CN1077713A

CN1077713A - 嘧啶衍生物及其制备方法

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Publication number: CN1077713A
Application number: CN93103566A
Authority: CN
Inventors: J·齐默尔曼
Original assignee: Ciba Geigy Corp
Current assignee: Novartis AG; Novartis Corp
Priority date: 1992-04-03
Filing date: 1993-04-02
Publication date: 1993-10-27
Anticipated expiration: 2013-04-02
Also published as: AU666709B2; SK28093A3; BR1100739A; CN1043531C; EP0564409A1; KR930021624A; KR100261366B1; IL105264A; NZ247299A; NL300086I2; TW225528B; IL105264A0; MX9301929A; ZA932397B; SG43859A1; FI109534B; DE59309931D1; PT564409E; CA2093203A1; DK0564409T3

Abstract

本发明涉及式I所示的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，其中各基团的定义详见说明书。这些化合物可用于如肿瘤疾病的治疗。

Description

本发明涉及N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，涉及它的制备方法，涉及含这些化合物的药剂，和涉及其在制备用于热血动物医疗的药物组合物中的用途。

本发明涉及结构式Ⅰ的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物：

其中

R₁是4-吡嗪基，1-甲基-1H-吡咯基，氨基或氨基低级烷基取代的苯基（其中在所有情况下的氨基是游离的、烷基化的或酰化的），键于一个五元环上碳原子的1H-吲哚基或1H-咪唑基，或键于一个环上碳原子的未被取代或低级烷基取代的吡啶基（N原子未被氧取代或被氧取代），

R₂和R₃各自独立地为氢或低级烷基，

R₄，R₅，R₆，R₇和R₈基团中的一种或两种各自为硝基，氟取代的低级烷氧基或结构式Ⅱ所示的基团：

其中

R₉是氢或低级烷基;

X 是氧、硫、亚胺基、N-低级烷基亚胺基、肟基或O-低级烷基肟基;

Y 是氧或NH基团;

n 是0或1;

R₁₀是一种至少有5个碳原子的脂肪族基团，或一种芳香族的、芳香-脂肪族的、脂环族的、脂环-脂肪族的、杂环的或杂环-脂肪族基团。

剩下的基团R₄，R₅，R₆，R₇和R₈各自独立地为氢，未取代的或被游离的或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基取代的低级烷基，或低级烷酰基，三氟甲基，游离的、醚化的或酯化的羟基，游离的、烷基化的或酰化的氨基，或游离的或酯化的羧基。

还涉及含有至少一个成盐基团的此类化合物的盐类。

1-甲基-1H-吡咯基优选的是1-甲基-1H-吡咯-2-基或1-甲基-1H-吡咯-3-基。

氨基或氨基低级烷基取代的苯基R₁（其中在所有情况下氨基是游离的，烷基化的或酰化的）是可在任何所希望的位置（邻位、间位、对位）取代的苯基，基中，一种烷基化氨基优选的是单或二低级烷基氨基（如二甲氨基），而氨基低级烷基的低级烷基部分优选的是线型C₁-C₃烷基，特别是甲基或乙基。

键于五元环中的一个碳原子上的1H－吲哚基是1H-吲哚－2－基或1H－吲哚－3－基。

键于一个环上碳原子的未被取代或低级烷基取代的吡啶基是低级烷基取代的或优选未被取代的2－、4－、或优选3－吡啶基，如3－吡啶基，2－甲基－3－吡啶基或4－甲基－3－吡啶基。N原子上被氧取代的吡啶基是一种从吡啶N－氧化物即N－氧化吡啶基得到的基团。

氟取代的低级烷氧基是带有至少一个，但优选的是几个氟取代基的低级烷氧基，特别是三氟甲氧基或1，1，2，2－四氟乙氧基。

当X是氧、硫、亚胺基、N-低级烷基亚胺基、肟基或O-低级烷基肟茎时，基团C=X按以上顺序各自为C=O、C＝S、C＝N-H、C＝N-低级烷基、C＝N-OH或C＝N-O-低级烷基。X优选的是氧，n优选的是O，即基团y不存在。

Y如果存在则优选的是NH.

本文中的术语“低级的”代表不超过（包括）7个碳原子，优选的是不超过4（包括4）个碳原子的基团。

低级烷基R₁,R₂,R₃,和R₉优选的是甲基或乙基。

一种具有至少5个碳原子的脂肪族基团R₁₀优选的是不多于22个碳原子，一般不多于10个碳原子，并且是一种取代的或优选的是未取代的脂肪烃基团，也就是说是一种取代的或优选的是未取代的炔基、烯基或优选的是烷基，如C₅-C₇烷基（如正戊基）。一种芳香族基团R₁₀有不超过20个碳原子，可以是未取代的或取代的，如在所有情况下未取代的或取代的萘基（尤其如2－萘基），或优选的是苯基，优选的取代基选自氰基，未取代的或羟基、氨基或4－甲基哌嗪基取代的低级烷基，尤其如甲基、三氟甲基，游离的、醚化的或酯化的羟基，游离的、烷基化的或酰化的氨基和游离的或酯化的羧基。在一种芳香－脂肪族基团R₁₀中的芳香部分如上所述，而脂肪族部分优选的是低级烷基（尤其如C₁-C₂烷基），它可以是取代的或优选的是未取代的，如苄基。一种脂环族基团R₁₀特别的是带有不超过30，更特别的是不超过20，最特别的是不超过10个碳原子；可以是单环或多环；可以是取代的或优选的是未取代的，如环烷基基团，尤其是5元或6元环烷基基团，优选的如环已烷基。在一种脂环－脂肪族基团R₁₀中的脂环部分如上所定义，而脂肪族部分优选的是低级烷基，尤其如C₁-C₂烷基，它可以是取代的或优选的是未取代的。一种杂环基团R₁₀一般是含有不超过20个碳原子，优选的是一种饱和或不饱和的含有5个或6个环上原子和1到3个杂原子（优选的是选自氮、氧和硫）的单环基团，尤其如噻吩基，或2－，3－，或4－吡啶基；或二或三环基团，如一个或两个苯基结合（稠合）到以上单环基团上。在一种杂环－脂肪族基团R₁₀中，杂环部分如上所定义，而脂肪族部分优选的是低级烷基，尤其如C₁-C₂烷基;它可以是取代的或优选的是未取代的。

醚化羟基优选的是低级烷基。酯化羟基优选的是被一种有机羧酸（如一种低级链烷酸），或一种无机酸（如一种氢卤酸）酯化的羟基。例如低级烷酰氧基，或者特别是卤素如碘，溴或特别是氟或氯。

烷基化的氨基是如低级烷氨基（如甲氨）、或二-低级烷氨基（如二甲氨）。酰化氨基是如低级烷酰氨基或苯甲酰氨基。

酯化的羧基是如低级烷氧基羰基，如甲氧基羰基。

取代的苯基可以带有不超过5个取代基（如氟），但特殊的是在相对大的取代基情况下它常仅被1到3个取代基取代。可引起特别注意的取代苯的实例是4-氯-苯基，五氟苯基，2-羧基苯基，2-甲氧基苯基，4-氟苯基，4-氰基苯基，和4-甲基苯基。

结构式Ⅰ所示的一种化合物中成盐基团是具有碱性或酸性的基团或根。含有至少一个碱性基团或至少一个碱性根，如一种游离氨基，一种吡嗪基或一种吡啶基的化合物可以形成酸加合的盐。例如使用无机酸（如盐酸、硫酸或磷酸）;或使用合适的有机酸或磺酸，例如，脂肪族单或二羧酸（如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或乙二酸）或氨基酸（如精氨酸或赖氨酸）;芳香族羧酸（如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸）;芳香-脂肪族羧酸（如苯乙醇酸或桉烯酸）;芳香杂环羧酸（如烟酸或异烟酸）;脂肪族磺酸（如甲烷、乙烷或2-羟基乙烷磺酸）;或芳香磺酸（如苯-、对甲苯-或萘-2-磺酸）。当几个碱性基团存在时，可能形成单或多酸加合盐。

结构式Ⅰ中具有酸性基团（如R₁₀基团中的一个游离羧基）的化合物可以形成金属盐或铵盐，如碱金属盐或碱土金属盐（如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐），或带有氨或适当的有机胺（如单叔胺）的铵盐，例如三乙胺或三-（2-羟乙基）胺，或杂环碱，例如N-乙基哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。

既带有酸性基团又带有碱性基团如结构式Ⅰ的化合物可以形成内盐。

为了分离或纯化，以及就进一步被用作中间体的化合物而论，使用药理上不能接受的盐也是可能的。总之，仅仅是那些药理上可接受的，无毒的盐类被用于治疗目的，因此那些盐是优选的。

由于此类新型化合物的游离型和其盐型，包括那些可用作中间体（如在此类新型化合物的纯化或其鉴别中）的盐之间的密切关系，任何以上或以下涉及到的游离化合物，如果合适且方便的话，应被理解成包含相应的盐。

结构式Ⅰ的化合物具有有用的药理特性，如可用作，例如，抗肿瘤药物和抗动脉粥样硬化药物。

蛋白质的磷酰化很久以来就已知道是细胞变异和增殖中的一个重要步骤。磷酰化被蛋白质致活酶（被分为丝氨酸/苏氨酸致活酶和酪氨酸致活酶）催化。丝氨酸/苏氨酸致活酶包括蛋白质致活酶C，而酪氨酸致活酶包括PDGF（片晶衍生的增长因子）受体酪氨酸致活酶。

