DE60032633T2 - Zytotoxische mittel, die taxane enthalten und ihre therapeutische anwendung - Google Patents
Zytotoxische mittel, die taxane enthalten und ihre therapeutische anwendung Download PDFInfo
- Publication number
- DE60032633T2 DE60032633T2 DE60032633T DE60032633T DE60032633T2 DE 60032633 T2 DE60032633 T2 DE 60032633T2 DE 60032633 T DE60032633 T DE 60032633T DE 60032633 T DE60032633 T DE 60032633T DE 60032633 T2 DE60032633 T2 DE 60032633T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carbon atoms
- branched
- linear
- electron
- thiol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 158
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 title claims abstract description 24
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title description 78
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 50
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 22
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 cyclic ester Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 113
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 85
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- GTBCXYYVWHFQRS-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)pentanoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC(C)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O GTBCXYYVWHFQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 15
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 15
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 11
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000005414 dithiopyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 8
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 8
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 7
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 6
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 5
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 4
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 4
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- HJVJLAOFAYPFHL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-pyridin-2-ylpropanedithioate Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)C(=S)SN1C(=O)CCC1=O HJVJLAOFAYPFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 3
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoate Chemical compound C=1C=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQZYZXLBKBUOHE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC(C)CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O VQZYZXLBKBUOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[1-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethyl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)C=CC=1C(C)SSC1=CC=CC=N1 GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUXMWYRZQPIXCC-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O AUXMWYRZQPIXCC-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 0 CC[C@](*[C@@](C(C)(C)C)(O)I([C@](C*(*CC*)**1*)[C@]1(C)C([C@](*)*1=CC1)=O)OC(C1=CC=C(C)*C(*)=C1)=O)OC([C@](*)[C@](*)CCC(*)=O)=O Chemical compound CC[C@](*[C@@](C(C)(C)C)(O)I([C@](C*(*CC*)**1*)[C@]1(C)C([C@](*)*1=CC1)=O)OC(C1=CC=C(C)*C(*)=C1)=O)OC([C@](*)[C@](*)CCC(*)=O)=O 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 125000005413 thiopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- PVBORIXVWRTHOZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C1CCCCC1C(=O)OCN1C(=O)C=CC1=O PVBORIXVWRTHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- UPOSAZWEIBJEQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-1-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC(N2C(CCC2=O)=O)C1(C(=O)O)CN1C(=O)C=CC1=O UPOSAZWEIBJEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMQXEVPPWKVCV-UHFFFAOYSA-N 2-[(methyldisulfanyl)amino]ethanethiol Chemical compound CSSNCCS JJMQXEVPPWKVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJBRKGZFUXKLKO-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 DJBRKGZFUXKLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUDANXWFVKRQT-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanedithioic acid Chemical compound SC(=S)CCC1=CC=CC=C1 JWUDANXWFVKRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEJBGASEYPDDG-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)pentanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCC(C)SSC1=CC=CC=N1 QLEJBGASEYPDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUPHXWHXYLQBK-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C)SSC1=CC=CC=N1 OOUPHXWHXYLQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010003639 CD56 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000004652 CD56 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LSPYFSHXDAYVDI-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LSPYFSHXDAYVDI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XYONNSVDNIRXKZ-UHFFFAOYSA-N S-methyl methanethiosulfonate Chemical compound CSS(C)(=O)=O XYONNSVDNIRXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 231100000632 Spindle poison Toxicity 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- 229950009148 androstenediol Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003127 anti-melanomic effect Effects 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-UHFFFAOYSA-N antibiotic cc 1065 Chemical compound N1C=2C(OC)=C(O)C=3N(C(N)=O)CCC=3C=2C=C1C(=O)N1CCC(C=2C=3)=C1C(O)=C(OC)C=2NC=3C(=O)N1CC2CC22C1=CC(=O)C1=C2C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- BPOPGHPHBCLJOK-UHFFFAOYSA-N butanedithioic acid Chemical compound CCCC(S)=S BPOPGHPHBCLJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-HNQUOIGGSA-N cis-Aconitic acid Natural products OC(=O)C\C(C(O)=O)=C/C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 1
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical class NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 102000049018 human NCAM1 Human genes 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000886 photobiology Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
- Dies ist eine Continuation-Anmeldung von US Provisional Application Nr. 60/167,228, eingereicht am 24. November 1999.
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue zytotoxische Mittel und ihre therapeutische Anwendung. Die Erfindung betrifft insbesondere neue zytotoxische Mittel, die Taxane umfassen und deren therapeutische Anwendung. Diese neuen zytotoxischen Mittel weisen eine therapeutische Anwendbarkeit als Folge der Abgabe beziehungsweise des Transports der Taxane an eine spezifische Zellpopulation in einer zielgerichteten Art und Weise auf, durch chemisches Binden der Taxane an ein Zell bindendes Mittel.
- Hintergrund der Erfindung
- Es sind viele Berichte über das versuchsweise spezifische Targeting von Tumorzellen mit monoklonalen Antikörper-Arzneistoffkonjugaten erschienen (Sela et al., in Immunoconjugates 189-216 (C. Vogel, Herausgeber 1987); Ghose et al., in Targeted Drugs 1-22 (E. Goldberg, Herausgeber 1983); Diener et al., in Antibody mediated delivery Systems 1-23 (J. Rodwell, Herausgeber 1988); Bumol et al., in Antibody mediated delivery systems 55-79 (J. Rodwell, Herausgeber 1988)). Alle Referenzen und Patente, die hierin erwähnt sind, sind durch Bezugnahme mit aufgenommen.
- Zytotoxische Arzneistoffe wie beispielsweise Methotrexat, Daunorubicin, Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Melphalan, Mitomycin C und Chlorambucil wurden an eine Vielzahl muriner monoklonaler Antikörper konjugiert. In einigen Fällen wurden die Arzneistoffmoleküle an die Antikörpermoleküle durch ein Zwischenträger-Molekül, wie beispielsweise Serumalbumin (Garnett et al., 46 Cancer Res. 2407-2412 (1986); Ohkawa et al. 23 Cancer Immunol. Immunother. 81-86 (1986); Endo et al., 47 Cancer Res. 1076-1080 (1980)), Dextran (Hurwitz et al., 2 Appl. Biochem. 25-35 (1980); Manabi et al., 34 Biochem. Pharmacol. 289-291 (1985); Dillman et al., 46 Cancer Res. 4886-4891 (1986) ; Sho val et al., 85 Proc. Natl. Acad. Sci. 8276-8280 (1988)), oder Polyglutaminsäure gebunden (Tsukada et al., 73 J. Natl. Canc. Inst. 721-729 (1984); Kato et al. 27 J. Med. Chem. 1602-1607 (1984); Tsukada et al., 52 Br. J. Cancer 111-116 (1985)).
- Ein breites Aufgebot an Linker-Technologien wurde zur Herstellung derartiger Immunkonjugate verwendet und sowohl spaltbare als auch nicht-spaltbare Linker wurden untersucht. In den meisten Fällen konnte das volle zytotoxische Potential der Arzneistoffe jedoch nur beobachtet werden, wenn die Arzneistoffmoleküle aus den Konjugaten in unmodifizierter Form am Zielort freigesetzt wurden.
- WO 98/19705 beschreibt Verfahren zum Konjugieren von Arzneistoffen, einschließlich von Taxolen unter anderen Beispielen, an zellbindende Mittel, einschließlich unter anderem von Antikörpern, über einen verzweigten Peptid-Linker. In den für Taxane angegebenen Beispielen werden zwei Paclitaxel-Moleküle über eine Carbonatbindung an C-7 an einen langen symmetrischen Peptidlinker gebunden, der eine Maleimidogruppe zum Koppeln eines Zellbindungsmittels enthält. Der Peptidlinker enthält zwei Lysinreste zur unmittelbaren Freisetzung von Paclitaxel. EP-A-0 624 377 umfasst dieselbe Offenbarung wie WO 98/19705 und beschreibt Arzneistoffe, die über Peptidlinker an zellbindende Mittel gebunden sind, die durch lysosomale Enzyme gespalten werden können.
- J. Med. Chem., Band 42, 1999, Seiten 4919 bis 4924 offenbart Paclitaxel-Konjugate, die eine Bindung durch C-2' über einen einfachen Succinat-Linker umfassen. Dasselbe trifft für EP-A-1 033 372 und WO 99/25729 zu, die die Verwendung von öffentlich bekannten Taxanen feststellen.
- WO 89/12624 beschreibt heterobifunktionelle Kopplungsmittel, die sterisch gehinderte Disulfid-Brücken zwischen Amin-enthaltendem Material wie beispielsweise Proteinen oder Peptiden, beispielsweise Antikörpern oder Antikörperfragmenten, insbesondere eines Anti-Tumor-Antikörpers, Träger-Proteinen, aminierten chromatographischen Trägern und aminierten Membranen und Thiol enthaltenen Materialien wie beispielsweise Toxinen, Fab-Fragmenten, Cytokinen mit Thiolgruppen, die für ihre biologische Aktivität nicht notwendig sind, wie beispielsweise Interleukine, Interferone etc. und andere Proteine wie beispielsweise TPA, chromatographische Materialien, Polysaccharide und inerte Materia lien, vorzugsweise enzymatisch aktive Toxine von bakteriellem, Pilz- oder Pflanzen-Ursprung, bereitstellen.
- WO 98/52614 beschreibt die Bindung von Arzneistoffmolekülen an Transportpolymere, die dazu in der Lage sind, Arzneistoffe durch Zellmembranen zu transportieren. Ins Auge gefasste Arzneistoffmoleküle schließen Metall-Chelate, kleine organische Moleküle wie beispielsweise Taxane und Makromoleküle ein. Die Bindung erfolgt auf einem solchen Wege, dass unverändert Arzneistoff aus dem Polymer freigesetzt wird.
- Einer der spaltbaren Linker, der für die Herstellung von Antikörper-Arzneistoffkonjugaten verwendet wird, ist ein Säure-labiler Linker auf Grundlage von cis-Aconitinsäure, der von der sauren Umgebung unterschiedlicher intrazellulärer Kompartimente wie beispielsweise den Endosomen, was während einer Rezeptor-vermittelten Endozytose eintritt, und den Lysosomen, profitiert. Shen und Ryser haben dieses Verfahren zur Herstellung von Konjugaten von Daunorubicin mit makromolekularen Trägern eingeführt (102 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1048-1054 (1981)). Yang und Reisfeld verwendeten dieselbe Technologie, um Daunorubicin an Anti-Melanom-Antikörper zu binden (80 J. Natl. Canc. Inst. 1154-1159 (1988)). Dillman et al. verwendeten ebenfalls einen Säure-labilen Linker in einer ähnlichen Weise zur Herstellung von Konjugaten von Daunorubicin mit einem Anti-T-Zell-Antikörper (48 Cancer Res. 6097-6102 (1988)).
- Ein alternativer Ansatz, erforscht von Trouet et al., schloss die Bindung von Daunorubicin an einen Antikörper über einen Peptid-Spacer-Arm ein (79 Proc. Natl. Acad. Sci. 626-629 (1982)). Dies wurde unter der Prämisse durchgeführt, dass freier Arzneistoff aus einem solchen Konjugat durch die Wirkung lysosomaler Peptidasen freigesetzt werden könnte.
- Jedoch haben in vitro Zytotoxizitätstests gezeigt, dass Antikörper-Arzneistoff-Konjugate selten dieselbe zytotoxische Wirksamkeit wie die freien unkonjugierten Arzneistoffe erreichen. Dies legt nahe, dass Mechanismen, durch die Arzneistoff-Moleküle aus den Antikörpern freigesetzt werden, sehr uneffizient sind. Auf dem Gebiet von Immuntoxinen wurde gezeigt, dass Konjugate, die über Disulfid-Brücken zwischen monoklonalen Antikörpern und katalytisch aktiven Proteintoxinen gebildet wurden, zytotoxischer als Konjugate sind, die andere Linker enthalten. Siehe Lambert et al., 260 J. Biol. Chem. 12035-12041 (1985); Lambert et al., in Immunotoxins 175-209 (A. Frankel, Herausgeber 1988); Ghetie et al., 48 Cancer Res. 2610-2617 (1988). Dies wurde der hohen intrazellulären Konzentration von Glutathion zugeschrieben, die zu einer effizienten Spaltung der Disulfid-Brücke zwischen einem Antikörper-Molekül und einem Toxin beiträgt. Trotzdem existieren nur einige berichtete Beispiele der Verwendung von Disulfid-Brücken zur Herstellung von Konjugaten zwischen Arzneistoffen und Makromolekülen. Shen et al. (260 J. Biol. Chem. 10905-10908 (1985)) beschreiben die Umwandlung von Methotrexat in ein Mercaptoethylamidderivat gefolgt von einer Konjugation mit Poly-D-lysin über eine Disulfid-Brücke. Ein anderer Bericht beschrieb die Herstellung eines Konjugats des Trisulfid enthaltenden toxischen Arzneistoffs Calicheamycin mit einem Antikörper (Hinman et al., 53 Cancer Res. 3336-3342 (1993)).
- Ein Grund für das Fehlen von Disulfid-gebundenen Antikörper-Arzneistoff-Konjugaten ist die mangelnde Verfügbarkeit zytotoxischer Arzneistoffe, die eine Schwefel-Atom enthaltende Komponente besitzen, die einfach zur Bindung des Arzneistoffs an einen Antikörper über eine Disulfid-Brücke verwendet werden können. Darüber hinaus ist eine chemische Modifikation existierender Arzneistoffe ohne Verringerung ihres zytotoxischen Potentials schwierig.
- Ein anderer Hauptnachteil bei existierenden Antikörper-Arzneistoff-Konjugaten ist ihr mangelndes Vermögen, eine ausreichende Konzentration eines Arzneistoffes an den Zielort wegen der beschränkten Anzahl von als Ziel definierten Antigenen zu liefern und wegen der relativ moderaten Zytotoxizität von cancerostatischen Arzneistoffen wie Methotrexat, Daunorubicin und Vincristin. Um eine signifikante Zytotoxizität zu erreichen, wird eine Bindung einer großen Anzahl von Arzneistoffmolekülen entweder direkt an den Antikörpern oder durch ein polymeres Trägemolekül notwendig. Jedoch zeigen derartig schwere modifizierte Antikörper oftmals eine verschlechterte Bindung an das Ziel-Antigen und eine rasche in vitro Clearance aus dem Blutstrom.
