HU226488B1 - Pyrimidine derivatives and pharmaceutical copositions comprising them, and process for producing such compounds - Google Patents

Pyrimidine derivatives and pharmaceutical copositions comprising them, and process for producing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU226488B1
HU226488B1 HU9300982A HU9300982A HU226488B1 HU 226488 B1 HU226488 B1 HU 226488B1 HU 9300982 A HU9300982 A HU 9300982A HU 9300982 A HU9300982 A HU 9300982A HU 226488 B1 HU226488 B1 HU 226488B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
pyridyl
formula
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU9300982A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300982D0 (en
HUT64050A (en
Inventor
Juerg Dr Zimmermann
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4202064&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226488(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HU9300982D0 publication Critical patent/HU9300982D0/hu
Publication of HUT64050A publication Critical patent/HUT64050A/hu
Publication of HU226488B1 publication Critical patent/HU226488B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Description

A találmány N-fenil-2-pirimidin-amin-származékokra, előállítási eljárásukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerekre vonatkozik.
A találmány tárgyát (I) általános képletű N-fenil-2pirimidin-amin-származékok, a képletben R-ι pirazinilcsoport, 1-metil-1H-pirrolil-csoport; aminovagy amino-(kevés szénatomosj-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol az aminocsoport szabad, vagy kevés szénatomos alkil-, di(kevés szénatomos)-alkil-, kevés szénatomos alkanoilvagy benzoilcsoporttal helyettesített; egy öttagú gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó 1H-indolil- vagy 1H-imidazolil-csoport, vagy egy gyűrűszénatomon keresztül kapcsolódó helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, amelynek a nitrogénatomja helyettesítetlen vagy oxigénatommal helyettesített,
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport,
R4, R5, R6, R7 és R8 közül egy vagy kettő nitrocsoport, fluoratommal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben
Rg hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport,
X OXO-, tio-, imino-, N-(kevés szénatomos)-alkilimino-, hidroxi-imino- vagy O-(kevés szénatomos)-alkil-hidroxi-imino-csoport,
Y oxigénatom vagy -NH- csoport, n értéke 0 vagy I, és
R10 5-22 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben ciano-, trifluor-metil-, hidroxi-, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkanoil-oxicsoporttal, halogénatommal, amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, di(kevés szénatomos)-alkil-amino-, kevés szénatomos alkanoilamino-, benzoil-amino-, karboxi- vagy (kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal vagy adott esetben helyettesített kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy fenil-(kevés szénatomos)-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben a megadott módon helyettesített, legfeljebb 30 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport; a cikloalkil- vagy cikloalkenilrészben legfeljebb 30 szénatomos cikloalkil(kevés szénatomosj-alkil- vagy cikloalkenil-(kevés szénatomos)-alkil-csoport,
5-6 gyűrűtagot és 1-3 gyűrű-nitrogénatomot, oxigénatomot vagy -kénatomot tartalmazó monociklusos csoport, amely egy vagy két benzolgyűrűvel kondenzált lehet, vagy kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy ilyen monociklusos csoporttal helyettesített, és a többi R4, R5, R6, R7 és R8 csoport egymástól függetlenül hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, kevés szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(kevés szénatomos)-alkil-amino-csoporttal, piperazinil-, piperidinil-, pirrolidinil- vagy morfolinilcsoporttal helyettesített, kevés szénatomos alkanoilcsoport, trifluor-metilcsoport, hidroxicsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoport, halogénatom, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-amino-csoport, di(kevés szénatomos)-alkilamino-csoport, kevés szénatomos alkanoil-aminocsoport, benzoil-amino-csoport, karboxilcsoport vagy kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol a „kevés szénatomos” jelző maximum 7 szénatomos csoportot jelent, és a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek sói.
A „kevés szénatomos” jelző a jelen leírásban legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportra utal.
Kevés szénatomos alkilcsoportként R1t R2, R3 és R9 előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Az 1-metil-1H-pirrolil-csoport előnyösen 1-metíl-1Hpirrol-2-il- vagy 1-metil-1H-pirrol-3-il-csoport.
R1 aminocsoporttal vagy amino-(kevés szénatomos)-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport jelentésében, ahol az aminocsoport szabad, alkilezett vagy acilezett, a helyettesítő a fenilcsoport tetszőleges, orto-, méta- vagy para-helyzetében kapcsolódhat, az alkilezett aminocsoport előnyösen mono- vagy di(kevés szénatomosj-alkil-amino-csoport, például dimetilamino-csoport, és a kevés szénatomos alkilrész az amino-(kevés szénatomos)-alkil-csoportban előnyösen egyenes láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport.
Az öttagú gyűrű szénatomján keresztül kapcsolódó 1H-indolil-csoport 1 H-indolil-2-il- vagy 1 H-indolil-3-ilcsoport.
A gyűrűszénatomján keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport előnyösen helyettesítetlen 2-, 4- vagy előnyösen 3-piridilcsoport, például 3-piridil-, 2-metil-3-piridil- vagy 4-metil-3-piridil-csoport. Az olyan piridilcsoport, amely nitrogénatomján oxigénatommal helyettesített, például a piridin-N-oxidból levezethető csoport, azaz N-oxido-piridil-csoport.
A fluoratommal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport olyan kevés szénatomos alkoxicsoport, amely legalább egy, előnyösen azonban több fluoratomot hordoz, különösen trifluor-metoxi- vagy 1,1,2,2tetrafluor-etoxi-csoport.
Amikor X oxo-, tio-, imino-, N-(kevés szénatomos)alkil-imino-, hidroxi-imino- vagy O-(kevés szénatomos)-alkil-hidroxi-imino-csoportot jelent, a =C=X csoport jelentése az említett sorrendnek megfelelően =C=O, =C=S, =C=N-(kevés szénatomos)-alkil, =C=N-OH, illetve =C=N-O-(kevés szénatomos)-akilcsoport.
n jelentése előnyösen 0, azaz az Y helyettesítő nincs jelen.
Amennyiben Y van a molekulában, előnyösen -NHcsoportot jelent.
HU 226 488 Β1
Az (I) általános képletű vegyületekben a sóképző csoportok bázikus vagy savas tulajdonságú csoportok. A legalább egy bázikus csoportot, például szabad aminocsoportot, pirazinilcsoportot vagy piridilcsoportot tartalmazó vegyületek például szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval vagy valamelyik foszforsavval, vagy alkalmas szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például alifás mono- vagy dikarbonsavakkal, így trifluorecetsawal, ecetsavval, propionsawal, glikolsawal, borostyánkősavval, maleinsawal, fumársawal, hidroxi-maleinsawal, almasavval, borkősavval, citromsavval, oxálsawal vagy aminosavakkal, például argininnel vagy lizinnel, aromás karbonsavakkal, így benzoesawal, 2-fenoxi-benzoesawal, 2-acetoxi-benzoesawal, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsawal, aromás-alifás karbonsavakkal, így mandulasavval vagy fahéjsavval, heteroaromás karbonsavakkal, így nikotinsavval vagy izonikotinsawal, alifás szulfonsavakkal, így metán-, etán- vagy 2-hidroxietánszulfonsawal vagy aromás szulfonsavakkal, például benzol-, p-toluol- vagy naftalin-2-szulfonsawal savaddíciós sókat képeznek. Több bázikus csoport jelenlétében mono- vagy polisavaddíciós sók képződhetnek.
A savas csoportot, például az R10 helyettesítőben szabad karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek fém- vagy ammóniumsókat, így alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsókat, vagy ammóniával vagy alkalmas szerves aminokkal, így tercier monoaminokkal, például trietil-aminnal vagy tri(2-hidroxi-etil)aminnal vagy heterogyűrűs bázisokkal, például N-etilpiperidinnel vagy Ν,Ν’-dimetil-piperazinnal ammóniumsókat képezhetnek.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek savas és bázisos csoportokat is tartalmaznak, belső sókat képezhetnek.
Elkülönítésre vagy tisztításra, valamint a közbenső termékként továbbreagáltatott vegyületek esetében gyógyászati célra nem megfelelő sók is alkalmazásra kerülhetnek. Gyógyászati célra azonban csak a gyógyászatilag alkalmazható, nem toxikus sókat használhatjuk, ezért ezek az előnyösek.
Az új vegyületek szabad formája és a vegyületek sói, így a közbenső termékként szolgáló, például az új vegyületek tisztítására vagy azonosítására alkalmazható sók közötti szoros kapcsolat következtében az előzőekben és a következőkben a szabad vegyületek értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat is jelentik.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, és például daganatellenes és ateroszklerózis ellenes szerként alkalmazhatók.
A fehérje foszforilezéséről régóta tudják, hogy a sejtek differenciálódásának és osztódásának lényeges lépése. A foszforilezést a proteinkinázok katalizálják, amelyeket a szerin-/treonin-kinázok és tirozin-kinázok csoportjára osztunk. A szerin-/treonin-kinázokhoz tartozik a proteinkináz C, a tirozin-kinázokhoz a PDGF (vérlemezkéből származó növekedési faktor, Plateletderived Growth Factor)-receptor-tirozin-kináz.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R8 hidrogénatom, szelektíven gátolják a proteinkináz C enzimet.
A foszfolipidektől és kalciumtól függő proteinkináz C több faj sejtjében előfordul (az eloszlás szövetspecifikus) és különféle alapfolyamatokban, így a jelátvitelben, prolíferációban és differenciálódásban, valamint a hormonok és neurotranszmitterek kialakításában vesz részt. Ezen enzim aktiválása vagy a sejtmembrán foszfolipidjének egy receptor által közvetített hidrolízise révén vagy bizonyos daganatot elősegítő hatóanyaggal való közvetlen kölcsönhatás által történik. Azok a sejtfunkciók, amelyek a proteinkináz C segítségével fokozhatok, a proteinkináz C enzimaktivitásának modulációjával befolyásolhatók.
A proteinkináz C-t gátló hatás meghatározására sertésagyból származó proteinkináz C-t használnak, amelynek tisztítása T. Uchida és C. R. Filburn által leírt módon történik [J. Bioi. Chem. 151, 12311-4 (1984)]. Az (I) általános képletű vegyületek proteinkináz-C-t gátló hatásának meghatározását a D. Fabro és munkatársainak az Arch. Biochem. Biophys.,239, 102-111 (1985) irodalmi helyen ismertetett metodikája szerint végeztük. Ebben a vizsgálatban az (I) általános képletű vegyületek a proteinkináz C-t már mintegy 0,1 és 10 mikromól/liter közötti, különösen mintegy 0,05 és 5 mikromól/liter közötti IC50 koncentrációban gátolják. Ezzel szemben az (I) általános képletű vegyületek más enzimeket, például a proteinkináz A-t, a protein-foszforiláz-kinázt és a protein-tirozin-kináz meghatározott típusait, például az EGF (Epidermal Growth Factor)-receptorok protein-tirozin-kináz enzimjét csak egy sokkal nagyobb, például százszoros koncentrációban gátolják. Ez az (I) általános képletű vegyületek szelektivitását mutatja. A nem kívánt mellékhatások csökkentése szempontjából fontos, hogy a proteinkináz C-t gátló anyagok lehetőleg szelektívek legyenek, tehát többek között más enzimekre lehetőleg kevéssé hassanak, különösen, ha a többi enzim aktivitására gyakorolt hatás a kezelendő betegség vonatkozásában nem eredményez együttes vagy szinergetikus hatást.
A proteinkináz C enzimmel szembeni gátlóhatásuk miatt azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R8 jelentése hidrogénatom, és a vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói tumorgátló, immunmoduláló és antibakteriális hatóanyagként, továbbá ateroszklerózis, az AIDS immunhiány-betegség, valamint a kardiovaszkuláris rendszer és a központi idegrendszer betegségei ellen ható szerként használhatók.
Mint ahogy az a proteinkináz C-re gyakorolt, fentebb ismertetett gátlóhatás alapján várható, az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R8 hidrogénatom, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói proliferációellenes hatást mutatnak, amely a következő kísérlettel közvetlenül szemléltethető: a kísérletben az (I) általános képletű vegyületeknek emberi, T24 jelű hólyagráksejtek növekedésére gyakorolt gátlóhatását vizsgáltuk. Ezeket a sejteket Eagle-féle minimális esszenciális közegben, amelyhez 5 térfogat/térfogat% fötélis borjúszérumot adtunk, egy nedves
HU 226 488 Β1 inkubátorban 37 °C-on és 5 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó levegő jelenlétében inkubáltuk. 1000-1500 ráksejtet 96 mérőhelyes mikrotiterlemezre átoltottunk, és egy éjszakán át a fentebb megadott körülmények között inkubáltunk. A vizsgálandó anyagból sorozathígítást készítettünk, és a mintákat az 1. napon a sejtekhez adtuk. A lemezeket a fentebb megadott körülmények között 5 napon át inkubáltuk. Ez alatt az idő alatt a kontrolltenyészetekben legalább 4 alkalommal ment végbe sejtosztódás. Az inkubálás után a sejteket 3,3 tömeg/térfogat%-os vizes glutáraldehidoldattal fixáltuk, vízzel mostuk, és 0,05 tömeg/térfogat%-os vizes metilénkékoldattal festettük meg. Mosás után a színezőanyagot 3 tömeg/térfogat%-os vizes sósavval eluáltuk. Ezután az üregek optikai vastagságát (OD, optische Dichte), amely a sejtek számával egyenesen arányos, fotométerrel (Titertek multlskan) 665 nm-nél mértük. Az IC50értékeket számítógéppel, az alábbi képlet
OD665(teszt)-OD665(kezdeti)
OD665(kontroll)-OD665(kezdetÍ) felhasználásával számítottuk. Az IC50-értékeket azon hatóanyag-koncentrációként adjuk meg, amelynél az üregekben levő sejtek száma az inkubációs idő végén a kontrolltenyészetben levő sejtek számának csak 50%-a. Az így kapott IC50-értékek az (I) általános képletű vegyületek esetében mintegy 0,1 és 10 mikromól/liter között vannak.
