FR2850654A1 - Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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Sebastien Gallet
Pascal Berthelot
Nicolas Lebegue
Nathalie Flouquet
Pascal Carato
John Hickman
Alain Pierre
Bruno Pfeiffer
Pierre Renard
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    • C07D515/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Composé de formule (I) :dans laquelle :représente un groupement benzo ou pyrido, éventuellement fusionné en position2-3, 3-4, ou 4-5, et éventuellement substitué,• W représente un groupement X-Y ou Y-X avec :X représentant un groupement et Y représentant un atome d'oxygène ou un groupement N-R3,• n représente zéro ou un entier tel que 1 ≤ n ≤ 6,• G, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la description,leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Médicaments

Description

<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'azépines tricycliques, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'anti-cancéreux.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés.
Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales intéressantes.
Des composés de structure proche ont déjà été décrits dans la littérature, notamment des dérivés d'amino-dihydro-dibenzothiazépines dans le domaine des troubles psychonévrotiques (brevet FR 2 104 728), des dérivés de dihydro-pyridobenzothiadiazépines en tant que psychotropes (brevet US 3 274 058) et antiviraux (brevet WO 94 17075), des dérivés de dihydro-pyridobenzodiazépines et dihydro-dipyridodiazépines en tant qu'antiviraux (brevets EP 0 393 530, US 5 620 974 et EP 0 393 604), et des dérivés d'amino-dihydro-dibenzoazépines en tant qu'anticonvulsivants (Eur. J. Med. Chem. 1988, 23 (5), 473-6 ; J. Pharm. Pharmacol. 1969,21 (8), 520-530). Enfin, d'autres composés structurellement proches aryl-pyrido-diazépine et thiodiazépine ont été décrits comme inhibiteurs sélectifs du HIV (Antiviral Research 1996,30 (2,3), 109-124 ; Med.
Chem. Lett. 1995, 5 (14), 1461-6 ; Med. Chem. 1991,34 (7), 2231-41 ; etFarmaco, Ed.
Scientifica 1985,40 (6), 391-403).
En revanche, aucune activité cytotoxique n'a jamais été décrite pour ces dérivés.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure img00010001
<Desc/Clms Page number 2>
dans laquelle :
Figure img00020001

5 4 3e, représente un groupement benzo ou pyrido, éventuellement fusionné en position 2
2-3,3-4, ou 4-5, étant entendu que l'atome d'azote du groupement pyrido occupe l'une quelconque des positions 2 à 5 du cycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements hydroxy, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et alkylènedioxy (C1-C2), # W représente un groupement X-Y ou Y-X avec :
Figure img00020002

X représentant un groupement "' S02 ou C=0, et Y représentant un atome d'oxygène ou un groupement N-R3 où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # n représente zéro ou un entier tel que 1 # N # 6, # G représente un atome d'hydrogène, un groupement aryle ou hétéroaryle, # Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupement hydroxy, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, ou acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, à condition que : - lorsque G représente un atome d'hydrogène, et Y représente un groupement N-R3, alors
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié,
<Desc/Clms Page number 3>
ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - les composés de formule (I) soient différents de la 1-benzyl-5,10-diméthyl-1,5-dihydro-
Figure img00030001

6H pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazépin-6-one, du l,2-diméthyl-5-oxo-5,6-dihydro-l.Hpyrido[2,3-b][1,5]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, de la 3-acétyl-l-éthyl-2méthyl- 1,6-dihydro- 5H-pyrido [2,3 -b] [ 1,5 ]benzodiazépin-5 -one, du 2-amino-l-méthyl-5oxo-5,6-dmydro-li/-pyrido[2,3-è][l,5]benzodiazépine-3-carbonitrile, et du 2-amino-lméthyl-5-oxo-5,6-dihydro-1H pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, étant entendu que : - par groupement aryle, on entend phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un, deux ou trois atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement sur l'atome d'azote, par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (C1-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
Figure img00030002

alkyl(CI-C6)aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou dialkyl(C-C6)aminoalkoxy (Ci-
C6) linéaire ou ramifié, - par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (C1-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
Figure img00030003

alkyl(CI-C6)aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou dialkyl(CI-C6)aminoalkoxy (Ci- Ce) linéaire ou ramifié,
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Figure img00040001

5 - par groupement A éventuellement fusionné en position 2-3, 3-4, ou 4-5, on entend 3 1 \ 2 que le groupement benzo, ou pyrido est éventuellement fusionné à un groupement
Figure img00040002

phényle, (C 4-c8)cycloalkyle, ou hétérocyclique en position [00 I , ( I Qy\ ou '[(TYj ' à condition que lorsque ereprésente un groupement pyrido, l'atome d'azote n'est pas un point d'attache au cycle fusionné, - par (C4-Cg)cycloalkyle, on entend les groupements cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane et cyclooctane, et - par groupement hétérocyclique, on entend les groupements monocyclique comportant de
5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, contenant de un à trois hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, ou le soufre.
Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle.
Parmi les groupements hétérocyclique, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, pyrannyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholino.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine.
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Le terme aryle affecté au groupement G tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement un groupement phényle substitué.
Un critère avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels G représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué.
Figure img00050001
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels X représente jS02 et Y représente N-R3 ou O.
D'autres composés préférés de l'invention concerne les composés de formule (I) pour
Figure img00050002

lesquels X représente /C=0 et Y représente N-R3 ou O.
Dans les composés pour lesquels Y représente N-R3 de formule (I), R3 représente préférentiellement un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et plus particulièrement un groupement méthyle.
De manière avantageuse, l'invention concerne des composés de formule (I) pour lesquels
Figure img00050003

3 @ représente un groupement 3 1 éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 atomes 2 2 ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, et groupements hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et alkylènedioxy (C1-C2).
Figure img00050004
Les substituants sont situés préférentiellement en position ou du groupement t 6 Les substituants sont situés préférentiellement position groupement 3 2 et sont choisis parmi les atomes d'halogène, les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié plus particulièrement méthyle, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié plus particulièrement méthoxy, et trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et plus particulièrement trifluorométhyle.
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Un autre aspect avantageux concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié.
Parmi les composés préférés, on peut citer : # 1-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-6-méthyl-1,6-dihydropyrido[3,2-c][2,1,5]benzo- thiadiazépine-5,5-dioxyde, # 1-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-5-méthyl-1,5-dihydropyrido[3,2-c][1,2,5]benzo- thiadiazépine-6,6-dioxyde,
Figure img00060001

