NO302473B1 - Pyrimidinderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår N-fenyl-2-pyrimidinaminderiva-ter, samt farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene .

Foreliggende oppfinnelse angår N-fenyl-2-pyrimidinamin-derivater med formel I

hvor R^ er en pyridyl som er bundet på et ringkarbonatom, hvor pyridyl på nitrogenatomet er ikke-substituert eller substituert med oksygen, R4 står for hydrogen eller laverealkyl, R5 står for hydrogen, laverealkyl, trifluormetyl eller fluorsubstituert laverealkoksy, R7 står for nitro, fluorsubstituert laverealkoksy eller en rest med formelen NH-C(=0)-R^q, og Rig for en C5-C^O-alkylgruppe, for en fenylrest, som er ikke-substituert eller substituert med cyano, laverealkyl, . (4-metyl-piperazinyl )-laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller karboksy, for en cykloalkylrest med opptil 10 C-atomer, for pyridyl bundet til et ringkarbonatom, for 2-naftyl eller en tienylgruppe, og salter av slike forbindelser med minst én saltdannende gruppe.

EP-A-164204, Fisons, beskriver et vidt område forbindelser, hvor de fleste har strukturer som er meget forskjellige fra forbindelsene ifølge foreliggende krav 1. Kun dersom R er hydrogen, R^ står for substituert fenyl, R£ er hydrogen, R3 ikke har noen signifikans, R4 står for hydrogen og R5 står for pyridyl, har forbindelsene beskrevet i EP-A-164204 en viss likhet med forbindelsene ifølge foreliggende krav 1 hva angår sturktur. Imidlertid er substituentene til fenylringen Ri forskjellige fra substituentene R7 og R^O ifølge forelig-

gende forbindelser. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er således nye.

Hva angår oppfinnelseshøyden, må det noteres at EP-A-164204 ikke resulterte i et patent. De forbindelsene som spesifikt var nevnt i eksempel 9 og på side 21 i EP-A-164204, har en ikke-substituert fenylgruppe. Mens forbindelsene beskrevet i EP-A-164204 er sagt å ha immunoregulerende aktivitet, ligger hovedindikasjonen for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i deres antiproliferative/antitumoraktiviteter. Denne aktiviteten kommer ikke fram i EP-A-164204.

EP-A-233461, American Cyanamid, beskriver også N-fenyl-2-pyrimidinaminderivater. Imidlertid er substituentene til den "mono- eller polysubstituerte fenyl" R2 angitt deri, forskjellig fra substituentene R7 og R^q ifølge foreliggende forbindelser. Derfor er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nye. Anvendeligheten gitt i EP-A-233461, foreslår ikke den antiproliferative/antitumoraktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Foreliggende forbindelser med formel I er derfor ikke nærliggende i forhold til EP-A-233461.

Pyridyl som er substituert på nitrogen ved oksygen, er en rest som er avledet fra pyridin-N-oksyd, dvs. N-oksyd-pyridyl.

Fluorsubstituert laverealkoksy er laverealkoksy som bærer minst én, fortrinnsvis flere, fluorsubstitusjoner, spesielt trifluormetoksy eller 1,1,2,2-tetrafluor-etoksy.

Prefikset "lavere-" betegner innen rammen for denne teksten rester til og med 7, fortrinnsvis til og med 4 C-atomer.

Laverealkyl er fortrinnsvis metyl eller etyl.

Saltbindende grupper 1 en forbindelse med formelen I, er grupper eller rester med basiske eller sure egenskaper.

Forbindelser med minst én basisk gruppe, eller minst én basisk rest, f.eks. en fri aminosyre, en pyrazinylrest eller en pyridylrest, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller en fosforsyre, eller med egnede organiske karbon- eller sulfonsyrer, f.eks. alifatiske mono- eller dikarbonsyrer, som trifluoreddiksyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymaleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, oksalsyre eller aminosyrer, som arginin eller lysin, aromatiske karbonsyrer som benzosyre, 2-fenoksy-benzosyre, 2-acetoksy-benzosyre, salisylsyre, 4-amino-salisylsyre, aromatisk-alifatiske karbonsyrer, som mandelsyre eller kanelsyre, heteroaromatiske karbonsyrer, som nikotin-syre eller isonikotinsyre, alifatiske sulfonsyrer, som metan-, etan- eller 2-hydroksy-etan-sulfonsyre, eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. benzol-, p-toluol- eller naftalin-2-sulfonsyre. Ved nærvær av flere basiske grupper, kan det bli dannet mono- eller polysyreaddisjonssalter.

Forbindelser med formel I med sure grupper, f.eks. en fri karboksylgruppe i resten Rio» kan danne metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- eller jordalkalimetallsal-ter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter eller ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske mainer, som tertiære monoaminer, f.eks. trietylamin eller tri-(2-hydroksyetyl )-amin, eller heterocykliske baser, f.eks. N-etyl-piperidin eller N,N'-dimetyl-piperazin.

Forbindelser med formel I, som har både sure og basiske grupper, kan danne indre salter.

For isolering eller rensing av forbindelsene som videre blir anvendt som mellomprodukter, kan det også bli benyttet farmasøytisk uegnede salter. For terapeutisk anvendelse hører riktignok kun de farmasøytiske anvendbare, ikke-toksiske saltene, som derfor er foretrukket.

Ifølge den nære forbindelsen mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter, også inkludert slike salter som kan bli anvendt som mellomprodukter, f.eks. ved rensingen av de nye forbindelsene eller for deres identifika-sjon, skal ovenfor og nedenfor under de frie forbindelse også forståes de tilsvarende saltene.

Forbindelsene med formel I, har verdifulle farmakologiske egenskaper, og kan f.eks. bli anvendt som antitumormiddel og som middel mot atherosklerose.

Fosforyleringen av proteiner har lenge vært kjent som et vesentlig trinn ved differensieringen og formeringen av celler. Fosforylerinen blir katalysert av proteinkinaser, som kan inndeles i serin/treonin-kinaser og tyrosin-kinaser. Til serin/treonin-kinasene hører proteinkinase C, til tyrosin-kinasene hører PDGF (blodplateavledet vekstfaktor)-reseptor-tyrosin-kinase.

Forbindelsene med formel I, hvor R4 står for hydrogen, hemmer selektivt enzymet proteinkinase C.

Proteinkinase C, som er avhengig av fosfolipider og kalsium, forefinnes innen cellen som flere typer (fordelingen av typene er vevspesifikk) og deltar i forskjellige fundamentale prosesser som signaloverføring, formering og differensiering, såvel som også utskillelse av hormoner og neurotransmitter. Aktiveringen av disse enzymene skjer enten ved reseptorfor-midlet hydrolyse av fosfolipider i cellemembranen eller ved en direkte interaksjon med visse tumor-fremmende virkestoffer. Cellulære funksjoner, som kan bli styrt ved hjelp av protein-kinase C, kan bli påvirket ved modulasjon av enzymaktiviteten til protein-kinase C.

For bestemming av proteinkinase-C-hemming, ble det anvendt proteinkinase C fra svinehjerne, som var renset ifølge fremgangsmåten som er beskrevet av T. Uchida og CR. Filburn i J.Biol. Chem. 259, 12311-4 (1984) Bestemmelsen av proteinkinase-C-hemmevirkningen til forbindelsen med formel I, utført ifølge metodikken til D. Fabro et al., Arch. Biochem. Biophys. 239, 102-111 (1985). I denne testen hemmer forbindelsen med formel I proteinkinase C ved en konsentrasjon IC50 mellom omkring 0,1 og 10 pmol/liter, spesielt mellom omkring 0,05 og 5 jjmol/liter. Dessuten hemmer forbindelsen med formel I andre enzymer, f.eks. proteinkinase A, protein-fosforylase-kinase og bestemte typer protein-tyrosin-kinase, f.eks. protein-tyrosin-kinasen til EGF (epidermal vekst-faktor )-reseptorene , først ved en høyere, f.eks. 100 ganger høyere, konsentrasjon. Dette viser selektiviteten til forbindelsene med formel I. Hva angår reduksjon av uønskede bivirkninger, er det viktig at proteinkinase-C-hemmerne er mest mulig selektive, etter minst mulig innflytelse på andre enzymer, spesielt når innflytelsen til aktiviteten ikke har noen sammenvirkende eller synergetisk effekt på andre enzymer som er positive for sykdommen som skal bli behandlet.

På grunn av hemmingen av proteinkinase C, kan forbindelsene med formel I, hvor R4 står for hydrogen, og deres farmasøyt-isk anvendbare salter, bli anvendt som tumorhemmende, immunomodulerende og antibakterielle virkestoffer, dessuten som middel mot atherosklerose, immunsviktsykdommen AIDS, såvel som lidelser i det kardiovaskulære systemet og det sentrale nervesystemet.

