CN107847609A - 用于治疗疾病的缀合物 - Google Patents

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CN107847609A CN201580079950.0A CN201580079950A CN107847609A CN 107847609 A CN107847609 A CN 107847609A CN 201580079950 A CN201580079950 A CN 201580079950A CN 107847609 A CN107847609 A CN 107847609A
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Abstract

本公开涉及吡咯并苯并二氮杂

Description

用于治疗疾病的缀合物
技术领域
本公开涉及吡咯并苯并二氮杂(pyrrolobenzodiazepine，PBD)前药及其缀合物。本公开还涉及本文所述缀合物的药物组合物、其制造方法及其使用方法。
背景
哺乳动物的免疫***提供了识别和清除诸如肿瘤细胞的致病细胞和其他侵入性外来病原体的手段。尽管免疫***通常提供强大的防护线，但在许多情况下，诸如癌细胞的致病细胞和其他感染性物质逃避宿主的免疫应答并增殖，或伴随着对宿主的致病性而持续存在。已经开发出化疗药和放射疗法用于清除例如复制中的肿瘤。然而，许多目前可用的化疗药和放疗方案都具有不良副作用，因为它们缺乏足够的选择性来优先破坏致病细胞，因而也会伤害正常的宿主细胞例如造血***的细胞和其他不致病的细胞。这些抗癌药的不良副作用凸显出对开发具有致病细胞群体具有选择性和降低的宿主毒性的新疗法的需求。
研究者已经开发出通过使细胞毒性化合物靶向致病细胞来破坏这样的细胞的治疗方案。这些方案中的许多利用与抗体缀合的毒素，所述抗体与只有致病细胞才有的或被该致病细胞过表达的抗原结合，从而试图最大程度减少毒素至正常细胞的递送。使用这种方案，已经开发出由指向致病细胞上的特异性抗原的抗体组成的某些免疫毒素，这些抗体连接于毒素例如蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、白喉毒素和肿瘤坏死因子。这些免疫毒素靶向带有被抗体识别的特异性抗原的致病细胞，比如肿瘤细胞(Olsnes,S.,Immunol.Today,10,pp.291-295,1989；Melby,E.L.,Cancer Res.,53(8),pp.1755-1760,1993；Better,M.D.,PCT公开号WO 91/07418，公开于1991年5月30日)。
另一种靶向宿主中诸如癌细胞的致病细胞群体或外来病原体的方法是增强宿主对致病细胞的免疫应答，以避免给予可能也表现出独立的宿主毒性的化合物的需求。一种已经报道的免疫疗法的策略是将抗体，例如基因工程多聚体抗体，结合至肿瘤细胞的表面，从而使抗体的恒定区展示在所述细胞表面并因此诱导肿瘤细胞被多种免疫***介导的过程杀死(De Vita,V.T.,Biologic Therapy of Cancer(癌的生物学治疗),第二版，Philadelphia,Lippincott,1995；Soulillou,J.P.,美国专利5,672,486)。然而，由于定义肿瘤特异性抗原非常困难，因此这些方法被复杂化。
叶酸在核苷生物合成和细胞***、在恶性和某些正常细胞中发生的细胞内活动中起到重要作用。叶酸受体具有对叶酸的高亲和力，叶酸在与叶酸受体结合时，影响***的细胞中的细胞周期。结果，叶酸受体牵涉到多种癌(例如，卵巢、子宫内膜、肺和***)，其已显示证实了高叶酸受体表达。相反，正常组织(例如，肾、肝、肠和胎盘)中，叶酸受体表达受到限制。叶酸受体在肿瘤和正常组织中的这种差别表达使得叶酸受体是小分子药物开发的理想标靶。叶酸缀合物的开发代表了发现利用叶酸受体的差别表达的新治疗的一条大道。对叶酸缀合物、叶酸受体阳性癌的鉴别方法和患有叶酸受体阳性癌的患者的治疗方法的开发有着极大的需求。
概述
在一个方面，本公开提供一种包含结合配体、接头和药物的缀合物或其药学上可接受的盐，所述缀合物具有式B-(AA)z1-L2-(L3)z2-(AA)z3-(L1)z4-(L4)z5-D1-L5-D2、B-(AA)z10-L2-D2、B-(AA)z11-L2-D1-L5-D1-L2-(AA)z12-B或B-L1-AA-L1-AA-L1-L2-(L3)z6-(L4)z7-(AA)z8-(L4)z9-D1-L5-D2，其中B、AA、L1、L2、L3、L4、L5、D1、D2、z1、z2、z3、z4、z5、z6、z7、z8、z9、z10、z11和z12各自如本文所述的定义。
在另一个方面，本公开提供一种药物组合物，其含有：治疗有效量的本文所述的缀合物或其药学上可接受的盐，和至少一种赋形剂。
在另一个方面，本公开提供治疗包括人的哺乳动物中异常细胞生长的方法，所述方法包含将本文所述的任何缀合物或组合物给予该哺乳动物。
本公开的缀合物可以在任何下面列举的项中作为实施方案描述。应理解，本文描述的任何实施方案可以与本文描述的任何其他实施方案结合使用至这些实施方案不互相矛盾的程度。
1.一种包含结合配体、接头和药物的缀合物或其药学上可接受的盐，所述缀合物具有式B-(AA)z1-L2-(L3)z2-(AA)z3-(L1)z4-(L4)z5-D1-L5-D2、B-(AA)z10-L2-D2、B-(AA)z11-L2-D1-L5-D1-L2-(AA)z12-B或B-L1-AA-L1-AA-L1-L2-(L3)z6-(L4)z7-(AA)z8-(L4)z9-D1-L5-D2，
其中
各z1、z10、z11和z12各自独立地为2、3、4或5；
z2为0、1或2；
z3为0、1、2、3或4；
z4为0、1或2；且
z5为0、1或2
z6为0、1或2；
z7为0、1或2；
z8为0、1、2、3或4；
z9为0、1或2；
B为式I
其中
R1和R2在各情形中独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR7、-SR7和-NR7R7’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、–OR8、-SR8、-NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8或-C(O)NR8R8’；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、-NO2、-NCO、-OR9、-SR9、–NR9R9’、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R9’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、–OR10、-SR10、-NR10R10’、-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R10’；
各R7、R7’、R8、R8’、R9、R9’、R10和R10’独立地为H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
X1为–NR11-、＝N-、-N＝、-C(R11)＝或＝C(R11)-；
X2为–NR11’-或＝N-；
X3为–NR11”-、-N＝或-C(R11’)＝；
X4为–N＝或–C＝；
X5为NR12或CR12R12’；
当X1为-N＝或-C(R11)＝时Y1为H、D、–OR13、–SR13或–NR13R13’，或当X1为–NR11-、＝N-或＝C(R11)-时Y1为＝O；
当X4为–C＝时Y2为H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14’，或当X4为–N＝时Y2不存在；
R11、R11’、R11”、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-C(O)NR15R15’；
R15和R15’各自独立地为H或C1-C6烷基；
m为1、2、3或4；
AA为氨基酸；
L1为式II的接头
其中
R16选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)R19、-C(O)OR19和-C(O)NR19R19’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基、-OR20、-OC(O)R20、-OC(O)NR20R20’、-OS(O)R20、-OS(O)2R20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)NR20R20’、-S(O)2NR20R20’、-OS(O)NR20R20’、-OS(O)2NR20R20’、-NR20R20’、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)OR21、-NR20C(O)NR21R21’、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-NR20S(O)NR21R21’、-NR20S(O)2NR21R21’、-C(O)R20、-C(O)OR20或-C(O)NR20R20’；
各R17和R17’独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR22、-OC(O)R22、-OC(O)NR22R22’、-OS(O)R22、-OS(O)2R22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-S(O)NR22R22’、-S(O)2NR22R22’、-OS(O)NR22R22’、-OS(O)2NR22R22’、-NR22R22’、-NR22C(O)R23、-NR22C(O)OR23、-NR22C(O)NR23R23’、-NR22S(O)R23、-NR22S(O)2R23、-NR22S(O)NR23R23’、-NR22S(O)2NR23R23’、-C(O)R22、-C(O)OR22和-C(O)NR22R22’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’；或R17和R17’可结合形成C4-C6环烷基或4-至6-元杂环，其中C4-C6环烷基或4-至6-元杂环中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’；
R18选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR26、-OC(O)R26、-OC(O)NR26R26’、-OS(O)R26、-OS(O)2R26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-S(O)NR26R26’、-S(O)2NR26R26’、-OS(O)NR26R26’、-OS(O)2NR26R26’、-NR26R26’、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)OR27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’、-NR26S(O)R27、-NR26S(O)2R27、-NR26S(O)NR27R27’、-NR26S(O)2NR27R27’、-C(O)R26、-C(O)OR26和-C(O)NR26R26’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(CH2)pOR28、-(CH2)p(OCH2)qOR28、-(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、-OR29、-OC(O)R29、-OC(O)NR29R29’、-OS(O)R29、-OS(O)2R29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29、-SR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-S(O)NR29R29’、-S(O)2NR29R29’、-OS(O)NR29R29’、-OS(O)2NR29R29’、-NR29R29’、-NR29C(O)R30、-NR29C(O)OR30、-NR29C(O)NR30R30’、-NR29S(O)R30、-NR29S(O)2R30、-NR29S(O)NR30R30’、-NR29S(O)2NR30R30’、-C(O)R29、-C(O)OR29或-C(O)NR29R29’；
各个R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26”、R29、R29’、R30和R30’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H；
R27和R27’各自独立地选自H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28为H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基或糖；
n为1、2、3、4或5；
p为1、2、3、4或5；
q为1、2、3、4或5；
L2为可释放接头；
L3选自C1-C6烷基、–(CR39R39’)rC(O)-、–(CR39R39’)rOC(O)-、–NR39R39’C(O)(CR39R39’)r-、–(CH2)rNR39-、–(OCR39R39’CR39R39’)rC(O)-、和–(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)-rC(O)-，其中
各R39和R39’独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR40、-OC(O)R40、-OC(O)NR40R40’、-OS(O)R40、-OS(O)2R40、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)NR40R40’、-S(O)2NR40R40’、-OS(O)NR40R40’、-OS(O)2NR40R40’、-NR40R40’、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)OR41、-NR40C(O)NR41R41’、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-NR40S(O)NR41R41’、-NR40S(O)2NR41R41’、-C(O)R40、-C(O)OR40和-C(O)NR40R40’；
R40、R40’、R41和R41’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
r在各情形中为1、2、3、4或5；
L4选自–C(O)(CR44R44’)t-、–NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)t-、-NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)t-、-NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)tC(O)-、–NR42CR43R43’CR43R43’(CR44＝CR44’)t-和-NR42C6-C10芳基(C1-C6烷基)OC(O)-；
其中
R42选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR45、-OC(O)R45、-OC(O)NR45R45’、-OS(O)R45、-OS(O)2R45、-SR45、-S(O)R45、-S(O)2R45、-S(O)NR45R45’、-S(O)2NR45R45’、-OS(O)NR45R45’、-OS(O)2NR45R45’、-NR45R45’、-NR45C(O)R46、-NR45C(O)OR46、-NR45C(O)NR46R46’、-NR45S(O)R46、-NR45S(O)2R46、-NR45S(O)NR46R46’、-NR45S(O)2NR46R46’、-C(O)R45、-C(O)OR45或-C(O)NR45R45’，
各R43、R43’、R44和R44独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR47、-OC(O)R47、-OC(O)NR47R47’、-OS(O)R47、-OS(O)2R47、-SR47、-S(O)R47、-S(O)2R47、-S(O)NR47R47’、-S(O)2NR47R47’、-OS(O)NR47R47’、-OS(O)2NR47R47’、-NR47R47’、-NR47C(O)R48、-NR47C(O)OR48、-NR47C(O)NR48R48’、-NR47S(O)R48、-NR47S(O)2R48、-NR47S(O)NR48R48’、-NR47S(O)2NR48R48’、-C(O)R47、-C(O)OR47或-C(O)NR47R47’；
R45、R45’、R46、R46’、R47、R47’、R48和R48’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
t在各情形中为1、2、3、4或5；
L5选自C1-C10烷基、–(CR49＝CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-,–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-和–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中
各R49和R49’独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR50、-OC(O)R50、-OC(O)NR50R50’、-OS(O)R50、-OS(O)2R50、-SR50、-S(O)R50、-S(O)2R50、-S(O)NR50R50’、-S(O)2NR50R50’、-OS(O)NR50R50’、-OS(O)2NR50R50’、-NR50R50’、-NR50C(O)R51、-NR50C(O)OR51、-NR50C(O)NR51R51’、-NR50S(O)R51、-NR50S(O)2R51、-NR50S(O)NR51R51’、-NR50S(O)2NR51R51’、-C(O)R50、-C(O)OR50或-C(O)NR50R50’；
R50、R50’、R51和R51’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
u在各情形中为0、1、2、3、4或5；
D1为PBD前药；且
D2为DNA结合剂。
2.根据项目1所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中D1为式III
其中
R1a、R2a、R3a和R4a各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR11a、-OC(O)R11a、-OC(O)NR11aR11a’、-OS(O)R11a、-OS(O)2R11a、-SR11a、-S(O)R11a、-S(O)2R11a、-S(O)NR11aR11a’、-S(O)2NR11aR11a’、-OS(O)NR11aR11a’、-OS(O)2NR11aR11a’、-NR11aR11a’、-NR11aC(O)R12a、-NR11aC(O)OR12a、-NR11aC(O)NR12aR12a’、-NR11aS(O)R12a、-NR11aS(O)2R12a、-NR11aS(O)NR12aR12a’、-NR11aS(O)2NR12aR12a’、-C(O)R11a、-C(O)OR11a或-C(O)NR11aR11a’；或R1a为键；或R4a为键；
R5a、R6a和R7a各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R13a、-C(O)OR13a和-C(O)NR13aR13a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子任选地由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR14a、-OC(O)R14a、-OC(O)NR14aR14a’、-OS(O)R14a、-OS(O)2R14a、-SR14a、-S(O)R14a、-S(O)2R14a、-S(O)NR14aR14a’、-S(O)2NR14aR14a’、-OS(O)NR14aR14a’、-OS(O)2NR14aR14a’、-NR14aR14a’、-NR14aC(O)R15a、-NR14aC(O)OR15a、-NR14aC(O)NR15aR15a’、-NR14aS(O)R15a、-NR14aS(O)2R15a、-NR14aS(O)NR15aR15a’、-NR14aS(O)2NR15aR15a’、-C(O)R14a、-C(O)OR14a或-C(O)NR14aR14a’；其中R6a和R7a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或R5a和R6a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基，其中3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR16a、-OC(O)R16a、-OC(O)NR16aR16a’、-OS(O)R16a、-OS(O)2R16a、-SR16a、-S(O)R16a、-S(O)2R16a、-S(O)NR16aR16a’、-S(O)2NR16aR16a’、-OS(O)NR16aR16a’、-OS(O)2NR16aR16a’、-NR16aR16a’、-NR16aC(O)R17a、-NR16aC(O)CH2CH2-、-NR16aC(O)OR17a、-NR16aC(O)NR17aR17a’、-NR16aS(O)R17a、-NR16aS(O)2R17a、-NR16aS(O)NR17aR17a’、-NR16aS(O)2NR17aR17a’、-C(O)R16a、-C(O)OR16a或-C(O)NR16aR16a’，且其中5-至7-元杂芳基中的一个氢原子任选地为键，或R5a为键；
R8a和R9a各自独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OR18a、-OC(O)R18a、-OC(O)NR18aR18a’、-OS(O)R18a、-OS(O)2R18a、-SR18a、-S(O)R18a、-S(O)2R18a、-S(O)NR18aR18a’、-S(O)2NR18aR18a’、-OS(O)NR18aR18a’、-OS(O)2NR18aR18a’、-NR18aR18a’、-NR18aC(O)R19a、-NR18aC(O)OR19a、-NR18aC(O)NR19aR19a’、-NR18aS(O)R19a、-NR18aS(O)2R19a、-NR18aS(O)NR19aR19a’、-NR18aS(O)2NR19aR19a’、-C(O)R18a、-C(O)OR18a和-C(O)NR18aR18a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR20a、-OC(O)R20a、-OC(O)NR20aR20a’、-OS(O)R20a、-OS(O)2R20a、-SR20a、-S(O)R20a、-S(O)2R20a、-S(O)NR20aR20a’、-S(O)2NR20aR20a’、-OS(O)NR20aR20a’、-OS(O)2NR20aR20a’、-NR20aR20a’、-NR20aC(O)R21a、-NR20aC(O)OR21a、-NR20aC(O)NR21aR21a’、-NR20aS(O)R21a、-NR20aS(O)2R21a、-NR20aS(O)NR21aR21a’、-NR20aS(O)2NR21aR21a’、-C(O)R20a、-C(O)OR20a或-C(O)NR20aR20a’；
R10a选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR22a、-OC(O)R22a、-OC(O)NR22aR22a’、-OS(O)R22a、-OS(O)2R22a、-SR22a、-S(O)R22a、-S(O)2R22a、-S(O)NR22aR22a’、-S(O)2NR22aR22a’、-OS(O)NR22aR22a’、-OS(O)2NR22aR22a’、-NR22aR22a’、-NR22aC(O)R23a、-NR22aC(O)OR23a、-NR22aC(O)NR23aR23a’、-NR22aS(O)R23a、-NR22aS(O)2R23a、-NR22aS(O)NR23aR23a’、-NR22aS(O)2NR23aR23a、-C(O)R22a、-C(O)OR23a和-C(O)NR22aR22a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR24a、-OC(O)R24a、-OC(O)NR24aR24a’、-OS(O)R24a、-OS(O)2R24a、-SR24a、-S(O)R24a、-S(O)2R24a、-S(O)NR24aR24a’、-S(O)2NR24aR24a’、-OS(O)NR24aR24a’、-OS(O)2NR24aR24a’、-NR24aR24a’、-NR24aC(O)R25a、-NR24aC(O)OR25a、-NR24aC(O)NR25aR25a’、-NR24aS(O)R25a、-NR24aS(O)2R25a、-NR24aS(O)NR25aR25a’、-NR24aS(O)2NR25aR25a’、-C(O)R24a、-C(O)OR24a或-C(O)NR24aR24a’；且
各R11a、R11a’、R12a、R12a’、R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17a、R17a’、R18a、R18a’、R19a、R19a’、R20a、R20a’、R21a、R21a’、R22a、R22a’、R23a、R23a’、R24a、R24a’、R25a和R25a’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C13环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
条件是R1a、R4a和R5a中至少二个为键，或当R5a和R6a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基时，5-至7-元杂芳基中的一个氢原子为键且R1a或R4a之一为键。
3.根据项目1或2所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中D2为小沟结合药物。
4.根据项目1-3中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中D2为选自以下的式
其中
R1b、R2b、R3b和R4b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R13b、-C(O)OR13b和-C(O)NR13bR13b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR13b、-OC(O)R13b、-OC(O)NR13bR13b’、-OS(O)R13b、-OS(O)2R13b、-SR13b、-S(O)R13b、-S(O)2R13b、-S(O)NR13bR13b’、-S(O)2NR13bR13b’、-OS(O)NR13bR13b’、-OS(O)2NR13bR13b’、-NR13bR13b’、-NR13bC(O)R14b、-NR13bC(O)OR14b、-NR13bC(O)NR14bR14b’、-NR13bS(O)R14b、-NR13bS(O)2R14b、-NR13bS(O)NR14bR14b’、-NR13bS(O)2NR14bR14b’、-C(O)R13b、-C(O)OR13b或-C(O)NR13bR13b’；或R1b、R2b、R3b和R4b中任一为键；
R5b、R6b和R7b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R15b、-C(O)OR15b和-C(O)NR15bR15b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-L4H、-L3H、-OR15b、-OC(O)R15b、-OC(O)NR15bR15b’、-OS(O)R15b、-OS(O)2R15b、-SR15b、-S(O)R15b、-S(O)2R15b、-S(O)NR15bR15b’、-S(O)2NR15bR15b’、-OS(O)NR15bR15b’、-OS(O)2NR15bR15b’、-NR15bR15b’、-NR15bC(O)R16b、-NR15bC(O)OR16b、-NR15bC(O)NR16bR16b’、-NR15bS(O)R16b、-NR15bS(O)2R16b、-NR15bS(O)NR16bR16b’、-NR15bS(O)2NR16bR16b’、-C(O)R15b、-C(O)OR15b或-C(O)NR15bR15b’；其中R6b和R7b与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基，或R5b和R6b与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基，其中3-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR17b、-OC(O)R17b、-OC(O)NR17bR17b’、-OS(O)R17b、-OS(O)2R17b、-SR17b、-S(O)R17b、-S(O)2R17b、-S(O)NR17bR17b’、-S(O)2NR17bR17b’、-OS(O)NR17bR17b’、-OS(O)2NR17bR17b’、-NR17bR17b’、-NR17bC(O)R18b、-NR17bC(O)OR18b、-NR17bC(O)NR18bR18b’、-NR17bS(O)R18b、-NR17bS(O)2R18b、-NR17bS(O)NR18bR18b’、-NR17bS(O)2NR18bR18b’、-C(O)R17b、-C(O)OR17b或-C(O)NR17bR17b；或R5b、R6b或R7b中的任一为键；
R8b和R9b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OR19b、-OC(O)R19b、-OC(O)NR19bR19b’、-OS(O)R19b、-OS(O)2R19b、-SR19b、-S(O)R19b、-S(O)2R19b、-S(O)NR19bR19b’、-S(O)2NR19bR19b’、-OS(O)NR19bR19b’、-OS(O)2NR19bR19b’、-NR19bR19b’、-NR19bC(O)R20b、-NR19bC(O)OR20b、-NR19bC(O)NR20bR20b’、-NR19bS(O)R20b、-NR19bS(O)2R20b、-NR19bS(O)NR20bR20b’、-NR19bS(O)2NR20bR20b’、-C(O)R19b、-C(O)OR19b和-C(O)NR19bR19b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR21b、-OC(O)R21b、-OC(O)NR21bR21b’、-OS(O)R21b、-OS(O)2R21b、-SR21b、-S(O)R21b、-S(O)2R21b、-S(O)NR21bR21b’、-S(O)2NR21bR21b’、-OS(O)NR21bR21b’、-OS(O)2NR21bR21b’、-NR21bR21b’、-NR21bC(O)R22b、-NR21bC(O)OR22b、-NR21bC(O)NR22bR22b’、-NR21bS(O)R22b、-NR21bS(O)2R22b、-NR21bS(O)NR22bR22b’、-NR21bS(O)2NR22bR22b’、-C(O)R21b、-C(O)OR21b或-C(O)NR21bR21b；
R10b、R11b和R12b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR23b、-OC(O)R23b、-OC(O)NR23bR23b’、-OS(O)R23b、-OS(O)2R23b、-SR23b、-S(O)R23b、-S(O)2R23b、-S(O)NR23bR23b’、-S(O)2NR23bR23b’、-OS(O)NR23bR23b’、-OS(O)2NR23bR23b’、-NR23bR23b’、-NR23bC(O)R24b、-NR23bC(O)OR24b、-NR23bC(O)NR24bR24b’、-NR23bS(O)R24b、-NR23bS(O)2R24b、-NR23bS(O)NR24bR24b’、-NR23bS(O)2NR24bR24b’、-C(O)R23b、-C(O)OR23b和-C(O)NR23bR23b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR25b、-OC(O)R25b、-OC(O)NR25bR25b’、-OS(O)R25b、-OS(O)2R25b、-SR25b、-S(O)R25b、-S(O)2R25b、-S(O)NR25bR25b’、-S(O)2NR25bR25b’、-OS(O)NR25bR25b’、-OS(O)2NR25bR25b’、-NR25bR25b’、-NR25bC(O)R26b、-NR25bC(O)OR26b、-NR25bC(O)NR26bR26b’、-NR25bS(O)R26b、-NR25bS(O)2R26b、-NR25bS(O)NR26bR26b’、-NR25bS(O)2NR26bR26b’、-C(O)R25b、-C(O)OR25b或-C(O)NR25bR25b或R10b和R11b与它们连接的碳原子一起任选地结合形成C6-C10芳基，或R11b和R12b与它们连接的碳原子一起任选地结合形成外亚甲基；或R12b不存在；
各R13b、R13b’、R14b、R14b’、R15b、R15b’、R16b、R16b’、R17b、R17b’、R18b、R18b’、R19b、R19b’、R20b、R20b’、R21b、R21b’、R22b、R22b’、R23b、R23b’、R24b、R24b’、R25b、R25b’、R26b和R26b’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C13环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷基(C6-C10芳基)和5-至7-元杂芳基，其中C6-C10芳基、C1-C6烷基(C6-C10芳基)和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OH、-SH、-NH2、-SO3H、-C(O)OH和-C(O)NH2；
条件是R1b、R2b、R3b、R4b、R5b、R6b和R7b之一为键；
R1c、R2c和R5c各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R6c、-C(O)OR6c和-C(O)NR6cR6c’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR7c、-OC(O)R7c、-OC(O)NR7cR7c’、-OS(O)R7c、-OS(O)2R7c、-SR7c、-S(O)R7c、-S(O)2R7c、-S(O)2OR7c、-S(O)NR7cR7c’、-S(O)2NR7cR7c’、-OS(O)NR7cR7c’、-OS(O)2NR7cR7c’、-NR7cR7c’、-NR7cC(O)R8c、-NR7cC(O)OR8c、-NR7cC(O)NR8cR8c’、-NR7cS(O)R8c、-NR7cS(O)2R8c、-NR7cS(O)NR8cR8c’、-NR7cS(O)2NR8cR8c’、-C(O)R7c、-C(O)OR7c或-C(O)NR7cR7c’；或当J为–CR13c＝时，R5c不存在；条件是R1c或R2c之一为键；
R3c和R4c各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OR9c、-OC(O)R9c、-OC(O)NR9cR9c’、-OS(O)R9c、-OS(O)2R9c、-SR9c、-S(O)R9c、-S(O)2R9c、-S(O)NR9cR9c’、-S(O)2NR9cR9c’、-OS(O)NR9cR9c’、-OS(O)2NR9cR9c’、-NR9cR9c’、-NR9cC(O)R10c、-NR9cC(O)OR10c、-NR9cC(O)NR10cR10c’、-NR9cS(O)R10c、-NR9cS(O)2R10c、-NR9cS(O)NR10cR10c’、-NR9cS(O)2NR10cR10c’、-C(O)R9c、-C(O)OR9c和-C(O)NR9cR9c’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR11c、-OC(O)R11c、-OC(O)NR11cR11c’、-OS(O)R11c、-OS(O)2R11c、-SR11c、-S(O)R11c、-S(O)2R11c、-S(O)NR11cR11c’、-S(O)2NR11cR11c’、-OS(O)NR11cR11c’、-OS(O)2NR11cR11c’、-NR11cR11c’、-NR11cC(O)R12c、-NR11cC(O)OR12c、-NR11cC(O)NR12cR12c’、-NR11cS(O)R12c、-NR11cS(O)2R12c、-NR11cS(O)NR12cR12c’、-NR11cS(O)2NR12cR12c’、-C(O)R11c、-C(O)OR11c或-C(O)NR11cR11c；
J为–C(O)-、–CR13c＝或–(CR13cR13c’)-
各R6c、R6c’,R7c、R7c’、R8c、R8c’、R9c、R9c’、R10c、R10c’、R11c、R11c’、R12c、R12c’、R13c和R13c’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
R1d选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR2d、-SR2d和-NR2dR2d’，
R2d和R2d’各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子任选地由下列基团取代：–OR3d、-SR3d和–NR3dR3d’；
R3d和R3d’各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
R1e选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR2e、-OC(O)R2e、-OC(O)NR2eR2e’、-OS(O)R2e、-OS(O)2R2e、-SR2e、-S(O)R2e、-S(O)2R2e、-S(O)NR2eR2e’、-S(O)2NR2eR2e’、-OS(O)NR2eR2e’、-OS(O)2NR2eR2e’、-NR2eR2e’、-NR2eC(O)R3e、-NR2eC(O)OR3e、-NR2eC(O)NR3eR3e’、-NR2eS(O)R3e、-NR2eS(O)2R3e、-NR2eS(O)NR2eR2e’、-NR2eS(O)2NR3eR3e’、-C(O)R2e、-C(O)OR2e或-C(O)NR2eR2e；
各R2e、R2e’、R3e和R3e’独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子任选地由下列基团取代：–OR4e、-SR4e或–NR4eR4e’；
R4e和R4e’独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
v为1、2或3；且
*为共价键。
5.根据项目1-4中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中各AA独立地选自L-赖氨酸、L-天冬酰胺、L-苏氨酸、L-丝氨酸、L-异亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-谷酰胺、L-精氨酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-酪氨酸、L-半胱氨酸、L-色氨酸、L-磷酸丝氨酸、L-磺基-半胱氨酸、L-精氨琥珀酸、L-羟基脯氨酸、L-磷酸乙醇胺、L-肌氨酸、L-牛磺酸、L-肌肽、L-瓜氨酸、L-鹅肌肽、L-1,3-甲基-组氨酸、L-α-氨基-己二酸、D-赖氨酸、D-天冬酰胺、D-苏氨酸、D-丝氨酸、D-异亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-脯氨酸、D-组氨酸、D-谷酰胺、D-精氨酸、D-甘氨酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-丙氨酸、D-缬氨酸、D-苯丙氨酸、D-亮氨酸、D-酪氨酸、D-半胱氨酸、D-色氨酸、D-瓜氨酸和D-肌肽。
6.根据项目1-5中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R16为H。
7.根据项目1-6中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中各R17和R17’独立地选自H、C1-C6烷基和-OR22，其中C1-C6烷基中的各氢原子独立地任选由-OR24取代；或R17和R17’可结合形成C4-C6环烷基或4-至6-元杂环，其中C4-C6环烷基或4-至6-元杂环中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基或-OR24。
8.根据项目1-7中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R18选自H、C1-C6烷基、5-至7-元杂芳基、-OR26、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’和-C(O)NR26R26’，其中C1-C6烷基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、-OR29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29或-C(O)NR29R29’；
各R26、R26’、R26”、R29和R29’独立地为H或C1-C7烷基，其中C1-C7烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H；
R27和R27’各自独立地选自H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
n为2、3、4或5；
p为1、2、3、4或5；
q为1、2、3、4或5。
9.根据项目1-8中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中各L1选自
其中R16为H且*为共价键。
10.根据项目1-9中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2在各情形中为H；R3、R4、R5和R6为H；X1为–NR11-；X2为＝N-；X3为-N＝；X4为–N＝；X5为NR12；Y1为＝O；Y2不存在；R11和R12为H；m为1、2、3或4；且*为共价键。
11.根据项目1-10中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，所述缀合物具有式
12.根据项目1-11中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，所述缀合物具有式
13.根据项目1-12中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中-(AA)4-的序列为-Asp-Arg-Asp-Asp-。
14.根据项目1-13中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中-(AA)2-的序列为Val-CIT。
15.根据项目1-14中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自
其中
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
X6为C1-C6烷基或C6-C10芳基(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基和C6-C10芳基(C1-C6烷基)中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR34、-OC(O)R34、-OC(O)NR34R34’、-OS(O)R34、-OS(O)2R34、-SR34、-S(O)R34、-S(O)2R34、-S(O)NR34R34’、-S(O)2NR34R34’、-OS(O)NR34R34’、-OS(O)2NR34R34’、-NR34R34’、-NR34C(O)R35、-NR34C(O)OR35、-NR34C(O)NR35R35’、-NR34S(O)R35、-NR34S(O)2R35、-NR34S(O)NR35R35’、-NR34S(O)2NR35R35’、-C(O)R34、-C(O)OR34或-C(O)NR34R34’；
各R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35和R35’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