#l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-l/f-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction en milieu basique : - un composé de formule (II) :
Figure img00060002

dans laquelle W, A, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), * que l'on met en réaction avec un composé de formule (III), en milieu basique :
Z2-(CH2)n-G (III) dans laquelle n et G ont la même signification que dans la formule (I), et Z2 représente un groupement nucléofuge, pour conduire au composé de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le composé de formule (II) est obtenu :
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* soit à partir de la condensation du réactif (IV) :
Figure img00070001

dans laquelle A a la même signification que dans la formule (I), et T représente un groupement X-Cl ou Y1-H, avec X ayant la même signification que dans la formule (I) et Y1 représentant un atome d'oxygène, ou un groupement N-R4 où R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement protecteur de la fonction amino, - avec un composé de formule (V) :
Figure img00070002

dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), Z1 représente un atome d'halogène, et V représente soit un groupement Y]-H lorsque T représente un groupement X-Cl, soit un groupement X-Cl lorsque T représente un groupement Y1-H, - pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure img00070003

dans laquelle A, Ri, R2, Z1 ont la même signification que précédemment, et W1 représente un groupement X-Y1 ou Y1-X avec X et Y1 ayant la même signification que précédemment, - dont on transforme ensuite la fonction NO2 par des réactions classiques de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (VII) :
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Figure img00080001

dans laquelle A, W1, R1, R2 et Z1 ont la même signification que précédemment, et P1 représente un atome d'hydrogène, ou groupement protecteur de la fonction amino, - que l'on transforme ensuite par une réaction de cyclisation en milieu acide ou basique éventuellement suivie d'une ou de deux réactions de déprotection, puis éventuellement d'une réaction d'alkylation, en composé de formule (II), * soit à partir de la condensation du composé (VIII) :
Figure img00080002

dans laquelle A, T ont la même signification que précédemment, et P2 représente un atome d'hydrogène, ou groupement protecteur de la fonction amino, - avec le composé de formule (V) précédemment décrit pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure img00080003

dans laquelle A, T, V, P2, R1 et R2 ont la même signification que précédemment, - que l'on transforme ensuite par une réaction de cyclisation en milieu acide ou basique éventuellement suivie d'une ou de deux réactions de déprotection, puis éventuellement d'une réaction d'alkylation, en composé de formule (II).
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des
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propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés cytotoxiques qui les rendent utiles dans le traitement des cancers.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques et spectroscopiques usuelles.
Figure img00090001
Préparation A : 6-Méthyl-6,ll-dihydropyrido[3,2-c][2,l,5]benzothiadiazépine -5,5-dioxyde Stade A : 2-Chloro-N-(2-nitroph ényl)-3-pyridin esulfon amide Le produit est obtenu selon le procédé décrit dans la publication J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362, à partir du 2-chloro-3-pyridinesulfochlorure et de 2-nitroaniline.
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Figure img00100001

Stade B : 6-Méthyt-6,l l-dihydropyrido[3,2-c] [2,1,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde Le 2-chloro-N-methyl-N-(2-nitrophenyl)-3-pyridinesulfonamide est synthétisé par Nalkylation du composé préparé au stade précédent à l'aide de l'iodure de méthyle en milieu basique (procédé décrit dans la publication J Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362). Le 2- chloro-N-méthyl-N-(2-nitrophenyl)-3-pyridinesulfonamide (0,005 mol) est ensuite dissout dans de l'acide acétique concentré (20 ml) et est ajouté le fer (0,025 mol). Evaporer sous pression réduite, reprendre par l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. Sécher sur sulfate de sodium puis évaporer sous pression réduite. Recristalliser le précipité obtenu dans l'éthanol.
Point de fusion 180 C
Figure img00100002

Préparation B : 5-MéthyI-5,l l-dïhydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine- 6,6-dioxyde Stade A : N-(2-Chloro-3-pyridinyl)-2-nitrob enzenesulfon amide Ajouter par fraction, à une solution de 2-nitrobenzènesulfochlorure (0,001 mol) dans la pyridine (3 ml), et la 3-amino-2chloropyridine (0,001 mol). Chauffer à 70 C pendant 2 h.
Après refroidissement, reprendre la solution par de l'eau. Extraire à l'acétate d'éthyle puis laver la phase organique à l'acide chlorhydrique 1N. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer, évaporer sous pression réduite les phases organiques. Le sulfonamide est alors recristallisé dans de l'éthanol.
Point de fusion : 145-147 C
Figure img00100003

Stade B : N (2-}[(2-Chloro-3-pyridinyl)(méthyl)amino]sulfonyl}phényl)acétamide Le N-(2-chloro-3-pyridinyl)-N-méthyl-2-nitrobenzènesulfonamide est synthétisé par Nalkylation du composé préparé au stade précédent à l'aide de l'iodure de méthyle en milieu basique (procédé décrit dans la publication J. Med. Chem., 1991, 34 (4), 1356-1362). Le N- (2-chloro-3-pyridinyl)-N-méthyl-2-nitrobenzènesulfonamide (0,001 mol) est ensuite hydrogéné sur Nickel de Raney (0,003 mol) dans de l'éthanol absolu (150 ml) à pression
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atmosphérique et à température ambiante. Le Nickel est éliminé, le solvant est évaporé sous pression réduite, puis de l'anhydride acétique (20 ml) est ajouté au brut. La solution est maintenue pendant 12 h sous agitation. Le mélange est ensuite dilué à l'eau, extrait au dichlorométhane, séché, et recristallisé.
Point de fusion 116-118 C
Figure img00110001

