RU2017110068A - Конъюгаты, содержащие клеточносвязывающие агенты и цитотоксические агенты - Google Patents

Конъюгаты, содержащие клеточносвязывающие агенты и цитотоксические агенты Download PDF

Info

Publication number
RU2017110068A
RU2017110068A RU2017110068A RU2017110068A RU2017110068A RU 2017110068 A RU2017110068 A RU 2017110068A RU 2017110068 A RU2017110068 A RU 2017110068A RU 2017110068 A RU2017110068 A RU 2017110068A RU 2017110068 A RU2017110068 A RU 2017110068A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ala
antibody
val
optionally substituted
group
Prior art date
Application number
RU2017110068A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017110068A3 (ru
Inventor
Люк Б. ХАРРИС
Даниэль Таварес
Линюнь Жуй
Натан Эллиотт ФИШКИН
Манами ШИЗУКА
Майкл Луис МИЛЛЕР
Рави В.Дж. Чари
Original Assignee
Иммуноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммуноджен, Инк. filed Critical Иммуноджен, Инк.
Publication of RU2017110068A publication Critical patent/RU2017110068A/ru
Publication of RU2017110068A3 publication Critical patent/RU2017110068A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (551)

1. Конъюгат клеточносвязывающего агента с цитотоксическим агентом, представленный следующей структурной формулой:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
СВА представляет собой клеточносвязывающий агент, ковалентно связанный с группой JCB’;
JCB’ представляет собой фрагмент, полученный взаимодействием альдегидной группы в СВА со способной реагировать с альдегидом группой, связанной с группой L, где указанная альдегидная группа получена окислением 2-гидроксиэтиламинного фрагмента, представленного следующей структурной формулой:
Figure 00000002
где 2-гидроксиэтиламинный фрагмент представляет собой часть серинового, треонинового, гидроксилизинового, 4-гидроксиорнитинового остатка или остатка 2,4-диамино-5-гидроксивалериановой кислоты;
L представляет собой спейсер или связь;
JD’ представляет собой связывающий фрагмент, соединяющий цитотоксический агент D с группой L, или отсутствует, если L представляет собой связь;
D представляет собой цитотоксический агент, ковалентно связанный с L через связывающий фрагмент JD’ или с СВА через JCB’, если L представляет собой связь; и
w равен 1, 2, 3 или 4.
2. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что клеточносвязывающий агент представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, или миметик антитела, такой как DARPin, центирин, аффитело, аффилин, аффитин, антикалин, авимер, финомер, пептид домена Куница, монотело (или аднектин), триатело или нанофитин.
3. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что клеточносвязывающий агент представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, например, Fab, Р(ab)2, F(ab’), F(ab’)2, F(ab’)3, Fd, Fv, дисульфид-связанный Fv, dAb или sdAb (или наноантитело), CDR, scFv, (scFv)2, di-scFv, bi-scFv, tascFv (тандемный scFv), AVIBODY (например, диатело, триатело, тетратело), активатор Т-клеток (BiTE), scFv-Fc, Fcab, mAb2, иммунофармацевтическое средство на основе модульного белка малого размера (SMIP), Genmab / Unibody или Duobody, домен V-NAR, IgNAR, миниантитело, IgGΔCH2, DVD-Ig, проантитело, интраантитело или полиспецифическое антитело.
4. Конъюгат по п. 3, отличающийся тем, что альдегидная группа расположена на N-конце антитела или его антигенсвязывающей части.
5. Конъюгат по п. 4, отличающийся тем, что N-концевая альдегидная группа получена окислением N-концевого серина.
6. Конъюгат по п. 5, отличающийся тем, что N-концевой серии сконструирован в указанном антителе или его антигенсвязывающей части.
7. Конъюгат по п. 6, отличающийся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой любое рекомбинантное антитело по любому из пп. 90-93.
8. Конъюгат по п. 4, отличающийся тем, что N-концевой серии естественным образом присутствует в указанном антителе или его антигенсвязывающей части.
9. Конъюгат по п. 3, отличающийся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающая часть содержит последовательность легкой цепи с SEQ ID NO:3.
10. Конъюгат по п. 3, отличающийся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой химерное, гуманизированное или человеческое антитело или его антигенсвязывающую часть из мышиного антитела или его антигенсвязывающей части, содержащей последовательность легкой цепи с SEQ ID NO:3.
11. Конъюгат по п. 10, отличающийся тем, что гуманизированное антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой антитело с измененной поверхностью или антитело с привитой CDR, или его антигенсвязывающую часть.
12. Конъюгат по любому из пп. 4-11, отличающийся тем, что N-концевая альдегидная группа расположена на одной или обеих тяжелых цепях антитела или его антигенсвязывающей части, или на одной или обеих легких цепях антитела или его антигенсвязывающей части, или их комбинации.
13. Конъюгат по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что способная реагировать с альдегидом группа представляет собой гидразин, гидразид или гидроксиламин.
14. Конъюгат по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что способная реагировать с альдегидом группа выбрана из:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
и
Figure 00000006
где Ха представляет собой CH2, О или NCH3; U’ представляет собой NH, О, S или СН2; U представляет собой Н или электронодонорную группу; Xb и Xb’, каждый независимо, представляют собой - ОН, -SH или -NH2; RZ и RZ’, каждый независимо, представляют собой Н или алкил (предпочтительно -Me); RZ” представляет собой Н или алкил; и Хс представляет собой N или СН.
15. Конъюгат по п. 14, отличающийся тем, что способная реагировать с альдегидом группа представляет собой
Figure 00000007
; или
Figure 00000008
.
16. Конъюгат по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что JCB’ представлен одной из следующих структурных формул:
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
или
Figure 00000014
где Ха представляет собой СН2, О или NCH3; U’ представляет собой NH, О, S или СН2; U представляет собой Н или электронодонорную группу; Xb1 и Xb1’, каждый независимо, представляют собой -О-, -S- или -NH-; RZ и RZ’, каждый независимо, представляют собой Н или алкил (предпочтительно -Me); и RZ” представляет собой H или алкил; s1 представляет собой сайт, ковалентно связанный с клеточносвязывающим агентом; и s2 представляет собой сайт, ковалентно связанный с группой L.
17. Конъюгат по п. 16, отличающийся тем, что JCB’ представляет собой
Figure 00000015
Figure 00000016
или
Figure 00000017
.
18. Конъюгат по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что -L-JD’- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000018
где:
s3 представляет собой сайт, ковалентно связанный с группой JCB’;
s4 представляет собой сайт, ковалентно связанный с группой D;
Za1 отсутствует, представляет собой -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9-, -NR9-С(=O)-, -(CH2CH2)p’ NR9-C(=O)-,-C(-O)-NR9(CH2CH2)p’, -(CH2CH2)р’-C(=O)NR9-, -NR9C(=O)(CH2CH2)p’-, -С(=O)-O- или -O-С(=О)-;
Za2 отсутствует, представляет собой -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9-, -NR9-С(=O)-, -С(=O)-O-, -O-С(=O)-, -C(=O)-NR9-(CH2CH2O)p-, -NR9-C(=O)-(CH2CH2O)p-, -(OCH2CH2)p-C(=O)NR9- или -(OCH2CH2)p-NR9-C(=O)-;
R9 представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;
р и р’, каждый независимо, представляют собой целое число от 1 до 10;
Q представляет собой Н, заряженный заместитель или ионизируемую группу;
Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 для каждого случая независимо представляют собой Н или необязательно замещенный алкил;
q1 и r1, каждый независимо, представляют собой целое число от 0 до 10, при условии, что q1 и r1 одновременно не равны 0.
19. Конъюгат по п. 18, отличающийся тем, что Q представляет собой i) H; ii) -SO3H, -Z’-SO3H, -ОРО3Н2, -Z’-ОРО3Н2, -РО3Н2, -Z’-РО3Н2, -CO2H, -Z’-CO2H, -NR11R12 или -Z’-NR11R12, или его фармацевтически приемлемую соль; или iii) -N+R14R15R16X- или -Z’-N+R14R15R16X-; Z’ представляет собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный циклоалкилен или необязательно замещенный фенилен; R14-R16, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный алкил; и X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
20. Конъюгат по п. 19, отличающийся тем, что Q представляет собой -SO3H или -CO2H, или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Конъюгат по любому из пп. 18-20, отличающийся тем, что Za1 отсутствует; и Za2 представляет собой -C(=O)-NR9- или -NR9-C(=O)-.
22. Конъюгат по п. 21, отличающийся тем, что R9 представляет собой Н.
23. Конъюгат по любому из пп. 18-20, отличающийся тем, что оба Za1 и Za2 отсутствуют.
