CN102796110B - 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102796110B CN102796110B CN201110133891.4A CN201110133891A CN102796110B CN 102796110 B CN102796110 B CN 102796110B CN 201110133891 A CN201110133891 A CN 201110133891A CN 102796110 B CN102796110 B CN 102796110B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pyrimidine
- aniline pyrimidine
- methyl
- aniline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Abstract
本发明属药物合成领域,涉及通式<b>(</b><b>Ⅰ)</b>的苯胺嘧啶类化合物,具体涉及一种4位有四元杂环取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺类化合物,及其制备方法和在医学上的应用。本发明通过体外抗肿瘤活性测试,结果显示,所述的化合物对MKN-45胃癌肿瘤株的体外抗肿瘤活性IC50值均为nM级,本发明所述的化合物能明显抑制肿瘤细胞的活性,可以进一步制备新型抗肿瘤药物。??
Description
技术领域
本发明属药物合成领域,涉及新型苯胺嘧啶化合物,制备方法和应用。具体涉及一种4位有四元杂环取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺类化合物,及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术
恶性肿瘤已成为严重危害人民生命健康的常见病。据不完全统计,全世界每年约有2000万的新发病例;我国每年的新发病例约为160-200万,死亡130万。由于肿瘤早期具有转移的能力,临床诊断原发肿瘤中约50%的患者已产生远位转移,肿瘤细胞増长快、易变异,从而产生多药耐药,导致化疗失败,据有关统计,其中90%以上与肿瘤细胞的多药耐药相关,目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求。
研究公开了费城染色体是22号染色体与9号染色体发生易位而产生的融合异常基因,而BCR–ABL致癌基因就是费城染色体的产物。费城染色体(PhiladephiaChromosome,Ph)为慢性粒细胞白血病的临床诊断标志物,约有95℅的慢性粒细胞白血病人和25%的急性淋巴细胞白血病(AcuteLymphoblasticLeukemia,ALL)成年人和5%的ALL儿童体内存在费城染色体。Bcr/abl致癌基因编码具酪氨酸激酶活性的蛋白(P210)。这种蛋白与细胞信号传导蛋白相互作用,扰乱细胞信息传递过程,使CML细胞增殖和分化失控。
BCR-ABL癌蛋白的连续不断的激酶活性使多种多样的底物发生磷酸化,包括RAS,从而激活了多条信号转导途径。RAS是信号从细胞膜向细胞核转导过程中一个非常重要的控制点,BCR-ABL引起的RAS的过度表达似乎能改变干细胞中的信号转导,从而导致异常的细胞有丝***和癌细胞扩增。另外,BCR-ABL癌蛋白能减少细胞粘附于基质基底膜(stromalmatrix)上,这样就使生血干细胞和基质细胞之间的相互作用以及细胞粘附分子介导的细胞膜信号中断,从而使骨髓母细胞要经历更长的时间才能发生分化。BCR-ABL癌蛋白也能使细胞凋亡信号不起作用,从而有利于癌细胞的生存和***增殖。从理论上讲,既然慢性粒细胞白血病有赖于BCR-ABL蛋白的激酶活性,那么一个有效的BCR-ABL氨酸激酶抑制剂应当是能够消除BCR-ABL蛋白阳性克隆并恢复费城染色体阴性血细胞生成的。BCR-ABL激酶抑制剂,能与ATP竞争性结合BCR-ABL酪氨酸激酶催化域上的ATP结合位点,从而使BCR-ABL激酶上没有磷酸基团向其底物转移,而使信号传递中断,达到疾病治疗的目的。
目前市场上有三种小分子BCR-ABL激酶抑制剂,如:伊马替尼(格列卫,诺华公司)在2001被美国FDA批准作为BCR-ABL过度表达的慢性粒细胞性白血病;达沙替尼(扑瑞赛,施贵宝公司)在2006年被美国FDA批准作为一种治疗慢性粒细胞性白血病(cml)的口服药物,同时还批准其用于治疗成人ph染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(ph+all);尼洛替尼(达希纳,诺华公司)在2008被美国FDA批准对伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞性白血病。
尽管以上三种药物显示了较佳的疗效,但不断增张的抗药性,以及患者个体之间的差异,迫使人们不断去研究和发展新的安全有效的小分子化合物,用以抑制BCR-ABL激酶。
发明内容
本发明的目的是提供具有良好抗肿瘤活性的新型苯胺嘧啶化合物,具体涉及一种4位有四元杂环取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺类化合物。
本发明的另一目的是提供上述苯胺嘧啶化合物的制备方法,尤其涉及制备4位有四元杂环取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺类化合物的方法。
本发明的苯胺嘧啶化合物具有下述通式(Ⅰ)的结构:
其中
R=或,
X=CH2或O或NH或S或SO或SO2
Y=CH2或O或NH或S或SO或SO2
X1=CH2或O或NH或S或SO或SO2
X2=CH2或O或NH或S或SO或SO2
Y1=CH或N
Y2=CH2或O或NH或S或SO或SO2
本发明的苯胺嘧啶化合物通过体外抗肿瘤活性测试,所述的化合物显示了良好的抗肿瘤活性,可进一步制备新型抗肿瘤药物。
本发明中,优选的化合物具有下述化合物1、2、3、4、5、6的结构:
12
34
56
以化合物1为例,本发明的化合物的制备过程如下:
本发明通过初步药效学研究,对MKN-45胃癌肿瘤株进行体外抗肿瘤活性测试,结果显示,所述的4位有四元杂环取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺类化合物具有很好的体外抗肿瘤活性,化合物对于MKN-45胃癌肿瘤株的体外抗肿瘤活性IC50值均为nM级,其中化合物1、2、5和6对于MKN-45胃癌肿瘤株的体外抗肿瘤IC50值均小于1nM,化合物2的活性与阳性对照抗肿瘤药物伊马替尼相似,结果表明,本发明所述的化合物能明显抑制肿瘤细胞的活性,可以进一步制备新型抗肿瘤药物。
本发明中,所采用的药效学试验方法,是本领域技术与人员所熟知的方法;
本发明中,所采用的胃癌肿瘤株是本领域技术可通过市购的途径所获得的。
本发明的苯胺嘧啶化合物尤其可制备治疗酪氨酸激酶功能失调所致相关疾病的药物,鉴于BCR–ABL致癌基因是费城染色体的产物,费城染色体为慢性粒细胞白血病的临床诊断标志物,约有95℅的慢性粒细胞白血病人和25%的急性淋巴细胞白血病(AcuteLymphoblasticLeukemia,ALL)成年人和5%的ALL儿童体内存在费城染色体,Bcr/abl致癌基因编码具酪氨酸激酶活性的蛋白(P210),这种蛋白与细胞信号传导蛋白相互作用,扰乱细胞信息传递过程,使CML细胞增殖和分化失控。故本发明所述的该BCR-ABL酪氨酸激酶功能失调所致相关疾病包括,慢性髓性白血病(CML)、胃癌、胃肠道基质瘤、急性淋巴细胞白血病、难治性或复发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病、胃肠道基质细胞瘤以及初治的***性肥大细胞增多症及其并发症。
具体实施方式
实施例1:合成化合物1,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基甲基)-苯甲酰胺
1)合成2-甲基-5-硝基苯-胍的硝酸盐
在100毫升的烧杯中,先加入5-硝基-2-甲基苯胺(10g,65.7mmol)和50毫升乙醇,搅拌20分后,慢慢加入4.6毫升65%的硝酸溶液,继续搅拌直至反应温度到室温后,加入8毫升单氰胺溶液,升温回流搅拌反应24小时。反应结束,将反应液冷至室温,过滤,再将滤饼用50毫升乙醇搅拌洗涤,再过滤收集滤饼,干燥后得到淡黄色产品7克。
2)合成3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮
在50毫升烧瓶中加入5克3-乙酰吡啶和25毫升DMF-DA,搅拌回流24小时。反应结束后,水泵负压抽去多余的反应液,剩下瓶中淡黄色固体;然后将50毫升正已烷溶液加入,室温搅拌,以洗去多余的反应物,过滤收集滤饼,干燥后得到6.9克黄色产品。
3)合成(2-甲基-5-硝基苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺
在100毫升烧瓶中加入2.57克2-甲基-5-硝基苯-胍的硝酸盐、1.76克3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮、0.24克氢氧化钠、40毫升异丙醇,加热回流搅拌24小时。反应结束后冷至室温,过滤后,将滤饼加入20毫升水,搅拌洗涤1小时,再过滤,再用30毫升乙醇洗涤,过滤得到滤饼,干燥后得到1.2克白色产品。
4)合成N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶-胺
在100毫升烧瓶中加入0.5克(2-甲基-5-硝基苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺、2毫升水合肼、60毫升THF、少量的RaneyNi。室温搅拌反应24小时。反应结束,小心过滤后,将母液浓缩,得到0.4克黄色产品。
5)合成4-氯甲基-苯甲酰氯
将4-(羟甲基)苯甲酸(2g),草酰氯(3mL),DMF(30mg)和二氯甲烷(50mL)加入倒反应瓶中,在室温下搅拌2小时。反应结束后,将反应液浓缩后,得到白色固体产品(2g)。
6)合成4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶-胺,THF(5mL)和TEA(0.2mL)加入倒反应瓶中,冷却至0°C并搅拌10分钟后,将4-氯甲基-苯甲酰氯(80mg)的THF(2ml)溶液慢慢滴入到以上反应液中。保持在0°C搅拌2小时后,反应液浓缩成固体。再将乙酸乙酯(100ml)加入,溶解固体后,用水(100ml)洗涤。再次浓缩有机相,得到产品(130mg)。
7)合成N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基甲基)-苯甲酰胺
在反应瓶中加入4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(60mg),Na2CO3(250mg),乙腈(10ml)和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(50mg)。在70°C加热反应1小时,产品经制备HPLC得到化合物1(9mg)。LC-MS(m/z):493(M+).1HNMR(d 6 -DMSO,400MHz):2.22(s,3H),3.30(s,4H),3.57(s,2H),4.62(s,4H),7.28(d,J=8Hz,1H),7.37-7.45(m,4H),7.57(m,1H),7.93(d,J=8Hz,2H),8.21(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.51-8.66(m,2H),9.30(s,1H),10.16(s,1H)。13CNMR(d 6 -DMSO,400MHz):18.120,62.051,63.416,80.475,107.979,117.189,117.671,124.250,128.075,128.535,130.485,132.681,134.143,134.883,137.664,138.256,142.465,148.670,151.855,159.943,161.654,162.069,165.678。