结构式Ⅰ（其中R₄和R₈分别为氢）的化合物能有选择地抑制酶蛋白致活酶C。

几种取决于磷脂和钙的蛋白致活酶C存在于细胞中（种类的分布是组织特定的）;蛋白致活酶C参与各种基本过程，如信号转换，增殖和变异，以及激素和神经传递质的释放。酶既可通过细胞膜膦脂的受体传递水解的方法激活，也可通过与某一引起肿瘤的试剂直接相互作用来激活。在蛋白致活酶C辅助控制下的细胞的功能可能受到调整蛋白致活酶C的酶活性的影响。

为了测定抑制蛋白致活酶C的活性，我们使用了来自于猪脑的蛋白致活酶C，这种蛋白致活酶按T.Uchida和C.R.Filburn在J.Biol.Chem.259，12311-4（1984年）中所描述的方案提纯。结构式Ⅰ的化合物抑制蛋白致活酶C的活性按D.Fabro等，Arch.Biochem.Biophys.239，102-11（1985）的方法测定。在测试时，结构式Ⅰ的化合物以大约0.1-10微摩尔/升，尤其是大约为0.05-5微摩尔/升的低浓度IC₅₀就能抑制蛋白致活酶C。另一方面，结构式Ⅰ的化合物以高得多的浓度（如高于100倍）才能抑制其它酶，如蛋白致活酶A，磷酸化酶蛋白致活酶和某些类型的酪氨酸蛋白致活酶，如EGF（表皮增长因子）受体的酪氨酸蛋白致活酶。这表明了结构式Ⅰ的化合物是有选择性的。为了减少不希望有的副效应，重要的是蛋白致活酶C抑制剂尽可能具有选择性，即特别是应对其它酶有尽可能少的效应，尤其当那些其它酶的活性效应对所治疗的疾病有不等效的或不协同的作用时。

由于其对蛋白致活酶C的抑制活性，结构式Ⅰ的化合物（其中R₄和R₈是氢）和它们的药理上可接受的盐可用作防肿瘤剂，调节免疫和抗菌活性成分，进一步可用作抗动脉粥样硬化，免疫缺乏紊乱AIDS以及心血管***和中枢神经***疾病的药物。

根据对上述蛋白致活酶C的抑制作用，正如我们可能已经希望的那样，结构式Ⅰ的化合物（其中R₄和R₈是氢）及其药理上可接受的盐具有抗增殖特性，这种特性可直接在以下的不同试验中得到验证。在那些试验中我们测定了结构式Ⅰ的化合物对人的T24膀胱癌细胞生长的抑制作用。这些细胞在潮湿的培养箱中于加有5%（V/V）胎儿的小牛血清的“Eagle氏最低必须培养基”中培养。培养温度为37℃并且空气中有5%（体积）的CO₂。癌细胞（1000-1500）被转入96腔的微量滴定盘中并在上述条件下培养一夜。试验化合物在第一天以一系列稀释液形式加入。然后在上述条件下将这些盘培养5天。在此期间对比培养物至少发生4次细胞***。培养完后，细胞用3.3%（g/v）戊二醛水溶液固定，用水洗，然后用0.05%（重量/体积）的亚甲基蓝溶液染色。洗涤后用3%（g/v）盐酸水溶液稀释染色剂。然后使用分光计（Titertek multiskan）于665nm测定各腔中正比于细胞数目的光密度（OD）。IC₅₀值通过使用计算机***，按下式计算：

(OD₆₆₅(试验）－OD₆₆₅（开始）)/(OD₆₆₅(对比）－OD₆₆₅（开始）) ×100

IC₅₀被定义为活性成分的浓度，其中培养后期每腔中细胞数目仅为对比培养物中细胞数目的50%。所以，对于结构式Ⅰ的化合物测得的IC₅₀值大约为0.1到10微摩尔/计。

由于上述的特性，结构式Ⅰ的化合物（其中R₄和R₈是氢）尤其可用作抑制肿瘤的活性成分。如治疗***。另外，它们适于前已提及的进一步用作蛋白致活酶C调节剂，尤其用于受蛋白致活酶C的抑制控制的疾病治疗。

某些结构式Ⅰ的化合物（其中R₄和R₈是氢）不仅抑制蛋白致活酶C，而且还能以大约0.01-5微摩尔/升，尤其是大约0.05微摩尔/升的低浓度IC₅₀抑制某些酪氨酸致活酶，尤其如PDGF-受体致活酶或abl-致活酶（例如v-abl-致活酶），结构式Ⅰ的化合物（其中R₄和R₈基团中至少一个不是氢，而是低级烷基，如甲基）对上述PDGF-受体和abl-酪氨酸致活酶尤其具有选择性，实际上根本不能抑制蛋白致活酶C。

PDGF（片晶衍生增长因子）是一种频繁出现的增长因子。它在正常增长和病态细胞增殖，如在血管平滑肌细胞的致癌作用和紊乱（如动脉粥样硬化和血栓形成）中都起着重要作用。

蛋白致活酶C和PDGF-受体致活酶的抑制就细胞生长的调节而言，实际上在同一方向有一种协同效应。

在玻璃器内PDGF激发的受体酪氨酸致活酶活性的抑制于BALB/C 3T3细胞的PDGF-受体免疫复合物中按类似于E.Andrejauskas-Buchdunger和U.Regenass在Cancer Research 52，5353-5358（1992）中所描述的方法进行测量。上已详述的结构式Ⅰ的化合物以0.005-5微摩尔/升，特别是0.01-1.0微摩尔/升，更特别的是0.01-0.1微摩尔/升的浓度抑制与PDGF有关的无细胞受体磷酰化。在未损伤细胞中的PDGF-受体酪氨酸致活酶的抑制作用按Western Blot Analysis法检测。类似于E.Andrejauskas-Buchdunger和U.Regenass在Cancer Research 52 5353-5358（1992）中所述的方法。在试验中BALB/C鼠细胞中的配体激发的PDGF-受体自动磷酰化是在抗二氧磷基酪氨酸换体的辅助下测定。上已详述的结构式Ⅰ的化合物以0.005-5微摩尔/升，特别是0.01-1.0微摩尔/升，更特别的是0.01-0.1微摩尔/升的浓度抑制PDGF受体的酪氨酸致活酶活性。在低于1.0微摩尔/升的浓度下这些化合物还抑制一种与PDGF有关的细胞系列即BALB/C 3T3个鼠纤维红血球的细胞增长。

上述v-abl-酪氨酸致活酶的抑制作用按与N.Lydon等Oncogene Research 5，161-173（1990）和J，F.Geissler等，Cancer Research 52，4492-4498（1992）相一致的方法测定。在这些方法中〔Val⁵〕-血管紧张肽Ⅱ和〔γ-³²P〕-ATP被用作基材。

由于上述性质，结构式Ⅰ的化合物不仅可被用作抑制肿瘤的活性成分，而且可以用作抵抗无害增殖疾病（如动脉粥样硬化、血栓形成、牛皮癣、硬质皮炎和纤维化）的药物。它们还适于前已提及的进一步用作蛋白致活酶C调节剂，尤其用于受PDGF-受体致活酶的抑制控制的疾病治疗。

另外，结构式Ⅰ的化合物能阻止在用其它化学疗法药物在癌症治疗中的抵抗作用（多种药物抵抗）的产生或排除对其它化学疗法药物所存在的抵抗作用。

优选下列的式Ⅰ化合物，

其中

R₄，R₅，R₆，R₇和R₈基团中的一种或两种各自为硝基或一种结构式Ⅱ的基团，其中

R₉是氢或低级烷基，

X 是氧、硫、亚胺基、N-低级烷基亚胺基、肟基或O-低级烷基肟基，

Y 是氧或NH基，

n 是0或1

R₁₀是一种含至少5个碳原子的脂肪族基团，或一种芳香族的、脂环族的、脂环-脂肪族的、杂环的或杂环-脂肪族的基团。

剩下的基团R₄，R₅，R₆，R₇和R₈各自独立地为氢，未被取代的或被下列基团取代的低级烷基;游离的或烷基化的氨基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基或吗啉基、或低级烷酰基、三氟甲基、游离的、醚化的或酯化的羟基，游离的、烷基化的或酰化的氨基，或游离的或酯化的羧基。

其它取代基如前所定义，和有至少一个成盐基的此类化合物的盐。

特别优选下列式Ⅰ的化合物和至少有一个成盐基团的这类化合物的盐。

其中

R₁是4-吡嗪基，1-甲基-1H-吡咯基，氨基或氨基低级烷基取代的苯基（其中在所有情况下氨基是游离的、被一个或二个低级烷基烷基化的、或被低级烷酰基或苯甲酰基酰基化的），键于一个五元环上碳原子的1H-吲哚基或1H-咪唑基，或键于一个环上碳原子的未取代或低级烷基取代的吡啶基（N原子未被取代或被氧取代），

R₂和R₃各自为相互无关的氢或低级烷基，

R₄，R₅，R₆，R₇和R₈基团中的一种或两种各自为硝基、氟取代低级烷氧基或结构式Ⅱ的基团，其中

R₉为氢或低级烷基，

Y 是氧或NH基，

n 是0或1，

R₁₀是一种含有5-22个碳原子的脂肪族烃基，一种未取代的或被氰基、低级烷基、羟基低级烷基、氨基低级烷基、（4-甲基哌嗪基）低级烷基、三氟甲基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、卤素、氨基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰氨基、苯甲酰胺基、羧基或低级烷氧羰基取代的苯基或萘基，或苯基低级烷基（其中苯基是未取代的或如上所示被取代的），一种含不超过30个碳原子的环烷基或环烷烯基，环烷基低级烷基或环烯基低级烷基（在环烷基或环烯基部分有不超过30个碳原子），一种有5或6个环上原子和1-3个选自氮、氧和硫的环上杂原子的单环基团（可与一个或两个苯基相连），或被如此一种单环基团取代的低级烷基，

