼用1:2/DCM:MTBE(15mL)洗涤。在滤饼上方为正氮气氛围的情况下，将固体在真空下脱液至少2小时，并且将固体转移至真空烘箱且在完全真空下在≤35℃下干燥至少24小时，直至达成恒定重量，以得到呈黄色固体状的所需产物(式(Va)化合物)(4.45g，65％产率)。HPLC纯度＝97.3面积％；质量：m/z＝1100.25[M+H]+。
实例10.通过盐形成来纯化式(VIIIa)化合物
在室温下将实例5的粗产物流(HPLC纯度为约66％)与下表1中所示的储备溶液混合。将所得混合物在环境下搅拌过夜。当观测到晶体形成时，通过过滤分离晶体且通过1HNMR和HPLC进行分析以评估盐的质量。在所筛检的盐(表1)中，迄今为止，式(VIIIa)化合物的二甲苯甲酰基酒石酸盐给出了最好的纯度提升，其中式(VIIIa)化合物以98.7％的纯度分离。硫酸盐次之，得到纯度为85.5％的式(VIIIa)化合物。其中磷酸盐和盐酸盐两者均得到纯度为约80％的式(VIIIa)化合物。
表1
实例11.代表性盐的形成和游离碱的释放
将式(VIIIa)化合物(通过溶液检定计算为8.69g/18.1mmol)于IPAc中的溶液在约45℃/约150mmHg压力下共沸干燥至约125mL的体积，将所得溶液在环境下搅拌，同时添加呈固体的(+)-O,O’-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸(7.23g，18.7mmol)。最初形成溶液，但在5-10min内开始形成悬浮液。将混合物搅拌过夜，且随后冷却至0℃。通过过滤分离盐且用冷的1:1MTBE:IPAc的混合物(50mL)洗涤。用MTBE(50mL，在环境下)进行第二次洗涤，并且随后将盐在氮气流下在过滤器上干燥，以60.3％产率得到呈精细的白垩状浅黄色粉末状的式(VIIIa)化合物的二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸盐((VIIIa)·DTTA)(9.45g，98.7面积％纯度)。
式(VIIIa)化合物可通过将其溶解于DCM中且用碳酸钾水溶液洗涤而从其盐释放。向带有磁力搅拌棒的500mL烧瓶中装入(VIIIa)·DTTA(7.59g，8.8mmol)和DCM(80mL)。搅动得到淡黄色悬浮液，将其用2.65M碳酸钾水溶液处理。所有固体均在1min内溶解，且水层用水(40mL)稀释。将下层有机层浓缩，以>99％产率得到高纯度的式(VIIIa)化合物(4.21g，99.1面积％纯度)。

Claims (58)

1.一种制备式(III)化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
(i)使式(I)化合物：
与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4盐)反应：
以形成式(II)化合物：
(ii)使所述式(II)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成所述式(III)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式(III)化合物由式(IIIa)化合物表示
并且所述方法包括以下步骤：
(i)使式(Ia)化合物：
与所述式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4盐)反应以形成式(IIa)化合物：
(ii)使所述式(IIa)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成所述式(IIIa)化合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(i)中，所述式(I)或(Ia)化合物与所述式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4)之间的所述反应在活化剂存在下进行。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物、碳二亚胺、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或氯甲酸烷基酯。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中，所述式(I)或(Ia)化合物与所述式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4)之间的所述反应在碱存在下进行。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
8.如权利要求3至7中任一项所述的方法，其中所述反应在二氯甲烷中进行。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述式(II)或(IIa)化合物通过以下来纯化：用有机溶剂进行溶剂萃取以形成包含所述式(II)或(IIa)化合物的有机相，接着将所述有机相进行一次或多次水洗，其中所述水洗中的至少一次用碳酸氢盐水溶液进行。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述碳酸氢盐水溶液为NaHCO3水溶液。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的所述羧酸脱保护剂为三氟乙酸(TFA)。
12.一种制备式(Va)化合物的方法：
所述方法包括使式(IIIa)化合物
与式(IVa)化合物：
在活化剂存在下，在甲醇中反应以形成所述式(Va)化合物的步骤，其中所述活化剂为HATU。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述式(IIIa)化合物与所述式(IVa)化合物之间的所述反应在碱存在下进行。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
15.如权利要求12至14中任一项所述的方法，其中将所述反应用甲基叔丁基醚(MTBE)淬灭。
16.如权利要求12至15中任一项所述的方法，其中不向所述反应中添加HOAt。
17.如权利要求12至16中任一项所述的方法，其中不对所述反应混合物进行水性后处理。
18.一种制备式(Va)化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
(i)使式(Ia)化合物：
与式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4盐)反应：
以形成式(IIa)化合物：
(ii)使所述式(IIa)化合物与羧酸脱保护剂反应以形成式(IIIa)化合物：
(iii)使所述式(IIIa)化合物与式(IVa)化合物反应：