Az említett tulajdonságuk közvetkeztében azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R8 hidrogénatom, különösen tumorgátló hatóanyagként, például hólyagdaganatok gyógyítására használhatók. Ezenkívül szóba jöhet a fentebb említett, proteinkináz C modulátoraként való további alkalmazásuk is, és különösen olyan betegségek kezelésére való felhasználásuk, amely betegségek és proteinkináz C gátlására reagálnak.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és Rg hidrogénatom, nem csak a proteinkináz C-t, hanem részben, mintegy 0,01 és 5 mikromól/liter, különösen mintegy 0,05 és 1 mikromól/liter közötti IC50 koncentrációnál meghatározott tirozin-kinázokat, így különösen a PDFG-receptor-kinázt vagy az abl-kinázt, például a v-abl-kínázt is gátolják. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R8 legalább egyike hidrogénatomtól különböző, és például kevés szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, különösen szelektívek a fentebb említett PDGF-receptor és abl-tirozin-kináz gátlását illetően, és a proteinkináz C-t gyakorlatilag nem gátolják.
A PDGF (Platelet-derived Growth Pactor) egy igen gyakran előforduló növekedési faktor, amely fontos szerepet játszik a normális és a patológiás sejtosztódásban is, mint amilyen a rákfejlődés és a vérerek simaizomsejtjeinek megbetegedései, például az ateroszklerózis és a trombózis.
A proteinkináz C és a PDGF-receptor-kináz gátlása ebben az értelemben kvázi-szinergetikusan, azaz azonos irányban hat a sejtnövekedés szabályozását illetően.
A PDGF-stimulálta receptor-tirozin-kináz-aktivitás gátlását in vitro BALB/c3T3 sejtek PDGF receptor immunkomplexében mértük, ahogy azt E. AndrejauskasBuchdinger és U. Regenass a Cancer Research 52, 5353-5358 (1992) irodalmi helyen leírta. A fentebb közelebbről megnevezett (I) általános képletű vegyületek a PDGF-függő sejtmentes receptorfoszforilezést 0,005 és 5 mikromól/liter, különösen 0,01 és 1,0, főként 0,01 és 0,1 mikromól/liter közötti koncentrációban gátolják. A PDGF-receptor-tirozin-kináz intakt sejtben való gátlását a Westem-cseppanalízissel mutattuk ki, szintén az E. Andrejauskas-Buchdinger és U. Tregenass által [Cancer Research 52, 5353-5358 (1992)] leírt módon. Ebben a kísérletben a ligand-stimulált PDGF-receptor-autofoszforilezés gátlását BALB/c egérsejtekben, antifoszfotirozin-antitest segítségével mértük. A fentebb közelebbről megnevezett (I) általános képletű vegyületek a PDGF-receptorok tirozin-kináz-aktivitását 0,005 és 5 mikromól/liter, különösen 0,01 és 1,0, főként 0,01 és 0,1 mikromól/liter közötti koncentrációban gátolják. Ezek a vegyületek ezen kívül 1,0 mikromól/liter alatti koncentrációban gátolják egy PDGF-függő sejtvonal, nevezetesen a BALB/c3T3 egérfibroblaszt sejtnövekedését is.
A már említett v-abl-tirozin-kináz gátlását N. Lydon és munkatársai [Oncogene Research 5, 161-173 (1990)] és J. F. Geissler és munkatársai [Cancer Research 52, 4492-4498 (1992)] módszerével határoztuk meg. Ehhez [Val5]-angiotenzin ll-t és [gamma32P]ATP-t használtunk szubsztrátként.
Az előzőekben leírt tulajdonságok alapján az (I) általános képletű vegyületek nem csak daganatgátló hatóanyagokként, hanem nem daganatos burjánzásos megbetegedések, így ateroszklerózis, trombózis, pszoriázis, szkleroderma és fibrózis elleni szerekként is használhatók. Ezenkívül szóba jöhet a fentebb említett, proteinkináz C modulátoraként való további alkalmazásuk is, és különösen olyan betegségek kezelésére való felhasználásuk, amely betegségek a proteinkináz C gátlására reagálnak.
Az (I) általános képletű vegyületek a fentieken kívül meggátolják a rák más gyógyszerkészítményekkel való kezelése esetén a rezisztencia (multidrug resistance) kialakulását vagy megszűntetik a valamely más gyógyszerrel szemben már kialakult rezisztenciát.
Rendkívül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R-1 a gyűrűszénatomon keresztül kapcsolódó piridilcsoport, amely a nitrogénatomján helyettesítetlen vagy oxigénatommal helyettesített,
R2 és R3 mindegyike hidrogénatom,
R4 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, Rs hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy fluoratommal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport,
R6 hidrogénatom,
R7 nitrocsoport, fluoratommal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben
Rg hidrogénatom,
HU 226 488 Β1
X oxocsoport, n értéke 0, és
R10 5-22 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy ciano-, kevés szénatomos alkil-, (4-metil-piperazinil)(kevés szénatomos)-alkil-, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy karboxicsoporttal helyettesített, legfeljebb 30 szénatomos cikloaikilcsoport vagy öttagú vagy hattagú gyűrűs, 1-3 gyűrűkénatomot tartalmazó monociklusos csoport, és
R8 hidrogénatom, valamint a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.
Különösen azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 egy szénatomján keresztül kapcsolódó piridil- vagy
N-oxido-piridil-csoport,
R2 és R3 hidrogénatom,
R4 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, R5 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,
R6 hidrogénatom,
R7 nitrocsoport, fluoratommal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport vagy (II) általános képletű csoport, amelyben
R9 hidrogénatom,
X oxocsoport, n értéke 0, és
R10egy szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoport, helyettesítetlen vagy halogénatommal, ciano-, kevés szénatomos alkil- vagy 4-metilpiperazinil-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, 5-7 szénatomos alkilcsoport, tienilcsoport, 2-naftilcsoport vagy ciklohexilcsoport, és
Ra hidrogénatom, valamint a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói rendkívül előnyösek.
Elsősorban azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 és R8 hidrogénatom vagy amelyekben R4 és Rg legalább egyike kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, és az R4 és Rg helyettesítő közül a másik jelentése a fenti, valamint a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit részesítjük előnyben.
Ezek közé tartoznak különösen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 egy szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoport,
R2, ^4- ^5' ^6 ®s ^8 mindegyike hidrogénatom,
R7 nitrocsoport vagy (II) általános képletű csoport, ebben Rg hidrogénatom,
X oxocsoport, n értéke 0 és
R10 egy szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoport, helyettesítetlen vagy fluoratommal, klóratommal, ciano-, kevés szénatomos alkoxi-, karboxi-, kevés szénatomos alkil- vagy 4-metilpiperazinil-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, 5-7 szénatomos alkilcsoport, tienilcsoport vagy ciklohexilcsoport, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható sói előnyösek.
A legelőnyösebbek a példákban leírt (I) általános képletű vegyületek, valamint a legalább egy sóképzö csoportot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.
A proteinkináz C gátlásának szempontjából azok a fentebb megnevezett (I) általános képletű vegyületek a legelőnyösebbek, amelyekben R4 és Rg mindegyike hidrogénatom és a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.
Az (I) általános képletű vegyületek, és a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek sói ismert módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy
a) egy (III) általános képletű vegyületet, amelyben R^ és R12 egymástól függetlenül kevés szénatomos alkilcsoport és R^ R2 és R3 jelentése a fenti, és az ilyen (III) általános képletű vegyületben levő funkciós csoportok, a reakcióban részt vevő kivételével, szükséges esetben védett formában is lehetnek, vagy egy ilyen vegyület sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben a helyettesítők jelentése a fenti, és az ilyen (IV) általános képletű vegyületben levő funkciós csoportok, a reakcióban részt vevő guanidinocsoport kivételével, szükséges esetben védett formában lehetnek, vagy egy ilyen vegyület sójával reagáltatunk, és a jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R4, R5, R6, R7 és Rg jelentése a nitrocsoport és fluoratommal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport kivételével a fenti, egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben az R-|3, R-|4, R15, Rig és R17 helyettesítők közül egy vagy kettő aminocsoportot jelent, és a többi R13, R-|4, R15, R16 és R17 csoport egymástól függetlenül hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy szabad vagy alkilezett aminocsoporttal, piperazinil-, piperidinil-, pirrolidinil- vagy morfolinilcsoporttal helyettesített, kevés szénatomos alkanoilcsoport, trifluor-metil-csoport, szabad, éterezett vagy észterezett hidroxicsoport, szabad, alkilezett vagy acilezett aminocsoport vagy szabad vagy észterezett karboxicsoport, és a többi helyettesítő jelentése a fenti, emellett az (V) általános képletű vegyűletben levő funkciós csoportok a reakcióban részt vevő aminocsoporto(ka)t kivéve szükséges esetben védett formában vannak jelen, egy (VI) általános képletű vegyülettel, amelyben a helyettesítők és szimbólumok jelentése a fenti, és emellett a (VI) általános képletű vegyületben levő funkciós csoportok, a reakcióban részt vevő HO-C(=X)- csoport kivételével szükséges esetben védett formában vannak jelen, vagy egy (VI) általános képletű vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk, és a jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R-i piridilcsoport, amely a nitrogén5
HU 226 488 Β1 atomján oxigénatommal helyettesített, és a többi helyettesítő és szimbólum jelentése a fenti, egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R·, piridilcsoportot jelent, egy megfelelő oxidálószerrel N-oxido-vegyületté alakítunk, és kívánt esetben, az a)-c) eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületet sóvá, vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját szabad vegyületté alakítjuk.
A fenti eljárásváltozatok megvalósítási módját az alábbiakban részletesebben ismertetjük.
Általánosságban:
az (I) általános képletű végtermékek tartalmazhatnak olyan helyettesítőket, amelyek védőcsoportként alkalmazhatók más (I) általános képletű végtermékek előállításához használt kiindulási anyagokban. A jelen szöveg keretében, ha az összefüggésekből másként nem nyilvánvaló, „védőcsoportnak csak azokat a könnyen lehasítható csoportokat tekintjük, amelyek a kívánt (I) általános képletű végterméknek nem alkotórészei.
A védőcsoportok, bevezetésük és lehasításuk például a „Protective Groups in Organic Chemistry” (Plenum Press, London, New York, 1973), a „Methoden dér organischen Chemie (Houben-Weyl, 4. kiadás, 15/1 kötet, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974) című könyvekben, valamint Theodora W. Green „Protectiv Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1981) című munkájában kerülnek ismertetésre. A védőcsoportokra jellemző, hogy könnyen, nem kívánt mellékreakciók nélkül, például szolvolitikusan, redukciós vagy fotolitikus úton vagy fiziológiás körülmények között is eltávolíthatók.
Hidroxi-védőcsoportok például az acilcsoportok, így az adott esetben halogénatommal helyettesített kevés szénatomos alkanoilcsoportok, például a 2,2-diklóracetil-csoport, vagy a szénsav-félészterekből származtatható acilcsoportok, különösen a terc-butoxi-karbonilcsoport, adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonil-, például 4-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy difenil-metoxi-karbonil-csoport vagy 2-halogén-(kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, így a 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-csoport, továbbá a tritil-, formil-, szerves szililvagy sztannilcsoportok, a könnyen lehasítható észterező csoportok, például a terc-(kevés szénatomos)-alkil-, például a terc-butil-, 2-oxa- vagy 2-tia-alifás vagy cikloalifás szénhidrogéncsoportok, így elsősorban az 1-(kevés szénatomos)-alkoxi-(kevés szénatomos) alkilvagy 1-(kevés szénatomos)-alkil-tio-(kevés szénatomos)-alkil-csoportok, például a metoxi-metil-, 1-metoxietil-, 1-etoxi-etil-, metll-tio-metil-, 1-metil-tio-etil- vagy 1 -etil-tio-etil-csoport vagy 5-6 gyűrűatomos 2-oxa- vagy
2-tia-cikloalkil-csoportok, például tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidropiranilcsoport vagy a megfelelő tiaanalógok, valamint az adott esetben helyettesített 1-fenil(kevés szénatomos)-alkil-csoportok, így az adott esetben helyettesített benzil- vagy difenil-metil-csoportok, ahol a fenilcsoport helyettesítője például halogénatom, így klóratom, kevés szénatomos alkoxicsoport, így a metoxicsoport és/vagy a nitrocsoport jöhetnek szóba.
Egy védett aminocsoport például egy könnyen hasítható acil-amino-, aril-metil-amino-, éterezett merkapto-amino-, 2-acil-(kevés szénatomos)-alk-1-én-1-il-amino-, szilil- vagy sztannil-amino-csoport vagy azidocsoport formájában lehet jelen.
Egy acil-amino-csoportban a megfelelő védőcsoport egy acilcsoport például egy legfeljebb 18 szénatomos szerves karbonsav, különösen egy adott esetben például halogénatommal vagy arilcsoporttal helyettesített alkánkarbonsav vagy adott esetben például halogénatommal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzoesav vagy szénsav-félészter acilcsoportja. Ilyen acilcsoportok például a kevés szénatomos alkanoilcsoportok, így a formil-, acetil- vagy propionilcsoport, halogén-(kevés szénatomos)-alkanoilcsoportok, így a 2-halogén-acetil-, különösen 2-klór-, 2-bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifluor- vagy 2,2,2-triklór-acetilcsoport, adott esetben például halogénatommal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport, például a benzoil-, 4-klór-benzoil-, 4-metoxi-benzoil- vagy 4-nitro-benzoil-csoport, vagy a kevés szénatomos alkilcsoport 1-es helyzetében elágazó vagy az 1- vagy 2-helyzetben megfelelően helyettesített kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, különösen a tercier(kevés szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, például a terc-butil-oxi-karbonil-csoport, ariimetoxi-karbonil-csoport, amely egy vagy két arilcsoportot tartalmaz, és amely előnyösen adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal, különösen tercier kevés szénatomos alkilcsoporttal, így terc-butil-csoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, így metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal mono- vagy poliszubsztituált fenilcsoport, így adott esetben helyettesített benzil-oxikarbonil-csoport, például 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport vagy helyettesített difenil-metoxi-karbonil-csoport, például benzhidril-oxi-karbonil-csoport vagy di(4-metoxifenil)-metoxi-karbonil-csoport, aroil-metoxi-karbonil-csoport, amelyben az aroilcsoport előnyösen adott esetben például halogénatommal, így brómatommal helyettesített benzoilcsoport, például fenacil-oxi-karbonil-csoport, 2-halogén-(kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, 2-bróm-etoxi-karbonil-csoport vagy 2-jód-etoxi-karbonil-csoport vagy 2-(triszubsztituált szilil)-etoxi-karbonil-csoport, amelyben a helyettesítők egymástól függetlenül adott esetben például kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, arilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített alifás, aralifás, cikloalifás vagy aromás, legfeljebb 15 szénatomos szénhidrogéncsoportok lehetnek, így megfelelően, adott esetben helyettesített kevés szénatomos alkilcsoportot, fenil-(kevés szénatomos)-alkil-, cikloalkilvagy fenilcsoportot, például 2-[tri(kevés szénatomos)-alkil-szililj-etoxi-karbonil-, így 2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil- vagy 2-[di(n-butil)-metil-szilil]-etoxi-karbonil- vagy 2-(triaril-szilil)-etoxi-karbonil-, így 2-(trifenil-szilil)-etoxikarbonil-csoportot jelentenek.