剩下的基团R₄，R₅，R₆，R₇和R₈各自独立地为氢，未被取代或被氨基、低级烷氨基、二低级烷氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基取代的低级烷基，或低级烷酰基，三氟甲基，羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，卤素，氨基，低级烷氨基，二低级烷氨基，低级烷酰胺基，苯甲酰胺基，羧基或低级烷氧基羰基。

特别优选下列式Ⅰ的化合物

其中

R₁是键于一个环上碳原子的吡啶基（在氮原子上未被氧取代或被氧取代），

R₂和R₃各自为氢，

R₄是氢或低级烷基，

R₅是氢，低级烷基或氟取代的低级烷氧基，

R₆是氢，

R₇是硝基，氟取代的低级烷氧基或一种结构式Ⅱ所示基团，

其中

R₉是氢，

X 是氧，

n 是0和

R₁₀是一种有5-22个碳原子的脂肪族烃基，一种未取代的或被氰基、低级烷基、（4-甲基哌嗪基）低级烷基、低级烷氧基、卤素或羧氧取代的苯基，一种有不超过30个碳原子的环烷基或一种有5或6个环上原子和1-3个硫环原子的单环基，

R₈是氢，

或有至少一个成盐基团的此类化合物的一种药理上可接受的盐。

特别优选下列式Ⅰ的化合物

其中

R₁是吡啶基或N-氧化吡啶基（各自键于一个碳原子上），

R₂和R₃各自为氢，

R₄是氢或低级烷基;

R₅是氢，低级烷基或三氟甲基，

R₆是氢，

R₇是硝基，氟代低级烷氧基或一种结构式Ⅱ的基团，其中

R₉是氢，

X 是氧，

n 是数字0，

R₁₀是键于一个碳原子上的吡啶基，未被取代或被卤素、氰基、低级烷基、羧基、低级烷基或4-甲基-哌嗪甲基取代的苯基，或C₅-C₇烷基，噻吩基，2-萘基或环己基，

R₈是氢，和有至少一个成盐基的此类化合物的药理上可接受的盐。

优选上述所有的式Ⅰ的化合物，其中R₄和R₈各自为氢或R₄和R₈中至少有一个是低级烷基，另一个和其它基团如上所定义，和至少一个成盐基的此类化合物的药理上可接受的盐。

特别优选以上所有结构式Ⅰ的化合物，其中

R₁是键于一个碳原子的吡啶基。

R₂，R₃，R₄，R₅，R₆和R₈各自为氢。

R₇是硝基或一种结构式Ⅱ的基团，其中

R₉是氢，

X 是氧，

n 是数字0，

R₁₀是键于一个碳原子的吡啶基，未被取代或被氟、氯、氰基、低级烷氧基、羧基、低级烷基或4-甲基哌嗪甲基取代的苯基，或C₅-C₇烷基，噻吩基或环己基，和

其药理上可接受的盐。

最特别优选的是各例中所述的结构式Ⅰ的化合物和含至少一个成盐基的此类化合物的药理上可接受的盐类。

鉴于它们对蛋白致活酶C的抑制作用，特别优选式Ⅰ的化合物（其中R₄和R₈各自为氢，其它取代基如上所定义）和含至少一个成盐基的此类化合物的药理上可接受的盐。

结构式Ⅰ的化合物和含至少一个成盐基的此类化合物的盐按已知的方法制备。根据本发明这一方法如下：

a.一种结构式Ⅲ的化合物

或此种化合物的一种盐和结构式Ⅳ的一种化合物，

或此种化合物的一种盐反应，并除去所有保护基团，其中，在结构式Ⅲ中，R₁₁和R₁₂各自独立地为低级烷基;R₁，R₂和R₃如上所定义，式Ⅲ化合物中的功能基团（除了参与反应的基团），必要时处于被保护形式，其中，在结构式Ⅳ中，所有取代基如上所定义，式Ⅳ化合物中的官能基团（除了参与反应的胍基）必要时处于被保护的形式，或

b.为了制备一种结构式Ⅰ的化合物（其中R₄，R₅，R₆，R₇和R₈如上所定义，除硝基和氟取代的低级烷氧基之外），一种结构式Ⅴ的化合物，

与一种结构式Ⅵ的化合物，

或一种结构式Ⅵ的化合物的反应性衍生物反应，除去所有保护基，其中，在结构式Ⅴ中，基团R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆和R₁₇中一个或两个为氨基;其余的基团R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆和R₁₇各自独立地为氢，未取代或被氨基、低级烷氨基、二低级烷氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基取代的低级烷基，或低级烷酰基，三氟甲基，游离的、醚化的或酯化的羟基，游离的、烷基化的或酰化的氨基或游离的、酯化的羧基;其余取代基如上所定义;式Ⅱ化合物中的功能基团（除了参与反应的氨基）必要时处于被保护的形式，

在结构式Ⅵ中，所有取代基和符号如上所定义，Ⅵ化合物中的功能基团（除了参与反应的HO-C（＝X）基团，必要时处于被保护的形式）或

c.为了制备一种结构式Ⅰ的化合物（其中R₁是N原子被氧取代的吡啶基，其它取代基和符号如上所定义），用一种合适的氧化试剂把一种结构式Ⅰ的化合物（其中R₁是吡啶基）转变成N-氧化化合物，而且若有必要，可以把从方法a到c中任何一个中获得的一种结构式Ⅰ的化合物转变成其盐，或把结构式Ⅰ的化合物的一种可获得的盐类转变成游离化合物。

上述方法各种方案详细解释如下：

普通提示：

结构式Ⅰ的目的产物可以含有还能在制备其他结构式Ⅰ的目的产物的起始原料中用作保护基团的取代基。所以在本文的范围内，仅仅一种易除掉的基团（不是特别希望的结构式Ⅰ的目的产物的一个组分）被称作“保护基团”，除非另有说明。

保护基团，和它们被引入或除去的方式在以下文献中有描述：

Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，London，Ncw York 1973，Methoden der organischem Chemie，Houben-Weyl，4th edition，Vol.15/l，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart1974

Theodora W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York 1981.

保护基团的一个特点是它们易通过如溶剂分解，还原，光解或另一方面在生理学条件下除去，即不会发生不希望的二次反应。

羟基的保护基是，例如，酰基，如未取代的或取代（如卤代的）的低级烷酰基（如2，2-二氯乙酰基）;或碳酸单酯的酰基，尤其是叔丁氧基羰基，未取代或取代的苯甲氧基羰基（如4-硝基苯甲氧基羰基，或二苯甲氧基羰基），或2-卤代低级烷氧羰基（如2，2，2-三氯乙氧基羰基）;还可以是三苯甲基或甲酰基，或有机甲硅烷基或甲锡烷基基团;还可以是易除去的醚化基团，如叔低级烷基（例如叔丁基），2-氧杂或2-硫杂脂肪族的或2-氧杂或2-硫杂脂环族的烃基，尤其是1-低级烷氧基低级烷基或1-低级烷巯基低级烷基（例如甲氧甲基，1-甲氧乙基，1-乙氧乙基，甲硫基甲基，1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基）;或有5或6个环上原子的2-氧杂或2-硫杂环烷基（例如四氢呋喃基或2-四氢吡喃基或相应的硫杂类似物）;以及未取代或取代的1-苯基低级烷基，如未取代或取代的甲苯基或二甲苯基，苯基的合适取代基是，例如，卤素（如氯），低级烷氧基（如甲氧基）和/或硝基。

一种被保护的氨基可以处于，例如，易分解的酰胺基，芳甲氨基，醚化的硫基氨基，2-酰化低级-1-烷烯基氨基，甲硅烷基氨基或甲锡烷基氨基或一种叠氮基团的形式。

在一种相应的酰基中，酰基是，例如，一种有不超过18个碳原子的有机羧酸;尤其是一种未取代或被如卤素、芳基取代的链烷羧酸;或一种未取代或被如卤素、低级烷氧基或硝基取代的苯甲酸;或一种碳酸单酯中的酰基。如此的酰基是，例如，低级烷酰基（如甲酰基、乙酰基或丙酰基）;卤代低级烷酰基（如2-卤代乙酰基，尤其是2-氯、2-溴、2-碘、2，2，2-三氟或2，2，2-三氯乙酰基）;未取代或被如卤素、低级烷氧基或硝基取代的苯甲酰基（如苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基）;或低级烷氧羰基（在低级烷基的1-位置上支化或1-或2-位被适当地取代）;尤其是叔低级烷氧羰基（例如，叔丁氧基羰基），带有1个或2个优选为苯基的芳基的芳甲氧基羰基，其苯基是未取代或被如低级烷基，尤其是叔低级烷基（如叔丁基）、低级烷氧基（如甲氧基、羟基、卤素（如氯）和/或硝基单取代或多取代的，这种芳甲氧基羰基的例子有未取代或取代的苯甲氧基羰基（例如4-硝基苯甲氧基羰基），或取代的二苯甲氧基羰基，（例如二苯甲氧基羰基或二（4-甲氧苯基）甲氧基羰基），芳酰基优选为苯甲酰基（未被取代或被如卤素如溴取代的芳酰基甲氧基羰基，例如苯甲酰甲氧基羰基，2-卤代-低级烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-溴代乙氧基羰基或2-碘代乙氧基羰基，或2-（三取代甲硅烷基）乙氧基羰基（其中各取代基独立地为一种脂肪族的，芳香脂肪族的，脂环族的或芳香族的，有不超过15个碳原子，未取代或被如低级烷基、低级烷氧基、芳基、卤素或硝基取代的烃基，如相应的未取代或取代的低级烷基，苯基低级烷基，环烷基或苯基），例如，2-三低烷基甲硅烷基乙氧基羰基（如2-三甲基中硅烷基乙氧基羰基或2-（二正丁基甲基甲硅烷基）乙氧基羰基），或2-三芳基甲硅烷基乙氧基羰基（如2-三苯基甲硅烷基乙氧基羰基）。其它适合作氨基保护基团的酰基是有机磷酸、膦酸或次膦酸的相应基团，如二低烷基磷酰基（例如二甲磷酰基，二乙磷酰基，二正丙基磷酰基，或二异丙基磷酰基）;二环烷基磷酰基（如二环己基磷酰基）;未取代或取代的二苯基磷酰基（如二苯磷酰基）;未取代或取代（如硝基取代）的二（苯基低级烷基）磷酰基（如二苄基磷酰基或二（4-硝基苄基）磷酰基）;未取代或取代的苯氧基苯基磷酰基（如苯氧苯基磷酰基）;二低级烷基氧膦基（如二乙基氧膦基），或未取代的或取代的二苯基氧膦基（如二苯基氧膦基）。