Som det kan bli ventet på grunn av den ovenfor skildrede hemmevirknignen av proteinkinase C, viser forbindelsene med formel I, hvor R4 og Rg står for hydrogen, og deres farma-søytiske anvendbare salter, antiproliferative egenskaper, som direkte lar seg demonstrere i følgende forsøk; Der ble hemmingen av forbindelsene med formel I bestemt for formeringen av humane T24 blaerekarsinomceller. Disse cellene ble inkubert i "Eagle's minimal essential medium", som var tilsatt 5% (V/V) føtalt kalveserum, i en fuktet inkubator ved 37°C og 5 volumprosent C02 i luften. Karzinomcellene (1000-1500) ble utsådd i 96-brønners-mikrotiterplater og inkubert over natten under de ovenfor nevnte betingelsene. Teststoffe-ne ble tilsatt i serielle fortynnelser på dag 1. Disse platene ble inkubert under de ovenfor nevnte betingelsene i 5 dager. Under dette tidsrommet gjennomløp kontrollkulturen minst 4 celledelinger. Etter inkuberingen ble cellene fiksert med 3,3# (G/V) vandig glutaraldehydoppløsning, vasket med vann og farvet med 0,05$ (vekt/volum) vandig metylenblå-oppløsning. Etter vasking ble farvestoffet eluert med 3$

(G/V) vandig saltsyre. Deretter ble den optiske tettheten (OD) pr. brønn, som er direkte proporsjonal med celleantallet målt med fotometer (Titertek multiskan) ved 665 nm. IC5Ø-verdiene ble beregnet ved datamaskin under anvendelse av formelen

IC5Q-verdiene er definert for den virkestoffkonsentrasjonen ved hvilken antallet av celler pr. brønn på slutten av inkubasjonstiden kun er 5056 av celleantallet i kontrollkulturen. De således målte IC5Q-verdiene ligger for forbindelsene med formelen I mellom omkring 0,1 og 10 pmol/liter.

På grunn av de beskrevne egenskapene, kan forbindelsene med formelen I, hvor R4 står for hydrogen, bli benyttet spesielt som tumorhemmende virkestoffer f.eks. for terapi mot blæretumorer. Dessuten kommer ytterligere anvendelse av de ovenfor nevnte proteinkinase C-modulatorene i betraktning og kan spesielt bli benyttet for behandling av sykdommer som blir påvirket av en hemming av proteinkinase C.

Forbindelsene med formel I, hvor R4 står for hydrogen, hemmer til dels ikke kun proteinkinase C, men hemmer også bestemte tyrosin-kinaser, som eksempelvis PDGF-reseptor-kinase eller abl-kinasen, f.eks. v-abl-kinasen, allerede ved en ICgQ-konsentrasjon mellom omkring 0,05 og 5 jjmol/liter.

Forbindelser med formelen I, hvor R4 er forskjellig fra hydrogen, og f.eks. står for laverealkyl, som metyl, er spesielt selektive for den ovenfor nevnte PDGF-reseptoren og abl-tyrosin-kinaser og hemmer praktisk talt ikke proteinkinase C.

PDGF (blodplate-avledet vekst-faktor) er en svært ofte forekommende vekst-faktor som spiller en viktig rolle såvel ved normal vekst, som også ved patologiske celleformeringer, som ved karcinogenesen og ved lidelser i blodkarenes glatte muskelceller, f.eks. ved atherosklerose og trombose.

Hemmingen av proteinkinase C og PDGF-reseptor-kinasen virker i så måte kvasisynergetisk i den samme retning hva angår reguleringene av celleveksten.

Hemmingen av PDGF-stimulert reseptor-tyrosinkinaseaktivet in vi tro, ble målt i PDGF-resptor-immunokomplekser fra BALB/c 3T3-celler, analogt med det som er beskrevet av E. Andrejauskas-Buchdunger og TJ. Regenass i Cancer Research 52, 5353-5358 (1992). De ovenfor nærmere angitte forbindelsene med formelen I, hemmer den PDGF-avhengige cellefrie reseptorfos-foryleringen ved konsentrasjoner fra 0,005-5 umol/liter, spesielt 0,01-1,0, hovedsakelig 0,01-0,1 pmol/liter. Hemmingen av PDGF-reseptor-tyrosinkinase i intakte celler, ble påvist ved hjelp av Western Plot-analyse, også analogt med det som er beskrevet av E. Andrejauskas-Buchdunger og U. Regenass i Cancer Research 52, 5353-5358 (1992). I denne testen ble hemmingen av den ligandstimulerte PDGF-reseptor-autofosforyleringen i BALB/c museceller målt ved hjelp av anit-fosfotyrosin-antistoff. De ovenfor nærmere angitte forbindelsene med formel I, hemmer tyrosinkinaseaktiviteten til PDGF-reseptoren ved konsentrasjoner fra 0,005-5 pmol/- liter, spesielt 0,01-1,0, hovedsakelig 0,01-0,1 pmol/liter. Disse forbindelsene hemmer dessuten i konsentrasjoner under 1,0 jjmol/liter også celleveksten til en PDGF-avhengig cellelinje, nemlig BALB/c 3T3 musefibroblaster.

Den ovenfor nevnte hemmingen av v-abl-tyrosinkinase ble bestemt ifølge metoden til N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173 (1990) og J. F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992). Her ble det anvendt [Val<5>]-angiotensin II og [7-<32>P]-ATP som substrat.

Den følgende tabell viser aktiviteten til de fleste forbindelsene beskrevet i eksemplene som inhibitorer av PKC- og PDGF-reseptor. PKC er en blanding av forskjellige isoformer. Mens den ovenfor beskrevne test for bestemmelse av protein-kinase-C-hemmevirking før blir gjennomført med PKC-blandingen, har søkeren senere gått over til å anvende rene isoformer som spesielt PKC-alfa. Dersom ikke annet er nevnt i tabellens andre kolonne, er dataene oppnådd med PKC-alfa.

På grunn av de beskrevne egenskapene, kan -forbindelser med formelen I ikke kun bli anvendt som tumorhemmende virkestoff, men også som middel mot ikke-maligne proliferative lidelser som atherosklerose, trombose, psoriasis, sklerodermi og fibrose. Dessuten kommer den ovenfor nevnte proteinkinase C-modulatoren i betraktning for andre anvendelser, og kan spesielt bli benyttet for sykdommer som påvirkes av en hemming av PDGF-reseptor-kinase.

Dessuten forhindrer forbindelsene med formelen I dannelsen av resistens (multidrug resistance) ved kreftterapi med andre kjemoterapeutika og opphever en allerede eksisterende resistens overfor andre kjemoterapeutika.

Med hensyn til hemmingen av proteinkinase C er de av de ovenfor nevnte forbindelsene med formelen I mest foretrukket, hvor R4 står for hydrogen, og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydningene, og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med minst én saltdannende gruppe.

Forbindelsene med formelen I og salter av slike forbindelser med minst én saltdannende gruppe, blir fremstilt etter i og for seg kjente fremgangsmåter, kjennetegnet ved at man

a) omsetter en forbindelse med formelen III,

hvor og R12 uavhengig av hverandre står for laverealkyl og Ri har den ovenfor angitte betydning, hvor funksjonelle grupper som er tilstede i en forbindelse med formelen III, med unntak av gruppen som deltar i reaksjonen, foreligger i beskyttet form hvis nødvendig, eller et salt av slike forbindelser, med en forbindelse med formelen IV, hvor substituentene har den ovenfor angitte betydning, hvor funksjonelle grupper som er tilstede i enforbindelse med formel IV, med unntak av guanidingruppen som deltar i reaksjonen, foreligger i beskyttet form hvis nødvendig, eller et salt av an slik forbindelse, og avspalter de tilstedeværende beskyttelsesgruppene, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor restene R4, R5 og R7 har den ovenfor angitte betydning, med unntakelse av nitro og fluorsubstituert laverealkyl, omsetter en forbindelse med formel V,

hvor én eller to av restene <R>13, R14 og R^ står for amino og de øvrige restene R13, <R>14 og R^ uavhengig av hverandre, står for hydrogen, laverealkyl, som er ikke-substituert eller er substituert med frie eller alkylerte amino, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolinidyl eller morfolinyl, laverealkanoyl, trifluormetyl, fri, foretret eller forestret hydroksy, fri, alkylert eller acylert amino eller fri eller forestret

karboksy, og de øvrige substituentene har de ovenfor angitte betydningene, hvor de funksjonelle gruppene som er tilstede i en forbindelse med formel VI, med unntak av aminogruppen(e) som deltar i reaksjonen, hvis nødvendig, foreligger i beskyttet form, med en forbindelse med formel VI,

hvor substituentene og symbolene har de ovenfor angitte betydningene, hvor de funksjonelle gruppene som er tilstede i forbindelsen med formel VI, med unntak av HO-C(=X)-gruppen som deltar i reaksjonen, hvis nødvendig foreligger i beskyttet form, eller med et reaktivt derivat av en forbindelse med formel VI, og avspalter de tilstedeværende beskyttelsesgruppene, eller

c) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R^ står for pyridyl som er substituert med oksygen på

nitrogenet, og hvor de øvrige substituentene og symbolene har de ovenfor angitte betydningene, overfører en forbindelse med formel I, hvor R^ står for pyridyl, med et egnet oksydasjonsmiddel til N-oksyd-forbindelsene,

og når ønskelig, overfører en forbindelse med formel I som er fremstilt Ifølge en av fremgangsmåtene (a) til (c), til et salt av dette, eller omdanner et oppnådd salt av en forbindelse med formel I til den frie forbindelsen.

Gjennomføringen av de ovenfor nevnte fremgangsmåtevariantene blir nærmere forklart under:

Generelt:

Sluttstoffene med formel I kan inneholde substituenter som også kan bli anvendt som beskyttelsesgrupper i utgangs-stoffene for fremstilling av andre sluttstoffer med formel I. Som "beskyttelsesgrupper" blir det innen rammen av denne teksten, når ikke annet er klart fra sammenhengen, kun forstått en slik lett avspaltbar gruppe som ikke er ønsket som bestanddel i det ønskede sluttstoffet med formel I.