- Trotz der oben beschriebenen Schwierigkeiten wurde von nützlichen zytotoxischen Mitteln, die Zellbindungskomponenten umfassen, und der Gruppe von zytotoxischen Arzneistoffen, die als Maytansinoide bekannt ist, berichtet (USP 5,208,020, USP 5,416,064 und R.V.J. Chari, 31 Advanced Drug Delivery Reviews 89-104 (1998)). In ähnlicher Weise wurde von nützlichen zytotoxischen Mitteln, die Zellbindungskomponenten und Analoge und Derivate des wirksamen Antitumor-Antibiotikums CC-1065 umfassen, ebenfalls berichtet (USP 5,475,092 und USP 5,585,499).
- Paclitaxel (Taxol), ein zytotoxisches Naturprodukt und Docetaxel (Taxotere), ein halbsynthetisches Derivat (siehe
1 ) sind in der Behandlung von Krebs weithin verwendet. Diese Verbindungen gehören zur Familie von Verbindungen, die als Taxane bezeichnet werden. Taxane sind Mitose-Spindelgifte, die die Depolymerisation von Tubulin hemmen, was eine Zunahme der Rate beziehungsweise Geschwindigkeit des Mikrotubuli-Zusammenbaus und einen Zelltod zur Folge hat. Während Docetaxel und Paclitaxel nützliche Mittel bei der Behandlung von Krebs sind, ist ihre Anti-Tumor-Aktivität wegen ihrer unspezifischen Toxizität gegenüber normalen Zellen beschränkt. - Weiterhin sind Verbindungen wie Paclitaxel und Docetaxel selbst nicht ausreichend wirksam, um in Konjugaten von zellbindenden Mitteln verwendet zu werden. Kürzlich wurden einige neue Docetaxel-Analoga mit einer größeren Wirkstärke als entweder Docetaxel oder Paclitaxel beschrieben (Tao Wang et al., Synthesis and Biological Activity of Advanced 2nd Generation Taxoids, Dept. of Chem, State University of NY at Stony Brook, NY 11794-3400; Dept of Exp Therapeutics, Roswell Park Cancer Inst, Elm and Carlton Streets, Buffalo, NY 14263, Seiten 1-12; und
1 ). Jedoch fehlt diesen Verbindungen eine geeignete Funktionalität, die eine Bindung über eine spaltbare Bindung an Zellbindungsmittel ermöglicht. - Demgemäß besteht ein großer Bedarf nach einem Verfahren zur Behandlung von Krankheiten mit Taxanen, wobei deren Nebenwirkungen reduziert werden, ohne ihre Zytotoxizität zu beeinträchtigen.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Taxane bereitzustellen, die in hohem Maße toxisch sind und die in der Behandlung vieler Erkrankungen noch effektiv verwendet werden können.
- Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Taxane bereitzustellen.
- Diese und weitere Aufgaben wurden durch Bereitstellung eines zytotoxischen Mittels gelöst, das ein oder mehrere Taxane an ein Zellbindungsmittel gebunden umfasst.
- In einer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine therapeutische Zusammensetzung bereit, die Folgendes umfasst:
- (A) eine wirksame Menge eines oder mehrerer Taxane, gebunden an ein Zellbindungsmittel, und
- (B) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
- In einer dritten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Abtöten ausgewählter Zellpopulationen bereit, umfassend das In-Berührung-Bringen von Zielzellen oder Gewebe-enthaltenden Zielzellen mit einer zytotoxischen Menge eines zytotoxischen Mittels, das ein oder mehrere Taxane gebunden an ein Zellbindungsmittel umfasst.
- In einer vierten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Taxane bereit, die eine Bindungsgruppe umfasst, die dazu in der Lage ist, Taxane an ein Zellbindungsmittel oder andere chemische Komponenten zu binden.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
-
1 ist eine chemische Formel, die die Strukturen verschiedener Taxane repräsentiert, einschließlich einiger der wirksameren Taxane, beschrieben von Ojima et al., siehe oben. -
2 ist eine chemische Formel, die Strukturen einiger der Disulfid-enthaltenden Taxane gemäß der vorliegenden Erfindung repräsentiert. -
3 zeigt die Struktur von 10-Diacetylbaccatin III, das das Ausgangsmaterial zur Herstellung von Taxanen ist. -
4 zeigt die Anti-Tumor-Wirkung von Anti-EGF-Rezeptor-Antikörper-Taxankonjugaten auf humane Plattenepitelkrebs(A431)xenotransplantate in SCID-Mäusen. -
5 zeigt die Körpergewichtsveränderung der SCID-Mäuse, die in dem in Beispiel 10 beschriebenen Experiment verwendet wurden. -
6 zeigt die Ergebnisse einer Zytotoxizitätsbestimmung für das Anti-EGF-Rezeptortaxankonjugat auf die Targetantigen-positive Zell-Linie A431 und für das N901-Taxankonjugat, für das die A431-Zell-Linie das Zielantigen nicht exprimiert. -
7 zeigt die zytotoxische Wirksamkeit und Selektivität des TA.1-Taxankonjugats in der Zielantigen-positiven Zell-Linie SK-BR-3 und die Zielantigen-negative Zell-Linie A431. - Ausführliche Beschreibung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung basiert auf der Synthese neuer Taxane, die eine hohe Zytotoxizität beibehalten und die effektiv an Zellbindungsmittel gebunden werden können. Es wurde kürzlich gezeigt, dass die Bindung von in hohem Maße zytotoxischen Arzneistoffen an Antikörper unter Verwendung einer spaltbaren Bindung, wie beispielsweise einer Disulfid-Brücke, die Freisetzung von voll aktivem Arzneistoff innerhalb der Zelle sicherstellt und solche Konjugate sind in einer Antigen-spezifischen Art und Weise zytotoxisch (R.V.J. Chari et al., 52 Cancer Res. 127-131 (1992); U.S. Pat. Nr. 5,475,092 und U.S. Pat. 5,416,064). Jedoch zeigt der Stand der Technik, dass es extrem schwierig ist, existierende Arzneistoffe zu modifizieren, ohne ihr zytotoxisches Potential zu verringern. Die offenbarte Erfindung überwindet dieses Problem durch Modifizieren der offenbarten Taxane mit chemischen Komponenten und insbesondere solchen, die Thiol oder Disulfidgruppen enthalten, an die geeignete Zellbindungsmittel gebunden werden können. Als Folge konser vieren die offenbarten neuen Taxane die zytotoxische Potenz bzw. Wirksamkeit bekannter Taxane und in einigen Fällen können sie diese sogar erhöhen. Die Zellbindungsmittel-Taxankomplexe ermöglichen ein volles Maß an zytotoxischer Wirkung der Taxane in einer zielgerichteten Anwendung gegen unerwünschte Zellen und verhindert deswegen Nebenwirkungen aufgrund einer Schädigung von nicht als Ziel definierten gesunden Zellen. Diese Erfindung ermöglicht, dass Taxane ortsgerichtet ausgerichtet werden, was bis jetzt nicht möglich war. Somit stellt die vorliegende Erfindung nützliche Mittel zur Eliminierung erkrankter oder abnormaler Zellen bereit, die getötet oder lysiert werden sollen, wie beispielsweise Tumorzellen (insbesondere feste Tumorzellen), Virus-infizierte Zelle, mit Mikroorganismen infizierte Zellen, Parasiten-infizierten Zellen, Autoimmunzellen (Zellen, die Autoantikörper produzieren), aktivierte Zellen (solche, die in einer Transplantatabstoßung oder Graft-Versus-Host-Disease involviert sind) oder irgendeinen anderen Typ von erkrankten oder abnormalen Zellen, während sie nur minimale Nebenwirkungen zeigen.
- Das zytotoxische Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst ein oder mehrere Taxane, die an ein Zellbindungsmittel über ihre Bindungsgruppe gebunden sind. Die Bindungsgruppe ist Teil einer chemischen Komponente, die kovalent an ein Taxan über konventionelle Verfahren gebunden wird. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die chemische Komponente an Taxan über eine Ether-Bindung kovalent gebunden sein.
-
- Diese neuen Taxane können in vier Ausführungsformen unterteilt werden, nämlich jeweils (1), (2), (3) und (4). Beispiele der vier Ausführungsformen sind in
2 dargestellt. - In den Ausführungsformen (1) bis (4) ist Reine Elektronen ziehende Gruppe, wie beispielsweise F, NO2, CN, Cl, CHF2 oder CF3 oder eine Elektronen schiebende Gruppe wie beispielsweise OCH3, OCH2CH3, NR7R8, OR9, und R1' und R1'' sind gleich oder verschieden, und sind H, eine Elektronen ziehende Gruppe oder eine Elektronen schiebende Gruppe. R1 kann ebenfalls H sein.
- R7 und R8 sind gleich oder verschieden und sind lineare, verzweigte oder zyklische Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einfaches oder substituiertes Aryl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise ist die Anzahl der Kohlenstoffatome für R7 und R8 1 bis 4. Ebenfalls sind vorzugsweise R7 und R8 gleich. Beispiele für bevorzugte NR7R8-Gruppen schließen Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino und Dibutylamino ein, wobei die Butylkomponente entweder primär, sekundär, tertiär oder Isobutyl ist. R9 ist lineares, verzweigtes oder zyklisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. R1 ist vorzugsweise F, NO2 oder CF3.
- Vorzugsweise liegt R1 in der Metaposition vor und sind R1' und R1'' H.
- In den Ausführungsformen (1), (2) und (4) ist R2O ein heterozyklischer, linearer oder verzweigter oder zyklischer Ester oder ein Ether mit von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Carbamat der Formel -OCONR10R11, wobei R10 und R11 gleich oder verschieden sind und H linear oder verzweigt oder zyklisches Alkyl mit 1 bis 10 Atomen oder einfaches oder substituiertes Aryl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind. Für Ester schließen bevorzugte Beispiele für R2 -COCH2CH3 und -COCH2CH2CH3 ein. Für Carbamate schließen bevorzugte Beispiele für R2 -CONHCH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CO-Morpholino, -CO-Piperazino, -CO-Piperidino oder -CO-N-Metyhlpiperazino ein.
- In Ausführungsform 3 ist R2 die Verbindungs-Gruppe.
- In den Ausführungsformen (1), (3) und (4) ist R3 Aryl oder ist lineares, verzweigtes oder zyklisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise CH2CH(CH3)2.
- In Ausführungsform (2) ist R3 -CH=C(CH3)2.
- In allen Ausführungsformen ist R4 -OC(CH3)3 oder -C6H5.
- In den Ausführungsformen (1) und (2) ist R5 die Verbindungsgruppe und ist R6 H oder R6O weist dieselbe Definition wie oben für R2O für die Ausführungsformen (1), (2) und (4) auf.
- In Ausführungsform (3) ist R5 H oder R5O weist dieselbe Definition wie oben für R2O für die Ausführungsformen (1), (2) und (4) auf.
- In Ausführungsform (3) ist R6 H oder R6O weist dieselbe Definition wie oben für R2O für die Ausführungsformen (1), (2) und (4) auf.
- In Ausführungsform (4) ist R5 H oder weist R5O dieselbe Definition wie oben für R2O für die Ausführungsformen (1), (2) und (4) auf und ist R6 eine Verbindungsgruppe.
- Die bevorzugten Positionen zur Einfügung der Verbindungsgruppe sind R2 und R5, wobei R2 am meisten bevorzugt ist. Geeignete Verbindungsgruppen sind in der Technik wohlbekannt und schließen Disulfidgruppen und Thioethergruppen ein.
- Wenn die Bindungsgruppe eine Thiol- oder Disulfid-enthaltende Gruppe ist, kann die Seitenkette, die eine Thiol- oder Disulfidgruppe trägt, linear oder verzweigtkettig sein, aro matisch oder heterozyklisch. Der Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet kann leicht geeignete Seitenketten identifizieren. Spezielle Beispiele für die Thiol- oder Disulfid-enthaltenden Substituenten schließen -(CH2)nSZ, -CO(CH2)nSZ, -(CH2)nCH(CH3)SZ, -CO(CH2)nCH(CH3)SZ, -(CH2)nC(CH3)2SZ, -CO(CH2)nC(CH3)2SZ, -CONR12(CH2)nSZ, -CONR12(CH2)nCH(CH3)SZ oder -CONR12(CH2)nC(CH3)2SZ, -CO-Morpholino-XSZ, -CO-Piperazino-XSZ; -CO-Piperidino-XSZ und -CO-N-Methylpiperazino-XSZ, wobei Z H oder SR ist, X ein lineares Alkyl oder ein verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
- R und R12 sind gleich oder verschieden und sind lineares Alkyl, verzweigtes Alkyl oder zyklisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einfaches oder substituiertes Aryl mit von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder heterozyklisch und R12, kann zusätzlich H sein und,
n ist eine ganze Zahl von 1 bis 10. - Beispiele für lineare Alkyle schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl ein.
- Beispiele für verzweigte Alkyle schließen Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isopentyl und 1-Ethyl-propyl ein.
- Beispiele für zyklische Alkyle schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
- Beispiele für einfache Aryle schließen Phenyl und Naphthyl ein.
- Beispiele für substituierte Aryle schließen Aryle ein, wie beispielsweise solche, die oben beschrieben wurden, substituiert mit Alkylgruppen, mit Halogenen wie beispielsweise Cl, Br, F, Nitrogruppen, Aminogruppen, Sulfonsäuregruppen, Carboxylsäuregruppen, Hydroxygruppen oder Alkoxygruppen.
- Beispiele für Heterozyklen sind Verbindungen, bei denen die Heteroatome aus O, N und S ausgewählt sind und schließen Morpholino, Piperidino, Piperazino, N-Methylpiperazino, Pyrollyl, Pyridyl, Furyl und Thiophen ein.
- Die Taxane der vorliegenden Erfindung, die einen Thiol- oder Disulfid-enthaltenden Substituenten aufweisen, sind an sich selbst neu.