在一种单、二或尤其是三芳甲基氨基的芳甲基氨基中，芳基尤其是未取代或取代的苯基。例如，此类基团是苄基，二苯甲基，尤其是三苯甲基。

用作保护氨基的一种醚化巯基尤其是芳巯基或者芳基低级烷基巯基，其中芳基尤其是未取代或被如低级烷基（如甲基或叔丁基）、低级烷氧基（如甲氧基）、卤素（如氯）和/或硝基取代的苯基。例如一种相应的氨基保护基团是4-硝基苯基巯基。

在一种可用作氨基保护基团的2-酰基低级1-链烯-1-基中，酰基是，例如，一种低级链烷羧酸，一种未取代或被如低级烷基（如甲基或叔丁基）、低级烷氧基（如甲氧基）、卤素（如氯）和/或硝基取代的苯甲酸，或尤其是一种碳酸单酯（如一种碳酸低级烷基单酯）的相应基团。相应的保护基团尤其是1-低级烷酰基-1-丙烯-2-基，例如，1-乙酰基-1-丙烯-2-基，或1-低级烷氧基羰基-1-丙烯-2-基，例如1-乙氧基羰基-1-丙烯-2-基。

优选的氨基保护基团是碳酸单酯的酰基，尤其是叔丁氧基羰基，未取代或取代的苯甲氧羰基（如上所示的例子是4-硝基苯甲氧基羰基或二苯甲氧基羰基）;或2-卤代低级烷氧羰基（如2，2，2-三氯代乙氧基羰基），还有三苯甲基或甲酰基。不是所希望的结构式Ⅰ的目的产物的组分的保护基团的除去按本来已知的方法实现，例如通过溶剂解，尤其是水解、醇解或酸解，或通过还原，尤其是用氢还原或化学还原，可以按所希望的逐步或同时进行。

一种被保护的氨基用本来已知的方法也可根据保护基团的本质用不同的方法（尤其是通过溶剂解或还原）游离出来。2-卤代低级烷氧基羰基氨（任意地在一种2-溴低级烷氧基羰基氨基转变成一种2-碘低级烷氧基羰基氨基以后），芳酰基甲氧基羰基氨基或4-硝基苯甲氧基羰基氨基可以在一种合适的羧酸（如乙酸水溶液）存在下用一种合适的化学还原剂（如锌）处理而分离。芳酰基甲氧基羰基氨基还可用一种亲核的，优选的是成盐的试剂如苯硫酚钠处理而分离，4-硝基苯甲氧基羰基氨基还可用一种连二硫酸碱金属盐如连二硫酸钠处理而分离。未取代或取代的二苯基甲氧基羰基氨基、叔低级烷氧基羰基氨基或2-三取代甲硅烷基乙氧基羰基氨基可用一种合适的酸如甲酸或三氟乙酸处理而分离;未取代或取代的苯甲氧基羰基氨基可通过如氢解，即在一种合适的氢化催化剂如一种钯催化剂存在下用氢处理而分离。未取代或取代的三芳基甲基氨基或甲酰胺基可以用，例如，一种酸如一种无机酸（例如盐酸）或一种有机酸（例如甲酸、乙酸或三氟乙酸），任意在水存在下处理而分离。一种被有机甲硅烷基团保护的氨基基团可以，例如，用水解或醇解的方法而游离出来。一种被2-卤代乙酰基，例如，2-氯乙酰基保护的氨基基团可以在碱存在下用硫脲处理，或在硫脲存在下用一种硫醇盐如一种硫醇碱金属盐处理，然后对获得的缩合产物溶剂解如醇解或水解而游离出来。一种被2-取代甲硅烷乙氧基羰基保护的氨基还可以用产生氟阴离子的氢氟酸的一种盐处理而转变成游离的氨基。

一种被一种合适的酰基基团，有机甲硅烷基基团，或被未取代或取代的1-苯基低级烷基保护的羟基按类似于一种相应被保护的氨基基团的方式游离出来。被未取代或取代的1-苯基低级烷基如苄基保护的羟基优选的是通过催化氢化，例如，在吸附于碳上的钯催化剂存在下，被游离出来。一种被2，2-二氯乙酰基保护的羟基基团通过，例如，碱性水解游离出来。一种被叔低级烷基或被一种2-氧杂或2-硫杂脂肪族的或2-氧杂或2-硫杂脂环族烃基醚化的羟基通过酸解游离出来，例如用一种无机酸或一种强羧酸（如三氟乙酸）处理。被一种有机甲硅烷基如三甲基甲硅烷基醚化的羟基还可用一种产生氟阴离子的氢氟酸的盐如四丁基氟化铵游离出来。

方法a：

R₁₁和R₁₂各自优选为甲基。

结构式Ⅲ的化合物中的游离官能基团（方便地被易除去的保护基团保护）尤其是基团R₁中的氨基和1H-吲哚基中的亚胺基。后者可用，例如，苄基保护。

结构式Ⅳ的化合物中的游离官能基团（方便地被易除去的保护基团保护）尤其是氨基，还可以是羟基或羧基。

一种结构式Ⅳ的化合物的盐优选的是一种酸加合盐，例如，一种硝酸盐或结构式Ⅰ的目的产物中所提及的酸加合盐中的一种。

这个反应在一种合适的溶剂或分散剂，例如，一种合适的醇（如2-甲氧基乙醇）或一种合适的低级链烷醇（如异丙醇）中，在回流下于室温（约20℃）到150℃的温度下进行。尤其当结构式Ⅳ的化合物以盐的形式使用时，这种盐优选的是就地通过加入一种合适的碱，如一种碱金属氢氧化物（如氢氧化钠）被转变成游离化合物。

优选的是使用结构式Ⅳ的化合物作为起始原料。其中基团R₄，R₅，R₆，R₇和R₈中的一个或两个各自为硝基，剩下的基团R₄，R₅，R₆，R₇和R₈各自独立地为氢，未取代或被游离的或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基取代的低级烷基，或低级烷酰基，三氟甲基，游离的、醚化的或酯化的羟基，游离的、烷基化的或酰化的氨基，或游离的或酯化的羧基。

结构式Ⅲ的起始原料通过一种结构式Ⅶ的化合物（其中取代基如上所定义）与一种结构式Ⅷ的化合物（其中R₁₈和R₁₉各为低级烷

基，其它取代基如上所定义）按类似于European Patent Application233461中所述方法反应而获得。结构式Ⅷ的化合物的典型代表是N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇和N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇。在大约50℃～150℃的温度下，在不用溶剂或必要时使用溶剂的条件下加热结构式Ⅶ和Ⅷ的反应物几个小时（例如，4-24小时）而使反应进行。

另一方面结构式Ⅲ的起始原料可通过一种结构式Ⅶ的化合物与结构为

（其中R₃如上所定义）的一种酯反应，然后将所得产物与结构式为HN（R₁₁）R₁₂（其中取代基如上所定义）的一种胺反应而获得。

结构式Ⅳ的起始原料通过一种结构式Ⅸ的化合物（其中取代基如上所定义）与氨基氰（NC-NH₂）反应，以一种酸加合盐的形式

获得。反应在等摩尔成盐酸的存在下，在一种合适的溶剂或分散剂，例如，一种合适的醇，如一种合适的低级链烷醇（如乙醇中），在室温到150℃的温度下在回流条件下进行。

方法b：

一种结构式Ⅴ或Ⅵ的化合物中的游离官能基团（方便地被易除去的保护基团保护）尤其是氨基，还可以是羟基或羧基，例如，基团R中的氨基。它们不参与所希望的反应。

一种结构式Ⅵ的化合物（其中X是氧）的一种反应性衍生物尤其是一种反应性（活化）的酯，一种反应性酐或一种反应性环酰胺。对X为以上所给的其它定义之一的衍生物情况也一样。

一种结构式Ⅵ的酸的反应性（活化）的酯尤其是在酯化基团的连结碳原子上为不饱和的酯，例如乙烯酯类型的酯，如实际的乙烯酯（可得到的，如通过一种相应的酯和醋酸乙烯酯交换;活化的乙烯酯法），氨基甲酸乙烯酯（可得到的，如通过用一种异噁唑试剂处理相应的酸;1，2-噁唑或Woodward法），或1-低级烷氧基乙烯酯（可得到的，如通过用一种低级烷氧基乙炔处理相应的酸;乙氧基乙炔法）;或脒基类型的酯，如N，N-二取代脒基酯（可得到的，如通过用一种合适的N，N′-二取代碳化二亚胺，例如，N，N′-二环己基碳化二亚胺处理相应的酸;碳化二亚胺法），或N，N-二取代脒基酯（可得到的，如通过用一种N，N-二取代氨基氰处理相应的酸;氨基氰法）;合适的芳基酯，尤其是适当地被吸电子取代基取代的苯基酯（可得到的，如通过用一种适当取代的苯酚，如4-硝基苯酚，4-甲基磺基苯酚，2，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基氢氧化重氮苯酚，在一种缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下处理相应的酸;活化芳基酯法）;氰甲基酯（可得到的，如通过用氯代乙腈在碱存在下处理相应的酸;氰甲基酯法）;硫酯，尤其是未取代或取代（如硝基取代）的苯硫酯（可得到的，例如通过用未取代或取代的，如硝基取代的苯硫酚，特别是用酐或碳化二亚胺法处理相应的酸;活化硫酯法）;氨基或酰胺基酯（可得到的，例如，通过用一种N-羟基氨基或N-羟基酰胺基化合物，如N-羟基琥珀酸亚胺，N-羟基哌啶，N-羟基邻苯二甲酰亚胺，或1-羟基苯并***，用酐或碳化二亚胺法处理相应的酸;活化N-羟基酯法）;或甲硅烷基酯（可得到的，例如，通过用一种甲硅烷基化试剂，如六甲基二硅烷处理相应的酸，这种酯很容易与羟基而不是氨基反应）。