R36独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。
16.根据项目1-15中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L2为式
其中
R31为H；且X6为C1-C6烷基。
17.根据项目1-15中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L2为式
其中
R31为H；且X6为C6-C10芳基(C1-C6烷基)。
18.根据项目1-15中任一项所述的缀合物，其中L2为式
其中
R36独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。
19.根据项目1-15中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R36为H。
20.根据项目1-15、18或19中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中*为键。
21.根据项目1-15、18或19中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中*为键。
22.根据项目1-16中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中*为键。
23.根据项目1-16中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中*为键。
24.根据项目1-15或16中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中*为键。
25.根据项目1-15、18或19中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中*为键。
26.根据项目1-15、18或19中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中*为键。
27.根据项目1-15、18或19中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中*为键。
28.根据项目1-15、18或19中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中*为键。
29.根据项目1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H。
30.根据项目29中任一所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H，L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，各R49和R49’为H，且u为1、2、3或4。
31.根据项目1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R2c、R3c、R4c、R5c为H。
32.根据项目31中任一所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中，L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
33.根据项目1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中，R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a和R10a为H。
34.根据项目33所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中，L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
35.根据项目1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中，R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a和R1e为H。
36.根据项目35所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
37.根据项目1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R1d为H。
38.根据项目37所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
39.根据项目1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a和R10a为H。
40.根据项目39所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
41.根据项目1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a和R10a为H。
42.根据项目41所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
43.根据项目1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b、R9b、R10b、R11b和R12b为H。
44.根据项目43所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
45.下式的缀合物或其药学上可接受的盐
46.一种药物组合物，其含有：治疗有效量的根据项目1-45中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，和至少一种赋形剂。
47.治疗包括人的哺乳动物中异常细胞生长的方法，所述方法包含将根据项目1-45中任一项所述的缀合物给予该哺乳动物。
48.根据项目47所述的方法，其中异常细胞生长为癌。
49.根据项目48所述的方法，其中所述癌为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或一种或多种前述癌的组合；在所述方法的另一实施方案中，所述异常细胞生长为良性增生疾病，包括但不限于牛皮癣、良性***肥大或再狭窄。
50.根据项目1-45中任一项所述的缀合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
附图简述
图1显示与未治疗对照(●)相比，EC1629(◆)以2μmol/kg每周三次(TIW)给药2周减小试验动物的KB肿瘤。虚线表示最后给药日。
图2显示与未治疗对照(●)相比，EC1744(■)以2μmol/kg TIW给药2周减小试验动物的KB肿瘤。图2还显示与未治疗对照(●)相比，EC1788(▲)以0.2μmol/kg TIW给药2周减小试验动物的KB肿瘤，且EC1788提供完全应答。虚线表示最后给药日。
图3显示与未治疗对照(a)相比，EC1884(d)以2μmol/kg TIW给药2周减小试验动物的KB肿瘤。图3还显示与未治疗对照(a)相比，EC1879(c)以2μmol/kg TIW给药1周减小试验动物的KB肿瘤，且EC1879提供部分应答。图3还显示与未治疗对照(a)相比，EC1788(b)以0.4μmol/kg每周两次(BIW)给药2周减小试验动物的KB肿瘤，且EC1788提供完全应答并治愈。虚线表示最后给药日。
图4显示与未治疗对照(■)相比，EC1879(▲)以2μmol/kg TIW给药2周减小试验动物的KB肿瘤，且EC1879以5/5试验动物提供完全应答并以5/5试验动物治愈。虚线表示最后给药日。
图5显示与未治疗对照(■)相比，EC1744(◆)以2μmol/kg TIW给药2周减小试验动物的MDA-MB-231肿瘤，且EC1744以5/5试验动物提供完全应答并以4/5试验动物治愈。虚线表示最后给药日。
定义
用于本文时，术语“烷基”包括碳原子的链，其任选地分支且含有1-20个碳原子。在某些实施方案中，应进一步理解，烷基可有利地具有受限制的长度，包括C1-C12、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6和C1-C4。说明性地，此类特别受限制长度的烷基基团，包括C1-C8、C1-C7、C1-C6和C1-C4等，可被称为“低级烷基”。说明性的烷基基团包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。烷基可被取代或未取代。典型的取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、氧代(＝O)、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基和氨基，或如本文提供的各种实施方案中所述。应理解，“烷基”可与其他基团、例如上述提供的那些基团结合，形成官能化烷基。举例来说，如本文所述的“烷基”基团与“羧基”基团的结合可被称为“羧烷基”基团。其他非限制性实例包括羟烷基、氨烷基等。
用于本文时，术语“烯基”包括碳原子的链，其任选地分支，含有2-20个碳原子且还包括至少一个碳-碳双键(即C＝C)。应理解，在某些实施方案中，烯基可有利地具有受限制的长度，包括C2-C12、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4。说明性地，此类特别受限制长度的烯基基团，包括C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4，可被称为低级烯基。烯基可以是未取代的，或被取代的，如对烷基所述或对本文提供的各种实施方案中所述。说明性的烯基基团包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-,2-或3-丁烯基等。
用于本文时，术语“炔基”包括碳原子的链，其任选地分支，含有2-20个碳原子且还包括至少一个碳-碳三键(即C≡C)。应理解，在某些实施方案中，炔基可各自有利地具有受限制的长度，包括C2-C12、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4。说明性地，此类特别受限制长度的炔基基团，包括C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4，可被称为低级炔基。烯基可以是未取代的，或被取代的，如对烷基所述或对本文提供的各种实施方案中所述。说明性的烯基基团包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-,2-或3-丁炔基等。
用于本文时，术语“芳基”是指6-12个碳原子的全碳单环或稠环多元环基团，其具有完全共轭的π电子体系。应理解，在某些实施方案中，芳基可有利地具有受限制的大小，例如C6-C10芳基。说明性的芳基基团包括但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基基团可以是未取代的，或被取代的，如对烷基所述或对本文提供的各种实施方案中所述。
用于本文时，术语“环烷基”是指3至15元全碳单环、全碳五元/六元或六元/六元稠合双环或多元环稠环(“稠合”环体系表示体系中的每个环与体系中的环彼此共用相邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可含有一个或多个双键，但环烷基不含完全共轭的π电子体系。应理解，在某些实施方案中，环烷基可有利地具有受限制的大小，比如C3-C13、C3-C6、C3-C6和C4-C6。环烷基可以是未取代的，或被取代的，如对烷基所述或对本文提供的各种实施方案中所述。说明性的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、降冰片烯基、9H-芴-9-基等。
用于本文时，术语“杂环烷基”是指环中具有3-12个环原子的单环或稠环基团，其中至少一个环原子是杂原子，比如氮、氧或硫，剩余环原子是碳原子。杂环烷基可任选地含有1、2、3或4个杂原子。杂环烷基还可具有一个或多个双键，包括与氮的双键(例如C＝N或N＝N)，但不含完全共轭的π电子体系。应理解，在某些实施方案中，杂环烷基可有利地具有受限制的大小，比如3-至7-元杂环烷基、5-至7-元杂环烷基等。杂环烷基可以是未取代的，或被取代的，如对烷基所述或对本文提供的各种实施方案中所述。说明性的杂环烷基基团包括但不限于氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thianaryl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基等。
用于本文时，术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠环基团，含有一个、二个、三个或四个选自氮、氧和硫的环杂原子，剩余的环原子为碳原子，而且具有完全共轭的π电子体系。应理解，在某些实施方案中，杂芳基可有利地具有受限制的大小，比如3-至7-元杂芳基、5-至7-元杂芳基等。杂芳基可以是未取代的，或被取代的，如对烷基所述或对本文提供的各种实施方案中所述。说明性的杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基、吡嗪基、四嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和咔唑基等。
用于本文时，“羟”或“羟基”是指-OH基团。
用于本文时，“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未取代的环烷基)基团二者。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
用于本文时，“芳氧基”是指-O-芳基或-O-杂芳基基团。代表性的实例包括但不限于苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基等等。
用于本文时，“巯基”是指-SH基团。
用于本文时，“烷硫基”是指-S-(烷基)或-S-(未取代的环烷基)基团。代表性的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
用于本文时，“芳硫基”是指-S-芳基或-S-杂芳基基团。代表性的实例包括但不限于苯硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基等。
用于本文时，“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
用于本文时，“三卤甲基”是指具有三个卤素取代基的甲基基团，例如三氟甲基基团。
用于本文时，“氰基”是指-CN基团。
用于本文时，“亚磺酰基”是指-S(O)R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施方案中所述的任意R基团，或R"可为羟基基团。
用于本文时，“磺酰基”是指-S(O)2R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施方案中所述的任意R基团，或R"可为羟基基团。
用于本文时，“S-磺酰胺基”是指-S(O)2NR"R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施方案中所述的任意R基团。
用于本文时，“N-磺酰胺基”是指-NR"S(O)2R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施方案中所述的任意R基团。
用于本文时，“O-氨基甲酰”是指-OC(O)NR"R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施方案中所述的任意R基团。
用于本文时，“N-氨基甲酰”是指R"OC(O)NR"-基团，其中R"是如本文提供的各种实施方案中所述的任意R基团。
用于本文时，“O-硫代氨基甲酰”是指-OC(S)NR"R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施方案中所述的任意R基团。
用于本文时，“N-硫代氨基甲酰”是指R"OC(S)NR"-基团，其中R"是如本文提供的各种实施方案中所述的任意R基团。
用于本文时，“氨基”是指-NR"R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施方案中所述的任意R基团。
用于本文时，“C-酰胺基”是指-C(O)NR"R"基团，其中R"是如本文提供的各种实施方案中所述的任意R基团。
用于本文时，“N-酰胺基”是指R"C(O)NR"-基团，其中R"是如本文提供的各种实施方案中所述的任意R基团。
用于本文时，“硝基”是指-NO2基团。
用于本文时，“键”是指共价键。
用于本文时，“任选”或“任选地”表示其后描述的事件或情况可能但非必须发生，且该描述包括了该事件或情况发生的情形以及不发生的情形。例如，“杂环基团任选地被烷基基团取代”表示该烷基可能而非必须存在，且该描述包括了该杂环基团被烷基基团取代的情形以及该杂环基团未被烷基基团取代的情形。
用于本文时，“独立地”表示其后描述的事件或情况相对于其他相似的事件或情况是独立的。例如，在数个等价的氢基团任选地由该情况中所述的另一基团取代的情况下，“独立地任选”的使用表示每个场合的该基团上的氢原子可被另一基团取代，其中代替每个氢原子的基团可以相同或不同。或例如，在存在多个全部可选自一组可能事物的基团时，“独立地”的使用表示每个基团均可与任何其他基团独立地选自该组可能事物，且在该情况下选择的基团可以相同或不同。
用于本文时，术语“药学上可接受的盐”是指抗衡离子可用于药物的那些盐。此种盐包括：
(1)酸加成盐，其可通过母体缀合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应获得，无机酸比如有盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等，有机酸比如有乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等；或
(2)当母体缀合物中存在的酸性质子被金属离子置换或与有机碱配合时形成的盐，金属离子例如为碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱比如有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺(trimethamine)、N-甲基葡糖胺等。
药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟知，且任何此类药学上可接受的盐均可结合本文所述的实施方案而想到。
用于本文时，"氨基酸"(又名“AA”)表示包括与氨基基团和酸基团共价键合的α-碳原子的任何分子。该酸基团可包括羧基基团。"氨基酸"可包括具有下式之一的分子：
其中R’为侧基且Φ包括至少3个碳原子。"氨基酸"包括立体异构体比如D-氨基酸和L-氨基酸形式。说明性的氨基酸基团包括但不限于二十种内源性的人氨基酸和它们的衍生物，比如赖氨酸(Lys)、天冬酰胺(Asn)、苏氨酸(Thr)、丝氨酸(Ser)、异亮氨酸(Ile)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、组氨酸(His)、谷酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、甘氨酸(Gly)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、亮氨酸(Leu)、酪氨酸(Tyr)、半胱氨酸(Cys)、色氨酸(Trp)、磷酸丝氨酸(PSER)、磺基-半胱氨酸、精氨琥珀酸(ASA)、羟基脯氨酸、磷酸乙醇胺(PEA)、肌氨酸(SARC)、牛磺酸(TAU)、肌肽(CARN)、瓜氨酸(CIT)、鹅肌肽(ANS)、1,3-甲基-组氨酸(ME-HIS)、α-氨基-己二酸(AAA)、β-丙氨酸(BALA)、乙醇胺(ETN)、γ-氨基-丁酸(GABA)、β-氨基-异丁酸(BAIA)、α-氨基-丁酸(BABA)、L-别-胱硫醚(胱硫醚-A；CYSTA-A)、L-胱硫醚(胱硫醚-B；CYSTA-B)、胱氨酸、别-异亮氨酸(ALLO-ILE)、DL-羟基赖氨酸(羟基赖氨酸(I))、DL-别-羟基赖氨酸(羟基赖氨酸(2))、鸟氨酸(ORN)、高胱氨酸(HCY)和它们的衍生物。应当意识到，如上所述，这些实例各自也结合本公开以如上指出的D-构型被想到。具体而言，例如，D-赖氨酸(D-Lys)、D-天冬酰胺(D-Asn)、D-苏氨酸(D-Thr)、D-丝氨酸(D-Ser)、D-异亮氨酸(D-Ile)、D-甲硫氨酸(D-Met)、D-脯氨酸(D-Pro)、D-组氨酸(D-His)、D-谷酰胺(D-Gln)、D-精氨酸(D-Arg)、D-甘氨酸(D-Gly)、D-天冬氨酸(D-Asp)、D-谷氨酸(D-Glu)、D-丙氨酸(D-Ala)、D-缬氨酸(D-Val)、D-苯丙氨酸(D-Phe)、D-亮氨酸(D-Leu)、D-酪氨酸(D-Tyr)、D-半胱氨酸(D-Cys)、D-色氨酸(D-Trp)、D-瓜氨酸(D-CIT)、D-肌肽(D-CARN)等。结合本文描述的实施方案，氨基酸可经由它们的α-氨基和羧基官能团(即以肽键构型)或经由它们的侧链官能团(比如谷氨酸中的侧链羧基基团)和它们的α-氨基或羧基官能团共价连接于本文所述的缀合物的其他部分。应理解，氨基酸在与本文所述的缀合物结合使用时，可以在它们所结合到的缀合物中作为两性离子存在。
用于本文时，“糖”是指碳水化合物，比如单糖、二糖或寡糖。结合本公开，优选单糖。糖的非限制性实施例包括赤藓糖、苏糖、核糖、***糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等。应理解，与本公开关联使用时，糖包括氨基糖、脱氧糖、酸性糖的环状异构体及其组合。这种糖的非限制性实例包括半乳糖胺、葡糖胺、脱氧核糖、岩藻糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、抗坏血酸等。在一些实施方案中，与本公开关联使用的糖包括
用于本文时，“前药”是指可以药理学非活性形式给予受试者的化合物，其随后可通过正常的代谢过程，比如噁唑烷的水解，转化成药理学活性形式。应理解，前药由此可转化成活性药物的代谢过程包括但不限于一种或多种自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或其他代谢化学反应或其组合。应当意识到并理解，多种代谢过程是本领域已知的，并且本文描述的前药由此转化成活性药物的代谢过程不受限制。前药可以是对受试者具有治疗效果的药物的前体化合物。
用于本文时，术语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的在受试者(即组织***、动物或人)中引起生物学或医学应答(其包括但不限于被治疗的疾病或病症的症状减轻)的药物或药剂的量。在一个方面，治疗有效量是可以可应用于任何医学治疗的合理效益/风险比来治疗或减轻疾病或疾病的症状的活性物的量。在另一个方面，治疗有效量是非活性前药的量，其在通过正常的代谢过程转化时，产生能够在受试者中引起所寻求的生物学或医学应答的量的活性药物。
还应理解，该剂量，无论是指单一疗法或联合疗法，均参考在一种或多种本文所述的缀合物的给药期间可能发生的任何毒性或其他不期望的副作用来有利地选择。此外，应理解，本文描述的联合治疗(co-therapy)可允许给予较低剂量的显示此种毒性或其他不期望的副作用的缀合物，其中那些较低剂量低于毒性阈值，或者与不然不存在联合治疗的情况下给药相比，在治疗窗中更低。
用于本文时，“给药”包括将本文描述的缀合物和组合物引导至宿主动物的所有手段，包括但不限于经口(po)、静脉内(iv)、肌肉内(im)、皮下(sc)、经皮、吸入、口腔、眼睛、舌下、***、直肠等。本文描述的缀合物和组合物可以包含常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和/或媒介的单位剂型和/或制剂给药。
用于本文时，“药物组合物”或“组合物”是指一种或多种本文所述的缀合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物与其他化学成分(比如药学上可接受的赋形剂)的混合物。药物组合物的目的是为了便于将缀合物给药至受试者。适合于所述缀合物的递送的药物组合物和它们的制备方法对本领域技术人员而言将是容易地显而易见的。此种组合物和它们的制备方法可见于例如《Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)》，第19版，(Mack出版公司，1995)。
“药学上可接受的赋形剂”是指加入药物组合物以进一步便于缀合物给药的惰性物质，比如稀释剂或载体。
详细描述
在各前述和各后述实施方案中，应理解，式不仅包括和表示缀合物的所有药学上可接受的盐，也包括缀合物式的任何和所有水合物和/或溶剂合物。应意识到，某些官能团，比如羟基、氨基和类似基团与水和/或各种溶剂形成络合物和/或缀合物的各种物理形式的配位缀合物。因此，应理解以上的式包括和代表那些多种的水合物和/或溶剂合物。还应理解，缀合物式的非水合物和/或非溶剂合物以及缀合物式的水合物和/或溶剂合物由这样的式子描述。
本文所述的缀合物可由概括的表述符B、L和药物(Drug)表达，其中B为细胞表面受体结合配体(又称“结合配体”)；L为接头，可包括可释放部分(即可释放接头)，且L可由本文定义的基团AA、L1、L2、L3、L4或L5中的一个或多个描述；且药物表示共价连接于缀合物的一种或多种药物(例如D1和D2)。
本文所述的缀合物可根据各种实施方案进行描述，包括但不限于：
B-(AA)z1-L2-(L3)z2-(AA)z3-(L1)z4-(L4)z5-D1-L5-D2
B-L1-AA-L1-AA-L1-L2-(L3)z6-(L4)z7-(AA)z8-(L4)z9-D1-L5-D2
B-(AA)z10-L2-D2
B-(AA)z11-L2-D1-L5-D1-L2-(AA)z12-B
B-(AA)4-L2-D1-L5-D2
B-(AA)4-L2-L3-AA-L1-L4-D1-L5-D2
B-(AA)4-L2-L3-(AA)2-D1-L5-D2
B-(AA)4-L2-D2
B-(AA)4-L2-D1-L5-D1-L2-(AA)4-B
B-L1-AA-L1-AA-L1-L2-D1-L5-D2
B-L1-AA-L1-AA-L1-L2-L3-(AA)2-LA-D1-L5-D2
B-L1-AA-L1-AA-L1-L2-L3-L4-(AA)2-L4-D1-L5-D2
B-L1-AA-L1-AA-L1-L2-L3-L4-D1-L5-D2
B-L1-AA-L1-AA-L1-L2-L3-(AA)2-D1-L5-D2
B-L1-AA-L1-AA-L1-L2-L3-D1-L5-D2
其中B、AA、L1、L2、L3、L4、L5、D1和D2由本文所述的各种实施方案限定，z1是2、3、4或5；z2是0、1或2；z3是0、1、2、3或4；z4是0、1或2；z5是0、1或2；y1是0、1或2；y2是0、1或2；y3是0、1、2、3或4；且y4是0、1或2。
用于本文时，术语细胞表面受体结合配体(又称“结合配体”)，通常是指见于细胞表面上的结合至和/或靶向受体的化合物，特别是在致病细胞的表面上发现、被过表达和/或优先表达的那些。说明性的配体包括但不限于维生素和维生素受体结合化合物。
说明性的维生素部分包括肉毒碱、肌醇、硫辛酸、吡哆醛、抗坏血酸、烟酸、泛酸、叶酸、核黄素、硫胺素、生物素、维生素B12和脂溶性维生素A、D、E和K。这些维生素和它们的受体-结合类似物和衍生物构成了共价连接于接头的靶向实体。说明性的结合于生物素受体的生物素类似物包括但不限于生物胞素、生物素亚砜、氧代生物素等)。
在一些实施方案中，B是叶酸或其衍生物。在一些实施方案中，B具有式I
其中
R1和R2在各情形中独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR7、-SR7和-NR7R7’、其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、–OR8、-SR8、-NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8或-C(O)NR8R8’；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、-NO2、-NCO、-OR9、-SR9、–NR9R9’、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R9’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的各氢原子独立地任选被卤素、–OR10、-SR10、-NR10R10’、-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R10’取代；
各R7、R7’、R8、R8’、R9、R9’、R10和R10’独立地为H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
X1为–NR11-、＝N-、-N＝、-C(R11)＝或＝C(R11)-；
X2为–NR11’-或＝N-；
X3为–NR11”-、-N＝或-C(R11’)＝；
X4为–N＝或–C＝；
X5为NR12或CR12R12’；
当X1为-N＝或-C(R11)＝时Y1为H、D、–OR13、–SR13或–NR13R13’，或当X1为–NR11-、＝N-或＝C(R11)-时Y1为＝O；
当X4为–C＝时Y2为H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14’，或当X4为–N＝时Y2不存在；
R11、R11’、R11”、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-C(O)NR15R15’；
R15和R15’各自独立地为H或C1-C6烷基；
m为1、2、3或4；且
*为共价键。
应意识到，当B按照式I描述时，意指D-型和L-型二者。在一些实施方案中，B具有式Ia或Ib
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、X1、X2、X3、X4、X5、m和*各自如对式I所定义。
在本文所述的一些实施方案中，R1和R2为H。在本文所述的一些实施方案中，m为1。在本文所述的一些实施方案中，R3为H。在本文所述的一些实施方案中，R4为H。在本文所述的一些实施方案中，R5为H。在本文所述的一些实施方案中，R6为H。在本文所述的一些实施方案中，R3、R4、R5和R6为H。在本文所述的一些实施方案中，X1为–NR11且R11为H。在本文所述的一些实施方案中，X2为＝N-。在本文所述的一些实施方案中，X3为–N＝。在本文所述的一些实施方案中，X4为–N＝。在本文所述的一些实施方案中，X1为–NR11且R11为H；X2为＝N-；X3为–N＝；且X4为–N＝。在本文所述的一些实施方案中，X5为NR12且R12为H。在一些实施方案中，Y1为＝O。在一些实施方案中，Y2不存在。在一些实施方案中，B具有式Ic
其中*在式I中定义。
在一些实施方案中，B具有式Id
其中*在式I中定义。
应当意识到，在某些实施方案中，本文所述的缀合物可由下列示例性式或其药学上可接受的盐表示：
在本文所述的缀合物中连接B和药物的接头可由基团AA、L1、L2、L3、L4或L5表示。
AA是本文定义的氨基酸。在某些实施方案中，AA是天然存在的氨基酸。在某些实施方案中，AA为L-型。在某些实施方案中，AA为D-型。应当意识到，在某些实施方案中，本文所述的缀合物将包含多于一个氨基酸作为接头的部分，该氨基酸可以相同或不同，可选自一组氨基酸。应当意识到，在某些实施方案中，本文所述的缀合物将包含多于一个氨基酸作为接头的部分，该氨基酸可以相同或不同，可选自一组D-或L-型的氨基酸。在一些实施方案中，各AA独立地选自L-赖氨酸、L-天冬酰胺、L-苏氨酸、L-丝氨酸、L-异亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-谷酰胺、L-精氨酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-酪氨酸、L-半胱氨酸、L-色氨酸、L-磷酸丝氨酸、L-磺基-半胱氨酸、L-精氨琥珀酸、L-羟基脯氨酸、L-磷酸乙醇胺、L-肌氨酸、L-牛磺酸、L-肌肽、L-瓜氨酸、L-鹅肌肽、L-1,3-甲基-组氨酸、L-α-氨基-己二酸、D-赖氨酸、D-天冬酰胺、D-苏氨酸、D-丝氨酸、D-异亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-脯氨酸、D-组氨酸、D-谷酰胺、D-精氨酸、D-甘氨酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-丙氨酸、D-缬氨酸、D-苯丙氨酸、D-亮氨酸、D-酪氨酸、D-半胱氨酸、D-色氨酸、D-瓜氨酸和D-肌肽。
在一些实施方案中，各AA独立地选自L-天冬酰胺、L-精氨酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-谷酰胺、L-半胱氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-瓜氨酸、D-天冬酰胺、D-精氨酸、D-甘氨酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-谷酰胺、D-半胱氨酸、D-丙氨酸、D-缬氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸和D-瓜氨酸。在一些实施方案中，各AA独立地选自Asp、Arg、Val、Ala、Cys和CIT。在一些实施方案中，各AA独立地选自Asp、Arg、Val、Ala、D-Cys和CIT。在一些实施方案中，各AA独立地选自Asp、Arg、Val、Ala和CIT。在一些实施方案中，z1为4且其中AA的序列为-Asp-Arg-Asp-Asp-。在一些实施方案中，z3为2且其中AA的序列为Val-Ala。在一些实施方案中，z3为2且其中AA的序列为Val-CIT。在一些实施方案中，z1为4且其中AA的序列为-Asp-Arg-Asp-Asp-和z3为2且其中AA的序列为Val-Ala。在一些实施方案中，z1为4且其中AA的序列为-Asp-Arg-Asp-Asp-和z3为2且其中AA的序列为Val-CIT。
在一些实施方案中，z8为3。在一些实施方案中，z8为2。在一些实施方案中，z8为2且其中AA的序列为Val-Ala。在一些实施方案中，z10为5。在一些实施方案中，z10为4。在一些实施方案中，z10为3。在一些实施方案中，z10为4且其中AA的序列为-Asp-Arg-Asp-Asp-。在一些实施方案中，z11为5。在一些实施方案中，z11为4。在一些实施方案中，z11为3。在一些实施方案中，z11为4且其中AA的序列为-Asp-Arg-Asp-Asp-。在一些实施方案中，z12为5。在一些实施方案中，z12为4。在一些实施方案中，z12为3。在一些实施方案中，z12为4且其中AA的序列为-Asp-Asp-Arg-Asp-。在一些实施方案中，z11为4且z12为4。在一些实施方案中，z11为4且其中AA的序列为-Asp-Arg-Asp-Asp-和z12为4且其中AA的序列为-Asp-Asp-Arg-Asp-。在一些实施方案中，z8为2且AA的序列为–Glu-Glu-，其中氨基酸共价连接于它们的α-氨基官能团和它们的侧链羧酸酯处。
本文所述的缀合物中L1可存在或不存在。当L1存在时，L1可为将接头的部分共价连接至结合配体、将接头的部分彼此共价连接或共价连接至D1或至D2的任何基团。应理解，L1的结构不以任何方式受特别限制。应进一步理解，L1可包含本领域熟知的众多官能团以将接头的部分共价连接至结合配体、将接头的部分彼此共价连接或共价连接至D1或至D2，包括但不限于烷基基团、醚基团、酰胺基团、羧基基团、磺酸酯基团、烯基基团、炔基基团、环烷基基团、芳基基团、杂环烷基、杂芳基基团等。在一些实施方案中，L1为式II的接头
其中
R16选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)R19、-C(O)OR19和-C(O)NR19R19’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基、-OR20、-OC(O)R20、-OC(O)NR20R20’、-OS(O)R20、-OS(O)2R20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)NR20R20’、-S(O)2NR20R20’、-OS(O)NR20R20’、-OS(O)2NR20R20’、-NR20R20’、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)OR21、-NR20C(O)NR21R21’、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-NR20S(O)NR21R21’、-NR20S(O)2NR21R21’、-C(O)R20、-C(O)OR20或-C(O)NR20R20’；
各R17和R17’独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR22、-OC(O)R22、-OC(O)NR22R22’、-OS(O)R22、-OS(O)2R22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-S(O)NR22R22’、-S(O)2NR22R22’、-OS(O)NR22R22’、-OS(O)2NR22R22’、-NR22R22’、-NR22C(O)R23、-NR22C(O)OR23、-NR22C(O)NR23R23’、-NR22S(O)R23、-NR22S(O)2R23、-NR22S(O)NR23R23’、-NR22S(O)2NR23R23’、-C(O)R22、-C(O)OR22和-C(O)NR22R22’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’；或R17和R17’可结合形成C4-C6环烷基或4-至6-元杂环，其中C4-C6环烷基或4-至6-元杂环中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’；
R18选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR26、-OC(O)R26、-OC(O)NR26R26’、-OS(O)R26、-OS(O)2R26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-S(O)NR26R26’、-S(O)2NR26R26’、-OS(O)NR26R26’、-OS(O)2NR26R26’、-NR26R26’、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)OR27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’、-NR26S(O)R27、-NR26S(O)2R27、-NR26S(O)NR27R27’、-NR26S(O)2NR27R27’、-C(O)R26、-C(O)OR26和-C(O)NR26R26’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(CH2)pOR28、-(CH2)p(OCH2)qOR28、-(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、-OR29、-OC(O)R29、-OC(O)NR29R29’、-OS(O)R29、-OS(O)2R29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29、-SR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-S(O)NR29R29’、-S(O)2NR29R29’、-OS(O)NR29R29’、-OS(O)2NR29R29’、-NR29R29’、-NR29C(O)R30、-NR29C(O)OR30、-NR29C(O)NR30R30’、-NR29S(O)R30、-NR29S(O)2R30、-NR29S(O)NR30R30’、-NR29S(O)2NR30R30’、-C(O)R29、-C(O)OR29或-C(O)NR29R29’；
各R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26”、R29、R29’、R30和R30’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H；
R27和R27’各自独立地选自H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28为H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基或糖；
n为1、2、3、4或5；
p为1、2、3、4或5；
q为1、2、3、4或5；且
*为共价键。
应意识到，当L1按照式II描述时，意指R-和S-构型二者。在一些实施方案中，L1具有式IIa或IIb
其中R16、R17、R17’、R18、n和*各自如对式II所定义。
在一些实施方案中，各L1选自
及其组合，
其中
R16选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)R19、-C(O)OR19和-C(O)NR19R19’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基、-OR20、-OC(O)R20、-OC(O)NR20R20’、-OS(O)R20、-OS(O)2R20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)NR20R20’、-S(O)2NR20R20’、-OS(O)NR20R20’、-OS(O)2NR20R20’、-NR20R20’、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)OR21、-NR20C(O)NR21R21’、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-NR20S(O)NR21R21’、-NR20S(O)2NR21R21’、-C(O)R20、-C(O)OR20或-C(O)NR20R20’；
R18选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR26、-OC(O)R26、-OC(O)NR26R26’、-OS(O)R26、-OS(O)2R26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-S(O)NR26R26’、-S(O)2NR26R26’、-OS(O)NR26R26’、-OS(O)2NR26R26’、-NR26R26’、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)OR27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’、-NR26S(O)R27、-NR26S(O)2R27、-NR26S(O)NR27R27’、-NR26S(O)2NR27R27’、-C(O)R26、-C(O)OR26和-C(O)NR26R26’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(CH2)pOR28、-(CH2)p(OCH2)qOR28、-(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、-OR29、-OC(O)R29、-OC(O)NR29R29’、-OS(O)R29、-OS(O)2R29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29、-SR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-S(O)NR29R29’、-S(O)2NR29R29’、-OS(O)NR29R29’、-OS(O)2NR29R29’、-NR29R29’、-NR29C(O)R30、-NR29C(O)OR30、-NR29C(O)NR30R30’、-NR29S(O)R30、-NR29S(O)2R30、-NR29S(O)NR30R30’、-NR29S(O)2NR30R30’、-C(O)R29、-C(O)OR29或-C(O)NR29R29’；
各R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R26、R26’、R26”、R29、R29’、R30和R30’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H；
R27和R27’各自独立地选自H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28为H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基或糖；
n为1、2、3、4或5；
p为1、2、3、4或5；
q为1、2、3、4或5；且
*为共价键。
在一些实施方案中，各L1选自
其中R16如本文所述定义且*为共价键。