24. Конъюгат по любому из пп. 18-23, отличающийся тем, что все Ra1, Ra2, Ra3 и Ra4 представляют собой -Н; и q и r, каждый независимо, представляют собой целое число от 0 до 4.
25. Конъюгат по п. 18, отличающийся тем, что -L-JD’- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000019
Figure 00000020
или
Figure 00000021
или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой Н или -SO3H.
26. Конъюгат по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что -L-JD’- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000022
Figure 00000023
где:
s3 представляет собой сайт, ковалентно связанный с группой JCB’;
s4 представляет собой сайт, ковалентно связанный с группой D;
Zb1 и Zb2, каждый независимо, отсутствуют, представляют собой -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9-,
-NR9-C(=O)-, -С(=O)-O-, -O-C-(=О)-, -СН2-О-, -О-CH2-, -(CH2CH2O)p- или -(ОСН2СН2)р’-, -NR9-C(=O)-CH2- или -CH2-C(=O)-NR9-, где р и р’ независимо представляют собой целое число от 1 до 1000;
один из E1 и Е2 представляет собой -С(=O)-, а другой представляет собой -NR9-; или один из E1 и Е2 представляет собой -С(=O)- или -NR9-, а другой отсутствует;
R9 представляет собой Н или необязательно замещенный алкил;
Р представляет собой [XX]1-10, где каждый XX представляет собой остаток независимо выбранной аминокислоты, или Р представляет собой -(NRm-CH2CH2)s-;
s представляет собой целое число от 1 до 5;
Rm представляет собой Н или алкил, необязательно замещенный заряженным заместителем или ионизируемой группой;
Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 и Rb6 для каждого случая, каждый независимо, представляют собой Н или необязательно замещенный алкил;
m1 и n1 для каждого случая независимо представляют собой целое число от 0 до 10.
27. Конъюгат по п. 26, отличающийся тем, что - L-JD’- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000024
где:
оба Zb1 и Zb2 отсутствуют, или один из Zb1 и Zb2 отсутствует, а другой представляет собой -СН2-О- или -O-CH2-; и
n1 представляет собой целое число от 1 до 6.
28. Конъюгат по п. 27, отличающийся тем, что оба Rb1 и Rb2 представляют собой Н.
29. Конъюгат по п. 26, отличающийся тем, что -L-JD’- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000025
где:
Zb1 и Zb2, каждый независимо, отсутствуют, представляют собой -СН2-О-, -О-СН2-, -NR9-C(=O)-CH2- или CH2-C(=O)-NR9-; и
n1 и m1, каждый независимо, представляют собой целое число от 1 до 6.
30. Конъюгат по п. 29, отличающийся тем, что оба Zb1 и Zb2 отсутствуют.
31. Конъюгат по п. 29, отличающийся тем, что Zb1 представляет собой -СН2-О-; и Zb2 отсутствует.
32. Конъюгат по п. 29, отличающийся тем, что Zb1 представляет собой -CH2-C(=O)-NR9-; и Zb2 представляет собой -O-CH2- или отсутствует.
33. Конъюгат по п. 26, 29 или 32, отличающийся тем, что R9 представляет собой -Н.
34. Конъюгат по любому из пп. 26 и 29-33, отличающийся тем, что Р представляет собой [ХХ]2-4.
35. Конъюгат по п. 34, отличающийся тем, что Р представляет собой [ХХ]2 или [ХХ]3.
36. Конъюгат по пп. 26 и 29-35, отличающийся тем, что каждый XX представляет собой остаток независимо выбранной аминокислоты, выбранной из: природной аминокислоты, синтетической аминокислоты, аналога аминокислоты или миметика аминокислоты, который действует таким же образом, как природные аминокислоты.
37. Конъюгат по п. 36, отличающийся тем, что каждый XX представляет собой остаток независимо выбранной аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из: гистидина, аланина, изолейцина, аргинина, лейцина, аспарагина, лизина, аспарагиновой кислоты, метионина, цистеина, фенилаланина, глутаминовой кислоты, треонина, глутамина, триптофана, глицина, валина, пролина, серина, тирозина, N-метил-гистидина, N-метил-аланина, N-метил-изолейцина, N-метил-аргинина, N-метил-лейцина, N-метил-аспарагина, N-метил-лизина, N-метил-аспарагиновой кислоты, N-метил-метионина, N-метил-цистеина, N-метил-фенилаланина, N-метил-глутаминовой кислоты, N-метил-треонина, N-метил-глутамина, N-метил-триптофана, N-метил-глицина, N-метил-валина, N-метил-пролина, N-метил-серина, N-метил-тирозина, гидроксипролина, γ-карбоксиглутамата, селеноцистеина, О-фосфосерина, гомосерина, норлейцина, метионинсульфоксида, метил-метионин-сульфония, цитруллина, орнитина, цистеинсульфоновой кислоты, цистеинсульфиновой кислоты, 3-аминоаланина, 3-диметиламиноаланина, 2-амино-4-(диметиламино)бутановой кислоты, 2,4-диаминобутановой кислоты, 2-амино-6-(диметиламино)гексановой кислоты, 2-амино-5-(диметиламино)пентановой кислоты и β-аланина, каждый независимо в виде L или D изомера.
38. Конъюгат по п. 37, отличающийся тем, что каждый XX независимо представляет собой остаток глицина или аланина.
39. Конъюгат по пп. 26 и 29-38, отличающийся тем, что Р представляет собой пептид, расщепляемый протеазой.
40. Конъюгат по п. 39, отличающийся тем, что Р представляет собой пептид, расщепляемый протеазой, экспрессируемой в опухолевой ткани.
41. Конъюгат по п. 39, отличающийся тем, что Р представляет собой пептид, расщепляемый лизосомальной протеазой.
42. Конъюгат по пп. 26, 29-34 и 36-41, отличающийся тем, что Р выбран из группы, состоящей из: Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Lle-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:17), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:18), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO:19), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala и D-Ala-D-Ala,Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, d-Ala-Ala-Ala, Ala-d-Ala-Ala, Ala-Ala-d-Ala, Ala-Val-Cit и Ala-Val-Ala.
43. Конъюгат по пп. 26 и 28-41, отличающийся тем, что Р представляет собой Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, d-Ala-Ala-Ala, Ala-d-Ala-Ala, Ala-Val-Ala, Gly-Gly или Ala-Ala.
44. Конъюгат по любому из пп. 26 и 34-43, отличающийся тем, что -L-JD’- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
или
Figure 00000030
45. Конъюгат по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что -L-JD’- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000031
s3 представляет собой сайт, ковалентно связанный с группой JCB’;
s4 представляет собой сайт, ковалентно связанный с группой D;
Zc1 отсутствует, представляет собой -SO2NR9-, -NR9SO2-, -C(=O)-NR9, -NR9-С(=O)-, -С(=O)-O-, -O-С(=O)-, -СН2-О-, -О-СН2-, -(CH2CH2O)p- или -(ОСН2СН2)p’-, где р и р’ независимо представляют собой целое число от 1 до 1000;
JD’ представляет собой
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
или
Figure 00000035
, где s1’ представляет собой сайт, ковалентно связанный с цитотоксическим агентом D, s2’ представляет собой сайт, ковалентно связанный с группой А';
А и А’, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный алкенилен, необязательно замещенный алкинилен, необязательно замещенный циклоалкилен. необязательно замещенный циклоалкенилен или необязательно замещенный циклоалкинилен;
Q представляет собой -Z1-P-Z2-;
Q’ представляет собой -Z1’-P’-Z2’-;
один из Z1 и Z2 представляет собой -С(=O)-, а другой представляет собой -NRh-;
один из Z1’ и Z2’ представляет собой -С(=O)-, а другой представляет собой -NRh’-;
Р и Р’, каждый независимо, отсутствуют, представляют собой необязательно замещенный алкилен, -(CH2-CH2-O)j-, -(O-CH2-CH2)j- или [XX]1-10, где каждый XX представляет собой остаток независимо выбранной аминокислоты;
j представляет собой целое число от 1 до 500;
k равен 0 или 1;
L представляет собой -(CR5R6)v-, -(CR7R8)q-N(Rg)-(CR9R10)r-, -(CR7R8)q- C(Ra)(Rg)-(CR9R10)r или -(CR11R12)s-N(Rg)-(CR13R14)t-N(Rg’)-(CR15R16)u-,;
Rg и Rg’, каждый независимо, представляют собой -(CR17R18)p-Z-V;
р представляет собой целое число от 1 до 5;
V представляет собой Н, заряженный заместитель или ионизируемую группу;
Z отсутствует, представляет собой -C(=O)NRh- алкилен- или -NRh-C(=O)-алкилен-;
Rh и Rh’ для каждого случая независимо представляют собой Н или необязательно замещенный алкил;
R5-R18 для каждого случая независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил;
q, r, s, t, u и v, каждый независимо, представляют собой целое число от 0 до 10.