一种结构式Ⅵ的酸的酐可以是对称的，或优选的是那种酸的混合酐，例如，与无机酸如酰卤，尤其是酰氯形成的酐（可得到的，如通过用亚硫酰氯，五氯化磷或乙二酰氯处理相应的酸;酰氯法）;与叠氮化合物形成的酐（如可以从一种相应的酯经过相应的酰肼和亚硝酸处理酰肼而得到;叠氮法）;与碳酸单衍生物，如相应的酯（例如碳酸低级烷基单酯）形成的酐（可得到的，例如，通过用卤代甲酸如氯代甲酸低级烷基酯或用一种1-低级烷氧基羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢喹啉如1-低级烷氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉处理相应的酸;混合O-烷基羧酸酐法）;或与二卤代、尤其是二氯代磷酸形成的酐（可得到的，如通过用磷酰氯处理相应的酸;磷酰氯法）;或与有机酸形成的酐，如与有机羧酸形成的混合酸酐（可得到的，例如，通过用一种未取代的或取代的低级烷基或苯基烷基羧酰卤，如苯乙酰氯，新戊酰氯或三氟乙酰氯处理相应的酸;混合羧酸酐法）;或和有机磺酸形成的酐（可得到的，例如，通过用一种合适的有机磺酰卤，如低级烷基或芳基如甲基或对甲苯基磺酰氯处理相应酸的一种盐，如碱金属盐;混合磺酰酐法）;和对称的酐（可得到的，例如，通过在一种碳化二亚胺或1-二乙氨基丙炔存在下相应酸的缩合;对称酸酐法）。

合适的环酰胺尤其是具有芳香性的五元二氮杂环酰胺，如带有咪唑类，例如咪唑的酰胺（可得到的，例如，通过用N，N′-羧基二咪唑处理相应的酸;咪唑法）;或带有吡唑类，如3，5-二甲基吡唑的酰胺（可得到的，例如，用乙酰丙酮以酰肼法处理;吡唑法）。

可用作酰化试剂的结构式Ⅵ的酸的衍生物还可就地形成。例如，N，N′-二取代脒基酯可以通过在一种合适的N，N-二取代碳化二亚胺，如N，N′-二环己基碳化二亚胺的存在下使结构式Ⅴ的起始原料与用作酰化试剂的酸的混合物反应而就地形成。另外，用作酰化试剂的酸的氨基或酰胺基酯可以在将被酰化的结构式Ⅴ的起始原料存在下，通过在一种N，N′-二取代碳化二亚胺如N，N′-二环己基碳化二亚胺和一种N-羟基胺或N-羟基酰胺如N-羟基琥珀酸亚胺存在下，合适的是在一种合适的碱如4-二甲氨基吡啶存在下使相应酸和氨基起始原料的混合物反应而形成。

本反应优选通过使结构式Ⅵ的化合物的一种反应性羧酸与一种结构式Ⅴ的化合物（其中参与反应的氨基或羟基处于游离态）反应而进行。

本反应可以按本来已知的方法进行。反应条件尤其取决于酰化试剂的羧基是否被活化和如果已被活化，究竟是怎样被活化的。反应一般在一种合适的溶剂或稀释剂或其混合物存在下，若有必要则在一种缩合剂（例如当参与反应的羧基处于酸酐形式时，它还可以是一种酸结合剂）存在下，通过冷却或加热，例如在大约-30℃到大约150℃的温度范围内，尤其是在大约0℃到100℃，优选的是从室温（大约20℃）到70℃，在一个敞开或密闭的反应器中和/或一种惰性气体如氮气气氛中进行。通常的缩合剂是，例如，碳化二亚胺如N，N′-二乙基、N，N′-二丙基、N，N′-二环己基或N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺;合适的羰基化合物如羰基二咪唑;或1，2-噁唑化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-二噁唑-3′-磺酸盐和2-叔丁基-5-甲基异噁唑高氯酸盐;或一种合适的酰胺化合物如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉。通常的酸结合缩合试剂是，例如，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸或碳酸氢钠或钾（通常与硫酸盐一起）;或有机碱，通常如吡啶或有空间位阻的三低级烷基胺如N，N-二异丙基-N-乙基胺。

结构式Ⅴ的起始原料通过还原一种结构式Ⅰ的化合物（其中基团R₄，R₅，R₆，R₇和R₈中一种或两种各为硝基）中的硝基而获得。这个还原反应可以在一种合适的溶剂，如一种合适的非环或环状醚（如四氢呋喃）中通过催化氢化而进行。优选的氢化催化剂是吸附于活性炭上的钯（5%），而且本例中的氢化优选的是在正常压力下进行。

方法c：

一种合适的将一种结构式Ⅰ的化合物（其中R₁是吡啶基）转变成N-氧化化合物的氧化剂优选一种合适的过酸，如一种合适的过氧化苯甲酸，尤其如间氯过氧化苯甲酸。本反应在一种惰性溶剂，例如，一种卤代烃（尤其如二氯甲烷）中，在大约-20℃到150℃，尤其是大约0℃到上述溶剂的沸点（通常低于100℃），优选的是在室温或稍高温度（20℃-70℃）下进行。

结构式Ⅰ的化合物的酸加合盐按常规方法获得，例如用一种酸或一种合适的阴离子交换试剂处理。

酸加合盐还可以按常规方法转变成游离化合物，如用一种合适的碱性试剂处理。

同分异构体混合物可按本来已知的方法分离成单个异构体，例如通过分部结晶、色谱等方法。

以上描述的方法（包括用于除去保护基团的方法和额外的方法步骤），除非另有所指，按本来已知的方式进行。例如在有无优选的惰性溶剂或稀释剂的存在下，若有必要可在缩合剂或催化剂的存在下，于低温或高温，如大约-20℃到大约150℃，尤其从大约0℃到大约70℃，优选的是大约10℃到大约50℃的温度范围内，更特别的是在室温下，在一种合适的反应容器中，若有必要可在一种惰性气氛如氮气中进行。

在这些方法步骤中，若有必要考虑分子中所有取代基，例如当存在易水解的基团时，应采用特别温和的反应条件，如短的反应时间，使用低浓度的弱酸性或弱碱性试剂，化学计量比，和选择适当的催化剂、溶剂、温度和/或压力条件。

本发明还涉及本方法的很多形式。在这个方法的任一阶段中获得的中间体化合物可用作起始原料，然后进行其它的各步反应，或在任一阶段中断本方法，或者在反应条件下形成一种起始原料或将这种起始原料以反应性衍生物成盐的形式加以使用。优选的是用那些起始原料开始反应，它们和本方法一致地产生上已描述为特别有用的化合物。

本发明还涉及新型起始原料和/或中间体以及其制备方法。被使用的起始原料和被选择的反应条件优选产生在本申请中描述为特别优选的化合物的原料和条件。

本发明还涉及一种治疗患有肿瘤疾病的热血动物的方法，它包括供给需要这种治疗的热血动物有效的、抑制肿瘤量的结构式Ⅰ的化合物或它的一种药理上可接受的盐。本发明还进一步涉及一种结构式Ⅰ的化合物或它的一种药理上可接受的盐在抑制PDGF-受体致活酶中的用途，或一种结构式Ⅰ的化合物（其中R₄和R₈各为氢）或它的一种药理上可接受的盐在抑制热血动物中的蛋白致活酶C或制备用于人或动物体医疗的药物组合物中的用途。有效的剂量，例如大约1-1000mg，尤其是50-500mg的日剂量根据种类、年龄、个人条件、给药方式和个人症状被供给体重大约为70kg的热血动物。

本发明还涉及包含有效量（尤其是在预防或治疗上述疾病之一的有效的量）的活性成分和药理上可接受的载体（适于局部的、肠内的如口服的或直肠内的，或肠胃外给药，可以是无机的或有机的，固态的或液态的）的药物组合物。对于口服，尤其用片剂或胶囊。这种片剂和胶囊包含活性成分与稀释剂（例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素和/或丙三醇），和/或润滑剂（如硅胶酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或钙），和/或聚乙二醇。片剂还可包含粘合剂（如硅酸镁铝），淀粉（如玉米、小麦或大米淀粉），明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，必要时还可包含粉碎剂（例如，淀粉、琼脂、藻酸及其盐，如藻酸钠），和/或泡腾混合物，或吸附剂，染料，调味剂或增甜剂。本发明的药理活性化合物还可以肠胃外供给组合物的形式或以注射液的形式被使用。此类溶液优选等渗水溶液或乳浊液。例如在仅由活性成分或还有一种载体（如甘露醇）组成的冻干组合物的情况下此类溶液可以在使用前制备。这些药物组合物可以是无菌的和/或包含赋形剂（例如防腐剂、稳定剂、润湿剂）和/或乳化剂，加溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。如果希望的话可包含更大药理活性的物质（如抗生素）的现有药物组合物按本来已知的方法制备，例如通过传统的混合、粒化、调制、溶解或冻干方法。它们包含大约1%到100%，尤其是大约1%到大约20%的活性成分。