Beskyttelsesgrupper, deres innføring og avspalting, er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, og i "Methoden der organischen Chemie", Hoben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, såvel som i Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981. Karakteristisk for beskyttelsesgruppene er at de er lett avspaltbare, dvs. at avspaltingen finner sted uten uønskede sidereaksjoner, f.eks. solvolytisk, reduktiv, fotolytisk eller også under fysiolog-iske betingelser.

Hydroksybeskyttelsesgrupper er f.eks. acylrester, som eventuelt f.eks. laverealkanoyl, som er substituert med halogen, som 2,2-dikloracetyl, eller acylrester av karbonsyre-halvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt susbstituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykar-bonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, foruten trityl eller formyl, eller organiske silyl- eller stannylrester, foruten lett avspaltbare foretrede grupper, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, 2-oksa- eller 2-tia-alifatiske eller -cykloalifatiske hydrokarbonrester, i første rekke 1-laverealkoksylaverealkyl eller 1-laverealkyl-tiolaverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 1-metoksy-etyl, 1-etoksy-etyl, metyltiometyl, 1-metyltioetyl eller 1-etyltio-etyl, eller 2-oksa- eller 2-tia-cykloalkyl med 5-6 ringato-mer, f.eks. tetrahydrofuryl eller 2-tetrahydropyranyl eller tilsvarende tia-analoger, såvel som eventuelt substituert 1-fenyllaverealkyl, som eventuelt substituert benzyl eller difenylmetyl, hvor f.eks. halogen, som klor, laverealkoksy, som metoksy og/eller nitro er aktuelle som substituenter på fenylresten.

En beskyttet aminogruppe kan f.eks. foreligge i form av en lett spaltbar acylamino-, arylmetylamino- foretret merkapto-amino-, 2-acyl-lavere-alk-l-en-yl-amino, silyl- eller stannylaminogruppe eller som azidogruppe.

I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk karbonsyre med f.eks. opptil 18 karbonatomer, spesielt en eventuelt alkankarbonsyre, substituert med halogen eller aryl, eller benzosyre som eventuelt er substituert med f.eks. laverealkoksy eller nitro, eller en karbonsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl eller propionyl, halogenlaverealkanoyl, som 2-halogen-acetyl, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-iod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl,

benzoyl som eventuelt er substituert med f.eks. halogen, laverealkoksy eller nitro, f.eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, eller laverealkoksykarbonyl som ere forgrenet i 1-stillingen i laverealkylresten eller substituert i 1- eller 2-stilling, spesielt tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med én eller to arylrester, som fortrinnsvis står for fenyl som eventuelt er mono- eller polysubstituert med f.eks. laverealkyl, spesielt tert.-laverealkyl, som tert.butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, som eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydroloksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykar-bonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis står for benzoyl som eventuelt er substituert med halogen, som brom, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2 ,2 ,-trikloretanoksykarbonyl, 2-brometok-sykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl eller 2-(trisubstituert silyl )-etoksykarbonyl, hvor substituentene uavhengig av hverandre hver enkelt står for en alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med opptil 15 C-atomer som eventuelt er substituert med f.eks. laverealkyl,

laverelaverealkoksy, aryl, halogen eller nitro, som tilsvarer eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyletoksy-karbonyl, som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl )-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletok-sykarbonyl, som 2-tri-fenylsilyletoksykarbonyl.

Videre aktuelle som aminobeskyttelsesgrupper er acylrester og de tilsvarende rester organiske fosfor-, fosfon- eller fosfinsyrer, som dilaverealkylfosforyl, f.eks. dimetylfosfor-yl, dietylfosforyl, di-n-propylfosforyl eller diisopropylfos-foryl, dicykloalkylfosforyl, f.eks. dicykloheksylfosforyl, eventuelt substituert difenylfosforyl, f.eks. difenylfosforyl, eventuelt f.eks. di-(fenyllaverealkyl)-fosforyl som er substituert med nitro, f.eks. dibenzylfosforyl eller di-(4-nitrobenzyl)-fosforyl, eventuelt substituert fenyloksy-fenyl-fosfonyl, f.eks. fenyloksyfenyl-fosfonyl, dilaverealkylfos-finyl, f.eks. dietylfosfinyl, eller eventuelt substituert difenylfosfinyl, f.eks. difenylfosfinyl.

I en arylmetylaminogruppe som representerer en mono-, di-eller spesielt triarylmetylaminogruppe, er arylresten fortrinnsvis eventuelt substituert fenylrest. Slike grupper er eksempelvis benzyl-, difenylmetyl- og spesielt tritylami-no.

En foretret merkaptogruppe i en aminogruppe som er beksyttet med en slik rest, er i første rekke aryltio eller aryllavere-alkyltio, hvor aryl spesielt eventuelt er fenyl som er substituert med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro. En tilsvarende aminobeskyttelsesgruppe er f.eks. 4-ni-trofenyltio.

Som en 2-acyl-laverealk-l-en-l-ylrest som er anvendbar som aminobeskyttelsesgruppe, er acyl f.eks. den tilsvarende resten av an laverealkankarbonsyre, benzosyre som eventuelt er substituert f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro, eller spesielt en karbonsyre-halvester, som en karbonsyre-laverealkylhalvester. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke l-laverealkanoyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. l-acyl-prop-l-en-2-yl, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. l-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.

Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er acylrester av karbonsyrehalvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl som f.eks. er substituert som angitt, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, foruten trityl eller formyl. Avspaltingen av beskyttelsesgruppene som ikke er ønsket som bestanddel i sluttproduktet i formel I, skjer på kjent måte, f.eks. ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig.

En beskyttet aminogruppe setter man fri på en kjent måte, og alt etter typen beskyttelsesgruppe på forskjellig måte, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. 2-halogen-laverealkoksykarbonylamino (eventuelt etter omdanning av en 2-brom-laverealkoksykarbonylaminogruppe i en 2-jod-laverealkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzylkarbonylamino kan f.eks. bli spaltet ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som sink i nævær av en egnet karbonsyre, som vandig eddiksyre. Aroylmetoksykarbonylamino kan også bli spaltet ved behandling med en nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtio-fenolat, og 4-nitro-benzyloksykarbonylamino kan også bli spaltet ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natrium-ditionitt. Eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylamino, tert.-laverealkoksykarbonylamino eller 2-trisubstituert silyletoksykarbonylamino kan bli spaltet med en egnet syre, f.eks. maur- eller trifluoreddiksyre, eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator, eventuelt substituert triarylmetylamino eller formylamino f.eks. ved behandling med en syre, som mineralsyre, f.eks. saltsyre, eller en organisk syre, f.eks. maur-, eddik- eller trifluoreddiksyre, eventuelt i nærvær av vann, og med en aminogruppe som er beksyttet med en organisk silylgruppe, kan bli frigitt f.eks. ved hydrolyse eller alkoholyse. En aminogruppe som er beskyttet med 2-halogenacetyl, f.eks. 2-kloracetyl, kan bli frigitt ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base eller med et tiolatsalt, som et alkalime-talltiolat, tiourinstoffet og påfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse av det dannede kondensasjonspro-duktet. En aminogruppe som er beskyttet med 2-substituert silyletoksykarbonyl, kan også bli overført ved behandling med et fluoridanion avleverende salt av hydrogenfluorid til den frie aminogruppen.

En hydroksygruppe som er beskyttet med en egnet acylgruppe, en organisk silylgruppe eller med eventuelt substituert 1-fenyllaverealkyl, blir frigitt analogt til en tilsvarende beskyttet aminogruppe. Hydroksy som er beskyttet med eventuelt substituert 1-fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl, blir fortrinnsvis frigitt ved katalytisk hydrering, f.eks. i nærvær av en palladium-på-karbon-katalysator. En hydroksygruppe som er beksyttet med 2,2-dikloracetyl, blir f.eks. frigitt ved basisk hydrolyse, en hydroksygruppe som er foretret med tert.-laverealkyl eller ved en 2-oksa- eller 2-tia-alifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest, frigitt acidolyse, f.eks. ved behandling med en mineralsyre eller en sterk karbonsyre, f.eks. trifluoreddiksyre. Hydroksy som er foretret med en organisk silylrest, f.eks. trimetylsilyl, kan også bli frigitt med et fluor idaninonavgivende salt av hydrogenfluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid.

Fremgangsmåte a:

R-^l og R12 står begge fortrinnsvis for metyl.

Frie funksjonelle grupper i en forbindelse med formel III, som fortrinnsvis er beskyttet med lett avspaltbare grupper, spesielt aminogrupper i resten R^ såvel som iminogrupper av lH-indolyl. Den siste kan f.eks. være beksyttet med benzyl.

Frie funksjonelle grupper i en forbindelse med formel IV, som med fordel kan bli beskyttet med lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, er spesielt amino-, men også hydroksy- og karboksygrupper.

Et salt eller forbindelse med formel IV er fortrinnsvis et syreaddisjonssalt, f.eks. et nitrat eller ett av de syreaddi-sjonssaltene som var nevnt for sluttproduktet med formel I.

Reaksjonen ble gjennomført i et egnet oppløsnings- eller suspensjonsmiddel, f.eks. en egnet alkohol, som 2-metoksy-etanol eller en egnet laverealkanol, f.eks. isopropanol, ved en temperatur mellom romtemperatur (ca. 20°C) og 150°C, f.eks. under tilbakeløpskjøling. Spesielt når forbindelser med formel IV blir benyttet som salt, blir dette saltet fortrinnsvis in situ ved tilsetting av en egnet base, som alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, overført til den frie forbindelsen.

Fortrinnsvis går man ut fra forbindelser med formel IV, hvor en eller to av restene R4, R5 og R7 er nitro og de øvrige restene R4, R5 og R7 uavhengig av hverandre står for hydrogen, laverealkyl, som er ikke-substituert eller substituert med fri eller alkylert amino, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, laverealkanoyl, trifluormetyl, fri, foretret eller forestret hydroksy, fri, alkylert eller acylert amino eller fri eller forestret karboksy.

Utgangsmaterialet med formel III oppnår man ved omsetning av en forbindelse med formel VII,

hvor substituentene har den ovenfor nevnte betydning, med en forbindelse med formel VIII,

hvor R^g og Rig begge står for laverealkyl og de øvrige sibstituentene har den ovenfor nevnte betydning, analogt som beskrevet i den europeiske patensøknaden med offentliggjør-ingsnummer 233461. Typiske eksempler på en forbindelse med formel VIII er N,N-dimetyl-formamid-dimetylacetal og N,N-dimetyl-acetamid-dimetylacetal. Reaksjonen skjer ved flere timer, f.eks. 4-24 timers oppvarming av reaktantene med formel VII og VIII, i fravær eller, hvis det er nødvendig, i nærvær av et oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom omkring 50°C og 150°C.

Utgangsmaterialet med formel III oppnår man alternativt ved omsetning av en forbindelse med formel VII med en ester med formelen R3-C(=0j-O-CHg-CHs, hvor R3 har den ovenfor angitte betydning, og reaksjon av det dannede produktet med et amin med formel H-N(R^ )~^ 12 > hvor substituenten har den ovenfor angitte betydning.

Utgangsmaterialet med formel IV oppnår man i form av et syreaddisjonssalt ved omsetning av en forbindelse med formel

IX,

hvor substituentene har den ovenfor angitte betydning, med cyanamid (NC-NH2). Reaksjonen skjer i et egnet oppløsnings-eller suspensjonsmiddel, f.eks. en egnet alkohol, f.eks. en egnet laverealkanol, som etanol, i nærvær av ekvimolare mengder av den saltdannede syren ved en temperatur mellom romtemperatur og 150°C, f.eks. under tilbakeløpskjøling.

Fremgangsmåte b:

Frie funksjonelle grupper i en forbindelse med formel V eller VI, som på fordelaktig måte er beksyttet med avspaltbar beskyttelsesgrupper, spesielt amino-, foruten hydroksy- og karboksygrupper, som ikke tar del i den ønskede reaksjonen, f.eks. amino i resten Rj.

Reaktive (aktiverte) estere av en syre med formel VI er fortrinnsvis en ester som er umettet på sammenknytnings-karbonatomet til den forestrede resten, f.eks. av vinylester-type, som egentlig vinylester (som man f.eks. kan oppnå ved omestring av en tilsvarende ester med vinylacetat; den aktiverte vinylesters metode), karbamoylvinylester (som man kan oppnå f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med et isoksazoliumreagens; 1,2-oksazolium- eller Woodward-metoden), eller 1-laverealkoksyvinylester (som man kan oppnå f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med en laverealkoksyacetylen; etoksyacetylen-metoden), eller ester av amidinotypen, som N,N'-disubstituert amidinoester (som man f.eks. kan oppnå ved behandling av den tilsvarende syren med en egnet N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; karbodiimid-metoden ), eller N,N-disubstituert amidinoester (som man f.eks. kan oppnå ved behandling av den tilsvarende syren med en N,N-disubstituert cyanamid; Cyanamid-metoden), egnede arylester, spesielt fenylester som er substituert med egnede elektrontrekkende substituenter (som man f.eks. kan fremstille ved behandling av den tilsvarende syren med en egnet substituert fenol, f.eks. 4-nitofenol, 4-metylsulfonyl-fenol, 2,4,5-triklorfe-nol, 2,3,4,5,6-pentaklor-fenol eller 4-fenyldiazofenol, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid; den aktiverte arylester-metode), cyanmetylester (som man kan oppnå f.eks. ved behandling av den tilsvarende syre med kloracetonitril i nærvær av en base; yanometyl-ester-metoden), tioester, spesielt eventuelt fenyltioester som er substituert f.eks. med nitro (som man kan fremstille f.eks. ved behandling med den tilsvarende syre med tiofenoler som eventuelt er substituert med nitro, bl.a. ved hjelp av anhydrid- eller karbodiimid-metoden, den aktiverte tiolester-metode), amino- eller amidoester (som man kan oppnå f.eks. ved behandling av den tilsvarende syren med en N-hydroksy-amino- hhv. N-hydroksy-amido-forbindelse, f.eks. N-hydroksysuksinimid, N-hydroksy-piperidin, N-hydroksy-ftalimid eller 1-hydroksy-benztriazol, f.eks. etter anhydride- eller karbodiimidmetoden,; den aktierte N-hydroksyester-metode) eller silylester (som man kan fremstille f.eks. ved behandling av en tilsvarende syre med et silyleringsmiddel, f.eks. heksametyldisilazan, og som lett hydrer med hydroksy-men ikke med aminogrupper ).

Anhydrider, en syre med formel VI, kan være symmetrisk eller fortrinnsvis blandede anhydrider av disse syrene, som f.eks. anhydrider med uorganiske syrer, som syrehalogenider, spesielt syreklorider (som man kan oppnå f.eks. ved behandling av tilsvarende syre med tionylklorid, fosfor-pentaklorid eller oksalylklorid; syrekloridmetode), azider (som man f.eks. kan danne fra en tilsvarende syreester over det tilsvarende hydrazid og dets behandling med salpetersyre; azidmetode), anhydrid med karbonsyrehalvderivater, som med tilsvarende estere, f.eks. karbonsyrelaverealkylhalvestere

(som man f.eks. fremstiller ved behandling av en tilsvarende syre med halogen-, som klormaursyre-laverealkylestere eller med en l-laverealkoksykarbonyl-2-laverealkoksy-l,2-dihydro-chinolin, f.eks. l-laverealkoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrochinolin; den blandede O-alkyl-karbonsyreanhydrid-metoden), eller anhydrider med dihalogenert, spesielt diklorert fosforsyre (som man f.eks. kan fremstille ved behandling av den tilsvarende syren med fosforoksyklorid; fosforoksykloridmetode), eller anhydrid med organiske syrer som blandede anhydrider med organiske karbonsyrer (som man f.eks. kan fremstille ved behandling av den tilsvarende syren med en eventuelt substituert laverealkan- eller fenylalkan-karbonsyrehalogenid, f.eks. fenyleddiksyre-, pivalinsyre-eller trifluoreddiksyreklorid; blandede karbonsyreanhydridets metode) eller med organiske sulfonsyrer (som man f.eks. kan fremstille ved behandling av et salt, som et alkalimetall-salt, tilsvarende syre, med et egnet organisk sulfonsyrehalo-genid, som laverealkan- eller aryl-, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyreklorid; blandede sulfonsyreanhydridets metode), såvel som symmetriske anhydrider (som man f.eks. kan oppnå vedkonden-sasjon av den tilsvarende syren i nærvær av et karbodiimid eller av 1-dietylaminpropin; symmetriske anhydrid metode).

Egnede cykliske amider, spesielt amider med femring-diazasyk-luser med aromatisk karakter, som amid med imidazoler, f.eks. imidazol (som man f.eks. kan oppnå ved behandling av den tilsvarende syren med N,N'-karbonyldiimidazol; imidazo-lid-metode), eller pyrazoler, f.eks. 3,5-dimetyl-pyrazol (som man kan fremstille f.eks. over syrehydrazidet ved behandling med acetylaceton; pyrazolidmetode).

Derivater av syrer med formel VI, som blir anvendt som acyleringsmidler, kan også bli dannet in situ. Således kan man f.eks. blande N,N<*->di-substituerte amidinoestere in situ ved at man bringer blandingen av utgangsmaterialet med formel V og syren som blir anvendt som acyleringsmiddel, i nærvær av et egnet N,N-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid, til reaksjon. Dessuten kan man danne amino- eller amidoester av syren som blir anvendt som acyleringsmiddel, i nærvær av utgangsmaterialet med formel V, som skal acylere, ved at man omsetter blandingen ved en tilsvarende syre- og amino-utgangsstoffet i nærvær av en N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, og et N-hydroksy-amin eller N-hydroksy-amid, f.eks. N-hydroksysuksinimid, eventuelt i nærvær av en egnet base, f.eks. 4-dimetylamino-pyridin. ;Fortrinnsvis blir reaksjonen utført slik at man omsetter et reaktivt karbonsyrederivat av en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel V, hvor amino- eller hydroksy-gruppene som deltar i reaksjonen, foreligger i fri form. ;Reaksjonen kan bli gjennomført på kjent måte, hvor reaksjonsbetingelsene i første rekke avhenger av om karboksylgruppene til acyleringsmiddelet er aktivert, vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding av slike og, dersom det er nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel som f.eks. når karboksylgruppen som deltar i reaksjonen, foreligger som anhydrid, også kan være et syrebindende middel, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra omkring -30°C til omkring +150°C, fortrinnsvis fra omkring 0°C til +100°C, helst fra romtemperatur (ca. +20°C) til +70°C, i et åpent eller lukket reaksjonskar og/eller under under inertgassatmosfære, f.eks. nitrogen. Vanlige kondensasjonsmidler er f.eks. karbodiimi-der, f.eks. N,N'-dietyl-, N,N'-dipropyl-, N,N<*->dicykloheksyl-eller N-etyl-N'(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, f.eks. karbonyldiimidazol, eller 1,2-oksazoliumforbindelser, f.eks. 2-etyl-5-fenyl-l,2-oksazolium-3'-sulfonat og 2-tert.-butyl-5-metyl-isoksazolium-perklorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydro-chinolin. Vanlige syrebindende kondensasjonsmidler f.eks. alkalimetallkarbonater eller-hydrogenkarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller -hydrogenkarbonat (vanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser, som vanligvis pyridin eller sterisk hindret trilaverealkylamin, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etyl-amin.

