JP2706682B2 - ピリミジン誘導体及びその製法 - Google Patents
ピリミジン誘導体及びその製法Info
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Description
【０００１】本発明はＮ−フェニル−２−ピリミジン−
アミン誘導体、その製法、かかる化合物を含んで成る医
薬品、及び温血動物の治療的処置のための薬品製剤の調
製におけるそれらの利用に関する。
アミン誘導体、その製法、かかる化合物を含んで成る医
薬品、及び温血動物の治療的処置のための薬品製剤の調
製におけるそれらの利用に関する。
【０００２】本発明は次式ＩのＮ−フェニル−２−ピリ
ミジン−アミン誘導体
ミジン−アミン誘導体
【化５】 （式中、Ｒ1 は１−メチル−１Ｈ−ピロリル、アミノ−
もしくはアミノ−低級アルキル−置換化フェニル〔ここ
で各ケースにおけるアミノ基はアルキル化もしくはアシ
ル化されている〕、５員環の炭素原子にて結合した１Ｈ
−イミドリルもしくは１Ｈ−イミダゾリルであるか、又
は環の炭素原子にて結合し、且つ窒素原子にて酸素によ
って置換されているかもしくは置換されていない、未置
換もしくは低級アルキル置換化ピリジルであり、Ｒ2 及
びＲ3 はそれぞれ互いに独立して水素又は低級アルキル
であり、基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 のうちの１
又は２個の基はそれぞれニトロ、フルオロ−置換化低級
アルコキシであるか、又は次式IIの基 −Ｎ（Ｒ9 ）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）n −Ｒ10 （II） 〔式中、Ｒ9 は水素又は低級アルキルであり、Ｘはオキ
ソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロ
キシイミノ又はＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノで
あり、Ｙは酸素又は基ＮＨであり、ｎは０又は１であ
り、そしてＲ10は少なくとも５個の炭素原子を有する脂
肪族基であるか、又は芳香族、芳香族−脂肪族、脂環
式、脂環式−脂肪族、複素環もしくは複素環−脂肪族基
である〕であり、そして残りの基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ
7 及びＲ8 はそれぞれ互いに独立して水素であるか、未
置換であるか又は遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペ
ラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルホ
リニルにより置換された低級アルキルであるか、又は低
級アルカノイル、トリフルオロメチルであるか、遊離、
エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシであるか、遊
離、アルキル化もしくはアシル化アミノであるか、又は
遊離もしくはエステル化カルボキシである）、並びに少
なくとも１個の塩形成基を有するかかる化合物の塩に関
する。
もしくはアミノ−低級アルキル−置換化フェニル〔ここ
で各ケースにおけるアミノ基はアルキル化もしくはアシ
ル化されている〕、５員環の炭素原子にて結合した１Ｈ
−イミドリルもしくは１Ｈ−イミダゾリルであるか、又
は環の炭素原子にて結合し、且つ窒素原子にて酸素によ
って置換されているかもしくは置換されていない、未置
換もしくは低級アルキル置換化ピリジルであり、Ｒ2 及
びＲ3 はそれぞれ互いに独立して水素又は低級アルキル
であり、基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 のうちの１
又は２個の基はそれぞれニトロ、フルオロ−置換化低級
アルコキシであるか、又は次式IIの基 −Ｎ（Ｒ9 ）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）n −Ｒ10 （II） 〔式中、Ｒ9 は水素又は低級アルキルであり、Ｘはオキ
ソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロ
キシイミノ又はＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノで
あり、Ｙは酸素又は基ＮＨであり、ｎは０又は１であ
り、そしてＲ10は少なくとも５個の炭素原子を有する脂
肪族基であるか、又は芳香族、芳香族−脂肪族、脂環
式、脂環式−脂肪族、複素環もしくは複素環−脂肪族基
である〕であり、そして残りの基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ
7 及びＲ8 はそれぞれ互いに独立して水素であるか、未
置換であるか又は遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペ
ラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルホ
リニルにより置換された低級アルキルであるか、又は低
級アルカノイル、トリフルオロメチルであるか、遊離、
エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシであるか、遊
離、アルキル化もしくはアシル化アミノであるか、又は
遊離もしくはエステル化カルボキシである）、並びに少
なくとも１個の塩形成基を有するかかる化合物の塩に関
する。
【０００３】１−メチル−１Ｈ−ピロリルは好ましくは
１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル又は１−メチル−
１Ｈ−ピロル−３−イルである。
１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル又は１−メチル−
１Ｈ−ピロル−３−イルである。
【０００４】アミノ−又はアミノ−低級アルキル−置換
化フェニルＲ1 であって、各ケースにおけるアミノ基が
遊離、アルキル化又はアシル化されているものは、任意
の所望の位置（オルソ、メタ又はパラ）において置換さ
れているフェニルであり、ここでアルキル化アミノ基は
好ましくはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、例
えばジメチルアミノであり、そしてアミノ−低級アルキ
ルの低級アルキル成分は好ましくは線状Ｃ1 −Ｃ3 アル
キル、例えば特別にはメチル又はエチルである。
化フェニルＲ1 であって、各ケースにおけるアミノ基が
遊離、アルキル化又はアシル化されているものは、任意
の所望の位置（オルソ、メタ又はパラ）において置換さ
れているフェニルであり、ここでアルキル化アミノ基は
好ましくはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、例
えばジメチルアミノであり、そしてアミノ−低級アルキ
ルの低級アルキル成分は好ましくは線状Ｃ1 −Ｃ3 アル
キル、例えば特別にはメチル又はエチルである。
【０００５】５員環の炭素原子にて結合して１Ｈ−イン
ドリルは１Ｈ−インドール−２−イル又は１Ｈ−インド
ール−３−イルである。
ドリルは１Ｈ−インドール−２−イル又は１Ｈ−インド
ール−３−イルである。
【０００６】環炭素原子にて結合した未置換又は低級ア
ルキル−置換化ピリジルは、低級アルキル置換化又は好
ましくは未置換の２−，４−もしくは好ましくは３−ピ
リジル、例えば３−ピリジル、２−メチル−３−ピリジ
ル又は４−メチル−３−ピリジルである。酸素により窒
素原子にて置換されたピリジルはピリジンＮ−オキシド
に由来する基、即ち、Ｎ−オキシド−ピリジルである。
ルキル−置換化ピリジルは、低級アルキル置換化又は好
ましくは未置換の２−，４−もしくは好ましくは３−ピ
リジル、例えば３−ピリジル、２−メチル−３−ピリジ
ル又は４−メチル−３−ピリジルである。酸素により窒
素原子にて置換されたピリジルはピリジンＮ−オキシド
に由来する基、即ち、Ｎ−オキシド−ピリジルである。
【０００７】フルオロ置換化低級アルコキシは、少なく
とも１個、好ましくは複数のフルオロ置換基を有する低
級アルコキシ、特にトリフルオロメトキシ又は１，１，
２，２−テトラフルオロ−エトキシである。
とも１個、好ましくは複数のフルオロ置換基を有する低
級アルコキシ、特にトリフルオロメトキシ又は１，１，
２，２−テトラフルオロ−エトキシである。
【０００８】Ｘがオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アル
キル−イミノ、ヒドロキシイミノ又はＯ−低級アルキル
−ヒドロキシイミノであるとき、基Ｃ＝Ｘは以上の順に
おいてそれぞれ、基Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ，Ｃ＝Ｎ−Ｈ，Ｃ＝
Ｎ−低級アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又はＣ＝Ｎ−Ｏ−低級
アルキルである。Ｘは好ましくはオキソである。
キル−イミノ、ヒドロキシイミノ又はＯ−低級アルキル
−ヒドロキシイミノであるとき、基Ｃ＝Ｘは以上の順に
おいてそれぞれ、基Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ，Ｃ＝Ｎ−Ｈ，Ｃ＝
Ｎ−低級アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又はＣ＝Ｎ−Ｏ−低級
アルキルである。Ｘは好ましくはオキソである。
【０００９】ｎはＯ、即ち基Ｙは存在しないことが好ま
しい。
しい。
【００１０】Ｙが存在するとき、基ＮＨであることが好
ましい。
ましい。
【００１１】本発明書の範囲における「低級」なる語
は、７個まで、好ましくは４個迄の炭素原子を含む基を
意味する。
は、７個まで、好ましくは４個迄の炭素原子を含む基を
意味する。
【００１２】低級アルキルＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ9 は
好ましくはメチル又はエチルである。
好ましくはメチル又はエチルである。
【００１３】少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族
基Ｒ10は、好ましくは２２個より多くの炭素原子、一般
には１０個より多くの炭素原子を有さず、そしてこれは
置換化又は好ましくは未置換の脂肪族炭化水素基、即ち
置換化又は好ましくは未置換のアルキニル、アルケニル
もしくは好ましくはアルキル基、例えばＣ5 −Ｃ7 アル
キル、例えばｎ−ペンチルである。芳香族基Ｒ10は２０
個までの炭素原子を有し、そしてこれは未置換又は置換
されており、例えば各ケースにおいて未置換又は置換化
ナフチル、例えば特に２−ナフチルもしくは好ましくは
フェニルであり、その置換基は好ましくはシアノ；未置
換又はヒドロキシ−、アミノ−もしくは４−メチル−ピ
ペラジニル−置換化低級アルキル、例えば特にメチル；
トリフルオロメチル；遊離、エーテル化もしくはエステ
ル化ヒドロキシ；遊離、アルキル化もしくはアシル化ア
ミノ；及び遊離もしくはエステル化カルボキシ；より選
ばれる。芳香族−脂肪族基Ｒ10においては、芳香族成分
は前記に定義した通りであり、そして脂肪族成分は好ま
しくは低級アルキル、例えば特に置換化又は好ましくは
置換されていないＣ1 −Ｃ2 アルキルであり、例えばベ
ンジルである。脂環式基Ｒ10は特に３０個まで、より特
別には２０個まで、そして最も特別には１０個までの炭
素原子を有しており、これは単環又は多環であり、そし
て置換化又は好ましくは未置換の例えばシクロアルキル
基、特に５−又は６−員環シクロアルキル基、例えば好
ましくはシクロヘキシルである。脂環式−脂肪族基Ｒ10
においては、脂環式成分は前記に定義した通りであり、
そして脂肪族成分は好ましくは低級アルキル、例えば特
に置換化又は好ましくは未置換のＣ1 −Ｃ2 アルキルで
ある。複素環Ｒ10は２０個までの炭素原子を含み、そし
て好ましくは５又は６個の環構成員、並びに好ましくは
窒素、酸素及び硫黄より選ばれる１〜３個のヘテロ原子
を有する飽和又は不飽和単環基、特に例えばチエニル、
又は２−，３−もしくは４−ピリジルであるか、又は二
重もしくは三重環基であって、例えば１又は２個のベン
ゼン基が前記の単環基に融合したものである。複素環−
脂肪族基Ｒ 10において、複素環成分は前記の通りであ
り、そして脂肪族成分は好ましくは低級アルキル、例え
ば特に置換化又は好ましくは未置換のＣ1 −Ｃ2 アルキ
ルである。
基Ｒ10は、好ましくは２２個より多くの炭素原子、一般
には１０個より多くの炭素原子を有さず、そしてこれは
置換化又は好ましくは未置換の脂肪族炭化水素基、即ち
置換化又は好ましくは未置換のアルキニル、アルケニル
もしくは好ましくはアルキル基、例えばＣ5 −Ｃ7 アル
キル、例えばｎ−ペンチルである。芳香族基Ｒ10は２０
個までの炭素原子を有し、そしてこれは未置換又は置換
されており、例えば各ケースにおいて未置換又は置換化
ナフチル、例えば特に２−ナフチルもしくは好ましくは
フェニルであり、その置換基は好ましくはシアノ；未置
換又はヒドロキシ−、アミノ−もしくは４−メチル−ピ
ペラジニル−置換化低級アルキル、例えば特にメチル；
トリフルオロメチル；遊離、エーテル化もしくはエステ
ル化ヒドロキシ；遊離、アルキル化もしくはアシル化ア
ミノ；及び遊離もしくはエステル化カルボキシ；より選
ばれる。芳香族−脂肪族基Ｒ10においては、芳香族成分
は前記に定義した通りであり、そして脂肪族成分は好ま
しくは低級アルキル、例えば特に置換化又は好ましくは
置換されていないＣ1 −Ｃ2 アルキルであり、例えばベ
ンジルである。脂環式基Ｒ10は特に３０個まで、より特
別には２０個まで、そして最も特別には１０個までの炭
素原子を有しており、これは単環又は多環であり、そし
て置換化又は好ましくは未置換の例えばシクロアルキル
基、特に５−又は６−員環シクロアルキル基、例えば好
ましくはシクロヘキシルである。脂環式−脂肪族基Ｒ10
においては、脂環式成分は前記に定義した通りであり、
そして脂肪族成分は好ましくは低級アルキル、例えば特
に置換化又は好ましくは未置換のＣ1 −Ｃ2 アルキルで
ある。複素環Ｒ10は２０個までの炭素原子を含み、そし
て好ましくは５又は６個の環構成員、並びに好ましくは
窒素、酸素及び硫黄より選ばれる１〜３個のヘテロ原子
を有する飽和又は不飽和単環基、特に例えばチエニル、
又は２−，３−もしくは４−ピリジルであるか、又は二
重もしくは三重環基であって、例えば１又は２個のベン
ゼン基が前記の単環基に融合したものである。複素環−
脂肪族基Ｒ 10において、複素環成分は前記の通りであ
り、そして脂肪族成分は好ましくは低級アルキル、例え
ば特に置換化又は好ましくは未置換のＣ1 −Ｃ2 アルキ
ルである。
【００１４】エーテル化ヒドロキシは好ましくは低級ア
ルコキシである。エステル化ヒドロキシは、好ましくは
有機カルボン酸、例えば低級アルカン酸又は鉱酸、例え
ばハロゲン水素酸によりエステル化されたヒドロキシ、
例えば低級アルカノイルオキシであるか、又は特にハロ
ゲン、例えばヨウ素、臭素又は特にフッ素もしくは塩素
である。
ルコキシである。エステル化ヒドロキシは、好ましくは
有機カルボン酸、例えば低級アルカン酸又は鉱酸、例え
ばハロゲン水素酸によりエステル化されたヒドロキシ、
例えば低級アルカノイルオキシであるか、又は特にハロ
ゲン、例えばヨウ素、臭素又は特にフッ素もしくは塩素
である。
【００１５】アルキル化アミノは例えば低級アルキルア
ミノ、例えばメチルアミノ、又はジ−低級アルキルアミ
ノ、例えばジメチルアミノである。アシル化アミノは例
えば低級アルカノイルアミノ又はベンゾイルアミノであ
る。
ミノ、例えばメチルアミノ、又はジ−低級アルキルアミ
ノ、例えばジメチルアミノである。アシル化アミノは例
えば低級アルカノイルアミノ又はベンゾイルアミノであ
る。
【００１６】エステル化カルボキシは例えば低級アルコ
キシカルボニル、例えばメトキシカルボニルである。
キシカルボニル、例えばメトキシカルボニルである。
【００１７】置換化フェニル基は５個までの置換基、例
えばフッ素を有しうるが、しかしながら特に相対的に大
きな置換基のケースにおいては、一般に１〜３個の置換
基のみにより置換されている。特に挙げられうる置換化
フェニルの例は、４−クロロ−フェニル、ペンタフルオ
ロ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、２−メトキ
シ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−シアノ−
フェニル及び４−メチル−フェニルである。
えばフッ素を有しうるが、しかしながら特に相対的に大
きな置換基のケースにおいては、一般に１〜３個の置換
基のみにより置換されている。特に挙げられうる置換化
フェニルの例は、４−クロロ−フェニル、ペンタフルオ
ロ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、２−メトキ
シ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−シアノ−
フェニル及び４−メチル−フェニルである。
【００１８】式Ｉの化合物における塩形成基は、塩基性
又は酸性の特徴を有する基又はラジカルである。少なく
とも１個の塩基性基又は少なくとも１個の塩基性ラジカ
ル、例えば遊離アミノ基又はピリジル基を有する化合物
は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくは燐酸と
の、又は適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例
えば脂肪族モ−もしくはジ−カルボン酸、例えばトリフ
ルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハ
ク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはシュウ酸との、又
はアミノ酸例えば、アルギニンもしくはリジンとの、芳
香族カルボン酸、例えば安息香酸、２−フェノキシ−安
息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サルチル酸、４−
アミノサルチル酸との、芳香族−脂肪族カルボン酸、例
えばマンデル酸もしくは桂皮酸との、ヘテロ芳香族カル
ボン酸、例えばニコチン酸もしくはイソニコチン酸と
の、脂肪族スルホン酸、例えばメタン−、エタン−もし
くは２−ヒドロキシ−エタン−スルホン酸との、又は芳
香族スルホン酸、例えばベンゼン−、ｐ−トルエンもし
くはナフタレン−２−スルホン酸との酸付加塩を形成し
うる。複数の塩基性基があるとき、単一又は多酸付加塩
が形成されうる。
又は酸性の特徴を有する基又はラジカルである。少なく
とも１個の塩基性基又は少なくとも１個の塩基性ラジカ
ル、例えば遊離アミノ基又はピリジル基を有する化合物
は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくは燐酸と
の、又は適当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例
えば脂肪族モ−もしくはジ−カルボン酸、例えばトリフ
ルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハ
ク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはシュウ酸との、又
はアミノ酸例えば、アルギニンもしくはリジンとの、芳
香族カルボン酸、例えば安息香酸、２−フェノキシ−安
息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サルチル酸、４−
アミノサルチル酸との、芳香族−脂肪族カルボン酸、例
えばマンデル酸もしくは桂皮酸との、ヘテロ芳香族カル
ボン酸、例えばニコチン酸もしくはイソニコチン酸と
の、脂肪族スルホン酸、例えばメタン−、エタン−もし
くは２−ヒドロキシ−エタン−スルホン酸との、又は芳
香族スルホン酸、例えばベンゼン−、ｐ−トルエンもし
くはナフタレン−２−スルホン酸との酸付加塩を形成し
うる。複数の塩基性基があるとき、単一又は多酸付加塩
が形成されうる。
【００１９】基Ｒ10において酸性基、例えば遊離カルボ
キシ基を有する式Ｉの化合物は、金属又はアンモニウム
塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、
例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカ
ルシウムの塩、あるいはアンモニアもしくは適当な有機
アミン例えば第三モノアミン、例えばトリエチルアミン
もしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、又
は複素環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくは
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−ペピラジンとのアンモニウム塩を
形成できる。
キシ基を有する式Ｉの化合物は、金属又はアンモニウム
塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、
例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカ
ルシウムの塩、あるいはアンモニアもしくは適当な有機
アミン例えば第三モノアミン、例えばトリエチルアミン
もしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、又
は複素環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくは
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−ペピラジンとのアンモニウム塩を
形成できる。
【００２０】酸性及び塩基性基の両者を有する式Ｉの化
合物は内部塩を形成できる。
合物は内部塩を形成できる。
【００２１】単離又は精製の目的のためには、中間体と
して更に利用される化合物の場合においてと同様に、薬
学的に許容されていない塩を利用することも可能であ
る。薬学的に許容されている無毒な塩は治療目的のため
にのみ利用されるが、しかしながらそのような塩が好ま
しい。
して更に利用される化合物の場合においてと同様に、薬
学的に許容されていない塩を利用することも可能であ
る。薬学的に許容されている無毒な塩は治療目的のため
にのみ利用されるが、しかしながらそのような塩が好ま
しい。
【００２２】遊離形態とその塩の形態（中間体として利
用できるその塩を含む）におけるこの新規化合物の密接
な関係に基づき、例えばこの新規化合物の精製又はその
同定において未明細書が言及している遊離化合物とは、
適当な場合はその対応の塩も含んでいると理解されべき
である。
用できるその塩を含む）におけるこの新規化合物の密接
な関係に基づき、例えばこの新規化合物の精製又はその
同定において未明細書が言及している遊離化合物とは、
適当な場合はその対応の塩も含んでいると理解されべき
である。
【００２３】式Ｉの化合物は有用な薬学特性を有し、そ
して例えば抗腫瘍薬剤として、及びアテローム症に対す
る薬剤として利用できる。
して例えば抗腫瘍薬剤として、及びアテローム症に対す
る薬剤として利用できる。
【００２４】タンパク質のリン酸化は細胞の分化及び増
殖における重要な段階として長い間知られている。リン
酸化はタンパク質キナーゼにより触媒され、これはセリ
ン／スレオニンキナーゼとチロシンキナーゼに分けられ
る。セリン／スレオニンキナーゼはタンパク質キナーゼ
Ｃを含み、そしてチロシンキナーゼはＰＤＧＦ（血小板
由来成長因子）−レセプターチロシンキナーゼを含む。
殖における重要な段階として長い間知られている。リン
酸化はタンパク質キナーゼにより触媒され、これはセリ
ン／スレオニンキナーゼとチロシンキナーゼに分けられ
る。セリン／スレオニンキナーゼはタンパク質キナーゼ
Ｃを含み、そしてチロシンキナーゼはＰＤＧＦ（血小板
由来成長因子）−レセプターチロシンキナーゼを含む。
【００２５】Ｒ4 及びＲ8 が水素である式Ｉの化合物は
酵素タンパク質キナーゼＣを阻害する。
酵素タンパク質キナーゼＣを阻害する。
【００２６】リン脂質及びカルシウムに依存するいくつ
かの種類のタンパク質キナーゼＣは細胞において発生す
る（この種類の分布な組織特異的である）。タンパク質
キナーゼＣは種々の基礎的なプロセス、例えばシグナル
伝達、増殖及び分化、並びにホルモン及び神経伝達物質
の放出に参加する。この酵素は細胞膜のリン脂質のレセ
プター仲介加水分解により、又は一定の腫瘍促進剤によ
る直接相互作用のいづれかによって活性化される。タン
パク質キナーゼＣの補助によって制御された細胞の機能
はタンパク質キナーゼＣの酵素活性の改質によって影響
を受けうる。
かの種類のタンパク質キナーゼＣは細胞において発生す
る（この種類の分布な組織特異的である）。タンパク質
キナーゼＣは種々の基礎的なプロセス、例えばシグナル
伝達、増殖及び分化、並びにホルモン及び神経伝達物質
の放出に参加する。この酵素は細胞膜のリン脂質のレセ
プター仲介加水分解により、又は一定の腫瘍促進剤によ
る直接相互作用のいづれかによって活性化される。タン
パク質キナーゼＣの補助によって制御された細胞の機能
はタンパク質キナーゼＣの酵素活性の改質によって影響
を受けうる。
【００２７】タンパク質キナーゼＣ−阻害活性を調べる
ため、Ｔ．ＵｃｈｉｄａとＣ．Ｒ．Ｆｉｌｂｕｒｎの
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９，１２３１１−４（１
９８４）に記載の手順に従って精製したブタの脳由来の
タンパク質キナーゼＣを利用した。式Ｉの化合物のタン
パク質キナーゼＣ阻害活性は、Ｄ．Ｆａｂｒｏら著Ａｒ
ｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２３９，１０
２−１１１（１９８５）の方法により決定した。この試
験において、式Ｉの化合物は約０．１〜１０μmol ／リ
ットル、特に約０．０５〜５μmol ／リットルのような
低い濃度のＩＣ50でタンパク質キナーゼＣを阻害した。
一方、式Ｉの化合物はより高い濃度、例えば１００倍高
い濃度にてのみ、その他の酵素、例えばタンパク質キナ
ーゼＡ、ホスホリラーゼタンパク質キナーゼ及び一定の
タイプのチロシンタンパク質キナーゼ、タンパク質ＥＤ
Ｇ（表皮成長因子）レセプターのチロシンタンパク質キ
ナーゼを阻害する。これは式Ｉの化合物の選択性の指標
である。所望されない副作用を引き下げる観点に関し、
タンパク質キナーゼＣインヒビターは可能な限り選択性
であること、即ち、とりわけ他の酵素に対して可能な限
り低い作用を及ぼすことが、特にその他の酵素の活性の
作用が処置すべき疾患に同等の又は相乗的な作用を有さ
ないときに重要である。
ため、Ｔ．ＵｃｈｉｄａとＣ．Ｒ．Ｆｉｌｂｕｒｎの
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９，１２３１１−４（１
９８４）に記載の手順に従って精製したブタの脳由来の
タンパク質キナーゼＣを利用した。式Ｉの化合物のタン
パク質キナーゼＣ阻害活性は、Ｄ．Ｆａｂｒｏら著Ａｒ
ｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２３９，１０
２−１１１（１９８５）の方法により決定した。この試
験において、式Ｉの化合物は約０．１〜１０μmol ／リ
ットル、特に約０．０５〜５μmol ／リットルのような
低い濃度のＩＣ50でタンパク質キナーゼＣを阻害した。
一方、式Ｉの化合物はより高い濃度、例えば１００倍高
い濃度にてのみ、その他の酵素、例えばタンパク質キナ
ーゼＡ、ホスホリラーゼタンパク質キナーゼ及び一定の
タイプのチロシンタンパク質キナーゼ、タンパク質ＥＤ
Ｇ（表皮成長因子）レセプターのチロシンタンパク質キ
ナーゼを阻害する。これは式Ｉの化合物の選択性の指標
である。所望されない副作用を引き下げる観点に関し、
タンパク質キナーゼＣインヒビターは可能な限り選択性
であること、即ち、とりわけ他の酵素に対して可能な限
り低い作用を及ぼすことが、特にその他の酵素の活性の
作用が処置すべき疾患に同等の又は相乗的な作用を有さ
ないときに重要である。
【００２８】タンパク質キナーゼＣに対するその阻害活
性に基づき、Ｒ4 及びＲ8 が水素である式Ｉの化合物並
びにその薬学的に許容されている塩は、腫瘍阻害、免疫
調節及び抗菌活性成分として、そして更にはアテローム
症、免疫栓障害ＡＩＤＳ、並びに心臓血管系及び中枢神
経系の疾患に対する薬剤として利用できる。
性に基づき、Ｒ4 及びＲ8 が水素である式Ｉの化合物並
びにその薬学的に許容されている塩は、腫瘍阻害、免疫
調節及び抗菌活性成分として、そして更にはアテローム
症、免疫栓障害ＡＩＤＳ、並びに心臓血管系及び中枢神
経系の疾患に対する薬剤として利用できる。
【００２９】前記したタンパク質キナーゼＣに及ぼす阻
害作用に基づいて既に予想できうる通り、Ｒ4 及びＲ8
が水素である式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容され
ている塩は抗増殖特性を有し、これは以下の種々の試験
において直接実証できる。この試験において、ヒトＴ２
４膀胱癌細胞の成長に及ぼす式Ｉの化合物の阻害作用を
調べた。これらの細胞を、５％（ｖ／ｖ）の胎児牛血清
の加えた「イーグルの最少必須培地」の中で、３７℃の
多湿インキュベーターにおいて、大気中５容量％のＣＯ
2 の中でインキュベートした。癌細胞（１０００〜１５
００個）を９６穴マイクロタイタープレートに移し、そ
して上記の条件のもとで一夜インキュベートした。この
試験化合物を１日目に系列希釈において加えた。このプ
レートを上記の条件下で５日間インキュベートした。こ
の間、コントロール培養物は少なくとも４回***する。
インキュベーション後、この細胞を３．３％（ｇ／ｖ）
の水性グルタルアルデヒド溶液で固定し、水で洗い、そ
して０．０５％（重量／容量）の水性メチレンブルー溶
液で染色した。洗浄後、この染色液を３％（ｇ／ｖ）の
水性塩酸で溶離させた。次に各ウェル当りの、細胞数の
正比例する光学密度（ＯＤ）を６６５nmで光度計（Ｔｉ
ｔｅｒｔｅｋ ｍｕｌｔｉｓｋａｎ）を用いて測定し
た。ＩＣ50はコンピューターシステムにより、以下の式
を用いて計算した。
害作用に基づいて既に予想できうる通り、Ｒ4 及びＲ8
が水素である式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容され
ている塩は抗増殖特性を有し、これは以下の種々の試験
において直接実証できる。この試験において、ヒトＴ２
４膀胱癌細胞の成長に及ぼす式Ｉの化合物の阻害作用を
調べた。これらの細胞を、５％（ｖ／ｖ）の胎児牛血清
の加えた「イーグルの最少必須培地」の中で、３７℃の
多湿インキュベーターにおいて、大気中５容量％のＣＯ
2 の中でインキュベートした。癌細胞（１０００〜１５
００個）を９６穴マイクロタイタープレートに移し、そ
して上記の条件のもとで一夜インキュベートした。この
試験化合物を１日目に系列希釈において加えた。このプ
レートを上記の条件下で５日間インキュベートした。こ
の間、コントロール培養物は少なくとも４回***する。
インキュベーション後、この細胞を３．３％（ｇ／ｖ）
の水性グルタルアルデヒド溶液で固定し、水で洗い、そ
して０．０５％（重量／容量）の水性メチレンブルー溶
液で染色した。洗浄後、この染色液を３％（ｇ／ｖ）の
水性塩酸で溶離させた。次に各ウェル当りの、細胞数の
正比例する光学密度（ＯＤ）を６６５nmで光度計（Ｔｉ
ｔｅｒｔｅｋ ｍｕｌｔｉｓｋａｎ）を用いて測定し
た。ＩＣ50はコンピューターシステムにより、以下の式
を用いて計算した。
【００３０】ＩＣ50値はインキュベーション時間の終了
時でのウェル当りの細胞数がコントロール培養物中の細
胞数の５０％のみである、活性成分の濃度として定義す
る。これにより決定した、式Ｉの化合物に関するＩＣ50
値は約０．１〜１０μmol ／リットルである。
時でのウェル当りの細胞数がコントロール培養物中の細
胞数の５０％のみである、活性成分の濃度として定義す
る。これにより決定した、式Ｉの化合物に関するＩＣ50
値は約０．１〜１０μmol ／リットルである。
【００３１】説明した特性に基づき、Ｒ4 及びＲ8 が水
素である式Ｉの化合物は特に腫瘍阻害活性成分として、
例えば膀胱の腫瘍の処置のために用いることができる。
更に、これらはタンパク質キナーゼＣ調節剤に関して前
記した更なる用途にとって適切であり、そしてタンパク
質キナーゼＣの阻害に応答する疾患の処置において特に
利用できる。
素である式Ｉの化合物は特に腫瘍阻害活性成分として、
例えば膀胱の腫瘍の処置のために用いることができる。
更に、これらはタンパク質キナーゼＣ調節剤に関して前
記した更なる用途にとって適切であり、そしてタンパク
質キナーゼＣの阻害に応答する疾患の処置において特に
利用できる。
【００３２】Ｒ4 及びＲ8 が水素である式Ｉの化合物の
いくつかはタンパク質キナーゼＣだけでなく、約０．０
１〜５μmol ／リットル、特に０．０５〜１μmol ／リ
ットルのような低い濃度のＩＣ50で、更に一定のチロシ
ンキナーゼ、例えばＰＤＧＦ−レセプターキナーゼ、又
はａｂｌ−キナーゼ、例えばｖ−ａｂｌ−キナーゼを阻
害する。Ｒ4 及びＲ8 のうちの少なくとも一方が水素以
外であり、そして例えば低級アルキル、例えばメチルで
ある式Ｉの化合物は前記ＰＤＧＦ−レセプター及びａｂ
ｌ−チロシンキナーゼに関して選択性であり、そして事
実上タンパク質キナーゼＣを全っく阻害しない。
いくつかはタンパク質キナーゼＣだけでなく、約０．０
１〜５μmol ／リットル、特に０．０５〜１μmol ／リ
ットルのような低い濃度のＩＣ50で、更に一定のチロシ
ンキナーゼ、例えばＰＤＧＦ−レセプターキナーゼ、又
はａｂｌ−キナーゼ、例えばｖ−ａｂｌ−キナーゼを阻
害する。Ｒ4 及びＲ8 のうちの少なくとも一方が水素以
外であり、そして例えば低級アルキル、例えばメチルで
ある式Ｉの化合物は前記ＰＤＧＦ−レセプター及びａｂ
ｌ−チロシンキナーゼに関して選択性であり、そして事
実上タンパク質キナーゼＣを全っく阻害しない。
【００３３】ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）は非常に
よく生ずる成長因子であり、これは正常な成長、並びに
例えば癌細胞における及び血管の平滑筋細胞の障害、例
えばアテローム症及び血栓における病理細胞の増殖の両
者において重要な役割を果たす。
よく生ずる成長因子であり、これは正常な成長、並びに
例えば癌細胞における及び血管の平滑筋細胞の障害、例
えばアテローム症及び血栓における病理細胞の増殖の両
者において重要な役割を果たす。
【００３４】タンパク質キナーゼＣ及びＰＤＧＦ−レセ
プターキナーゼの阻害はこの場合において、細胞増殖の
抑制に関するのと同じ方向における事実上の相乗作用を
有する。
プターキナーゼの阻害はこの場合において、細胞増殖の
抑制に関するのと同じ方向における事実上の相乗作用を
有する。
【００３５】インビトロにおけるＰＤＧＦ−刺激化レセ
プターチロシンキナーゼ活性の阻害を、Ｅ．Ａｎｄｒｅ
ｊａｕｓｋａｓ−ＢｕｃｈｄｕｎｇｅｒとＵ．Ｒｅｇｅ
ｎａｓｓのＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２，５
３５３−５３５８（１９９２）に記載の方法と類似し
て、ＢＡＬＢ／ｃ ３Ｔ３細胞のＰＤＧＦレセプター免
疫複合体において測定した。上記に詳細した式Ｉの化合
物は０．００５〜５μmol ／リットル、特に０．０１〜
１．０、より特に０．０１〜０．１μmol ／リットルの
濃度にてＰＤＧＦ依存性無細胞レセプターリン酸化を阻
害する。完全細胞におけるＰＤＧＦレセプターチロシン
キナーゼの阻害は、Ｅ．Ａｎｄｒｅｊａｕｓｋａｓ−Ｂ
ｕｃｈｄｕｎｇｅｒとＵ．ＲｅｇｅｎａｓｓのＣａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２，５３５３−５３５８
（１９９２）に記載の方法と類似するウェスタンブロッ
ト分析により検定した。この試験において、ＢＡＬＢ／
ｃマウス細胞におけるリガンド刺激化ＰＤＧＦ−レセプ
ター自己リン酸化の阻害は抗−ホスホチロシン抗体の助
けにより測定した。上記に詳細した式Ｉの化合物は０．
００５〜５μmol ／リットル、特に０．０１〜１．０、
そしてより特には０．０１〜０．１μmol ／リットルの
濃度でＰＤＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻
害する。１．０μmol ／リットル以下の濃度で、かかる
化合物はＰＤＧＦ−依存性細胞系、即ちＢＡＬＢ／ｃ
３Ｔ３マウスの繊維芽細胞も阻害する。
プターチロシンキナーゼ活性の阻害を、Ｅ．Ａｎｄｒｅ
ｊａｕｓｋａｓ−ＢｕｃｈｄｕｎｇｅｒとＵ．Ｒｅｇｅ
ｎａｓｓのＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２，５
３５３−５３５８（１９９２）に記載の方法と類似し
て、ＢＡＬＢ／ｃ ３Ｔ３細胞のＰＤＧＦレセプター免
疫複合体において測定した。上記に詳細した式Ｉの化合
物は０．００５〜５μmol ／リットル、特に０．０１〜
１．０、より特に０．０１〜０．１μmol ／リットルの
濃度にてＰＤＧＦ依存性無細胞レセプターリン酸化を阻
害する。完全細胞におけるＰＤＧＦレセプターチロシン
キナーゼの阻害は、Ｅ．Ａｎｄｒｅｊａｕｓｋａｓ−Ｂ
ｕｃｈｄｕｎｇｅｒとＵ．ＲｅｇｅｎａｓｓのＣａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２，５３５３−５３５８
（１９９２）に記載の方法と類似するウェスタンブロッ
ト分析により検定した。この試験において、ＢＡＬＢ／
ｃマウス細胞におけるリガンド刺激化ＰＤＧＦ−レセプ
ター自己リン酸化の阻害は抗−ホスホチロシン抗体の助
けにより測定した。上記に詳細した式Ｉの化合物は０．
００５〜５μmol ／リットル、特に０．０１〜１．０、
そしてより特には０．０１〜０．１μmol ／リットルの
濃度でＰＤＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻
害する。１．０μmol ／リットル以下の濃度で、かかる
化合物はＰＤＧＦ−依存性細胞系、即ちＢＡＬＢ／ｃ
３Ｔ３マウスの繊維芽細胞も阻害する。
【００３６】上記したｖ−ａｂｌ−チロシンキナーゼの
阻害はＮ．Ｌｙｄｏｎら著、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ ５，１６１−１７３（１９９０）及びＪ．
Ｆ．Ｇｅｉｓｓｌｅｒら著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ ５２，４４９２−４４９８（１９９２）の方法
に従って測定した。これらの方法において、基質として
〔Ｖａｌ5 〕−アンジオテンシンII及び〔γ32Ｐ〕−Ａ
ＴＰを用いる。
阻害はＮ．Ｌｙｄｏｎら著、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ ５，１６１−１７３（１９９０）及びＪ．
Ｆ．Ｇｅｉｓｓｌｅｒら著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ ５２，４４９２−４４９８（１９９２）の方法
に従って測定した。これらの方法において、基質として
〔Ｖａｌ5 〕−アンジオテンシンII及び〔γ32Ｐ〕−Ａ
ＴＰを用いる。
【００３７】記載した特性に基づき、式Ｉの化合物は腫
瘍阻害活性成分としてだけでなく、非悪性繁殖性疾患、
例えばアテローム症、血栓、乾癬、硬化性皮膚炎及び繊
維症に対する薬剤としても利用できる。これらはタンパ
ク質キナーゼＣ調節剤に関する前記した更なる用途にと
っても適切であり、そしてＰＤＧＦ−レセプターキナー
ゼの阻害に応答する疾患の処置において特に利用でき
る。
瘍阻害活性成分としてだけでなく、非悪性繁殖性疾患、
例えばアテローム症、血栓、乾癬、硬化性皮膚炎及び繊
維症に対する薬剤としても利用できる。これらはタンパ
ク質キナーゼＣ調節剤に関する前記した更なる用途にと
っても適切であり、そしてＰＤＧＦ−レセプターキナー
ゼの阻害に応答する疾患の処置において特に利用でき
る。
【００３８】更に、式Ｉの化合物はその他の化学療法薬
剤による癌処置における耐性（マルチ薬剤耐性）の発生
を防ぎ、又はその他の化学療法薬剤に対する存在する耐
性を除く。
剤による癌処置における耐性（マルチ薬剤耐性）の発生
を防ぎ、又はその他の化学療法薬剤に対する存在する耐
性を除く。
【００３９】基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 のうち
の１又は２個の基がそれぞれニトロ又は式IIの基であっ
てここで、Ｒ9 が水素又は低級アルキルであり、Ｘがオ
キソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒド
ロキシイミノ又はＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノ
であり、Ｙが酸素又は基ＮＨであり、ｎが０又は１であ
り、そしてＲ10が少なくとも５個の炭素原子を有する脂
肪族基であるか、又は芳香族、芳香族−脂肪族、脂環
式、脂環式−脂肪族、複素環もしくは複素環−脂肪族
基、である基であり、そして残りの基Ｒ4 ，Ｒ5 ，
Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 がそれぞれ互いに独立して水素であ
るか、未置換であるか又は遊離もしくはアルキル化アミ
ノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしく
はモルホリニルにより置換された低級アルキルである
か、又は低級アルカノイル、トリフルオロメチルである
か、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシで
あるか、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノであ
るか、又は遊離もしくはエステル化カルボキシであり、
そして残りの置換基は前記した通りである、式Ｉの化合
物及び少なくとも１個の塩形成基を有するかかる化合物
の塩が好ましい。
の１又は２個の基がそれぞれニトロ又は式IIの基であっ
てここで、Ｒ9 が水素又は低級アルキルであり、Ｘがオ
キソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒド
ロキシイミノ又はＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノ
であり、Ｙが酸素又は基ＮＨであり、ｎが０又は１であ
り、そしてＲ10が少なくとも５個の炭素原子を有する脂
肪族基であるか、又は芳香族、芳香族−脂肪族、脂環
式、脂環式−脂肪族、複素環もしくは複素環−脂肪族
基、である基であり、そして残りの基Ｒ4 ，Ｒ5 ，
Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 がそれぞれ互いに独立して水素であ
るか、未置換であるか又は遊離もしくはアルキル化アミ
ノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしく
はモルホリニルにより置換された低級アルキルである
か、又は低級アルカノイル、トリフルオロメチルである
か、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシで
あるか、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノであ
るか、又は遊離もしくはエステル化カルボキシであり、
そして残りの置換基は前記した通りである、式Ｉの化合
物及び少なくとも１個の塩形成基を有するかかる化合物
の塩が好ましい。
【００４０】特にＲ1 が１−メチル−１Ｈ−ピロリル、
アミノ−もしくはアミノ−低級アルキル−置換化フェニ
ル〔ここで各ケースにおけるアミノ基は遊離であるか、
１もしくは２個の低級アルキル基によりアルキル化され
ているか、又は低級アルカノイルもしくはベンゾイルに
よりアシル化されている〕、５員環の炭素原子にて結合
した１Ｈ−インドリルもしくは１Ｈ−イミダゾリルであ
るか、又は環の炭素原子にて結合し、且つ窒素原子にて
酸素によって置換されているかもしくは置換されていな
い、未置換もしくは低級アルキル置換化ピリジルであ
り、Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ互いに独立して水素又は低
級アルキルであり、基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8
のうちの１又は２個の基がそれぞれニトロ、フルオロ−
置換化低級アルコキシであるか、又は前記の式IIの基で
あり〔ここで、Ｒ9 は水素又は低級アルキルであり、Ｘ
はオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、
ヒドロキシイミノ又はＯ−低級アルキル−ヒドロキシイ
ミノであり、Ｙは酸素又は基ＮＨであり、ｎは０又は１
であり、そしてＲ10は５−２２個の炭素原子を有する脂
肪族炭化水素基、フェニルもしくはナフイル基（それぞ
れは未置換であるか、又はシアノ、低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、（４−
メチル−ピペラジニル）−低級アルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベン
ゾイルアミノ、カルボキシもしくは低級アルコキシカル
ボニルにより置換されている）、フェニル−低アルキル
（ここでこのフェニル基は置換されていないか、又は前
記の通りに置換されている）、３０個までの炭素原子を
有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、シク
ロアルキル−低級アルキルもしくはシクロアルケニル−
低級アルキル（それぞれはシクロアルキルもしくはシク
ロアルケニル成分において３０個までの炭素原子を含
む）、５もしくは６個の環構成員並びに窒素、酸素及び
硫黄より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する単環式
基（この基に１又は２個のベンゼン環が融合していてよ
い）、又はかかる単環式基により置換された低級アルキ
ルである〕そして残りの基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及び
Ｒ8 がそれぞれ互いに独立して水素であるか、未置換で
あるか又はアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アル
キルアミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキル
であるか、又は低級アルカノイル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオ
キシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低
級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイ
ルアミノ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニ
ルである、式Ｉの化合物、並びに少なくとも１個の塩形
成基を有するかかる化合物の塩が好ましい。
アミノ−もしくはアミノ−低級アルキル−置換化フェニ
ル〔ここで各ケースにおけるアミノ基は遊離であるか、
１もしくは２個の低級アルキル基によりアルキル化され
ているか、又は低級アルカノイルもしくはベンゾイルに
よりアシル化されている〕、５員環の炭素原子にて結合
した１Ｈ−インドリルもしくは１Ｈ−イミダゾリルであ
るか、又は環の炭素原子にて結合し、且つ窒素原子にて
酸素によって置換されているかもしくは置換されていな
い、未置換もしくは低級アルキル置換化ピリジルであ
り、Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ互いに独立して水素又は低
級アルキルであり、基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8
のうちの１又は２個の基がそれぞれニトロ、フルオロ−
置換化低級アルコキシであるか、又は前記の式IIの基で
あり〔ここで、Ｒ9 は水素又は低級アルキルであり、Ｘ
はオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、
ヒドロキシイミノ又はＯ−低級アルキル−ヒドロキシイ
ミノであり、Ｙは酸素又は基ＮＨであり、ｎは０又は１
であり、そしてＲ10は５−２２個の炭素原子を有する脂
肪族炭化水素基、フェニルもしくはナフイル基（それぞ
れは未置換であるか、又はシアノ、低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、（４−
メチル−ピペラジニル）−低級アルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベン
ゾイルアミノ、カルボキシもしくは低級アルコキシカル
ボニルにより置換されている）、フェニル−低アルキル
（ここでこのフェニル基は置換されていないか、又は前
記の通りに置換されている）、３０個までの炭素原子を
有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、シク
ロアルキル−低級アルキルもしくはシクロアルケニル−
低級アルキル（それぞれはシクロアルキルもしくはシク
ロアルケニル成分において３０個までの炭素原子を含
む）、５もしくは６個の環構成員並びに窒素、酸素及び
硫黄より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する単環式
基（この基に１又は２個のベンゼン環が融合していてよ
い）、又はかかる単環式基により置換された低級アルキ
ルである〕そして残りの基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及び
Ｒ8 がそれぞれ互いに独立して水素であるか、未置換で
あるか又はアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アル
キルアミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキル
であるか、又は低級アルカノイル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオ
キシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低
級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイ
ルアミノ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニ
ルである、式Ｉの化合物、並びに少なくとも１個の塩形
成基を有するかかる化合物の塩が好ましい。
【００４１】更に特に、Ｒ1 が、環の炭素原子で結合し
且つ未置換であるか又は窒素原子にて酸素により置換さ
れたピリジルであり、Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ水素であ
り、Ｒ4 が水素又は低級アルキルであり、Ｒ5 が水素、
低級アルキル又はフルオロ置換化低級アルコキシであ
り、Ｒ6 が水素であり、Ｒ7 がニトロ、フルオロ置換化
低級アルコキシ、又は式IIの基〔ここで、Ｒ9 は水素で
あり、Ｘはオキソであり、ｎは０であり、そしてＲ
10は、５−２２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素
基、未置換であるか又はシアノ、低級アルキル、（４−
メチル−ピペラジニル）−低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンもしくはカルボキシにより置換されたフェ
ニル基；３０個までの炭素原子を有するシクロアルキル
基、又は５もしくは６個の環構成員及び１−３個の硫黄
の環原子を有する単環式基である〕であり、そしてＲ8
が水素である、式Ｉの化合物、並びに少なくとも１個の
塩形成基を有するかかる化合物の薬学的に許容されてい
る塩が好ましい。
且つ未置換であるか又は窒素原子にて酸素により置換さ
れたピリジルであり、Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ水素であ
り、Ｒ4 が水素又は低級アルキルであり、Ｒ5 が水素、
低級アルキル又はフルオロ置換化低級アルコキシであ
り、Ｒ6 が水素であり、Ｒ7 がニトロ、フルオロ置換化
低級アルコキシ、又は式IIの基〔ここで、Ｒ9 は水素で
あり、Ｘはオキソであり、ｎは０であり、そしてＲ
10は、５−２２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素
基、未置換であるか又はシアノ、低級アルキル、（４−
メチル−ピペラジニル）−低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンもしくはカルボキシにより置換されたフェ
ニル基；３０個までの炭素原子を有するシクロアルキル
基、又は５もしくは６個の環構成員及び１−３個の硫黄
の環原子を有する単環式基である〕であり、そしてＲ8
が水素である、式Ｉの化合物、並びに少なくとも１個の
塩形成基を有するかかる化合物の薬学的に許容されてい
る塩が好ましい。
【００４２】より特に、Ｒ1 がピリジル又はＮ−オキシ
ド−ピリジル（それぞれ炭素原子で結合している）、Ｒ
2 及びＲ3 がそれぞれ水素であり、Ｒ4 が水素又は低級
アルキルであり、Ｒ5 が水素、低級アルキル又はトリフ
ルオロメチルであり、Ｒ6 が水素であり、Ｒ7 がニト
ロ、フルオロ置換化低級アルコキシ又は式IIの基〔ここ
で、Ｒ9 は水素であり、Ｘはオキソであり、ｎは数字０
であり、Ｒ10は炭素原子で結合したピリジル、未置換で
あるか又はハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、カルボ
キシ、低級アルキルもしくは４−メチル−ピペラジニル
−メチルにより置換されたフェニル、又はＣ5 −Ｃ7 ア
ルキル、チエニル、２−ナフチル又はシクロヘキシルで
ある〕であり、そしてＲ8 が水素である、式Ｉの化合
物、並びに少なくとも１個の塩形成基を有するかかる化
合物の薬学的に許容されている塩が好ましい。
ド−ピリジル（それぞれ炭素原子で結合している）、Ｒ
2 及びＲ3 がそれぞれ水素であり、Ｒ4 が水素又は低級
アルキルであり、Ｒ5 が水素、低級アルキル又はトリフ
ルオロメチルであり、Ｒ6 が水素であり、Ｒ7 がニト
ロ、フルオロ置換化低級アルコキシ又は式IIの基〔ここ
で、Ｒ9 は水素であり、Ｘはオキソであり、ｎは数字０
であり、Ｒ10は炭素原子で結合したピリジル、未置換で
あるか又はハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、カルボ
キシ、低級アルキルもしくは４−メチル−ピペラジニル
−メチルにより置換されたフェニル、又はＣ5 −Ｃ7 ア
ルキル、チエニル、２−ナフチル又はシクロヘキシルで
ある〕であり、そしてＲ8 が水素である、式Ｉの化合
物、並びに少なくとも１個の塩形成基を有するかかる化
合物の薬学的に許容されている塩が好ましい。
【００４３】以上のうちで、Ｒ4 及びＲ8 がそれぞれ水
素であるか、又は基Ｒ4 及びＲ8 のうちの少なくとも一
方が低級アルキルであり、そして基Ｒ4 及びＲ8 のうち
の残りの基が前記した通りである式Ｉの化合物、並びに
少なくとも１個の塩形成基を有するかかる化合物の薬学
的に許容されている塩が好ましい。
素であるか、又は基Ｒ4 及びＲ8 のうちの少なくとも一
方が低級アルキルであり、そして基Ｒ4 及びＲ8 のうち
の残りの基が前記した通りである式Ｉの化合物、並びに
少なくとも１個の塩形成基を有するかかる化合物の薬学
的に許容されている塩が好ましい。
【００４４】以上のうちで特に、Ｒ1 が炭素原子で結合
したピリジルであり、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6
がそれぞれ水素であり、そしてＲ7 がニトロ又は式IIの
基〔ここで、Ｒ9 は水素であり、Ｘはオキソであり、ｎ
は数字０であり、そしてＲ10は炭素原子で結合したピリ
ジル、未置換であるか又はフッ素、塩素、シアノ、低級
アルコキシ、カルボキシ、低級アルキルもしくは４−メ
チル−ピペラジニル−メチルにより置換されたフェニ
ル、又はＣ5 −Ｃ7 アルキル、チエニルもしくはシクロ
ヘキシルである〕である、式Ｉの化合物並びにその薬学
的に許容されている塩が好ましい。
したピリジルであり、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6
がそれぞれ水素であり、そしてＲ7 がニトロ又は式IIの
基〔ここで、Ｒ9 は水素であり、Ｘはオキソであり、ｎ
は数字０であり、そしてＲ10は炭素原子で結合したピリ
ジル、未置換であるか又はフッ素、塩素、シアノ、低級
アルコキシ、カルボキシ、低級アルキルもしくは４−メ
チル−ピペラジニル−メチルにより置換されたフェニ
ル、又はＣ5 −Ｃ7 アルキル、チエニルもしくはシクロ
ヘキシルである〕である、式Ｉの化合物並びにその薬学
的に許容されている塩が好ましい。
【００４５】最も好ましい式Ｉの化合物は実施例に記載
されているもの及び少なくとも１個の塩形成基を有する
かかる化合物の薬学的に許容されている塩である。
されているもの及び少なくとも１個の塩形成基を有する
かかる化合物の薬学的に許容されている塩である。
【００４６】タンパク質キナーゼＣの阻害に関して、最
も好ましいのはＲ4 及びＲ8 がそれぞれ水素であり、そ
して残りの置換基が前記した通りである上記の式Ｉの化
合物、並びに少なくとも１個の塩形成基を有するかかる
化合物の薬学的に許容されている塩である。
も好ましいのはＲ4 及びＲ8 がそれぞれ水素であり、そ
して残りの置換基が前記した通りである上記の式Ｉの化
合物、並びに少なくとも１個の塩形成基を有するかかる
化合物の薬学的に許容されている塩である。
【００４７】式Ｉの化合物及び少なくとも１個の塩形成
基を有するかかる化合物の塩は本質的に知られている方
法に従って調製される。本発明に関する方法は以下の通
りである： ａ）式III の化合物
基を有するかかる化合物の塩は本質的に知られている方
法に従って調製される。本発明に関する方法は以下の通
りである： ａ）式III の化合物
【化６】 （式中、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ互いに独立して低級ア
ルキルであり、そしてＲ 1 ，Ｒ2 及びＲ3 は前記した通
りであり、この式III の化合物において存在している官
能基（ただし反応に参加する基を除く）は必要ならば保
護状態となっている）又はかかる化合物の塩を、式IVの
化合物
ルキルであり、そしてＲ 1 ，Ｒ2 及びＲ3 は前記した通
りであり、この式III の化合物において存在している官
能基（ただし反応に参加する基を除く）は必要ならば保
護状態となっている）又はかかる化合物の塩を、式IVの
化合物
【化７】 （式中、置換基は前記した通りであり、この式IVの化合
物において存在している官能基（ただし反応に参加する
グアニジノ基を除く）は必要ならば保護状態となってい
る）又はかかる化合物の塩と反応させ、次いで任意の存
在している保護基を除去すること、又は、 ｂ）基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 がニトロ及びフ
ルオロ−置換化低級アルコキシを除く前記した通りであ
る式Ｉの化合物の調製に関して、式Ｖの化合物
物において存在している官能基（ただし反応に参加する
グアニジノ基を除く）は必要ならば保護状態となってい
る）又はかかる化合物の塩と反応させ、次いで任意の存
在している保護基を除去すること、又は、 ｂ）基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 がニトロ及びフ
ルオロ−置換化低級アルコキシを除く前記した通りであ
る式Ｉの化合物の調製に関して、式Ｖの化合物
【化８】 （式中、基Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17のうちの１
又は２個の基はそれぞれアミノであり、そして残りの基
のＲ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17はそれぞれ互いに独
立して、水素；未置換であるか又は遊離もしくはアルキ
ル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキ
ル；又は低級アルカノイル、トリフルオロメチル；遊
離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ；遊離、
アルキル化もしくはアシル化アミノ；又は遊離もしくは
エステル化カルボキシであり、そして残りの置換基は前
記した通りであり、この式Ｖの化合物において存在して
いる官能基（ただし反応に参加するアミノ基を除く）は
必要ならば保護状態となっている）を、式VIの化合物 ＨＯ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）n −Ｒ10 （VI） （式中、置換基及び記号は前記した通りであり、この式
VIの化合物において存在している官能基（ただし反応に
参加するＨＯ−Ｃ（＝Ｘ）基を除く）は必要ならば保護
状態となっている）又は式VIの化合物の反応性誘導体と
反応させ、次いで存在している任意の保護基を除去する
こと、又は ｃ）Ｒ1 が、窒素原子にて酸素により置換されたピリジ
ルであり、そしてその他の置換基及び記号が前記に定義
した通りである式Ｉの化合物の調製のため、Ｒ1がピリ
ジルである式Ｉの化合物を適当な酸化剤でＮ−オキシド
化合物へと変換せしめること、並びに所望するならば、
方法ａ）〜ｃ）のいづれかにより得られる式Ｉの化合物
を塩に変換せしめる、又は得られる式Ｉの化合物の塩を
遊離化合物に変換せしめる。
又は２個の基はそれぞれアミノであり、そして残りの基
のＲ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17はそれぞれ互いに独
立して、水素；未置換であるか又は遊離もしくはアルキ
ル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキ
ル；又は低級アルカノイル、トリフルオロメチル；遊
離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ；遊離、
アルキル化もしくはアシル化アミノ；又は遊離もしくは
エステル化カルボキシであり、そして残りの置換基は前
記した通りであり、この式Ｖの化合物において存在して
いる官能基（ただし反応に参加するアミノ基を除く）は
必要ならば保護状態となっている）を、式VIの化合物 ＨＯ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）n −Ｒ10 （VI） （式中、置換基及び記号は前記した通りであり、この式
VIの化合物において存在している官能基（ただし反応に
参加するＨＯ−Ｃ（＝Ｘ）基を除く）は必要ならば保護
状態となっている）又は式VIの化合物の反応性誘導体と
反応させ、次いで存在している任意の保護基を除去する
こと、又は ｃ）Ｒ1 が、窒素原子にて酸素により置換されたピリジ
ルであり、そしてその他の置換基及び記号が前記に定義
した通りである式Ｉの化合物の調製のため、Ｒ1がピリ
ジルである式Ｉの化合物を適当な酸化剤でＮ−オキシド
化合物へと変換せしめること、並びに所望するならば、
方法ａ）〜ｃ）のいづれかにより得られる式Ｉの化合物
を塩に変換せしめる、又は得られる式Ｉの化合物の塩を
遊離化合物に変換せしめる。
【００４８】上記の方法の変異方法の手順を以下に詳し
くは説明する： 一般記述：式Ｉの最終生成物は、他の式Ｉの最終生成物
の調製に関する出発材料において保護基として利用する
こともできる置換基を含んでよい。従って、本明細書に
おいて、式Ｉの特定の所望される最終生成物を構成成分
でない容易に除去できる基のみを、何らかの記載がない
限り「保護基」と呼ぶ。
くは説明する： 一般記述：式Ｉの最終生成物は、他の式Ｉの最終生成物
の調製に関する出発材料において保護基として利用する
こともできる置換基を含んでよい。従って、本明細書に
おいて、式Ｉの特定の所望される最終生成物を構成成分
でない容易に除去できる基のみを、何らかの記載がない
限り「保護基」と呼ぶ。
【００４９】保護基、並びにその導入する及び除去する
方法は例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｐｌｅ
ｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ロンドン，ニューヨーク１９７
３，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ第４編、
第１５／１巻、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａ
ｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９７４、及びＴｈｅｏｄｏｒ
ａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ」，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ニューヨー
ク １９８１に記載されている。保護基の特徴は、それ
らが容易に、即ち、所望されない２次反応、例えば溶媒
化分解、還元、光分解又はそうでなければ生理学的条件
のもとでの分解が生ずることなく除去できることにあ
る。
方法は例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｐｌｅ
ｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ロンドン，ニューヨーク１９７
３，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ第４編、
第１５／１巻、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａ
ｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９７４、及びＴｈｅｏｄｏｒ
ａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ」，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ニューヨー
ク １９８１に記載されている。保護基の特徴は、それ
らが容易に、即ち、所望されない２次反応、例えば溶媒
化分解、還元、光分解又はそうでなければ生理学的条件
のもとでの分解が生ずることなく除去できることにあ
る。
【００５０】ヒドロキシ保護基は、例えばアシル基、例
えば未置換のもしくは置換化、例えばハロ−置換化低級
アルカノイル、例えば２，２−ジクロロアセチル、炭酸
半エステルのアシル基、特に第三−ブトキシカルボニ
ル、未置換のもしくは置換化ベンジルオキシカルボニ
ル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル、もし
くはジフェニルメチトキシカルボニル、もしくは２−ハ
ロ−低級アルコキシカルボニル例えば２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、更にはトリチルもしくはホ
ルミル、又は有機シリルもしくはスタンニル基、そして
更には容易に除去できるエーテル化する基、例えば第三
低級アルキル例えば第三ブチル、２−オキサ−もしくは
２−チア−脂肪族又は２−オキサ−もしくは２−チア−
脂環式炭化水素基、特に１−低級アルコキシ−低級アル
キルもしくは１−低級アルキルチオ−低級アルキル、例
えばメトキシメチル、１−メトキシ−エチル、１−エト
キシ−エチル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチ
ルもしくは１−エチルチオエチル、又は２−オキサ−も
しくは２−チアシクロアルキル（５又は６個の環原子を
有す）、例えばテトラヒドロフリルもしくは２−テトラ
ヒドロピラニル又は関連のチア類似体、及び未置換もし
くは置換化１−フェニル−低級アルキル−例えば未置換
もしくは置換化ベンジルもしくはジフェニルメチル（フ
ェニル基の適切な置換基は例えばハロゲン、例えば塩
素、低級アルコキシ、例えばメトキシ及び／又はニトロ
である）である。
えば未置換のもしくは置換化、例えばハロ−置換化低級
アルカノイル、例えば２，２−ジクロロアセチル、炭酸
半エステルのアシル基、特に第三−ブトキシカルボニ
ル、未置換のもしくは置換化ベンジルオキシカルボニ
ル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル、もし
くはジフェニルメチトキシカルボニル、もしくは２−ハ
ロ−低級アルコキシカルボニル例えば２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、更にはトリチルもしくはホ
ルミル、又は有機シリルもしくはスタンニル基、そして
更には容易に除去できるエーテル化する基、例えば第三
低級アルキル例えば第三ブチル、２−オキサ−もしくは
２−チア−脂肪族又は２−オキサ−もしくは２−チア−
脂環式炭化水素基、特に１−低級アルコキシ−低級アル
キルもしくは１−低級アルキルチオ−低級アルキル、例
えばメトキシメチル、１−メトキシ−エチル、１−エト
キシ−エチル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチ
ルもしくは１−エチルチオエチル、又は２−オキサ−も
しくは２−チアシクロアルキル（５又は６個の環原子を
有す）、例えばテトラヒドロフリルもしくは２−テトラ
ヒドロピラニル又は関連のチア類似体、及び未置換もし
くは置換化１−フェニル−低級アルキル−例えば未置換
もしくは置換化ベンジルもしくはジフェニルメチル（フ
ェニル基の適切な置換基は例えばハロゲン、例えば塩
素、低級アルコキシ、例えばメトキシ及び／又はニトロ
である）である。
【００５１】保護化アミノ基は例えば、容易に分解でき
るアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エーテル化メ
ルカプトアミノ、２−アシル−低級アルク−１−エン−
イル−アミノ、シリルアミノもしくはスタンニルアミノ
基の形態にあるか、又はアジド基の形態にある。
るアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エーテル化メ
ルカプトアミノ、２−アシル−低級アルク−１−エン−
イル−アミノ、シリルアミノもしくはスタンニルアミノ
基の形態にあるか、又はアジド基の形態にある。
【００５２】関連のアシルアミノ基におけるアシルは、
例えば１８個までの炭素原子を有する有機カルボン酸の
アシル基、特に未置換の、又は例えばハロゲンもしくは
アリールにより置換されたアルカンカルボン酸のアシル
基、あるいは未置換の、又はたとえばハロゲン、低級ア
ルコキシもしくはニトロにより置換された安息香酸のア
シル基、あるいは炭酸半エステルのアシル基である。か
かるアシル基は、例えば低級アルカノイル、例えばホル
ミル、アセチルもしくはプロピオニル、ハロ−低級アル
カノイル、例えば２−ハロアセチル、特に２−クロロ
−、２−ブロモ−、２−ヨード−、２，２，２−トリフ
ルオロ−もしくは２，２，２−トリクロロ−アセチル、
ベンゾイルであって未置換又は例えばハロゲン、低級ア
ルコキシもしくはニトロにより置換されたもの、例えば
ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベン
ゾイルもしくは４−ニトロベンゾイル、又は低級アルコ
キシカルボニルであって、その低級アルキル基の１位に
おいて枝分れしているか、又はその１−もしくは２−位
において適切に置換されたもの、特に第三低級アルコキ
シカルボニル、例えば第三−ブトキシカルボニル、アリ
ールメトキシカルボニル（１又は２個のアリール基を有
し、この基は好ましくは未置換か、又は例えば低級アル
キル、特に第三低級アルキル、例えば第三ブチル、低級
アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン例
えば塩素及び／もしくはニトロにより置換されたフェニ
ルである）、例えば未置換のもしくは置換化ベンジルオ
キシカルボニル、例えばベンズヒドリルオキシカルボニ
ルもしくはジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボ
ニル、アロイルメトキシカルボニル（ここでこのアロイ
ル基は好ましくは未置換の、又は例えばハロゲン、例え
ば臭素により置換されたベンゾイルである）、例えばフ
ェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシ
カルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、２−ブロモエトキシカルボニルもしくは２−
ヨードエトキシカルボニル、又は２−（三置換化シリ
ル）−エトキシカルボニル（ここで各置換基は互いに独
立して、未置換又は例えば低級アルキル、低級アルコキ
シ、アリール、ハロゲンもしくはニトロにより置換され
た、１５個までの炭素原子を有する脂肪族、アラリファ
ティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、脂環式もしくは
芳香族炭化水素基、例えば関連の未置換もしくは置換化
低級アルキル、フェニル−低級アルキル、シクロアルキ
ルもしくはフェニルである）、例えば２−トリ−低級ア
ルキルシリルエトキシカルボニル、例えば２−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルもしくは２−（ジ−ｎ−ブ
チル−メチル−シリル）−エトキシカルボニル、又は２
−トリアリールシリルエトキシカルボニル、例えば２−
トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。
例えば１８個までの炭素原子を有する有機カルボン酸の
アシル基、特に未置換の、又は例えばハロゲンもしくは
アリールにより置換されたアルカンカルボン酸のアシル
基、あるいは未置換の、又はたとえばハロゲン、低級ア
ルコキシもしくはニトロにより置換された安息香酸のア
シル基、あるいは炭酸半エステルのアシル基である。か
かるアシル基は、例えば低級アルカノイル、例えばホル
ミル、アセチルもしくはプロピオニル、ハロ−低級アル
カノイル、例えば２−ハロアセチル、特に２−クロロ
−、２−ブロモ−、２−ヨード−、２，２，２−トリフ
ルオロ−もしくは２，２，２−トリクロロ−アセチル、
ベンゾイルであって未置換又は例えばハロゲン、低級ア
ルコキシもしくはニトロにより置換されたもの、例えば
ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベン
ゾイルもしくは４−ニトロベンゾイル、又は低級アルコ
キシカルボニルであって、その低級アルキル基の１位に
おいて枝分れしているか、又はその１−もしくは２−位
において適切に置換されたもの、特に第三低級アルコキ
シカルボニル、例えば第三−ブトキシカルボニル、アリ
ールメトキシカルボニル（１又は２個のアリール基を有
し、この基は好ましくは未置換か、又は例えば低級アル
キル、特に第三低級アルキル、例えば第三ブチル、低級
アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン例
えば塩素及び／もしくはニトロにより置換されたフェニ
ルである）、例えば未置換のもしくは置換化ベンジルオ
キシカルボニル、例えばベンズヒドリルオキシカルボニ
ルもしくはジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボ
ニル、アロイルメトキシカルボニル（ここでこのアロイ
ル基は好ましくは未置換の、又は例えばハロゲン、例え
ば臭素により置換されたベンゾイルである）、例えばフ
ェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシ
カルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、２−ブロモエトキシカルボニルもしくは２−
ヨードエトキシカルボニル、又は２−（三置換化シリ
ル）−エトキシカルボニル（ここで各置換基は互いに独
立して、未置換又は例えば低級アルキル、低級アルコキ
シ、アリール、ハロゲンもしくはニトロにより置換され
た、１５個までの炭素原子を有する脂肪族、アラリファ
ティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、脂環式もしくは
芳香族炭化水素基、例えば関連の未置換もしくは置換化
低級アルキル、フェニル−低級アルキル、シクロアルキ
ルもしくはフェニルである）、例えば２−トリ−低級ア
ルキルシリルエトキシカルボニル、例えば２−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルもしくは２−（ジ−ｎ−ブ
チル−メチル−シリル）−エトキシカルボニル、又は２
−トリアリールシリルエトキシカルボニル、例えば２−
トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。
【００５３】アミノ保護基として適切なその他のアシル
基は、関連の有機リン酸、ホスホン酸又はホスフィン酸
の基、例えばジ−低級アルキルホスホリル、例えばジメ
チルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジ−ｎ−プロピ
ルホスホリルもしくはジイソプロピルホスホリル、ジシ
クロアルキルホスホリル、例えばジシクロヘキシルホス
ホリル、未置換もしくは置換化ジフェニルホスホリル、
例えばジフェニルホスホリル、未置換もしくは置換され
た、例えばニトロ置換化ジ（フェニル−低級アルキル）
ホスホリル、例えばジベンジルホスホリルもしくはジ
（４−ニトロベンジル）ホスホリル、未置換もしくは置
換化フェノキシ−フェニル−ホスホニル、例えばフェノ
キシフェニルホスホニル、ジ−低級アルキルホスホニ
ル、例えばジエチルホスホニル、又は未置換もしくは置
換化ジフェニルホスホニル、例えばジフェニルホスホニ
ルである。
基は、関連の有機リン酸、ホスホン酸又はホスフィン酸
の基、例えばジ−低級アルキルホスホリル、例えばジメ
チルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジ−ｎ−プロピ
ルホスホリルもしくはジイソプロピルホスホリル、ジシ
クロアルキルホスホリル、例えばジシクロヘキシルホス
ホリル、未置換もしくは置換化ジフェニルホスホリル、
例えばジフェニルホスホリル、未置換もしくは置換され
た、例えばニトロ置換化ジ（フェニル−低級アルキル）
ホスホリル、例えばジベンジルホスホリルもしくはジ
（４−ニトロベンジル）ホスホリル、未置換もしくは置
換化フェノキシ−フェニル−ホスホニル、例えばフェノ
キシフェニルホスホニル、ジ−低級アルキルホスホニ
ル、例えばジエチルホスホニル、又は未置換もしくは置
換化ジフェニルホスホニル、例えばジフェニルホスホニ
ルである。
【００５４】モノ−、ジ−もしくは特にトリ−アリール
メチルアミノ基であるアリールメチルアミノ基におい
て、このアリール基は特に未置換もしくは置換化フェニ
ル基である。かかる基は例えばベンジル−、ジフェニル
メチル−及び特にトリチル−アミノである。
メチルアミノ基であるアリールメチルアミノ基におい
て、このアリール基は特に未置換もしくは置換化フェニ
ル基である。かかる基は例えばベンジル−、ジフェニル
メチル−及び特にトリチル−アミノである。
【００５５】かかる基によって保護されたアミノ基にお
けるエーテル化メルカプト基は特に、アリールチオ又は
アリール低級アルキルチオであり、ここでアリールは特
に、未置換又は例えば低級アルキル例えばメチルもしく
は第三ブチル、低級アルコキシ例えばメトキシ、ハロゲ
ン例えば塩素及び／又はニトロにより置換されたフェニ
ルである。関連のアミノ保護基は例えば４−ニトロフェ
ニルチオである。
けるエーテル化メルカプト基は特に、アリールチオ又は
アリール低級アルキルチオであり、ここでアリールは特
に、未置換又は例えば低級アルキル例えばメチルもしく
は第三ブチル、低級アルコキシ例えばメトキシ、ハロゲ
ン例えば塩素及び／又はニトロにより置換されたフェニ
ルである。関連のアミノ保護基は例えば４−ニトロフェ
ニルチオである。