- Die Taxane, die einen Thiol- oder Disulfid-enthaltenden Substituenten aufweisen, können gemäß bekannter Verfahren synthetisiert werden. Das Ausgangsmaterial für die Synthese ist kommerziell erhältliches 10-Diacetylbaccatin III, dargestellt in
3 . Die Chemie zur Einführung verschiedener Substituenten ist in mehreren Publikationen beschrieben (Ojima et al., J. Med. Chem. 39, 3889-3896 (1996), Ojima et al., 40 J. Med. Chem. 267-278 (1997); I. Ojima et al., 96 Proc. Natl. Acad. Sci., 4256-4261 (1999); I. Ojima et al., U.S. Pat. Nr. 5,475,011 und U.S. Pat. Nr. 5,811,452. - Der Substituent R1 am Phenylring und die Position des Substituenten R1 kann variiert werden, bis eine Verbindung der gewünschten Toxizität erzielt wird. Darüber hinaus kann der Grad der Substitution am Phenylring variiert werden, um die erwünschte Toxizität zu erreichen. Das heißt, der Phenylring kann ein oder mehrere Substituenten aufweisen (beispielsweise Mono-, Di- oder Tri-Substitution des Phenylrings), welche ein weiteres Mittel zum Erreichen einer erwünschten Toxizität bereitstellen. Eine hohe Zytotoxizität ist als eine Toxizität definiert, die einen IC50, im Bereich von 1 × 10–12 bis 3 × 10–9M aufweisen, wenn sie in vitro mit kultivierten Krebszellen nach einer 72-ständigen Expositionszeit gegenüber dem Arzneistoff in vitro gemessen wurden. Ein Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet kann die geeignete chemische Komponente für R1 und die geeignete Position für R1 unter Verwendung von lediglich Routineexperimenten bestimmen.
- Beispielsweise wird erwartet, dass Elektronen ziehende Gruppen an der Meta-Position die zytotoxische Wirksamkeit erhöhen, während eine Substitution in der Para-Position erwarteterweise die Wirkstärke im Vergleich zum Stamm-Taxan nicht erhöhen wird. Typischerweise werden einige repräsentative Taxane mit Substituenten in unterschiedlichen Position (ortho, meta und para) anfänglich hergestellt und bezüglich einer in vitro Zytotoxizität ausgewertet.
- Der Disulfid- oder Thiol-enthaltende Substituent kann an einer der Positionen eingebracht werden, in denen bereits eine Hydroxylgruppe existiert. Die Chemie zum Schützen der verschiedenen Hydroxylgruppen, während die erwünschte reagiert, wurde kürzlich beschrieben (siehe beispielsweise die oben zitierten Referenzen). Der Substituent wird durch einfaches Umwandeln der freien Hydroxylgruppe in einen Disulfid-enthaltenden Ether, einen Disulfid-enthaltenden Ether, einen Disulfid-enthaltenden Ester oder ein Disulfid-enthaltendes Carbamat eingebracht. Diese Transformation wird wie folgt erreicht. Die erwünschte Hydroxylgruppe wird durch Behandlung mit dem kommerziell erhältlichen Reagenz Lithiumhexamethyldisilazan (1,2 Äquivalente) in Tetrahydrofuran bei –40°C wie in I. Ojima et al., siehe oben, deprotoniert. Das sich ergebende Alkoxid-Anion wird dann mit einem Überschuss einer Dihalovrbindung umgesetzt, wie beispielsweise Dibromethan, so dass sich ein Haloether ergibt. Die Verdrängung des Halogens durch ein Thiol (durch Umsetzung mit Kaliumthioacetat und Behandlung mit einer milden Base oder Hydroxylamin) wird das erwünschte Thiol-enthaltende Taxan bereitstellen. Die Thiolgruppe kann durch Umsetzung mit Methylmethanthiolsulfonat oder Dithiodipyridin jeweils in ein Methyl- oder Pyridyldisulfid umgewandelt werden. Dieses Verfahren ist in U.S. Pat. Nr. 5,416,064 beschrieben.
- Alternativ kann die erwünschte Hydroxylgruppe direkt durch Reaktion mit einem Acylhalogenid verestert werden, wie beispielsweise einem 3-Brompropionylchlorid, so dass sich ein Bromester ergibt. Die Verdrängung der Bromgruppe durch Behandlung mit Kaliumthioacetat und eine weitere Verarbeitung wie oben beschrieben, ergibt den Thiol- oder Disulfid-enthaltenden Taxanester. Um Disulfid-enthaltende Carbamate herzustellen, kann die Hydroxylgruppe mit einem im Handel erhältlichen Chloroformiat umgesetzt werden, wie beispielsweise Para-Nitrophenylchloroformiat, gefolgt von Reaktion mit einem Aminoalkyldisulfid (beispielsweise Methyldithiocysteamin).
- Disulfid-enthaltende und Thiol-enthaltende Taxan-Arzneistoffe der Erfindung können auf ihre Fähigkeit hin überprüft werden, die Proliferation verschiedener unerwünschter Zell-Linien in vitro zu unterdrücken. Beispielsweise können Zell-Linien wie beispielsweise die humane epidermoide Karzinomlinie A431, die humane Brusttumorlinie SKBR3 und die Burkitt Lymphomalinie Namalwa einfach zur Bestimmung der Zytotoxizität dieser Verbindungen verwendet werden. Zu evaluierende Zellen können den Verbindungen für 72 Stunden gegenüber ausgesetzt werden und die überlebenden Fraktionen der Zellen können in direkten Assays durch bekannte Verfahren gemessen werden. Die IC50-Werte können dann aus den Ergebnissen der Assays berechnet werden.
- Die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung als therapeutische Mittel hängt von der sorgfältigen Auswahl eines geeigneten Zellbindungsmittels ab. Zellbindungsmittel können von irgendeiner gegenwärtig bekannten Art sein oder derjenigen, die bekannt werden und schließen Peptide und Nicht-Peptide ein. Im Allgemeinen können diese Antikörper oder Fragmente hiervon (insbesondere monoklonale Antikörper), Lymphokine, Hormone, Wachstumsfaktoren, Vitamine, Nahrungs-Transportmoleküle (wie beispielsweise Transferrin) oder irgendein anderes Zellbindungsmolekül oder -substanz sein.
- Speziellere Beispiele von Zellbindungsmitteln, die verwendet werden können, schließen Folgendes ein:
- – Fragmente von Antikörpern wie beispielsweise sFv, Fab, Fab' und F(ab')2 (Parham, 131 J. Immunol. 2895-2902 (1983); Spring et al., 113 J. Immunol. 470-478 (1974); Nisonoff et al. 89 Arch. Biochem. Biophys. 230-244 (1960));
- – Interferone (beispielsweise α, β, γ);
- – Lymphokine wie beispielsweise IL2, IL3, IL4, IL6;
- – Hormone wie beispielsweise Insulin, TRH (Thyrotropin-freisetzende Hormone), MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon), Steroidhormone wie beispielsweise Androgene und Östrogene;
- – Vitamine wie beispielsweise Folsäure;
- – Wachstumsfaktoren und Kolonie-stimulierende Faktoren wie beispielsweise EGF, TGF-α, G-CSF, M-CSF und GM-CSF (Burgess, 5 Immunology Today 155-158 (1984)); und
- – Transferrin (O'Keefe et al., 1601. Biol. Chem. 932-937 (1985)).
- Monoklonale Antikörpertechniken ermöglichen die Produktion extrem spezifischer Zellbindungsmittel in Form spezifischer monoklonaler Antikörper oder Fragmente hiervon. Insbesondere sind in der Technik wohlbekannt Techniken zur Erzeugung monoklonaler Antikörper oder von Fragmenten hiervon durch Immunisieren von Mäusen, Ratten, Hamstern oder irgendeines anderen Säugetiers mit dem Antigen von Interesse, wie beispielsweise der intakten Targetzelle, Antigene, die aus der Targetzelle isoliert wurden, ganzen Viren, attenuierten ganzen Viren und viralen Proteinen, wie beispielsweise viralen Hüllproteinen. Empfindlich gemachte humane Zellen können ebenfalls verwendet werden. Ein weiteres Verfahren zur Erzeugung monoklonaler Antikörper oder Fragmenten hiervon ist die Verwendung von Phagenbibliotheken von sFv (einkettige variable Region), insbesondere humanes sFv. Siehe beispielsweise Griffiths et all., USP 5,885,793; McCafferty et al., WO 92/01047, Liming et al., WO 99106587).
- Die Auswahl der geeigneten Zellbindungsmittel ist eine Frage der Auswahl, die von der speziellen, als Ziel definierten Zellpopulation abhängt, jedoch im Allgemeinen sind monoklonale Antikörper bevorzugt, wenn ein Geeigneter verfügbar ist.
- Beispielsweise ist der monoklonale Antikörper 15 ein muriner IgG2a-Antikörper, der für das Common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen (CALLA) spezifisch ist (Ritz et al., 283, Nature 583-585 (1980)) und kann verwendet werden, wenn die Zielzellen CALLA wie beispielsweise bei einer Erkrankung einer akuten lymphoblastischen Leukämie exprimieren. In ähnlicher Weise ist der monoklonale Antikörper Anti-B4 ein murines IgG1, das an das CD19-Antigen an B-Zellen bindet (Nadler et al., 131 J. Immunol. 244-250 (1983)) und kann verwendet werden, wenn die Zielzellen B-Zellen oder erkrankte Zellen sind, die dieses Antigen exprimieren, wie beispielsweise in einem Nicht-Hodgkinschen Lymphom oder einer chronischen lymphoblastischen Leukämie.
- Zusätzlich kann GM-CSF, das an Myeloid-Zellen bindet, als Zellbindungsmittel an erkrankte Zellen aus einer akuten myelogenen Leukämie verwendet werden. IL-2, das an aktivierte T-Zellen bindet, kann zur Vorbeugung einer Transplantatabstoßung, zur Therapie und Vorbeugung einer Graft-Versus-Host-Disease und zur Behandlung einer akuten T-Zell-Leukämie verwendet werden. MSH, das an Melanozyten bindet, kann zur Behandlung eines Melanoms verwendet werden. Folsäure, das den Folat-Rezeptor als Ziel definiert, der auf Ovarial- und anderen Krebsarten exprimiert wird, ist ebenfalls ein geeignetes Zellbindungsmittel.
- Krebs der Brust und Hoden kann erfolgreich mit Östrogen (oder Östrogenanaloga) oder Androgen (oder Androgenanaloga) jeweils als Zellbindungsmittel als Ziel definiert werden.
- Konjugate der Taxane der Erfindung und eines Zellbindungsmittels können unter Verwendung irgendeiner Technik gebildet werden, die gegenwärtig bekannt sind oder später entwickelt werden. Zahlreiche Verfahren zur Konjugation sind in U.S. Pat. Nr. 5,416,064 und U.S. Pat. Nr. 5,475,092 gelehrt worden. Der Taxanester kann modifiziert werden, so dass sich eine freie Aminogruppe ergibt und kann dann an einen Antikörper oder ein anderes Zellbindungsmittel über einen säurelabilen Linker oder einen photolabilen Linker gebunden werden. Der Taxanester kann mit einem Peptid kondensiert und anschließend an ein Zellbindungsmittel gebunden werden, um einen Peptidase-labilen Linker zu erzeugen. Die Hydroxylgruppe am Taxanester kann succinyliert und an ein Zellbindungsmittel gebunden werden, um ein Konjugat zu erzeugen, das durch intrazelluläre Esterasen gespalten werden kann, um freien Arzneistoff freizusetzen. Am meisten bevorzugt werden die Taxanether, -Ester oder -Carbamate behandelt, so dass eine freie oder geschützte Thiolgruppe erzeugt wird und danach werden die Disulfid- oder Thiol-enthaltenden Taxane an das Zellbindungsmittel über Disulfid-Brücken gebunden.
- Repräsentative Konjugate der Erfindung sind Antikörper-Taxan, Antikörperfragment-Taxan, epidermaler Wachstumsfaktor (EGF)-Taxan, Melanozyten-stimulierendes Hormon (MSH)-Taxan, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH)-Taxan, Östrogen-Taxan, Östrogenanalog-Taxan, Androgen-Taxan, Androgenanalog-Taxan und Folat-Taxan.
- Taxan-Konjugate von Antikörpern, Antikörperfragmenten, Protein- oder Peptidhormonen, Protein- oder Peptidwachstumsfaktoren und anderen Proteinen werden in derselben Art und Weise durch bekannte Verfahren hergestellt. Beispielsweise können Peptide und Antikörper mit Vernetzungsreagenzien wie beispielsweise N-Succinimidyl-3(2-pyridyldithio)propionat, N-Succinimidyl-4(2-pyridyldithio)pentanoat (SPP), 4- Succinimidyl-oxycarbonyl-α-methyl-α(2-pyridyldithio)toluol (SMPT), N-Succinimidyl-3(2-pyridyldithio)butyrat (SDPB), 2-Iminothiolan oder S-Acetylbernsteinsäureanhydrid durch bekannte Verfahren modifiziert werden. Siehe Carlsson et al., 173 Biochem. J. 723-737 (1978); Blattler et al., 24 Biochem. 1517-1524 (1985); Lambert et al., 22 Biochem. 3913-3920 (1983); Klotz et al., Arch. Biochem. Biophys. 605 (1962); und Liu et al., 18 Biochem. 690 (1979), Blakey und Thorpe, 1 Antikörper, Immunoconjugates Zellbindungsmittel & Radiopharmaceuticals, 1-16 (1988), Worrell et al., 1 Anti-Cancer Drug Design 179-184 (1986). Das freie oder geschützte Thiol-enthaltende Zellbindungsmittel, das somit gewonnen wurde, wird dann mit einem Disulfid- oder Thiol-enthaltenden Taxan zur Erzeugung von Konjugaten umgesetzt. Die Konjugate können durch HPLC oder durch Gelfiltration aufgereinigt werden.