在一些实施方案中，R16为H。在一些实施方案中，R18选自H、5-至7-元杂芳基、-OR26、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’和-C(O)NR26R26’，其中5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(CH2)pOR28、-(CH2)p(OCH2)qOR28、-(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、-OR29、-OC(O)R29、-OC(O)NR29R29’、-OS(O)R29、-OS(O)2R29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29、-SR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-S(O)NR29R29’、-S(O)2NR29R29’、-OS(O)NR29R29’、-OS(O)2NR29R29’、-NR29R29’、-NR29C(O)R30、-NR29C(O)OR30、-NR29C(O)NR30R30’、-NR29S(O)R30、-NR29S(O)2R30、-NR29S(O)NR30R30’、-NR29S(O)2NR30R30’、-C(O)R29、-C(O)OR29或-C(O)NR29R29’；
各R26、R26’、R26”、R29、R29’、R30和R30’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H；
R27和R27’各自独立地选自H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28为H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基或糖；
n为1、2、3、4或5；
p为1、2、3、4或5；
q为1、2、3、4或5；且
*为共价键。
在一些实施方案中，R18选自H、5-至7-元杂芳基、-OR26、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’和-C(O)NR26R26’，其中5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：-(CH2)pOR28、-OR29、-(CH2)pOS(O)2OR29和-OS(O)2OR29，
各R26、R26’、R26”和R29独立地为H或C1-C7烷基，其中C1-C7烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H；
R27和R27’各自独立地选自H、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28为H或糖；
n为1、2、3、4或5；
p为1、2、3、4或5；
q为1、2、3、4或5；且
*为共价键。
在一些实施方案中，各L1选自
及其组合，
其中
R18选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR26、-OC(O)R26、-OC(O)NR26R26’、-OS(O)R26、-OS(O)2R26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-S(O)NR26R26’、-S(O)2NR26R26’、-OS(O)NR26R26’、-OS(O)2NR26R26’、-NR26R26’、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)OR27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’、-NR26S(O)R27、-NR26S(O)2R27、-NR26S(O)NR27R27’、-NR26S(O)2NR27R27’、-C(O)R26、-C(O)OR26和-C(O)NR26R26’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(CH2)pOR28、-(CH2)p(OCH2)qOR28、-(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、-OR29、-OC(O)R29、-OC(O)NR29R29’、-OS(O)R29、-OS(O)2R29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29、-SR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-S(O)NR29R29’、-S(O)2NR29R29’、-OS(O)NR29R29’、-OS(O)2NR29R29’、-NR29R29’、-NR29C(O)R30、-NR29C(O)OR30、-NR29C(O)NR30R30’、-NR29S(O)R30、-NR29S(O)2R30、-NR29S(O)NR30R30’、-NR29S(O)2NR30R30’、-C(O)R29、-C(O)OR29或-C(O)NR29R29’；
各R26、R26’、R26”、R29、R29’、R30和R30’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H；
R27和R27’各自独立地选自H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28为H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基或糖；
n为1、2、3、4或5；
p为1、2、3、4或5；
q为1、2、3、4或5；且
*为共价键。
在一些实施方案中，R18选自H、5-至7-元杂芳基、-OR26、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’和-C(O)NR26R26’，其中5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(CH2)pOR28、-(CH2)p(OCH2)qOR28、-(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、-OR29、-OC(O)R29、-OC(O)NR29R29’、-OS(O)R29、-OS(O)2R29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29、-SR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-S(O)NR29R29’、-S(O)2NR29R29’、-OS(O)NR29R29’、-OS(O)2NR29R29’、-NR29R29’、-NR29C(O)R30、-NR29C(O)OR30、-NR29C(O)NR30R30’、-NR29S(O)R30、-NR29S(O)2R30、-NR29S(O)NR30R30’、-NR29S(O)2NR30R30’、-C(O)R29、-C(O)OR29或-C(O)NR29R29’；
各R26、R26’、R26”、R29、R29’、R30和R30’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H；
R27和R27’各自独立地选自H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28为H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基或糖；
n为1、2、3、4或5；
p为1、2、3、4或5；
q为1、2、3、4或5；且
*为共价键。
在一些实施方案中，R18选自H、5-至7-元杂芳基、-OR26、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(＝NR26”)NR27R27’和-C(O)NR26R26’，其中5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：-(CH2)pOR28、-OR29、-(CH2)pOS(O)2OR29和-OS(O)2OR29，
各R26、R26’、R26”和R29独立地为H或C1-C7烷基，其中C1-C7烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H；
R27和R27’各自独立地选自H、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28为H或糖；
n为1、2、3、4或5；
p为1、2、3、4或5；
q为1、2、3、4或5；且
*为共价键。
在本文所述的缀合物的一些实施方案中，L1存在。在本文所述的缀合物的一些实施方案中，L1不存在。在一些实施方案中，z4为0。在一些实施方案中，z4为1。在一些实施方案中，z4为2。
L2为可释放接头。用于本文时，术语“可释放接头”是指包括至少一个可在生理学条件下断裂的键(比如pH-不稳定键、酸-不稳定键、碱-不稳定键、氧化-不稳定键、代谢不稳定键、生化不稳定键或酶不稳定键)的接头。应意识到，此种导致键断裂的生理学条件不一定包括生物学或代谢过程，而可包括标准的化学反应，比如水解反应，例如，在生理学pH下，或作为区室化进入某细胞器例如pH低于细胞溶质pH的核内体的结果。
应理解，可断裂键可以连接可释放接头内的两个相邻原子和/或连接其他接头或B、D1和/或D2，如本文所述，在可释放接头的任一端或两端。在可断裂键连接可释放接头内的两个相邻原子的情况下，在键断裂后，可释放接头破裂成2个以上的片段。或者，在可断裂键处于可释放接头和另一部分(比如另一接头、药物或结合配体)之间的情况下，在键断裂后，可释放接头与另一部分分离。
可以通过例如位于或接近可断裂键的取代基来调节可断裂键的不稳定性，比如邻近可断裂二硫键包括α-分支、在具有可被水解的硅-氧键的部分中增加硅上取代基的疏水性、将形成可被水解的缩酮或缩醛的一部分的烷氧基基团同系化等。
本文所述的说明性的可释放接头包括：包括半缩醛及其硫变体、缩醛及其硫变体、半缩醛胺、缩醛胺等且可由被至少一个杂原子、1-烷氧基亚烷基、1-烷氧基亚环烷基、1-烷氧基亚烷基羰基、1-烷氧基亚环烷基羰基等取代的亚甲基片段形成的接头。本文所述的说明性的可释放接头包括：包括羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基、羰基(双羧基芳基)羰基、卤亚烷基羰基等接头。本文所述的说明性的可释放接头包括：包括亚烷基(二烷基甲硅烷基)、亚烷基(烷基芳基甲硅烷基)、亚烷基(二芳基甲硅烷基)、(二烷基甲硅烷基)芳基、(烷基芳基甲硅烷基)芳基、(二芳基甲硅烷基)芳基等的接头。本文所述的说明性的可释放接头包括：氧基羰基氧基、氧基羰基氧基烷基、磺酰氧基、氧基磺酰烷基等。本文所述的说明性的可释放接头包括：包括亚氨基烷叉基(iminoalkylidenyl)、羰基烷叉基亚氨基、亚氨基环烷叉基、羰基环烷叉基亚氨基等的接头。本文所述的说明性的可释放接头包括：包括亚烷基硫基、亚烷基芳硫基和羰基烷硫基等的接头。
在一些实施方案中，L2选自
其中
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
X6为C1-C6烷基或C6-C10芳基(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基和C6-C10芳基(C1-C6烷基)中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR34、-OC(O)R34、-OC(O)NR34R34’、-OS(O)R34、-OS(O)2R34、-SR34、-S(O)R34、-S(O)2R34、-S(O)NR34R34’、-S(O)2NR34R34’、-OS(O)NR34R34’、-OS(O)2NR34R34’、-NR34R34’、-NR34C(O)R35、-NR34C(O)OR35、-NR34C(O)NR35R35’、-NR34S(O)R35、-NR34S(O)2R35、-NR34S(O)NR35R35’、-NR34S(O)2NR35R35’、-C(O)R34、-C(O)OR34或-C(O)NR34R34’；
各R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35和R35’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
R36独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。
在一些实施方案中，R31为H。在一些实施方案中，R36为H。在一些实施方案中，X6为C1-C6烷基。在一些实施方案中，X6为C1-C6烷基。C6-C10芳基(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，L2为
其中
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
X6为C1-C6烷基或C6-C10芳基(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基和C6-C10芳基(C1-C6烷基)中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR34、-OC(O)R34、-OC(O)NR34R34’、-OS(O)R34、-OS(O)2R34、-SR34、-S(O)R34、-S(O)2R34、-S(O)NR34R34’、-S(O)2NR34R34’、-OS(O)NR34R34’、-OS(O)2NR34R34’、-NR34R34’、-NR34C(O)R35、-NR34C(O)OR35、-NR34C(O)NR35R35’、-NR34S(O)R35、-NR34S(O)2R35、-NR34S(O)NR35R35’、-NR34S(O)2NR35R35’、-C(O)R34、-C(O)OR34或-C(O)NR34R34’；
各R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35和R35’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。
在一些实施方案中，R31为H且X6为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R31为H且X6为C6-C10芳基(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，L2为
其中
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
X6为C1-C6烷基或C6-C10芳基(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基和C6-C10芳基(C1-C6烷基)中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR34、-OC(O)R34、-OC(O)NR34R34’、-OS(O)R34、-OS(O)2R34、-SR34、-S(O)R34、-S(O)2R34、-S(O)NR34R34’、-S(O)2NR34R34’、-OS(O)NR34R34’、-OS(O)2NR34R34’、-NR34R34’、-NR34C(O)R35、-NR34C(O)OR35、-NR34C(O)NR35R35’、-NR34S(O)R35、-NR34S(O)2R35、-NR34S(O)NR35R35’、-NR34S(O)2NR35R35’、-C(O)R34、-C(O)OR34或-C(O)NR34R34’；
各R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35和R35’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。
在一些实施方案中，R31为H且X6为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R31为H且X6为C6-C10芳基(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，L2为
其中
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
X6为C1-C6烷基或C6-C10芳基(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基和C6-C10芳基(C1-C6烷基)中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR34、-OC(O)R34、-OC(O)NR34R34’、-OS(O)R34、-OS(O)2R34、-SR34、-S(O)R34、-S(O)2R34、-S(O)NR34R34’、-S(O)2NR34R34’、-OS(O)NR34R34’、-OS(O)2NR34R34’、-NR34R34’、-NR34C(O)R35、-NR34C(O)OR35、-NR34C(O)NR35R35’、-NR34S(O)R35、-NR34S(O)2R35、-NR34S(O)NR35R35’、-NR34S(O)2NR35R35’、-C(O)R34、-C(O)OR34或-C(O)NR34R34’；
各R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35和R35’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。
在一些实施方案中，R31为H且X6为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R31为H且X6为C6-C10芳基(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，L2为
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
各R32、R32’、R33和R33’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。在一些实施方案中，R31为H。
在一些实施方案中，L2为
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
各R32、R32’、R33和R33’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。在一些实施方案中，R31为H。
在一些实施方案中，L2为
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
各R32、R32’、R33和R33’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。在一些实施方案中，R31为H。
在一些实施方案中，L2为
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
各R32、R32’、R33和R33’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。在一些实施方案中，R31为H。
在一些实施方案中，L2为
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
各R32、R32’、R33和R33’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。在一些实施方案中，R31为H。
在一些实施方案中，L2为
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
各R32、R32’、R33和R33’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。在一些实施方案中，R31为H。
在一些实施方案中，L2为
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
各R32、R32’、R33和R33’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。在一些实施方案中，R31为H。
在一些实施方案中，L2为
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
各R32、R32’、R33和R33’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。在一些实施方案中，R31为H。
在一些实施方案中，L2为
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
各R32、R32’、R33和R33’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。在一些实施方案中，R31为H。
在一些实施方案中，L2为
R36独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。在一些实施方案中，R36为H。
在一些实施方案中，L2为
R36独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。在一些实施方案中，R36为H。
在一些实施方案中，L2为
R36独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。在一些实施方案中，R36为H。
本文所述的缀合物中L3可存在或不存在。当L3存在时，L3可为将接头的部分彼此共价连接或共价连接至D1或至D2的任何基团。应理解，L3的结构不以任何方式受特别限制。应进一步理解，L3可包含本领域熟知的众多官能团以将接头的部分彼此共价连接或共价连接至D1或至D2，包括但不限于烷基基团、醚基团、酰胺基团、羧基基团、磺酸酯基团、烯基基团、炔基基团、环烷基基团、芳基基团、杂环烷基、杂芳基基团等。在一些实施方案中，L3选自C1-C6烷基、–(CR39R39’)rC(O)-、–(CR39R39’)rOC(O)-、–NR39R39’C(O)(CR39R39’)r-、–(CH2)rNR39-、–(OCR39R39’CR39R39’)rC(O)-和–(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)-rC(O)-、
其中
各R39和R39’独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR40、-OC(O)R40、-OC(O)NR40R40’、-OS(O)R40、-OS(O)2R40、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)NR40R40’、-S(O)2NR40R40’、-OS(O)NR40R40’、-OS(O)2NR40R40’、-NR40R40’、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)OR41、-NR40C(O)NR41R41’、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-NR40S(O)NR41R41’、-NR40S(O)2NR41R41’、-C(O)R40、-C(O)OR40和-C(O)NR40R40’；
R40、R40’、R41和R41’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
r在各情形中为1、2、3、4或5。在本文所述的缀合物的一些实施方案中，L3存在。在本文所述的缀合物的一些实施方案中，L3不存在。在一些实施方案中，z2为0。在一些实施方案中，z2为1。在一些实施方案中，z2为2。在一些实施方案中，z6为0。在一些实施方案中，z6为1。在一些实施方案中，z6为2。在一些实施方案中，r为5。在一些实施方案中，r为4。在一些实施方案中，r为3。在一些实施方案中，r为5，各R39为H且各R39’为H。在一些实施方案中，r为4，各R39为H且各R39’为H。在一些实施方案中，r为3，各R39为H且各R39’为H。
在一些实施方案中，L3为–(CR39R39’)rC(O)-。在一些实施方案中，L3为–(CR39R39’)rC(O)-，r为5，各R39为H且各R39’为H。在一些实施方案中，L3为–(CR39R39’)rC(O)-，r为4，各R39为H且各R39’为H。在一些实施方案中，L3为–(CR39R39’)rC(O)-，r为3，各R39为H且各R39’为H。
在一些实施方案中，L3为–(CR39R39’)rOC(O)-，r为5，各R39为H且各R39’为H。在一些实施方案中，L3为–(CR39R39’)rOC(O)-，r为4，各R39为H且各R39’为H。在一些实施方案中，L3为–(CR39R39’)rOC(O)-，r为3，各R39为H且各R39’为H。
在一些实施方案中，L3为–NR39R39’C(O)(CR39R39’)r-，r为5，各R39为H且各R39’为H。在一些实施方案中，L3为–NR39R39’C(O)(CR39R39’)r-，r为4，各R39为H且各R39’为H。在一些实施方案中，L3为–NR39R39’C(O)(CR39R39’)r-，r为3，各R39为H且各R39’为H。
在一些实施方案中，L3为–(CH2)rNR39-，r为5和R39为H。在一些实施方案中，L3为–(CH2)rNR39-，r为4和R39为H。在一些实施方案中，L3为–(CH2)rNR39-，r为3和R39为H。在一些实施方案中，L3为–(CH2)rNR39-，r为2和R39为H。
在一些实施方案中，L3为–(OCR39R39’CR39R39’)rC(O)-，r为5，各R39为H且各R39’为H。在一些实施方案中，L3为–(OCR39R39’CR39R39’)rC(O)-，r为4，各R39为H且各R39’为H。在一些实施方案中，L3为–(OCR39R39’CR39R39’)rC(O)-，r为3，各R39为H且各R39’为H。
本文所述的缀合物中L4可存在或不存在。当L4存在时，L4可为将接头的部分彼此共价连接或共价连接至D1或至D2的任何基团。应理解，L4的结构不以任何方式受特别限制。应进一步理解，L4可包含本领域熟知的众多官能团以将接头的部分彼此共价连接或共价连接至D1或至D2，包括但不限于烷基基团、醚基团、酰胺基团、羧基基团、磺酸酯基团、烯基基团、炔基基团、环烷基基团、芳基基团、杂环烷基、杂芳基基团等。在一些实施方案中，L4选自–C(O)(CR44R44’)t-、–NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)t-、-NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)t-、-NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)tC(O)-、–NR42CR43R43’CR43R43’(CR44＝CR44’)t-和-NR42C6-C10芳基(C1-C6烷基)OC(O)-；
其中
R42选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR45、-OC(O)R45、-OC(O)NR45R45’、-OS(O)R45、-OS(O)2R45、-SR45、-S(O)R45、-S(O)2R45、-S(O)NR45R45’、-S(O)2NR45R45’、-OS(O)NR45R45’、-OS(O)2NR45R45’、-NR45R45’、-NR45C(O)R46、-NR45C(O)OR46、-NR45C(O)NR46R46’、-NR45S(O)R46、-NR45S(O)2R46、-NR45S(O)NR46R46’、-NR45S(O)2NR46R46’、-C(O)R45、-C(O)OR45或-C(O)NR45R45’，
各R43、R43’、R44和R44独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR47、-OC(O)R47、-OC(O)NR47R47’、-OS(O)R47、-OS(O)2R47、-SR47、-S(O)R47、-S(O)2R47、-S(O)NR47R47’、-S(O)2NR47R47’、-OS(O)NR47R47’、-OS(O)2NR47R47’、-NR47R47’、-NR47C(O)R48、-NR47C(O)OR48、-NR47C(O)NR48R48’、-NR47S(O)R48、-NR47S(O)2R48、-NR47S(O)NR48R48’、-NR47S(O)2NR48R48’、-C(O)R47、-C(O)OR47或-C(O)NR47R47’；
R45、R45’、R46、R46’、R47、R47’、R48和R48’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
t在各情形中为1、2、3、4或5；且
*为共价键。
在本文所述的缀合物的一些实施方案中，L4存在。在本文所述的缀合物的一些实施方案中，L4不存在。在一些实施方案中，z5为0。在一些实施方案中，z5为1。在一些实施方案中，z5为2。在一些实施方案中，z7为0。在一些实施方案中，z7为1。在一些实施方案中，z7为2。在一些实施方案中，z9为0。在一些实施方案中，z9为1。在一些实施方案中，z9为2。在一些实施方案中，z7为0且z9为0。在一些实施方案中，z7为0且z9为1。在一些实施方案中，z7为1且z9为1。在一些实施方案中，z7为1且z9为0。
在一些实施方案中，L4为-NR42C6-C10芳基(C1-C6烷基)OC(O)-，其中R42为H。在一些实施方案中，z5为1且L4为-NR42C6-C10芳基(C1-C6烷基)OC(O)-，其中R42为H。在一些实施方案中，z7为1且L4为-NR42C6-C10芳基(C1-C6烷基)OC(O)-，其中R42为H。在一些实施方案中，z9为1且L4为-NR42C6-C10芳基(C1-C6烷基)OC(O)-，其中R42为H。在一些实施方案中，L4为-NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)tC(O)-，其中各R42、R43、R43’、R44和R44’为H，且t为4。在一些实施方案中，L4为-NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)tC(O)-或-NR42C6-C10芳基(C1-C6烷基)OC(O)-，其中各R42、R43、R43’、R44和R44’为H，z7为1，z9为1，且t为4。
在一些实施方案中，-L3-L4-为–(CH2)rNR39C(O)(CR44R44’)t-，其中r为2，t为2，R39为H，各R44为H，且各R44’为H。在一些实施方案中，-L3-L4-(AA)2为–(CR39R39’)rC(O)-NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)tC(O)-Val-Ala-，-L3-L4-(AA)2-L4为–(CR39R39’)rC(O)-NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)tC(O)-Val-Ala-NR42C6-C10芳基(C1-C6烷基)OC(O)-，其中各R39、R39’、R42、R43、R43’、R44和R44’为H，r为2且t为4。
本文所述的缀合物中，L5可存在或不存在。当L5存在时，L5可为将D1共价连接至D2的任何基团。应理解，L5的结构不以任何方式受特别限制。应进一步理解，L5可包含本领域熟知的众多官能团以将D1共价连接至D2，包括但不限于烷基基团、醚基团、酰胺基团、羧基基团、磺酸酯基团、烯基基团、炔基基团、环烷基基团、芳基基团、杂环烷基、杂芳基基团等。在一些实施方案中，L5选自C1-C10烷基、–(CR49＝CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-和
–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中
各R49和R49’独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR50、-OC(O)R50、-OC(O)NR50R50’、-OS(O)R50、-OS(O)2R50、-SR50、-S(O)R50、-S(O)2R50、-S(O)NR50R50’、-S(O)2NR50R50’、-OS(O)NR50R50’、-OS(O)2NR50R50’、-NR50R50’、-NR50C(O)R51、-NR50C(O)OR51、-NR50C(O)NR51R51’、-NR50S(O)R51、-NR50S(O)2R51、-NR50S(O)NR51R51’、-NR50S(O)2NR51R51’、-C(O)R50、-C(O)OR50或-C(O)NR50R50’；
R50、R50’、R51和R51’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
u在各情形中为0、1、2、3、4或5；且
*为共价键。
在本文所述的缀合物的一些实施方案中，L5存在。在本文所述的缀合物的一些实施方案中，L5不存在。在一些实施方案中，L5为C1-C6烷基。在一些实施方案中，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为3。在一些实施方案中，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为4。在一些实施方案中，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为5。
在一些实施方案中，接头为式-(AA)z1-L2-(L3)z2-(AA)z3-(L1)z4-(L4)z5-，其中AA、L1、L2、L3、L4、z1、z2、z3、z4和z5如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-L1-AA-L1-AA-L1-L2-(L3)z6-(L4)z7-(AA)z8-(L4)z9-，其中AA、L1、L2、L3、L4、z6、z7、z8和z9如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-(AA)z10-L2-，其中AA、L2和z10如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-(AA)z11-L2-，其中AA、L2和z11如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-L2-(AA)z12-，其中AA、L2和z12如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-(AA)4-L2-，其中AA和L2如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-(AA)4-L2-，其中-(AA)4-的序列为-Asp-Arg-Asp-Asp-和L2如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-(AA)4-L2-L3-AA-L1-L4-，其中-(AA)4-的序列为-Asp-Arg-Asp-Asp-和AA、L1、L2、L3和L4如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-(AA)4-L2-L3-(AA)2-，其中AA、L1、L2和L3如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-(AA)4-L2-L3-(AA)2-，其中-(AA)4-的序列为Asp-Arg-Asp-Asp-，-(AA)2-的序列为Val-Ala和L1、L2和L3如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-(AA)4-L2-L3-(AA)2-，其中-(AA)4-的序列为-Asp-Arg-Asp-Asp-，-(AA)2-的序列为Val-CIT和L1、L2和L3如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-L1-AA-L1-AA-L1-L2-，其中AA、L1和L2如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-L1-AA-L1-AA-L1-L2-L3-(AA)2-L4-，其中AA、L1、L2、L3和L4如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-L1-AA-L1-AA-L1-L2-L3-L4-(AA)2-L4-，其中AA、L1、L2、L3和L4如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-L1-AA-L1-AA-L1-L2-L3-L4-，AA、L1、L2、L3和L4如本文所述定义。在一些实施方案中，接头为式-L1-AA-L1-AA-L1-L2-L3-(AA)2-，其中AA、L1、L2和L3如本文所述定义。-L1-AA-L1-AA-L1-L2-L3-，其中AA、L1、L2和L3如本文所述定义。
在一些实施方案中，接头具有式
其中*为键。
在一些实施方案中，接头具有式
其中*为键。
在一些实施方案中，接头具有式
其中*为键。
在一些实施方案中，接头具有式
其中*为键。
在一些实施方案中，接头具有式
其中*为键。
在一些实施方案中，接头具有式
其中*为键。
在一些实施方案中，接头具有式
其中*为键。
在一些实施方案中，接头具有式
其中*为键。
在一些实施方案中，接头具有式
其中*为键。
在本文所述的缀合物中，药物描述共价连接至缀合物的一或多个接头部分的选自D1和/或D2的一种或两种药物。在一些实施方案中，D1和D2均存在。在一些实施方案中，D包含结构-D1-L5-D2。在一些实施方案中，药物包含结构-D1-L5-D1-。
某些本文所述的药物D1和D2包括吡咯并苯并二氮杂(PBD)前药。应理解，在本文所述的缀合物递送后，此类PBD前药通过体内过程经转化成治疗活性的PBD化合物。在一些实施方案中，至少一种结合到本文所述的缀合物的药物为如本文所述的PBD前药。
D1可被描述为式III的PBD前药
其中
R1a、R2a、R3a和R4a各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR11a、-OC(O)R11a、-OC(O)NR11aR11a’、-OS(O)R11a、-OS(O)2R11a、-SR11a、-S(O)R11a、-S(O)2R11a、-S(O)NR11aR11a’、-S(O)2NR11aR11a’、-OS(O)NR11aR11a’、-OS(O)2NR11aR11a’、-NR11aR11a’、-NR11aC(O)R12a、-NR11aC(O)OR12a、-NR11aC(O)NR12aR12a’、-NR11aS(O)R12a、-NR11aS(O)2R12a、-NR11aS(O)NR12aR12a’、-NR11aS(O)2NR12aR12a’、-C(O)R11a、-C(O)OR11a或-C(O)NR11aR11a’；或R1a为键；或R4a为键；
R5a、R6a和R7a各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R13a、-C(O)OR13a和-C(O)NR13aR13a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子任选地由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR14a、-OC(O)R14a、-OC(O)NR14aR14a’、-OS(O)R14a、-OS(O)2R14a、-SR14a、-S(O)R14a、-S(O)2R14a、-S(O)NR14aR14a’、-S(O)2NR14aR14a’、-OS(O)NR14aR14a’、-OS(O)2NR14aR14a’、-NR14aR14a’、-NR14aC(O)R15a、-NR14aC(O)OR15a、-NR14aC(O)NR15aR15a’、-NR14aS(O)R15a、-NR14aS(O)2R15a、-NR14aS(O)NR15aR15a’、-NR14aS(O)2NR15aR15a’、-C(O)R14a、-C(O)OR14a或-C(O)NR14aR14a’；其中R6a和R7a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基，或R5a和R6a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基，其中3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR16a、-OC(O)R16a、-OC(O)NR16aR16a’、-OS(O)R16a、-OS(O)2R16a、-SR16a、-S(O)R16a、-S(O)2R16a、-S(O)NR16aR16a’、-S(O)2NR16aR16a’、-OS(O)NR16aR16a’、-OS(O)2NR16aR16a’、-NR16aR16a’、-NR16aC(O)R17a、-NR16aC(O)CH2CH2-、-NR16aC(O)OR17a、-NR16aC(O)NR17aR17a’、-NR16aS(O)R17a、-NR16aS(O)2R17a、-NR16aS(O)NR17aR17a’、-NR16aS(O)2NR17aR17a’、-C(O)R16a、-C(O)OR16a或-C(O)NR16aR16a’，且其中5-至7-元杂芳基中的一个氢原子任选地为键，或R5a为键；
R8a和R9a各自独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OR18a、-OC(O)R18a、-OC(O)NR18aR18a’、-OS(O)R18a、-OS(O)2R18a、-SR18a、-S(O)R18a、-S(O)2R18a、-S(O)NR18aR18a’、-S(O)2NR18aR18a’、-OS(O)NR18aR18a’、-OS(O)2NR18aR18a’、-NR18aR18a’、-NR18aC(O)R19a、-NR18aC(O)OR19a、-NR18aC(O)NR19aR19a’、-NR18aS(O)R19a、-NR18aS(O)2R19a、-NR18aS(O)NR19aR19a’、-NR18aS(O)2NR19aR19a’、-C(O)R18a、-C(O)OR18a和-C(O)NR18aR18a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR20a、-OC(O)R20a、-OC(O)NR20aR20a’、-OS(O)R20a、-OS(O)2R20a、-SR20a、-S(O)R20a、-S(O)2R20a、-S(O)NR20aR20a’、-S(O)2NR20aR20a’、-OS(O)NR20aR20a’、-OS(O)2NR20aR20a’、-NR20aR20a’、-NR20aC(O)R21a、-NR20aC(O)OR21a、-NR20aC(O)NR21aR21a’、-NR20aS(O)R21a、-NR20aS(O)2R21a、-NR20aS(O)NR21aR21a’、-NR20aS(O)2NR21aR21a’、-C(O)R20a、-C(O)OR20a或-C(O)NR20aR20a’；
R10a选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR22a、-OC(O)R22a、-OC(O)NR22aR22a’、-OS(O)R22a、-OS(O)2R22a、-SR22a、-S(O)R22a、-S(O)2R22a、-S(O)NR22aR22a’、-S(O)2NR22aR22a’、-OS(O)NR22aR22a’、-OS(O)2NR22aR22a’、-NR22aR22a’、-NR22aC(O)R23a、-NR22aC(O)OR23a、-NR22aC(O)NR23aR23a’、-NR22aS(O)R23a、-NR22aS(O)2R23a、-NR22aS(O)NR23aR23a’、-NR22aS(O)2NR23aR23a、-C(O)R22a、-C(O)OR23a和-C(O)NR22aR22a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR24a、-OC(O)R24a、-OC(O)NR24aR24a’、-OS(O)R24a、-OS(O)2R24a、-SR24a、-S(O)R24a、-S(O)2R24a、-S(O)NR24aR24a’、-S(O)2NR24aR24a’、-OS(O)NR24aR24a’、-OS(O)2NR24aR24a’、-NR24aR24a’、-NR24aC(O)R25a、-NR24aC(O)OR25a、-NR24aC(O)NR25aR25a’、-NR24aS(O)R25a、-NR24aS(O)2R25a、-NR24aS(O)NR25aR25a’、-NR24aS(O)2NR25aR25a’、-C(O)R24a、-C(O)OR24a或-C(O)NR24aR24a’；且
各R11a、R11a’、R12a、R12a’、R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17a、R17a’、R18a、R18a’、R19a、R19a’、R20a、R20a’、R21a、R21a’、R22a、R22a’、R23a、R23a’、R24a、R24a’、R25a和R25a’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C13环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