以形成所述式(Va)化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中在步骤(i)中，所述式(Ia)化合物与所述式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4)之间的所述反应在活化剂存在下进行。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物、碳二亚胺、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或氯甲酸烷基酯。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)。
22.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中，所述式(Ia)化合物与所述式(b)化合物的硫酸氢盐(H2SO4)之间的所述反应在碱存在下进行。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
24.如权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述式(IIa)化合物通过以下来纯化：用有机溶剂进行溶剂萃取以形成包含所述式(IIa)化合物的有机相，接着将所述有机相进行一次或多次水洗，其中所述水洗中的至少一次用碳酸氢盐水溶液进行。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述碳酸氢盐水溶液为NaHCO3水溶液。
26.如权利要求18至25中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的所述羧酸脱保护剂为三氟乙酸(TFA)。
27.如权利要求18至26中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中，所述式(IIIa)化合物与所述式(IVa)化合物之间的所述反应在活化剂存在下进行。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-7-氮杂苯并***或1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-1-醇(HOAt)、碳二亚胺(例如N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC))、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或氯甲酸烷基酯或其组合。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述活化剂为HATU。
30.如权利要求18至29中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中，所述式(IIIa)化合物与所述式(IVa)化合物之间的所述反应在碱存在下进行。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
32.如权利要求18至31中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中，所述式(IIIa)化合物与所述式(IVa)化合物之间的所述反应在醇存在下进行。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述醇为甲醇。
34.如权利要求18至33中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中的所述反应用甲基叔丁基醚(MTBE)淬灭。
35.如权利要求18至34中任一项所述的方法，其中不向步骤(iii)中的所述反应中添加HOAt。
36.如权利要求18至35中任一项所述的方法，其中不对步骤(iii)中的所述反应混合物进行水性后处理。
37.一种制备式(VIIa)化合物的方法：
所述方法包括使式(VIa)化合物：
在雷尼镍催化剂存在下与H2反应的步骤。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述反应在MeOH中进行。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述反应在40℃与60℃之间或45℃与55℃之间的温度下进行。
40.如权利要求37至39中任一项所述的方法，其还包括使所述反应混合物与金属清除剂接触的步骤。
41.如权利要求37至40中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使所述反应混合物与基于二氧化硅的清除剂接触。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述基于二氧化硅的清除剂为silicathiol。
43.如权利要求37至42中任一项所述的方法，其中所述式(VIIa)化合物通过结晶纯化。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述结晶在MeOH和水中进行。
45.一种制备式(VIIIa)化合物的方法：
所述方法包括使式(VIIa)化合物：
与式(c)化合物反应：
以形成所述式(VIIIa)化合物的步骤，其中所述反应在1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)存在下进行。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述反应在THF中进行。
47.如权利要求45或46所述的方法，其中所述反应在5℃与15℃之间的温度下进行。
48.如权利要求45至47中任一项所述的方法，其中所述式(VIIIa)化合物通过色谱纯化。
49.如权利要求45至47中任一项所述的方法，其中所述式(VIIIa)化合物通过结晶纯化。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述式(VIIIa)化合物结晶为酸加成盐。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述酸为(+)-O,O’-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸(D-(+)-DTTA)。
52.如权利要求45至51中任一项所述的方法，其还包括使所述式(VIIIa)化合物与式(d)化合物反应：
以形成式(IXa)化合物的步骤：
53.如权利要求52所述的方法，其中所述式(IXa)化合物通过沉淀纯化。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述沉淀在乙腈与水的混合物中进行。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述乙腈与所述水的比为1:1(v/v)。
56.如权利要求52至55中任一项所述的方法，其还包括使所述式(IXa)化合物与还原剂反应以形成式(IVa)化合物的步骤：
57.如权利要求56所述的方法，其中所述还原剂为Fe/NH4Cl。
58.如权利要求45至57中任一项所述的方法，其中所述式(c)化合物通过使式(c1)化合物
与盐酸在甲苯中反应来制备。
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