CN102256942B - 1-(4-{1-[(e)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的多晶型物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的新晶形(A型)、含有所述晶形的药物组合物、形成所述晶形的方法和其在医疗中的用途。

Description

1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的多晶型物

发明领域

本发明涉及1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(在下文中称为化合物I)的新的多晶型物、包含所述多晶型物的药物组合物、形成所述多晶型物的方法和该多晶型物在医疗中的用途。 

发明背景 

鉴别能够方便地制备、配制和施用至患者的药物的形式是重要的。 

此外，在口服药物组合物的制备中，药物以给药至患者后提供可靠的和可重现的血浆浓度的形式存在是重要的。 

药物物质的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”也是特别重要的因素。理想的是，药物物质和含有它的组合物在评估期内能被有效贮存，而不显示活性成分物理化学性状(例如其化学组成、密度、吸湿度、溶解度和溶出度)的明显变化。 

此外，能以尽可能化学纯的形式提供药物也是重要的。 

已知无定形药物物质在这方面会存在一些问题。例如所述物质通常难以处理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常发现所述物质是不稳定的和化学上不纯的。 

因此，技术人员应该理解：如果药物可以以稳定的晶形得到，许多上述问题可以得到解决。因此，在商业可用的和药学上可接受的药物组合物的制备中，以基本上结晶和稳定形式提供药物(在可能时)是重要的。然而，应当指出的是所述目标不总是能够实现。实际上，仅根据分子结构，通常 是不可能预测化合物(化合物本身或盐形式)的结晶行为会是什么样的。这仅能根据经验进行测定。 

将WO2004/103306的全部内容引入文中作为参考，其公开了一系列能抑制EDG受体的化合物。WO2004/103306教导该文中公开的化合物是用于治疗一些淋巴细胞介导的疾病如移植排斥、自身免疫疾病和癌症的潜在有用物质。在WO2004/103306的第13页第9行至第14页第3行描述了所有可能病患的名单。WO2004/103306中公开的一个具体化合物是1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)，其结构如下所示： 

化合物I 

然而，WO2004/103306中未公开化合物I的任何晶形。 

发明内容

我们已发现了化合物I的游离碱的一种晶形，即晶形A，该晶形拥有使其成为药物研发的潜在侯选物的有益的药物特性(如溶解度和溶出度)。 

因此，根据本发明的第一个方面，提供了化合物I的晶形A。 

化合物I的晶形A的特征在于其提供基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。 

表1中显示了化合物I的晶形A的最显著的X-射线粉末衍射峰： 

表1-化合物I的晶形A的最重要的峰

＊按照下述指定峰强度：弱＝最强峰强度的1％-19.9％；中等＝最强峰强度的20％-79.9％；和强＝最强峰强度的80％及以上 

根据本发明，提供了化合物I的晶形A，其中所述晶形具有在大约2-θ＝18.2°或20.9°有至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图。 

根据本发明，提供了化合物I的晶形A，其中所述晶形具有在大约2-θ＝18.2°和20.9°有特征峰的X-射线粉末衍射图。 

根据本发明，提供了化合物I的晶形A，其中所述晶形具有在大约2-θ＝7.7°、14.3°、18.2°、20.9°或24.5°有至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图。 

根据本发明，提供了化合物I的晶形A，其中所述晶形具有在大约2-θ＝7.7°、14.3°、18.2°、20.9°和24.5°有特征峰的X-射线粉末衍射图。 

根据本发明，提供了化合物I的晶形A，其中所述晶形具有在大约上述表1中所列的值处有特征峰的X-射线粉末衍射图。 

根据本发明，提供了化合物I的晶形A，其中所述晶形具有与图1所 示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。 

本领域已知，取决于测试条件(例如设备、样品制备或所用的机器)，可得到具有一个或多个测量误差的X-射线粉末衍射图。具体地讲，普遍公知的是X-射线粉末衍射图中的强度可随测量条件和样品准备而波动。例如，X-射线粉末衍射领域的技术人员会知道峰的相对强度可受例如尺寸大于30微米的颗粒和非统一的长宽比的影响，所述可能影响样品的分析。技术人员还将知道反射的位置可被样品在衍射仪的精确高度和衍射仪零点校准所影响。样品的表面平面性也可会有小的影响。因此，本领域技术人员应该理解文中提供的衍生图谱数据不应被解释为绝对的(对于进一步的信息，请参见Jenkins，R & Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’John Wiley & Sons，1996)。因此，应当理解文中所定义的化合物I的晶形A不局限于提供与附图所示的X-射线粉末衍射图一致的X-射线粉末衍射图的晶体，并且提供与图1所示基本相同的X-射线粉末衍射图的任何晶体将落入本发明的范围内。X-射线粉末衍射领域的技术人员能判断X-射线粉末衍射图的基本相同。 