【００５６】アミノ保護基として利用できる２−アシル
−低級アルク−１−エン−１−イルにおいて、アシルは
例えば、低級アルカンカルボン酸の関連の基；未置換
の、又は例えば低級アルキル、例えばメチルもしくは第
三ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲ
ン、例えば塩素及び／又はニトロにより置換された安息
香酸の関連の基；又は特に炭酸半エステル、例えば炭酸
低級アルキル半エステルの関連の基である。関連の保護
基は特に１−低級アルカノイル−プロプ−１−エン−２
−イル、例えば１−アセチル−プロプ−１−エン−２−
イル、又は１−低級アルコキシカルボニル−プロプ−１
−エン−２−イル、例えば１−エトキシカルボニル−プ
ロプ−１−エン−２−イルである。
−低級アルク−１−エン−１−イルにおいて、アシルは
例えば、低級アルカンカルボン酸の関連の基；未置換
の、又は例えば低級アルキル、例えばメチルもしくは第
三ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲ
ン、例えば塩素及び／又はニトロにより置換された安息
香酸の関連の基；又は特に炭酸半エステル、例えば炭酸
低級アルキル半エステルの関連の基である。関連の保護
基は特に１−低級アルカノイル−プロプ−１−エン−２
−イル、例えば１−アセチル−プロプ−１−エン−２−
イル、又は１−低級アルコキシカルボニル−プロプ−１
−エン−２−イル、例えば１−エトキシカルボニル−プ
ロプ−１−エン−２−イルである。
【００５７】好ましいアミノ保護基は炭酸半エステルの
アシル基、特に第三ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニルであって例えば前記した通りの未置換又は
置換されたもの、例えば４−ニトロ−ベンジルオキシカ
ルボニル、もしくはジフェニルメトキシカルボニル、又
は２−ハロ低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、更にはトリチチル
もしくはホルミルである。式Ｉの所望の最終生成物の構
成成分でない保護基の除去は、本質的に知られる手法に
おいて、例えば溶媒化分解により、特に加水分解、アル
コーリシスもしくはアシドリシスにより、又は還元によ
り、特に水素化分解もしくは化学還元により、所望の順
又は同時に行う。
アシル基、特に第三ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニルであって例えば前記した通りの未置換又は
置換されたもの、例えば４−ニトロ−ベンジルオキシカ
ルボニル、もしくはジフェニルメトキシカルボニル、又
は２−ハロ低級アルコキシカルボニル、例えば２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、更にはトリチチル
もしくはホルミルである。式Ｉの所望の最終生成物の構
成成分でない保護基の除去は、本質的に知られる手法に
おいて、例えば溶媒化分解により、特に加水分解、アル
コーリシスもしくはアシドリシスにより、又は還元によ
り、特に水素化分解もしくは化学還元により、所望の順
又は同時に行う。
【００５８】保護化アミノ基は本質的に知られる手法に
おいて、保護基の性質に従って、種々の方法において、
好ましくは溶媒化分解又は還元によって遊離される。２
−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ（任意的に２
−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノ基を２−ヨ
ード−低級アルコキシカルボニルアミノ基に変換せしめ
た後）、アロイルメトキシカルボニルアミノ又は４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば適切な
カルボン酸、例えば水性酢酸の存在下における例えば適
切な化学還元剤、例えば亜鉛により処理によって切断さ
れうる。アロイルメトキシカルボニルアミノは求核試
薬、好ましくは塩形成試薬、例えばチオフェノール酸ナ
トリウムによる処理によっても切断でき、そして４−ニ
トロ−ベンジルオキシカルボニルアミノはアルカリ金属
亜ジチオン酸塩、例えば亜ジチオン酸ナトリウムによる
処理によっても切断できる。未置換もしくは置換化ジフ
ェニルメトキシカルボニルアミノ、第三低級アルコキシ
カルボニルアミノもしくは２−三置換化シリルエトキシ
カルボニルアミノは適切な酸、例えばギ酸もしくはトリ
フルオロ酢酸による処理によって切断でき；未置換もし
くは置換化ベンジルオキシカルボニルアミノは例えば水
素化分解、即ち、適切な水素化触媒、例えばパラジウム
触媒の存在下において水素による処理によって切断され
ることができ；未置換もしくは置換化トリアリールメチ
ルアミノもしくはホルミルアミノは例えば酸、例えば鉱
酸、例えば塩酸、もしくは有機酸、例えばギ酸、酢酸も
しくはトリフルオロ酢酸との、任意的に水の存在下にお
ける処理によって切断することができ、そして有機シリ
ル基により保護されたアミノ基は例えば加水分解もしく
はアルコリシスによって遊離化できる。２−ハロアセチ
ル、例えば２−クロロアセチルにより保護されたアミノ
基は、塩基の存在におけるチオウレアによる処理、又は
チオウレアのチオレート塩、例えばアルカリ金属チオレ
ート、生ずる縮合生成物のその後の溶媒化分解、例えば
アルコリシスもしくは加水分解により遊離することがで
きる。２−置換化シリルエトキシカルボニルにより保護
されたアミノ基は、フッ化物陰イオンを生じせしめるフ
ッ素化水素酸の塩による処理によって遊離アミノ基へと
変換させることもできる。
おいて、保護基の性質に従って、種々の方法において、
好ましくは溶媒化分解又は還元によって遊離される。２
−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ（任意的に２
−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノ基を２−ヨ
ード−低級アルコキシカルボニルアミノ基に変換せしめ
た後）、アロイルメトキシカルボニルアミノ又は４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば適切な
カルボン酸、例えば水性酢酸の存在下における例えば適
切な化学還元剤、例えば亜鉛により処理によって切断さ
れうる。アロイルメトキシカルボニルアミノは求核試
薬、好ましくは塩形成試薬、例えばチオフェノール酸ナ
トリウムによる処理によっても切断でき、そして４−ニ
トロ−ベンジルオキシカルボニルアミノはアルカリ金属
亜ジチオン酸塩、例えば亜ジチオン酸ナトリウムによる
処理によっても切断できる。未置換もしくは置換化ジフ
ェニルメトキシカルボニルアミノ、第三低級アルコキシ
カルボニルアミノもしくは２−三置換化シリルエトキシ
カルボニルアミノは適切な酸、例えばギ酸もしくはトリ
フルオロ酢酸による処理によって切断でき；未置換もし
くは置換化ベンジルオキシカルボニルアミノは例えば水
素化分解、即ち、適切な水素化触媒、例えばパラジウム
触媒の存在下において水素による処理によって切断され
ることができ；未置換もしくは置換化トリアリールメチ
ルアミノもしくはホルミルアミノは例えば酸、例えば鉱
酸、例えば塩酸、もしくは有機酸、例えばギ酸、酢酸も
しくはトリフルオロ酢酸との、任意的に水の存在下にお
ける処理によって切断することができ、そして有機シリ
ル基により保護されたアミノ基は例えば加水分解もしく
はアルコリシスによって遊離化できる。２−ハロアセチ
ル、例えば２−クロロアセチルにより保護されたアミノ
基は、塩基の存在におけるチオウレアによる処理、又は
チオウレアのチオレート塩、例えばアルカリ金属チオレ
ート、生ずる縮合生成物のその後の溶媒化分解、例えば
アルコリシスもしくは加水分解により遊離することがで
きる。２−置換化シリルエトキシカルボニルにより保護
されたアミノ基は、フッ化物陰イオンを生じせしめるフ
ッ素化水素酸の塩による処理によって遊離アミノ基へと
変換させることもできる。
【００５９】適当なアシル基により、有機シリル基によ
り又は未置換もしくは置換化１−フェニル低級アルキル
により保護されたヒドロキシ基は、関連の保護化アミノ
基と同様に遊離化される。未置又は置換化低級アルキ
ル、例えばベンジルにより保護されたヒドロキシは好ま
しくは触媒的水素化、例えば炭素上のパラジウム触媒の
存在下において遊離化される。２，２−ジクロロアセチ
ルにより保護されたヒドロキシ基は例えば加水分解によ
り遊離化され、そして第三低級アルキルにより、又は２
−オキサもしくは２−チア−脂肪族により、又は２−オ
キサ−もしくは２−チア−脂環式炭化水素基によりエー
テル化されたヒドロキシ基はアシドリシスにより、例え
ば鉱酸又は強カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸によ
る処理によって遊離化される。有機シリル基、例えばト
リメチルシリルによりエーテル化されたヒドロキシはフ
ッ化物陰イオンを生じせしめるフッ化水素酸の塩、例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオリドにより遊離化さ
せることもできる。
り又は未置換もしくは置換化１−フェニル低級アルキル
により保護されたヒドロキシ基は、関連の保護化アミノ
基と同様に遊離化される。未置又は置換化低級アルキ
ル、例えばベンジルにより保護されたヒドロキシは好ま
しくは触媒的水素化、例えば炭素上のパラジウム触媒の
存在下において遊離化される。２，２−ジクロロアセチ
ルにより保護されたヒドロキシ基は例えば加水分解によ
り遊離化され、そして第三低級アルキルにより、又は２
−オキサもしくは２−チア−脂肪族により、又は２−オ
キサ−もしくは２−チア−脂環式炭化水素基によりエー
テル化されたヒドロキシ基はアシドリシスにより、例え
ば鉱酸又は強カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸によ
る処理によって遊離化される。有機シリル基、例えばト
リメチルシリルによりエーテル化されたヒドロキシはフ
ッ化物陰イオンを生じせしめるフッ化水素酸の塩、例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオリドにより遊離化さ
せることもできる。
【００６０】方法ａ：好ましくはＲ11及びＲ12はそれぞ
れメチル。式III の化合物における、容易に除去可能な
保護基により好適に保護された遊離官能基は特に基Ｒ1
におけるアミノ基及び１Ｈ−インドリルのイミノ基であ
る。この後者は例えばベンジルによって保護されうる。
れメチル。式III の化合物における、容易に除去可能な
保護基により好適に保護された遊離官能基は特に基Ｒ1
におけるアミノ基及び１Ｈ−インドリルのイミノ基であ
る。この後者は例えばベンジルによって保護されうる。
【００６１】式IVの化合物における、容易に除去可能な
保護基により好適に保護された遊離官能基は特にアミノ
基であるが、ヒドロキシ及びカルボキシ基でもある。
保護基により好適に保護された遊離官能基は特にアミノ
基であるが、ヒドロキシ及びカルボキシ基でもある。
【００６２】式IVの化合物の塩は好ましくは酸付加塩、
例えば硝酸塩、又は式Ｉの最終生成物に関して挙げた酸
付加塩のうちの一つである。
例えば硝酸塩、又は式Ｉの最終生成物に関して挙げた酸
付加塩のうちの一つである。
【００６３】反応は適当な溶媒又は分散剤、例えば適当
なアルコール、例えば２−メトキシ−エタノール、又は
適当な低級アルカノール、例えばイソプロパノールの中
で、室温（約２０℃）から１５０℃に至る温度に、例え
ば還流のもとで行われる。特に式IVの化合物を塩の形態
において用いるとき、この塩を適当な塩基、例えばアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの添加によ
り好ましくはその場で遊離化合物へと変換せしめる。
なアルコール、例えば２−メトキシ−エタノール、又は
適当な低級アルカノール、例えばイソプロパノールの中
で、室温（約２０℃）から１５０℃に至る温度に、例え
ば還流のもとで行われる。特に式IVの化合物を塩の形態
において用いるとき、この塩を適当な塩基、例えばアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの添加によ
り好ましくはその場で遊離化合物へと変換せしめる。
【００６４】基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 のうち
の１又は２個の基がそれぞれニトロであり、そして残り
の基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 がそれぞれ互いに
独立して水素；未置換の低級アルキル；又は遊離もしく
はアルキル化アミノにより、ピペラジニルにより、ピペ
リジニルにより、ピロリジニルによりもしくはモルホリ
ニルにより置換された低級アルキル；又は低級アルカノ
イル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化もしくは
エステル化ヒドロキシ；遊離、アルキル化もしくはアシ
ル化アミノ；又は遊離もしくはエステル化カルボキシで
ある式IVの化合物を出発材料として用いることが好まし
い。
の１又は２個の基がそれぞれニトロであり、そして残り
の基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 がそれぞれ互いに
独立して水素；未置換の低級アルキル；又は遊離もしく
はアルキル化アミノにより、ピペラジニルにより、ピペ
リジニルにより、ピロリジニルによりもしくはモルホリ
ニルにより置換された低級アルキル；又は低級アルカノ
イル；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化もしくは
エステル化ヒドロキシ；遊離、アルキル化もしくはアシ
ル化アミノ；又は遊離もしくはエステル化カルボキシで
ある式IVの化合物を出発材料として用いることが好まし
い。
【００６５】式III の出発材料は、式VII の化合物
【化９】 （式中、置換基は前記した通りである）を、式VIIIの化
合物
合物
【化１０】 （式中、Ｒ18及びＲ19はそれぞれ低級アルキルであり、
そして残りの置換基は前記した通りである）と、ヨーロ
ッパ特許出願、公開番号第２３３４６１号に記載と類似
の方法において反応させることにより得られる。式VIII
の化合物の典型的な代表例はＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド−ジメチルアセタール及びＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド−ジメチルアセタールである。この反応は式VII
と式VIIIの反応物を数時間、例えば４〜２４時間にわた
って、約５０℃〜１５０℃の温度で、必要ならば溶媒の
存在下において、又は非存在下において熱することによ
り実施する。
そして残りの置換基は前記した通りである）と、ヨーロ
ッパ特許出願、公開番号第２３３４６１号に記載と類似
の方法において反応させることにより得られる。式VIII
の化合物の典型的な代表例はＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド−ジメチルアセタール及びＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド−ジメチルアセタールである。この反応は式VII
と式VIIIの反応物を数時間、例えば４〜２４時間にわた
って、約５０℃〜１５０℃の温度で、必要ならば溶媒の
存在下において、又は非存在下において熱することによ
り実施する。
【００６６】式III の出発材料は他に、式VII の化合物
を式Ｒ3 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ3 （ここでＲ
3 は前記した通りである）のエステルと反応させ、次で
得られる生成物を式Ｈ−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12（ここで置換
基は前記した通りである）のアミンと反応させることに
よって得られる。
を式Ｒ3 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ3 （ここでＲ
3 は前記した通りである）のエステルと反応させ、次で
得られる生成物を式Ｈ−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12（ここで置換
基は前記した通りである）のアミンと反応させることに
よって得られる。
【００６７】式IVの出発材料は、式IXの化合物
【化１１】 （ここで置換基は前記した通りである）を、シアナミド
（ＮＣ−ＮＨ2 ）と反応させることにより、酸付加塩の
形態において得られる。この反応は適当な溶媒又は分散
剤、例えば適当なアルコール、例えば適当な低級アルカ
ノール、例えばエタノールの中で、当量の塩形成酸の存
在下において、室温〜１５０℃の温度で、例えば還流の
もとで行う。
（ＮＣ−ＮＨ2 ）と反応させることにより、酸付加塩の
形態において得られる。この反応は適当な溶媒又は分散
剤、例えば適当なアルコール、例えば適当な低級アルカ
ノール、例えばエタノールの中で、当量の塩形成酸の存
在下において、室温〜１５０℃の温度で、例えば還流の
もとで行う。
【００６８】方法ｂ：式Ｖ又はVIの化合物における、容
易に除去可能な保護基により好適に保護された遊離官能
基は特にアミノ基であるが、しかしながら例えば基Ｒ1
におけるアミノの所望の反応に参加することのないヒド
ロキシ及びカルボキシでもある。
易に除去可能な保護基により好適に保護された遊離官能
基は特にアミノ基であるが、しかしながら例えば基Ｒ1
におけるアミノの所望の反応に参加することのないヒド
ロキシ及びカルボキシでもある。
【００６９】Ｘがオキソである式VIの化合物の反応性誘
導体は特に反応性（活性化）エステル、反応性無水物又
は反応性環状アミドである。これはＸが前記した他の定
義を有する誘導体に関しても同じである。
導体は特に反応性（活性化）エステル、反応性無水物又
は反応性環状アミドである。これはＸが前記した他の定
義を有する誘導体に関しても同じである。
【００７０】式VIの酸の反応性（活性化）エステルは特
に、エステル化する基の連結炭素原子にて不飽和となっ
たエステル、例えばビニルエステル型のエステル、例え
ば事実上（ａｃｔｕａｌ）のビニルエステル（例えば関
連のエーテルと酢酸ビニルとのエステル交換により得ら
れる；活性化ビニルエステル法）、カルバモイルビニル
エステル（例えば関連の酸のイソオキサゾリウム試薬に
よる処理により得られる；１，２−オキサゾリウム又は
ウッドワード法）、又は１−低級アルコキシビニルエス
テル（例えば、関連の酸と低級アルコキシアセチレンと
の処理により得られる；エトキシアセチレン法）、又は
アミジノ型のエステル、例えばＮ，Ｎ′−二置換化アミ
ジノエステル（例えば関連の酸と適当なＮ，Ｎ′−二置
換化カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドとの処理により得られる；カルボジイ
ミド法）、又はＮ，Ｎ−二置換化アミジノエステル（例
えば関連の酸のＮ，Ｎ−二置換化シアナミドとの処理に
より得られる；シアナミド法）、適当なアリールエステ
ル、特に電子吸引性置換基により適当に置換されたフェ
ニルエステル（例えば、関連の酸の、適当に置換された
フェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチル
スルホニル−フェノール、２，４，５−トリクロロ−フ
ェノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロ−フェノ
ール、４−フェニルジアゾフェールによる、縮合剤、例
えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下における処理により得られる；活性化アリールエステ
ル法）、シアノメチルエステル（例えば、関連の酸の、
クロロアセトニトリルによる、塩基の存在下における処
理により得られる；シアノメチルエステル法）、チオエ
ステル、特に未置換もしくは置換化、例えばニトロ置換
化フェニルチオエステル（例えば関連の酸の、未置換も
しくは置換化、例えばニトロ置換化チオフェノールによ
る、とりわけ無水物又はカルボジイミド法による処理に
より得られる；活性チオールエステル法）、アミノもし
くはアミドエステル（例えば、関連の酸の、Ｎ−ヒドロ
キシ−アミノもしくはＮ−ヒドロキシ−アミド化合物、
例えばＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シ−ピペリジン、Ｎ−ヒドロキシ−フタリミドもしくは
１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールによる、例えば無
水物又はカルボジイド法による処理により得られる；活
性化Ｎ−ヒドロキシエステル法）、又はシリルエステル
（これは例えば、関連の酸を、シリル化剤、例えばヘキ
サメチルジシラザンにより処理し、次いですぐにアミノ
基ではなくヒドロキシと反応させることによって得られ
る）である。
に、エステル化する基の連結炭素原子にて不飽和となっ
たエステル、例えばビニルエステル型のエステル、例え
ば事実上（ａｃｔｕａｌ）のビニルエステル（例えば関
連のエーテルと酢酸ビニルとのエステル交換により得ら
れる；活性化ビニルエステル法）、カルバモイルビニル
エステル（例えば関連の酸のイソオキサゾリウム試薬に
よる処理により得られる；１，２−オキサゾリウム又は
ウッドワード法）、又は１−低級アルコキシビニルエス
テル（例えば、関連の酸と低級アルコキシアセチレンと
の処理により得られる；エトキシアセチレン法）、又は
アミジノ型のエステル、例えばＮ，Ｎ′−二置換化アミ
ジノエステル（例えば関連の酸と適当なＮ，Ｎ′−二置
換化カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドとの処理により得られる；カルボジイ
ミド法）、又はＮ，Ｎ−二置換化アミジノエステル（例
えば関連の酸のＮ，Ｎ−二置換化シアナミドとの処理に
より得られる；シアナミド法）、適当なアリールエステ
ル、特に電子吸引性置換基により適当に置換されたフェ
ニルエステル（例えば、関連の酸の、適当に置換された
フェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチル
スルホニル−フェノール、２，４，５−トリクロロ−フ
ェノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロ−フェノ
ール、４−フェニルジアゾフェールによる、縮合剤、例
えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下における処理により得られる；活性化アリールエステ
ル法）、シアノメチルエステル（例えば、関連の酸の、
クロロアセトニトリルによる、塩基の存在下における処
理により得られる；シアノメチルエステル法）、チオエ
ステル、特に未置換もしくは置換化、例えばニトロ置換
化フェニルチオエステル（例えば関連の酸の、未置換も
しくは置換化、例えばニトロ置換化チオフェノールによ
る、とりわけ無水物又はカルボジイミド法による処理に
より得られる；活性チオールエステル法）、アミノもし
くはアミドエステル（例えば、関連の酸の、Ｎ−ヒドロ
キシ−アミノもしくはＮ−ヒドロキシ−アミド化合物、
例えばＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シ−ピペリジン、Ｎ−ヒドロキシ−フタリミドもしくは
１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールによる、例えば無
水物又はカルボジイド法による処理により得られる；活
性化Ｎ−ヒドロキシエステル法）、又はシリルエステル
（これは例えば、関連の酸を、シリル化剤、例えばヘキ
サメチルジシラザンにより処理し、次いですぐにアミノ
基ではなくヒドロキシと反応させることによって得られ
る）である。
【００７１】式VIの酸の無水物は対称性であるか、又は
好ましくはその酸の混合無水物、例えば、無機酸、例え
ば酸ハロゲン化物、特酸塩化物との無水物（例えば関連
の酸の、塩化チニル、五塩化燐もしくは塩化オキサリル
による処理によって得られる；酸塩化物法）、アジド
（関連のヒドラジドを介する関連の酸エステル、及び硝
酸とのその処理により得られる；アジド法）、炭酸半誘
導体例えば関連のエステル、例えば炭酸低級アルキル半
エステルとの無水物（例えば、関連の酸の、例えばハロ
ギ酸、例えばクロロギ酸低級アルキルエステル、もしく
は１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ
−１，２−ジヒドロキノリン、例えば１−低級アルコキ
シカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ンによる処理により得られる；混合Ｏ−アルキル炭酸無
水物法）、又は二ハロゲン化特に二塩素化リン酸との無
水物（例えば、関連の酸の、オキシ塩化燐による処理に
よって得られる；オキシ塩化燐法）、又は有機酸との無
水物、例えば有機カルボン酸との混合無水物（例えば、
関連の酸の、未置換又は置換化低級アルカン−もしくは
フェニルアルカン−カルボン酸ハロゲン化物、例えばフ
ェニル酢酸クロリド、ピバル酸クロリド、又はトリフル
オロ酢酸クロリドによる処理により得られる；混合カル
ボン酸無水物法）、又は有機スルホン酸との無水物（例
えば、関連の酸の塩、例えばアルカリ金属塩の、適当な
有機スルホン酸ハロゲン化物、例えば低級アルカン−も
しくはアリール−、例えばメタン−もしくはｐ−トルエ
ン−スルホン酸クロリドにより処理により得られる；混
合スルホン酸無水物法）、及び対称性無水物（例えば、
カルボジイミド又は１−ジエチルアミノプロピンの存在
下における関連の酸の縮合により得られる；対称無水物
法）である。
好ましくはその酸の混合無水物、例えば、無機酸、例え
ば酸ハロゲン化物、特酸塩化物との無水物（例えば関連
の酸の、塩化チニル、五塩化燐もしくは塩化オキサリル
による処理によって得られる；酸塩化物法）、アジド
（関連のヒドラジドを介する関連の酸エステル、及び硝
酸とのその処理により得られる；アジド法）、炭酸半誘
導体例えば関連のエステル、例えば炭酸低級アルキル半
エステルとの無水物（例えば、関連の酸の、例えばハロ
ギ酸、例えばクロロギ酸低級アルキルエステル、もしく
は１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ
−１，２−ジヒドロキノリン、例えば１−低級アルコキ
シカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ンによる処理により得られる；混合Ｏ−アルキル炭酸無
水物法）、又は二ハロゲン化特に二塩素化リン酸との無
水物（例えば、関連の酸の、オキシ塩化燐による処理に
よって得られる；オキシ塩化燐法）、又は有機酸との無
水物、例えば有機カルボン酸との混合無水物（例えば、
関連の酸の、未置換又は置換化低級アルカン−もしくは
フェニルアルカン−カルボン酸ハロゲン化物、例えばフ
ェニル酢酸クロリド、ピバル酸クロリド、又はトリフル
オロ酢酸クロリドによる処理により得られる；混合カル
ボン酸無水物法）、又は有機スルホン酸との無水物（例
えば、関連の酸の塩、例えばアルカリ金属塩の、適当な
有機スルホン酸ハロゲン化物、例えば低級アルカン−も
しくはアリール−、例えばメタン−もしくはｐ−トルエ
ン−スルホン酸クロリドにより処理により得られる；混
合スルホン酸無水物法）、及び対称性無水物（例えば、
カルボジイミド又は１−ジエチルアミノプロピンの存在
下における関連の酸の縮合により得られる；対称無水物
法）である。
【００７２】適当な環状アミドは特に、芳香特性の５員
環ジアザ環を有するアミド、例えばイミダソールを有す
るアミド（例えば関連の酸の、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール処理により得られる；イミダゾリド法）、
又はピラゾール、例えば３，５−ジメチル−ピラゾール
を有するアミド（例えば、アセチルアセトンとの処理に
より酸ヒドラジドを経由して得られる；ピラゾリド
法）。
環ジアザ環を有するアミド、例えばイミダソールを有す
るアミド（例えば関連の酸の、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール処理により得られる；イミダゾリド法）、
又はピラゾール、例えば３，５−ジメチル−ピラゾール
を有するアミド（例えば、アセチルアセトンとの処理に
より酸ヒドラジドを経由して得られる；ピラゾリド
法）。
【００７３】アシル化剤として利用できる式VIの酸の誘
導体もその場で形成できる。例えば、Ｎ，Ｎ′−二置換
化アミジノエステルは、式Ｖの出発材料と、アシル化剤
として用いる酸との混合物を、適当なＮ，Ｎ−二置換化
カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの存在下において反応させることによって
その場で形成できる。更に、アシル化剤として利用され
る酸のアミノ又はアミドエステルは、アシル化すべき式
Ｖの出発材料の存在下において、関連の酸とアミノ出発
材料との混合物を、Ｎ，Ｎ′−二置換化カルボジイミ
ド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−カルボジイミ
ド、及びＮ−ヒドロキシアミンもしくはＮ−ヒドロキシ
アミド、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下
において、必要ならば適当な塩基、例えば４−ジメチル
アミノピリジンの存在下において反応させることにより
形成できる。
導体もその場で形成できる。例えば、Ｎ，Ｎ′−二置換
化アミジノエステルは、式Ｖの出発材料と、アシル化剤
として用いる酸との混合物を、適当なＮ，Ｎ−二置換化
カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの存在下において反応させることによって
その場で形成できる。更に、アシル化剤として利用され
る酸のアミノ又はアミドエステルは、アシル化すべき式
Ｖの出発材料の存在下において、関連の酸とアミノ出発
材料との混合物を、Ｎ，Ｎ′−二置換化カルボジイミ
ド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−カルボジイミ
ド、及びＮ−ヒドロキシアミンもしくはＮ−ヒドロキシ
アミド、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下
において、必要ならば適当な塩基、例えば４−ジメチル
アミノピリジンの存在下において反応させることにより
形成できる。
【００７４】反応は好ましくは、式VIの化合物の反応性
カルボン酸誘導体と式Ｖの化合物を反応させることによ
って実施し、ここでこの反応に参加するアミノ基又はヒ
ドロキシ基は遊離形態にある。
カルボン酸誘導体と式Ｖの化合物を反応させることによ
って実施し、ここでこの反応に参加するアミノ基又はヒ
ドロキシ基は遊離形態にある。
【００７５】この反応は本質的に知られる手法において
実施され、その反応条件はアシル化剤のカルボキシ基が
どのようにて活性化されたかに特に依存するものであ
り、通常は、適当な溶剤もしくは希釈剤又はその混合物
の存在下において実施され、そして必要ならば、縮合剤
の存在下において実施され、ここで、例えば反応に参加
するカルボキシ基が無水物の形態にあるとき、酸結合剤
の存在下において実施してもよい、その際、例えば約−
３０℃〜約＋１５０℃、特に０℃〜＋１００℃、好まし
くは室温（約２０℃）〜＋７０℃に冷却又は加熱しなが
ら、開放又は密閉反応容器の中で、及び／又は不活性ガ
ス、例えば窒素の雰囲気下において実施する。常用の縮
合剤は、例えばカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジエ
チル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシル−もしくはＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−カルボジイミド、適当なカルボニル化
合物、例えばカルボニルジイミダゾール、又は１，２−
オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニ
ル−１，２−オキサゾリウム３′−スルホネート、及び
２−第三−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパ
ークロレート、又は適当なアシルアミノ化合物、例えば
２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒ
ドロキノリンである。常用の酸結合縮合剤は、例えば、
アルカリ金属炭酸塩もしくは水素化炭酸塩、例えば炭酸
カリウムもしくは炭酸水素（通常硫酸塩を伴う）、又は
有機塩基、例えば通常、ピリジンもしくは立体障害され
たトリ低級アルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチル−アミンである。
実施され、その反応条件はアシル化剤のカルボキシ基が
どのようにて活性化されたかに特に依存するものであ
り、通常は、適当な溶剤もしくは希釈剤又はその混合物
の存在下において実施され、そして必要ならば、縮合剤
の存在下において実施され、ここで、例えば反応に参加
するカルボキシ基が無水物の形態にあるとき、酸結合剤
の存在下において実施してもよい、その際、例えば約−
３０℃〜約＋１５０℃、特に０℃〜＋１００℃、好まし
くは室温（約２０℃）〜＋７０℃に冷却又は加熱しなが
ら、開放又は密閉反応容器の中で、及び／又は不活性ガ
ス、例えば窒素の雰囲気下において実施する。常用の縮
合剤は、例えばカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジエ
チル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシル−もしくはＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−カルボジイミド、適当なカルボニル化
合物、例えばカルボニルジイミダゾール、又は１，２−
オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニ
ル−１，２−オキサゾリウム３′−スルホネート、及び
２−第三−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパ
ークロレート、又は適当なアシルアミノ化合物、例えば
２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒ
ドロキノリンである。常用の酸結合縮合剤は、例えば、
アルカリ金属炭酸塩もしくは水素化炭酸塩、例えば炭酸
カリウムもしくは炭酸水素（通常硫酸塩を伴う）、又は
有機塩基、例えば通常、ピリジンもしくは立体障害され
たトリ低級アルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチル−アミンである。
【００７６】式Ｖの出発材料は、基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，
Ｒ7 及びＲ8 のうちの１又は２個の基がそれぞれニトロ
である式Ｉの化合物におけるニトロ基の還元によって得
られる。この還元は例えば適当な溶媒、例えば適当な非
環状又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフランの中
での触媒水素化によって実施できる。好ましくは水素化
触媒としては活性炭素上のパラジウム（５％）が利用さ
れ、そしてこの場合、水素化は好ましくは通常の圧力の
もとで実施される。
Ｒ7 及びＲ8 のうちの１又は２個の基がそれぞれニトロ
である式Ｉの化合物におけるニトロ基の還元によって得
られる。この還元は例えば適当な溶媒、例えば適当な非
環状又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフランの中
での触媒水素化によって実施できる。好ましくは水素化
触媒としては活性炭素上のパラジウム（５％）が利用さ
れ、そしてこの場合、水素化は好ましくは通常の圧力の
もとで実施される。
【００７７】方法ｃ：Ｒ1 がピリジルである式Ｉの化合
物をＮ−オキシド化合物へとの変換するための適当な酸
化剤は、好ましくは適当な過酸、例えば適当な過安息香
酸、例えば特に、ｍ−クロロ−過安息香酸である。この
反応は不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば
好ましくは塩化メチレンの中で、約−２０℃〜＋１５０
℃、特に０℃から問題の溶媒の沸点に至る温度、通常は
＋１００℃以下、そして好ましくは室温又はそれよりや
や高い温度（２０℃〜７０℃）の温度で実施される。
物をＮ−オキシド化合物へとの変換するための適当な酸
化剤は、好ましくは適当な過酸、例えば適当な過安息香
酸、例えば特に、ｍ−クロロ−過安息香酸である。この
反応は不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば
好ましくは塩化メチレンの中で、約−２０℃〜＋１５０
℃、特に０℃から問題の溶媒の沸点に至る温度、通常は
＋１００℃以下、そして好ましくは室温又はそれよりや
や高い温度（２０℃〜７０℃）の温度で実施される。
【００７８】式Ｉの化合物の酸付加塩は常用の手法、例
えば酸又は適当な陰イオン交換剤による処理によって得
られる。
えば酸又は適当な陰イオン交換剤による処理によって得
られる。
【００７９】酸付加塩は常用の手法、例えば適当な塩基
試薬による処理によって遊離化合物へと変換できる。
試薬による処理によって遊離化合物へと変換できる。
【００８０】異性体の混合物は本質的に知られる手法、
例えば分別結晶、クロマトグラフィー他によって個々の
異性体へと分けることができる。
例えば分別結晶、クロマトグラフィー他によって個々の
異性体へと分けることができる。
【００８１】保護基を除去する方法を含む上記した方法
及び更なる処理段階は、何らかの記載がない限り、本質
的に知られている手法、例えば好ましくは不活性溶媒及
び希釈剤の存在下又は非存在下において、必要ならば縮
合剤又は触媒の存在下において、低めた又は高めた温
度、例えば約−２０℃〜約１５０℃、特に約０℃〜約＋
７０℃、好ましくは約１０℃〜約＋５０℃、そしてより
特に室温にて、適当な容器の中で、そして必要ならば不
活性ガスの雰囲気下において、例えば窒素の雰囲気下に
おいて実施する。
及び更なる処理段階は、何らかの記載がない限り、本質
的に知られている手法、例えば好ましくは不活性溶媒及
び希釈剤の存在下又は非存在下において、必要ならば縮
合剤又は触媒の存在下において、低めた又は高めた温
度、例えば約−２０℃〜約１５０℃、特に約０℃〜約＋
７０℃、好ましくは約１０℃〜約＋５０℃、そしてより
特に室温にて、適当な容器の中で、そして必要ならば不
活性ガスの雰囲気下において、例えば窒素の雰囲気下に
おいて実施する。
【００８２】これらの処理段階において、分子における
全ての置換基を考慮して、必要ならば、例えば容易に加
水分解可能な基が存在しているとき、特に温和の反応条
件、例えば短い反応時間、温和な酸性又は塩基性試薬の
低温度での利用、化学量論的量の比、並びに適切な触
媒、溶媒、温度及び／又は圧力条件の選択が利用される
べきである。
全ての置換基を考慮して、必要ならば、例えば容易に加
水分解可能な基が存在しているとき、特に温和の反応条
件、例えば短い反応時間、温和な酸性又は塩基性試薬の
低温度での利用、化学量論的量の比、並びに適切な触
媒、溶媒、温度及び／又は圧力条件の選択が利用される
べきである。
【００８３】本発明は処理の任意のプロセスにて中間体
として得られる化合物を出発材料として用い、そして残
りの段階を実施するプロセス、又は任意の段階にて中断
するプロセス、又は反応条件のもとで出発材料を形成せ
しめるかもしくは反応性誘導体もしくは塩の形態におい
て用いるプロセスにも関連する。特に有用である前記し
た化合物をもたらすプロセスに従って、かかる出発材料
から出発することが好ましい。
として得られる化合物を出発材料として用い、そして残
りの段階を実施するプロセス、又は任意の段階にて中断
するプロセス、又は反応条件のもとで出発材料を形成せ
しめるかもしくは反応性誘導体もしくは塩の形態におい
て用いるプロセスにも関連する。特に有用である前記し
た化合物をもたらすプロセスに従って、かかる出発材料
から出発することが好ましい。
【００８４】本発明は更に、新規なる出発材料及び／又
は中間体、並びにその調製方法に関連する。利用する出
発材料及び選ぶ反応条件は好ましくは本明書において特
に好ましいとされる化合物をもたらすものである。
は中間体、並びにその調製方法に関連する。利用する出
発材料及び選ぶ反応条件は好ましくは本明書において特
に好ましいとされる化合物をもたらすものである。
【００８５】本発明は更に、腫瘍性の疾患に苦しむ温血
動物の処置のための方法にも関連し、これは、かかる処
置を要望する温血動物に、腫瘍を阻害する量の式Ｉの化
合物又はその薬学的に許容されている塩を投与すること
を含んで成る。本発明は更に、ＰＤＧＦ−レセプターキ
ナーゼを阻害せしめるための式Ｉの化合物もしくはその
薬学的に許容されている塩を利用すること、又は温血動
物におけるタンパク質キナーゼＣを阻害せしめるための
Ｒ4 及びＲ8 がそれぞれ水素である式Ｉの化合物もしく
はその薬学的に許容されている塩を利用すること、又は
人間もしくは自動身体の治療的処置において薬品製剤を
調製するためにそれらを利用することに関連する。有効
投与量、例えば毎日の約１〜１０００mg、特に５０〜５
００mgの投与量を、種、年齢、個々の症状、投与方法及
び個々の症候に従い、体重約７０kgの温血動物に投与す
る。
動物の処置のための方法にも関連し、これは、かかる処
置を要望する温血動物に、腫瘍を阻害する量の式Ｉの化
合物又はその薬学的に許容されている塩を投与すること
を含んで成る。本発明は更に、ＰＤＧＦ−レセプターキ
ナーゼを阻害せしめるための式Ｉの化合物もしくはその
薬学的に許容されている塩を利用すること、又は温血動
物におけるタンパク質キナーゼＣを阻害せしめるための
Ｒ4 及びＲ8 がそれぞれ水素である式Ｉの化合物もしく
はその薬学的に許容されている塩を利用すること、又は
人間もしくは自動身体の治療的処置において薬品製剤を
調製するためにそれらを利用することに関連する。有効
投与量、例えば毎日の約１〜１０００mg、特に５０〜５
００mgの投与量を、種、年齢、個々の症状、投与方法及
び個々の症候に従い、体重約７０kgの温血動物に投与す
る。
【００８６】本発明は更に、有効量、特に前記した疾患
のうちのいづれかの予防もしくは治療において有効な量
の活性成分を、薬学的に許容される担体、即ち、適当な
局所的、経腸的、例えば経口もしくは経直腸、又は非経
口的投与に適し、そして無機もしくは有機物、固体もし
くは液体でありうる担体と共に含んで成る薬品製剤に関
連する。経口投与のためには、該活性成分を、希釈剤、
例えばラクトース、デキトロース、スクロース、マンニ
トール、ソルビトール、セルロース及び／もしくはグリ
セロール、並び／又は潤滑剤、例えば珪酸、タルク、ス
テアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネ
シウムもしくはカルシウム、及び／又はポリエチレング
リコールと共に含んで成る、特に錠剤又はゼラチンカプ
セルが利用される。錠剤は更に、結合剤、例えば珪酸マ
グネシウムアルミニウム、デンプン、例えばトウモロコ
シ、麦もしくは米のデンプン、ゼラチン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又
はポリビニルピロリドン、並びに所望するならば、崩壊
剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはその
塩、例えばアルギン酸ナトリウム及び／又は発泡混合
物、又は吸収剤、着色料、風味料及び甘味料を含んで成
りうる。本発明の薬学的に活性な化合物は非経口投与可
能な製剤の形態において、又は点滴溶液の形態において
も利用できうる。かかる溶液は好ましくは等張水溶液又
は懸濁物であり、例えば該活性成分を単独で、又は担
体、例えばマンニトールと共に含んで成る凍結乾燥製剤
の場合、使用直前に準備される。薬品製剤は滅菌された
ものであるか、並びに／又は補助剤、例えば防腐剤、安
定剤、潤滑剤及び／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧
を調節するための塩、及び／又は緩衝剤を含んで成りう
る。本薬品製剤であって薬学的に活性な物質を更に含ん
で成りうるものは、本質的に知られる手法において、例
えば常用の混合、顆粒化、糖依化、溶解又は凍結乾燥処
理によって調製することができ、そして該活性成分を約
１〜１００％、特に約１〜約２０％を含んで成る。
のうちのいづれかの予防もしくは治療において有効な量
の活性成分を、薬学的に許容される担体、即ち、適当な
局所的、経腸的、例えば経口もしくは経直腸、又は非経
口的投与に適し、そして無機もしくは有機物、固体もし
くは液体でありうる担体と共に含んで成る薬品製剤に関
連する。経口投与のためには、該活性成分を、希釈剤、
例えばラクトース、デキトロース、スクロース、マンニ
トール、ソルビトール、セルロース及び／もしくはグリ
セロール、並び／又は潤滑剤、例えば珪酸、タルク、ス
テアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネ
シウムもしくはカルシウム、及び／又はポリエチレング
リコールと共に含んで成る、特に錠剤又はゼラチンカプ
セルが利用される。錠剤は更に、結合剤、例えば珪酸マ
グネシウムアルミニウム、デンプン、例えばトウモロコ
シ、麦もしくは米のデンプン、ゼラチン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又
はポリビニルピロリドン、並びに所望するならば、崩壊
剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはその
塩、例えばアルギン酸ナトリウム及び／又は発泡混合
物、又は吸収剤、着色料、風味料及び甘味料を含んで成
りうる。本発明の薬学的に活性な化合物は非経口投与可
能な製剤の形態において、又は点滴溶液の形態において
も利用できうる。かかる溶液は好ましくは等張水溶液又
は懸濁物であり、例えば該活性成分を単独で、又は担
体、例えばマンニトールと共に含んで成る凍結乾燥製剤
の場合、使用直前に準備される。薬品製剤は滅菌された
ものであるか、並びに／又は補助剤、例えば防腐剤、安
定剤、潤滑剤及び／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧
を調節するための塩、及び／又は緩衝剤を含んで成りう
る。本薬品製剤であって薬学的に活性な物質を更に含ん
で成りうるものは、本質的に知られる手法において、例
えば常用の混合、顆粒化、糖依化、溶解又は凍結乾燥処
理によって調製することができ、そして該活性成分を約
１〜１００％、特に約１〜約２０％を含んで成る。
【００８７】以下の例は本発明を例示するが、本発明を
限定するわけではない。Ｒｆ値はシリカゲル薄層プレー
ト（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）上で決
定した。溶離混合物中の溶離体間の比は容量（ｖ／ｖ）
による比率において示し、そして温度はセッ氏で示す。
限定するわけではない。Ｒｆ値はシリカゲル薄層プレー
ト（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）上で決
定した。溶離混合物中の溶離体間の比は容量（ｖ／ｖ）
による比率において示し、そして温度はセッ氏で示す。
【００８８】略語： ＨＶ：高真空 ｎ ：一段（直鎖）
【００８９】
【実施例】例１ ：５０mlのイソプロパノールの中でスラリー状にし
た４１．３ｇ（０．１７mol ）の３−ニトロフェニル−
グアニジンニトレートを、２５０mlのイソプロパノール
中の３０ｇ（０．１７mol ）の３−ジメチルアミノ−１
−（３−ピリジル）−２−プロペン−１−オン（ＥＰ−
Ａ−０２３３４６１号に詳細）に加えた。７．４９ｇ
（０．１９mol ）の水酸化ナトリウムを加えた後、黄色
懸濁物を還流して８時間煮沸した。０℃まで冷やし後、
この混合物を濾過し、そして２００mlのイソプロパノー
ルで洗った。この濾過残渣を３００mlの水の中でスラリ
ー状にし、次いで３０分間撹拌し、濾過し、そして２０
０mlの水で洗った。２００mlのエタノールの中に再びス
ラリー状にし、そして２００mlのエタノール／ジエチル
エーテル（１：１）で洗った後、Ｎ−（３−ニトロフェ
ニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン；ｍ．ｐ．２１２−２１３℃，Ｒｆ＝０．７５（クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）が得られた。
た４１．３ｇ（０．１７mol ）の３−ニトロフェニル−
グアニジンニトレートを、２５０mlのイソプロパノール
中の３０ｇ（０．１７mol ）の３−ジメチルアミノ−１
−（３−ピリジル）−２−プロペン−１−オン（ＥＰ−
Ａ−０２３３４６１号に詳細）に加えた。７．４９ｇ
（０．１９mol ）の水酸化ナトリウムを加えた後、黄色
懸濁物を還流して８時間煮沸した。０℃まで冷やし後、
この混合物を濾過し、そして２００mlのイソプロパノー
ルで洗った。この濾過残渣を３００mlの水の中でスラリ
ー状にし、次いで３０分間撹拌し、濾過し、そして２０
０mlの水で洗った。２００mlのエタノールの中に再びス
ラリー状にし、そして２００mlのエタノール／ジエチル
エーテル（１：１）で洗った後、Ｎ−（３−ニトロフェ
ニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン；ｍ．ｐ．２１２−２１３℃，Ｒｆ＝０．７５（クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）が得られた。
【００９０】出発材料は以下の通りである：段階１．１ ：４２ml（０．６mol ）の硝酸（６５％）を
２００mlのエタノール中の８２．８８ｇ（０．６mol ）
の３−ニトロアニリンの黄色懸濁物に滴下した。発熱反
応が収まったら、７５．７ｇ（０．９mol ）のシアナミ
ド（水中５０％）を加え、そしてこの反応混合物を還流
で２１時間煮沸した。０℃に冷やした後、この混合物を
濾過し、そしてエタノール／ジエチルエーテル（１：
１）で６回洗った。４℃でのＨＶのもとでの乾燥は３−
ニトロ−フェニル−グアニジンニトレート；ｍ．ｐ．２
０５−２０７℃をもたらした。
２００mlのエタノール中の８２．８８ｇ（０．６mol ）
の３−ニトロアニリンの黄色懸濁物に滴下した。発熱反
応が収まったら、７５．７ｇ（０．９mol ）のシアナミ
ド（水中５０％）を加え、そしてこの反応混合物を還流
で２１時間煮沸した。０℃に冷やした後、この混合物を
濾過し、そしてエタノール／ジエチルエーテル（１：
１）で６回洗った。４℃でのＨＶのもとでの乾燥は３−
ニトロ−フェニル−グアニジンニトレート；ｍ．ｐ．２
０５−２０７℃をもたらした。
【００９１】段階１．２：８ｇ（０．３５mol ）のナト
リウムを２６０mlのトルエンの中に入れ、次いで１００
℃にてバイブロミキサーを用いて懸濁物にした。０℃に
冷やした後、１７ml（０．４２mol ）のメタノールを冷
やしながら滴下し、次いでこの混合物を７５℃で４５分
間撹拌した。２５℃で且つ氷冷しながら、３００mlのト
ルエン中の３８．５ml（０．３５mol ）の３−アセチル
ピリジン及び２８ml（０．３５mol ）のエチルホルメー
トを４５分かけて滴下した。黄色懸濁物を２５℃で１６
時間撹拌し、次いで２３．７ｇ（０．５２mol ）のジメ
チルアミンを加えた。１００mlのトルエンを加えた後、
この混合物を２５℃で４５分撹拌し、その後０℃で、１
５０mlのトルエン中の２０mlの酢酸を３０分かけて滴下
し、次いでこの混合物を還流で１時間煮沸した。２５℃
に冷やした後、この混合物を濾過し、次いで５００mlの
トルエン／ヘキサン（１：１）で洗い、そしてこの濾液
を結晶化が開始するまで濃縮し続けた。０℃に冷やし、
濾過し、次いでＨＶのもとで８０℃で乾かし、３−ジメ
チルアミノ−１−（３−ピリジル）−２−プロペン−１
−オン；ｍ．ｐ．８１−８２℃が得られた。
リウムを２６０mlのトルエンの中に入れ、次いで１００
℃にてバイブロミキサーを用いて懸濁物にした。０℃に
冷やした後、１７ml（０．４２mol ）のメタノールを冷
やしながら滴下し、次いでこの混合物を７５℃で４５分
間撹拌した。２５℃で且つ氷冷しながら、３００mlのト
ルエン中の３８．５ml（０．３５mol ）の３−アセチル
ピリジン及び２８ml（０．３５mol ）のエチルホルメー
トを４５分かけて滴下した。黄色懸濁物を２５℃で１６
時間撹拌し、次いで２３．７ｇ（０．５２mol ）のジメ
チルアミンを加えた。１００mlのトルエンを加えた後、
この混合物を２５℃で４５分撹拌し、その後０℃で、１
５０mlのトルエン中の２０mlの酢酸を３０分かけて滴下
し、次いでこの混合物を還流で１時間煮沸した。２５℃
に冷やした後、この混合物を濾過し、次いで５００mlの
トルエン／ヘキサン（１：１）で洗い、そしてこの濾液
を結晶化が開始するまで濃縮し続けた。０℃に冷やし、
濾過し、次いでＨＶのもとで８０℃で乾かし、３−ジメ
チルアミノ−１−（３−ピリジル）−２−プロペン−１
−オン；ｍ．ｐ．８１−８２℃が得られた。
【００９２】例２：１００mg（０．３８mmol）のＮ−
（３−アミノフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−
ピリミジン−アミンを５mlのピリジンに溶かした。５
８．５μｌ（０．４６mmol）の４−クロロベンゾイルク
ロリドを加え、そしてこの混合物を室温で２４時間撹拌
した。この反応混合物に１０mlの水を加え、次いでこれ
を０℃に冷やし、そして濾過した。水による洗浄及び乾
燥は、Ｎ−〔３−（４−クロロベンゾイルアミド）−フ
ェニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−ア
ミン；ｍ．ｐ．２３８−２４０℃，Ｒｆ＝０．６６（ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）をもたらした。
（３−アミノフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−
ピリミジン−アミンを５mlのピリジンに溶かした。５
８．５μｌ（０．４６mmol）の４−クロロベンゾイルク
ロリドを加え、そしてこの混合物を室温で２４時間撹拌
した。この反応混合物に１０mlの水を加え、次いでこれ
を０℃に冷やし、そして濾過した。水による洗浄及び乾
燥は、Ｎ−〔３−（４−クロロベンゾイルアミド）−フ
ェニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−ア
ミン；ｍ．ｐ．２３８−２４０℃，Ｒｆ＝０．６６（ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）をもたらした。
【００９３】出発材料は以下の通りに調製した：段階２．１ ：１７００mlのテトラヒドロフラン中の１
７．０ｇ（０．０５８mol）のＮ−（３−ニトロフェニ
ル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン
の懸濁物を１．７ｇの活性炭素上パラジウムと共に、水
素雰囲気下で大気圧のもとで２１時間撹拌した。この懸
濁物を濾過し、そしてこの濾液をロータリーエバポレー
ターの中で濃縮した。かくれて残っている黄色固形生成
物を２００mlの塩化メチレン中で一夜撹拌した。濾過及
び乾燥は、Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（３−ピ
リジル）−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．８９−９
０℃，Ｒｆ＝０．３８（クロロホルム：メタノール＝
９：１）をもたらした。
７．０ｇ（０．０５８mol）のＮ−（３−ニトロフェニ
ル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン
の懸濁物を１．７ｇの活性炭素上パラジウムと共に、水
素雰囲気下で大気圧のもとで２１時間撹拌した。この懸
濁物を濾過し、そしてこの濾液をロータリーエバポレー
ターの中で濃縮した。かくれて残っている黄色固形生成
物を２００mlの塩化メチレン中で一夜撹拌した。濾過及
び乾燥は、Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（３−ピ
リジル）−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．８９−９
０℃，Ｒｆ＝０．３８（クロロホルム：メタノール＝
９：１）をもたらした。
【００９４】例３：５３μｌ（０．４６mmol）の塩化ベ
ンゾイルを、５mlのピリジン中の１００mg（０．３８mm
ol）のＮ−（３−アミノフェニル）−４−（３−ピリジ
ル）−２−ピリミジン−アミンの溶液に加え、そしてこ
の混合物を窒素雰囲気のもとで室温で２４時間撹拌し
た。この反応混合物に１０mlの水を加え、次いで０℃に
冷やし、濾過し、そして水で洗った。ＨＶのもとでの乾
燥は、Ｎ−（３−ベンゾイルアミドフェニル）−４−
（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．
２０７−２０９℃，Ｒｆ＝０．５３（クロロホルム：メ
タノール＝９：１）をもたらした。
ンゾイルを、５mlのピリジン中の１００mg（０．３８mm
ol）のＮ−（３−アミノフェニル）−４−（３−ピリジ
ル）−２−ピリミジン−アミンの溶液に加え、そしてこ
の混合物を窒素雰囲気のもとで室温で２４時間撹拌し
た。この反応混合物に１０mlの水を加え、次いで０℃に
冷やし、濾過し、そして水で洗った。ＨＶのもとでの乾
燥は、Ｎ−（３−ベンゾイルアミドフェニル）−４−
（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．
２０７−２０９℃，Ｒｆ＝０．５３（クロロホルム：メ
タノール＝９：１）をもたらした。
【００９５】例４：５mlのピリジン中の１００mg（０．
３８mmol）のＮ−（３−アミノフェニル）−４−（３−
ピリジル）−２−ピリミジン−アミン及び５９mg（０．
４６mmol）の２−ピリジンカルボン酸クロリドを窒素の
もとで室温で２４時間撹拌した。３０mg（０．２３mmo
l）の２−ピリジン−カルボン酸クロリドを添加した
後、この混合物を１８時間撹拌し、次いで更に２５mg
（０．１９mmol）の２−ピリジン−カルボン酸クロリド
を加え、そしてこの混合物を２５℃で７２時間撹拌し
た。１０mlの水を加え、そして０℃に冷やした後、この
混合物を濾過し、そして水で洗った。クロマトグラフィ
ーによる分離（シリカゲル、ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ＝
９：１）は、Ｎ−〔３−（２−ピリジル）−カルボキシ
アミド−フェニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリ
ミジン−アミン；ｍ．ｐ．１８７−１９０℃，Ｒｆ＝
０．５８（クロロホルム：メタノール＝９：１）をもた
らした。
３８mmol）のＮ−（３−アミノフェニル）−４−（３−
ピリジル）−２−ピリミジン−アミン及び５９mg（０．
４６mmol）の２−ピリジンカルボン酸クロリドを窒素の
もとで室温で２４時間撹拌した。３０mg（０．２３mmo
l）の２−ピリジン−カルボン酸クロリドを添加した
後、この混合物を１８時間撹拌し、次いで更に２５mg
（０．１９mmol）の２−ピリジン−カルボン酸クロリド
を加え、そしてこの混合物を２５℃で７２時間撹拌し
た。１０mlの水を加え、そして０℃に冷やした後、この
混合物を濾過し、そして水で洗った。クロマトグラフィ
ーによる分離（シリカゲル、ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ＝
９：１）は、Ｎ−〔３−（２−ピリジル）−カルボキシ
アミド−フェニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリ
ミジン−アミン；ｍ．ｐ．１８７−１９０℃，Ｒｆ＝
０．５８（クロロホルム：メタノール＝９：１）をもた
らした。
【００９６】例５：例４と同様にして、３−ピリジンカ
ルボン酸クロリドから、Ｎ−〔３−（３−ピリジル）−
カルボキシアミド−フェニル〕−４−（３−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２１７−２２０
℃，Ｒｆ＝０．２９（クロロホルム：メタノール＝９：
１）が調製された。
ルボン酸クロリドから、Ｎ−〔３−（３−ピリジル）−
カルボキシアミド−フェニル〕−４−（３−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２１７−２２０
℃，Ｒｆ＝０．２９（クロロホルム：メタノール＝９：
１）が調製された。
【００９７】例６：例４と同様にして、４−ピリジンカ
ルボン酸クロリドから、Ｎ−〔３−（４−ピリジル）−
カルボキシアミド−フェニル〕−４−（３−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２２４−２２６
℃，Ｒｆ＝０．２９（クロロホルム：メタノール＝９：
１）が合成された。
ルボン酸クロリドから、Ｎ−〔３−（４−ピリジル）−
カルボキシアミド−フェニル〕−４−（３−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２２４−２２６
℃，Ｒｆ＝０．２９（クロロホルム：メタノール＝９：
１）が合成された。
【００９８】例７：６３μｌ（０．４６mmol）のペンタ
フルオロベンゾイルクロリドを、５mlのピリジン中の１
００mg（０．３８mmol）のＮ−（３−アミノフェニル）
−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンの溶
液に加え、そしてこの混合物を窒素のもとで室温で１７
時間撹拌した。この茶色の反応溶液に１０mlの水を加
え、次いで０℃に冷やし、そして濾過した。この残渣を
エタノール／アセトンから再結晶化させ、そして結晶生
成物のＮ−（３−ペンタフルオロベンゾイルアミド−フ
ェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−ア
ミン；ｍ．ｐ．２３４−２４４℃，Ｒｆ＝０．４１（ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）が得られた。
フルオロベンゾイルクロリドを、５mlのピリジン中の１
００mg（０．３８mmol）のＮ−（３−アミノフェニル）
−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンの溶
液に加え、そしてこの混合物を窒素のもとで室温で１７
時間撹拌した。この茶色の反応溶液に１０mlの水を加
え、次いで０℃に冷やし、そして濾過した。この残渣を
エタノール／アセトンから再結晶化させ、そして結晶生
成物のＮ−（３−ペンタフルオロベンゾイルアミド−フ
ェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−ア
ミン；ｍ．ｐ．２３４−２４４℃，Ｒｆ＝０．４１（ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）が得られた。
【００９９】例８：２８mg（０．１９mmol）のフタル酸
無水物を１mlのピリジン中の５０mg（０．１９mmol）の
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（３−ピリジル）−
２−ピリミジン−アミンの溶液に加えた。２．５時間
後、更に１４mg（０．０９５mmol）のフタル酸無水物を
この黄色の反応溶液に加え、そしてこの混合物を２５℃
で２０時間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そして少量
の氷冷ピリジンで洗った。この残渣を２．５mlの無水エ
タノールで２回温浸し、Ｎ−〔３−（２−カルボキシベ
ンゾイルアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２０６−２０９
℃，Ｒｆ＝０．０７（クロロホルム：メタノール＝９：
１）が得られた。
無水物を１mlのピリジン中の５０mg（０．１９mmol）の
Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（３−ピリジル）−
２−ピリミジン−アミンの溶液に加えた。２．５時間
後、更に１４mg（０．０９５mmol）のフタル酸無水物を
この黄色の反応溶液に加え、そしてこの混合物を２５℃
で２０時間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そして少量
の氷冷ピリジンで洗った。この残渣を２．５mlの無水エ
タノールで２回温浸し、Ｎ−〔３−（２−カルボキシベ
ンゾイルアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２０６−２０９
℃，Ｒｆ＝０．０７（クロロホルム：メタノール＝９：
１）が得られた。
【０１００】例９：５mlのピリジン中の１００mg（０．
３８mmol）のＮ−（３−アミノフェニル）−４−（３−
ピリジニル）−２−ピリミジン−アミン及び１０５μｌ
（０．４６mmol）のカプロン酸無水物の溶液を窒素雰囲
気のもとで２４時間２５℃で撹拌し、次いでロータリー
エバポレーターの中で濃縮した。この残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタ
ノール＝９５：５）により精製し、Ｎ−（３−ｎ−ヘキ
サノイルアミド−フェニル）−４−（３−ピリジル）−
２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．１８０−１８４℃，
Ｒｆ＝０．７８（クロロホルム：メタノール＝９：１）
が得られた。
３８mmol）のＮ−（３−アミノフェニル）−４−（３−
ピリジニル）−２−ピリミジン−アミン及び１０５μｌ
（０．４６mmol）のカプロン酸無水物の溶液を窒素雰囲
気のもとで２４時間２５℃で撹拌し、次いでロータリー
エバポレーターの中で濃縮した。この残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタ
ノール＝９５：５）により精製し、Ｎ−（３−ｎ−ヘキ
サノイルアミド−フェニル）−４−（３−ピリジル）−
２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．１８０−１８４℃，
Ｒｆ＝０．７８（クロロホルム：メタノール＝９：１）
が得られた。
【０１０１】例１０：１ｇ（５．６８mmol）の３−ジメ
チルアミノ−１−（２−ピリジル）−２−プロペン−１
−オン〔ＥＰ−Ａ−２３３４６１〕を８mlのイソプロパ
ノールに溶かし、そして１．３８ｇ（５．６８mmol）の
３−ニトロフェニルグアニジンニトレートを加えた。
０．２５ｇ（６．２４mmol）の水酸化ナトリウムを加え
た後、この黄色の懸濁物を還流で２０時間熱し、次いで
０℃に冷やし、濾過し、そして３０mlのイソプロパノー
ルで洗った。この濾過残渣を１５mlのエタノールの中で
２０分撹拌し、濾過し、次いで少量の低温エタノールで
洗い、Ｎ−（３−ニトロフェニル）−４−（２−ピリジ
ル）−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２１３−２１
９℃が得られた。
チルアミノ−１−（２−ピリジル）−２−プロペン−１
−オン〔ＥＰ−Ａ−２３３４６１〕を８mlのイソプロパ
ノールに溶かし、そして１．３８ｇ（５．６８mmol）の
３−ニトロフェニルグアニジンニトレートを加えた。
０．２５ｇ（６．２４mmol）の水酸化ナトリウムを加え
た後、この黄色の懸濁物を還流で２０時間熱し、次いで
０℃に冷やし、濾過し、そして３０mlのイソプロパノー
ルで洗った。この濾過残渣を１５mlのエタノールの中で
２０分撹拌し、濾過し、次いで少量の低温エタノールで
洗い、Ｎ−（３−ニトロフェニル）−４−（２−ピリジ
ル）−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２１３−２１
９℃が得られた。
【０１０２】例１１：１．３８ｇ（５．６８mmol）の３
−ニトロフェニル−グアニジンニトレート及び０．２５
ｇ（６．２４mmol）の水酸化ナトリウムを、８mlのイソ
プロパノール中の１ｇ（５．６８mmol）の３−ジメチル
アミノ−１−（４−ピリジル）−２−プロペン−１−オ
ン〔米国特許第４，２８１，０００号〕に加えた。この
黄色い懸濁物を還流で２０時間熱し、次いで０℃に冷や
した。３０mlのイソプロパノールで洗った後、この濾過
残渣を、順に１５mlのエタノール、次いで１５mlの水の
中でスラリー状として濾過した。ＨＶのもとで乾かし、
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジル）−
２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２８２−２８４℃で
得られた。
−ニトロフェニル−グアニジンニトレート及び０．２５
ｇ（６．２４mmol）の水酸化ナトリウムを、８mlのイソ
プロパノール中の１ｇ（５．６８mmol）の３−ジメチル
アミノ−１−（４−ピリジル）−２−プロペン−１−オ
ン〔米国特許第４，２８１，０００号〕に加えた。この
黄色い懸濁物を還流で２０時間熱し、次いで０℃に冷や
した。３０mlのイソプロパノールで洗った後、この濾過
残渣を、順に１５mlのエタノール、次いで１５mlの水の
中でスラリー状として濾過した。ＨＶのもとで乾かし、
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジル）−
２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２８２−２８４℃で
得られた。
【０１０３】例１２：例２と同様にして、２−メトキシ
ベンゾイルクロリドから、Ｎ−〔３−（２−メトキシベ
ンゾイルアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．１１５−１１７
℃，Ｒｆ＝０．７６（クロロホルム：メタノール＝９：
１）が調製された。
ベンゾイルクロリドから、Ｎ−〔３−（２−メトキシベ
ンゾイルアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．１１５−１１７
℃，Ｒｆ＝０．７６（クロロホルム：メタノール＝９：
１）が調製された。
【０１０４】例１３：例２と同様にして、４−フルオロ
ベンゾイルクロリドから、Ｎ−〔３−（４−フルオロベ
ンゾイルアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２１５−２１６
℃，Ｒｆ＝０．３４（クロロホルム：メタノール＝９：
１）が調製された。
ベンゾイルクロリドから、Ｎ−〔３−（４−フルオロベ
ンゾイルアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２１５−２１６
℃，Ｒｆ＝０．３４（クロロホルム：メタノール＝９：
１）が調製された。
【０１０５】例１４：例２と同様にして、４−シアノベ
ンゾイルクロリドから、Ｎ−〔３−（４−シアノベンゾ
イルアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリジル）−２
−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２２０−２２２℃，Ｒ
ｆ＝０．３１（クロロホルム：メタノール＝９：１）が
調製された。
ンゾイルクロリドから、Ｎ−〔３−（４−シアノベンゾ
イルアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリジル）−２
−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２２０−２２２℃，Ｒ
ｆ＝０．３１（クロロホルム：メタノール＝９：１）が
調製された。
【０１０６】例１５：例２と同様にして、２−チオフェ
ンカルボン酸クロリドから、Ｎ−〔３−（２−チエニル
カルボキシアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリジ
ル）−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．１３９−１４
１℃，Ｒｆ＝０．３５（クロロホルム：メタノール＝
９：１）が調製された。
ンカルボン酸クロリドから、Ｎ−〔３−（２−チエニル
カルボキシアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリジ
ル）−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．１３９−１４
１℃，Ｒｆ＝０．３５（クロロホルム：メタノール＝
９：１）が調製された。
【０１０７】例１６：例２と同様にして、シクロヘキサ
ンカルボン酸クロリドから、Ｎ−〔３−（シクロヘキシ
ル−カルボキシアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリ
ジル）−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２０５−２
０６℃，Ｒｆ＝０．３６（クロロホルム：メタノール＝
９：１）が調製された。
ンカルボン酸クロリドから、Ｎ−〔３−（シクロヘキシ
ル−カルボキシアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリ
ジル）−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２０５−２
０６℃，Ｒｆ＝０．３６（クロロホルム：メタノール＝
９：１）が調製された。
【０１０８】例１７：例２と同様にして、４−メチルベ
ンゾイルクロリドから、Ｎ−〔３−（４−メチルベンゾ
イルアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリジル）−２
−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２１４−２１６℃，Ｒ
ｆ＝０．６４（クロロホルム：メタノール＝９：１）が
調製された。
ンゾイルクロリドから、Ｎ−〔３−（４−メチルベンゾ
イルアミド）−フェニル〕−４−（３−ピリジル）−２
−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２１４−２１６℃，Ｒ
ｆ＝０．６４（クロロホルム：メタノール＝９：１）が
調製された。
【０１０９】例１８：例２と同様にして、１００mg
（０．３８mmol）のＮ−（３−アミノフェニル）−４−
（４−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンを５８μｌ
（０．４６mmol）の４−クロロベンゾイルクロリドによ
り処理することによって、Ｎ−〔３−（４−クロロ−ベ
ンゾイルアミド）−フェニル〕−４−（４−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２５８−２６１
℃；Ｒｆ＝０．３７（ＣＨＣｌ 3 ：メタノール＝９：
１）が調製された。
（０．３８mmol）のＮ−（３−アミノフェニル）−４−
（４−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンを５８μｌ
（０．４６mmol）の４−クロロベンゾイルクロリドによ
り処理することによって、Ｎ−〔３−（４−クロロ−ベ
ンゾイルアミド）−フェニル〕−４−（４−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．２５８−２６１
℃；Ｒｆ＝０．３７（ＣＨＣｌ 3 ：メタノール＝９：
１）が調製された。
【０１１０】出発材料は以下の通りにして得られた：例１８．１ ：段階２．１と同様にして、３００mg（１．
０mmol）のＮ−（３−ニトロフェニル）−４−（４−ピ
リジル）−２−ピリミジン−アミン（例１参照）の水素
雰囲気のもとでの処理によって、Ｎ−（３−アミノフェ
ニル）−４−（４−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン；ｍ．ｐ．２００−２０２℃；Ｒｆ＝０．２７（ＣＨ
Ｃｌ3 ：メタノール＝９５：５）が得られた。
０mmol）のＮ−（３−ニトロフェニル）−４−（４−ピ
リジル）−２−ピリミジン−アミン（例１参照）の水素
雰囲気のもとでの処理によって、Ｎ−（３−アミノフェ
ニル）−４−（４−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン；ｍ．ｐ．２００−２０２℃；Ｒｆ＝０．２７（ＣＨ
Ｃｌ3 ：メタノール＝９５：５）が得られた。
【０１１１】例１９：例２と同様にして、９８mg（０．
３mmol）の４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−ベ
ンゾイルクロリドから、Ｎ−｛３−〔４−（４−メチル
−ピペラジノメチル）−ベンゾイルアミド〕−フェニ
ル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン；ｍ．ｐ．１９８−２０１℃が得られた。
３mmol）の４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−ベ
ンゾイルクロリドから、Ｎ−｛３−〔４−（４−メチル
−ピペラジノメチル）−ベンゾイルアミド〕−フェニ
ル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン；ｍ．ｐ．１９８−２０１℃が得られた。
【０１１２】例２０：３２０mlのピリジン中の８．０ｇ
（２８．８５mmol）のＮ−（５−アミノ−２−メチルフ
ェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−ア
ミンと４．０ml（３４．６mmol）の塩化ベンゾイルの溶
液を窒素のもとで、室温で２３時間撹拌した。この反応
混合物をＨＶのもとで濃縮し、２００mlの水を加え、そ
の後０℃に冷やし、この混合物を濾過した。ＨＶのもと
で８０℃で乾かした後、この粗生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／
メタノール（９５：５）でスラリー状にし、次いで濾過
し、Ｎ−（５−ベンゾイルアミド−２−メチルフェニ
ル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンが
得られた。クロマトグラフィーにより分離した後、更な
る量のこの生成物が得られた。ｍ．ｐ．１７３−１７６
℃，Ｒｆ＝０．６５（ＣＨＣｌ3 ：メタノール＝９：
１）。
（２８．８５mmol）のＮ−（５−アミノ−２−メチルフ
ェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−ア
ミンと４．０ml（３４．６mmol）の塩化ベンゾイルの溶
液を窒素のもとで、室温で２３時間撹拌した。この反応
混合物をＨＶのもとで濃縮し、２００mlの水を加え、そ
の後０℃に冷やし、この混合物を濾過した。ＨＶのもと
で８０℃で乾かした後、この粗生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 ／
メタノール（９５：５）でスラリー状にし、次いで濾過
し、Ｎ−（５−ベンゾイルアミド−２−メチルフェニ
ル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンが
得られた。クロマトグラフィーにより分離した後、更な
る量のこの生成物が得られた。ｍ．ｐ．１７３−１７６
℃，Ｒｆ＝０．６５（ＣＨＣｌ3 ：メタノール＝９：
１）。
【０１１３】出発材料は以下の通りにして得られた：段階２０．１ ：５０mlの無水エタノール中の２０．０ｇ
（０．１３mmol）の２−アミノ−４−ニトロトルエンの
黄色懸濁物に９．１ml（０．１３mol ）の６５％の硝酸
を５分かけて滴下した。発熱反応が収まったら、８．３
mlの水に溶かした８．３２ｇ（０．１９８mol ）のシア
ナミドを加えた。この茶色い反応混合物を還流にて２５
時間煮沸し、０℃に冷やし、そして濾過した。１００ml
のエタノール／ジエチルエーテル（１：１）で４回洗っ
て乾かし、２−メチル−５−ニトロフェニル−グアニジ
ンニトレート；ｍ．ｐ．２１９−２２６℃が得られた。
（０．１３mmol）の２−アミノ−４−ニトロトルエンの
黄色懸濁物に９．１ml（０．１３mol ）の６５％の硝酸
を５分かけて滴下した。発熱反応が収まったら、８．３
mlの水に溶かした８．３２ｇ（０．１９８mol ）のシア
ナミドを加えた。この茶色い反応混合物を還流にて２５
時間煮沸し、０℃に冷やし、そして濾過した。１００ml
のエタノール／ジエチルエーテル（１：１）で４回洗っ
て乾かし、２−メチル−５−ニトロフェニル−グアニジ
ンニトレート；ｍ．ｐ．２１９−２２６℃が得られた。
【０１１４】段階２０．２：２４８．２ｇ（０．９６mo
l ）の２−メチル−５−ニトロフェニルグアニジンニト
レートを、２．０リッターのイソプロパノール中の１７
０ｇ（０．９６mol ）の３−ジメチルアミノ−１−（３
−ピリジル）−２−プロペン−１−オンの溶液に加え
た。４２．５ｇの水酸化ナトリウムを加えた後、この赤
らんだ懸濁物を還流にて１２時間煮沸した。０℃に冷や
し、濾過し、２．０リッターのイソプロパノール及び４
００mlのメタノールで３回洗い、次いで乾かした後、Ｎ
−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−４−（３−
ピリジル）−２−ピリミジン−アミン，ｍ．ｐ．１９５
−１９８℃，Ｒｆ＝０．６８（塩化メチレン：メタノー
ル＝９：１）が得られた。
l ）の２−メチル−５−ニトロフェニルグアニジンニト
レートを、２．０リッターのイソプロパノール中の１７
０ｇ（０．９６mol ）の３−ジメチルアミノ−１−（３
−ピリジル）−２−プロペン−１−オンの溶液に加え
た。４２．５ｇの水酸化ナトリウムを加えた後、この赤
らんだ懸濁物を還流にて１２時間煮沸した。０℃に冷や
し、濾過し、２．０リッターのイソプロパノール及び４
００mlのメタノールで３回洗い、次いで乾かした後、Ｎ
−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−４−（３−
ピリジル）−２−ピリミジン−アミン，ｍ．ｐ．１９５
−１９８℃，Ｒｆ＝０．６８（塩化メチレン：メタノー
ル＝９：１）が得られた。
【０１１５】段階２０．３：７．１５リッターの酢酸エ
チル中の１４３．０ｇ（０．４６mol）のＮ−（２−メ
チル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−
２−ピリミジン−アミンの懸濁物を、１４．３ｇの活性
炭素上パラジウム（１０％のPd）と共に、水素の雰囲気
のもとで、大気圧にて６．５時間撹拌した。この懸濁物
を濾過し、そしてこの濾液をロータリーエバポレーター
中で濃縮した。粗生成物を塩化メチレンより再結晶化
し、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−
（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．
１３８−１４０℃，Ｒｆ＝０．３６（塩化メチレン：メ
タノール＝９：１）が得られた。
チル中の１４３．０ｇ（０．４６mol）のＮ−（２−メ
チル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−
２−ピリミジン−アミンの懸濁物を、１４．３ｇの活性
炭素上パラジウム（１０％のPd）と共に、水素の雰囲気
のもとで、大気圧にて６．５時間撹拌した。この懸濁物
を濾過し、そしてこの濾液をロータリーエバポレーター
中で濃縮した。粗生成物を塩化メチレンより再結晶化
し、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−
（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン；ｍ．ｐ．
１３８−１４０℃，Ｒｆ＝０．３６（塩化メチレン：メ
タノール＝９：１）が得られた。
【０１１６】例２１：例２０と同様にて、１０．６８ｇ
（３２．８mmol）の４−（４−メチル−ピペラジノメチ
ル）−ベンゾイルクロリドから、Ｎ−｛５−〔４−（４
−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド〕
−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−
ピリミジン−アミンが調製された。ｍ．ｐ．２１１−２
１３℃；Ｒｆ＝０．３３（塩化メチレン：メタノール：
２５％のアンモニア水溶液＝９５：５：１）
（３２．８mmol）の４−（４−メチル−ピペラジノメチ
ル）−ベンゾイルクロリドから、Ｎ−｛５−〔４−（４
−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド〕
−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−
ピリミジン−アミンが調製された。ｍ．ｐ．２１１−２
１３℃；Ｒｆ＝０．３３（塩化メチレン：メタノール：
２５％のアンモニア水溶液＝９５：５：１）
【０１１７】例２２：例２０と同様にして、０．２３ml
（１．７mmol）のｐ−トルオイルクロリド（ｐ−トルリ
ルクロリド）から、Ｎ−〔５−（４−メチル−ベンゾイ
ルアミド）−２−メチルフェニル〕−４−（３−ピリジ
ル）−２−ピリミジン−アミンが調製された。ｍ．ｐ．
１０２−１０６℃，Ｒｆ＝０．４（塩化メチレン：メタ
ノール＝９：１）。
（１．７mmol）のｐ−トルオイルクロリド（ｐ−トルリ
ルクロリド）から、Ｎ−〔５−（４−メチル−ベンゾイ
ルアミド）−２−メチルフェニル〕−４−（３−ピリジ
ル）−２−ピリミジン−アミンが調製された。ｍ．ｐ．
１０２−１０６℃，Ｒｆ＝０．４（塩化メチレン：メタ
ノール＝９：１）。
【０１１８】例２３：例２０と同様にして、３３０mg
（１．７３mmol）の２−ナフトイルクロリドから、Ｎ−
〔５−（２−ナフトイルアミド）−２−メチルフェニ
ル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン
が調製された。ｍ．ｐ．９７−１０１℃，Ｒｆ＝０．４
５（塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
（１．７３mmol）の２−ナフトイルクロリドから、Ｎ−
〔５−（２−ナフトイルアミド）−２−メチルフェニ
ル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン
が調製された。ｍ．ｐ．９７−１０１℃，Ｒｆ＝０．４
５（塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
【０１１９】例２４：例２０と同様にして、０．２２ml
（１．７３mmol）の４−クロロベンゾイルクロリドか
ら、Ｎ−〔５−（４−クロロ−ベンゾイルアミド）−２
−メチルフェニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリ
ミジン−アミンが合成された。ｍ．ｐ．２１６−２１９
℃，Ｒｆ＝０．３９（塩化メチレン：メタノール＝９：
１）。
（１．７３mmol）の４−クロロベンゾイルクロリドか
ら、Ｎ−〔５−（４−クロロ−ベンゾイルアミド）−２
−メチルフェニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリ
ミジン−アミンが合成された。ｍ．ｐ．２１６−２１９
℃，Ｒｆ＝０．３９（塩化メチレン：メタノール＝９：
１）。
【０１２０】例２５：例２０と同様にして、０．２８ml
（１．８７mmol）の２−メトキシベンゾイルクロリドか
ら、Ｎ−〔５−（２−メトキシ−ベンゾイルアミド）−
２−メチルフェニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピ
リミジン−アミンが調製された。ｍ．ｐ．８８−９２
℃，Ｒｆ＝０．４５（塩化メチレン：メタノール＝９：
１）。
（１．８７mmol）の２−メトキシベンゾイルクロリドか
ら、Ｎ−〔５−（２−メトキシ−ベンゾイルアミド）−
２−メチルフェニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピ
リミジン−アミンが調製された。ｍ．ｐ．８８−９２
℃，Ｒｆ＝０．４５（塩化メチレン：メタノール＝９：
１）。
【０１２１】例２６：例１と同様にして、１．０ｇ
（５．６８mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（３−ピ
リジル）−２−プロペン−１−オン及び１．５３ｇ
（５．６８mmol）の３−トリフルオロメトキシフェニル
−グアニジンニトレートから、Ｎ−（３−トルフルオロ
メトキシ−フェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピ
リミジン−アミンが得られた；Ｒｆ＝０．７（クロロホ
ルム：メタノール＝９：１）。
（５．６８mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（３−ピ
リジル）−２−プロペン−１−オン及び１．５３ｇ
（５．６８mmol）の３−トリフルオロメトキシフェニル
−グアニジンニトレートから、Ｎ−（３−トルフルオロ
メトキシ−フェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピ
リミジン−アミンが得られた；Ｒｆ＝０．７（クロロホ
ルム：メタノール＝９：１）。
【０１２２】出発材料は以下の通りにして得た：段階２６．１ ：段階１．１と同様にして、２．０ｇ（１
１．３mmol）の３−トリフルオロメトキシ−アニリン及
び１．４ｇ（１６．６mol ）のシアナミド（水で５０
％）から、３−トリフルオロメトキシ−フェニル−グア
ニジンニトレートを得た；Ｒｆ＝０．１（塩化メチレ
ン：メタノール：２５％のアンモニア水溶液＝１５０：
１０：１）。
１．３mmol）の３−トリフルオロメトキシ−アニリン及
び１．４ｇ（１６．６mol ）のシアナミド（水で５０
％）から、３−トリフルオロメトキシ−フェニル−グア
ニジンニトレートを得た；Ｒｆ＝０．１（塩化メチレ
ン：メタノール：２５％のアンモニア水溶液＝１５０：
１０：１）。
【０１２３】例２７：例１と同様にして、１．０ｇ
（５．６８mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（３−ピ
リジル）−２−プロペン−１−オン及び１．７８ｇ
（５．６８mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフル
オロエトキシ）−フェニル−グアニジンニトレートか
ら、Ｎ−（３−〔１，１，２，２−テトラフルオロエト
キシ〕−フェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリ
ミジン−アミンが得られた；Ｒｆ＝０．７５（クロロホ
ルム：メタノール＝９：１）。
（５．６８mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（３−ピ
リジル）−２−プロペン−１−オン及び１．７８ｇ
（５．６８mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフル
オロエトキシ）−フェニル−グアニジンニトレートか
ら、Ｎ−（３−〔１，１，２，２−テトラフルオロエト
キシ〕−フェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリ
ミジン−アミンが得られた；Ｒｆ＝０．７５（クロロホ
ルム：メタノール＝９：１）。
【０１２４】出発材料は以下の通りにして得た：段階２７．１ ：段階１．１と同様にして、２．０９ｇ
（１０mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ
エトキシ）−アニリン及び１．２６ｇ（１５mol ）のシ
アナミド（水で５０％）から、３−（１，１，２，２−
テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニ
トレートを得た；Ｒｆ＝０．１５（塩化メチレン：メタ
ノール：２５％のアンモニア水溶液＝１５０：１０：
１）。
（１０mmol）の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ
エトキシ）−アニリン及び１．２６ｇ（１５mol ）のシ
アナミド（水で５０％）から、３−（１，１，２，２−
テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル−グアニジンニ
トレートを得た；Ｒｆ＝０．１５（塩化メチレン：メタ
ノール：２５％のアンモニア水溶液＝１５０：１０：
１）。
【０１２５】例２８：例１と同様にして、１．０ｇ
（５．６８mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（３−ピ
リジル）−２−プロペン−１−オン及び１．４６ｇ
（５．６８mmol）の３−ニトロ−５−メチルフェニル−
グアニジンニトレートから、Ｎ−（３−ニトロ−５−メ
チル−フェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミ
ジン−アミンが得られた；Ｒｆ＝０．７２（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）。
（５．６８mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（３−ピ
リジル）−２−プロペン−１−オン及び１．４６ｇ
（５．６８mmol）の３−ニトロ−５−メチルフェニル−
グアニジンニトレートから、Ｎ−（３−ニトロ−５−メ
チル−フェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミ
ジン−アミンが得られた；Ｒｆ＝０．７２（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）。
【０１２６】出発材料は以下の通りにして得た：段階２８．１ ：段階１．１と同様にして、１．５２ｇ
（１０mmol）の３−ニトロ−５−メチルアニリン及び
１．２６ｇ（１５mol ）のシアナミド（水で５０％）か
ら、３−ニトロ−５−メチル−フェニル−グアニジンニ
トレートを得た；Ｒｆ＝０．１（塩化メチレン：メタノ
ール：２５％のアンモニア水溶液＝１５０：１０：
１）。
（１０mmol）の３−ニトロ−５−メチルアニリン及び
１．２６ｇ（１５mol ）のシアナミド（水で５０％）か
ら、３−ニトロ−５−メチル−フェニル−グアニジンニ
トレートを得た；Ｒｆ＝０．１（塩化メチレン：メタノ
ール：２５％のアンモニア水溶液＝１５０：１０：
１）。
【０１２７】例２９：例１と同様にして、１．０ｇ
（５．６８mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（３−ピ
リジル）−２−プロペン−１−オン及び１．７６ｇ
（５．６８mmol）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル−グアニジンニトレートから、Ｎ−（３−ニ
トロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３−
ピリジル）−２−ピリミジン−アミンが得られた；Ｒｆ
＝０．７（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
（５．６８mmol）の３−ジメチルアミノ−１−（３−ピ
リジル）−２−プロペン−１−オン及び１．７６ｇ
（５．６８mmol）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル−グアニジンニトレートから、Ｎ−（３−ニ
トロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３−
ピリジル）−２−ピリミジン−アミンが得られた；Ｒｆ
＝０．７（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
【０１２８】出発材料は以下の通りにして得た：段階２９．１ ：段階１．１と同様にして、２．０６ｇ
（１０mmol）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチルア
ニリン及び１．２６ｇ（１５mol ）のシアナミド（水で
５０％）から、３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフ
ェニル−グアニジンニトレートを得た；Ｒｆ＝０．２
（塩化メチレン：メタノール：２５％のアンモニア水溶
液＝１５０：１０：１）。
（１０mmol）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチルア
ニリン及び１．２６ｇ（１５mol ）のシアナミド（水で
５０％）から、３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフ
ェニル−グアニジンニトレートを得た；Ｒｆ＝０．２
（塩化メチレン：メタノール：２５％のアンモニア水溶
液＝１５０：１０：１）。
【０１２９】例３０：２００mg（０．６８mmol）のＮ−
（３−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−
ピリミジン−アミンを５mlの塩化メチレンの中に懸濁
し、次いで２２５mg（０．７１mmol）の３−クロロ過安
息香酸を加えた。２時間後、更に１０mlの塩化メチレン
を加えた。この懸濁物を室温で更に２０時間撹拌した。
濾過及びその残渣のフラッシュクロマトグラフィー（塩
化メチレン：エタノール：２５％のアンモニア水溶液＝
９０：１０：１）は、Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−
４−（Ｎ−オキシド−３−ピリジル）−２−ピリミジン
−アミンをもたらした；Ｒｆ＝０．４（塩化メチレン：
メタノール：２５％のアンモニア水溶液＝９０：１０：
１），ｍ．ｐ．２５２−２５８℃。
（３−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−
ピリミジン−アミンを５mlの塩化メチレンの中に懸濁
し、次いで２２５mg（０．７１mmol）の３−クロロ過安
息香酸を加えた。２時間後、更に１０mlの塩化メチレン
を加えた。この懸濁物を室温で更に２０時間撹拌した。
濾過及びその残渣のフラッシュクロマトグラフィー（塩
化メチレン：エタノール：２５％のアンモニア水溶液＝
９０：１０：１）は、Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−
４−（Ｎ−オキシド−３−ピリジル）−２−ピリミジン
−アミンをもたらした；Ｒｆ＝０．４（塩化メチレン：
メタノール：２５％のアンモニア水溶液＝９０：１０：
１），ｍ．ｐ．２５２−２５８℃。
【０１３０】例３１：１５０mg（０．３９mmol）のＮ−
（３−ベンゾイルアミド−５−メチルフェニル）−４−
（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンを６mlの塩
化メチレンの中に懸濁し、次いで１２９mg（０．４１mm
ol）の３−クロロ過安息香酸を加えた。２２時間後のこ
の混合物の濾過及びその残渣のフラッシュクロマトグラ
フィーによる精製（塩化メチレン：エタノール：２５％
のアンモニア水溶液＝９０：１０：１）は、Ｎ−（３−
ベンゾイルアミド−５−メチルフェニル）−４−（Ｎ−
オキシド−３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンを
もたらした；Ｒｆ＝０．３（塩化メチレン：メタノー
ル：２５％のアンモニア水溶液＝９０：１０：１），
ｍ．ｐ．２９５−３００℃。
（３−ベンゾイルアミド−５−メチルフェニル）−４−
（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンを６mlの塩
化メチレンの中に懸濁し、次いで１２９mg（０．４１mm
ol）の３−クロロ過安息香酸を加えた。２２時間後のこ
の混合物の濾過及びその残渣のフラッシュクロマトグラ
フィーによる精製（塩化メチレン：エタノール：２５％
のアンモニア水溶液＝９０：１０：１）は、Ｎ−（３−
ベンゾイルアミド−５−メチルフェニル）−４−（Ｎ−
オキシド−３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンを
もたらした；Ｒｆ＝０．３（塩化メチレン：メタノー
ル：２５％のアンモニア水溶液＝９０：１０：１），
ｍ．ｐ．２９５−３００℃。
【０１３１】例３２：例えば例１〜３１に記載のいづれ
か１種の式Ｉの化合物である活性成分２０mgを含んで成
り、且つ以下の組成を有する錠剤が常用の手法で調製さ
れる。
か１種の式Ｉの化合物である活性成分２０mgを含んで成
り、且つ以下の組成を有する錠剤が常用の手法で調製さ
れる。
【０１３２】
【０１３３】調製：活性成分を、ラクトース及びコロイ
ド状珪酸を伴う小麦デンプンの一部と混ぜ、そしてこの
混合物を篩にかける。更なる一部の小麦デンプンを湯浴
の中で５倍量の水を用いてペースト状にし、そしてこの
ペーストがややプラスチック様の塊となるまでこの粉末
混合物を練る。
ド状珪酸を伴う小麦デンプンの一部と混ぜ、そしてこの
混合物を篩にかける。更なる一部の小麦デンプンを湯浴
の中で５倍量の水を用いてペースト状にし、そしてこの
ペーストがややプラスチック様の塊となるまでこの粉末
混合物を練る。
【０１３４】このプラスチック様の塊を約３mmのメッシ
ュサイズの篩にかけ、次いで乾かし、そして残りの乾燥
顆粒を篩にかける。次に残の小麦デンプン、タルク及び
ステアリン酸マグネシウムを混ぜ込み、そしてこの混合
物を重さ１４５mgである、破断用ノッチを有する錠剤と
なるように圧搾する。
ュサイズの篩にかけ、次いで乾かし、そして残りの乾燥
顆粒を篩にかける。次に残の小麦デンプン、タルク及び
ステアリン酸マグネシウムを混ぜ込み、そしてこの混合
物を重さ１４５mgである、破断用ノッチを有する錠剤と
なるように圧搾する。
【０１３５】例３３：例えば例１〜３１に記載のいづれ
か１種の式Ｉの化合物である活性成分１mgを含んで成
り、且つ以下の組成を有する錠剤が常用の手法で調製さ
れる。
か１種の式Ｉの化合物である活性成分１mgを含んで成
り、且つ以下の組成を有する錠剤が常用の手法で調製さ
れる。
【０１３６】
【０１３７】調製：活性成分を、ラクトース及びコロイ
ド状珪酸を伴う小麦デンプンの一部と混ぜ、そしてこの
混合物を篩にかける。更なる一部の小麦デンプンを湯浴
の中で５倍量の水を用いてペースト状にし、そしてこの
ペーストがややプラスチック様の塊となるまでこの粉末
混合物を練る。
ド状珪酸を伴う小麦デンプンの一部と混ぜ、そしてこの
混合物を篩にかける。更なる一部の小麦デンプンを湯浴
の中で５倍量の水を用いてペースト状にし、そしてこの
ペーストがややプラスチック様の塊となるまでこの粉末
混合物を練る。
【０１３８】このプラスチック様の塊を約３mmのメッシ
ュサイズの篩にかけ、次いで乾かし、そして残りの乾燥
顆粒を篩にかける。次に残の小麦デンプン、タルク及び
ステアリン酸マグネシウムを混ぜ込み、そしてこの混合
物を重さ１２６mgである、破断用ノッチを有する錠剤と
なるように圧搾する。
ュサイズの篩にかけ、次いで乾かし、そして残りの乾燥
顆粒を篩にかける。次に残の小麦デンプン、タルク及び
ステアリン酸マグネシウムを混ぜ込み、そしてこの混合
物を重さ１２６mgである、破断用ノッチを有する錠剤と
なるように圧搾する。
【０１３９】例３４：例えば例１−３１に記載のいづれ
か１種の式Ｉの化合物である活性成分１０mgを含んで成
るカプセルを、以下の常用の手法で調製する：
か１種の式Ｉの化合物である活性成分１０mgを含んで成
るカプセルを、以下の常用の手法で調製する：
【０１４０】組成： 活性成分 ２５００mg タルク ２００mg コロイド状珪酸 ５０mg
【０１４１】調製：活性成分をタルク及びコロイド状珪
酸とよく混ぜ、そしてこの混合物を０．５mmのメッシュ
サイズの篩にかけ、その後その１１mgづつを適当なサイ
ズの硬質ゼラチンカプセルの中に導入する。
酸とよく混ぜ、そしてこの混合物を０．５mmのメッシュ
サイズの篩にかけ、その後その１１mgづつを適当なサイ
ズの硬質ゼラチンカプセルの中に導入する。
【０１４２】例３５：ヒトＴ２４膀胱癌細胞の成長に及
ぼす式Ｉの化合物の作用 以下の試験において、ヒトＴ２４膀胱癌細胞の成長に及
ぼす式Ｉの化合物の阻害作用を調べた。これらの細胞
を、５％（ｖ／ｖ）の胎児牛血清の加えた「イーグルの
最少必須培地」の中で、３７℃の多湿インキュベーター
において、大気中５容量％のＣＯ2 の中でインキュベー
トした。癌細胞（１０００〜１５００個）を９６穴マイ
クロタイタープレートに移し、そして上記の条件のもと
で一夜インキュベートした。この試験化合物を１日目に
系列希釈において加えた。このプレートを上記の条件下
で５日間インキュベートした。この間、コントロール培
養物は少なくとも４回***する。インキュベーション
後、この細胞を３．３％（ｇ／ｖ）の水性グルタルアル
デヒド溶液で固定し、水で洗い、そして０．０５％（重
量／容量）の水性メチレンブルー溶液で染色した。洗浄
後、この染色液を３％（ｇ／ｖ）の水性塩酸で溶離させ
た。次に各ウェル当りの、細胞数の正比例する光学密度
（ＯＤ）を６６５nmで光度計（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ ｍｕ
ｌｔｉｓｋａｎ）を用いて測定した。ＩＣ50はコンピュ
ーターシステムにより、以下の式を用いて計算した。
ぼす式Ｉの化合物の作用 以下の試験において、ヒトＴ２４膀胱癌細胞の成長に及
ぼす式Ｉの化合物の阻害作用を調べた。これらの細胞
を、５％（ｖ／ｖ）の胎児牛血清の加えた「イーグルの
最少必須培地」の中で、３７℃の多湿インキュベーター
において、大気中５容量％のＣＯ2 の中でインキュベー
トした。癌細胞（１０００〜１５００個）を９６穴マイ
クロタイタープレートに移し、そして上記の条件のもと
で一夜インキュベートした。この試験化合物を１日目に
系列希釈において加えた。このプレートを上記の条件下
で５日間インキュベートした。この間、コントロール培
養物は少なくとも４回***する。インキュベーション
後、この細胞を３．３％（ｇ／ｖ）の水性グルタルアル
デヒド溶液で固定し、水で洗い、そして０．０５％（重
量／容量）の水性メチレンブルー溶液で染色した。洗浄
後、この染色液を３％（ｇ／ｖ）の水性塩酸で溶離させ
た。次に各ウェル当りの、細胞数の正比例する光学密度
（ＯＤ）を６６５nmで光度計（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ ｍｕ
ｌｔｉｓｋａｎ）を用いて測定した。ＩＣ50はコンピュ
ーターシステムにより、以下の式を用いて計算した。
【０１４３】ＩＣ50値はインキュベーション時間の終了
時でのウェル当りの細胞数がコントロール培養物中の細
胞数の５０％のみである、活性成分の濃度として定義す
る。これにより決定した、式Ｉの化合物に関するＩＣ50
値を以下に示す。
時でのウェル当りの細胞数がコントロール培養物中の細