条件是R1a、R4a和R5a中至少二个为键，或当R5a和R6a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基时，5-至7-元杂芳基中的一个氢原子为键且R1a或R4a之一为键。
在一些实施方案中，R1a为键且R5a为键。在一些实施方案中，R1a为键且R4a为键。在一些实施方案中，R1a为键且R2a为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1a为键，R3a为H且R4a为H。在一些实施方案中，R1a为键且R2a为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1a为键，R2a为C1-C6烷基，R3a为H且R4a为H。在一些实施方案中，R1a为键，R5a为键，且R6a和R7a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基。在一些实施方案中，R1a为键，且R5a和R6a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基，其中5-至7-元杂芳基中的一个氢原子为键。
在一些实施方案中，R5a、R6a和R7a各自独立地选自H、C1-C6烷基、-C(O)R13a、-C(O)OR13a，其中C1-C6烷基中的各氢原子任选地由-OC(O)R14a取代；其中R6a和R7a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基，或R5a和R6a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基，条件是R1a、R4a和R5a中至少二个为键，或当R5a和R6a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基时，5-至7-元杂芳基中的一个氢原子为键且R1a或R4a之一为键；且各R13a和R14a独立地为H或C1-C7烷基。
在一些实施方案中，D1为式IIIa的PBD前药
其中
R2a、R3a和R4a各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR11a、-OC(O)R11a、-OC(O)NR11aR11a’、-OS(O)R11a、-OS(O)2R11a、-SR11a、-S(O)R11a、-S(O)2R11a、-S(O)NR11aR11a’、-S(O)2NR11aR11a’、-OS(O)NR11aR11a’、-OS(O)2NR11aR11a’、-NR11aR11a’、-NR11aC(O)R12a、-NR11aC(O)OR12a、-NR11aC(O)NR12aR12a’、-NR11aS(O)R12a、-NR11aS(O)2R12a、-NR11aS(O)NR12aR12a’、-NR11aS(O)2NR12aR12a’、-C(O)R11a、-C(O)OR11a或-C(O)NR11aR11a’；
R8a和R9a各自独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OR18a、-OC(O)R18a、-OC(O)NR18aR18a’、-OS(O)R18a、-OS(O)2R18a、-SR18a、-S(O)R18a、-S(O)2R18a、-S(O)NR18aR18a’、-S(O)2NR18aR18a’、-OS(O)NR18aR18a’、-OS(O)2NR18aR18a’、-NR18aR18a’、-NR18aC(O)R19a、-NR18aC(O)OR19a、-NR18aC(O)NR19aR19a’、-NR18aS(O)R19a、-NR18aS(O)2R19a、-NR18aS(O)NR19aR19a’、-NR18aS(O)2NR19aR19a’、-C(O)R18a、-C(O)OR18a和-C(O)NR18aR18a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR20a、-OC(O)R20a、-OC(O)NR20aR20a’、-OS(O)R20a、-OS(O)2R20a、-SR20a、-S(O)R20a、-S(O)2R20a、-S(O)NR20aR20a’、-S(O)2NR20aR20a’、-OS(O)NR20aR20a’、-OS(O)2NR20aR20a’、-NR20aR20a’、-NR20aC(O)R21a、-NR20aC(O)OR21a、-NR20aC(O)NR21aR21a’、-NR20aS(O)R21a、-NR20aS(O)2R21a、-NR20aS(O)NR21aR21a’、-NR20aS(O)2NR21aR21a’、-C(O)R20a、-C(O)OR20a或-C(O)NR20aR20a’；
各R11a、R11a’、R12a、R12a’、R18a、R18a’、R19a、R19a’、R20a、R20a’、R21a和R21a’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C13环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为键。在一些实施方案中，R2a、R3a和R4a各自独立地为H或C1-C6烷基；R8a和R9a各自为H且*为键。
在一些实施方案中，D1为式IIIb的PBD前药
其中
R2a和R3a各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR11a、-OC(O)R11a、-OC(O)NR11aR11a’、-OS(O)R11a、-OS(O)2R11a、-SR11a、-S(O)R11a、-S(O)2R11a、-S(O)NR11aR11a’、-S(O)2NR11aR11a’、-OS(O)NR11aR11a’、-OS(O)2NR11aR11a’、-NR11aR11a’、-NR11aC(O)R12a、-NR11aC(O)OR12a、-NR11aC(O)NR12aR12a’、-NR11aS(O)R12a、-NR11aS(O)2R12a、-NR11aS(O)NR12aR12a’、-NR11aS(O)2NR12aR12a’、-C(O)R11a、-C(O)OR11a或-C(O)NR11aR11a’；
R5a选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R13a、-C(O)OR13a和-C(O)NR13aR13a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子任选地由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR14a、-OC(O)R14a、-OC(O)NR14aR14a’、-OS(O)R14a、-OS(O)2R14a、-SR14a、-S(O)R14a、-S(O)2R14a、-S(O)NR14aR14a’、-S(O)2NR14aR14a’、-OS(O)NR14aR14a’、-OS(O)2NR14aR14a’、-NR14aR14a’、-NR14aC(O)R15a、-NR14aC(O)OR15a、-NR14aC(O)NR15aR15a’、-NR14aS(O)R15a、-NR14aS(O)2R15a、-NR14aS(O)NR15aR15a’、-NR14aS(O)2NR15aR15a’、-C(O)R14a、-C(O)OR14a或-C(O)NR14aR14a’；
R8a和R9a各自独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OR18a、-OC(O)R18a、-OC(O)NR18aR18a’、-OS(O)R18a、-OS(O)2R18a、-SR18a、-S(O)R18a、-S(O)2R18a、-S(O)NR18aR18a’、-S(O)2NR18aR18a’、-OS(O)NR18aR18a’、-OS(O)2NR18aR18a’、-NR18aR18a’、-NR18aC(O)R19a、-NR18aC(O)OR19a、-NR18aC(O)NR19aR19a’、-NR18aS(O)R19a、-NR18aS(O)2R19a、-NR18aS(O)NR19aR19a’、-NR18aS(O)2NR19aR19a’、-C(O)R18a、-C(O)OR18a和-C(O)NR18aR18a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR20a、-OC(O)R20a、-OC(O)NR20aR20a’、-OS(O)R20a、-OS(O)2R20a、-SR20a、-S(O)R20a、-S(O)2R20a、-S(O)NR20aR20a’、-S(O)2NR20aR20a’、-OS(O)NR20aR20a’、-OS(O)2NR20aR20a’、-NR20aR20a’、-NR20aC(O)R21a、-NR20aC(O)OR21a、-NR20aC(O)NR21aR21a’、-NR20aS(O)R21a、-NR20aS(O)2R21a、-NR20aS(O)NR21aR21a’、-NR20aS(O)2NR21aR21a’、-C(O)R20a、-C(O)OR20a或-C(O)NR20aR20a’；
各R11a、R11a’、R12a、R12a’、R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R18a、R18a’、R19a、R19a’、R20a、R20a’、R21a和R21a’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C13环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且*为键。在一些实施方案中，R2a和R3a各自独立地为H或C1-C6烷基；R5a选自H、C1-C6烷基、-C(O)R13a和-C(O)OR13a，其中C1-C6烷基中的各氢原子任选地由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR14a、-OC(O)R14a，R13a和R14a各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C13环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；R8a和R9a各自为H且*为键。
在一些实施方案中，D1为式IIIc的PBD前药
其中
R2a、R3a和R4a各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR11a、-OC(O)R11a、-OC(O)NR11aR11a’、-OS(O)R11a、-OS(O)2R11a、-SR11a、-S(O)R11a、-S(O)2R11a、-S(O)NR11aR11a’、-S(O)2NR11aR11a’、-OS(O)NR11aR11a’、-OS(O)2NR11aR11a’、-NR11aR11a’、-NR11aC(O)R12a、-NR11aC(O)OR12a、-NR11aC(O)NR12aR12a’、-NR11aS(O)R12a、-NR11aS(O)2R12a、-NR11aS(O)NR12aR12a’、-NR11aS(O)2NR12aR12a’、-C(O)R11a、-C(O)OR11a或-C(O)NR11aR11a’；
R7a选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R13a、-C(O)OR13a和-C(O)NR13aR13a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子任选地由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR14a、-OC(O)R14a、-OC(O)NR14aR14a’、-OS(O)R14a、-OS(O)2R14a、-SR14a、-S(O)R14a、-S(O)2R14a、-S(O)NR14aR14a’、-S(O)2NR14aR14a’、-OS(O)NR14aR14a’、-OS(O)2NR14aR14a’、-NR14aR14a’、-NR14aC(O)R15a、-NR14aC(O)OR15a、-NR14aC(O)NR15aR15a’、-NR14aS(O)R15a、-NR14aS(O)2R15a、-NR14aS(O)NR15aR15a’、-NR14aS(O)2NR15aR15a’、-C(O)R14a、-C(O)OR14a或-C(O)NR14aR14a’；
各R11a、R11a’、R12a、R12a’、R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R18a、R18a’、R19a、R19a’、R20a、R20a’、R21a和R21a’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C13环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且*为键。在一些实施方案中，R2a、R3a和R4a各自独立地为H或C1-C6烷基；R7a为H或C1-C6烷基；R8a和R9a各自为H且*为键。
其中，例如，D1为如本文所述的PBD，D2可为可用于引起所期望的生物学效果的任何其他药物。应理解，D2的身份不特别受限制，多种本领域已知的药物可以与本文所述的缀合物关联地用作D2。在某些实施方案中，D2可为DNA结合剂。在某些实施方案中，D2可为DNA烷基化剂。应理解，DNA结合剂和DNA烷基化剂在本领域中熟知，此类DNA结合剂和DNA烷基化剂的身份不受限制。在一些实施方案中，D2可为DNA小沟结合药物。
在一些实施方案中，D2选自
其中
R1b、R2b、R3b和R4b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R13b、-C(O)OR13b和-C(O)NR13bR13b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR13b、-OC(O)R13b、-OC(O)NR13bR13b’、-OS(O)R13b、-OS(O)2R13b、-SR13b、-S(O)R13b、-S(O)2R13b、-S(O)NR13bR13b’、-S(O)2NR13bR13b’、-OS(O)NR13bR13b’、-OS(O)2NR13bR13b’、-NR13bR13b’、-NR13bC(O)R14b、-NR13bC(O)OR14b、-NR13bC(O)NR14bR14b’、-NR13bS(O)R14b、-NR13bS(O)2R14b、-NR13bS(O)NR14bR14b’、-NR13bS(O)2NR14bR14b’、-C(O)R13b、-C(O)OR13b或-C(O)NR13bR13b’；或R1b、R2b、R3b和R4b中任一为键；
R5b、R6b和R7b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R15b、-C(O)OR15b和-C(O)NR15bR15b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-L4H、-L3H、-OR15b、-OC(O)R15b、-OC(O)NR15bR15b’、-OS(O)R15b、-OS(O)2R15b、-SR15b、-S(O)R15b、-S(O)2R15b、-S(O)NR15bR15b’、-S(O)2NR15bR15b’、-OS(O)NR15bR15b’、-OS(O)2NR15bR15b’、-NR15bR15b’、-NR15bC(O)R16b、-NR15bC(O)OR16b、-NR15bC(O)NR16bR16b’、-NR15bS(O)R16b、-NR15bS(O)2R16b、-NR15bS(O)NR16bR16b’、-NR15bS(O)2NR16bR16b’、-C(O)R15b、-C(O)OR15b或-C(O)NR15bR15b’；其中R6b和R7b与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基，或R5b和R6b与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基，其中3-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR17b、-OC(O)R17b、-OC(O)NR17bR17b’、-OS(O)R17b、-OS(O)2R17b、-SR17b、-S(O)R17b、-S(O)2R17b、-S(O)NR17bR17b’、-S(O)2NR17bR17b’、-OS(O)NR17bR17b’、-OS(O)2NR17bR17b’、-NR17bR17b’、-NR17bC(O)R18b、-NR17bC(O)OR18b、-NR17bC(O)NR18bR18b’、-NR17bS(O)R18b、-NR17bS(O)2R18b、-NR17bS(O)NR18bR18b’、-NR17bS(O)2NR18bR18b’、-C(O)R17b、-C(O)OR17b或-C(O)NR17bR17b；或R5b、R6b或R7b中任一为键；
R8b和R9b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OR19b、-OC(O)R19b、-OC(O)NR19bR19b’、-OS(O)R19b、-OS(O)2R19b、-SR19b、-S(O)R19b、-S(O)2R19b、-S(O)NR19bR19b’、-S(O)2NR19bR19b’、-OS(O)NR19bR19b’、-OS(O)2NR19bR19b’、-NR19bR19b’、-NR19bC(O)R20b、-NR19bC(O)OR20b、-NR19bC(O)NR20bR20b’、-NR19bS(O)R20b、-NR19bS(O)2R20b、-NR19bS(O)NR20bR20b’、-NR19bS(O)2NR20bR20b’、-C(O)R19b、-C(O)OR19b和-C(O)NR19bR19b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR21b、-OC(O)R21b、-OC(O)NR21bR21b’、-OS(O)R21b、-OS(O)2R21b、-SR21b、-S(O)R21b、-S(O)2R21b、-S(O)NR21bR21b’、-S(O)2NR21bR21b’、-OS(O)NR21bR21b’、-OS(O)2NR21bR21b’、-NR21bR21b’、-NR21bC(O)R22b、-NR21bC(O)OR22b、-NR21bC(O)NR22bR22b’、-NR21bS(O)R22b、-NR21bS(O)2R22b、-NR21bS(O)NR22bR22b’、-NR21bS(O)2NR22bR22b’、-C(O)R21b、-C(O)OR21b或-C(O)NR21bR21b；
R10b、R11b和R12b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR23b、-OC(O)R23b、-OC(O)NR23bR23b’、-OS(O)R23b、-OS(O)2R23b、-SR23b、-S(O)R23b、-S(O)2R23b、-S(O)NR23bR23b’、-S(O)2NR23bR23b’、-OS(O)NR23bR23b’、-OS(O)2NR23bR23b’、-NR23bR23b’、-NR23bC(O)R24b、-NR23bC(O)OR24b、-NR23bC(O)NR24bR24b’、-NR23bS(O)R24b、-NR23bS(O)2R24b、-NR23bS(O)NR24bR24b’、-NR23bS(O)2NR24bR24b’、-C(O)R23b、-C(O)OR23b和-C(O)NR23bR23b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR25b、-OC(O)R25b、-OC(O)NR25bR25b’、-OS(O)R25b、-OS(O)2R25b、-SR25b、-S(O)R25b、-S(O)2R25b、-S(O)NR25bR25b’、-S(O)2NR25bR25b’、-OS(O)NR25bR25b’、-OS(O)2NR25bR25b’、-NR25bR25b’、-NR25bC(O)R26b、-NR25bC(O)OR26b、-NR25bC(O)NR26bR26b’、-NR25bS(O)R26b、-NR25bS(O)2R26b、-NR25bS(O)NR26bR26b’、-NR25bS(O)2NR26bR26b’、-C(O)R25b、-C(O)OR25b或-C(O)NR25bR25b，或R10b和R11b与它们连接的碳原子一起任选地结合形成C6-C10芳基，或R11b和R12b与它们连接的碳原子一起任选地结合形成外亚甲基；或R12b不存在；
各R13b、R13b’、R14b、R14b’、R15b、R15b’、R16b、R16b’、R17b、R17b’、R18b、R18b’、R19b、R19b’、R20b、R20b’、R21b、R21b’、R22b、R22b’、R23b、R23b’、R24b、R24b’、R25b、R25b’、R26b和R26b’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C13环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷基(C6-C10芳基)和5-至7-元杂芳基，其中C6-C10芳基、C1-C6烷基(C6-C10芳基)和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OH、-SH、-NH2、-SO3H、-C(O)OH和-C(O)NH2；
条件是R1b、R2b、R3b、R4b、R5b、R6b和R7b之一为键；
R1c、R2c和R5c各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R6c、-C(O)OR6c和-C(O)NR6cR6c’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR7c、-OC(O)R7c、-OC(O)NR7cR7c’、-OS(O)R7c、-OS(O)2R7c、-SR7c、-S(O)R7c、-S(O)2R7c、-S(O)2OR7c、-S(O)NR7cR7c’、-S(O)2NR7cR7c’、-OS(O)NR7cR7c’、-OS(O)2NR7cR7c’、-NR7cR7c’、-NR7cC(O)R8c、-NR7cC(O)OR8c、-NR7cC(O)NR8cR8c’、-NR7cS(O)R8c、-NR7cS(O)2R8c、-NR7cS(O)NR8cR8c’、-NR7cS(O)2NR8cR8c’、-C(O)R7c、-C(O)OR7c或-C(O)NR7cR7c’；或当J为–CR13c＝时，R5c不存在；条件是R1c或R2c之一为键；
R3c和R4c各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OR9c、-OC(O)R9c、-OC(O)NR9cR9c’、-OS(O)R9c、-OS(O)2R9c、-SR9c、-S(O)R9c、-S(O)2R9c、-S(O)NR9cR9c’、-S(O)2NR9cR9c’、-OS(O)NR9cR9c’、-OS(O)2NR9cR9c’、-NR9cR9c’、-NR9cC(O)R10c、-NR9cC(O)OR10c、-NR9cC(O)NR10cR10c’、-NR9cS(O)R10c、-NR9cS(O)2R10c、-NR9cS(O)NR10cR10c’、-NR9cS(O)2NR10cR10c’、-C(O)R9c、-C(O)OR9c和-C(O)NR9cR9c’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR11c、-OC(O)R11c、-OC(O)NR11cR11c’、-OS(O)R11c、-OS(O)2R11c、-SR11c、-S(O)R11c、-S(O)2R11c、-S(O)NR11cR11c’、-S(O)2NR11cR11c’、-OS(O)NR11cR11c’、-OS(O)2NR11cR11c’、-NR11cR11c’、-NR11cC(O)R12c、-NR11cC(O)OR12c、-NR11cC(O)NR12cR12c’、-NR11cS(O)R12c、-NR11cS(O)2R12c、-NR11cS(O)NR12cR12c’、-NR11cS(O)2NR12cR12c’、-C(O)R11c、-C(O)OR11c或-C(O)NR11cR11c；
J为–C(O)-、–CR13c＝或–(CR13cR13c’)-，
各R6c、R6c’、R7c、R7c’、R8c、R8c’、R9c、R9c’、R10c、R10c’、R11c、R11c’、R12c、R12c’、R13c和R13c’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
R1d选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR2d、-SR2d和-NR2dR2d’，
R2d和R2d’各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子任选地由下列基团取代：–OR3d、-SR3d和–NR3dR3d’；
R3d和R3d’各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
R1e选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR2e、-OC(O)R2e、-OC(O)NR2eR2e’、-OS(O)R2e、-OS(O)2R2e、-SR2e、-S(O)R2e、-S(O)2R2e、-S(O)NR2eR2e’、-S(O)2NR2eR2e’、-OS(O)NR2eR2e’、-OS(O)2NR2eR2e’、-NR2eR2e’、-NR2eC(O)R3e、-NR2eC(O)OR3e、-NR2eC(O)NR3eR3e’、-NR2eS(O)R3e、-NR2eS(O)2R3e、-NR2eS(O)NR2eR2e’、-NR2eS(O)2NR3eR3e’、-C(O)R2e、-C(O)OR2e或-C(O)NR2eR2e；
各R2e、R2e’、R3e和R3e’独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子任选地由下列基团取代：–OR4e、-SR4e或–NR4eR4e’；
R4e和R4e’独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
v为1、2或3；且
*为共价键。
在一些实施方案中，药物可由通式–D1-L5-D2描述。在一些实施方案中，药物可由下式描述：
其中，L5、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b、R9b、R10b、R11b和R12b如本文所述定义。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H，L5为C1-C10烷基、–(CR49＝CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-或–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H，且L5为C1-C10烷基。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H，L5为–(OCR49R49’CR49R49’)u-，其中各R49和R49’为H，且u为4。在一些实施方案中，R4a为键，R2a、R3a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H，L5为C1-C10烷基、–(CR49＝CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-或–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，R4a为键，R2a、R3a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H，且L5为C1-C10烷基。
在一些实施方案中，R5a为键，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H，L5为C1-C10烷基、–(CR49＝CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-或–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，R5a为键，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H，且L5为C1-C10烷基。
在一些实施方案中，药物可由通式–D1-L5-D2描述。在一些实施方案中，药物可由下式描述：
其中L5、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R2c、R3c、R4c、R5c和J如本文所定义。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2c、R3c、R4c和R5c为H，L5为C1-C10烷基、–(CR49＝CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-或–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，J为–C(O)-，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2c、R3c、R4c和R5c为H，且L5为C1-C10烷基。在一些实施方案中，J为–CR13c＝，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2c、R3c、R4c、R5c和R13c为H，且L5为C1-C10烷基。在一些实施方案中，J为–(CR13cR13c’)-，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2c、R3c、R4c、R5c、R13c和R13c’为H，且L5为C1-C10烷基。
在一些实施方案中，药物可由通式–D1-L5-D2描述。在一些实施方案中，药物可由下式描述：
其中，L5、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a和R10a如本文所定义。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H，L5为C1-C10烷基、–(CR49＝CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-或–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H，且L5为C1-C10烷基。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为3。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为4。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为5。
在一些实施方案中，药物可由通式–D1-L5-D2描述。在一些实施方案中，药物可由下式描述：
其中，L5、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a和R1e如本文所定义。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为C1-C10烷基、–(CR49＝CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-或–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，且L5为C1-C10烷基。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为3。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为4。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为5。
在一些实施方案中，药物可由通式–D1-L5-D2描述。在一些实施方案中，药物可由下式描述：
其中L5、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R1d和v如本文所定义。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为C1-C10烷基、–(CR49＝CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-或–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，且L5为C1-C10烷基。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为4。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为5。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为C1-C10烷基且v为2。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为C1-C10烷基且v为3。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，u为4且v为2。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，u为4且v为3。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，u为5且v为2。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a和R1e为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，u为5且v为3。
在一些实施方案中，药物可由通式–D1-L5-D2描述。在一些实施方案中，药物可由下式描述：
其中L5、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a和R10a如本文所定义。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H，L5为C1-C10烷基、–(CR49＝CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-或–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H且L5为C1-C10烷基。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为4。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为5。
在一些实施方案中，药物可由通式–D1-L5-D2描述。在一些实施方案中，药物可由下式描述：
其中L5、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a和R10a如本文所定义。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H，L5为C1-C10烷基、–(CR49＝CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-或–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H，且u为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H，且L5为C1-C10烷基。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为4。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a和R10a为H，L5为–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为5。
在一些实施方案中，药物可由通式–D1-L5-D2描述。在一些实施方案中，药物可由下式描述：
其中L5、R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b、R9b、R10b、R11b和R12b如本文所述定义。在一些实施方案中，R2a、R3a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H，L5为C1-C10烷基、–(CR49＝CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-或–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H且L5为C1-C10烷基。
在一些实施方案中，D1可以不存在。当D1不存在时，D2为式
其中
R1b、R2b、R3b和R4b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R13b、-C(O)OR13b和-C(O)NR13bR13b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR13b、-OC(O)R13b、-OC(O)NR13bR13b’、-OS(O)R13b、-OS(O)2R13b、-SR13b、-S(O)R13b、-S(O)2R13b、-S(O)NR13bR13b’、-S(O)2NR13bR13b’、-OS(O)NR13bR13b’、-OS(O)2NR13bR13b’、-NR13bR13b’、-NR13bC(O)R14b、-NR13bC(O)OR14b、-NR13bC(O)NR14bR14b’、-NR13bS(O)R14b、-NR13bS(O)2R14b、-NR13bS(O)NR14bR14b’、-NR13bS(O)2NR14bR14b’、-C(O)R13b、-C(O)OR13b或-C(O)NR13bR13b’；或R1b、R2b、R3b和R4b中的任一为键；
R5b、R6b和R7b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R15b、-C(O)OR15b和-C(O)NR15bR15b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-L4H、-L3H、-OR15b、-OC(O)R15b、-OC(O)NR15bR15b’、-OS(O)R15b、-OS(O)2R15b、-SR15b、-S(O)R15b、-S(O)2R15b、-S(O)NR15bR15b’、-S(O)2NR15bR15b’、-OS(O)NR15bR15b’、-OS(O)2NR15bR15b’、-NR15bR15b’、-NR15bC(O)R16b、-NR15bC(O)OR16b、-NR15bC(O)NR16bR16b’、-NR15bS(O)R16b、-NR15bS(O)2R16b、-NR15bS(O)NR16bR16b’、-NR15bS(O)2NR16bR16b’、-C(O)R15b、-C(O)OR15b或-C(O)NR15bR15b’；其中R6b和R7b与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基，或R5b和R6b与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基，其中3-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR17b、-OC(O)R17b、-OC(O)NR17bR17b’、-OS(O)R17b、-OS(O)2R17b、-SR17b、-S(O)R17b、-S(O)2R17b、-S(O)NR17bR17b’、-S(O)2NR17bR17b’、-OS(O)NR17bR17b’、-OS(O)2NR17bR17b’、-NR17bR17b’、-NR17bC(O)R18b、-NR17bC(O)OR18b、-NR17bC(O)NR18bR18b’、-NR17bS(O)R18b、-NR17bS(O)2R18b、-NR17bS(O)NR18bR18b’、-NR17bS(O)2NR18bR18b’、-C(O)R17b、-C(O)OR17b或-C(O)NR17bR17b；或R5b、R6b或R7b中任一为键；
R8b和R9b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OR19b、-OC(O)R19b、-OC(O)NR19bR19b’、-OS(O)R19b、-OS(O)2R19b、-SR19b、-S(O)R19b、-S(O)2R19b、-S(O)NR19bR19b’、-S(O)2NR19bR19b’、-OS(O)NR19bR19b’、-OS(O)2NR19bR19b’、-NR19bR19b’、-NR19bC(O)R20b、-NR19bC(O)OR20b、-NR19bC(O)NR20bR20b’、-NR19bS(O)R20b、-NR19bS(O)2R20b、-NR19bS(O)NR20bR20b’、-NR19bS(O)2NR20bR20b’、-C(O)R19b、-C(O)OR19b和-C(O)NR19bR19b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR21b、-OC(O)R21b、-OC(O)NR21bR21b’、-OS(O)R21b、-OS(O)2R21b、-SR21b、-S(O)R21b、-S(O)2R21b、-S(O)NR21bR21b’、-S(O)2NR21bR21b’、-OS(O)NR21bR21b’、-OS(O)2NR21bR21b’、-NR21bR21b’、-NR21bC(O)R22b、-NR21bC(O)OR22b、-NR21bC(O)NR22bR22b’、-NR21bS(O)R22b、-NR21bS(O)2R22b、-NR21bS(O)NR22bR22b’、-NR21bS(O)2NR22bR22b’、-C(O)R21b、-C(O)OR21b或-C(O)NR21bR21b；
R10b、R11b和R12b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR23b、-OC(O)R23b、-OC(O)NR23bR23b’、-OS(O)R23b、-OS(O)2R23b、-SR23b、-S(O)R23b、-S(O)2R23b、-S(O)NR23bR23b’、-S(O)2NR23bR23b’、-OS(O)NR23bR23b’、-OS(O)2NR23bR23b’、-NR23bR23b’、-NR23bC(O)R24b、-NR23bC(O)OR24b、-NR23bC(O)NR24bR24b’、-NR23bS(O)R24b、-NR23bS(O)2R24b、-NR23bS(O)NR24bR24b’、-NR23bS(O)2NR24bR24b’、-C(O)R23b、-C(O)OR23b和-C(O)NR23bR23b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR25b、-OC(O)R25b、-OC(O)NR25bR25b’、-OS(O)R25b、-OS(O)2R25b、-SR25b、-S(O)R25b、-S(O)2R25b、-S(O)NR25bR25b’、-S(O)2NR25bR25b’、-OS(O)NR25bR25b’、-OS(O)2NR25bR25b’、-NR25bR25b’、-NR25bC(O)R26b、-NR25bC(O)OR26b、-NR25bC(O)NR26bR26b’、-NR25bS(O)R26b、-NR25bS(O)2R26b、-NR25bS(O)NR26bR26b’、-NR25bS(O)2NR26bR26b’、-C(O)R25b、-C(O)OR25b或-C(O)NR25bR25b，或R10b和R11b与它们连接的碳原子一起任选地结合形成C6-C10芳基，或R11b和R12b与它们连接的碳原子一起任选地结合形成外亚甲基；或R12b不存在；
各R13b、R13b’、R14b、R14b’、R15b、R15b’、R16b、R16b’、R17b、R17b’、R18b、R18b’、R19b、R19b’、R20b、R20b’、R21b、R21b’、R22b、R22b’、R23b、R23b’、R24b、R24b’、R25b、R25b’、R26b和R26b’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C13环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷基(C6-C10芳基)和5-至7-元杂芳基，其中C6-C10芳基、C1-C6烷基(C6-C10芳基)和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OH、-SH、-NH2、-SO3H、-C(O)OH和-C(O)NH2；且*为键。