Utgangsmaterialet med formel V oppnår man ved reduksjon av nitrogruppen(e) i en forbindelse med formel I, hvor én eller to av resten R4, R5 og R7 står for nitro. Denne reduksjonen kan f.eks. blir gjennomført ved katalytisk hydrering i et egnet oppløsningsmiddel, som en egnet acyklisk eller cyklisk eter, som i tetrahydrofuran. Som hydreringskatalysator anvender man fortrinnsvis palladium på karbon ( 5%) og gjennomfører i dette tilfellet hydreringen fortrinnsvis under normaltrykk.

Fremgangsmåte c;

Et egnet oksydasjonsmiddel for overføring av en forbindelse med formel I, hvor R^ er pyridyl, hvor N-oksyd-forbindelsen fortrinnsvis er en egnet persyre, f.eks. en egnet perbenzosyre, som spesielt m-klor-perbenzosyre. Reaksjonen blir gjennomført i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et haloge-nert hydrokarbon, som fortrinnsvis metylenklorid, ved temperaturer mellom omkring -20"C og +150"C, hovedsakelig mellom omkring 0°C og kokepunktet til det aktuelle oppløs-ningsmidlet, vanligvis under +100"C, og fortrinnsvis ved romtemperatur eller svakt forhøyet temperatur (20°C-70"C ).

Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I oppnår man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller en egnet anionutbytter.

Syreaddisjonssalter kan på vanlig måte blir overført til den frie forbindelsen, f.eks. ved behandling med egnede basiske midler.

Blandinger av isomerer kan bli skilt på kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, kromatografi osv., til de enkelte isomerene.

De ovenfor beskrevne fremgangsmåtene, inklusiv fremgangsmåten for avspaltning av beskyttelsesgrupper og de ytterligere fremgangsmåtetiltakene blir, når ikke annet er angitt, gjennomført på kjent måte, f.eks. i nær- eller fravær av fortrinnsvis inerte oppløsnings- og fortynningsmidler, når nødvendig, i nærvær av kondensasjonsmidler eller katalysa-torer, ved senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra omkring -20°C til omkring 150°C, fortrinnsvis fra omkring o"C til omkring +70°C, helst fra omkring +10°C til omkring +50°C, hovedsakelig ved romtemperatur, i et egnet kar og, hvis nødvendig, under en inert gass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Samtidig blir det under hensyntagen til alle substituentene som befinner seg i molekylet, når nødvendig, f.eks. ved nærvær av lett hydrolyserbare rester, benyttet svært skånende reaksjonsbetingelser som korte reaksjonstider, anvendelse av milde syrer eller basiske midler i laveree konsentrasjoner, støkiometriske mengdeforhold, valg av egnede katalysator, oppløsningsmiddel, temperatur- og/eller trykkbetingelser.

Foreliggende oppfinnelse angår også alle utførelsesformer av fremgangsmåten hvor man går ut fra forbindelser som er oppnådd som mellomprodukt i et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten, og gjennomfører de manglende fremgangs-måtetrinnene, eller avbryter fremgangsmåten ved noen trinn, eller anvender et utgangsstoff som er dannet under reaksjonsbetingelsene eller i form av et reaktivt derivat eller salt. Her går man fortrinnsvis ut fra slike utgangsstoffer som ifølge fremgangsmåten fører til de ovenfor beskrevne svært verdifulle forbindelsene.

Nye utgangsstoffer og/eller mellomprodukter såvel som fremgangsmåter for deres fremstilling, er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis blir slike utgangsstoffer anvendt, og reaksjonsbetingelsene valgt slik at man får de forbindelsene som her er anført som spesielt foretrukne forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for behandling av varmblodige dyr som lider av en tumorsykdom, hvor man gir det varmblodige dyret som trenger en slik behandling, en virksom tumorhemmende mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk anvendbart salt av denne. Foreliggende oppfinnelse angår dessuten anvendelsen av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk anvendbart salt av denne, for hemming av PDGF-reseptor-kinasen eller anvendelse av forbindelser med formel I, hvor R4 og R3 begge står for hydrogen, eller farmasøytiske anvendbare salter av disse for hemming av proteinkinase C hos varmblodige dyr, eller for fremstilling av farmasøytiske preparater for anvendelse ved farmasøytisk behandling av det humane eller animalske legemet. Således blir det til et varmblodig dyr på omkring 70 kg kroppsvekt, alt etter arten, alder, individuell tilstand, applikasjonsmåte og det aktuelle sykdomsbilde, gitt virksomme doser, f.eks. daglige doser på omkring 1-1000 mg, fortrinnsvis 50-500 ml.

Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde, spesielt en mengde som er for profylakse eller terapi av en av de ovenfor nevnte sykdommene, av det aktive stoffet sammen med farmasøytisk anvendbare baerestoffer, som egner seg for topisk, enteral, f.eks. oral eller rektal, eller parenteral levering, og som kan være uorganiske eller organiske, faste eller flytende. For oral levering anvender man spesielt tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder virkestoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glyserin, og/eller smøremidler, f.eks. kieseljord, talk, stearinsyre eller salter av disse, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan også inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelse som mais-, hvete- eller risstivelse, gelatin, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon eller, når ønskelig, sprengmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt av disse, som natriumalginat, og/eller bruseblandinger, eller adsorpsjonsmidler, farvestof-fer, smaksstoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de farmakologiske virksomme forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i form av parenteralt leverbare preparater eller ved infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske, vandige oppløsninger eller suspensjoner, hvor disse kan bli fremstilt før bruk, f.eks. av lyofiliserte preparater, som inneholder virkestoffet alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannitt. De farmasøytiske preparatene kan være steriliserte og/eller inneholde hjelpstoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, forbindings- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsmid-ler, salter for regulering av deres osmotiske trykk og/eller buffere. De foreliggende farmasøytiske preparatene som, når ønskelig, kan inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer, som antibiotika, fremstilt på kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåte, og inneholder fra omkring 156 til 10056, fortrinnsvis fra omkring 156 til omkring 2056 av det aktive stoffet.

I de følgende eksemplene er Rf-verdiene funnet på kie-selgeltynnsjiktsplater (firma Merck. Darmstadt, Tyskland). Forholdet av løpemiddel i den anvendte løpemiddelblandingen er angitt i volumdeler (V/V), temperaturer er gitt i grader Celsius.

Forkortelser:

HV: Høyvakuum

RT: Romtemperatur

n: normal (rettkjedet)

Eksempel 1:

Til en oppløsning av 30 g (0,17 mol) 3-dimetylamino-l-(3-pyridyl )-2-propen-l-on [beskrevet 1 EP-A-0.233.461] i 250 ml isopropanol blir det tilsatt 41,3 g (0,17 mol) 3-nitro-fenyl-guanidin-nitrat, oppslemmet i 50 ml isopropanol. Etter tilsetting av 7,49 g (0,19 mol) natriumhydroksyd ble den gule suspensjonen kokt I 8 timer ved tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling til 0° ble den filtrert og ettervasket med 200 ml isopropanol. Det oppsamlede stoffet ble oppslemmet i 300 ml vann og omrørt i 30 min., filtrert og vasket med 200 ml vann. Etter ny oppslemming i 200 ml etanol og vasking med 200 ml etanol-dietyleter (1:1) oppnådde man N-(3-nitro-fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 212-213°,

Rf = 0,75 (kloroform : metanol = 9:1).

Utgangsmaterialet når man som følger:

Trinn 1. 1: Til en gul suspensjon av 82,88 g (0,6 mol) 3-nitro-anilin i 200 ml etanol ble det dryppet 42 ml (0,6 mol) salpetersyre (6556). Etter at den eksoterme reaksjonen er avtatt, tilsatte man 75,7 g (0,9 mol) cyanamid (5056 i vann) og kokte reaksjonsblandingen i 21 timer ved tilbakeløpskjø-ling. Etter avkjøling til 0° ble oppløsningen filtrert og vasket 6 ganger etter med etanol-dietyleter (1:1). Etter tørking ved EV ved 40° , oppnådde man 3-nitro-fenyl-guanidin-nitrat; sm.pkt. 205-207°.