- In ähnlicher Weise können Östrogen- und Androgen-Zellbindungsmittel, wie beispielsweise Östradiol und Androstendiol an der C-17 Hydroxygruppe mit einer geeigneten Disulfidenthaltenden Carbonsäure unter Verwendung beispielsweise von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel verestert werden. Beispiele für solche Carbonsäuren, die verwendet werden können, sind 3(2-Pyridyldithio)propansäure, 3-Methyldithiopropansäure, 4-(2-Pyridyldithio)pentansäure und 3-Phenyldithiopropansäure. Die Veresterung der C-17 Hydroxygruppe kann ebenfalls durch Umsetzung mit einer geeigneten geschützten Thiolgruppe erreicht werden, die Carbonsäurechlorid enthält, wie beispielsweise 3-S-Acetylpropanoylchlorid. Weitere Verfahren zur Veresterung können ebenfalls verwendet werden, wie sie in der Literatur beschrieben sind (Haslam, 36 Tetrahedron 2409-2433 (1980)). Das geschützte oder freie Thiol-enthaltende Androgen oder Östrogen kann dann mit einem Disulfid- oder Thiol-enthaltenden Taxan umgesetzt werden, um Konjugate zu erzeugen. Die Konjugate können durch Säulenchromatographie auf Silicagel oder durch HPLC aufgereinigt werden. Die Folsäure kann mit einem geeigneten Hydrazid, wie beispielsweise 4-(2-Pyridyldithio)pentansäurehydrazid in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid kondensiert werden, so dass sich ein Hydrazon, das aktives Disulfid enthält, ergibt. Das Disulfid-enthaltende Folat kann dann mit einem Thiol-enthaltenden Taxan umgesetzt werden, so dass ein Konjugat erzeugt wird, das durch Säulenchromatographie über Silicagel oder durch HPLC aufgereinigt wird.
- Vorzugsweise sind monoklonale Antikörper oder Zellbindungsmittel-Taxankonjugate solche, die über eine Disulfid-Brücke wie oben beschrieben verbunden sind, die dazu in der Lage sind, Taxanmoleküle abzugeben. Derartige Zellbindungskonjugate werden durch bekannte Verfahren hergestellt, wie beispielsweise durch Modifizieren monoklonaler Antikörper mit Succinimidylpyridyldithiopropionat (SPDP) (Carlsson et al., 173 Biochem. J. 723-737 (1978)). Die sich ergebende Thiopyridylgruppe wird dann durch Behandlung mit Thiol-enthaltenden Taxanen verdrängt, so dass Disulfid-verbundene Konjugate erzeugt werden. Alternativ wird im Falle der Aryldithiotaxane die Bildung des Zellbindungskonjugates durch direkte Verdrängung des Aryl-Thiols des Taxanes durch Sulfhydrylgruppen bewirkt, die früher in Antikörpermoleküle eingebracht waren. Konjugate, die 1 bis 10 Taxan-Arzneistoffe gebunden über eine Disulfid-Brücke enthalten, werden in einfacher Weise durch irgendein Verfahren hergestellt.
- Spezieller wird eine Lösung des Dithiopyridyl-modifizierten Antikörpers in einer Knnzentration von 1 mg/ml in 0,1 M Kaliumphosphatpuffer bei pH 6,5, der 1 mM EDTA enthält, mit dem Thiol-enthaltenden Taxan behandelt (1,25 molare Äquivalente/Dithiopyridylgruppe). Die Freisetzung des Thiopyridins aus dem modifizierten Antikörper wird spektrophotometrisch bei 343 nm überwacht und ist in ungefähr 20 Stunden abgeschlossen. Das Antikörper-Taxankonjugat wird aufgereinigt und von nicht umgesetztem Arzneistoff und anderen Niedermolekulargewichtsmaterialien durch Gelfiltration durch eine Säule von Sephadex G-25 oder Sephacryl S300 befreit. Die Anzahl der Taxankomponenten, die pro Antikörpermolekül gebunden ist, kann durch Messen des Verhältnisses der Extinktion bei 230 nm und 275 nm bestimmt werden. Ein Durchschnitt von 1 bis 10 Taxanmolekülen/Antikörpermolekülen kann über Disulfid-Brücken durch dieses Verfahren gebunden werden.
- Antikörper-Taxankonjugate mit nicht-spaltbaren Bindungen können ebenfalls hergestellt werden. Der Antikörper kann mit Vernetzungsmitteln wie beispielsweise Succinimidyl-4(maleimidomethyl)cyclohexan-1-carboxylat (SMCC), Sulfo-SMCC, m-Maleimidobenzoyl-N-Hydroxysuccinimidester (MBS), Sulfo-MBS oder Succinimidyl-Todacetat wie in der Literatur beschrieben modifiziert werden, um 1 bis 10 reaktive Gruppen einzubringen. Seihe Yoshitake et al., 101 Euro. J. Biochem. 395-399 (1979); Hashida et al., J. Applied Biochem. 56-63 (1984); und Liu et al., 18 Biochem. 690-697 (1979). Der modifi zierte Antikörper wird dann mit dem Thiol-enthaltenden Taxanderivat zur Erzeugung eines Konjugats umgesetzt. Das Konjugat kann durch Gelfiltration durch eine Sephadex G-25-Säule aufgereinigt werden.
- Die modifizierten Antikörper oder Fragmente hiervon werden mit den Thiol-enthaltenden Taxanen (1,25 Molaräquivalent/Maleimidogruppe) behandelt. Die Gemische werden über Nacht bei ungefähr 4°C inkubiert. Die Antikörper-Taxankonjugate werden durch Gelfiltration durch eine Sephadex G-25-Säule aufgereinigt. Typischerweise werden durchschnittlich 1 bis 10 Taxane pro Antikörper gebunden.
- Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, Antikörper oder Fragmente hiervon mit Succinimidyl-4-(maleimidomethyl)cyclohexan-1-carboxylat (SMCC) zur Einbringung von Maleimidogruppen gefolgt von einer Umsetzung des modifizierten Antikörpers oder Fragmentes mit den Thiol enthaltenden Taxanen einzubringen, um ein Thioether-gebundenes Konjugat zu ergeben. Wiederum können sich Konjugate mit 1 bis 10 Arzneistoffmolekülen pro Antikörpermolekül ergeben.
- Die Zytotoxizität der Taxane und ihrer Antikörperkonjugate an nicht adhärente Zell-Linien wie beispielsweise Namalva und HL-60 können durch Rückextrapolierung von Zellproliferationskurven wie in Goldmacher et al., 135 J. Immunol. 3648-3651 (1985) beschrieben gemessen werden. Die Zytotoxizität dieser Verbindung an adhärente Zell-Linien wie beispielsweise SKBR3 und A431 kann durch klonngene Assays bestimmt werden, wie in Goldmacher et al., 102 J. Cell Biol. 1312-1319 (1986) beschrieben ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine therapeutische Zusammensetzung bereit, die Folgendes umfasst:
- (A) eine wirksame Menge eines oder mehrerer Taxane, gebunden an ein Zellbindungsmittel, und
- (B) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsstoff oder Trägerstoff.
- In ähnlicher Weise stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Abtöten ausgewählter Zellpopulationen bereit, das das In-Berührung-Bringen von Zielzellen oder Gewebe, das Zielzellen enthält, mit einer wirksamen Menge eines zytotoxischen Mittels umfasst, umfassend ein oder mehrere Taxane gebunden an ein Zellbindungsmittel.
- Das zytotoxische Mittel wird wie oben beschrieben hergestellt.
- Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger, Verdünnungsmittel und Trägerstoffe sind wohlbekannt und können durch den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bestimmt werden, wie es die klinische Situation erfordert.
- Beispiele für geeignete Träger, Verdünnungsmittel und/oder Träger schließen Folgendes ein: (1) Dulbeccos Phosphat-gepufferte Salzlösung, pH ungefähr 7,4, die ungefähr 1 mg/ml bis 25 mg/ml humanes Serumalbumin enthält, (2) 0,9% Salzlösung (0,9% G/V NaCl), und (3), 5% (G/V) Dextrose; und kann ebenfalls ein Antioxidans enthalten wie beispielsweise Tryptamin und ein Stabilisierungsmittel wie beispielsweise Tween 20.
- Das Verfahren zum Abtöten ausgewählter Zellpopulationen kann in vitro, in vivo oder ex vivo ausgeübt werden.
- Beispiele für in vitro-Anwendungen schließen Behandlungen von autologem Knochenmark vor ihrer Transplantation in denselben Patienten ein, um erkrankte oder maligne Zellen abzutöten. Behandlungen von Knochenmark vor ihrer Transplantation, um kompetente T-Zellen abzutöten und eine Graft-Versus-Host-Krankheit (GVHD) zu verhindern; Behandlungen von Zellkulturen, um alle Zellen abzutöten außer erwünschte Varianten, die das Zielantigen nicht exprimieren; oder um Varianten abzutöten, die unerwünschtes Antikörper exprimieren.
- Die Bedingungen einer nicht-klinischen in vitro-Anwendung sind leicht von dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet zu bestimmen.
- Beispiele für eine klinische ex vivo-Anwendung bestehen darin, Tumorzellen oder Lymphoidzellen aus Knochenmark vor einer autologen Transplantation in der Krebsbe handlung oder in der Behandlung einer Autoimmunkrankheit zu entfernen oder T-Zellen und andere Lymphoidzelien aus autologen oder allogenen Knochenmark oder Gewebe vor einer Transplantation zu entfernen, um eine GVHD zu vermeiden. Die Behandlung kann wie folgt durchgeführt werden. Knochenmark wird vom Patienten oder einem anderen Individuum gewonnen und danach in einem Medium inkubiert, das Serum enthält, dem das zytotoxische Mittel der Erfindung zugesetzt wurde, wobei sich die Konzentrationen von ungefähr 10 μm bis 1 pM bewegen, für ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 48 Stunden bei ungefähr 37°C. Die exakten Bedingungen der Konzentration und Zeit der Inkubation, das heißt die Dosis, sind leicht für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet zu bestimmen. Nach der Inkubation werden die Knochenmarkszellen mit Medium gewaschen, das Serum enthält und werden dem Patienten intravenös gemäß bekannter Verfahren wieder zurück verabreicht. Unter Umständen, unter denen der Patient eine andere Behandlung empfängt wie beispielsweise eine ablative Chemotherapie oder eine Ganzkörperbestrahlung zwischen dem Zeitpunkt der Gewinnung des Marks und der Reinfusion der behandelten Zellen werden die behandelten Markzellen in flüssigem Stickstoff gefroren unter Verwendung von medizinischer Standardausrüstung aufbewahrt.
- Zur klinischen in vivo-Anwendung wird das zytotoxische Mittel der Erfindung als Lösung oder als lyophilisiertes Pulver verabreicht werden, das bezüglich einer Sterilität und auf Endotoxinkonzentrationen getestet ist. Beispiele für geeignete Vorschriften der Konjugatverabreichung sind wie folgt. Konjugate werden wöchentlich für 4 Wochen als intravenöser Bolus jede Woche verabreicht. Die Bolus-Dosen werden in 50 bis 100 ml normaler beziehungsweise physiologischer Salzlösung verabreicht, der 5 bis 10 ml humanes Serumalbumin zugesetzt werden kann. Die Dosierungen werden 10 μg bis 2000 mg pro Verabreichung intravenös (im Bereich von 100 ng bis 20 mg/kg pro Tag) sein. Nach 4-wöchiger Behandlung kann der Patient eine Behandlung auf einer wöchentlichen Basis empfangen. Spezielle klinische Vorschriften bezüglich des Verabreichungsweges, der Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Dosierungen, Zeitpunkte etc. können vom Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bestimmt werden, wie es die klinische Situation erfordert.
- Beispiele von medizinischen Zuständen, die gemäß der in vivo oder ex vivo-Verfahren des Abtötens ausgewählter Zellpopulationen behandelt werden können, schließen eine Malignität irgendeines Typs ein, einschließlich beispielsweise Krebs der Lunge, Brust, Colon, Prostata, Nieren, Pakreas, Ovar und lymphatischen Organen; Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise systemischer Lupus, rheumatoide Arthritis und multiple Sklerose. Transplantatabstoßungen wie beispielsweise Nierentransplantatabstoßung, Lebertransplantatabstoßung, Lungentransplantatabstoßung, Herztransplantatabstoßung und Knochenmarkstransplantationsabstoßung; Graft-Versus-Host-Krankheit; virale Infektionen wie beispielsweise CMV-Infektionen, HIV-Infektionen, AIDS etc.; und Parasiteninfektionen wie beispielsweise Giardiasis, Amoebiasis, Schistosomiasis und andere, wie sie vom Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bestimmt werden.
- Beispiele
- Die Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf nicht einschränkende Beispiele beschrieben werden. Soweit nichts anderes angegeben ist, sind alle Prozentsätze, Verhältnisse, Teile etc. auf das Gewicht bezogen.
- Beispiel 1
- In vitro Zytotoxizität-Assays
- Die Sulfid-, Disulfid- und Sulfidryl-enthaltenden Taxan-Arzneistoffe der Erfindung können bezüglich ihrer Fähigkeit evaluiert werden, eine Proliferation verschiedener humaner Tumorzell-Linien in vitro zu unterdrücken. Zwei adherente Zell-Linien, nämlich A431 (humanes epidermoides Karzinom) und SKBR3 (humaner Brusttumor) und die nicht adherente Zell-Linie, Namalwa (Burkitt Lymphom) werden zur Bestimmung der Zytotoxizität dieser Verbindungen verwendet. Die Zellen werden gegenüber den Verbindungen für 24 Stunden exponiert und die überlebenden Fraktionen der Zellen werden in direkten Assays gemessen (A431 und SKBR3 werden bezüglich einer Ausplattierungseffizienz untersucht (Goldmacher et al., 102 J. Cell Biol. 1312-1319 (1986) und Namalwa werden durch Wachstums-Rück-Extrapolation untersucht (Goldmacher et al, 135 J. Immunol. 3648-3651 (1985)). IC50-Werte werden dann aus diesen Daten berechnet.
- Beispiel 2
- Konjugation an Antikörper
- Konjugation von Thiol-enthaltendem Taxan an Antikörper über Disulfid-Brücken: Die Konjugation von Thiol-enthaltenden Taxanen an Antikörper oder Fragmenten hiervon über Disulfid-Brücken wird in zwei Schritten dargestellt. Im ersten Schritt werden Dithiopyridylgruppen in Antikörper oder Antikörperfragmente unter Verwendung von Succinimidylpyridyldithiopentanoat (SPP) wie von Carlsson et al. beschrieben eingebracht. Die Thiopyridylgruppen werden dann durch Reaktion mit dem Thiol-enthaltenden Taxan zur Erzeugung eines Konjugats verdrängt.