本文所述的缀合物可用于人临床医学和兽医应用二者。因此，带有致病细胞群体并用本文所述的缀合物治疗的宿主动物可为人，或者在兽医应用的情况下，可为实验室动物、农牧动物、家养动物或野生动物。本文所述的缀合物可给予宿主动物，包括但不限于：人，实验室动物比如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠等)、兔、猴、黑猩猩，家养动物比如狗、猫和兔，农牧动物比如牛、马、猪、绵羊、山羊，和圈养野生动物比如熊、熊猫、狮、虎、豹、象、斑马、长颈鹿、大猩猩、海豚和鲸。
本文所述的缀合物、组合物、方法和用途可用于治疗至少部分由致病细胞群体导致的疾病，其可导致宿主动物的多种病理学。用于本文时，术语“致病细胞”或“致病细胞群体”通常是指癌细胞、感染性物质例如细菌和病毒、被细菌或病毒感染的细胞、发炎细胞、能够引起疾病状态的活化的巨噬细胞，以及独特表达、优先表达或过表达细胞表面受体或细胞表面抗原的任何其它类型的致病细胞，其可被本文所述的缀合物结合或靶向。致病细胞也可包括任何引起疾病状态的细胞，对其用本文所述的缀合物治疗导致疾病症状的减少。例如，致病细胞可为在一些环境下致病、但在其他环境下不致病的宿主细胞，比如造成移植物抗宿主病的免疫***细胞。
因此，致病细胞群体可为致瘤(包括良性肿瘤和恶性肿瘤)的癌细胞群体，或可为不致瘤的。癌细胞群体可自发产生或由例如存在于宿主动物生殖细胞的突变或体细胞突变之类的过程引起，或其可为化学诱导、病毒诱导或辐射诱导的。本文所述的缀合物可用于治疗此类癌如恶瘤、肉瘤、淋巴瘤、霍奇金病、黑素瘤、间皮瘤、伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、白血病和骨髓瘤。癌细胞群体可包括但不限于口腔癌、甲状腺癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、卵巢癌、***、子宫癌、乳癌、睾丸癌、***癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。
本公开包括所有药学上可接受的同位素标记的缀合物和它们掺入其中的药物，其中一种或多个原子被具有相同原子数、但原子质量或质量数与自然中占优势的原子质量或质量数不同的原子替换。
适合于包含在缀合物以及它们掺入其中的药物中的同位素的实例包括：氢的同位素比如2H和3H，碳的同位素比如11C、13C和14C，氯的同位素比如36Cl，氟的同位素比如18F，碘的同位素比如123I和125I，氮的同位素比如13N和15N，氧的同位素比如15O、17O和18O，磷的同位素比如32P，和硫的同位素比如35S。
某些同位素标记的缀合物和它们掺入其中的药物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C，鉴于它们容易掺入和简便的检测手段，对该目的特别有用。
用较重的同位素比如氘即2H替代，可以提供某些由更大的代谢稳定性产生的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此在一些情况下可以优选。
用正电子发射性同位素比如11C、18F和13N替代，可用于正电子发射断层显像(PET)研究来检查底物受体占用。同位素标记的缀合物和它们掺入其中的药物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过与所附实施例中所述那些类似的过程，使用适当的同位素标记试剂来代替之前采用的未标记试剂。
本文所述的缀合物和组合物可经口给药。经口给药可包括吞咽，使所述缀合物或组合物进入胃肠道或口腔，或者可采用舌下给药，由此所述缀合物或组合物直接从口进入血流。
适于经口给药的制剂包括固体制剂，比如片剂，包含颗粒、液体或粉末的胶囊，锭剂(包括液体填充的锭剂)，咀嚼物，多颗粒和纳米颗粒，凝胶，固溶体，脂质体，膜，卵形囊剂(ovules)，喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。可在软或硬胶囊中采用此类制剂作为填料，且通常包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过固体的重构制备，例如从小袋制备。
本文所述的缀合物和组合物也可用于快速溶解、快速崩解剂型，比如描述于Expert Opinion in Therapeutic Patents(治疗专利的专家意见),11(6),981-986,Liang和Chen著(2001)的那些。对于片剂剂型，取决于剂量，缀合物可构成该剂型的1重量％至80重量％，更典型地为该剂型的5重量％至60重量％。除了本文所述的缀合物和组合物以外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、交聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂将占该剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
粘合剂通常用于对片剂制剂赋予粘着性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，比如乳糖(一水合物、喷雾干燥一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二碱式磷酸钙二水合物。
片剂还可任选地含有表面活性剂比如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80，和助流剂比如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常也可含有润滑剂比如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠，和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。
其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、芳香剂、防腐剂和掩味剂。示例性片剂含有最多约80％药物、约10重量％至25约90重量％粘合剂、约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂和约0.25重量％至约10重量％润滑剂。
片剂共混物可被直接压缩或通过辊压来形成片剂。或者，在制成片剂之前，片剂共混物或共混物的部分可被湿造粒、干造粒或熔融造粒，熔融冷凝，或挤出。最终的制剂可含有一或多层，可被包衣或不被包衣；其甚至可被包囊。片剂的配制在PharmaceuticalDosage Forms：tablets(药物剂型：片剂),Vol.1,H.Lieberman和L.Lachman著(MarcelDekker,纽约,1980)有讨论。
对人或兽医用途而言可消费的口用膜通常为柔软的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，其可为快速溶解性或粘膜粘附性，通常包含如本文所述的缀合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。该制剂的一些成分可履行多于一种的功能。
用于经口给药的固体制剂可配制为立即和/或缓控释放(modified release)。缓控释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和程序化释放。用于本公开的该目的的合适的缓控释放制剂描述于US专利号6,106,864。其他合适的释放技术的细节比如高能分散体以及渗透性包衣的颗粒可见于Pharmaceutical Technology On-line(在线药物技术),25(2),1-14,Verma等人著(2001)。使用咀嚼胶姆来获得受控释放描述于WO 00/35298。
本文所述的缀合物也可直接给药到血流中、肌肉中或体内器官中。合适的肠胃外给药手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅骨内、肌肉内和皮下。
用于肠胃外给药的合适装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。肠胃外制剂通常为水溶液，其可含有赋形剂(比如盐、碳水化合物)和缓冲剂(优选达3-9的pH)，但对于一些应用，它们可更适合地配制为无菌非水溶液或为干燥形式，以与合适的媒介比如无菌、无热原的水结合使用。
肠胃外制剂在无菌条件下的制备，例如通过冻干，可使用本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地实现。在肠胃外溶液的制备中所用的本文所述的缀合物的溶解性可通过使用适当的配制技术增加，比如掺入溶解性增强剂
用于肠胃外给药的制剂可被配制为立即和/或缓控释放。缓控释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和程序化释放。因此本文所述的缀合物可被配制为固体、半固体或摇溶液体，用于作为提供该活性混合物的缓控释放的植入式贮库(implanteddepot)给药。此类制剂的实例包括涂有药物的支架和聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PGLA)微球。本文所述的缀合物也可局部给药至皮肤或粘膜，即皮肤或经皮给药。用于该目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、油膏、爽身粉、敷料剂、泡沫、膜、皮肤贴、薄片剂、移植物、海绵、纤维、绷带和微乳液。可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可掺入渗透增强剂——参见例如J.Pharm Sci,88(10),955-958,Finnin和Morgan著(1999年10月)。其他的局部给药手段包括通过电穿孔(Electroporation)、离子电渗(Iontophoresis)、超声透入(phonophoresis)、超声促渗(sonophoresis)和显微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射递送。
用于局部给药的制剂可被配制为立即和/或缓控释放。缓控释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和程序化释放。本文所述的缀合物可鼻内给药或通过吸入给药，通常以来自干粉吸入器的干燥粉末的形式(单独或作为混合物，例如，为与乳糖的干燥共混物或作为混合成分颗粒，例如与磷脂比如卵磷脂混合)，或作为来自加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选使用电流体动力学来产生细雾的雾化器)或喷雾器的气溶胶喷雾，使用或不使用适当的推进剂比如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内用途，所述粉末可含有生物粘合剂例如壳聚糖或环糊精。加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有本公开的缀合物的溶液或悬浮液，其包含：例如乙醇、含水乙醇或合适的替代性试剂用于活性物的分散、溶解或延长释放，作为溶剂的推进剂，和任选的表面活性剂，比如山梨聚糖三油酸酯、油酸或低聚乳酸。在用于干燥粉末或悬浮制剂之前，将缀合物微粉化至适于吸入给药的尺寸(通常小于5微米)。这可通过任何适当的粉碎方法实现，比如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工以形成纳米颗粒、高压匀化或喷雾干燥。在吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制造)、泡罩(blisters)和药盒可配制为含有本文所述的缀合物、合适的粉末基底(比如乳糖或淀粉)和性能改进剂(比如异亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。
乳糖可无水或为一水合物形式，优选后者。其他合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。典型的制剂可包含本公开的缀合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可代替丙二醇使用的备选溶剂包括甘油和聚乙二醇。
本文所述的缀合物可与可溶性大分子实体结合，比如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物，用来改善它们的溶解性、溶解速率、掩味、生物利用度和/或稳定性，以用于任何前述的给药模式。
药物-环糊精复合物，例如，发现一般可用于大多数剂型和给药途径。包合和非包合复合物均可使用。代替与药物直接复合，环糊精可用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。对于这些目的最常用的是α-、β-和γ-环糊精，其实例可见于国际专利申请号WO91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
由于可能期望给予活性化合物的联合药物，例如，出于治疗特定疾病或病状的目的，两种以上的药物组合物，其中至少一种含有如本文所述的缀合物，可便利地以适合于这些组合物的联合给药的试剂盒形式结合，这同样也在本公开的范围内。因此本公开的试剂盒包含：两种以上的分开的药物组合物，其中至少一种含有如本文所述的缀合物；和用于分开地保持所述组合物的手段，比如容器、分隔瓶或分隔箔包装。此种试剂盒的实例为用于片剂、胶囊等的包装的常见泡罩包装。本公开的试剂盒特别适合于将不同的剂型(例如肠胃外)给药，用来将所述分开的组合物以不同的给药间隔给予，或用来将所述分开的组合物相对于彼此滴定(titrating)。为了有助于顺应性，试剂盒通常包含用于给药的说明书，且可设置有所谓的记忆辅助物。
实施例
化学实施例
应理解，本文所述的缀合物按照本文描述的过程和/或常规过程制备。说明性地，本文所述的缀合物的立构中心可为任何不对称碳原子处的实质上纯(S)、实质上纯(R)、或(S)和(R)的任何混合物，每一个都可用于本文描述的过程。类似地，通过实施本文所述过程的变体，对备选的起始物质和试剂进行常规选择，这些说明性的实施例中所述的过程可经修改以制备本文所述的其他缀合物。应理解，这些实施例的基团(radicals)包括在本文所述的PBD前药、poly-PBD前药、混合PBD、缀合物和缀合物中。
实施例：用于制备中间体脯氨酸衍生物的过程。
实施例：用于制备中间体单Fmoc-proPBD的过程。
实施例：用于制备proPBD-SN-38的过程。
实施例：用于制备EC1879的过程。
实施例：用于制备EC1884的过程。
实施例：用于制备MC-VA-PAB连接的proPBD-FmocPBD的过程。
实施例.用于脯氨酸衍生物的对映异构体修饰的过程。
应进一步理解，本文对于具体的实施例缀合物所描述的过程是对通用过程的示例，各自可经改编用于制备本文所述的其他实施例缀合物。例如，应理解，使用D-脯氨酸、L-脯氨酸或各种脯氨酸光学混合物(包括外消旋脯氨酸)的对应制备也描述于本文。例如，D-脯氨酸、L-脯氨酸或脯氨酸的烯化和还原在本文描述如下：
实施例.EC2177的合成。
按照Boger,D.L.；Hughes,T.V.；Hedrick,H.P.J.Org.Chem.2001,66,2207-2216中所述的程序，MOM醚EC2173以58％收率合成。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.20-8.09(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.43(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.2,6.8,1.2Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.90-6.82(m,1H),6.72(s,1H),5.36(s,2H),3.53(s,3H),1.54(s,9H)。[M+H]+＝计算值304.16，实测值304.1
按照Boger,D.L.；Hughes,T.V.；Hedrick,H.P.J.Org.Chem.2001,66,2207-2216中所述的程序，EC2174以54％收率合成。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.21(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),8.10-7.98(m,2H),7.54(ddd,J＝8.5,6.8,1.4Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.2,6.8,1.1Hz,1H),7.32-7.16(m,1H),5.46(s,2H),3.58(s,3H),1.59(s,9H)。[M+H]+＝计算值430.05，实测值430.08
按照Boger,D.L.；Hughes,T.V.；Hedrick,H.P.J.Org.Chem.2001,66,2207-2216中所述的程序，烯丙基氯EC2175以48％收率合成。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.30-8.14(m,2H),7.64-7.45(m,2H),6.99(s,1H),6.18-6.03(m,2H),5.37(s,2H),4.68-4.55(m,1H),4.31(dd,J＝15.8,6.8Hz,1H),3.53(s,3H),1.35(s,9H)。[M+H]+＝计算值504.05，实测值504.06
按照Boger,D.L.；Hughes,T.V.；Hedrick,H.P.J.Org.Chem.2001,66,2207-2216中所述的程序，EC2176以78％收率合成。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.29-8.20(m,1H),7.92(s,1H),7.67(dd,J＝24.1,8.3Hz,1H),7.49(dddd,J＝16.4,8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.35(tdd,J＝8.2,7.5,1.2Hz,1H),5.42(s,2H),4.15(ddd,J＝22.0,15.5,10.1Hz,1H),4.00-3.88(m,1H),3.75-3.66(m,1H),3.56(d,J＝1.5Hz,3H),1.63(s,9H)。[M+H]+＝计算值378.15，实测值378.15
按照Boger,D.L.；Hughes,T.V.；Hedrick,H.P.J.Org.Chem.2001,66,2207-2216中所述的程序，EC2177以64％收率合成。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.20(t,J＝8.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.65(dd,J＝24.5,8.4Hz,1H),7.53-7.41(m,1H),7.37-7.28(m,1H),4.22-4.05(m,1H),4.00-3.87(m,1H),3.83-3.64(m,1H),1.61(d,J＝6.3Hz,9H)。
EC2178按照Wang,Y.；Li,L.；Tian,Z.；Jiang,W.；Larrick,J.W.Bioorg.Med.Chem.2006,14,7854-7861中所述的程序合成。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.24-8.17(m,2H),8.15(dd,J＝9.2,2.5Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),7.42-7.34(m,1H),7.28-7.20(m,1H),4.34-4.18(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.97(td,J＝9.2,3.8Hz,1H),3.91-3.82(m,1H),3.53-3.41(m,1H),3.36-3.23(m,1H),1.56(s,9H)。[M+H]+＝计算值499.12，实测值499.02
EC2179按照Wang,Y.；Li,L.；Tian,Z.；Jiang,W.；Larrick,J.W.Bioorg.Med.Chem.2006,14,7854-7861中所述的程序合成。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.88(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.2,6.7,1.2Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),4.23-4.08(m,1H),4.01(dd,J＝11.8,8.7Hz,1H),3.95-3.84(m,1H),3.81(dd,J＝11.1,3.3Hz,1H),3.74(s,2H),3.54(s,2H),3.37(t,J＝10.7Hz,1H),2.47-2.33(m,4H),2.27(s,3H),1.50(s,9H)。[M+H]+＝计算值460.98，实测值460.20
EC2189如本文所述制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.37(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.1,6.7,1.2Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.0,6.8,1.1Hz,1H),7.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.01(d,J＝1.9Hz,1H),4.37-4.18(m,2H),4.06(t,J＝6.5Hz,3H),3.95(dd,J＝11.2,3.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.69-3.62(m,2H),3.45(t,J＝10.9Hz,1H),2.56(dt,J＝24.1,17.9Hz,6H),2.40(s,3H),1.84(p,J＝6.9Hz,5H),1.67-1.56(m,2H)。[M+H]+＝计算值653.28，实测值653.29
向在THF/MeOH/H2O(3：1：1,1ml)中的酯EC2189(72mg,0.11mmol)中加入LiOH(1.1ml,1.1mmol)。令反应在室温下搅拌并通过LCMS监控。在完成时，用1M HCl将反应混合物酸化至pH 2，减压除去挥发性溶剂。通过使用C18固定相并用H2O和乙腈洗脱的低压色谱纯化产物，然后冻干，以产生无色油状的期望的酸EC2190(42mg,60％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)关键(provotal)信号：δ8.31-8.20(m,1H),7.81-7.72(m,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.41(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.11-7.01(m,1H),7.01-6.92(m,1H),4.22(dd,J＝23.9,10.0Hz,3H),4.07-3.91(m,4H),3.90-3.81(m,2H),3.78(s,3H)。[M+H]+＝计算值639.26，实测值639.30
将Boc胺EC1693(21mg,44.1μmol)溶解于50：50TFA：CH2Cl2溶液，搅拌30分钟。真空去除溶剂，残留物取入饱和NaHCO3中，用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，在Na2SO4上干燥，过滤，去除溶剂以产生该胺。将粗胺溶解于DMF(2ml)，在氩气氛下转移到酸EC2190(18.8mg,29.4μmol)上。向该溶液加入PyBOP(33.6mg,64.7μmol)、DIPEA(31.5μl,0.177mmol)，将其搅拌5小时。完成时，用水(10ml)、饱和NH4Cl(10ml)稀释反应，并用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压去除溶剂。使用以二氯甲烷和甲醇作为洗脱液的硅胶色谱法纯化产物，以产生所期望的酰胺EC2191(23mg,79％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)关键信号：δ8.36(s,1H),8.26(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.50(m,3H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.07-6.94(m,1H),6.42(t,J＝15.6Hz,1H),5.14-4.77(m,3H),4.34-4.14(m,3H),3.73(s,3H),2.42(s,3H),2.30-2.10(m,1H)。[M+H]+＝计算值988.35，实测值988.45
使用正相HPLC，在用于外消旋EC 2176的手性分离的手性固定相上，将EC2176分离成(R)-EC2176和(S)-EC217。条件如下：柱名称：(S,S)-Whelk-O1，柱尺寸：250mm x 4.6mm，流动相：己烷/IPA(70/30)。
在0℃下将Boc胺(S)-EC2176(49mg,0.13mmol)溶解于30％ TFA的CH2Cl2溶液(5ml)中，让其搅拌3小时。使用LCMS监控反应，直至完成脱保护。使用饱和NaHCO3淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，在Na2SO4上干燥，过滤并真空除去溶剂，以产生粗胺。在氩气氛下，将该胺和EC2180(40mg,0.13mmol)溶解于DMF(1ml)。向反应混合物加入PyBOP(134mg,0.26mmol)，随后加入DIPEA(0.114ml,0.65mmol)，将反应混合物搅拌5小时。反应混合物使用饱和NH4Cl淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，在Na2SO4上干燥，过滤并真空除去溶剂，用硅胶色谱纯化EC2256，以产生所期望的酰胺(20mg,28％)。[M+H]+＝计算值571.21，实测值571.30
将酯EC2256(19mg,0.033mmol)溶解于THF：H2O：MeOH为3：1：1的混合物(1ml)中，并加入LiOH(0.33ml,0.33mmol)。监控反应直至完成完全转化。在真空下除去有机溶剂，通过使用C18固定相并用H2O和ACN洗脱的低压色谱纯化粗产物。将所期望的产物的级分合并，除去CAN，用乙酸乙酯萃取水层，在Na2SO4上干燥并浓缩，以产生酸EC2257(17.5mg,94％)。[M+H]+＝计算值558.03，实测值557.31
在0℃下将Boc胺EC1693(19mg,0.04mmol)溶解于50％ TFA的CH2Cl2溶液(5ml)中，搅拌3小时。使用LCMS监控反应直至完成脱保护。反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空下除去有机溶剂，以产生粗胺。在氩气氛下将该胺和EC2257(17.5mg,0.03mmol)溶解于DMF(1ml)。向反应混合物加入PyBOP(36mg,0.07mmol)，然后加入DIPEA(0.033ml,0.19mmol)，将反应混合物搅拌5小时。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取物合并，在Na2SO4上干燥，过滤在真空下除去溶剂，使用硅胶色谱纯化粗产物，以产生所期望的酰胺EC2258(22mg,77％)。[M+H]+＝计算值906.29，实测值906.47
EC2259：在氩下，将二硫化物EC2258(15mg,0.017mmol)和叶酸间隔物EC1579(36.6mg,0.022mmol)溶解于无水DMSO。将DIPEA(18μl,0.1mmol)加入反应混合物，搅拌2小时。通过使用C18固定相并用ph7缓冲液和乙腈洗脱的低压色谱纯化粗产物，然后冻干，以产生缀合物EC2259(12.4mg,30％)。[M+H]+＝计算值2473.89,1237.94，实测值1238.19
将EC2259(7mg,2.83μmol)溶解于DI H2O(3ml)，并加入浓HCl(6滴)。监控反应至完成脱保护，并通过使用C18固定相并用H2O和乙腈洗脱的低压色谱纯化粗产物，然后冻干，以产生所期望的缀合物EC2288(5.5mg,80％)。[M+H]+＝计算值2429.86,1215.93，实测值1215.88
将香兰酸甲酯(2.18g,11.98mmol)和Ph3P(4.71g,17.97mmol)的THF(20mL)溶液冷却至0℃，向其中滴加DIAD(2.59mL,13.18mmol)。将反应在0℃搅拌1hr。用30min加入1,5-戊二醇(0.6mL,5.75mmol)的THF(20mL)溶液。将反应搅拌过夜，形成沉淀并通过过滤收集。浓缩滤液以形成更多的固体。将固体合并，用MeOH(5mL)研磨，以70％收率得到很干净的产物EC1624 1.74g。1H NMR(CDCl3,δ/ppm)：7.66(m 2H),7.62(m,2H),6.87(m,2H),4.10(m,4H),3.89(m,12H),1.95(m,4H),1.69(m,2H).13C NMR：166.88,152.50,148.86,132.12,132.04,131.88,128.52,128.42,123.50,122.55,112.35,111.46,68.67,56.03,51.93,28.73,22.52,21.92。
将EC1624(201.2mg,0.465mmol)的Ac2O(1.2mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢加入Cu(NO3)2·3H2O(280.3mg,1.16mmol)，1hr后，移除冰浴。将反应室温搅拌4hr。将反应倾倒到冰水中，搅拌1h直至形成黄色沉淀，过滤收集沉淀。将固体用更多的冷水(2mL,3x)洗涤，风干。以82％的收率得到198.4mg EC1686。LCMS：[M+NH4]+m/z＝540。
将EC1686(198.4mg)溶解于THF(2mL)，用NaOH水溶液(2mL,1M)处理，加热至40℃历时3hr。真空去除溶剂。用浓HCl将水相酸化至pH 1以形成沉淀，过滤收集沉淀并用H2O(1mL,3x)洗涤。风干固体，以定量收率得到该酸187.7mg的EC1687。LCMS：[M+NH4]+m/z＝512。
将酸EC1687溶解于0.5M NaOH水溶液(6mL)，在氢化parr中，用Pd/C(10％,4.82mg)在H2(45PSI)下进行氢化。将反应摇动5hr，通过硅藻土垫过滤，滤液在搅拌下用浓HCl调节为pH 2-3。形成的沉淀通过过滤分离，用H2O(1mL,3x)洗涤。在高真空下存在P2O5的干燥器中，将固体干燥过夜。以81％的收率得到为棕色固体的34.2mg EC1709。LCMS：[M-H]-m/z＝433。
将(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯通过Wittig反应转化为EC1692：在0℃下，将Ph3PCH3Br(917.8mg,2.57mmol)的THF(30mL)溶液用KOtBu(1M的THF溶液,2.57μL,2.57mmol)通过滴加处理。反应在室温下保持2hr。在0-10℃下，向搅拌的溶液中加入在THF(20mL)中的该酮(250mg,1.028mmol)。随后在室温下将反应搅拌过夜。在真空下去除大部分THF后，用H2O/EtOAc(1：1,40mL)淬灭反应。水相用EtOAc(20mL,3x)萃取，有机相用H2O然后用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。残留物用CombiFlash以0-50％ EtOAc/石油醚纯化，得到EC1692 77.2mg，收率为31％。LCMS：[M-Boc+H]+m/z＝142。
在DCM/甲苯(1：3,9.8mL)中的(S)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(353.2mg,1.46mmol)于-78℃在氩下滴加Dibal(1M甲苯溶液,2eq,2.92mmol)进行处理。将反应于-78℃搅拌约4hr。然后于-78℃加入60μL的MeOH，随后加入5％ HCl(0.5mL)和EtOAc(18mL)来淬灭反应。去除冷浴，将反应搅拌30min。分离EtOAc层，并用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩，以得到粗醛中间体。
将该粗醛再次溶解于干燥DCM(10mL)中，于r.t.(室温)在Ar下在无水MgSO4(5mmol,mg)的存在下用乙醇胺(106μL,1.75mmol)进行处理。将反应搅拌1hr。然后在该反应混合物中加入FmocCl(755.4mg,2.92mmol)和TEA(611μL,4.38mmol)，将反应于室温在Ar下搅拌过夜。反应用CombiFlash以0-50％ EtOAc/石油醚纯化，以三步46％得到EC1768334.2mg。LCMS：[M+H]+m/z＝477。1H NMR(CD3OD,δ/ppm)：7.81(d,J＝7.5Hz,2H),7.60(d,J＝7Hz,2H),7.40(m,2H),7.32(m,2H),4.96(br,2H),4.60(br,1H),4.23(t,J＝5.5Hz,1H),3.97(br,2H),3.73(br,m,3H),2.50(br,2H),1.47(s,1H),1.39(s,9H)。
EC1768在TFA/DCM(1：1)中于室温脱保护30min，真空去除溶剂。产物(EC1769)不经进一步纯化即用于与EC1709的偶联反应。LCMS：[M+H]+m/z＝377。
将EC1709(42.0mg,0.097mmol)、EC1769(0.053mmol)和PyBOP(29.0mg,0.056mmol)溶解于DMF/DCM(0.5mL/0.5mL)，用DIPEA(74μL,0.43mmol)在Ar下于室温进行处理。在1hr内完成反应，然后加载到CombiFlash柱上，在0-20％ MeOH/DCM中得到纯产物EC1770(25.5mg,60％)。LCMS：[M+H]+m/z＝793。1H NMR(CD3OD,δ/ppm)：
EC1770(25.5mg,0.032mmol)溶解于DCM(1mL)，用二乙胺(DEA,83.5μL,0.80mmol)于室温在Ar下处理。将反应搅拌2hr，然后真空去除溶剂。将该亚胺再溶解于DCM(0.3mL)和无水乙醇(0.6mL)，冷却至0℃。向该冷却的溶液中加入NaBH4(1.33mg,0.0352mmol)，将反应于0℃搅拌5min，然后去除冰浴。将反应于室温搅拌2hr。在去除EtOH后，反应混合物用CombiFlash以0-15％ MeOH/DCM纯化，得到9.9mg的EC2170(二步收率60％)。LCMS：[M-H]-m/z＝510。1H NMR(CD3OD,δ/ppm)：7..41(s,1H),7.31(s,1H),6.32(s,1H),6.26(s,1H),5.07(m,2H),4.27(m,2H),4.00(q,J＝7Hz,4H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.57(dd,J＝1.5,13Hz,1H),2.98(m,1H),2.49(m,1H),1.88(m,4H),1.68(m,2H)。
EC1693通过与EC1768相同的方法合成。LCMS：[M+H]+m/z＝468。1H NMR(CDCl3,δ/ppm)：8.47(d,J＝5Hz,1H),7.66(m,2H),7.09(m,1H),5.16(br,1H),4.97(br,2H),4.38(br,3H),4.05(br,2H),3.85(br,3H),3.20(m,1H),3.06(br,2H),2.85(br,1H),2.52(m,1H),1.55(s,3H),1.43(s,9H)。
EC2186通过与EC1769相同的方法合成。LCMS：[M+H]+m/z＝368。
EC2181：将酸EC2170(4.95mg,0.0097mmol)溶解于干燥DMF(0.5mL)，用PyBOP(10.1mg,0.0194mmol)处理。向反应混合物加入EC2186(0.01mmol,来自4.76mg的EC1693)和DIPEA(30μL,0.17mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将反应搅拌5hr，用制备HPLC以10-100％MeCN/pH7缓冲液纯化，得到纯EC21812.3mg(收率30％)。LCMS：[M+H]+m/z＝861。1H NMR(CD3OD,δ/ppm)：8.37(s,1H),7.77(m,2H),7.40(s,1H),7.19(s,1H),6.42(s,1H),6.26(s,1H),5.07(m,4H),5.01(s,1H),4.56(d,J＝1Hz,1H),4.20(m,6H),4.01(m,7H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.67(d,J＝11Hz,2H),3.44(m,4H),3.13(br,2H),3.05(m,1H),2.50(,3H),2.48(m,2H),1.85(m,3H)1.26(m,4H)。
在Ar下，将DMSO(0.5mL)中的EC1579(8.7mg,0.0052mmol)搅拌到澄清溶液(EC2181(3.7mg,0.0043mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液)，然后加入TEA(3.6μL,0.026mmol)。将反应于室温在Ar下搅拌1hr。用制备HPLC以10-100％ MeCN/pH 7缓冲液分离出产物，在冻干后得到为固体的EC21826.5mg(收率62％)。LCMS：[M+3H]3+m/z＝810。1H NMR(9：1DMSO-d6：D2O,δ/ppm)：8.53(s,1H),7.55(d,J＝8Hz,2H),7.21(s,1H),6.60(d,J＝7.5Hz,3H),6.29(s,1H),6.22(s,1H),4.97(s,2H),4.91(s,1H),4.45(s,3H)。
将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00g,18.4mmol)溶解于Ac2O(23.5mL)，冷却至0℃。用10分钟分小批加入Cu(NO3)2(5.05g,27.0mmol)。90min后，LCMS指示产物形成。将混合物倾倒到冰水并搅拌45分钟。粗产物通过离心回收，用水清洗并干燥。粗产物经由硅胶色谱在使用石油醚/乙酸乙酯梯度的CombiFlash***上纯化。5.80g(99％)，灰白色固体。1HNMR(CD3OD,δ/ppm)：7.62(s,1H),7.45(d,2H),7.40(t,2H),7.35(m,1H),7.25(s,1H),5.20(s,2H),3.95(s,3H),3.90(s,3H)。MS(ESI-QMS)：m/z＝318.03(M+H).
将EC2093(5.80g,18.2mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)。加入2.5mL CH2Cl2和2.5mL的CH3SO2OH的混合物，搅拌混合物。3小时后，LCMS指示产物形成。去除溶剂，产物经由硅胶色谱在使用CH2Cl2/CH3OH梯度的CombiFlash***上纯化，以提供EC18823.46g(84％)，作为灰白色固体。1H NMR(CD3OD,δ/ppm)：7.35(s,1H),7.2(s,1H),3.95(s,3H),3.90(s,3H)。MS(ESI-QMS)：m/z＝225.78(M-H)。
将EC1882(1.0331g,4.55mmol)溶解于乙醇(美制酒度200(100％纯),70mL)。加入Pd/C(10％,200mg)。反应烧瓶被抽空并用H2回填3次。H2通过气球施予3小时，在此时将烧瓶抽空并用空气回填3次。加入硅藻土，用乙醇将产物过滤，并浓缩。典型的收率781.0mg，90％回收率，棕色固体。1H NMR(CD3OD,δ/ppm)：7.25(s,1H),6.20(s,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H)。MS(ESI)：m/z＝196.23(M-H)。
将该酚化合物(2.2044g,12.1mmol)溶解于丙酮(通过Na2SO4垫干燥,48.4mL)，向该溶液中加入1,5-二溴戊烷(49.4mL,36.3mmol)和K2CO3(6.69g,48.4mmol)。将反应在Ar下加热回流6hr。反应冷却至室温，将固体过滤出去。将滤液浓缩，用CombiFlash以0-30％EtOAc/石油醚纯化，以得到作为固体的EC1851(3.3893g,收率84.5％)。LCMS：[M+H]+m/z＝331。1H NMR(CDCl3,δ/ppm)：7.65(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.50Hz,1H),4.08(t,J＝6.50Hz,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.44(t,J＝6.5Hz,2H),1.95(m,4H),1.65(m,2H)
将Ac2O(52mL)中的EC1851(3.3893g,10.23mmol)冷却至0℃，用Cu(NO3)·3H2O(2.967g,12.28mmol)通过缓慢加入进行处理。将反应在0℃下搅拌1hr，然后于室温搅拌2hr。反应完成后，将反应混合物倾倒入冰水并搅拌1hr。通过过滤收集所得沉淀。产物用水洗涤(3x)，风干作为EC1852(3.7097g,收率96％)。LCMS：[M+H]+m/z＝376。1H NMR(CDCl3,δ/ppm)：7.41(s,1H),7.05(s,1H),4.08(t,J＝6.50Hz,2H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.42(t,J＝7.0Hz,2H),1.93(m,4H),1.63(m,2H)。
在Ar下将EC1852(37.6mg,0.1mmol)和Hochest染料(53.3mg,0.1mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液用K2CO3于室温进行处理。将反应加热至60℃并保持过夜。然后将反应冷却至室温，过滤出固体。残留物用制备HPLC(流动相A：50mM NH4HCO3缓冲液,pH 7.0；B＝ACN。方法：30min内10-100B％)纯化，以得到EC1859(13.1mg,收率18％)。LCMS：[M+H]+m/z＝720.71。
将EC1859(13.1mg,0.0182mmol)溶解于THF/MeOH/H2O(3/1/1,0.2mL)，于室温在Ar下用LiOH水溶液(1M,36μL)处理4hr。真空去除大多数溶剂，水相用浓HCl酸化至pH 2-3，通过过滤将沉淀作为固体收集(EC1863,12.8mg,不经纯化)。滤液用水洗涤(3x)，风干用于下一步。LCMS：[M+H]+m/z＝706。
将MeOH(10mL)中的EC1863(15.7mg,0.022mmol)在Parr摇动器(10％湿Pd/C,5％wt,7.85mg,H241PSI)中氢化2hr。通过硅藻土垫过滤分离出产物。真空去除溶剂，得到粗EC1870，LCMS：[M+H]+m/z＝676.79。在DMF(0.5mL)中的粗产物与EC2186(8.81mg,0.024mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液混合。反应混合物用PyBOP(20.8mg,0.04mmol)和DIPEA(13.9uL,0.08mmol)在Ar下于室温进行处理。将反应搅拌过夜，然后用制备HPLC(流动相A：50mM NH4HCO3缓冲液,pH 7.0；B＝ACN。方法：30min内10-100B％)，以这二步85％的收率得到17.4mg EC1869。LCMS：[M+H]+m/z＝1025.9。1H NMR(CD3OD,δ/ppm,经选择的数据)：8.36(s,1H),8.25(d,J＝1.0Hz,1H),8.03(m,2H),7.96(m,1H),7.77(m,3H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(m,2H),7.06(m,4H),6.43(m,1H)。
将EC1579(10.24mg,0.006mmol)溶解于DMSO(0.3mL)和水(0.2mL)，于室温在琥珀色小瓶中用Ar鼓泡。向该溶液中加入EC1869(5.0mg,0.0049mmol)在DMSO(0.2mL)中的溶液，随后加入DIPEA(5.1μL,0.029mmol)。反应于室温在Ar下搅拌30min。将反应用制备HPLC(50mM NH4HCO3中10-100％ ACN,pH 7.4)纯化，以得到缀合物EC1879(3.9mg,30％收率)。LCMS：[M+2H]2+m/z＝1297,[M+3H]3+m/z＝865。