在前面定义化合物I的晶形A的X-射线粉末衍射峰的段落中，将术语“在大约...”用于“...在大约2-θ＝...”表述中，用以表示峰的准确位置(即所述2-θ角度值)不应解释为绝对值。在前面的段落中，还提到化合物I的晶形A提供与图1所示的X-射线粉末衍射图“基本”相同的X-射线粉末衍射图。应该理解在上下文中术语“基本”的应用也旨在表明X-射线粉末衍射图的2-θ角度值可以根据可随所述测量出现的固有试验差异而轻微改变。因此，图1所示的峰迹线不应解释为绝对的。 

一般来讲，在X-射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差是大约2-θ＝0.2°或更小，并且当考虑文中所述的X-射线粉末衍射图数据时，应该考虑此程度的测量误差。因此，当提到例如晶形具有在大约2-θ＝15.2°的至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图时，那么这可以被解释为2-θ＝15.2°±0.2°。 

适当地，化合物I的游离碱的晶形A基本是晶状的。对于“基本晶状 的”，我们意指按照X-射线粉末衍射数据测定的结晶度合宜地高于大约20％，更合宜地高于60％，甚至更合宜地高于大约80％，且优选高于大约90％。 

制备方法

可按照下面所附的实施例中所述那样来制备化合物I的晶形A。 

根据本发明的另一方面，提供了制备文中所述的化合物I的晶形A的方法，所述方法包括使化合物I的游离碱与惰性气体反应的步骤。 

可根据WO2004/103306的实施例3中描述的步骤来制备化合物I的游离碱。 

药物制剂和医学用途 

根据本发明，文中所定义的化合物I的晶形A可以以含有文中定义的化合物I的晶形A的药物制剂的形式以药学上可接受的剂型口服、静脉内、皮下、经颊、直肠、经皮肤、鼻腔、气管、支气管、通过任何其他肠胃外途径或者通过吸入给药。 

因此，通常来讲，可将文中所定义的化合物I的晶形A口服或肠胃外(文中所用的“肠胃外”指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注的给药方式)给药至宿主。对于较大的动物如人类，可将文中所定义的化合物I的晶形A单独给药，作为与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体联合在一起作为组合物给药的替代方案。 

根据病症和待治疗的患者、以及给药的途径，可将文中所定义的化合物I的晶形A以不同的剂量给药(参见下文)。 

还可以在配制成合适的药物制剂前将文中所定义的化合物I的晶形A进一步加工，例如可将其碾磨或研磨成较小的颗粒。 

根据本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含文中所定义的化合物I的晶形A和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。 

所述组合物中使用的化合物I的晶形A的量取决于待治疗的病患和患 者，但是这可以无创造性地确定。 

用于肠胃外注射的本发明药物组合物适当地包括药学上可接受的无菌水性或非水溶液剂、分散制剂、混悬剂或乳剂以及在用前即刻重构成无菌注射溶液剂或分散制剂的无菌散剂。适当的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的示例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适当的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯类如油酸乙酯。例如可通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散制剂情况中通过保持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。 

所述组合物还可包含辅助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过引入各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇或苯酚山梨酸(phenol sorbic acid)来确保预防微生物的作用。还可能需要包含等渗剂如糖或氯化钠。注射药物形式的延长吸收可通过延缓吸收的物质(例如单硬脂酸铝和明胶)的引入来实现。 

在一些情况下，为了延长药物的作用，需要延缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可通过应用水溶性差的晶体或无定形材料的液体混悬剂来实现。于是，药物的吸收速率取决于溶出速率，然后溶出速率可能取决于晶体大小和晶形。或者，肠胃外给药的药物形式的延缓吸收可通过将药物溶解或混悬在油性溶媒中来实现。 

通过在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙醇酸交酯中形成药物的微囊基质来适当制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比率和所用的特定聚合物的性质，药物的释放速率可以被控制。其他生物可降解的聚合物的示例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可通过将药物包入与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备储库型注射剂。注射剂可以例如通过经阻留细菌的过滤器过滤来灭菌，或者在使用前即刻可被溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射媒介中的无菌固体组合物形式中通过加入灭菌剂来灭菌。 