- Erzeugung von Antikörper-SS-Taxankonjugaten. Antikörper Anti-B4, Anti-EGF-Rezeptor und N901 oder Fragmente hiervon werden mit SPDP oder SPP wie in der Literatur beschrieben modifiziert. Zwischen 1 bis 10 Dithiopyridylgruppen werden durchschnittlich pro Antikörpermolekül eingebracht.
- Eine Lösung des Dithiopyridyl-modifizierten Antikörpers in einer Konzentration von 1 mg/ml in 0,1 M Kaliumphosphatpuffer pH 6,5, der 1 nM EDTA bei 25° enthält, wird mit einem Thiol-enthaltenden Taxan (1,25 Moläquivalent/Dithiopyridylgruppe). Die Freisetzung von Thiopyridin aus dem modifizierten Antikörper oder Fragment hiervon wird spektrophotometrisch bei 343 nm überwacht und ist in ungefähr 20 Stunden abgeschlossen. Das Antikörper-Taxankonjugat wird aufgereinigt und von nicht umgesetztem Arzneistoff und anderem Niedermolekulargewichtsmaterial durch Gelfiltration durch eine Säule von Sephadex G-25 befreit. Die Anzahl der Taxanmoleküle, die pro Antikörpermolekül gebunden ist, wird durch Messen des Verhältnisses zwischen der Extinktion bei 230 nm und 275 nm gemessen. Ein Durchschnitt von 1-10 Taxanmolekülen pro Antikörpermolekül kann über die Disulfid-Brücken durch dieses Verfahren gebunden werden.
- Konjugation von Thiol-enthaltendem Taxan an Antikörper über eine nicht spaltbare Thioetherbindung: Die Konjugation eines Thiol-enthaltenden Taxans wird in zwei Schritten durchgeführt. Der Antikörper oder das Fragment hiervon wird zunächst mit Succinimidylmaleimidomethylcyclohexancarboxylat (SMCC) zur Einbringen von Maleimidogruppen umgesetzt. Der modifizierte Antikörper wird dann mit dem Thiol-enthaltenden Taxan unter Bildung von Thioetherbindungen umgesetzt.
- Herstellung von Antikörper-Taxankonjugaten (nicht spaltbar). Antikörper, Anti-B4, Anti-EGF-Rezeptor und N901 oder Fragmente hiervon werden mit SMCC wie in der Literatur beschrieben modifizier.
- Die modifizierten Antikörper oder Antikörperfragmente werden mit Thiol-enthaltendem Taxan (1,25 molare Äquivalente/Maleimidogruppe) behandelt. Die Gemische werden über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Antikörper-Taxankonjugate werden wie oben beschrieben aufgereinigt. Typischerweise werden durchschnittlich 1-10 Taxanmoleküle pro Antikörpermolekül verbunden.
- Spezielle Herstellung von Antikörper-Taxankonjugaten.
- Murine monoklonale Antikörper, die gegen den humanen EGF-Rezeptor (EGFR) gerichtet sind, wurden entwickelt. Der EGF-Rezeptor wird bekanntermaßen in mehreren humanen Plattenepitelzellkarzinmomen überexprimiert, wie beispielsweise Kopf und Nacken, Lunge und Brust. Vier unterschiedliche Antikörper, nämlich KS-61 (IgG2a), KS-77 (IgG1), KS-78 (Ig2a) und KS-62 (IgG2a) wurden an Taxane über Disulfid-Brücken gebunden. Der murine monoklonale Antikörper TAI, gerichtet gegen das Neu-Onkogen, überexprimiert in humanem Brust- und Ovarialkrebs, wurde zur Herstellung von TA1-Taxankonjugaten verwendet. die Herstellung dieser speziellen Konjugate ist in den Beispielen 3 bis 7 beschrieben.
- Beispiel 3
- Herstellung von Anti-EGFR Antikörper KS-61-Taxankonjugat
- Der Anti-EGFR Antikörper KS-61 wurde zunächst mit N-Succinimidyl-4-[2-pyridyldithio]pentanoat (SPP) zur Einführung von Dithiopyridylgruppen modifiziert. Der Antikörper (2,3 mg/ml) in 50 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6,5, der NaCl (50 mM) und EDTA (2 mM) enthielt, wurde mit SPP (11 molare Äquivalente in Ethanol) behandelt. Die endgültige Ethanol-Konzentration betrug 1,4% (V/V). Nach 90 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde Lysin (50 mM) zugesetzt, um die Entfernung von irgendwelchen nicht kovalent gebundenem SPP zu unterstützen. Man ließ die Reaktion für 2 Stunden fortlaufen und danach wurde durch Gelfiltration durch eine Sephadex G-25-Säule, die im obigen Puffer äquilibriert wurde, gereinigt. Antikörper enthaltende Fraktionen wurden gepoolt und der Grad der Modifikation wurde durch Behandlung einer Probe mit Dithiothreitol und durch Messen der Veränderung der Extinktion bei 343 nM (Freisetzung von Pyyridin-2-thion mit ε343=8,080 M–1cm–1) bestimmt. Die Gewinnung des Antikörpers betrug ungefähr 90% mit 5,0 Pyridyldithiogruppen pro Antikörpermolekül gebunden.
- Der modifizierte Antikörper wurde mit 50 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6,5, verdünnt, der NaCl (50 mM) und EDTA (2 mM) in einer Endkonzentration von 1,28 mg/ml enthielt. Taxan-SH (1,7 Äq. pro Dithiopyridylgruppe) in Ethanol (10% V/V im endgültigen Reaktionsgemisch) wurde danach der modifizierten Antikörperlösung zugesetzt. Die Reaktion schritt bei Umgebungstemperatur unter Argon für 24 Stunden voran. Der Fortschritt der Reaktion wurde spektrophotometrisch bei 343 nm zur Freisetzung vom Pyridin-2-thion überwacht, verursacht durch Disulfid-Austausch zwischen den Taxan-SH und den Dithiopyridylgruppen am Antikörper. Die Zunahme der Extinktion bei 343 nm zeigte an, dass sich das Taxan an den Antikörper gebunden hatte. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf eine Sephadex G-25 SF Gelfiltrationssäule aufgeladen, die mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS, pH 6,5) äquilibriert war, die 20% Propylenglykol enthielt. Der Hauptpeak umfasste monomeres KS-61-Taxan. Die Konzentration des Konjugats wurde durch Messen der Extinktion bei 280 nm bestimmt. Das Konjugat wurde mit Tween 80 (0,05%) und humanem Serumalbumin (HSA, 1 mg/ml) formuliert.
- Beispiel 4
- Herstellung von Anti-EGFR Antikörper KS-77-Taxankonjugat
- Der Anti-EGFR Antikörper KS-77 wurde mit N-Succinimidyl-4-[2-pyridyldithio]pentanoat (SPP) zur Einbringung von Dithiopyridylgruppen modifiziert. Der Antikörper (5,0 mg/ml) in 50 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6,5, wurde mit SPP (11 molare Äquivalente in Ethanol) behandelt. Die endgültige Ethanolkonzentration betrug 2% (V/V). Nach 90 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde Lysin (50 mM) zugesetzt, um bei der Entfernung von jeglichem nicht kovalent gebundenem SPP zu helfen. Man ließ das Reaktionsgemisch für 2 Stunden inkubieren und danach wurde es durch Gelfiltration durch eine Sephadex G-25-Säule aufgereinigt, die im obigen Puffer äquilibriert wurde. Antikörper enthaltende Fraktionen wurden gepoolt und der Modifikationsgrad wurde durch Behandeln einer Probe mit Dithiothreitol und Messen der Veränderung in der Extinktion bei 343 nm (Freisetzung von 2-Mercaptopyridin mit ε343=8,080 M–1cm–1 bestimmt. Die Wiedergewinnung des Antikörpers betrug ungefähr 90% mit 4,24 Pyridyldithiogruppen gebunden pro Antikörpermolekül.
- Der modifizierte Antikörper wurde mit 50 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6,5, verdünnt, der NaCl (50 mM) und EDTA (2 mM) in einer Endkonzentration von 1,4 mg/ml enthielt. Taxan-SH (1,7 Äquivalente pro Dithiopyridylgruppe) in Ethanol (10% V/V im endgültigen Reaktionsgemisch) wurde der modifizierten Antikörperlösung zugesetzt. Die Reaktion schritt bei Umgebungstemperatur unter Argon für 24 Stunden voran. Eine Zunahme der Extinktion bei 343 nm wurde erwähnt, was darauf hinweist, dass Pyridin-2-thion freigesetzt wurde und sich das Taxan an den Antikörper gebunden hatte. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf eine Sephacryl S300HR Gelfiltrationssäule aufgeladen, die mit die Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS, pH 6,5) äquilibriert war. Der Hauptpeak umfasste monomeres KS-77-Taxan. Die Konzentration von Antikörper KS-77 wurde durch Messen der Extinktion bei 280 nm bestimmt. Das Konjugat wurde mit Tween 80 (0,06%) und HSA (1 mg/ml) formuliert.
- Beispiel 5
- Herstellung von Anti-EGFR Antikörper KS-62-Taxankonjugat
- Das Anti-EGF Antikörper-Taxankonjugat (KS-62 Taxan) wurde in einer Art und Weise hergestellt, die derjenigen in Beispiel 4 beschriebenen Weise ähnlich ist. Der modifizierte Antikörper wurde mit 50 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6,5, verdünnt, der NaCl (50 mM) und EDTA (2 mM) in einer Endkonzentration von 2,5 mg/ml enthielt. Der Antikörper wurde mit SPP modifiziert, um 5,25 Pyridyldithiogruppen pro Antikörpermolekül einzubringen. Taxan-SH (1,7 Äq.) in Ethanol (10% V/V im endgültigen Reaktionsgemisch) wurden dann der modifizierten Antikörperlösung zugesetzt. Die Reaktion schritt bei Umgebungstemperatur unter Argon für 24 Stunden voran. Das Konjugat wurde durch Passage durch eine Sephacryl S300HR Gelfiltrationssäule aufgereinigt, die mit Phosphatgepufferter Salzlösung (PBS, pH 6,5) äquilibriert wurde. Der Hauptpeak umfasste monomeres KS-62 Taxan. Das Konjugat wurde in PBS formuliert, das Tween 80 (0,01 % G/V) und HSA (1 mg/ml) enthielt.
- Beispiel 6
- Herstellung von Anti-EGFR Antikörper KS-78-Taxankonjugat
- Das Anti-EGFR Antikörper-Taxankonjugat KS-78-Taxan wurde in einer Art und Weise hergestellt, die derjenigen in Beispiel 4 beschriebenen ähnlich ist. Der modifizierte Antikörper wurde mit 50 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6,5, verdünnt, der NaCl (50 mM) und EDTA (2 mM) in einer Endkonzentration von 1,6 mg/ml enthielt. Der Antikörper wurde mit SPP modifiziert, um 4,5 Pyridyldithiogruppen pro Antikörpermolekül einzubringen. Taxan-SH (1,7 Äq.) in Ethanol (15% V/V im endgültigen Reaktionsgemisch) wurden dann der modifizierten Antikörperlösung zugesetzt. Die Reaktion schritt bei Umgebungstemperatur unter Argon für 24 Stunden voran. Die Lösung wurde dann in zwei Ansätze aufgespalten, nämlich Ansatz A und Ansatz B, die separat behandelt wurden. Ansatz A wurde gegen PBS, pH 6,5, dialysiert, das zwei 2 mM CHAPS (3-[(Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propansulfonat) und 20% (V/V) Propylenglykol enthielt. Der pH der endgültigen Lösung betrug 6,0. Ansatz B wurde in PBS, pH 6,5, dialysiert, das 20% (V/V) Propylenglykol enthielt. Nach den Dialysen wurde HSA (1 mg/ml) beiden Anätzen zugesetzt. Charge B beziehungsweise Ansatz B wurde weiter mit Tween 80 (0,05%, G/V) behandelt.
- Beispiel 7
- Herstellung von TA 1-Taxankonjugat
- Der murine monoklonale Antikörper TA1, der an das Neu-Onkogen bindet, das auf Brust- und Ovarialtumoren exprimiert wird, wurde in der Herstellung von Taxankonjugaten verwendet. TA 1 (3,2 mg/ml) in 50 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6,5, der NaCl (50 mM) und EDTA (2 mM) enthielt wurde mit SPP (8,0 molare Aquivalente in Ethanol) behandelt.
- Die endgültige Ethanolkonzentration betrug 5% (V/V). Nach 90 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde Lysin (50 mM) zugesetzt, um bei der Entfernung jeglich nicht kovalent gebundenen SPPs zu helfen. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden inkubiert und danach durch eine Sephadex G-25-Säule filtriert, die im obigen Puffer äquilibriert wurde. Antikörper-enthaltende Fraktionen wurden gepoolt und der Modifikationsgrad wurde durch Behandeln einer Probe mit Dithiothreitol und durch Messen der Veränderung der Extinktion bei 343 nm (Freisetzung von Pyridin-2-thion mit ε343=8,080 M–1cm–1) bestimmt. Die Gewinnung des Antikörpers betrug ungefähr 90%, wobei 4,9 Pyridyldithiogruppen pro Antikörpermolekül gebunden wurden.
- Der modifizierte Antikörper wurde mit 50 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6,5, verdünnt, der NaCl (50 mM) und EDTA (2 mM) in einer Endkonzentration von 1,0 mg/ml enthielt. Taxan-SH (1,7 Äq. pro Pyridyldithiogruppe, die eingebaut wurde) in Ethanol (10% V/V im endgültigen Reaktionsgemisch) wurden danach der modifizierten Antikörperlösung zugesetzt. Die Reaktion schritt bei Umgebungstemperatur unter Argon für 24 Stunden voran. Die Freisetzung vom Pyridin-2-thion (überwacht bei 343 nm) zeigte, dass der Disulfid-Austausch zwischen dem Taxan-SH und dem Pyridyldithinsubstituenten am Antikörper vollständig war. Ein Anteil des Reaktionsgemisches (4,0 mg) wurde dann auf eine Sephacryl S300HR Gelfiltrationssäule aufgeladen, die mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS, pH 6,5) äquilibriert war PBS, pH 6,5). Der Hauptpeak umfasste monomeres TA1-Taxan. Das verbleibende Konjugat wurde zu 0,5 mg/ml verdünnt und in 50 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 6,5, der NaCl (50 mM), EDTA (2 mM) und 20% Propylenglykol enthielt, dialysiert. Die Konzentration von Antikörper TA1 wurde in beiden Spezies durch Messen der Extinktion bei 280 nm bestimmt. Die Konjugate wurde in PBS formuliert, das Tween 80 (0,05%) und HSA (1 mg/ml) enthielt.
- Beispiel 8
- Weitere Verfahren zur Verbindung von Taxanen
- Säurelabile Linker
- Taxane können mit N-geschützten Aminosäuren verestert werden, wie beispielsweise N-tboc-L-Alanin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin (DMAP) durch Standardverfahren, die in der chemischen Literatur beschrieben sind. Die Spaltung der t-boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure ergibt einen Taxan-Ester, der eine terminale Aminogruppe enthält. Diese Aminogruppe, die ein Taxan enthält, kann an Antikörper oder Fragmente hiervon gebunden werden und an andere Zellbindungsmittel über einen säurelabilen Linker wie es kürzlich beschrieben wurde (Blättler et al., 24 Biochemistry, 1517-1524 (1985), U.S Patente Nr. 4,542,225, 4,569,789 und 4,764,368).
- Photolabile Linker
- Das Aminogruppen enthaltende Taxanderivat, das oben beschrieben wurde, kann an Zellbindungsmittel über photolabile Linker wie kürzlich beschrieben gebunden werden (Senter et al., 42 Photochemistry and Photobiology, 231-237 (1985), U.S. Patent Nr. 4,625,014).
- Peptidase-labile Linker
- Das Aminogruppen-enthaltende Taxan, das oben beschrieben wurde, kann ebenfalls an Zellbindungsmittel über Peptid-Spacer-Linker gebunden werden. Es wurde kürzlich gezeigt, dass kurze Peptid-Spacer zwischen Arzneistoffen und makromolekularen Proteincarriern in Serum stabil sind, jedoch einfach durch intrazelluläre lysnsomale Peptidasen hydrolysiert werden (Trouet et al., 79 Proc. Natl. Acad. Sci. 626-629 (1982)). Das Aminogruppen-enthaltende Taxan kann mit Peptiden wie beispielsweise Ala-Leu, Leu-ala-Leu oder einem Dimer von Ala-Leu unter Verwendung eines Kondensationsmittels wie beispielsweise 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-HCl kondensiert, so dass sich ein Peptidderivat des Taxans ergab, das danach an Zellbindungsmittel gebunden werden kann.
- Esterase-labile Linker
- Taxane können durch Reaktion der Hydroxylgruppe mit Bernsteinsäureanhydrid verestert und danach an ein Zellbindungsmittel gebunden werden, um ein Konjugat zu erzeugen, das durch intrazelluläre Esterasen zur Freisetzung des freien Arzneistoffes gespalten werden kann (siehe beispielsweise: Awoud-Pirak et al., 38 Biochem. Pharmacol., 641-648 (1989), Laguzza et al., 32 J. Med. Chem., 549-555 (1989)).
- Beispiel 9
- In vivo Anti-Tumor Aktivität
- Die Anti-Tumor-Wirkung des Anti-EGF Rezeptorantikörper-Taxankonjugats auf humane Plattenepitelkarzinom(A431)xenotransplantate in SCID-Mäusen wurde wie folgt etabiliert. Die Anti-Tumor-Wirkung zweier unterschiedlicher Anti-humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor-Taxankonjugate (Anti-EGFR-Taxankonjugate), KS-61-Taxan und KS-77-Taxan wurde in einem humanen Tumor-Xenotransplantatmodell in SCID-Mäusen evaluiert.
- 5 Wochen alte weibliche SCID-Mäuse (25 Tiere) wurden subkutan in die rechte Flanke mit A431 humanem Plattenepitelkarzinomzellen (1,5 × 106 Zellen/Maus) in 0,1 ml serumfreien Medium inokuliert. Die Tumore wurden für 1 1 Tage bis zu einer durchschnittlichen Größe von 100.0 mm3 (Bereich von 54-145 mm3) gezüchtet. Die Tiere wurden dann zufallsbedingt in vier Gruppen eingeteilt (3-5 Tiere pro Gruppe), gemäß ihrer Tumorgröße. Die erste Gruppe empfing KS-61-Taxankonjugat (10 mg/kg, qd × 5), das intravenös verabreicht wurde. Die zweite Gruppe empfing KS-77-Taxankonjugat (10 mg/kg, qd × 5), das intravenös verabreicht wurde. Die dritte Gruppe empfing freies (nicht konjugiertes) Taxan (0,24 mg/kg, qd × 5, intravenös) in derselben Dosis wie diejenige, die im Konjugat vorlag. Die vierte Gruppe, ein Kontrollgruppe von Tieren, empfing PBS unter Verwendung derselben Behandlungsvorschrift wie in die Gruppen 1 bis 3.
- Die Größe der Tumore wurde zweimal wöchentlich gemessen und die Tumorvolumina wurden mit der folgenden Formel berechnet: % (Länge × Breite × Höhe). Das Gewicht der Tiere wurde ebenfalls zweimal pro Woche gemessen. Die Ergebnisse sind in den
4 und5 dargestellt. Die Tumoren in der Kontrollgruppe der Mäuse wuchsen bis zu einer Größe von ungefähr 1000 mm3 in 31 Tagen. Die Behandlung mit freiem Taxan zeigte keine therapeutische Wirkung und die Tumoren in dieser Gruppe wuchsen in im Wesentlichen derselben Geschwindigkeit wie in der Kontrollgruppe von Tieren, die PBS erhielt. - Im Gegensatz hierzu zeigten beide der Anti-EGFR-Taxankonjugate eine bemerkenswerte Anti-Tumor-Aktivität, die eine vollständige Hemmung des Tumorwachstums in allen behandelten Tieren für eine Zeitdauer des Experimentes – 34 Tage für das KS-61-Taxankonjugat und 27 Tage für das KS-77-Taxankonjugat zur Folge hatte. Die Daten zeigen ebenfalls, dass die zielgerichtete Abgabe des Taxans unter Verwendung eines Tumorspezifischen Antikörpers für die Anti-Tumor-Aktivität essentiell ist, weil eine äquivalente Dosis von nicht konjugiertem Taxan keine Anti-Tumor-Wirkung in diesem Modell zeigte. Bedeutenderweise waren die Dosen von Antikörper-Taxankonjugat, die verwendet wurden, gegenüber den Tieren nicht toxisch, wie es durch das Fehlen irgendeines Gewichtsverlustes demonstriert wird (siehe
5 ). - Beispiel 10
- In vitro Zytotoxizität von Antikörper-Taxankonjugaten
- Die Zytotoxizität von Anti-EGFR-Taxankonjugat, KS-78-Taxan wurde in einem klonogenen Assay unter Verwendung der EGF-Rezeptor-positiven humanen A431 Zell-Linie (ATCC CRL 1555) gemessen. N901-Taxankonjugat, ein ähnliches Konjugat, das mit dem monoklonalen Mausantikörper N901 gegen humanes CD56 hergestellt wurde, wurde als Spezifitäts-Kontrolle getestet, weil A431-Zellen sein Targetantigen, nämlich CD56, nicht exprimieren. Die Zytotoxizität des TA.1-Taxankonjugats, ein Konjugat, das mit dem monoklonalen Mausantikörper TA.1 gegen humanes Neu-Antigen hergestellt wurde, wurde mit der Antigen-positiven humanen Zell-Linie SK-BR-3 (ATCC HTB 30) und der Antigen negativen A431-Zell-Linie gemessen. Die Zellen wurden in unterschiedlichen Dichten in 6-Well-Gewebskulturplatten in DMEM-Medium ausplattiert, das mit 10% fötalem Kalbsserum ergänzt wurde. Immunkonjugate in verschiedenen Konzentrationen wurden zugesetzt und die Zellen wurden in einer angefeuchteten Atmosphäre bei 37°C in 6% CO2 gehalten, bis Kolonien von ungefähr 20 Zellen oder mehr gebildet wurden (6 bis 10 Tage). Kontrollplatten enthielten kein Immunkonjugat. Die Zellen wurden dann mit Formaldehyd fixiert, mit Kristall violett angefärbt und unter einem Mikroskop mit geringer Vergrößerung gezählt. Die Ausplattierungseffizienz wurde danach aus der Kolonienanzahl bestimmt und die überlebenden Zellfraktionen wurden als das Verhältnis der Ausplattierungseffizienz der behandelten Probe und der Ausplattierungseffizienz der Kontrolle berechnet.
-
6 zeigt die Ergebnisse der Zytotoxizitätsbestimmung für die beiden Ansätze des KS-78-Taxankonjugats auf die Targetantigen-positive Zell-Linie A431. Konjugate von beiden Ansätzen zeigen eine ähnliche Toxizität für die Zielzellen; eine Behandlung für 6 Tage bei Konzentrationen von 10–8 M erreichten überlebende Fraktionen von weniger als 10–2 (weniger als 1 % der Zellen überleben). Ein Kontrollkonjugat, N901-Taxan, für das keine Antigene auf der Oberfläche von A431-Zellen vorliegen, zeigt keine Toxizität für die Zellen bei Konzentrationen von bis zu 3-10–8 M. Unkonjugierter KS-78-Antikörper zeigt ebenfalls einen sehr geringen zytotoxischen Effekt. Diese Ergebnisse demonstrieren die Targetantigen-spezifische Zytotoxizität des KS-78-Taxankonjugats. - Die zytotoxische Potenz und Selektivität des TA.1-Taxankonjugates wurde mit der Targetantigen-positiven Zell-Linie SK-BR-3 und der Targetantigen-negativen Zell-Linie A431 untersucht. Die Ergebnisse sind in
7 dargestellt. In einer Konjugatkonzentration von 10–9 M wurden mehr als 90% der Ziel-SK-BR-3-Zellen abgetötet (überlebende Fraktion von weniger als 0,1), während keine Toxizität gegenüber der Nicht-Target-A431-Zellen beobachtet wurde. Diese Ergebnisse demonstrieren das selektive Abtöten von Antigenpositiven Zellen und das die zytotoxische Wirkung des Konjugats von der spezifischen Bindung durch ihren Antikörperbestandteil abhängig ist. - Während die Erfindung ausführlich und unter Bezugnahme auf spezielle Ausführungsformen hiervon beschrieben wurde, wird für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet klar sein, dass verschiedene Veränderungen und Modifikationen hierin durchgeführt werden können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.
Claims (22)
- Cytotoxische Verbindung, dargestellt durch Formel (I): wobei: R1 H, eine Elektronen ziehende Gruppe oder eine Elektronen schiebende Gruppe ist, und R1' und R1'' gleich oder unterschiedlich sind und H, eine Elektronen ziehende Gruppe oder eine Elektronen schiebende Gruppe sind; R2O ein heterocyclischer, linearer, verzweigter oder cyclischer Ester oder Ether mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Carbamat der Formel -OCONR10R11 ist, wobei R10 und R11 gleich oder unterschiedlich sind und H, ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl sind; R3 Aryl, ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; R4 -OC(CH3)3 oder Phenyl ist; R5 eine Thiol oder Disulfid enthaltende Linkergruppe zum kovalenten Binden an ein Zellbindungsmittel über die Thiol- oder Disulfidreste ist; und R6 H ist oder R6O ein heterocyclischer, linearer, verzweigter oder cyclischer Ester oder Ether mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Carbamat der Formel -OCONR10R11 ist, wobei R10 und R11 gleich oder unterschiedlich sind und H, ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl sind.
- Cytotoxische Verbindung dargestellt durch Formel (I): wobei: R1 H, eine Elektronen ziehende Gruppe oder eine Elektronen schiebende Gruppe ist, und R1' und R1'' gleich oder unterschiedlich sind und H, eine Elektronen ziehende Gruppe oder eine Elektronen schiebende Gruppe sind; R2O ein heterocyclischer, linearer, verzweigter oder cyclischer Ester oder Ether mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Carbamat der Formel -OCONR10R11 ist, wobei R11 und R11 gleich oder unterschiedlich sind und H, ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl sind; R3 -CH=C(CH3)2 ist; R4 -OC(CH3)3 oder Phenyl ist; R5 eine Thiol oder Disulfid enthaltende Linkergruppe zum kovalenten Binden an ein Zellbindungsmittel über die Thiol- oder Disulfidreste ist; und R6 H ist oder R6O ein heterocyclischer, linearer, verzweigter oder cyclischer Ester oder Ether mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Carbamat der Formel -OCONR10R11 ist, wobei R10 und R11 gleich oder unterschiedlich sind und H, ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl sind.
- Cytotoxische Verbindung, dargestellt durch Formel (I): wobei: R1 H, eine Elektronen ziehende Gruppe oder eine Elektronen schiebende Gruppe ist, und R1' und R1'' gleich oder unterschiedlich sind und H, eine Elektronen ziehende Gruppe oder eine Elektronen schiebende Gruppe sind; R2 eine Thiol oder Disulfid enthaltende Linkergruppe zum kovalenten Binden an ein Zellbindungsmittel über die Thiol- oder Disulfidreste ist; R3 Aryl oder ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; R4 -OC(CH3)3 oder Phenyl ist; R5 H ist oder R5O ein heterocyclischer, linearer, verzweigter oder cyclischer Ester oder Ether mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Carbamat der Formel -OCONR10R11 ist, wobei R10 und R11 gleich oder unterschiedlich sind und H, ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl sind; und R6 H ist oder R6O ein heterocyclischer, linearer, verzweigter oder cyclischer Ester oder Ether mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Carbamat der Formel -OCONR10R11 ist, wobei R10 und R11 gleich oder unterschiedlich sind und H, ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl sind.