Az amino-védőcsoportként szóba jöhető további acilcsoportok a szerves foszfor-, foszfon- vagy foszfin6
HU 226 488 Β1 savak megfelelő csoportjai, így a di(kevés szénatomos)-alkil-foszforil-, például a dimetil-foszforil-, dietilfoszforil-, di(n-propil)-foszforil- vagy diizopropil-foszforil-csoport, dicikloalkil-foszforil-, például diciklohexilfoszforil-csoport, adott esetben helyettesített difenilfoszforil-, például difenil-foszforil-csoport, adott esetben például nitrocsoporttal helyettesített di[fenil-(kevés szénatomos)-alkil]-foszoril-csoport, például a dibenzilfoszforil- vagy di(4-nitro-benzil)-foszforil-csoport, adott esetben helyettesített fenil-oxi-fenil-foszfonil-csoport, például feniloxi-fenil-foszfonil-csoport, di(kevés szénatomos)-alkil-foszfinil-, például dietil-foszfinil-csoport vagy adott esetben helyettesített difenil-foszfinil-, például a difenil-foszfinil-csoport.
Egy aril-metil-amino-csoportban, amely mono-, divagy különösen triaril-metil-amino-csoport lehet, az arilcsoportok különösen adott esetben helyettesített fenilcsoportok. Ilyen csoportok például a benzil-, difenilmetil- és különösen a tritil-amino-csoport.
Az éterezett merkaptocsoport egy ilyen csoporttal védett aminocsoportban elsősorban aril-tio- vagy aril-(kevés szénatomos)-alkil-tio-csoport, amelyben az arilcsoport különösen adott esetben például kevés szénatomos alkilcsoporttal, így metilcsoporttal vagy terc-butil-csoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, így metoxicsoporttal, halogénatommal, így klóratommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport. Egy megfelelő amino-védőcsoport például a 4-nitro-fenil-tío-csoport.
Egy amino-védőcsoportként használt 2-acil-(kevés szénatomos)-alk-1-én-1-il-csoport például egy kevés szénatomos alkánkarbonsav, egy adott esetben például kevés szénatomos alkilcsoporttal, így metil- vagy terc-butil-csoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, így metoxicsoporttal, halogénatommal, így klóratommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített benzoesav, vagy különösen egy szénsav-félészter, így egy szénsav-(kevés szénatomos)-alkil-félészternek a megfelelő acilcsoportja. Megfelelő védőcsoportok elsősorban az 1-(kevés szénatomos)-alkanoil-prop-1-én-2-il-, például az 1-acetil-prop-1-én-2-il-csoport vagy az 1 -(kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-prop-1 -én-2-il-, például az 1-(etoxi-karbonil)-prop-1-én-2-il-csoport.
Előnyös amino-védőcsoportok a szénsav-félészterek acilcsoportjai, különösen a terc-butil-oxi-karbonilcsoport, adott esetben, például a megadott módon helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoportok, például a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy difenil-metoxi-karbonilcsoport, vagy 2-halogén-(kevés szénatomos)-alkoxikarbonil-csoport, így 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, továbbá a tritil- vagy formilcsoport. A védőcsoport lehasítása, amely csoport nem alkotórésze a kívánt (I) általános képletű végterméknek, önmagában ismert módon, például szolvolízissel, különösen hidrolízissel, alkoholízissel vagy acidolízissei vagy redukcióval, különösen hidrogénülízissel vagy kémiai redukcióval történhet adott esetben lépésenként vagy egyidejűleg.
Egy védett aminocsoportot önmagában ismert módon és a védőcsoport milyenségétől függően, előnyösen szolvolízissel vagy redukcióval teszünk szabaddá. A 2-halogén-(kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-csoportot (adott esetben egy 2-bróm-(kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-csoportnak 2-jód-(kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttá való alakítása után), aroil-metoxi-karbonil-amino- vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot például egy megfelelő kémiai redukálószerrel, így cinkkel, egy megfelelő karbonsav, például vizes ecetsav jelenlétében kezelve lehasíthatunk. Az aroil-metoxi-karbonil-amino-csoport is lehasítható valamely nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, így nátrium-tiofenoláttal való kezeléssel, és a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-csoport alkálifém-, például nátrium-ditionitos kezelés hatására hasad. Az adott esetben helyettesített difenil-metoxi-karbonil-amino-, terc-(kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-aminovagy 2-(triszubsztituált szilil)-etoxi-karbonil-amino-csoport megfelelő savval, például hangyasavval vagy trifluor-ecetsawal, az adott esetben helyettesített benziloxi-karbonil-amino-csoportot például hidrogénül ízissei, azaz megfelelő hidrogénezőkatalizátor, így palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel végzett kezeléssel, az adott esetben helyettesített triaril-metil-aminovagy formil-amino-csoportot például savas, így ásványi savas, például hidrogén-kloridos, vagy szerves savas, például hangya-, ecet- vagy trifluor-ecetsavas kezeléssel, adott esetben víz jelenlétében hasíthatjuk, és a szerves szililcsoporttal védett aminocsoportot például hidrolízissel vagy alkoholízissel tehetjük szabaddá. A 2-halogén-acetil-, például 2-klór-acetil-csoporttal védett aminocsoportot tiokarbamiddal bázis jelenlétében, vagy a tiokarbamid valamely tiolátsójával, így alkálifém-tiolátsójával való kezeléssel és aztán a kondenzációs termék szolvolízisével, így alkoholízisével vagy hidrolízisével szabadíthatjuk fel. Egy 2-helyettesített szilil-etoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot egy fluoridiont felszabadító hidrogén-fluorid-sóval való kezeléssel alakíthatunk szabad aminocsoporttá.
Egy megfelelő acilcsoporttal, szerves szililcsoporttal vagy adott esetben helyettesített 1-fenil-(kevés szénatomos)-alkil-csoporttal védett hidroxicsoportot a megfelelően védett aminocsoporthoz hasonlóan szabadíthatunk fel. Egy adott esetben helyettesített 1-fenil-(kevés szénatomos)-alkil-csoporttal, például benzilcsoporttal védett hidroxicsoportot előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében teszünk szabaddá. Egy 2,2-diklór-acetil-csoporttal védett hidroxicsoportot például bázikusan hidrolizálunk, egy tercier kevés szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-oxa- vagy 2-tia-alifás vagy cikloalifás szénhidrogéncsoporttal éterezett hidroxicsoportot acidolízis útján hasítunk, például ásványi savval vagy erős karbonsavval, például trifluorecetsawal kezelünk a hidroxicsoport felszabadítására. Egy szerves szililcsoporttal, például trimetil-szililcsoporttal éterezett hidroxicsoportról egy fluoridaniont szabaddá tevő hidrogén-fluorid-sóval, például tetrabutilammónium-fluoriddal is lehasíthatjuk a védőcsoportot.
a) eljárás
R-j 1 és R12 előnyösen metilcsoportot jelent.
A (III) általános képletű vegyületben levő szabad funkciós csoportok, amelyeket előnyösen könnyen le7
HU 226 488 Β1 hasítható védőcsoportokkal védünk, különösen az Rj csoportban levő aminocsoportok, valamint az 1 H-indolil-csoport iminocsoportja. Az utóbbi védésére például benzilcsoportot használhatunk.
Egy (IV) általános képletű vegyületben levő szabad funkciós csoportok, amelyeket előnyösen könnyen lehasítható védőcsoportokkal védünk, különösen aminocsoportok, de lehetnek hidroxi- és karboxicsoportok is.
A (IV) általános képletű vegyület sója előnyösen savaddíciós só, például nitrát vagy valamely, az (I) általános képletű vegyületeknél megnevezett savaddíciós só.
A reakciót alkalmas oldó- vagy szuszpendálószerben, például egy megfelelő alkoholban, így 2-metoxietanolban vagy egy megfelelő kevés szénatomos alkanolban, például izopropanolban, szobahőmérséklet (körülbelül 20 °C) és 150 °C közötti hőmérsékleten, például a forrás hőmérsékletén játszatjuk le. Ha a (IV) általános képletű vegyület sója formájában adjuk a reakcióelegyhez, egy megfelelő bázissal, így alkálifémhidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal in situ szabad vegyületté alakítjuk.
Előnyösen olyan (IV) általános képletű vegyietekből indulunk ki, amelyekben az R4, R5, R6, R7 és R8 helyettesítők közül egy vagy kettő nitrocsoport, és a többi R4, R5, Re, R7 és R8 helyettesítő egymástól függetlenül hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy szabad vagy alkilezett aminocsoporttal, piperazinil-, piperidinil-, pirrolidinil- vagy morfolinílcsoporttal helyettesített, kevés szénatomos alkanoilcsoport, trifluor-metil-csoport, szabad, éterezett vagy észterezett hidroxicsoport, szabad, alkilezett vagy acilezett aminocsoport vagy szabad vagy észterezett karboxicsoport.
A (III) általános képletű kiindulási anyag előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése a fenti, egy (Vili) általános képletű vegyülettel, amelyben R18 és R19 kevés szénatomos alkilcsoport és a többi helyettesítő jelentése a fenti, a 233 461 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk. A (Vili) általános képletű vegyületek tipikus képviselői az Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetál és az Ν,Ν-dimetil-acetamid-dimetil-acetál. A reakció több órás, például 4-24 órás melegítés hatására megy végbe a (VII) és (Vili) általános képletű vegyületek között, oldószer távollétében, vagy szükséges esetben valamely oldószer jelenlétében, mintegy 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten.
A (III) általános képletű kiindulási anyagot egy (VII) általános képletű vegyületből úgy is előállíthatjuk, hogy azt egy R3-C(=O)-O-CH2-CH3 általános képletű észterrel reagáltatjuk, amelyben R3 jelentése a fenti, majd a terméket egy H-N(R11)-R12 általános képletű aminnal visszük reakcióba, a képletben a helyettesítők jelentése a fenti.
A (IV) általános képletű kiindulási anyaghoz úgy jutunk, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése a fenti, cíánamiddal (NC-NH2) reagáltatunk. A reakció megfelelő oldóvagy szuszpendálószerben, például egy megfelelő alkoholban, például egy megfelelő kevés szénatomos alkanolban, így etanolban, ekvimoláris mennyiségű sóképző sav jelenlétében, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten, például a forrás hőmérsékletén játszódik le.
b) eljárás
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületekben levő, előnyösen könnyen lehasítható védőcsoportokkal védett funkciós csoportok különösen aminocsoportok, de lehetnek hidroxi- és karboxicsoportok is, amelyeknek a kívánt reakcióban nem kell résztvenniük, ilyen például az R·) helyettesítőben levő aminocsoport.
Az X helyén oxocsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület reakcióképes származéka különösen egy reakcióképes (aktív) észter, reakcióképes anhidrid vagy reakcióképes gyűrűs amid. Ugyanez érvényes azokra a származékokra is, amelyekben X valamely más, az előzőekben megadott csoportot jelent.
A (VI) általános képletű savak reakcióképes, aktivált észtere az észterezendő csoport kapcsolószénatomján levő, például vinil-észter-típusú telítetlen észter, így maga a vinil-észter (amelyet például egy megfelelő észterből vinil-acetáttal való átészterezéssel kaphatunk; aktivált vinil-észteres eljárás), karbamoil-vinilészter (amelyet például a megfelelő savból izoxazóliumreagenssel való kezeléssel kaphatunk; 1,2-oxazólium- vagy Woodward-módszer), 1-(kevés szénatomos)-alkoxi-vinil-észter (amelyet például a megfelelő savból (kevés szénatomos)-alkoxi-acetilénnel állíthatunk elő; etoxi-acetilén-eljárás), vagy amidino típusú észter, ilyen az Ν,Ν’-diszubsztituált amidino-észter, (amelyet például a megfelelő savból egy alkalmas Ν,Ν’-diszubsztituált karbodiimiddel, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimíddel kaphatunk; karbodiimid-módszer), vagy Ν,Ν-diszubsztituált amidino-észter (amelyet például a megfelelő savból és N,N-díszubsztituált ciánamidból állíthatunk elő; ciánamidmódszer), alkalmas aril-észter, különösen elektronszívó csoportokkal megfelelően helyettesített fenil-észter [amelyet például a megfelelő sav és egy alkalmasan helyettesített fenol, például 4-nitro-fenol, 4-(metil-szulfonil)-fenol, 2,4,5-triklór-fenol, 2,3,4,5,6-pentaklór-fenol vagy 4-fenil-diazofenol, valamilyen kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében való reagáltatásával kaphatunk; aktivált aril-észter-módszer], ciano-metilészter (amelyet például a megfelelő savból klór-acetonitrillel, bázis jelenlétében állíthatunk elő; ciano-metilészter-módszer), tioészter, különösen adott esetben például nitrocsoporttal helyettesített fenil-tio-észter (amelyet például a megfelelő sav és egy adott esetben például nitrocsoporttal helyettesített tiofenol, többek között anhidrid- vagy karbodiimid-módszer alkalmazásával végzett reakciójával kaphatunk; aktivált tiolésztermódszer), amino- vagy amido-észter (amelyet például a megfelelő sav és egy Ν-hidroxi-amino-, illetve N-hidroxi-amido-vegyület, például N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-piperidin, N-hidroxi-ftálamid vagy 1-hidroxibenzo-triazol reakciójával, például az anhidrid- vagy
HU 226 488 Β1 karbodiimid-módszer alkalmazásával állíthatunk elő; aktivált N-hidroxi-észter-módszer) vagy szilil-észter (amelyet például a megfelelő savból szililezőszerrel, például hexametil-diszilazánnal kaphatunk, és amely aztán hidroxicsoporttal könnyen, aminocsoporttal viszont nem reagál).