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，通常将文中所定义的化合物I的晶形A与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或一种或多种 下述物质混合：a)填充剂或增充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶；c)湿润剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵盐化合物；g)润湿剂如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂来讲，所述剂型还可包含缓冲剂。还可将相似类型的固体组合物用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊的填充剂，所述明胶胶囊采用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇的赋形剂。 

口服制剂可适当含有助溶剂。对于助溶剂的种类没有限制，只要其是药学上可接受的。示例包括非离子表面活性剂如脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如三油酸山梨坦)、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甲氧基聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、脂肪酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷基硫醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯(polyoxyethylene glycerol fatty acid esters)、脂肪酸季戊四醇酯、单脂肪酸丙二醇酯、聚氧乙烯丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸烷基醇酰胺(alkylolamides)和烷基胺氧化物；胆酸及其盐(例如鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、去氢胆酸和其盐及其甘氨酸或牛磺酸共轭物)；离子表面活性剂例如十二烷基硫酸钠、脂肪酸皂类、烷基磺酸盐类、烷基磷酸盐类、醚磷酸盐类(ether phosphates)、碱性氨基酸的脂肪酸盐、三乙醇胺皂和烷基季铵盐；和两性表面活性剂例如甜菜碱和氨基羧酸盐。 

可用包衣和壳如肠溶包衣和其他药物制剂领域公知的包衣来制备固体剂型片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂。它们可任选包含遮光剂，并还可是组合物以便它们仅或优先在肠道的某些部分释放活性成分和/或以缓释方式释放活性成分。包埋组合物的示例包括聚合物和蜡。 

文中所定义的化合物I的晶形A还可以在微囊形式中，如果需要，含 有一种或多种上述的赋形剂。 

文中所定义的化合物I的晶形A可以是微粉化的形式，例如其可以是微粒化的。 

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了文中所定义的化合物I的晶形A外，液体剂型可含有本领域通常所用的惰性稀释剂例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、2-四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可包含辅助剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。除了活性化合物外，混悬剂可包含助悬剂如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和去水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。 

用于直肠或***给药的组合物优选是栓剂，可通过将文中所定义的化合物I的晶形A与适当的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备所述栓剂，所述适当的非刺激性赋形剂或载体在室温是固体，但在体温下是液体，并由此在直肠或***溶化而释放活性化合物。 

还可将文中所定义的化合物I的晶形A以脂质体形式给药。如本领域所公知的，脂质体通常衍生自磷脂类或其他脂类物质。通过分散于含水介质中的单层或多层水合液晶形成脂质体。可使用任何能形成脂质体的无毒的生理可接受且可代谢的脂质。除了本发明的化合物外，所述脂质体形式的组合物可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然的和合成的磷脂类和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域公知的，例如Prescott编辑，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，纽约，N.Y.(1976)，第33页及以下。 

有利地，文中所定义的化合物I的晶形A可是口服活性的，具有快速起效的活性和低毒性。 

在本发明药物组合物中，文中所定义的化合物I的晶形A的实际剂量 水平可以改变，以便达到对于具体的患者、组合物和给药模式可有效实现期望治疗反应的活性药物的量。选择的剂量水平将取决于化合物的活性、给药途径、要治疗的病患的严重性和要治疗的患者的情况和以前的病史。但是，以低于实现期望疗效所需要的水平开始化合物的剂量，并逐渐增加剂量至实现期望效果，这是在本领域技术范围内的。 

WO2004/103306在实施例3(在第29页第1-15行)中公开了本发明的化合物I，并在第8页第19行至第11页第28行还将其作为一系列优选化合物之一提到。此外，WO2004/103306还教导该文中所描述的化合物是EDG受体的有效抑制剂，并由此是用于治疗与淋巴细胞相互作用相关的疾病的有用物质，在所述疾病中EDG受体活性的变化促成所述疾病的病理学或症状学。 