Trinn 1. 2: 8 g (0,35 mol) natrium ble lagt i 260 ml toluen og suspendert ved 100° med vibromikser. Etter avkjøling til 0°, ble 17 ml (0,42 mol) metanol dryppet til under avkjøling og deretter ble det omrørt i 45 min. ved 75° . En oppløsning av 38,5 ml (0,35 mol) 3-acetyl-pyridin, og 28 ml (0,35 mol) maursyreetylester i 300 ml toluen ble tildryppet i løpet av 45 min. Den gule suspensjonen ble omrørt ved 25° i 16 timer, og deretter tilsatt 23,7 g (0,52 mol). Etter tilsetting av 100 ml toluen ble det omrørt i 45 min. ved 25°, deretter ble ved 0° en oppløsning av 20 ml eddiksyre i 150 ml toluen dryppet til i løpet av 30 minutter, og deretter ble blandingen kokt i 1 time ved tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling til 25° ble utfellingen felt fra, vasket med 500 ml toluen-heksan (1:1) og filtratet inndampet inntil krystallisering startet. Etter avkjøling til 0° , filtrering og tørking ved 80° under HV, fikk man 3-dimetylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-on; sm.pkt. 81-82°.

Eksempel 2: 100 mg (0,38 mmol) N-(3-amino-fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin ble oppløst i 5 ml pyridin, tilsatt 58,5 ul (0,46 mmol) 4-klor-benzoylklorid og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml vann, avkjølt til 0° og filtrert. Etter vasking med vann og tørking, oppnådde man N-[3-(4-klorbenzoylamido)-fenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 238-240°, Rf = 0,66 (kloroform:metanol = 9:1)

Utgangsmaterialene oppnådde man som følger:

Trinn 2. 1: En suspensjon av 17,0 g (0,058 mol) N-(3-nitrofenyl )-4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamin i 1700 ml tetrahydrofuran ble omrørt med 1,7 g palladium på karbon (55é) under hyrogenatmosfære ved normaltrykk i 21 timer. Suspensjonen ble filtrert og filtratet inndampet på rotasjonsfordamper. Det gjenblivende gule faststoffet ble omrørt over natten i 200 ml metylenklorid. Etter filtrering og tørking oppnådde man N-(3-amino-fenyl )-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 89-90°, Rf = 0,38 (kloroform:metanol = 9:1).

Eksempel 3: En oppløsning av 100 mg (0,38 mmol) N-(2-amino-fenyl )-4-( 3-pyridyl )-2-pyrimidinamin i 5 ml pyridin ble tilsatt 53 pl (0,46 mmol) benzoylklorid og omrørt under nitrogenatmosfære 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml vann, avkjølt til 0°, avfiltrert og ettervasket med vann. Etter tørking under HV oppnådde man N-(3-benzoylamidofenyl) - 4- (3-pyridyl ) -2-pyr imidinamin ; sm.pkt. 207-209°, Rf = 0,53 (kloroform:metanol = 9:1).

Eksempel 4; En oppløsning av 100 mg (0,38 mmol) N-(3-amino-fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin og 59 mg (0,46 mmol) 2-pyridinkarbonsyreklorid i 5 ml pyridin ble RT omrørt under nitrogen i 24 timer. Etter tilsetting av 30 mg (0,23 mmol) 2-pyridinkarbonsyreklorid ble blandingen omrørt i 18 timer, deretter videre tilsatt 25 mg (0,19 mmol) 2-pyridinkarbon-syreklorid og omrørt i 72 timer ved 25°. Etter tilsetting av 10 ml vann og avkjøling til 0° , ble utfellingen filtrert av og vasket med vann. En kromatografisk rensing (kieselgel, CHCl3/MeOH = 9:1) ga N-[3-(2-pyridyl)-karboksyamido-fenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 187-190°, Rf = 0,58 (kloroform:metanol = 9:1).

Eksempel 5; Analogt med eksempel 4, ble det fra 3-pyridin-karbonsyreklorid fremstilt N-[3-(3-pyridyl)-karboksamido-fenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 217-220°, Rf = 0,29 (kloroform:metanol = 9:1).

Eksempel 6: Analogt med eksempel 4, ble det fra 4-pyridin-karbonsyreklorid syntetisert N-[3-(4-pyridyl)-karboksamido-fenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 224-226°, Rf = 0,29 (kloroform:metanol = 9:1).

Eksempel 7: En oppløsning av 100 mg (0,38 mmol) N-(3-amino-fenyl )-4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamin i 5 ml pyridin ble tilsatt 63 ytl (0,46 mmol) pentafluor-benzoylklorid og omrørt under nitrogen ved RT i 17 timer. Den brune reaksjonsoppløs-ningen ble tilsatt 10 ml vann, avkjølt til 0° og avfiltrert. Resten ble krystallisert fra etanol-aceton og de oppnådde krystallinske produktet N-(3-pentafluor-benzoylamido-fenyl )-4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 234-244", Rf = 0,41 (kloroformrmetanol = 9:1).

Eksempel 8; 28 mg (0,19 mmol) ftalsyreanhydrid ble tilsatt til en oppløsning av 50 mg (0,19 mmol) N-(3-amino-fenyl)-4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamin i 1 ml pyridin. Etter 2,5 timer ble den gule reaksjonsoppløsning tilsatt ytterligere 14 mg (0,095 mmol) ftalsyreanhydrid og omrørt i 20 timer ved 25°. Suspensjonen ble filtrert, vasket med litt kald pyridin. Resten ble digerert to ganger med 2,5 ml absolutt metanol, og den oppnådde N-[3-(2-karboksy-benzoylamido)-fenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 206-209°, Rf = 0,07 (kloroform:metanol = 9:1).

Eksempel 9: En oppløsning av 100 mg (0,38 mmol) N-(3-amino-fenyl)-4-(3-pyridin-yl )-2-pyrimidinamin og 105 ul (0,46 mmol) kapronsyreanhydrid i 5 ml pyridin ble omrørt i 24 timer ved 25° under nitrogenatmosfære og så inndampet på rotasjonsfordamper. Resten ble renset ved Flash-kromatografi (kieselgel, kloroform:metanol 95:5), hvorved man fikk N-(3-n-heksanoyl-amido-f enyl )-4-( 3-pyridyl )-2-pyrimidinamin ; sm.pkt. 180-184°, Rf = 0,78 (kloroform:metanol = 9:1).

Eksempel 10: 1 g (5,68 mmol) 3-dimetylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-on [EP-A-233.461] ble oppløst i 8 ml isopropanol og tilsatt 1,38 g (5,68 mmol) 3-nitrofenyl-guanidin-nitrat. Etter tilsetting av 0,25 g (6,24 mmol) natriumhydroksyd ble den gule suspensjonen oppvarmet i 20 timer med tilbakeløps-kjøling, deretter avkjølt til 0°, avfiltrert og vasket med 30 ml isopropanol. Det avfUtrerte stoffet blir omrørt i 20 min. i 15 ml etanol, avfiltrert og vasket med litt kald etanol. Det oppnådde N-(3-nitro-fenyl)-4-(2-pyridyl )-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 213-219°.

Eksempel 11: En oppløsning av 1 g (5,68 mmol) 3-dimetylamino-l-(4-pyridyl)-2-propen-l-on [US-PS 4281000] i 8 ml isopropanol ble tilsatt 1,38 g (5,68 mmol) 3-nitro-fenylgu-anidin-nitrat og 0,25 g (6,24 mmol) natriumhyroksyd. Den gule suspensjonen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 20 timer og deretter avkjølt til 0" . Etter vasking med 30 ml isopropanol ble det avfiltrerte stoffet oppslememt i 15 ml etanol, filtrert og så oppslemmet i 15 ml vann og filtrert. Ved tørking under høyvakuum fikk man N-(3-nitro-fenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 282-284°.

Eksempel 12: Analogt med eksemple 2, ble det fra 2-metoksy-benzoylklorid fremstilt N-[3-(2-metoksy-benzoylamido)-fenyl]-4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 115-117°, sm.pkt. 115-117°, Rf = 0,76 (kloroformimetanol = 9:1).

Eksempel 13: Analogt med eksempel 2, ble det fra 4-fluor-benzoylklorid fremstilt N-[3-(4-fluor-benzoylamido)-fenyl]-4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 215-216°, Rf = 0,34 (kloroform:metanol = 9:1).

Eksempel 14: Analogt med eksempel 2, ble det fra 4-cyano-benzoylklorid fremstilt N-[3-(4-cyano-benzoylamido)-fenyl]-4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 220-222°, Rf = 0,31 (kloroform:metanol =9:1).

Eksempel 15: Analogt med eksempel 2, ble det fra 2-tiofenkar-bonsyreklorid fremstilt N-[3-(2-tienylkarboksamido)-fenyl]-4-

(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 139-141", Rf = 0,35 (kloroform:metanol = 9:1).

Eksempel 16: Analogt med eksempel 2, ble det fra cykloheksan-karbonsyreklorid fremstilt N-(3-cyklo-heksylkarboksamid-fenyl )-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 205-206°, Rf = 0,36 (kloroform:metanol = 9:1).

Eksempel 17: Analogt med eksempel 2, ble det fra 4-metyl-benzoylklorid fremstilt N-[-(4-metyl-benzoylamido)-fenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin, sm.pkt. 214-216° Rf = 0,64 (kloroform:metanol = 9:1).

Eksempel 18: Analogt med eksempel 2, ble det ved behandling av 100 mg (0,38 mmol) N-(3-amino-fenyl)-4-(4-pyridyl )-2-pyrimidinamin med 58 ul (0,46 mmol) 4-klor-benzoylklorid fremstilt N-[3-(4-klor-benzoylamido)-fenyl]-4-(4-pyridyl )-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 258-261°, Rf = 0,37 (CHCI3:metanol = 9:1).

Utgangsmaterialet oppnådde man som følger:

Trinn 18. 1: Analogt med trinn 2.1, oppnådde man ved behandling av 300 mg (1,0 mmol) N-(3-nitro-fenyl)-4-(4-pyridyl )-2-pyrimidinamin (se eksempel 11) under en hydrogenatmosfaere N-(3-amino-fenyl )-4-(4-pyridyl )-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 200-202°, Rf = 0,27 (CHCI3:metanol = 95:5).

Eksempel 19: Analogt med eksempel 2, ble det fra 98 mg (0,3 mmol) 4-(4-metyl-piperazinometyl)-benzoylklorid fremstilt N-{ 3 - [ 4 - me ty 1 - p i pe r azinometyl ) -benzoyl am i do] - fenyl) - 4- ( 3-pyridyl )-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 198-210°.

Eksempel 20: En oppløsning av 8,0 g (28,85 mmol) N-(5-amino-2-metyl-fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin og 4,0 ml (34,6 mmol) benzoylklorid i 320 ml pyridin ble omrørt ved RT under nitrogen i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under HV, tilsatt 200 ml vann og filtret etter avkjøling til 0". Etter tørking ved 80° ved HV, ble råproduktet oppslemmet i CH2-Cl2-metanol (95:5) og filtrert. Man fikk N-(5-benzoylamido-2-metyl-fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin. Etter kromatografisk rensing oppnådde man ytterligere mengder av dette produktet; sm.pkt. 173-176°, Rf=0,65 (CHC13:metanol = 9:1).

Utgangsmaterialet oppnådde man som følger:

Trinn 20. 1: Til en gul suspensjon av 20,0 g (0,13 mol) 2-amino-4-nitro-toluen i 50 ml absolutt etanol, ble det i løpet av 5 minutter dryppet til 9,1 ml (0,13 mol) b5% salpetersyre. Etter opphøring av den eksoterme reaksjonen ble det tilsatt 8,32 g (0,198 mol) cyanamid oppløst i 8,3 ml vann. Den brune reaksjonsblandingen ble kokt 25 timer ved tilbakeløpskjøling, avkjølt til 0° og avfiltrert. Etter vasking 4 ganger med 100 ml etanol-dietyleter (1:1) og tørking, oppnådde man 2-metyl-5-nitrofenyl-guanidin-nitrat; sm.pkt. 219-226°.

Trinn 20. 2: Til en oppløsning av 170 g (0,96 mol) 3-dimetylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-on i 2,0 liter isopropanol, ble det tilsatt 248,2 g (0,96 mol) 2-metyl-5-nitro-fenylgua-nidin-nitrat. Etter tilsetting av 42,5 g natriumhydroksyd ble den rødlige suspensjonen kokt i 12 timer med tilbakeløpskjøl-ing. Etter avkjøling til 0°, avfiltrering, vasking med 2,0 1 isopropanol og 3 ganger med 400 ml metanol og tørking, oppnådde man N-(2-metyl-5-nitro-fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin, sm.pkt. 195-198°, Rf = 0,68 (metylenklorid: metanol = 9:1).

Trinn 20. 3: En suspensjon av 143,0 g (0,46 mol) N-(2-metyl-5-nitro-fenyl)-4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamin i 7,15 1 eddiksyreetylester ble omrørt med 14,3 g palladium på karbon (1056 Pd) under hydrogenatmosfære ved normaltrykk i 6,5 timer. Suspensjonen ble filtrert og filtratet inndampet på rotasjonsfordamper. Råproduktet ble omkrystallisert fra metylenklorid. Man oppnådde N-(5-amino-2-metyl-fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 138-140°, Rf = 0,36 (metylenklorid: metanol = 9:1).

Eksempel 21: Analogt med eksempel 20, ble det fra 10,68 g (32,8 mmol) 4-(4-metyl-piperazino-metyl)-benzoylklorid fremstilt N-{5-[4-(4-metyl-piperazino-metyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt 211-213°, Rf = 0,33 (metylenklorid:metanol: 25% vandig ammoniakkoppløs-ning = 95:5:1).

Eksempel 23: Analogt med eksempel 20, ble det fra 330 mg (1,73 mmol) 2-naftoylklorid fremstilt N-[5-(2-naftoylamido)-2-metyl-fenyl]-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 97-101°, Rf = 0,45 (metylenklorid:metanol = 9:1).

Eksempel 24: Analogt med eksempel 20, ble det fra 0,22 ml (1,73 mmol) 4-klor-benzoylklorid syntetisert N-[5-(4-klor-benzoylamido ) - 2-metyl - f enyl] -4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; sm.pkt. 216-219°, Rf = 0,39 (metylenklorid:metanol = 9:1).

Eksempel 25: Analogt med eksempel 20, ble det fra 0,28 ml (1,87 mmol) 2-metoksy-benzoylklorid fremstilt N-[5-(2-metoksy-benzoylamido)-2-metyl-fenyl]-4-(3-pyridyl) - 2-pyrimidinamin; sm.pkt. 88-92°, Rf = 0,45 (metylenklorid: metanol = 9:1)

Eksempel 26: Analogt med eksempel 1, oppnådde man fra 1,0 g (5,68 mmol) 3-dimetylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-on og 1,53 g (5,68 mmol) 3-trifluormetoksy-fenyl-guanidin-nitrat N-(3-trifluormetoksy-fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; Rf = 0,7 (kloroformimetanol = 9:1).

Utgangsmaterialet oppnådde man som følger:

Trinn 26. 1: Analogt med trinn 1.1, ble det fra 2,0 g (11,3 mmol) 3-trifluormetoksy-anilin og 1,4 g (16,6 mol) cyanamid (5056 i vann) fremstilt 3-trifluormetoksy-fenyl-guanidin-nitrat; Rf = 0,1 (metylenklorid:metanol:2556 vandig ammoniakk oppløsning = 150:10:1).

Eksempel 27: Analogt med eksempel 1, oppnådde man fra 1,0 g (5,68 mmol) 3-dimetylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-on og 1,78 g (5,68 mmol) 3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoksy )-fenyl-guanidin-nitrat N-(3-[l,1,2,2-tetrafluor-etoksy]-fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; Rf = 0,75 (kloroform:metanol 9:1).

Utgangsmaterialet oppnådde man som følger:

Trinn 27. 1: Analogt med trinn 1.1, ble det fra 2,09 g (10 mmol) 3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoksy)-anilin og 1,26 g (15 mol) cyanamid ( 5056 i vann) fremstilt 3-(1,1,2 ,2-tetraf luor-etoksy)-fenyl-guanidin-ni trat; Rf = 0,15 (metylenklorid ; metanol: 2556 vandig ammoniakkoppløsning = 150:10:1).

Eksempel 28: Analogt med eksempel 1, oppnådde man fra 1,0 g (5,68 mmol) 3-dimetylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-on og 1,46 g (5,68 mmol) 3-nitro-5-metyl-fenyl-guanidin-nitrat N-(3-nitro-5-metyl-fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; Rf 0,72 (kloroform:metanol = 9,1).

Utgansmaterialet oppnådde man som følger:

Trinn 28. 1: Analogt med trinn 1.1, ble det fra 1,52 g (10 mmol) 3-nitro-5-metylanilin og 1,26 g (15 mol)cyanamid ( 5056 i vann) fremstilt 3-nitro-5-metyl-fenyl-guanidin-nitrat; Rf = 0,1 (metylenklorid :metanol: 2556 vandig ammoniakkoppløsning = 150:10:1).

Eksempel 29: Analogt med eksempel 1, oppnådde man fra 1,0 g (5,68 mmol) 3-dimetylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-on og 1,76 g (5,68 mmol) 3-nitro-5-trif luormetyl-fenyl-guanidin-nitrat N-(3-nitro-5-trifluormetyl-fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; Rf = 0,8 (kloroform:metanol = 9:1).

Utgangsmaterialet oppnådde man som følger:

Trinn 29. 1: Analogt med trinn 1.1, ble det fra 2,06 g (10 mmol) 3-nitro-5-trif luormetylanilin og 1,26 g (15 mol) cyanamid ( 5056 i vann) fremstilt 3-nitro-5-trif luormetyl-f enyl-guanidin-nitrat; Rf = 0,2 (metylenklorid :metanol: 2556 vandig ammoniakkoppløsning = 150:10:1).

Eksempel 30: 20 mg (0,68 mmol) N-(3-nitro-fenyl )-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin ble suspendert i 5 ml metylenklorid og tilsatt 225 mg (0,71 mmol) 3-klor-perbenzosyre. Etter 2 timer ble det tilsatt ytterligere 10 ml metylenklorid. Suspensjonen ble omrørt i ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Filtrering og Flash-kromatografi (metylenklorid: metanol:2556 vandig ammoniakkoppløsning = 90:10:1) av resten ga N-(3-nitro-fenyl)-4-(N-oksydo-3-pyridyl)-2-pyrimidinamin; Rf = 0,4 (metylenklorid :metanol: 2556 vandig ammoniakkoppløs-ning = 90:10:1), sm.pt. 252-258°.

Eksempel 31: 150 mg (0,39 mmol) N-(3-benzoylamido-5-metyl-fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin ble suspendert i 6 ml metylenklorid og tilsatt 129 mg (0,41 mmol) 3-klorperben-zosyre. Etter 22 timer ble det filtrert fra og resten renset med Flash-kromatografi (metylenkloridrmetanol :25% vandig ammoniakkoppløsning = 90:10:1). Man fikk N-(3-benzoylamido-5-metyl-fenyl )-4-(N-oksydo-3-piperidyl)-2-pyrimidinamin; Rf = 0,3 (metylklorid ; metanol:2556 vandig ammoniakkoppløsning = 90:10:1), sm.pkt. 295-300°.

Eksempel 32: Tabletter, inneholdende 20 mg virkestoff, f.eks. ett av de i forbindelsene med formel I, som er beskrevet i eksemplene 1-31, ble fremstilt på vanlig måte i de følgende sammensetningene:

Sammensetning:

Fremstill ing: Virkestoffet ble blandet med en del av hvetestivelsen, med melkesukker og kolloidal kieselsyre, og blandingen ble tatt gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen ble benyttet for å lage klister med 5 ganger mengden vann på vannbad og pulverblandingen ble knadd sammen med dette klisteret til det var dannet en svak plastisk masse.

Den plastiske massen ble trykket gjennom en sikt med ca. 3 mm maskevidde, tørket, og det dannede tørre granulatet ble igjen drevet gjennom en sikt. Deretter ble resten av hvetestivelsen, talk og magnesiumstearat, blandet til, og blandingen ble presset til tabletter med brekkspalte med en vekt på 145 mg.

Eksempel 33: Tabletter inneholdende 1 mg virkestoff, f.eks. i forbindelsen med formel I, som er beskrevet i eksemplene 1-31, ble på vanlig måte fremstilt med den følgende sammen-setningen :

Sammensetning:

Fremstilling: Virkestoffet ble blandet med en del av hvetestivelsen, melkesukkeret og den kolloidale kieselsyre, og blandingen ble drevet gjennom en sikt. Klister ble dannet med en ytterligere del av hvetestivelsen med 5 ganger mengden vann i vannbad, og pulverblandingen ble eltet sammen med dette klisteret til det ble dannet en svakt plastisk masse.

Den plastiske massen ble trykket gjennom en sikt med ca. 3 mm maskevidde, tørket, og det dannede tørre granulatet ble igjen drevet gjennom en sikt. Til dette ble resten av hvetestivelsen, talken og magnesiumstearatet blandet til, og blandingen ble presset til tabletter med brekkspalte med en vekt på 126 mg.

Eksempel 34: Kapsler, inneholdende 10 mg virkestoff, f.eks. en av forbindelsene med formel I, som er beskrevet i eksemplene 1-31, ble som følger fremstilt på vanlig måte:

Sammensetning:

Fremstillin<g>: Det aktive stoffet ble grundig blandet med talkum og kolloidal kieselsyre, blandingen drevet gjennom en sikt med 0,5 mm maskevidde, og denne blandingen ble påfylt i harde gelatinkapsler av egnet størrelse med 11 mg.

Claims (9)

1. N-fenyl-2-pyrimidinamin-derivater, karakteri sert ved at de har formelen I, hvor Ri er en pyridyl som er bundet på et ringkarbonatom, hvor pyridyl på nitrogenatomet er ikke-substituert eller substituert med oksygen, R4 står for hydrogen eller laverealkyl, R5 står for hydrogen, laverealkyl, trifluormetyl eller fluorsubstituert laverealkoksy, R7 står for nitro, fluorsubstituert laverealkoksy eller en rest med formelen NH-C(=0)-RlO» °g Rio f°r en C5-C10-alkylgruppe, for en fenylrest, som er ikke-substituert eller substituert med cyano, laverealkyl, (4-metyl-piperazinyl)-laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller karboksy, for en cykloalkylrest med opptil 10 C-atomer, for pyridyl bundet til et ringkarbonatom, for 2-naftyl eller en tienylgruppe, og salter av slike forbindelser med minst én saltdannende gruppe.

2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri står for en pyridyl eller N-oksydo-pyridyl som er bundet på karbonatomet, R4 står for en hydrogen eller laverealkyl, R5 står for hydrogen, laverealkyl eller trifluormetyl, R7 står for nitro, fluorsubstituert laverealkoksy eller en rest med formelen NH-C(=0)-Rio» hvor RlO står for pyridyl som er bundet på et karbonatom, fenyl som er ikke-substituert eller substituert med halogen, cyano, laverealkoksy, karboksy, laverealkyl eller 4-metyl-piperazinyl-metyl, C5-C7-alkyl, tienyl, 2-naftyl eller cykloheksyl og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med minst én saltdannende gruppe.

3. Forbindelse ifølge kravene 1 eller 2 med formel I, karakterisert ved at R4 står for hydrogen og de øvrige substituentene har betydningen som angitt i de overordende kravene, og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med minst én saltdannende gruppe.

4. Forbindelser ifølge kravene 1 til 3, med formel I, karakterisert ved at R4 står for laverealkyl og de øvrige substituentene har betydningen som angitt i de overordende kravene, og farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med minst én saltdannende gruppe.

5. Forbindelser ifølge krav 1, med formel I, karakterisert ved at Ri er en pyridyl som er bundet på et karbonatom, R4 står for hydrogen og R7 står for nitro eller en rest med formelen NH-C(=0 )-Rio, hvor Rjq står for pyridyl som er bundet på et karbonatom, fenyl som er ikke-substituert eller substituert med fluor, klor, cyano, laverealkoksy, karboksy, laverealkyl eller 4-metyl-piperazinyl-metyl, C5-C7~alkyl, tienyl eller cykloheksyl, og farmasøytisk anvendbare salter av disse.

6. Forbindelse ifølge krav 1, med formel I, karakterisert ved at de er valgt blant N-(3niitro-fenyl )-4-( 3-pyridyl )-2-pyrimidinamin, N-[3-(4-klorbenzcylamido )-fenyl] -4-( 3-pyridyl )-2-pyrimiclinaiiin, N- (3-benzoylanido-fenyl )-4-( 3-pyridyl )-2-pyrimidinamin, N-[3-(2-pyridyl )karbokssniido-fenyl] -4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamin, N-[3-(3-pyridyl )karboksan1 d-f enyl] -4-( 3-pyrldyl )-2-pyrimidinamin, N-[3-(4-pyridyl )karbok.smi1 do-fenyl] -4-( 3-pyridyl )-2-pyriMdinanin, N- (3-pentafruor-benzoylamido-fenyl)-4-(3-pyridyl )-2-pyriMdinanin, N-[3-(24^boks<y>-benzoylamido )-fenyl] -4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinanin, N- (3-n-heksanoylanido-fenyl )-4-( 3-pyridyl )-2-pvrinddinanin, N-( 3-nitro-f enyl )-4-(2-pyridyl )-2-pyrimidinanin, N-(3-nitro-f enyl )-4-( 4-pyridyl )-2-pyr1m1d1røni1ri, N-[3-(2-lffetoksy-benzoylsmido )-fenyl] -4-( 3-pyridyl )-2-pyrimidinanin, N-[3-(fluor-benzcylamido )-fenyl] -4-(3-pyridyl )-2-pyriMdinamin, N-[3-( 4-cyano-benzoylamido )-fenyl] -4-( 3-pyridyl )-2-pyr1ni1 dlnamin, N-[3-( 2-tio^Ikarboksanido )-fenyl] -4-( 3-pyridyl )-2-pyrlMdinanin, N- (3-cykloheksyl karboksamido-fenyl )-4-( 3-pyridyl )-2-pyriMdinanrin, N-[3-( 4-ffletyl-benzoylamido )-fenyl] -4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamln, N- [3- (4-klor-benzoylanido )-fenyl] -4- (4-pyridyl )-2-pyrim1d1røm1n, N{ 3 - [ 4 - (4 -metyl -pi perazinanetyl )-benzoylamido] -fenyl >-4-( 3-pyridyl )-2-pyrimidinamin, N-[5-( 4-metyl-benzcylanido )-2-me1yl -fenyl] -4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinanin, N-[5-(2^iaftoylamido )-2-ætyl-fenyl] -4-(3-pyridyl )-2-pyriniidinamin, N- [5-( 4-klor-benzoylamido )-2-metyl-fenyl] -4-( 3-pyridyl )-2-pyrimidinamin, N-[5-( 2-ætoksy-benzcylamido )-2-metyl-fenyl] -4-( 3-pyridyl )-2-pyrinndin2min, N-(3-lJinuormetoksy-fenyl )-4-( 3-pyridyl )-2-pyrimidinamin, N-(3-[l ,1,2,2-tetrafl-uor-etoksy] -fenyl )-4-( 3-pyridyl )-2-pyrimLdinarnin, N-(3-nitro-5-metyl-fenyl )-4-( 3-pyridyl )-2-pyrimiriirranin, N-(3-nitro-5-trifluonne1yl-fenyl )-4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamin, N-( 3-nitro-f enyl )-4-(N-oksido-3-pyridyl )-2-pyriMdInamn, N-(3-benzoyl£mido-5-metyl -fenyl )-4-(N-oksido-3-pyridyl )-2-r^imidin£niin og de farmasøytisk anvendbare salter av disse forbindelsene med minst én saltdannende gruppe.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-(5-benzoylamido-2-metyl-fenyl)-4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamin og de .farmasøytisk anvendbare salter av denne forbindelsen.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-{5-[4-(4-metyl-piperazino-metyl)-benzoylamido]-2-metyl-fenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin og de farmasøytisk anvendbare salter av denne forbindelsen.

9. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder en forbindelse med formel I, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøy-tisk anvendbart salt av en slik forbindelse, med minst én saltdannende gruppe sammen med farmasøytiske bæremateriale.