Stade C : 5-Méthyl-5,11-dihydropyrido[3,2-c][1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Porter à reflux une solution du composé préparé au stade précédent (0,04 mol), de carbonate de potassium (0,008 mol) et de cuivre (0,10 g) dans le diméthylformamide (20 ml) pendant 8 h. Filtrer et évaporer sous pression réduite. Reprendre par l'eau, extraire la solution au dichlorométhane, sécher les phases organiques sur sulfate de sodium, évaporer sous pression réduite et recristalliser dans l'éthanol.
Point de fusion 203-204 C
Figure img00110002

Préparation C : 11 Pyrido(3,2-c](1,2,5]benzoxathiazëpine-5,5-dioxyde Stade A : 2-Aminophényl-2-chloro-3-pyridinesulfonate Ajouter goutte à goutte une solution de 2-chloro-3-pyridinesulfochlorure (0,019 mol) dans le dichlorométhane (30 ml) à un mélange de 2-aminophénol (0,019 mol), de triéthylamine (0,022 mol). Agiter à température ambiante pendant 24 h. Laver la solution avec de l'acide chlorhydrique IN puis à l'eau. Sécher, filtrer et évaporer sous pression réduite les phases organiques. Le 2-aminophényl-2-chloro-3-pyridinesulfonate est utilisé tel quel pour l'étape suivante de cyclisation.
Figure img00110003
Stade B : 11H-Pyrido[3,2-cl[1,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde La ll//-pyrido[3,2-c][l,2,5]benzoxathiazépine-5,5-dioxyde est obtenue par chauffage au reflux du composé préparé au stade précédent dans de l'éthanol absolu. Ensuite, évaporer les solvants, reprendre par le dichlorométhane, laver à l'ammoniaque 7% puis à l'eau. Sécher sur sulfate de sodium. Evaporer sous pression réduite et recristalliser dans l'éthanol.
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Point de fusion 208-209 C (éthanol) Préparation D : Pyrido[3,2-c] [1,5]benzooxazépin-5(l 1H)-one Stade A : Acide 2-(2-hydroxyanilino)nicotinique Porter à reflux un mélange d'acide 2-chloronicotinique (0,032 mol) et de 2-aminophénol (0,038 mol) dans le xylène (25 ml) pendant trois heures. Après réaction, essorer le précipité formé. Le précipité noir obtenu est recristallisé dan l'eau en présence de noir de charbon.
Point de fusion 225-227 C dégradation (H20)
Figure img00120001

Stade B : Pyrido[3,2-cl[1,5]benzooxazépin-5(11,H)-one Porter à 0 C une solution d'acide 2-(2-hydroxyanilline)nicotinique (0,009 mol) dans 250 ml de dichlorométhane. Ajouter goutte à goutte le chlorhydrate de 1-[3- (diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbodiimide (0,010 mol) solubilisé dans 50 ml de dichlorométhane. Agiter une heure à 0 C puis remonter à température ambiante et agiter une nuit. Filtrer, laver à l'eau, évaporer sous pression réduite et recristalliser dans le propanol.
Point de fusion 189-191 C (propanol)
Figure img00120002

Exemple 1: l-(4-Méthoxybenzyl)-6-méthyl-l,6-dihydropyrido[3,2-c][2,l,5]benzo- thiadiazépine-5,5-dioxyde Ajouter goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (60 %) ( 0,012 mol) dans le diméthylformamide (20 ml), une solution de l'azépine préparée dans la Préparation A (0,004 mol) dans du diméthylformamide. Agiter 2 h à 60 C. Ajouter goutte à goutte une solution de chlorure de 4-méthoxybenzyle (0,012 mol). Agiter une nuit à 60 C. Evaporer à sec la solution, reprendre le résidu par l'eau et extraire au dichlorométhane. Sécher, filtrer et évaporer sous pression réduite les phases organiques. Purifier l'huile obtenue par HPLC préparative (colonne de 50 mm de diamètre remplie avec 250 g de silice normale
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Lichoprep Si 60 MERCK (15/25 m)) et recristalliser dans l'éthanol. Point de fusion 127-129 C(éthanol)
Figure img00130001

Exempte 2 : l-[2-(4-Méthoxyphényl)éthyl]-6-méthyM,6-dihydropyrido[3,2-c] 12,1,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant le chlorure de 4-méthoxybenzyle par le méthanesulfonate de 4-méthoxyphényléthyle.
Point de fusion 105-107 C (éthanol)
Figure img00130002

Exempte 3 : 1-[3-(4-Méthoxyphényl)propyl)-6-méthyl-I,6-dihydropyrido[3,2-c) 12,1,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant le chlorure de 4-méthoxybenzyle par le méthanesulfonate de 3-(4-méthoxyphényl)propyle.
Point de fusion 50-55 C (isopropanol)
Figure img00130003

Exempte 4 : 9-Chloro-l-(4-méthoxybenzyI)-6-méthyl-l,6-dihydropyrido[3,2-c] [2,1,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 4-chloro-2-nitroaniline.
Point de fusion 149 C(éthanol)
Figure img00130004

Exemple 5 : 9-Chloro-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-6-méthyl-l,6-dihydropyrido[3,2-cl [2,1,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 4-chloro-2-nitroaniline, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle.
Point de fusion 163 C (éthanol)
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Figure img00140001

Exemple 6 : 8-Chloro-1-(4-méthoxybenzyl)-6-méthyl-1,6-dihydropyrido[3,2-c] [2,1,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 5-chloro-2-nitroaniline.
Point de fusion 109 C (éthanol)
Figure img00140002

Exempte 7 : 8-Chloro-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-6-méthyl-l,6-dihydro- pyrido[3,2-c][2,l,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 5-chloro-2-nitroaniline, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle.
Point de fusion 100-101 C (éthanol)
Figure img00140003

Exempte 8 : 1 -(4-Méthoxybenzyl)-6,9-diméthyl-l ,6-dihydropyrido[3,2-c] [2,1 ,5] benzothiadiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 4-méthyl-2-nitroaniline.
Point de fusion 90-92 C(éthanol)
Figure img00140004

Exemple 9 : 1-[2-(4-Méthoxyphenyl)éthyl]-6,9-diméthyl-1,6-dihydropyrido[3,2-c] [2,1,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 4-méthyl-2-nitroaniline, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle.
Point de fusion 156-157 C (éthanol)
Figure img00140005

Exemple 10 : 9-Méthoxy-1-(4-méthoxybenzyl)-6-méthyl-1,6-dihydropyrido[3,2-c] [2,1,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde
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Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 4-méthoxy-2-nitroaniline.
Point de fusion 95-96 C (éthanol)
Figure img00150001

Exemple Il.: 9-Méthoxy-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-6-méthyl-l,6-dihydropyrido [3,2-c] [2,1,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade A la 2-nitroaniline par la 4-méthoxy-2-nitroaniline, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle.
Point de fusion 146 C (éthanol)
Figure img00150002

Exemple 12 : 1-[2-(4-méthoxyphényl)éthyll-6-[2-(NN-diéthylamino)éthyll-1,6dihydropyrido[3,2-c][2,l,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade B la N-alkylation par l'iodure de méthyle par le chlorhydrate de 1chloro-2-(N,N-diéthylamino)éthane, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle.
Point de fusion 92 C décomposition (éthanol)
Figure img00150003

Exemple 13 : 1,6-bis(4-Méthoxybenzyl)-1,6-dihydropyrido[3,2-c][2,1,5]benzo- thiadiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade B la TV-substitution par l'iodure de méthyle par le chlorure de 4méthoxybenzyle.
Point de fusion 95-98 C (éthanol)
Figure img00150004

Exemple 14 : 6-(4-Méthoxybenzyl)-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-l ,6-dihydropyrido [3,2-c] [2,1,5]benzothiadiazépine-5,5-dioxyde
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Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant dans la Préparation A, stade B la N-substitution par l'iodure de méthyle par le chlorure de 4méthoxybenzyle, le chlorure de 4-méthoxy-benzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxyphényléthyle.
Point de fusion 67 C (éthanol)
Figure img00160001

Exemple 15 : l-(4-Méthoxybenzyl)-5-méthyl-l,5-dihydropyrido[3,2-c][l,2,5] benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, à partir du produit préparé au stade C, Préparation B.
Point de fusion 174-177 C (éthanol)
Figure img00160002

Exemple 16 : l-[2-(4-MéthoxyphényI)éthyl]-5-méthyl-l,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxyphényléthyle.
Point de fusion 181-183 C (éthanol)
Figure img00160003

Exemple 17 : 1-[3-(4-Méthoxyphényl)propyl]-5-méthyl-1,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 3-(4méthoxyphényl)propyle.
Point de fusion 94-96 C (éthanol)
Figure img00160004

Exemple 18: 5-Méthyl-l-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-1,5-dihydropyrido[3,2-c] [l,2,5] benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
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Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 3,4,5triméthoxybenzyle.
Point de fusion 178-180 C (éthanol) Exemple 19 : 9-Chloro-l-(4-méthoxybenzyl)-5-méthyl-l,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A la 2-nitroaniline par la 4-chloro-2-nitroaniline.
Masse : [M+]= 415
Figure img00170001

Exemple 20 : 9-Chloro-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyli-5-méthyl-1,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A la 2-nitroaniline par la 4-chloro-2-nitroaniline, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle.
Masse : [M+]= 429
Figure img00170002

Exempte 21 : 9-Chloro-l-[3-(4-méthoxyphênyl)propyll-5-méthyl-1,5-dihydropyrido [3,2-c][l,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A la 2-nitroaniline par la 4-chloro-2-nitroaniline, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phénylpropyle.
Point de fusion 112-113 C (éthanol) Exemple 22 : 9-Chloro-5-méthyl-l-[2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthyl]-1,5-dihydro-
Figure img00170003

pyrïdo [3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazëpine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant
<Desc/Clms Page number 18>
dans la Préparation B, stade A la 2-nitroaniline par la 4-chloro-2-nitroaniline, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 2-(3,4,5triméthoxyphényl)éthyle.
Point de fusion 203-204 C (éthanol)
Figure img00180001

Exemple 23 : 1-[4-(Benzyloxy)benzyl]-9-chloro-5-méthyl-I,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A la 2-nitroaniline par la 4-chloro-2-nitroaniline, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le chlorure de 4-benzyloxybenzyle.
Point de fusion 86 C (éthanol)
Figure img00180002

Exempte 24 : I-2-[4-(Benzyloxy)phényl]ëthyl}-9-chloro-5-mëthyl-I,5-dihydropyrido[3,2-el [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A la 2-nitroaniline par la 4-chloro-2-nitroaniline, le méthanesulfonate de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le chlorure de 2-(4benzyloxyphényl)éthyle.
Point de fusion 121-122 C (éthanol)
Figure img00180003

Exemple 25 : 9-Chloro-l,5-bis(4-méthoxybenzyl)-l,5-dihydropyrido[3,2-c][l,2,5] benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, en remplaçant dans la Préparation B, stade A la 2-nitroaniline par la 4-chloro-2-nitroaniline, la //-substitution du composé par l'iodure de méthyle est remplacée par le chlorure de 4-méthoxybenzyle.
Point de fusion 70-71 C (éthanol)
<Desc/Clms Page number 19>
Figure img00190001

Exemple 26 : 9-Chloro-5-(4-méthoxybenzyl)-I-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-1,5dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15 en remplaçant dans la Préparation B, stade A la 2-nitroaniline par la 4-chloro-2-nitroaniline, la TV-substitution du composé par l'iodure de méthyle est remplacée par le méthanesulfonate de 4-méthoxybenzyle, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le chlorure de 2-(4-benzyloxyphényl)éthyle.
Point de fusion 168-169 C (éthanol)
Figure img00190002

Exemple 27 : 8-Chloro-l-(4-méthoxybenzyl)-5-méthyl-1,5-dibydropyrido[3,2-cl [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 19, en partant de la 5-chloro-2-nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline, dans la Préparation B.
Point de fusion 162-163 C (éthanol)
Figure img00190003

Exemple 28 : 8-Chloro-l-[2-(4-méthoxyphenyl)éthyI]-5-méthyl-l,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 19, en partant de la 5chloro-2-nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline dans la Préparation B, et du méthanesulfonate de 2-(4-méthoxyphényl)éthyle à la place du le chlorure de 4méthoxybenzyle.
Point de fusion 186-188 C (éthanol)
Figure img00190004

Exemple 29 : 8-Chloro-l-[3-(4-méthoxyphényl)propyll-5-méthyl-1,5-dihydropyrido [3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 21, en partant de la 5chloro-2-nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline, dans la Préparation B.
Point de fusion 62-65 C (isopropanol)
<Desc/Clms Page number 20>
Figure img00200001

Exempte 30 : 1-(4-Méthoxybenzyl)-5,9-diméthyl-1,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5] benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 19, en partant de la 4-méthyl-2-nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline, dans la Préparation B.
Point de fusion 135-136 C (éthanol)
Figure img00200002

Exemple 31 : 1-[2-(4-Méthoxyphényl)éthyl]-5,9-diméthyl-1,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 20, en partant de la 4-méthyl-2-nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline dans la Préparation B.
Point de fusion 128 C (éthanol)
Figure img00200003

Exemple 32 : 1-[3-(4-Méthoxyphényl)propyll-5,9-diméthyl-1,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 21, en partant de la 4-méthyl-2-nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline, dans la Préparation B.
Point de fusion 130-131 C (éthanol)
Figure img00200004

Exempte 33 : 9-Méthoxy-l-( 4-méthoxybenzyl)-5-méthyl-l ,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 19, en partant de la 4-méthoxy-2-nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline, dans la Préparation B.
Point de fusion 179-180 C (éthanol)
Figure img00200005

Exemple 34 : 9-Méthoxy-l-[2-(4-méthoxyphényI)éthyl]-5-méthyl-l,5-dihydropyrido [3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde
<Desc/Clms Page number 21>
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 20, en partant de la 4-méthoxy-2-nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline, dans la Préparation B.
Point de fusion 65-68 C (éthanol)
Figure img00210001

Exemple 35 : 9-Méthoxy-1-[2-(4-méthoxyphényl)propyl]-5-méthyl-1,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 21, en partant de la 4méthoxy-2-nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline, dans la Préparation B.
Point de fusion 128-1311 C (isopropanol)
Figure img00210002

Exemple 36 : 1-(4-Méthoxybenzyl}-5-méthyl-9-(triIuorométhyl)-1,5-dihydropyrido [3,2-c] [1 ,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 19, en partant de la 4-trifluorométhyl-2-nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline, dans la Préparation B.
Point de fusion 142-143 C (éthanol)
Figure img00210003

Exemple 37 : 1-[2-(4-Méthoxyphényl)éthyl]-5-méthyl-9-(trifluorométhyl)-1,5dihydropyrido[3,2-cJ [1,2,5] benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 20, en partant de la 4trifluorométhyl-2-nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline, dans la Préparation B.
Point de fusion 43-44 C (méthanol) Exemple 38 : 1-[3-(4-Méthoxyphényl)propyll-5-méthyl-9-(trifluorométhyl)-1,5- dihydropyrido[3,2-c][l,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 21, en partant de la 4trifluorométhyl-2-nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline, dans la Préparation B.
<Desc/Clms Page number 22>
Point de fusion 144-145 C (éthanol)
Figure img00220001

Exemple 39 : 1-2-[4-(Benzyloxy)phényl]éthyll-5-méthyl-1,5-dibydropyrido[3,2-cl [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 24, en partant de la 2nitroaniline à la place de la 4-chloro-2-nitroaniline, dans la Préparation B.
Point de fusion 133-134 C (éthanol)
Figure img00220002

Exemple 40 : 1-[2-(4-Phénol)éthyl]-5-méthyl-1,5-dihydropyrido[3,2-cJ[I,2,5] benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Réaliser l'hydrogénation catalytique sous pression atmosphérique d'hydrogène, à température ambiante et pendant une nuit, du composé préparé à l'Exemple 39 en présence de palladium sur charbon 10%. Eliminer le palladium et évaporer le filtrat sous pression réduite. Recristalliser le précipité obtenu dans un mélange méthanol/eau 90/10.
Point de fusion 170-173 C (méthanol/eau)
Figure img00220003

Exemple 41 : l-(4-Méthoxybenzy!)-l-pyrîdo[3,2-c] [l,2,5]benzoxathiazépine-5,5- dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en partant du composé préparé au stade B de la Préparation C.
Point de fusion 162-163 C (éthanol)
Figure img00220004

Exempte 42 : l-[2-(4-MéthoxyphényI)éthyl]-lff-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxyphényléthyle.
Point de fusion 115-116 C (éthanol)
<Desc/Clms Page number 23>
Figure img00230001

Exemple 43 : l-[3-(4-Méthoxyphényl)propyl]-l/T-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 3-(4-méthoxyphényl)propyle.
Point de fusion 99-100 C (éthanol)
Figure img00230002

Exemple 44 : l-[2-(3,4,5-Triméthoxyphényl)éthyl]-liï-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 2-(3,4,5triméthoxyphényl)éthyle.
Point de fusion 165-166 C (éthanol)
Figure img00230003

Exemple 45 : l-[2-(l-Naphthyl)éthyI]-l/7-pyrido[3,2-c] [l,2,5]benzoxathiazépine-5,5- dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de [2-(1naphtyl)éthyle] .
Point de fusion 201-203 C (éthanol)
Figure img00230004

Exemple 46 : 1-(2-[1,l'-Biphényl]-4-yléthyl)-lH-pyrido[3,2-c][1,2,5) benzoxathiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de [2-(4biphényl)éthyle].
Point de fusion 163-165 C (éthanol)
<Desc/Clms Page number 24>
Figure img00240001

Exemple 47 : 1-{2-(4-(Benzyloxy)phéuyl]éthyl}-1H pyrido[3,2-c][1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 2-(4benzyloxyphényl)éthyle.
Point de fusion 142 C (éthanol)
Figure img00240002

Exempte 48 : 9-Chloro-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-l/7-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, en remplaçant au stade A de la Préparation C le 2-aminophénol par le 2-amino-4-chlorophénol, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxy-phényléthyle.
Point de fusion 126-127 C (éthanol)
Figure img00240003

Exemple 49 : 9-MéthyI-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyI]-lJfiT-pyrido[3,2-c][l,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, en remplaçant au stade A de la Préparation C le 2-aminophénol par le 2-amino-4-méthylphénol, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxyphényléthyle.
Point de fusion 114-115 C (éthanol)
Figure img00240004

Exemple 50 : 9-Méthoxy-l-[2<4-méthoxyphényl)éthyl]-liZ-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, en remplaçant au stade A de la Préparation C le 2-aminophénol par le 2-amino-4-méthoxyphénol, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxyphényléthyle.
<Desc/Clms Page number 25>
Point de fusion 115-116 C (éthanol)
Figure img00250001

Exemple 51 : 2-Chloro-l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyI]-lJH-pyrido[3,2-c] [1,2,5] benzoxathiazépine-5,5-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 41, en remplaçant au stade A de la Préparation C le 2-chloro-3-pyridinesulfochlorure par le 2,4-dichloro-3pyridinesulfochlorure, et le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 4-méthoxyphényléthyle.
Masse [M+]= 416
Figure img00250002

Exemple 52 : 5-Méthyl-l-[2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthyl]-l ,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dioxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthyle.
Point de fusion 165-166 C (éthanol)
Figure img00250003

Exemple 53 : 5-Méthyl-l-[2-(4-Ar,Ar-diméthylaminoéthoxyphényl)éthyl]-l,5-dihydropyrido[3,2-c] [1,2,5]benzothiadiazépine-6,6-dîoxyde Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15, à ceci près que le chlorure de 4-méthoxybenzyle est remplacé par le méthanesulfonate de 2-(4-N,N- diméthylaminoéthoxyphényl) éthyle.
Masse [M+]= 452
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE A : Cytotoxicité in vitro Cinq lignées cellulaires ont été utilisées :
<Desc/Clms Page number 26>
- 1 leucémie murine, L1210, - 1 carcinome pulmonaire humain, non à petites cellules, A549, - 1 carcinome épidermoïde humain, KB-3-1 et la lignée résistante correspondante, KB-A1 dont la résistance multidrogue a été induite par l'adriamycine (ADR), - 1 carcinome du colon humain , HT29.
Les cellules sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 ug/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant 2 jours ( L1210) ou 4 jours (A549, KB-A1, KB-3-1, HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942).
Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 42 présente les IC50 mentionnées dans le tableau ci-dessous :
Figure img00260001
<tb>
<tb> IC50 <SEP> nM
<tb> Composés <SEP> testés <SEP> HT29 <SEP> L1210 <SEP> A549 <SEP> KB-3-1 <SEP> KB-A1
<tb> Exemple <SEP> 42 <SEP> 9,8 <SEP> 8,2 <SEP> 11,3 <SEP> 15,6 <SEP> 13,3
<tb>
Le composé de l'exemple 42 est donc puissamment cytotoxique pour ces lignées tumorales. La lignée résistante KB-A1 est aussi sensible que la lignée sensible KB-3-1, ce qui démontre que 42 n'est pas reconnu par la glycoproteine P, responsable de la résistance multiple aux drogues cytotoxiques.
Les composés de l'invention présentent donc, de surcroît, un intérêt dans le traitement des tumeurs humaines résistantes à la chimiothérapie.
<Desc/Clms Page number 27>
EXEMPLE B : sur le cycle cellulaire Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37 C en présence de différentes concentrations en produits testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 % (V/V), lavées 2 fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20 C dans du PBS contenant 100 ug/ml de RNAse et 50 g/ml de iodure de propidium. Les résultats sont exprimés en pourcentage des cellules accumulées dans les phases G2+M après 21 heures par rapport au témoin (témoin : 20 %).
Les composés de l'invention sont des agents cytotoxiques puissants possédant une action sélective sur le cycle cellulaire. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 42 induit une accumulation à 80-90 % des cellules en phase G2+M après 21 heures à une concentration de 25 nM.
EXEMPLE C :Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 42 ........................................................................................... 10 g Hydroxypropylcellulose ................................................................................................ 2 g Amidon de blé ............................................................................................................. 10 g
Figure img00270001

Lactose .......................................................................................................................100 g Stéarate de magnésium.................................................................................................. 3 g Talc................................................................................................................................ 3 g

Claims (3)

  1. Figure img00280002
    dans laquelle :
    Figure img00280001
    REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) :
    X représentant un groupement #SO2 ou #C=O, et Y représentant un atome d'oxygène ou un groupement N-R3 où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # n représente zéro ou un entier tel que 1 # n < 6, # G représente un atome d'hydrogène, un groupement aryle ou hétéroaryle, # R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupement hydroxy, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié),
  2. 2-3,3-4, ou 4-5, étant entendu que l'atome d'azote du groupement pyrido occupe l'une quelconque des positions 2 à 5 du cycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et alkylènedioxy (CI-C2), # W représente un groupement X-Y ou Y-X avec :
    5 4 e, représente un groupement benzo ou pyrido, éventuellement fusionné en position 2
    <Desc/Clms Page number 29>
    C6) linéaire ou ramifié, - par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou
    alkyl(CI-C6)aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou dialkyl(CI-C6)aminoalkoxy (Ci-
    Figure img00290002
    6Hpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazépin-6-one, du 1,2-diméthyl-5-oxo-5,6-dihydro-1H pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, de la 3-acétyl-l-éthyl-2méthyl-l,6-dihydro-5/7-pyrido[2,3-è][l,5]benzodiazépin-5-one, du 2-amino-l-méthyl-5oxo-5,6-dihydro-1H pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazépine-3-carbonitrile, et du 2-amino-lméthyl-5-oxo-5,6-dihydro-l/7-pyrido[2,3-ô] [1 ,5]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, étant entendu que : - par groupement aryle, on entend phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un, deux ou trois atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement sur l'atome d'azote, par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (C1-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
    Figure img00290001
    R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - les composés de formule (I) soient différents de la 1-benzyl-5,10-diméthyl-1,5-dihydro-
    nitro, ou acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, à condition que : - lorsque G représente un atome d'hydrogène, et Y représente un groupement N-R3, alors
    <Desc/Clms Page number 30>
    phényle, (C-C)cycloalkyle, ou hétérocyclique en position [001 , ( [(A/! ou 5\(a] ij ' à condition que lorsque ereprésente un groupement pyrido, l'atome d'azote n'est pas un point d'attache au cycle fusionné, - par (C4-Cg)cycloalkyle, on entend les groupements cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane et cyclooctane, et - par groupement hétérocyclique, on entend les groupements monocyclique comportant de
    Figure img00300002
    - par groupement (A) éventuellement fusionné en position 2-3, 3-4, ou 4-5, on entend 3 1 2 que le groupement benzo, ou pyrido est éventuellement fusionné à un groupement
    Figure img00300001
    plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkylcarbonylamino(Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkylènedioxy (CI-C2), phényloxy, benzyloxy, aminoalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkyl(CI-C6)aminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou dialkyl(CI-C6)aminoalkoxy (CiC6) linéaire ou ramifié,
    5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, contenant de un à trois hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène, ou le soufre.
    2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente SOz et Y représente N-R3, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
    3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente SO2 et Y représente 0, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
    4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente C=O et Y
    <Desc/Clms Page number 31>
    représente N-R3, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
    5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X représente C=O et Y représente 0, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
    6- Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels G représente un groupement aryle éventuellement substitué, ou hétéroaryle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
    7- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2,4 et 6, pour lesquels R3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
    Figure img00310001
    8- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour lesquels
  3. 3 (-À' 6 représente un groupement4 3 \ (6 éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 atomes 2 2 ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et groupements hydroxy, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et alkylènedioxy (C1-C2), leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
    en position 3 ou 4 du groupement 3 1 et sont choisis parmi les atomes d'halogène, 2 les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
    Figure img00310002
    9- Composés de formule (I) selon la revendication 8 pour lesquels les substituants sont situés
    <Desc/Clms Page number 32>
    trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
    10- Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour lesquels R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
    11- Composés de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1, 2, ou 6 à 9, qui sont : # 1-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-6-méthyl-1,6-dihydropyrido[3,2-c][2,1,5]benzo- thiadiazépine-5,5-dioxyde, # l-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-5-méthyl-l,5-dihydropyrido[3,2-c][l,2,5]benzo- thiadiazépine-6,6-dioxyde, et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
    #1-[2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-1H-pyrido[3,2-c][1,2,5]benzoxathiazépine-5,5- dioxyde, et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
    Figure img00320001
    12- Composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1, 3, 6, 8 ou 9, qui est :
    Figure img00320002
    13- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction en milieu basique : - un composé de formule (II) :
    <Desc/Clms Page number 33>
    Z2-(CH2)n-G (III) dans laquelle n et Ar ont la même signification que dans la formule (I), et Z2 représente un groupement nucléofuge, pour conduire au composé de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    dans laquelle W, A, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), * que l'on met en réaction avec un composé de formule (III), en milieu basique :
    14- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
    15- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 utiles en tant qu'anticancéreux.
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MXPA05007977A MXPA05007977A (es) 2003-02-03 2004-02-03 Nuevos compuestos de azepina triciclica, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EA200501232A EA200501232A1 (ru) 2003-02-03 2004-02-03 Новые трициклические соединения азепина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
ARP040100322A AR043691A1 (es) 2003-02-03 2004-02-03 Compuestos de azepina triciclicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
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KR1020057014292A KR20050096970A (ko) 2003-02-03 2004-02-03 트리시클릭 아제핀 유도체, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 약학적 조성물
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ES2717657T3 (es) 2011-02-15 2019-06-24 Immunogen Inc Métodos para la preparación de conjugados
EP2887965A1 (fr) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Dérivés de benzodiazépine cytotoxique
EP3189057A1 (fr) 2014-09-03 2017-07-12 ImmunoGen, Inc. Dérivés de benzodiazépine cytotoxique
DK3189056T3 (da) 2014-09-03 2020-09-14 Immunogen Inc Cytotoksiske benzodiazepinderivater
WO2018195243A1 (fr) 2017-04-20 2018-10-25 Immunogen, Inc. Dérivés de benzodiazépine cytotoxiques et leurs conjugués
JP2021508714A (ja) 2017-12-28 2021-03-11 イミュノジェン・インコーポレーテッド ベンゾジアゼピン誘導体
US20230094471A1 (en) 2019-03-29 2023-03-30 Immunogen, Inc. Cytotoxic bis-benzodiazepine derivatives and conjugates thereof with cell-binding agents for inhibiting abnormal cell growth or for treating proliferative diseases

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1434202A (fr) * 1964-01-28 1966-04-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour obtenir des nouvelles 5, 6-dihydro-5-oxo-11eta-pyrido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazépines
FR1458125A (fr) * 1964-02-28 1966-11-10 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour préparer des 5, 6-dihydro-11h-pyrido [2, 3-b] [1, 5] benzo-diazépines
FR1558255A (fr) * 1963-05-31 1969-02-28
DE1595891A1 (de) * 1965-01-05 1969-12-11 Union Pharma Scient Appl Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridobenzodiazepinderivaten
FR2271831A1 (fr) * 1974-05-22 1975-12-19 Thomae Gmbh Dr K
US3966736A (en) * 1975-04-07 1976-06-29 The Upjohn Company 2,9-Dihydro-3H-pyrido[3,2-c]-s-triazolo[4,3-a][1,5]-benzodiazepin-3-ones
DE2644121A1 (de) * 1976-09-30 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2478099A1 (fr) * 1980-03-17 1981-09-18 Microsules Argentina Sa Procede pour la preparation de derives de 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)-benzodiazepine-6-one et produits et intermediaires ainsi obtenus
EP0273239A1 (fr) * 1986-12-20 1988-07-06 Dr. Karl Thomae GmbH Diazépinones condensés, leur procédé de préparation et médicaments les contenant
EP0309422A2 (fr) * 1987-09-21 1989-03-29 ISTITUTO DE ANGELI S.p.A. Dérivés amidino tricycliques
EP0344543A2 (fr) * 1988-05-30 1989-12-06 Dr. Karl Thomae GmbH Diazépinones condensées, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant
EP0393529A1 (fr) * 1989-04-20 1990-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 5,11-Dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e]diazépine-6-ones et leur utilisation pour la prévention et le traitement du SIDA
EP0393604A2 (fr) * 1989-04-20 1990-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazépine-5-ones et thiones et leur utilisation pour la prévention ou le traitement du SIDA
US5087625A (en) * 1990-10-19 1992-02-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridodiazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
WO1993007143A1 (fr) * 1990-09-26 1993-04-15 Therabel Research S.A./N.V. Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation
WO1994017075A1 (fr) * 1993-01-20 1994-08-04 A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. Derives de diazepine et compositions antivirales
US5620974A (en) * 1989-04-20 1997-04-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihyro-6H-dipyrido[3,2-B:2',3'-e][1,3]diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1558255A (fr) * 1963-05-31 1969-02-28
FR1434202A (fr) * 1964-01-28 1966-04-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour obtenir des nouvelles 5, 6-dihydro-5-oxo-11eta-pyrido [2, 3-b] [1, 5] benzodiazépines
FR1458125A (fr) * 1964-02-28 1966-11-10 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour préparer des 5, 6-dihydro-11h-pyrido [2, 3-b] [1, 5] benzo-diazépines
DE1595891A1 (de) * 1965-01-05 1969-12-11 Union Pharma Scient Appl Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridobenzodiazepinderivaten
FR2271831A1 (fr) * 1974-05-22 1975-12-19 Thomae Gmbh Dr K
US3966736A (en) * 1975-04-07 1976-06-29 The Upjohn Company 2,9-Dihydro-3H-pyrido[3,2-c]-s-triazolo[4,3-a][1,5]-benzodiazepin-3-ones
DE2644121A1 (de) * 1976-09-30 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2478099A1 (fr) * 1980-03-17 1981-09-18 Microsules Argentina Sa Procede pour la preparation de derives de 5,11-dihydro-6h-pyrido-(2,3-b)(1,4)-benzodiazepine-6-one et produits et intermediaires ainsi obtenus
EP0273239A1 (fr) * 1986-12-20 1988-07-06 Dr. Karl Thomae GmbH Diazépinones condensés, leur procédé de préparation et médicaments les contenant
EP0309422A2 (fr) * 1987-09-21 1989-03-29 ISTITUTO DE ANGELI S.p.A. Dérivés amidino tricycliques
EP0344543A2 (fr) * 1988-05-30 1989-12-06 Dr. Karl Thomae GmbH Diazépinones condensées, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant
EP0393529A1 (fr) * 1989-04-20 1990-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 5,11-Dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e]diazépine-6-ones et leur utilisation pour la prévention et le traitement du SIDA
EP0393604A2 (fr) * 1989-04-20 1990-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazépine-5-ones et thiones et leur utilisation pour la prévention ou le traitement du SIDA
US5620974A (en) * 1989-04-20 1997-04-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihyro-6H-dipyrido[3,2-B:2',3'-e][1,3]diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
WO1993007143A1 (fr) * 1990-09-26 1993-04-15 Therabel Research S.A./N.V. Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation
US5087625A (en) * 1990-10-19 1992-02-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridodiazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
WO1994017075A1 (fr) * 1993-01-20 1994-08-04 A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. Derives de diazepine et compositions antivirales
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BELLAROSA, D. ET AL: "New arylpyrido-diazepine and -thiodiazepine derivatives are potent and highly selective HIV-1 inhibitors targeted at the reverse transcriptase", ANTIVIRAL RESEARCH (1996), 30(2,3), 109-124, 1996, XP002261561 *
BULLETIN OF THE FACULTY OF PHARMACY (CAIRO UNIVERSITY) (2001), 39(1), 9-15, 2001 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; BOTROS, SAMIR ET AL: "Synthesis and biological activity of certain pyridobenzodiazepine derivatives", XP002261568, retrieved from STN Database accession no. 136:200169 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; LI, Q. CHAN ET AL: "Validation of a high-performance liquid chromatography method for the assay of and determination of related organic impurities in nevirapine drug substance", XP002261567, retrieved from STN Database accession no. 133:168502 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; NANTKA-NAMIRSKI, PAWEL ET AL: "Synthesis of some 2-methyl-5,6-dihydro-11H-pyrido-[2,3-b](1,5)- benzodiazepinone-5 derivatives", XP002261569, retrieved from STN Database accession no. 80:59921 *
GIANNOTTI, DANILO ET AL: "Synthesis and anti HIV-1 activity of new thiadiazepindioxides", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS (1995), 5(14), 1461-6, 1995, XP002261560 *
HARGRAVE, KARL D. ET AL: "Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 1. Tricyclic pyridobenzo- and dipyridodiazepinones", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1991), 34(7), 2231-41, 1991, XP002261566 *
JOURNAL OF CHROMATOGRAPHIC SCIENCE (2000), 38(6), 246-254, 2000 *
LIEGEOIS, JEAN FRANCOIS F. ET AL: "New pyridobenzodiazepine derivatives as potential antipsychotics: synthesis and neurochemical study", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1993), 36(15), 2107-14, 1993, XP002261564 *
POLISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND PHARMACY (1973), 25(5), 441-5, 1973 *
PROUDFOOT, JOHN R.: "The synthesis of a dipyrido[3,2-b:3',4'-e][1,4]diazepinone: convenient access to a C-ring isomer of the HIV-1 reverse transcriptase inhibitor nevirapine", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS (1995), 5(2), 163-6, 1995, XP002261562 *
WOOLARD, FRANK X. ET AL: "A Silicon Linker for Direct Loading of Aromatic Compounds to Supports. Traceless Synthesis of Pyridine-Based Tricyclics", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (1997), 62(18), 6102-6103, 1997, XP002261563 *
WU, JOE C. ET AL: "A novel, dipyridodiazepinone inhibitor of HIV-1 reverse transcriptase acts through a nonsubstrate binding site", BIOCHEMISTRY (1991), 30(8), 2022-6, 1991, XP002261565 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004208890A1 (en) 2004-08-19
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MA27576A1 (fr) 2005-10-03
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CN1745087A (zh) 2006-03-08

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FR2640975A1 (fr)
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