向Val-Ala-OH(1g,5.31mM)在水(40ml)中的溶液加入Na2CO3(1.42g,13.28mM)，冷却至0℃，之后加入二噁烷(40mL)。于0℃用10min滴加Fmoc-Cl(1.44g,5.58mM)的二噁烷(40mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌2h。然后令反应混合物于室温搅拌16h。在真空下除去二噁烷，反应混合物用水(450mL)稀释，用1N HCl将pH调节至2，并用EtOAc(3x 250mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩和干燥，以产生Fmoc-Val-Ala-OH。将该产物悬浮于干燥DCM(25ml)中，加入PABA(0.785g,6.38mM)和EEDQ(1.971g,7.97mM)。所得混合物在氩下用甲醇处理，直至获得澄清溶液。将反应搅拌过夜并过滤。滤液用***(4x)洗涤，在高真空下干燥，以产生EC1930(1.85g,68％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ7.79(d,J1＝8.0Hz,2H),7.65(t,J1＝7.0Hz,J2＝7.5Hz,2H),7.54(d,J1＝8.0Hz,2H),7.38(t,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,2H),7.33-7.24(m,4H),4.54(s,2H),4.48(q,J1＝14.0Hz,J2＝7.0Hz,1H),4.42-4.32(m,2H),4.22(t,J1＝7.0Hz,J2＝6.5Hz,1H),3.94(d,J1＝7.0Hz,1H),2.07(m,1H),1.43(d,J1＝7.5Hz,3H),0.97(d,J1＝7.0Hz,3H),0.95(d,J1＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)：(M+H)+＝C30H33N3O5计算值516.24；实测值516.24。
于0℃在氩下向(S)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基酯)2-甲基酯(0.5g,2.07mmol)在THF(10mL)中的混合物分批加入LiBH4(67.7mg,3.11mmol)。用2.5小时令复合物温热至室温。将其冷却至0℃，用H2O淬灭。混合物用EtOAc(3x30mL)萃取，有机相依次用H2O、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥。将其过滤并真空浓缩。粗产物EC2404不经进一步纯化即用于下一步骤。
于0℃向EC2404和吡啶(0.84ml,10.35mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物加入Dess-Martin过碘烷(1.2g,2.90mmol)。将其在室温下搅拌2小时。粗产物用CombiFlash以0-40％ EtOAc/石油醚纯化，以59.3％收率得到0.26g的EC2405。1H NMR(500MHz,CDCl3)(旋转异构体)：δ9.56和9.49(s,1H),5.03(m,2H),4.35-4.20(m,1H),4.13-4.02(m,2H),2.86-2.71(m,1H),2.67-2.64(m,1H),1.49和1.44(s,9H)。
将EC2405(42.7mg,0.20mmol)、2-氨基乙-1-醇(12.8μl,0.21mmol)和分子筛在甲苯(1ml)中的混合物在室温下搅拌1.5小时，以原位产生(2S)-4-亚甲基-2-(噁唑烷-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
将脯氨酸衍生的醛(550mg,2.6mmol)溶解于DCM(10mL)，加入MgSO4(3g)，然后滴加DCM(10mL)中的乙醇胺(0.16mL,2.6mmol)，并加入至EC2405混合物。将反应于室温搅拌1hr。在真空下过滤和浓缩，得到噁唑啉中间体。在另一烧瓶中，EC1930(516mg,1.0mmol)溶解于THF(40mL)并加入吡啶(0.8mL,10mmol)。将溶液冷却至-78℃，加入双光气(0.16mL,1.5mmol)。将反应于-78℃搅拌1h，滴加DCM(20mL)和噁唑烷中间体的溶液。用数小时让反应混合物温热至-20℃。LC-MS和TLC显示产物形成。将反应混合物用硅胶色谱浓缩，用快速色谱纯化(120gold Redisep柱,0-100％ EtOAc/石油醚)以得到EC2076(0.59g,74％)。LCMS(ESI)：(M+H)+＝C44H53N5O9计算值796.38；实测值796.74。
将EC2076(101.0mg,0.127mmol)在TFA/DCM(各0.5mL)中于室温搅拌30min。LC-MS显示Boc基团被完全除去。将反应混合物在高真空下浓缩以去除TFA和DCM，再次溶解于DMF(1.0mL)，并通过加入Hunig碱(0.3mL)将pH调节至8-9。加入EC1870(86.0mg,0.127mmol)，随后加入PyBoP(84mg,0.16mmol)，将反应于室温搅拌2h。90min时LC-MS显示主峰具有期望的产物。将反应混合物加载到硅胶筒，通过快速色谱纯化(12g金,0-30％ MeOH/DCM)得到期望的产物，EC2078(140mg,81％)。LCMS(ESI)：(M+H)+＝C77H84N12O11计算值1353.64；实测值1354.18。
将EC2078(140mg,0.10mmol)溶解于DEA/DCM(12/18mL)，于室温搅拌30min。LC-MS显示完全去除Fmoc基团。将反应混合物在高真空下浓缩以去除过量的二乙胺，并再次溶解于DCM(5mL)。加入MP-tetra-EG-Osu(62mg,0.12mmol)，将反应于室温搅拌1hr。将反应混合物浓缩，再次溶解于DMSO，直接加载至HPLC柱，并通过制备HPLC(C18柱,5-80％ ACN/pH7缓冲液)纯化，得到期望的产物EC2079(55.8mg,36％)。LCMS：[M+2H]2+m/z＝C80H100N14O17计算值765.37；实测值765.74。
将EC1579(9.85mg,0.006mmol)在DMSO(2mL)中搅拌直至溶解。加入DIPEA(50uL)，随后加入在DMSO(2mL)中的EC2079(6.24mg,0.004mmol)。将反应于室温搅拌50min。10min时的LC-MS分析显示完全转化。将反应混合物直接加载在制备HPLC柱上并纯化(10-100％MeCN/碳酸氢铵,pH 7缓冲液)，以得到期望的产物EC2080(5.5mg,42％)。1H NMR(500MHz,DMSO-D6+D2O)(经选择的数据)：δ8.60(s,1H),8.44-8.08(m*,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),8.06-7.84(m*,2H),7.80-7.57(m*,2H),7.57(d,J＝8Hz,2H),7.51(d,J＝6.5Hz,2H),7.44(m*,1H),7.22(m*,2H),7.08(d,J＝8Hz,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),6.33(s,1H),4.95(m*,4H),4.45(m*,3H)；LCMS：[M+4H]4+m/z＝C145H198N30O51S计算值803.34；实测值803.80
*由于该化合物的非对映异构和/或旋转异构本性。
EC2234依照Murray等人WO2008098368中所述的程序以91％收率合成。1H NMR(500MHz,CDCl3)(旋转异构体)：δ6-5.8(m,1H),5.4-5.1(m,2H),4.6-4.4(m,4H),3.8-3.5(m,2H),2.4-2(m,2H)。
在室温下向EC2234(1g,4.36mmol)和咪唑(0.59g,8.72mmol)在DMF中的混合物滴加叔丁基二苯基氯硅烷(1.36ml,5.23mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应用水淬灭，用EtOAc(3x30ml)萃取，有机相依次用H2O、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥并浓缩。残留物用CombiFlash以0-80％ EtOAc/石油醚纯化，得到EC22351.84g，收率为90％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.68-7.60(m,4H),7.48-7.36(m,6H),5.91(m,1H),5.25(m,2H),4.59(m,2H),4.43(m,1H),4.24-3.60(m,4H),3.53(m,2H),1.05(m,9H)。LCMS：[M+H]+m/z＝468.41。
于0℃在氩下向EC2235(0.94g,2.01mmol)在THF(15ml)中的混合物分批加入LiBH4(65.7mg,3.02mmol)。用2.5小时让混合物温热至室温。将其冷却至0℃，用H2O淬灭。混合物用EtOAc(3x30ml)萃取，有机相依次用H2O、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥。将其过滤并真空浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一步。以99％收率得到0.88g的EC2236。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.68-7.60(m,4H),7.48-7.36(m,6H),5.91(m,1H),5.25(m,2H),4.59(m,2H),4.43(m,1H),4.24-3.60(m,4H),3.53(m,2H),1.05(m,9H)。LCMS：[M+H]+m/z＝440.41。
在室温下向EC2236(0.88g,2.0mmol)在DCM(6ml)中的混合物加入Dess-Martin试剂(1.02g,2.4mmol)。混合物在室温下搅拌4小时。粗产物用CombiFlash以0-40％EtOAc/石油醚纯化，以80％收率得到0.69g的EC2237。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ9.46(d,J＝48Hz,1H),7.64-7.59(m,4H),7.46-7.26(m,6H),5.90(m,1H),5.30(d,J＝11Hz,1H),5.22(m,1H),4.62(m,2H),4.38(m,2H),3.62(dd,J1＝11Hz,J2＝62.5Hz,1H),3.44(m,2H),2.10(M,1H),1.82(M,2H),1.05(s,9H)。LCMS：[M+H]+m/z＝438.35。
在室温下向EC2237(0.395g,0.9mmol)在乙醇(5ml)和原甲酸三乙酯(0.6ml,3.6mmol)中的混合物加入p-TsOH(催化量)。混合物在室温下搅拌3小时。粗产物用CombiFlash以0-40％ EtOAc/石油醚纯化，以97％收率得到0.45g的EC2238。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.63(m,4H),7.37(m,6H),5.93(m,1H),5.30-5.19(m,2H),4.77-4.49(m,4H),4.11(m,1H),3.67(m,2H),3.54-3.42(m,2H),3.37-3.23(m,2H),2.22(m,1H),1.98(m,1H),1.19(m,3H),1.04(s,9H),0.98(m,3H)。LCMS：[M+H]+m/z＝512.58。
在室温下在氩下向EC2238(0.446g,0.87mmol)在THF(6ml)中的混合物加入TBAF溶液(1.05ml g,1.05mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。粗产物用CombiFlash以0-40％EtOAc/石油醚纯化，以95％收率得到0.23g的EC2239。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ5.95(m,1H),5.31(d,J＝17.5Hz,1H),5.21(d,J＝10.5Hz,1H),4.87(s,1H),4.60(m,3H),4.13(m,1H),3.74(m,2H),3.53(m,5H),2.41(m,1H),1.89(m,1H),1.21(t,J1＝J2＝7.5Hz,3H)1.16(t,J1＝J2＝7.5Hz,3H)。
于-78℃在氩下向DMSO(0.32g,4.51mmol)在DCM(10ml)中的混合物加入草酰氯(1.13ml,二氯甲烷中2M,2.25mmol)。搅拌30分钟后，于-78℃加入EC2239(0.56g,2.05mmol)。将混合物于-78℃搅拌2小时，然后将其用Et3N(1.42ml,10.25mmol)处理。将其温热至室温。反应混合物用DCM稀释，用盐水淬灭。将其用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥。粗产物用CombiFlash以0-40％ EtOAc/石油醚纯化，以77％收率得到0.43g的EC2242。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ5.95(m,1H),5.35-5.22(m,2H),4.70-4.58(m,3H),4.40(dd,J1＝9.5Hz,J2＝31.5Hz,1H),3.89(m,1H),3.77(m,3H),3.54(m,1H),3.46(m,1H),2.72(d,J＝18.5Hz,1H),2.48(m,1H),1.23(t,J1＝J2＝7.5Hz,3H)1.13(t,J1＝J2＝7.5Hz,3H)。
于0℃在氩下将叔丁醇钾(2.54ml,THF中1M,2.54mmol)滴加到甲基三苯基溴化鏻(0.91g,2.54mmol)在THF(10ml)中的悬浮液中。在0℃搅拌2小时后，滴加EC2242(0.345g,1.27mmol)g在THF(8ml)中的溶液，将反应温热至室温。在搅拌过夜后，反应混合物用EtOAc稀释，并依次用H2O、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥。将其过滤并真空浓缩。粗产物用CombiFlash以0-20％ EtOAc/石油醚纯化，以89.5％收率得到0.306g的EC2246。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ5.94(5.94,m,1H),5.31(d,J＝17.5Hz,1H),5.20(d,J＝11Hz,1H),4.91(m,2H),4.71(m,3H),4.14(m,2H),3.94(d,J＝15Hz,1H),3.72(M,2H),3.48(m,2H),2.79(d,J＝16.5Hz,1H),2.60(m,1H),1.20(t,J1＝J2＝7.5Hz,3H),1.14(t,J1＝J2＝7.5Hz,3H)。
将EC2246(43.3mg,0.16mmol)、亚硫酰氯(2.34ml,0.032mmol)和乙酰氯(18.4ml,0.26mmol)的混合物于70℃搅拌2h。将其冷却至室温并减压浓缩。该粗氯代半缩醛不经进一步纯化即用于下一步。
将3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(29.6mg,0.19mmol)和氢化钠(7.04mg,矿物油中的60％分散体,0.18mmol)在DMSO中的混合物在室温下搅拌30分钟。将其转移至含有所述氯代半缩醛的烧瓶，混合物在室温下搅拌过夜。粗产物用CombiFlash以0-100％EtOAc/石油醚纯化，以38.3％收率得到23.1mg的EC2247。1H NMR(500MHz,CDCl3)(非对映异构体)：δ7.55(m,1H),7.36(s,1H),6.77(s,1H),6.64(s,1H),5.92,(m,2H),5.34-5.19(m,2H),5.03(m,2H),4.90-4.75(m,2H),4.63-4.52(m,4H),4.40(m,2H),4.22(m,2H),3.932(m,2H),3.67(s,6H),3.56-3.41(m,6H),3.39-2.85(m,4H),2.76(m,2H),2.72-2.63(m,6H),1.21-1.14(m,6H)。LCMS：[M+H]+m/z＝378.68。
将EC2247(42mg,0.11mmol)、吡咯烷(10.2μL,0.12mmol)和Pd(PPh3)4(6.4mg,0.0055mmol)在DCM(0.6ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。将其用DCM稀释，依次用H2O和盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥。将其过滤并真空浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一步。LCMS：[M+H]+m/z＝294.60。
将EC2248(10.72mg,0.037mmol)、EC1870(24.7mg,0.037mmol)、PyBop(28.9mg,0.056mmol)和DIEA(19.4μl,0.11mmol)在DMSO(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。粗产物用制备HPLC(在20mM NH4HCO3中的10-100％乙腈，pH 7.4)纯化，以产生纯EC2224(14.4mg,41％)。LCMS：[M+H]+m/z＝952.15。
在室温下向EC2224(16mg,0.017mmol)在THF(1.5ml)、MeOH(0.5ml)和H2O(0.5ml)中的混合物加入LiOH(85μl,1.0M溶液，0.085mmol)。混合物在室温下搅拌4小时。在减压下去除溶剂，粗产物不经进一步纯化即用于下一步。LCMS：[M+H]+m/z＝938.58。
将EC2250(12.5mg,0.013mmol)、1-(2-氨基乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮TFA盐(3.4mg,0.013mmol)、PyBop(10.4mg,0.02mmol)和DIEA(6.8μl,0.04mmol)在DMSO(1ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后在室温下加入EC1579的水溶液。向该混合物加入EC1579(32.8mg,0.02mmol)在H2O(0.5ml)中的复合物，在室温下搅拌30分钟，粗产物用制备HPLC(在20mM NH4HCO3中的10-100％乙腈，pH 7.4)纯化，以产生纯EC2290(2mg,5.6％)。LCMS：[M+2H]2+m/z＝1370.76。
于0℃在氩下向(S)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基酯)2-甲基酯(0.5g,2.07mmol)在THF(10mL)中的混合物分批加入LiBH4(67.7mg,3.11mmol)。用2.5小时让混合物温热至室温。将其冷却至0℃，用H2O淬灭。混合物用EtOAc(3x30mL)萃取，有机相依次用H2O、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥。将其过滤并真空浓缩。粗产物EC2404不经进一步纯化即用于下一步骤。
于0℃向EC2404和吡啶(0.84ml,10.35mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物加入Dess-Martin过碘烷(1.2g,2.90mmol)。将其在室温下搅拌2小时。粗产物用CombiFlash以0-40％ EtOAc/石油醚纯化，以59.3％收率得到0.26g的EC2405。1H NMR(500MHz,CDCl3)(旋转异构体)：δ9.56和9.49(s,1H),5.03(m,2H),4.35-4.20(m,1H),4.13-4.02(m,2H),2.86-2.71(m,1H),2.67-2.64(m,1H),1.49和1.44(s,9H)。
将EC2405(42.7mg,0.20mmol)、2-氨基乙-1-醇(12.8μl,0.21mmol)和分子筛在甲苯(1ml)中的混合物在室温下搅拌1.5小时，以原位产生(2S)-4-亚甲基-2-(噁唑烷-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将Fmoc-Val-Cit-OH(0.11g,0.22mmol)和HATU(0.12g,0.30mmol)在DMF(2ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入DIEA(0.11ml,0.61mmol)。将(2S)-4-亚甲基-2-(噁唑烷-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯反应混合物转移到该反应混合物，在室温下搅拌过夜。粗产物用CombiFlash以0-20％ MeOH/DCM纯化，以24.8％收率得到40mg的EC2369。LCMS：[M+H]+m/z＝733.73。
将EC2369(40mg,0.055mmol)在50％ TFA/DCM(1ml)溶液中的混合物在室温下搅拌3小时。将其减压浓缩，以得到作为浅黄色固体的EC2370。其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：[M+H]+m/z＝633.62。
将EC2370(20mg,0.032mmol)、EC1870(21.4mg,0.032mmol)、PyBop(24.7mg,0.047mmol)和DIEA(16.6μl,0.095mmol)在DMSO(1ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。粗产物用Combiflash以0-20％ MeOH/DCM纯化，以24.5％收率得到10mg的EC2371。LCMS：[M+H]+m/z＝1291.92。
在室温下，向EC2371(10mg,0.008mmol)在乙腈(1ml)中的混合物加入Et2NH(12μl,0.116mmol)。混合物在室温下搅拌4小时。将其减压浓缩。EC2372粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。[M+H]+m/z＝1069.29。
将EC2372(0.008mmol)、Mal-PEG4-NHS(4.1mg,0.008mmol)和DIEA(4.2μl,0.024mmol)在乙腈(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，粗产物通过制备HPLC(在20mM NH4HCO3中的10-100％乙腈，pH 7.4)纯化，以产生纯EC2373。
LCMS：[M+H]+m/z＝1467.99。
将EC2373(46.4mg,0.032mmol)和EC2045(34.5mg,0.032mmol)在MeOH(0.5ml)和DMSO(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。粗产物通过制备HPLC(在20mM NH4HCO3中的10-100％乙腈，pH 7.4)纯化，以产生纯EC2374。LCMS：[M+2H]2+m/z＝1280.63。
将EC2374(41mg,0.016mmol)和EMCH(5.4mg,0.016mmol)在MeOH(0.5ml)和DMSO(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。粗产物通过制备HPLC(在20mM NH4HCO3中的10-100％乙腈，pH 7.4)纯化，以产生纯EC2375。LCMS：[M+2H]2+m/z＝1384.71。1H NMR(500MHz,DMSO)：δ8.59(m,1H),8.12(m,2H),7.96(M,1H),7.67-7.50(m,5H),7.45(m,1H),7.41-7.18(m,3H),7.17-7.06(m,3H),6.98-6.84(m,4H),6.76-6.58(m,3H),6.40-6.30(m,1H),5.0-4.8(m,2H),4.20-3.98(m,4H),3.96-3.72(m,4H),3.70-3.60(m,6H),3.2-3.0(m,7H),2.91(m,1H),2.85(m,1H),2.61-2.65(m,4H),2.43(m,3H),2.34-2.18(m,12H),2.18-2.0(m,3H),1.98-1.84(m,5H),1.79(m,6H),1.72(m,10H),1.64-1.36(m,15H),1.3-1.02(m,18H),0.88-0.62(m,12H)。
Boc-Py-Py-OMe(EC2155)：向500mg HCl·H-Py-OMe(2.63mmol.,1.1当量)、573mgBoc-Py-OH(2.38mmol.,1.0当量)和850μL DIPEA(4.77mmol.,2.0当量)在5.4mL DMF(0.44M)中的溶液加入1.24g PyBOP(2.38mmol.,1.0当量)。反应混合物在室温下搅拌4h，然后用去离子水稀释(15x)。通过离心(4000rpm下10min)分离出沉淀，倾出上清液，产生团粒。将团粒再次悬浮于去离子水中，超声5min，之后通过离心(重复2次)再次收集沉淀。残留的水通过冷冻和冻干从样品去除至干燥。收集到853mg(86.4％)作为浅棕色固体的产物。1HNMR(CDCl3)：δ7.45(s,1H),7.39(s,1H),6.83(s,1H),6.72(s,1H),6.56(s,1H),6.22(s,1H),3.90(s,6H),3.81(s,3H),1.50(s,9H)。LC/MS(ESI)：m/z＝377.13(M+H)。
HCl*H-Py-Py-OMe(EC2156)：将38μl(0.03M)的2N无水盐酸(HCl)的***溶液加入424mg的EC2155(1.13mmol)并在室温下搅拌5h。反应混合物随后用1体积的***稀释，并通过烧结玻璃漏斗过滤。滤饼用过量***(5x反应体积)漂洗，并真空干燥，以产生作为茶色固体的343mg(97.5％)的产物。1H NMR(d6-DMSO)：δ10.07(s,1H),9.97(brs,3H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.72(s,3H)。LC/MS(ESI)：m/z＝277.07(M+H)。
Boc-Py-Py-Py-OMe(EC2157)：EC2157按照与EC2155的生产同样地合成。832mg的EC2156以89.7％收率产生作为浅棕色固体的1.19g的EC2157。1H NMR(d6-DMSO)：δ9.89(s,1H),9.84(s,1H),9.07(s,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(d,J＝1.7Hz,1H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),6.89(m,2H),6.82(s,1H),3.82(s,6H),3.79(s,3H),3.72(s,3H),1.44(s,9H)。LC/MS(ESI)：m/z＝499.46(M+H)。
HCl*H-Py-Py-Py-OMe(EC2158)：EC2158按照与EC2156的生产同样地合成。541mg的EC2157以92.1％收率产生作为茶色固体的343mg的EC2158。1H NMR(d6-DMSO)：δ10.08(s,1H),10.03(br s,3H),9.93(s,1H),7.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(d,J＝1.9Hz,1H),6.89(d,J＝1.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.72(s,3H)。LC/MS(ESI)：m/z＝402.44(M+H)。
Boc-Py-Py-Py-Py-OMe(EC2159)：EC2159按照与EC2155的生产同样地合成。200mg的EC2158以93.6％收率产生浅棕色固体的267mg的EC2159。1H-NMR(d6-DMSO)：δ9.92(s,2H),9.85(s,1H),9.07(s,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.83(s,1H),3.85(s,6H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),1.45(s,9H)。LC/MS(ESI)：m/z＝621.78(M+H)。
Boc-Py-Py-Py-OH(EC2161)：将316mg(0.643mmol)的EC2157加入12.5mL 1,4-二噁烷和12.5mL 1N氢氧化钠水溶液(0.025M)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌4h，之后蒸发至干。将固体溶解于水，用HCl水溶液酸化至pH 3，并用乙酸乙酯萃取(3X)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩以产生290mg的棕色/橙色固体(93.1％)。1H NMR(CDCl3)δ7.41(s,1H),7.21(2,2H),6.82(d,J＝2.0Hz,2H),6.74(s,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),1.48(s,9H)。LC/MS(ESI)：m/z＝485.49(M+H)。
Boc-Py-Py-Py-NH(CH2)3N(CH3)2(EC2162)：向170mg的EC2161(0.351mmol.,1.0当量)、53.0μl的3-(二甲基氨基)-1-丙基胺(0.421mmol.,1.2当量)和125μl的DIPEA(0.702mmol.,2.0当量)在3.5ml的DMF(0.1M)中的溶液，加入201mg的PyBOP(0.386mmol.,1.1当量)。反应混合物在室温下搅拌4h，之后将其减压浓缩，产生茶褐色油。粗产物进一步经由硅胶色谱(DCM中0-10％甲醇)纯化，以产生作为白色固体的147mg产物(73.6％)。1HNMR(d6-DMSO)：δ9.87(s,1H),9.83(s,1H),9.06(s,1H),8.13(t,J＝1.2Hz,1H),7.18(d,J＝0.3Hz,1H),7.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.82(s,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.22(t,J＝6.1Hz,2H),3.15(d,J＝2.4Hz,2H),2.77(s,6H),1.82(m,2H),1.44(s,9H)。LC/MS(ESI)：m/z＝569.67(M+H)。
2HCl*H-Py-Py-Py-NH(CH2)3N(CH3)2(EC2163)：EC2163按照与EC2156的生产同样地合成。110mg的EC2162以98％收率产生作为淡褐色固体的99mg的EC2163。1H NMR(d6-DMSO)：δ10.05(s,1H),9.91(m,4H),9.89(br s,1H),8.16(t,J＝1.2Hz,1H),7.22(d,J＝1.4Hz,1H),7.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),6.97(d,J＝1.9Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.23(m,2H),3.04(m,2H),2.75(s,3H),2.74(s,3H),1.82(m,2H)。LC/MS(ESI)：m/z＝469.43(M+H)。
Boc-Py-Py-Py-Py-OH(EC2164)：EC2164按照与EC2161的生产同样地合成。359mg的EC2159以97.0％收率产生作为棕色/橙色固体的340mg的EC2164。1H NMR(d6-DMSO)：δ9.98(s,1H),9.84(s,1H),9.74(s,1H),9.07(s,1H),7.21(s,2H),7.17(s,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.87(s,1H),6.82(s,1H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),1.44(s,9H)。LC/MS(ESI)：m/z＝607.72(M+H)。
Boc-Py-Py-Py-Py-NH(CH2)3N(CH3)2(EC2165)：EC2165按照与EC2162的生产同样地合成。335mg的EC2164以62.9％收率产生作为白色固体的240mg的EC2165。1H NMR(d6-DMSO)：δ9.90(s,1H),9.86(s,1H),9.84(s,1H),9.07(s,1H),8.05(t,J＝5.7Hz,1H),7.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.20(d,J＝1.4Hz),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.03(d,J＝1.9Hz),6.87(s,1H),6.82(s,1H),6.81(s,1H),3.83(s,6H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.22(m,2H),2.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(s,6H),1.60(m,2H),1.44(s,9H)。LC/MS(ESI)：m/z＝691.56(M+H)。
2HCl*H-Py-Py-Py-Py-NH(CH2)3N(CH3)2(EC2166)：EC2166按照与EC2156的生产同样地合成。115mg的EC2165以92％收率产生作为淡褐色固体的92mg的EC2166。1H NMR(d6-DMSO)：δ9.89(s,1H),9.85(m,4H),9.58(s,1H),8.03(t,J＝1.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝1.9Hz),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),6.80(d,J＝1.5Hz,1H),6.35(d,J＝1.4Hz,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),3.82(s,6H),3.77(s,3H),3.71(s,3H),3.23(q,J＝6.8,23.3Hz,2H),2.21(t,J＝7.1Hz,2H),2.11(s,6H),1.58(m,2H)。LC/MS(ESI)：m/z＝597.67(M+H)。
EC2192.将EC2169(28.3mg,0.1mmol)和EC2166(56.1mg,0.1mmol)溶解于DMF(1.2mL)。在Ar下将该溶液用PyBOP(104.1mg,0.2mmol)和DIPEA(69.7μL,0.4mmol)于环境温度进行处理。将反应搅拌2h，用CombiFlash以0-20％ MeOH/DCM+0.1％ TEA纯化。得到30.3mg的EC2192(35％)。LCMS：[M+H]+m/z＝856。
EC2193.在环境温度下，将EC2192(30.3mg,0.035mmol)在THF/MeOH/H2O(0.9/0.3/0.3mL)中通过LiOH(1M溶液，0.3mL)转化为EC2194。在减压下分离出EC2194。LCMS：[M+H]+m/z＝842。将EC 2186(0.044mmol,25.4mg)和EC2194(0.035mmol)在THF/DMF(1mL/0.5mL)中混合，在Ar下用PyBOP(36.4mg,0.07mmol)和DIPEA(12.2μL/0.07mmol)于环境温度进行处理。将反应搅拌2-3h，然后用CombiFlash以0-20％ MeOH/DCM+0.1％ TEA进行分离，以获得EC2193(14.7mg,35％)。LCMS：[M+H]+m/z＝1192。
将香兰酸甲酯(402.2mg,2.21mmol)、EC2153(502.9mg,2.43mmol)和K2CO3(0.6g,4.42mmol)在无水丙酮(8.84mL)中的混合物在搅拌下于60℃加热1.5hr。反应冷却至环境温度，将固体过滤出来，减压浓缩以得到残留物，将其通过CombiFlash以0-25％ EtOAc/石油醚纯化得到678.8mg的EC2314(收率99％)。LCMS：[M+H]+m/z＝309。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(dd,J＝8.80,1.96Hz,1H),7.53(d,J＝1.96Hz,1H),5.90(m,1H),5.32(dd,J＝17.60,1.95Hz,1H),5.23(dd,J＝10.27,0.98Hz,1H),4.59(dd,J＝5.87,1.47Hz,2H),4.13(t,J＝6.35Hz,2H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),2.58(t,J＝7.09Hz,2H),2.19(m,2H)。
将EC2314(598.9mg,1.94mmol)在乙酸酐(9.7mL)中的混合物冷却至0℃，用Cu(NO3)2·3H2O通过缓慢加入进行处理。将反应在0℃下保持1h。将反应于室温搅拌2hr。将反应倾倒入搅拌的冰水并搅拌1hr。将在水中的反应混合物用EtOAc(3x)萃取。合并的有机相用水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物加载到CombiFlash***上进行纯化(硅胶,梯度洗脱：石油醚中0-25％ EtOAc)，以82％的收率产生559.7mg EC2315。LCMS：[M+H]+m/z＝354。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.43(s,1H),7.05(s,1H),5.89(m,1H),5.30(d,J＝17.1Hz,1H,5.22(d,J＝10.27Hz,1H),4.58(d,J＝6.84Hz,2H),4.57(t,J＝6.36Hz,2H),4.11(s,3H),3.92(s,3H),2.57(t,J＝7.34Hz,2H),2.19(m,2H)。13C NMR(500MHz,CDCl3)δ：172.39,166.27,152.78,149.64,141.12,132.04,121.62,118.42,110.96,108.13,68.41,65.27,56.52,53.19,30.38,24.14。
将EC2315(559.7mg,1.58mmol)和Pd(PPh3)4的混合物溶解于DCM(40mL)中预先混合的哌啶(1.1mL,11.06mmol)和甲酸(417.3μL,11.06mmol)。向该溶液加入水(1.0mL)和，将反应于室温搅拌30min。当反应完成时，真空去除溶剂，将残留物加载至CombiFalsh(0-20％MeOH/DCM)，以得到作为固体的对应酸EC2316(264.6mg,收率53％)。LCMS：[M+H]+m/z＝314.52。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ：7.55(s,1H),7.23(s,1H),4.15(t,J＝5.86Hz,2H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),2.51(t,J＝7.34Hz,2H),2.11(m,2H)。
在Ar下将EC2166(107.1mg,0.18mmol)和EC2316(56.8mg,0.18mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液用PyBOP(187.3mg,0.36mmol)和DIPEA(125.4μL,0.72mmol)于室温处理2hr。反应用CombiFalsh(硅胶,0-20％ MeOH/DCM)纯化得到EC2365(79.3mg,收率50％)。LCMS：[M+H]+m/z＝886.97。13C NMR(500MHz,MeOH-d4)δ：162.82,152.88,123.26,121.89,121.10,119.40,118.99,110.81,107.97,105.14,104.51,68.59,56.91,55.63,52.12,43.94,37.13,35.36,35.30,32.21,26.82,24.87。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ：7.54(s,1H),7.20(s,1H),7.16(m,3H),7.11(d,J＝1.95Hz,1H),6.92(m,2H),6.82(d,J＝1.96Hz,1H),6.78(d,J＝1.96Hz,1H),4.17(t,J＝5.87Hz,2H),3.88(m,12H),3.86(s,6H),3.33(m,2H),2.53(t,J＝7.34Hz,2H),2.43(m,2H),2.28(s,6H),2.21(m,2H),1.78(m,2H)。
将EC2363(68.9mg,0.078mmol)溶解于THF/MeOH/水(3：1：1,1.6mL)，用LiOH(0.33mmol)于室温处理3hr。然后将反应用MeOH(2.0mL)稀释，用Pd/C(10％ wt,10mg)在H2气球下于室温处理过夜。将反应通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。所得的氨基酸(EC2194)不经进一步纯化即用于下一步。LCMS：[M+H]+m/z＝842.85。
将EC2194(33.0mg,0.039mmol)和EC2186(17.3mg,0.047mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液用PyBOP(40.6mg,0.078mmol)和DIPEA(27.2μL,0.156mmol)于室温处理过夜。反应用制备HPLC(50mM NH4HCO3中10-100％ ACN,pH 7.4)纯化得到产物(8.4mg,EC2193，低收率是由于纯化期间的仪器问题)。LCMS：[M+H]+m/z＝1192。
于室温在Ar下将EC1579(14.4mg,0.0086mmol)溶解于DMSO(0.5mL)，向其中加入EC2193(8.4mg,0.0071mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液。反应混合物用TEA(5.9μL,0.043mmoL)处理，并于室温在Ar下搅拌30min。反应用制备HPLC(50mM NH4HCO3中10-100％ACN,pH 7.4)纯化，以得到缀合物EC2201(8.0mg,41％收率)。LCMS：[M+2H]2+m/z＝1380.56；[M+3H]3+m/z＝921.89。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O滴,经选择的数据)δ：8.57(s,1H),7.54(d,J＝8.80Hz,2H),7.20(m,4H),6.87(m,2H),6.77(m,2H),6.58(d,J＝8.80Hz,3H),6.31(d,J＝13.69Hz,1H),4.95(d,br,2H)。
将咪唑甲酸(35.03mg,0.145mmol)和EC2163(56.7mg,0.121mmol)溶解于DMF(2mL)，用PyBOP(126.0mg,0.242mmol)和DIPEA(84.3μL,0.484mmol)于室温在Ar下处理。将反应搅拌1hr，然后加载至CombiFlash((硅胶,梯度洗脱：DCM中0-20％ MeOH和0.1％ TEA)，以93％的收率得到90.1mg的EC2313。LCMS：[M+H]+m/z＝692.9。在下一步之前，于室温将EC2313中的Boc基团用DCM中的50％ TFA脱保护0.5hr成胺TFA盐产物，将其在真空去除溶剂和TFA后直接使用。
EC2313(90.1mg,0.13mmol)用50％ TFA/DCM于室温处理0.5hr。然后真空去除溶剂，再次溶解于DMF(0.5mL)。向溶液中加入EC2316(40.8mg,0.13mmol)、PyBOP(134.3mg,0.26mmol)和DIPEA(90.6μL,0.52mmol)。将反应于室温搅拌过夜。反应用制备HPLC(50mMNH4HCO3中10-100％ ACN,pH 7.4)纯化。得到78.1mg的期望产物EC2364(68％收率)。LCMS：[M+H]+m/z＝887.8。1H NMR(500MHz,MeOH-d4,经选择的数据)δ：7.56(s,1H),7.38(s,1H),7.26(d,J＝1.96Hz,1H)7.21(s,1H),7.19(d,J＝1.46Hz,1H)7.17(d,J＝1.95Hz,1H),6.95(m,2H),6.85(d,J＝1.96Hz,1H)4.20(t,J＝5.87Hz,2H),4.03(s,3H),3.93(s,3H),3.91(s,3H)3.89(s,3H),3.88(s,3H),3.87(s,3H)3.85(s,3H)。
将EC2364(78.1mg,0.088mmol)在THF/MeOH(0.9/0.3mL)中通过LiOH(1M溶液，0.3mL)于室温转化为酸。LCMS：[M+H]+m/z＝873.8。在用H2冲洗后向反应混合物加入Pd/C(10％,湿)。于室温将反应在氢气球下搅拌过夜。混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以得到氨基酸EC2367，其不经进一步纯化即用于下一步。59.7mg(81％收率)。LCMS：[M+H]+m/z＝843.8。
在PyBOP(73.9mg,0.142mmol)和DIPEA(49.5μL,0.284mmol)存在下，于室温将DMF(0.5mL)中的氨基酸EC2367(59.7mg,0.071mmol)与EC2186(29.4mg,0.08mmol)偶合过夜。产物用制备HPLC(50mM NH4HCO3中10-100％ ACN,pH 7.4)纯化以提供EC2366(8.1mg,三步10％)。LCMS：[M+2H]2+m/z＝597.2。