A (VI) általános képletű sav anhidridje szimmetrikus vagy előnyösen vegyes anhidrid lehet, ilyen például a szervetlen savakkal, így savhalogenidekkel, különösen savkloridokkal (amelyet például a megfelelő savból tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy oxalil-kloriddal állíthatunk elő; savklorid-módszer), azidokkal (amelyeket például a sav megfelelő észteréből a megfelelő hidrazid előállításával, majd a hidrazid salétromsavval való kezelésével kaphatunk; azid-módszer), szénsavfélészterekkel, így a szénsav-(kevés szénatomos)-alkil-félészterekkel képezett anhidridek [amelyeket például a megfelelő savból halogén-, így klór-hangyasav(kevés szénatomos)-alkil-észterrel vagy egy 1-(kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil- 2-(kevés szénatomos)-alkoxi-1,2-dihidro-kinolinból, például 1-(kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolinból állíthatunk elő; vegyes O-alkil-szénsavanhidrid módszer], vagy dihalogénezett, különösen diklórozott foszforsavval alkotott anhidrid (amelyet például a megfelelő savból foszfor-oxi-kloriddal való kezeléssel kaphatunk; foszfor-oxi-klorid-módszer), vagy szerves savakkal, így szerves karbonsavakkal képezett vegyes anhidridek (amelyeket például a megfelelő sav és egy adott esetben helyettesített kevés szénatomos alkán- vagy fenilalkán-karbonsav-halogenid, például fenil-ecetsav, pivalinsav- vagy trifluor-ecetsav-klorid reakciójával kaphatunk; vegyes karbonsavanhidrid-módszer), vagy szerves szulfonsavakkal alkotott vegyes anhidridek (amelyeket például a megfelelő sav valamely, például alkálifémsójából egy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, így kevés szénatomos alkán- vagy aril-, például metán- vagy p-toluolszulfonsav-kloriddal kaphatunk; vegyes szulfonsavanhidrid módszer), valamint szimmetrikus anhidridek (amelyekhez például a megfelelő sav karbodiimid vagy 1-dietil-amino-propin jelenlétében végzett kondenzációjával juthatunk; szimmetrikus anhidrid-módszer).
Alkalmas gyűrűs amidok különösen az öttagú diazaciklusos aromás jellegű amidok, így az imidazolokkal, például imidazollal képezett amidok (amelyeket például a megfelelő sav és Ν,Ν’-karbonil-diimidazol reakciójával állíthatunk elő; imidazolid-módszer), vagy pirazollal, például 3,5-dimetil-pirazollal képezett amidok (amelyeket savhidrazidon keresztül, acetil-acetonnal való kezeléssel állíthatunk elő; pirazolid-módszer).
A (VI) általános képletű savak származékait, amelyeket acilezőszerként használunk, in situ is képezhetjük. Így például az Ν,Ν'-diszubsztituált amidino-észtert úgy állíthatjuk elő in situ, hogy az (V) általános képletű kiindulási anyag és az acilezőszerként alkalmazott sav keverékét egy megfelelő Ν,Ν-diszubsztituált karbodiimid, például Ν,Ν'-diciklohexil-karbodimid jelenlétében visszük reakcióba. Az (V) általános képletű acilezendő kiindulási anyag jelenlétében az acilezőszerként használt sav amino- vagy amido-észterét is előállíthatjuk, oly módon, hogy a megfelelő sav- és amino kiindulási anyagokat egy Ν,Ν’-diszubsztituált karbodiimid, például Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid, és egy N-hidroxiamin vagy N-hidroxi-amid, például N-hidroxi-szukcinimid, adott esetben egy alkalmas bázis, például 4-(dimetil-amin)-piridin jelenlétében reagáltatjuk.
A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű vegyület egy reakcióképes karbonsavszármazékát egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben a reakcióban részt vevő aminovagy hidroxicsoport szabad formában van.
A reakciót önmagában ismert módon játszathatjuk le, a reakciókörülmények azonban elsősorban attól függenek, hogy az acilezőszer karboxicsoportja aktivált-e, rendszerint egy alkalmas oldó- vagy hígítószerben vagy ilyenek elegyében, és amennyiben szükséges, valamely kondenzálószer jelenlétében, például, amikor a reakcióban részt vevő karboxicsoport anhidrid formájában van jelen, még egy savmegkötő anyag is jelen lehet, hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -30 °C és körülbelül +150 °C közötti hőmérséklet-tartományban, különösen 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet (körülbelül 20 °C) és +70 °C közötti hőmérsékleten, nyitott vagy zárt reakcióedényben és/vagy közömbös gáz-, például nitrogénatmoszférában végezzük. Gyakori kondenzálószerek például a karbodiimidek, így az Ν,Ν’-dietil-, N,N’-dipropil-, Ν,Ν'-diciklohexil- vagy N-etil-N’-[3-(dimetil-amino)propilj-karbodiimid, alkalmas karbonilvegyületek, például a karbonil-diimidazol, vagy 1,2-oxazóliumvegyületek, például a 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólium-3’-szulfonát és a 2-(terc-butil)-5-metil-izoxazólium-perklorát, vagy egy megfelelő acil-amino-vegyület, például a 2-etoxi-1(etoxi-karbonil)-1,2-dihidro-kinolin. Szokásos savmegkötő kondenzálószerek például az alkálifém-karbonátok- vagy hidrogén-karbonátok, például a nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogén-karbonát (rendszerint egy szulfáttal együtt) vagy szerves bázisok, így rendszerint a piridin vagy egy szférikusán gátolt tri(kevés szénatomos)-alkil-amin, például az Ν,Ν-diizopropil-Netil-amin.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagot egy olyan (I) általános képletű vegyület nitrocsoportjának redukciójával állíthatjuk elő, amelyben az R4, R5, R6, R7 és R8 csoportok közül egy vagy kettő nitrocsoportot jelent. Ezt a redukciót például katalitikus hidrogénezéssel, egy alkalmas oldószerben, így egy megfelelő nyílt láncú vagy gyűrűs éterben, például tetrahidrofuránban végezhetjük el. Hidrogénezőkatalizátorként előnyösen 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátort alkalmazhatunk, és ebben az esetben a hidrogénezést előnyösen környezeti nyomáson hajtjuk végre.
c) eljárás
Egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben Rí piridilcsoportot jelent, N-oxido-vegyületté való átalakításához alkalmas oxidálószer előnyösen valamely megfelelő persav, például egy megfelelő perbenzoesav, így különösen a m-klór-perbenzoesav. A reakciót
HU 226 488 Β1 közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így előnyösen metilén-kloridban, körülbelül -20 °C és +150 °C, főként körülbelül 0 °C és a szóban forgó oldószer forráspontja közötti, általában +100 °C alatti hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten vagy kicsit emelt hőmérsékleten (20 °C-70 °C) játszatjuk le.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon, például egy savval vagy alkalmas anioncserélő reagenssel való kezeléssel kapjuk.
A savaddíciós sókat egyébként egy megfelelő bázissal szabad vegyületekké alakíthatjuk.
Az előzőekben leírt eljárásokat, beleértve a védőcsoportok lehasítását és az utólagos eljárásokat, ha másként nem adjuk meg, önmagában ismert módon, például előnyösen közömbös oldószer- és hígítószer jelenlétében vagy távollétében, amennyiben szükséges kondenzálószer vagy katalizátor jelenlétében, csökkentett vagy emelt hőmérsékleten, például -20 °C és körülbelül 150 °C, különösen körülbelül 0 °C és körülbelül +70 °C, előnyösen körülbelül +10 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, főként szobahőmérsékleten, egy megfelelő reakcióedényben és szükséges esetben közömbös gáz-, például nitrogénatmoszférában végezzük.
Emellett tekintettel kell lennünk a molekulában található minden helyettesítőre. Szükség esetén, például könnyen hidrolizálható csoport jelenlétében, különösen kíméletes reakciókörülményeket, így rövid reakcióidőt, gyengén savas vagy bázikus szereket, kis koncentrációkat, sztöchiometrikus tömegarányokat, megfelelően választott katalizátorokat, oldószert, hőmérsékletet és/vagy nyomást alkalmazunk.
Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a különösen előnyösként felsorolt vegyületekhez jussunk.
A találmány tárgyát képezik a gyógyászati készítmények is, amelyek a hatóanyagot hatásos mennyiségben, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, amelyek helyileg, enterálisan, például orálisan vagy rektálisan vagy parenterálisan adagolhatok, és szervetlenek vagy szervesek, szilárdak vagy folyékonyak lehetnek. Orális adagolásra különösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicerinnel, és/vagy kenőanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy annak sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőket, így kukorica-, búza- vagy rizskeményítőt, zselatint, metil-cellulózt, nátrum-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, és kívánt esetben szétesést elősegítő szert, például keményítőt, agart, alginsavat vagy annak valamilyen sóját, például nátrium-alginátot, és/vagy pezsgőkeveréket vagy adszorpciós szert, színezőanyagot, ízanyagot és édesítőszert is tartalmazhatnak. A jelen találmány szerinti gyógyhatású vegyületeket parenterálisan adagolható készítmények vagy infúziós oldat formájában is alkalmazhatjuk. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyek például a hatóanyagot magában vagy valamilyen hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazó liofilizált preparátumból felhasználás előtt előállíthatok. A gyógyszerkészítmények lehetnek sterilezettek és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő és/vagy emulgeálószereket, oldáskönnyítőket, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A jelen gyógyászati készítményeket, amelyek kívánt esetben további gyógyászati hatású anyagokat, például antibiotikumokat is magukban foglalhatnak, önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy liofilizálási eljárásokkal állíthatjuk elő, és körülbelül 1% és 100%, különösen körülbelül 1 % és körülbelül 20% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
Az alábbi példák a találmány bemutatására szolgálnak, anélkül, hogy azt valamilyen formában is korlátoznák. Az Rf-értékeket szilikagél lemezre vonatkozóan (Merck cég, Darmstad, Németország) adjuk meg.
1. példa g (0,17 mól) (az EP-A-0233 461 számú szabadalmi dokumentumban leírt) 3-(dimetil-amino)-1-(3-piridil)-2-propén-1-on 250 ml izopropanollal készült oldatához 41,3 g (0,17 mól) 3-nitro-fenil-guanidin-nitrátot 50 ml izopropanollal készült szuszpenzió formájában, majd 7,49 g (0,19 mól) nátrium-hidroxidot adunk, és aztán a sárga szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk. 0 °C-ra való hűtés után az elegyet szűrjük, és 200 ml izopropanollal utánamossuk. A kiszűrt anyagot 300 ml vízzel feliszapoljuk, és 30 percig keverjük, majd szűrjük és 200 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot 200 ml etanolban még egyszer feliszapoljuk, és 200 ml etanol:dietil-éter=1:1 eleggyel mossuk. Ily módon N-(3-nitro-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont: 212-213 °C; Rf=0,75 (kloroform:metanol=9:1).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
1.1 lépés
82,88 g (0,6 mól) 3-nitro-anilin 200 ml etanollal készült sárga szuszpenziójához 42 ml (0,6 mól) 65%-os salétromsavat csepegtetünk. Az exoterm reakció lejátszódása után 75,7 g (0,9 mól) ciánamidot adunk hozzá 50%-os vizes oldat formájában, és a reakcióelegyet 21 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 0 °C-ra való hűtés után az elegyet szűrjük, és hat alkalommal etanol:dietil-éter=1:1 eleggyel mossuk. Nagyvákuumban, 40 °C-on való szárítás után 205-207 °C-on olvadó
3-nitro-fenil-guanidin-nitrátot kapunk.
1.2 lépés g (0,35 mól) nátriumot 260 ml toluolba helyezünk, és vibrátorkeverővei 100 °C-on szuszpendálunk. 0 °C-ra való hűtés után, hűtés közben 17 ml (0,42 mól)
HU 226 488 Β1 metanolt csepegtetünk hozzá, majd 45 percig 75 °C-on keverjük az elegyet. Ezután 25 °C-on, jeges hűtés közben 38,5 ml (0,35 mól) 3-acetil-piridin és 28 ml (0,35 mól) hangyasav-etil-észter 300 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük 45 perc alatt a fenti elegyhez. A sárga szuszpenziót 16 órán át 25 °C-on keverjük, majd 23,7 g (0,52 mól) dimetil-aminnal elegyítjük. 100 ml toluol hozzáadása után a keverést 25 °C-o még 45 percig folytatjuk, majd 0 °C-on 20 ml ecetsav 150 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá 30 perc alatt, és ezután visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk az elegyet. Ezt követően 25 °C-ra hűtjük, szűrjük, a csapadékot 500 ml toluol:hexán=1:1 eleggyel mossuk, és a szűrletet a kristályosodás megindulásáig bepároljuk. 0 ’C-ra való hűtés, szűrés és 80 °C-on nagyvákuumban végzett szárítás után 3-(dimetil-amin)-1-(3-piridil)-2-propén-1-ont kapunk, amely 81-82 ’C-on olvad.
2. példa
100 mg (0,38 mmol) N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)2-pirimidin-amint 5 ml piridinben oldunk, 58,5 mikroliter (0,46 mmol) 4-klór-benzoil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 10 ml vízzel hígítjuk, 0 °C-ra hűtjűk, és szűrjük. Vízzel való mosás és szárítás után N-[3-(4-klór-benzoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont: 238-240 °C; Rf=0,66 (kloroform:metanol=9:1).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2.1 lépés
17,0 g (0,058 mól) N-(3-nitro-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amin 1700 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 1,7 g 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és hidrogénatmoszférában, környezeti nyomáson 21 órán át keverjük az elegyet. A szuszpenziót ezután szűrjük, és a szűrletet rotációs készülékben bepároljuk. A visszamaradó sárga szilárd anyagot egy éjszakán át 200 ml metilén-kloriddal keverjük. Szűrés és szárítás után N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont: 89-90 °C; Rf=0,38 (kloroform:metanol=9:1).