胞数の５０％のみである、活性成分の濃度として定義す
る。これにより決定した、式Ｉの化合物に関するＩＣ50
値を以下に示す。
【０１４４】 例 ＩＣ50値 〔μmol ／リッター〕 １ １．２１ ２ ４．１９ ３ ４．７９ ５ ３．４２ ６ ５．３８ ７ ３．７０ １１ ４．３３ １２ ４．２ １３ ７．３ １４ ３．３ １５ ４．０ １７ ５．０
【０１４５】この試験結果に基づき、前記化合物は腫瘍
阻害活性成分として、例えば膀胱の腫瘍の処置のために
用いることができる。
阻害活性成分として、例えば膀胱の腫瘍の処置のために
用いることができる。
【０１４６】例３６：タンパク質キナーゼＣの阻害 タンパク質キナーゼＣ−阻害活性を調べるため、Ｔ．Ｕ
ｃｈｉｄａとＣ．Ｒ．ＦｉｌｂｕｒｎのＪ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２５９，１２３１１−４（１９８４）に記載
の手順に従って精製したブタの脳由来のタンパク質キナ
ーゼＣを利用した。式Ｉの化合物のタンパク質キナーゼ
Ｃ阻害活性は、Ｄ．Ｆａｂｒｏら著Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２３９，１０２−１１１（１
９８５）の方法により決定した。この試験において、式
Ｉの化合物は以下の濃度のＩＣ50〔μmol ／リッター〕
でタンパク質キナーゼＣを阻害した。
ｃｈｉｄａとＣ．Ｒ．ＦｉｌｂｕｒｎのＪ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２５９，１２３１１−４（１９８４）に記載
の手順に従って精製したブタの脳由来のタンパク質キナ
ーゼＣを利用した。式Ｉの化合物のタンパク質キナーゼ
Ｃ阻害活性は、Ｄ．Ｆａｂｒｏら著Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２３９，１０２−１１１（１
９８５）の方法により決定した。この試験において、式
Ｉの化合物は以下の濃度のＩＣ50〔μmol ／リッター〕
でタンパク質キナーゼＣを阻害した。
【０１４７】 例 ＩＣ50値 〔μmol ／リッター〕 １ ３．３ ２ １．９ ３ ２．４ ５ ６．６ ６ ５．０ ７ ７．５ １０ ２．１ １１ ４．４ １２ １．０５ １３ １．７ １４ ２．０ １５ １．８ １６ １．３５ １７ １．５
【０１４８】例３７：ＰＤＧＦ刺激化レセプターチロシ
ンキナーゼ活性の阻害 インビトロにおけるＰＤＧＦ−刺激化レセプターチロシ
ンキナーゼ活性の阻害を、Ｅ．Ａｎｄｒｅｊａｕｓｋａ
ｓ−ＢｕｃｈｄｕｎｇｅｒとＵ．ＲｅｇｅｎａｓｓのＣ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２，５３５３−５３
５８（１９９２）に記載の方法と類似して、ＢＡＬＢ／
ｃ ３Ｔ３細胞のＰＤＧＦレセプター免疫複合体におい
て測定した。以下の式Ｉの化合物は以下の濃度にてＰＤ
ＧＦ依存性無細胞レセプターリン酸化を阻害する。
ンキナーゼ活性の阻害 インビトロにおけるＰＤＧＦ−刺激化レセプターチロシ
ンキナーゼ活性の阻害を、Ｅ．Ａｎｄｒｅｊａｕｓｋａ
ｓ−ＢｕｃｈｄｕｎｇｅｒとＵ．ＲｅｇｅｎａｓｓのＣ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２，５３５３−５３
５８（１９９２）に記載の方法と類似して、ＢＡＬＢ／
ｃ ３Ｔ３細胞のＰＤＧＦレセプター免疫複合体におい
て測定した。以下の式Ｉの化合物は以下の濃度にてＰＤ
ＧＦ依存性無細胞レセプターリン酸化を阻害する。
【０１４９】 例 ＩＣ50値 〔μmol ／リッター〕 ２２ ０．０１ ２４ ０．０１ ２１ ０．０５ ２３ ０．０５ ２０ ０．１ ２５ ０．３ ９ ＜０．８ １６ ＜０．８ １７ ＜０．８ １２ １
Claims (13)
- 【請求項１】 式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−
アミン誘導体 【化１】 （式中、Ｒ1 は１−メチル−１Ｈ−ピロリル、アミノ−
もしくはアミノ−低級アルキル−置換化フェニル〔ここ
で各ケースにおけるアミノ基は遊離、アルキル化もしく
はアシル化されている〕、５員環の炭素原子にて結合し
た１Ｈ−インドリルもしくは１Ｈ−イミダゾリルである
か、又は環の炭素原子にて結合し、且つ窒素原子にて酸
素によって置換されているかもしくは置換されていな
い、未置換もしくは低級アルキル置換化ピリジルであ
り、 Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ互いに独立して水素又は低級ア
ルキルであり、 基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 のうちの１又は２個
の基はそれぞれニトロ、フルオロ−置換化低級アルコキ
シであるか、又は次式IIの基 −Ｎ（Ｒ9 ）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）n −Ｒ10 （II） 〔式中、 Ｒ9 は水素又は低級アルキルであり、 Ｘはオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミ
ノ、ヒドロキシイミノ又はＯ−低級アルキル−ヒドロキ
シイミノであり、 Ｙは酸素又は基ＮＨであり、 ｎは０又は１であり、そしてＲ10は少なくとも５個の炭
素原子を有する脂肪族基であるか、又は芳香族、芳香族
−脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、複素環もしくは複
素環−脂肪族基である〕であり、 そして残りの基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 はそれ
ぞれ互いに独立して水素であるか、未置換であるか又は
遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルにより置換
された低級アルキルであるか、又は低級アルカノイル、
トリフルオロメチルであるか、遊離、エーテル化もしく
はエステル化ヒドロキシであるか、遊離、アルキル化も
しくはアシル化アミノであるか、又は遊離もしくはエス
テル化カルボキシである）、 又は少なくとも１個の塩形成基を有するかかる化合物の
塩。 - 【請求項２】 基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 のう
ちの１又は２個の基がそれぞれニトロであるか、又は式
IIの基であってここで、 Ｒ9 が水素又は低級アルキルであり、 Ｘがオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキルイミノ、
ヒドロキシイミノ又はＯ−低級アルキル−ヒドロキシイ
ミノであり、 Ｙが酸素又は基ＮＨであり、 ｎが０又は１であり、そしてＲ10が少なくとも５個の炭
素原子を有する脂肪族基であるか、又は芳香族、芳香族
−脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、複素環もしくは複
素環−脂肪族基、である基であり、 そして残りの基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 がそれ
ぞれ互いに独立して水素であるか、未置換であるか又は
遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルにより置換
された低級アルキルであるか、又は低級アルカノイル、
トリフルオロメチルであるか、遊離、エーテル化もしく
はエステル化ヒドロキシであるか、遊離、アルキル化も
しくはアシル化アミノであるか、又は遊離もしくはエス
テル化カルボキシであり、 そして残りの置換基が請求項１に記載した通りである、 請求項１に記載の式Ｉの化合物又は少なくとも１個の塩
形成基を有するかかる化合物の塩。 - 【請求項３】 Ｒ1 が１−メチル−１Ｈ−ピロリル、ア
ミノ−もしくはアミノ−低級アルキル−置換化フェニル
〔ここで各ケースにおけるアミノ基は遊離であるか、１
もしくは２個の低級アルキル基によりアルキル化されて
いるか、又は低級アルカノイルもしくはベンゾイルによ
りアシル化されている〕、５員環の炭素原子にて結合し
た１Ｈ−インドリルもしくは１Ｈ−イミダゾリルである
か、又は環の炭素原子にて結合し、且つ窒素原子にて酸
素によって置換されているかもしくは置換されていな
い、未置換もしくは低級アルキル置換化ピリジルであ
り、 Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ互いに独立して水素又は低級ア
ルキルであり、 基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 のうちの１又は２個
の基がそれぞれニトロ、フルオロ−置換化低級アルコキ
シであるか、又は前記の式IIの基であり〔ここで、 Ｒ9 は水素又は低級アルキルであり、 Ｘはオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミ
ノ、ヒドロキシイミノ又はＯ−低級アルキル−ヒドロキ
シイミノであり、 Ｙは酸素又は基ＮＨであり、 ｎは０又は１であり、そしてＲ10は５−２２個の炭素原
子を有する脂肪族炭化水素基、フェニルもしくはナフイ
ル基（それぞれは未置換であるか、又はシアノ、低級ア
ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アル
キル、（４−メチル−ピペラジニル）−低級アルキル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイル
アミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシもしくは低級ア
ルコキシカルボニルにより置換されている）、フェニル
−低級アルキル（ここでこのフェニル基は置換されてい
ないか、又は前記の通りに置換されている）、３０個ま
での炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロア
ルケニル、シクロアルキル−低級アルキルもしくはシク
ロアルケニル−低級アルキル（それぞれはシクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル成分において３０個までの
炭素原子を含む）、５もしくは６個の環構成員並びに窒
素、酸素及び硫黄より選ばれる１〜３個のヘテロ原子を
有する単環式基（この基に１又は２個のベンゼン環が融
合していてよい）、又はかかる単環式基により置換され
た低級アルキルである〕そして残りの基Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ
6 ，Ｒ7 及びＲ8 がそれぞれ互いに独立して水素である
か、未置換であるか又はアミノ、低級アルキルアミノ、
ジ−低級アルキルアミノ、ピペラジニル、ピペリジニ
ル、ピロリジニルもしくはモルホリニルにより置換され
た低級アルキルであるか、又は低級アルカノイル、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
ルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミ
ノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシもしくは低級アルコ
キシカルボニルである、 請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は少なくとも１個の
塩形成基を有するかかる化合物の塩。 - 【請求項４】 Ｒ1 が、環の炭素原子で結合し且つ未置
換であるか又は窒素原子にて酸素により置換されたピリ
ジルであり、 Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ水素であり、 Ｒ4 が水素又は低級アルキルであり、 Ｒ5 が水素、低級アルキル又はフルオロ置換化低級アル
コキシであり、 Ｒ6 が水素であり、 Ｒ7 がニトロ、フルオロ置換化低級アルコキシ、又は式
IIの基〔ここで、 Ｒ9 は水素であり、 Ｘはオキソであり、 ｎは０であり、そしてＲ10は、５−２２個の炭素原子を
有する脂肪族炭化水素基、未置換であるか又はシアノ、
低級アルキル、（４−メチル−ピペラジニル）−低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはカルボキシ
により置換されたフェニル基；３０個までの炭素原子を
有するシクロアルキル基、又は５もしくは６個の環構成
員及び１−３個の硫黄の環原子を有する単環式基であ
る〕であり、そしてＲ8 が水素である、 請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は少なくとも１個の
塩形成基を有するかかる化合物の薬学的に許容されてい
る塩。 - 【請求項５】 Ｒ1 がピリジル又はＮ−オキシド−ピリ
ジル（それぞれは炭素原子で結合している）、 Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ水素であり、 Ｒ4 が水素又は低級アルキルであり、 Ｒ5 が水素、低級アルキル又はトリフルオロメチルであ
り、 Ｒ6 が水素であり、 Ｒ7 がニトロ、フルオロ置換化低級アルコキシ又は式II
の基〔ここで、 Ｒ9 は水素であり、 Ｘはオキソであり、 ｎは数字０であり、 Ｒ10は炭素原子で結合したピリジル、未置換であるか又
はハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、カルボキシ、低
級アルキルもしくは４−メチル−ピペラジニル−メチル
により置換されたフェニル、又はＣ5 −Ｃ7 アルキル、
チエニル、２−ナフチル又はシクロヘキシルである〕で
あり、そしてＲ8 が水素である、 請求項１に記載の式Ｉの化合物又は少なくとも１個の塩
形成基を有するかかる化合物の薬学的に許容されている
塩。 - 【請求項６】 Ｒ4 及びＲ8 がそれぞれ水素であり、そ
して残りの置換基が対応の先の請求項に記載した通りで
ある、請求項１〜５のいづれか１項に記載の式Ｉの化合
物、又は少なくとも１個の塩形成基を有するかかる化合
物の薬学的に許容されている塩。 - 【請求項７】 Ｒ4 及びＲ8 がそれぞれ水素であるか、
又は基Ｒ4 及びＲ8のうちの少なくとも一方が低級アル
キルであり、そして基Ｒ4 及びＲ8 のうちの残りの置換
基が対応の先の請求項に記載した通りである請求項１〜
５のいづれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は少なくと
も１個の塩形成基を有するかかる化合物の薬学的に許容
されている塩。 - 【請求項８】 Ｒ1 が炭素原子で結合したピリジルであ
り、 Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 がそれぞれ水素であ
り、そしてＲ7 がニトロ又は式IIの基〔ここで、 Ｒ9 は水素であり、 Ｘはオキソであり、 ｎは数字０であり、そしてＲ10は炭素原子で結合したピ
リジル、未置換であるか又はフッ素、塩素、シアノ、低
級アルコキシ、カルボキシ、低級アルキルもしくは４−
メチル−ピペラジニル−メチルにより置換されたフェニ
ル、又はＣ5 −Ｃ7 アルキル、チエニルもしくはシクロ
ヘキシルである〕である、 請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容さ
れている塩。 - 【請求項９】 Ｎ−（３−ニトロフェニル）−４−（３
−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、 Ｎ−〔３−（４−クロロベンゾイルアミド）−フェニ
ル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−（３−ベンゾイルアミド−フェニル）−４−（３−
ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、 Ｎ−〔３−（２−ピリジル）カルボキサミド−フェニ
ル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−〔３−（３−ピリジル）カルボキサミド−フェニ
ル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−〔３−（４−ピリジル）カルボキサミド−フェニ
ル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−（３−ペンタフルオロ−ベンゾイルアミド−フェニ
ル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−〔３−（２−カルボキシ−ベンゾイルアミド）フェ
ニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−（３−ｎ−ヘキサノイルアミド−フェニル）−４−
（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、 Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−４−（２−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン、 Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−４−（４−ピリジル）
−２−ピリミジン−アミン、 Ｎ−〔３−（２−メトキシ−ベンゾイルアミド）−フェ
ニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−〔３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミド）−フェ
ニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−〔３−（４−シアノ−ベンゾイルアミド）−フェニ
ル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−〔３−（２−チエニルカルボキサミド）−フェニ
ル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−（３−シクロヘキシルカルボキサミド−フェニル）
−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、 Ｎ−〔３−（４−メチル−ベンゾイルアミド）−フェニ
ル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−〔３−（４−クロロベンゾイルアミド）−フェニ
ル〕−４−（４−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−｛３−〔４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−
ベンゾイルアミド〕−フェニル｝−４−（３−ピリジ
ル）−２−ピリミジン−アミン、 Ｎ−（５−ベンゾイルアミド−２−メチル−フェニル）
−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、 Ｎ−｛５−〔４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）
−ベンゾイルアミド〕−２−メチル−フェニル｝−４−
（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、 Ｎ−〔５−（４−メチル−ベンゾイルアミド）−２−メ
チルフェニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジ
ン−アミン、 Ｎ−〔５−（２−ナフトイルアミド）−２−メチル−フ
ェニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−ア
ミン、 Ｎ−〔５−（４−クロロ−ベンゾイルアミド）−２−メ
チル−フェニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリミ
ジン−アミン、 Ｎ−〔５−（２−メトキシ−ベンゾイルアミド）−２−
メチル−フェニル〕−４−（３−ピリジル）−２−ピリ
ミジン−アミン、 Ｎ−（３−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−４−
（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、 Ｎ−（３−〔１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキ
シ〕−フェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミ
ジン−アミン、 Ｎ−（３−ニトロ−５−メチル−フェニル）−４−（３
−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、 Ｎ−（３−ニトロ−５−トルフルオロメチル−フェニ
ル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ン、 Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−４−（Ｎ−オキシド−
３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、 Ｎ−（３−ベンゾイル−アミド−５−メチル−フェニ
ル）−４−（Ｎ−オキシド−３−ピリジル）−２−ピリ
ミジン−アミン、 及び少なくとも１個の塩形成基を有するかかる化合物の
薬学的に許容されている塩から選ばれる、請求項１に記
載の式Ｉの化合物、又は少なくとも１個の塩形成基を有
するかかる化合物の薬学的に許容されている塩。 - 【請求項１０】 腫瘍に対して有効な投与量における請
求項１〜９のいづれか１項に記載の式Ｉの化合物又は少
なくとも１個の塩形成基を有するかかる化合物の薬学的
に許容されている塩を薬学担体と共に含んで成る、人間
を含む温血動物における腫瘍の処置のための薬品製剤。 - 【請求項１１】 請求項１に記載の式Ｉの化合物又は少
なくとも１個の塩形成基を有するかかる化合物の塩の調
製方法であって： ａ）式III の化合物 【化２】 （式中、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ互いに独立して低級ア
ルキルであり、そしてＲ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は前記した通
りであり、この式III の化合物において存在している官
能基（ただし反応に参加する基を除く）は必要ならば保
護状態となっている）又はかかる化合物の塩を、式IVの
化合物 【化３】 （式中、置換基は前記した通りであり、この式IVの化合
物において存在している官能基（ただし反応に参加する
グアニジノ基を除く）は必要ならば保護状態となってい
る）又はかかる化合物の塩と反応させ、次いで任意の存
在している保護基を除去すること、又は、ｂ）基Ｒ4 ，
Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 及びＲ8 がニトロ及びフルオロ−置換
化低級アルコキシを除く前記した通りである式Ｉの化合
物の調製に関して、式Ｖの化合物 【化４】 （式中、基Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17のうちの１
又は２個の基はそれぞれアミノであり、そして残りの基
のＲ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16及びＲ17はそれぞれ互いに独
立して、水素；未置換であるか又は遊離もしくはアルキ
ル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキ
ル；又は低級アルカノイル、トリフルオロメチル；遊
離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ；遊離、
アルキル化もしくはアシル化アミノ；又は遊離もしくは
エステル化カルボキシであり、そして残りの置換基は前
記した通りであり、この式Ｖの化合物において存在して
いる官能基（ただし反応に参加するアミノ基を除く）は
必要ならば保護状態となっている）を、式VIの化合物 ＨＯ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）n −Ｒ10 （VI） （式中、置換基及び記号は前記した通りであり、この式
VIの化合物において存在している官能基（ただし反応に
参加するＨＯ−Ｃ（＝Ｘ）基を除く）は必要ならば保護
状態となっている）又は式VIの化合物の反応性誘導体と
反応させ、次いで存在している任意の保護基を除去する
こと、又はｃ）Ｒ1 が、窒素原子にて酸素により置換さ
れたピリジルであり、そしてその他の置換基及び記号が
前記に定義した通りである式Ｉの化合物の調製のため、
Ｒ1がピリジルである式Ｉの化合物を適当な酸化剤でＮ
−オキシド化合物へと変換せしめること、 並びに所望するならば、方法ａ）〜ｃ）のいづれかによ
り得られる式Ｉの化合物を塩に変換せしめる、又は得ら
れる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換せしめること
を含んで成る方法。 - 【請求項１２】 請求項１記載の式ＩのＮ−｛５−〔４
−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルア
ミド〕−２−メチル−フェニル｝−４−（３−ピリジ
ル）−２−ピリミジン−アミン又はその薬理学的に許容
される塩。 - 【請求項１３】 メタンスルホン酸付加塩である、請求
項１２記載の塩。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| CH108392 | 1992-04-03 | ||
| CH01083/92-1 | 1992-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687834A JPH0687834A (ja) | 1994-03-29 |
| JP2706682B2 true JP2706682B2 (ja) | 1998-01-28 |
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ID=4202064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5078096A Expired - Lifetime JP2706682B2 (ja) | 1992-04-03 | 1993-04-05 | ピリミジン誘導体及びその製法 |
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|---|---|
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