下面的例子说明了本发明，但决不限制本发明。R_f值由硅胶薄层板（Merck，Darmstadt，Germany）测定。所用洗提液混合物中洗提液的相互比率按体积比（v/v）给出，温度按摄氏温标给出。

缩写：

HV：高真空

n：正链的（直链的）

实施例1：把41.3g（0.17mol）3-硝基苯基硝酸胍（在50ml异丙醇中制成淤浆）加到一种30g（0.17mol）3-二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮〔EP-A-0233461中所述〕溶于250ml异丙醇形成的溶液中。加入7.49g（0.19mol）氢氧化钠后，在回流状态下使黄色乳浊液沸腾8小时。冷却到0℃后，过滤混合物并用200ml异丙醇洗涤。过滤残渣于300ml水中制成淤浆，搅拌30分钟，过滤，用200ml水洗涤。再一次在200ml乙醇中制成淤浆并再一次用200ml乙醇/***（1∶1）洗涤后得到N-（3-硝基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点212-213℃，Rf＝0.75（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

起始原料按如下得到：

步骤1.1：把42ml（0.6mol）硝酸（65%）滴加到82.88g（0.6mol）硝基苯胺溶于200ml乙醇中形成的黄色乳浊液中。放热反应平息后加入75.7g（0.9mol）氨基氰（50%于水中），反应混合物在回流下沸腾21小时。冷却到0℃后，过滤混合物，用乙醇/***（1∶1）洗6次。在高真空中于40℃干燥得到3-硝基苯基硝酸胍;熔点205-207℃。

步骤1.2：8g（0.35mol）钠置于260ml甲苯中，用振荡混合液在100℃使之形成一种乳浊液。冷却到0℃后，滴加17ml（0.42mol）甲醇，同时冷却，然后在75℃下搅拌混合物45分钟。在25℃用冰冷却，在45分钟内滴加38.5ml（0.35mol）3-乙酰基吡啶和28ml（0.35mol）甲酸乙酯溶于300ml甲苯形成的溶液。在25℃下搅拌黄色乳浊液16小时，然后加入23.7g（0.52mol）二甲胺。在加入100ml甲苯后，混合物在25℃下搅拌45分钟，然后在0℃下在30分钟内滴加20ml乙酸溶于150ml甲苯中形成的溶液，然后在回流下使混合物沸腾1小时。冷却到25℃后，过滤混合物并用500ml甲苯/己烷（1∶1）洗涤，滤液浓缩直到结晶开始。冷却到0℃，过滤，在高真空中于80℃干燥得到3-2甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮;熔点81-82℃。

实施例2：将100mg（0.38mmol）N-（3-氨基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺溶于5ml吡啶中;加入58.5μl（0.46mmol）4-氯代苯甲酰氯，混合物在室温下搅拌24小时。将10ml水加入冷却到0℃的反应混合物中，过滤，用水洗涤，干燥得到N-〔3-（4-氯代苯甲酰胺基）-苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点238-240℃，Rf＝0.66（氯仿∶甲醇＝9∶1）。

起始原料按如下获得：

步骤2.1：在1.7g吸附于活性碳上的钯（5%）存在下，在氢气气氛中于正常压力下搅拌17.0g（0.058mol）N-（3-硝基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺溶于1700ml四氢呋喃中形成的乳浊液21小时。过滤乳浊液，滤液在旋转蒸发器中浓缩。剩余的黄色固体产物于200ml二氯甲烷中搅拌过夜。过滤，干燥得到N-（3-氨基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺。熔点89-90℃，Rf＝0.38

（氯仿∶甲醇＝9∶1）。

实施例3：将53μl（0.46mmol）苯甲酰氯加到100mg（0.38mmol）N-（3-氨基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺溶于5ml吡啶中形成的溶液中，混合物在氮气气氛中于室温下搅拌24小时。加10ml水于冷却到0℃的反应混合物中，过滤并用水洗。在高真空中干燥得到N-（3-苯甲酰胺基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺，熔点207-209℃，Rf＝0.53（氯仿∶甲醇＝9∶1）。

实施例4：将100mg（0.38mmol）N-（3-氨基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺和59mg（0.46mmol）2-吡啶羧酰氯溶于5ml吡啶中形成的溶液在氮气中于室温下搅拌24小时。加入30mg（0.23mmol）2-吡啶羧酰氯后，混合物搅拌18小时。然后再加入25mg（0.19mmol）2-吡啶羧酰氯，混合物在25℃下搅拌72小时。加入10ml水并冷却到0℃后，过滤混合物，并用水洗。色谱分离（硅胶，三氯甲烷/甲醇＝9∶1）得到N-〔3-（2-吡啶基）-羧酰胺基苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点187-190℃Rf＝0.58（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例5：类似于实施例4，从3-吡啶羧酰氯制备N-〔3-（3-吡啶基）-羧酰胺基苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺。熔点217-220℃，Rf＝0.29（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例6：类似于实施例4，从4-吡啶羧酰氯合成N-〔3-（4-吡啶基）-羧酰胺基苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点224-226℃，Rf＝0.29（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例7：将63μl（0.46mmol）五氟苯甲酰氯加到100mg（0.38mmol）N-（3-氨基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺溶于5ml吡啶中形成的溶液中，混合物在氮气中于室温搅拌17小时。加10ml水到冷却到0℃的棕色反应溶液中，过滤。残渣在乙醇/丙酮中重结晶，得到晶体产物N-〔3-五氟苯甲酰胺基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺，熔点234-244℃，Rf＝0.41（氯仿∶甲醇＝9∶1）。

实施例8：将28mg（0.19mmol）邻基二甲酸酐加到50mg（0.19mmol）N-（3-氨基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺溶于1ml吡啶中形成的溶液中。2.5小时后，再加14mg（0.095mmol）邻苯二甲酸酐到黄色反应液中，混合物在25℃下搅拌20小时。过滤乳浊液，用少量冷的吡啶洗涤。残渣用2×2.5ml无水乙醇蒸煮。得到N-〔3-（2-羧基苯甲酰胺基）-苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点206-209℃，Rf＝0.07（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例9：在氮气气氛中于25℃搅拌100mg（0.38mmol）N-（3-氨基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺和105μl（0.46mmol）己酸酐溶于5ml吡啶形成的溶液24小时，然后在一个旋转蒸发器中浓缩。残渣用薄层色谱（硅胶，三氯甲烷∶甲醇＝95∶5）提纯，得到N-（3-正己酰胺基苯基-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点180-184℃，Rf＝0.78（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例10：将1g（5.68mmol）3-二甲氨基-1-（2-吡啶基）-2-丙烯-1-酮〔EP-A-233461〕溶于8ml异丙醇，加入1.38g（5.68mmol）3-硝基苯基硝酸胍。加入0.25g（6.24mmol）氢氧化钠后，黄色乳浊液在回流下加热20小时，然后冷却到0℃。过滤并用30ml异丙醇洗涤。过滤残渣在15ml乙醇中搅拌20分钟，过滤并用少量冷的乙醇洗，得到N-（3-硝基苯基）-4-（2-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点213-219℃。

实施例11：将1.38g（5.68mmol）3-硝基苯基硝酸胍和0.25g（6.24mmol）氢氧化钠加到1g（5.68mmol）3-二甲氨基-1-（4-吡啶基）-2-丙烯-1-酮〔US.Patent4281000〕溶于8ml异丙醇中形成的溶液中。在回流下加热黄色乳浊液20小时，然后冷却到0℃。用30ml异丙醇洗涤后，过滤残渣连续在15ml乙醇，然后是15ml水中制成淤浆，每次都过滤。在高真空下干燥得到N-（3-硝基苯基）-4-（4-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点282-284℃。

实施例12：类似于实施例2，从2-甲氧基苯甲酰氯制备N-〔3-（2-甲氧基苯甲醇胺基）-苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点115-117℃，Rf＝0.76（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例13：类似于实施例2，从4-氟苯甲酰氯制备N-〔3-（4-氟苯甲酰胺基）-苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点215-216℃，Rf＝0.34（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例14：类似于实施例2，从4-氰基苯甲酰氯制备N-〔3-（4-氰基苯甲酰胺基）-苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点220-222℃，Rf＝0.31（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例15：类似于实施例2，从噻吩基羧酰氯制备N-〔3-（2-噻吩基羧酰胺基）-苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点139-141℃，Rf＝0.35（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例16：类似于实施例2，从环己烷基羧酰氯制备N-（3-环己基羧酰胺基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点205-206℃，Rf＝0.36（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例17：类似于实施例2，从4-甲基苯甲酰氯制备N-〔3-（4-甲基苯甲酰胺基）-苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶;熔点214-216℃，Rf＝0.64（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例18：类似于实施例2，用58μl（0.46mmol）4-氯代苯甲酰氯处理100mg（0.38mmol）N-（3-氨基苯基）-4-（4-吡啶基）-2-嘧啶胺制备N-〔3-（4-氯代苯甲酰胺基）-苯基〕-4-（4-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点258-261℃，Rf＝0.37（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

起始原料按如下获得：

步骤18.1：类似于步骤2.1，在氢气气氛中处理300mg（1.0mmol）N-（3-硝基苯基）-4-（4-吡啶基）-2-嘧啶胺（见实施例11）得到N-（3-氨基苯基）-4-（4-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点200-202℃，Rf＝0.27（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例19：类似于实施例2，从98mg（0.3mmol）4-（4-甲基哌嗪甲基）-苯甲酰氯制备N-｛3-〔4-（4-甲基哌嗪甲基）-苯甲酰胺基〕苯基｝-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点198-201℃。

实施例20：在N₂中于室温下搅拌8.0g（28.85mmol）N-（5-氨基-2-甲苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺和4.0ml（34.6mmol）苯甲酰氯溶于320ml吡啶中形成的溶液23小时。反应混合物在高真空下浓缩;加入200ml水，冷却到0℃后，过滤混合物。在高真空中于80℃下干燥后，用二氯甲烷/甲醇（95∶5）把粗产物制成淤浆，然后过滤，得到N-（5-苯甲酰胺基-2-甲苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺。用色谱分离后得到更大量的产物，熔点173-176℃，Rf＝0.65（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

起始原料按如下获得：

步骤20.1：将9.1ml（0.13mol）65%硝酸在5分钟内滴加到20.0g（0.13mol）2-氨基-4-硝基甲苯混入50ml无水乙醇中形成的黄色乳浊液中。放热反应平息后，加入8.32g（0.198mol）氨基氰（溶于8.3ml水中）。棕色反应混合物于回流下沸腾25小时，冷却到0℃并过夜。用4×100ml乙醇/***（1∶1）洗涤，干燥得到2-甲基-5-硝基苯基硝酸胍;熔点219-226℃。

步骤20.2：将248g（0.96mol）2-甲基-5-硝基苯基硝酸胍加到170g（0.96mol）3-二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮溶于2.0升异丙醇中形成的溶液中。加入42.5g氢氧化钠后，红色乳浊液于回流下沸腾12小时。冷却到0℃后，过滤，用2.0升异丙醇和3×400ml甲醇洗涤，干燥，得到N-（2-甲基-5-硝基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺，熔点195-198℃，Rf＝0.68（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

步骤20.3：在氢气气氛中在14.3g吸附于活性碳上的钯（10%pd）存在下于正常压力下搅拌143.0g（0.46mol）N-（2-甲基-5-硝基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺混入7.15升乙酸乙酯中形成的乳浊液6.5小时。过滤乳浊液，在旋转蒸发器中浓缩滤液。粗产品从二氯甲烷中重结晶，得到N-（5-氨基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点138-140℃，Rf＝0.36（二氯乙烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例21：类似于实施例20，从10.68g（32.8mmol）4-（4-甲基哌嗪甲基）-苯甲酰氯制备N-｛5-〔4-（4-甲基哌嗪甲基苯甲酰胺基〕-2-甲基苯基｝-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点211～213℃，Rf＝0.33（二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水溶液＝95∶5∶1）。

实施例22：类似于实施例20，从0.23ml（1.7mmol）对甲苯甲酰氯制备N-〔5-（4-甲基苯甲酰胺基）-2-甲基苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点102-106℃，Rf＝0.4（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例23：类似于实施例20，从330mg（1.73mmol）2-萘甲酰氯制备N-〔5-（2-萘甲酰胺基）-2-甲基苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点97-101℃，Rf＝0.45（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例24.类似于实施例20，从0.22ml（1.73mmol）4-氯苯甲酰氯合成N-〔5-（4-氯苯甲酰胺基）-2-甲苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点216-219℃，Rf＝0.39（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例25：类似于实施例20，从0.28ml（1.87mmol）2-甲氧基苯甲酰氯制备N-〔5-（2-甲氧基苯甲酰胺）-2-甲苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;熔点88-92℃，Rf＝0.45（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

实施例26：类似于实施例1，从1.0g（5.68mmol）3-二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮和1.53g（5.68mmol）3-三氟甲氧基苯基硝酸胍得到N-（3-三氟甲氧基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;Rf＝0.7（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

起始原料按如下获得：

步骤26.1：类似于步骤1.1，从2.0g（11.3mmol）3-三氟甲氧基苯胺和1.4g（16.6mmol）氨基氰（50%于水中）制备3-三氟甲氧基苯基硝酸胍;Rf＝0.1（二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水溶液＝150∶10∶1）。

实施例27：类似于实施例1，从1.0g（5.68mmol）3-二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮和1.78g（5.68mmol）3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基硝酸胍得到N-（3-〔1，1，2，2-四氟乙氧基〕苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;Rf＝0.75（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

起始原料按如下得到：

步骤27.1：类似于步骤1.1，从2.09g（10mmol）3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯胺和1.26g（15mmol）氨基氰（50%于水中）制备3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基硝酸胍，Rf＝0.15（二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水溶液＝150∶10∶1）。

实施例28：类似于实施例1，从1.0g（5.68mmol）3-二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮和1.46g（5.68mmol）3-硝基-5-甲苯基硝酸胍得到N-（3-硝基-5-甲苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;Rf＝0.72（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

起始原料按如下得到：

步骤28.1：类似于步骤1.1，从1.52g（10mmol）3-硝基-5-甲苯胺和1.26g（15mmol）氨基氰（50%于水中）制备3-硝基-5-甲基苯基硝酸胍;Rf＝0.1（二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水溶液＝150∶10∶1）。

实施例29：类似于实施例1，从1.0g（5.68mmol）3-二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮和1.76g（5.68mmol）3-硝基-5-三氟甲苯基硝酸胍得到N-（3-硝基-5-三氟甲苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺;Rf＝0.8（三氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。

起始原料按如下得到：

步骤29.1：类似于步骤1.1，从2.06g（10mmol）3-硝基-5-三氟甲苯胺和1.26g（15mmol）氨基氰（50%于水中）制备3-硝基-5-三氟甲基苯基硝酸胍;Rf＝0.2（二氯甲烷∶甲烷∶25%氨水溶液＝150∶10∶1）。

实施例30：将200mg（0.68mmol）N-（3-硝基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺悬浮于5ml二氯甲烷中，加入225mg（0.71mmol）3-氯过氧化苯甲酸。2小时后再加入10ml二氯甲烷。乳浊液在室温下再搅拌20小时。过滤，薄层色谱（二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水溶液＝90∶10∶1）分离残渣得到N-（3-硝基苯基）-4-（N-氧化-3-吡啶基）-2-嘧啶胺，Rf＝0.4（二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水溶液＝90∶10∶1），熔点252-258℃。

实施例31：将150mg（0.39mmol）N-（3-苯甲酰胺基-5-甲苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺悬浮于6ml二氯甲烷中，加入129mg（0.41mmol）3-氯代过氧化苯甲酸。22小时后过滤混合物，残渣通过薄层色谱（二氯甲烷∶甲烷∶25%氨水溶液＝90∶10∶1）提纯，得到N-（3-苯甲酰胺基-5-甲苯基）-4-（N-氧化-3-吡啶基）-2-嘧啶胺，Rf＝0.3（二氯甲烷∶甲烷∶25%氨水溶液＝90∶10∶1），熔点295-300℃。

实施例32：包含20mg活性成分（例如在例1到31中所述的结构式Ⅰ的化合物之一），具有以下组成的片剂按传统方式制备：

组成：

活性成分 20mg

小麦淀粉 60mg

乳糖 50mg

胶体硅酸 5mg

滑石 9mg

硬脂酸镁 1mg

145mg

制备：活性成分与一部分小麦淀粉，乳糖和胶体硅酸混合，使混合物通过筛网，另一部分小麦淀粉在水浴中用5倍量的水配成糊剂，将粉末混合物和糊剂混合直到得到稍微粘滞的物质。

将粘滞状物压过一种孔径约3mm的筛网，干燥，再一次将所得干燥粒子过筛。然后混入剩余的小麦淀粉、滑石和硬脂酸镁，压缩混合物形成重145mg，带有一个断口的片剂。

实施例33：包含1mg活性成分（如例1到31中所述的结构式Ⅰ的化合物之一），具有以下组成的片剂按传统方法制备：

组成：

活性成分 1mg

小麦淀粉 60mg

乳糖 50mg

胶体硅酸 5mg

滑石 9mg

硬脂酸镁 1mg

126mg

制备：活性成分与一部分小麦淀粉，乳糖和胶体硅酸混合，使混合物通过筛网。在水浴中用5倍量的水把另一部分小麦淀粉配成糊剂，然后把粉末混合物与这种糊剂混合直到得到稍微粘滞的物质。

粘滞状物压过一种孔径约为3mm的筛网，干燥，再一次将所得的干燥粒子过筛。然后混入剩余的小麦淀粉、滑石和硬脂酸镁，压缩混合物形成重126mg，带有一个断口的片剂。

实施例34：包含10mg活性成份（例如例1到31中所述结构式Ⅰ的化合物之一）的胶囊按传统方法制备如下：

组成：

活性成份 2500mg

滑石 200mg

胶体硅酸 50mg

制备：将活性成份直接与滑石和胶体硅酸混合使混合物通过孔径为0.5mm的筛网，然后将11g混合物引入合适尺寸的硬胶囊中。

Claims

1、一种式Ⅰ的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物。

其中

R₁是4-吡嗪基，1-甲基-1H-吡咯基，氨基或氨基低级烷基取代的苯基(其中在所有情况下的氨基是游离的、烷基化的或酰化的)，键于一个五元环上碳原子的1H-吲哚基或1H-咪唑基，或键于一个环上碳原子的未被取代或低级烷基取代的吡啶基(N原子未被氧取代或被氧取代)，

R₂和R₃各自独立地为氢或低级烷基，

R₄，R₅，R₆，R₇和R₈基团中的一种或两种各自为硝基，氟，取代的低级烷氧基或结构式Ⅱ所示的基团：

其中

R₉是氢或低级烷基；

X是氧、硫、亚胺基、N-低级烷基亚胺基、肟基或O-低级烷基肟基：

Y是氧或NH基团；

n是0或1；

R₁₀是一种至少有5个碳原子的脂肪族基团、或一种芳香族的、芳香-脂肪族的、脂环族的、脂环-脂肪族的、杂环的或杂环-脂肪族基团，剩下的基团R₄，R₅，R₆，R₇和R₈各自独立地为氢，未取代的或被游离的或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基取代的低级烷基，或低级烷酰基，三氟甲基，游离的、醚化的或酯化的羟基，游离的、烷基化的或酰化的氨基，或游离的或酯化的羧基，或有至少一个成盐基团的此种化合物的一种盐。

2、根据权利要求1的式Ⅰ的一种化合物，

其中

R₄，R₅，R₆，R₇和R₈基团中的一种或两种各自为硝基，氟取代低级烷氧基或结构式n的或团，基中

R₉为氢或低级烷基；

X是氧、硫、亚胺基、N-低级烷基亚胺基、肟基或O-低级烷基肟基，

Y是氧或NH基团；

n是0或1；

其余的基团如权利要求1所定义。

或有至少一个成盐基团的此种化合物的一种盐。

3、根据权利要求1的式Ⅰ的一种化合物，

其中

R₁是4-吡嗪基，1-甲基-1H-吡咯基，氨基或氨基低级烷基取代的苯基（其中在所有情况下氨基是游离的、被一个或二个低级烷基烷基化的、或被低级烷酰基或苯甲酰基酰基化的），键于一个环元环上碳原子的1H-吲哚基或1H-咪唑基，或键于一个环上碳原子的未取代或低级烷基取代的吡啶基（N原子未被取代或被氧取代），

R₂和R₃各自为相互无关的氢或低级烷基。

R₉为氢或低级烷基，

Y 是氧或N-H基，

n 是0或1，

或有至少一个成盐基团的此种化合物的一种盐。

4、根据权利要求1的式Ⅰ的一种化合物，

其中

R₂和R₃各自为氢，

R₄是氢或低级烷基，

R₅是氢，低级烷基或氟取代的低级烷氧基，

R₆是氢，

R₇是硝基，氟取代的低级烷氧基或一种结构式Ⅱ所示基团，其中

R₉是氢，

X 是氧，

n 是0和

R₁₀是一种有5-22个碳原子的脂肪族烃基，一种未取代的或被氰基、低级烷基、（4-甲基哌嗪基）低级烷基、低级烷氧基、卤素或羧氧取代的苯基，一种有不超过30个碳原子的环烷基或一种有5或6个环上原子和1-3个硫环原子的单环基。

R₈是氢，

5、根据权利要求1的式Ⅰ的一种化合物，

其中

R₁是吡啶基或N-氧化吡啶基（各键于一个碳原子上），

R₂和R₃各自为氢，

R₄是氢或低级烷基，

R₅是氢、低级烷基或三氟甲基，

R₆是氢，

R₇是硝基，氟取代的低级烷氧基或一种式Ⅱ的基团，其中

R₉是氢，

X 是氧，

n 是数字0和

R₁₀是键于一个碳原子上的吡啶基，未取代或被卤素、氰基、低级烷氧基、羧基、低级烷基或4-甲基哌嗪基甲基取代的苯基，或C₅-C₇烷基，噻吩基，2-萘基或环己基，

R₈是氢，

或有至少一个成盐基团的此种化合物的一种药理上可接受的盐。

6、根据权利要求1-5中任一个的式Ⅰ的一种化合物（其中R₄和R₈各自为氢，其它取代基如相应的权利要求所定义），或有至少一个成盐基团的此类化合物的一种药理上可接受的盐。

7、根据权利要求1-5中任一个的式Ⅰ的一种化合物（其中R₄和R₈中至少一个基团是低级烷基，其它取代基如相应的权利要求所定义），或有至少一个成盐基团的此种化合物的一种药理上可接受的盐。

8、根据权利要求1的结构式Ⅰ的一种化合物，

其中

R₁是键于一个碳原子上的吡啶基，

R₂，R₃，R₄，R₅，R₆和R₈各自为氢和

R₇是硝基或一种结构式Ⅱ的基团，其中

R₉是氢，

X 是氧，

n 是数字0和

R₁₀是键于一个碳原子上的吡啶基，未取代或被氟、氯、氰基、低级烷氧基、羧基、低级烷基或4-甲基哌嗪基甲基取代的苯基，或C₅-C₇烷基，噻吩基或环己基。

或它的一种药理上可接受的盐。

9、根据权利要求1的N-（3-硝基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

10、根据权利要求1的N-〔3-（4-氯代苯甲酰胺基）-苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

11、根据权利要求1的N-（3-苯甲酰胺基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

12、根据权利要求1的N-〔3-（2-吡啶基）甲酰胺基苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

13、根据权利要求1的N-〔3-（3-吡啶基）甲酰胺基苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

14、根据权利要求1的N-〔3-（4-吡啶基）甲酰胺基苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

15、根据权利要求1的N-（3-五氟苯甲酰胺基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

16、根据权利要求1的N-〔3-（2-羧基苯甲酰胺基）苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

17、根据权利要求1的N-（3-正己酰胺基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

18、根据权利要求1的N-（3-硝基苯基）-4-（2-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

19、根据权利要求1的N-（3-硝基苯基）-4-（4-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

20、根据权利要求1的N-〔3-（2-甲氧基苯甲酰胺基）苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

21、根据权利要求1的N-〔3-（4-氟代苯甲酰胺基）苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

22、根据权利要求1的N-〔3-（4-氰基苯甲酰胺基）苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

23、根据权利要求1的N-〔3-（2-噻吩基酰胺基）苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

24、根据权利要求1的N-（3-环己基甲酰胺基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

25、根据权利要求1的N-〔3-（4-甲基苯甲酰胺基）苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

26、根据权利要求1的N-〔3-（4-氯代苯甲酰胺基）苯基〕-4-（4-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

27、根据权利要求1的N-｛3-〔4-（4-甲基哌嗪基甲基）苯甲酰胺基〕苯基｝-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

28、根据权利要求1的N-（5-苯甲酰胺基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

29、根据权利要求1的N-｛5-〔4-（4-甲基哌嗪基甲基）苯甲酰胺基〕-2-甲基苯基｝-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

30、根据权利要求1的N-〔5-（4-甲基苯甲酰胺基）-2-甲基苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

31、根据权利要求1的N-〔5-（2-萘甲酰胺基）-2-甲基苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

32、根据权利要求1的N-〔5-（4-氯代苯甲酰胺基）-2-甲基苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

33、根据权利要求1的N-〔5-（2-甲氧基苯甲酰胺基）-2-甲基苯基〕-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

34、根据权利要求1的N-（3-三氟甲氧基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

35、根据权利要求1的N-（3-〔1，1，2，2-四氟乙氧基〕苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

36、根据权利要求1的N-（3-硝基-5-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

37、根据权利要求1的N-（3-硝基-5-三氟甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺或它的一种药理上可接受的盐。

38、根据权利要求1的N-（3-硝基苯基）-4-（N-氧化-3-吡啶基）-2-嘧啶胺。

39、根据权利要求1的N-（3-苯甲酰胺基-5-甲基苯基）-4-（N-氧化-3-吡啶基）-2-嘧啶胺。

40、一种药物组合物，它包含根据权利要求1到39中任一个的式Ⅰ的一种化合物或含至少一个成盐基团的此种化合物的一种药理上可接受的盐和一种药物载体。

41、一种治疗热血动物（包括人）肿瘤的药物组合物，它包含根据权利要求1到39中任一个的式Ⅰ的一种化合物（有效抗肿瘤的剂量）或含至少一个成盐基团的此种化合物的一种药理上可接受的盐，和一种药物载体。

42、一种治疗热血动物（包括人）的方法，它包括供给患有肿瘤疾病的热血动物一定剂量（有效地抗肿瘤）的根据权利要求1到39中任一个的式Ⅰ的一种化合物或含至少一个成盐基团的此类化合物的一种药理上可接受的盐。

43、一种制备根据权利1的式Ⅰ的一种化合物或含至少一个成盐基团的此类化合物的一种盐的方法，它包括：

a）使一种式Ⅲ的化合物或此类化合物的一种盐与式Ⅳ的一种化合物

或与此类化合物的一种盐反应，然后除去任何存在的保护基团，

其中，在式Ⅲ中，R₁₁和R₁₂各自独立地为低级烷基，R₁，R₂R₃如上定义，式Ⅲ化合物中的功能基团（除了与反应的基团外），必要时处于被保护的形式

其中，在结构式Ⅳ中，取代基如上所定义，式Ⅳ化合物中功能基团（除了参与反应的胍基），必要时处于被保护的形式，或

b)为为制备结构式Ⅰ的一种化合物（基中R₄,R₅,R₆,R₇和R₈如上所定义，硝基和氟取代的代级烷氧基除外），使结构

一种结构式Ⅵ的化合物反应或与分子式Ⅵ的化合物的一种活性衍生物

反应，然后除去任何存在的保护基团，其中，在结构式V中，基团R₁₃,R₁₄,R₁₅,R₁₆和R₁₇中的一个或两个各自为氨基；其余的R₁₃,R₁₄,R₁₅,R₁₆的R₁₇基团各自独立地为氢，未取代或被游离的或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基所取代的低级烷基，或低级烷酰基，三氟甲基，游离的、醚化的或酯化的羟基，游离的、烷基化的或酰化的氨基，或游离的或酯化的羧基；基它的取代基如上所定义；式V化合物中的功能基团（除了参与反应的氨基），必要时处于被保护的形式，在结构式Ⅵ中，取代基和符号如上所定义，式Ⅵ化合物中的功能基团（除了参与反应的HO-C(=X)基团），必要时处于被保护的形式，或 C)为了制备结构式Ⅰ的一种化合物（基中R₁氮原子上被氧取代的吡啶，其它的取代基和符号如上所定义），用一种合适的氧化试剂把结构Ⅰ的一种化合物（其中R₁是吡啶基）转变成N－氧化合物，而且如果希望的话，可把从方法a到c任一个中获得的结构式Ⅰ的一种化合物转变成它的盐，或把结构式Ⅰ的一种化合物的一种可得到的盐转变成游离化合物。