3. példa
100 mg (0,38 mmol) N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)2-pirimidin-amin 5 ml piridinnel készült oldatához 53 mikroliter (0,46 mmol) benzoil-kloridot adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 24 órán át szobahőmérsékletre keverjük. Ezután 10 ml vízzel hígítjuk, 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, és vízzel mossuk. Nagyvákuumban végzett szárítás után N-(3-benzoíl-amido-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont: 207-209 °C; Rf=0,53 (kloroform:metanol=9:1).
4. példa
100 mg (0,38 mmol) N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)2-pirimidin-amint és 59 mg (0,46 mmol) 2-piridinkarbonsav-kloridot 5 ml piridinben oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 24 órán át keverjük. 30 mg (0,23 mmol) 2-piridinkarbonsav-klorid hozzáadása után az elegyet még 18 órán át keverjük, majd további 25 mg (0,19 mmol) 2-piridÍnkarbonsav-kloridot adunk hozzá, és a keverést 25 ’C-on még 72 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután 10 ml vízzel hígítjuk, 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, és a szűredéket vízzel mossuk. Szilikagélen, kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így N-[3-(2-piridil)-karboxamido-fenil]-4-(3-piridil)-2-piridinamint kapunk; olvadáspont: 187-190 ’C, Rf=0,58 (kloroform:metanol=9:1).
5. példa
A 4. példában leírt módon 3-piridinkarbonsav-kloridból N-[3-(3-piridil)-karboxamido-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 217-220 ’C; Rf=0,29 (kloroform:metanol=9:1).
6. példa
A 4. példában leírt módon 4-piridinkarbonsav-kloridból N-[3-(4-piridil)-karboxamido-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 224-226 ’C; Rf=0,29 (kloroform:metanol=9:1).
7. példa
100 mg (0,38 mmol) N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)2-pirimidin-amin 5 ml piridinnel készült oldatához 63 mikroliter (0,46 mmol) pentafluor-benzoil-kloridot adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A barna reakcióoldathoz 10 ml vizet adunk, 0 ’C-ra hűtjük, és szűrjük. A maradékot etanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk, így kristályos termék formájában N-(3-pentafluor-benzoil-amido-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamint kapunk; olvadáspont: 234-244 ’C; Rf=0,41 (kloroform:metanol=9:1).
8. példa mg (0,19 mmol) ftálsavanhidridet 50 mg (0,19 mmol) N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamin 1 ml piridinnel készült oldatához adunk. A sárga reakcióoldatba 2,5 óra eltelte után még 14 mg (0,095 mmol) ftálsavanhidridet mérünk, és az elegyet 20 órán át 25 ’C-on keverjük. A szuszpenziót szűrjük, a szűredéket kevés hideg piridinnel mossuk. A maradékot két alkalommal 2,5-2,5 ml abszolút etanollal eldolgozzuk, így N-[3-(2-karboxi-benzoil-amido)-fenil]-4(3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont: 206-209 ’C; Rf=0,07 (kloroform:metanol=9:1).
9. példa
100 mg (0,38 mmol) N-(3-amino-fenil)-4-(3-piridil)2-pirimidin-amin és 105 mikroliter (0,46 mmol) kapronsavanhidrid elegyét 5 ml piridinben nitrogénatmoszférában, 25 ’C-on 24 órán át keverjük, és aztán rotációs készülékben bepároljuk. A maradékot szilikagélen, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével gyorsan kromatografálva tisztítjuk, így N-[3-(n-hexanoilamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont: 180-184 ’C; Rf=0,78 (kloroform: metanol=9:1).
HU 226 488 Β1
10. példa g (5,68 mmol) 3-(dimetil-amino)-1-(2-piridil)-2propén-1-on (EP-A-233461) 8 ml izopropanollal készült oldatához 1,38 g (5,68 mmol) 3-nitro-fenil-guanidin-nitrátot, majd 0,25 g (6,24 mmol) nátrium-hidroxidot adunk. A sárga szuszpenziót 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, aztán 0 °C-ra hűtjük, szűrjük és 30 ml izopropanollal utánamossuk. A szilárd anyagot 20 percen át 15 ml etanollal keverjük, szűrjük és kevés hideg etanollal utánamossuk. Ily módon N-(3-nitro-fenil)-4(2-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont: 213-219 °C.
11. példa g (5,68 mmol) 3-(dimetil-amino)-1-(4-piridil)-2propén-1-on (4 281 000 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 8 ml izopropanollal készült oldatához 1,38 g (5,68 mmol) 3-nitro-fenil-guanidinnitrátot és 0,25 g (6,24 mmol) nátrium-hidroxidot adunk. A sárga szuszpenziót 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. 30 ml izopropanollal való mosás után a szűredéket egymást követően 15 ml etanollal és 15 ml vízzel feliszapoljuk, majd szűrjük. Nagyvákuumban való szárítás után N-(3-nitro-fenil)-4-(4-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont: 282-284 °C.
12. példa
A 2. példában leírt módon 2-metoxi-benzoil-kloridból N-[3-(2-metoxi-benzoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 115-117 °C; Rf=0,76 (kloroform:metanol=9:1).
13. példa
A 2. példában leírt módon 4-fluor-benzoil-kloridból N-[3-(4-fluor-benzoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint állítottunk elő; olvadáspont: 215-216 °C; Rf=0,34 (kloroform:metanol=9:1).
14. példa
A 2. példában leírt módon 4-ciano-benzoil-kloridból N-[3-(4-ciano-benzoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 220-222 °C; Rf=0,31 (kloroform:metanol=9:1).
15. példa
A 2. példában leírt módon 2-tiofénkarbonsav-kloridból N-[3-(2-tienil-karboxamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 139-141 °C; Rf=0,35 (kloroform:metanol=9:1).
16. példa
A 2. példában leírt módon ciklohexánkarbonsavkloridból N-[3-(ciklohexil-karboxamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 205-206 °C; Rf=0,36 (kloroform:metanol=9:1).
17. példa
A 2. példában leírt módon 4-metil-benzoil-kloridból N-[3-(4-metil-benzoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 214-216 °C; Rf=0,64 (kloroform:metanol=9:1).
18. példa
A 2. példában leírt módon 100 mg (0,38 mmol) N-(3-amino-fenil)-4-(4-piridil)-2-pirimidin-amint 58 mikroliter (0,46 mmol) 4-klór-benzoil-kloriddal reagáltatunk, így N-[3-(4-klór-benzoil-amido)-fenil]-4-(4-piridil)2-piridin-amint kapunk; olvadáspont: 258-261 °C; Rf=0,37 (kloroform:metanol=9:1).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
18.1 lépés
A 2.1 lépésben leírt módon 300 mg (1,0 mmol) N-(3-nitro-fenil)-4-(4-piridil)-2-pirimidin-amint (lásd a 11. példát) hidrogénatmoszférában kezelünk, így N-(3-amino-fenil)-4-(4-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont: 200-202 °C; Rf=0,27 (kloroform:metanol=9:1).
19. példa
A 2. példában leírt módon 98 mg (0,3 mmol)
4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoil-kloridból N-{3-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoil-amido]-fenil}4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 198-201 °C.
20. példa
8,0 g (28,85 mmol) N-(5-amino-2-metil-fenil)-4(3-piridil)-2-pirimidin-amint és 4,0 ml (34,6 mmol) benzoil-kloridot 320 ml piridinben szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 23 órán át keverünk. A reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk, 200 ml vízzel elegyítjük, majd 0 °C-ra való hűtés után szűrjük. A nyersterméket nagyvákuumban 80 °C-on való szárítás után metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével feliszapoljuk, majd szűrjük. Ily módon N-[5-(benzoilamido)-2-metil-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk. Kromatográfiás elválasztás után még további termékhez jutunk; olvadáspont: 173-176 °C; Rf=0,65 (kloroform:metanol=9:1).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
20.1 lépés
20,0 g (0,13 mól) 2-amino-4-nitro-toluol 50 ml abszolút etanollal készült sárga szuszpenziójághoz 5 perc alatt 9,1 ml (0,13 mól) 65%-os salétromsavat csepegtetünk, majd az exoterm reakció lejátszódása után 8,32 g (0,198 mól) ciánamid 8,3 ml vízzel készült oldatát adjuk. A barna reakcióelegyet 25 órán át visszafolyatás közben forraljuk, azután 0 °C-ra hűtjük, és szűrjük. A szűredéket 4 alkalommal 100 ml etanol:dietil-éter=1:1 eleggyel mossuk, majd szárítjuk, így 2-metil-5-nitro-fenil-guanidin-nitrátot kapunk; olvadáspont: 219-226 °C.
20.2 lépés
170 g (0,96 mól) 3-(dimetil-amino)-1-(3-piridil)-2propén-1-on 2,0 liter izopropanollal készült oldatához
248,2 g (0,96 mól) 2-metil-5-nitro-fenil-guanidin12
HU 226 488 Β1 nitrátot, majd 42,5 g nátrium-hidroxidot adunk. A vöröses szuszpenziót 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, 2,0 liter izopropanollal és 3 alkalommal 400 ml metanollal mossuk, majd szárítjuk, (gy N-(2-metil-5-nitro-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont: 195-198 °C; Rf=0,68 (kloroform:metanol=9:1).
20.3 lépés
143,0 g (0,46 mól) N-(2-metil-5-nitro-fenil)-4-(3-piridíí)-2-pirimidín-amint 7,15 liter etil-acetátban, 14,3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral, hidrogénatmoszférában, környezeti nyomáson 6,5 órán át keverünk. Ezután a szuszpenziót szűrjük, és rotációs készülékben bepároljuk. A nyersterméket metiléndikloridból kristályosítjuk át. Ily módon N-(5-amino-2metil-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont: 138-140 °C; Rf=0,36 (kloroform:metanol=9:1).
21. példa
A 20. példában leírt módon 10,68 g (32,8 mmol) 4-(4-metil-piperazino-meti!)-benzoil-kloridból N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoil-amidoj-2-metil-fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 211-213 °C; Rf=0,33 (metilén-diklorid:metanol:25%-os vizes ammóniaoldat=95:5:1).
22. példa
A 20. példában leírt módon 0,23 ml (1,7 mmol) p-toluol-kloridból (p-toluil-kloridból) N-[5-(4-metil-benzoilamido)-2-metil-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 102-106 °C; Rf=0,4 (metiléndiklorid:metanol=9:1).
23. példa
A 20. példában leírt módon 330 mg (1,73 mmol) 2-naftoil-kloridból N-[5-(2-naftoil-amido)-2-metil-fenil]4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 97-101 °C; Rf=0,45 (metilén-diklorid:metanol=9:1).
24. példa
A 20. példában leírt módon 0,22 ml (1,73 mmol) 4-klór-benzoil-kloridból N-[5-(4-klór-benzoil-amido)-2metil-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 216-219 °C; Rf=0,39 (metilén-diklorid:metanol=9:1).
25. példa
A 20. példában leírt módon 0,28 ml (1,87 mmol)
2- metoxi-benzoil-kloridból N-[5-(2-metoxi-benzoil-amido)-2-metil-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint állítunk elő; olvadáspont: 88-92 °C; Rf=0,45 (metilénklorid:metanol=9:1).
26. példa
Az 1. példában leírt módon 1,0 g (5,68 mmol)
3- (dimetil-amino)-1 -(3-piridiI)-2-propén-1 -ónból és 1,53 g (5,68 mmol) 3-(trifluor-metoxi)-fenil-guanidin-nitrátból N-[3-(trifluor-metoxi)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; Rf=0,7 (kloroform:metanol=9:1).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
26.1 lépés
Az 1.1 lépésben leírt módon 2,0 g (11,3 mmol) 3-(trifluor-metoxi)-anilinből és 1,4 g (16,6 mmol) ciánamidból (50%-os vizes oldatából) 3-(trifluor-metoxi)-fenil-guanidin-nitrátot kapunk; Rf=0,1 (metilén-diklorid:metanol:25%-os vizes ammóniaoldat= 150:10:1).
27. példa
Az 1. példában leírt módon 1,0 g (5,68 mmol) 3-(dimetil-amino)-1 -(3-piridil)-2-propén-1 -ónból és 1,78 g (5,68 mmol) 3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenilguanidin-nitrátból N-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-4(3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk: Rf=0,75 (kloroform:metanol=9:1).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
27.1 lépés
Az 1.1 lépésben leírt módon 2,09 g (10 mmol) 3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-anilinből és 1,26 g (15 mmol) ciánamidból (50%-os vizes oldatából) 3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil-guanidin-nitrátot állítunk elő; Rf=0,15 (metilén-diklorid:metanol:25%-os vizes ammóniaoldat=150:10:1).
28. példa
Az 1. példában leírt módon 1,0 g (5,68 mmol) 3-(dimetil-amino)-1-(3-piridil)-2-propén-1 -ónból és 1,46 g (5,68 mmol) 3-nitro-5-metil-fenil-guanidinnitrátból N-(3-nitro-5-metil-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidinamint kapunk; Rf=0,72 (kloroform:metanol=9:1).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
28.1 lépés
Az 1.1 lépésben leírt módon 1,52 g (10 mmol) 3-nitro-5-metil-anilinből és 1,26 g (15 mmol) ciánamidból (50%-os vizes oldatából) 3-nitro-5-metil-fenilguanidin-nitrátot kapunk; Rf=0,1 (metilén-diklorid;metanol:25%-os vizes ammóniaoldat=150:10:1).
29. példa
Az 1. példában leírt módon 1,0 g (5,68 mmol) 3-(dimetil-amino)-1 -(3-piridil)-2-propén-1 -ónból és 1,76 g (5,68 mmol) 3-nitro-5-(trifluor-metil)-fenil-guanidin-nitrátból N-[3-nitro-5-(trifluor-metíl)-feniI]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk; Rf=0,8 (kloroform:metanol=9:1).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
29.1 lépés
Az 1.1 példában leírt módon 2,06 g (10 mmol) 3-nitro-5-(trifluor-metil)-anilinből és 1,26 g (15 mmol) ciánamidből (50%-os vizes oldatából) 3-nitro-5-(trifluor-metil)-fenil-guanidin-nitrátot kapunk; Rf=0,2 (metiléndiklorid:metanol:25%-os vizes ammóniaoldat=150:10:1).