- Cytotoxische Verbindung, dargestellt durch Formel (I): wobei: R1 H, eine Elektronen ziehende Gruppe oder eine Elektronen schiebende Gruppe ist, und R1' und R1'' gleich oder unterschiedlich sind und H, eine Elektronen ziehende Gruppe oder eine Elektronen schiebende Gruppe sind; R2 H ist oder R2O ein heterocyclischer, linearer, verzweigter oder cyclischer Ester oder Ether mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Carbamat der Formel -OCONR10R11 ist, wobei R10 und R11 gleich oder unterschiedlich sind und H, ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl sind; R3 Aryl oder ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; R4 -OC(CH3)3 oder Phenyl ist; R5 H ist oder R5O ein heterocyclischer, linearer, verzweigter oder cyclischer Ester oder Ether mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Carbamat der Formel -OCONR10R11 ist, wobei R10 und R11 gleich oder unterschiedlich sind und H, ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl sind; R6 eine Thiol oder Disulfid enthaltende Linkergruppe zum kovalenten Binden an ein Zellbindungsmittel über die Thiol- oder Disulfidreste ist.
- Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 F, NO2, CN, Cl, CHF2, CF3, -OR9 oder -NR7R8 ist, wobei: R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einfaches oder substituiertes Aryl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind, und R9 ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
- Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 -OCH3 oder -OCH2CH3 ist.
- Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R7 und R8 jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen.
- Verbindung gemäß Anspruch 5 oder 7, wobei R7 und R8 gleich sind.
- Verbindung gemäß einem der Ansprüche l, 2 oder 4 bis 8, wobei R2 -COCHC2H3, -COCH2CH2CH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CO-Morpholino, -CO-Piperadino, -CO-Piperazino oder -CO-N-Methylpiperazino ist.
- Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R5 -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CO-Morpholino, -CO-Piperidino, -CO-Piperazino oder -CO-N-Methylpiperazino ist.
- Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Thiol oder Disulfid enthaltende Linkergruppe R6, R5 oder R2 ist: -(CH2)nSZ, -CO(CH2)nSZ, -(CH2)nCH(CH3)SZ, -CO(CH2)nCH(CH3)SZ, -(CH2)nC(CH3)2SZ, -CO(CH2)nC(CH3)2SZ, -CONR12(CH2)nSZ, -CONR12(CH2)nCH(CH3)SZ, -CONR12(CH2)nC(CH3)2SZ, -CO-Morpholino-XSZ, -CO-Piperidino-XSZ, -CO-Piperazino-XSZ oder -CO-N-Methylpiperazino-XSZ, wobei Z H oder SR ist, wobei R und R12 gleich oder unterschiedlich sind, und lineares Alkyl, verzweigtes Alkyl oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einfaches oder substituiertes Aryl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder heterocyclisch ist, und R12 zusätzlich H sein kann, X ein lineares Alkyl oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist.
- Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R1 in der Metaposition ist und R1' und R1'' H sind.
- Verfahren zur Synthese der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend das Einführen eines Disulfid oder Thiol enthaltenden Substituenten in die Verbindung der Formel I, der ein solcher Substituent fehlt, in einer der Positionen OR2, OR5 oder OR6, die ein Hydroxyl ist, und Umwandeln in einen Thiol oder Disulfid enthaltenden Ether, Ester oder Carbamat.
- Cytotoxisches Mittel, umfassend ein oder mehrere Taxane, die kovalent an ein Zellbindungsmittel über eine Linkergruppe gebunden sind, wobei mindestens eines der Taxane eine Verbindung, dargestellt durch Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert, ist.
- Therapeutische Zusammensetzung, umfassend: (A) eine therapeutisch wirksame Menge des cytotoxischen Mittels gemäß Anspruch 14; und (B) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
- Cytotoxisches Mittel gemäß Anspruch 14, wobei das Zellbindungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Antikörpern, Antikörperfragmenten, Interferonen, Lymphokinen, Hormonen, Vitaminen, Wachstumsfaktoren, Kolonie stimulierenden Faktoren und Transferrin.
- Cytotoxisches Mittel gemäß Anspruch 14 oder 16, wobei das Zellbindungsmittel ein Antikörper ist.
- Cytotoxisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 14, 16 oder 17, wobei das Zellbindungsmittel ein monoklonaler Antikörper ist.
- Cytotoxisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 14 oder 16 bis 18, wobei das Zellbindungsmittel ein Antigen spezifisches Antikörperfragment ist.
- Cytotoxisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 14 oder 16 bis 19, wobei das Antikörperfragment sFV, Fab, Fab' oder F(ab')2 ist.
- Cytotoxisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 14 oder 16 bis 20, wobei das Zellbindungsmittel ein Wachstumsfaktor oder ein Kolonie stimulierender Faktor ist.
- Cytotoxisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 14 oder 16 bis 20 zur Verwendung in einem Verfahren zum Töten ausgewählter Zellpopulationen, umfassend das Inkontaktbringen von Zielzellen oder Gewebe, das Zielzellen enthält, mit einer wirksamen Menge des cytotoxischen Mittels.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16722899P | 1999-11-24 | 1999-11-24 | |
US167228P | 1999-11-24 | ||
PCT/US2000/030149 WO2001038318A1 (en) | 1999-11-24 | 2000-11-21 | Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60032633D1 DE60032633D1 (de) | 2007-02-08 |
DE60032633T2 true DE60032633T2 (de) | 2007-10-04 |
Family
ID=22606479
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE60032633T Expired - Lifetime DE60032633T2 (de) | 1999-11-24 | 2000-11-21 | Zytotoxische mittel, die taxane enthalten und ihre therapeutische anwendung |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US6340701B1 (de) |
EP (1) | EP1242401B1 (de) |
JP (1) | JP2003514903A (de) |
AT (1) | ATE349438T1 (de) |
AU (1) | AU765588C (de) |
CA (1) | CA2388063C (de) |
DE (1) | DE60032633T2 (de) |
DK (1) | DK1242401T3 (de) |
ES (1) | ES2276708T3 (de) |
HK (1) | HK1049997B (de) |
NZ (1) | NZ517772A (de) |
PT (1) | PT1242401E (de) |
WO (1) | WO2001038318A1 (de) |
Families Citing this family (167)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6136311A (en) | 1996-05-06 | 2000-10-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of cancer |
WO2000050059A1 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | The Uab Research Foundation | Taxane derivatives for targeted therapy of cancer |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
JP2003514903A (ja) | 1999-11-24 | 2003-04-22 | イムノージェン インコーポレーテッド | タキサンを含有する細胞傷害薬とその治療への利用 |
US7097840B2 (en) * | 2000-03-16 | 2006-08-29 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
HUP0302599A3 (en) * | 2000-09-22 | 2005-05-30 | Bristol Myers Squibb Co | Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions |
AU2002216864A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Mcgill University | Conjugates of antibodies and anticancer drugs |
WO2002076394A2 (en) * | 2001-03-22 | 2002-10-03 | The Ohio State University Research Foundation | Enzyme-based anti-cancer compositions and methods |
PT1392359E (pt) | 2001-05-11 | 2010-01-27 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Proteínas de ligação específica e suas utilizações |
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
JP4619651B2 (ja) * | 2001-06-01 | 2011-01-26 | コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド | 前立腺特異的膜抗原に対する修飾抗体およびその使用 |
US7666414B2 (en) * | 2001-06-01 | 2010-02-23 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods for treating prostate cancer using modified antibodies to prostate-specific membrane antigen |
US7514078B2 (en) * | 2001-06-01 | 2009-04-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies |
US6596757B1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-07-22 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use |
CA2487809A1 (en) * | 2002-06-18 | 2003-12-24 | Archemix Corp. | Aptamer-toxin molecules and methods for using same |
AU2003247762B2 (en) * | 2002-07-03 | 2008-05-01 | Immunogen, Inc. | Antibodies to non-shed MUC1 and MUC16, and uses thereof |
US7390898B2 (en) * | 2002-08-02 | 2008-06-24 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
CA2494074A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
AU2003259163B2 (en) * | 2002-08-16 | 2008-07-03 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
US8853376B2 (en) | 2002-11-21 | 2014-10-07 | Archemix Llc | Stabilized aptamers to platelet derived growth factor and their use as oncology therapeutics |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
KR101441358B1 (ko) | 2003-05-14 | 2014-09-24 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 약물 콘쥬게이트 조성물 |
DK1660513T5 (da) * | 2003-07-21 | 2011-07-18 | Immunogen Inc | CA6 antigen-specifikt, cytotoksisk konjugat og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
US7834155B2 (en) * | 2003-07-21 | 2010-11-16 | Immunogen Inc. | CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
US7282590B2 (en) * | 2004-02-12 | 2007-10-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Drug conjugates |
WO2005094882A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof |
US7541330B2 (en) * | 2004-06-15 | 2009-06-02 | Kosan Biosciences Incorporated | Conjugates with reduced adverse systemic effects |
WO2006012527A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
CA2486285C (en) * | 2004-08-30 | 2017-03-07 | Viktor S. Goldmakher | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
EP1688415A1 (de) * | 2004-12-07 | 2006-08-09 | Aventis Pharma S.A. | Cytotoxische Wirkstoffe auf Basis von C2-modifizierten Taxanen |
EP1669358A1 (de) | 2004-12-07 | 2006-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Cytotoxische Wirkstoffen auf Basis von neuen Taxanen |
US20110166319A1 (en) * | 2005-02-11 | 2011-07-07 | Immunogen, Inc. | Process for preparing purified drug conjugates |
CA2597407C (en) | 2005-02-11 | 2013-09-10 | Immunogen, Inc. | Process for preparing stable drug conjugates |
US7811572B2 (en) | 2005-08-24 | 2010-10-12 | Immunogen, Inc. | Process for preparing purified drug conjugates |
US8323645B2 (en) | 2005-03-24 | 2012-12-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor |
CA2615122A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugate formulations |
ES2468240T3 (es) * | 2005-08-19 | 2014-06-16 | Endocyte, Inc. | Conjugados de ligando de múltiples fármacos |
EP1806365A1 (de) | 2006-01-05 | 2007-07-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antikörper spezifisch für Fibroblasten-Aktivierungsprotein und Immunokonjugaten, die diese Antikörper enthalten |
SI1813614T1 (sl) | 2006-01-25 | 2012-01-31 | Sanofi 174 | Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomajmicinske derivate |
USRE47123E1 (en) * | 2006-07-18 | 2018-11-13 | Sanofi | EPHA2 receptor antagonist antibodies |
EP1914242A1 (de) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Neue Antikörper gegen CD38 zur Behandlung von Krebs |
US8470332B2 (en) | 2006-11-22 | 2013-06-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including IGF-IR |
EP2126127B1 (de) * | 2007-01-25 | 2016-09-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Verwendung von anti-egfr-antikörpern bei der behandlung von durch egfr-mutanten vermittelten krankheiten |
US20100144599A1 (en) | 2007-02-02 | 2010-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Vegf pathway blockade |
US20080184892A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-07 | Ctp Hydrogen Corporation | Architectures for electrochemical systems |
WO2008101231A2 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
EP2489372A3 (de) | 2007-03-14 | 2013-01-02 | Endocyte, Inc. | Bindende ligand-verbundene Wirkstofffreisetzungskonjugate aus Tubulysinen |
AU2008227123B2 (en) * | 2007-03-15 | 2014-03-27 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Treatment method using EGFR antibodies and src inhibitors and related formulations |
CN101715342A (zh) * | 2007-03-19 | 2010-05-26 | 因弗拉布洛克制药公司 | 钴胺素紫杉烷生物结合物 |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
CA2690943A1 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
PL2019104T3 (pl) * | 2007-07-19 | 2014-03-31 | Sanofi Sa | Środki cytotoksyczne obejmujące nowe pochodne tomaymycyny i ich zastosowanie terapeutyczne |
PE20090499A1 (es) | 2007-08-09 | 2009-05-18 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-cd37 |
CN101896503B (zh) | 2007-08-14 | 2018-05-22 | 路德维格癌症研究所有限公司 | 靶向egf受体的单克隆抗体175及其衍生物和用途 |
US20100291113A1 (en) * | 2007-10-03 | 2010-11-18 | Cornell University | Treatment of Proliferative Disorders Using Antibodies to PSMA |
BRPI0821417A2 (pt) * | 2007-12-26 | 2015-06-16 | Biotest Ag | Método para diminuir a adesão de células de estroma a células tumorais que expressam cd138 em células tumorais de um indivíduo em necessidade do mesmo |
WO2009080829A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Biotest Ag | Agents targeting cd138 and uses thereof |
RU2547939C2 (ru) * | 2007-12-26 | 2015-04-10 | Биотест Аг | Иммуноконъюгаты, направленные на cd138, и их применение |
AR069979A1 (es) * | 2007-12-26 | 2010-03-03 | Biotest Ag | Metodo para disminuir los efectos secundarios citotoxicos y mejorar la eficacia de los inmunoconjugados |
WO2009090614A2 (en) * | 2008-01-16 | 2009-07-23 | Anwar Rayan | Derivatives of taxol and closely related compounds |
TWI527593B (zh) | 2008-03-18 | 2016-04-01 | 建南德克公司 | 抗her2抗體-藥物結合物及化療劑之組合及使用方法 |
CN104524590B (zh) | 2008-04-30 | 2019-06-21 | 伊缪诺金公司 | 交联剂和它们的用途 |
WO2009142773A2 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Multivalent fibronectin based scaffold domain proteins |
CN105175434A (zh) | 2009-02-05 | 2015-12-23 | 伊缪诺金公司 | 新型苯并二氮杂*衍生物 |
EP2398504B1 (de) * | 2009-02-17 | 2018-11-28 | Cornell Research Foundation, Inc. | Verfahren und Kits zur Diagnose von Krebs und Vorhersage des therapeutischen Nutzens |
CN102459628A (zh) | 2009-05-13 | 2012-05-16 | 基酶有限公司 | 抗人cd52 免疫球蛋白 |
SI2437790T1 (sl) | 2009-06-03 | 2019-07-31 | Immunogen, Inc. | Konjugacijske metode |
US20110076232A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
TW201116297A (en) | 2009-10-02 | 2011-05-16 | Sanofi Aventis | Antibodies that specifically bind to the EphA2 receptor |
IN2012DN02780A (de) | 2009-10-06 | 2015-09-18 | Immunogen Inc | |
GEP20166504B (en) | 2009-10-23 | 2016-06-27 | Millennium Pharm Inc | Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods |
AR080154A1 (es) | 2010-02-10 | 2012-03-14 | Immunogen Inc | Anticuerpos cd20 y su utilizacion |
SG183847A1 (en) | 2010-03-04 | 2012-10-30 | Macrogenics Inc | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
AU2011230590C1 (en) | 2010-03-26 | 2016-09-15 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Antibodies to MUC16 and methods of use thereof |