于室温在Ar下将MeOH(0.5mL)中的EC2366(8.1mg,0.0068mmol)加入EC1579(15.0mg,0.0089mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中。将反应搅拌0.5-1hr。反应用制备HPLC(50mM NH4HCO3中10-100％ ACN,pH 7.4)纯化以得到3.0mg的产物EC2368(16％收率)。LCMS：[M+3H]3+m/z＝921,[M+2H]2+m/z＝1382。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,D2O滴,经选择的数据)δ：8.57(s,br.,1H),7.57(s,br.,2H),7.38(s,1H),7.24(s,1H),7.19(s,1H),7.14(s,1H),7.05(s,1H),6.98(s,1H),6.77(s,1H),6.61(s,br,3H),6.33(s,1H)。
EC2169.将EC2168(982mg,3.04mmol)和Pd(PPh3)4(422mg,0.365mmol)的混合物溶解于哌啶(2.10mL)/甲酸(0.802mL)/DCM(98.0mL)预先混合的溶液中，然后加入水(2.0mL)。反应混合物于环境温度搅拌30min，在减压下将体积减少至原始的约一半，加载到CombiFlash***上进行纯化(柱：硅胶。梯度洗脱：DCM中0-2％ MeOH)，以产生作为浅象牙色固体的725mg EC2169。MS(ESI m/z)C13H18NO6(M+H)+计算值：284.11；实测值284.14。
EC2184.向EC2169(20mg,0.070mM)和EC2163(34.4mg,0.060mM)在DMF(1mL)中的溶液加入PyBop(54.6mg,0.105mM)和DIPEA(0.122mL,0.70mM)。令反应搅拌30min。LCMS分析(20mM NH4HCO3,pH 7.4)指示反应完成。将反应混合物加载到CombiFlash(SiO2)柱上并用CH2Cl2中的0-30％ MeOH洗脱，以产生纯EC2184(22mg,50％)。LCMS(ESI)：(M+H)+＝C36H48N9O8计算值734.35；实测值734.39。
EC2185.向EC2184(19mg,0.026mM)在THF/MeOH(1mL/0.33mL)中的溶液加入在0.33mL水中的LiOH·H2O(6.5mg,0.155mM)。令反应搅拌18h。LCMS分析(20mM NH4HCO3,pH7.4)指示反应完成。将反应混合物浓缩以去除有机溶剂，并用2M HCl酸化至pH 2，冷冻干燥2天。分离出的产物不经进一步纯化即使用。LCMS(ESI)：(M+H)+＝C35H46N9O8计算值720.34；实测值720.46。
向EC2316(33.4mg,0.107mM)和EC2163(50mg,0.107mM)在DMF(1ml)中的溶液分别加入PyBop(83.5mg,0.161mM)和DIPEA(0.075ml,0.70mM)。令反应搅拌3h。LCMS分析(20mMNH4HCO3,pH 7.4)指示反应完成。将反应混合物加载到combiflsh(SiO2)柱上，用CH2Cl2(0.2％ TEA)中的0-30％ MeOH洗脱，以产生纯EC2415(30mg,37％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ7.51(s,1H),7.17(s,1H),7.14(m,2H),7.10(d,J＝2Hz,1H),6.89(d,J＝2Hz,1H),6.80(d,J＝1.5Hz,1H),6.76(d,J＝2Hz,1H),4.14(t,J1＝6.0Hz,J2＝6.5Hz,2H),3.87(s,6H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.31(t,J1＝7.0Hz,J2＝7.5Hz,2H),2.52(t,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,2H),2.39(t,J1＝8.5Hz,J2＝7.0Hz,2H),2.25(s,6H),2.17(m,2H),1.75(m,2H)；LCMS(ESI)：(M+H)+＝C36H45N9O10计算值764.33；实测值764.38。
向EC2415(30mg,0.039mM)在THF/MeOH(0.6mL/0.2mL)中的溶液加入在0.2mL水中的LiOH.H2O(4.9mg,0.118mM)。令反应搅拌24h。LCMS分析(20mM NH4HCO3,pH 7.4)指示反应完成。反应混合物用甲醇(1.0mL)稀释，加入10％ Pd/C(6mg)。反应混合物在H2气氛(气球)下搅拌24h。LCMS分析(20mM NH4HCO3,pH 7.4)指示反应完成(与起始物质保留时间相同但质量不同)。反应混合物在硅藻土垫上过滤并浓缩。将粗产物(EC2185)干燥，直接用于下一反应。LCMS(ESI)：(M+H)+＝C35H45N9O8计算值720.34；实测值720.40。
EC1693(21mg,0.045mM)用TFA/二氯甲烷/TIPS(1mL/1mL/0.05mL)复合物处理并搅拌30min。LCMS分析(20mM NH4HCO3,pH 7.4)指示反应完成。反应混合物浓缩至干，与DCM(3次)共蒸发并高真空干燥1h，以产生EC2186。在另一烧瓶中，EC2185(28mg,0.039mM,来自之前的反应)溶解于干燥DMF(1mL)。分别加入PyBop(40.6mg,0.078mM)和DIPEA(0.136mL,0.78mM)。在反应混合物搅拌5min后，加入在DCM(1mL)中的EC2186(早先制备)并搅拌1h。LCMS分析(20mM NH4HCO3,pH 7.4)指示反应完成。反应混合物用制备HPLC(在20mM NH4HCO3中的10-100％乙腈，pH 7.4)纯化，以产生纯EC2187(22mg,53％,3个步骤)。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ8.40(m*,1H),8.37(m*,1H),8.16(m*,1H),7.84-7.70(m*,2H),7.26-7.20(m*,1H),7.17(m*,1H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),6.82(dd,J1＝6Hz,J2＝1.5Hz,2H),6.42(s,1H),5.14(d,J＝5Hz,1H)5.10-4.94(m*,3H),4.50-4.06(m*,5H),4.04(t,J1＝6Hz,J2＝6.5Hz,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.85(m*,1H),3.73(s,3H),3.36(t,J1＝6Hz,J2＝7Hz,2H),3.33(m*,1H),3.20-3.00(m*,5H),2.72(m*,2H),2.55(m*,2H),2.53(s,6H),2.20-2.12(m*,2H),1.85(m,2H)；LCMS(ESI)：(M+H)+＝C51H65N12O10S2计算值1069.43；实测值1069.60
*由于该化合物的非对映异构和/或旋转异构本性。
在氩下将EC1579(13.3mg,0.0079mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液搅拌至澄清溶液，向其中加入EC2187(7mg,0.0066mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液，随后加入DIPEA(0.023mL,0.131mmol)。将反应于室温在氩下搅拌1hr。采用制备HPLC以10-100％ MeCN/pH 7缓冲液分离出产物，在冻干后得到作为固体的10.4mg(收率60％)EC2188。1H NMR(500MHz,DMSO-D6+D2O)(经选择的数据)：δ8.59(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝2Hz,1H),7.16(d,J＝2Hz,1H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),6.94(d,J＝2Hz,1H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),6.77(d,J＝2Hz,1H),6.60(d,J＝9Hz,2H),6.58(m,1H),6.33(s,1H),4.97(s,2H),4.93(s,1H),4.45(s,2H)；LCMS：[M+2H]2+m/z＝C111H157N27O44S2计算值1319.02；实测值1319.51。
将EC1770(111mg)和二乙胺(2.0mL)在无水DCM(5.0mL)中的溶液在氩下于环境温度搅拌90min，浓缩，与DCM(3mL×3)共蒸发，真空干燥60min，再次溶解于DCM(20mL)，并与NaHSO3(14.6mg)在水(20mL)中的溶液混合。反应混合物于环境温度搅拌60min并分离。有机层用水(15mL)萃取，将合并的水层冷冻干燥，以产生作为米黄色固体的86.5mg(101％)EC2322。1H NMR(500MHz,298K,DMSO-d6)δ7.301(s,1H),6.968(s,1H),6.478(s,1H),6.220(s,1H),5.078(s,1H),5.026(s,1H),4.215(d,J＝17.0Hz,1H),3.953(m,4H),3.884(m,2H),3.714(d,J＝22.5Hz,1H),3.669(s,3H),3.596(s,3H),3.151(d,J＝14.0Hz,1H),2.830(m,1H),1.757(m,4H),1.525(m,2H)。MS-(ESI m/z)C27H32N3O10S计算值：590.18；实测值590.27。
将EC1693(19.8mg)溶解于TFA(0.15mL)和DCM(0.85mL)的溶液，于环境温度搅拌30min，浓缩，与DCM(1mL×3)共蒸发并真空干燥60min。残留物溶解于无水DMF(2.5mL)，转移到含有EC2322(18.3mg)和PyBOP(19.4mg)的小瓶内。向所得溶液加入TEA(32.0μL)。反应混合物在氩下于环境温度搅拌15min，加入EC1579(76.1mg)在缓冲液(50mM NH4HCO3,pH 7.0,7.0mL)中的溶液。所得均质溶液在氩下于环境温度搅拌15min，直接加载到制备HPLC(流动相A：50mM NH4HCO3缓冲液,pH 7.0；B＝ACN。方法：20min内10-80B％)上进行纯化，以产生作为浅黄色固体的7.9mg(10.6％)EC2323。选择性1H NMR(500MHz,298K,D2O)δ8.671(s,1H),7.711(b,2H),7.146(s,1H),6.824(b,3H),6.728(s,1H),6.419(b,2H)。MS-(ESI m/2z)C103H144N21O46S3计算值：1253.44；实测值1253.89。
将TEA(80.0μL)加入EC2351(25.3mg)、EC2160(57.1mg)和PyBOP(42.9mg)在无水DMF(3.5mL)中的溶液中。反应混合物在氩下于环境温度搅拌15min，并通过用DCM中0-10％MeOH洗脱的快速柱，以产生作为米黄色固体的62.4mg(99.1％)粗EC2361，其不经进一步纯化即用于下一步。MS+(ESI m/z)C42H50N9O10计算值：840.37；实测值840.47。
将EC2361(62.4mg)、Pd(PPh3)4(14.7mg)、哌啶(51.4μL)、甲酸(19.6μL)和水(30.0μL)在DCM(3.0mL)中的混合物于环境温度搅拌25min，然后直接加载到CombiFlash***(硅胶柱。梯度：DCM中0-10％ MeOH)上进行纯化，以产生作为米黄色固体的20.7mg(34.8％)EC2362。1H NMR(500MHz,298K,CD3OD)δ7.360(s,1H),7.319(s,1H),7.217(s,1H),7.189(s,1H),7.135(s,1H),6.937(s,1H),6.931(s,2H),6.833(s,1H),6.334(s,1H),4.013(t,J＝6.5Hz,2H),3.919(s,6H),3.908(s,3H),3.895(s,3H),3.803(s,3H),3.723(s,3H),2.368(t,J＝7.0Hz,2H),1.872(m,2H),1.793(m,2H),1.585(m,2H)。MS+(ESI m/z)C39H46N9O10计算值：800.34；实测值840.63。
将EC1693(15.1mg)溶解于TFA(0.20mL)和DCM(1.5mL)的溶液，于环境温度搅拌15min，浓缩，与DCM(1.5mL×3)共蒸发并真空干燥60min。残留物溶解于无水DMF(1.5mL)，转移到含有EC2362(20.7mg)和PyBOP(14.8mg)的小瓶内。向所得溶液加入TEA(30.0μL)。反应混合物在氩下于环境温度搅拌10min，用DMSO(3.0mL)稀释，并加入EC1579(56.6mg)在缓冲液(50mM NH4HCO3,pH 7.0,5.0mL)中的溶液。反应混合物在氩下于环境温度搅拌10min，于40℃另外搅拌10min，直接加载到制备HPLC(流动相A：50mM NH4HCO3缓冲液,pH 7.0；B＝ACN。方法：20min内10-80B％)上进行纯化，以得到作为浅黄色固体的35.6mg(50.6％)EC2363。选择性1H NMR(500MHz,298K,D2O)δ8.438(s,1H),7.476(d,J＝8.0Hz,2H),7.113(s,1H),7.031(s,2H),6.984(s,1H),6.734(s,1H),6.686(s,2H),6.643(s,1H),6.531(d,J＝9.0Hz,2H),6.262(b,1H)。MS-(ESI m/2z)C115H156N27O46S2计算值：1357.51；实测值1357.89。
将DIPEA(0.20mL)滴加到EC2160(115.0mg)和6-溴己酰氯(55.0μL)在无水DMF(3.2mL)中的溶液中。反应混合物在氩下于环境温度搅拌5min，用DMSO(10mL)稀释，并加载到制备HPLC(流动相A：50mM NH4HCO3缓冲液,pH 7.0；B＝ACN。方法：20min内10-100B％)上进行纯化，以得到作为白色固体的66.5mg EC2270。MS(ESI m/z)C31H38BrN8O6(M+H)+计算值：697.21；实测值697.53。
在密封容器中，将EC2267(15.0mg)、EC2270(18.7mg)和K2CO3(26.1mg)在无水DMF(2.0mL)中的混合物在搅拌下于80℃加热8min，在冰浴中冷却，用DMSO(7.5mL)稀释，过滤，将滤液加载到制备HPLC(流动相A：50mM NH4HCO3缓冲液,pH 7.0；B＝ACN。方法：20min内10-100B％)上进行纯化，以产生作为白色固体的11.5mg EC2292。MS(ESI m/z)C42H50N9O10(M+H)+计算值：840.37；实测值840.81。
将哌啶(2.60μL)和甲酸(0.994μL)在DCM(980μL)中的预先混合的溶液和水(20μL)先后加入EC2292(3.2mg)和Pd(PPh3)4(0.70mg)的混合物。反应混合物在氩下于环境温度搅拌1h，直接加载到CombiFlash***(柱：硅胶。流动相A：DCM；B：MeOH。梯度：0-10％ B)上进行纯化，以得到作为白色固体的1.2mg EC2299。MS(ESI m/z)C39H46N9O10(M+H)+计算值：800.34；实测值800.59。
将EC1963(1.4mg)溶解于TFA(50μL)和DCM(150μL)的溶液中，于环境温度搅拌10min，浓缩，与DCM(0.5mL×3)共蒸发并真空干燥1h。残留物溶解于无水DMF(350μL)，转移到含有EC2299(0.50mg)和PyBOP(1.2mg)的小瓶内。向所得溶液加入TEA(1.8μL)。反应混合物在氩下于环境温度搅拌15min，用DMSO(500μL)稀释，并加入EC1579(3.2mg)在缓冲液(50mM NH4HCO3,pH 7.0,1.3mL)中的溶液。所得均质溶液在氩下于环境温度搅拌20min，直接加载到制备HPLC(流动相A：50mM NH4HCO3缓冲液,pH 7.0；B＝ACN。方法：20min内10-100B％)上进行纯化，以产生作为白色固体的0.35mg EC2299。MS(ESI m/2z)C115H159N27O46S2[(M+2H)/2]+计算值：1359.02；实测值1360.15。
在氩下将I(376mg)、2-乙醇胺(80.6μL)和MgSO4(960mg)在DCM(20mL)中的悬浮液于环境温度搅拌2hr。将固体滤除，滤液转移到Fmoc-Glu-Oall(656mg)和HATU(609mg)在无水DMF(6.0mL)中的溶液中，然后加入DIPEA(0.62mL)。在氩下于环境温度搅拌1hr后，将反应混合物直接加载到CombiFlash***(硅胶柱。梯度：石油醚中0-50％ EtOAc)上进行纯化，以产生作为白色固体的365mg(42.5％)EC2407。1H NMR(500MHz,298K,CDCl3)δ7.764(b,2H),7.605(b,2H),7.392(b,2H),7.312(b,2H),5.905(m,1H),5.495-4.979(m,3H),5.004-4.928(m,2H),4.655-3.409(m,13H),2.730-2.172(m,6H),1.433(m,9H)。MS+(ESI m/z)C39H46N9O10计算值：800.34；实测值840.63。MS+(ESI m/z)C36H44N3O8计算值：646.31；实测值646.50。
在氩下将EC2407(365mg)和二乙胺(4.0mL)在无水DCM(4.0mL)中的溶液于环境温度搅拌3.5hr，浓缩，与DCMDCM(5mL×3)共蒸发，真空干燥60min，再次溶解于DCM(45mL)和DMF(1.0mL)，并加入到Fmoc-Glu-OtBu(229mg)和HATU(204mg)的混合物。反应混合物在氩下于环境温度搅拌35min,浓缩至小体积，直接加载到CombiFlash***(硅胶柱。梯度：石油醚中0-70％ EtOAc)上进行纯化，以产生作为白色固体的300mg(67.2％)EC2438。1H NMR(500MHz,298K,CDCl3)δ7.768(d,J＝7.5Hz,2H),7.620(d,J＝7.5Hz,2H),7.398(t,J＝7.5Hz,2H),7.317(t,J＝7.5Hz,2H),5.901(m,1H),5.338(d,J＝19.5Hz,2H),5.244(m,1H),4.959(m,2H),4.617(m,3H),4.375(m,2H),4.220(m,2H),4.116-3.813(m,4H),3.611(b,1H),3.388(m,1H),2.755-1.913(m,10H),1.430(m,18H)。MS+(ESI m/z)C45H59N4O11计算值：831.42；实测值831.65。
在氩下将EC2408(300mg)和二乙胺(10.0mL)在无水DCM(5.0mL)中的溶液于环境温度搅拌1.5hr，浓缩，与DCM(10mL×3)共蒸发，真空干燥1hr，再次溶解于DCM(10mL)。向该溶液先后加入3-(马来酰亚氨基)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(115mg)和DIPEA(0.15mL)。反应混合物在氩下于环境温度搅拌50min，浓缩至原始体积的约一半，通过用石油醚中的0-100％EtOAc洗脱的快速柱，得到作为白色固体的138mg(50.3％)粗EC2439，其不经进一步纯化即用于下一步。MS+(ESI m/z)C37H54N5O12计算值：760.38；实测值760.56。
在氩下将EC2439(192mg)、Pd(PPh3)4(76.1mg)、哌啶(25.0μL)和甲酸(9.53μL)在DCM(5.0mL)中的混合物于环境温度搅拌1hr。向该混合物加入TFA(2.5mL)。反应混合物在氩下于环境温度搅拌1.5hr，浓缩，再次溶解于DMSO(9.5mL)，直接加载到制备HPLC(流动相A：0.1％ TFA缓冲液；B＝ACN。方法：20min内0-30B％)上进行纯化，以得到作为白色固体的65.0mg(45.6％)EC2446。1H NMR(500MHz,298K,DMSO-d6)δ12.605(b,2H),8.270(d,J＝8.0Hz,1H),8.111(d,J＝8.5Hz,1H),7.002(s,2H),5.415(s,1H),5.104(s,2H),4.284(m,1H),4.151(m,2H),4.003(m,2H),3.867(d,J＝15.0Hz,1H),3.789(m,2H),3.600(m,2H),3.546(m,1H),2.607(m,1H),2.522(m,1H),2.448(m,1H),2.428(m,2H),2.339(m,1H),2.195(m,2H),2.047(m,2H),1.741(m,2H)。MS-(ESI m/z)C25H32N5O10计算值：562.22；实测值562.53。
将TEA(19.0μL)加入EC2322(8.4mg)、EC2446(8.4mg)和PyBOP(7.5mg)在无水DMF(3.0mL)中的溶液，将该溶液在氩下于环境温度搅拌60min。向溶液中加入EC1579(25.3mg)在缓冲液(50mM NH4HCO3,pH 7.0,6.0mL)中的溶液，反应混合物在氩下于环境温度搅拌20min，然后直接加载到制备HPLC(流动相A：50mM NH4HCO3缓冲液,pH7.0；B＝ACN。方法：20min内10-80B％)上进行纯化，以产生作为浅黄色固体的2.3mg(5.8％)EC2451。选择性1HNMR(500MHz,298K,D2O)δ8.688(s,1H),7.699(d,J＝8.0Hz,2H),7.144(s,1H),6.841(b,3H),6.746(s,1H),6.497(s,1H)。MS-(ESI m/2z)C117H161N24O53S2计算值：1407.01；实测值1407.69。
将EC2461(10.4mg)溶解于TFA(0.30mL)和DCM(1.1mL)的溶液，于环境温度搅拌30min，浓缩，用DCM(2mL×3)共蒸发并真空干燥60min。残留物溶解于无水DMF(3.0mL)，向其中加入EC2322(9.3mg)和PyBOP(8.1mg)，接着加入TEA(21.0μL)。反应混合物在氩下于环境温度搅拌25min，用DMF(1.5mL)稀释，加入EC1579(32.1mg)在缓冲液(50mM NH4HCO3,pH 7.0,5.0mL)中的溶液。所得的均质溶液在氩下于环境温度搅拌10min，直接加载到制备HPLC(流动相A：50mM NH4HCO3缓冲液,pH 7.0；B＝ACN。方法：20min内5-50B％)上进行纯化，以产生作为浅黄色固体的7.3mg(18％)EC2464。选择性1H NMR(500MHz,298K,D2O)δ8.623(s,1H),7.666(b,2H),7.089(s,1H),6.780(b,3H),6.687(s,1H),6.492(b,2H)。MS-(ESI m/2z)C115H161N24O49S2计算值：1363.02；实测值1363.79。
在氩下向马来酰亚氨基乙醇(0.655mg,4.64mM)在干燥DCM(5ml)中的溶液分别加入氯甲酸对硝基苯酯(1.12g,5.56mM)和DIPEA(1.13ml,6.50mM)。让反应于室温搅拌18h。TLC分析(二氯甲烷中的5％甲醇)指示反应完成。将反应混合物浓缩，并使用combiflash(SiO2)柱且用石油醚中的0-100％ EtOAc洗脱来纯化，以产生纯EC2474(0.78g,55％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ8.28(d,J1＝9.0Hz,2H),7.41((d,J1＝9.0Hz,2H)),6.77(s,2H),4.41(t,J1＝4.5Hz,J2＝5.5Hz,2H),3.95(t,J1＝4.5Hz,J2＝5.5Hz,2H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)：δ170.37,155.40,152.40,145.59,134.36,125.32,121.99,66.15,36.35。
向所述醛(158mg,0.75mM)在干燥DCM(2mL)的溶液中分别加入MgSO4(79mg)和乙醇胺(67.83μL,1.13mM)。令反应搅拌1h。在另一烧瓶中，将EC2474(459mg,1.5mM)溶解于干燥DCM(2mL)，并加入三乙胺(0.314mL,2.25mM)。将上述反应混合物(步骤1)缓慢加入该溶液，并搅拌20h。LCMS分析(20mM NH4HCO3,pH 7.4)指示反应完成(仅质谱无UV)。TLC分析(石油醚中的50％ EtOAc)指示反应完成。将反应混合物浓缩，并使用combiflash(SiO2)柱以石油醚中的0-50％ EtOAc洗脱进行纯化，以产生纯EC2475(158mg,50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ6.72(s,2H),4.85-5.30(m,3H),3.95-4.25(m,5H),3.70-3.95(m,5H),3.25(br s,1H),2.40-2.85(m,2H),1.41(s,9H)；LCMS(ESI)：(M+H)+＝C20H27N3O7计算值422.18；实测值422.39。
EC2475(10.0mg,0.025mM)用TFA/二氯甲烷/TIPS(1.0mL/1.0mL/0.06mL)的混合物处理并搅拌30min。LCMS分析(20mM NH4HCO3,pH 7.4)指示反应完成。反应混合物浓缩至干，与DCM(3次)共蒸发并高真空干燥1h，以产生EC2476。在另一烧瓶中，将EC2322(13mg,0.02mM)溶解于干燥DMF(1mL)。分别加入PyBop(11mg,0.02mM)和TEA(29.5μL,0.21mM)。搅拌5min，加入DMF(1mL)中的EC2476(较早制备)并搅拌1h。LCMS分析(20mM NH4HCO3,pH 7.4)指示形成产物EC2477。加入在磷酸盐缓冲液(2mL)中的EC1579(50mg,0.03mM)并搅拌1h。LCMS分析(20mM NH4HCO3,pH 7.4)指示产物形成。反应混合物用制备HPLC(在20mM NH4HCO3中的5-80％乙腈，pH 7.4)纯化，以产生纯EC2478(7.5mg,12％)。1H NMR(500MHz,DMSO-D6+D2O)(经选择的数据)：δ8.60(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(s,1H),6.49(s,1H),6.28(br s,1H),5.06(s,1H),5.01(s,1H),4.90(m,2H),4.45(s,4H)；LCMS(ESI)：[M-2H]2-＝C107H148N22O48S2计算值1286.28；实测值1286.31。
以下实施例也描述于本文。应理解，这些实施例的根本包括于本文描述的PBD前药、poly-PBD前药、混合PBD、缀合物和缀合物中。
以下PBD前药、poly-PBD前药或混合PBD的缀合物描述于本文。缀合物按照本文描述的过程和常规过程制备。
方法实施例
通用.本文使用以下缩写：部分应答(PR)，完全应答(CR)，每周两次(M/F)(BIW)，每周三次(M/W/F)(TIW)。当如本文定义的肿瘤体积在观察期内从先前的高体积减小时，尽管可发生再生长，观察到PR。当如本文定义的肿瘤体积在观察期内减小到0时，尽管可发生再生长，观察到CR。当如本文定义的肿瘤体积在观察期内减小到0且不进行再生长时，观察到治愈。
方法.相对亲和力测定。按照先前描述的方法(Westerhof,G.R.,J.H.Schornagel等人.(1995)Mol.Pharm.48：459-471)(略有修改)测定相对于叶酸对叶酸受体(FR)的亲和力。FR-阳性KB细胞密集接种于24-孔细胞培养板，让其粘附于该塑料18h。在指定孔内用无叶酸RPMI(FFRPMI)替换用过的培育介质，在不存在和存在增加浓度的试样或叶酸情况下补充100nM 3H-叶酸。细胞在37℃培育60min，然后用PBS(pH 7.4)冲洗3次。在每孔中加入500微升1％ SDS/PBS溶液(pH 7.4)。然后收集细胞溶解产物，加入含有5mL闪烁混合液的单独小瓶，然后对放射活性计数。阴性对照管仅含在FFRPMI中的3H-叶酸(无竞争物)。阳性对照管含有最终浓度1mM的叶酸，且这些样品中测量的CPM(代表标记物的非特异性结合)从所有样品中减去。相对亲和力定义为置换50％的与KB细胞上的FR结合的3H-叶酸所需的化合物的摩尔反比，其中叶酸对FR的相对亲和力设置为1。
实施例.如通过测量配体相对于3H-叶酸对细胞表面叶酸受体(FR)结合进行竞争的亲和力的体外竞争测定确定，本文所述的缀合物显示对叶酸受体的高结合亲和力。不受理论束缚，本文相信，本文所述的缀合物的高结合亲和力允许经由FR-介导的胞吞作用有效细胞摄取。
方法.细胞DNA合成的抑制。使用体外细胞毒性测定对本文所述的缀合物进行评估，该测定预测药物抑制对应目标细胞生长的能力，目标细胞例如但不限于下列
细胞系
KB 人***
NCl/ADR-RES-Cl2 人卵巢癌
IGROV1 人卵巢腺癌
MDA-MB-231 人乳腺癌(三阴性)
A549 人肺癌
H23 人肺腺癌
HepG2 人肝细胞癌
AN3CA 人子宫内膜腺癌
应理解，细胞类型的选择可以基于被选择的那些细胞对形成缀合物的药物的感药性，和细胞表面受体或靶抗原的相对表达作出。试验缀合物是细胞表面受体或靶抗原结合性化合物与如本文所述的PBD前药、poly-PBD前药和混合PBD的缀合物。试验细胞暴露于不同浓度的缀合物，任选地还不存在或存在至少100-倍过量的未缀合细胞表面受体或靶抗原结合性化合物，用于竞争性研究来评估对细胞表面受体或靶抗原特异的活性。
实施例.本文所述的PBD前药、poly-PBD前药和混合PBD的缀合物对KB细胞为活性。该活性由叶酸受体介导，如通过使用联合给予的叶酸的竞争性实验所指示。在至少100-倍过量的叶酸的不存在或存在下，KB细胞在37℃下暴露于所指示浓度的叶酸-药物缀合物最高达7h。然后细胞用新鲜培养基冲洗一次，并在37℃下在新鲜培养基中培育72小时。使用3H-胸腺嘧淀脱氧核苷结合测定评估细胞生存性。对于本文所述的缀合物，剂量依存性细胞毒性通常可测量，大多数情况下，IC50值(结合到新合成DNA的3H-胸腺嘧淀脱氧核苷减少50％所需的药物缀合物浓度)在低的纳摩尔范围内。尽管不受理论束缚，当缀合物的细胞毒性在过量游离叶酸存在下减少时，本文认为此种结果表明，观察到的细胞死亡通过结合至叶酸受体而介导。
(a)与二硫苏糖醇(DTT)联合给予。
方法.抗不同癌细胞系的体外活性。针对不同细胞系产生IC50值。将细胞密集接种于24-孔Falcon板，令其形成接近汇合的单层过夜。在加入试验化合物前30分钟，从各孔吸出用过的介质，用新鲜的叶酸缺乏的RPMI介质(FFRPMI)替换。指定孔的子集来接收含有100μM叶酸的介质。使用指定孔内的细胞来测定靶向特异性。不受理论束缚，本文认为，在过量叶酸存在下、即存在FR结合竞争时，试验化合物所产生的细胞毒素活性对应于总活性中与FR-特异性递送无关的部分。用1mL含有10％热失活胎牛血清的新鲜FFRPMI冲洗一次后，如所指明的，在100μM游离叶酸存在或不存在下，各孔接收含有增加浓度的试验化合物(每样品4孔)的1mL介质。经处理的细胞在37℃下脉冲2h，用0.5mL介质冲洗4次，然后在1mL新鲜介质中追踪(chased)最高达70h。从所有孔吸出用过的介质，用新鲜的含有5μCi/mL 3H-胸腺嘧淀脱氧核苷的介质替换。随后在37℃下进一步培育2h，将细胞用0.5mL的PBS洗涤3次，然后每孔用0.5mL的冰冷5％三氯乙酸处理。15min后，吸出三氯乙酸，通过加入0.5mL的0.25N氢氧化钠溶解细胞物质15min。将各溶解样品的450μL等分试样转移至含有3mL的Ecolume闪烁混合液的闪烁小瓶，然后以液体闪烁计数器计数。最终结果表示成相对于未处理对照的3H-胸腺嘧淀脱氧核苷结合的百分比。
方法.小鼠中肿瘤生长的抑制。4-7周龄小鼠(Balb/c或nu/nu系)购自HarlanSprague Dawley,Inc.(印第安纳波利斯,IN)。正常的啮齿动物食物含有高浓度的叶酸(6mg/kg食物)；因此，在肿瘤植入之前，以及在方法期间，将试验动物维持于无叶酸饮食(Harlan diet#TD00434)约1周，以实现接近正常人血清范围的血清叶酸浓度。对于肿瘤细胞接种，Balb/c系中的1x 106M109细胞(同基因肺癌)或nu/nu系中的1x 106KB细胞在背内侧区域(右腋窝)的皮下组织中以100μL注射。每2-3天使用卡尺在两个垂直方向测量肿瘤，并且其体积计算为0.5x Lx W2，其中L＝最长轴的测量值(mm)，W＝与L垂直的轴的测量值(mm)。然后根据公开的程序计算Log细胞杀伤(LCK)和治疗/对照(T/C)值(参见例如Lee等人,“BMS-247550:a novel epothilone analog with a mode of action similar topaclitaxel but possessing superior antitumor efficacy(BMS-247550：具有与紫杉醇类似的作用模式但具有优异的抗肿瘤功效的新型埃坡霉素类似物)”Clin Cancer Res 7:1429-1437(2001)；Rose,“Taxol-based combination chemotherapy and other in vivopreclinical antitumor studies(基于紫杉醇的联合化学疗法和其他体内潜伏期抗肿瘤研究)”JNatl Cancer Inst Monogr47-53(1993))。
当s.c.肿瘤的平均体积在50-100mm3(t0)之间时开始给药，典型地，对于KB肿瘤在肿瘤接种后(PTI)8天，且对于M109肿瘤在肿瘤接种后(PTI)11天。除非另外指明，否则试验动物(每组5只)以不同剂量(比如1μmol/kg至5μmol/kg)的药物递送缀合物或相等给药体积的PBS(对照)静脉内注射，通常每周三次(TIW)，持续3周。每天在PBS中新鲜制备给药溶液，并通过小鼠的外侧尾静脉给予。
方法.通用4T-1肿瘤测定。从Harlan,Inc.(印第安纳波利斯,IN)获得6至7周龄的小鼠(雌性Balb/c系)。在该方法开始之前和期间，小鼠维持Harlan的无叶酸食物总共三周。将叶酸受体阴性4T-1肿瘤细胞(每只动物1x 106细胞)接种在右腋窝的皮下组织。在肿瘤接种后约5天，当4T-1肿瘤平均体积为约100mm3(t0)时，除非本文另外指明，小鼠(每组5只)以不同剂量(比如3μmol/kg)的药物递送缀合物或相等给药体积的PBS(对照)静脉内(i.v.)注射，每周三次(TIW)，持续3周。在每个治疗组中以2天或3天间隔使用卡尺测量肿瘤生长。使用方程式V＝axb2/2计算肿瘤体积，其中“a”是肿瘤的长度，“b”是以毫米表示的宽度。
方法.药物毒性。通过心脏穿刺收集血液并送血清用于血尿素氮(BUN)、肌酐、总蛋白、AST-SGOT、ALT-SGPT的独立分析外加在Ani-Lytics,Inc.(盖瑟斯堡，MD)的标准血液细胞专门小组，评估持续药物毒性。另外，在动物参考病理学实验室(ARUP；盐湖城，犹他州)，由委员会认证的病理学家进行***固定的心脏、肺、肝、脾、肾、肠、骨骼肌和骨(胫骨/腓骨)的组织病理学评价。
方法.通过重量损失测定毒性。试验动物的重量变化百分比在肿瘤接种后(PTI)和给药期间的选定日测定。将结果绘图。
实施例.抗肿瘤体内活性。本文所述的缀合物显示在nu/nu小鼠中抗KB肿瘤的高度效力和功效。本文所述的缀合物显示抗叶酸受体表达肿瘤的特异性活性，具有低的宿主动物毒性。
实施例.EC1629抗肿瘤的体内活性。如图1中所示，与未治疗对照(●)相比，EC1629(◆)以2μmol/kg TIW给药2周减小试验动物的KB肿瘤。未观察到毒性，这由试验动物总体重证明。
实施例.EC1744和EC1788抗肿瘤的体内活性。如图2中所示，与未治疗对照(●)相比，EC1744(■)以2μmol/kg TIW给药2周和EC1788(▲)以0.2μmol/kg TIW给药2周减小试验动物的KB肿瘤。而且，EC1788提供完全应答。对EC1744未观察到毒性，这由试验动物总体重证明。对EC1788观察到较小毒性，这由试验动物总体重证明；不过，在最后给药日之后，试验动物总体重稳定增加。
实施例.EC1884、EC1879和EC1788抗肿瘤的体内活性。如图3中所示，与未治疗对照(a)相比，EC1884(d)以2μmol/kg TIW给药2周减小试验动物的KB肿瘤。对EC1884未观察到毒性，这由试验动物总体重证明。图3还显示与未治疗对照(a)相比，EC1879(c)以2μmol/kgTIW给药1周减小试验动物的KB肿瘤。而且，EC1879提供部分应答。对EC1879观察到较小毒性，这由试验动物总体重证明。图3还显示与未治疗对照(a)相比，EC1788(b)以0.4μmol/kgBIW给药2周减小试验动物的KB肿瘤。而且，EC1788提供完全应答并治愈。对EC1788观察到较小毒性，这由试验动物总体重证明；不过，在最后给药日之后，试验动物总体重增加。
实施例.EC1879抗肿瘤的体内活性。如图4中所示，与未治疗对照(■)相比，EC1879(▲)以2μmol/kg TIW给药2周减小试验动物的KB肿瘤。而且，EC1879以5/5试验动物提供完全应答并以5/5试验动物治愈。对EC1879未观察到毒性，这由试验动物总体重证明。
方法实施例.TNBC肿瘤测定。三阴性乳癌(TNBC)为由缺乏对***、孕酮和Her2/neu的基因表达所表征的亚型。TNBC难以治疗，导致的患者死亡率被报道为不成比例地高于任何其他乳癌亚型。TNBC异种移植物模型以本文所述的KB和M109模型的类似的方式，通过在nu/nu小鼠中植入MDA-MB-231乳癌细胞产生。当s.c.肿瘤的平均体积在110-150之间(通常130)mm3(t0)时开始给药，典型的在肿瘤接种后(PTI)17天后。除非另外指明，试验动物(每组5只)以不同剂量(比如1μmol/kg至5μmol/kg)的药物递送缀合物或相等给药体积的PBS(对照)静脉内注射，通常每周三次(TIW)，持续2-3周。每天在PBS中新鲜制备给药溶液，并通过小鼠的外侧尾静脉给予。
实施例.EC1744抗肿瘤的体内活性。如图5中所示，与未治疗对照(■)相比，EC1744(◆)以2μmol/kg TIW给药2周减小试验动物的三阴性乳癌(TNBC)MDA-MB-231肿瘤。而且，EC1744以5/5试验动物提供完全应答并以4/5试验动物治愈。对EC1744未观察到毒性，这由试验动物总体重证明。
方法.人顺铂耐受细胞系。通过在增加的顺铂浓度(100→2000nM；经历>12月周期)存在下培养FR-阳性KB细胞，产生人顺铂耐受细胞系。该顺铂耐受细胞，被标记为KB-CR2000细胞，发现是成瘤性的，而且发现在体内保留了它们的FR表达状态。证实KB-CR2000肿瘤耐顺铂治疗。用高的中毒剂量的顺铂(10.3％的平均重量损失)处理甚至未产生单个的部分应答(PR)。
方法.人血清稳定性。本文所述的缀合物可使用常规方案和方法在人血清中测试稳定性。可通过例如皮下注射将试验化合物给予试验动物。可随时间监控缀合物和任选的一种或多种代谢物的血浆浓度。结果可绘图，以确定试验化合物和代谢物的Cmax、Tmax、半衰期和AUC。
方法.血浆清除率。体内研究包括每个时间点最少3只试验动物，比如大鼠。说明性地，可对具有颈静脉导管的雌性Lewis大鼠(Harlan，定期啮齿动物饮食)给予试验化合物的单次皮下注射。可在以下时间点收集全血样品(300μL)：注射后1min、10min、30min、1h、2h、3h、4h、8h和12h。血样品可置于含有在0.15％乙酸溶液中的1.7mg/mL的K3-EDTA和0.35mg/mLN-马来酰基-β-丙氨酸(0.35mg/mL)的抗凝血剂管中。血浆样品可通过以约2,000g离心3min并在-80℃下储存来获得。通过LC-MS/MS对血浆中的试验化合物和任何代谢物的量进行定量。

Claims (50)

1.一种包含结合配体、接头和药物的缀合物或其药学上可接受的盐，所述缀合物具有式B-(AA)z1-L2-(L3)z2-(AA)z3-(L1)z4-(L4)z5-D1-L5-D2、B-(AA)z10-L2-D2、B-(AA)z11-L2-D1-L5-D1-L2-(AA)z12-B或B-L1-AA-L1-AA-L1-L2-(L3)z6-(L4)z7-(AA)z8-(L4)z9-D1-L5-D2，
其中
各z1、z10、z11和z12各自独立地为2、3、4或5；
z2为0、1或2；
z3为0、1、2、3或4；
z4为0、1或2；且
z5为0、1或2
z6为0、1或2；
z7为0、1或2；
z8为0、1、2、3或4；
z9为0、1或2；
B为式I
其中
R1和R2在各情形中独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR7、-SR7和-NR7R7’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、–OR8、-SR8、-NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8或-C(O)NR8R8’；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、-NO2、-NCO、-OR9、-SR9、–NR9R9’、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R9’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、–OR10、-SR10、-NR10R10’、-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R10’；
各R7、R7’、R8、R8’、R9、R9’、R10和R10’独立地为H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
X1为–NR11-、=N-、-N=、-C(R11)=或=C(R11)-；
X2为–NR11’-或=N-；
X3为–NR11’’-、-N=或-C(R11’)=；
X4为–N=或–C=；
X5为NR12或CR12R12’；
当X1为-N=或-C(R11)=时Y1为H、D、–OR13、–SR13或–NR13R13’，或当X1为–NR11-、=N-或=C(R11)-时Y1为=O；
当X4为–C=时Y2为H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14’，或当X4为–N=时Y2不存在；
R11、R11’、R11’’、R12、R12’、R13、R13’、R14和R14’各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-C(O)NR15R15’；
R15和R15’各自独立地为H或C1-C6烷基；
m为1、2、3或4；
AA为氨基酸；
L1为式II的接头
其中
R16选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)R19、-C(O)OR19和-C(O)NR19R19’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基、-OR20、-OC(O)R20、-OC(O)NR20R20’、-OS(O)R20、-OS(O)2R20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)NR20R20’、-S(O)2NR20R20’、-OS(O)NR20R20’、-OS(O)2NR20R20’、-NR20R20’、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)OR21、-NR20C(O)NR21R21’、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-NR20S(O)NR21R21’、-NR20S(O)2NR21R21’、-C(O)R20、-C(O)OR20或-C(O)NR20R20’；
各R17和R17’独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR22、-OC(O)R22、-OC(O)NR22R22’、-OS(O)R22、-OS(O)2R22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-S(O)NR22R22’、-S(O)2NR22R22’、-OS(O)NR22R22’、-OS(O)2NR22R22’、-NR22R22’、-NR22C(O)R23、-NR22C(O)OR23、-NR22C(O)NR23R23’、-NR22S(O)R23、-NR22S(O)2R23、-NR22S(O)NR23R23’、-NR22S(O)2NR23R23’、-C(O)R22、-C(O)OR22和-C(O)NR22R22’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’；或R17和R17’可结合形成C4-C6环烷基或4-至6-元杂环，其中C4-C6环烷基或4-至6-元杂环中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR24、-OC(O)R24、-OC(O)NR24R24’、-OS(O)R24、-OS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-S(O)2R24、-S(O)NR24R24’、-S(O)2NR24R24’、-OS(O)NR24R24’、-OS(O)2NR24R24’、-NR24R24’、-NR24C(O)R25、-NR24C(O)OR25、-NR24C(O)NR25R25’、-NR24S(O)R25、-NR24S(O)2R25、-NR24S(O)NR25R25’、-NR24S(O)2NR25R25’、-C(O)R24、-C(O)OR24或-C(O)NR24R24’；
R18选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR26、-OC(O)R26、-OC(O)NR26R26’、-OS(O)R26、-OS(O)2R26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-S(O)NR26R26’、-S(O)2NR26R26’、-OS(O)NR26R26’、-OS(O)2NR26R26’、-NR26R26’、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)OR27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(=NR26’’)NR27R27’、-NR26S(O)R27、-NR26S(O)2R27、-NR26S(O)NR27R27’、-NR26S(O)2NR27R27’、-C(O)R26、-C(O)OR26和-C(O)NR26R26’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-(CH2)pOR28、-(CH2)p(OCH2)qOR28、-(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、-OR29、-OC(O)R29、-OC(O)NR29R29’、-OS(O)R29、-OS(O)2R29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29、-SR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-S(O)NR29R29’、-S(O)2NR29R29’、-OS(O)NR29R29’、-OS(O)2NR29R29’、-NR29R29’、-NR29C(O)R30、-NR29C(O)OR30、-NR29C(O)NR30R30’、-NR29S(O)R30、-NR29S(O)2R30、-NR29S(O)NR30R30’、-NR29S(O)2NR30R30’、-C(O)R29、-C(O)OR29或-C(O)NR29R29’；
各R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26’’、R29、R29’、R30和R30’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基或5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H；
R27和R27’各自独立地选自H、C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)；
R28为H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基或糖；
n为1、2、3、4或5；
p为1、2、3、4或5；
q为1、2、3、4或5；
L2为可释放接头；
L3选自C1-C6烷基、–(CR39R39’)rC(O)-、–(CR39R39’)rOC(O)-、–NR39R39’C(O)(CR39R39’)r-、–(CH2)rNR39-、–(OCR39R39’CR39R39’)rC(O)-和–(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)-rC(O)-，其中
各R39和R39’独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR40、-OC(O)R40、-OC(O)NR40R40’、-OS(O)R40、-OS(O)2R40、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)NR40R40’、-S(O)2NR40R40’、-OS(O)NR40R40’、-OS(O)2NR40R40’、-NR40R40’、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)OR41、-NR40C(O)NR41R41’、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-NR40S(O)NR41R41’、-NR40S(O)2NR41R41’、-C(O)R40、-C(O)OR40和-C(O)NR40R40’；
R40、R40’、R41和R41’各自独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7 烯基、C2-C7 炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
r在各情形中为1、2、3、4或5；
L4选自–C(O)(CR44R44’)t-、–NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)t-、-NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)t-、-NR42CR43R43’CR43R43’(OCR44R44’CR44R44’)tC(O)-、–NR42CR43R43’CR43R43’(CR44=CR44’)t-和-NR42C6-C10芳基(C1-C6烷基)OC(O)-；
其中
R42选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR45、-OC(O)R45、-OC(O)NR45R45’、-OS(O)R45、-OS(O)2R45、-SR45、-S(O)R45、-S(O)2R45、-S(O)NR45R45’、-S(O)2NR45R45’、-OS(O)NR45R45’、-OS(O)2NR45R45’、-NR45R45’、-NR45C(O)R46、-NR45C(O)OR46、-NR45C(O)NR46R46’、-NR45S(O)R46、-NR45S(O)2R46、-NR45S(O)NR46R46’、-NR45S(O)2NR46R46’、-C(O)R45、-C(O)OR45或-C(O)NR45R45’，
各R43、R43’、R44和R44独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR47、-OC(O)R47、-OC(O)NR47R47’、-OS(O)R47、-OS(O)2R47、-SR47、-S(O)R47、-S(O)2R47、-S(O)NR47R47’、-S(O)2NR47R47’、-OS(O)NR47R47’、-OS(O)2NR47R47’、-NR47R47’、-NR47C(O)R48、-NR47C(O)OR48、-NR47C(O)NR48R48’、-NR47S(O)R48、-NR47S(O)2R48、-NR47S(O)NR48R48’、-NR47S(O)2NR48R48’、-C(O)R47、-C(O)OR47或-C(O)NR47R47’；
R45、R45’、R46、R46’、R47、R47’、R48和R48’各自独立地选自H、D、C1-C7 烷基、C2-C7 烯基、C2-C7 炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
t在各情形中为1、2、3、4或5；
L5选自C1-C10烷基、–(CR49=CR49’)u-、–(CR49R49’)uC(O)-,–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)u-、–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’)uC(O)-和–CH2CH2(OCR49R49’CR49R49’CR49R49’)uC(O)-，其中
各R49和R49’独立地选自 H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR50、-OC(O)R50、-OC(O)NR50R50’、-OS(O)R50、-OS(O)2R50、-SR50、-S(O)R50、-S(O)2R50、-S(O)NR50R50’、-S(O)2NR50R50’、-OS(O)NR50R50’、-OS(O)2NR50R50’、-NR50R50’、-NR50C(O)R51、-NR50C(O)OR51、-NR50C(O)NR51R51’、-NR50S(O)R51、-NR50S(O)2R51、-NR50S(O)NR51R51’、-NR50S(O)2NR51R51’、-C(O)R50、-C(O)OR50或-C(O)NR50R50’；
R50、R50’、R51和R51’各自独立地选自H、D、C1-C7 烷基、C2-C7 烯基、C2-C7 炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
u在各情形中为0、1、2、3、4或5；
D1为PBD前药；且
D2为DNA结合剂。
2.根据权利要求1所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中D1为式III
其中
R1a、R2a、R3a和R4a各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R11a、-C(O)OR11a和-C(O)NR11aR11a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR11a、-OC(O)R11a、-OC(O)NR11aR11a’、-OS(O)R11a、-OS(O)2R11a、-SR11a、-S(O)R11a、-S(O)2R11a、-S(O)NR11aR11a’、-S(O)2NR11aR11a’、-OS(O)NR11aR11a’、-OS(O)2NR11aR11a’、-NR11aR11a’、-NR11aC(O)R12a、-NR11aC(O)OR12a、-NR11aC(O)NR12aR12a’、-NR11aS(O)R12a、-NR11aS(O)2R12a、-NR11aS(O)NR12aR12a’、-NR11aS(O)2NR12aR12a’、-C(O)R11a、-C(O)OR11a或-C(O)NR11aR11a’；或R1a 为键；或R4a 为键；
R5a、R6a和R7a各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R13a、-C(O)OR13a和-C(O)NR13aR13a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子任选地由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR14a、-OC(O)R14a、-OC(O)NR14aR14a’、-OS(O)R14a、-OS(O)2R14a、-SR14a、-S(O)R14a、-S(O)2R14a、-S(O)NR14aR14a’、-S(O)2NR14aR14a’、-OS(O)NR14aR14a’、-OS(O)2NR14aR14a’、-NR14aR14a’、-NR14aC(O)R15a、-NR14aC(O)OR15a、-NR14aC(O)NR15aR15a’、-NR14aS(O)R15a、-NR14aS(O)2R15a、-NR14aS(O)NR15aR15a’、-NR14aS(O)2NR15aR15a’、-C(O)R14a、-C(O)OR14a或-C(O)NR14aR14a’；其中R6a和R7a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基，或R5a和R6a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基，其中3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR16a、-OC(O)R16a、-OC(O)NR16aR16a’、-OS(O)R16a、-OS(O)2R16a、-SR16a、-S(O)R16a、-S(O)2R16a、-S(O)NR16aR16a’、-S(O)2NR16aR16a’、-OS(O)NR16aR16a’、-OS(O)2NR16aR16a’、-NR16aR16a’、-NR16aC(O)R17a、-NR16aC(O)CH2CH2-、-NR16aC(O)OR17a、-NR16aC(O)NR17aR17a’、-NR16aS(O)R17a、-NR16aS(O)2R17a、-NR16aS(O)NR17aR17a’、-NR16aS(O)2NR17aR17a’、-C(O)R16a、-C(O)OR16a或-C(O)NR16aR16a’，且其中5-至7-元杂芳基中的一个氢原子任选地为键，或R5a 为键；
R8a和R9a各自独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OR18a、-OC(O)R18a、-OC(O)NR18aR18a’、-OS(O)R18a、-OS(O)2R18a、-SR18a、-S(O)R18a、-S(O)2R18a、-S(O)NR18aR18a’、-S(O)2NR18aR18a’、-OS(O)NR18aR18a’、-OS(O)2NR18aR18a’、-NR18aR18a’、-NR18aC(O)R19a、-NR18aC(O)OR19a、-NR18aC(O)NR19aR19a’、-NR18aS(O)R19a、-NR18aS(O)2R19a、-NR18aS(O)NR19aR19a’、-NR18aS(O)2NR19aR19a’、-C(O)R18a、-C(O)OR18a和-C(O)NR18aR18a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR20a、-OC(O)R20a、-OC(O)NR20aR20a’、-OS(O)R20a、-OS(O)2R20a、-SR20a、-S(O)R20a、-S(O)2R20a、-S(O)NR20aR20a’、-S(O)2NR20aR20a’、-OS(O)NR20aR20a’、-OS(O)2NR20aR20a’、-NR20aR20a’、-NR20aC(O)R21a、-NR20aC(O)OR21a、-NR20aC(O)NR21aR21a’、-NR20aS(O)R21a、-NR20aS(O)2R21a、-NR20aS(O)NR21aR21a’、-NR20aS(O)2NR21aR21a’、-C(O)R20a、-C(O)OR20a或-C(O)NR20aR20a’；
R10a选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR22a、-OC(O)R22a、-OC(O)NR22aR22a’、-OS(O)R22a、-OS(O)2R22a、-SR22a、-S(O)R22a、-S(O)2R22a、-S(O)NR22aR22a’、-S(O)2NR22aR22a’、-OS(O)NR22aR22a’、-OS(O)2NR22aR22a’、-NR22aR22a’、-NR22aC(O)R23a、-NR22aC(O)OR23a、-NR22aC(O)NR23aR23a’、-NR22aS(O)R23a、-NR22aS(O)2R23a、-NR22aS(O)NR23aR23a’、-NR22aS(O)2NR23aR23a、-C(O)R22a、-C(O)OR23a和-C(O)NR22aR22a’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、 -OR24a、-OC(O)R24a、-OC(O)NR24aR24a’、-OS(O)R24a、-OS(O)2R24a、-SR24a、-S(O)R24a、-S(O)2R24a、-S(O)NR24aR24a’、-S(O)2NR24aR24a’、-OS(O)NR24aR24a’、-OS(O)2NR24aR24a’、-NR24aR24a’、-NR24aC(O)R25a、-NR24aC(O)OR25a、-NR24aC(O)NR25aR25a’、-NR24aS(O)R25a、-NR24aS(O)2R25a、-NR24aS(O)NR25aR25a’、-NR24aS(O)2NR25aR25a’、-C(O)R24a、-C(O)OR24a或-C(O)NR24aR24a’；且
各R11a、R11a’、R12a、R12a’、R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17a、R17a’、R18a、R18a’、R19a、R19a’、R20a、R20a’、R21a、R21a’、R22a、R22a’、R23a、R23a’、R24a、R24a’、R25a和R25a’独立地选自H、D、C1-C7 烷基、C2-C7 烯基、C2-C7 炔基、C3-C13 环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
条件是R1a、R4a和R5a中至少二个为键，或当R5a和R6a与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基时，5-至7-元杂芳基中的一个氢原子为键且R1a或R4a之一为键。
3.根据权利要求1或2所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中D2为小沟结合药物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中D2为选自以下的式
和
其中
R1b、R2b、R3b和R4b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R13b、-C(O)OR13b和-C(O)NR13bR13b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR13b、-OC(O)R13b、-OC(O)NR13bR13b’、-OS(O)R13b、-OS(O)2R13b、-SR13b、-S(O)R13b、-S(O)2R13b、-S(O)NR13bR13b’、-S(O)2NR13bR13b’、-OS(O)NR13bR13b’、-OS(O)2NR13bR13b’、-NR13bR13b’、-NR13bC(O)R14b、-NR13bC(O)OR14b、-NR13bC(O)NR14bR14b’、-NR13bS(O)R14b、-NR13bS(O)2R14b、-NR13bS(O)NR14bR14b’、-NR13bS(O)2NR14bR14b’、-C(O)R13b、-C(O)OR13b或-C(O)NR13bR13b’；或R1b、R2b、R3b和R4b 中任一为键；
R5b、R6b和R7b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R15b、-C(O)OR15b和-C(O)NR15bR15b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-L4H、-L3H、-OR15b、-OC(O)R15b、-OC(O)NR15bR15b’、-OS(O)R15b、-OS(O)2R15b、-SR15b、-S(O)R15b、-S(O)2R15b、-S(O)NR15bR15b’、-S(O)2NR15bR15b’、-OS(O)NR15bR15b’、-OS(O)2NR15bR15b’、-NR15bR15b’、-NR15bC(O)R16b、-NR15bC(O)OR16b、-NR15bC(O)NR16bR16b’、-NR15bS(O)R16b、-NR15bS(O)2R16b、-NR15bS(O)NR16bR16b’、-NR15bS(O)2NR16bR16b’、-C(O)R15b、-C(O)OR15b或-C(O)NR15bR15b’；其中R6b和R7b与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基，或R5b和R6b与它们连接的原子一起任选地结合形成3-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基，其中3-至7-元杂环烷基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR17b、-OC(O)R17b、-OC(O)NR17bR17b’、-OS(O)R17b、-OS(O)2R17b、-SR17b、-S(O)R17b、-S(O)2R17b、-S(O)NR17bR17b’、-S(O)2NR17bR17b’、-OS(O)NR17bR17b’、-OS(O)2NR17bR17b’、-NR17bR17b’、-NR17bC(O)R18b、-NR17bC(O)OR18b、-NR17bC(O)NR18bR18b’、-NR17bS(O)R18b、-NR17bS(O)2R18b、-NR17bS(O)NR18bR18b’、-NR17bS(O)2NR18bR18b’、-C(O)R17b、-C(O)OR17b或-C(O)NR17bR17b；或R5b、R6b或R7b中的任一为键；
R8b和R9b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OR19b、-OC(O)R19b、-OC(O)NR19bR19b’、-OS(O)R19b、-OS(O)2R19b、-SR19b、-S(O)R19b、-S(O)2R19b、-S(O)NR19bR19b’、-S(O)2NR19bR19b’、-OS(O)NR19bR19b’、-OS(O)2NR19bR19b’、-NR19bR19b’、-NR19bC(O)R20b、-NR19bC(O)OR20b、-NR19bC(O)NR20bR20b’、-NR19bS(O)R20b、-NR19bS(O)2R20b、-NR19bS(O)NR20bR20b’、-NR19bS(O)2NR20bR20b’、-C(O)R19b、-C(O)OR19b和-C(O)NR19bR19b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR21b、-OC(O)R21b、-OC(O)NR21bR21b’、-OS(O)R21b、-OS(O)2R21b、-SR21b、-S(O)R21b、-S(O)2R21b、-S(O)NR21bR21b’、-S(O)2NR21bR21b’、-OS(O)NR21bR21b’、-OS(O)2NR21bR21b’、-NR21bR21b’、-NR21bC(O)R22b、-NR21bC(O)OR22b、-NR21bC(O)NR22bR22b’、-NR21bS(O)R22b、-NR21bS(O)2R22b、-NR21bS(O)NR22bR22b’、-NR21bS(O)2NR22bR22b’、-C(O)R21b、-C(O)OR21b或-C(O)NR21bR21b；
R10b、R11b和R12b各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR23b、-OC(O)R23b、-OC(O)NR23bR23b’、-OS(O)R23b、-OS(O)2R23b、-SR23b、-S(O)R23b、-S(O)2R23b、-S(O)NR23bR23b’、-S(O)2NR23bR23b’、-OS(O)NR23bR23b’、-OS(O)2NR23bR23b’、-NR23bR23b’、-NR23bC(O)R24b、-NR23bC(O)OR24b、-NR23bC(O)NR24bR24b’、-NR23bS(O)R24b、-NR23bS(O)2R24b、-NR23bS(O)NR24bR24b’、-NR23bS(O)2NR24bR24b’、-C(O)R23b、-C(O)OR23b和-C(O)NR23bR23b’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR25b、-OC(O)R25b、-OC(O)NR25bR25b’、-OS(O)R25b、-OS(O)2R25b、-SR25b、-S(O)R25b、-S(O)2R25b、-S(O)NR25bR25b’、-S(O)2NR25bR25b’、-OS(O)NR25bR25b’、-OS(O)2NR25bR25b’、-NR25bR25b’、-NR25bC(O)R26b、-NR25bC(O)OR26b、-NR25bC(O)NR26bR26b’、-NR25bS(O)R26b、-NR25bS(O)2R26b、-NR25bS(O)NR26bR26b’、-NR25bS(O)2NR26bR26b’、-C(O)R25b、-C(O)OR25b或-C(O)NR25bR25b或R10b和R11b与它们连接的碳原子一起任选地结合形成C6-C10芳基，或R11b和R12b 与它们连接的碳原子一起任选地结合形成外亚甲基；或R12b不存在；
各R13b、R13b’、R14b、R14b’、R15b、R15b’、R16b、R16b’、R17b、R17b’、R18b、R18b’、R19b、R19b’、R20b、R20b’、R21b、R21b’、R22b、R22b’、R23b、R23b’、R24b、R24b’、R25b、R25b’、R26b和R26b’独立地选自H、D、C1-C7 烷基、C2-C7 烯基、C2-C7 炔基、C3-C13 环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷基(C6-C10芳基)和5-至7-元杂芳基，其中C6-C10芳基、C1-C6烷基(C6-C10芳基)和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OH、-SH、-NH2、-SO3H、-C(O)OH和-C(O)NH2；
条件是R1b、R2b、R3b、R4b、R5b、R6b和R7b 之一为键；
R1c、R2c和R5c各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-C(O)R6c、-C(O)OR6c和-C(O)NR6cR6c’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR7c、-OC(O)R7c、-OC(O)NR7cR7c’、-OS(O)R7c、-OS(O)2R7c、-SR7c、-S(O)R7c、-S(O)2R7c、-S(O)2OR7c、-S(O)NR7cR7c’、-S(O)2NR7cR7c’、-OS(O)NR7cR7c’、-OS(O)2NR7cR7c’、-NR7cR7c’、-NR7cC(O)R8c、-NR7cC(O)OR8c、 -NR7cC(O)NR8cR8c’、-NR7cS(O)R8c、-NR7cS(O)2R8c、-NR7cS(O)NR8cR8c’、-NR7cS(O)2NR8cR8c’、-C(O)R7c、-C(O)OR7c或-C(O)NR7cR7c’；或当J为–CR13c=时，R5c不存在；条件是R1c或R2c之一为键；
R3c和R4c各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-CN、-NO2、-NCO、-OR9c、-OC(O)R9c、-OC(O)NR9cR9c’、-OS(O)R9c、-OS(O)2R9c、-SR9c、-S(O)R9c、-S(O)2R9c、-S(O)NR9cR9c’、-S(O)2NR9cR9c’、-OS(O)NR9cR9c’、-OS(O)2NR9cR9c’、-NR9cR9c’、-NR9cC(O)R10c、-NR9cC(O)OR10c、-NR9cC(O)NR10cR10c’、-NR9cS(O)R10c、-NR9cS(O)2R10c、-NR9cS(O)NR10cR10c’、-NR9cS(O)2NR10cR10c’、-C(O)R9c、-C(O)OR9c和-C(O)NR9cR9c’，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR11c、-OC(O)R11c、-OC(O)NR11cR11c’、-OS(O)R11c、-OS(O)2R11c、-SR11c、-S(O)R11c、-S(O)2R11c、-S(O)NR11cR11c’、-S(O)2NR11cR11c’、-OS(O)NR11cR11c’、-OS(O)2NR11cR11c’、-NR11cR11c’、-NR11cC(O)R12c、-NR11cC(O)OR12c、-NR11cC(O)NR12cR12c’、-NR11cS(O)R12c、-NR11cS(O)2R12c、-NR11cS(O)NR12cR12c’、-NR11cS(O)2NR12cR12c’、-C(O)R11c、-C(O)OR11c或-C(O)NR11cR11c；
J为–C(O)-、–CR13c=或–(CR13cR13c’)-
各R6c、R6c’,R7c、R7c’、R8c、R8c’、R9c、R9c’、R10c、R10c’、R11c、R11c’、R12c、R12c’、R13c和R13c’独立地选自H、D、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
R1d选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR2d、-SR2d和-NR2dR2d’，
R2d和R2d’各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子任选地由下列基团取代：–OR3d、-SR3d和–NR3dR3d’；
R3d和R3d’各自独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
R1e选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR2e、-OC(O)R2e、-OC(O)NR2eR2e’、-OS(O)R2e、-OS(O)2R2e、-SR2e、-S(O)R2e、-S(O)2R2e、-S(O)NR2eR2e’、-S(O)2NR2eR2e’、-OS(O)NR2eR2e’、-OS(O)2NR2eR2e’、-NR2eR2e’、-NR2eC(O)R3e、-NR2eC(O)OR3e、-NR2eC(O)NR3eR3e’、-NR2eS(O)R3e、-NR2eS(O)2R3e、-NR2eS(O)NR2eR2e’、-NR2eS(O)2NR3eR3e’、-C(O)R2e、-C(O)OR2e或-C(O)NR2eR2e；
各R2e、R2e’、R3e和R3e’独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子任选地由下列基团取代：–OR4e、-SR4e或–NR4eR4e’；
R4e和R4e’独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
v为1、2或3；且
*为共价键。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中各AA独立地选自L-赖氨酸、L-天冬酰胺、L-苏氨酸、L-丝氨酸、L-异亮氨酸、L-甲硫氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-谷酰胺、L-精氨酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-酪氨酸、L-半胱氨酸、L-色氨酸、L-磷酸丝氨酸 、L-磺基-半胱氨酸、L-精氨琥珀酸、L-羟基脯氨酸、L-磷酸乙醇胺、L-肌氨酸、L-牛磺酸、L-肌肽、L-瓜氨酸、L-鹅肌肽、L-1,3-甲基-组氨酸、L-α-氨基-己二酸、D-赖氨酸、D-天冬酰胺、D-苏氨酸、D-丝氨酸、D-异亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-脯氨酸、D-组氨酸、D-谷酰胺、D-精氨酸、D-甘氨酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-丙氨酸、D-缬氨酸、D-苯丙氨酸、D-亮氨酸、D-酪氨酸、D-半胱氨酸、D-色氨酸、D-瓜氨酸和D-肌肽。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R16为H。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中各R17和R17’独立地选自H、C1-C6烷基和-OR22，其中C1-C6烷基中的各氢原子独立地任选由-OR24取代；或R17和R17’可结合形成C4-C6环烷基或4-至6-元杂环，其中C4-C6环烷基或4-至6-元杂环中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基或-OR24。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R18选自H、C1-C6烷基、5-至7-元杂芳基、-OR26、-NR26C(O)R27、-NR26C(O)NR27R27’、-NR26C(=NR26’’)NR27R27’和-C(O)NR26R26’，其中C1-C6烷基和5-至7-元杂芳基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：C1-C6烷基、-OR29、-(CH2)pOS(O)2OR29、-OS(O)2OR29或-C(O)NR29R29’；
各R26、R26’、R26’’、R29和R29’独立地为H或C1-C7 烷基，其中C1-C7 烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、-OH、-SH、-NH2或-CO2H；
R27和R27’各自独立地选自H、C1-C9 烷基、C2-C9烯基、C2-C9 炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p(糖)、-(CH2)p(OCH2CH2)q-(糖)和-(CH2)p(OCH2CH2CH2) q(糖)；
n为2、3、4或5；
p为1、2、3、4或5；
q为1、2、3、4或5。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中各L1选自
和，
其中R16为H且*为共价键。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2在各情形中为 H；R3、R4、R5和R6为H；X1为–NR11-；X2为=N-；X3为-N=；X4为–N=；X5为NR12；Y1为=O；Y2不存在；R11和R12为H；m为1、2、3或4；且*为共价键。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，所述缀合物具有式
或
。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，所述缀合物具有式
或
。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中-(AA)4-的序列为-Asp-Arg-Asp-Asp-。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中-(AA)2-的序列为Val-CIT。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自
和
其中
R31选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR32、-OC(O)R32、-OC(O)NR32R32’、-OS(O)R32、-OS(O)2R32、-SR32、-S(O)R32、-S(O)2R32、-S(O)NR32R32’、-S(O)2NR32R32’、-OS(O)NR32R32’、-OS(O)2NR32R32’、-NR32R32’、-NR32C(O)R33、-NR32C(O)OR33、-NR32C(O)NR33R33’、-NR32S(O)R33、-NR32S(O)2R33、-NR32S(O)NR33R33’、-NR32S(O)2NR33R33’、-C(O)R32、-C(O)OR32或-C(O)NR32R32’；
X6为C1-C6烷基或C6-C10芳基(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基和C6-C10芳基(C1-C6烷基)中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR34、-OC(O)R34、-OC(O)NR34R34’、-OS(O)R34、-OS(O)2R34、-SR34、-S(O)R34、-S(O)2R34、-S(O)NR34R34’、-S(O)2NR34R34’、-OS(O)NR34R34’、-OS(O)2NR34R34’、-NR34R34’、-NR34C(O)R35、-NR34C(O)OR35、-NR34C(O)NR35R35’、 -NR34S(O)R35、-NR34S(O)2R35、-NR34S(O)NR35R35’、-NR34S(O)2NR35R35’、-C(O)R34、-C(O)OR34或-C(O)NR34R34’；
各R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35和R35’独立地选自H、D、C1-C7 烷基、C2-C7 烯基、C2-C7 炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；
R36独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自H、D、C1-C7 烷基、C2-C7 烯基、C2-C7 炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L2为式
其中
R31为H；且X6为C1-C6烷基。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L2为式
其中
R31为H；且X6为C6-C10芳基(C1-C6烷基)。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的缀合物，其中L2为式
其中
R36独立地选自H、D、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选由下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基、5-至7-元杂芳基、-OR37、-OC(O)R37、-OC(O)NR37R37’、-OS(O)R37、-OS(O)2R37、-SR37、-S(O)R37、-S(O)2R37、-S(O)NR37R37’、-S(O)2NR37R37’、-OS(O)NR37R37’、-OS(O)2NR37R37’、-NR37R37’、-NR37C(O)R38、-NR37C(O)OR38、-NR37C(O)NR38R38’、-NR37S(O)R38、-NR37S(O)2R38、-NR37S(O)NR38R38’、-NR37S(O)2NR38R38’、-C(O)R37、-C(O)OR37或-C(O)NR37R37’；
R37、R37’、R38和R38’各自独立地选自H、D、C1-C7 烷基、C2-C7 烯基、C2-C7 炔基、C3-C6环烷基、3-至7-元杂环烷基、C6-C10芳基和5-至7-元杂芳基；且
*为共价键。
19.根据权利要求1-15中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R36为H。
20.根据权利要求1-15、18或19中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中* 为键。
21.根据权利要求1-15、18或19中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中* 为键。
22.根据权利要求1-16中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中* 为键。
23.根据权利要求1-16中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中* 为键。
24.根据权利要求1-15或16中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中* 为键。
25.根据权利要求1-15、18或19中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中* 为键。
26.根据权利要求1-15、18或19中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中* 为键。
27.根据权利要求1-15、18或19中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中* 为键。
28.根据权利要求1-15、18或19中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式
其中*为键。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H。
30.根据权利要求29中任一所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R2a、R3a、R4a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R8b和R9b为H，L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，各R49和R49’为H，且u为1、2、3或4。
31.根据权利要求1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R2c、R3c、R4c、R5c为H。
32.根据权利要求31中任一所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中，L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
33.根据权利要求1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中，R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a和R10a为H。
34.根据权利要求33所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中，L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
35.根据权利要求1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中，R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a和R1e为H。
36.根据权利要求35所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
37.根据权利要求1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R1d为H。
38.根据权利要求37所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
39.根据权利要求1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a和R10a为H。
40.根据权利要求39所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
41.根据权利要求1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a和R10a为H。
42.根据权利要求41所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
43.根据权利要求1-28中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中–D1-L5-D2为式
其中R2a、R3a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R2b、R3b、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b、R9b、R10b、R11b和R12b为H。
44.根据权利要求43所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中L5为C1-C10烷基或–(CR49R49’)uC(O)-，其中各R49和R49’为H且u为1、2、3、4或5。
45.下式的缀合物或其药学上可接受的盐
。
46.一种药物组合物，其含有：治疗有效量的根据权利要求1-45中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，和至少一种赋形剂。
47.治疗包括人的哺乳动物中异常细胞生长的方法，所述方法包含将根据权利要求1-45中任一项所述的缀合物给予该哺乳动物。
48.根据权利要求47所述的方法，其中异常细胞生长为癌。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述癌为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或一种或多种前述癌的组合；在所述方法的另一实施方案中，所述异常细胞生长为良性增生疾病，包括但不限于牛皮癣、良性***肥大或再狭窄。
50.根据权利要求1-45中任一项所述的缀合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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