30. példa
200 mg (0,68 mmol) N-(3-nitro-fenil)-4-(3-piridil)-2pirimidin-amint 5 ml metilén-dikloridban szuszpendá13
HU 226 488 Β1 lünk, és a szuszpenzióhoz 225 mg (0,71 mmol) 3-klórperbenzoesavat, majd 2 órás keverés után még további 10 ml metilén-dikloridot adunk. A szuszpenziót még 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés és a szűredék gyors kromatografálása (metilén-diklorid:metanol:25%-os vizes ammóniaoldat=90:10:1) után N-(3-nitro-fenil)-4-(N-oxido-3-piridil)-2-pirimÍdin-amint kapunk: Rf=0,4 (metilén-diklorid:metanol:25%-os vizes ammóniaoldat=90:10:1); olvadáspont: 252-258 °C.
31. példa
150 mg (0,39 mmol) N-[3-(benzoil-amido)-5-metilfenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amint 6 ml metiléndikloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 129 ml (0,41 mmol) 3-klór-perbenzoesavat adunk. 22 óra eltelte után az elegyet szűrjük, és a szűredéket gyorskromatográfiás eljárással (metilén-diklorid:metanol:25%-os vizes ammóniaoldat=90:10:1) tisztítjuk. Ily módon N-[3-(benzoil-amido)-5-metil-fenil]-4-(N-oxido3-piridil)-2-pirimidin-amint kapunk: Rf=0,3 (metiléndiklorid:metanol:25%-os vizes ammóniaoldat=90:10:1); olvadáspont: 295-300 °C.
32. példa
Hatóanyagként 20 mg, például az 1-31. példákban leírt (I) általános képletű vegyületet tartalmazó tablettákat a következő összetétellel, a szokásos módon állítunk elő:
Összetétel:
hatóanyag 20 mg búzakeményítő 60 mg tejcukor 50 mg kolloid kovasav 5 mg talkum 9 mg magnézium-sztearát 1 mg
145 mg
Előállítás:
A hatóanyagot a búzakeményítő egy részével, a tejcukorral és a kolloid kovasavval összekeverjük, és a keveréket egy szitán átengedjük. A búzakeményítő egy további részletét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítjük, és a porkeveréket ezzel a csirizzel összegyúrjuk, amíg egy enyhén képlékeny masszát kapunk.
Ezt a képlékeny masszát egy körülbelül 3 mm száltávolságú szitán átnyomjuk, megszárítjuk, és a kapott szilárd granulátumot egy szitán még egyszer átengedjük. Ezután a búzakeményítő maradékát, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzákeverjük, és a keveréket 145 mg tömegű, törőrovátkával ellátott tablettákká préseljük.
33. példa
Hatóanyagként 1 mg, például az 1-31. példákban leírt (I) általános képletű vegyületet tartalmazó tablettákat a következő összetétellel, a szokásos módon állítunk elő.
Összetétel hatóanyag 1 mg búzakeményítő 60 mg tejcukor 50 mg kolloid kovasav 5 mg talkum 9 mg magnézium-sztearát 1 mg
126 mg
Előállítás:
A hatóanyagot a búzakeményítő egy részével, a tejcukorral és kolloid kovasavval összekeverjük, és a keveréket egy szitán átengedjük. A búzakeményítő egy további részletét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesíttetjük, és a porkeveréket ezzel a csirizzel összegyúrjuk, amíg egy enyhén képlékeny masszát kapunk.
Ezt a képlékeny masszát egy körülbelül 3 mm száltávolságú szitán átnyomjuk, megszárítjuk, és a kapott szilárd granulátumot egy szitán még egyszer átengedjük. Ezután a búzakeményítő maradékát, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzákeverjük, és a keveréket 126 mg tömegű, törőrovátkával ellátott tablettákká préseljük.
34. példa
Hatóanyagként 10 mg, például az 1-31. példákban leírt (I) általános képletű vegyületet tartalmazó kapszulákat az alábbi, szokásos módon állítunk elő:
Összetétel hatóanyag 2500 mg talkum 200 mg kolloid kovasav 50 mg
Előállítás:
A hatóanyagot a talkummal és kolloid kovasavval összekeverjük, a keveréket egy 0,5 mm száltávolságú szitán átengedjük, és 11 mg-os részletekben megfelelő méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű N-fenil-2-pirimidin-aminszármazékok, a képletben
    Rí pirazinilcsoport, 1-metil-1 H-pirrolil-csoport; aminovagy amino-(kevés szénatomos)-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol az aminocsoport szabad, vagy kevés szénatomos alkil-, di(kevés szénatomos)-alkil-, kevés szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoporttal helyettesített; egy öttagú gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó 1H-indolilvagy 1H-imidazolil-csoport, vagy egy gyűrűszénatomon keresztül kapcsolódó helyettesítetlen vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, amelynek a nitrogénatomja helyettesítetlen vagy oxigénatommal helyettesített,
    R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport,
    R4, R5, R6, R7 és Rg közül egy vagy kettő nitrocsoport, fluoratommal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben
    R9 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport,
    HU 226 488 Β1
    X οχο-, tio-, imino-, N-(kevés szénatomos)-alkilimino-, hidroxi-imino- vagy O-(kevés szénatomos)-alkil-hidroxi-imino-csoport,
    Y oxigénatom vagy -NH- csoport, n értéke 0 vagy 1, és
    R10 5-22 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben ciano-, trifluor-metil-, hidroxi-, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkanoil-oxicsoporttal, halogénatommal, amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, di(kevés szénatomos)-alkil-amino-, kevés szénatomos alkanoilamino-, benzoil-amino-, karboxi- vagy (kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal vagy adott esetben helyettesített kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy fenil-(kevés szénatomos)-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben a megadott módon helyettesített, legfeljebb 30 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport; a cikloalkil- vagy cikloalkenilrészben legfeljebb 30 szénatomos cikloalkil(kevés szénatomos)-alkil- vagy cikloalkenil-(kevés szénatomos)-alkil-csoport,
    5-6 gyűrűtagot és 1-3 gyűrű-nitrogénatomot, -oxigénatomot vagy -kénatomot tartalmazó monociklusos csoport, amely egy vagy két benzolgyűrűvel kondenzált lehet, vagy kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy ilyen monociklusos csoporttal helyettesített, és a többi R4, R5, R6, R7 és R8 csoport egymástól függetlenül hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, kevés szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(kevés szénatomos)-alkil-amino-csoporttal, piperazinil-, piperidinil-, pirrolidinil- vagy morfolinilcsoporttal helyettesített, kevés szénatomos alkanoilcsoport, trifluor-metilcsoport, hidroxicsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoport, halogénatom, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-amino-csoport, di(kevés szénatomos)-alkilamino-csoport, kevés szénatomos alkanoil-aminocsoport, benzoil-amino-csoport, karboxicsoport vagy kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol a „kevés szénatomos” jelző maximum 7 szénatomos csoportot jelent, és a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    R4, Rs, R6, R7 és Ra közül egy vagy kettő nitrocsoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R9 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport,
    X οχο-, tio-, imino-, N-(kevés szénatomos)-alkilimino-, hidroxi-imino- vagy O-(kevés szénatomos)-alkil-hidroxi-imino-csoport,
    Y oxigénatom vagy -NH- csoport, n értéke 0 vagy 1, és
    R10 5-22 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben ciano-, trifluor-metil-, hidroxi-, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkanoil-oxicsoporttal, halogénatommal, amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, dí(kevés szénatomos)-alkil-amino-, kevés szénatomos alkanoilamino-, benzoil-amino-, karboxil- vagy (kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített, vagy adott esetben helyettesített kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy fenil-(kevés szénatomos)-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben a fentebb megadott módon helyettesített, legfeljebb 30 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport; legfeljebb 30 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenil- cikloalkil-(kevés szénatomos)-alkil- vagy cikloalkenil-(kevés szénatomos)-alkil-csoport,
    5-6 gyűrűtagot és 1-3 gyűrű-nitrogénatomot, -oxigénatomot vagy -kénatomot tartalmazó monociklusos csoport, amely egy vagy két benzolgyűrűvel kondenzált lehet, vagy kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy ilyen monociklusos csoporttal helyettesített lehet, és a többi R4, R5, R6, R7 és Rg csoport egymástól függetlenül hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, kevés szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(kevés szénatomos)-alkil-amino-csoporttal, piperazinil-, piperidinil-, pirrolidinil- vagy morfolinilcsoporttal helyettesített, kevés szénatomos alkanoilcsoport, trifluor-metilcsoport, hidroxicsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoport, halogénatom, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-amino-csoport, di(kevés szénatomos)-alkilamino-csoport, kevés szénatomos alkanoil-aminocsoport, benzoil-amino-csoport, karboxilcsoport vagy kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott, és a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    R.| pirazinilcsoport, 1-metil-1H-pirrolil-csoport, aminocsoporttal vagy amino-(kevés szénatomos)-alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol az aminocsoport szabad, vagy egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal alkilezett vagy kevés szénatomos alkanoilcsoporttal vagy benzoilcsoporttal acilezett, egy öttagú gyűrű egy szénatomján keresztül kapcsolódó 1H-indolil- vagy 1 H-imidazolil-csoport, vagy a gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódó, adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, amely a nitrogénatomján adott esetben oxigénatommal helyettesített,
    R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport,
    HU 226 488 Β1
    R4, R5, Rg, R7 és R8 közül egy vagy kettő nitrocsoport, fluoratommal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben
    R9 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport,
    X oxo-, tio-, imino-, N-(kevés szénatomos)-alkilimino-, hidroxi-imino- vagy O-(kevés szénatomos)-alkil-hidroxi-imino-csoport,
    Y oxigénatom vagy -NH- csoport, n értéke 0 vagy 1, és
    Rio 5-22 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben ciano-, kevés szénatomos alkil-, hidroxi-(kevés szénatomos)-alkil-, amino-(kevés szénatomos)alkil-, (4-metil-piperazinil)-(kevés szénatomos)alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, halogénatommal, amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, di(kevés szénatomos)-alkilamino-, kevés szénatomos alkanoil-amino-, benzoil-amino-, karboxi- vagy (kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített, fenil-(kevés szénatomos)-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben a fentebb megadott módon helyettesített, legfeljebb 30 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport; legfeljebb 30 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenil-(kevés szénatomos)alkil- vagy cikloalkenil-(kevés szénatomos)-alkilcsoport,
    5-6 gyűrűtagot és a gyűrűben 1-3 nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó monociklusos csoport, amely egy vagy két benzolgyürűvel kondenzált lehet, vagy kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy ilyen monocíklusos csoporttal helyettesített, és a többi R4, R5, R6, R7 és R8 csoport egymástól függetlenül hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, kevés szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(kevés szénatomos)-alkil-amino-csoporttal, piperazinil-, piperidinil-, pirrolidinil- vagy morfolinilcsoporttal helyettesített, kevés szénatomos alkanoilcsoport, trífluor-metil-csoport, hidroxicsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, kevés szénatomos alkanoil-oxicsoport, halogénatom, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-amino-csoport, di(kevés szénatomos)alkil-amino-csoport, kevés szénatomos alkanoilamino-csoport, benzoil-amino-csoport, karboxicsoport vagy kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    R-ι egy gyűrűszénatomon keresztül kapcsolódó piridilcsoport, amely a nítrogénatomján adott esetben oxigénatommal helyettesített,
    R2 és R3 mindegyike hidrogénatom,
    R4 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, R5 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy fluoratommal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport,
    R6 hidrogénatom,
    R7 nitrocsoport, fluoratommal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben
    Rg hidrogénatom,
    X oxocsoport, n értéke 0, és
    Rio 5-22 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, fenilcsoport, amely adott esetben ciano-, kevés szénatomos alkil-, (4-metil-piperazinil)-(kevés szénatomos)-alkil-, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy karboxícsoporttal helyettesített; legfeljebb 30 szénatomos cikloalkilcsoport vagy öttagú vagy hattagú gyűrűs, 1-3 gyűrűkénatomot tartalmazó monociklusos csoport, és
    R8 hidrogénatom, és a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, a képletben
    R-ι egy szénatomján keresztül kapcsolódó piridil- vagy
    N-oxido-piridil-csoport,
    R2 és R3 hidrogénatom,
    R4 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, R5 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,
    R6 hidrogénatom,
    R7 nitrocsoport, fluoratommal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport vagy (II) általános képletű csoport, amelyben
    R9 hidrogénatom,
    X oxocsoport, n értéke 0, és
    R10 egy szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoport; adott esetben halogénatommal, ciano-, kevés szénatomos alkoxi-, karboxi-, kevés szénatomos alkil- vagy 4-metil-piperazínll-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, 5-7 szénatomos alkilcsoport, tienilcsoport, 2-naftilcsoport vagy ciklohexilcsoport, és
    R8 hidrogénatom, és a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.
  6. 6. Az 1-5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R8 egyaránt hidrogénatom és a többi helyettesítő jelentése az 1-5. igénypontokban megadott, és a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
  7. 7. Az 1-5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és Rg közül legalább egyik kevés szénatomos alkilcsoport, és a többi helyettesítő jelentése az 1-5. igénypontban megadott, és a legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
    HU 226 488 Β1
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    Rj egy szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoport, R2, r3. r4- r5· r6 Re mindegyike hidrogénatom,
    R7 nitrocsoport vagy (II) általános képletű csoport, amelyben
    Rg hidrogénatom,
    X oxocsoport, n értéke 0 és
    R10 egy szénatomján keresztül kapcsolódó piridilcsoport, adott esetben fluoratommal, klóratommal, ciano-, kevés szénatomos alkoxi-, karboxi-, kevés szénatomos alkil- vagy 4-metil-piperazinil-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, 5-7 szénatomos alkilcsoport, tienilcsoport vagy ciklohexilcsoport, és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N-(3-nitro-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amin, N-[3-(4-klór-benzoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-[3-(benzoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamin,
    N-[3-(2-piridil)-karboxamido-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-[3-(3-piridil)-karboxamido-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-[3-(4-piridil)-karboxamido-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-(3-pentafluor-benzoil-amido-fenil)-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-[3-(2-karboxi-benzoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-[3-(n-hexanoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidinamin,
    N-(3-nitro-fenil)-4-(2-piridil)-2-pirimidin-amin,
    N-(3-nitro-fenil)-4-{4-piridil)-2-pirimidin-amin,
    N-[3-(2-metoxi-benzoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-[3-(4-fluor-benzoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-[3-(4-ciano-benzoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-[3-(2-tienil-karboxamido)-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-(3-ciklohexil-karboxamido-fenil)-4-(3-piridil)-2pirimídin-amin,
    N-[3-(4-metil-benzoil-amido)-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-[3-(4-klór-benzoil-amido)-fenil]-4-(4-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-{3-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoil-amido]-fenil}4-(3-piridil)-2-pirimidin-amin,
    N-[5-(4-metil-benzoil-amido)-2-metil-fenil]-4-(3-piridil)2-pirimidin-amin,
    N-[5-(2-naftoil-amido)-2-metil-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-[5-(4-klór-benzoil-amido)-2-metil-fenil]-4-(3-piridil)-2pirimidin-amin,
    N-[5-(2-metoxi-benzoil-amido)-2-metil-fenil]-4(3-piridil)-2-pirimidin-amin,
    N-[3-(trifluor-metoxi)-fenil]-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amin, N-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-4-(3-piridii)-2pirimidin-amin,
    N-(3-nitro-5-metil-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amin,
    N-[3-nitro-5-(trifluor-metil)-fenil-4-(3-piridil)-2-pirimidinamin,
    N-(3-nitro-fenil)-4-(N-oxido-3-piridil)-2-pirimidin-amin,
    N-[3-(benzoil-amido)-5-metil-fenil]-4-(N-oxido-3-piridil)2-pirimidin-amin és a legalább 1 sóképző csoporttal rendelkező vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet körébe tartozó N-(5-benzoil-amido-2-metíl-fenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amin.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet körébe tartozó N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil-fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amin vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sója.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, amely valamely, az 1-11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy egy ilyen, legalább egy sóképző csoportot tartalmazó vegyület gyógyászatilag alkalmazható sóját és a gyógyászatban elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
  13. 13. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy legalább egy sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    3) egy (III) általános képletű vegyületet, amelyben Rn és R12 egymástól függetlenül kevés szénatomos alkilcsoport és R1( R2 és R3 jelentése a fent megadott, és amely (III) általános képletű vegyületben levő funkciós csoportok, a reakcióban részt vevő csoportok kivételével, szükség esetén védett formában is lehetnek, vagy egy ilyen vegyület sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben a helyettesítők jelentése a fent megadott, és amely (IV) általános képletű vegyületben jelen levő funkciós csoportok, a reakcióban részt vevő guanidinocsoport kivételével, szükség esetén védett formában lehetnek, vagy egy ilyen vegyület sójával reagáltatunk, és a jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése a nitrocsoport és fluoratommal helyettesített kevés szénatomos alkoxicsoport kivételével a fent megadott, egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben az R13, R14, r15. r16 és r17 helyettesítők közül egy vagy kettő R9amino-csoportot jelent, és a fennmaradó R13, R14, R15, R16 és Ri7 csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben amino- kevés szénatomos alkíl-aminocsoporttal, di(kevés szénatomos)-alkil-amino-, piperazinil-, piperidinil-, pirrolidinil- vagy morfolinilcsoporttal helyettesített; kevés szénatomos alkanoilcsoport, trifluor-metil-csoport, -OH, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoport, halogénatom, amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, di(kevés szénatomos)-alkil-amino-, kevés szénatomos alkanoil-ami17
    HU 226 488 Β1 no-, benzoil-amino-, karboxi- vagy kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és Rp R2, R3 és Rg jelentése a fent megadott, mimellett az (V) általános képletű vegyiéiben levő funkciós csoportok, a reakcióban részt vevő R9-amino-csoporto(ka)t kivéve szükséges eset- 5 ben védett formában vannak jelen, egy (VI) általános képletű vegyülettel, amelyben a helyetteítők és „n jelentése a fent megadott, mimellett a (VI) általános képletű vegyületben levő funkciós csoportok, a reakcióban részt vevő HO-C(=X)- csoport kivételével, szükséges esetben védett formában vannak jelen, vagy egy (VI) általános képletű vegyület reakcióképes származéká10 val reagáltatunk, és a jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rt piridilcsoport, amely a nitrogénatomon oxigénatommal helyettesített, és a többi helyettesítő és szimbólum jelentése a fenti, egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rí piridilcsoportot jelent, megfelelő oxidálószerrel N-oxido-vegyületté alakítunk, és kívánt esetben, az a)-c) eljárások valamelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet sóvá, vagy egy (I) általános képletű vegyület kapott sóját a szabad vegyületté alakítjuk át.
HU9300982A 1992-04-03 1993-04-02 Pyrimidine derivatives and pharmaceutical copositions comprising them, and process for producing such compounds HU226488B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH108392 1992-04-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300982D0 HU9300982D0 (en) 1993-06-28
HUT64050A HUT64050A (en) 1993-11-29
HU226488B1 true HU226488B1 (en) 2009-03-02

Family

ID=4202064

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300982D HU227080B1 (en) 1992-04-03 1993-04-02 Pyrimidine derivatives and pharmaceutical copositions comprising them, and process for producing such compounds
HU9300982A HU226488B1 (en) 1992-04-03 1993-04-02 Pyrimidine derivatives and pharmaceutical copositions comprising them, and process for producing such compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300982D HU227080B1 (en) 1992-04-03 1993-04-02 Pyrimidine derivatives and pharmaceutical copositions comprising them, and process for producing such compounds

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0564409B1 (hu)
JP (1) JP2706682B2 (hu)
KR (1) KR100261366B1 (hu)
CN (1) CN1043531C (hu)
AT (1) ATE188964T1 (hu)
AU (1) AU666709B2 (hu)
BR (1) BR1100739A (hu)
CA (1) CA2093203C (hu)
CY (2) CY2229B1 (hu)
CZ (1) CZ283944B6 (hu)
DE (2) DE59309931D1 (hu)
DK (1) DK0564409T3 (hu)
ES (1) ES2142857T3 (hu)
FI (1) FI109534B (hu)
GR (1) GR3032927T3 (hu)
HU (2) HU227080B1 (hu)
IL (1) IL105264A (hu)
LU (1) LU90908I2 (hu)
MX (1) MX9301929A (hu)
NL (1) NL300086I2 (hu)
NO (2) NO302473B1 (hu)
NZ (1) NZ247299A (hu)
PT (1) PT564409E (hu)
RU (1) RU2125992C1 (hu)
SA (1) SA93140441B1 (hu)
SG (1) SG43859A1 (hu)
SK (1) SK280620B6 (hu)
TW (1) TW225528B (hu)
ZA (1) ZA932397B (hu)

Families Citing this family (348)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
US5972598A (en) * 1992-09-17 1999-10-26 Board Of Trustess Of The University Of Illinois Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells
US6171786B1 (en) 1992-09-17 2001-01-09 Board Of Trustees Of University Of Illinois Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
PT672042E (pt) * 1993-10-01 2006-08-31 Novartis Ag Derivados de pirimidinoamina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
CA2148931A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
PL179417B1 (en) * 1993-10-01 2000-09-29 Novartis Ag Pharmacologically active derivatives of pyridine and methods of obtaining them
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
ATE260911T1 (de) * 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5756527A (en) * 1995-06-07 1998-05-26 Ontogen Corporation Imidazole derivatives useful as modulators of multi drug resistances
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0812829A1 (en) * 1996-06-14 1997-12-17 Ontogen Corporation Substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance
EP0812830A1 (en) * 1996-06-14 1997-12-17 Ontogen Corporation Modulators of multi-drug resistances
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2001507349A (ja) 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU6605200A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
US6498165B1 (en) 1999-06-30 2002-12-24 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
CA2376951A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Peter J. Sinclair Src kinase inhibitor compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
BR0013899A (pt) 1999-09-10 2003-07-08 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, processos de tratamento ou prevenção de câncer, de uma doença em que a angiogênese esteja implicada, da vascularização retinal, da retinopatia diabética, da degeneração macular relacionada a idade, de doenças inflamatórias, de uma doença ou condições dependentes da tirosina quinase, de patologias associadas com ossos, e, processos para produzir uma composição farmacêutica, e de reduzir ou prevenir dano tecidual em seguida a um evento isquêmico cerebral
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
KR100831116B1 (ko) 2000-08-18 2008-05-20 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
GB0022438D0 (en) * 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
WO2002034727A2 (en) * 2000-10-27 2002-05-02 Novartis Ag Treatment of gastrointestinal stromal tumors
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
GB0103926D0 (en) * 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT3351246T (pt) 2001-02-19 2019-06-07 Novartis Pharma Ag Derivado de rapamicina para o tratamento de um tumor sólido associado a angiogenese desregulada
SE0100569D0 (sv) * 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
WO2002067941A2 (en) 2001-02-27 2002-09-06 Novartis Ag Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
PL392652A1 (pl) 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
CA2446939C (en) * 2001-05-16 2005-08-02 Matthias Stein-Gerlach Pyridylpyrimidine derivatives as effective compounds against prion diseases
WO2002102976A2 (en) 2001-06-14 2002-12-27 The Regents Of The University Of California Mutations in the bcr-abl tyrosine kinase associated with resistance to sti-571
WO2003000186A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel phenylamino-pyrimidines and uses thereof
JP2004535437A (ja) 2001-06-22 2004-11-25 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
JP2004537542A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性腸疾患（ｉｂｄ）を治療するための、チロシンキナーゼ阻害剤の使用
JP2005500041A (ja) 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
CA2452366A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis
DE60212627T2 (de) 2001-06-29 2007-06-14 Ab Science Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten
EP1401413B1 (en) 2001-06-29 2006-11-22 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
WO2003039550A1 (en) * 2001-09-20 2003-05-15 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for whitening human skin and treating melanocyte dysfunction associated diseases
WO2003040141A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
EP2343365A1 (en) 2001-10-05 2011-07-13 Novartis AG Mutated Abl kinase domains
GB0201508D0 (en) * 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0202874D0 (en) * 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0202873D0 (en) * 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2007203462B2 (en) * 2002-02-07 2011-01-06 Novartis Pharma Ag N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives
DE60305460D1 (de) * 2002-02-22 2006-06-29 Us Government Verwendung von 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n 4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl benzamid zur behandlung von seminomen
WO2003072106A2 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating substance use disorders
PT1478380E (pt) * 2002-02-27 2006-12-29 Ab Science Utilização de inibidores de tirosina-cinases para tratar doenças do snc
BR0308053A (pt) * 2002-02-28 2004-12-28 Novartis Ag Stents revestidos com n-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0209265D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
AU2003231231A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
EP1944026B1 (en) 2002-05-16 2013-06-26 Novartis AG Use of EDG receptor binding agents in cancer
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
WO2004026930A2 (en) * 2002-06-26 2004-04-01 The Ohio State University Research Foundation The method for reducing inflammation using sti-571 or its salt
BRPI0312288B8 (pt) * 2002-06-28 2021-05-25 Nippon Shinyaku Co Ltd derivados de amidas
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
BRPI0313165B8 (pt) * 2002-08-02 2021-05-25 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazóis e sua utilização como inibidores de c-kit
GB0222514D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Novartis Ag Organic compounds
JP2006504721A (ja) * 2002-10-11 2006-02-09 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 治療剤に対する乳癌耐性タンパク質（ｂｃｒｐ）−介在耐性を阻害するためのイマチニブ（グリベック、ｓｔｉ−５７１）の使用
GB0224455D0 (en) * 2002-10-21 2002-11-27 Novartis Ag Organic compounds
US7094785B1 (en) 2002-12-18 2006-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Method of treating polycythemia vera
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
GB2398565A (en) * 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
BR0318237A (pt) * 2003-04-04 2006-04-04 Bayco Tech Ltd sonda vascular
AU2003232650A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-26 Il Yang Pharm Co., Ltd. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
CA2524048C (en) 2003-05-19 2013-06-25 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2004105763A2 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Haegerkvist Robert Per Use of tyrosine kinase inhibitor to treat diabetes
EP1635835B1 (en) * 2003-06-13 2010-01-06 Novartis AG 2-aminopyrimidine derivatives as raf kinase inhibitors
ES2388138T3 (es) 2003-08-27 2012-10-09 Ophthotech Corporation Terapia de combinación para tratamiento de trastornos neovasculares oculares
ES2324917T3 (es) 2003-11-18 2009-08-19 Novartis Ag Inhibidores de la forma mutante de kit.