因此，文中所定义的化合物I的晶形A在被淋巴细胞相互作用介导的疾病或病患的治疗中是有用的，所述疾病或病患例如，在移植中，如细胞的急性或慢性排斥、组织或器官同种-或异种移植或者延迟的移植功能、移植物抗宿主病；自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型或II型糖尿病和与其相关的病症、血管炎、恶性贫血、Sjoegren综合征、葡萄膜炎、银屑病、Graves眼病、斑秃等；变应性疾病例如变应性哮喘、异位性皮炎、变应性鼻炎/结膜炎、变应性接触性皮炎；任选具有潜在的异常反应的炎症疾病例如炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎和其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导病症的皮肤表现、炎性眼病、角膜结膜炎、炎性肌病、心肌炎或肝炎；缺血/再灌注损伤例如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰竭或失血性休克、损伤性休克；T细胞淋巴瘤或T细胞白血病；感染性疾病例如中毒性休克(如超抗原诱导的)、败血病性休克、成人呼吸窘迫综合征或者病毒感染如AIDS、病毒性肝炎、慢性细菌感染；肌肉疾病例如多发性肌炎；或者老年痴呆症。细胞、组织或实体器官移植的示例包括例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、 心肺联合的、肾脏、肝脏、肠、胰腺、气管或食管。对于上面的用途来讲，需要的剂量当然可根据给药方式、要治疗的具体病患和期望的疗效而变化。 

此外，文中所定义的化合物I的晶形A有可能用于癌症化疗，特别用于实体瘤如乳腺癌的癌症化疗或者用作抗血管生成物质。 

此外，文中所定义的化合物I的晶形A可用于多种外周神经病，特别是急性或慢性脱髓鞘性神经病的治疗。因此，可将文中所定义的化合物I的晶形A用于治疗格-巴(Guillain-Barré)二氏综合征(GBS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、伴有传导阻滞的多病灶运动神经病变(MMN)和副蛋白血症样(paraproteinaemic)脱髓鞘性外周神经病(PDN)中的一种或多种。特别是，所述神经病是CIPD。所述化合物的疗效在患者之间可以是不同的。 

文中所定义的化合物I的晶形A可潜在用于治疗多发性硬化症、葡萄膜炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、感染性疾病(例如病毒感染)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)和多发性肌炎。 

所述化合物的治疗用途可包括预防、控制或降低外周神经病的严重性(个体有罹患该外周神经病的风险)的预防用途，以及控制或降低已有疾病的严重性的治疗。可将文中所定义的化合物I的晶形A在症状发作前给药或者可将其在症状发作后给药。可将其给药至具有患外周神经病风险的个体。 

可将文中所定义的化合物I的晶形A用于治疗，由此，所述治疗可改善、维持医疗情况或延缓其恶化和/或使患有外周神经病、疑似患有外周神经病或者具有患外周神经病风险的患者舒适。 

术语“治疗”包括减轻一种或多种外周神经病症状的治疗或者延缓所述疾病恶化的治疗；它还包括治愈所述疾病的治疗、使个体进入功能状态和/或维持个体在功能状态的治疗或者延长复发时间的治疗。 

需要的剂量当然会根据给药方式、要治疗的具体病患和期望的疗效而变化。一般来讲，以每天每kg患者体重大约0.01-500mg的日剂量可全身性地获得令人满意的结果，可将所述日剂量以单一剂量或多剂量给药。剂 量水平可以是每天大约0.1-大约250mg/kg；例如每天大约0.5-大约100mg/kg。适当的剂量水平可以是每天大约0.01-250mg/kg、每天大约0.05-100mg/kg或者每天大约0.1-50mg/kg。在所述范围内，剂量可以是每天0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。对于口服给药来讲，可将组合物以片剂形式提供，所述片剂含有1.0-1000毫克活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0或1000.0毫克活性成分。可将所述化合物以每天1-4次的给药方案给药，优选每天给药一次或两次。可调整给药方案以提供最佳治疗效果。 