46. Конъюгат по п. 45, отличающийся тем, что -L-JD’- представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
или
Figure 00000042
где:
R19-R22 для каждого случая независимо представляют собой Н или необязательно замещенный алкил,
каждый m и n независимо равен от 0 до 10.
47. Конъюгат по п. 46, отличающийся тем, что каждый R19-R22 представляет собой Н;
каждый R5 и R6 представляет собой Н; и каждый R7-R10 представляет собой Н; и
каждый R11-R16 представляет собой Н.
48. Конъюгат по пп. 45-47, отличающийся тем, что Р и Р’ для каждого случая независимо представляют собой [ХХ]1-10.
49. Конъюгат по пп. 45-48, отличающийся тем, что каждый XX представляет собой остаток независимо выбранной аминокислоты, выбранной из: природной аминокислоты, синтетической аминокислоты, аналога аминокислоты или миметика аминокислоты, который действует таким же образом, как природные аминокислоты.
50. Конъюгат по п. 49, отличающийся тем, что каждый XX представляет собой остаток независимо выбранной аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из: гистидина, аланина, изолейцина, аргинина, лейцина, аспарагина, лизина, аспарагиновой кислоты, метионина, цистеина, фенилаланина, глутаминовой кислоты, треонина, глутамина, триптофана, глицина, валина, пролина, серина, тирозина, N-метил-гистидина, N-метил-аланина, N-метил-изолейцина, N-метил-аргинина, N-метил-лейцина, N-метил-аспарагина, N-метил-лизина, N-метил-аспарагиновой кислоты, N-метил-метионина, N-метил-цистеина, N-метил-фенилаланина, N-метил-глутаминовой кислоты, N-метил-треонина, N-метил-глутамина, N-метил-триптофана, N-метил-глицина, N-метил-валина, N-метил-пролина, N-метил-серина, N-метил-тирозина, гидроксипролина, γ-карбоксиглутамата, селеноцистеина, О-фосфосерина, гомосерина, норлейцина, метионинсульфоксида, метил-метионин-сульфония, цитруллина, орнитина, цистеинсульфоновой кислоты, цистеинсульфиновой кислоты, 3-аминоаланина, 3-диметиламиноаланина, 2-амино-4-(диметиламино)бутановой кислоты, 2,4-диаминобутановой кислоты, 2-амино-6-(диметиламино)гексановой кислоты, 2-амино-5-(диметиламино)пентановой кислоты и β-аланина, каждый независимо в виде L или D изомера.
51. Конъюгат по п. 50, отличающийся тем, что каждый XX представляет собой остаток независимо выбранного глицина или аланина.
52. Конъюгат по любому из пп. 45-51, отличающийся тем, что каждый из Р и Р’ представляют собой пептид, расщепляемый протеазой.
53. Конъюгат по п. 52, отличающийся тем, что каждый Р и Р’ представляют собой пептид, расщепляемый протеазой, экспрессируемой в опухолевой ткани.
54. Конъюгат по п. 52, отличающийся тем, что каждый Р и Р’ представляют собой пептид, расщепляемый лизосомальной протеазой.
55. Конъюгат по любому из пп. 45-54, отличающийся тем, что каждый Р и Р’ выбраны из группы, состоящей из: Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Lle-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:17), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:18), Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO:19), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala и D-Ala-D-Ala,Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Ala-D-Ala, Ala-Val-Cit, Ala-Val-Ala и β-Ala-Gly-Gly-Gly.
56. Конъюгат по любому из пп. 45-54, отличающийся тем, что каждый Р и Р’ представляют собой Gly-Gly-Gly, Ala-Ala-Ala, D-Ala-Ala-Ala, Ala-D-Ala-Ala, Ala-Val-Ala или β-Ala-Gly-Gly-Gly.
57. Конъюгат по любому из пп. 1-56, отличающийся тем, что D представляет собой майтанзиноид.
58. Конъюгат по любому из пп. 1-25 и 45-56, отличающийся тем, что D представляет собой майтанзиноид, представленный следующей структурной формулой:
Figure 00000043
где:
RM, RM’ и RM” для каждого случая независимо представляют собой Н или необязательно замещенный алкил;
R1', R2', R3' и R4' для каждого случая независимо представляют собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил. необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
i представляет собой целое число от 0 до 15; и
s5 представляет собой сайт, ковалентно связанный с группой JD’.
59. Конъюгат по п. 58, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000044
или
Figure 00000045
60. Конъюгат по любому из пп. 1-17 и 26-44, отличающийся тем, что D представляет собой майтанзиноид, представленный следующей структурной формулой:
Figure 00000046
где: RM, RM’ и RM” для каждого случая независимо представляют собой Н или необязательно замещенный алкил; и s5 представляет собой сайт, ковалентно связанный с группой JD’.
61. Конъюгат по п. 60, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000047
62. Конъюгат по любому из пп. 1-56, отличающийся тем, что D представляет собой бензодиазепиновое соединение.
63. Конъюгат по любому из пп. 1-17 и 45-56, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
где:
двойная линия
Figure 00000057
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, в случае, если она представляет собой двойную связь, то X отсутствует, и Y представляет собой -Н, и если она представляет собой одинарную связь, то X выбран из -Н, линкерной группы с реакционноспособной группой, связанной с ней, или аминозащитную группу (предпочтительно X представляет собой -Н);
Y выбран из -Н, -OR, -OCOR’, -SR, -NR’R,” -SO3M, -SO2M или -OSO3M, где М представляет собой -Н или катион, такой как Na+ или К+;
R представляет собой -Н, необязательно заметенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или ПЭГ группу -(CH2CH2O)n-Rc, где n представляет собой целое число от 1 до 24, и Rc представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
R’ и R” являются одинаковыми или различными и выбраны из -Н, -ОН, -OR, -NRRg’, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из О, S, N и Р, и ПЭГ группы -(CH2CH2O)n-Rc, где n представляет собой целое число от 1 до 24, предпочтительно n равен 2, 4 или 8; и Rg’ представляет собой -Н, необязательно замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или ПЭГ группу -(CH2CH2O)n-Rc;
X’ выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, фенила и аминозащитной группы;
Y’ выбран из группы, состоящей из -Н, оксо-группы, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
А и А’ выбраны из -О- и -S-;
W отсутствует или выбран из -О-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S-или -CH2-S-, -CH2NRe-;
Rx отсутствует или выбран из линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
Re представляет собой -Н, линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или -(СН2-CH2-O)n-Rk, где Rk представляет собой -Н, линейный, разветвленный, циклический алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно содержащий вторичную аминогруппу (например, -NHR101) или третичную аминогруппу (-NR101R102), или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, такой как пиперидин или морфолин, где R101 и R102, каждый независимо, представляют собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил. содержащий от 1 до 10 атомов углерода; и
G выбран из -CH- или -N-;
X” и X’” являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -(CH2)n’-, -NR’-, -СО-, -ВН-, -SO- или -SO2-;
Y” и Y’” являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -О, -(СН2)n’-, -NR’- или -S-;
Z” и Z’” являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -(CH2)n’-, -CR7'R8’-, -NR9'-, -О- и -S-;
n’ выбран из 0, 1, 2 и 3;
R7' и R8' являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбран из -Н, -ОН, -SH, -СООН, -NHR’, полиэтиленгликолевого звена -(ОСН2СН2)n-, аминокислоты, пептидного звена, содержащего от 2 до 6 аминокислот, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода;
R9' независимо выбран из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(ОСН2СН2)n-;
RA, RA’, RB и RB’ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, галогенида или необязательно замещенного разветвленного, линейного или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода; или RA и RA’ и/или RB и RB’ вместе образуют группу, содержащую двойную связь, =В и =В’, соответственно;
=В и =В’ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из необязательно замещенного разветвленного или линейного алкенила или карбонильной группы;
QA представляет собой QA1-Ar-QA2;
QA’ представляет собой QA1’-Ar’-QA2’;
QA1 и QA1’, каждый независимо, отсутствуют, представляют собой линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или звено -СН=СН;
Ar и Ar’, каждый независимо, отсутствуют или представляют собой арильную группу;
QA2 и QA2’, каждый независимо, выбраны из -Н, линкерной группы, содержащей реакционноспособную группу, связанную с ней, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -Rc’-(OCH2CH2)n-Rc, или заместителя, выбранного из галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NCO, -NR’COR’’, -SR, сульфоксида, представленного формулой -SOR’, сульфона, представленного формулой -SO2R’, сульфоната -SO3M, сульфата -OSO3M, сульфонамида, представленного формулой SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ или -OCONR’R’’; и
Rc’ отсутствует или выбран из линейного или разветвленного алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода.
64. Конъюгат по п. 63, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
или его фармацевтически приемлемая соль, где RA” и RB” являются одинаковыми или различными и выбраны из -H и -Me.
65. Конъюгат по п. 63, отличающийся тем, что:
двойная линия
Figure 00000061
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, в случае, если она представляет собой двойную связь, то X отсутствует, и Y представляет собой -Н, и если она представляет собой одинарную связь, то X представляет собой -Н; Y представляет собой -ОН или -SO3M;
М представляет собой -H или фармацевтически приемлемый катион (например, Na+);
оба X’ и Y’ представляют собой -Н;
оба А и А’ представляют собой -О-;
R6 представляет собой -ОМе; и
Rx представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
66. Конъюгат по п. 65, отличающийся тем, что D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой -Н или -SO3M, и М представляет собой Н+ или катион.
67. Конъюгат по любому из пп. 63-66, отличающийся тем, что Y представляет собой -SO3M, и М представляет собой H+, Na+ или К+.
68. Конъюгат по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что -L-JD’- представляет собой связь; и D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
один из L’, L” и L”’ представлен следующей формулой:
Figure 00000072
а другие два являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NR’COR’’,-SR, -SOR’, -SO2R’,-SO3H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
Zd1 отсутствует, представляет собой -C(=O)-NR9- или -NR9-C(=O)-;
P представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков;
Ra и Rb для каждого случая независимо представляют собой -Н, (C1-С3)алкил или заряженный заместитель, или ионизируемую группу Q;
r и r’, каждый независимо, представляют собой целое число от 1 до 6;
двойная линия
Figure 00000073
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, в случае, если она представляет собой двойную связь, то X отсутствует, и Y представляет собой -H или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и если она представляет собой одинарную связь, то X представляет собой -Н или аминозащитный фрагмент;
Y представляет собой уходящую группу, выбранную из -OR, -OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, -NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла (например, пиперидина, тетрагидропиррола, пиразола, морфолина и т.д., присоединенного через атом азота), гуанидиния, представленного формулой -NR’(C=NH)NR’R’’, аминокислоты или пептида, представленного формулой -NRCOP’, -SR, -SOR’, галогена, циано, азидо, -OSO3H, сульфита (-SO3H или -SO2H), метабисульфита (H2S2O5), моно-, ди-, три- и тетратиофосфата (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2), тиофосфатного сложного эфира (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфата (HS2O3), дитионита (HS2O4), дитиофосфата (P(=S)(ORk’)(S)(OH)), гидроксамовой кислоты (Rk’C(=O)NOH) и формальдегидсульфоксилата (HOCH2SO2 -) или их смеси, где Ri представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода и замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(RJ)2, -CO2H, -SO3H и -РО3Н; Ri может быть дополнительно необязательно замещен заместителем для алкила, описанным в настоящем документе; Rj представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; Rk’ представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, арил, гетероциклил или гетероарил;
Р’ представляет собой аминокислотный остаток или полипептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков,
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
R’ и R’’, каждый независимо, выбраны из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Rc представляет собой -Н или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
n представляет собой целое число от 1 до 24;
X’ выбран из -Н, аминозащитной группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y’ выбран из -Н, оксо-группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов;
R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила. содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR,-NR’R’’,-NO2,-NCO, -NR’COR’’,-SR, -SOR’,-SO2R’, -SO3 -H, -OSO3H,-SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’:
R6 представляет собой -H, -R, -OR. -SR, -NR’R’’, -NO2 или галоген;
А и А’ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -О-, оксо (-С(=O)-), -CRR’O-, -CRR’-, -S-, -CRR’S-, -NR5 и -CRR’N(R5)-; и
R5 и R9, каждый независимо, представляют собой -Н или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода; и остальные переменные являются такими, как описано выше во втором варианте реализации или в 1ом конкретном варианте реализации.
69. Конъюгат по п. 68, отличающийся тем, что L’ представлен формулой (А), и оба L’’ и L’’’ представляют собой -Н.
70. Конъюгат по п. 68 или 69, отличающийся тем, что:
двойная линия
Figure 00000074
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, в случае, если она представляет собой двойную связь, то X отсутствует, и Y представляет собой -Н, и если она представляет собой одинарную связь, то X представляет собой -Н, Y представляет собой -ОН или -SO3M;
все R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ представляют собой -Н;
R6 представляет собой -ОМе;
оба X’ и Y’ представляют собой -Н;
оба А и А’ предс тавляют собой -О-; и
М представляет собой Н+, Na+ или К+.
71. Конъюгат по любому из пп. 68-70, отличающийся тем, что оба Ra и Rb представляют собой Н.
72. Конъюгат по любому из пп. 68-71, отличающийся тем, что R5 и R9, каждый независимо, представляют собой Н или Me.
73. Конъюгат по п. 72, отличающийся тем, что оба R5 и R9 представляют собой Н.
74. Конъюгат по любому из пп. 68-73, отличающийся тем, что Р представляет собой пептид, содержащий от 2 до 10 аминокислотных остатков.
75. Конъюгат по п. 74, отличающийся тем, что Р представляет собой пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных звеньев.
76. Конъюгат по п. 75, отличающийся тем, что Р выбран из Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Lle-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:17), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:18) и Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO:19), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala и D-Ala-D-Ala.
77. Конъюгат по п. 76, отличающийся тем, что P представляет собой Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala и D-Ala-D-Ala.
78. Конъюгат по п. 68, отличающийся тем, что -L-JD’-D представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
или
Figure 00000078
или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой Н или -SO3M, и М представляет собой Н+, Na+ или К+.
79. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что конъюгат представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
или
Figure 00000162
или его фармацевтически приемлемая соль, где DM представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000163
и Y представляет собой H или -SO3M, и М представляет собой Н+, Na+ или К+.
80. Конъюгат по любому из пп. 1-79, отличающийся тем, что w равен 2 или 4.
81. Композиция, содержащая конъюгат антитела с цитотоксическим агентом по любому из пп. 1-79, где w равен 2 или 4 в по меньшей мере 70%, 80%, 90%, 95% или более конъюгатов.
82. Композиция по п. 81, отличающаяся тем, что w равен 1 не более чем в около 10% или 5% конъюгатов.
83. Тяжелая цепь (НС), легкая цепь (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающая часть, содержащая гетерологичный сигнальный пептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1.
84. Тяжелая цепь (НС), легкая цепь (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающая часть по п. 83, отличающаяся тем, что указанный гетерологичный сигнальный пептид слит с N-концом зрелой процессированной последовательности тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающей части.
85. Тяжелая цепь (НС), легкая цепь (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающая часть по п. 83, отличающаяся тем, что указанный гетерологичный сигнальный пептид слит со 2ым аминокислотным остатком N-конца зрелой процессированной последовательности тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающей части.
86. Тяжелая цепь (НС), легкая цепь (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающая часть, содержащая остаток Ser или Thr непосредственно на С-конце последнего остатка сигнального пептида тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) или их антигенсвязывающей части.
87. Тяжелая цепь (НС), легкая цепь (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающая часть по п. 86, отличающаяся тем, что остаток Ser или Thr является непосредственно N-концевым для первого остатка зрелой процессированной последовательности тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающей части.
88. Тяжелая цепь (НС), легкая цепь (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающая часть по п. 86, отличающаяся тем, что остаток Ser или Thr заменяет один или более N-концевых аминокислотных остатков зрелой процессированной последовательности тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающей части.
89. Тяжелая цепь (НС), легкая цепь (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающая часть по и. 86, имеющая последовательность: SEQ ID NO:10 или 14.
90. Рекомбинантное антитело, содержащее зрелую процессированную последовательность тяжелой цепи, легкой цепи или их антигенсвязывающей части, полученную из тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) или их антигенсвязывающей части по любому из пп. 86-89.
91. Рекомбинантное антитело по п. 90, которое представляет собой Fab, F(ab)2, F(ab’), F(ab’)2, F(ab’)3, Fd, Fv, дисульфид-связанный Fv, dAb или sdAb (или наноантитело), CDR, scFv, (scFv)2, di-scFv, bi-scFv, tascFv (тандемный scFv), AVIBODY (например, диатело, триатело, тетратело), активатор Т-клеток (BiTE), scFv-Fc, Fcab, mAb2, иммунофармацевтическое средство на основе модульного белка малого размера (SMIP), Genmab / Unibody или Duobody, домен V-NAR, IgNAR, миниантитело, IgGΔCH2, DVD-Ig, проантитело, интраантитело или полиспецифическое антитело.
92. Рекомбинантное антитело по п. 91, которое представляет собой sdAb (однодоменное антитело или наноантитело).
93. Рекомбинантное антитело по п. 90, содержащее 1, 2, 3 или 4 зрелые процессированные последовательности тяжелой цепи, легкой цепи или их антигенсвязывающей части, каждая из которых получена из тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающей части по любому из пп. 86-89.
94. Модифицированное антитело, окисленное из антитела, содержащего N-концевой Ser или Thr в зрелой процессированной последовательности тяжелой цепи, легкой цепи или их антигенсвязывающей части, где N-концевой Ser или Thr окислен до альдегидной группы в модифицированном антителе.
95. Модифицированное антитело по п. 94, отличающееся тем, что антитело получено из тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающей части, включая:
(1) гетерологичный сигнальный пептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1;
(2) остаток Ser или Thr, непосредственно N-концевой для первого остатка зрелой процессированной последовательности тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающей части; или
(3) остаток Ser или Thr, заменяющий один или более N-концевых аминокислотных остатков зрелой процессированной последовательности тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающей части.
96. Модифицированное антитело по п. 94, отличающееся тем, что антитело представляет собой мышиное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащую последовательность легкой цепи SEQ ID NO:3.
97. Модифицированное антитело по п. 94, отличающееся тем, что антитело представляет собой химерное, гуманизированное или человеческое антитело или его антигенсвязывающую часть из мышиного антитела или его антигенсвязывающей части, содержащей последовательность легкой цепи SEQ ID NO:3.
98. Модифицированное антитело по п. 97, отличающееся тем, что гуманизированное антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой антитело с измененной поверхностью или антитело с привитой CDR, или его антигенсвязывающую часть.
99. Полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь (НС), легкую цепь (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающую часть по любому из пп. 86-89.
100. Полинуклеотид по п. 99, который является кодон-оптимизированным для экспрессии в системе экспрессии млекопитающих.
101. Способ получения тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающей части, включающий экспрессию полинуклеотида по п. 99 в системе экспрессии.
102. Способ по п. 101, отличающийся тем, что система экспрессии представляет собой систему экспрессии млекопитающего.
103. Способ получения конъюгата клеточносвязывающего агента с цитотоксическим агентом, включающий стадии, в которых:
(а) окисляют 2-гидроксиэтиламинный фрагмент клеточносвязывающего агента окислительным агентом с получением окисленного клеточносвязывающего агента, содержащего альдегидную группу; где 2-гидроксиэтиламинный фрагмент является частью серинового, греонинового, гидроксилизинового, 4-гидроксиорнитинового остатка или остатка 2,4-диамино-5-гидроксивалериантовой кислоты, и представлен следующей структурной формулой:
Figure 00000164
и
(b) приводят в контакт окисленный клеточносвязывающий агент с:
(i) соединением цитотоксического агента и линкера, содержащим способную реагировать с альдегидом группу, или цитотоксическим агентом, содержащим способную реагировать с альдегидом группу, с получением конъюгата клеточносвязывающего агента с цитотоксическим агентом; или
(ii) линкерным соединением, содержащим способную реагировать с альдегидом группу, с получением модифицированного антитела или его модифицированной антигенсвязывающей части, содержащей линкер, связанный с ней, с последующим взаимодействием модифицированного антитела или его модифицированной антигенсвязывающей части с цитотоксическим агентом с получением конъюгата клеточносвязывающего агента с цитотоксическим агентом; или
(iii) цитотоксическим агентом, с последующим добавлением линкерного соединения, содержащего способную реагировать с альдегидом группу и реакционноспособную группу, которая может образовывать ковалентную связь с цитотоксическим агентом, с образованием конъюгата клеточносвязывающего агента с цитотоксическим агентом.
104. Способ по п. 103, отличающийся тем, что клеточносвязывающий агент представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, или миметик антитела, такой как DARPin, центирин, аффитело, аффилин, аффитин, антикалин, авимер, финомер, пептид домена Куница, монотело (или аднектин), триатело или нанофитин.
105. Способ по п. 103, отличающийся тем, что клеточносвязывающий агент представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, например, Fab, F(ab)2, F(ab’), F(ab’)2, F(ab’)3, Fd, Fv, дисульфид-связанный Fv, dAb или sdAb (или наноантитело), CDR, scFv, (scFv)2, di-scFv, bi-scFv, tascFv (тандемный scFv), AVIBODY (например, диатело, триатело, тетратело), активатор Т-клеток (BiTE), scFv-Fc, Fcab, mAb2, иммунофармацевтическое средство на основе модульного белка малого размера (SMIP), Genmab / Unibody или Duobody, домен V-NAR, IgNAR, миниантитело, IgGΔCH2, DVD-Ig, проантитело, интраантитело или полиспецифическое антитело.
106. Способ по п. 103, отличающийся тем, что способ включает стадии, в которых:
(а) окисляют 2-гидроксиэтиламинный фрагмент антитела или его антигенсвязывающей части окислительным агентом с получением окисленного антитела или его окисленной антигенсвязывающей части, содержащей альдегидную группу,
Figure 00000165
где 2-гидроксиэтиламинный фрагмент представляет собой часть N-концевого серинового, треонинового, гидроксилизинового, 4-гидроксиорнитинового остатка или остатка 2,4-диамино-5-гидроксивалериановой кислоты; и
(b) приводят в контакт окисленное антитело или его окисленную антигенсвязывающую часть с соединением цитотоксического агента с линкером, содержащим способную реагировать с альдегидом группу, или с цитотоксическим агентом, содержащим способную реагировать с альдегидом группу, с получением конъюгата антитела с цитотоксическим агентом
Figure 00000166
или
Figure 00000167
где:
JCB представляет собой способную реагировать с альдегидом группу;
L представляет собой спейсер или связь;
JD’ представляет собой связывающий фрагмент, соединяющий цитотоксический агент D с группой L, или отсутствует, если L представляет собой связь;
D представляет собой цитотоксический агент, ковалентно связанный с L через связывающий фрагмент JD’; и
w равен 1, 2, 3 или 4.
107. Способ по п. 103, отличающийся тем, что способ включает стадии, в которых:
(а) окисляют N-концевой 2-гидроксиэтиламинный фрагмент антитела или его антигенсвязывающей части окислительным агентом с получением окисленного антитела или его окисленной антигенсвязывающей части, содержащей N-концевую альдегидную группу,
Figure 00000168
где 2-гидроксиэтиламинный фрагмент представляет собой часть N-концевого серинового, треонинового, гидроксилизинового, 4-гидроксиорнитинового остатка или остатка 2,4-диамино-5-гидроксивалериановой кислоты;
(b) приводят в контакт окисленное антитело или его окисленную антигенсвязывающую часть с линкерным соединением, содержащим способную реагировать с альдегидом группу, с получением модифицированного антитела или его модифицированной антигенсвязывающей части, содержащей связанный с ней линкер, и далее приводят в контакт модифицированное антитело или его модифицированную антигенсвязывающую часть с цитотоксическим агентом с получением конъюгата антитела с цитотоксическим агентом
Figure 00000169
где:
JCB представляет собой способную реагировать с альдегидом группу;
L представляет собой спейсер или связь;
D’ представляет собой цитотоксический агент;
JD представляет собой реакционноспособную группу, которая может образовывать ковалентную связь с цитотоксическим агентом D’;
JD’ представляет собой связывающий фрагмент, образованный взаимодействием связывающей группы JD с цитотоксическим агентом D’;
D представляет собой цитотоксический агент, ковалентно связанный с L через связывающий фрагмент JD’; и
w равен 1, 2, 3 или 4.
108. Способ по п. 103, отличающийся тем, что способ включает стадии, в которых:
(а) окисляют N-концевой 2-гидроксиэтиламинный фрагмент антитела или его антигенсвязывающей части окислительным агентом с получением окисленного антитела или его окисленной антигенсвязывающей части, содержащей N-концевую альдегидную группу,
Figure 00000170
где 2-гидроксиэтиламинный фрагмент представляет собой часть N-концевого серинового, треонинового, гидроксилизинового, 4-гидроксиорнитинового остатка или остатка 2,4-диамино-5-гидроксивалериановой кислоты; и
(b) приводят в контакт окисленное антитело или его окисленную антигенсвязывающую часть с цитотоксическим агентом, и далее добавляют линкерное соединение, содержащее способную взаимодействовать с альдегидом группу, с получением конъюгата антитела с цитотоксическим агентом
Figure 00000171
где:
JCB представляет собой способную реагировать с альдегидом группу;
L представляет собой спейсер или связь;
D’ представляет собой цитотоксический агент;
JD представляет собой реакционноспособную группу, которая может образовывать ковалентную связь с цитотоксическим агентом D’;
JD’ представляет собой связывающий фрагмент, образованный взаимодействием связывающей группы JD с цитотоксическим агентом D’;
D представляет собой цитотоксический агент, ковалентно связанный с L через связывающий фрагмент JD’; и
w равен 1, 2, 3 или 4.
109. Способ по любому из пп. 105-108, отличающийся тем, что 2-гидроксиэтиламинный фрагмент представляет собой часть N-концевого серина или треонина.
110. Способ по п. 109, отличающийся тем, что N-концевой серии естественным образом присутствует в указанном антителе или его антигенсвязывающей части.
111. Способ по п. 109, отличающийся тем, что N-концевой серии сконструирован в указанном антителе или его антигенсвязывающей части.
112. Способ по п. 111, отличающийся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой любое рекомбинантное антитело по любому из пп. 90-93.
113. Способ по любому из пп. 103-108, отличающийся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающая часть получена посредством экспрессии полинуклеотида, кодирующего тяжелую цепь (НС), легкую цепь (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающую часть, включая:
(1) гетерологичный сигнальный пептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1;
(2) остаток Ser или Thr, непосредственно N-концевой для первого остатка зрелой процессированной последовательности тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающей части; или
(3) остаток Ser или Thr, заменяющий один или более N-концевых аминокислотных остатков зрелой процессированной последовательности тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающей части.
114. Способ по любому из пп. 103-108, отличающийся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающая часть содержит последовательность легкой цепи с SEQ ID NO:3.
115. Способ по любому из пп. 103-108, отличающийся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой химерное, гуманизированное или человеческое антитело или его антигенсвязывающую часть из мышиного антитела или его антигенсвязывающей части, содержащей последовательность легкой цепи с SEQ ID NO:3.
116. Способ по п. 115, отличающийся тем, что гуманизированное антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой антитело с измененной поверхностью или антитело с привитой CDR, или его антигенсвязывающую часть.
117. Способ по любому из пп. 103-116, отличающийся тем, что реакцию на стадии (b) проводят в присутствии анилинового катализатора.
118. Способ по п. 117, отличающийся тем, что анилиновый катализатор представляет собой 4-аминофенетиловый спирт.
119. Способ по любому из пп. 103-118, отличающийся тем, что молярное отношение способной реагировать с альдегидом группы к окисленному антителу или его окисленной антигенсвязывающей части составляет около 4:1.
120. Способ по любому из пп. 103-119, отличающийся тем, что окислительный агент на стадии (а) представляет собой перйодат.
121. Способ по любому из пп. 103-120, отличающийся тем, что стадию (b) проводят при рН 5-6 или рН 5.
122. Способ по любому из пп. 103-121, отличающийся тем, что конъюгат клеточносвязывающего агента с цитотоксическим агентом представляет собой конъюгат по любому из пп. 1-80.
123. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-80 и фармацевтически приемлемый носитель.
124. Способ ингибирования патологического клеточного роста или лечения пролиферативного расстройства, аутоиммунного расстройства, деструктивного поражения костей, инфекционного заболевания, вирусного заболевания, фибротического заболевания, нейродегенеративного расстройства, панкреатита или болезни почек у млекопитающего, включающий стадию, в которой вводят указанному млекопитающему терапевтически эффективное количество конъюгата по любому из пп. 1-80 и необязательно химиотерапевтический агент.
125. Способ по п. 124, отличающийся тем, что указанный способ предназначен для лечения патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из: рака, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, болезни «трансплантат против хозяина» (GVHD), отторжения трансплантата, волчанки, миозита, инфекции и иммунодефицита.
126. Способ по п. 125, отличающийся тем, что указанный способ предназначен для лечения рака.
127. Способ по п. 126, отличающийся тем, что рак представляет собой лейкоз, лимфому, меланому, рак легких (такой как немелкоклеточный рак легких (НМРЛ)), рак предстательной железы, рак яичников, рак эндометрия, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, перитонеальный рак, плоскоклеточную карциному головы и шеи, миелодиспластический синдром (MDS) и рак шейки матки.
128. Способ по п. 126, отличающийся тем, что рак представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML).
129. Способ по п. 126, отличающийся тем, что рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.
130. Цитотоксическое соединение, представленное следующей структурной формулой:
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
один из LD’, LD’’ и LD’’’ представлен следующей формулой:
Figure 00000178
а другие два являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NR’COR’’,-SR, -SOR’, -SO2R’,-SO3H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и-OCONR’R’’;
Zd1 отсутствует, представляет собой -C(=O)-NR9- или -NR9-C(=O)-;
P представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков;
Ra и Rb для каждого случая независимо представляют собой -Н, (С1-С3)алкил или заряженный заместитель, или ионизируемую группу Q;
r и r’, каждый независимо, представляют собой целое число от 1 до 6;
двойная линия
Figure 00000179
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, в случае, если она представляет собой двойную связь, то X отсутствует, и Y представляет собой -Н или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и если она представляет собой одинарную связь, то X представляет собой -Н или аминозащитный фрагмент;
Y представляет собой уходящую группу, выбранную из -OR, -OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, -NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла (например, пиперидина, тетрагидропиррола, пиразола, морфолина и т.д., присоединенного через атом азота), гуанидиния, представленного формулой -NR’(C=NH)NR’R’’, аминокислоты или пептида, представленного формулой -NRCOP’, -SR, -SOR’, галогена, циано, азидо, -OSO3H, сульфита (-SO3H или -SO2H), метабисульфита (H2S2O5), моно-, ди-, три- и тетратиофосфата (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2), тиофосфатного сложного эфира (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, тиосульфата (HS2O3), дитионита (HS2O4), дитиофосфата (P(=S)(ORk’)(S)(OH)), гидроксамовой кислоты (Rk’C(=O)NOH) и формальдегидсульфоксилата (HOCH2SO2 -) или их смеси, где Ri представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода и замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -N(Rj)2, -СО2Н, -SO3H и -РО3Н; Ri может быть дополнительно необязательно замещен заместителем для алкила, описанным в настоящем документе; Rj представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; Rk’ представляет собой линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, арил, гетероциклил или гетероарил;
Р’ представляет собой аминокислотный остаток или полипептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков,
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
R’ и R’’, каждый независимо, выбраны из -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Rc представляет собой -Н или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
n представляет собой целое число от 1 до 24;
X’ выбран из -Н, аминозащитной группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2O)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из О, S, N и Р;
Y’ выбран из -Н, оксо-группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенного 6-18-членного арила, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов;
R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(OCH2CH2)n-Rc, галогена, гуанидиния [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’,-SO2R’, -SO3 -H, -OSO3H,-SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
R6 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, -NO2 или галоген;
А и А’ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из -О-, оксо (-С(=O)-), -CRR’O-, -CRR’-, -S-, -CRR’S-, -NR5 и -CRR’N(R5)-;
R5 и R9, каждый независимо, представляют собой -Н или необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;
JCB представляет собой способную реагировать с альдегидом группу.
131. Соединение по п. 130, где JCB представляет собой гидразин, гидразид или гидроксиламин.
132. Соединение по п. 130, где JCB выбран из:
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
и
Figure 00000183
где Ха представляет собой CH2, О или NCH3; U’ представляет собой NH, О, S или СН2; U представляет собой Н или электронодонорную группу; Xb и Xb’, каждый независимо, представляют собой -ОН, -SH или -NH2; RZ и RZ’, каждый независимо, представляют собой Н или алкил (предпочтительно -Me); RZ’’ представляет собой Н или алкил; и Хс представляет собой N или СН.
133. Соединение по п. 132, где JCB представляет собой
Figure 00000184
; или
Figure 00000185
.
134. Соединение по любому из пп. 130-133, где один из LD’, LD’’ и LD’’’ представлен формулой (А), а остальные, каждый независимо, представляют собой -Н, линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галоген, -ОН, (С1-С6)алкокси или -NO2.
135. Соединение по п. 134, где один из LD’, LD’’ и LD’’’ представлен формулой (А), а остальные представляют собой -Н.
136. Соединение по п. 135, где LD’ представлен формулой (А), а остальные представляют собой -Н.
137. Соединение по любому из пп. 130-136, где двойная линия
Figure 00000186
между N и С представляет собой одинарную связь, X представляет собой -Н или аминозащитную группу; и Y выбран из -Н, -OR, -OCOR’, -SR, -NR’R’’, необязательно замещенного 5- или 6-членного азотсодержащего гетероцикла, -SO3H, -SO2H и -OSO3H.
138. Соединение по п. 137, где Y выбран из -Н, -SO3M, -ОН, -ОМе, -OEt или -NHOH, где М представляет собой -Н, Na+ или К+.
139. Соединение по п. 138, где Y представляет собой -Н, -SO3M или -ОН.
140. Соединение по любому из пп. 130-139, где X’ выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, и фенила.
141. Соединение по п. 140, где X’ представляет собой -Н, -ОН, (C1-С3)алкил, галоген(С1-С3)алкил или фенил.
142. Соединение по п. 141, где X’ представляет собой -Н, -ОН или -Me.
143. Соединение по п. 142, где X’ представляет собой -Н.
144. Соединение по любому из пп. 130-143, где Y’ выбран из группы, состоящей из -Н, оксо-группы, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода.
145. Соединение по п. 144, где Y’ представляет собой -Н, оксо-группу, (C1-С3)алкил или галоген(С1-С3)алкил.
146. Соединение по п. 144, где Y’ представляет собой -Н или оксо.
147. Соединение по п. 144, где Y’ представляет собой -Н.
148. Соединение по любому из пп. 130-147, где А и А’ являются одинаковыми или различными и выбраны из -О-, -S-, -NR5- и оксо -(С=O)-.
149. Соединение по п. 148, где А и А’ являются одинаковыми или различными и выбраны из -О- и -S-.
150. Соединение по п. 149, где А и А’ представляют собой -О-.
151. Соединение по любому из пп. 130-150, где R6 представляет собой -ОМе.
152. Соединение по любому из пп. 130-151, где R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ независимо представляют собой -Н, галоген, -NO2, -ОН, (С1-С3)алкил, галоген(С1-С3)алкил или (С1-С3)алкокси.
153. Соединение по п. 152, где все R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ представляют собой -H.
154. Соединение по любому из пп. 130-153, где R, R’, R’’ и R5, каждый независимо, представляют собой -Н или (С1-С3)алкил.
155. Соединение по любому из пп. 130-136, где:
двойная линия
Figure 00000186
между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, в случае, если она представляет собой двойную связь, то X отсутствует, и Y представляет собой -Н, и если она представляет собой одинарную связь, то X представляет собой -Н, Y представляет собой -ОН или -SO3M;
все R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ и R4’ представляют собой -Н;
R6 представляет собой -ОМе;
оба X’ и Y’ представляют собой -Н;
А и А’ представляют собой -О-; и
М представляет собой Н, Na+ или К+.
156. Соединение по любому из пп. 130-155, где оба Ra и Rb представляют собой Н.
157. Соединение по любому из пп. 130-156, где R5 и R9, каждый независимо, представляют собой Н или Me.
158. Соединение по п. 157, где оба R5 и R9 представляют собой Н.
159. Соединение по любому из пп. 130-158, где Р представляет собой пептид, содержащий от 2 до 10 аминокислотных остатков.
160. Соединение по п. 159, где Р представляет собой пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных остатков.
161. Соединение по п. 160, где Р выбран из Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Lle-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:17), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:18) и Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO: 19), Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala и D-Ala-D-Ala.
162. Соединение по п. 160, где P представляет собой Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala и D-Ala-D-Ala.
163. Соединение по п. 130, где соединение представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой Н или - SO3M, и М представляет собой Н+, Na+ или К+.
164. Способ по п. 126, отличающийся тем, что рак представляет собой рак яичников.
165. Конъюгат по любому из пп. 1-6 и 13-80, отличающийся тем, что клеточносвязывающий агент (СВА) представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, которая специфически связывается с антигенами FOLR1, CD37, EGFR, CD19, CD33, CD 123 или Mucl, где Ser или Thr заменяет один или более N-концевых аминокислотных остатков тяжелой цепи (НС), легкой цепи (LC) антитела или его антигенсвязывающей части.
166. Конъюгат по любому из пп. 1-6 и 13-80, отличающийся тем, что антитело содержит 6 CDR или последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), или последовательностей вариабельной области легкой цепи (LCVR) антитела, выбранного из группы, состоящей из huMOV19, huCD37-3, huCD37-50, huEGFR-7R, huML66, huB4, huMy9-6 и huDS6.
167. Конъюгат по п. 165, отличающийся тем, что антитело против фолатного рецептора, которое специфически связывается с FOLR1, содержит:
a) CDR1 тяжелой цепи с SEQ ID NO:45; CDR2 тяжелой цепи с SEQ ID NO:46 и CDR3 тяжелой цепи с SEQ ID NO:47; и
b) CDR1 легкой цепи с SEQ ID NO:48; CDR2 легкой цепи с SEQ ID NO:49; и CDR3 легкой цепи с SEQ ID NO:50.
168. Конъюгат по п. 165, отличающийся тем, что антитело против фолатного рецептора, которое специфически связывается с FOLR1, содержит:
a) вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), имеющую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 90%, 95%, 99% или на 100% идентична SEQ ID NO:55; и
b) вариабельную область легкой цепи (LCVR), имеющую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 90%, 95%, 99% или на 100% идентична SEQ ID NO:56 или SEQ ID NO:57.
169. Конъюгат по п. 167 или 168, отличающийся тем, что антитело против фолатного рецептора, которое специфически связывается с FOLR1, представляет собой антитело huMOV19.
RU2017110068A 2014-09-03 2015-09-02 Конъюгаты, содержащие клеточносвязывающие агенты и цитотоксические агенты RU2017110068A (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462045264P 2014-09-03 2014-09-03
US62/045,264 2014-09-03
US201462086986P 2014-12-03 2014-12-03
US62/086,986 2014-12-03
US201562149379P 2015-04-17 2015-04-17
US62/149,379 2015-04-17
US201562186235P 2015-06-29 2015-06-29
US62/186,235 2015-06-29
PCT/US2015/048044 WO2016036794A1 (en) 2014-09-03 2015-09-02 Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2017110068A true RU2017110068A (ru) 2018-10-03
RU2017110068A3 RU2017110068A3 (ru) 2019-08-26

Family

ID=54147280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017110068A RU2017110068A (ru) 2014-09-03 2015-09-02 Конъюгаты, содержащие клеточносвязывающие агенты и цитотоксические агенты

Country Status (13)

Country Link
US (3) US10988531B2 (ru)
EP (1) EP3188733B1 (ru)
JP (1) JP2017529837A (ru)
KR (3) KR20240027148A (ru)
CN (1) CN107580604A (ru)
AU (1) AU2015312075A1 (ru)
CA (1) CA2957964A1 (ru)
IL (1) IL250711A0 (ru)
MA (1) MA40415A (ru)
RU (1) RU2017110068A (ru)
SG (2) SG10201901825YA (ru)
TW (1) TW201609152A (ru)
WO (1) WO2016036794A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201701328XA (en) * 2014-09-02 2017-03-30 Immunogen Inc Methods for formulating antibody drug conjugate compositions
RU2017110068A (ru) 2014-09-03 2018-10-03 Иммуноджен, Инк. Конъюгаты, содержащие клеточносвязывающие агенты и цитотоксические агенты
TWI697493B (zh) * 2014-09-03 2020-07-01 美商免疫原公司 細胞毒性苯并二氮呯衍生物
AU2016215049B2 (en) 2015-02-06 2021-12-02 Cell Idx, Inc. Antigen-coupled immunoreagents
PL3313884T3 (pl) 2015-06-29 2021-05-31 Immunogen, Inc. Przeciwciała anty-cd123 oraz ich koniugaty i pochodne
CN113087763A (zh) * 2015-07-21 2021-07-09 伊缪诺金公司 制备细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物的方法
SG11201806142WA (en) * 2016-02-05 2018-08-30 Millennium Pharm Inc Gcc-targeted antibody-drug conjugates
CN108472371B (zh) * 2016-07-05 2022-05-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 Egfr抗体-药物偶联物及其在医药上的应用
EP3487538A1 (en) 2016-07-22 2019-05-29 Nektar Therapeutics Conjugates of a factor viii moiety having an oxime-containing linkage
EP3534957A1 (en) * 2016-11-02 2019-09-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
LT3558391T (lt) * 2016-12-23 2022-07-11 Immunogen, Inc. Imunokonjugatai, kurių taikinys yra adam9, ir jų naudojimo būdai
IL298414A (en) * 2017-02-28 2023-01-01 Immunogen Inc History of methanosinoids with peptide linkers and their conjugates
WO2018183494A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 Immunogen, Inc. Cd19-targeting antibody-drug conjugates
WO2019018892A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 The University Of Queensland COMPOUNDS CONTAINING DISULFIDE BOND AND USES THEREOF
CN117003875A (zh) 2017-09-29 2023-11-07 第一三共株式会社 抗体或其功能性片段、多核苷酸、表达载体、宿主细胞、糖链重构抗体、药物组合物、应用
WO2019104075A1 (en) * 2017-11-21 2019-05-31 Novartis Ag Trispecific binding molecules against tumor-associated antigens and uses thereof
TW201934187A (zh) * 2018-01-12 2019-09-01 美商免疫遺傳股份有限公司 抗體藥物結合、純化、及調配之方法
JP7433236B2 (ja) 2018-03-13 2024-02-19 フェインズ セラピューティクス，インコーポレーテッド 抗葉酸受容体１抗体及びその使用
CN112955548B (zh) * 2018-07-09 2023-11-24 普众发现医药科技(上海)有限公司 叶酸受体α特异性抗体
WO2020092631A1 (en) * 2018-10-31 2020-05-07 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for detecting and treating cancers characterized by expression of mesothelin
US20210032285A1 (en) * 2019-03-11 2021-02-04 Cell Idx, Inc. Methods, compositions, and kits for trapping modified biomolecules
SG11202109066RA (en) 2019-03-19 2021-09-29 Fundacio Privada Inst Dinvestigacio Oncològica De Vall Hebron Combination therapy with omomyc and an antibody binding pd-1 or ctla-4 for the treatment of cancer
KR20220022112A (ko) * 2019-03-21 2022-02-24 이뮤노젠 아이엔씨 세포-결합 제제-약물 콘쥬게이트를 준비하는 방법
CN110922482B (zh) * 2019-12-25 2021-08-31 源道隆（苏州）医学科技有限公司 可结合cd19的多肽及其应用
CN112794911B (zh) * 2021-04-14 2021-08-03 上海偌妥生物科技有限公司 人源化抗叶酸受体1抗体及其应用
CN113908589B (zh) * 2021-10-08 2022-09-27 天津工业大学 一种表面印迹抗体的疏水电荷诱导模式膜层析介质及其制备方法
WO2024089013A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Peptomyc, S.L. Combination therapy for the treatment of cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362852A (en) * 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
FR2801904B1 (fr) 1999-12-07 2002-02-08 Pasteur Institut Produits comprenant un support sur lequel sont fixes des acides nucleiques et leur utilisation comme puce a adn
DE60310958T2 (de) 2002-09-19 2007-10-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Synthese und charakterisierung neuer systeme zum hinführen und zur vektorisierung von molekülen von therapeutischem interesse zu targetzellen
DK1667708T5 (da) 2002-12-26 2012-11-12 Mountain View Pharmaceuticals Polyethylenglycolkonjugater af interferon-beta-1b med forøget biologisk styrke in vitro
GB0305704D0 (en) 2003-03-13 2003-04-16 Amersham Plc Radiofluorination methods
AU2005249490B2 (en) 2004-06-01 2010-07-29 Genentech, Inc. Antibody drug conjugates and methods
WO2006042848A2 (en) 2004-10-18 2006-04-27 Novo Nordisk A/S Growth hormone conjugates
JP5517450B2 (ja) 2005-03-10 2014-06-11 バイオンテック アーゲー 二量体または多量体のマイクロタンパク質
WO2006115416A2 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Ge Healthcare As Liposomes
JP4938263B2 (ja) * 2005-08-19 2012-05-23 独立行政法人農業生物資源研究所 一本鎖抗体によるサイトゾルタンパク質の機能阻害法およびその利用
CA2630415A1 (en) 2005-10-20 2007-04-26 The Scripps Research Institute Fc labeling for immunostaining and immunotargeting
FR2897616B1 (fr) 2006-02-20 2008-05-30 Univ Grenoble 1 Presentation de motifs de reconnaissance par une matrice multivalente greffee sur un support solide
US7985783B2 (en) * 2006-09-21 2011-07-26 The Regents Of The University Of California Aldehyde tags, uses thereof in site-specific protein modification
PT2176296E (pt) 2007-07-16 2012-05-14 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados anti-cd79b e métodos de utilização
JP5727786B2 (ja) 2007-10-19 2015-06-03 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド Ｃｄ１９結合性物質およびその使用
US20090181037A1 (en) 2007-11-02 2009-07-16 George Heavner Semi-Synthetic GLP-1 Peptide-FC Fusion Constructs, Methods and Uses
KR20100137585A (ko) * 2008-04-30 2010-12-30 이뮤노젠 아이엔씨 강력한 복합체 및 친수성 링커
EP3196212B1 (en) * 2010-02-24 2020-06-03 ImmunoGen, Inc. Immunoconjugates comprising a folate receptor 1 antibody
US9381058B2 (en) * 2010-11-05 2016-07-05 Ethicon Endo-Surgery, Llc Recharge system for medical devices
WO2012112708A1 (en) * 2011-02-15 2012-08-23 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
CN104470544B (zh) * 2012-05-01 2018-01-12 基因泰克公司 抗pmel17抗体和免疫缀合物
JP5868549B2 (ja) * 2012-05-24 2016-02-24 マウントゲイト グループ リミテッド 狂犬病感染の予防および治療に関する組成物および方法
WO2013182661A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Bionor Immuno As Peptides derived from viral proteins for use as immunogens and dosage reactants
WO2014047357A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 The Regents Of The University Of California Modified fc polypeptides, fc conjugates, and methods of use thereof
JP5723497B2 (ja) * 2013-03-28 2015-05-27 東芝ホクト電子株式会社 発光装置の製造方法
CA2911414C (en) 2013-05-13 2018-09-11 Vision Global Holdings Ltd. Pharmaceutical composition comprising modified hemoglobin-based therapeutic agent for cancer targeting treatment and diagnostic imaging
HUE055856T2 (hu) * 2013-08-30 2021-12-28 Immunogen Inc Antitestek és vizsgálatok a folsavreceptor 1 kimutatására
AU2014356126B2 (en) 2013-11-26 2017-01-05 Novartis Ag Methods for oxime conjugation to ketone-modified polypeptides
RU2017110068A (ru) 2014-09-03 2018-10-03 Иммуноджен, Инк. Конъюгаты, содержащие клеточносвязывающие агенты и цитотоксические агенты

Also Published As

Publication number Publication date
KR102508023B1 (ko) 2023-03-10
MA40415A (fr) 2016-03-10
KR20240027148A (ko) 2024-02-29
TW201609152A (zh) 2016-03-16
US20210299271A1 (en) 2021-09-30
WO2016036794A1 (en) 2016-03-10
US11732038B2 (en) 2023-08-22
EP3188733A1 (en) 2017-07-12
US20240190956A1 (en) 2024-06-13
CN107580604A (zh) 2018-01-12
CA2957964A1 (en) 2016-03-10
JP2017529837A (ja) 2017-10-12
SG11201701565PA (en) 2017-03-30
RU2017110068A3 (ru) 2019-08-26
IL250711A0 (en) 2017-08-31
KR20230039755A (ko) 2023-03-21
AU2015312075A1 (en) 2017-03-09
KR20170054430A (ko) 2017-05-17
KR102638901B1 (ko) 2024-02-22
EP3188733B1 (en) 2019-11-06
US20160095938A1 (en) 2016-04-07
US10988531B2 (en) 2021-04-27
SG10201901825YA (en) 2019-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017110068A (ru) Конъюгаты, содержащие клеточносвязывающие агенты и цитотоксические агенты
JP2017529837A5 (ru)
ES2348556T3 (es) Moleculas de anticuerpo especificas de la proteina de activacion de fibroblastos e inmunoconjugados que las contienen.
AU2013203459B2 (en) DLL3 modulators and methods of use
CA2699837C (en) Variant target binding agents and uses thereof
TWI609887B (zh) 新穎的抗原結合蛋白及其作爲治療癌症之定址產物的用途
TW201704265A (zh) 抗ｃｄ７１抗體類、可活化之抗ｃｄ７１抗體類及使用彼等之方法
KR20230135164A (ko) 항-메소텔린 항체 및 이의 항체 약물 콘쥬게이트
JP2017535246A5 (ru)
RU2698977C2 (ru) Антитело против igf-1r и его применение в качестве адресующего переносчика для лечения рака
AU2020414996A1 (en) Method for producing eribulin-based antibody-drug conjugate
RU2019129839A (ru) Производные майтанзиноида с саморасщепляющимися пептидными линкерами и их конъюгаты
KR20240035378A (ko) 항-넥틴-4 항체 엑사테칸 접합체
Aguiar et al. Chimeric small antibody fragments as strategy to deliver therapeutic payloads
EP1919953A1 (fr) Anticorps diriges contre le recepteur du ldl
JPWO2020086665A5 (ru)
KR20210018316A (ko) 항-sez6 항체 약물 접합체 및 사용 방법
WO2007014992A2 (fr) Anticorps diriges contre le recepteur du ldl
WO2020065408A1 (en) Sulfomaleimide-based linkers and corresponding conjugates
RU2815199C2 (ru) Линкеры на основе сульфомалеимида и соответствующие конъюгаты
TW202400644A (zh) 針對ＦＲα之結合分子
CA3200465A1 (en) Anti-cldn18.2 antibody, drug conjugate, and preparation method therefor and use thereof
WO2024129756A1 (en) Site-specific engineered cysteine antibody drug conjugates
KR20240100413A (ko) 인(v) 및 약물 모이어티를 포함하는 접합체
WO2024082051A1 (en) Antibody-drug conjugates targeting glypican-3 and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20200121