KR100848067B1 (ko) 2003-12-25 2008-07-23 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 아미드 유도체 및 의약
EP2233174B1 (en) * 2004-01-21 2016-07-20 Emory University Compositions and use of tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
PE20051096A1 (es) 2004-02-04 2006-01-23 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
PL1720853T3 (pl) * 2004-02-11 2016-06-30 Natco Pharma Ltd Nowa odmiana polimorficzna metanosulfonianu imatynibu i sposób jej otrzymywania
CN1309719C (zh) * 2004-02-18 2007-04-11 陈国庆 苯氨基嘧啶衍生物及其用途
DK2253614T3 (da) 2004-04-07 2013-01-07 Novartis Ag IAP-inhibitorer
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2008510766A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 ゲーペーツェー ビオテック アーゲー ピリミジン誘導体
KR101348625B1 (ko) 2004-09-02 2014-01-07 씨아이피엘에이 엘티디. 이매티닙 메실레이트의 안정한 결정형 및 그의 제조방법
US7939541B2 (en) * 2004-09-09 2011-05-10 Natco Pharma Limited Intermediates and a process employing the intermediates for the preparation of (3-trifluoromethylsulfonyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
US8735415B2 (en) 2004-09-09 2014-05-27 Natco Pharma Limited Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
AP2470A (en) 2004-09-09 2012-09-17 Natco Pharma Ltd Novel phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of BCR-ABL kinase
WO2006054314A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of imatinib mesylate
SI1833815T1 (sl) * 2004-12-30 2011-01-31 Inst Farmaceutyczny Postopek priprave baze imatiniba
CN1939910A (zh) * 2004-12-31 2007-04-04 孙飘扬 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
CN1972917B (zh) * 2004-12-31 2010-08-25 孙飘扬 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
US20080161251A1 (en) 2005-01-21 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
CN103638028A (zh) 2005-05-02 2014-03-19 诺瓦提斯公司 嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物用于治疗全身性肥大细胞增多症的应用
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
CA2629245C (en) 2005-11-21 2016-07-12 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
US7893076B2 (en) 2005-11-25 2011-02-22 Novartis Ag Crystalline form F of Imatinib mesylate
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
EP2606890A1 (en) 2006-04-05 2013-06-26 Novartis AG Combinations comprising BCR-ABL/C-KIT/PDGF-R TK inhibitors for treating cancer
CN101415409B (zh) 2006-04-05 2012-12-05 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CN101443002B (zh) 2006-05-09 2012-03-21 诺瓦提斯公司 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途
US20060223817A1 (en) * 2006-05-15 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline imatinib base and production process therefor
AU2006345660A1 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Japan As Represented By Director General Of Agency Of National Cancer Center Tumor suppressor
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20080103305A1 (en) * 2006-10-26 2008-05-01 Macdonald Peter Process for the preparation of imatinib
US8168787B2 (en) 2006-11-16 2012-05-01 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for the preparation of imatinib and intermediates thereof
CN101245061B (zh) * 2007-02-13 2012-09-19 天津天士力集团有限公司 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺类一氧化氮供体型衍生物，制备方法及其用途
CN101626758A (zh) 2007-02-15 2010-01-13 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的lbh589和其他治疗剂的组合
RU2329260C1 (ru) * 2007-02-20 2008-07-20 Юрий Иосифович Копырин Способ получения 2-анилинопиримидинов или их солей (варианты)
BRPI0808840A2 (pt) * 2007-03-12 2014-09-02 Reddy S Laborartories Ltd Dr Mesilato de imatinib
WO2008117298A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Natco Pharma Limited A novel method of preparation of imatinib
US7550591B2 (en) 2007-05-02 2009-06-23 Chemagis Ltd. Imatinib production process
WO2008136010A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure imatinib base
WO2008153959A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel heterocycle compounds and uses thereof
JP5559043B2 (ja) 2007-06-07 2014-07-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規ヘテロ環化合物およびその使用
ES2535166T3 (es) * 2007-09-04 2015-05-06 The Scripps Research Institute Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas
WO2009060463A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Natco Pharma Limited An environmentally friendly process for the preparation of imatinib base
EP2062885A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same
MX2010007973A (es) * 2008-02-01 2010-11-09 Akinion Pharmaceuticals Ab Derivados de pirazina y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
MX2010010525A (es) 2008-03-24 2010-10-25 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteasa de matriz basados en aril-sulfonamida.
EP2260020B1 (en) 2008-03-26 2014-07-23 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
CA2723961C (en) 2008-05-21 2017-03-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
PL215042B1 (pl) * 2008-08-01 2013-10-31 Temapharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposób wytwarzania imatinibu
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010018217A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
NZ591130A (en) 2008-08-25 2012-09-28 Amplimmune Inc Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
EP2186514B1 (en) 2008-11-14 2016-06-29 Kinki University Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors
JP2012512884A (ja) 2008-12-18 2012-06-07 ノバルティス アーゲー １−（４−｛１−［（ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸の新規の多形相
DK2676953T3 (en) 2008-12-18 2017-07-03 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1- [4- [1- (4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino) -ethyl] -2-ethyl-benzyl] -acetidine-3-carboxylic acid for use in the treatment of lymphocyte-mediated diseases
MX2011006622A (es) 2008-12-18 2011-07-12 Novartis Ag Sales novedosas.
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
DK2391366T3 (da) 2009-01-29 2013-01-07 Novartis Ag Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
TW201102068A (en) 2009-06-02 2011-01-16 Novartis Ag Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms
DK2445903T3 (da) 2009-06-26 2014-06-23 Novartis Ag 1,3-Disubstituerede imidazolidin-2-on-derivater som CYP17-inhibitorer
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
KR20120089463A (ko) 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
IN2012DN01693A (hu) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
CN102596963A (zh) 2009-09-10 2012-07-18 诺瓦提斯公司 二环杂芳基的醚衍生物
KR101763659B1 (ko) 2009-10-02 2017-08-01 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｂｉ―1356 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물
US8575168B2 (en) 2009-10-09 2013-11-05 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
PL389357A1 (pl) 2009-10-22 2011-04-26 Tomasz Koźluk Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania
BR112012010519A2 (pt) 2009-11-04 2017-12-05 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos
CN102781237A (zh) 2009-11-23 2012-11-14 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
EA201200823A1 (ru) 2009-12-08 2013-02-28 Новартис Аг Гетероциклические производные сульфонамидов
US20110306763A1 (en) 2009-12-10 2011-12-15 Shanghai Parling Pharmatech Co., Ltd. Process for the preparation of imatinib and salts thereof
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CA2789989A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate
PL390611A1 (pl) 2010-03-04 2011-09-12 Tomasz Koźluk Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu
WO2011114337A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Natco Pharma Limited Process for the preparation of highly pure crystalline imatinib base
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
US8609842B2 (en) * 2010-04-23 2013-12-17 Fujian South Pharmaceutical Co., Ltd. Method for synthesizing Imatinib
EP2382976A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Hiroshima University Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
EA024088B1 (ru) 2010-06-18 2016-08-31 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО α-ФОРМА МЕЗИЛАТА ИМАТИНИБА, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
EA029416B1 (ru) * 2010-06-21 2018-03-30 Заклады Фармацеутицне Польфарма Са Таблетка, содержащая иматиниб или его фармацевтически приемлемую соль, и способ ее получения
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
NZ605449A (en) 2010-07-09 2015-03-27 Genentech Inc Anti-neuropilin antibodies and methods of use
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
MX2013001653A (es) 2010-08-11 2013-05-22 Synthon Bv Granulado farmaceutico que comprende mesilato de imatinib
TR201007005A2 (tr) 2010-08-23 2011-09-21 Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. İmatinib baz üretim yöntemi
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TR201010618A2 (tr) * 2010-12-20 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi
JP2014500308A (ja) 2010-12-21 2014-01-09 ノバルティス アーゲー Ｖｐｓ３４阻害剤としてのビヘテロアリール化合物
WO2012090221A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Cadila Healthcare Limited Novel salts of imatinib
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
TWI592411B (zh) 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
EP2683722A1 (en) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
PL394169A1 (pl) 2011-03-09 2012-09-10 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
ES2656218T3 (es) 2011-04-28 2018-02-26 Novartis Ag Inhibidores de 17 alfa-hidroxilasa/C17,20-liasa
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN102796110B (zh) * 2011-05-23 2016-03-30 复旦大学 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途
CA2838029A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US9750700B2 (en) 2011-06-22 2017-09-05 Natco Pharma Limited Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof
EP2723740A1 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Novartis AG Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
ITMI20111309A1 (it) 2011-07-14 2013-01-15 Italiana Sint Spa Procedimento di preparazione di imatinib mesilato
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
WO2013035102A1 (en) 2011-09-05 2013-03-14 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
US9707231B2 (en) 2011-11-01 2017-07-18 Modgene, Llc Compositions and methods for reduction of amyloid-beta load
RU2486180C1 (ru) * 2011-11-02 2013-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103159739A (zh) * 2011-12-09 2013-06-19 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
AP4055A (en) 2011-12-22 2017-03-07 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
BR112014015308A2 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
CA2859876A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
CA2859869A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US9126980B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
PL226174B1 (pl) 2011-12-30 2017-06-30 Inst Farm Polaczenie analogu witaminy D z imatinibem do stosowania w leczeniu skojarzonym niedrobnokomorkowego raka pluc
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
WO2013120852A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Grindeks, A Joint Stock Company Intermediates for a novel process of preparing imatinib and related tyrosine kinase inhibitors
WO2013136141A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate
CA2868202C (en) 2012-04-03 2021-08-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
AU2013253541A1 (en) 2012-04-24 2014-11-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinedione derivative
TW201348187A (zh) 2012-04-24 2013-12-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 苯甲醯胺衍生物
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2014041551A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Natco Pharma Limited Formulation comprising imatinib as oral solution
CN103664787B (zh) 2012-09-17 2015-09-09 南京圣和药业股份有限公司 炔杂芳环化合物及其应用
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
JP2015531355A (ja) 2012-09-28 2015-11-02 ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー．， エルティーディー．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｂｅｎｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 腫瘍治療のための薬剤組成物及びその適用
AU2013326850B2 (en) * 2012-10-04 2017-09-21 Inhibikase Therapeutics, Inc. Novel compounds, their preparation and their uses
CN105377288B (zh) 2012-11-05 2019-11-15 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Xbp1、cd138和cs1肽的组合物制备药物的用途
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
CN103848812B (zh) * 2012-12-04 2016-08-03 北大方正集团有限公司 精制伊马替尼的方法
CN103044394A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 北京理工大学 一种苯基氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EP2749271A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
PT2958943T (pt) 2013-02-20 2019-12-17 Novartis Ag Tratamento do cancro usando recetor de antigénios quiméricos anti-egfrviii humanizados
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
EP2803353B1 (en) 2013-05-14 2018-05-23 Hetero Research Foundation Compositions of Imatinib
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015042078A2 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US9901579B2 (en) 2013-10-17 2018-02-27 Sartar Therapeutics Ltd Compositions comprising phosphodiesterase inhibitors for use in the treatment of a solid tumor in a human patient
CN105829285A (zh) 2013-10-23 2016-08-03 中外制药株式会社 喹唑啉酮和异喹啉酮衍生物
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2015241198A1 (en) 2014-04-03 2016-11-17 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
EP2927223B1 (en) 2014-04-04 2016-06-29 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for preparing imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity f
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
CN105585556A (zh) * 2014-11-13 2016-05-18 连云港杰瑞药业有限公司 一种伊马替尼的合成方法
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EA035891B1 (ru) 2016-01-25 2020-08-27 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Быстродиспергируемая фармацевтическая композиция, включающая ингибитор тирозинкиназы
EA038531B1 (ru) 2016-03-25 2021-09-10 Аб Сьянс Способ лечения амиотрофного латерального склероза, применение фармацевтической композиции, содержащей мазитиниб
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
EP3257499A1 (en) 2016-06-17 2017-12-20 Vipharm S.A. Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules
CN107652269A (zh) * 2016-07-26 2018-02-02 江苏豪森药业集团有限公司 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
CN107805240A (zh) * 2016-09-08 2018-03-16 中国科学院合肥物质科学研究院 一种新型的pdgfr激酶抑制剂及其用途
JP2019536471A (ja) 2016-09-27 2019-12-19 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣＥＲＯ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． キメラエンガルフメント受容体分子
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
EP3333162A1 (en) 2016-12-12 2018-06-13 Silesian Catalysts sp. z o.o. Metod for preparing n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
CN107089969B (zh) * 2017-04-26 2020-04-24 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种合成伊马替尼中间体的方法
CA3073421A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Daniel Mark COREY Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
US20200276304A1 (en) 2017-10-24 2020-09-03 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
KR20200112900A (ko) 2018-01-20 2020-10-05 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법
RU2020135107A (ru) 2018-03-28 2022-04-29 Серо Терапьютикс, Инк. Клеточные иммунотерапевтические композиции и их применения
US20210087251A1 (en) 2018-03-28 2021-03-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20210024607A1 (en) 2018-03-28 2021-01-28 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
US20210299129A1 (en) 2018-07-17 2021-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cardiosafe Antidiabetic Therapy
MX2021000554A (es) 2018-07-17 2021-03-29 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento antidiabetico cardiovascular y renal seguro.
WO2020023628A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
US20220265653A1 (en) 2019-07-15 2022-08-25 Intas Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of imatinib
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2087056T3 (es) * 1986-01-13 1996-07-16 American Cyanamid Co 2-pirimidinaminas sustituidas en las posiciones 4, 5 y 6.

Also Published As

Publication number Publication date
AU666709B2 (en) 1996-02-22
SK28093A3 (en) 1994-04-06
BR1100739A (pt) 2000-06-06
CN1043531C (zh) 1999-06-02
EP0564409A1 (de) 1993-10-06
KR930021624A (ko) 1993-11-22
KR100261366B1 (ko) 2002-07-18
IL105264A (en) 1999-04-11
NZ247299A (en) 1995-07-26
NL300086I2 (nl) 2002-06-03
TW225528B (hu) 1994-06-21
IL105264A0 (en) 1993-08-18
MX9301929A (es) 1994-07-29
ZA932397B (en) 1993-10-04
SG43859A1 (en) 1997-11-14
FI109534B (fi) 2002-08-30
DE59309931D1 (de) 2000-02-24
PT564409E (pt) 2000-06-30
CA2093203A1 (en) 1993-10-04
DK0564409T3 (da) 2000-06-19
CY2229B1 (en) 2003-04-18
CA2093203C (en) 2002-11-26
EP0564409B1 (de) 2000-01-19
FI931458A0 (fi) 1993-03-31
FI931458A (fi) 1993-10-04
NO2002001I2 (no) 2007-01-29
SA93140441B1 (ar) 2005-12-14
NO931283L (no) 1993-10-04
SK280620B6 (sk) 2000-05-16
HU227080B1 (en) 2010-06-28
CN1077713A (zh) 1993-10-27
NL300086I1 (nl) 2002-05-01
LU90908I2 (fr) 2003-04-30
NO302473B1 (no) 1998-03-09
CZ283944B6 (cs) 1998-07-15
JP2706682B2 (ja) 1998-01-28
RU2125992C1 (ru) 1999-02-10
DE10299016I1 (de) 2002-08-29
CZ56093A3 (en) 1994-02-16
ES2142857T3 (es) 2000-05-01
GR3032927T3 (en) 2000-07-31
JPH0687834A (ja) 1994-03-29
DE10299016I2 (de) 2006-08-24
ATE188964T1 (de) 2000-02-15
NO931283D0 (no) 1993-04-02
AU3569493A (en) 1993-10-07
CY2003003I1 (el) 2010-07-28
HU9300982D0 (en) 1993-06-28
HUT64050A (en) 1993-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226488B1 (en) Pyrimidine derivatives and pharmaceutical copositions comprising them, and process for producing such compounds
RU2135491C1 (ru) Производные n-фенил-2-пиримидинамина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования (лечения) опухоли
AU693114B2 (en) Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5521184A (en) Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU693475B2 (en) Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2149147C (en) Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH