JP2003503351A - Ｓｒｃキナーゼ阻害化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 タンパク質チロシンキナーゼ酵素の阻害剤である、ピリミジン化合物（式Ｉ）、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および個々のジアステレオマーおよび同じものを含む薬学的組成物。これらは、免疫疾患、過増殖疾病および好ましくないタンパク質キナーゼ活性が役割を果たすと信じられている、癌、血管新生、脈管形成、移植片拒絶、リウマチ様関節炎および乾癬のような他の疾患などのタンパク質タンパク質チロシンキナーゼ関連疾病の予防および処置で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 チロシン特異的プロテインキナーゼ（ＰＴＫ）は、アデノシン三リン酸（ＡＴ
Ｐ）の末端リン酸がタンパク質基質中のチロシン残基に移行するのを触媒する酵
素の一ファミリーである［総説として、Ｈｕｎｔｅｒ， Ｔ； Ｐｒｏｔｅｉｎ
ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｙｒ
ｏｓｉｎｅ ｒｅｓｉｄｕｅ； Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １
９８９； １：１１６８−１１８１ を参照］。同定されるべきこのクラスの酵
素の最初のメンバーは、細胞の形質転換が可能である、ウイルス癌遺伝子によっ
てコードされたＰＴＫであった（すなわち、ｐｐ６Ｏｖ−ｓｒｃ及びｐｐ９８ｖ
−ｆｐｓ）。後に、これらのウイルス遺伝子産生物の正常細胞対応物が存在する
ことが示された（すなわち、ｐｐ６０Ｃ−ｓｒｃ及びｐｐ９８ｃ−ｆｐｓ）。そ
の発見以来、ＰＴＫをコードする多数の遺伝子が同定されている［総説として、
Ｈｕｎｔｅｒ， Ｔ； Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ； Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ １９９１； ２００：３−３７
］。これらには、インシュリン及び表皮成長因子受容体のような成長因子受容体
ＰＴＫに加えて、ＺＡＰ−７０及びＬｃｋのような非受容体ＰＴＫが含まれる。
分子の詳細は未だ完全には解明されていないが、タンパク質基質のチロシン残基
のＰＴＫ介在リン酸化は、様々な細胞内プロセス、例えば、成長、移送、運動性
、及び老化を調整する細胞内シグナルの伝達につながる。多くの疾患状態はこれ
らの細胞機能に依存する。したがって、チロシンキナーゼの阻害剤はこれらの酵
素に依存する疾患状態の予防及び化学療法に有用である。

【０００２】 例えば、チロシンキナーゼ阻害剤はＴ細胞活性化の阻害に有用であり、したが
って、移植手術後の移植片拒絶の予防あるいは治療並びに関節リューマチ及び乾
癬のような自己免疫疾患の予防あるいは治療のための免疫抑制剤として有用であ
る。移植手術後の移植片拒絶は、外来抗原が宿主免疫系によって認識されるとき
に生じる一般的な出来事である。それ自身を外来性組織から保護しようとする努
力において、宿主免疫系が活性化されてその外来性組織を攻撃する抗体、可溶性
リンホカイン、及び細胞毒性リンパ球の備えが放出され、その結果しばしば移植
片拒絶で終わる合併症が生じる。同様に、自己寛容性の低下はその身体自身の組
織に対する免疫系の攻撃を生じる可能性がある。これらの攻撃は自己免疫及び慢
性炎症性疾患につながり得る。Ｔ細胞はこれらの免疫系の攻撃の鍵となる制御因
子であるため、Ｔ細胞活性化の阻害剤は有用な治療薬である。

【０００３】 現在、移植片拒絶を予防または治療するための主要薬剤は、１９８３年に合衆
国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって認可されたシクロスポリンＡである。
シクロスポリンＡは移植拒絶の予防に非常に有効であり、自己免疫障害、例えば
、乾癬、関節リューマチ、炎症性腸疾患、及びＩ型糖尿病の治療において有効で
ある。これは特定のタンパク質と複合体を形成することによって作用し、この複
合体は、Ｔ細胞受容体（ＴｃＲ）から核へのシグナルの伝達において鍵となる役
割を果たすホスファターゼであるカルシニューリンの触媒活性を阻害することが
できる。結果として、シクロスポリンＡには腎不全、肝臓障害及び潰瘍を生じ得
るという欠点がある；これらは、多くの場合、非常に重いものであり得る。した
がって、シクロスポリンＡは非常に狭い治療係数を有し、慢性自己免疫疾患の治
療に用いられることはほとんどない。免疫応答系に影響を及ぼすそれらの能力に
おいてより選択的であり、および副作用がより少ないより安全な薬物が絶えず探
求されている。したがって、この技術分野において、代替治療に対する継続的な
必要性及び継続的な探索が存在する。Ｓｒｃファリー・タンパク質チロシンキナ
ーゼ、ＬｃｋはＴｃＲ介在シグナル伝達カスケードにおいてカルシニューリンの
上流に存在する。ＬｃｋはＴ細胞においてほとんど排他的に発現し、その触媒活
性はＴ細胞のシグナル伝達に必要である［再検討のためには：Ａｎｄｅｒｓｏｎ
ＳＪ， Ｌｅｖｉｎ ＳＤ， Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ， ＲＭ； Ｉｎｖｏｌ
ｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓ
ｅ ｐ５６ｌｃｋ ｉｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｙ
ｍｏｃｙｔｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ； Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９４
； ５６：１５１−１７８ を参照］。したがって、潜在的なＬｃｋ選択的キナ
ーゼ阻害剤は薬物候補を約束する。

【０００４】 Ｌｃｋはタンパク質チロシンキナーゼのヒトＳｒｃファミリーの８種類の既知
メンバーのうちの１つである。他のメンバーはＳｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｆｇｒ
、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、及びＹｅｓである。代替ｍＲＮＡスプライシングの結果とし
て、Ｆｙｎは２つの異なる遺伝子産生物、Ｆｙｎ（Ｔ）及びＦｙｎ（Ｂ）として
存在し、これらはそれらのＡＴＰ結合部位が異なる。全てのＳｒｃファミリー・
キナーゼは、Ｎ末端ミリストイル化部位と、それに続く個々のキナーゼの各々に
特有の独自ドメイン、プロリンに富む配列を結合するＳＨ３ドメイン、ホスホチ
ロシン含有配列を結合するＳＨ２ドメイン、リンカー領域、触媒ドメイン、及び
阻害性チロシンを含むＣ末端テールを含む。Ｓｒｃファミリー・キナーゼの活性
はリン酸化によって厳密に調節される。２種類のキナーゼ、Ｃｓｋ及びＣｔｋは
、阻害性チロシンのリン酸化によってＳｒｃファミリー・キナーゼの活性を下方
調節することができる。このＣ末端ホスホチロシンは、次に、分子内相互作用に
よってＳＨ２ドメインに結合することができる。この閉じた状態においては、Ｓ
Ｈ３ドメインがリンカー領域に結合し、それがキナーゼドメインを侵害し、およ
び触媒活性を遮断する配座をとる。ＣＤ４５及びＳＨＰ−１のような細胞内ホス
ファターゼによるＣ末端ホスホチロシンの脱リン酸化はＳｒｃファミリー・キナ
ーゼを部分的に活性化することができる。この開放状態においては、Ｓｒｃファ
ミリー・キナーゼは活性化ループ内の保存チロシンでの分子間自己リン酸化によ
って完全に活性化され得る。

【０００５】 Ｓｒｃファミリー・キナーゼは様々な組織特異的発現パターンを示す。Ｓｒｃ
、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｙｅｓ、及びＬｙｎは広範囲の組織において見出され、ニュー
ロン及び造血細胞において特に高レベルで発現する。これらのＳｒｃファミリー
・キナーゼの発現はかなりの程度重複するが、これら４種類全てを発現する細胞
型は見出されていない。Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｆｇｒ、Ｈｃｋ、及びＢｌｋの
発現は造血系統の細胞に制限される。一般には、骨髄細胞がＨｃｋ、Ｆｇｒ、及
びＬｙｎを同時発現し；未成熟Ｂ細胞がＨｃｋ、Ｌｙｎ、及びＢｌｋを同時発現
し；かつ、成熟Ｂ細胞がＨｃｋ、Ｌｙｎ、Ｂｉｋ、Ｆｇｒ、及びＦｙｎ（Ｔ）を
同時発現する。Ｔ細胞は主としてＬｃｋ及びＦｙｎ（Ｔ）を発現する。Ｌｃｋは
ＮＫ細胞においても発現する。

【０００６】 生化学的現象の複雑なカスケードがＴ細胞におけるシグナル伝達に介在する［
総説として、Ｃｈａｎ ＡＣ， Ｄｅｓａｉ ＤＭ， Ｗｅｉｓｓ Ａ； Ｔｈ
ｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ａ
ｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ ｉｎ
Ｔ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓ
ｄｕｃｔｉｏｎ； Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９４；１２：５５
５−５９２ を参照］。このシグナル伝達カスケードに関与する多くのタンパク
質が同定されているが、このプロセスの分子的詳細はちょうど解明され始めたと
ころである。抗原特異的α／βＴｃＲヘテロ二量体はＣＤ３−ε、−δ及びζポ
リペプチド鎖と非共有結合的に会合する。Ｔ細胞活性化の現在のパラダイムにお
いては、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面上でのＭＨＣ／ペプチド複合体によるＴ
ｃＲの刺激がＬｃｋの迅速な活性化につながる。活性化されたＬｃｋは、次に、
ＣＤ３及びタンパク質を、ＩＴＡＭ（免疫受容体会合チロシンベースの活性化モ
チーフ（Ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｔｙｒｏｓｉ
ｎｅ−ｂａｓｅｄ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｍｏｔｉｆｓ））として知られる保
存モチーフ内のチロシン残基でリン酸化する。このＴｃＲ複合体には、そのＳＨ
２ドメインの縦列対の二重リン酸化ＩＴＡＭへの会合によって、別のタンパク質
チロシンキナーゼ、ＺＡＰ−７０が招集される。次に、ＺＡＰ−７０活性化ルー
プ内のチロシン４９３のリン酸化により、ＬｃｋがＴｃＲ会合ＺＡＰ−７０を活
性化する。活性化されたＺＡＰ−７０は様々な下流アダプタ分子、例えば、ＬＡ
Ｔ、ＳＬＰ−７６、及びＨＳ１をリン酸化し続ける。Ｌｃｋは、活性化Ｔ細胞に
おいてさらなるタンパク質基質をリン酸化することもできる。重要な基質の１つ
は、Ｌｃｋリン酸化によって調節されるグアニンヌクレオチド交換タンパク質で
あるＶａｖである。活性化されたＶａｖはＲａｃ／Ｒｈｏファミリーのメンバー
によるＧＤＰの放出に介在し、これは次に、Ｔ細胞の活性化に必要な現象である
アクチン細胞骨格の再構築につながる。ＡＰＣ表面上のＭＨＣ／ペプチド複合体
のＴｃＲ認識に加えて、Ｔ細胞−ＡＰＣ相互作用において重要である多くの補助
受容体対が存在する。注目されるものはＣＤ４及びＣＤ８であり、これらはＬｃ
ｋと会合し、それぞれ、ＭＨＣクラスＩＩ及びクラスＩ分子の非多型領域に結合
する。他の補助受容体対には、ＣＤ２８／Ｂ７、ＣＴＬＡ−４／Ｂ７、ＬＦＡ−
２／ＬＦＡ−３、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ＳＬＡＭ／Ｓ
ＬＡＭ、及びその他／その他が含まれる。この細胞−細胞分子相互作用の巨大な
配列はＴ細胞／ＡＰＣ結合体を安定化し、さらなる細胞内シグナル伝達カスケー
ドを開始させる。補助受容体の連動から誘導されるシグナルは、Ｔ細胞応答の大
きさ及び品質を決定するため、ＴｃＲの刺激から誘導されるシグナルと統合され
る。

【０００７】 遺伝的データによりＬｃｋが優れた治療薬と明瞭に確証される。Ｌｃｋの遺伝
子欠失またはその触媒的に不活性なバージョンの過剰発現のいずれかによってＬ
ｃｋの発現が攪乱されているマウスはＴ細胞発生の早期遮断を示した。Ｌｃｋ欠
乏マウスの末梢におけるこれら少数の成熟Ｔ細胞はＴｃＲからのシグナル伝達で
無能であり、抗原投与に対する様々な応答に介在することができなかった。Ｌｃ
ｋ欠乏マウスに由来するＮＫ細胞は正常に機能するようである。これらの動物に
おいて免疫系以外の機能的欠陥は認められなかった。加えて、Ｌｃｋ ｍＲＮＡ
を適切にスプライシングできないためにＬｃｋ発現が低レベルであるヒト患者の
報告が文献中に存在する［Ｇｏｌｄｍａｎ ＦＤ， Ｂａｌｌａｓ ＺＫ， Ｓ
ｃｈｕｔｔｅ ＢＣ， Ｋｅｍｐ Ｊ， Ｈｏｌｌｅｎｂａｃｋ Ｃ， Ｎｏｒ
ａｚ Ｎ， Ｔａｙｌｏｒ Ｎ．； Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏ
ｎ ｏｆ ｐ５６ｌｃｋ ｉｎ ａｎ ｉｎｆａｎｔ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ
ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ； Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉ
ｎｖｅｓｔ １９９８； １０２：４２１−４２９ を参照］。この患者は重症
複合免疫不全症候群（Ｓｅｖｅｒｅ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉ
ｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＳＣＩＤ）を示した。ここでもやはり、こ
の免疫系障害以外の他の表現型の攪乱は認められなかった。これらの結果は、機
構ベースの毒性を生じることなくＴ細胞介在免疫応答を抑制する上でＬｃｋ阻害
剤が有効であることを強く示唆する。

【０００８】 （発明の開示） 本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための、式Ｉ：

【０００９】

【化２０】 の置換ピリミジン化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、
結晶形態あるいは個々のジアステレオマー（以下に定義される）を提供する。ま
た、本発明は、免疫疾患、過剰増殖障害及び不適切なプロテインキナーゼ作用が
役割を有するものと信じられる他の疾患の予防及び治療における式Ｉの化合物の
使用も含む。

【００１０】 （発明の詳細な説明） 式Ｉの化合物

【００１１】

【化２１】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および個々のジ
アステレオマーであって、ここで、 Ｒ^１及びＲ^２は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｒ^８、 ｈ）ＯＲ^８、 ｉ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｊ）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｋ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｌ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＳＲ^８、 ｎ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、 ｏ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、 ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｑ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｔ）ＮＨ_２、 ｕ）ＮＨＲ^８、 ｖ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｗ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｘ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｙ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｚ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ａａ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｂ）ＳＯ_２ＮＨＲ^８、 ａｃ）ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、 ａｄ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ａｅ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８、または ａｆ）Ｒ^１及びＲ^２は一緒に結合して融合メチレンジオキシ環あるいは融合
６員芳香族環を形成することができる であり、 Ｒ^３及びＲ^５は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換あるいはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）アリール、ここで、アリールは非置換あるいはＸ’、Ｙ’及びＺ’から
選択される１つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているフェニルあるいは
ナフチルと定義される、または ｄ）Ｒ^３及びＲ^５は一緒になって＝Ｏを表すことができる であり、 Ｒ^４は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、または ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル であり −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、 ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｃ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６ａ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｄ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６ａ−、 ｅ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｆ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｇ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｈ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｉ）−Ｎ＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｊ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｋ）−ＣＲ^６＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ^６−、または ｌ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ− であり、 Ｒ^６及びＲ^６ａは独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、あるいはＦ） ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｎ_３、 ｈ）Ｎ_２＋ＢＦ_４−、 ｉ）Ｒ^８、 ｊ）ＯＲ^８、 ｋ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８、 ｌ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｍ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｎ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｏ）ＳＲ^８、 ｐ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、 ｑ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、 ｒ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｕ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｗ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ^８）Ｒ^９、 ｘ）ＮＨ_２、 ｙ）ＮＨＲ^８、 ｚ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ａａ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ａｂ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ａｃ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ａｄ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ａｅ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ａｆ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｇ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ａｈ）ＳＯ_２ＮＨＲ^８、 ａｉ）ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、 ａｊ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ａｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、または ａｌ）ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ａｍ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または
左から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５あるいは６員環を形
成することができ、 ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 ｉｉ）−ＯＣＨ_２Ｏ−、 ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）−、 ｉｖ）−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ_２−、 ｖ）−Ｎ＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、 ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ＝Ｎ−、 ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、 ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−、 ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、 ｘ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｘｉ）−ＮＨＣＨ＝Ｎ−、 ｘｉｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^９−、 ｘｉｉｉ）−ＮＲ^９ＣＨ＝Ｎ−、

【００１２】

【化２２】 であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^８、 ｃ）ＯＲ^８、 ｄ）ＮＨ_２、 ｅ）ＮＨＲ^８、または ｆ）ＮＲ^８Ｒ^９ であり、 ＹはＯ、ＮまたはＣＨであり、 ｎおよびｍは独立して、０、１、２、３または４であり、ｎおよびｍは合計し
て６より小さく、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^８）、単結合であり、またはＹがＯの
時は存在せず、 Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は独立に、 ａ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｂ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、 ｄ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルキニル、 ｅ）アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及び
Ｚ’から選択される１つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているフェニル
あるいはナフチルと定義される、 ｆ）ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオ
キソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ、３つあるいは４つの置換
基で置換される、あるいは ｇ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル から選択され、 Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ、 ｃ）ＣＮ、 ｄ）ＮＯ_２、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｇ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、アルコキシルは非置換であるか、アリール
で置換され、ここで、アリールはフェニルあるいはナフチルと定義される、 ｈ）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、アルキルは非置換であるか、ア
リールで置換され、ここで、アリールはフェニルあるいはナフチルと定義される
、 ｉ）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、アルキルは非置換であるか、
アリールで置換され、ここで、アリールはフェニルあるいはナフチルと定義され
る、 ｊ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｋ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｌ）ＮＨ_２、 ｍ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、アリ
ールあるいはＮＨ_２で置換されている、 ｎ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｏ）ＮＨアリール、ここで、アリールは、非置換であるか、ハロ、フェニル
、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ
ル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、（Ｃ
＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（
Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）から選択される１つ、２つ、あ
るいは３つの置換基で置換されているフェニルあるいはナフチルと定義される、 ｐ）ＮＨヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、ハロ
、フェニル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３ −Ｃ_７−シクロアルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−
アルコキシル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
）_２、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アル
キル）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−
アルキル）から選択される１つ、２つ、あるいは３つの置換基で置換されている
、 ｑ）ＮＨＣＨＯ、 ｒ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｔ）アリール、ここで、アリールは上でｏにおいて定義される通りである、 ｕ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、ヒドロキ
シ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、アリールあるいはヘテロシクリルで置換され
、ここで、アリールは上でｏにおいて定義される通りであり、およびヘテロシク
リルは上でｐにおいて定義される通りである、 ｖ）ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは上でｐにおいて定義される
通りである、 ｗ）Ｘ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが隣接する炭素上にあるとき、それら
は結合してメチレンジオキシ架橋を形成することができる、 ｘ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）アリール、 ｙ）−ＮＲ^１４ＮＨＲ^１５、 ｚ）−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ａａ）ＳＯ_２ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、または ａｂ）ＣＯ_２Ｈ、 から選択され、 Ｒ^１４及びＲ^１５は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アリールあるいはＣ _１ −Ｃ_６−アルキルアリールであり、または ｘは０、１あるいは２である。

【００１３】 本発明の一態様は式Ｉの化合物

【００１４】

【化２３】

【００１５】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および個々のジ
アステレオマーである。ここで、 Ｒ^１及びＲ^２は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、あるいはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｒ^８、 ｈ）ＯＲ^８、 ｉ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｊ）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｋ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｌ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＳＲ^８、 ｎ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、 ｏ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、 ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｑ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｔ）ＮＨ_２、 ｕ）ＮＨＲ^８、 ｖ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｗ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｘ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｙ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｚ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ａａ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｂ）ＳＯ_２ＮＨＲ^８、 ａｃ）ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、 ａｄ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ａｅ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８、または ａｆ）Ｒ^１及びＲ^２は一緒に結合して融合メチレンジオキシ環あるいは融合
６員芳香族環を形成することができる であり、 Ｒ^３及びＲ^５は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換あるいはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）アリール、ここで、アリールは非置換あるいはＸ’、Ｙ’及びＺ’から
選択される１つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているフェニルあるいは
ナフチルと定義される、または ｄ）Ｒ^３及びＲ^５は一緒になって＝Ｏを表すことができる であり、 Ｒ^４は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、または ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル であり； −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は： ａ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、 ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｃ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｄ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｅ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｆ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｇ）−Ｎ＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｈ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｉ）−ＣＲ^６＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ^６−、または ｊ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ− であり、 Ｒ^６及びＲ^６ａは独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、あるいはＦ） ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｎ_３、 ｈ）Ｎ_２＋ＢＦ_４−、 ｉ）Ｒ^８、 ｊ）ＯＲ^８、 ｋ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｌ）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｍ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｎ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｏ）ＳＲ^８、 ｐ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、 ｑ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、 ｒ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｕ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｗ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ^８）Ｒ^９、 ｘ）ＮＨ_２、 ｙ）ＮＨＲ^８、 ｚ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ａａ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ａｂ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ａｃ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ａｄ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ａｅ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ａｆ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｇ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ａｈ）ＳＯ_２ＮＨＲ^８、 ａｉ）ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、 ａｊ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ａｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、または ａｌ）ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ａｍ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または
左から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５あるいは６員環を形
成することができ、 ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 ｉｉ）−ＯＣＨ_２Ｏ−、 ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）−、 ｉｖ）−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ_２−、 ｖ）−Ｎ＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、 ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ＝Ｎ−、 ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、 ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−、 ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、 ｘ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｘｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^８−、または

【００１６】

【化２４】 であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^８、 ｃ）ＯＲ^８、 ｄ）ＮＨ_２、 ｅ）ＮＨＲ^８、または ｆ）ＮＲ^８Ｒ^９ であり、 ＹはＮまたはＣＨであり、 ｎおよびｍは独立して、０、１、２、３または４であり、ｎおよびｍは合計し
て６より小さく、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^８）、または単結合であり、 Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は独立に、 ａ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｂ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、 ｄ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルキニル、 ｅ）アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及び
Ｚ’から選択される１つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているフェニル
あるいはナフチルと定義される、 ｆ）ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオ
キソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つあるいは３つの置換基で置
換される、または ｇ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル から選択され、 Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ、 ｃ）ＣＮ、 ｄ）ＮＯ_２、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｇ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、アルコキシルは非置換であるか、アリール
で置換され、ここで、アリールはフェニルあるいはナフチルと定義される、 ｈ）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、アルキルは非置換であるか、ア
リールで置換され、ここで、アリールはフェニルあるいはナフチルと定義される
、 ｉ）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、アルキルは非置換であるか、
アリールで置換され、ここで、アリールはフェニルあるいはナフチルと定義され
る、 ｊ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｋ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｌ）ＮＨ_２、 ｍ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｎ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｏ）ＮＨアリール、ここで、アリールは、非置換であるか、ハロ、フェニル
、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ
ル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、（Ｃ
＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（
Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）から選択される１つ、２つ、あ
るいは３つの置換基で置換されているフェニルあるいはナフチルと定義される、 ｐ）ＮＨヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、ハロ
、フェニル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１ −Ｃ_６−アルコキシル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−
アルキル）_２、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ _６ −アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−
アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１ −Ｃ_６−アルキル）から選択される１つ、２つ、あるいは３つの置換基で置換さ
れている、 ｑ）ＮＨＣＨＯ、 ｒ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｔ）アリール、ここで、アリールは上でｏにおいて定義される通りである、 ｕ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、アリール
あるいはヘテロシクリルで置換され、ここで、アリールは上でｏにおいて定義さ
れる通りであり、およびヘテロシクリルは上でｐにおいて定義される通りである
、 ｖ）ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは上でｐにおいて定義される
通りである、または ｗ）Ｘ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが隣接する炭素上にあるとき、それら
は結合してメチレンジオキシ架橋を形成することができる から選択される。

【００１７】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉａの化合物

【００１８】

【化２５】

【００１９】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^１、Ｒ^３、及びＺは以下に定義される通
りであり、他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^１は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^８、 ｃ）ＮＨ_２、 ｄ）ＮＨＲ^８、または ｅ）ＮＲ^８Ｒ^９ であり、 Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、または ｂ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つ、あるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル であり、 ＺはＣ＝O、ＳＯ_２、または単結合である。

【００２０】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉａの化合物

【００２１】

【化２６】

【００２２】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、−Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−、Ｒ^６および
Ｒ^６ａは以下に定義される通りであり、他の全ての置換基は上に定義された通り
であり、 −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、 ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｃ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、または ｄ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 であり、 Ｒ^６およびＲ^６ａは独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、あるいはＦ）、 ｃ）Ｒ^８、 ｄ）ＯＲ^８、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^８、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｋ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｌ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｍ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ｏ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、または ｐ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または左
から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５あるいは６員環を形成
することができ ｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｉｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^８−、または

【００２３】

【化２７】 である。

【００２４】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉｂの化合物

【００２５】

【化２８】

【００２６】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、置換基は上に定義された通りである。

【００２７】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉｂ

【００２８】

【化２９】

【００２９】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、ＹはＮであり、他のすべての置換基は上で
定義したようなものである。

【００３０】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉｃのもの

【００３１】

【化３０】

【００３２】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６（ベンズイミダゾールの
５−または６−位で結合した）およびＲ^７は以下で定義するものであり、他の全
ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^１は、 ａ）Ｈ、または、 ｂ）Ｒ^８ であり、 Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、または、 ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル であり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、あるいはＦ）、 ｃ）Ｒ^８、 ｄ）ＯＲ^８、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^８、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｋ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｌ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｍ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ｏ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９ であり、および Ｒ^７はＮＨＲ^９である。

【００３３】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉｃのもの

【００３４】

【化３１】

【００３５】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りで
あり、他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^８、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｎ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｏ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｐ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、または ｒ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、 であり、および、 Ｒ^７はＮＨアリールである。

【００３６】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉｅ

【００３７】

【化３２】

【００３８】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、置換基は上で定義された通りのものである
。

【００３９】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉｆ

【００４０】

【化３３】

【００４１】 またはそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々
のジアステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^６は以下に定義される通りであり、
他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１０−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１０−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^８、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つ、あるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｎ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｐ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、または ｒ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９ である。

【００４２】 本発明の好ましい化合物には、式Ｉｇ

【００４３】

【化３４】

【００４４】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、置換基は上で定義された通りである。

【００４５】 本発明の好ましい化合物には、式Ｉｈ

【００４６】

【化３５】

【００４７】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^６は以下に定義される通りであり、他の
全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１０−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１０−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^８、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つ、あるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｎ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｐ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、または ｒ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９ である。

【００４８】 本発明の好ましい化合物には、式Ｉｉ

【００４９】

【化３６】

【００５０】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、置換基は上で定義された通りである。

【００５１】 本発明の好ましい化合物には、式Ｉｊ

【００５２】

【化３７】

【００５３】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^６は以下に定義される通りであり、他の
全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１０−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１０−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^８、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つ、あるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｎ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｐ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、または ｒ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９ である。

【００５４】 本発明の好ましい化合物には、式Ｉｋ

【００５５】

【化３８】

【００５６】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、置換基は上で定義された通りである。

【００５７】 本発明の好ましい化合物には、式Ｉｌ

【００５８】

【化３９】

【００５９】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^６は以下に定義される通りであり、他の
全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１０−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１０−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^８、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つ、あるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｎ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｐ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、または ｒ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９ である。

【００６０】 式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結
晶形態あるいは個々のジアステレオマーは、 ２−［（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）メチルアミノ
］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（ピペリジン−３−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール
−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−３−イル）メチルアミノ］−４
−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（ベンゾイルピペリジン−３−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイ
ミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）メチルアミノ］−４−
［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン； ２−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズ
イミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）メチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）
メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）
メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）エチル
アミノ）−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（ピペリジン−３−イル）エチルアミノ）−４−［ベンズイミダ
ゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−
４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベン
ズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン； ２−［１−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベ
ンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン； ２−［１−（１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（２−ジエチルホスホノエチル）ピペリジン−３−イル）エ
チルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−ジメチルホスホノピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−
４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセチル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（フェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）エチルアミノ
］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（１−メチルエチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イ
ル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（フェニルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチル
アミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）ピペリジン−３−イル
）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−（２−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
； ２−［１−（１−（Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
； ２−［１−（１−（Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
； ２−［１−（１−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン
−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン； ２−［１−（１−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン
−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン； ２−［１−（１−（Ｎ−（２−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
； ２−［１−（１−（Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
； ２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３
−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メタンスルフォニルピペリジン−３−イル）エチルアミノ］
−４−［５−Ｎ−（ベンゾイル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリ
ミジン； ２−［１−（１−ペンタンスルフォニルピペリジン−３−イル）エチルアミノ
］−４−［５−Ｎ−（ピバロイル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピ
リミジン； ２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（ピペリジン−４−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（ピペリジン−２−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−２−イル）メチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）メチルアミノ］−
４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（ピペリジン−２−イル）メチルアミノ］−４−［（５−アリルア
ミド）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１（Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルバ
モイル）ピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−
１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（５−ジメチルアミノナフト−１−イル）スルホニルピペリ
ジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリ
ミジン； ２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−
４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−Ｎ−（（ピロリジン−２−イル）メチル）―アミノベン
ズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０］オクタン
−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０］オクタン
−２−オン−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
イル］エチルアミノ］−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリ
ミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
イル］エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０
］オクタン−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
イル］エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０
］オクタン−２−オン−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
； ２−［１−（１−フェニルピペラジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［
ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［シクロへキシルメチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル
］ピリミジン； （Ｓ）−２−［１−シクロへキシルエチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾー
ル−１−イル］ピリミジン； ２−［シクロプロピルメチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル
］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
イル］エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンズイ
ミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
イル］エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズ
イミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
イル］エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール
−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
イル］エチルアミノ］−４−［５−（ピリダジン−３−イル）ベンズイミダゾー
ル−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
イル］エチルアミノ］−４−［５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−６−イ
ル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
イル］エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズ
イミダゾール−１−イル］−６−［２−メチルフェニル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
イル］エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズ
イミダゾール−１−イル］−６−［２−ヒドロキシメチルフェニル］ピリミジン
； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール
−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイミダゾー
ル−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル
］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−（ピリダジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イ
ル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルピリダジン−６−イル）ベンズ
イミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイミダゾー
ル−１−イル］−６−［２−メチルフェニル］ピリミジン；および ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイミダゾー
ル−１−イル］−６−［２−ヒドロキシメチルフェニル］ピリミジン からなる群より選択される。

【００６１】 好ましい本発明の化合物には、Ｒ^１及びＲ^２が独立に、Ｈ、Ｒ^９、ＮＨ_２、Ｎ
ＨＲ^９、またはＮＲ^９Ｒ^１０である、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許
容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジアステレオマーが含ま
れる。

【００６２】 好ましい本発明の化合物には、−Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−が、−ＣＲ^６＝Ｃ
Ｒ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、−ＣＲ^６ ＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、または−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−である、式Ｉ
の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態
、及び個々のジアステレオマーが含まれる。

【００６３】 好ましい本発明の化合物には、ＺがＣ＝Ｏ、ＳＯ_２または単結合である、式Ｉ
の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態
、及び個々のジアステレオマーが含まれる。

【００６４】 好ましい本発明の化合物には、Ｒ^６及びＲ^６ａが独立に：Ｈ；ハロ（Ｂｒ、Ｃ
ｌ、Ｉ、あるいはＦ）；Ｒ^９；ＯＲ^９；非置換であるか、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ ^１１ から選択される１つ、２つ、あるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−
Ｃ_６−アルキル；ＮＨ_２；ＮＨＲ^９；非置換であるか、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^{１ １} から選択される１つ、２つ、あるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１ −Ｃ_６−アルキル；ＮＲ^９Ｒ^１０；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９；ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^{１ ０} ；ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０；ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１；ＮＨＳＯ _２ Ｒ^９；ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０であるか；またはＲ^６及びＲ^６ａが、隣接する炭素
上にあるときに、結合して、右から左あるいは左から右に読んだときに以下の架
橋原子：−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、−ＮＨＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨＮＲ^１０−、−ＮＲ ^１０ ＣＨ＝Ｎ−、

【００６５】

【化４０】 を有する５あるいは６員環を形成することができる、式Ｉの化合物、またはそれ
らの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジアステ
レオマーが含まれる。

【００６６】 好ましい本発明の化合物には、Ｒ^７が、Ｒ^９、ＮＨＲ^９、及びＮＲ^９Ｒ^１０で
ある、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物
、結晶形態、及び個々のジアステレオマーが含まれる。

【００６７】 ジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、
当該技術分野において公知のように、本明細書に開示される方法論の適切な修正
によって達成することができる。それらの完全な立体化学は、必要ならば、公知
の絶対配置の非対称中心を含む試薬を用いて誘導される結晶生成物または結晶中
間体のＸ線結晶学によって決定することができる。

【００６８】 当該技術分野における熟練者によって認められるように、ここで用いられるハ
ロまたはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことが意図され
る。同様に、Ｃ_１−６アルキルにおけるようなＣ_１−６は、Ｃ_１−６アルキルが
具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルを含む
ように、１、２、３、４、５、または６個の炭素を直鎖または分岐鎖配置で有す
るものとその基を同定するように定義される。ここで用いられる「ヘテロシクリ
ル」という用語は、以下の基を含むことが意図される：ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベ
ンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノ
リニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリドニル、イン
ドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、
イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリ
ジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニ
ル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、
ピリミジニル、プリニル、プテリジニル、フタラジニル、ピロリル、キナゾリニ
ル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラ
ゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチ
ジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペ
リジニル、ベンゾピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチ
オフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダ
ゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾ
リル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル
、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロ
ピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリ
ル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、メチレン
ジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、１，３−
ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、１，３−ジアゾビシク
ロ［３．３．０］オクタニル、１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−
２−オンイル及びそれらのＮ−酸化物。

【００６９】 （用途） 本発明の式Ｉの化合物はタンパク質チロシンキナーゼ、特には、Ｓｒｃファミ
リー・キナーゼ、例えば、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｌｙｎ、Ｓｒ
ｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＢｌｋを阻害し、したがって、タンパク質チロ
シンキナーゼ関連障害、例えば免疫性障害の、予防及び治療を含む処置において
有用である。「タンパク質チロシンキナーゼ関連障害」は、異常なチロシンキナ
ーゼ活性から生じ、及び／またはこれらの酵素の１種類以上の阻害によって軽減
される障害である。例えば、Ｌｃｋ阻害剤は、Ｌｃｋ阻害剤がＴ細胞活性化を遮
断するため、幾つかのそのような障害の治療（例えば、自己免疫疾患の治療）に
おいて価値のあるものである。Ｔ細胞の活性化及び増殖の阻害を含むＴ細胞介在
疾患の治療は本発明の好ましい態様である。Ｔ細胞の活性化及び増殖を選択的に
遮断する本発明の化合物が好ましい。また、酸化的ストレスによって内皮細胞タ
ンパク質チロシンキナーゼの活性化を遮断し、それによって抗中球の結合を誘導
する接着分子の表面発現を制限することができ、および抗中球の活性化に必要な
タンパク質チロシンキナーゼを阻害することができる本発明の化合物も、例えば
虚血及び再灌流傷害の治療において、有用である。

【００７０】 また、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害を治療するための方法
であって、それらを必要とする対象に式Ｉの化合物の少なくとも１種類をそに有
効な量投与する工程を含む方法も提供する。以下に記載されるもののような他の
治療薬を本発明の化合物と共に本発明の方法において用いることができる。本発
明の方法において、このような他の治療薬（１種類あるいは複数種類）は本発明
の化合物（１種類あるいは複数種類）の投与に先立って、それと同時に、または
それに続いて投与することができる。

【００７１】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療における本発明の式Ｉの化合物（
１種類あるいは複数種類）の使用は、それらに限定されるものではないが、以下
のもののような一連の障害の治療によって例示される：移植（例えば、臓器移植
、急性移植または（火傷の治療において用いられるような）異種移植片あるいは
同種移植片）拒絶；虚血または再灌流傷害、例えば、臓器移植、心筋梗塞、脳卒
中または他の原因の間に被る虚血または再灌流傷害からの保護；移植寛容誘発；
関節炎（例えば、関節リューマチ、感染性関節炎または骨関節炎）；多発性硬化
症；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；ループス（全身性エリテ
マトーデス）；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症、及びグルテン過敏
性腸疾患（Ｃｅｌｉａｃ病）を含むＴ細胞介在過敏症；１型糖尿病；乾癬；接触
皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎；Ｓｊｏ
ｇｒｅｎ症候群；自己免疫甲状腺機能亢進症、例えば、Ｇｒａｖｅｓ病；Ａｄｄ
ｉｓｏｎ病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫多腺性疾患（別名自己免疫多腺性
症候群）；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫下垂体機能不全；ギラン
・バレー症候群；他の自己免疫疾患；Ｌｃｋまたは他のＳｒｃファミリー・キナ
ーゼ、例えば、Ｓｒｃが活性化しているか、または過剰発現している癌、例えば
、大腸カルチノーマ及び胸腺腫、あるいはＳｒｃファミリー・キナーゼの活性が
腫瘍の成長または生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；蕁麻疹（ｕｔｉｃａ
ｒｉａ）；アレルギー疾患、例えば、呼吸器アレルギー（喘息、花粉症、アレル
ギー性鼻炎）または皮膚アレルギー；スクレラシエルマ（ｓｃｌｅｒａｃｉｅｒ
ｍａ）；菌状息肉腫；急性炎症性応答（例えば、急性呼吸困難症候群及び虚血／
再灌流傷害）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット
病；掌蹠膿疱症；膿皮壊疽（Ｐｙｏｄｅｒｍａ ｇａｎｇｒｅｎｕｍ）；Ｓｅｚ
ａｒｙ症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；及び限局性強皮症（ｍｏｒｐ
ｈｅａ）。本発明は、アトピー性皮膚炎のような上記障害を治療するための方法
であって、タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤である本発明の式Ｉの化合物の
治療上有効な量を、そのような治療を必要とする患者に投与することによる方法
を提供する。

【００７２】 Ｌｃｋ以外のＳｒｃファミリー・キナーゼ、例えば、Ｈｃｋ及びＦｇｒは、好
中球のＦｃガンマ受容体誘導レスピレトリー・バーストに加えて単球及びマクロ
ファージのＦｃガンマ受容体応答において重要である。本発明の化合物は好中球
におけるＦｃガンマ誘導レスピレトリー・・バースト応答を阻害することができ
、およびＴＮＦアルファのＦｃガンマ依存性産生を阻害することもできる。Ｆｃ
ガンマ受容体依存性好中球、単球及びマクロファージ応答を阻害する能力は、本
発明の化合物に、Ｔ細胞に対するそれらの効果に加えて、さらなる抗炎症活性を
生じる。この活性は、例えば、関節炎または炎症性腸疾患のような炎症性疾患の
治療において特に価値のあるものである。本発明の化合物は自己免疫糸球体腎炎
及びＦｃガンマ受容体応答を誘発し、および腎臓の損傷につながり得る、腎臓内
での免疫複合体の蓄積によって誘導される他の場合の糸球体腎炎の治療にも価値
のあるものであり得る。

【００７３】 加えて、特定のＳｒｃファミリー・キナーゼ、例えば、Ｌｙｎ及びＦｙｎ（Ｂ
）は、喘息、アレルギー性鼻炎、及び他のアレルギー性疾患において重要な役割
を果たす肥満細胞及び抗塩基球のＦｃイプシロン受容体誘導脱顆粒において重要
なものであり得る。Ｆｃイプシロン受容体はＩｇＥ−抗原複合体によって刺激さ
れる。本発明の化合物はＦｃイプシロン誘導脱顆粒応答を阻害することができる
。このＦｃイプシロン受容体依存性肥満細胞及び抗塩基球応答を阻害する能力は
、本発明の化合物に、Ｔ細胞に対するそれらの効果を上回るさらなる抗炎症活性
を生じ得る。

【００７４】 単球、マクロファージ、Ｔ細胞等に対する本発明の化合物の組合せ活性は、上
記障害における有用なツールであることを立証し得るものである。

【００７５】 特定の態様において、本発明の式Ｉの化合物は上述の例示障害の治療に、それ
らの病因に関係なく、例えば、ＰＴＫに関連しようとしまいと、移植拒絶、関節
リューマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ルーパス、移植片対宿主病、Ｔ細胞
介在過敏症、乾癬、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、ギラン・バレー症候群、癌、
接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎のようなアレルギー性疾患、喘息、虚血あるいは
再灌流傷害、またはアトピー性皮膚炎の治療に有用である。

【００７６】 本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療が可能な式Ｉの化合物
の少なくとも１種類をそれに有効な量含み、および薬学的に許容し得るビヒクル
または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。本発明の組成物は以下に記載される
もののような他の治療薬を含むことができ、及び、例えば、通常の固体あるいは
液体ビヒクルあるいは希釈剤に加えて、所望の投与様式に適する型の医薬添加物
（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料等）を医薬処方の技術分野
において公知のもののような技術に従って用いることにより処方することができ
る。

【００７７】 式Ｉの化合物はあらゆる適切な手段、例えば、錠剤、カプセル、顆粒あるいは
粉末の形態でのような経口；舌下；頬；皮下、静脈内、筋肉内、あるいは嚢内注
射あるいは注入技術（例えば、無菌の注射用水性あるいは非水性溶液あるいは懸
濁液として）によるような非経口；吸入スプレーによるような経鼻；クリームあ
るいは軟膏の形態でのような局所；または座剤の形態でのような経腸によって；
非毒性の薬学的に許容し得るビヒクルあるいは希釈剤を含む投与単位処方で投与
することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または延長放出に適す
る形態で投与することができる。即時放出または延長放出は、本発明の化合物を
含む適切な医薬組成物を用いることにより、または、特に延長放出の場合には、
皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのような装置を用いることにより達成する
ことができる。本発明の化合物はリポソームで投与することもできる。

【００７８】 霊長類、例えばヒト、に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って
治療することができる。例えば、これらに限定されるものではないが、雌ウシ、
ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ
、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類あるいはネズミ種を含む哺乳動物を治療することが
できる。しかしながら、この方法は他の種、例えば、トリ種（例えば、ニワトリ
）において実施することもできる。

【００７９】 炎症及び感染に関連する疾患及び状態を本発明の方法を用いて治療することが
できる。好ましい態様において、この疾患または状態は、炎症応答を調節するた
めに好酸球及び／またはリンパ球の活動が阻害または促進されるべきものである
。

【００８０】 上記方法において治療される、タンパク質チロシンキナーゼの阻害が望ましい
対象は、これらに限定されるものではないが、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イ
ヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧
歯類あるいはネズミ種を含む哺乳動物であり、好ましくは、男性あるいは女性の
ヒトである。

【００８１】 「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家に
よって求められる組織、系、動物あるいはヒトの生物学的あるいは医学的応答を
誘発する被検化合物の量を意味する。

【００８２】 ここで用いられる「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量含
む製品に加えて、指定された成分の指定された量での組合せから直接または間接
的に得られるあらゆる製品を包含することが意図されている。「薬学的に許容し
得る」が意味するところは、その担体、希釈剤または賦形剤がその処方中の他の
成分に適合し、およびそれらのレシピエントに対して有害ではないことである。

【００８３】 化合物の「投与」及びまたは「投与すること」という用語は、本発明の化合物
を治療を必要とする個体に与えることを意味するものと理解されるべきである。

【００８４】 本発明の化合物を投与するための医薬組成物は投与単位形態で都合よく提示す
ることができ、薬学の技術分野において公知の方法のいずれによっても調製する
ことができる。全ての方法は、１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分
を会合させる工程を含む。一般には、医薬組成物は、活性成分を液体担体あるい
は微細固体担体またはその両者と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれ
ば、その生成物を所望の処方に成形することによって調製する。医薬組成物にお
いて、活性対象化合物は疾患のプロセスまたは状態に対する望ましい効果を生じ
るのに十分な量含まれる。ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指
定された成分を指定された量含む製品に加えて、指定された成分の指定された量
での組合せから直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含することが意図
されている。

【００８５】 活性成分を含む医薬組成物は経口用途に適する形態、例えば、錠剤、トローチ
、ロゼンジ、水性あるいは油性懸濁液、分散性粉末あるいは顆粒、エマルジョン
、硬あるいは軟カプセル、またはシロップあるいはエリキシルであり得る。経口
用の組成物は、医薬組成物を製造するための当該技術分野に公知のあらゆる方法
に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に的確で口当たりの
良い調製品を提供するため、甘味料、香味料、着色料及び保存剤からなる群より
選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適する
非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形
剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラク
トース、リン酸カルシウムあるいはリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例
えば、コーンスターチ、あるいはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラ
チンあるいはアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸、あるいはタルクであり得る。これらの錠剤は非コートであっても
よく、または、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間にわ
たって持続する作用を提供するため、公知の技術によってコートされていてもよ
い。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのよ
うな時間遅延材料を用いることができる。また、コートして制御放出用の浸透圧
治療用錠剤を形成することもできる。

【００８６】 経口用の処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムあるいはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、
または活性成分が水あるいは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン、
あるいはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示することも
できる。

【００８７】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合されている活性成分を
含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムで
あり；分散剤及び湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアル
キレン酸化物と脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレー
ト、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、
ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘ
キシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエ
チレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水
ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレ
ンソルビトールモノオレエートであり得る。水性懸濁液は１種類以上の保存剤、
例えば、エチル、あるいはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類
以上の着色料、１種類以上の香味料、及び１種類以上の甘味料、例えば、ショ糖
あるいはサッカリンも含むことができる。

【００８８】 油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ
油あるいはココヤシ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させるこ
とによって処方することができる。油性懸濁液は濃化剤、例えば、蜜蝋、硬質パ
ラフィンあるいはセチルアルコールを含み得る。上述のもののような甘味料、及
び香味料を添加して口当たりの良い経口調製品を提供することができる。これら
の組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存す
ることができる。

【００８９】 水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末及び顆
粒は、分散剤あるいは湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の保存剤と混合されてる活
性成分を提供する。適切な分散剤あるいは湿潤剤及び懸濁剤は既に上述されてい
るものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色
料が存在していてもよい。

【００９０】 本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物
油、例えば、オリーブ油あるいはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液体パ
ラフィン、またはこれらの混合液であり得る。適切な乳化剤は天然ゴム、例えば
、アラビアゴムあるいはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ
、レシチン、及び脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステルあるいは
部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエ
チレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエートであり得る。これらのエマルジョンは甘味料及び香味料を含んでいても
よい。

【００９１】 シロップ及びエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコ
ール、ソルビトールまたはショ糖と共に処方することができる。このような処方
は抗乳化剤、保存剤並びに香味料及び着色料を含んでいてもよい。

【００９２】 医薬組成物は無菌の注射用液または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸
濁液は、公知の技術に従い、上述の分散剤あるいは湿潤剤及び懸濁剤を用いて処
方することができる。無菌の注射用調製品は非毒性の非経口的に許容し得る希釈
剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール
中の溶液としてであってもよい。用いることができる許容し得るビヒクル及び溶
媒のうちにあるものは、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加
えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的
のため、合成モノあるいはジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油を
用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸の用途が注射液の調製
において見出される。

【００９３】 本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の座剤の形態で投与することもできる。
これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、し
たがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合する
ことによって調製することができる。このような物質はカカオ脂及びポリエチレ
ングリコールである。

【００９４】 局所用途には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液あるいは
懸濁液等が用いられる。（この用途の目的のため、局所用途にはマウスウォッシ
ュ及びうがい薬が含まれる。） 本発明の医薬組成物及び方法は、さらに、上記病理学的状態の治療において通
常適用される、ここに注記される他の治療上活性の化合物を含むことができる。

【００９５】 他の治療薬の例には以下のものが含まれる：シクロスポリン（例えば、シクロ
スポリンＡ）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗体、例えば、ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受
容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗Ｃ
Ｄ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、ＣＤ４０とｇｐ３９との相互作用を遮断する作
用物質、例えば、ＣＤ４０及び／またはｇｐ３９に特異的な抗体（すなわち、Ｃ
Ｄ１５４）、ＣＤ４０及びｇｐ３９から構築される融合タンパク質（ＣＤ４０Ｉ
ｇ及びＣＤ８ｇｐ３９）、核転位阻害剤のようなＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤、
たと追えば、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）、コレステロール生合成阻害剤
、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ラバスタチン及びシムバスタチ
ン）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン及びシ
クロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、ステロイド、例えば、プ
レドニゾンあるいはデキサメタゾン、金化合物、抗増殖剤、例えば、メトトレキ
セート、ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ミコフェノレートモフ
ェチル、細胞毒性薬、例えば、アザチオプリン及びシクロホスファミド、ＴＮＦ
−α阻害剤、例えば、テニダプ、抗ＴＮＦ抗体あるいは可溶性ＴＮＦ受容体、並
びにラパマイシン（シロリムスあるいはＲａｐａｍｕｎｅ）またはそれらの誘導
体。

【００９６】 他の治療薬を本発明の化合物と組み合わせて用いる場合、それらは、例えば、
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に注記される量
または当該技術分野における通常の技術を有する者によって他の方法で決定され
る量で用いることができる。

【００９７】 タンパク質チロシンキナーゼの阻害を必要とする状態の治療または予防におい
て、適切な投与量レベルは一般に毎日患者体重ｋｇ当たり約０．０１ないし５０
０ｍｇであり、これは１回あるいは複数用量で投与することができる。好ましく
は、投与量レベルは毎日約０．１ないし約２５０ｍｇ／ｋｇであり；より好まし
くは、毎日約０．５ないし約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは、
毎日約０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ、毎日約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋ
ｇ、または毎日約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与
量は毎日０．０５ないし０．５、０．５ないし５または５ないし５０ｍｇ／ｋｇ
であり得る。経口投与については、これらの組成物は、治療しようとする患者に
対する投与量の対症調整のため、好ましくは１．０ないし１０００ミリグラムの
活性成分、特には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、
５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３０
０．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９０
０．０、及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で与えられる
。これらの化合物は毎日１ないし４回、好ましくは毎日１あるいは２回のレジメ
ンで投与することができる。

【００９８】 しかしながら、あらゆる患者に特有の用量レベル及び投与頻度は変化すること
があり、および用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作
用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時期、排出
速度、薬物の組合せ、特定の状態の重篤性、並びに治療を受ける宿主を含む様々
な因子に依存することは理解されるであろう。

【００９９】 タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての化合物の活性の程度の確認におい
て以下のアッセイを用いることができる。ここに記載される化合物はこれらのア
ッセイ１つ以上で試験されており、活性を示している。記載されるアッセイのい
ずれか１つにおいて本発明の代表的な化合物が試験され、少なくとも＜１０μＭ
のＩＣ_５０値を示すことが見出されており、それによりタンパク質チロシンキナ
ーゼ阻害剤としての、及び免疫疾患、過剰増殖性障害等の予防及び治療における
本発明の化合物の有用性が示され、および確認されている。

【０１００】 ＪＡＣＫＳアッセイ このアッセイは、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞を抗Ｔ細胞受容体抗体で刺激した後の
細胞内ＺＡＰ−７０キナーゼ活性化を遮断する化合物の能力を測定する。

【０１０１】 工程１：Ｊｕｒｋａｔ細胞の調製 血清非含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ）中で集密Ｊｕｒｋａｔ細胞を２回洗浄する
。血清非含有ＲＰＭＩ中に細胞を１．１×１０^６細胞／ｍｌで再懸濁させ、氷上
に保持する。

【０１０２】 工程２：化合物の希釈 ＤＭＳＯ中で試験化合物を滴定し、１１０×濃縮溶液を調製する。

【０１０３】 工程３：抗Ｖｂ８ストックの調製 トリス緩衝生理食塩水中で抗Ｖｂ８（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を９１７ｎｇ／
ｍｌに希釈する。

【０１０４】 工程４：細胞アッセイの実施 各々の試験化合物に対して、１２本のＶ底ポリプロピレンＰＣＲ管を０℃に設
定したサーマルサイクラー（ＭＪ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）に配置する。一度に４つ
を越える化合物は実施しない。抗Ｖｂ８の代わりにまさにＲＰＭＩを加える２つ
の試料も実施する。これらの対照は時間＝０及び時間＝２．５分で回収しなけれ
ばならない。このアッセイの非特異的な妨害を試験するため、細胞に抗Ｖｂ８を
加えたものを試験する各々の薬物毎に実施し、次いで、これらの細胞が溶解した
後、１ｍｌの試験化合物希釈液を添加する。１００ｍｌのＪｕｒｋａｔ細胞を各
々の管に添加する。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物１ｍｌを添加する。９ｍｌの
抗Ｖｂ８を添加して混合する。０℃で５分インキュベートする。時間＝０に２×
溶解バッファを添加し、抗Ｖｂ８対照には添加しない。サーマルサイクラーを３
７℃に設定する。時間＝２．５分で、１１０ｍｌの２×溶解バッファを各ウェル
に添加する。試料をドライアイス・エタノール中で凍結させる。それらは−８０
℃で一晩保存することができ、またはアッセイを継続することができる。

【０１０５】 工程４：ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイの実施 細胞溶解物を解凍する。２×キナーゼ反応バッファを調製する。溶解物ウェル
を混合し、２５ｍｌアリコートを２つずつ空のＵ底プレート（Ｆａｌｃｏｎ）に
入れる。２５ｍｌの２×キナーゼ混合物を添加する。プレートを密封し、３０°
で３０分インキュベートする。５０ｍｌの２×停止液を添加する。プレートを暗
所に１時間放置する。Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ）
において時間分解蛍光エネルギー移動を測定する。

【０１０６】

【表１】

【０１０７】 ＩＩ２＿ＭＡＲＴアッセイ 工程１：抗原刺激Ｔ細胞からのＩＬ２の分泌 ９６ウェル平底組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ）内の１０％ウシ胎児血清を
含むＲＰＭＩ培地１００μｌ中で３０，０００個のＪｕｒｋａｔ−ｍａｒｔ＃２
２ Ｔ細胞を３０，０００個のＴ２抗原提示細胞と混合する。ＤＭＳＯ中に滴定
した化合物１μｌを添加する。１μＭのＭ９−２ペプチド［Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇ
ｌｙ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ］９９μｌを添加する
。５％ＣＯ_２インキュベーター内、３７℃で一晩インキュベートする。培養上清
を集める。

【０１０８】 工程２：培養上清中のＩＬ２の測定 Ｉｍｍｕｌｏｎ２プレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）に、ＰＢＳ／０．０５％アジ
ド中４μｇ／ｍｌの抗ヒトＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ）５０μｌをコートする。ウェルを
、室温で少なくとも１時間、ブロック・バッファ：トリス緩衝生理食塩水（ＴＢ
Ｓ）／１％ＢＳＡ／０．０５％アジドでブロックする。ウェルを洗浄バッファ：
ＴＢＳ／０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄する。５０μｌの培養上清、ま
たはＩＬ２標準をマイクロタイターウェルに添加する。室温で１時間インキュベ
ートする。プレートを洗浄バッファで３回洗浄する。ブロック・バッファ中に４
５０ｎｇ／ｍｌの抗ヒトＩＬ−２−ビオチン（Ｒ＆Ｄ）７５μｌを添加する。室
温で１時間インキュベートする。ウェルを洗浄バッファで３回洗浄する。１００
μｌの１μｇ／ｍｌユーロピウム結合ストレプトアビジン（Ｗａｌｌａｃ）を添
加する。室温で２０分インキュベートする。プレートを洗浄バッファで３回洗浄
する。１５０μｌの強化液（Ｗａｌｌａｃ）を添加する。室温で少なくとも３０
分インキュベートする。Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）で時
間分解ユーロピアン蛍光を測定する。

【０１０９】 一般的なＨＴＲＦチロシンキナーゼ・アッセイのプロトコル （９６ウェル、５０μＬキナーゼ／１００μＬ総アッセイ溶液） 材料： Ｎ−ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ−ＮＨ_２（Ｓｒｃファミリー・
チロシンキナーゼ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂ
ｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、及びＹｅｓのペプチド基質；ＬＣＢ＝アミノヘキサノイ
ルビオチン）、Ｎ−ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＩＹＧＶＬＦ−ＮＨ_２（ＺＡＰ−
７０、Ｓｙｋ、及びＣｓｋのペプチド基質）を、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓ
ｔｅｍの４３３Ａペプチドシンセサイザーを用い、ＦａｓｔＭＯＣ^ＴＭ化学を用
いて合成した。全てのＳｒｃファミリー（Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｆｙｎ（Ｂ）
、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、及びＹｅｓ）に加えてＺＡＰ−７
０、Ｓｙｋ及びＣｓｋチロシンキナーゼを発現させ、当該技術分野において公知
の標準技術を用いて精製した。ストレプトアビジン−ＸＬ６６５（架橋アロフィ
コシアニンで標識したストレプトアビジン）はＣＩＳｂｉｏ（フランス）から購
入した。Ｅｕ（Ｋ）−ＰＹ２０（ユーロピアンクリプタートで標識した抗ホスホ
チロシン抗体、ＰＹ２０）は、“Ｕｓｅ Ｏｆ Ａ Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓ
ｉｎｅ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐａｉｒ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｄｅｔｅｃ
ｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ Ｉｎ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏ
ｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｔｏ Ｈｕｍ
ａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｅｎｃｙ Ｖｉｒａｌ Ｐｒｏｔｅａｓｅ” Ｃ
ｕｍｍｉｎｇｓ， Ｒ．Ｔ．， ＭｃＧｏｖｅｒｎ， Ｈ．Ｍ．， Ｚｈｅｎｇ
， Ｓ．， Ｐａｒｋ， Ｙ．Ｗ．， ａｎｄ Ｈｅｒｍｅｓ， Ｊ．Ｄ．．
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ ２６９， ７９
−９３ （１９９９）；及び “Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ
Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙｓ：Ｓｃｉｎｔｉａｌｌｔｉｏ
ｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｖｅｒｓｕｓ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ
Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ” Ｐａｒｋ， Ｙ
．Ｗ．， Ｃｕｍｍｉｎｇｓ， Ｒ．Ｔ．， Ｗｕ， Ｌ．， Ｚｈｅｎｇ，
Ｓ．， Ｃａｍｅｒｏｎ， Ｐ．Ｍ．， Ｗｏｏｄｓ， Ａ．， Ｚａｌｌｅｒ
， Ｄ．， Ｍａｒｃｙ， Ａ．Ｉ．， ａｎｄ Ｈｅｒｍｅｓ， Ｊ．Ｄ．．
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ ２６９， ９
４−１０４ （１９９９） に記載された手順を用いることで得た。抗ホスホチ
ロシン抗体ＰＹ２０及びユーロピウムクリプタートは、それぞれ、Ｔｒａｎｓｄ
ｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（レキシントン、ＫＹ）及びＣＩＳｂ
ｉｏ（フランス）から購入した。

【０１１０】 一般的なアッセイプロトコル： 標準アッセイ条件は、アッセイバッファ（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０
、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１％ ＢＳＡ、及び１ｍＭ ＤＴＴ）中の０．７
５μＭ Ｎ−ビオチニルペプチド基質及び１０μＭ ＡＴＰからなる５０μＬの
キナーゼ反応液であった。キナーゼ反応は、空のＭｉｃｒｏＦｌｕｏｒ９６ウェ
ルプレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ、Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ、ＶＡ）において酵素（２
−２０ｐＭ）を添加することによって開始した。室温で４０分インキュベートし
た後、停止バッファ（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、３０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％
ＢＳＡ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２Ｍ ＫＦ、及びｐＨ７．
２５）中のＨＴＲＦ試薬混合物（４２０ｎＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５及
び２．０ｎＭ Ｅｕ（Ｋ）−ＰＹ２０）５０μＬを反応混合物に添加した。停止
させた反応液を室温で３０分間インキュベートした後、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｐ
ａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）において読み取った。

【０１１１】 詳細なアッセイ手順 一般的なアッセイ条件：０．７５μＭ基質（ビオチニル化ペプチド）、１０μ
Ｍ ＡＴＰ、２−２０ｐＭキナーゼ、２１０ｎＭ ＳＡ−ＸＬ６６５（架橋アロ
フィコシアニンで標識したストレプトアビジン）、１．０ｎＭ Ａｂ−Ｋ（ユー
ロピウムクリプタートで標識した抗ｐＴｙｒ抗体、ＰＹ２０）。

【０１１２】 アッセイ・バッファ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍｇ
／ｍｌ ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ（新鮮）、１０μＭ ＡＴＰ（新鮮）、ｐＨ７
．０。

【０１１３】 停止バッファ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２Ｍ ＫＦ
、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ｐＨ７．２５
。調製： １． １ｍＭストック（１００％ＤＭＳＯ中）から１．８８μＭ基質^２。

【０１１４】 ２． ５００ｎＭストック（５０％グリセロール中）から５．４ｐＭ酵素^２。

【０１１５】 ３． 停止液中の４２０ｎＭ（４つのビオチン結合部位に基づいて）ＳＡ−Ｘ
Ｌ６６５、２．０ｎＭ Ａｂ−Ｋ^３。

【０１１６】 アッセイ手順： １．丸底９６ウェル・ブラック・プレート（ＤｙｎａｔｅｃｈまたはＣｏｓｔ
ａｒ）において２０μｌの１．８８μＭ基質を添加する。

【０１１７】 ２．２μｌの阻害剤（または対照用のＤＭＳＯ）を添加する。

【０１１８】 ３．２８μｌの５．４ｐＭ酵素を添加する。

【０１１９】 ４．ＲＴで４０分間インキュベートする。

【０１２０】 ５．４２０ｎＭ ＸＬ及び２．０ｎＭ Ｅｕ−ＰＹ２０を含む５０μｌの停止
バッファを添加することによってキナーゼ反応を停止させる。

【０１２１】 ６．ＲＴで３０分インキュベートする。 ７．ＰａｃｋａｒｄのＤｉｓｃｏｖｅｒｙにおいて読み取る。

【０１２２】 ^１１００μＬキナーゼ／２００μＬ総アッセイに対しては、全ての試薬を２倍
にするべきである。

【０１２３】 ^２アッセイバッファで希釈。

【０１２４】 ^３停止バッファで希釈。

【０１２５】 本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例に
おいて説明する。出発物質は公知手順から、または説明される通りに製造した。

【０１２６】

【化４１】

【０１２７】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての１−
２のような置換ベンズイミダゾールの調製がスキーム１において詳述される。構
造１−２のベンズイミダゾールは商業的に入手可能であるか、または適切に置換
されたオルト−ジアミノベンゼン１−１をギ酸、ホルムアミジン、トリアジン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド ジアルキルアセタール、塩化ク
ロロメチレンジメチルアンモニウム、トリアルキルオルトホルメート、（ジメチ
ルアミノメチレン）−アミノメチレンジメチルアンモニウム塩化物（Ｇｏｌｄ試
薬）等と反応させることによって合成することができる。オルト−ジアミノベン
ゼン１−１は商業的に入手することができるか、または市販材料から様々な方法
で調製することができる。ベンズイミダゾールは、本発明のピリミジン環に組み
込まれる前あるいは後の置換基の原子置換または修飾により、さらに置換するこ
とができる。置換基Ｙ及びＺには、これらに限定されるものではないが、アルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ
、アジド、シアノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アシル、
アルコキシカルボニル及びアルキルアミノカルボニル基が含まれ得る。さらに、
置換基Ｙ及びＺはベンズイミダゾールに融合する第３の環を形成することができ
る。さらに、他の複素環、例えば、非置換及び置換インドール、アザインドール
、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン等を用いることもでき
る。

【０１２８】

【化４２】

【０１２９】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての２−
３のような２，４−ジクロロピリミジンの調製がスキーム２に詳述される。構造
２−３のピリミジンは商業的に入手することができるか、または適切な溶媒、例
えば、メタノール、エタノール イソプロパノール等において、塩基、例えば、
ナトリウムあるいはカリウムアルコキシドの存在下で、β−ケト−エステル、β
−ケト−酸、β−ケト−ニトリル、β−アルデヒド−エステル、β−アルデヒド
−酸、β−アルデヒド−ニトリル、β−ジエステル、β−エステル−ニトリル等
と尿素を縮合させて置換ウラシルを得ることによって合成することができる。ピ
リミジン環形成の他の方法を用いることができる（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ．
Ｒ． ａｎｄ Ｒｅｅｓ， Ｃ． Ｗ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓ
ｓ ｐｐ． １０６−１４２ （１９８４）を参照）。ウラシルは、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルまたは他の適切
な溶媒中で、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リンあるいはそれらの混合物
で処理することにより、または別に添加するか、あるいはジメチルホルムアミド
を塩化チオンイル、ホスゲン等で処理することによってその場で調製される塩化
クロロメチレンジメチルアンモニウムで処理することによって、２−及び４−位
で塩素化することができる。その代わりに、塩素の代わりに他のハロゲン化物、
例えば、臭素またはヨウ素を組み込むことができる。

【０１３０】

【化４３】

【０１３１】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての３−
３のような幾つかの２−アミノ−４−クロロピリミジンの調製がスキーム３に詳
述される。２−アミノ−４−クロロピリミジン３−３は商業的に入手することが
できるか、またはエタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフ
ラン、エーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムあるいは他の適切
な溶媒中、三級アミン塩基の存在下あるいは非存在下で、２，４−ジクロロピリ
ミジン３−１を一級あるいは二級アミン３−２で処理することによって合成する
ことができる。レギオ異性体２−アミノ−４−クロロピリミジンも得られ、本発
明において中間体として用いることができる。

【０１３２】

【化４４】

【０１３３】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての４−
４のような幾つかの２−アミノ−４−クロロピリミジンの調製がスキーム４に詳
述される。２−アミノ−４−クロロピリミジン４−４は商業的に入手することが
できるか、または、一般にはアルコール性溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール中、強塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド等の存在下で、β−ケト−エステル、β−ケト−酸、β−ケト−ニト
リル、β−アルデヒド−エステル、β−アルデヒド−酸、β−アルデヒド−ニト
リル、β−ジエステル、β−エステル−ニトリル等をＮ−アルキルグアニジン４
−２で処理して２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン４−３を得ることによっ
て合成することができる。Ｎ−アルキルグアニジン４−２はＫｉｍらの手順（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８８， ２９， ３１８３ 及
びそこに引用される参考文献）に従って調製することができる。２−アミノ−４
−ヒドロキシピリミジン４−３は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、エーテルまたは他の適切な溶媒中で、塩化ホスホリル、五塩化リン、三
塩化リンあるいはそれらの混合物で処理することにより、または別に添加するか
、あるいはジメチルホルムアミドを塩化チオンイル、ホスゲン等で処理すること
によってその場で調製される塩化クロロメチレンジメチルアンモニウムで処理す
ることによって塩素化することができる。その代わりに、塩素の代わりに他のハ
ロゲン化物、例えば、臭素またはヨウ素を用いることができる。

【０１３４】

【化４５】

【０１３５】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての幾つ
かの２−アルキルチオ−４−クロロピリミジンの調製がスキーム５に詳述される
。２−アルキルチオ−４−クロロピリミジン５−４は商業的に入手することがで
きるか、またはアルコール性溶媒、例えば、メタノール、エタノール等中で、β
−ケト−エステル、β−ケト−酸、β−ケト−ニトリル、β−アルデヒド−エス
テル、β−アルデヒド−酸、β−アルデヒド−ニトリル、β−ジエステル、β−
エステル−ニトリル等をＳ−アルキルチオシュード尿素で処理して２−アルキル
チオ−４−ヒドロキシピリミジン５−３を得ることによって合成することができ
る。２−アルキルチオ−４−ヒドロキシピリミジン５−３は、塩化メチレン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテルまたは他の適切な溶媒中で、塩化ホ
スホリル、五塩化リン、三塩化リンあるいはそれらの混合物で処理することによ
り、または別に添加するか、あるいはジメチルホルムアミドを塩化チオンイル、
ホスゲン等で処理することによってその場で調製される塩化クロロメチレンジメ
チルアンモニウムで処理することによって塩素化することができる。その代わり
に、塩素の代わりに他のハロゲン化物、例えば、臭素またはヨウ素を組み込むこ
とができる。

【０１３６】

【化４６】

【０１３７】 本発明の範囲内にある６−３のような幾つかの２−アルキルアミノ−４−［ベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム６に詳述される。適切
な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テ
トラヒドロフラン、キシレン、１−メチル−２−ピロリジノン、イソプロパノー
ル等中、室温以上で、ベンズイミダゾール６−１を２−アミノ−４−クロロピリ
ミジン６−２と縮合させる。まず、２−アミノ−４−クロロピリミジン６−２と
の縮合に先立ち、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド等を添加することによってベンズイミダゾール６−１を
脱プロトン化することができる。

【０１３８】

【化４７】

【０１３９】 本発明の範囲内にある７−６のような幾つかの２−アルキルアミノ−４−［ベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム７に詳述される。適切
な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テ
トラヒドロフラン、キシレン、１−メチル−２−ピロリジノン、イソプロパノー
ル等中、室温以上で、ベンズイミダゾール７−１を２−アルキルチオ−４−クロ
ロピリミジン７−２と縮合させて２−アルキルチオ−４−［ベンズイミダゾル−
１−イル］ピリミジン７−３を得る。ベンズイミダゾール７−１は、まず、２−
アルキルチオ−４−クロロピリミジン７−２との縮合に先立ち、塩基、例えば、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等を添加
することによって脱プロトン化することができる。７−３の２−アルキルチオ基
はアルキルアミン７−５によって置換することができ、または、好ましくは、７
−３のアルキルチオ基を、まず過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜塩素酸ナ
トリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）等を用いて対
応するスルホキシドまたはスルホンに酸化した後、アルキルアミン７−５で置換
して７−６のような２−アルキルアミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］
ピリミジンを得ることができる。

【０１４０】

【化４８】

【０１４１】 本発明の範囲内にある８−９のような幾つかの２−アルキルアミノ−４−［ベ
ンズイミダゾル−１−イル］−６−アリールピリミジンの調製がスキーム８に詳
述される。エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、
エーテル、塩化メチレン、クロロホルムまたは他の適切な溶媒中、三級アミン塩
基の存在下あるいは非存在下で、２，４，６−トリクロロピリミジン８−１をア
ルキルアミン８−２と縮合させて２−アルキルアミノ−４，６−ジクロロピリミ
ジン８−３を得る。適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、キシレン、１−メチル−２−ピロリ
ジノン、イソプロパノール等中、室温以上で、ベンズイミダゾール８−５を２−
アルキルアミノ−４，６−ジクロロピリミジン８−３と縮合させて２−アルキル
アミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］−６−クロロピリミジン８−６を
得る。ベンズイミダゾール８−５は、まず、２−アルキルアミノ−４，６−ジク
ロロピリミジン８−３との縮合に先立ち、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等を添加することによって脱プ
ロトン化することができる。２−アルキルアミノ−４−ベンズイミダゾル−１−
イル−６−クロロピリミジン８−６をアリールボロン酸またはアリール−トリア
ルキルスズ試薬を用いるパラジウム介在カップリングによりアリール化し、８−
９のような２−アルキルアミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］−６−ア
リールピリミジンを得る。

【０１４２】

【化４９】

【０１４３】 本発明の範囲内にある９−３のような２−アルキルアミノ−４−［アシルアミ
ノ−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム９に詳述される
。ピリジンまたは非プロトン性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、トルエン等中、三級アミン塩基の存在下で、２−アミノアル
キル−４−［アミノベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン９−１を酸塩化物
９−２で処理して９−３のような２−アルキルアミノ−４−［アシルアミノ−ベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンを得る。酸塩化物の代わりに、他の酸ハ
ロゲン化物、または他のアシル化剤、例えば、酸無水物、エステル、イソシアネ
ート、クロロホルメート、アルキルスルホニルクロライド、アリールスルホニル
クロライド、またはカップリング試薬、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド等を伴う酸を用いることができる。その代わりに、１−Ｎ−保護−アミノ
−ベンズイミダゾールを用いてアシル化を行うことができる。ベンズイミダゾー
ルの保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（
ＳＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７
またはスキーム８に概述されるように、アシルアミノ−ベンズイミダゾールをピ
リミジン核に組み込み、本発明の化合物を得ることができる。

【０１４４】

【化５０】

【０１４５】 本発明の範囲内にある１０−３のような２−アルキルアミノ−４−［アルキル
アミノ−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１０に詳述
される。水素化物源、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウム、ボラン、水素化トリアセトキシナトリウム等が添加された適切な溶媒
、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン メタノール
、エタノール、酢酸等中で、２−アミノアルキル−４−［アミノベンズイミダゾ
ル−１−イル］ピリミジン１０−１をアルデヒドまたはケトン１０−２で処理し
て１０−３のような２−アルキルアミノ−４−［アルキルアミノ−ベンズイミダ
ゾル−１−イル］ピリミジンを得る。１０−３のような２−アルキルアミノ−４
−［アルキルアミノ−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの代替調製方法
は、ボラン、水素化アルミニウムリチウム等を用いる２−アルキルアミノ−４−
［アシルアミノ−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンのアミド基の還元に
よるものである。１０−３のような２−アルキルアミノ−４−［アルキルアミノ
−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの代替調製方法は、アルキルハライ
ドまたはアルキルスルホネートを用いる２−アミノアルキル−４−［アミノベン
ズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１０−１のアルキル化によるものである。
その代わりに、１−Ｎ−保護−アミノ−ベンズイミダゾールを用いてアルキル化
を行うことができる。ベンズイミダゾールの保護基は、限定されるものではない
が、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基
を除去した後、スキーム６、スキーム７またはスキーム８に概述されるように、
アルキルアミノ−ベンズイミダゾールをピリミジン核に組み込んで本発明の化合
物を得ることができる。

【０１４６】

【化５１】

【０１４７】 本発明の範囲内にある１１−３のような２−アルキルアミノ−４−［イミダゾ
リジン−２−オン−１−イル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製
がスキーム１１に詳述される。適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等中、三
級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン等の存在下あるいは非存在下で、２−アルキルアミノ−
４−［（アミノアルキル）アミノ−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１
１−１をカルボニルジイミダゾール１１−２またはホスゲン、トリホスゲン、４
−ニトロフェニルクロロホルメート等で処理して２−アルキルアミノ−４−［イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン
１１−３を得る。その代わりに、この環化を１−Ｎ−保護−（アミノアルキル）
アミノ−ベンズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダゾールの保護基
は、限定されるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基
であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７またはスキ
ーム８に概述されるように、イミダゾリジン−２−オン−１−イル−ベンズイミ
ダゾールをピリミジン核に組み込んで本発明の化合物を得ることができる。

【０１４８】

【化５２】

【０１４９】 本発明の範囲内にある１２−３のような２−アルキルアミノ−４−［アリール
アミノベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１２に詳述さ
れる。２−アミノアルキル−４−［アミノベンズイミダゾル−１−イル］ピリミ
ジン１２−１を、化学量論的量の酢酸銅（ＩＩ）の存在下においてトリアリール
ビスマス１２−２で、または触媒的酢酸銅（ＩＩ）の存在下においてトリアリー
ルビスマスジアセテートあるいは他の５価有機ビスマスで処理する。代替手順は
、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの手順（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９７
， １１９， ８４５１）による、パラジウム触媒及び強塩基の存在下における
２−アミノアルキル−４−［アミノベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１
２−１とアリールハロゲン化物との反応を含む。その代わりに、このアリール化
は１−Ｎ−保護−アミノ−ベンズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミ
ダゾールの保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリルエトキシメ
チル（ＳＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキ
ーム７またはスキーム８に概述されるように、アリールアミノ−ベンズイミダゾ
ールをピリミジン核に組み込んで本発明の化合物を得ることができる。

【０１５０】

【化５３】

【０１５１】 本発明の範囲内にある１３−４のような２−アルキルアミノ−４−［置換−ベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１３に詳述される。２
−アミノアルキル−４−［アミノベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１３
−１を酸、例えば、酢酸、テトラフルオロホウ酸、塩酸等、次いで亜硝酸イソア
ミル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸等で処理してジアゾニウム塩１３−３を得る。
次に、２−アルキルアミノ−４−［ジアゾニウム−ベンズイミダゾル−１−イル
］ピリミジン１３−３を塩化銅あるいは臭化銅またはヨウ化ナトリウムあるいは
ヨウ化カリウム等で処理して対応する２−アルキルアミノ−４−［ハロ−ベンズ
イミダゾル−１−イル］ピリミジンを得ることができる。２−アルキルアミノ−
４−［ジアゾニウム−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１３−３をシア
ン化銅で処理して対応する２−アルキルアミノ−４−［シアノ−ベンズイミダゾ
ル−１−イル］ピリミジンを得ることもできる。２−アルキルアミノ−４−［ジ
アゾニウム−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１３−３をナトリウムア
ジドで処理して対応する２−アルキルアミノ−４−［アジド−ベンズイミダゾル
−１−イルＪピリミジンを得ることもできる。２−アルキルアミノ−４−［ジア
ゾニウム−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１２−３をパラジウム触媒
の存在下においてオレフィン、ビニルスタンナン、アリールボロン酸、アリール
スタンナン等で処理して対応する２−アルキルアミノ−４−［（アリールあるい
はビニル）−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンを得ることもできる。ス
タンナン・カップリングを一酸化炭素の存在下で行ってカルボニル挿入生成物を
得ることもできる。

【０１５２】 その代わりに、ジアゾか及び引き続く置換反応を１−Ｎ−保護−アミノ−ベン
ズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダゾールの保護基は、限定され
るものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基であり得る。
１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７またはスキーム８に概述
されるように、置換ベンズイミダゾールをピリミジン核に組み込んで本発明の化
合物を得ることができる。

【０１５３】

【化５４】

【０１５４】 本発明の範囲内にある１４−３のような２−アルキルアミノ−４−［トリアゾ
ル−１−イル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１４
に詳述される。２−アルキルアミノ−４−［アジド−ベンズイミダゾル−１−イ
ル］ピリミジンを加熱しながらアルキンまたはアミノアクリレートで処理して２
−アルキルアミノ−４−［トリアゾリル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミ
ジンを得ることができる。用いられるアルキンがトリブチルエチニルスタンナン
である場合、生じるトリブチルスタンニルトリアゾール（Ｒ_５＝ｂｕ_３Ｓｎ）を
アリールあるいはオレフィン基とのさらなるパラジウム触媒カップリングに用い
ることができ、または前脱スタンニル化することができる。その代わりに、トリ
アゾール形成を１−Ｎ−保護−アジド−ベンズイミダゾールで行うことができる
。ベンズイミダゾールの保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリ
ルエトキシメチル（ＳＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキ
ーム６、スキーム７またはスキーム８に概述されるように、トリアゾル−１−イ
ル−ベンズイミダゾールをピリミジン核に組み込んで本発明の化合物を得ること
ができる。

【０１５５】

【化５５】

【０１５６】 本発明の範囲内にある１５−３のような２−アルキルアミノ−４−［テトラゾ
ル−１−イル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１５
に詳述される。２−アルキルアミノ−４−［アミノ−ベンズイミダゾル−１−イ
ル］ピリミジン１５−１をトリアルキルオルトホルメート１５−２で処理し、次
いでナトリウムアジドで処理して２−アルキルアミノ−４−［テトラゾリル−ベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１５−３を得る。その代わりに、テトラ
ゾール形成を１−Ｎ−保護−アミノ−ベンズイミダゾールで行うことができる。
ベンズイミダゾールの保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリル
エトキシメチル（ＳＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキー
ム６、スキーム７またはスキーム８に概述されるように、テトラゾル−１−イル
−ベンズイミダゾールをピリミジン核に組み込んで本発明の化合物を得ることが
できる。

【０１５７】

【化５６】

【０１５８】 本発明の範囲内にある１６−３のような２−アルキルアミノ−４−［テトラゾ
ル−５−イル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１６
に詳述される。２−アルキルアミノ−４−［シアノ−ベンズイミダゾル−１−イ
ル］ピリミジン１６−１を、室温以上で、トリメチルシリルアジド１６−２また
はトリアルキルスズアジドまたはナトリウムアジド等で処理して２−アルキルア
ミノ−４−［テトラゾル−５−イル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン
１６−３を得る。その代わりに、テトラゾール形成を１−Ｎ−保護−シアノ−ベ
ンズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダゾールの保護基は、限定さ
れるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基であり得る
。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７またはスキーム８に概
述されるように、テトラゾル−５−イル−ベンズイミダゾールをピリミジン核に
組み込んで本発明の化合物を得ることができる。

【０１５９】

【化５７】

【０１６０】 本発明の範囲内にある１７−３のような２−アルキルアミノ−４−［（アルキ
ルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキ
ーム１７に詳述される。三級アミン、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミン等及びカップリング試薬、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩等の存在下、２−アルキルアミノ−４−［カルボキシ−ベンズイミダゾル−１
−イル］ピリミジン１７−１をアミン１７−２で処理して２−アルキルアミノ−
４−［（アルキルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジ
ン１７−３を得る。その代わりに、アミド形成を１−Ｎ−保護−カルボキシ−ベ
ンズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダゾールの保護基は、限定さ
れるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基であり得る
。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７またはスキーム８に概
述されるように、（アルキルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾールをピリミ
ジン核に組み込んで本発明の化合物を得ることができる。

【０１６１】

【化５８】

【０１６２】 本発明の範囲内にある１８−３のような２−アルキルアミノ−４− ［アルキ
ル（あるいはアリール）カルボニル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン
の調製がスキーム１８に詳述される。適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、ジオキサン等中で、２−アルキ
ルアミノ−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ）カルボニル−ベンズイミ
ダゾル−１−イル］ピリミジン１８−１を有機マグネシウムハロゲン化物１８−
２または有機リチウム等で処理して２−アルキルアミノ−４−［アルキル（ある
いはアリール）カルボニル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１８−３
を得る。その代わりに、ケトン形成を１−Ｎ−保護−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキ
シアミノ）カルボニル−ベンズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダ
ゾールの保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチ
ル（ＳＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキー
ム７またはスキーム８に概述されるように、アルキル（あるいはアリール）カル
ボニル−ベンズイミダゾールをピリミジン核に組み込んで本発明の化合物を得る
ことができる。

【０１６３】

【化５９】

【０１６４】 本発明の範囲内にある１９−３のような２−アルキルアミノ−４−［置換−ベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１９に詳述される。パ
ラジウム触媒の存在下において、２−アミノアルキル−４−［ヨードベンズイミ
ダゾル−１−イル］ピリミジン１９−１または２−アミノアルキル−４−［ブロ
モベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンまたは２−アミノアルキル−４−［
クロロベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンをオレフィン、アリールスタン
ナン、ビニルスタンナン、アリールボロン酸、ビニルボロン酸等で処理して対応
する２−アルキルアミノ−４−［（アリールあるいはビニル）−ベンズイミダゾ
ル−１−イル］ピリミジン１９−３を得る。スタンナン・カップリングを一酸化
炭素の存在下において行ってカルボニル挿入生成物を得ることもできる。その代
わりに、パラジウム触媒の存在下において、２−アミノアルキル−４−［ヨード
ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１９−１または２−アミノアルキル−
４−［ブロモベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンまたは２−アミノアルキ
ル−４−［クロロベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンをヘキサブチル二ス
ズまたはヘキサメチル二スズで処理して対応する２−アミノアルキル−４−［ト
リアルキルスタンニルベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンを得ることがで
き、これはアリールボロン酸、ビニルボロン酸、アリールハロゲン化物、ビニル
ハロゲン化物等を用いるパラジウム介在カップリングにおいても用いることがで
きる。その代わりに、アリール化またはビニル化を１−Ｎ−保護−ハロ（あるい
はスタンニル）−ベンズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダゾール
の保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（Ｓ
ＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７ま
たはスキーム８に概述されるように、置換ベンズイミダゾールをピリミジン核に
組み込んで本発明の化合物を得ることができる。

【０１６５】

【化６０】

【０１６６】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての２０
−４のような幾つかの１−フェニルエチルアミンの調製がスキーム２０に詳述さ
れる。構造２０−４の１−フェニルエチルアミンは商業的に入手することができ
るか、またはアセトフェノンから対応するアルコールへの還元によって合成する
ことができる。このアルコールを活性化することでメタンスルホネート、トルエ
ンスルホネート、ハルハライド（ｈａｌｈａｌｉｄｅ）等の形成による置換が生
じ、続いてアジドアニオンで置換することでアジド化合物２０−３が得られる。
このアジドを、水性ＴＨＦ中、トリフェニルホスフィンで処理することによって
、またはパラジウム触媒で水素化することによって還元することで、アミン２０
−４が得られる。他のアミン形成方法を用いることができる（Ｍａｒｃｈ Ｊ．
“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ４ｔｈ ｅ
ｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ．
１２７６−１２７７（１９９２）を参照）。

【０１６７】

【化６１】

【０１６８】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての２１
−７のようなピペリジン置換エチルアミンの調製がスキーム２１に詳述される。
商業的に入手可能な３−ピペリジンメタノーの窒素をベンジルオキシカルボニル
基または他の適切な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−、ア
リルオキシカルボニル−等で保護して２１−２を得ることができる。２１−２の
ヒドロキシル基を、Ｓｗｅｒｎ酸化条件の下で、対応するカルボニル基に酸化す
ることができる。一級ヒドロキシ基をアルデヒドに酸化するための他の方法、例
えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、
または様々な三酸化クロムベースの試薬を用いることもできる（Ｍａｒｃｈ Ｊ
． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ４ｔｈ
ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ
． １１６７−１１７１ （１９９２）を参照）。臭化メチルマグネシウムまた
はメチルリチウムを添加することで二級アルコール２１−４を得ることができる
。２１−４のヒドロキシル基を活性化することでメタンスルホネート、トルエン
スルホネート、ハライド等の形成による置換が生じる。２１−５をジメチルホル
ムアミドまたは他の適切な溶媒中においてナトリウムアジドで処理することでア
ジド化合物２１−６が得られる。その代わりに、２１−４をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ
カップリング条件下においてアジドイオンで処理し、アジド２１−６を直接得る
ことができる。このアジドを水性ＴＨＦ中、トリフェニルホスフィンで処理する
ことによってアジドを対応するアミンに還元することで所望のアミン２１−７が
得られる。その代わりに、アジドを適切な触媒での水素化によって還元すること
ができる。他の複素環、例えば、限定されるものではないが、２−ピロリジン、
３−ピロリジン、２−ピペリジン、４−ピペリジン、ピペラジン、２−モルホリ
ン、３−モルホリン、２−チオモルホリン及び対応するＳ−酸化物、３−チオモ
ルホリン及び対応するＳ−酸化物で置換されているアルキルアミンも同様の方法
で調製することができる。

【０１６９】

【化６２】

【０１７０】 本発明の範囲内にある２２−３のような２−（ピペリジン−３−イル）エチル
アミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム２２
に詳述される。スキーム７に記載されるスルホン２２−１を、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、１−メチル−２−ピロリジノン、イソ
プロパノールまたは他の適切な溶媒中、加熱しながら、または加熱なしに、２２
−２のようなピペリジン−置換アルキルアミンと反応させてＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−保護複素環２２−３を得ることができる。その代わりに、スキーム
３、スキーム６及びスキーム８に記載されるように、ベンズイミダゾールの前に
（ピペリジン−３−イル）エチルアミノをピリミジン環に付加することができる
。加えて、例えば、２−ピロリジン、３−ピロリジン、２−ピペリジン、４−ピ
ペリジン、ピペラジン、２−モルホリン、３−モルホリン、２−チオモルホリン
及び対応するＳ−酸化物、３−チオモルホリン及び対応するＳ−酸化物で置換さ
れているアルキルアミンのような他の（複素環）アルキルアミンを用いることも
できる。

【０１７１】

【化６３】

【０１７２】 本発明の範囲内にある２３−４のような２−（ピペリジン−３−イル）エチル
アミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム２３
に詳述される。パラジウム触媒を用いる水素化分解または酢酸中でのＨＢｒを用
いる加溶媒分解によって２３−１のベンジルオキシカルボニル保護基を除去する
ことで本発明の範囲内にある脱保護化合物２３−２が得られる。ピリジンまたは
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエンのような溶媒中、
三級アミン塩基の存在下における、引き続く酸塩化物２２−３でのアシル化によ
り２２−４が得られる。酸塩化物の代わりに、他の酸ハロゲン化物、または他の
アシル化剤、例えば、酸無水物、エステル、イソシアネート、クロロホルメート
、アルキルスルホニルハロゲン化物、アリールスルホニルハロゲン化物または１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩あるいは
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤を伴う酸を用
いることができる。その代わりに、このアシル化を、本発明のピリミジン環に組
み込む前に（複素環）アルキルアミンに対して行うことができる。

【０１７３】

【化６４】

【０１７４】 本発明の範囲内にある２４−３のような２−（ピペリジン−３−イル）エチル
アミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム２４
に詳述される。ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドアセトンまたは他の適切な
溶媒中、三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の存在下において、ピペリジン２４−１をアルキルハロゲン化物またはア
ルキルスルホネート等で処理することによってアルキルピペリジン誘導体２４−
３が得られる。その代わりに、２４−１を還元アルキル化条件下においてアルデ
ヒドまたはケトンで処理してアルキルピペリジン誘導体２４−３を得ることがで
きる。その代わりに、このアルキル化を、本発明のピリミジン環に組み込む前に
（複素環）アルキルアミンに対して行うことができる。

【０１７５】

【化６５】

【０１７６】 本発明の範囲内にある２５−３のような２−（Ｎ−アリールピペリジン）エチ
ルアミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１
２に詳述される。２−（ピペリジン−３−イル）エチルアミノ−４−［ベンズイ
ミダゾル−１−イル］ピリミジン２５−１を、化学量論的量の酢酸銅（ＩＩ）ア
セテートの存在下においてトリアリールビスマス２５−２で、または触媒量の酢
酸銅（ＩＩ）アセテートの存在下においてトリアリールビスマス二酢酸塩あるい
は他の５価有機ビスマスで処理することで２５−３が得られる。代替手順は、Ｂ
ｕｃｈｗａｌｄらの手順（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９７，
１１９， ８４５１）による、パラジウム触媒及び強塩基の存在下における２−
（ピペリジン−３−イル）エチルアミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］
ピリミジン２５−１とアリールハロゲン化物との反応を含む。その代わりに、こ
のアリール化を、本発明のピリミジン環に組み込む前に（複素環）アルキルアミ
ンに対して行うことができる。

【０１７７】

【化６６】

【０１７８】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての２６
−７のようなピペラジン置換アルキルアミンの調製がスキーム２６に詳述される
。商業的に入手可能なピペラジン−２−カルボン酸の窒素を、ｔｅｒｔ−（ブト
キシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）
を用いてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で、及びベンジルクロロホルメー
ト基を用いてベンジルオキシカルボニル基で連続的に保護して２６−２を得る。
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカップリング剤を用いて２６−２
のカルボン酸基をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンと縮合させることで対応する
アミド２６−３を得る。臭化メチルマグネシウムを添加することでアセチルピペ
ラジン２６−４を得る。水素化ホウ素ナトリウムを用いて２６−４のカルボニル
を還元し、アルコール２６−５を得る。トリフェニルホスフィンの存在下、トル
エン中で、２６−５を亜鉛アジド^＊ピリジン複合体で処理することでアジド化合
物２６−６を得る。このアジドを、水性ＴＨＦ中でトリフェニルホスフィンで処
理することによって対応するアミンに還元することにより、所望のアミン２６−
７を得る。その代わりに、触媒での水素化によってアジドを還元することができ
る。

【０１７９】

【化６７】

【０１８０】 本発明の範囲内にある２７−３のような２−（ピペラジン−２−イル）エチル
アミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム２７
に詳述される。スキーム７に記載されるスルホン２７−１を、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、１−メチル−２−ピロリジノン、イソ
プロパノールまたは他の適切な溶媒中で、加熱しながら、あるいは加熱なしで、
２７−２のようなピペラジン−置換アルキルアミンと反応させてＮ−ベンジルオ
キシカルボニル保護複素環２７−３を得ることができる。その代わりに、スキー
ム３、スキーム６及びスキーム８に記載されるように、（ピペリジン−３−イル
）エチルアミノをベンズイミダゾールの前にピリミジン環に付加することができ
る。

【０１８１】

【化６８】

【０１８２】 本発明の範囲内にある２８−７のような２−（ピペラジン−２−イル）エチル
アミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム２３
に詳述される。トリフルオロ酢酸を用いる加水分解によって２８−１のｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル保護基を除去することで本発明の範囲内にある１脱保
護化合物２８−２が得られる。引き続くピリジン中でのイソシアネート２８−３
を用いるアシル化により２８−４が得られる。その代わりに、アシル化は、酸塩
化物あるいは他の酸ハロゲン化物、または他のアシル化剤、例えば、酸無水物、
エステル、クロロホルメート、アルキルスルホニルハロゲン化物、アリールスル
ホニルハロゲン化物を用いて、ピリジンまたは非プロトン性溶媒、例えば、塩化
メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン等中、三級アミン塩基
の存在下で行うことができる。加えて、アシル化は、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩または１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなカップリング剤を用いて酸で行うことができる。その代
わりに、化合物２８−２のピペラジンの二級アミンをスキーム２４に記載される
ようにアルキル化するか、またはスキーム２５に記載されるようにアリール化す
ることができる。ベンジルオキシカルボニル基の脱保護を酢酸中でＨＢｒによっ
て行い、２８−５を得ることができる。２８−５のアルキル化は、アルデヒド２
８−６と縮合させた後、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化トリアセトキシナトリウム等を用いて還元することによって達成する
ことができる。その代わりに、化合物２８−５の二級アミンを上述のようにアシ
ル化、アルキル化またはアリール化（ａｒｌａｔｅｄ）することができる。その
代わりに、本発明のピリミジン環に組み込む前に、ピペラジン−置換−エチルア
ミンの修飾を行うことができる。

【０１８３】 本発明をそれらの特定の態様を参照して記載及び説明したが、当該技術分野に
おける熟練者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロト
コルの様々な適用、変更、修正、置換、除去、または追加をなし得ることを理解
するであろう。例えば、上述の投与量以外の有効投与量を、いずれかの徴候につ
いて上記本発明の化合物での治療を受ける哺乳動物の応答性の変動の結果として
適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学適応等は、選択される
特定の活性化合物または医薬担体の有無に加えて処方の型及び用いられる投与様
式に従い、およびそれに依存して変化することがあり、結果におけるそのような
予想される変動または相違は本発明の目的及び実施に従って考慮される。したが
って、本発明は下記請求の範囲によって定義され、そのような請求の範囲は合理
的である限り広範に解釈されることが意図される。

【０１８４】 実施例１ ２−メタンスルホニル−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−メチルチオ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン ＤＭＦ３０ｍＬ中のＮａＨ（０．５４８ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ベンズイ
ミダゾール（０．５２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−メチルチオ
ピリミジン（２．４８ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に３０分間
加熱した。この反応をＨ_２Ｏで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機
画分を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残滓を
クロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって
精製し、１．９９ｇの表題の化合物を得た。

【０１８５】

【化６９】

【０１８６】 工程Ｂ：２−メタンスルホニル−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミ
ジン ０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の２−メチルチオ−４−［ベンズイミダゾ
ル−１−イル］ピリミジン（１．９９ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロ
ロペルオキシ安息香酸（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室
温に暖めて攪拌した。２４時間後、さらに２．８ｇの３−クロロペルオキシ安息
香酸を添加した。２４時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加し、その混合物をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄してＭｇＳＯ_４で
乾燥させ、濾過してその濾液を濃縮した。その残滓をクロマトグラフィー（シリ
カ、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、０．５９ｇの表題の化合
物を得た。

【０１８７】

【化７０】

【０１８８】 実施例２ ２−ヘキサンチオ−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−ヘキサンチオ−４−ヒドロキシピリミジン ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１０ｇのチオウラシルの攪拌懸濁液に、トリエチル
アミン（２２ｍＬ）およびヨードヘキサン（１１．５ｍＬ）を加えた。この混合
液を熱し、還流にて３時間保持した。加熱浴を取り除き、混合液を一晩攪拌した
。ヨードヘキサン（２ｍＬ）を添加し、この混合液を還流し、８時間保持した。
加熱浴を取り除き、混合液を一晩攪拌した。ヨードヘキサン（２ｍＬ）を添加し
、この混合液を還流し、８時間保持した。加熱翼を取り除き、混合液を３時間攪
拌した。この混合液を室温まで冷却させ、ＴＨＦを減圧下で取り除いた。残余物
を水で希釈し、酢酸エチルにて３×抽出した。有機抽出液を合わせ、無水Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。産物をヘキサンより再結晶し、８．４
５ｇの表題化合物を得た。

【０１８９】

【化７１】

【０１９０】 工程Ｂ：４−クロロ−２−ヘキサンチオピリミジン Ｎ_２下、０℃での（塩基性アルミナを通した）ＣＨＣｌ_３中の２−ヘキサンチ
オ−４−ヒドロキシピリミジン（８．４５ｇ）の攪拌溶液に、２分割した塩化ク
ロロメチレンジメチルアンモニウム（７．６４ｇ）を加えた。この混合液を１０
分間０℃にて攪拌し、冷却浴を取り除いた。この混合液をＮ_２下で２．５時間攪
拌し、次いで水＋飽和水和ＮａＨＣＯ_３を含む分離漏斗内に注いだ。層を注意深
く混合した（多量ＣＯ_２遊離）。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２×抽出し
た。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残余物を巨大シリカゲルプラグ上にのせ、５：１ヘキサン／アセトンで溶出した
。産物含有画分を濃縮し、７．８ｇの表題化合物を得た。

【０１９１】

【化７２】

【０１９２】 工程Ｃ：２−ヘキサンチオ−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン Ｎ_２下、０℃でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンズイミダゾール（１ｇ）の攪拌
溶液に、（合計３４０ｍｇの油中６０％分散を２回にわけて）ＮａＨを添加した
。１５分後、冷却浴を取り除き、混合液を攪拌した。さらに１５分後、ベンズイ
ミダゾールナトリウム塩溶液を、シリンジを介してＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−
クロロ−２−ヘキサンチオピリミジン（１．６３ｇ）の溶液に加えた。得られた
混合液をＮ_２下で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残余物をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２にて希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２にて抽出し直した。有機抽
出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物をジ
エチルエーテルで倍散し、１．３ｇの表題化合物を得た。

【０１９３】

【化７３】

【０１９４】 実施例３ ２−メチルチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ンおよび２−メチルチオ−４−［６−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピ
リミジン 工程Ａ：５−アミノベンズイミダゾール ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ニトロベンズイミダゾール（１ｇ、６．１３ｍ
ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、炭素上の１０％パラジウム（３８５ｍｇ）を加
えた。フラスコにＨ_２を満たし、混合液を数時間、Ｈ_２バルーン下攪拌した。フ
ラスコをＮ_２で満たした。触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶液を減圧下で
濃縮し、望む産物８００ｍｇを得た。

【０１９５】 工程Ｂ：２−メチルチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］
ピリミジンおよび２−メチルチオ−４−［６−アミノベンズイミダゾール−１−
イル］ピリミジン ＤＭＦ（２１ｍＬ）中の５−アミノベンズイミダゾール（７００ｍｇ、５．２
６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨ（２３１ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、
１．１当量、（油中６０％懸濁液）を加えた。混合液を気体発生がやむまで攪拌
した。ＤＭＦ溶液に、シリンジを介して２−メチルチオ−４−クロロピリミジン
（０．３１２ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。この混合液を一晩
攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残余物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２にて３
×抽出した。有機抽出液を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。混合液をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（３．５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２にて２×溶出）にて精製し、１４９ｍｇの２−メチルチ
オ−４−［６−アミノベンズイミダゾール−１−］ピリミジン（早期レジオアイ
ソマー）および８９ｍｇの２−メチルチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾー
ル−１−］ピリミジン（遅延レジオアイソマー）を得た。

【０１９６】 ２−メチルチオ−４−［６−アミノベンズイミダゾール−１−］ピリミジン（
早期レジオアイソマー）

【０１９７】

【化７４】

【０１９８】 ２−メチルチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−］ピリミジン（
遅延レジオアイソマー）

【０１９９】

【化７５】

【０２００】 実施例４ ２−ヘキサンチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジンおよび２−ヘキサンチオ−４−［６−アミノベンズイミダゾール−１−イル
］ピリミジン Ｎ_２下、０℃でのＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−アミノベンズイミダゾール（２
．１５ｇ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、合計６４５ｍｇを３分割
して）加えた。１５分後、冷却浴を除去し、この混合液を攪拌した。さらに１５
分後、ベンズイミダゾールナトリウム塩溶液をシリンジを介してＤＭＦ（４０ｍ
Ｌ）中の４−クロロ−２−ヘキサンチオピリミジン（３．１ｇ）の溶液に加えた
。得られた混合液をＮ_２下で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。全代物
をＣＨ_２Ｃｌ_２にて希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２にて抽出し直し
た。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残余物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．７５％
ＭｅＯＨにて溶出）、表題化合物を得た。 ２−ヘキサンチオ−４−［６−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン（早期レジオアイソマー）

【０２０１】

【化７６】

【０２０２】 ２−ヘキサンチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン（遅延レジオアイソマー）

【０２０３】

【化７７】

【０２０４】 実施例５

【０２０５】

【化７８】

【０２０６】 ２−［（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−メチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルピペリジン ＣＨＣｌ_３（１５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチルピペリジン（５ｇ、４３
．４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、飽和水和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）を
加えた。激しく攪拌した混合液に、シリンジを介してベンジル−クロロホルメー
ト（６．８ｍＬ、４７．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合液を
５時間攪拌した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２にて２×抽出した。有機層を
合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質を未精製のま
ま使用した。

【０２０７】 工程Ｂ：１−ベンジルオキシカルボニル−３−メタンスルホンオキシメチルピ
ペリジン ０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−３−
ヒドロキシメチルピペリジン（１．２９ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌
溶液に、シリンジを介してジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．７
２ｍｍｏｌ、３当量）、続いてメタンスルホニルクロライド（０．６１ｍＬ、７
．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１０分間攪拌し、冷却浴を除去した。
３０分後、反応を薄層クロマトグラフィー解析にて完了した。減圧下でＣＨ_２Ｃ
ｌ_２を除去し、次の工程で未精製物質を使用した。

【０２０８】 工程Ｃ：１−ベンジルオキシカルボニル−３−アジドメチルピペラジン ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に１−ベンジルオキシカルボニル−３−メタンスルホニ
ルオキシメチルピペリジン（５．２４ｍｍｏｌ、１当量）を溶解した。アジ化ナ
トリウム（１．７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この混合液を６０
℃まで暖め、一晩攪拌した。減圧下でＤＭＦを除去した。残余物を酢酸エチルで
希釈し、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、濾過し、濃縮し、１．２７ｇの未精製産物を得た。

【０２０９】 工程Ｄ：１−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノメチルチオピペリジン ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に１−ベンジルオキシカルボニル−３−アジドメチルピ
ペリジン（１．２７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１当量）を溶解した。水（１０ｍＬ
）を加えた。トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．２５
当量）を添加し、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残余物を８０ｍＬの１
Ｎ ＨＣｌで希釈した。酢酸エチルで溶液を３×抽出し、中性有機物を除去した
。５Ｎ ＮａＯＨで水層を酸性化し、酢酸エチルで３×抽出した。有機相を合わ
せ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、９０３ｍｇの望んだアミ
ンを得た。

【０２１０】 工程Ｅ：２−［（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−
メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ２−メチルスルホニル−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（
実施例１工程Ｂ）（２００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、１当量）および１−ベン
ジルオキシカルボニル−３−アミノメチル−ピペリジン（３６２ｍｇ、１．４５
９ｍｍｏｌ、２当量）を１ｍＬトルエンに加え、混合液を１００℃にて４時間熱
した。溶媒を減圧下で除去し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１
ヘキサン／アセトンにて溶出）にて精製し、２６４ｍｇの表題化合物を得た。

【０２１１】

【化７９】

【０２１２】 実施例６

【０２１３】

【化８０】

【０２１４】 ２−［（ピペリジン−３−イル）−３−メチルアミノ］−４−［ベンズイミダ
ゾール−１−イル］ピリミジン ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−［（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−
３−イル）−メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１当量）に、炭素上１０％Ｐｄ（２４ｍ
ｇ）を加えた。フラスコを水素で満たし、この混合液を水素のバルーン下で攪拌
した。１時間後、薄層クロマトグラフィー解析にて反応物は観察されなかった。
１２ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２を加え、水素下で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフ
ィー解析にてまたほんのわずかの反応物しか見られなかった。触媒を濾過除去し
、ＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄した。減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中
に残余物を溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２４ｍｇ）を加えた。フラスコにＨ_２を満
たし、Ｈ_２のバルーン下で数時間攪拌した。容器を窒素で満たし、触媒を濾過除
去し、メタノールで洗浄した。減圧下で混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（３．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いで７％（ＭｅＯＨ中２Ｎ
ＮＨ３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２にて溶出）にて精製し、５３．２ｍｇの表題化合物を得
た。

【０２１５】

【化８１】

【０２１６】 実施例７

【０２１７】

【化８２】

【０２１８】 ２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチルアミノ］
−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ０℃でのＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−［（ピペリジン−３−イル）−メチルアミ
ノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（２０ｍｇ、０．０６
５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、シリンジにてジイソプロピルエチルアミン
（０．０２３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）、続いてベンゼンスルホニルク
ロライド（０．００９ｍＬ、０．００７１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。冷却浴
を除去し、１時間攪拌した。反応を飽和水和ＮａＨＣＯ_３にてクエンチし、ＣＨ _２ Ｃｌ_２にて３×抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮した。残余物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ
ー（２：１ヘキサン／アセトンにて溶出）にて精製し、１４ｍｇの表題化合物を
得た。

【０２１９】

【化８３】

【０２２０】 実施例８

【０２２１】

【化８４】

【０２２２】 ２−［（１−ベンゾイル−ピペリジン−３−イル）−メチルアミノ］−４−［
ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにベンゾイルクロライ
ドを用いて、実施例７に記載された手順に従って調製し、１９．７ｍｇの表題化
合物を得た。質量スペクトル（ＣＩ） ４１３．２（Ｍ＋Ｉ）。

【０２２３】 実施例９

【０２２４】

【化８５】

【０２２５】 ２−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチルアミノ］−
４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルク
ロライドを用いて、実施例７に記載された手順に従って調製し、１０ｍｇの表題
化合物を得た。

【０２２６】

【化８６】

【０２２７】 実施例１０

【０２２８】

【化８７】

【０２２９】 ２−［（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−メチルアミノ］−４−［ベ
ンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにアセチルクロライド
を用いて、実施例７に記載された手順に従って調製し、４．５ｍｇの表題化合物
を得た。質量スペクトル（ＥＣＩ） ３５１．３（Ｍ＋Ｉ）。

【０２３０】 実施例１１

【０２３１】

【化８８】

【０２３２】 ２−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］−メチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジン ０℃での３５ｍＬのＴＨＦ中の０．５０ｇの水酸化リチウムアルミニウムの懸
濁液に、１０ｍＬのＴＨＦ中の２．００ｇのメチル−１−ベンジル−５−オキソ
−３−ピロリジンカルボキシレートの溶液を（カニューレを介して滴下して）加
えた。冷却浴を取り除き、混合液を室温にて２．５時間攪拌した。混合液を０℃
まで再冷却し、０．５ｍＬの水、０．５ｍＬの１５％水和ＮａＯＨおよび１．５
ｍＬの水を注意深く連続添加してクエンチした。混合液を室温にて１時間、すべ
ての固体が白色になるまで攪拌し、次いで濾過した。固体をＥｔ_２Ｏにて激しく
洗浄し、濾液をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して１．６１ｇの無色油を得た。
２５ｍＬのメタノール中のこの油（１．６０ｇ）の溶液に、１．５８ｇのギ酸ア
ンモニウムを加え、次いで１．４５ｇの炭素上水酸化パラジウム（２０％Ｐｄ）
を加えた。この溶液を還流まで熱し、この温度にて４５分間攪拌し、次いで冷却
し、セライトを通して濾過し、固体をメタノールで激しく洗浄した。濾液を濃縮
し、１．３２ｇの産物を得た。３５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．３２ｇの３−ヒ
ドロキシメチルプロリジンおよび１．６２ｇのジイソプロピルエチルアミンの０
℃溶液に、１．４３ｇのベンジルクロロホルメートを滴下して加えた。この混合
液を３．５時間かけて室温まで暖め、次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃにて希釈し
、それぞれ５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、および食塩水で洗浄し
た。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにて、精製し、１：１〜２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配
系にて溶出して、無色油として６７４ｍｇの表題化合物を得た。

【０２３３】

【化８９】

【０２３４】 工程Ｂ：１−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノメチルピロリジン １０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３５０ｍｇの１−ベンジルオキシカルボニル−
３−ヒドロキシメチルピロリジンの０℃溶液に、２８８ｍｇのジイソプロピルエ
チルアミン、次いで２０４ｍｇのメタンスルホニルクロライドを加えた。１０分
後、冷却浴を取り除き、混合液を３０分間室温にて攪拌した。この混合液を２５
ｍＬのＥｔＯＡｃにて希釈し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３、２×１０ｍＬの１
Ｎ ＨＣｌおよび１０ｍＬの食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濃縮した。残余物を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、１４５ｍｇのアジ化ナト
リウムを加えた。この混合液を１００℃まで熱し、この温度にて一晩攪拌し、次
いで冷却し、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×１０ｍｌの水、および１０ｍ
Ｌの食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物を
１０ｍＬの９：１ ＴＨＦ−水中に溶解し、５８６ｍｇのトリフェニルホスフィ
ンを加えた。混合液を５０℃まで熱し、この温度にて３時間攪拌し、次いで冷却
し、２０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した
。水層を５Ｎ ＮａＯＨの添加によって強塩基性にし（ｐＨ＞１２）、次いで４
×１０ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。有機抽出液を合わせ、１０ｍＬの食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグ
ラフィーにて精製し、ＭｅＯＨ中２０：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−２Ｍ ＮＨ３で溶出
し、無色油として２７３ｍｇの表題化合物を得た。

【０２３５】

【化９０】

【０２３６】 工程Ｃ：２−［（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−
メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ２ｍＬのＤＭＦ中の３３６ｍｇの２−メチルスルホニル−４−［ベンズイミダ
ゾール−１−イル］ピリミジン（実施例１）の溶液に、２ｍＬのトルエン中の２
７３ｍｇの１−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノメチルピロリジンの溶液
を加えた。この混合液を１００℃まで熱し、この温度にて１８時間攪拌し、次い
で冷却し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃにて希釈し、２×１０ｍＬの水および１０ｍＬ
の食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフ
ラッシュクロマトグラフィーにて精製し、４：１ヘキサン−アセトン〜２：１ヘ
キサン−アセトンの勾配系にて溶出し、オフホワイト泡として３３８ｍｇの表題
化合物を得た。

【０２３７】

【化９１】

【０２３８】 実施例１２

【０２３９】

【化９２】

【０２４０】 ２−［（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−メチル
アミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−［（ピロリジン−３−イル）−メチルアミノ］−４−［ベンズイ
ミダゾール−１−イル］ピリミジン ３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の（実施例１１、工程Ｃからの）１５０ｍｇの２−［
（１−ベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］
−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンの０℃溶液に、酢酸中の１
ｍＬの３０％ ＨＢｒを加えた。冷却翼を５分後に取り除き、混合液を室温にて
１時間攪拌し、次いで２０ｍＬの水にて希釈し、２×５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２にて
抽出した。水層のｐＨを５Ｎ ＮａＯＨにて１１に調整し、この水層を５×１０
ｍＬのＥｔＯＡｃにて、連続的にｐＨをモニタリングしながら、抽出した。Ｅｔ
ＯＡｃ抽出液を集め、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して４０ｍｇの表題化合物
をオフホワイト固体として得た。

【０２４１】

【化９３】

【０２４２】 工程Ｂ：２−［（１−（Ｎ−フェニルカルボニル）ピロリジン−３−イル）メ
チルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン １ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２１ｍｇの２−［（ピロリジン−３−イル）−メチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンの溶液に、１１
ｍｇのフェニルイソシアネートを加えた。この混合液を室温にて４時間攪拌し、
次いで濃縮した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１
：１ ヘキサン−アセトン〜１：２ ヘキサン−アセトンにて溶出し、２４ｍｇ
の表題化合物をオフホワイト泡として得た。

【０２４３】

【化９４】

【０２４４】 実施例１３

【０２４５】

【化９５】

【０２４６】 ２−［（１−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピロリジン−３−イル
）−メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン １ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の（実施例１２、工程Ａからの）９．５ｍｇの２−［
（ピロリジン−３−イル）−メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−
イル］ピリミジンの溶液に７．１ｍｇのナフチルイソシアネートを加えた。この
混合液を室温にて一晩攪拌し、次いで濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグ
ラフィーにて精製し、１：１ ヘキサン−アセトン〜１：２ ヘキサン−アセト
ンの勾配系にて溶出し、７．３ｍｇの表題化合物を得た。

【０２４７】

【化９６】

【０２４８】 実施例１４

【０２４９】

【化９７】

【０２５０】 ２−［（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−メチル
アミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン ２ｍＬＴＨＦ中の（実施例６からの）１５ｍｇの２−［（ピペリジン−３−イ
ル）−メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンの懸
濁液に、７．６ｍｇのフェニルイソシアネートを加えた。この混合液を室温にて
一晩攪拌した。さらに７．６ｍｇのフェニルイソシアネートを加え、混合液をさ
らに２４時間攪拌し、濃縮した。残余物を１：１ ヘキサン−アセトンで溶出し
てフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、１２ｍｇの表題化合物を得た。

【０２５１】

【化９８】

【０２５２】 実施例１５

【０２５３】

【化９９】

【０２５４】 ２−［（１−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペリジン−３−イル）−メ
チルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ２ｍＬのＴＨＦ中の（実施例６からの）２−［（ピペリジン−３−イル）−メ
チルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン、１５ｍｇの
懸濁液に１１ｍｇのナフチルイソシアネートを加えた。この混合液を室温にて２
日間攪拌し、次いで濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し
、２：１ ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン〜１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−アセトンの勾配系
にて溶出し、１２ｍｇの表題化合物を得た。

【０２５５】

【化１００】

【０２５６】 実施例１６ ３−（１−アミノエチル）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン 工程Ａ：１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシアル
デヒド 工程Ｂ：１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）
ピペリジン −７８℃での塩化メチレン（４０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル
）ピペリジン−３−カルボキシアルデヒド（２．１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶
液に、ゆっくりと臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ、７．５ｍＬ）を加えた。
この反抗混合液を３時間かけて０℃まで暖め、次いで反応混合液をＮＨ_４Ｃｌの
飽和水和溶液でクエンチし、激しく攪拌した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出し、抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた
。未精製物質を１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン系を用いてフラッシュクロマトグ
ラフィーにて精製し、９５０ｍｇの望んだジアステレオマー、３１０ｍｇのジア
ステレオマーの混合物、および５４０ｍｇの開始アルデヒドを得た。

【０２５７】

【化１０１】

【０２５８】 工程Ｃ：３−（１−アジドエチル）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
リジン ０℃での塩化メチレン（５ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−３
−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン（５１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶
液に、ジイソプロピルエチルアミン（５０７μＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、次いで
塩化メタンスルホニル（１８０μｌ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃での１
０分間の攪拌の後、氷浴を取り除き、混合液を室温にて３０分間攪拌した。この
反応混合液をＥｔＯＡｃにて希釈し、次いで飽和水和ＮａＨＣＯ_３、１Ｎ ＨＣ
ｌ、飽和水和ＮａＨＣＯ_３および食塩水でそれぞれ洗浄した。有機抽出物をＮａ _２ ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物質をＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）の溶解し、これにアジ化ナトリウム（１９０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加
えた。混合液を１００℃にて２時間熱した。室温まで冷却した後、反応混合液を
ＥｔＯＡｃにて希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）、次いで食塩水で洗浄した。有
機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。未精製物質を１：１５ ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン系を用いてフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、４４２ｍｇの表題化
合物を得た。

【０２５９】

【化１０２】

【０２６０】 工程Ｄ：３−（１−アミノエチル）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
リジン ＴＨＦ（３０．６ｍＬ）中の３−（１−アジドエチル）−１−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジン（１．９５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｈ３Ｐ
（２．６６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）、続いて水（３．４ｍＬ）を加えた。この
混合液を５０℃の油浴内に２．５時間おいた。反応混合液を冷却し、１Ｎ ＨＣ
ｌを含むエルレンマイヤーフラスコ内に注意深く注いだ。層を分離し、水層をＥ
ｔＯＡｃにて１回洗浄し、有機相を捨てた。次いで水層を飽和水和ＮａＨＣＯ_３ にて注意深く中和し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）にて抽出し、有機抽出液を捨
てた。水層を５Ｎ ＮａＯＨにて強塩基性（＞ｐＨ１２）にし、次いでＥｔＯＡ
ｃ（４×５０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水にて洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。表題化合物（９５０ｍｇ）を精製なしに次の工程で
使用した。

【０２６１】

【化１０３】

【０２６２】 実施例１７

【０２６３】

【化１０４】

【０２６４】 ２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）−エチル
アミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン ２−メタンスルホニル−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン（
実施例１）（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、こ
れにトルエン（１０ｍＬ）中の３−（１−アミノエチル）−１−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジン（９５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
液を１００℃の油浴内におき、５時間暖めた。冷却後、反応混合液をＥｔＯＡｃ
（８０ｍＬ）にて希釈し、Ｈ_２Ｏ（４×４０ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄した。
有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、３：７ アセトン：ヘキサンを溶出液
として用いてフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（９００ｍ
ｇ）を得た。

【０２６５】

【化１０５】

【０２６６】 表題化合物のエナンチオマーをＨＰＬＣ（キラルセル ＯＪ（Ｃｈｉｒａｌｃ
ｅｌ ＯＪ）カラム、８５：１５ ヘキサン：ＥｔＯＨ系）上で分離した。

【０２６７】 実施例１８

【０２６８】

【化１０６】

【０２６９】 ２−［１−（１−ピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイ
ミダゾール−１−イル］ピリミジン ２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）−エチル
アミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（９００ｍｇ、１
．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中に溶解し、この混合液を０℃ま
で冷却した。これに酢酸（５ｍＬ）中の３０％ＨＢｒをゆっくりと加え、０℃に
て１５分間攪拌を続けた。浴を取り除き、反応混合液を室温にて４５分間攪拌し
、次いでＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）にて希釈した。この反応混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２
×２０ｍＬ、捨てる）で抽出し、次いで水層を５Ｎ ＮａＯＨにて中性にし、Ｅ
ｔＯＡｃにて抽出した（３×２５ｍＬ、捨てた）。水層を５Ｎ ＮａＯＨにて強
塩基（＞ｐＨ１２）にし、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合
わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去の
後、５４３ｍｇの表題化合物を得、精製なしで使用した。

【０２７０】

【化１０７】

【０２７１】 実施例１９

【０２７２】

【化１０８】

【０２７３】 ２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］
−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ０℃でのＣＨ２Ｃｌ２中の２−［１−（ピペリジン−３−イル）−エチルアミ
ノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例１８）（１０
６．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８６
μＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロライド（３１μＬ、
０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃にて１０分間、次いで室
温にて３０分間攪拌した。この反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）にて希釈し
、飽和水和ＮａＨＣＯ_３（２×５ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄した。有機相をＮ
ａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、未精製産物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製
し、１：２ アセトン：ヘキサン、続いて１：１ アセトン：ヘキサンにて溶出
して１０２ｍｇの表題化合物を得た。

【０２７４】

【化１０９】

【０２７５】 表題化合物のエナンチオマーをＨＰＬＣ（キラルセル ＯＪ（Ｃｈｉｒａｌｃ
ｅｌ ＯＪ）カラム、８５：１５ ヘキサン：ＥｔＯＨ系）上で分離した。

【０２７６】 実施例２０

【０２７７】

【化１１０】

【０２７８】 ２−［１−（１−メチルピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベ
ンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）中の２−［１−（ピペリジン−３−イル）−エチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン（実施例１８）（２
０．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（４μＬ、０．６５
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を６０℃の油浴中におき、４時間暖め、次いで
一晩室温にて攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、未精製産物をプレパラティブ薄
層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中１：９ ２Ｍ ＮＨ３）にて
精製し、４．１ｍｇの表題化合物を得た。

【０２７９】

【化１１１】

【０２８０】 実施例２１

【０２８１】

【化１１２】

【０２８２】 ２−［１−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−エチルアミノ」−４−［
ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン １，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の２−［１−１（ピペリジン−３−
イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン（
実施例１８）（１９．９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒ
ド（６．３μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間室温にて攪拌した。続
いてトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１８．４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応混合液を３時間攪拌した。この反応混合液を飽和水和ＮａＨ
ＣＯ３にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）にて抽出した。抽出物を合わ
せ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。未精製物質をプレパラティ
ブ薄層クロマトグラフィー似て精製し、１：６ ＭｅＯＨ：Ｃｈ２Ｃｌ２で溶出
し、１７．９ｍｇの表題化合物を得た。

【０２８３】

【化１１３】

【０２８４】 実施例２２

【０２８５】

【化１１４】

【０２８６】 ２−［１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−３−イル）−エチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン アセトン（０．６ｍＬ）中の２−［１−（ピペリジン−３−イル）−エチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン（実施例１８）（２
１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、エチルボロアセテート（１１
μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）、続いてＫ_２ＣＯ_３（３２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合液を３時間攪拌し、次いでセライト上で濾過し、アセト
ンですすいだ。減圧下での溶媒の除去後、未精製産物を、プレパラティブ薄層ク
ロマトグラフィー（１：１ アセトン：ヘキサン）にて精製し、１３．２ｍｇの
表題化合物を得た。

【０２８７】

【化１１５】

【０２８８】 実施例２３

【０２８９】

【化１１６】

【０２９０】 ２−［１−（１−（２−ジエチルホスホノエチル）ピペリジン−３−イル）エ
チルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、ジエチルボロエチルホスフェートを用いて実施例２２で記載し
た手順に従って調製した。

【０２９１】

【化１１７】

【０２９２】 実施例２４

【０２９３】

【化１１８】

【０２９４】 ２−［１−（１−ジメチルホスホノピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］
−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−［１−（ピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−４
−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例１８）（４４ｍｇ、０
．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（２９μＬ、０．２０
４ｍｍｏｌ）、続いてジメチルクロロホスフェート（２２μＬ、０．２０４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。０℃にて３０分間攪拌した後、反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０
ｍＬ）で希釈し、飽和水和ＮａＨＣＯ_３、続いて食塩水にて洗浄した。有機層を
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒の除去の後、未精製産物をプレパラティブ薄
層クロマトグラフィー（３：１ アセトン：ヘキサン）にて精製し、４０．６ｍ
ｇの表題化合物を得た。

【０２９５】

【化１１９】

【０２９６】 実施例２５

【０２９７】

【化１２０】

【０２９８】 ２−［１−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−３−イル
）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）中の２−［１−（ピペリジン−３−イル）−エチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例１８）
（２１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシ
ン（１０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１９ｍｇ、０．０９８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。４．５時間攪拌後、反応混合液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）にて希
釈し、Ｈ_２Ｏ（２×２ｍＬ）および食塩水にて洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４ 上で乾燥させた。溶媒の除去後、未精製産物をプレパラティブ薄層クロマトグラ
フィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１：９ ２Ｍ ＮＨ_３）にて精製し、表題
化合物を得た。

【０２９９】

【化１２１】 における回転異性体の存在

【０３００】 実施例２６

【０３０１】

【化１２２】

【０３０２】 ２−［１−（１−（フェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−エチルアミ
ノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）中の２−［１−（ピペリジン−３−イル）−エチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例１８）
（２８．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（
１８μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）、続いてフェニルアセチルクロライド（１７μ
Ｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温までゆるやかに暖め
、５時間攪拌した。この反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）にて希釈し、飽和
水和ＮａＨＣＯ_３、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。未精
製産物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１：１ アセトン：ヘキサン
）にて精製し、１９．８ｍｇの表題化合物を得た。

【０３０３】

【化１２３】 における回転異性体の存在

【０３０４】 実施例２７

【０３０５】

【化１２４】

【０３０６】 ２−［１−（１−（１−メチルエチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イ
ル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、イソプロピルクロロホルメートを用いて実施例２６で記載した
手順に従って調製した。

【０３０７】

【化１２５】

【０３０８】 実施例２８

【０３０９】

【化１２６】

【０３１０】 ２−［１−（１−（フェニルオキシカルボニル−３−イル）−エチルアミノ］
−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、フェニルクロロホルメートを用いて実施例２６で記載した手順
に従って調製した。

【０３１１】

【化１２７】 における回転異性体の存在。

【０３１２】 実施例２９

【０３１３】

【化１２８】

【０３１４】 ２−［１−（１−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−エチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．６ｍＬ）中の２−［１−（ピペリジン−３−イル）−エチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例１８）
（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてメチルイソシアネート（１
０．５μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了した後（２〜３時間）
、溶媒を減圧下で除去し、未精製産物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
（溶出液として４：１ アセトン：ヘキサン系）にて精製し、表題化合物を得た
。

【０３１５】

【化１２９】

【０３１６】 実施例３０

【０３１７】

【化１３０】

【０３１８】 ２−［１−（１−（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）ピペリジン−３−イル
］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、シクロへキシルイソシアネートを用いて実施例２９で記載した
手順に従って調製した。

【０３１９】

【化１３１】

【０３２０】 実施例３１

【０３２１】

【化１３２】

【０３２２】 ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−エ
チルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、フェニルイソシアネートを用いて実施例２９で記載した手順に
従って調製した。エナンチオマーをＨＰＬＣ（キラルセル ＯＪ（Ｃｈｉｒａｌ
ｃｅｌ ＯＪ）カラム、７５：２５ ヘキサン：ＥｔＯＨ系）上で分離した。

【０３２３】

【化１３３】

【０３２４】 実施例３２

【０３２５】

【化１３４】

【０３２６】 ２−［１−（１−（Ｎ−（２−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン 表題化合物を、２−クロロフェニルイソシアネートを用いて実施例２９で記載
した手順に従って調製した。

【０３２７】

【化１３５】

【０３２８】 実施例３３

【０３２９】

【化１３６】

【０３３０】 ２−［１−（１−（Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン 表題化合物を、３−クロロフェニルイソシアネートを用いて実施例２９で記載
した手順に従って調製した。

【０３３１】

【化１３７】

【０３３２】 実施例３４

【０３３３】

【化１３８】

【０３３４】 ２−［１−（１−（Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン 表題化合物を、４−クロロフェニルイソシアネートを用いて実施例２９で記載
した手順に従って調製した。

【０３３５】

【化１３９】

【０３３６】 実施例３５

【０３３７】

【化１４０】

【０３３８】 ２−［１−（１−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン
−３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン 表題化合物を、２−メトキシフェニルイソシアネートを用いて実施例２９で記
載した手順に従って調製した。

【０３３９】

【化１４１】

【０３４０】 実施例３６

【０３４１】

【化１４２】

【０３４２】 ２−［１−（１−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン
−３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン 表題化合物を、４−メトキシフェニルイソシアネートを用いて実施例２９で記
載した手順に従って調製した。

【０３４３】

【化１４３】

【０３４４】 実施例３７

【０３４５】

【化１４４】

【０３４６】 ２−［１−（１−（Ｎ−（２−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン 表題化合物を、２−メチルフェニルイソシアネートを用いて実施例２９で記載
した手順に従って調製した。

【０３４７】

【化１４５】

【０３４８】 実施例３８

【０３４９】

【化１４６】

【０３５０】 ２−［１−（１−（Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン 表題化合物を、４−メチルフェニルイソシアネートを用いて実施例２９で記載
した手順に従って調製した。

【０３５１】

【化１４７】

【０３５２】 実施例３９

【０３５３】

【化１４８】

【０３５４】 ２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３
−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、１−ナフチルイソシアネートを用いて実施例２９で記載した手
順に従って調製した。エナンチオマーをＨＰＬＣ（キラルセル ＯＪ（Ｃｈｉｒ
ａｌｃｅｌ ＯＪ）カラム、７０：３０ ヘキサン：ＥｔＯＨ系）上で分離した
。

【０３５５】

【化１４９】

【０３５６】 実施例４０

【０３５７】

【化１５０】

【０３５８】 ２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］
−４−［５−Ｎ−（ベンゾイル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリ
ミジン 工程Ａ：２−メチルチオ−４−［５−Ｎ−（ベンゾイル）−アミノベンズイミ
ダゾール−１−イル］ピリミジン ０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の２−メチルチオ−４−［５−アミノベン
ズイミダゾール−１−イル］−１−ピリミジン（実施例３）（９９．６ｍｇ、０
．３８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（８１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、続
いて塩化ベンゾイル（５４μＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を
ゆっくりと室温まで暖めた。これは均質にはならなかった。２時間後、反応混合
液を濾過し、固体をＣＨ_２Ｃｌ_２にて注意深く洗浄した。固体を高吸引下で乾燥
させ、７８ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル ３６２．２（ＥＳＩ、Ｍ
＋１）。

【０３５９】 工程Ｂ：２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）
−エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（ベンゾイル）−アミノベンズイミダゾール
−１−イル］ピリミジン ２−メチルチオ−４−［５−Ｎ−（ベンゾイル）−アミノベンズイミダゾール
−１−イル］ピリミジン（７８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２
ｍＬ）中に懸濁させ、これにメタノール（０．７ｍＬ）をゆっくり加えた。これ
はまだ不溶性であった。これに、室温で３−クロロペルオキシ安息香酸（１７０
ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液がほとんど均質になった。３時間
の攪拌の後、反応混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２にて希釈した。これに、２０％水和Ｎａ
ＨＳＯ_４を、ＫＩデンプン紙試験が陰性になるまで加えた。有機層を分離し、水
層を濾過し、固体を得た。この固体をメタノール（２×５ｍＬ）、続いてＥｔ_２ Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、吸引下乾燥させた。未精製スルホンを暖めながらＤ
ＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、これにトルエン（１ｍＬ）中の３−（１−アミノエ
チル）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン（実施例１６）（５７ｍ
ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を５時間１００℃にて熱し、次
いで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合液をＨ_２Ｏ（３×５
ｍＬ）、続いて食塩水にて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。未精製物質を
プレパラティブ薄層クロマトグラフィーにて精製し、４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２にて３回溶出し、５０．７ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル ５７
６．４（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。

【０３６０】 工程Ｃ：２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−エチル
アミノ］−４−［５−Ｎ−（ベンゾイル）−アミノベンズイミダゾール−１−イ
ル］ピリミジン ２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）−エチル
アミノ］−４−［５−Ｎ−（ベンゾイル）−アミノベンズイミダゾール−１−イ
ル］ピリミジン（３０．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５
ｍＬ）中に溶解し、この混合液を０℃まで冷却した。これに酢酸中（０．２ｍＬ
）中の３０％ＨＢｒをゆっくり加え、０℃にて５分間攪拌を続けた。浴を取り除
き、反応混合液を１０分間室温にて攪拌し、次いでＨ_２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した
。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ、捨てた）にて１回抽出し、次いで水層を飽和水和Ｎａ
ＨＣＯ_３にて中性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ、捨てた）にて抽出した。水層
を５Ｎ ＮａＯＨにて強塩基（＞ｐＨ１２）にし、ＥｔＯＡｃ（４×２ｍＬ）で
抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。減
圧下での溶媒の除去後、２０．８ｍｇの遊離ピペリジンを得、精製なしに使用し
た。０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）中のピペリジン（２０．８ｍｇ、０．
０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、０．０７
０５ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（４．４μＬ、０．０５６４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混混合液を０℃にて５分間、続いて室温にて３０分間攪拌
した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、飽和水和ＮａＨＣＯ_３、続
いて食塩水にて洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、未精製産物を、
３：１ アセトン：ヘキサンで溶出してプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
にて精製し、２１．５ｍｇの表題化合物を得た。エナンチオマーをＨＰＬＣ（キ
ラルセル ＯＪ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ）カラム、６５：３５ ヘキサン：
ＥｔＯＨ系）上で分離した。

【０３６１】

【化１５１】

【０３６２】 実施例４１

【０３６３】

【化１５２】

【０３６４】 ２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−エチルアミン］
−４−［５−Ｎ−（ピバロイル）アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン 工程Ａ：２−メチルチオ−４−［５−Ｎ−（ピバロイル）−アミノベンズイミ
ダゾール−１−イル］ピリミジン ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の２−メチルチオ−４−［５−アミノベンズイミ
ダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例３）（１．０１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ
）の懸濁液に、２，２，２−トリメチル酢酸（８０２ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）
、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイ
ドロクロライド（１．５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を２
３時間、室温にて攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）にて希釈した。反応
混合液を飽和水和ＮａＨＣＯ_３、１Ｎ ＨＣｌ、飽和水和ＮａＨＣＯ_３、食塩水
にてそれぞれにて洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒
を減圧下で除去して、表題化合物（５３２ｍｇ）を得、精製せずに次の工程を実
施した。

【０３６５】

【化１５３】

【０３６６】 工程Ｂ：２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）
−エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（ピバロイル）−アミノベンズイミダゾール
−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例４０、工程Ｂで記載した手順に従って、２−メチルチオ
−４−［５−Ｎ−（ピバロイル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリ
ミジンより調製した。質量スペクトル ５５６．４（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。

【０３６７】 工程Ｃ：２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−エチル
アミノ］−４−［５−Ｎ−（ピバロイル）−アミノベンズイミダゾール−１−イ
ル］ピリミジン 表題化合物を、実施例４０、工程Ｃで記載した手順に従って、２−［１−（１
−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−
［５−Ｎ−（ピバロイル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
より調製した。エナンチオマーをＨＰＬＣ（キラルセル ＯＪ（Ｃｈｉｒａｌｃ
ｅｌ ＯＪ）カラム、７５：２５ ヘキサン：ＥｔＯＨ系）上で分離した。

【０３６８】

【化１５４】

【０３６９】 実施例４２ ２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］−４−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メトキシアミノカルボニル）ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル）ベンズイミダゾ
ール ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の５−ベンズイミダゾールカルボン酸（１．６２
ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．１７
ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．６５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、
及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）をそれぞれ室温で添加した。２４時間攪拌した後、そ
の反応混合物を濾過して固体を除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で完全にすすいだ。合わせ
た濾液を減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８９０ｍ
ｇの表題の化合物を得た。

【０３７０】

【化１５５】

【０３７１】 工程Ｂ：２−メチルチオ−４−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカル
ボニル）−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン及び２−メチルチオ−４−
［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル）ベンズイミダゾル−１−
イル］ピリミジン ０℃の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（２１０ｍｇ、油中６０％懸濁液、５
．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した５−（Ｎ−メチル−
Ｎ−メトキシアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール（８９０ｍｇ、４．３４
ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を均一になるま
で（１０分）混合した後、２−メチルチオ−４−クロロピリミジン（６１０μＬ
、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で１．５時間加熱した
後、０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏで慎重に停止させた。その反応混合物を分離漏斗に注
ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ_２Ｏ、次いで食塩水で洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その粗製生成物を、１％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃ系を用いるフラッシュクロマトグラフィー（１：２００ 粗製生成物：シリカ
ゲル）によって精製し、５１６ｍｇの２−メチルチオ−４−［５−（Ｎ−メチル
−Ｎ−メトキシアミノカルボニル）−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン
及び４２９ｍｇの２−メチルチオ−４−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミ
ノカルボニル）ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンを得た。 ２−メチルチオ−４−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル）
−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン：

【０３７２】

【化１５６】

【０３７３】 ２−メチルチオ−４−［６−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル）
−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン：

【０３７４】

【化１５７】

【０３７５】 工程Ｃ：２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］−４−［５−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−メトキシアミノ−カルボニル）ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジ
ン ０℃の、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／３ｍＬ）中の２−メチルチオ−４
−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ−カルボニル）ベンズイミダゾル−
１−イル］ピリミジン（１１５．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＨ_２Ｏ（
２ｍＬ）中のカリウムペルオキシモノスルフェート（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））
（６５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のスラリーを添加した。０℃で１０分攪拌し
た後、その混合物を室温で２時間攪拌した。それをＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ _２ で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。
溶媒を除去した後、１２６ｍｇの粗製スルホンを得た。そのスルホンをＤＭＦ（
０．５ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）に溶解し、そこに（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミン（１００μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００
℃で６時間加熱し、冷却してＥｔＯＡｃで希釈した。それをＨ_２Ｏ、次いで食塩
水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その粗製物質を、１：２ アセトン：
ヘキサン、次いで１：１ アセトン：ヘキサン系を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し、１１３ｍｇの表題の化合物を得た。

【０３７６】

【化１５８】

【０３７７】 実施例４３

【０３７８】

【化１５９】

【０３７９】 ２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−メチル
アミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：１−ベンジルオキシカルボニル−４−（アミノメチル）ピペリジン トルエン（２．３ｍＬ）中の４−（アミノメチル）ピペリジン（２００ｍｇ、
１．７５ｍｍｏｌ）の溶液にベンズアルデヒド（１７８μＬ、１．７５ｍｍｏｌ
）を加え、この混合液を水の共沸混合物除去にて３時間還流した。この反応混合
液を冷却し、ジベンジルジカルボネート（４７１μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴
下して加えた。一晩攪拌した後、トルエンを減圧下で除去し、残余物を１Ｎ Ｋ
ＨＳＯ_４（２ｍＬ）中で５時間攪拌した。残余物をＥｔ_２Ｏ（捨てた）で洗浄し
、次いで５Ｎ ＮａＯＨにて強塩基（＞ｐＨ１２）にした。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２ で抽出し（４回）、抽出物を合わせ、食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）
および減圧下での溶媒の除去の後、３４０ｍｇの表題化合物を得た。

【０３８０】

【化１６０】

【０３８１】 工程Ｂ：２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）
−メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ２−メタンスルホニル−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（
実施例１）（１１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（アミノメチル）ピペリジン（１２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ−トルエン（１：１、５ｍＬ）中に溶解し、この混合液を１００℃にて５時
間熱した。冷却後、この混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＤＭＦを除去するために
Ｈ_２Ｏにて洗浄し、続いて食塩水で洗浄した。有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾
燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１０５ｍｇの表題化合物を得た。

【０３８２】

【化１６１】

【０３８３】 実施例４４

【０３８４】

【化１６２】

【０３８５】 ２−［１−（ピペリジン−４−イル）−メチルアミノ］−４−［ベンズイミダ
ゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−
イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンで開
始して、実施例１８で記載した手順に従って調製した。

【０３８６】

【化１６３】

【０３８７】 実施例４５

【０３８８】

【化１６４】

【０３８９】 ２−［１−（ピペリジン−２−イル）−メチルアミノ］−４−［ベンズイミダ
ゾール−１−イル］ピリミジン ＤＭＦ−トルエン（１：１、１．６ｍＬ）中の２−メタンスルホニル−４−［
ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例１）（７３ｍｇ、０．２６
６ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ピペリジン（２７ｍｇ、０．２４ｍｍ
ｏｌ）の混合液を１００℃にて５時間熱した。室温まで冷却した後、この混合液
をＨ_２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにて抽出した。水層を５Ｎ ＮａＯＨにて強塩基
（ｐＨ＞１２）にし、数回ＥｔＯＡｃにて抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で
洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、６６ｍｇの未精
製物質を得た。未精製物質の一部分（１０ｍｇ）を、プレパラティブ薄層クロマ
トグラフィーにて精製し、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ ２Ｍ ＮＨ_３で
溶出し、８．３ｍｇの産物を得た。

【０３９０】

【化１６５】

【０３９１】 実施例４６

【０３９２】

【化１６６】

【０３９３】 ２−ヘキサンチオ−４−［５−ヨードベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン ジヨードメタン（５ｍＬ）中の２−ヘキサンチオ−４−［５−アミノベンズイ
ミダゾール］ピリミジン（実施例４、６８０ｍｇ）およびイソアミルニトリト（
０．３３５ｍＬ）の溶液を１００℃にて３０分間熱した。この混合液を室温まで
冷却した。この混合液にＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ
）を加え、沈殿物を分解させた。この産物をプレパラティブＨＰＬＣ（２５ｍｍ
×３００ｍｍ シリカカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％メタノール
にて溶出）にて精製し、２２０ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳ
Ｉ）４３９（Ｍ＋１）。

【０３９４】 実施例４７

【０３９５】

【化１６７】

【０３９６】 ２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−メチルアミノ］
−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、２−［１−（ピペリジン−４−イル）−メチルアミノ］−４−
［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例４５）で開始して、実施
例１９で記載した手順に従って調製した。

【０３９７】

【化１６８】

【０３９８】 実施例４８

【０３９９】

【化１６９】

【０４００】 ２−［１−（ピペリジン−２−イル）−メチルアミノ］−４−［（５−アリル
アミノ）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−メチルチオ−４−［５−Ｎ−（ビニルアセチル）−アミノベンズ
イミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、ビニル酢酸を用いて、実施例４１、工程Ａで記載された手順に
従って調製した。

【０４０１】 工程Ｂ：２−［１−（ピペリジン−２−イル）−メチルアミノ］−４−［５−
Ｎ−（ビニルアセチル）アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、２−（アミノメチル）ピペリジンを用いて、実施例４２、工程
Ｃで記載された手順に従って調製した。質量スペクトル ３９２．３（ＥＳＩ、
Ｍ＋１）。

【０４０２】 実施例４９

【０４０３】

【化１７０】

【０４０４】 ２−［１−（１−（Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カル
バモイル）ピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール
−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−［１−（１−（４−ニトロフェニル）オキソカルボニルピペリジ
ン−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の２−［１−（ピペリジン−３−イル）−エチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン（実施例１８）（１
０４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてジイソプロピルエチルアミ
ン（６８μＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）、続いて４−ニトロフェニル−クロロホル
メート（７４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間攪拌
し、次いでＥｔＯＡｃにて希釈した。この反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液お
よび食塩水で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除
去の後、未精製物質を、溶出液として１：３ アセトン：ヘキサンを用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーにて精製し、９７ｍｇの表題化合物を得た。質量スペ
クトル ４８８．３（ＬＣ−ＭＳ、Ｍ＋１）。

【０４０５】 工程Ｂ：２−［１−（１−（Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル
）カルバモイル）ピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミ
ダゾール−１−イル］ピペリジン ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）中の２−［１−（１−（４−ニトロフェニル）オ
キシカルボニルピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダ
ゾール−１−イル］ピリミジン（１４．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．３μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ
）、続いて、ジエチルアミノピリジンの小数の触媒を加えた。この反応混合液を
４日間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、未精製物質を、プレパラティブ薄層クロ
マトグラフィーにて精製し、１：１ アセトン：ヘキサンで溶出して、４ｍｇの
表題化合物を得た。

【０４０６】

【化１７１】

【０４０７】 実施例５０

【０４０８】

【化１７２】

【０４０９】 ２−［１−（１−（５−ジメチルアミノ−ナフト−１−イル）スルホニルピペ
リジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピ
リミジン 表題化合物を、５−ジメチルアミノ−１−ナフタレン−スルホニルクロライド
を用いて、実施例４９、工程Ａにて記載された手順に従って調製した。質量スペ
クトル ５５６．６（ＬＣ−ＭＳ、Ｍ＋１）。

【０４１０】 実施例５１

【０４１１】

【化１７３】

【０４１２】 ２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］
−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−ヘキサンチオ−４−［５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−ヘキサンチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾ
ール−１−イル］−ピリミジン（実施例４）（２．４８ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）
の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．８２ｇ、８．３３ｍｍｏ
ｌ）を加え、この混合液を６０℃にて５時間熱した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ
にて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、続いて食塩水にて洗浄した。有機層をＮａ _２ ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。未精製産物を１％ ＭｅＯＨ
／ＣＨ_２Ｃｌ_２、続いて２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてフラッシュクロ
マトグラフィーにて精製した（不溶性未精製物質は、カラムにのせる前に、シリ
カゲル中に埋め込んだ）２．７７ｇの表題日化合物を得た。

【０４１３】

【化１７４】

【０４１４】 工程Ｂ：２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）
−エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ア
ミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、３−（１−アミノエチル）−１−（ベンジルオキシカルボニル
）−ピペリジン（実施例１６）を用いて、実施例４２、工程Ｃにて記述された手
順に従って２−ヘキサンチオ−４−［５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジンより調製した。

【０４１５】

【化１７５】

【０４１６】 工程Ｃ： ２−［１−（ピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［５
−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノベンズイミダゾール−１
−イル］ピリミジン Ｎ_２下、メタノール（３０ｍＬ）中の２−［１−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンの
溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．０ｇ）を加え、フラスコを取り除き、バルー
ンを介してＨ_２で満たした。この混合液を室温にて４．５時間攪拌し、次いで詰
めたセライト上で濾過し、メタノールで徹底的にすすいだ。濾液を減圧下で濃縮
し、乾燥させて１．２７ｇの表題化合物を得た。

【０４１７】

【化１７６】

【０４１８】 工程Ｄ：２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−エチル
アミノ］−４−［５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノベンズ
イミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１９で記載された方法にしたがって調製した。

【０４１９】

【化１７７】

【０４２０】 工程Ｅ：２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）−エチル
アミノ］−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ジオキサン（０．２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ中の２−［１−（１−メタンスル
ホニルピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液にＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）を加え、可溶
化した。この混合液を２０時間室温にて攪拌し、次いで分液漏斗に注いだ。この
反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（抽出物は捨てた）、次いで水層を５Ｎ ＮａＯ
Ｈで強塩基（＞ｐＨ１２）にした。水層をＥｔＯＡｃにて４回抽出した。抽出液
をあわせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除
去後、未精製産物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにて精製し、ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ ２Ｍ ＮＨ_３で溶出し、１０．５ｍｇの表題化合物
を得た。

【０４２１】

【化１７８】

【０４２２】 実施例５２

【０４２３】

【化１７９】

【０４２４】 ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イ
ル）−エチルアミン］−４−［５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、２−「１−（ピペリジン−３−イル）エチルアミノ」−４−［
５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノベンズイミダゾール−
１−イル］ピリミジンを用いて、実施例２９で記載された手順にしたがって調製
した。

【０４２５】

【化１８０】

【０４２６】 工程Ｂ：２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イ
ル）エチルアミノ］−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）
ピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルバモイル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（２
０４ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸（５６５
μＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加を完了した後、浴を取り除き
、反応混合液を室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧下取り除き、残余物をトル
エンにて２回共沸させた。得られた物質をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨ
ＣＯ_３、続いて食塩水で洗浄した。有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶
媒を減圧下で除去して、１６７ｍｇの表題化合物を得た。

【０４２７】

【化１８１】

【０４２８】 実施例５３

【０４２９】

【化１８２】

【０４３０】 ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−Ｎ−（（ピロリジン−２−イル）メチル）−アミノベン
ズイミダゾール−１−イル］ピリミジン

【０４３１】

【化１８３】 および ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０］オクタン
−３−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イ
ル）エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（（１−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）メチル）アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン １，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカル
バモイル）ピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［５−アミノベンズイ
ミダゾール−１−イル］ピリミジン（１６２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液
に、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）に溶解した１−ベンジルオキシ−ア
ルボニルピロリジン−２−カルボキシアルデヒド（１２４ｍｇ、０．５３１ｍｍ
ｏｌ）を加えた。室温にて１５分間攪拌した後、トリアセトキシボロヒドリドナ
トリウム（１１３ｍ、０．５３１ｍｍｏｌ）および酢酸（２０μＬ、０．３５４
ｍｍｏｌ）をこの混合液に加え、反応液を３時間攪拌した。この反応混合液を飽
和ｎａＨＣＯ_３溶液にてクエンチし、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。抽出物を
合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。未精製物質を溶出液と
して１：１ アセトン：ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにて精
製し、１７２ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル ６７４．４（ＥＳＩ、
Ｍ＋１）。

【０４３２】 工程Ｂ：２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イ
ル）エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（（ピロリジン−２−イル）メチル）アミ
ノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンおよび２−［１−（１−（Ｎ−フ
ェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−
（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０］オクタン−３−イル）ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例５１、工程Ｃにて記載した手順を用いて、２−［１−（
１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４
−［５−Ｎ−（（１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）メチ
ル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンより調製した。２−［
１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチルアミノ
］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０］オクタン−３−イ
ル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンを副産物として得た。 ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−Ｎ−（（ピロリジン−２−イル）メチル）アミノベンズ
イミダゾール−１−イル］ピリミジン：

【０４３３】

【化１８４】

【０４３４】 ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−３イル）エ
チルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０］オクタ
ン−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン

【０４３５】

【化１８５】

【０４３６】 実施例５４

【０４３７】

【化１８６】

【０４３８】 ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０］オクタン
−２−オン−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリ
ジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（（ピロリジン−２−イル）
メチル）アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（２６．８ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてカ
ルボニルジイミダゾール（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液
を２４時間、１１０℃にて熱した。冷却後、反応混合液をＥｔＯＡｃにて希釈し
、Ｈ_２Ｏ、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。未精製物質を
、１：９ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ系を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィーにて精製し、３．４ｍｇの表題化合物を得た。

【０４３９】

【化１８７】

【０４４０】 実施例５５

【０４４１】

【化１８８】

【０４４２】 ２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３
−イル）エチルアミノ］−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピ
リミジン 工程Ａ：２−［１−（１−Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジ
ン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、２−［１−（ピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［
５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノベンズイミダゾール−１
−イル］ピリミジンおよび１−ナフチルイソシアネートを用いて、実施例２９で
記述した手順に従って調製した。

【０４４３】

【化１８９】

【０４４４】 工程Ｂ：２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリ
ジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−
イル］ピリミジン 表題化合物を、２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）
ピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンより開始
して、実施例５２、工程Ｂで記述した手順に従って調製した。エナンチオマーを
ＨＰＬＣ（キラルパック ＡＳ （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ）カラム、３５：
６５ ヘキサン：ＥｔＯＨ系）上で分離した。

【０４４５】

【化１９０】

【０４４６】 実施例５６

【０４４７】

【化１９１】

【０４４８】 ２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３
−イル）エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（（ピロリジン−２−イル）メチル）
アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン

【０４４９】

【化１９２】

【０４５０】 ２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３
−イル）エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，
０］オクタン−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３
−イル）エチルアミノ］−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピ
リミジンより開始し、実施例５３、工程Ａおよび工程Ｂに記述した手順に従って
調製した。 ２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３
−イル）エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（（ピロリジン−２−イル）メチル）
アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン

【０４５１】

【化１９３】

【０４５２】 ２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３
−イル）エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，
０］オクタン−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン

【０４５３】

【化１９４】

【０４５４】 実施例５７

【０４５５】

【化１９５】

【０４５６】 ２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３
−イル）エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，
０］オクタン−２−オン−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン −４０℃での、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３ｍＬ）中の２−［１−（１−（Ｎ−（ナ
フト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−
［５−Ｎ−（（ピロリジン−２−イル）メチル）アミノベンズイミダゾール−１
−イル］ピリミジンの溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３．５μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）、
続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍＬ）中のトリホスゲン（２．４ｍｇ、０．００８
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を−４０℃にて３０分間攪拌し、食塩水中に注
ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２にて抽出し、抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、次いでＮａ_２ ＳＯ_４上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去の後、未精製産物を、プレパラテ
ィブ薄層クロマトグラフィーにて精製し、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２にて溶
出し、５．３ｍｇの表題化合物を得た。

【０４５７】

【化１９６】

【０４５８】 実施例５８

【０４５９】

【化１９７】

【０４６０】 ２−［１−（１−フェニルピペリジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［
ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中の２−［１−（ピペリジン−３−イル）−エチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例１８）
（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフェニルビスマス（
４１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてＣｕ（ＯＡｃ）_２（１４
ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、１当量）を加えた。この反応液を７２時間攪拌し
た。次いでこの反応液を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２にて３×抽出した。有機抽出
液を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。産
物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにて精製し、１４．３ｍｇの表題化
合物を得た。

【０４６１】

【化１９８】

【０４６２】 実施例５９

【０４６３】

【化１９９】

【０４６４】 ２−［シクロへキシルメチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル
］ピリミジン ２−メタンスルホニル−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（
実施例１）を、実施例１１、工程Ｃで記述した手順に従って、アミノメチルシク
ロヘキサンと反応させ、表題化合物を得た。

【０４６５】

【化２００】

【０４６６】 実施例６０

【０４６７】

【化２０１】

【０４６８】 （Ｓ）−２−［１−シクロへキシルエチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾー
ル−１−イル］ピリミジン ２−メタンスルホニル−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（
実施例１）を、実施例１１、工程Ｃで記述した手順に従って、（Ｓ）−１−シク
ロへキシルエチルアミンと反応させ、表題化合物を得た。

【０４６９】

【化２０２】

【０４７０】 実施例６１

【０４７１】

【化２０３】

【０４７２】 ２−「シクロプロピルメチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル
」ピリミジン ２−メタンスルホニル−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（
実施例１）を、実施例１１、工程Ｃで記述した手順に従って、アミノメチルシク
ロプロパンと反応させ、表題化合物を得た。

【０４７３】

【化２０４】

【０４７４】 実施例６２

【０４７５】

【化２０５】

【０４７６】 ２−［１−（１−（Ｎ−（２−チオフェン）カルボニル）ピペリジン−３−イ
ル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例２６で記載した手順に従って、２−［１−（ピペリジン
−３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジンおよび２−チオフェンカルボニルクロライドより調製した。質量スペクトル
（ＥＳＩ） ４３３．３（Ｍ＋１）。

【０４７７】 実施例６３

【０４７８】

【化２０６】

【０４７９】 ２−［１−（１−（ナフト−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−イル
）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例２９で記載した手順に従って、２−［１−（ピペリジン
−３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジンおよび２−ナフチルイソシアネートより調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ
） ４９２．１（Ｍ＋１）。

【０４８０】 実施例６４

【０４８１】

【化２０７】

【０４８２】 ２−［１−（１−（３，４−ジクロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−３
−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例２９で記載した手順に従って、２−［１−（ピペリジン
−３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジンおよび３，４−ジクロロフェニルイソシアネートより調製した。質量スペク
トル（ＥＳＩ） ５１０．３（Ｍ＋）。

【０４８３】 実施例６５

【０４８４】

【化２０８】

【０４８５】 ２−［１−（１−（ピリド−３−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−イル
）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）中の３−アミノピリジンの溶液に、トリエチルア
ミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、４
−ニトロフェニルクロロホルメート（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。
氷浴を取り除き、反応混合液を室温にて０．５〜１時間攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２ （０．４ｍＬ）中に溶解した２−［１−（ピペリジン−３−イル）エチルアミノ
］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例１８）（２０ｍ
ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をこの反応混合液に加え、一晩攪拌した。この反応混
合液をＥｔＯＡｃにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、続いて食塩水にて洗浄し、次
いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。未精製産物をプレパラティブ薄層クロマトグ
ラフィー（溶出液として５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、表題化合物を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ） ４４３．１（Ｍ＋１）。

【０４８６】 実施例６６

【０４８７】

【化２０９】

【０４８８】 ２−［１−（１−（Ｎ−（インドール−５−イル）カルバモイル）ピペリジン
−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミ
ジン 表題化合物を、実施例６５で記載した手順に従って、２−［１−（ピペリジン
−３−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジンおよび５−アミノインドールより調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ） ４
８１．２（Ｍ＋１）。

【０４８９】 実施例６７

【０４９０】

【化２１０】

【０４９１】 ２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３
−イル）エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（３−エチルイミダゾリジン−２−オ
ン−１−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリ
ジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−（Ｎ−エチル）−アミノエ
チル）アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例５３、工程Ａで記述した手順に従って、２−［１−（１
−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル−３−イル）エチルアミノ］−４−
［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例５５）および
２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）エチルアミノ）アセトアルデ
ヒドより調製した。得られた化合物を実施例５２、工程Ｂで記述した手順に従っ
て、脱保護し、表題化合物を得た。質量スペクトル （ＥＳＩ） ５７８．６（
Ｍ＋１）。

【０４９２】 工程Ｂ：２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリ
ジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−（Ｎ−エチル）−（Ｎ−（
４−ニトロフェニルオキシカルボニル））アミノエチル）アミノベンズイミダゾ
ール−１−イル］−ピリミジン ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍＬ）中のビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（
１７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３ｍＬ）
中の２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−（Ｎ−エチル）−アミノエチル）
アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この反応混合液を３．５時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２にて希釈し
た。これを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、続いて食塩水で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４ 上で乾燥させた。未精製産物を、プレパラティブＴＬＣにて精製し、５％ Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２にて溶出し、２８ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル （ＥＳＩ） ３７２．５（Ｍ＋２Ｈ／２）。

【０４９３】 工程Ｃ：２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリ
ジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（３−エチル−イミダゾリ
ジン−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カル
バモイル）ピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−（Ｎ−エ
チル）−（Ｎ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノエチル）−アミ
ノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（２８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ
）の溶液に、４−ジメチルアミノピリミジン（４．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ
）を加えた。この混合液を１００℃の湯浴内におき、５時間攪拌した。これを冷
却し、ＥｔＯＡｃにて希釈し、Ｈ_２Ｏにて数回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃにて
抽出し直し、次いで有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。未精製産物
を、プレパラティブＴＬＣにて精製し、１：１０ ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２にて
溶出し、１０．８ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル （ＥＳＩ） ６０
４．５（Ｍ＋１）。

【０４９４】 実施例６８

【０４９５】

【化２１１】

【０４９６】 ２−ヘキサンチオ−４−［５−（ピリジン−４−イル）−ベンズイミダゾール
−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−ヘキサンチオ−４−［５−トリメチルスタンニル−ベンズイミダ
ゾール−１−イル］ピリミジン ２−ヘキサンチオ−４−［５−ヨードベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン（実施例６８、１．５ｍｇ）、ヘキサンメチルジチン（１．５０ｍＬ）およ
びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１５０ｍｇ）をトルエン（２５ｍＬ）中に溶解し、１０
０℃にて１時間熱した。室温まで冷却し、反応混合液を直接カラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ ＭｅＯＨ）にて精製し、８９８ｍｇの
２−ヘキサンチオ−４−［５−トリメチルスタンニル−ベンズイミダゾール−１
−イル］ピリミジンを得た。質量スペクトル ３５６．３（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）
。

【０４９７】 工程Ｂ：２−ヘキサンチオ−４−［５−（ピリジン−４−イル）−ベンズイミ
ダゾール−１−イル］ピリミジン ２−ヘキサンチオ−４−［５−トリメチルスタンニル−ベンズイミダゾール−
１−イル］ピリミジン（７８０ｍｇ）、４−ブロモ−ピリジン（１．０ｍＬ）、
トリ−ｏ−トリルホスフィン（１０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリジンアセト
ン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、１００
℃にて１時間熱した。室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、反応残余物を直接カラ
ムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ ＭｅＯＨ）にて精製し
、４４０ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル ３８９．１（ＥＳＩ）（Ｍ
＋）。

【０４９８】 実施例６９

【０４９９】

【化２１２】

【０５００】 ２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３
−イル）エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）−ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−ヘキサンスルホニル−４−［５−（ピリジン−４−イル）−ベン
ズイミダゾール−１−イル］ピリミジンおよび２−ヘキサンスルホキシド−４−
［５−（ピリジン−４−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
１：１混合物 ２−ヘキサンチオ−４−［５−（ピリジン−４−イル）−ベンズイミダゾール
−１−イル］ピリミジン（実施例６８、３２０ｍｇ）を塩化メチレン（６ｍＬ）
およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＯＸＯＮＥ（登録商
標）（１．２６ｍｇ）を加え、この反応混合液を２時間かけて、室温まで暖めた
。次いで溶液を５０ｍＬの水で希釈し、２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した
。有機抽出液を合わせ、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残
余物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％
ＭｅＯＨ）にて精製し、２１０ｍｇの表題化合物の１：１混合物を得た。質量
スペクトル（ＥＳＩ）それぞれ４２２．２（Ｍ＋１）および４０６．１（Ｍ＋１
）。

【０５０１】 工程Ｂ：２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）
エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−
イル］ピリミジン 表題化合物を、溶媒としてトルエンの代わりにＤＭＳＯを用いて、実施例１７
で記述した手順に従って、２−ヘキサンスルホニル−４−［５−（ピリジン−４
−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンおよび２−ヘキサンスル
ホキシド−４−［５−（ピリジン−４−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル
］ピリミジン １：１混合物および３−（１−アミノエチル）−１−（ベンジル
オキシカルボニル）ピペリジンより調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３４
．４（Ｍ＋１）。

【０５０２】 工程Ｃ：２−［１−（ピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［５−（
ピリジン−４−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１８に記述した手順に従って、２−［１−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［５−（ピリ
ジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンより調製した。質
量スペクトル（ＥＳＩ）４００．４（Ｍ＋１）。

【０５０３】 工程Ｄ：２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリ
ジン−３−３−イル）エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）−ベ
ンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、１−ナフチルイソシアネートを用いて実施例２９に記述した手
順に従って、２−［１−（ピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［５−
（ピリジン−４−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンより調製
した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６９．５（Ｍ＋１）。 実施例７０

【０５０４】

【化２１３】

【０５０５】 ２−［１−（１−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−イル
）エチルアミノ］−４−［６−アザベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン
および２−［１−（１−（ナフト−１−イル）カルバモイル）−ピペリジン−３
−イル）エチルアミノ］−４−［５−アザベンズイミダゾール−１−］ピリミジ
ン 工程Ａ：２−［１−（ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）エチ
ルアミノ］−４−［６−アザ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（早
期アイソマー）および２−［１−（ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−
イル）エチルアミノ］−４−［５−アザベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン（遅延アイソマー） ５−アザベンズイミダゾール（３６９ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶解さ
せ、９５％ ＮａＨ（７６．８ｍｇ）を加え、得られた溶液を室温にて攪拌し、
ついでＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−
３−イル）エチルアミン（５７４ｍｇ）を加えた。得られた溶液を８０℃まで１
７時間熱し、次いで室温まで冷却した。この混合液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ
、次いで酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００
ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ｉｎ
ｖａｃｕｏにて濃縮した。シリカゲル上で精製し（１〜５％（ＭｅＯＨ中２Ｍ
ＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、次いで画分を混合してＨＰＬＣ（ゾルバックス（Ｚ
ｏｒｂａｘ）Ｒｘ−ＳＩＬ）、７０：３０ ヘキサン：エタノール）上で精製し
、同様の物質を合わせ、表題化合物を得た。

【０５０６】

【化２１４】

【０５０７】

【化２１５】

【０５０８】 工程Ｂ：２−［１−（１−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）エチルアミノ］−４−［６−アザベンズイミダゾール−１−イル］ピ
リミジン ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記工程Ａからの早期アイソマー（２４．６ｍｇ）の
溶液に、２０ｗｔ％ Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１８．６ｍｇ）を加え、系に水素バ
ルーンを付け、３×満たした。混合液を室温にて２２時間攪拌し、次いでさらに
Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１１．４ｍｇ）を加え、新たな水素バルーンを付け、再び
充満させた。室温にて４時間以上攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、濃縮
した。この残余物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、１−ナフチルイソシアネ
ート（１０μＬ）を加え、混合液を室温にて４５分間攪拌し、次いでさらに１−
ナフチルイソシアネート（１０μＬ）を加え、混合液を１８時間攪拌した。多く
の溶解していない物質が観察されたので、ＴＨＦ、ベンゼン／トリエチルアミン
およびＤＭＦに溶解させることを試み、ＤＭＦ（２ｍＬ）がこの物質を溶解させ
た。この混合液を２時間以上攪拌し、ｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮した。残余物を
シリカゲル上（６％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、次いでＨＰ
ＬＣ（ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）Ｒｘ−ＳＩＬ）、ヘキサン中３０〜５０％
エタノール）にて精製し、５．８ｍｇの表題化合物を得た。

【０５０９】

【化２１６】

【０５１０】 工程Ｃ：２−［１−（１−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−
３−イル）エチルアミノ］−４−［５−アザベンズイミダゾール−１−イル］ピ
リミジン 工程Ａからの遅延アイソマーを使用することを除いて上記工程Ｂと同じ様式で
実施し、ＤＭＦ中の１−ナフチルイソシアネートで反応をさせた。

【０５１１】

【化２１７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 403/04 403/14 403/14 409/14 409/14 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ 487/04 １３８ 487/04 １３８ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホームズ，マーク・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ハント，ジユリアン・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ミルズ，サンダー・ジイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 パーソンズ，ウイリアム・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 シンクレア，ピーター・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ザラー，デニス・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC04 DD10 EE02 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB02 BB04 BB09 CC29 CC92 DD03 DD10 DD26 EE01 4C065 AA05 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL01 PP13 PP14 4C086 AA01 AA03 BC42 CB03 DA34 GA04 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZC20

Claims (44)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［Ｒ^１及びＲ^２は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｒ^８、 ｈ）ＯＲ^８、 ｉ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｊ）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｋ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｌ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＳＲ^８、 ｎ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、 ｏ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、 ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｑ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｔ）ＮＨ_２、 ｕ）ＮＨＲ^８、 ｖ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｗ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｘ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｙ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｚ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ａａ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｂ）ＳＯ_２ＮＨＲ^８、 ａｃ）ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、 ａｄ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ａｅ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８、または ａｆ）Ｒ^１及びＲ^２は一緒に結合して融合メチレンジオキシ環あるいは融合
   ６員芳香族環を形成することができる であり、 Ｒ^３及びＲ^５は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換あるいはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   あるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）アリール、ここで、アリールは非置換あるいはＸ’、Ｙ’及びＺ’から
   選択される１つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているフェニルあるいは
   ナフチルと定義される、または ｄ）Ｒ^３及びＲ^５は一緒になって＝Ｏを表すことができる であり、 Ｒ^４は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、または ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル であり、 −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、 ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｃ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６ａ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｄ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６ａ−、 ｅ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｆ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｇ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｈ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｉ）−Ｎ＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｊ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｋ）−ＣＲ^６＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ^６−、または ｌ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ− であり、 Ｒ^６及びＲ^６ａは独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、あるいはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｎ_３、 ｈ）Ｎ_２＋ＢＦ_４−、 ｉ）Ｒ^８、 ｊ）ＯＲ^８、 ｋ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８、 ｌ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｍ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｎ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｏ）ＳＲ^８、 ｐ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、 ｑ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、 ｒ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
   ２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｕ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｗ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ^８）Ｒ^９、 ｘ）ＮＨ_２、 ｙ）ＮＨＲ^８、 ｚ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
   ２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ａａ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ａｂ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ａｃ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ａｄ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ａｅ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ａｆ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｇ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ａｈ）ＳＯ_２ＮＨＲ^８、 ａｉ）ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、 ａｊ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ａｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、または ａｌ）ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ａｍ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または
   左から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５あるいは６員環を形
   成することができ、 ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 ｉｉ）−ＯＣＨ_２Ｏ−、 ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）−、 ｉｖ）−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ_２−、 ｖ）−Ｎ＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、 ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ＝Ｎ−、 ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、 ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−、 ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、 ｘ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｘｉ）−ＮＨＣＨ＝Ｎ−、 ｘｉｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^９−、 ｘｉｉｉ）−ＮＲ^９ＣＨ＝Ｎ−、 【化２】 であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^８、 ｃ）ＯＲ^８、 ｄ）ＮＨ_２、 ｅ）ＮＨＲ^８、または ｆ）ＮＲ^８Ｒ^９ であり、 ＹはＯ、ＮまたはＣＨであり、 ｎおよびｍは独立して、０、１、２、３または４であり、ｎおよびｍは合計し
   て６より小さく、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^８）、単結合であり、またはＹがＯの
   時は存在せず、 Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は独立に、 ａ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｂ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、 ｄ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルキニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   あるいは３つの置換基で置換されているフェニルあるいはナフチルと定義される
   アリール、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つ、３つあるいは４つの置換基で置換されるヘテロシクリル、あるいは ｇ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル から選択され、 Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ、 ｃ）ＣＮ、 ｄ）ＮＯ_２、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｇ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、アルコキシルは非置換であるか、アリール
   で置換され、ここで、アリールはフェニルあるいはナフチルと定義される、 ｈ）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、アルキルは非置換であるか、ア
   リールで置換され、ここで、アリールはフェニルあるいはナフチルと定義される
   、 ｉ）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、アルキルは非置換であるか、
   アリールで置換され、ここで、アリールはフェニルあるいはナフチルと定義され
   る、 ｊ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｋ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｌ）ＮＨ_２、 ｍ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、アリ
   ールあるいはＮＨ_２で置換されている、 ｎ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｏ）ＮＨアリール、ここで、アリールは、非置換であるか、ハロ、フェニル
   、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ
   ル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、（Ｃ
   ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（
   Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
   ）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）から選択される１つ、２つ、あ
   るいは３つの置換基で置換されているフェニルあるいはナフチルと定義される、 ｐ）ＮＨヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、ハロ
   、フェニル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３ −Ｃ_７−シクロアルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−
   アルコキシル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
   ）_２、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アル
   キル）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
   ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−
   アルキル）から選択される１つ、２つ、あるいは３つの置換基で置換されている
   、 ｑ）ＮＨＣＨＯ、 ｒ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｔ）アリール、ここで、アリールは上でｏにおいて定義される通りである、 ｕ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、ヒドロキ
   シ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、アリールあるいはヘテロシクリルで置換され
   、ここで、アリールは上でｏにおいて定義される通りであり、およびヘテロシク
   リルは上でｐにおいて定義される通りである、 ｖ）ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは上でｐにおいて定義される
   通りである、 ｗ）Ｘ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが隣接する炭素上にあるとき、それら
   は結合してメチレンジオキシ架橋を形成することができる、 ｘ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）アリール、 ｙ）−ＮＲ^１４ＮＨＲ^１５、 ｚ）−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ａａ）ＳＯ_２ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、または ａｂ）ＣＯ_２Ｈ から選択され、 Ｒ^１４及びＲ^１５は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アリールあるいはＣ _１ −Ｃ_６−アルキルアリールであり、 ｘは０、１あるいは２である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態およ
   び個々のジアステレオマー。
2. 【請求項２】 式Ｉ 【化３】 ［式中、 Ｒ^１及びＲ^２は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、あるいはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｒ^８、 ｈ）ＯＲ^８、 ｉ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｊ）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｋ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｌ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＳＲ^８、 ｎ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、 ｏ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、 ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｑ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｔ）ＮＨ_２、 ｕ）ＮＨＲ^８、 ｖ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｗ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｘ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｙ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｚ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ａａ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｂ）ＳＯ_２ＮＨＲ^８、 ａｃ）ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、 ａｄ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ａｅ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８、または ａｆ）Ｒ^１及びＲ^２は一緒に結合して融合メチレンジオキシ環あるいは融合
   ６員芳香族環を形成することができる であり、 Ｒ^３及びＲ^５は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換あるいはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   あるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）アリール、ここで、アリールは非置換あるいはＸ’、Ｙ’及びＺ’から
   選択される１つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているフェニルあるいは
   ナフチルと定義される、または ｄ）Ｒ^３及びＲ^５は一緒になって＝Ｏを表すことができる であり、 Ｒ^４は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、または ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、 であり、 −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、 ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｃ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｄ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｅ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｆ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｇ）−Ｎ＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｈ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｉ）−ＣＲ^６＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ^６−、または ｊ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ− であり、 Ｒ^６及びＲ^６ａは独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、あるいはＦ） ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｎ_３、 ｈ）Ｎ_２＋ＢＦ_４−、 ｉ）Ｒ^８、 ｊ）ＯＲ^８、 ｋ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｌ）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｍ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｎ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｏ）ＳＲ^８、 ｐ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、 ｑ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、 ｒ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
   ２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、 ｕ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｗ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ^８）Ｒ^９、 ｘ）ＮＨ_２、 ｙ）ＮＨＲ^８、 ｚ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
   ２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ａａ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ａｂ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ａｃ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ａｄ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^８、 ａｅ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ａｆ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｇ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ａｈ）ＳＯ_２ＮＨＲ^８、 ａｉ）ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、 ａｊ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ａｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、または ａｌ）ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ａｍ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または
   左から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５あるいは６員環を形
   成することができ、 ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 ｉｉ）−ＯＣＨ_２Ｏ−、 ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）−、 ｉｖ）−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ_２−、 ｖ）−Ｎ＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、 ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ＝Ｎ−、 ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、 ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−、 ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、 ｘ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｘｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^８−、または 【化４】 であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｒ^８、 ｂ）ＯＲ^８、 ｃ）ＮＨ_２、 ｄ）ＮＨＲ^８、または ｅ）ＮＲ^８Ｒ^９ であり、 ＹはＮまたはＣＨであり、 ｎおよびｍは独立して、０、１、２、３または４であり、ｎおよびｍは合計し
   て６より小さく、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^８）、または単結合であり、 Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は独立に、 ａ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｂ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、 ｄ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルキニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   あるいは３つの置換基で置換されているフェニルあるいはナフチルと定義される
   アリール、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つあるいは３つの置換基で置換されるヘテロシクリル、 ｇ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル から選択され、 Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ、 ｃ）ＣＮ、 ｄ）ＮＯ_２、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｇ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、アルコキシルは非置換であるか、アリール
   で置換され、ここで、アリールはフェニルあるいはナフチルと定義される、 ｈ）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、アルキルは非置換であるか、ア
   リールで置換され、ここで、アリールはフェニルあるいはナフチルと定義される
   、 ｉ）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、アルキルは非置換であるか、
   アリールで置換され、ここで、アリールはフェニルあるいはナフチルと定義され
   る、 ｊ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｋ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｌ）ＮＨ_２、 ｍ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｎ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｏ）ＮＨアリール、ここで、アリールは、非置換であるか、ハロ、フェニル
   、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ
   ル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、（Ｃ
   ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（
   Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
   ）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）から選択される１つ、２つ、あ
   るいは３つの置換基で置換されているフェニルあるいはナフチルと定義される、 ｐ）ＮＨヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、ハロ
   、フェニル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１ −Ｃ_６−アルコキシル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−
   アルキル）_２、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ _６ −アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−
   アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１ −Ｃ_６−アルキル）から選択される１つ、２つ、あるいは３つの置換基で置換さ
   れている、 ｑ）ＮＨＣＨＯ、 ｒ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｔ）アリール、ここで、アリールは上でｏにおいて定義される通りである、 ｕ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、アリール
   あるいはヘテロシクリルで置換され、ここで、アリールは上でｏにおいて定義さ
   れる通りであり、およびヘテロシクリルは上でｐにおいて定義される通りである
   、 ｖ）ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは上でｐにおいて定義される
   通りである、または ｗ）Ｘ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが隣接する炭素上にあるとき、それら
   は結合してメチレンジオキシ架橋を形成することができる から選択される。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態およ
   び個々のジアステレオマー。
3. 【請求項３】 式Ｉａ 【化５】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、及びＺは以下に定義される通りであり、他の全ての置換基
   は請求項２に定義された通りであり、 Ｒ^１は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^８、 ｃ）ＮＨ_２、 ｄ）ＮＨＲ^８、または ｅ）ＮＲ^８Ｒ^９ であり、 Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、または ｂ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つ、あるいは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり
   、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、または単結合である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
   び個々のジアステレオマー。
4. 【請求項４】 式Ｉａ 【化６】 ［式中、−Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−、Ｒ^６およびＲ^６ａは以下に定義される通
   りであり、他の全ての置換基は請求項３に定義された通りであり、 −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、 ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｃ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、または ｄ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６− であり、 Ｒ^６およびＲ^６ａは独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、あるいはＦ）、 ｃ）Ｒ^８、 ｄ）ＯＲ^８、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
   ２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^８、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｋ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｌ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｍ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ｏ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、または ｐ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または左
   から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５あるいは６員環を形成
   することができ、 ｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｉｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^８−、または 【化７】 である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
   び個々のジアステレオマー。
5. 【請求項５】 式Ｉｂ 【化８】 ［式中、置換基が請求項４で定義されたものである。］の、化合物、またはその
   薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジアステレオ
   マー。
6. 【請求項６】 式Ｉｂ 【化９】 ［ＹはＮであり、他の全ての置換基は請求項５に定義されたものである。］の化
   合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個
   々のジアステレオマー。
7. 【請求項７】 式Ｉｃ 【化１０】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^３（ベンズイミダゾールの５−または６−位で結合した）Ｒ^６ は以下で定義したものであり、他の全ての置換基は請求項６で定義されたもので
   あり、 Ｒ^１は、 ａ）Ｈ、または、 ｂ）Ｒ^８ であり、 Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、または、 ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル であり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、あるいはＦ）、 ｃ）Ｒ^８、 ｄ）ＯＲ^８、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
   ２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^８、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
   ２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｋ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｌ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｍ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ｏ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９ であり、および Ｒ^７はＮＨＲ^９である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
   び個々のジアステレオマー。
8. 【請求項８】 式Ｉｄ 【化１１】 ［式中、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りであり、他の全ての置換基は請
   求項７で定義されたものであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   あるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^８、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
   ２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｎ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｏ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｐ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、 ｒ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、 であり、および、 Ｒ^７はＮＨアリールである。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態およ
   び個々のジアステレオマー。
9. 【請求項９】 式Ｉｅ 【化１２】 ［式中、置換基が請求項４で定義されたものである。］ の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び
   個々のジアステレオマー。
10. 【請求項１０】 式Ｉｆ 【化１３】 ［Ｒ^６は以下に定義される通りであり、他の全ての置換基は請求項９に記載され
    る通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
    つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^８、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
    ２つ、あるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｎ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｐ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、または ｒ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、 である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
11. 【請求項１１】 式Ｉｇ 【化１４】 ［置換基は請求項４で定義されたものである。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
12. 【請求項１２】 式Ｉｈ 【化１５】 ［Ｒ^６は以下に定義される通りであり、他の全ての置換基は請求項９に記載され
    たりであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
    つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^８、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
    ２つ、あるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｎ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｐ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、または ｒ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、 である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
13. 【請求項１３】 式Ｉｉ 【化１６】 ［置換基は請求項４で定義されたものである。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
14. 【請求項１４】 式Ｉｊ 【化１７】 ［Ｒ^６は以下に定義される通りであり、他の全ての置換基は請求項９に記載され
    る通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
    つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^８、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
    ２つ、あるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｎ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｐ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、または ｒ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９ である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
15. 【請求項１５】 式Ｉｉ 【化１８】 ［置換基は請求項４で定義されたものである。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
16. 【請求項１６】 式Ｉｌ 【化１９】 ［Ｒ^６は以下に定義される通りであり、他の全ての置換基は請求項９に記載され
    る通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
    つ、２つあるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^８、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
    ２つ、あるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^８Ｒ^９、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、 ｎ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｐ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、または ｒ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９、 である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
17. 【請求項１７】 ２−［（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−
    イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（ピペリジン−３−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール
    −１−イル］ピリミジン； ２−［（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−３−イル）メチルアミノ］−４
    −［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（ベンゾイルピペリジン−３−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイ
    ミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）メチルアミノ］−４−
    ［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン； ２−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズ
    イミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチルア
    ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）メチルア
    ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）
    メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メチルア
    ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）
    メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）エチル
    アミノ）−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（ピペリジン−３−イル）エチルアミノ）−４−［ベンズイミダ
    ゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−
    ４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベン
    ズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン； ２−［１−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベ
    ンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン； ２−［１−（１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（２−ジエチルホスホノエチル）ピペリジン−３−イル）エ
    チルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−ジメチルホスホノピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−
    ４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセチル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（フェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）エチルアミノ
    ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（１−メチルエチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イ
    ル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（フェニルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチル
    アミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）ピペリジン−３−イル
    ）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−（２−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
    ３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
    ； ２−［１−（１−（Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
    ３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
    ； ２−［１−（１−（Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
    ３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
    ； ２−［１−（１−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン
    −３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
    ン； ２−［１−（１−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン
    −３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
    ン； ２−［１−（１−（Ｎ−（２−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
    ３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
    ； ２−［１−（１−（Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイル）ピペリジン−
    ３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
    ； ２−［１−（１−（Ｎ−（ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３
    −イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メタンスルフォニルピペリジン−３−イル）エチルアミノ］
    −４−［５−Ｎ−（ベンゾイル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリ
    ミジン； ２−［１−（１−ペンタンスルフォニルピペリジン−３−イル）エチルアミノ
    ］−４−［５−Ｎ−（ピバロイル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピ
    リミジン； ２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチルア
    ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（ピペリジン−４−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾ
    ール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（ピペリジン−２−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾ
    ール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−２−イル）メチルア
    ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）メチルアミノ］−
    ４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（ピペリジン−２−イル）メチルアミノ］−４−［（５−アリルア
    ミド）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１（Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルバ
    モイル）ピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−
    １−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（５−ジメチルアミノナフト−１−イル）スルホニルピペリ
    ジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリ
    ミジン； ２−［１−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）エチルアミノ］−
    ４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［５−Ｎ−（（ピロリジン−２−イル）メチル）―アミノベン
    ズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０］オクタン
    −３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０］オクタン
    −２−オン−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
    イル］エチルアミノ］−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリ
    ミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
    イル］エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０
    ］オクタン−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
    イル］エチルアミノ］−４−［５−Ｎ−（１，３−ジアゾビシクロ［３，３，０
    ］オクタン−２−オン−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
    ； ２−［１−（１−フェニルピペラジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［ベ
    ンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［シクロへキシルメチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル
    ］ピリミジン； （Ｓ）−２−［１−シクロへキシルエチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾー
    ル−１−イル］ピリミジン； ２−［シクロプロピルメチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル
    ］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
    イル］エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンズイ
    ミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
    イル］エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズ
    イミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
    イル］エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール
    −１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
    イル］エチルアミノ］−４−［５−（ピリダジン−３−イル）ベンズイミダゾー
    ル−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
    イル］エチルアミノ］−４−［５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−６−イ
    ル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
    イル］エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズ
    イミダゾール−１−イル］−６−［２−メチルフェニル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−ナフト−１−イル）カルバモイル）ピペリジン−３−
    イル］エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズ
    イミダゾール−１−イル］−６−［２−ヒドロキシメチルフェニル］ピリミジン
    ； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール
    −１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイミダゾー
    ル−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル
    ］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［５−（ピリダジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イ
    ル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［５−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルピリダジン−６−イル）ベンズ
    イミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイミダゾー
    ル−１−イル］−６−［２−メチルフェニル］ピリミジン；および ２−［１−（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エチ
    ルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイミダゾー
    ル−１−イル］−６−［２−ヒドロキシメチルフェニル］ピリミジン、 からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容
    し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および個々のジアステレオマー。
18. 【請求項１８】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療方法であって
    、請求項２に記載された式Ｉの化合物の少なくとも１種類、またはその薬学的に
    許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びそれらの個々のジアステレオマ
    ーの治療上有効な量を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む
    上記方法。
19. 【請求項１９】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が移植拒絶である請
    求項１８の方法。
20. 【請求項２０】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が関節リューマチで
    ある請求項１８の方法。
21. 【請求項２１】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が乾癬である請求項
    １８の方法。
22. 【請求項２２】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が炎症性腸疾患であ
    る請求項１８の方法。
23. 【請求項２３】 タンパク質チロシンキナーゼがＬｃｋである請求項１８の
    方法。
24. 【請求項２４】 タンパク質チロシンキナーゼがＦｙｎ（Ｔ）またはＦｙｎ
    （Ｂ）である請求項１８の方法。
25. 【請求項２５】 タンパク質チロシンキナーゼがＬｙｎである請求項１８の
    方法。
26. 【請求項２６】 タンパク質チロシンキナーゼがＨｃｋである請求項１８の
    方法。
27. 【請求項２７】 タンパク質チロシンキナーゼがＦｇｒである請求項１８の
    方法。
28. 【請求項２８】 タンパク質チロシンキナーゼがＳｒｃである請求項１８の
    方法。
29. 【請求項２９】 タンパク質チロシンキナーゼがＢｌｋである請求項１８の
    方法。
30. 【請求項３０】 タンパク質チロシンキナーゼがＹｅｓである請求項１８の
    方法。
31. 【請求項３１】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療方法であって
    、請求項２に記載された式Ｉの化合物の少なくとも１種類、またはその薬学的に
    許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びそれらの個々のジアステレオマ
    ーの治療上有効な量を、抗炎症性化学療法剤、抗増殖性化学療法剤、免疫抑制剤
    または式Ｉの化合物以外のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤と共に、そのよう
    な治療を必要とする対象に、同時にまたは連続的に投与することを含む、上記方
    法。
32. 【請求項３２】 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、
    溶媒和物、結晶形態及びそれらの個々のジアステレオマーを、１種類またはそれ
    以上の、他のＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ；ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；抗ＩＣＡＭ
    −３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（
    ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、及び抗ＣＤ８６から選択される抗体；Ｃ
    Ｄ４０とｇｐ３９との相互作用を遮断する薬剤；ＣＤ４０及びｇｙ３９から構築
    された融合タンパク質；ＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤；核転位阻害剤；コレステ
    ロール生合成阻害剤；ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症
    薬（ＮＳＡＩＤ）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ステロイド；金化合物；抗増
    殖剤；ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）；マイコフェノレートモフ
    ェチル；細胞毒性薬；ＴＮＦ−α阻害剤；抗ＴＮＦ抗体あるいは可溶性ＴＮＦ受
    容体；及びラパマイシン（シロキムスあるいはＲａｐａｍｕｎｅ）またはそれら
    の誘導体と共に投与する請求項３１の方法。
33. 【請求項３３】 Ｔ細胞介在障害の治療方法であって、請求項２に記載され
    た式Ｉの化合物の少なくとも１種類、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物
    、溶媒和物、結晶形態及びそれらの個々のジアステレオマーの治療上有効な量を
    、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
34. 【請求項３４】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害を治療するための医
    薬組成物であって、薬学的に許容し得る担体並びに請求項２に記載された式Ｉの
    化合物の少なくとも１種類、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和
    物、結晶形態あるいはそれらの個々のジアステレオマーを含む、上記医薬組成物
    。
35. 【請求項３５】 請求項２に記載された式Ｉの化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びそれらの個々のジアステレオマー
    並びに薬学的に許容し得る担体の組合せを含む医薬組成物の製造方法。
36. 【請求項３６】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療方法であって
    、請求項１に記載された式Ｉの化合物の少なくとも１種類、またはその薬学的に
    許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びそれらの個々のジアステレオマ
    ーの治療上有効な量を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む
    方法。
37. 【請求項３７】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が移植拒絶である請
    求項３６の方法。
38. 【請求項３８】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が関節リューマチで
    ある請求項３６の方法。
39. 【請求項３９】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が乾癬である請求項
    ３６の方法。
40. 【請求項４０】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が炎症性腸疾患であ
    る請求項３６の方法。
41. 【請求項４１】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療方法であって
    、請求項１に記載された式Ｉの化合物の少なくとも１種類、またはその薬学的に
    許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びそれらの個々のジアステレオマ
    ーの治療上有効な量を、抗炎症性化学療法剤、抗増殖性化学療法剤、免疫抑制剤
    または式Ｉの化合物以外のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤と共に、そのよう
    な治療を必要とする対象に、同時にまたは連続的に投与することを含む、上記方
    法。
42. 【請求項４２】 Ｔ細胞介在障害の治療方法であって、請求項１に記載され
    た式Ｉの化合物の少なくとも１種類、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物
    、溶媒和物、結晶形態及びそれらの個々のジアステレオマーの治療上有効な量を
    、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、上記方法。
43. 【請求項４３】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害を治療するための医
    薬組成物であって、薬学的に許容し得る担体並びに請求項１に記載された、式Ｉ
    の化合物の少なくとも１種類、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒
    和物、結晶形態あるいはそれらの個々のジアステレオマーを含む、上記医薬組成
    物。
44. 【請求項４４】 請求項１に記載された式Ｉの化合物、またはその薬学的に
    許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びその個々のジアステレオマー並
    びに薬学的に許容し得る担体の組合せを含む医薬組成物の製造方法。