根据上述，本发明还提供： 

1.01用于在需要所述治疗的个体中预防或治疗例如上文所提到的淋巴细胞介导的病症或疾病的方法，该方法包括将有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.02用于在需要所述治疗的个体中预防或治疗器官或组织移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫疾病、变应性疾病、炎症疾病或病患或者肌肉疾病的方法，该方法包括将有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.03用于在需要所述治疗的个体中预防或治疗例如上文所提到的急性或慢性移植排斥或者T-细胞介导的炎性疾病或者自身免疫疾病的方法，该方法包括将有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.04用于在有其需要的个体中抑制或控制失控的血管发生例如鞘氨醇-I-磷酸(SIP)介导的血管发生的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.05用于在有其需要的个体中预防或治疗新生血管发生过程介导的疾病或与失控的血管发生相关的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.06用于在有其需要的个体中预防或治疗癌症的方法，该方法包括 将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.07用于在有其需要的个体中预防或治疗外周神经病的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.08用于在有其需要的个体中预防或治疗选自格-巴二氏综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、伴有传导阻滞的多病灶运动神经病变和副蛋白血症样脱髓鞘性外周神经病的外周神经病的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.09用于在有其需要的个体中预防或治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.10用于在有其需要的个体中预防或治疗多发性硬化症的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.11用于在有其需要的个体中预防或治疗葡萄膜炎的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.12用于在有其需要的个体中预防或治疗炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.13用于在有其需要的个体中预防或治疗炎性肠病的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.14用于在有其需要的个体中预防或治疗克罗恩病的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.15用于在有其需要的个体中预防或治疗溃疡性结肠炎的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.16用于在有其需要的个体中预防或治疗感染性疾病(例如病毒感染)的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给 药至所述个体； 

1.17用于在有其需要的个体中预防或治疗病毒感染的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

1.18用于在有其需要的个体中预防或治疗多发性肌炎的方法，该方法包括将治疗有效量的文中所定义的化合物I的晶形A给药至所述个体； 

2.用作药物的文中所定义的化合物I的晶形A： 

2.1文中所定义的化合物I的晶形A，在上面1.01-1.18段落中所定义的任何一种方法中用作药物或者用于治疗上文所提到的疾病中的任何一种； 

3.药物组合物，例如用于上面1.01-1.18段落中所定义的任何一种方法中或者用于治疗上文所提到的疾病中的任何一种，所述药物组合物包含文中所定义的化合物I的晶形A以及药学上可接受的稀释剂或载体。 

4.文中所定义的化合物I的晶形A，其用于制备在上面1.01-1.18段落中所定义的任何一种方法中使用的药物组合物或者用于治疗上文所提到的疾病中的任何一种。 

本发明还涉及文中所定义的化合物I的晶形A在制备用于治疗上文所提到的任何一种疾病的药物中的用途或者在上面1.01-1.18段落中所定义的方法中的用途。 

联合治疗 

文中所定义的化合物I的晶形A可作为单一活性成分给药或者例如作为辅药与其它药物联合给药，所述其它药物例如：免疫抑制剂或免疫调节剂或者用于治疗或预防同种-或异种移植的急性或慢性排斥或者炎性疾病或自身免疫疾病的其它抗炎物质；或者用于治疗癌症的化疗剂例如恶性细胞抗增殖剂。例如，可将文中所定义的化合物I的晶形A与下述物质联合使用：钙神经素抑制剂如环孢菌素A或FK506；mTOR抑制剂如雷帕霉素、40-0-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573；具有免疫抑制特性的子囊霉素如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺； 硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸；麦考酚酸酯；15-deoxyspergualine或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；免疫抑制单克隆抗体例如白细胞受体如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或其配体的单克隆抗体；其它免疫调节化合物如具有至少一部分CTLA4或其突变体胞外域的重组结合分子、如具有连接至非-CTLA4蛋白序列的CTLA4或其突变体的至少胞外域部分例如CTLA4Ig(例如指定为ATCC 5 68629)或其突变体、如LEA29Y；粘附分子抑制剂例如LF A-I拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或者化疗剂。 

术语“化疗剂”意指任何化疗剂，且其包括但不限于： 

i.芳香酶抑制剂， 

ii.***对抗剂、雄激素对抗剂(尤其在***癌中)或促性激素释放素激动剂， 

iii.拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂， 

iv.微管活性物质、烷化剂、抗肿瘤抗代谢物或铂化合物， 

v.靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或者蛋白质或脂质磷酸酯酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物或诱导细胞分化过程的化合物， 

vi.缓激肽I受体或血管紧张素II拮抗剂， 

vii.环氧合酶抑制剂；二膦酸盐化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、类肝素酶抑制剂(预防硫酸乙酰肝素降解)如PI-88；生物学反应修饰剂，优选淋巴因子或干扰素类如干扰素γ；泛素化(ubiquitination)抑制剂或阻断抗细胞凋亡途径的抑制剂， 

viii.Ras致癌亚型如H-Ras、K-Ras或N-Ras的抑制剂或者法尼基转移酶抑制剂如L-744,832或DK8G557， 

ix.端粒末端转移酶抑制剂如telomestatin， 

x.蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂如bengamide或其衍生物或者蛋白体抑制剂如PS-341和/或 

xi.mTOR抑制剂。 

文中所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制***生成的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和***的转化的化合物。该术语包括但不限于甾族化合物尤其是阿他美坦、依西美坦和fonnestane，并特别是非甾族化合物尤其是氨基格鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、阿那曲唑和来曲唑。含有为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合产品特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤如乳腺癌。 

文中所用的术语“***对抗剂”涉及在***受体水平对抗***作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。含有为***对抗剂的化疗剂的本发明组合产品特别用于治疗***受体阳性肿瘤如乳腺癌。 

文中所用的术语“雄激素对抗剂”涉及能抑制雄激素生物效应的任何物质，且该术语包括但不限于比卡鲁胺。 

文中所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。 

文中所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(W099/17804中的化合物A1)。 

文中所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类抗生素如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。 

术语“微管活性物质”涉及微管稳定剂和微管解聚剂，包括但不限于紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱如长春碱尤其是硫酸长春碱、长春新碱尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨；discodennolides和埃博霉素及其衍生物如埃博霉素B或其衍生物。 

文中所用的术语“烷化剂”包括但不限于白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝脲(BCNU或GliadeI^TM)。 

文中所用的术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培 他滨、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤和依达曲沙。 

文中所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。 

文中所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性或者其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂如靶向、降低或抑制下述激酶的活性的化合物：受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(作为同源或异源二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)；受体酪氨酸激酶的血管内皮生长因子家族(VEGFR)；血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)；成纤维细胞生长因子受体(FGFR)；***受体1(IGF-IR)；Trk受体酪氨酸激酶家族；Axl受体酪氨酸激酶家族；Ret受体酪氨酸激酶；KitlSCFR受体酪氨酸激酶；c-Abl家族成员及其基因融合产物(如BCR-Abl)；蛋白激酶C(PKC)成员和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族；MEK、SRC、JAK、FAK、PDK或PI(3)激酶家族成员；或PI(3)-激酶-相关激酶家族成员；和/或细胞周期蛋白依赖激酶家族(CDK)成员，以及就其活性具有例如与蛋白或脂质激酶抑制无关的其它机制的抗血管生成化合物。 

靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制VEGF受体酪氨酸激酶、抑制VEGF受体或结合至VEGF的化合物、蛋白质或抗体，并特别是在下列文献中一般和具体公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 98/35958，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐如琥珀酸盐；WO 00127820，例如N-芳基(硫基)邻氨基苯甲酰胺衍生物如2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或2-[(1-氧桥-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺；或者WO 00/09495、WO 00/159509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0769947；M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中描述的那些、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.93，第14765-14770页，1996年12月中描述的那些、Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214中描述的那些和J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，第27卷，第1期，第14-21页，1999中描述的那些；WO 00/37502和WO 94/10202； M.S.O′Reilly等人，Cell 79，1994，315-328中描述的Angiostatin TM；M.S.O′Reilly等人，Cell 88，1997，277-285中描述的Endostatin^TM；邻氨基苯甲酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668或抗VEGF抗体或者抗VEGF受体抗体如RhuMab。 

抗体指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体和抗体片段(只要其显示期望的生物活性)。 

靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者结合至EGF或EGF相关配体、或者对ErbB和VEGF受体激酶具有双重抑制作用的化合物、蛋白质或抗体，并特别是一般和具体公开于下列文献的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39化合物，或者EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983并尤其是WO 96/30347(如作为CP 358774公知的化合物)、WO 96/33980(如化合物ZD 1839)和WO 95103283(如化合物ZM105180)或PCT/EP02/08780，例如曲妥珠单抗 西妥昔单抗、易瑞沙(Iressa)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3。 

靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物尤其是抑制PDGF受体的化合物例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物如伊马替尼。 

靶向、降低或抑制c-AbI家族成员和其基因融合产物的活性的化合物是例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物如伊马替尼、PD180970、AG957或NSC680410。 

靶向、降低或抑制蛋白激酶C、Raf、MEK、SRC、JAK、FAK和PDK家族成员或者PI(3)激酶或PI(3)激酶相关家族成员和/或细胞周期蛋白依赖激酶家族(CDK)成员的活性的化合物尤其是EP 0 296 110中公开的那些星状孢子素衍生物如米哚妥林；其它化合物的示例包括例如UCN-Ol、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛、伊莫福新、RO 318220和 RO 320432、GO 6976、Isis 3521或者LY333531/LY379196。 

其它抗血管生成化合物是例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。 

靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酯酶活性的化合物是例如磷酸酯酶1、磷酸酯酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂如冈田软海绵酸或其衍生物。 

诱导细胞分化过程的化合物是例如维甲酸或α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。 

文中所用的术语环氧合酶抑制剂包括但不限于例如塞来考昔 

罗非考昔 

艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯氨基)苯基乙酸。 

文中所用的术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”包括但不限于MS-275、SAHA、吡咯沙敏、FR-901228或丙戊酸。 

文中所用的术语“二膦酸盐类”包括但不限于etridonic acid、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。 

文中所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物例如氧肟酸盐拟肽抑制剂巴马司他及其口服生物可利用的类似物马立马司他、普啉司他、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211或AAJ996。 

文中所用的术语“mTOR抑制剂”包括但不限于雷帕霉素(西罗莫司)或其衍生物例如32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-40-0-(2-羟基乙基)-雷帕霉素并更优选40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物的其它示例包括例如：CCI779或40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素或其药学上可接受的盐，在USP 5,362,718中所公开；ABT578或40-(四唑基)-雷帕霉素，特别是40-表-(四唑基)-雷帕霉素，例如在WO 99/15530中所公开；或者如WO 98/02441和WOO/14387中所公开的雷帕霉素类似物(rapalogs)，例如AP23573。 

当将化合物I的晶形A与其它免疫抑制治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗或化疗联合施用时，联合给药的免疫抑制、免疫调节、抗炎或化疗化合 物的剂量当然应根据所用的联合药物的类型(例如其是否是甾族化合物或钙神经素抑制剂)、所用的具体药物、要治疗的病患等变化。 

对于治疗外周神经病，可将文中所定义的化合物I的晶形A与其它用于治疗外周神经病例如脱髓鞘性外周神经病的治疗物质一起给药。例如，第二种治疗物质可以是免疫抑制剂(例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、皮质类固醇类、环磷酰胺、 

甲氨蝶呤、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸酯或15-deoxyspergualine)、甾族化合物(例如***或氢化可的松)、免疫球蛋白或1型干扰素。可将文中所定义的化合物I的盐和第二种物质同时或连续给药。 

根据上述，在另一方面，本发明提供： 

5.上文所定义的的方法，其包括将治疗有效的无毒量的文中所定义的化合物I的晶形A与至少另一种药物例如免疫抑制、免疫调节、抗炎或化疗药物(例如上文所示的)联合给药，例如同时或依次给药。 

6.药物组合产品，例如药盒，其包含a)第一种物质，其是文中所定义的化合物I的晶形A和b)至少一种联合物质，例如上文所公开的免疫抑制、免疫调节、抗炎或化疗药物。 

药盒可包含给药说明书。 

文中所用的术语“联合给药”或“组合给药”等意指包括将所选择的治疗物质给药至单一患者，并旨在包括其中不必将物质以相同给药途径或在同一时间给药的治疗方案。 

文中所用的术语“药物组合产品”意指由混合或联合不止一种活性成分得到的产品，并包括活性成分的固定组合产品和非固定组合产品。术语“固定组合产品”意指以单一实体或剂量的形式将活性成分例如文中所定义的化合物I的晶形A和联合物质都同时给药至患者。术语“非固定组合产品”意指将活性成分例如文中所定义的化合物I的晶形A和联合物质作为各独立的实体同时地、并行地或依次地(无具体时间限制)给药至患者，其中所述给药在患者体内提供治疗有效水平的所述两种化合物。后者还适 用于鸡尾酒疗法，例如给药三种或更多种活性成分。 

实施例部分

通过下面的实施例并参考附图来阐明本发明，但绝不于限制本发明。 

实施例1：1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)游离碱的晶形A的制备

方法

将10g 1-4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苯甲醛(benzyldehyde)、4.7g 3-氮杂环丁烷甲酸和甲醇(300mL)混合。将得到的混合物历经30min加热至45℃，并在该温度搅拌2h。然后，将反应混合物冷却至20-25℃，并接着将NaBH₃CN(0.73g)的MeOH(30mL)溶液历经20min加入。将得到的混合物在室温搅拌1h。浓缩后，将残留物溶解于EtOAc(200mL)中，并用最少量的H₂O(20mL)洗涤。将有机层用水(2x10mL)洗涤并浓缩以尽可能除去AcOH。将残留物经柱色谱纯化(用最少量的硅胶，长5cm，直径3cm)，首先用EtOAc洗脱，然后用MeOH洗脱，得到为粘稠油状物的1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸。将残留物与甲苯共沸至大约30mL体积，然后加入庚烷(60mL)。用纯的1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸播种后，使产物结晶。将混悬液在20-25℃搅拌24h并过滤。将滤饼用甲苯/庚烷(1∶3，10mL)和庚烷(20mL)洗涤，并在65℃干燥16h。产物具有110℃的熔点。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.67(s，1H)，7.60(m，2H)，7.55(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.32(bs，2H)，4.08(bs，4H)，3.38(m，1H)，2.93(m，1H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.83(m，5H)，1.47(m，5H)，1.24(t，J＝8.4Hz，3H). 

实施例2：1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的游离碱的晶形A的溶解度和溶出速率

在各种溶剂中测试了按照实施例1中所述方法制备的化合物I游离碱的晶形A的溶解度和溶出速率。 

对于溶解度测试，将过量化合物I游离碱的晶形A加入到测试溶剂中并在25℃±0.5℃平衡8天及在37±0.5℃平衡4天。过滤浆状物并收集滤液用于HPLC溶解度测试。 

在0.5cm² Vankel冲床和冲模套件(punch and die assemblies)中及2000磅的球压(a pellet pressure)完成溶出速率测试。利用纤维光学溶出***(C technologies Inc.)和Cary UV/VIS分光光度计于200rpm的搅拌速度下测量溶出。将溶液介质保持在37±0.5℃并在260nm进行浓度测量。 

将结果列于下面表2-4中。 

表2  -25℃的溶解度(mg/ml)

表3-  37℃的溶解度(mg/ml)

溶剂	溶解度
		0.1N HCl	0.0019
0.01N HCl	＜0.0005
		水	0.1059

表4-固有溶出速率(mg min ^-1 cm ^-2 )

溶剂	溶解度
		0.1N HCl+SDS(0.1％)	0.0368
0.01N HCl+SDS(0.1％)	0.0245
		水+SDS(0.1％)	0.0098

表2-4显示化合物I的游离碱的晶形A显示良好的溶解度和相对快的溶出。

通用方法

X-射线粉末衍射

对根据标准方法[例如 Giacovazzo，C.等人(1995)，Fundamentals of Crystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或者Klug，H.P. & Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley and Sons，New York中描述的那些方法]制备的样品完成X-射线粉末衍射分析(XRPD)。利用Bruker D8 Advance粉末X-射线衍射仪进行X-射线分析。将样品作为粉末分析，并将其作为粉末置于样品托上。 

XRPD衍射角度(2-θ)可在±0.2°(2-θ)的范围内变化。 

在一些下面的实施例中，通过不同的方法制备了相同晶形。在所述情况下，涉及到相同的代表性特征数据，因为各种方法产生具有“基本”相同的XRPD衍射图的相同晶形。换言之，根据相关的图(允许实验误差)，显而易见，相同晶形已被制备。 

原料的制备

除非文中另外说明，可按照WO2004/103306实施例3中所描述那样制备化合物I的游离碱形式。 

附图说明

通过XRPD分析按照文中所述得到的晶体，并将结果列在上表中，并显示于图1中。 

图1显示化合物I的游离碱的晶形A的XRPD-衍射图。 

Claims (7)

1.1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的晶形A，其中所述晶形的X射线粉末衍射图在大约2-θ=18.2和20.9以及至少8个选自如下的2-θ处具有特征峰：7.7、9.9、11.5、14.3、15.5、19.2、21.7、23.3、24.5和32.0。

2.根据权利要求1所述的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的晶形A，其中所述晶形具有在大约2-θ=7.7、14.3、18.2、20.9和24.5有特征峰的X-射线粉末衍射图。

3.根据前面任何一项权利要求所述的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的晶形A，其中所述晶形具有与图1所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。

4.药物组合物，其包含根据权利要求1-3中任何一项所述的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的晶形A以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。

5.根据权利要求1-3中任何一项所述的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的晶形A，其用作药物。

6.权利要求1-3中任何一项所述的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的晶形A在制备用于在需要所述治疗的个体中预防或治疗淋巴细胞介导的病症或疾病的药物中的用途。

7.权利要求1-3中任何一项所述的1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的晶形A在制备用于在需要所述治疗的个体中预防或治疗器官或组织移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫疾病、变应性疾病、炎症疾病或病患、肌肉疾病的药物中的用途。

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