WO2011133555A2 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Compositions and methods for inhibiting matrix metalloproteinase (mmp)-mediated cell migration |
AU2011320314B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-08-06 | Immunogen, Inc. | Novel EGFR-binding molecules and immunoconjugates thereof |
EP2632947A4 (de) | 2010-10-29 | 2015-03-18 | Immunogen Inc | Nicht-antagonistische egfr-bindende moleküle und immunkonjugate davon |
US20120148559A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-14 | Board Of Regents The University Of Texas System | Compositions and method for deimmunization of proteins |
SG10201509886YA (en) | 2010-12-09 | 2016-01-28 | Immunogen Inc | Methods for the preparation of charged crosslinkers |
WO2012106368A2 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | The Regents Of The University Of California | Methods for inhibiting prostate cancer |
EP3498303A1 (de) | 2011-02-15 | 2019-06-19 | ImmunoGen, Inc. | Verfahren zur herstellung von konjugaten |
SG193996A1 (en) | 2011-03-29 | 2013-11-29 | Immunogen Inc | Preparation of maytansinoid antibody conjugates by a one-step process |
EA201991268A3 (ru) | 2011-03-29 | 2020-01-31 | Иммуноджен, Инк. | Получение конъюгатов "майтансиноид-антитело" одностадийным способом |
ES2732213T3 (es) | 2011-05-21 | 2019-11-21 | Macrogenics Inc | Moléculas que se unen a CD3 capaces de unirse a CD3 humano y no humano |
RU2617402C2 (ru) | 2011-06-10 | 2017-04-25 | Мерсана Терапьютикс, Инк. | Конъюгаты белок-полимер-лекарственное средство |
CN103648532A (zh) | 2011-06-21 | 2014-03-19 | 伊缪诺金公司 | 具有肽连接子的新型美登木素生物碱衍生物及其偶联物 |
UA118332C2 (uk) | 2011-09-22 | 2019-01-10 | Емджен Інк. | Білок, що зв'язує антиген cd27l |
SG11201402343SA (en) | 2011-11-21 | 2014-06-27 | Immunogen Inc | Method of treatment of tumors that are resistant to egfr therapies by egfr antibody cytotoxic agent conjugate |
RU2632108C2 (ru) | 2011-12-08 | 2017-10-02 | Биотест Аг | Применения иммуноконъюгатов, мишенью которых является cd138 |
US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
WO2013160396A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of cd37 antibodies with bendamustine |
JP2015517512A (ja) | 2012-05-16 | 2015-06-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cd37抗体の更なる薬剤との併用 |
EP2849784A1 (de) | 2012-05-16 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Kombination aus cd37-antikörpern mit ice (ifosfamid, carboplatin, etoposid) |
JO3623B1 (ar) | 2012-05-18 | 2020-08-27 | Amgen Inc | البروتينات المرتبطة بمولد المستضاد st2 |
WO2013184514A1 (en) | 2012-06-04 | 2013-12-12 | Irm Llc | Site-specific labeling methods and molecules produced thereby |
RU2661083C2 (ru) | 2012-10-04 | 2018-07-11 | Иммуноджен, Инк. | Использование пвдф-мембраны для очистки конъюгатов клеточно-связывающий агент - цитотоксический агент |
WO2014062697A2 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
US10131682B2 (en) | 2012-11-24 | 2018-11-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules |
TW201425336A (zh) | 2012-12-07 | 2014-07-01 | Amgen Inc | Bcma抗原結合蛋白質 |
WO2014093394A1 (en) | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
EP2928503B1 (de) | 2012-12-10 | 2019-02-20 | Mersana Therapeutics, Inc. | Konjugate von auristatinverbindungen |
WO2014093640A1 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Mersana Therapeutics,Inc. | Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates |
WO2014114801A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | Amgen Inc. | Antibodies targeting cdh19 for melanoma |
WO2014124258A2 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Irm Llc | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
KR102447350B1 (ko) | 2013-02-08 | 2022-09-23 | 노파르티스 아게 | 면역접합체의 제조를 위한 항체의 변형에 사용되는 특정 부위 |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
US9498543B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
NZ713636A (en) | 2013-05-30 | 2022-07-01 | Kiniksa Pharmaceuticals Ltd | Oncostatin m receptor antigen binding proteins |
TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
HUE046816T2 (hu) | 2013-10-11 | 2020-03-30 | Asana Biosciences Llc | Fehérje-polimer-gyógyszer konjugátumok |
US9849191B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-26 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
US9943606B2 (en) | 2014-01-15 | 2018-04-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Dendritic polypeptide-based nanocarriers for the delivery of therapeutic agents |
CN103804472B (zh) * | 2014-01-23 | 2016-06-08 | 浙江大学 | 一种紫杉烷类药物前体 |
EP3104880B1 (de) | 2014-02-14 | 2020-03-25 | MacroGenics, Inc. | Verbesserte verfahren zur behandlung von vaskularisierenden karzinomen |
CN114262344A (zh) | 2014-02-28 | 2022-04-01 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 带电荷链接体及其在共轭反应上的应用 |
AU2015229463A1 (en) | 2014-03-12 | 2016-09-15 | Novartis Ag | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
US10786578B2 (en) | 2014-08-05 | 2020-09-29 | Novartis Ag | CKIT antibody drug conjugates |
AP2017009719A0 (en) | 2014-08-12 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates |
TWI697493B (zh) | 2014-09-03 | 2020-07-01 | 美商免疫原公司 | 細胞毒性苯并二氮呯衍生物 |
WO2016036804A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
GB201416960D0 (en) | 2014-09-25 | 2014-11-12 | Antikor Biopharma Ltd | Biological materials and uses thereof |
US10005836B2 (en) | 2014-11-14 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
BR112017011773A2 (pt) | 2014-12-04 | 2018-02-20 | Celgene Corporation | composto isolado, conjugados isolados, composiçôes farmacêuticas, e métodos de tratamento de um distúrbio em um mamífero |
RU2758113C2 (ru) | 2015-03-17 | 2021-10-26 | Мемориал Слоан-Кеттеринг Кэнсер Сентер | Антитела к muc16 и их применение |
US10722523B2 (en) | 2015-03-17 | 2020-07-28 | The Regents Of The University Of California | Chemoimmunotherapy for epithelial cancer |
CN113876962A (zh) | 2015-04-07 | 2022-01-04 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 纳米粒子免疫偶联物 |
EP3310813A1 (de) | 2015-06-17 | 2018-04-25 | Novartis AG | Antikörper-wirkstoff-konjugate |
HUE052616T2 (hu) | 2015-06-29 | 2021-05-28 | Immunogen Inc | Ciszteinmódosított antitestek konjugátumai |
CA2991973C (en) | 2015-07-12 | 2021-12-07 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
IL283355B (en) | 2015-07-21 | 2022-08-01 | Immunogen Inc | Methods for the preparation of cytotoxic benzodiazepine compounds |
EP3331569A1 (de) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Gamamabs Pharma | Antikörper, antikörper-wirkstoff-konjugate und verfahren zur verwendung |
US10358497B2 (en) | 2015-09-29 | 2019-07-23 | Amgen Inc. | Methods of treating cardiovascular disease with an ASGR inhibitor |
WO2017091745A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Immunogen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
TW201808336A (zh) | 2016-05-11 | 2018-03-16 | 賽諾菲公司 | 用抗muc1類美登素免疫綴合物抗體治療腫瘤的治療方案 |
KR20220150408A (ko) | 2016-11-14 | 2022-11-10 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
KR20230133935A (ko) | 2016-11-23 | 2023-09-19 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 벤조다이아제핀 유도체의 선택적인 설폰화 |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
RU2022101392A (ru) | 2017-02-28 | 2022-03-02 | Иммуноджен, Инк. | Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
US20180346488A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-12-06 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof |
US20200179511A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-06-11 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US10772971B2 (en) | 2017-06-22 | 2020-09-15 | Mersana Therpeutics, Inc. | Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates |
EP4085919A3 (de) | 2017-07-21 | 2023-02-08 | Novartis AG | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krebs |
TW202413360A (zh) | 2017-12-28 | 2024-04-01 | 美商伊繆諾金公司 | 苯二氮平衍生物 |
CA3092037A1 (en) | 2018-02-21 | 2019-08-29 | Celgene Corporation | Bcma-binding antibodies and uses thereof |
US20210330802A1 (en) | 2018-10-10 | 2021-10-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
EA202191175A1 (ru) | 2018-10-29 | 2021-09-08 | Мерсана Терапьютикс, Инк. | Сконструированные с цистеином конъюгаты антитело-лекарственное средство, содержащие пептидсодержащие линкеры |
US20230053449A1 (en) | 2018-10-31 | 2023-02-23 | Novartis Ag | Dc-sign antibody drug conjugates |
AU2019394855A1 (en) | 2018-12-04 | 2021-06-24 | Der-Yang Tien | Stereocomplexes for the delivery of anti-cancer agents |
AU2019409132A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibodies to PMEL17 and conjugates thereof |
WO2020191342A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 antibodies and drug conjugates |
WO2020191344A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 bispecific antibodies |
JP2022529583A (ja) | 2019-03-29 | 2022-06-23 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 異常細胞増殖を阻害するまたは増殖性疾患を治療するための細胞毒性ビス-ベンゾジアゼピン誘導体及び細胞結合剤とのその複合体 |
CA3137125A1 (en) | 2019-04-26 | 2020-10-29 | Immunogen, Inc. | Camptothecin derivatives |
IL294321A (en) | 2020-01-09 | 2022-08-01 | Mersana Therapeutics Inc | Antibody-drug conjugates are attached at a specific site with linkers that include peptides |
KR20230004453A (ko) | 2020-02-25 | 2023-01-06 | 메디보스턴 리미티드 | 캄프토테신 유도체 및 이의 접합체 |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
US20230256114A1 (en) | 2020-07-07 | 2023-08-17 | Bionecure Therapeutics, Inc. | Novel maytansinoids as adc payloads and their use for the treatment of cancer |
EP3970752A1 (de) | 2020-09-17 | 2022-03-23 | Merck Patent GmbH | Moleküle mit löslichkeitsmarkierung und zugehörige verfahren |
EP4251648A2 (de) | 2020-11-24 | 2023-10-04 | Novartis AG | Anti-cd48-antikörper, antikörper-wirkstoff-konjugate und verwendungen davon |
US20220378929A1 (en) | 2021-02-25 | 2022-12-01 | MediBoston Limted | Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof |
WO2022221720A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
US20240108744A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-04-04 | Mediboston Limited | Auristatin derivatives and conjugates thereof |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989012624A2 (en) * | 1988-06-14 | 1989-12-28 | Cetus Corporation | Coupling agents and sterically hindered disulfide linked conjugates prepared therefrom |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5399726A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
CA2076465C (en) | 1992-03-25 | 2002-11-26 | Ravi V. J. Chari | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 |
US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
US5475011A (en) | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
US5824701A (en) * | 1993-10-20 | 1998-10-20 | Enzon, Inc. | Taxane-based prodrugs |
US5663199A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-02 | Uniroyal Chemical Ltd./Ltee | Anti-viral aromatic O-alkylated oximes, ethers and thioethers |
CA2255615C (en) * | 1996-05-22 | 2006-08-29 | Neuromedica, Inc. | Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and docetaxel |
EP0941120A4 (de) | 1996-11-05 | 2004-08-18 | Bristol Myers Squibb Co | Verzweigte peptidlinker |
US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
GB2341390B (en) * | 1997-05-21 | 2000-11-08 | Univ Leland Stanford Junior | Composition and method for enhancing transport across biological membranes |
AU1172599A (en) * | 1997-11-18 | 1999-06-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Compounds with antitumor activity |
WO2000050059A1 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | The Uab Research Foundation | Taxane derivatives for targeted therapy of cancer |
JP2003514903A (ja) * | 1999-11-24 | 2003-04-22 | イムノージェン インコーポレーテッド | タキサンを含有する細胞傷害薬とその治療への利用 |
US6175023B1 (en) * | 2000-01-31 | 2001-01-16 | Jian Liu | Synthesis of water soluble 9-dihydro-paclitaxel derivatives from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
-
2000
- 2000-11-21 JP JP2001540081A patent/JP2003514903A/ja active Pending
- 2000-11-21 NZ NZ517772A patent/NZ517772A/xx unknown
- 2000-11-21 DE DE60032633T patent/DE60032633T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 ES ES00982077T patent/ES2276708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 CA CA2388063A patent/CA2388063C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 AT AT00982077T patent/ATE349438T1/de active
- 2000-11-21 PT PT00982077T patent/PT1242401E/pt unknown
- 2000-11-21 AU AU19149/01A patent/AU765588C/en not_active Ceased
- 2000-11-21 DK DK00982077T patent/DK1242401T3/da active
- 2000-11-21 EP EP00982077A patent/EP1242401B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 WO PCT/US2000/030149 patent/WO2001038318A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-22 US US09/717,026 patent/US6340701B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-21 US US09/933,018 patent/US6372738B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-30 US US10/059,022 patent/US6436931B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-31 US US10/207,814 patent/US6706708B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-11 HK HK03101738.2A patent/HK1049997B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-15 US US10/684,746 patent/US7008942B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-16 US US11/203,960 patent/US7217819B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-06 US US11/326,504 patent/US7528130B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-13 US US11/331,045 patent/US7276499B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-18 US US11/785,483 patent/US7550609B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-18 US US11/785,482 patent/US7476669B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-23 US US11/844,183 patent/US7585857B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60032633T2 (de) | Zytotoxische mittel, die taxane enthalten und ihre therapeutische anwendung | |
DE69028678T2 (de) | Maytansinoid enthaltende cytotoxische Mittel und ihre therapeutische Anwendung | |
DE60031793T2 (de) | Doxorubicin- und daunorubicin-enthaltende, zytotoxische mittel und deren therapeutische anwendung | |
DE69231123T2 (de) | Konjugaten von Zell-bindender Mittel und Derivaten von CC-1065 | |
US5208020A (en) | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use | |
AU2006236489B2 (en) | Elimination of heterogeneous or mixed cell population in tumors | |
AU2004282491A1 (en) | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates | |
SG189817A1 (en) | Potent conjugates and hydrophilic linkers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |