ES2390227T3 - Nuevos derivados de fenilaminopirimidina como inhibidores de la BCR-ABL kinasa - Google Patents

Nuevos derivados de fenilaminopirimidina como inhibidores de la BCR-ABL kinasa Download PDF

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ES2390227T3
ES2390227T3 ES05779775T ES05779775T ES2390227T3 ES 2390227 T3 ES2390227 T3 ES 2390227T3 ES 05779775 T ES05779775 T ES 05779775T ES 05779775 T ES05779775 T ES 05779775T ES 2390227 T3 ES2390227 T3 ES 2390227T3
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Amala Kishan Kompella
Bhujanga Rao Adibhatla Kali Satya
Sreenivas Rachakonda
Khadgapathi Podili
Nannapaneni Venkaiah Chowdary
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Natco Pharma Ltd
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Abstract

Una fenilaminopiridopirimidina de fórmula I:**Fórmula**donde los símbolos tienen los siguientes significados:Serie A Serie BX es CH X es Nn>=1 ó 2 n>=1R es H o CH3 R es H o CH3o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

Nuevos derivados de fenilaminopirimidina como inhibidores de la BCR-ABL kinasa
La presente invención se relaciona con nuevos intermediarios útiles para la preparación de nuevos derivados de fenilaminopirimidina, con nuevos derivados de fenilaminopirimidina, con una composición farmacéutica que contiene los nuevos derivados de fenilaminopirimidina y con procedimientos para su preparación. La invención se relaciona en particular con nuevos derivados de fenilpirimidinamina de la fórmula general I dada a continuación:
donde los símbolos tienen los siguientes significados:
Serie A
Serie B
X es CH
X es N
n=1 ó 2
n=1
R es H o CH3
R es H o CH3
15 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención también proporciona las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I como se ha definido anteriormente. Además, la presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de los nuevos compuestos antes mencionados y sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención también
20 proporciona una composición farmacéutica que contiene los nuevos compuestos de fórmula general I junto con excipientes farmacéuticamente aceptables habitualmente empleados y un procedimiento para su preparación.
Los nuevos compuestos de fórmula I pueden ser utilizados en la terapia de la Leucemia Mieloide Crónica (LMC). Como los valores de la CI50 de estas moléculas se hallan en el rango de 0,1 a 10,0 nM, estos nuevos compuestos 25 son potencialmente útiles para el tratamiento de la LMC.
Antecedentes de la invención
Se conocen derivados de fenilpirimidinamina por las patentes WO 9509851, WO 9509853, EP 0.588.762, WO 30 9509847, WO 9903854 y EP-B-0.564.409 como compuestos efectivos para el tratamiento de tumores.
Por ejemplo, en WO 9509851 se describen compuestos de la fórmula general II:
35 donde R1 es un radical cíclico substituido, estando unido el radical cíclico a un átomo de carbono del anillo en cada caso y siendo seleccionado entre fenilo, piridilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo e imidazolilo, y siendo seleccionados los substituyentes del radical cíclico antes mencionado entre uno o más grupos halógeno, ciano,
40 carbamoílo, -C(=O)-OR3, -C(=O)-R4, -SO2-N(R5)-, -N(R7)-R8, -OR9 y alquilo inferior substituido con flúor, donde R3, R4, R5,R6, R7,R8 y R9 son cada uno, independientemente de los otros, hidrógeno o alquilo inferior no substituido o substituido con mono-o dialquilamino inferior, y R2 es seleccionado entre halógeno, ciano, carbamoílo, -C(=O)-OR10, -C(=O)-R11, -SO2-N(R12)-R13, -N(R14)-R15, -OR16 y alquilo inferior substituido con flúor, donde R10, R11, R12, R13, R14,R15 y R16 son cada uno, independientemente de
45 los otros, hidrógeno o alquilo inferior no substituido o substituido con mono-o dialquilamino inferior,
o una sal de dicho compuesto que tiene al menos un grupo formador de sal. En WO 9509853, se describen compuestos derivados de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula general III:
Un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula III donde R0 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; R1 es
a) N-(aminoalquil inferior)carbamoílo, b) N-(hidroxialquil inferior)carbamoílo, c) hidrazino, d) ciclohexilamino no substituido o substituido con amino,
15 e) piperazinilo no substituido o substituido con aminoalquilo inferior, f) morfolinilo o g) alquilamino inferior substituido con morfolinilo, hidroxialquilamino inferior, ciano, imidazolilo, guanidilo, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior-carbonilamino, amidino, dialquilamino inferiorciclohexilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, N-hidroxicarbamoílo, hidroxi, alcoxi inferior, dihidroxifosforiloxi, piperazinilo, alcanoílo inferior-piperazinilo, formilpiperazinilo o prolilamido, o con un radical de fórmula H2N-CH(R)-C(=O)-NH-donde R es hidrógeno, alquilo C1-C4, bencilo, hidroximetilo, hidroxietilo, mercaptometilo, 2-metiltioetilo, indol-3-ilmetilo, fenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 4-aminobutilo o 3-guanidilpropilo, o R es 1H-imidazol-4-ilmetilo, y
25 R2 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, amino, mono(alquil C1-C3)amino, di(alquil C1-C3)amino, alcanoílo C2-C4, propeniloxi, carboxi, carboximetoxi, etoxicarbonilmetoxi, sulfanilamido, N,Ndi(alquil C1-C3)sulfanilamido, N-metilpiperazinilo, piperidinilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-triazol-1-ilo, 1H-bencimidazol-2ilo, 1-naftilo, ciclopentilo, 3,4-dimetilbencilo o un radical de una de las fórmulas:
-
CO2R3, -NH-C(=O)R3, -N(R3)-C(=O)R4, -O-(CH2)n-N(R3)R4, -C(.dbd.O)-NH-(CH2)n-R4@a, -C(=O)-NH(CH2)n-N(R3)R4, -CH(CH3)-NH-CHO, -C(CH3).dbd.N-OH, -C(CH3)=N-O-CH3, -CH(CH3)-NH2 o-NH-CH2C(=O)-N(R3)R4, donde R3 y R4 son cada uno independientemente del otro alquilo C1-C3;R4@a es hidroxi, amino o imidazolilo; X es oxígeno o azufre; m es 1, 2 ó 3; n es 2 ó 3; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi
35 C1-C3, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo; R6 es 1H-imidazol-1-ilo o morfolinilo, y R7 es alquilo C1-C3 o es fenilo no substituido o monosubstituido con alquilo C1-C3, halógeno o trifluorometilo, o una sal del mismo. Un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula III donde R0 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior;
R1 es
a) N-(aminoalquil inferior)carbamoílo, b) N-(hidroxialquil inferior)carbamoílo, c) hidrazino,
45 d) ciclohexilamino no substituido o substituido con amino, e) piperazinilo no substituido o substituido con aminoalquilo inferior, f) morfolinilo, o g) alquilamino inferior substituido con morfolinilo, hidroxialquilamino inferior, ciano, imidazolilo, guanidilo, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior-carbonilamino, amidino, dialquilamino inferiorciclohexilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, N-hidroxicarbamoílo, hidroxi, alcoxi inferior, dihidroxifosforiloxi, piperazinilo, alcanoílo inferior-piperazinilo, formilpiperazinilo o prolilamido, o con un radical de fórmula H2N-CH(R)-C(=O)-NH-donde R es hidrógeno, alquilo C1-C4, bencilo, hidroximetilo, 1hidroxietilo, mercaptometilo, 2-metiltioetilo, indol-3-ilmetilo, fenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 4-aminobutilo o 3-guanidilpropilo, o R es
55 1H-imidazol-4-ilmetilo, y
R2 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, amino, mono(alquil C1-C3)amino, di(alquil C1-C3)amino, alcanoílo C2-C4, propeniloxi, carboxi, carboximetoxi, etoxicarbonilmetoxi, sulfanilamido, N,Ndi(alquil C1-C3)sulfanilamido, N-metilpiperazinilo, piperidinilo,1H-imidazol-1-ilo, 1H-triazol-1-ilo, 1H-bencimidazol-2-ilo, 1-naftilo, ciclopentilo, 3,4-dimetilbencilo o un radical de una de las fórmulas:
-
CO2R3, -NH-C(=O)R3, -N(R3)-C(=O)R4, -O-(CH2)n-N(R3)R4, -C(=O)-NH-(CH2)n-R4@a, -C(=O)-NH-(CH2)n
5 N(R3)R4, -CH(CH3)-NH-CHO, -C(CH3)=N-OH, -C(CH3)=N-O-CH3, -CH(CH3)-NH2 o-NH-CH2-C(=O)N(R3)R4, donde R3 y R4 son cada uno independientemente del otro alquilo C1-C3;R4@a es hidroxi, amino
o imidazolilo; X es oxígeno o azufre; m es 1, 2 ó 3; n es 2 ó 3; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo; R6 es 1H-imidazol-1-ilo o morfolinilo, y R7 es alquilo C1-C3 o fenilo no substituido o monosubstituido con alquilo C1-C3, halógeno o trifluorometilo,
o una sal del mismo.
En EP 0.588.762 y EE.UU. 5.516.775, se describen compuestos de fórmula general IV:
donde R1 es hidrógeno o alquilo C1-C3;R2 es hidrógeno o alquilo C1-C3;R3 es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-metil3-piridilo, 4-metil-3-piridilo, 2-furilo, 5-metil-2-furilo, 2,5-dimetil-3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 2fenotiazinilo, 4-pirazinilo, 2-benzofurilo, N-óxido-2-piridilo, N-óxido-3-piridilo, N-óxido-4-piridilo, 1H-indol-2-ilo, 1H20 indol-3-ilo, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo, 4-quinolinilo, 1-metilpiridinio-4-ilyoduro, dimetilaminofenilo o N-acetil-Nmetilaminofenilo; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, -CO-CO-O-C2H5 o N,N-dimetilaminoetilo; al menos uno de R5, R6, R7 y R8 es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, amino, mono(alquil C1C3)amino, di(alquil C1-C3)amino, alcanoílo C2-C4, propeniloxi, carboxi, carboximetoxi, etoxicarbonilmetoxi, sulfanilamido, N,N-di(alquil C1-C3)sulfanilamido, N-metilpiperazinilo, piperidinilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-triazol-1-ilo,
25 1H-bencimidazol-2-ilo, 1-naftilo, ciclopentilo, 3,4-dimetilbencilo o un radical de una de las fórmulas:
-CO2R, NH-C(-O)R, -N(R)-C(=O)R, -O-(CH2)n-N(R)R, -C(=O)-NH-(CH2)n-N(R)R, -CH(CH3)-NH-CHO, -C(CH3)=N-OH, -C(CH3)=N-O-CH3, -C(CH3)-NH2, -NH-CH2-C(=O)-N(R)R,
30 -(CH2)m-R10 o -X-(CH2)m-R10, o donde R es alquilo C1-C3, X es oxígeno o azufre, m es 1, 2 ó 3;
n es 2ó3; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo; R10 es 1H-imidazol-1-ilo
o morfolinilo, y R11 es alquilo C1-C3 o fenilo sin substituir o fenilo monosubstituido con alquilo C1-C3, halógeno o
trifluorometilo, y los otros substituyentes R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, 35
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En EP 0.564.409, se describen compuestos de fórmula general V:
donde R1 es pirazinilo, 1-metil-1H-pirrolilo, fenilo substituido con amino o con aminoalquilo inferior donde el grupo amino en cada caso es 1H-indolilo o 1H-imidazolilo libre, alquilado o acilado, unido a un átomo de carbono de un anillo de
45 cinco miembros, o piridilo sin substituir o substituido con alquilo inferior unido a un átomo de carbono del anillo y no substituido o substituido en el átomo de nitrógeno por oxígeno; R2 yR3 son cada uno independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior; uno o dos de los radicales R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno nitro, alcoxi inferior fluorosubstituido o un radical de fórmula (Va):
55 -N(R9)-C(=X)-Mn-R10 (Va)
donde R9 es hidrógeno o alquilo inferior; X es oxo, tío, imino, N-alquilimino inferior, hidroximino u O-alquilhidroximino inferior; Y es oxígeno o el grupo NH; n es 0ó 1, y R10 es un radical alifático que tiene al menos 5 átomos de carbono o un radical aromático, aromático-alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, heterocíclico o heterocíclico-alifático; y el resto de los radicales R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno independientemente de los otros hidrógeno, alquilo inferior no substituido o substituido por amino, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo libre o alquilado o por morfolinilo,
o alcanoílo inferior, trifluorometilo, hidroxilo libre, eterificado o esterificado, amino libre, alquilado o acilado o carboxi libre o esterificado,
o una sal de tales compuestos que tienen al menos un grupo formador de sal.
En WO 9509847, se describen derivados de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula general VI:
donde R1 es naftilo, fluorenilo, antracenilo o un radical cíclico substituido, estando unido el radical cíclico a un átomo de carbono del anillo en cada caso y siendo seleccionado entre fenilo, piridilo, 1H-indolilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo e imidazolilo, y siendo seleccionados los substituyentes del radical fenilo antes mencionado entre hidroxi, halógeno, nitro, ciano o alcoxi inferior no substituido o substituido con halógeno, o un radical de fórmula VIa:
C(=O)-(O)m-R3 (VIa)
dondem es 0ó 1 y R3 es hidrógeno, bencilo, alquilo inferior o aminoalquilo inferior, donde el grupo amino está libre, alquilado con alquilo inferior o alcanoilado con alcanoílo inferior; un radical de fórmula:
-
C(=O)-N(R4)R5 (VIb)
donde R4 y R5 son cada uno independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior no substituido o substituido con amino o con hidroxi; un radical de fórmula VIc:
-
SO2-N(R6)R7 (VIc)
donde R6 y R7 son cada uno independientemente del otro hidrógeno, alquilo inferior o aminoalquilo inferior, o donde R6 y R7 forman juntos el radical bivalente -(CH2)2-NH-(CH2)2-; y un radical de fórmula VId:
-
N(R8)R9 (VId)
donde R8 y R9 son cada uno independientemente del otro alquilo inferior, o donde R8 es hidrógeno y R9 es amino o aminociclohexilo, o es alquilo inferior substituido con imidazolilo, guanidilo, alquilamino inferior-carbonilamino, amidino, dialquilamino inferior-ciclohexilo, piperazinilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, N-hidroxicarbamoílo, hidroxi, alcoxi inferior, dihidroxifosforiloxi o formilpiperazinilo, y siendo seleccionados los substituyentes de los otros radicales cíclicos antes mencionados entre hidroxi, halógeno, ciano, aminoalquilo inferior, alcoxi inferior no substituido o substituido con halógeno, alquilo inferior substituido con ftalimido
o un radical de las fórmulas antes mencionadas VIa, VIb o VIc; y un radical de fórmula VII:
-
N(R10)R11 (VII)
donde R10 y R11 son cada uno independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior, o donde R10 es hidrógeno y
R11 es amino o aminociclohexilo, o es alquilo inferior substituido con amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior, imidazolilo, guanidilo, alquilamino inferior-carbonilamino, amidino, dialquilamino inferior-ciclohexilo, piperazinilo, formilpiperazinilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, N-hidroxicarbamoílo, hidroxi, alcoxi inferior, dihidroxifosforiloxi o glicilamido; y
5 R2 es nitro o alcoxi inferior substituido con flúor; o un radical de fórmula VIII:
-
N(R12)-C(=X)-(Y)n-R13 (VIII)
10 donde =R12 es hidrógeno o alquilo inferior; -X es oxo, tío, imino, N-alquilimino inferior, hidroximino u O-alquilhidroxiimino inferior; Y es oxígeno o el grupo NH; n es 0 ó 1,y
15 R13 es un radical alifático que tiene al menos 5 átomos de carbono, o un radical aromático, aromático-alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, heterocíclico o heterocíclico-alifático,
o una sal de dichos compuestos que tienen al menos un grupo formador de sal.
20 Más aún, EP 0.564.409 describe el uso de dichos compuestos en el tratamiento de la arteriosclerosis. La patente WO 9903854 describe el uso de derivados de piridilpirimidinamina, especialmente de Gleevec™, el compuesto de Novartis CGP57148 de fórmula IX, como inhibidores de la tirosina kinasa en el tratamiento del cáncer. El valor de la CI50 dado para Gleevec™ es de 38 nanomoles (nM).
En la patente reciente WO 0222597 de fecha 11.09.2001 de Novartis, se han descrito compuestos de fórmula (X) donde:
R1 es pirazinilo, 1-metil-1H-pirrolilo, fenilo substituido con amino o con aminoalquilo inferior, donde el grupo amino en
cada caso está libre, alquilado o acilado, 1H-indolilo o 1H-imidazolilo unido a un átomo de carbono de un anillo de
cinco miembros, o piridilo no substituido o substituido con alquilo inferior unido a un átomo de carbono del anillo y no 35 substituido o substituido en el átomo de nitrógeno con oxígeno;
R2 y R3 son cada uno independientemente del otro hidrógeno o alquilo inferior;
uno de los radicales R4, R5, R6, R7 y R8 es un radical de fórmula XI: 40 -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10
donde
R9 es hidrógeno o alquilo inferior; 45 X es oxo, tío, imino, N-alquilimino inferior, hidroxiimino u O-alquilhidroxiimino inferior;
Y es oxígeno o el grupo NH;
n es 0 ó 1, y
R10 es fenilo que está: a) substituido con un radical seleccionado entre el grupo consistente en amino, mono-o dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior, formilo, alcoxi inferior-carbonilo y alquilo inferior substituido con amino, mono-o dialquilamino inferior o alcanoilamino inferior; o b) substituido con un radical no substituido o substituido seleccionado entre el grupo consistente en bencilamino, benzoilamino, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilo y alquilo inferior substituido con bencilamino, benzoilamino, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo, siendo seleccionados los substituyentes de dicho radical substituido entre el grupo consistente en ciano, alquilo inferior, alquilo inferior substituido con hidroxi o con amino, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, amino, mono-o dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior, benzoilamino, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y halógeno; y c) eventualmente substituido además con uno o más radicales seleccionados entre el grupo consistente en ciano, alquilo inferior, alquilo inferior substituido con hidroxi o con amino, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, amino, mono-o dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior, benzoilamino, carboxi, alcoxicarbonilo inferior y halógeno, con la condición de que RIO no sea (4-metilpiperazinil)metilfenilo, y el resto de los radicales R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno independientemente de los otros hidrógeno, alquilo inferior no substituido o substituido con amino libre o alquilado, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo o morfolinilo, alcanol inferior, trifluorometilo, hidroxi libre, eterificado o esterificado, amino libre, alquilado o acilado o carboxi libre o esterificado,
o una sal de dichos compuestos que tienen al menos un grupo formador de sal.
Es bien sabido que las fenilaminopiridopirimidinas que entran en las categorías antes mencionadas resultan muy útiles para el tratamiento del cáncer y de enfermedades tumorales positivas a Bcr-abl, tales como las leucemias [especialmente la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda, donde se ven especialmente mecanismos de acción apoptóticos]. Por consiguiente, se están prestando interés y atención al desarrollo de más moléculas nuevas que entren dentro de las categorías de compuestos antes mencionadas.
WO 2004/110452 describe determinados derivados de 2-aminopirimidina como inhibidores de la RAF kinasa que pueden resultar útiles en el tratamiento del cáncer. Uno de estos compuestos incluye un anillo de fenilo pendiente del anillo de pirimidina y un único resto trifluorometilo.
WO 99/15164 describe determinados derivados de benzamida como inhibidores de la p38 kinasa que pueden constituirse en candidatos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como la artritis.
Ogata et al. (J. Med. Chem. 28: 417-23 (1986)) describen la síntesis y la actividad antivírica de determinadas sulfonamidobenzofenona oximas y sulfonamidobenzamidas.
Zimmerman et al. (Biorg. Med. Chem. Lett. 7: 187-192 (1997)) describen determinados derivados de fenilaminopirimidina como inhibidores de la ABL-kinasa y como candidatos para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica.
Schindler et al. (Science 289: 1938-1942 (2000)) proponen un mecanismo estructural para un inhibidor fenilaminopirimidina de la ABL-kinasa.
WO 2004/029038 describe determinados derivados N-(3-benzoilaminofenil)-4-piridil-2-pirimidinamina que pueden inhibir la actividad proteína kinasa y como candidatos para el tratamiento de la enfermedad neoplásica. El resto benzoílo incluye un substituyente que es un resto amina o un resto nitrogenado substituido.
Considerando los objetivos anteriores, continuamos nuestra I & D en las direcciones antes mencionadas y hemos presentado solicitudes de patentes tanto para nuevas moléculas como para procedimientos mejorados para la preparación de dichas moléculas.
Por lo tanto, el principal objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas fenilaminopiridopirimidinas de la fórmula general (I) definida anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas fenilaminopiridopirimidinas de la fórmula general (I) definida anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen valores de CI50 en el rango de 0,1 a 10,0 nM.
Es aún otro objetivo de la presente invención proporcionar nuevas fenilaminopiridopirimidinas de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que sean útiles para el tratamiento de la LMC.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de nuevas fenilaminopiridopirimidinas de la fórmula general (I) definida anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene las nuevas fenilaminopiridopirimidinas de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables útil para el tratamiento de la LMC.
Otro objetivo aún de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de una 5 composición farmacéutica que contiene nuevas fenilaminopiridopirimidinas de la fórmula general (I) definida anteriormente y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Es aún otro objetivo de la presente invención proporcionar nuevos intermediarios útiles para la preparación de nuevos compuestos de la fórmula I definida anteriormente.
10 Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar procedimientos para la preparación de nuevos intermediarios útiles para la preparación de nuevos compuestos de la fórmula I definida anteriormente.
Por consiguiente, la presente invención proporciona fenilaminopiridopirimidinas de fórmula general (I): 15
donde los símbolos tienen los siguientes significados:
Serie A
Serie B
X es CH
X es N
n=1 ó 2
n=1
R es H o CH3
R es H o CH3
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
El grupo trifluorometilo en los anteriores compuestos se une preferiblemente al fenilo/piridinilo en la posición 3 (cuando n =1) y, cuando están presentes dos de tales grupos, éstos se unen preferiblemente en las posiciones 3,5 25 (cuando n = 2).
Se da especial preferencia a compuestos de fórmula general (I) donde R representa un grupo metilo y el grupo trifluorometilo está presente en la posición 3 del anillo de fenilo/piridinilo (n=1, Serie A, Serie B), y, cuando están presentes dos de tales grupos, se prefiere la unión en la posición 3,5 (n=2, Serie A).
30 Se da una preferencia muy especial a un compuesto(s) de fórmula general (I) donde R representa un grupo metilo y el grupo trifluorometilo está presente en la posición 3 y en la posición 3,5 del anillo de fenilo (n = 1 y 2, Serie A).
Los compuestos antes mencionados son nuevos, ya que no han sido referidos en la literatura.
35 Los compuestos de fórmula (I) forman sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, se forman sales con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos adecuados, por ejemplo ácidos mono-o dicarboxílicos alifáticos, tales como el ácido trifluoroacético, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido succínico, el ácido maleico, el ácido
40 fumárico, el ácido hidroximaleico, el ácido málico, el ácido tartárico, el ácido cítrico o el ácido oxálico; o con aminoácidos, tales como la arginina o la lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como el ácido benzoico, el ácido 2-fenoxibenzoico, el ácido 2-acetoxibenzoico o el ácido salicílico, ácidos carboxílicos alifáticos aromáticos, tales como el ácido nicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como el ácido metanosulfónico, y ácidos sulfónicos aromáticos, como por ejemplo los ácidos benceno-y 4-toluen-sulfónico.
45 Sin embargo, sólo se usan las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas con fines terapéuticos, por lo que se prefieren esas sales.
Con fines informativos, y únicamente como ejemplo, se facilita un procedimiento para la preparación de nuevas 50 fenilaminopiridopirimidinas de fórmula I: donde los símbolos tienen los significados que se dan a continuación, y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, que consiste en:
(i) condensar 4-metil-3-nitroanilina de fórmula (XI)
donde R representa hidrógeno o metilo, con cloruros de trifluorometilaroílo de fórmula (XII)
donde n representa1ó2y X representa N o H, en presencia de un solvente clorohidrocarbonado y una base a una temperatura de 30 a 40°C, para obtener las nuevas nitrotrifluorometilaroilamidas intermediarias de fórmula (XIII)
donde R y n tienen los significados dados anteriormente;
(ii) reducir los nuevos compuestos resultantes de fórmula (XIII) utilizando un agente reductor metal-ácido, a una temperatura de 0-5°C, para obtener las nuevas aminotrifluorometilaroilamidas intermediarias de fórmula (XIV)
donde R y n tienen los significados dados anteriormente;
(iii) condensar los compuestos de fórmula (XIV) con cianamida (CNNH2) a una temperatura de 60 a 95°C en presencia de un solvente polar y un ácido inorgánico, para obtener las nuevas sales intermediarias de guanidinotrifluorometilaroilamidas de fórmula (XV)
donde R y n tienen los significados dados anteriormente; y
(iv) condensar los nuevos compuestos de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (XVI) en presencia de una base y a una temperatura de 30 a 40°C, para obtener los nuevos compuestos fórmula general (I) donde R, n y X son como se ha definido anteriormente, y, si se desea, convertir los nuevos compuestos de fórmula I en sales farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales.
Se muestra el procedimiento definido anteriormente en el Esquema I siguiente:
Etapa iii:
Etapa iv:
Con fines informativos, y únicamente como ejemplo, se proporciona un procedimiento para la preparación de nuevas nitrotrifluorometilaroilamidas de fórmula (XIII):
útiles como intermediarios para la preparación de nuevos compuestos de fórmula I, que consiste en condensar 4metil-3-nitroanilina de fórmula (XI):
donde R representa hidrógeno o metilo, con cloruros de trifluorometilaroílo de fórmula (XII):
donde n representa1ó2 y X representa N o H, en presencia de un solvente clorohidrocarbonado y una base a una temperatura de 30 a 40°C, para obtener las nuevas nitrotrifluorometilaroilamidas intermediarias de fórmula (XIII):
Con fines informativos, y únicamente como ejemplo, se proporciona un procedimiento para la preparación de nuevas aminotrifluorometilaroilamidas de fórmula (XIV):
donde R y n tienen los significados dados anteriormente, útiles para la preparación de nuevos compuestos de fórmula I, que consiste en reducir los nuevos compuestos de fórmula (XIII) utilizando un agente reductor de metal15 ácido a una temperatura de 0-5°C, para obtener los nuevos compuestos de fórmula XIV.
Según otra realización de la invención, se facilita un procedimiento para la preparación de nuevas sales de guanidinotrifluorometilaroilamidas de fórmula (XV):
donde R y n tienen los significados dados anteriormente, útiles como intermediarios para la preparación de nuevos compuestos de fórmula I, que consiste en condensar los compuestos de fórmula (XIV) con cianamida (CNNH2) a una temperatura de 60 a 95°C en presencia de un solvente polar y de un ácido inorgánico, para obtener los nuevos
25 intermediarios de fórmula (XV).
En una realización preferida de la invención, el solvente clorohidrocarbonado utilizado en la etapa (i) puede ser seleccionado entre cloroformo, cloruro de metileno o cloruro de etileno, preferiblemente cloroformo.
30 La base utilizada puede ser seleccionada entre trietilamina, dipropilamina o diisopropilamina, preferiblemente trietilamina. La temperatura puede ser preferiblemente de 30 a 40°C.
En otra realización, el agente reductor de metal-ácido utilizado en la etapa (ii) para reducir el nuevo compuesto de fórmula XII puede ser seleccionado entre cloruro estannoso/HCl conc., hierro/HCl conc. y zinc-HCl conc., 35 preferiblemente cloruro estannoso/HCl conc.
El solvente polar utilizado en la etapa (iii) puede ser seleccionado entre n-propanol, isopropanol, etanol, n-butanol o sus mezclas, preferiblemente n-butanol.
40 La base, tal como hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, puede ser preferiblemente utilizada en la etapa (iv), y la temperatura puede ser de 90-95°C.
Según un aspecto de la presente invención, se facilita un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I como se ha definido anteriormente, que consiste en:
(i) preparar N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina de fórmula (XVII):
por métodos convencionales y
(ii) condensar la N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina de fórmula (XVII) con cloruros de trifluorometilaroílo de fórmula (XII), para obtener los nuevos compuestos de fórmula general (I) donde Y, n y X son como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) definida anteriormente inhiben la Bcr-abl kinasa y son, por lo tanto, como se ha explicado anteriormente, adecuados para el tratamiento del cáncer y de enfermedades tumorales positivas a Bcr-abl, tales como las leucemias (especialmente la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda, donde se ven especialmente mecanismos de acción apoptóticos).
La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva, especialmente una cantidad efectiva en la prevención o la terapia de una de las enfermedades antes mencionadas, del principio activo junto con soportes farmacéuticamente aceptables adecuados para administración tópica, enteral, por ejemplo oral o rectal, o parenteral, y que pueden ser inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos. Además del/de los principio(s) activo(s), las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes o adyuvantes. El científico que realiza la formulación puede determinar fácilmente la selección de los excipientes y las cantidades que haya que utilizar en base a su experiencia y a la consideración de procedimientos estándar y trabajos de referencia en el campo.
Los diluyentes aumentan la masa de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma de dosificación farmacéutica que contenga la composición sea manipulada más fácilmente por el paciente y el cuidador. Como diluyentes para composiciones sólidas, se incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (v.g., Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato dibásico de calcio dihidrato, fosfato tribásico de calcio, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (v.g., Eudragit®), cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como cápsulas, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a ligar el principio activo y otros excipientes, conjuntamente tras compresión. Como ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas, se incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (v.g., Carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (v.g., Klucel®), hidroxipropilmetilcelulosa (v.g., Methocel®), glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (v.g., Kollidon®, Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentar mediante la adición de un desintegrante a la composición. Como desintegrantes, se incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica (v.g., Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (v.g., Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de sodio y almidón (v.g., Explotab®) y almidón.
Se pueden añadir deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de la dosificación. Como excipientes que pueden funcionar como deslizantes, se incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato tribásico de calcio.
Cuando se prepara una forma de dosificación, tal como una cápsula, por compactación de una composición en polvo, se somete la composición a presión con un taladro y un troquel. Algunos excipientes y principios activos tienden a adherirse a las superficies del taladro y del troquel, lo que puede provocar picaduras y otras irregularidades superficiales en el producto. Se puede añadir un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto del troquel. Como lubricantes, se incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
Los agentes saborizantes y los potenciadores del sabor hacen la forma de dosificación más palatable para el paciente. Como agentes saborizantes y potenciadores del sabor comunes para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención, se incluyen maltol, vainillina, etilvainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etilmaltol y ácido tartárico.
También se pueden teñir las composiciones sólidas utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su aspecto y/o facilitar la identificación por parte del paciente.
Se facilitan los detalles de la invención en los Ejemplos que se dan a continuación, los cuales se aportan únicamente para ilustrar la invención y, por lo tanto, no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo 1
Preparación de (3-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida de fórmula (I) donde R representa metilo, X representa CH y n=1:
Etapa I: Preparación de la nueva (3-trifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)benzamida de fórmula (XIII) donde R representa metilo, X representa CH y n=1:
En el primer caso, se prepara cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo, que se utiliza como uno de los materiales de partida, como sigue.
Se añade cloruro de tionilo (312,0 g, 2,63 mol) a lo largo de un período de 15 min. a una solución de ácido 3trifluorometilbenzoico (100,0 g, 0,53 mol) en cloroformo (1.000 ml) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo por codestilación con cloroformo a presión reducida a 40°C. Después de finalizar la destilación, se enfría el cloruro de trifluorometilbenzoílo resultante hasta la temperatura ambiente y se disuelve en 100 ml de cloroformo.
Se enfría una solución de 4-metil-3-nitroanilina (49,0 g, 0,32 mol) en cloroformo (600 ml) hasta -5°C y se añade trietilamina (161,0 g, 1,59 mol). Se añade gota a gota cloruro de trifluorometilbenzoílo en cloroformo preparado como se ha descrito antes a -5°C a lo largo de un período de 60-75 min. Se agita la suspensión resultante durante 1 h a -5°C. Se destila la suspensión a un volumen residual de 800 ml y se filtra, se lava con cloroformo helado (250 ml) y se seca a vacío, para obtener 85,0 g de la nueva (3-trifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)benzamida de fórmula (IV) donde R representa metilo, X representa CH y n=1 (83%) como cristales de color amarillo claro (98,0% de pureza por HPLC). MR-162-164°C.
Etapa II: Preparación de la nueva (3-trifluorometil)-N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida de fórmula (XIV) donde R representa metilo, X representa CH y n=1:
Se calienta una suspensión de (3-trifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)benzamida de fórmula (XIII) (85 g, 0,26 moles) preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa I y cloruro estannoso (297,5 g, 1,3 moles) en etanol absoluto (490 ml) hasta la temperatura de reflujo durante 30 min. Se enfría entonces la suspensión resultante hasta la temperatura ambiente y se apaga en 4 l de agua helada.
Se ajusta el pH de la mezcla de reacción a 8,0 con 2,4 l de una solución al 5% de hidróxido de sodio y se extrae con 2 x 2 l de acetato de etilo. Se lava la capa del acetato de etilo sucesivamente con agua y solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio. Se destila por completo el acetato de etilo y se añaden 500 ml de hexano al residuo y se filtra. Se seca la torta del filtro a vacío a 60°C, para obtener 60,0 g de la nueva (3-trifluorometil)-N-(3-amino-4metil-fenil)benzamida de fórmula (XIV) donde R representa metilo, X representa CH y n=1 (80%) como cristales amarillos (98,2% de pureza por HPLC). MR-145-149°C.
Etapa III: Preparación de (3-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil))benzamida de fórmula (XV) donde R representa metilo, X representa CH y n=1:
Se trata una suspensión de (3-trifluorometil)-N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida de fórmula (XIV) preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (II) (60 g, 0,20 mol) en n-butanol (400 ml) secuencialmente con ácido nítrico concentrado hasta que el pH alcanza 2,5 (13 g) y con una solución de cianamida (12,6 g, 0,3 mol) en agua (13 ml) a lo largo de un período de 30 min. Se agita la mezcla de reacción resultante a la temperatura de reflujo durante 6 h. Se destila entonces la mezcla de reacción por completo a vacío y se deja que el residuo se enfríe hasta la temperatura ambiente. Se añade una mezcla de 240 ml de metanol y 240 ml de IPE a la masa de reacción y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra el producto con succión, se lava con una mezcla de metanol e IPE (3 x 50 ml) y se seca a vacío a 60°C, para obtener 43,2 g de la sal nitrato de (3-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4metilfenil)benzamida de fórmula (XV), donde R representa metilo, X representa CH y n=1, 53% de lo teórico (99% de área por HPLC). MR 243-245°C.
Etapa (IV): Preparación de (3-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida de fórmula
(I) donde R representa metilo, X representa CH y n=1:
Se trata una suspensión de sal nitrato de (3-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)benzamida, preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (XV), (43 g, 0,11 mol) en n-butanol (290 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno sucesivamente con escamas de hidróxido de sodio (6,9 g, 0,17 mol) y 3-dimetilamino-1-piridin-3ilpropenona (18,6 g, 0,11 mol). Se calienta la suspensión resultante hasta la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se convierte en una solución homogénea de color naranja obscuro y se elimina la dimetilamina por destilación del n-butanol. Se enfría la masa de reacción hasta la TA y se añade una mezcla de agua y cloroformo (250 ml + 250 ml) y se separa la capa del cloroformo. Se lava la capa del cloroformo con agua y se destila hasta un volumen residual de 40 ml. Se añade acetato de etilo (200 ml) a la masa de reacción y se filtra con succión y se lava el sólido aislado con acetato de etilo (2 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml) y se seca a vacío a 60°C. Rendimiento: 29,0 g de la nueva (3-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida de fórmula (I) donde R representa metilo, X representa CH y n=1, 60% en base a lo teórico, como cristales de color amarillo claro.
(99,89% de pureza por HPLC). MR-211-213°C. CI50 -8 nM (Fig. 1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ):
2,23 (s, 3H); 7,20-9,28 (Arilo,13H); 10,42 (s, 1H).
Análisis: Peso molecular: IR: -NH-C=O: NH-C=O:
C24H18F3N5O 449,0 Disco de KBr a 3445 cm-1 a 1648 cm-1
Ejemplo 2
Procedimiento
alternativo para la preparación de (3-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2
ilamino)fenil]benzamida de fórmula (I) donde R representa metilo, X representa CH y n=1:
En el primer caso, se prepara cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo, que se usa como uno de los materiales de partida, como sigue.
Se añade cloruro de tionilo (2,65 kg, 3,72 mol) a lo largo de un período de 15 min. a una solución de ácido 3trifluorometilbenzoico (0,848 kg, 4,46 mol) y DMF.(8,5 ml) en cloroformo (9 l) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo por codestilación con cloroformo a presión reducida a 40°C. Tras finalizar la destilación, se enfría el cloruro de 3trifluorometilbenzoílo resultante hasta la temperatura ambiente y se disuelve en 600 ml de cloroformo.
Se enfría una solución de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina de fórmula (XVIÏ) (1,03 kg, 3,72 mol) en cloroformo (9 l) hasta -5°C y se añade trietilamina (1,35 kg, 13,37 mol). Se añade gota a gota cloruro de trifluorometilbenzoílo en cloroformo preparado como se ha descrito anteriormente a -5°C a lo largo de un período de 60-75 min. Se agita la suspensión resultante durante 1 h a -5°C. Se destila la suspensión hasta obtener un volumen residual de 6 l y se filtra, se lava con agua D.M. y metanol (2,5 l) y se seca a vacío, para obtener 1 kg de la nueva (3trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida de fórmula (I) donde R representa metilo, X representa CH y n=1 (60%) como cristales de color amarillo claro (95,0% de área por HPLC). Se purifica además este producto por reflujo con 3 volúmenes de acetato de etilo y filtración a 40°C [0,85 kg, 50,9%] (98,5% de pureza por HPLC). MR-MR-210-213°C.
Ejemplo 3
Preparación de (3,5-bistrifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida (I) donde R representa metilo, X representa CH y n=2
Etapa I: Preparación de la nueva (3,5-bistrifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)benzamida (XIII) donde R representa metilo, X representa CH y n=2:
En el primer caso, se prepara cloruro de 3,5-bistrifluorometilbenzoílo, que se utiliza como uno de los materiales de partida, como sigue.
Se añade cloruro de tionilo (576,0 g, 4,8 mol) a lo largo de un período de 15 min. a una solución de ácido 3,5bistrifluorometilbenzoico (Lancaster) (250,0 g, 0,97 mol) en cloroformo (2,5 l) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo por codestilación con cloroformo a presión reducida a 40°C. Tras finalizar la destilación, se enfría el cloruro de 3,5bistrifluorometilbenzoílo resultante hasta la temperatura ambiente y se disuelve en 400 ml de cloroformo. Se enfría una solución de 4-metil-3-nitroanilina (92,0 g, 0,60 ml) en cloroformo (1,2 l) hasta -5°C y se añade trietilamina (304,8 g, 3,0 mol). Se añade cloruro de 3,5-bistrifluorometilbenzoílo en cloroformo gota a gota a -5°C a lo largo de un período de 60-75 min. Se agita la suspensión resultante durante 1 h a -5°C. Se destila la suspensión hasta obtener un volumen residual de 800 ml y se filtra, se lava con cloroformo helado (200 ml) y se seca a vacío, para obtener 160,0 g de la nueva (3,5-bistrifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)benzamida (XIII) donde R representa metilo, X representa CH y n=2 (68%) como cristales de color crema.
(98,2% de pureza por HPLC). MR-123-130°C.
Etapa (II): Preparación de (3,5-bistrifluorometil)-N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida (XIV) donde R representa metilo, X representa CH y n=2:
Se calienta una suspensión de la nueva (3,5-bistrifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)benzamida (XIII) (160 g, 0,41 moles) y cloruro estannoso (460,8 g, 2,0 moles) en etanol absoluto (850 ml) hasta la temperatura de reflujo durante 40 min. Se enfría entonces la suspensión resultante hasta la temperatura ambiente y se apaga en 5 l de agua helada. Se ajusta el pH de la mezcla de reacción a 8,0 con 4,3 l de una solución al 5% de hidróxido de sodio y se extrae con 2 x 2 l de acetato de etilo. Se lava la capa del acetato de etilo sucesivamente con agua y solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio. Se destila el acetato de etilo por completo y se añaden 500 ml de hexano al residuo y se filtra. Se seca la torta del filtro a vacío a 60°C, para obtener 96,0 g de la nueva (3,5-bistrifluorometil)N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida (XIV) de fórmula (V) , donde R representa metilo, X representa CH y n=2, (65%) como cristales amarillos.
(98,5% de pureza por HPLC). MR 153-156°C.
Etapa (III): Preparación de (3,5-bistrifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)benzamida (XV) donde R representa metilo, X representa CH y n=2:
Se trata una suspensión de (3,5-bistrifluorometil)-N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida (90 g, 0,20 mol) en n-butanol (500 ml) secuencialmente con ácido nítrico concentrado hasta que el pH alcanza 2,5 (15,9 g) y con una solución de cianamida (15,7 g, 0,37 mol) en agua (15 ml) a lo largo de un período de 30 min. Se agita la mezcla de reacción resultante a la temperatura de reflujo durante 6 h. Se destila entonces la mezcla de reacción por completo a vacío y se deja que el residuo se enfríe hasta la temperatura ambiente. Se añade una mezcla de 180 ml de metanol y 180 ml de IPE a la masa de reacción y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra el producto con succión, se lava con una mezcla de metanol e IPE (3 x 50 ml) y se seca a vacío a 60°C, para obtener 72,0 g de la sal nitrato de la nueva (3,5-bistrifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)benzamida de fórmula (XV) donde R representa metilo, X representa CH y n=2, 62% de lo teórico (99,2% de pureza por HPLC). MR-285-287°C.
Etapa (IV): Preparación de (3,5-bistrifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida (I) donde R representa metilo, X representa CH y n=2:
Se trata una suspensión de nitrato de (3,5-bistrifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)benzamida (70 g, 0,15 mol) en n-butanol (470 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno sucesivamente con escamas de hidróxido de sodio (7,0 g, 0,18 mol) y 3-dimetilamino-1-piridin-3-ilpropenona (28,0 g, 0,16 mol). Se calienta la suspensión resultante hasta la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se convierte en una solución homogénea de color naranja obscuro y se elimina la dimetilamina por destilación del n-butanol. Se enfría la masa de reacción hasta la TA y se añade una mezcla de agua y cloroformo (300 ml + 300 ml) y se separa la capa del cloroformo. Se lava la capa del cloroformo con agua y se destila hasta obtener un volumen residual de 70 ml. Se añade acetato de etilo (350 ml) a la masa de reacción y se filtra con succión, se lava el sólido aislado con acetato de etilo (2 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml) y se seca a vacío a 60°C. Rendimiento: 48,0 g de (3,5-bistriffuorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2ilamino)fenil]benzamida de fórmula I donde R representa metilo, X representa CH y n=2, 62% en base a lo teórico, como cristales de color amarillo claro (99,9% de pureza por HPLC).
MR-248-250°C. CI50 -0,7 nM (Fig. 2). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6; δ):
2,24 (s, 3H); 7,22-9,28 (Arilo, 12H); 10,61 (s, 1H).
Análisis: C25H17F6N5O Peso molecular: 517,0 IR: Disco de KBr -NH-C=O: a 3445,3 cm-1 -NH-C=O: a 1651,6 cm-1
Ejemplo 4
Procedimiento alternativo para la preparación de (3,5-bistrifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2ilamino)fenil]benzamida (I) donde R representa metilo, X representa CH y n=2
En el primer caso, se prepara cloruro de 3,5-bistrifluorometilbenzoílo, que se utiliza como uno de los materiales de partida, como sigue:
Se añade cloruro de tionilo (2,04 kg, 17,2 mol) a lo largo de un período de 15 min. a una solución de ácido 3,5bistrifluorometilbenzoico (855,0 g, 3,3 mol) y DMF (9 ml) en cloroformo (9 l) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo por codestilación con cloroformo a presión reducida a 40°C. Después de finalizar la destilación, se enfría el cloruro de 3,5-bistrifluorometilbenzoílo resultante hasta la temperatura ambiente y se disuelve en 700 ml de cloroformo.
Se enfría una solución de N-(5-amino-2-metilfenil)-(3-piridil)-2-pirimidinamina de fórmula (XVII) (0,73 kg, 2,64 mol) en cloroformo (9 l) hasta -5°C y se añade trietilamina (1,03 kg, 10,2 ml). Se añade cloruro de 3,5bistrifluorometilbenzoílo en cloroformo gota a gota a 5°C a lo largo de un período de 60-75 min. Se agita la suspensión resultante durante 1 h a -5°C. Se filtra la suspensión, se lava con agua D.M. y metanol vacío, para obtener 1,3 kg del compuesto del título bruto húmedo, el cual, al recristalizar con metanol da 0,82 kg (60%) de (3,5bistrifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida (I), donde R representa metilo, X representa CH y n=2, como cristales de color crema (99,9% de pureza por HPLC). NM-248-250°C.
Ejemplo 5
Preparación de (2-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida (I) donde R representa metilo, X representa CH y n=1:
Etapa I: Preparación de la nueva (2-trifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)benzamida de fórmula (XIII) donde R representa metilo, X representa CH y n=1:
En el primer caso, se prepara cloruro de trifluorometilbenzoílo, que se utiliza como uno de los materiales de partida, como sigue:
Se añade cloruro de tionilo (62,4 g, 0,53 mol) a lo largo de un período de 15 min. a una solución de ácido 2trifluorometilbenzoico (Aldrich) (20,0 g, 0,106 mol) en cloroformo (200 ml) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo por codestilación con cloroformo a presión reducida a 40°C. Tras finalizar la destilación, se enfría el cloruro de trifluorometilbenzoílo resultante hasta la temperatura ambiente y se disuelve en 100 ml de cloroformo. Se enfría una solución de 4-metil-3-nitroanilina (9,80 g, 0,06 mol) en cloroformo (120 ml) hasta -5°C y se añade trietilamina (32,2 g, 0,32 mol). Se añade gota a gota cloruro de trifluorometilbenzoílo en cloroformo preparado como se ha descrito anteriormente a -5°C a lo largo de un período de 30-45 min. Se agita la suspensión resultante durante 1 h a -5°C. Se destila la suspensión hasta obtener un volumen residual de 150 ml y se filtra, se lava con cloroformo helado y se seca a vacío, para obtener 19,0 g de la nueva (2-trifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)benzamida de fórmula (XIII) donde R representa metilo, X representa CH y n=1 (92%) como cristales de color amarillo claro (97,50% de pureza por HPLC). MR-120-130°C.
Etapa II: Preparación de la nueva (2-trifluorometil-N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida de fórmula (XIV) donde R representa metilo, X representa CH y n=1:
Se calienta una suspensión de (2-trifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)benzamida de fórmula (XIII) (19 g, 0,058 moles) preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa I y cloruro estannoso (59,5 g, 0,26 moles) en etanol absoluto (100 ml) hasta la temperatura de reflujo durante 30 min. Se enfría entonces la suspensión resultante hasta la temperatura ambiente y se apaga en 1 l de agua helada. Se ajusta el pH de la mezcla de reacción a 8,0 con 0,5 l de una solución al 5% de hidróxido de sodio y se extrae con 2 x 0,5 l de acetato de etilo. Se lava la capa del acetato de etilo sucesivamente con agua y solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio. Se destila el acetato de etilo por completo y se añaden 100 ml de hexano al residuo y se filtra. Se seca la torta del filtro a vacío a 60°C, para obtener 14,0 g de la nueva (2-trifluorometil)-N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida de fórmula (XIV) donde R representa metilo, X representa CH y n=1 (83%) como cristales amarillos (98,4% de pureza por HPLC). MR-128135°C.
Etapa III: Preparación de (2-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)benzamida de fórmula (XV) donde R representa metilo, X representa CH y n=1:
Se trata una suspensión de (2-trifluorometil)-N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida de fórmula (XIV) preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (II) (14 g, 0,047 mol) en n-butanol (100 ml) secuencialmente con ácido nítrico concentrado hasta que el pH alcanza 2,5 (2,6 g) y con una solución de cianamida (2,5 g, 0,06 mol) en agua (3 ml) a lo largo de un período de 10 min. Se agita la mezcla de reacción resultante a la temperatura de reflujo durante 4-6 h. Se destila entonces la mezcla de reacción completamente a vacío y se deja que el residuo se enfríe hasta la temperatura ambiente. Se añade una mezcla de 50 ml de metanol y 50 ml de IPE a la masa de reacción y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra el producto con succión, se lava con una mezcla de metanol e IPE (3 x 20 ml) y se seca a vacío a 60°C, para obtener 8,6 g de la sal nitrato de la (2-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4metilfenil)benzamida de fórmula (XV), donde R representa metilo, X representa CH y n=1, 52% de lo teórico (99,1% de pureza por HPLC). MR-160-165°C.
Etapa (IV): Preparación de (2-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida de fórmula
(I) donde R representa metilo, X representa CH y n=1:
Se trata una suspensión de la sal nitrato de la N-(3-guanidino-4-metilfenil)-(2-trifluorometil)benzamida preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (XV) (8,6 g, 0,02 mol) en n-butanol (60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno sucesivamente con escamas de hidróxido de sodio (1,4 g, 0,03 ml) y 3-dimetilamino-1-piridin-3ilpropenona (3,72 g, 0,02 mol). Se calienta la suspensión resultante hasta la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se convierte en una solución homogénea de color naranja oscuro y se elimina la dimetilamina por destilación del n-butanol. Se enfría la masa de reacción hasta la TA y se añade una mezcla de agua y cloroformo (50 ml + 50 ml), y se separa la capa del cloroformo Se lava la capa del cloroformo con agua y se destila hasta obtener un volumen residual de 10 ml. Se añade acetato de etilo (40 ml) a la masa de reacción y se filtra con succión, se lava el sólido aislado con acetato de etilo (2 x 10 ml) y agua (2 x 10 ml) y se seca a vacío a 60°C. Rendimiento: 6,2 g de la nueva (2-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida de fórmula (I), donde R representa metilo, X representa CH y n=1, 64% en base a lo teórico, como cristales de color hueso. MR -206-207°C.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ):
2,2 (s, 3H); 7,20-9,28 (Arilo,13H); 10,4 (s, 1H).
Análisis:
C24H18F3N5O
Peso molecular:
449,0
IR:
Disco de KBr
-NH-C=O: -NH-C=O:
a 3431,2 cm-1 a 1655,9 cm-1
Ejemplo 6
Procedimiento
alternativo para la preparación de (2-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2
ilamino)fenil]benzamida (I) donde R representa metilo, X representa CH y n=1:
En el primer caso, se prepara cloruro de 2-trifluorometilbenzoílo, que se utiliza como uno de los materiales de partida, como sigue:
Se añade cloruro de tionilo (156 g, 1,3 mol) a lo largo de un período de 15 min. a una solución de ácido 2trifluorometilbenzoico (50,0 g, 0,26 mol) en cloroformo (250 ml) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo por codestilación con cloroformo a presión reducida a 40°C. Tras finalizar la destilación, se enfría el cloruro de trifluorometilbenzoílo resultante hasta la temperatura ambiente y se disuelve en 100 ml de cloroformo.
Se enfría una solución de N-(5-amino-2-metilfenil)-(3-piridil)-2-pirimidinamina de fórmula (XVII) (55 g, 0,20) en cloroformo (440 ml) hasta -5°C y se añade trietilamina (79,6 g, 0,788 mol). Se añade gota a gota cloruro de trifluorometilbenzoílo en cloroformo preparado como se ha descrito anteriormente a -5°C a lo largo de un período de 30-45 min. Se agita la suspensión resultante durante 1 h a -5°C. Se filtra la suspensión, se lava con agua D.M. y metanol y se seca a vacío, para obtener 51,9 g (58%) de la nueva 4-(2-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida (I), donde R representa metilo, X representa CH y n=1, como cristales de color amarillo claro (99,50% de pureza por HPLC).
Ejemplo 7
Preparación de (6-trifluorometil)-N-14-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]nicotinamida (I) donde R representa metilo, X representa N y n=1:
Etapa I: Preparación de la nueva (6-trifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)benzamida de fórmula (XIII) donde R representa metilo, X representa N y n=1:
En el primer caso, se prepara cloruro de 6-trifluorometilnicotinoílo, que se utiliza como uno de los materiales de partida, como sigue.
Se añade cloruro de tionilo (15,6 g, 0,13 ml) a lo largo de un período de 15 min. a una solución de ácido 6trifluorometilnicotínico (GEORGANICS, Consortinum, República Eslovaca) (5,0 g, 0,026 mol) en cloroformo (100 ml) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo por codestilación con cloroformo a presión reducida a 40°C. Tras finalizar la destilación, se enfría el cloruro de 6-trifluorometilnicotinoílo resultante hasta la temperatura ambiente y se disuelve en 10 ml de cloroformo. Se enfría una solución de 4-metil-3-nitroanilina (2,4 g, 0,016 ml) en cloroformo (50 ml) hasta -5°C y se añade trietilamina (8,0 g, 0,08 mol). Se añade gota a gota cloruro de 6-trifluorometilnicotinoílo en cloroformo preparado como se ha descrito anteriormente a -5°C a lo largo de un período de 30 min. Se agita la suspensión resultante durante 1 h a 5°C. Se filtra la suspensión, se lava con cloroformo helado y se seca a vacío, para obtener 3,6 g de la nueva (6-trifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)nicotinamida de fórmula (XIII), donde R representa metilo, X representa N y n=1 (70%), como cristales de color amarillo claro (98,0% de pureza por HPLC). MR-167-171°C.
Etapa II: Preparación de la nueva (6-trifluorometil)-N-(3-amino-4-metilfenil)nicotinamida de fórmula (XIV) donde R representa metilo, X representa N y n=1:
Se calienta una suspensión de la (6-trifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)nicotinamida de fórmula (XIII) (3,6 g, 0,011 moles) preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa I y cloruro estannoso (12,4 g, 0,055 moles) en etanol absoluto (25 ml) hasta la temperatura de reflujo durante 30 min. Se enfría entonces la suspensión resultante hasta la temperatura ambiente y se apaga en 0,28 l de agua helada. Se ajusta el pH de la mezcla de reacción a 8,0 con una solución al 5% de hidróxido de sodio y se extrae con 2 x ml de acetato de etilo. Se lava la capa del acetato de etilo sucesivamente con agua y solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio. Se destila por completo el acetato de etilo y se añaden 10 ml de hexano al residuo y se filtra. Se seca la torta del filtro a vacío a 60°C, para obtener 3,0 g de la nueva (3-trifluorometil)-N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida de fórmula (XIV), donde R representa metilo, X representa N y n=1 (92%), como cristales amarillos (98% de pureza por HPLC). MR -174-180,5°C.
Etapa III: Preparación de (6-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)nicotinamida de fórmula (XV) donde R representa metilo, X representa N y n=1:
Se trata una suspensión de (6-trifluorometil)-N-(3-amino-4-metilfenil)nicotinamida de fórmula (XIV) preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (II) (3,0 g, 0,01 mol) en n-butanol (20 ml) secuencialmente con ácido nítrico concentrado hasta que el pH alcanza 2,5 (0,65 g) y con una solución de cianamida (0,64 g, 0,015 mol) en agua (1 ml) a lo largo de un período de 5 min. Se agita la mezcla de reacción resultante a la temperatura de reflujo durante 5 h. Se destila entonces la mezcla de reacción completamente a vacío y se deja que el residuo se enfríe hasta la temperatura ambiente. Se añade una mezcla de 12 ml de metanol y 12 ml de IPE a la masa de reacción y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra el producto con succión, se lava con una mezcla de metanol e IPE (3 x 10 ml) y se seca a vacío a 60°C, para obtener 1,70 g de la sal nitrato de la (6-trifluorometil)-N-(3-guanidino4-metilfenil)nicotinamida de fórmula (XV), donde R representa metilo, X representa N y n=1, 50% de lo teórico (99,1% de pureza por HPLC). MR 287,6-292,4°C.
Etapa (IV): Preparación de (6-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]nicotinamida de fórmula
(I) donde R representa metilo, X representa N y n=1:
Se trata una suspensión de la sal nitrato de (6-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)nicotinamida preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (XV) (1,7 g, 0,005 mol) en n-butanol (12 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno sucesivamente con escamas de hidróxido de sodio (0,22 g, 0,005 mol) y 3-dimetilamino-1-piridin-3ilpropenona (0,85 g, 0,005 mol). Se calienta la suspensión resultante hasta la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se convierte en una solución homogénea de color naranja obscuro y se elimina la dimetilamina por destilación del n-butanol. Se enfría la masa de reacción hasta la TA y se añade una mezcla de agua y cloroformo (50 ml + 50 ml), y se separa la capa del cloroformo. Se lava la capa del cloroformo con agua y se destila hasta un volumen residual de 5 ml. Se añade acetato de etilo (25 ml) a la masa de reacción y se filtra con succión, y se lava el sólido aislado con acetato de etilo y agua y se seca a vacío a 60°C. Rendimiento: 1,4 g de la nueva (6-trifluorometil)N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]nicotinamida de fórmula (I), donde R representa metilo, X representa N y n=1, 62% en base a lo teórico, como cristales de color amarillo claro (99,9% de pureza por HPLC). MR-243-244°C.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ):
2,2 (s, 3H); 7,20-9,28 (Arilo,12); 10,7 (s, 1H).
Análisis: Peso molecular: IR: NH-C=O: NH-C=O:
C23H17F3N6O 450,0 Disco de KBr a 3444 cm-1 a 1648 cm-1
Ejemplo 8
Procedimiento
alternativo para la preparación de (6-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2
ilamino)fenil]nicotinamida (I) donde R representa metilo, X representa N y n=1:
En el primer caso, se prepara cloruro de 6-trifluorometilnicotinoílo, que se utiliza como uno de los materiales de partida, como sigue.
Se añade cloruro de tionilo (15,6 g, 0,13 ml) a lo largo de un período de 15 min. a una solución de ácido 6trifluorometilnicotínico (GEORGANICS, Consortinum, República Eslovaca) (5,0 g, 0,026 mol) en cloroformo (100 ml) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo por codestilación con cloroformo a presión reducida a 40°C. Tras finalizar la destilación, se enfría el cloruro de 6-trifluorometilnicotinoílo resultante hasta la temperatura ambiente y se disuelve en 10 ml de cloroformo. Se enfría una solución de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina de fórmula
(XVII) (4,8 g, 0,016 mol) en cloroformo (50 ml) hasta -5°C y se añade trietilamina (8,0 g, 0,08 mol). Se añade gota a gota cloruro de 6-trifluorometilnicotinoílo en cloroformo, preparado como se ha descrito anteriormente, a -5°C a lo largo de un período de 30 min. Se agita la suspensión resultante durante 1 h a -5°C. Se filtra la suspensión, se lava con agua D.M. y metanol y se seca a vacío, para obtener 4,3 g de la nueva (6-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3ilpirimidin-2-ilamino)fenil]nicotinamida (I), donde R representa metilo, X representa N y n=1, (60%) como cristales de color crema (98,0% de pureza por HPLC).
MR-242-244°C.
Ejemplo 9
Preparación de (5-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]nicotinamida (I) donde R representa metilo, X representa N y n=1:
Etapa I: Preparación de la nueva (5-trifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)nicotinamida de fórmula (XIII) donde R representa metilo, X representa N y n=1:
En el primer caso, se prepara cloruro de 5-trifluorometilnicotinoílo, que se utiliza como uno de los materiales de partida, como sigue.
Se añade cloruro de tionilo (15,6 g, 0,13 mol) a lo largo de un período de 15 min. a una solución de ácido 5trifluorometilnicotínico (GEORGANICS, Consortinum, República Eslovaca) (5,0 g, 0,026 mol) en cloroformo (100 mg) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo por codestilación con cloroformo a presión reducida a 40°C. Tras finalizar la destilación, se enfría el cloruro de 6-trifluorometilnicotinoílo resultante hasta la temperatura ambiente y se disuelve en 10 ml de cloroformo. Se enfría una solución 4-metil-3-nitroanilina (2,4 g, 0,016 mol) en cloroformo (50 ml) hasta -5°C y se añade trietilamina (8,0 g, 0,08 mol). Se añade gota a gota cloruro de 6-trifluorometilnicotinoílo en cloroformo preparado como se ha descrito anteriormente a 5°C a lo largo de un período de 30 min. Se agita la suspensión resultante durante 1 h a -5°C. Se filtra la suspensión, se lava con cloroformo helado y se seca a vacío, para obtener 3,6 g de la nueva (5-trifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)nicotinamida de fórmula (XIII), donde R representa metilo, X representa N y n=1, (70%) como cristales de color amarillo claro (98,0% de pureza por HPLC).
MR-167-171°C.
Etapa II: Preparación de la nueva (5-trifluorometil)-N-(3-amino-4-metilfenil)nicotinamida de fórmula (XIV) donde R representa metilo, X representa N y n=1:
Se calienta una suspensión de (5-trifluorometil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)nicotinamida de fórmula (XIII) (3,6 g, 0,011 moles) preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa I y cloruro estannoso (12,4 g, 0,055 moles) en etanol absoluto (25 ml) hasta la temperatura de reflujo durante 30 min. Se enfría entonces la suspensión resultante hasta la temperatura ambiente y se apaga en 0,28 l de agua helada. Se ajusta el pH de la mezcla de reacción a 8,0 con una solución al 5% de hidróxido de sodio y se extrae con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Se lava la capa del acetato de etilo sucesivamente con agua y solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio. Se destila el acetato de etilo por completo y se añaden 10 ml de hexano al residuo y se filtra. Se seca la torta del filtro a vacío a 60°C, para obtener 3,0 g de la nueva (5-trifluorometil)-N-(3-amino-4-metilfenil)nicotinamida de fórmula (XIV), donde R representa metilo, X representa N y n=1, (92%) como cristales amarillos (98% de pureza por HPLC). MR -174180,5°C.
Etapa III: Preparación de (5-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)nicotinamida de fórmula (XV) donde R representa metilo, X representa N y n=1:
Se trata una suspensión de (5-trifluorometil)-N-(3-amino-4-metilfenil)nicotinamida de fórmula (XIV) preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (II) (3,0 g, 0,01 mol) en n-butanol (20 ml) secuencialmente con ácido nítrico concentrado hasta que el pH alcanza 2,5 (0,65 g) y con una solución de cianamida (0,64 g, 0,015 mol) en agua (1 ml) a lo largo de un período de 5 min. Se agita la mezcla de reacción resultante a la temperatura de reflujo durante 5 h. Se destila entonces la mezcla de reacción completamente a vacío y se deja que el residuo se enfríe hasta la temperatura ambiente. Se añade una mezcla de 12 ml de metanol y 12 ml de IPE a la masa de reacción y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra el producto con succión, se lava con una mezcla de metanol e IPE (3 x 10 ml) y se seca a vacío a 60°C, para obtener 1,70 g de la sal nitrato de la (5-trifluorometil)-N-(3-guanidino4-metilfenil)nicotinamida de fórmula (XV), donde R representa metilo, X representa N y n=1, 50% de lo teórico (99,1% de pureza por HPLC). MR-287,6-292,4°C.
Etapa (IV): Preparación de (5-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]nicotinamida de fórmula
(I) donde R representa metilo, X representa N y n=1:
Se trata una suspensión de la sal nitrato de la (5-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)nicotinamida preparada mediante el procedimiento descrito en la etapa (XV) (1,7 g, 0,005 mol) en n-butanol (12 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno sucesivamente con escamas de hidróxido de sodio (0,22 g, 0,005 mol) y 3-dimetilamino-1-piridin-3ilpropenona (0,85 g, 0,005 mol). Se calienta la suspensión resultante hasta la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se convierte en una solución homogénea de color naranja obscuro y se elimina la dimetilamina por destilación del n-butanol. Se enfría la masa de reacción hasta la TA y se añade una mezcla de agua y cloroformo (50 ml + 50 ml), y se separa la capa del cloroformo. Se lava la capa del cloroformo con agua y se destila hasta obtener un volumen residual de 5 ml. Se añade acetato de etilo (25 ml) a la masa de reacción y se filtra con succión, y se lava el sólido aislado con acetato de etilo y agua y se seca a vacío a 60°C. Rendimiento: 1,4 g de la nueva (5trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]nicotinamida de fórmula (I), donde R representa metilo, X representa N y n=1, 62% en base a lo teórico, como cristales de color amarillo claro (99,9% de pureza por
HPLC). MR-243-244°C.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ):
2,2 (s, 3H); 7,20-9,28 (Arilo, 12); 10,7 (s, 1H).
Análisis: Peso molecular: IR: -NH-C=O:
C23H17F3N6O 450,0 Disco de KBr a 3444 cm-1
-NH-C=O: a 1648 cm-1
Ejemplo 10
5 Procedimiento alternativo para la preparación de (5-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2ilamino)fenil]nicotinamida (I) donde R representa metilo, X representa N y n=1:
En el primer caso, se prepara cloruro de 5-trifluorometilnicotinoílo, que se utiliza como uno de los materiales de partida, como sigue.
10 Se añade cloruro de tionilo (15,6 g, 0,13 mol) a lo largo de un período de 15 min. a una solución de ácido 5trifluorometilnicotínico (5,0 g, 0,026 mol) en cloroformo (100 ml) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura de reflujo durante 1 hora. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo por codestilación con cloroformo a presión reducida a 40°C. Tras finalizar la destilación, se enfría el cloruro de 6
15 trifluorometilnicotinoílo resultante hasta la temperatura ambiente y se disuelve en 10 ml de cloroformo.
Se enfría una solución de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina de fórmula (XVII) (4,8 g, 0,016 mol) en cloroformo (50 ml) hasta -5°C y se añade trietilamina (8,0 g, 0,08 mol). Se añade gota a gota cloruro de 6trifluorometilnicotinoílo en cloroformo preparado como se ha descrito anteriormente a -5°C a lo largo de un período
20 de 30 min. Se agita la suspensión resultante durante 1 h a -5°C. Se filtra la suspensión, se lava con agua D.M. y metanol y se seca a vacío, para obtener 4,3 g de la nueva (5-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2ilamino)fenil]nicotinamida (I), donde R representa metilo, X representa N y n=1, (60%) como cristales de color crema (98,0% de pureza por HPLC).
25 MR-242-244°C.
Ejemplo 11
Se preparan de un modo habitual cápsulas que contienen 25 mg y 50 mg de los compuestos preparados mediante el
30 procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (3-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida y en el Ejemplo 3 (3,5-bistrifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida que tienen la siguiente composición.
Compuesto de fórmula I (3,5-Bistrifluorometil)-N-[4-metil-3-(4piridin-3-ilpirimidin-2ilamino)fenil]benzamida
Compuesto de fórmula I (3-Trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4piridin-3-ilpirimidin-2ilamino)fenil]benzamida
Ingrediente
mg/cápsula* mg/cápsula*
25,0
50,0
PVP
25,0 50,0
Lactosa
127,0 77,0
Talco
0,5 0,5
Crospovidona
20,0 20,0
Estearato de magnesio
0,5 0,5
SLS
2,0 2,0
35 Estudios in vitro:
Se disuelven los compuestos de fórmula I preparados mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 3 en medio de cultivo celular-DMSO a una concentración de 10 mM para los estudios in vitro. Se vuelve a diluir la solución madre con el mismo medio de cultivo celular y se usa en concentraciones de 0,1-10 μM para los
40 experimentos.
Para el estudio cuyos resultados se describen aquí, se usaron la línea celular K562 positiva a BCR-ab1 (la línea celular continua establecida por Lozzio y Lozzio (1975) a partir de la efusión pleural de una mujer de 53 años de edad con leucemia mieloide crónica en crisis blástica terminal) y la línea celular D32p210 (una línea celular 45 transfectada con BCR-ab1). Se cultivaron las células K562 y b32p210 en medio RPMI suplementado con un 10% de suero de ternera fetal a 37°C y con un 5% de CO2 y un 95% de aire. Se subcultivaron las células cada 24 horas. Se realizó la proliferación celular por el ensayo MTT como sigue: se sembraron 5x103 células por pocillo en una placa de 96 pocillos y se añadieron diferentes concentraciones de los compuestos de fórmula (I), que iban de 1 nM a 100 μM, por cuadruplicado. Tras incubar las células con los compuestos durante el período de tiempo necesario (24 h), 50 se añadieron 20 μl de 5 mg/ml de MTT (concentración final 100 μg/ml) y se incubó durante 3 h más a 37°C y con un 5% de CO2. Después de 3 h, se disolvieron cristales de formazán en tampón de lisis (SDS al 10%, isobutanol al 5%,
HCl a 12 mmol/l) durante la noche a 37°C. Se midió la absorbancia en un lector ELISA a una longitud de onda doble de 570-630 nm. Mediante el ensayo MTT, se calculan los valores de la CI50 de los compuestos de fórmula (I). Los valores observados son de 8 nm y 0,7 nm respectivamente, tal como se muestra en la Fig. 1 y en la Fig. 2 de los dibujos adjuntos a esta memoria descriptiva. Se realizó el ensayo de fragmentación del DNA como sigue. Se trataron las células con los compuestos de fórmula (I) durante 24 h y se aisló el ADN fragmentado usando SDS/Proteinasa K/ARNasa, un método de extracción que permite el aislamiento sólo de ADN fragmentado sin ADN genómico contaminante (Nucleic Acids Res. 22: 5506-5507, 1994). Se lavaron las células en Solución Salina Tamponada con Fosfatos (PBS) fría y se lisaron en un tampón que contenía Tris HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM y un 0,2% de Tritón X-100 durante 20 min a 4°C. Tras centrifugación a 14.000 g durante 15 minutos, se trató el sobrenadante con proteinasa K (0,5 mg/ml) y un 1% de Dodecilsulfato de Sodio (SDS) durante 1 hora a 50°C. Se extrajo el ADN dos veces con fenol tamponado y se precipitó con NaCl 140 mM y 2 volúmenes de etanol a =20°C durante la noche. Se lavaron los precipitados de ADN dos veces en etanol al 70%, se disolvieron en Tris-EDTA (TE) y se trataron durante 1 h a 37°C con ARNasa. Se mezclaron microlitros de proteína (μl) de ADN con 3 μl de tampón de muestra de ADN (azul de bromofenol al 0,25%, xilenocianol al 0,25% y glicerol al 30%) y se resolvió en gel de agarosa al 1% en TBE (Tris 44,6 mM, ácido bórico 445 mM y EDTA 1 mM). Se visualizó la fragmentación del ADN por tinción del gel con bromuro de etidio (0,5 mg/ml) y se expuso a luz UV. La presencia de apoptosis venía indicada por la aparición de una escalera de fragmentos de ADN oligonucleosómicos, que son múltiplos de aproximadamente 180-200 pb. Los fragmentos de ADN en el gel indicaban claramente que los compuestos de fórmula (I) especificados anteriormente inducen apoptosis en la línea celular K562 positiva a Bcr-Abl, tal como se muestra en la Fig. 3.
Análisis FACS:
Se realizó el análisis mediante el Clasificador de Células Activado por Fluorescencia (FACS) como sigue:
Para cuantificar la apoptosis en células D32p210 tratadas con los compuestos de fórmula (I) preparados mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1-Ejemplo 3, se realizó un análisis de citometría de flujo utilizando Yoduro de Propidio (PI). Se trataron células D32p210 con los compuestos de fórmula (I) durante 24 h. Después del tratamiento, se lavaron las células dos veces con PBS helado y se fijaron con 1 ml de etanol al 70% helado gradualmente, y se mantuvieron a 4°C durante la noche. Se recogieron las células por centrifugación a 500 x g durante 10 min., se lavaron con PBS dos veces y se resuspendieron en 1 ml de solución de tinción de ADN que contenía un 0,1% de Tritón X-100. EDTA 0,1 mM, ARNasa A (50 μg/ml) y 50 μg/ml de Yoduro de Propidio (PI), y se incubaron durante 1 h en obscuridad a temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia roja de las células individuales con un citómetro de flujo Calibur clasificador de células activado por fluorescencia (FACS) (Becton Dickinson, San José, CA, EE.UU.). Se recogió un mínimo de 10.000 sucesos por muestra. Se obtuvo el recuento relativo de ADN por célula midiendo la fluorescencia del PI que se unía estequiométricamente al ADN, tal como se muestra en la Fig. 4.
Los valores de la constante de inhibición Ki (constante de unión del inhibidor a la enzima) o de la CI50 (concentración inhibitoria a la que se inhibe el crecimiento o la actividad en un 50%) derivados de los ensayos y estudios in vitro antes mencionados proporcionan una medida de la capacidad de inhibición de los compuestos de fórmula (I) especificados anteriormente, como se muestra en la Fig. 5.
Se realizó el ensayo de kinasa in vitro como sigue:
Se cuantificó la inhibición de la actividad kinasa de la tirosina kinasa bcr-abl por los compuestos de fórmula I (Ejemplo 1) por Western blot y análisis densitométrico. Resumiendo, se trataron 5 x 106 células 32Dp210 con diferentes concentraciones de compuestos de fórmula I (Ejemplo 1, Etapa IV) durante 30 min. Al finalizar la incubación, se centrifugaron las células, se lavaron con PBS y se lisaron en 50 μl de tampón de lisis que contenía Tris-HCl 10 mM (pH 8,0), NaCl 150 mM, 1% de Tritón X-100, 1% de Na-desoxicolato, Na-ortovanadato 0,1 mM, βglicerofosfato 50 mM, NAF 50 mM, PMSF 1 mM, 10 μg/ml de leupeptina y 10 μg/ml de pepstatina. El control consistía en células sin el fármaco. Se resolvieron cantidades iguales de proteínas en gel de SDS al 6% y se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa. Después de bloquear con leche desnatada en polvo al 5%, se añadió anticuerpo primario (anticuerpo antifosfotirosina). Se reveló el blot usando anticuerpo secundario conjugado a fosfatasa alcalina. Se cuantificó la intensidad de banda de la kinasa bcr-abl por análisis densitométrico.
Se observó la apoptosis inducida por los compuestos de fórmula I (Ejemplo 1, Etapa IV) por microscopía de contraste de fases. El porcentaje de apoptosis era del 53,3%. Los compuestos de fórmula I preparados mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 inhibían la actividad kinasa de la kinasa bcr-abl en células 32Dp210 de un modo dependiente de dosis y el valor de la CI50 era de 4 nM, según se calculó por análisis densitométrico.
Se realizó el estudio ex-vivo como sigue:
Se extrajeron linfocitos de sangre periférica recogida de pacientes con LMC y personas normales utilizando Ficoll Histopaque. Resumiendo, se diluyó la sangre en proporción 1:1 con NaCl al 0,96%. (solución salina) y se puso en un gradiente de Ficoll Histopaque cuidadosamente. Se extrajo la capa leucoplaquetaria de linfocitos por centrifugación a
1.000 rpm durante 20 min. a temperatura ambiente. Se recogieron cuidadosamente los linfocitos de la interfaz utilizando una pipeta Pasteur y se lavaron una vez con medio RPMI.
5 Se cultivaron los linfocitos aislados como se ha descrito anteriormente en medio RPMI que contenía un 10% de FBS a 37°C y con un 5% de CO2. Se subcultivaron las células cada 48 horas.
Después de 48 h de cultivo, se sembraron las células (de pacientes con LMC y de personas normales) en placas de
96 pocillos a una densidad de 5 x 103 células/pocillo. Se añadieron los compuestos de fórmula (I) preparados 10 mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y en el Ejemplo 3 a diferentes concentraciones a las células y se
incubaron durante 24 h. Tras el período de incubación, se añadió MTT a las células y se incubaron durante un
período adicional de 3 h. Se disolvieron los cristales de formazán formados en tampón de lisis y se leyó la
absorbancia a una longitud de onda doble de 570-630 nm. Se calculó el porcentaje de inhibición de la proliferación
celular en relación a las células que no habían reaccionado. En la tabla (Fig. 6), se indica el porcentaje de inhibición 15 de la proliferación celular obtenido en el ensayo MTT.
Ventajas de la invención:
1. Se describen nuevos compuestos de fórmula I y nuevos intermediarios.
20 2. Se ha visto que los nuevos compuestos de fórmula I son agentes terapéuticos potencialmente útiles para el tratamiento de la LMC, según queda evidenciado por estudios in vitro y ex vivo.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una fenilaminopiridopirimidina de fórmula I:
    donde los símbolos tienen los siguientes significados:
    Serie A
    Serie B
    X es CH
    X es N
    n=1 ó 2
    n=1
    R es H o CH3
    R es H o CH3
    10 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es N, n=1 y R es H o CH3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15 3. El compuesto de la reivindicación 2, donde el grupo trifluorometilo se une al anillo aromático en la posición 3.
  3. 4. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es CH, n=1 ó 2 y R es H o CH3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    20 5. El compuesto de la reivindicación 4, donde:
    cuando n=1, el grupo trifluorometilo se une al anillo aromático en la posición 3 y cuando n=2, el primer grupo trifluorometilo se une al anillo aromático en la posición 3 y el segundo grupo trifluorometilo se une al anillo aromático en la posición 5.
  4. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5, donde R es CH3.
  5. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es:
    30 (3-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida, (3,5-bistrifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida, (2-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida, (6-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]nicotinamida, (5-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)fenil]nicotinamida o
    35 una sal de las mismas farmacéuticamente aceptable.
  6. 8. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es (3,5-bistrifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3ilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
    40 9. Un compuesto de Fórmula XV:
    donde los símbolos tienen los siguientes significados: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Serie A
    Serie B
    X es CH
    X es N
    n=1 ó 2
    n=1
    R es H o CH3
    R es H o CH3
  7. 10. El compuesto de la reivindicación 9:
    5 donde R es metilo, X es CH y n=2; donde R es metilo, X es CH y n=1; donde R es metilo, X es N y n=1.
    10 11. El compuesto de la reivindicación 9, donde el compuesto es:
    (3,5-bistrifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)benzamida, (3-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)-4-benzamida, (2-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)benzamida,
    15 (6-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)nicotinamida, (5-trifluorometil)-N-(3-guanidino-4-metilfenil)nicotinamida o una sal de las mismas farmacéuticamente aceptable.
  8. 12. El compuesto de la reivindicación 9, donde el compuesto es (3,5-bistrifluorometil)-N-(3-guanidino-420 metilfenil)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  9. 13. Un procedimiento de preparación de una sal de una guanidinotrifluorometilaroilamida de fórmula XV:
    donde los símbolos tienen los siguientes significados:
    Serie A
    Serie B
    X es CH
    X es N
    n=1 ó 2
    n=1
    R es H o CH3
    R es H o CH3
    cuyo método consiste en: condensar un compuesto de fórmula XIV:
    35 donde X, n y R son como antes,
    con cianamida (CNNH2) a una temperatura de 60 a 95°C en presencia de un solvente polar y de un ácido inorgánico, para obtener las sales intermediarias de una guanidinotrifluorometilaroilamida de fórmula XV.
    40 14. El procedimiento de la reivindicación 13, donde el solvente polar para condensar el compuesto de fórmula XIV con cianamida es seleccionado entre n-propanol, isopropanol, etanol, n-butanol o una mezcla de los mismos.
  10. 15. El procedimiento de la reivindicación 14, donde el solvente polar para condensar el compuesto de fórmula XIV con cianamida es n-butanol.
  11. 16. Un procedimiento de preparación de una fenilaminopiridopirimidina de fórmula I:
    donde los símbolos tienen los siguientes significados:
    Serie A
    Serie B
    X es CH
    X es N
    n=1 ó 2
    n=1
    R es H o CH3
    R es H o CH3
    o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cuyo método consiste en:
    condensar una N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina de fórmula XVII:
    con un cloruro de trifluorometilaroílo de fórmula XII:
    para obtener el compuesto de fórmula I. 20
  12. 17. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la leucemia, cuya composición incluye:
    un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I: 25
    donde los símbolos tienen los siguientes significados:
    Serie A
    Serie B
    X es CH
    X es N
    n=1 ó 2
    n=1
    R es H o CH3
    R es H o CH3
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde:
    5 el soporte farmacéuticamente aceptable es adecuado para administración tópica, parenteral o enteral, o el soporte farmacéuticamente aceptable es inorgánico, orgánico, sólido, líquido o una combinación de éstos.
    10 19. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, que además incluye un excipiente, un adyuvante, un diluyente, un ligante, un agente saborizante, un potenciador del sabor, un colorante farmacéuticamente aceptable o una mezcla de éstos.
  14. 20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde el diluyente incluye celulosa microcristalina, celulosa
    15 microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextrato, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidrato, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilato, cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol, talco o una mezcla de éstos.
    20 21. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde el ligante incluye acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glucosa líquida, silicato de magnesio y de aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilato, povidona (v.g. KOLLIDON® o PLASDONE®), almidón pregelatinizado, alginato de sodio, almidón o una mezcla de éstos.
  15. 22. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde el agente saborizante o el potenciador del sabor incluyen maltol, vainillina, etilvainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etilmaltol, ácido tartárico o una mezcla de éstos.
    30 23. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, que incluye un compuesto de fórmula I, polivinilpirrolidona, lactosa, talco, crospovidona, estearato de magnesio y laurilsulfato de sodio.
  16. 24. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde la leucemia es la leucemia mieloide crónica o la
    leucemia linfoblástica aguda. 35
  17. 25.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde la leucemia es la leucemia mieloide crónica.
  18. 26.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 27. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5 28. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un cáncer o una enfermedad tumoral positiva para bcr-abl, cuya composición incluye:
    un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I: 10
    donde los símbolos tienen los siguientes significados:
    Serie A
    Serie B
    X es CH
    X es N
    n=1 ó 2
    n=1
    R es H o CH3
    R es H o CH3
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Fig. 1
    % Crecimiento % Inhibición
    CI50 = 8 nM
    Concentración de AN-015 (nM) [Ejemplo 1, Etapa (IV)]
    Fig. 1. Efecto del análogo de Imatinib (AN-015) sobre la proliferación de células D32p210.
    Se cultivaron células D32p210 en medio RPMI suplementado con un 10% de FBS en aire humidificado con un 5% de CO2 y a 37ºC. Para el ensayo MTT, se sembraron 5 x 103 células/pocillo en una placa de 96 pocillos y se añadió la concentración necesaria de fármaco (AN015), que variaba de 1 nM a 10 0M, y se incubó durante 24 h. Se valoró la proliferación celular incubando las células con 20 0l de MTT (stock de 5 mg/ml) durante 3 h más, seguido de adición de tampón de lisis para disolver los cristales de formazán. Después de incubar durante la noche, se registró la absorbancia usando un lector de ELISA a una longitud de onda doble de 570-630 nm. Después de una serie de tales experimentos, se seleccionó un rango más estrecho de concentraciones (5 nM a 10 nM) y se repitió el ensayo MTT para determinar el valor de la CI50.
    Fig. 2
    % Crecimiento % Inhibición
    CI50 = 700 pM
    Concentración de AN019 (picomoles) [Ejemplo 3, Etapa (IV)]
    Fig. 2. Efecto del análogo de Imatinib (AN-019) sobre la proliferación de células D32p210.
    Se cultivaron células D32p210 en medio RPMI suplementado con un 10% de FBS en aire humidificado con un 5% de CO2 y a 37ºC. Para el ensayo MTT, se sembraron 5 x 103 células/pocillo en una placa de 96 pocillos y se añadió la concentración necesaria de fármaco (AN019), que variaba de 100 pM a 10 0M, y se incubó durante 24 h. Se valoró la proliferación celular incubando las células con 20 0l de MTT (5 mg/ml de stock) durante 3 h más, seguido de adición de tampón de lisis para disolver los cristales de formazán. Después de incubar durante la noche, se registró la absorbancia utilizando un lector ELISA a una longitud de onda doble de 570-630 nm. Tras una serie de tales experimentos, se seleccionó un rango más estrecho de concentraciones (de 500 pM a 1 nM) y se repitió el ensayo MTT para determinar el valor de la CI50.
    Fig. 3
    Fig. 3. Electroforesis en gel de agarosa de ADN extraído de células D32p210 tratadas con AN-015* y AN-019**.
    Después del tratamiento, se lisaron las células y se extrajo el ADN celular total y se sometió a electroforesis en un gel de agarosa al 1% que contenía 0,05 mg/ml de bromuro de etidio a 5 V/cm. Se fotografiaron entonces los geles bajo iluminación UV. Calle 1: células control; calle 2: células tratadas con AN-015 10 nM; calle 3: células tratadas con AN-019 700 pM.
    * AN-015 = Ejemplo 1, etapa (iv). ** AN-019 = Ejemplo 3, etapa (iv).
    Fig. 4
    Cuentas
    Cuentas Cuentas
    Fig. 4. Análisis citométrico de flujo de las células D32p210 control y de las tratadas con AN-015 y con AN-019.
    Se fijaron las células expuestas a 10 nM de AN-015 y 700 pM de AN-019 durante 24 h y se tiñeron con yoduro de propidio, y se cuantificó el contenido en ADN por FACS. Se expresa el número de células hipodiploides (fase sub-G0/G1) como porcentaje del número total de células. (A) Células control, (B) AN-015 10 nM y (C) AN-019 700 pM.
    AN-015 = Ejemplo 1, etapa (iv). AN-019 = Ejemplo 3, etapa (iv).
    Fig. 5
    Fig. 5. Estudios microscópicos de contraste de fases de células D32p210 tratadas con AN-015 (10 nM) y AN-019 (700 pM).
    Se fotografiaron las células bajo microscopía de contraste de fases (400 X aumentos). Las flechas indican una célula apoptótica típica con cuerpos apoptóticos. (A) Células control, (B) AN-015 10 nM y (C) AN-019 700 pM.
    AN-015 = Ejemplo 1, etapa (iv). AN-019 = Ejemplo 3, etapa (iv).
    Fig. 6
    AN-015 = Ejemplo 1, etapa (iv). AN-019 = Ejemplo 3, etapa (iv).
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