实施例2:合成化合物2,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-(2-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基甲基)-苯甲酰胺
在反应瓶中加入4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(60mg),Na2CO3(250mg),乙腈(10ml)和2-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(50mg)。在70°C加热反应1小时,产品经制备HPLC得到化合物2(16mg)。LC-MS(m/z):509(M+).1HNMR(CD3OD,400MHz):2.33(s,3H),3.33(s,4H),3.34(s,4H),3.68(s,2H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.44(m,4H),7.55(m,1H),7.92(d,J=8Hz,2H),8.22(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.59-8.65(m,2H),9.29(s,1H).13CNMR(d6-DMSO,400MHz):18.115,36.467,43.718,62.412,67.374,107.979,117.197,117.681,124.243,128.067,128.541,130.481,132.684,134.139,134.880,137.668,138.261,142.434,148.671,151.850,159.936,161.657,162.071,165.679.
实施例3:合成化合物3,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-(2-亚砜杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基甲基)-苯甲酰胺
在反应瓶中加入4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(60mg),Na2CO3(250mg),乙腈(10ml)和2-亚砜杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(50mg)。在70°C加热反应1小时,产品经制备HPLC得到化合物3(8mg)。LC-MS(m/z):525(M+).1HNMR(CD3OD,400MHz):2.34(s,3H),3.37(m,6H),3.70(s,3H),3.93(m,2H),7.27(d,J=8Hz,1H),7.36-7.44(m,4H),7.57(m,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),8.21(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.59-8.66(m,2H),9.29(s,1H).13CNMR(d 6 -DMSO,400MHz):18.118,30.086,61.920,62.312,65.315,65.630,107.984,117.676,124.251,128.084,128.545,130.490,132.681,134.183,134.886,138.262,142.235,148.676,151.859,159.948,161.655,162.071,165.663。
实施例4:合成化合物4,4-(2-砜杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基-6-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
在反应瓶中加入4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(60mg),Na2CO3(250mg),乙腈(10ml)和2-砜杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(50mg)。在70°C加热反应1小时,产品经制备HPLC得到化合物4(4mg)。LC-MS(m/z):541(M+).1HNMR(CD3OD,400MHz):2.33(s,3H),3.51(s,4H),3.75(s,2H),4.30(s,4H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.47(m,4H),7.55(m,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),8.22(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.59-8.65(m,2H),9.29(s,1H).13CNMR(d 6 -DMSO,400MHz):18.113,25.205,62.229,64.429,73.668,107.986,117.241117.688,124.247,128.113,128.573,130.491,132.684,134.233,134.885,137.649,138.264,142.117,148.676,151.859,159.945,161.659,161.115,165.654.
实施例5:合成化合物5,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-(氧杂环丁基-3-基氨甲基)-苯甲酰胺
在反应瓶中加入4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(60mg),Na2CO3(250mg),乙腈(10ml)和3-胺基杂氧环丁烷(50mg)。在100°C微波加热反应1小时,产品经制备HPLC得到化合物5(3mg)。LC-MS(m/z):467(M+).1HNMR(CD3OD,400MHz):2.33(s,3H),3.80(s,2H),4.03(m,1H),4.46(m,2H),4.73(m,2H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.57(m,5H),7.93(d,J=8Hz,2H),8.22(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.59-8.65(m,2H),9.29(s,1H).
实施例6:合成化合物6,N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-4-(氧杂环丁基-3-基氧甲基)-苯甲酰胺
在反应瓶中加入4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(60mg),Na2CO3(250mg),乙腈(10ml)和3-羟基杂氧环丁烷(50mg)。在100°C微波加热反应1小时,产品经制备HPLC得到化合物6(4mg)。LC-MS(m/z):468(M+).1HNMR(CD3OD,400MHz):2.34(s,3H),4.58(s,2H),4.61(m,2H),4.71(m,1H),4.81(m,2H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.58(m,5H),7.95(d,J=8Hz,2H),8.22(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.60-8.65(m,2H),9.29(s,1H).
实施例7:体外抗肿瘤细胞活性测试
体外抗肿瘤细胞活性测试采用磺基罗丹明B(sulfo-hodamineB,SRB)染色法。SRB法敏感、准确、特别适用于大规模药物筛选等优点,已被美国国立肿瘤研究所(NCI)列为标准的抗肿瘤筛选方法之一。SRB是一种蛋白质结合染料,可与蛋白质中的碱性氨基酸结合,其颜色的的变化与活细胞中的蛋白成正比。
取处于指数增长期的MKN-45胃癌肿瘤细胞种在96孔板里,培养24h使细胞贴壁,去除上清,加200μL/孔带药新鲜培养基:化合物事先溶解在DMSO或者生理盐水里,当测试时用完全培养基稀释成所需浓度。每个浓度设6个复孔,并设空白对照孔(只加培养基)和阴性对照,同样设6个复孔。继续培养至试验设计时间,终止培养,去除上清,每孔加10%三氯乙酸200μL,4℃条件固定lh。用二次蒸馏水冲洗5遍,自然晾干后每孔加入4mg/mLSRB溶液,室温下染色15min,弃上清,用1%乙酸冲洗5遍以去除非特异性结合的染料。每孔加入100μL10mMTris溶液,在A490波长下测OD值,并按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率。
并以化合物浓度的对数和抑制率作回归方程,计算IC50,结果表明,本发明中化合物均显示出较好的抗肿瘤的活性(如表1所示),对于MKN-45胃癌肿瘤株的体外抗肿瘤活性IC50值均为nM级,其中化合物1、2、5和6对于MKN-45胃癌肿瘤株的体外抗肿瘤IC50值均小于1nM,化合物2的活性与阳性对照抗肿瘤药物伊马替尼相似,可以进一步研制开发新型抗肿瘤药物。
表1是本发明化合物的抗肿瘤细胞活性结果。
表1
Claims (9)
1.苯胺嘧啶化合物,其特征在于,所述的化合物是4位有四元杂环取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺类化合物,具有通式(I)的结构,
其中
X=O
Y=O或NH
X1=O或S或SO或SO2
X2=CH2
Y1=N
Y2=CH2。
2.根据权利要求1所述的苯胺嘧啶化合物,其特征在于,所述的化合物是具有下述结构的化合物1,
3.根据权利要求1所述的苯胺嘧啶化合物,其特征在于,所述的化合物是具有下述结构的化合物2,
4.根据权利要求1所述的苯胺嘧啶化合物,其特征在于,所述的化合物是具有下述结构的化合物3,
5.根据权利要求1所述的苯胺嘧啶化合物,其特征在于,所述的化合物是具有下述结构的化合物4,
6.根据权利要求1所述的苯胺嘧啶化合物,其特征在于,所述的化合物是具有下述结构的化合物5,
7.根据权利要求1所述的苯胺嘧啶化合物,其特征在于,所述的化合物是具有下述结构的化合物6,
8.权利要求1的苯胺嘧啶化合物在制备***药物中的用途。
9.按权利要求8所述的用途,其特征在于,所述的肿瘤是BCR-ABL酪氨酸激酶功能失调所致相关疾病,其为慢性髓性白血病、胃癌、胃肠道基质瘤、急性淋巴细胞白血病以及初治的***性肥大细胞增多症及其并发症。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110133891.4A CN102796110B (zh) | 2011-05-23 | 2011-05-23 | 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110133891.4A CN102796110B (zh) | 2011-05-23 | 2011-05-23 | 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102796110A CN102796110A (zh) | 2012-11-28 |
CN102796110B true CN102796110B (zh) | 2016-03-30 |
Family
ID=47195444
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110133891.4A Expired - Fee Related CN102796110B (zh) | 2011-05-23 | 2011-05-23 | 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102796110B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103694145B (zh) * | 2013-11-28 | 2016-02-10 | 山东鑫泉医药有限公司 | (2-甲基-5-硝基苯基)胍硫酸盐的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW225528B (zh) * | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
GB0022438D0 (en) * | 2000-09-13 | 2000-11-01 | Novartis Ag | Organic Compounds |
AU2003242988A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-04 | Adibhatla Kali Sathya Bhujanga Rao | Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues |
EP2063882A4 (en) * | 2006-09-05 | 2010-03-03 | Univ Emory | TYROSINKINASE INHIBITOR FOR PREVENTING OR TREATING INFECTIONS |
RU2329260C1 (ru) * | 2007-02-20 | 2008-07-20 | Юрий Иосифович Копырин | Способ получения 2-анилинопиримидинов или их солей (варианты) |
CN101654416B (zh) * | 2009-09-16 | 2013-06-05 | 成都神黄医药科技开发有限公司 | N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法 |
-
2011
- 2011-05-23 CN CN201110133891.4A patent/CN102796110B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102796110A (zh) | 2012-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102741256B (zh) | 对于蛋白激酶具有抑制活性的双环杂芳基衍生物 | |
CN103664787B (zh) | 炔杂芳环化合物及其应用 | |
AU2012208388C1 (en) | Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors | |
IL213141A (en) | Dihydroindane amides for use in regulating protein kinase activity | |
CN101511798A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的[4,5′]联嘧啶-6,4′-二胺衍生物 | |
CN103588792B (zh) | 吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 | |
CN100540551C (zh) | 喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
CN101707863A (zh) | 蛋白激酶抑制剂及其使用方法 | |
CN103420977A (zh) | 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物 | |
CN103130792B (zh) | 一种2-氨基噻唑类化合物 | |
CN104292170B (zh) | 具有抗肿瘤作用的喹唑啉-芳基脲衍生物及其应用 | |
CN101622244A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 | |
CN103848829A (zh) | 杂芳基炔烃化合物及其应用 | |
CN112142745B (zh) | 一种酪蛋白激酶1ε抑制剂、药物组合物及其应用 | |
KR20210091954A (ko) | 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물 | |
CN104072480A (zh) | 喹啉类化合物及其制备方法和应用 | |
CN102140093A (zh) | 吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN101503402A (zh) | 2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途 | |
CN106146412B (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 | |
CN102796110B (zh) | 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途 | |
CN102060848B (zh) | 芳香胺取代的嘧啶衍生物的制备及用途 | |
CN106117182A (zh) | 喹唑啉‑n‑苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 | |
CN104854088B (zh) | 用于治疗癌症、病毒感染和肺病的新型吲哚衍生物 | |
CN104341416B (zh) | 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用 | |
CN105541792B (zh) | 多环类pi3k抑制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160330 Termination date: 20180523 |